TW200813027A - Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity - Google Patents
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Description
200813027 九、發明說明： • 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於具有所需藥理學性質之出乎意料 之組合的趨化因子受體活性調節劑。本發明亦係關於含有 該等調節劑之醫藥組合物’及使用該等調節劑作為治療及 預防發炎性、過敏性、自體免疫、代謝、癌症及/或心血 管疾病且尤其是糖尿病、動脈粥樣硬化、克隆氏病及多發 性硬化之藥劑之方法，以及製備化合物及其中間物之方 〇 法。在本文中亦提供活性化合物之代謝物、其醫藥組合物 及用途。 【先前技術】 趨化因子為分子量為6-15 kDa之趨化性細胞激素，其係 由多種細胞釋放以吸引且活化（在其他細胞類型中）巨噬細 胞、T及B淋巴細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼性白血球及嗜中性 白血球（概述於：Charo 及 Rasonhoff，iVew 五叹· Med. 2006, 354, 610-621 ； Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, ' 436-445 ;及 Rollins，5/ood 1997, 90，909-928 中）。視胺基 酸序列中之前兩個半胱胺酸是否由單一胺基酸分隔（CXC) 或相鄰（CC)而定，存在兩種主要種類之趨化因子cxc及 CC。CXC趨化因子（諸如介白素-8(IL-8)、嗜中性白血球-活化蛋白-2(NAP-2)及黑素瘤生長刺激活性蛋白（MGSA))主 要對嗜中性白血球及T淋巴細胞具趨化性，而CC趨化因子 (諸如RANTES、ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ、單核細胞趨化性蛋白 (MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及 MCP-5)及嗜酸性粒細 122879.doc 200813027 胞趨化因子（-1及-2))對（在其他細胞類型中）巨噬細胞、T淋 巴細胞、嗜伊紅血球、樹突狀細胞及嗜驗性白血球具趨化 性。亦存在趨化因子淋巴細胞趨化因子-1、淋巴細胞趨化 因子-2(均為C趨化因子）及弗拉塔凱（fractalkine)(CX3C趨化 因子），其不在兩種主要趨化因子亞家族之範圍内。 該等趨化因子與屬於G蛋白偶合之七跨膜域蛋白家族之 特異性細胞表面受體結合（概述於：Horuk，7>π办 6^.1994，/5，159-165中），其被稱作”趨化因子受體”。在 輿其同源配位體結合時，趨化因手受體經由相關三聚G蛋 白轉導胞内信號，使得（在其他反應中）胞内鈣濃度迅速增 加、細胞形狀改變、細胞黏著分子表現增加、細胞去顆粒 及細胞遷移促進。存在至少十種具有以下特徵圖之與CC 趨化因子結合或回應CC趨化因子之人類趨化因子受體（概 述於 Zlotnik 及 Oshie 少 2000，72，121中）：CCR-1(或 ，’CKR-1，’ 或 nCC-CKR-lf，）[MIP-la、MCP-3 、MCP-4、 RANTES](Ben-Barruch等人，Ο// 1993，72，415-425 ;及 Luster, New Eng. J. Med, 1998, 338, 436-445) ； CCR-2AA CCR-2B(或 nCKR-2A，V，’CKR-2Bn 或 ”CC-CKR-2An/”CC-CKR-2B”）[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] (Chwo等人，Proc· Natl. Acad. Sci· USA 1994, 91，2Ί52鶴 2756 ； ^Luster, New Eng. J. Med· 1998, 338, 436-445)； CCR-3(或”CKR-3”或"CC-CKR-3’’）[嗜酸性粒細胞趨化因子-1、嗜酸性粒細胞趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere 等人，J. 5ζ·ο/. Chm. 1995，270，16491- 122879.doc 200813027 16494 ； >5. Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445)； CCR-4(或"CKR-4"或"CC-CKR-4’’）[TARC、MDC](P〇wer 等 人，J· Biol. 1995，270，19495-19500 ;及 Luster，
New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ； CCR-5(^ ftCKR-5f? 或 nCC-CKR-5n)[MIP-la、RANTES、MIP-ip](Sanson 等 人，1996，35，3362-3367) ; CCR_6(或"CKR-6n 或，，CC-CKR-6n)[LARC](Baba等人，J· 5b/. C/zem. 1997, 272, 14893-14898) ; CCR-7(或，，CKR-7，，或，，CC-CKR- 7’’）[ELC](Yoshie 等人，J· Leukoc· Biol· 1997, 62, 634-644) ; CCR-8(或"CKR-8"或πCC-CKR-8π)[I309](Napolitano 等人，J. Immunol.，1996，157，2759-2763) ； CCR-10(或 ”CKR-10” 或 ”CC-CKR-10’，）[MCP-1、MCP-3](Bonini 等人， DNA and Cell Biol 1997， M， 1249-1256);及 CCR-11 [MCP-1、MCP-2 及 MCP-4](Schweickert 等人，/· 5b/· C/z亂 2000, 275, 90550) ° 除哺乳動物趨化因子受體之外，已展示哺乳動物細胞巨 大病毒、疮療病毒及痘病毒在感染細胞中表現具有趨化因 子受體之結合性質之蛋白（概述於：Wells及Schwartz， Cwrr. 1997，8，741-748 中）。人類 CC趨化因 子（諸如RANTES及MCP-3)可經由該等病毒編碼之受體造 成鈣之迅速活化。受體表現可藉由允許破壞正常免疫系統 監視且回應感染而允許感染。另外，人類趨化因子受體 (諸如 CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5 及 CCR8)可充當由如 同（例如）人類免疫缺乏病毒（HIV)—樣之微生物感染哺乳動 122879.doc 200813027 物細胞之辅受體。 已涉及趨化因子及其同源受體為發炎性、傳染性及免疫 調節病症及疾病之重要介體，其中該等病症及疾病包括哮 喘及過敏性疾病；以及自體免疫病變，諸如類風濕性關節 炎及多發性硬化；及代謝疾病，諸如動脈粥樣硬化及糖尿 病（概述於：Charo及 Rasonhoff，五叩.J. MW. 2006, 354, 610-621 ； Z. GaoAW. A. Metz, Chem. Rev. 2003, 103, 3733 ； P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2ft〇2，51 〇 : Trivedi 等人，An Med· Chem. 2000, 35, 191 ; Saunders及 Tarby，1999, 4，80 ; Premack及 Schall， Nature Medicine 1996， 2, 1174 中）。舉例而言，趨化因子單核細胞化學引誘劑-l(MCP-l) 及其受體CC趨化因子受體2(CCR-2)在將白血球吸引至發 炎部位及隨後活化該等細胞中起關鍵作用。當趨化因子 MCP-1與CCR-2結合時，其誘發胞内鈣濃度迅速增加、細 胞黏著分子之表現增加及白血球遷移之促進。已藉由以經 遺傳修飾小鼠進行之實驗提供MCP-1/CCR-2相互作用之重 要性之證明。在若干不同類型之免疫攻毒後，MCP-1·/·小 鼠不能將單核細胞補充至發炎部位中（Bao Lu等人，乂五；φ. MW. 1998，7S7，601)。同樣，當以各種外源藥劑攻毒時， CCR-2 _Λ小鼠不能補充單核細胞或產生干擾素·γ;此外， CCR-2基因缺失小鼠之白血球未對MCP-1作出回應而遷移 (Landin Boring等人，J· /πναί. 1997，700，2552)，進 而說明MCP-1/CCR-2相互作用之特異性。兩個其他群已獨 122879.doc 200813027 立地報導不同CCR-2 -/-小鼠品系之相當結果（William A. Kuziel^ A ^ Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1997? 94, 12053 ； 及 Takao Kurihara等人，J·五xp· Md 1997, 1757)。該 等MCP-1 -/-及CCR-2 -/-動物之生存能力及一般正常健康 為值得注意的，在於MCP-1/CCR-2相互作用之破壞不誘發 生理學危機。總而言之，該等資料使吾人得到結論：妨礙 MCP-1/CCR2作用之分子會適用於治療衆多發炎性及自體 77^r.2006, M，49 ;及 J Dawson; W. Miltz，及 C-Wiessner，C·五叩· Op>，77^ rarg^ 2〇〇3,乙 μ中）。如 下文所述’此假設如今已在多種不同動物疾病模型中得到 證實。 已知在患有類風濕性關節炎之患者中Mcp_丨得以上調 (Alisa Koch等人 ’ 乂 cm /㈣"1992，紙 772_779)。此 外’右干臨床則研究已證實1^(：1)_1/(：：(：：112相互作用之拮抗 作用在治療類風難關^中之潛在治療價值。最近展示 編碼M C P -1之D N A疫苗对其 又田&善大鼠之慢性多佐劑誘發性關節 炎（Sawsan Youssef等人，， 八 乂 C/k. /πναί. 2000, 7⑽，361)。 同樣’疾病症狀可經由直接向患有膠原蛋白誘發性關節炎 (Hiroomi Ogata等人，，ρ , 1997，/W，106)或鏈球菌 細胞壁誘發之關節炎以 A v^alph C. Schimmer 等人，J·
Immunol. 1998， 160、 i a^^z\ ’ i4f)6)之大鼠投予MCP-1之抗體來控 制。或許最重要地，展+ 展不MCP_1之肽拮抗劑（MCP-l(9-76)) 在關節炎MRL-lpr小鼠禮刑丄 ^ $中預防疾病發作且減少疾病症 122879.doc •10、 200813027 狀（視投藥時間而定）（Jiang_Hong Gong等人，J.五xp. Med. 1997，7如，131)。此外，已證明小分子CCR2拮抗劑之投藥 降低關節炎13齒齒動物模型之臨床評分（C. M· Brodmerkel等 人，J, Immunol. 2005，/75，5370 ;及 Μ· Xia等人，美國專 利申請案0069123，2006)。視投藥時間而定，投予抗CCR2 抗體對鼠科動物CIA具有變化之效應（H. Bruhl等人，J. Immunol. 2004，7 72，890)。以 CCR2 -/-小鼠進行之最近研 究已表明CCR2之缺失可在特定實驗環境中使嚙齒動物關 ( 節凑模却惡化 HVL P. Ouinones 算人，J· C7M· /wvd 2004· 113, 856 ； Μ. P. Quinones等人，丄 Mol Med. 2006，84, 503) 〇 已知在動脈粥樣硬化病變中MCP-1得以上調，且已展示 MCP-1之循環含量係經由以治療劑治療而降低（Abdolreza Rezaie-Majd等人，drierz.osc/er· JTzromZ?· Fasc. 5ζ·ο/. 2002, 22，1 194-1 199)。若干關鍵研究已證明MCP-1/CCR2相互作 用之拮抗作用在治療動脈粥樣硬化中之潛在治療價值。舉 例而言，當MCP-1 -/-小鼠與LDL受體不足小鼠交叉比較 時，觀測到83%之主動脈脂質沈積之減少（Long Gu等人， Mo/· CW/ 1998, 275)。類似地，當自已過度表現人類脂 蛋白元B之小鼠遺傳性切除MCP_1時，相對於MCP-1 +/+ apoB對照小鼠，所得小鼠經保護免於動脈粥樣硬化病變形 成（Jennifa Gosling等人，J· Cm /πναί. 1999，773) 〇 同樣，當CCR-2 _/-小鼠與脂蛋白元E -/-小鼠交叉比較時， 觀測到動脈粥樣硬化病變發病率之顯著降低（Landin 122879.doc -11 - 200813027
Boring等人，1998, 卑，894 ; T. C. Dawson等人， 1999，/43，205)。最終，當向脂蛋白元E -/-小鼠投予編碼CCR2之肽拮抗劑之基因時，則病變尺寸減 小且斑塊穩定性增加（W· Ni等人，C7rcw/ai/<9M 2001，703, 2096-2101)。將來自CCR2 -/-小鼠之骨髓移植入ApoE3-Leiden小鼠中可抑制早期動脈粥樣化形成（J. Guo等人， JTiromZ?· Fasc. 5/〇/· 2003，23，447)，但對晚 期病變具有最小影響（J· Guo等人’ Thromb· 价〇/· 2005, 25，1014)。 患有2型糖尿病之患者通常展現胰島素抵抗作為該疾病 之標誌特徵之一。胰島素抵抗亦與被稱作”代謝症候群’’或 π症候群又”之異常群（其包括肥胖症、動脈粥樣硬化、高血 壓及血脂異常）相關（概述於：Eckel等人，2005, 365，1415中）。公認炎症在2型糖尿病及”症候群X”病理之 疾病進程的惡化中起作用（概述於：Chen，尸/zarmaco/og/ca/ 2006，53，469 ; Neels及 Olefsky，J. C/M. T>2V以ί· 2006, 116, 33 ； Danadona>5. Aljada5 Am J Cardiol 2002 90, 27G-33G ； PickupACrook, Diabetologia 1998, 41, 1241)。 認為MCP-1在肥胖症誘發之胰島素抵抗中起作用。在培養 中，人類前脂肪細胞構成性地表現MCP_l(Gerhardt，Mo/· 胞上；在活體外向分化脂肪細胞中添加MCP-1可降低胰島 素刺激型葡萄糖吸收及若干脂肪形成基因（LpL、脂素、 GLU-4、aP2、β3腎上腺素受體及ΡΡΑίΙγ)之表現（P. Sartipy 122879.doc -12- 200813027 及 D. Loskutoff, Proc. NatL Acad. Sci USA 1999, 96, 6902)。患有2型糖尿病之患者具有含量高於非糖尿病對照 患者之循環MCP-1(S· Nomura等人，C7z·"·五— 2000，/2八437)，且MCP-1自脂肪組織之釋放可藉由以抗 糖尿病療法（諸如二甲雙脈（metf〇rmin)或嗟嗅烧二酮）治療 來減少（J· M. Bruun ^ A 5 /. Clin. Endocrinol. Metab. 2005，仰，2282)。同樣，MCP-1亦在肥胖症鼠科動物實驗 模型中過度表現，且主要係由脂肪組織產生（Sartipy及 Loskutoff，Proe· dead. Xe/· 2003, 700· 7265)。在 肥胖小鼠中，MCP-1之表現在胰島素抵抗開始之前及與其 同時發生（H. Xu等人，J· C7/”. 2003，772，1821)。 另一研究展示MCP· 1之表現與小鼠之周圍性腺脂肪組織之 身體質量正性相關（Weisberg等人，·/. Clin. Invest. 2003, /7 2，1796)。與該等資料一致，办/办小鼠中胰島素抵抗之 發展經由MCP-1之遺傳缺失或藉由顯性陰性肽之基因誘發 表現而得以改善（H. Kanda等人，J· C7/w· /πναί. 2006， 1 1494)。邏輯轉換亦可得到證明：MCP-1在脂肪組織中之過 度表現促進胰島素抵抗（N· Kamei等人，J· 5/(9/. C/zd 2006，26602)。亦出現一項展示MCP-1之遺傳缺失不 影響办/办小鼠中胰島素抵抗之矛盾結果（F. Y. Chow等 人，2007，50，471)。與關於MCP-1之資料一 致，以CCR2(MCP-1受體）進行之直接研究已展示其在肥胖 症及肥胖症誘發之胰島素抵抗之形成中起作用。維持高脂 肪飲食可增加野生型小鼠（C. L. Tsou等人，J. C7k. 122879.doc -13- 200813027 2007，7i7，902)及 ApoE-/_ 小鼠（F. Tacke 等人，J· C/Μ· hvew. 2007，77 7，185)中循環CCR2 +發炎性單核細胞之數 目。CCR2之遺傳缺失減少鼠科動物脂肪組織中活化巨噬 細胞之數目（C. N. Lumeng 等人，2007，56，16)， 但不影響被認為維持”瘦弱”狀態之M2脂肪巨噬細胞之群體 (C. N. Lumeng等人，乂 C/z·??· /πναί. 2007，//7，175)。視實 驗條件而定（A. Chen等人，Οόα. 2005，/3，1311)，
CCR2之遺傳缺失減少飲食誘發肥胖症且改良飲食誘發肥 胖症模型之胰島素敏感性（S. Ρ. Weisberg等人，J. C/h. Invest, 2006, 116, 1 15 ； P Cornelius, RP Gladue, RS
Sebastian，WO 專利 2006/013427 A2，2006)。投予小分子 CCR2拮抗劑亦改良此相同模型之胰島素敏感性（S. P. Weisberg等人，/· C/k. //7ναί· 2006, /7(5, 115)。 兩項研究描述CCR2在高血壓誘發性血管炎症、重塑及 肥大中之重要作用（E Bush等人，⑽2000，3(5, 360 ; M Ishibashi等人，Cz.rc. 2004, P么 1203)。 已知在人類多發性硬化中MCP-1得以上調，且已展示以 干擾素β· lb進行之有效療法降低周邊血液單核細胞中之 MCP-1表現，此表明MCP-1在疾病進程中起作用（Carla Iarlori等人，J. 2002，723，170-179)。其他 研究已證明MCP-1/CCR-2相互作用之拮抗作用在治療多發 性硬化中之潛在治療價值；已在實驗性自體免疫腦脊髓炎 (EAE)(多發性硬化之習知動物模型）中證明所有該等研 究。向患有EAE之動物投予MCP-1之抗體可顯著減少疾病 122879.doc -14- 200813027 復發（K. J. Kennedy ^ A » «/. NeuroimmunoL 1998? 92, 98)。此外，兩篇報導已展示CCR-2 -/-小鼠抗ΕΑΕ(Β· T. Fife等人，《/. Exp. Med. 2000，7P2，899 ; L. Izikson等人， J. Exp. Md. 2000，792，1075)。隨後之報導藉由研究不同 品系小鼠之CCR2缺失之影響來擴展該等初始觀測（S. Gaupp等人，J. Ραί/ζο/· 2003，/<52，139)。值得注意的 是，投予小分子CCR2拮抗劑亦減緩C57BL/6小鼠之疾病進 程(C. Μ. Brodmerkel等人，J· /mwwwo/· 2005，775，5370) 〇 已知在肺移植後患上阻塞性細支氣管炎症候群之患者中 MCP-1 得以上調（Martine Reynaud_Gaubert 等人，义 of Heart and Lung Transplant.，2002， 21，721-730 ； John Belperio等人，《/· Cm /πναί. 2001，547-556)。在一 阻塞性細支氣管炎症候群之鼠科動物模型中，投予MCP-1 之抗體可使得氣管閉塞減弱；同樣，CCR2 -/-小鼠抵抗此 相同模型中之氣管閉塞（John Belperio等人，/· C/M. /πναί. 2001，7⑽，547-5 5 6)。該等資料表明 MCP-1/CCR2之 / v 拮抗作用可有益於治療移植後器官之排斥。另外，研究已 展示MCP-1/CCR2軸之破壞能够延長胰島移植物之存活（I Lee 等人，J Immunol 2003，7 77, 6929 ; R Abdi 等人，J 2004，7 72，767)。在大鼠移植物模型中，展示在 發展移植物異種移植血管病之移植物中CCR2及MCP-1得 以上調（K Horiguchi等人，Z關g TVansp/aW. 2002, 27，1090)。在另一研究中，抗MCP-1基因療法削弱移植物 異種移植血管病（A Saiura等人，TTzromZ? 122879.doc -15- 200813027 扪W 2004，M，1 886)。一項研究描述阻塞對實驗血 官移植物新生血管内膜形成之抑制作用Tatewaki等人， «/ F⑽心孓 2007,仏 1236) 〇 其他研究已證明MCP_ 1/CCR2相互作用之拮抗作用在治 療哮喘中之潛在治療價值。Mcp-1與中和抗體在卵白蛋白 攻毒之小鼠中之螯合作用使得支氣管高反應性及炎症顯著 減少（Jose-Angel Gonzalo等人，j 1998，7 狀， 157)。其證明有可能經由投予MCP-1之抗體來減少經曼氏 血吸蟲（心/π·心.v〇ma m㈣·ν㈣〇卵激發之小鼠的過敏性氣管 炎症（Nicholas W. Lukacs 等人，J· Immun〇1 1997，158, 4398)。與此相一致，MCIM i小鼠顯示降低的對以曼氏 血吸蟲卵刺激之回應（Bao Lu等人，X五;1998, 187, 601) 〇 其他研究已證明MCP-1/CCR2相互作用之拮抗作用在治 療腎病中之潛在治療價值。在腎小球腎炎鼠科動物模型中 投予MCP-1之抗體使得腎小球新月體形成及丨型膝原蛋白沈 積顯著減少（Clare M· Lloyd等人，J·五;φ.施忒1997, 7§5, 1371)。另外，患有誘發性腎毒血清腎炎之mcp_i 小鼠 展示比其MCP-1 +/+對應物顯著更小之管狀損傷 Η· Tesch等人 ’ J. C7k. 1999，703，73)。
若干研究已證明MCP-1/CCR2相互作用之拮抗作用在治 療全身性紅斑性狼瘡症中之潛在治療價值。在一全身性紅 斑性狼瘡症鼠科動物模型中，相對於其WT對應物，CCR2-/_ 小鼠展現存活延長及腎病減少（G. Perez de Lema等人，J 122879.doc -16- 200813027 dm. 5W· TV卬/2. 2005, M，3592)。該等資料與狼瘡症嚙齒動 物模型中關於MCP-1之遺傳缺失（S. Shimizu等人， Rheumatology (Oxford) 2004? 43, 1121 ； Gregory H. Tesch 等人，J. Exp. M以.1999, 7P0，1813)或投予CCR2之肽拮抗 劑（H. Hasegawa等人，c& 2003，萃5, 255 5)之最新研究中可見的改變病情活性一致。 相對於未患病回腸而言，在克隆氏病患者之小腸中觀測 到CCR2+固有層淋巴細胞顯著增加30倍（S. J. Connor等 人，Gz/i 2004; 1287、。阁描信得沐壹的县，相對於斟 照物而言，在患有活性克隆氏病之患者中存在循環 CCR2+/CD14+/CD56 +單核細胞之子集的擴大。若干嚙齒動 物研究已證實MCP-1/CCR2相互作用之拮抗作用在治療克 隆氏病/結腸炎中之潛在治療價值。CCR_2_/_小鼠經保護免 受葡聚糖硫酸鈉誘發之結腸炎的影響（Pietro G. Andres等 人，J. Immunol. 2000， 164, 6303)。投予 CCR2、 CCR5 及 CXCR3之小分子拮抗劑（鼠科動物結合親和力分別為24 nM、23 6 nM及3 69 nM)亦保護抵抗葡聚糖硫酸鈉誘發之結 腸炎(H. Tokuyama等人，/π广 Immunol· 2005， 17, 1023)。 最後，MCP-1 -/-小鼠在半抗原誘發之結腸炎模型中展示大 體上降低之結腸損傷（巨觀與組織學）（W. I. Khan等人，dm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2QQ6，291，G名03、。 兩篇報導描述MCP-1在患有發炎性腸病之患者之腸上皮 細胞及腸黏膜中的過度表現（H. C· Reinecker等人， Gastroenterology 1995，108, 40，及 Michael C. Grimm 等 122879.doc -17· 200813027 k ，J. Leukoc. Biol· 1996，59, S04)。 一項研究描述MCP-1基因中之啓動子多態現象與硬皮病 (系統性硬化症）的聯繫（S Karrer等人，J /«veW DermaM/· 2005，⑺，92)。在組織纖維化之相關模型中，CCR2/MCP-1軸之抑制作用降低皮膚（T Yamamoto及K Nishioka， 2003，727，510 ; AM Ferreira等人，/ Invest Dermatol, 2006，126, 1900)、肺（T Okuma等人，J Pathol. 2004，204, 594 ； M Gharaee-Kermani 等人，
Cv/oH似 2003· 24· 266)、瞥 fK Kitagawa 箄人，4m ·/ 〆 / / \ Km/ 鬌
Pathol 2004， 165, 237 ； T Wada# K ^ J Am Soc Nephrol 2004，75，940)、心臟（S Hayashidani 等人， 2003, 108, 2134)^|f (S Tsurutaf A ^ Int J Mol Med, 2004, W，837)之纖維化。 一項研究已證明MCP-1/CCR2相互作用之拮抗作用在治 療肺泡炎中之潛在治療價值。當以針對大鼠MCP-l(JE)而 產生之抗體經靜脈内治療具有IgA免疫複合肺損傷之大鼠 時，肺泡炎之症狀部分減輕（Michael L. Jones等人，J. Immunol· 1992, 149, 2\47) 〇 若干研究已展示MCP-1/CCR2相互作用之拮抗作用在治 療癌症中之潛在治療價值（概述於·· M· J. Craig及R· D· Loberg，Cancer Metastasis Rev. 2006，25，611 ; I. Conti及 B. Rollins, Seminars in Cancer Biology 2004, 14^ 149； R. Giles>S.R. D. Loberg, Curr. Cancer Drug Targets 2006, 659中）。當帶有人類乳癌細胞之免疫缺陷小鼠經抗MCP-1 122879.doc -18- 200813027 抗體治療時，觀測到肺微小轉移灶之抑制作用及存活增加 (Rosalba Salcedo等人，5/ood 2000, 96, 34-40)。使用人類 臨床腫瘤樣品，CCR2表現係與前列腺癌進程相關（γ·乙以等 人 ’ J· Ce//. 5/oc/zem· 2007，/07，676)。在活體外，已展示 MCP-1表現介導前列腺癌細胞生長及入侵（γ· Lu等人， Prwkk 2006, M，1311);此外，由前列腺癌細胞表現之 MCP-1誘發用於骨胳再吸收之人類骨髓祖細胞（γ· Lu等 人，C⑽cer 心夂 2007，<57，3646) 〇 多項研究已描述ΜΓΡ-1 /rCR2相互作用之拮抗作用在治 療再狹窄中之潛在治療價值。在人類中，MCP-1含量與再 狹窄之風險直接相關（F. Cipollone等人，」 F 似 c. 5b/· 2001，以，327)。缺乏 CCR2 或 MCP-1 之 小鼠在動脈損傷後展示内膜面積及内膜/中膜比之減小（相 對於野生型同窩出生仔畜而言）（Merce Roque等人， Arterioscler. Thromb· Vase. Biol· 2002， 22, 554 ; A.
Schober等人，C，>c. 2004, 95，1125 ; W. J. Kim等人，
Biochem Biophys Res Commun, 2003， 310, 936)。在 λ!、鼠 中，MCP-1之顯性陰性抑制劑在骨胳肌中之轉染（κ_ Egashira等人，C7re.及以· 2002，Ρ0，1167)在動脈損傷後亦 減少内膜增生。使用中和抗體之CCR2之阻塞在擴展於靈 長類動物中之後減少新生血管内膜增生（C. Horvath等人， Czre. 2002, P0，488)。 兩篇報導描述在具有誘發性腦損傷之大鼠中MCP-1之過 度表現（J· S. King等人，J. 所所1994，《5(5，127， 122879.doc -19- 200813027 及 Joan W· Berman等人，J· Immunol· 1996，756，3017)。另 外’研究已展示 CCR2 (〇. B_ Dimitrijevic 等人， 2007，1345)與 MCP-1 小鼠（ρ· M. Hughes 等人，j· 2002，22，308)經部分保護免於 缺血/再灌注損傷。 已知單核細胞/巨噬細胞在神經痛發展中起重要作用（Liu T5 van Rooijen N，Tracey DJ，P叫 2〇〇〇，紙 25) 〇 與此概 念相一致，最近已描述CCR2在治療炎性痛與神經痛中之 潛在作用。相對於其WT對應物而言，cCR2-~、鼠屆彔故 一· , ^ 變的對炎性痛之反應，其包括在脚掌内福馬林（formalin) 注射後痛行為減少且在脚掌内CFA注射後機械疼痛輕微減 輕（C. Abbadie等人，iVoc· iVa"· 乂&，··，t/a 2003, 700， 7947)。另外，在坐骨神經損傷後，CCR2 I小鼠未顯示顯 著機械疼痛。同樣，在口服小分子CCR2拮抗劑後，機械 疼痛減輕至原損傷程度之約80%(C. Abbadie，J. A. Lindia 及 Η· Wang，WO PCT 1 10376, 2004)。 一項研究描述MCP-1在缺血性心肌症中之關鍵作用（N. G· Frangogiannis等人，Circulation 2007, "5，584)。另一 研究描述在MCP-1之抑制作用後實驗性心臟衰竭之減弱（s
Hayashidani等人，2003，2134)。 其他研究已提供證據證明MCP_ 1在上文未提及之各種疾 病病況中過度表現。該等報導提供相關證據證明MCP-1拮 抗劑可為該等疾病之有用治療劑。另一研究已證明MCP-1 在嚙齒動物心臟同種異體移植物中之過度表現，此表明 122879.doc •20- 200813027 MCP-1在移植動脈硬化之病因中的作用（Mary E. Russell等 人，TVai/· dead 1993，P0，6086)。在患有特 發性肺纖維化之患者之肺内皮細胞中已顯示MCP-1之過度 表現（Harry N. Antoniades 等人，Proc· TVa". dead. Sc/. [75^4 1992，S9，5371)。類似地，在患有牛皮癬之患者之皮膚中 已顯示MCP-1之過度表現（M. Deleuran等人，J.
Sc/. 1996，73，228，及 R. Gillitzer 等人，J. 1993，7W，127);亦已報導關於CCR2 +細胞之優 勢之相關發現（C. Vestergaard 等人，Derm. Verierol. 2004，以，353)。最後，最新報導已展示MCP-1過度表現於 患有HIV-1相關痴呆之患者之大腦及腦脊髓液中（Alfredo Garzino-Demo，WO 99/46991) 〇 另外，已展示CCR2多態現象與至少在一個患者子集中 之肉狀瘤病相關（P. Spagnolo等人，dm «7 jRespzY CWi Care Md. 2003, MS, 1162) ° 亦應注意已涉及CCR-2為一些HIV菌株之輔受體（B. J. Doranz等人，Ce// 1996，85，1149)。亦已確定使用 CCR-2 作為HIV輔受體可與疾病進程相關（Ruth I. Connor等人，J. 五x；7. Md. 1997，/S5，621)。此發現與最新發現一致， CCR-2突變體CCR2-64I之存在與人類群體中HIV之延遲發 作正性相關（Michael W· Smith等人，1997，277, 95 9)。儘管MCP-1未牽涉於該等過程中，但經由與CCR-2 結合起作用之MCP-1拮抗劑可能在延遲感染HIV之患者之 AIDS疾病進程中具有有益治療效應。 122879.doc -21 - 200813027 應注意CCR2亦為人類趨化因子MCP-2、MCP-3及MCP-4 ^ It (Luster, New Eng. J. Med. 1998，335，436-445)。因 為在本文中所述之新穎式（I)化合物藉由與CCR-2受體結合 而拮抗MCP-1，因此該等式（I)化合物亦可能為由CCR-2介 導之MCP-2、MCP-3及MCP-4作用之有效拮抗劑。因此， 當在本文中提及"MCP-1之拮抗作用，，時，假定其等同於 nCCR-2之趨化因子刺激之拮抗作用”。
因此’調節趨化因子活性之化合物可展示在治療發炎 性、過敏性、自體免疫、代謝、癌痖及/或心血管疾病中 之夕種效用。專利申請公開案W〇 2005021500(其以引用的 方式併入本文中且讓渡於本發明申請人）揭示經由（^(：112調 該參 節MCP-1、MCP-2、MCP_3及MCP-4活性之化合物 考文獻亦揭示製備該等化合物之多種方法，其包括包含引 入且隨後移除保護基之多步驟合成。 需要找出與已知趨化因子調節劑相比具有改良藥理學特 性之新穎化合物。舉例而言’需要找出具有改良的CCR-2 P制活I*生及CCR-2對其他G蛋白偶合受體（亦即5HT2A受體） ‘擇['生的新穎化合物。亦需要找出在以下類別中之一或 多者中具有有利及改良之特性的化合物： ⑷W某學十生質（亦即溶解性、滲透性 物之順從性）； 對持續釋放調配 (b) ^里要求（例如，較低劑量及/或每日給藥-次）； 分=血液濃度峰谷比特性之因素(亦即清除率及/或 122879.doc -22· 200813027 (d)增加受體之活性藥^^ :會宓+ m/ & 糸物/辰度之因素（亦即蛋白結合、分 布體積）； ⑷降低臨床藥物，物相互作用傾向之因素(細胞色素 P450酶抑制作用或誘導作用，諸如CYp取抑制作用，參 見 G.K. Dresser，j.D.外啊，D g ㈣㈣，㈤ 抑—· 2_，从41-57,其係以引用的方式併入 本文中）； (f)降低有害副作用之可能性的因素（例如，對G蛋白偶 合受體之藥理學選擇性、财t化學或代戟㈣、右限 CNS渗透、離子通道選擇性）。尤其需要找出具有前述率理 學特性之所需組合的化合物。 在此項技術中亦需要提供製備該等化合物之新賴及/或 :良方法。該等方法之特徵可(不加限制)在於：a)易於調 即至更大規模製備，諸如試驗工廢規模或製造規模；咐 法步驟及/或技術能够改良中間物及/或最終化合物之純度 (包括對掌性純度)、穩定性及/或操作簡易性 方法步驟。 4 f發明内容】 因此，在本文中揭示具有所需藥理學特性之出乎意料之 ’ 口的新穎趨化因子活性調節劑或其醫藥學上可接受之鹽 或前藥。 1 :::提：醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之载劍 上可°接一效量的本發明之化合物尹之至少一者或其醫藥學 上可接受之鹽或前藥形式。 I22879.doc -23- 200813027 本發明亦提供治療發炎性、過敏性、自體免疫、代謝、 癌症及/或心血官疾病、尤其是糖尿病、多發性硬化、克 隆氏病及/或動脈粥樣硬化之方法，其包含向需要該治療 之主體投予治療有效量的本發明之化合物中之至少一者或 其醫藥學上可接受之鹽或前藥形式。 本發明提供一種製備在本文中揭示之化合物及其有用中 間物之方法。 本發明亦提供活性化合物之代謝物或其醫藥學上可接受 之鹽或前藥'其醫藥組合物及使用該等代謝物治療發炎 性、過敏性、自體免疫、代謝、癌症及/或心血管疾病、 尤其是糖尿病、多發性硬化、克隆氏病及/或動脈粥樣硬 化之方法。 本發明提供用於療法中之新穎環狀衍生物。 本發明提供新穎環狀衍生物用於製造用以治療發炎性、 過敏性、自體免疫、代謝、癌症及/或心血管疾病之藥物 的用途。 ~ 【實施方式】 本發明一般係關於具有所需藥理學性質之出乎意料之組 合的趨化因子受體活性調節劑。本發明亦係關於含有該等 调節劑之醫藥組合物，及使用該等調節劑作為治療及預防 發炎性、過敏性、自體免疫、代謝、癌症及/或心血乾 病、尤其是糖尿病、動脈粥樣硬化、克隆氏病及多發性硬 化之藥劑之方法，以及製備化合物及其中間物之方法。 本發明之化合物出乎意料地展示藥理學特性之命 I高組 122879.doc -24- 200813027 合，其包括令人驚奇地高程度口服生物可用性與表明該等 化合物非常有效且具有出色安全性標準之指標的組合： CCR2受體之已知調節劑（諸如2〇〇5年3月ι〇日公開之專 利公開案WO細腦5〇〇(2()()7年丨月16日頒+ U _㈣ 第7，163,937號，讓渡於本申請人）中所揭示之彼__ 劑’其展示；i够程度之膜渗透性（口服生物可用性之關鍵 因素））如由其CCR2結合能力所量測不够有效，及/或如由
hERG及Ca離子通道研究所量測之離子通道選擇性所表 明’其缺乏適當的安全性標準。 乂 相反，如在本文中在下文標題為"比較性藥理學特性"之 部分中呈現之資料所說明’本發明之相對極性分子展示令 人驚奇地高程度之膜滲透性，且仍保持有效ccr2結合： 力及出色的離子通道選擇性。 因此，本發明提供具有改良藥理學特性之新穎趨化因子 調節劑，其預期適用於治療發炎性、過敏性、自體免疫、 代謝、癌症及/或心血《管疾病。 在本文中亦提供活性化合物之代謝物、醫藥組合物及使 用其治療及預防發炎性、過敏性、自體免疫、代謝、癌症 及/或心血管疾病、尤其是糖尿病、動脈粥樣硬化、克隆 氏病及多發性硬化之方法，以及製備化合物及其中間物之 方法。該等活性化合物為N_((1R，2S，5R)_5_(第三丁胺基）_2_ ((S)-2-側氧基-3-(6-(三氟甲基）喹唑啉·4·基胺基）吡咯啶 基）¾己基）乙醯胺（描述於同在申請中之專利申請案，代理 人案號1 1079中）及N-((1R，2S，5R)_5_(異丙基（甲基）胺基）_2_ 122879.doc -25- 200813027 ((S)_2-側氧基_3-(6-(三氟甲基）啥唑琳_4_基胺基户比咯啶小 基）環己基）乙酿胺（描述於同在申請中之專利申請案代理人 案號1072G中）。該等代謝物之活性在本文中呈現於下文標 題為”比較性藥理學特性”之部分中。 實施例 在一 κ細*例中，本發明係關於一種選自以下各物之化合 物： (0 #-((1/?，2&57?)_2-((35>3-((6_ 第三丁基嘧啶幷[5,4-j] 嘧啶-4-基）胺基）-2-側氧基咯嘴基異丙基（甲基）胺 基）環己基）乙醯胺； Α^((17?，25,5/?)-5-(甲胺基）-2-((35>2_側氧基-3-((6-(三氟 甲基）-4-喹唑琳基）胺基）-1-吡咯啶基）環己基）乙醯胺； #-((1/?，25,5及)-5-(異丙基（甲基）胺基）_2-((35>2_側氧基- 3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑琳基）胺基）-1_。比洛啶基）環己基）甲 醯胺； ，（（1 圪2&5/?)-5-(二甲胺基）-2-((35)-2-側氧基-3-((6-(三 氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-1_吡咯啶基）環己基）乙醯胺； #-((35")-1-((1$，2及，47?)-2·乙酿胺基-4-(異丙基（曱基）胺基） 環己基）-2 -側氧基-3 -。比嘻ϋ定基）_ 6 -第三丁基-2 - °比咬甲酿 胺； 胺基-2-((35)-2-側氧基三氟甲 基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吡咯啶基）環己基）丙醯胺； 2-第三丁基1-((35>1-((1&2及，4幻-4-(第三丁胺基）_2-(甲 烷磺醯基胺基）環己基）-2-側氧基-3-吼咯啶基）-4-嘧啶曱醯 122879.doc -26- 200813027 胺； 醯基胺基）環己基）-2-侧氧基-3-吡咯啶基>4-嘧咬甲酸胺； iV-((li?，2S，57〇-5-(第三 丁胺基）-2-((36>3·((6-第三 丁基鳴 σ定幷[5,4-〇續唆-4-基）胺基）-2-側氧基-l-ϋ比洛π定基）環己美） 甲烷磺醯胺；及 #-(((15,2&5/?)-5_ 甲氧基·2-((35>2-側氧基 _3_((6-(三氟甲 基）-4-喹。坐啉基）胺基）-1_,比咯啶基）環己基）甲基）乙酿 (胺；或 (ii) (i)之其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物沁 ((17?，2Χ，5Λ)-2-((35>3-((6-第三丁基嘧啶幷[5,4-内嘧啶 _4- 基）胺基）-2-側氧基- i-π比咯啶基）_5_(異丙基（甲基）胺基）環 己基）乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中，本發明係關於一種化合物沁 ((li?，2S，57?)-5-(甲胺基）_2_((3幻_2_ 側氧基-3_((6_(三氟甲 基圭唑啉基）胺基）-1比咯啶基）環己基）乙醯胺或其醫 藥學上可接受之鹽。 在另 實施例中’本發明係關於一種化合物， ((H2S，5i?)-5-(異丙基（甲基）胺基）_2•(⑽_2_側氧基_3_((6_ (一氟甲基）_4_喹唑啉基）胺基>丨_吡咯啶基）環己基）曱醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物7V-(〇及，2⑽)1(二甲胺基）-2-((35>2-側氧基·3-((6-(三氟甲 122879.doc -27- 200813027 基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吡咯啶基）環己基）乙醯胺或其醫 藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物レ ((l*S，2i^，47^)-2·乙S&胺基_4-(異丙基（曱基）胺基）環己基）-2_ 側氧基-3 - °比洛咬基）-6 -第三丁基-2 -π比咬甲醯胺或其醫藥學 上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物TV-((li?，2&57?)_5-胺基-2-((35)-2-側氧基-3-((6-(三氟曱基）-4- 喹坤啉基）胺基比咯啶基）環己基）丙醯胺或其醫藥學上 可接受之鹽。 在另一實施例中’本發明係關於一種化合物2 -第三丁 基_#-((35")-1-((15"，2及，4Λ)_4·(第三丁胺基）-2-(曱烧石黃醯基胺 基）環己基）-2-侧氧基-3-吼洛咬基）-4-嘧咬甲醯胺或其醫藥 學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物2-第三丁 基-7V_((35>l-((lA27Mi〇-4·(第三 丁胺基）-2-(丙醯基胺基） 環己基）-2-側氧基-3-吡咯啶基）-4-嘧啶甲醯胺或其醫藥學 上可接受之鹽。 在另一實施例中’本發明係關於一種化合物仏 ((17?，25,57〇-5-(第三丁胺基）-2-((3幻-3-((6-第三丁基嘧啶幷 [5,4d]嘧啶-4_基）胺基）-2-侧氧基-1-吡咯啶基）環己基）甲烷 磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物 曱氧基-2-((35)-2-側氧基_3-((6-(三 氟曱基）_ 122879.doc -28- 200813027 4-喹唑啉基）胺基）-丨_吡咯啶基）環己基）甲基）乙醯胺或其醫 藥學上可接受之鹽。 另一實施例為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受 之載劑及實例之化合物。 另一實施例為一種調節趨化因子或趨化因子受體活性之 方法’其包含向需要其之患者投予治療有效量之實例之化 合物。
另一實施例為一種調節CCR-2受體活性之方法，其包含 向需要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為一種調節由CCR2受體介導之MCp]、 MCP-2、MCP-3及MCP-4及MCP-5活性之方法，其包含向 需要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為一種調節MCPq活性之方法，其包含向需 要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為一種抑制CCR2&C：CR5活性之方法，其包 含向需要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為一種治療發炎性、過敏性、自體免疫、代 癌症及/或〜血管疾病之方法，其包含向需要其之患 者投予治療有效量之實例之化合物。 貝施例為一種治療病症之方法，其包含向需要其之 患者投予治療有效量之實例之化合物，該等病症係選自糠 、：肥胖症、代謝症候群、中風、神經痛、缺血性心抓 症、牛皮癖、高血壓、硬皮病、骨關節炎、動脈瘤、發 熱、心血營庄、法、士物^ 、病克隆氏病、充血性心臟衰竭、自體免疰 122879.doc -29- 200813027 疾病、HIV感染、HIV相關痴呆、牛皮癖、特發性肺纖維 化、移植動脈硬化、物理或化學誘發性腦損傷、發炎性腸 道疾病、肺泡炎、結腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎毒性血清 月炎、絲球體腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、 血笞乂、易損斑塊、類風濕性關節炎、再狹窄、靜脈新生 血答内膜增生、透析移植物新生血管内膜增生、動靜脈分 Μ血官内膜增生、器官移植、慢性同種異體移植腎病變及 癌症。 另一實施例為一種治療病症之方法，其包含向需要其之 患者投予治療有效量之實例之化合物，其中該等病症係選 自糖尿病、肥胖症、克隆氏病、牛皮癬、特發性肺纖維 化、移植動脈硬化、物理或化學誘發性腦損傷、發炎性腸 道疾病、肺泡炎、結腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎毒性血清 腎炎、絲球體腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化及 類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植及癌症。 另一實施例為一種治療病症之方法，其包含向需要其之 a者技予療有效罝之實例之化合物，其中該等病症係選 自糖尿病、肥胖症、克隆氏病、全身性紅斑狼瘡、絲球體 腎炎、多發性硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄及器官移植。 另一實施例為一種治療病症之方法，其包含向需要其之 患者投予治療有效量之實例之化合物，其中該等病症係選 自多發性硬化、動脈粥樣硬化、克隆氏病及糖尿病。 另一實施例為一種治療病症之方法，其包含向需要其之 患者投予治療有S量之實例之化合物，纟中該等病症係選 122879.doc -30- 200813027 自再狹窄、器官移植及癌症。 另-實施例為一種治療糖尿病之方法，其包含向需要其 之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另-實施例為一種治療多發性硬化之方法，其包含向需 要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另只^例為一種治療動脈粥樣硬化之方法，其包含向 需要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另-實施例為一種治療再狹窄之方法，其包含向需要其 之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為-種治療器官移植之方法，其包含向需要 其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另實施例為一種治療癌症之方法，其包含向需要其之 患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為一種治療癌症之方法，其中該癌症係選自 乳癌、肝癌、前列腺癌及黑素瘤。 另一實施例為一種治療至少部分由Ccr-2介導之發炎 性、過敏性、自體免疫、代謝、癌症及/或心血管疾病的 方法，其包含向需要其之患者投予治療有效量之實例之化 合物。 另一實施例為一種調節CCR2活性之方法，其包含向需 要其之患者投予治療有效量之實例之化合物。 另一實施例為一種調節由CCR5受體介導之ΜΙΡ-Ιβ及 RANTES活性的方法，其包含向需要其之患者投予治療有 效量之實例之化合物。 122879.doc •31- 200813027 另-實施例為一種製備藥物之實例之化合物，該藥物係 用於治療糖尿病、肥胖症、代謝症㈣、中風、神經痛、、 缺血性心肌症、牛皮癣、高血壓、硬皮病、骨關節炎、動 脈瘤、發熱、心血管疾病、克隆氏病、充血性心臟衰竭、 自體免疫疾病、HIV感$、HIV相關痴呆、牛皮癬、特發 性肺纖維化、移植動脈硬化、物理或化學誘發性腦損傷、 發炎性腸道疾病、肺泡炎、結腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎 毒性血清腎炎、絲球體腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥 樣硬化、血管炎、易損斑塊、類風濕性關節炎、再狹窄、 靜脈新生金管内膜增生、透析移植物新生灰管内膜增生、 動靜脈分流血管内膜增生、器官移植、慢性同種異體移植 腎病變及癌症。 另一實施例為一種用於療法中之實例之化合物。 另一實施例為一種製備實例之化合物之方法。 另一實施例為一種選自以下各物之化合物： (i) #-((U，2S，5i?)-5_(異丙胺基）-2-((35>2_ 側氧基-3-((6- (二就甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吡咯啶基）環己基）乙醯 胺； #_((W，2A5i?)-5-胺基-2-((35>2-側氧基-3-((6-(三氟甲 基）-4-喧唾啉基）胺基吡咯啶基）環己基）乙醯胺； ’（（l<2S，5i?)-5-(異丙基（甲基）胺基）-2-((35>3-((1-氧離 子基_6_(三氟曱基）-4-喹唑啉基）胺基）-2-側氧基-1-吡咯啶 基）環己基）乙酿胺； #•((1 異丙胺基）·2-((36>3-((1-氧離子基-6- 122879.doc -32- 200813027 (三氟甲基）_4_喹唑啉基）胺基）_2_側氧基_i_吡咯啶基）環己 基）乙醯胺；及 1((1&25^)_5-(第三 丁胺基）-2_((35>3-((卜氧離子基 _ 6-(三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）_2_側氧基吼咯啶基）環 己基）乙醯胺；或 (11) (1)之醫藥學上可接受之鹽或前藥； 其中該等化合物適用作醫藥活性化合物之人類代謝物。 本’X月可在不悖離其精神或本質特徵之情況下以其他特 定=式實施。本發明亦涵蓋存本文中提及之本發明之替代 !生悲樣及實施例的所有組合。應瞭解任何及所有實施例可 與任何其他實施例聯合描述本發明之其他實施例。此外， -實施例之任何要素（包括較佳態樣）均意欲與該等實施例 之任一者之任何及所有其他要素組合以描述其他實施例。 定義 在本文中所述之化合物 經取代原子之本發明之化：：有不對稱中心。含有不對稱 形式。此項技可分離為光學活性或外消旋 拆分外消旋 何製備光學活性形式，諸如藉由 拆刀外㈣式或藉由自光學 雙鍵及其類似物之許多幾 成。細烴、 中所述之化合物中， 、**亦可存在於在本文 明中。描述本發明之 4等疋異構體均涵蓋於本發 可分離為異構體之混合式及反式幾何異構體且其 特定立體化學或显構^異構形式。除非具體指定 異構、外消旋形式及指所有對掌性、非對映 成何異構形式之結構。 122879.doc -33- 200813027 在本文中揭示之化合物之一種對映異構體可顯示與另一 者相比出色之活性。因此，認為所有的立體化學均為本發 明之部分。需要時，外消旋物質之分離可藉由使用對掌性 管柱進行HPLC或藉由如Steven d. Y〇ung等人， Antimicrobial Agents and Chemotherapyf 1995, 2602-2605 中所述使用拆分劑（諸如樟腦酸氯化物（camph〇nic化丨⑽丨心)) 進行拆分來達成。 在本文中使用之短語"醫藥學上可接受”係指具有以下特 性之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型··其在正硿醫 學判斷之範轉内適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒 性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，此與合理的 益處/危險比相稱。 如在本文中所使用，，，醫藥學上可接受之鹽”係指所揭示 化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其酸式越或 驗式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括（但不限 於）驗性殘基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基 二如:酸)之驗性鹽或有機鹽；及其類似物。該等醫藥二 :接：之鹽包括習知無毒鹽或(例如)由無毒無機酸或有 械-夂形成之母體化合物之第四銨鹽。舉例而言，該等羽知 無毒鹽包括由無機酸衍生之彼等 白 酸、氫漠酸、硫酸、胺…二 4無機酸諸如鹽 及…… 硝酸及其類似酸； 及由有^製備之鹽，該等有錢諸如乙酸、㈣ 酸、乙醉酸、硬脂酸、乳酸、M果酸、酒石酸 抗壞域、魅⑽、射烯二酸 w、 工I順丁烯二酸、苯 122879.doc -34- 200813027 基乙酸、麩胺酸、苯曱酸、水揚酸、對胺基苯磺酸、2_乙 醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷 二磺酸、草酸、羥乙基石黃酸及其類似酸。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含 有驗性或酸性部分之母體化合物來合成。一般而言，該等 鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之 適當鹼或酸於水或有機溶劑或兩者之混合物中反應來製 備；一般而言，諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙 腈之非水性介質為較佳的。適合鹽之清單見於及⑽以以5 pw卿㈣"α/ &，第 17 版’ Mack Pubiishing
Company，Easton，PA，1985,第1418頁中其揭示内容係 以引用的方式併入本文中。 因為已知前藥增强藥物之衆多所需品質（例如，溶解 ，、生物可用性、製造等），所以本發明之化合物可以前 樂形式傳遞。因此’本發明意欲涵蓋本發明所主張之化合 物之前樂、其傳遞方法及含有其之組合物。"前藥"意欲包 括任何共價鍵結之載劑’當該前藥投予哺乳動物受檢者 時，該錢在活體㈣放本發明之活性母體藥物。本發明 之前藥係藉由以使得改質體裂解(在常規操作中或在活體 化合物中所存在之官能基來 、則樂包括其中經基、胺基或氫硫基鍵結至任何基團 :本么明之化合物’當本發明之前藥投予哺乳動物受檢者 :二裂解以分別形成游離經基、游離胺基或游離氫硫 土。則樂之實例包括（但不限於）本發明之化合物中醇及胺 122879.doc -35- 200813027 官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。 ”穩定化合物”及”穩定結構”意欲表示足够穩固以便在自 反應混合物中分離至有用純度及調配為有效治療劑之後繼 續存在的化合物。本發明意欲包含穩定化合物。 治療有效1 ”意欲包括可有效抑制MCpq或可有效治療 或預防病症的單獨本發明之化合物的量或所主張之化合物 ^組合的量或本發明之化合物與其他活性成份之組合的 〇 如在本文中所使肖，"治療"涵篆哺乳_⑯、# # _ 之疾病病況之治療，且包括：⑷預防哺乳動物中疾病病況 之發生’尤其當該哺乳動物傾向於患上該疾病病況但尚未 經診斷患有該疾病病況時；（b)抑制該疾病病況，亦即，阻 止其發展，及/或⑷減輕該疾病病況，亦即，使該疾 況消退。 實例 、以下實例說明本發明之化合物及起始物質之實施例，且 並非意欲限制申請專利範圍之範疇。 I田時反應係在乾燥氮（或氬）氣氛下進行。對於無水 f應而言，使用來自EM之Dri_solv溶劑。對於其他反應而 言，利用試劑級或HPLC級溶劑。除非另外說明，否= 有市售試劑係按原樣使用。 所 LC/MS1 測係使用 Shimadzu HPLC/Waters ZQ單一四極 “ €此合系統獲得。所關注之峰之資料係由正離 電喷霧電離報導。NMR(核磁共振）光譜通常係於指定溶劑 122879.doc -36- 200813027 中於Bruker或JEOL 400 MHz及500 MHz儀器上獲得。所有 化學位移係自作為内部標準之具有溶劑共振之四曱基矽烷 以ppm報導。W-NMR光譜資料通常報導如下：化學位 移，多重性（s =單峰，br s=寬單峰，d=雙重峰，dd=雙重峰 之雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，sep=七重峰，m=多重 峰，app =表觀），偶合常數（Hz)及整合。 熟習此項技術者應瞭解在本文中利用之標準縮寫。為易 於提及，該等縮寫包括（但未必限於）：sat. =飽和，HPLC = 高敔液相層析，AP=面積百分比，KF=Karl-Fischer，RT= 室溫，mmol=毫莫耳，HRMS=高解析度質譜，TBTU=四氟 硼酸0-苯幷三唑-2-基-N，N，N’，Nf-四甲錁，MTBE=TBME= 第三丁基甲基醚，EDAC=N-(3-二曱胺基丙基）-N’-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽，EDC=N-(3-二甲胺基丙基乙基碳化 二亞胺，ΤΕΑ=三乙胺，DPPΑ=二苯基雄酷基叠氮化物， ΙΡΑ=異丙醇，TFA=三氟乙酸，DCM=二氣甲烧，THF=四 氫呋喃，DMF=N，N-二曱基甲醯胺，BOP=六氟磷酸（苯幷 三唑-1-基氧基）參（二甲胺基）鱗，EtOAc=乙酸乙酯， DMSO =二甲亞石風，°C=攝氏度，eq=當量，§=公克，mg=毫 克，mL(或ml)=毫升，h=小時，M=莫耳濃度，N=正常， min=分鐘，MHz=兆赫茲，tlc=薄層層析，v/v=體積/體積 比。 ”α"、”β”、”R”及”S”為熟習此項技術者所熟知之立體化 學名稱。 122879.doc -37- 200813027 實例1 7V-((1 及，2*S，5i?)-2-((3S)-3-((6-第三丁基嘧啶幷[5,4_岣嘧啶· 4-基）胺基）-2-側氧基-1-吡咯啶基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環 己基）乙醯胺
實例1，步驟1 :將2-苄氧羰基胺基-7-側氧基-6-氮雜-雙 環[3.2.1]辛烷-6-甲酸第三丁酯（89.6 g，0.24 mo卜參見：Ρ· H. Carter等人，PCT申請案 WO 2005/021500) 溶解於乙酸乙酯（1.5 L)中且用飽和NaHC03(2x〇.45 L)及飽 和NaCl(lx〇.45 L)洗滌所得溶液。將溶液乾燥（Na2s〇4)且 隨後直接過濾入3頸3 L圓底燒瓶中。藉由直接氮注射淨化 溶液，其後在氮氣氛下向其中饋入1〇〇/0 Pd/C(13.65 g)。將 燒瓶抽空且回填氫；將此程序再重複兩次。用氫在溶液中 起泡30分鐘且隨後在i atm Η?下攪拌反應18小時。將燒瓶 抽空，回填氮，且饋入新鮮催化劑（6 g 1〇% pd/c)。用氫 在溶液中起泡30分鐘且隨後在i atm Hz下攪拌反應18小 時。將燒瓶抽空且回填氮。將混合物經由矽藻土過濾；隨 後用乙酸乙酯洗滌濾墊。將濾液（約丨.6 l EtOAc體積）用乙 腈（0_3 L)稀釋且連續饋甲硫胺酸g，〇 24 mol)、TBTU(77 g，0.24 mol)及 N，N-二異丙基乙胺（42 mL ’ 0·24 mol)。將反應在室溫下攪拌4小時，在此期間其 122879.doc -38- 200813027 自懸浮液變為澄清溶液。藉由添加飽和NH4C1(0.75 L)及水 (0·15 L)中止反應；用EtOAc(0.75 L)進一步稀釋混合物。 將各相混合且分離並用飽和Na2C03(2x〇.9 L)及飽和NaCl (1x0.75 L)洗滌有機相。將溶液乾燥（Na2S〇4)，過濾且在 真空中濃縮得到呈油狀之2-((^-2-(苄氧羰基胺基）-4-(甲硫 基）丁醯胺基）-7-側氧基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸 (17?，2&57?)-第三丁酯，其不經進一步純化而用於下一步驟 中。LC/MS 主峰：[M-Boc+H]+=406.3 ; [M+Na]+=528.3。 'H-NMR (400 MHz, d4-Me〇H): δ Ί S 11 ~ ~ \ —· ^ - * - - ^ ? 2H)，4.32 (m，1H)，4.2 (m，1H)，4.0 (m，1H)，2·5-2·7 (m， 3H)，2.25 (m，1H)，2.11 (s，3H)，2.G5 (m，4H)，1.9 (m，1H)， 1·7 (m，2H)，1.54 (s，9H)。亦存在 EtOAc [1.26 (t)，2.03 (s)， 4.12 (q)]及 四甲基脲[2.83 (s)]。 實例1，步驟2 :將2-(〇S>2-(苄氧羰基胺基）_4_(甲硫基） 丁醯胺基）-7-側氧基冬氮雜雙環[3·2·ι]辛烷_6-甲酸 (17?,2&5及）·弟二丁醋之樣品（假定〇·24 mol ;參見先前程序） 溶解於碘甲烷（1，250 g)中且在室溫下攪拌48小時。在真空 中濃縮反應。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且在真空中濃 縮。將此程序再重複兩次。將所得料泥溶解於二氯甲烷 (0.4 L)中且傾入迅速攪拌之MTB]e溶液（4·〇 L)中。將所得 黃色固體經由抽吸過濾收集且在高真空下乾燥得到錄鹽 (179 g)。此物質不經進一步純化而用於下一步驟中。 LC/MS主峰：[M-Me2S+H]+=458.4 ; [Μ]+=520·4。iH-NMR (400 MHz，d4-MeOH): δ 7.35 (m, 5H)，5.09 (s，2H)，4 33 122879.doc -39- 200813027 (m，1Η)，4·28 (m，1H)，3.98 (m，1H)，3 3d 4w j·45 (m，2H)，2.97 (s53H),2.94 (s, 3H),2.78(m,lH),2.〇.2.3(m5 4H)5l.7(m 2H)，1.52 (s，9H)。亦存在 MTBE ， ΛΓ ΛΓ 3·2 (s)]及痕量 四甲基脲[2.81 (s)]。 實例1，步驟3 :將來自先前步驟之所㈣鹽（假MM 溶解於DMS〇(2.〇 L)中。將所得溶㈣
攪拌且逐份饋入碳酸鉋（216 g)。將懸浮液在室溫下攪拌3 小時且隨後過濾以移除固體。將溶液分為約〇 22 [之見數份 且處理如下：將反應混合物(約0.22 L)用乙酸乙_(15 :) 稀釋且用水（3XG.5 L)及鹽水（lxG.3 L)m條。將有機相 乾燥（Na2S〇4)，㈣且在真空中濃縮。獲得呈微晶泡珠狀 之所需2-((S)-3-(节氧羰基胺基）_2_側氧基吡咯啶·丨_基）_7_ 側氧基-6-氮雜雙環[3.^]辛烷_6_甲酸（1圪2^5/?)_第三丁酯 (90.8 g，83%)，其不含四甲基脲雜質。LC/MS主峰：^-
Boc+H]+=358.4 ; [M+Na]+=480.4。h-NMR (400 MHz’ d4-
MeOH): δ 7.35 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H)，2.15 (m，1H)，1.7-2.0 (m，5H)，1.55 (s，9H)。需要時， 可藉由溶解於MTBE(1體積）中、添加至庚烷（33體積）中且 收集所得沈澱物而將此物質分離為固體。 實例1，步驟4 :向2-(〇S>3-(苄氧羰基胺基）_2·侧氧基„比 略咬-1-基）·7-側氧基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸 (1 及，第三丁 g 旨（108 g，0.23 6 mol)於 THF(1 L)中之授 拌溶液中饋入單水合氫氧化鋰（21.74 g，0.519 mol)。缓慢 122879.doc -40- 200813027 添加水（0.3 L)，以使得溫度不超過20°C。將反應在室温丁 攪拌隔夜且於真空中移除揮發物。經由添加1 N HC1C450 mL)及NaH2P〇4將pH值調節至約4。將所得白色沈殿物藉由 過濾收集且以水（2x1 L)洗滌。將固體溶解於二氯甲烧（15 L)及水（約1 L)中。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾、且在真空 中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(0.7 L)中且將所得溶液在 回流下加熱1小時。在冷卻至室溫後固體分離，且經由過 濾收集。藉由於異丙醇中再結晶純化該等固體得到呈白色 固體狀之所需（1儿2&5/?)-2-((5>3-(芊氧羰基胺基）_2_側氧 基吡咯啶·1-基）-5-(第三丁氧羰基胺基）環己烷甲酸（1〇4.5 g ’ 93% 產率）。LC/MS 主峰：[]^4丑11+11]+=420.2;[]\1-
MeOH): δ 7.35 (m，5H)，5.11 (s，2H)，4.35 (m，2H)，3.71 (m，1H)，3·45-3·6 (m，2H)，2.99 (m，1H)，2.41 (m，1H)，2.15 (m，1H)，2.0 (m，2H)，1.6-1.9 (m，4H)，1.46 (s，9H)。 實例1，步驟5·向3 L·圓底燒瓶中饋入（ιχ，2$，5Λ)-2-((5> 3-(苄氧羰基胺基）-2-側氧基α比咯啶第三丁氧羰基 基）環己烧甲酸（75.5 g，0.158 mol)、EDOHCl(3 3.5 g， 0.175 mol)、1_羥基苯幷三唑（23 6 g，〇175 m〇1)及二氣甲 烧（1 L)在至/jnL下攪拌反應2小時，在此期間其自白色懸 洋液變為澄清溶液。將氨（氣）鼓入該溶液中直至？11值為强 驗性（紙）且擾拌反應丨〇分鐘；重複此氨添加且另外攪拌反 應10分鐘。添加水。將有機相用飽和NaHC〇3、Nali2P〇4及 孤水洗知、，其後在真空中濃縮。將殘餘物以乙腈（0·5 L)製 122879.doc •41 - 200813027 成漿料且隨後濃縮得到呈白色固體狀之（丨及，25^，5及)_2_(0)_ 3-(苄氧羰基胺基）_2_側氧基吼咯啶-1-基）_5_(第三丁氧羰基 胺基）環己烷曱醯胺（75.9 g，約100%)，其不經進一步純化 而用於下一步驟中。LC/MS主峰：[M_Boc+H]+=375.3 ; [Μ+Η]+=475·4 ; [M-tBu+H]+=419.3。h-NMR (400 MHz， d4-Me〇H): δ 7·35 (m，5H)，5.11 (s，2H)，4.25 (m，2H)，3.70 (m，1H)，3.6 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2.91 (m，1H)，2.38 (m， 出），2.12 (m，1H)，1.9-2.05 (m，2H)，1.65-1.9 (m，4H)，1.46 (s，9H) 〇 實例1，步驟6 :將反應以三等份進行且組合用於水處 理。向5 L 3頸圓底燒瓶中饋入（1/?，2&5心_2七。_3兴苄氧羰 基胺基）-2-側氧基吼咯啶-丨-基）-5_(第三丁氧羰基胺基）環己 烷甲醯胺（25·3 g，53 mmol)、乙腈（1.9 L)及2.6 L水/冰。 將混合物攪拌且冷卻至〇。〇。添加二乙酸碘苯（25·77 g，8〇 mmol)且攪拌反應2小時；添加另外〇·5當量二乙酸礙苯。 攪拌反應9小時（反應溫度<1〇t)。向混合物中饋入8當量 N，N-二異丙基乙胺及2當量乙酸酐。在隨後3〇分鐘内，每 10分鐘添加4當量N，N-二異丙基乙胺及2當量乙酸酐，直至 反應進行完全（HPLC)。於真空中移除乙腈；一些固體自殘 餘物分離，且藉由過濾將其收集。用二氯甲烷（3 L，隨後 1 L)萃取剩餘殘餘物。將有機相用水、飽和NaHc〇3及鹽水 依次洗滌。將收集之固體以及活性碳（15 g)添加至有機相 中。在40 C下將混合物攪拌3〇分鐘，隨後過濾且在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac(l L)中，且在75。(3下將所得 122879.doc •42- 200813027 ^㈣^時，隨後使其冷卻至室溫1體分離且藉由 k w收木藉由再結晶將此固體進一步純化··首先將其溶 解於〇.5 L CHWl2中，隨後在真空中濃縮，隨後自^ [
EtOAc再結晶；將此程序重複三次。使用相同方法將自上 述母液獲仔之固體再結晶三次。將經組合固體自乙腈(〇·7 L)另外再結晶兩次以提供66以84%)(1象3足4外3_乙醯胺 基-4-((^)-3-(苄氧羰基胺基側氧基吡咯啶基）環己胺 基甲酸第二丁酯（由HPLC，純度大於99 ：5%)。LC/ms主 峰：[Μ+Η]+=489·4 ; [Μ·+Η]+=433·3。iH.Nmr (4〇〇 MHz，d4-Me〇H): δ 7·3-7·4 (m，5H)，511 (s，2H)，4 35 & 1H)，4.15 (m，1H)，4.04 (m，1H)，3.8 (m，1H)，3·6 (m，2H)，’ 2.44 (m3 1H)5 2.12 (m, 1H), 1.87-2.05 (m5 4H), 1.87 (s! 3H)，1.5 5-1.7 (m，2H)，1.46 (s，9H)。如圖 1所示，經由此 化合物之x射線晶體結構分析證實何夫曼重排 rearrangement)之立體化學真實性〇 實例1 ,步驟7 :向（17?，3Λ，4α_3_乙醯胺基_4_((5>3_(苄氧 羰基胺基）-2-側氧基吡咯啶-丨-基）環己胺基甲酸第三丁醋 (66 g，0.135 mol)於二氯甲烷（216 mL)中之攪拌溶液中饋 入三氟乙酸（216 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時且在真 空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且將所得溶液在真空中 濃縮；將此程序重複一次。獲得呈油狀之 ((15\2足47〇-2·乙醯胺基-4-胺基環己基）_2_側氧基吡洛咬_3_ 基胺基曱酸苄酯且將其直接用於以下步驟8中。LC/MS實 驗值[Μ+Η]+=389·4。i-NNlR (400 MHz，d4-MeOH): δ 7 3 122879.doc -43- 200813027 7.4 (m，5H)，5.12 (s，2H)，4.41 (br· s，1H)，4.15 (m，1H)， 4.00 (t，J=9.3 Hz，1H)，3.81 (t5 J=9.i Hz，1H), 3.65 (q5 J=8.4 Hz，1H)，3.3-3.4 (m，1H)，2·45 (m, 1H)，1.95-2.24 (m， 5H)，2.00 (s，3H)，1.6-1.8 (m，2H)。 實例1 ’步驟8 :向（幻-1-((1$，2及，4及）-2-乙醯胺基-4-胺基 環己基）-2-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（約0.135 mol) 於甲醇（675 mL)中之攪拌溶液中依次饋入丙酮（37·8 g，4 eq)、乙酸鈉（33.2 g，3 eq)及氰基硼氫化鈉（16.9 g，2 eq)。將混合物在室溫下攪拌6小時見過濾。將濾液溶解於 二氣甲烷（1L)中；用IN NaOH(l L)洗滌此溶液。將在過 濾中收集之固體在0°C下溶解於1 N NaOH(l L)中且隨後以 二氯甲烧（1 L)萃取。將有機萃取物組合且用HC1水溶液 (200 mL 1 N HC1 + 800 mL水）萃取。將水相用飽和 NaHC03(500 mL)及隨後 1 N NaOH(100 mL)驗化直至 pH 值 為11。用二氣甲烷（2 L)萃取水相。將有機萃取物組合，乾 燥（NazSO4)，過濾且在真空中濃縮得到呈油狀之ρ)]· ((15,2/?，47?)-2-乙醯胺基_4·(異丙胺基）環己基）-2-侧氧基吡 洛咬-3-基胺基甲酸苄g旨。LC/MS實驗值[M+H]+=43 1.45。 'H-NMR (400 MHz5 d4-MeOH): δ 7.3-7.4 (m, 5Η), 5.12 (s5 2H)，4·31 (m，1H)，4.24 (t，《7=9.4 Hz，1H)，4.11 (m，1H)， 3.61 (t，/=9.1 Hz，1H)，3.52 (q，《7=8.6 Hz，1H)，3.04 (br· s， 1H)，2.96 (sep，J=6.3 Hz，1H)，2.40 (m，1H)，2.15 (m，1H)， 1.92 (s，3H)，1·7_1·9 (m，5H)，1.65 (m，1H)，1.12 (aPP. dd， «/=6.3, 1.1 Hz，6H) 〇 122879.doc -44- 200813027 實例1 ’步驟9(參見下文替代性步驟9):將（5>1-((1Χ，2/?，4Λ)-2-乙醯胺基-4-(異丙胺基）環己基）-2-侧氧基吡 咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（約115 mmol)於二氯甲烷（600 mL) 中之攪拌溶液冷卻至〇°C且依次饋入甲醛（18.6 g，37重量％ 溶液）、三乙胺（23 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉（28.7 g)。將 混合物在室溫下攪拌30分鐘且用二氯甲烷（多達1.2 L)稀 釋。將此溶液用500 mL飽和NaHC03+Na0H(飽和 NaHC03，pH至11 w/1 N NaOH)洗條三次。用HC1水溶液 ^ (2〇〇 mL 1 N HC1+600 mL水）萃取有機相。將水相以飽和 NaHC03((5 00 mL)及隨後 1 N NaOH(100 mL)驗化直至pH值 為11。用一氣甲娱》( 1 · 2 L)卒取水相。將有機卒取物組合， 乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮得到呈油狀之 ((1$，27?，4及）-2-乙醯胺基-4-(異丙基（甲基）胺基）環己基）_2_ 側氧基°比17各咬-3-基胺基甲酸苄酯，其直接用於以下步驟1 〇 中。LC/MS實驗值[1^+印+=445.4。111*^%11(400 1^112，（14-MeOH): δ 7.3-7.4 (m，5H)，5.12 (s，2H)，4_33 (br· s，1H)， 4.25 (t，J=9.2 Hz，1H)，4.11 (br· s，1H)，3.5-3.6 (m，2H)， 2.77 (v br s，2 H)，2.41 (m，1H)，2.26 (s，3H)，2·0_2·1 (m， 2H)，1.92 (s，3H)，1.7-1.9 (m，5H)，1.10 (app. dd，J=17，6.4
Hz，6H)。 實例1，步驟10 :向〇S> 1-((15^2^4/^)-2-乙醯胺基_4-(異 丙基（甲基）胺基）-環己基）-2-側氧基π比咯啶_3•基胺基甲酸 苄酯（約0.115 mol)於甲醇（600 mL)中之溶液中添加1〇% Pd/C(6 g 50%濕催化劑）。將燒瓶抽空且回填氫。在！ atm 122879.doc -45- 200813027 η 2下攪拌混合物2小時且藉由經矽藻土過濾移除催化劑。 將遽液在真空中濃縮得到呈油狀之，_，2㈣Μ·(⑻-% 胺基-2-側氧基料唆小基）·5_(異丙基（甲基）胺基）環己基） 乙醯胺，其不經進-步純化而用於下—步驟中。^舰實 驗值[Μ+ΗΓ=311·47。lH_NMR (彻廳，d4_Me〇H): § 4.39 (b, s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.6-1.75 (m, 4H), l.〇7 (app. dd, J=21, 6.4 Hz, 6H) 〇 實例1，步称11 :向义㈣，2&游2_((s)_3_胺基_2_側氣 基吼咯啶-1-基）-5-(異丙基（曱基）胺基）環己基）乙醯胺（62 mg，0.2 mmol)於異丙醇（3 mL)中之溶液中添加2-第三丁 基-8-氣-喊咬幷[5,4-d]嘯咬（49 mg，1.1 eq，參見：ρ·Η·
Carter 等人 ’ PCT 申請案 w〇 2005/021500)及三乙胺（4〇·4 mg ’ 2 eq)。在室溫下授拌混合物1小時。減壓移除溶劑。 藉由製備型HPLC純化殘餘物得到呈其TF a鹽形式之標題 化合物（125 mg，86,3°/〇)。LC/MS實驗值[^+11]、497。111- NMR (400 MHz5 CD3OD)5 δ ppm: 9.31 (1 H, s)5 8.67 (1 H? s)，5.07 (1 H，t，J=9.92 Hz)，4.14-4.31 (2 H，m)，3.57-3.89 (4 H，m)，2.78 (3 H，s)，2.58-2.67 (1 H，m)，2.38-2.50 (1 H， m)，1.94-2.29 (6 H，m)，1.92 (3 H，s)，1.51 (9 H，s)，1·41 (3 H，d，J=6.61 Hz)，1.34 (3 H，dd，J=6.36, 3·81 Hz)。 實例2 7V-((li?，2S，5i?)-5_(異丙胺基）_2-((3S)_2-側氧基-3-((6-(三氟 甲基）-4-喹唑啉基）胺基/比咯啶基）環己基）乙醯胺 122879.doc -46- 200813027
實例2 ,步驟1 :向〇S>l-((U，27?，47?)-2_乙醯胺基(異丙 胺基）環己基）-2-側氧基吡咯啶_3_基胺基甲酸苄酯（3〇 mg， 〇·〇7 mmol ;參見實例1，步驟8)於甲醇（3 mL)中之溶液中 添加10% Pd/C(3〇 mg 5〇%濕催化劑）。將燒瓶抽空且自氯 氣球回填氳。在室溫下在1 atm氫下攪拌混合物ι·5小時且 隨後藉由過濾移除催化劑。在真空中濃縮濾液。將殘餘物 溶解於異丙醇（3 mL)中且依次饋入4-氯-6-(三氟甲基）啥唾 啉（19.4 mg，1.2 eq)及二異丙基乙胺（18 mg，2 eq)。在室 溫下攪拌混合物1小時。減壓移除溶劑。藉由製備型逆相 HPLC純化殘餘物得到呈其TFa鹽形式之標題化合物… mg，93%)。LC/MS 實驗值[M+H]+=493。i-NMR (4〇〇 MHz，CD3OD)，δ ppm: 8.90 (1 H，s)，8.81 (1 h，s) 8 25_ 8·29 (1 H，m)，7.96 (1 H，d，《7=8.65 Hz)，5.44 (1 H t /=9.92 Hz)，4·42 (1 H，d，J=2.54 Hz)，4.15-4.24 (1 H，m) 3.90 (1 H? t5 J=8.65 Hz)? 3.70-3.79 (1 H5 m)5 3.46-3.62 (2 H，m)，2.56-2.67 (1 H，m)，2.33-2.47 (1 H，m)5 n2 23 (9 H，m)，1·35 (6 H，d，J=6.10 Hz)。 實例3 7V-((li?，2S，5i?)_5-(甲胺基）-2-((35)-2-側氧基 j((M三氣甲 基）-4-喹唑啉基）胺基）-l-吡咯啶基）環己基）乙酿胺 122879.doc -47- 200813027
實例3，步驟1 :將（…。及，4。-3-乙醯胺基_4_((5>3_(苄氧 羰基胺基）-2-側氧基吡咯啶基）環己胺基甲酸第三丁酯樣 口口（43.2 g，88 mmol ;參見實例1，步驟6)溶解於二氯甲烧 (200 mL)中。向該溶液中饋入TFA(1〇〇 mL)，將其擾拌2.5
小時，且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷（2〇〇 mL)中且將所得溶液逐滴添加至純乙醚（2 〇 L)之搜拌溶液 中。以乙醚洗滌液收集白色固體且隨後將其溶解於鹼性鹽 水溶液（於NaCl中2.0 Μ及於K2C03中1·〇 M，共350 mL) 中。添加二氯曱烧（1 ·2 L)，且將兩相用力混合，隨後分 離。用二氣甲烷（3x450 ml)萃取水相。將有機相組合，乾 燥（MgS〇4) ’過濾、且在真空中濃縮，在高真空下抽吸後得 到呈微晶固體狀之（8)-卜（（18,2化，4以)-2-乙醯胺基_4_胺基環 己基）-2-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（34·8 g，定量）。 LC/MS實驗值[M+H]+=389.5。 實例3，步驟2 ··將（3)-1-((18,2尺，4尺)-2_乙醯胺基-4_胺基 環己基）-2-側氧基吼嘻咬-3_基胺基甲酸苄酯樣品（34.8 g， 約90 mmol)溶解於甲醇（400 ml)中。將燒瓶用氮淨化且饋 入三乙胺（15.61 ml’ 112 mmol)，接著饋入4-甲氧基苯甲 醛（13.62 ml，112 mmol)。在室溫下攪拌反應14小時，此 時反應之LC/MS展不弟一胺完全消耗且形成所需亞胺 (LC/MS實驗值[M+H]+=507.4)。將反應冷卻至〇。<3且經i分 122879.doc -48- 200813027 鐘逐份饋入领虱化納（5.08 g，134 mmol)。在30分鐘後移 除冰浴且另外攪拌溶液3.5小時。將反應在真空中濃縮得 到白色固體/膠狀物，將其溶解於4〇〇 mL飽和NaHC03及 1200 mL EtOAc中。將各相用力混合且隨後分離。用2χ8〇〇 mL 0·5 N HC1洗滌有機相（註釋··在第一萃取中小的第三油 狀相在底部；連同酸相一起取得）。將酸洗滌液組合，用 固體NaOH驗化至pH 13，冷卻至室溫且隨後用Et〇Ac (1x1000 mL ; 2x600 mL)萃取。將有機萃取物組合，用鹽 水（1 X 12〇 mL)洗膝，乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且濃縮；重複此程序，在 南真空下抽吸後得到呈流動微晶固體狀之0)4_ ((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基-4-(4_甲氧基苄胺基）環己基）_2_側 氧基吼咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（43.68 g，86 mmol，96%產 率）。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=509·6。 實例3，步称3 :將（S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醢胺基-4-(4甲 氧基苄胺基）環己基）-2-側氧基π比咯啶基胺基甲酸节酯樣 品（54.45 g，107 mmol)溶解於二氣甲烷（400 mL)中。在N2 氣流下將所得溶液冷卻至〇°C且隨後依次饋入三乙胺（29.8 ml ’ 214 mmol)、甲醛水溶液（11.96 mL 37%溶液，161 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（34·〇 g，“I mmol)。移除冰 浴且在室溫下攪拌反應2小時，隨後用75〇 mL EtOAc稀釋 且用飽和NaHC〇3(2x250 mL)洗務。將有機相在真空中濃 縮且將所得殘餘物溶解於EtOAc(750 mL)中。用酸[2x(200 mL 1 N HC1/3 00 mL H20)]洗滌有機相。將酸性洗滌液組合 122879.doc -49- 200813027 且隨後用6 N NaOH(80 mL)及飽和NaHCO3(70 mL)鹼化。 用EtOAc(3x5 00 mL)萃取混合物。將有機萃取物組合，用 鹽水（1\10〇1111〇洗滌，乾燥（]\^804)，過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且濃縮；將此程序重複兩 次’在高真空下抽吸後得到呈强烈白色微晶泡沫狀之（§)_ 1-((1 S，2R，4R)-2-乙醯胺基-4-((4-甲氧基苄基）（甲基）胺基） 環己基）-2-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（54.14 g，104 mmol，97%產率）。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=523·6。 實例 3，步驟 4 :將（S)_l-((1S;2R:4R)-2-乙醯胺基-4-((4-甲氧基苄基）（甲基）胺基）環己基）-2-側氧基吼咯啶-3-基胺 基甲酸苄酉旨樣品（25.0 g，47.8 mmol)溶解於Me OH中。向 燒瓶中饋入二.基|巴（6 g，8.54 mmol)，抽空且自氫氣球 回填氫。將混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後過濾（3x8〇 mL 異丙醇洗條液）。將殘餘物在高真空下濃縮至乾燥。在減 壓下將殘餘物與異丙醇（4x150 mL)—起共沸乾燥得到>^ ((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基·2·側氧基吡咯啶_1_基）(曱胺 基）環己基）乙醯胺（12.5 g，46.6 mmol，97%產率）。LC/MS 實驗值[M+H]+=269。 實例 3,步驟 5:向 N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-侧氧 基吡咯啶-1-基）-5-(曱胺基）環己基）乙醯胺（12·5 g，46.6 mmol)於二氣甲烷中之溶液中添加三乙胺（12 98❾乙，93 mmol)及4·氯冬（三氟甲基）啥唑琳（1〇·83 g，46 6随〇1)。 將混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後在減壓下濃縮至乾燥。 將殘餘物，容解於二氯曱烧（35〇 mL)中且用乙酸水溶液 122879.doc -50- 200813027 (lx200 mL，lxlOOmL;由 300 mLH2O 及 16mL 乙酸製得）萃 取。將酸性水層（pH 4-5)用二氯甲烷（2x300 mL)萃取，用 Na2C03鹼化至pH 10-11，且隨後用二氣甲烷（2x350 mL ; 按需要用N CO3將水層之pH值保持為10-11)萃取。用飽和 NaCl溶液（1x200 mL)洗滌有機相；用二氯甲烷（lxl00 mL) 反萃取NaCl層。將有機萃取物組合，乾燥（Na2S04)，過濾 且在真空中濃縮得到標題化合物（19.4 g，90%)。LC/MS實 驗值[M+H]+=465。HPLC展示純度為99.4%，其中最大單一 雜質為 0.5%。i-NMR (500 MHz, CD3OD)，δ ppm: 8.77 (1 Η，s)，8.56 (1 Η，s)，8.02 (1 Η，dd，J=8.80，1·37 Ηζ)，7.87 (1 Η，d，J=8.52 Ηζ)，5.25 (1 Η，t，J=8.52 Ηζ)，4·53 (1 Η，q， /=3.94 Ηζ)5 4.01 (1 Η, dt5 7=1 1.96, 3.85, 3.71 Hz), 3.46- 3·64 (2 Η，m)，2.77-2.86 (1 Η, m)，2.47-2.57 (1 Η，m)，2.41 (3 Η，s)，2·22 (1 Η，dq，J=12.51，12.44, 3·57 Ηζ)，1.98 (3 Η， s)，1·95-1·98 (1 Η，m)，1.92-1.98 (1 Η，m)，1·84-1·91 (1 Η， m)，1.78 (1 Η，t，J=3.44 Ηζ)，1·71-1·76 (1 Η，m)，1.62-1.69 (1 Η，m) 〇 實例3，再結晶：將來自步驟5之標題化合物樣品（194 g)添加至300 mL無水乙醇中。使混合物在氮氣氛下達到回 流’此使得固體完全溶解，且隨後在攪拌下緩慢冷卻至約 60 C (在濃縮前形成一些固體）。在攪拌下在減壓下將混合 物緩慢濃縮（油浴保持在約以。^，直至產物及乙醇之總重 畺為約62 g。在漢縮期間沈澱出大量固體。將混合物緩慢 冷卻至至狐且隨後在冰浴中冷卻1小時。將冷混合物過濾 122879.doc -51 - 200813027 且用冷乙醇（約15 mL)洗滌固體。在55。〇60。(：下將固體減 壓乾燥隔夜得到標題化合物之游離鹼（17.4 g ; 90%回收 率）。HPLC展示純度為99.9%。 實例4 7ν-((17?，25,5Λ)_5胺基-2-((35)-2-侧氧基-3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-1吡咯啶基）環己基）乙醯胺
實例4，步驟1 :向（li?，3及，45>3-乙醯胺基-4-((幻-3-(苄氧 魏基胺基）-2-側氧基吡咯啶-1 -基）環己胺基曱酸第三丁酯 (L7 g，3.48 mmol ;參見實例1，步驟6)於曱醇（10 mL)中 之溶液中添加10% Pd/C(0.6 g 50%濕催化劑）。將燒瓶抽空 且用氫氣球回填氫。在室溫下在1 atm氫下將混合物攪掉 14小時且藉由過濾移除催化劑。在真空中濃縮濾液得到 (lR,3R，4S)-3 -乙醯胺基-4-((S)-3·胺基·2-侧氧基η比略。定_1 基）環己胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化而用於下 一步驟中。LC/MS實驗值[M+H]+=355。 實例4，步驟2 :向（lR，3R，4S)-3-乙醯胺基_4-((外3·胺 基-2-側氧基吡咯啶-1-基）環己胺基曱酸第三丁酯（約3 4 mmol)於異丙醇（10 mL)中之溶液中添加心氣_6-(三氟甲基） 口奎唾啉（0.97 g，1.2 eq)及二異丙基乙胺（〇·88 g，2 eq)。在 室溫下攪拌混合物2.5小時。減壓移除溶劑。藉由用於一 122879.doc -52- 200813027 氣甲烷中之1%及50/〇 MeOH溶離之矽膠管柱層析純化殘餘 物得到（lR，3R，4S)-3_乙醯胺基-4-((S)-2-侧氧基_3-(6-(三氟 甲基）喹唑啉-4-基胺基）吡咯啶_;ι_基）環己胺基甲酸第三丁 酯（2.0 g，約 1〇〇%)。LC/MS實驗值[M+H]+=551。 實例4，步驟3 :向（1R，3R，4S)_3_乙醯胺基冬（⑻·2·側氧 基-3-(6-(三氟甲基）喹唑啉_4_基胺基）吡咯啶-；[_基）環己胺 基甲酸第三丁酯（1.65 g，3 mmol)於二氣甲烧（8 mL)中之擾 拌溶液中饋入三氟乙酸（4 mL)。將反應在室溫下攪拌1小 時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於1 mL曱醇與5 mL二氣 甲烧之混合物中。在攪拌下將所得溶液逐滴添加至8〇 mL 第三丁基甲基醚中。將所形成之固體藉由過濾收集且乾燥 得到呈其TFA鹽形式之標題化合物（175 g，86%)。LC/MS 實驗值[M+H]+=451。W-NMR (400 MHz，CD3OD)，δ ppm: 8.82 (1 Η，s)，8.77 (1 Η，s)，8.20-8.27 (1 Η，m)，7·95 (1 Η， d，《7=8.65 Ηζ)，5·32 (1 Η，t，J=9.92 Ηζ)，4·36 (1 Η，t，J=4.07 Ηζ)，4.16-4.23 (1 Η，m)，3.87 (1 Η, t，J=9.16 Ηζ)，3.70-3.79 (1 Η，m)，3·39 (1 Η，s)，2·54·2·67 (1 Η，m)，2·32-2·45 (1 Η， m)，2.08-2.23 (2 Η，m)，1.88-2·04 (6 Η，m)，1·73-1·87 (1 Η， m) 〇 實例5 iV-((l及，25,5及)_5-(異丙基（甲基）胺基）氧離子 基_6-(二氟甲基）-4-啥唑琳基）胺基）_2_側氧基-I-。比洛咬基） 環己基）乙醯胺 122879.doc -53- 200813027
步驟1 :藉由逆相HPLC純化（lR，3R，4S)-3-乙醯
實例5 胺基-4-((S)-2-側氧基-3-(6-(三氟甲基）喹唑啉-4-基胺基）口比 洛唆-1-基）環己胺基曱酸第三丁酯樣品（參見實例4，步驟 2)。將所得tfa鹽溶解於EtOAc中且依次用1 N NaOH及飽 和NaC1洗滌。將有機萃取物乾燥（Na2S04)，過濾且在真空 中濃縮。將所得游離鹼（11 7 mg，0·21 mmol)溶解於二氯甲 烧（4 mL)中且向所得溶液中饋入間氯過氧苯甲酸（1〇5 mg 77%純度之商業試劑）。溶液在5分鐘内變為黃色。攪拌反 應3小時’隨後藉由添加Na2S2〇3水溶液中止反應。用
EtOAc稀釋混合物且分離各層。將有機相依次用飽和
NaHC〇3及鹽水洗滌，隨後乾燥（Na2S04)，過濾且在真空 中濃縮得到呈黃色固體狀之4-((S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺 基-4-(弟二丁氧魏基胺基）環己基）_2_側氧基η比洛咬-3·基胺 基）-6-(三氟甲基）喹α坐琳1_氧化物。LC/MS實驗值[Μ+Η]+= 5 67。將此物質全部溶解於二氯曱烷（6 mL)中且用三氟乙 酸（2.5 mL)處理。使所得溶液靜置3小時，隨後在真空中濃 縮。將殘餘物再溶解於二氯曱烷（6 mL)中且用三氟乙酸 (2.5 mL)處理。使所得溶液靜置〇·5小時，隨後在真空中濃 縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，在凍乾後得到呈黃色粉 末狀之4-((8)-1-((18,211，411)-2-乙醯胺基-4-胺基環己基）-2_ 122879.doc -54- 200813027 側氧基σ比略σ定-3 -基胺基）-6 -(三氟甲基）啥。坐琳i -氧化物之 TFA鹽（13.6 mg)。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=467·3。 實例5，步驟2 :將4-((S)小（（lS，2R，4R)-2-乙醯胺基-4·胺 基玉衣己基）-2-側氧基σ比略σ定-3 -基胺基）-6-(三敦甲基）喧峻琳 1-氧化物樣品（TFA鹽，13.6 mg)溶解於2 mL之1:1丙酮/甲 醇中且向所得溶液中饋入氰基硼氫化鈉（0.3 mL之於甲醇 中之〇·1 Μ溶液）。在1.5小時後LC/MS分析展示起始物質消 耗且轉化為4-((S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基- 4-(異丙胺基） 環己基）-2-側氧基吼咯啶-3-基胺基）-6-( S氟甲基）喹唑啉 氧化物，MS實驗值[Μ+Η]+=509·3。此物質未經分離而是 進一步反應：向溶液中饋入37%甲醛水溶液（〇〇6 mL)且揽 拌30为鐘，此時lc/MS分析展示產生所需4_(〇1- ((lS，2R，4R)-2 -乙醯胺基_4-(異丙基（甲基）胺基）環己基）-2_ 側氧基吡咯啶-3-基胺基）_6_(三氟甲基）喹唑啉丨_氧化物， [Μ+Η]+=523·3。用氮氣流縮減體積且藉由逆相hplc：純化 所得殘餘物得到呈黃色粉末狀之標題化合物之tfa鹽〇.7 mg)。LC/MS實驗值[M+H]、523.3。 實例5之替代性製備 實例5，替代性製備，步驟1 :在n2氣氛下將心氯冬（三 氣甲基）嗤嗤琳樣品（3·25 g，13·97 mm〇1)溶解於乙猜⑽ mL)中。向所得混濁溶液中饋入Cs2C03(6.83 g，20.96 mmol)及紛（1.578 g，16·77 mm〇1)且在室溫下授掉。在約 65 "寸後過濾反應以移除固體。在真空中濃縮有機相得 到橙色固體。藉由使用1:3㈣Ae/己烧作為溶離劑之自動 122879.doc -55- 200813027 急驟層析（80 g矽膠）純化該物質得到呈結晶固體狀之所需 4-笨氧基·6-(三氟曱基）喹唑啉。lc/MS實驗值（M+H)+= 291.1 〇 實例S，替代性製備，步驟2 :向4_苯氧基_6_(三氟甲基） 喹唑啉（1.61 g，5.55 mmol)於無水CH2Cl2(2〇 mL)中之溶液 中添加3-氯過氧苯甲酸（1.243 g，5.55 mmol)且在室溫下將 該混合物攪拌5小時。此時，白色固體開始沈澱。以若干 滴MezS中止反應。向混合物中添加4〇 mL己烷以沈澱不需 之2- ·基-4·苯氧基-6-(三氟甲基）喹唑琳氧化物（〇 43 g) ’藉由過濾將其收集。將濾液濃縮以沈澱所需4_苯氧基_ 6·(三氟曱基）喹唑啉1-氧化物（〇·93 g)，其經苯甲酸副產物 及約15 %之2 -經基-4-苯乳基- 6- (三氟甲基）啥。坐琳1·氧化物 污染。此物質未經進一步純化而用於隨後化學反應中。 LC/MS實驗值（Μ+Η)+=307·06。 實例5,替代性製備，步驟3:向N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環己基） 乙醯胺（50 mg，0.161 mmol ;參見實例i，步驟1〇)及4-苯 氧基-6-(三氟甲基）喹唑琳1_氧化物（99 mg，0· 161 mmol)於 i-PrOH(2 mL)中之溶液中添加Ν，Ν·二異丙基乙胺（0.056 ml，0.322 mmol)。將容器於氬下密封且於微波中在12(rc 下加熱1小時。LC/MS實驗值：（Μ+Η)+=523·3，作為主要 產物峰。將混合物濃縮且藉由自動急驟層析（4〇 g石夕膠，以 8:92 10% cNI^OH/MeOH溶離）純化。將含有所需產物之溶 離份彙集且在真空中濃縮。將殘餘物自CH2C12&己烷結 122879.doc -56- 200813027 晶。將兩批產物組合且在真空下乾燥得到標題化合物4一 ((S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基-4·(異丙基（甲基）胺基）環己 基）-2-側氧基吼洛淀-3-基胺基）-6-(三氣甲基）啥唾琳1_氧化 物（93 mg)。藉由1H-NMR分析展示此物質含有約〇.75莫耳 當量之CH2C12。i-NMR (400 MHz，d4-Me〇H): δ 8.99 (s， 1H)，8.81 (s，1H)，8.62 (d，《7=8.9 Hz，1H)，8.32 (dd，J=9.〇, 1.5 Hz，1H)，5.28 (t，J=8.4 Hz，1H)，4.59 (br· s，1H)，4.05 (m，1H)，3.55-3.65 (m，2H)，3.43 (m5 1H)，2.75 (br. s，1H) 2.55 (m，1H)，2.27 (s，3H)，2· 1-2.3 (m，3H)，2·02 (¾ 2.0 (m，1H)，1.65-1.7 (m，3H)，1.12 (d，J=6.0 Hz，3H), 1 〇6 (d, ·/—6.0 Hz，3H)。LC/MS實驗值：[m+h]+=523 33。 實例6 八*((1及’25",51?)-5•(異丙胺基）-2-((3*5)-3-((1-氧離子基 _6-(：r 氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-2-側氧基—“吡咯啶基）環己基）
乙醯胺 實例6,步驟1:標題產物係作為實例5之第一列出合成 之部分來合成（以兩個步驟進行）。需要時，標題化合物可 由此程序純化，而並非進一步反應以形成實例5。 實例6之替代性製備 實例6,替代性製備，步驟1:^ 122879.doc -57- 200813027 酉m版基4(異丙胺基）環己基）_2_侧氧基σ比洛唆基胺基甲 酸苄酯（0.090 g，0.209 mmol ;參見實例丨，步驟8)於 MeOH( 10 mL)中之;谷液中添加約1 〇〇瓜^之1 〇% pd/c(5〇%， 濕）在H2(50 PS1)下授拌混合物14小時。濾出催化劑且蒸 發溶劑得到呈泡沫狀固體殘餘物之N_((1R，2S，5R)_2_((s)_3_ 胺基-2-侧氧基吡咯啶-丨—基卜弘（異丙胺基）環己基）乙醯胺 (50 mg，0.169 mmol)。將此物質溶解於 i_Pr〇H(2 mL)中， 且向所得溶液中饋入4-苯氧基(三氟甲基）喹唑啉丨_氧化 物（103 mg，0.169 mmol ;參見實例5，替代性掣備，步驟 2)及N，N_二異丙基乙胺（0.059 m卜0.337 mmol)。將容器在 氬氣氛下密封且於微波中在120°C下加熱1小時。蒸發反應 得到油狀殘餘物，藉由自動急驟層析將其純化得到黃色固 體。將其自CH2C12_己烧再結晶得到所需4_((s)-i_ ((1 S，2R，4R)-2-乙酿胺基-4-(異丙胺基）環己基）_2_侧氧基。比 σ各唆·3-基胺基）-6-(三氟甲基）喧嗤琳1-氧化物（第一批43.5 mg及第二批 3.1 mg)。LC/MS實驗值：（1^+11)+=5 09.32。111-NMR (400 MHz，CD3OD)，δ ppm: 8.99 (s5 1H)，8.81 (s，1H)， 8.62 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.33 (dd，《7=9·〇，1·6 Hz，1H)，5.28 (t，J=8.3 Hz，1H)，4.56 (brs，1H)，4.02 (brd，1H)，3.63 (m， 2H)，3.18 (brs，1H)，2.55 (m，lH)，2.27 (m，1H)，2.03 (s， 3H)，1.97-1.67 (m，7H)，1.16 (d，/=5.5 Hz，3H)，1.15 (d， J=5.5 Hz, 3H) ° 實例7 N-((lR，2S，5R)-5-(異丙基（甲基）胺基）-2_((S)_2-侧氧基-3· 122879.doc -58- 200813027 (6-(三氟甲基）喹唑啉·4_基胺基户比咯啶_1β基）環己基）甲醢胺
實例7，步驟1 :在〇°C下向（1R，2S，5R)_2-((S)-3-(苄氧羰 基胺基）-2-側氧基吼咯啶-1-基）_5-(第三丁氧羰基胺基）環己 烧甲酸（38 g，0.0799 mol ;參見實例1，步驟4)於二氣曱烧 〇 (400 mL)中之攪拌溶液中饋入三氟乙酸（1〇〇 mL)。將反應 在室溫下攪拌2小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二 氣甲烷（100 mL)中且在攪拌下將所得溶液逐滴添加至乙醚 (1500 mL)中。將所形成之固體藉由過濾收集且用乙醚 (3x50 mL)洗滌。將白色固體於真空中乾燥得到呈其打八鹽 形式之（lR，2S，5R)-5-胺基-2-((S)_3_(苄氧羰基胺基）_2·側氧 基吡咯啶-1-基）環己烷甲酸（35·5 g，86%)。該化合物不經 ，進一步純化而用於下一步驟中。lC/ms實驗值[m+h]+== I 376。 實例7，步驟2 :向（iR，2S，5R)_5_胺基_2-((s)_3_(苄氧羰 基胺基）-2-側氧基吡咯啶_丨_基）環己烷甲酸（TFA鹽， g，〇_〇725 mol)於二氣乙烷（35〇 mL)中之攪拌溶液中依次 饋入N-甲基嗎啉（29.3 g，4.0 eq)及丙酮（42.05 g，1〇叫）。 在室溫下攪拌混合物丨〇分鐘且在〇。〇下添加三乙醯氧基硼 虱化鈉（30.7 g，2 eq)。在室溫下攪拌混合物14小時，隨後 添加甲駿（37重量％溶〉夜，2U g，5 eq)及三乙醯氧基领氣 122879.doc -59- 200813027 化鈉（18.4 g，1.2 eq)。在室溫下攪拌混合物2小時。添加 水（70 ml)且持續攪拌1〇分鐘。將混合物減壓濃縮以移除有 機溶劑。用飽和NaHC〇3溶液將所得混合物調節至pH&7_8 且隨後用1 N HC1調節至pH為約6。用二氯甲烷（5x25〇 ml) 萃取混合物。將萃取物組合，經無水Na2S04乾燥且在減壓 下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（1〇〇 ml)中且在攪拌下 將所得溶液逐滴添加至乙醚（1500 ml)中。將所形成之固體 藉由過濾收集且用乙ϋ (3x50 ml)洗滌。將白色固體於真空 中乾燥得到〇R52S55R)-2-((S)4_(节氧羰基胺基）_2_側氧基 吡咯啶-1-基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環己烷甲酸（31 g， 99%)。該化合物不經進一步純化而用於下一步驟中。 LC/MS實驗值[M+H]+=432。 實例7，步驟3 :在〇°c下向（ir，2S，5R)_2_((s)-3-(苄氧羰 基胺基）-2-側氧基吼咯啶_丨_基）-5_(異丙基（甲基）胺基）環己 烷甲酸（15.0 g，0.0348 mol)於 1，4_二噁烷（200 mL)中之攪 拌溶液中饋入N-甲基嗎啉（5.26 g，u eq)及DPPA(14.3 g，1 ·5 eq)。在室溫下攪拌混合物2小時。向該混合物中饋 入2_(二甲基矽烷基）乙醇（6.16 g，1.5 eq)且隨後在氮保護 下在85 C下攪拌2.5小時。將反應冷卻至室溫且減壓移除溶 劑。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯（25〇 中且用飽和
NaHCO3(3x80 inL)及鹽水（3x80 mL)洗滌。將溶液經無水
NaJCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由以於二氯甲烷中 之1%及2.5%甲醇溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物得 到（111，28,511)-2-((8)-3-苄氧羰基胺基-2-側氧基吼咯啶_卜 122879.doc -60- 200813027 基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環己胺基甲酸2-(三甲基石夕烧基） 乙酯（9.3 g，49%)。LC/MS實驗值[M+H]、547。 實例7，步驟4:向（lR，2S，5R)-2_((S)-3-苄氧羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環己胺基曱酸2-(三甲基矽烷基）乙酯（272 mg，0.5 mmol)於二氣甲烷（3 mL) 中之攪拌溶液中饋入三氟乙酸（2 mL)。將反應在室溫下攪 拌2小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯曱烷（5〇 mL)中且用飽和NaHC03(15 mL)洗滌。用二氯甲烷（4x30 mL)萃取水層。將所有二氣甲烷層組合且經無水 燥，過濾且在真空中濃縮得到（S)-l-((lS，2R，4R)-2-胺基-4-(異丙基（甲基）胺基）環己基）-2-側氧基吼咯啶-3-基胺基曱 酸苄酯（190 mg，94.5%)。LC/MS實驗值[M+H]+=403。 實例7 ’步驟5 :向460 mg(l〇 mmol)甲酸中添加乙酸酐 (204 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後在 〇 C下在攪拌下將上述溶液之五分之一添加至^^ ((lS，2R，4R)-2-胺基-4-(異丙基（甲基）胺基）環己基）-2_側氧 基咐^各。定·3_基胺基甲酸苄酯（6〇 mg，0.149 mmol)於二氯 甲烷（3 mL)及三乙胺（62·3 μ1，3 eq)中之混合物中。在室 下攪拌反應1小時且添加1 W水以中止反應。將混合物 以二氣甲烷（60 mL)稀釋且以飽和NaHC〇3(2〇 mL)洗滌。將 溶液經無水NaJO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到（s)_レ ((lS，2R，4R)-2-甲醯胺基-4-(異丙基（甲基）胺基）環己基）_2· 侧氧基°比略咬-3-基胺基甲酸苄酯（5〇 mg，78%)。LC/MS實 驗值[M+H]+=431。 122879.doc • 61 - 200813027 實例7，步驟6 :向⑻小（（1S，2R，4R)_2·甲醯胺基·4_(異 丙基（甲基）胺基）環己基）-2-側氧基吡咯啶_3_基胺基甲酸苄 酯（50 mg，0.116 mmol)於甲醇（3 mL)中之溶液中添加1〇% Pd/C(40 mg之50%濕催化劑）。將燒瓶抽空且自氫氣球回填 氫。在室溫下攪拌混合物〗小時且藉由過濾移除催化劑。 將濾液在真空中濃縮得到Ν_((1Ιι，28,5κ)_2-((8>3-胺基-2_ 側氧基吡咯啶-1-基）·5-(異丙基（甲基）胺基）環己基）甲醯胺 (3 5 mg，100%) ’其不經進一步純化而用於下一步驟中。 LC/MS實驗值[Μ+Η」Γ=297。 實例7,步驟7:向 N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-侧氧 基吼洛咬小基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環己基）甲醯胺（34 mg ’ 0.1 15 mmol)於異丙醇（3 mL)中之溶液中添加4-氯-6-(二氟甲基）口查唾琳（32 mg，1.2 eq，參見：p. η. Carter等 人 ’ PCT 申請案 WO 2005/02 1500)及三乙胺（29.1 mg，2.5 eq)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。減壓移除溶劑。藉由 製備型HPLC純化殘餘物得到呈其TF a鹽形式之標題化合 物（76 mg，91.7%)。LC/MS實驗值[M+H]、493。iH-NMR (400 MHz，CD3OD)，δ ppm: 8.73-8.90 (2 H，m)，8·26 (1 H， d，J=8.65 Hz)，8·09 (1 H，s)，7.96 (1 H，d，/=9·16 Hz)，5·35 (1 H5 t5 /=9.66 Hz)? 4.30 (2 H5 s)5 3.57-3.92 (4 H5 m)? 2.77- 2.83(3H，m)，2.56-2.68 (lH，m)，1.91-2.46(6H，m)，1.29-1.48 (6 H，m) 〇 實例8 7V-((li?，2S，5及)-5_(二甲胺基）_2_((3S)_2_侧氧基_3_((6-(三氟 122879.doc -62- 200813027 甲基）·‘啥唑啉基）胺基）-ι-°比咯啶基）環己基）乙醯胺
實例8，步驟1 :向（1及，3及，45)_3_乙醯胺基_4_((幻_3_(苄氧 (' 爹厌基胺基）·2-側氧基吡咯啶-1 _基）環己胺基曱酸第三丁酯 (66 g ’ 0·135 mol ;參見實例1，步驟6)於二氣甲烷（216 mL)中之攪拌溶液中饋入三氟乙酸（2 i 6 mL)。將反應在室 溫下授拌2小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於曱醇中 且在真空中濃縮所得溶液；將此程序重複一次。獲得呈油 狀之（5>1_((1&2及，47?)-2-乙醯胺基-4-胺基環己基）-2-侧氧 基比略啶-3-基胺基甲酸苄酯。LC/MS實驗值[M+H]+= 389.4。^.NMR (400 MHz，d4-MeOH): δ 7.3-7.4 (m，5H)， 5·12 (s，2H)，4.41 (br. s，1H)，4·15 (m，1H)，4.00 (t，扣9·3
Hz，1H)，3.81 (t，/=9.1 Hz，1H)，3.65 (q5 /=8.4 Hz，1H)， 3.3-3·4 (m，ih)，2.45 (m，1H)，1.95-2.24 (m，5H)，2.00 (s， 3H)，1.6-1.8 (m，2H)。 實例8,步驟2:向（S)_l-((lS，2R，4R)-2_乙醯胺基胺基 環己基）-2-側氧基吡咯啶·3-基胺基甲酸苄酯之TFA鹽（5〇〇 mg，0.99 mmol)於CH2C12(20 mL)中之溶液中依次添加甲 酸（5 m卜37重量％溶液）、三乙胺（0.35 m卜2_4 mm〇1)及三 乙醯氧基爛氫化納（3 15 mg，1.5 mmol)。在16小時後，將 溶液以CHAh稀釋且以飽和NaHC〇3洗滌。將有機層收集 122879.doc -63- 200813027 且以HC1水溶液（5 mL 1 N HC1及20 mL水）萃取。將水相收 集且用NaOH水溶液（約1〇 mL 1 N NaOH及20 mL水）鹼化且 隨後用二氯甲烷（2x50 mL)萃取。將有機萃取物組合，乾 燥（NazSO4)，過濾且在真空中濃縮得到呈油狀之（sth ((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基-4-(二甲胺基）環己基）-2-側氧基吡 咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（280 mg，68%產率）。LC/MS實驗 值[M+H]+=417。 實例8，步驟3 :向（S)-l-((lS，2R，4R)-2_:醯胺基-4-(二 甲胺基）環己基）-2-側氧基吼咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（7〇 mg)與10% Pd/C(30 mg之50%濕催化劑）之混合物中添加 EtOAc(5 0 mL)且隨後將燒瓶抽空且回填氫。在1 atm ^下 攪拌混合物16小時且藉由經矽藻土過濾移除催化劑。在真 空中濃縮濾液得到呈白色固體狀之N-((lR，2S，5R)-2-(〇L 胺基-2-側氧基吼咯啶-1-基）_5-(二甲胺基）環己基）乙醯胺 (40 mg，85%產率），其不經進一步純化而用於下一步驟 中。LC/MS實驗值[M+H]+=283。 實例 8,步驟4:向N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-側氧 基吡咯啶-1-基）-5-(二甲胺基）環己基）乙醯胺（4() ，〇14 mmol)於異丙醇（6 mL)中之溶液中添加4_氣_6_(三氟甲基） 喹唑啉（39 mg，0.17 mmol)及三乙胺（〇 〇2 ml，〇 14
mmol)。將混合物在室溫下授拌16小時且在真空中濃縮為 粗油狀物，藉由半製備型逆相HPLC(梯度溶離，水/甲醇/ TFA)將其純化得到標題化合物（7〇 mg，71%產率）。lc/MS 實驗值[M+H]+=479。W-NMR (400 MHz，CD3〇D)，δ ppm: 122879.doc 64- 200813027 8·87 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.22 (m，1H)，7.87 (m，1Η)，5·49 (m，1H)，4·23 (m，1H)，4·2 (m，1H)，4.12 (m，1H)，3·75 (m， 1H)，3.65 (m，1H)，3.38 (m，1H)，2.82 (s，6H)，2.51 (m，1H)， 2.35 (m，1H)，2.15 (m，1H)，2.14-1.86 (m，5H)，1.84 (s， 3H) 〇 實例9 7V-((3S)-l-((lS，2/J，4i〇-2-乙醯胺基-4-(異丙基（甲基）胺基） 環己基）-2 -側氧基-3 -11比哈咬基）_6 -第三丁基-2 - 0比咬甲酿胺
實例9，步驟1 :將6-第三丁基氰基吡啶（662 mg，4.1 mmol ;參見：ρ· η· Carter 等人，PCT 申請案 WO 2005/ 021500)溶解於冰乙酸（6·8 mL)中，隨後添加濃HC1(1.6 mL)。將此混合物於油浴（95°C )中加熱隔夜。在冷卻後， 濃縮該溶液。將所得粗固體於50/50 Et20/己烷中轉移至布 氏漏斗（Buchner funnel)中。用額外50/50 Et2〇/己烧洗務此 固體得到6-第三丁基吡啶甲酸鹽酸鹽（880 mg)。LC/MS實 驗值（Μ+Η)、ΐ80·0。 實例 9，步驟 2 :將 n-((1R，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-侧氧 基吸^各唆-1_基）_5_(異丙基（甲基）胺基）環己基）乙醯胺（70 mg ’ 0·22 mmol ;參見實例1，步驟1〇)溶解於DMF(2 mL) 中’隨後添加4-甲基嗎啉（0.1 ml，〇·91 mmol)及第三丁基 122879.doc -65- 200813027 °比σ定甲酸鹽酸鹽（90 mg，0.50 mmol)。在冷卻至0°C後，添 加BOP( 175 mg，0.3 9 mmol)。將溶液溫至室溫且攪拌隔 夜。隨後將該溶液過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(梯度溶 離，水/甲醇/TFA)純化所得殘餘物得到呈其TFA鹽形式之 標題化合物（85.1 mg)。LC/MS 實驗值[^+11]+=487.45。111-NMR (400 MHz，CD3OD)，δ ppm: 7.9 (m，2H)，7·67 (m5 1H)，4·47 (m，1H)，4.38 (t，1H)，4.24 (m，1H)，3.97-3.74 (m， 3H)，3.64 (m，1H)，2.82 (s，3H)，2.6 (m，1H)，2.34 (m5 2H)， 2.25-2 05 (m3 2H)，2 01 (s7 3H)3 1.95-18 (m，2H)，1.45 (s， 9H)，1.37 (m，3H)。 實例10 #-((11?，25,51?)_5-胺基-2-((35)-2-側氧基-3-((6-(三氟曱基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吡咯啶基）環己基）丙醯胺
實例10，步驟1 :向（lR，2S，5R)-2-((S)-3_(苄氧羰基胺 基）-2-側氧基吼略啶-1 —基）_5-(第三丁氧羰基胺基）環己烷甲 醯胺（2.0 g，4.21 mmol ;參見實例1，步驟5)於MeCN(15〇 mL)及H2O(205 mL)中之溶液中添加二乙酸峨苯（1 357 g， 4 ·2 1 mmo 1)。將混合物在〇 ◦下撥拌1小時且隨後在融化冰 /谷中經14小時使其溫至室溫。藉由添加乙酸將該混合物酸 化至pH 4，且隨後用乙醚（2x60 mL)萃取。在減壓下濃縮 水層以移除乙腈。在使用飽和NaHC03將pH值調節為9-10 122879.doc •66- 200813027 之後’用一氯甲烧（2x80 mL)萃取殘餘溶液。將二氯甲产 層乾燥（Na2S〇4)且在真空中濃縮得到所需（1尺，3圮48)_3_胺 基-4-((S)-3-苄氧羰基胺基-2_側氧基吡咯啶_丨_基）環己美胺 基甲酸第三丁酯（1.8 g，4.03 mmol，96%產率）。lc/m^ 驗值[M+H]+=447。 實例10，步驟2 :向（1R，3R，4S)_3-胺基-4-((S)-3-苄氧羰 基胺基-2-侧氧基。比咯啶_1_基μ裒己基胺基甲酸第三丁酯 (1.8 g，4.03 mm〇l)K 3 mL DMF中之溶液中添加丙酸 (〇·285 g，3·85 mm〇l)、ΒΟΡ(1·704 g，3·85 mmol)及三乙 胺（0.05 9 1111^，0.423 111111〇1)。將混合物在室溫下攪拌15小 時且隨後傾入水（75 mL)中。用EtOAc(2x60 mL)萃取所得 混合物。將有機相組合且用飽和NaHC〇3(2x40 mL)及鹽水 (5 0 mL)洗務。隨後將有機相乾燥（MgS〇4)，過濾、且在真空 中濃縮。將殘餘物分散於乙醚中。將沈澱固體藉由過濾收 集，用乙醚（2x40 mL)洗滌，且在真空中乾燥得到 (17?’37?’4$)-4-((5")-3〇氧幾基胺基）-3 -丙醯胺基_2_側氧基 吡咯啶-1-基）環己基胺基甲酸第三丁酯（1.6 g，318 mmol ’ 79%產率）。lc/MS實驗值[M+H]+=5〇3。 實例10’步驟3:向（liUiMiS>4_((5>3_(苄氧羰基胺基）_ 3-丙醯胺基-2-側氧基吡咯啶-丨-基）環己基胺基甲酸第三丁 酯（900 mg，1.79 mmol)於1〇 Me0H中之溶液中添加 20%之氫氧化鈀/碳（34〇 mg，2 42 mm〇1)。將混合物抽空且 自氮氣球回填氫。在i atm H2下在室溫下攪拌混合物1 ·5小 時。過濾接著減壓濃縮得到（1R，3R，4S)_4_((S)_3_胺基_2_側 122879.doc -67- 200813027 氧基°比洛咬-1 -基）·3 _丙醯胺基環己基胺基甲酸第三丁酯 (650 mg，1.764 mmol，99%產率），其不經進一步純化而 用於下一步驟中。LC/MS實驗值[M+H]+=369。 實例10，步驟4 :向（lR，3R，4S)-4-((S)-3-胺基-2-側氧基 吡咯啶-1-基）-3·丙醯胺基環己基胺基甲酸第三丁酯（65〇 mg，1.764 mmol)於5 mL異丙醇中之溶液中添加4_氣-6-(三 氟甲基）喹唑啉（492 mg，2_ 117 mmol)及三乙胺（0.492 mL，3.5 3 mmol)。在50°C下將該混合物攪拌4小時。減壓 移峻溶劑且將殘餘物用30 mL於水中之20% AcOH稀釋，隨 後用乙醚（2x20 mL)萃取。用於水中之20% AcOH溶液 (3x30 mL)萃取醚層。將各水層組合且用Na2c〇3鹼化且用 一 II曱烧（3x50 mL)萃取。將有機萃取物組合，用鹽水（4〇 mL)洗務，經無水NadO4乾燥且減壓濃縮得到（ir，3r，4s)_ 4-((S)-2-側氧基-3-(6-(三氟甲基）喹唑啉基胺基）吡咯啶· 1-基）-3-丙醯胺基環己基胺基甲酸第三丁酯，lc/mS實驗 值[M+H]+=565。將此粗產物全部溶解於5 mL二氯甲烧 中。向所得溶液中饋入TFA(3 mL)，在室溫下攪拌3〇分 鐘’且隨後在真空中濃縮。藉由製備型逆相HPLC純化殘 餘物得到呈於曱醇水溶液中之其TF A鹽形式之標題化合 物。在真空中濃縮此溶液以移除甲醇且將殘餘物溶液用飽 和NaHC〇3鹼化且用二氣甲烷（3x5〇 萃取，乾燥 (NazSO4)且在真空中濃縮得到呈其游離鹼形式之標題化合 物（550 mg，1.184 mm〇l，67% 產率）。lc/MS 實驗值 [M+H]+=465。W-NMR (400 MHz，CD3OD)，δ ppm: 8.77 (1 122879.doc -68- 200813027 H，s)，8·57 (1 H，s)，8.03 (1 H，dd，J=9_16, 2·03 Ηζ)，7·88 (1 H，d，/=8.65 Hz)，5.24 (1 H，t，/=8.65 Hz)，4.55 (1 H，d， ^=3.56 Hz), 3.97-4.05 (1 H5 m)5 3.52-3.67 (2 H5 m), 3.35-3-41 (1 H5 m)5 2.47-2.58 (1 H5 m)? 2.20-2.34 (3 H5 m), 1.62- 2.04 (6 H，m)，ι·ΐ4 (3 H，t，J=7.63 Hz)。 實例11 2<"第二丁基-汊-((8)-1_((1§，211，411)-4_(第三丁胺基）-2-(曱基 磺醯胺基）環己基）-2-侧氧基吡咯啶_3_基）嘧啶甲醯胺
實例11，步驟1 :將經烘箱乾燥之3頸圓底燒瓶裝備乾燥 攪拌棒、乾燥回流冷凝器及兩個隔片。在乂下冷卻後，向 该燒瓶中依次饋入（1以，28,511)-2-((8)-3-(苄氧羰基胺基）-2-側氧基呢咯啶-1·基）_ 5·(第三丁氧羰基胺基）環己烷甲酸（6〇 g ’ 126 mmol ;參見實例1，步驟4)、乙腈（800 mL)、N-甲 基嗎琳（27.7 mL，252 mmol)及二苯基磷醯基叠氮化物 (29_9 mL，139 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時40分鐘， 此時添加2-三甲基矽烷基乙醇（90 mL，631 mmol)。將反 應設定為加熱，且30分鐘後達到回流。使其回流1小時， 此時使其逐漸冷卻至50°C且隨後在外部冷卻下冷卻至 15C。藉由添加乙酸（1.734 mL，30.3 mmol)中止反應。將 反應在真空中濃縮且隨後溶解於EtOAc( 1.2 L)中。將其用 122879.doc -69- 200813027 水（1χ〇·3 L)、飽和 NaHCQ3(2x() 3 L)、丨 n Hci(ix() 3 l)及 鹽水（2xG.3 L)依次洗；^條。將有機相乾燥（叫抓），過渡且 在真空中濃縮。在濃縮過程中固體出現極早。在移除揮發 物後，添加800 mL 10% Et〇Ac/己烷，且將混合物攪拌隔 夜。將固體收集且乾燥得到（1R，3R，4S)_4_((S)_3_^氧羰基 胺基-2-側氧基吼略唆小基）|((2_三甲基石夕烧基）乙氧基羰 基胺基）環己基胺基甲酸第三了醋（6〇·5 g，1〇2mm〇1，81〇/〇 產率）。HPLC展不該物質為72%純，其中存在兩種12%雜 貝。此物質未經純化而用於下一步驟中。隨後濃縮濾滴得 到另外4.38 g產物。總產量=64.9 g(87%)。 實例11，步驟2 :將乾燥5〇〇 mL圓底燒瓶裝備攪拌棒且 依次向其中饋入（lR，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基胺基-2-側氧 基吡咯啶-1-基）-3-((2-三甲基矽烷基）乙氧基羰基胺基）環己 基胺基甲酸第三丁酯（60.5 g)、CH2C12(180 mL)及單水合對 甲苯磺酸（19.48 g，1〇2 mmol)於CH2C12(120 mL)及曱醇（30 mL)中之溶液。將混合物置於旋轉蒸發器上且移除大部分 CH^Cl2(浴溫度約為20。〇。當該混合物開始起泡時，釋放 真空，且浴溫度升高至46°C(該溫度在44。(3與51°C之間變 化；其係藉由添加外部冰來控制）。將該混合物在此溫度 下旋轉恰一小時（始終可見氣體析出）且隨後用EtOAc(l L) 稀釋。用0·5 N NH4OH(2x250 mL)洗滌有機相。將水性洗 滌液組合且置於旁邊。用飽和NH4Cl(lx250 mL)及飽和 NaCl(lx250 mL)洗滌有機相；丟棄該等水性洗滌液。將初 始組合之NH4OH洗丨條液用EtOAc(l><250 mL)反萃取，且用 122879.doc -70- 200813027 飽和NH4C1(1x60 mL)及飽和NaCl(lx60 mL)洗滌彼有機萃 取物。將所有有機萃取物組合，乾燥（NkSO4)，過濾且濃 縮。藉由經由Si〇2栓塞（13 cm寬χ7·5 cm高）溶離來純化殘 餘物。第一溶離劑為純Et〇Ac(約4 L)。第二溶離劑為工：9 (於MeOH中之10% NH4〇H)/CH2C12^5 L)。將含有所需產 物之溶離份彙集在一起且蒸發得到所需（1R，2S，5R)_5_胺基_ 2-((S)-3-苄氧羰基胺基_2_侧氧基σ比咯啶_丨_基）環己基胺基 甲酉夂2 (一甲基石夕烧基）乙酉旨（31.6 g，64.4 mmol，63%產 率）。 實例11，步驟3 :向（ir，2S，5R)-5_胺基-2-((S)-3-苄氧羰 基胺基-2-侧氧基吡咯啶基）環己基胺基甲酸2_(三甲基矽 烷基）乙酯（1.03 g，2.099 mmol)於甲醇（1〇 mi)中之溶液中 添加 3,5-二-第三丁基-u-苯醌（〇·555 g，2·52 mm〇1)。將 此混合物攪拌2小時，隨後添加THF(6 mL)及水（2 mL)以及 草酸至pH 4。濃縮此混合物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙 酯中且用鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且濃 縮。經由急驟層析純化此物得到（1R，2S)-2-((S)-3-苄氧羰 基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基）_5_侧氧基環己基胺基甲酸孓 (二曱基石夕烧基）乙酯（0.550 g，1.123 mmol，53.5%產率）。 LC/MS實驗值[Μ+Η]+=491·3。 實例11，步驟4 ·向（lR，2S)-2-((S)-3 -苄氧幾基胺基_2·侧 氧基吡咯啶-1-基）-5-側氧基環己基胺基甲酸2-(三甲基矽烷 基）乙醋（0_550 g，1.123 mmol)於二氣甲烷（〇·4 mL)中之溶 液中添加弟二丁 fe(l.180 ml’ 11.23 mmol)及異丙醇欽 122879.doc -71- 200813027 (IV)(6.63 ml，22.47 mmol)。將此混合物攪拌2小時，隨後 添加氰基蝴氫化鈉（127 mg，2.022 mmol)及Me OH( 1 mL)。 2小時後，添加二氣甲烷（50 mL)，接著添加1 N NaOH。經 由矽藻土過濾該混合物以移除鈦鹽。將濾液乾燥且在真空 中濃縮得到呈混合物形式之（lR，2S，5R)-2-((S)-3-苄氧羰基 胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基）-5-(第三丁胺基）環己基胺基甲 酸2-(三甲基矽烷基）乙酯及其5S非對映異構體（5 10 mg， 0.933 mmol » 83%產率）。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=547·3 1。 實例1 1，步驟5 :將來自步驟4之產物（51 0 mg，0·9Μ mmol)溶解於 CH2C12(2 ml)及三氟乙酸（2_87 ml，37.3 mmol)中。30分鐘後，將該溶液濃縮得到呈與其4S非對映 異構體之混合物形式之（8)-1-((18,211，411)-2-胺基-4-(第三 丁胺基）環己基）-2-側氧基吼咯啶_3_基胺基甲酸苄酯的雙 TFA 鹽（520 mg，0.825 mmol，88%產率）。LC/MS 實驗值 [Μ+Η]+=403·25 〇 實例11，步驟6 :將來自步驟5之一部分胺（362 mg，0.57 mmol)溶解於二氯甲烧（3 mL)中。向所得溶液中依次饋入 三乙胺（0.125 m卜0.900 mmol)及甲烷磺醯氯（0.070 ml， 0.900 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時且用飽和 NaHC03溶液洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於甲醇（3 ml)中。向容器中饋入 Pd/C( 1 50 mg，1.410 mmol)且裝備氫氣球。1小時後，將溶 液過濾且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於甲醇（3 mL)中 且再次向該容器中饋入Pd/C(150 mg，1.410 mmol)且裝備 122879.doc -72- 200813027 氫氣球。1小時後，將溶液過濾且在真空中濃縮得到呈與 其5S非對映異構體之混合物形式之N_(^1R，2S，5R)_2七s卜3_ 胺基-2-側氧基吡咯啶-l·基）-5-(第三丁胺基）環己基）甲烷磺 醯胺（190 mg ’ 0.548 mmol，75% 產率）。LC/MS 實驗值 [Μ+Η]+=347·3。 實例11，步驟7 :將來自步驟7之產物胺（19〇 mg，〇.548 mmol)溶解於二氯甲烷（3 mL)中。添加2—第三丁基嘧啶_4_ 甲酸（196 mg，1.09 mmol ;參見 ρ·Η· carter 等人，PCT 申請 案 WO 2005/021500)、EDC(210 mg，U97 111111〇1)及1^ 甲基 嗎啉（0.247 ml，2.193 mmol)，隨後添加 HOBt(364 mg，2.7 mmol)。將此混合物擾拌隔夜。將該溶液濃縮，過濾且藉 由製備型逆相HPLC純化得到呈非對映異構純形式之標題 化合物之TFA鹽（123 mg，0.198 mmo卜 3 6%)。LC/MS實驗 值[Μ+Η]+=509·35。W-NMR (400 MHz，CD3〇D)，δ ppm: 9·36 (br d，1Η)，8·97 (d，1Η)，7.88 (d，1Η)，4.49 (m，2Η)， 3.94-3.75 (m，3H)，3.64 (m，1H)，3.04 (s，3H)，2.58 (m， 1H)，2.33 (m，2H)，2.2-1.96 (m，4H)，1.88 (m，1H)，1.48 (s， 9H)，1.44 (s，9H)。 實例12 2_第三 丁基-iV_((3S)-l-((15,2及，4及）-4_(第三 丁胺基）-2-(丙醯 基胺基）環己基）-2·側氧基-3-吡咯啶基）-4-嘧啶曱醯胺
〇 122879.doc •73- 200813027 實例12，步驟1 :將（ir，2S，5R)-2-((S)-3-苄氧羰基胺基_ 2-侧氧基吡咯啶-1-基）-5-(第三丁胺基）環己基胺基甲酸2-(三甲基矽烷基）乙酯及其5S非對映異構體之樣品（68 mg， 0.141 mmol ;參見實例11，步驟4)溶解於MeOH(3 mL)中， 隨後添加10% Pd/C( 100 mg，0.940 mmol)及氫氣球。1小時 後，將該溶液過濾且在真空中濃縮。隨後用新鮮試劑再次 開始反應。1小時後，將溶液過濾且濃縮得到呈與其5S非 對映異構體之混合物形式之（1r，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-侧 氧基吨咯啶-1-基）-5-(第三丁胺基）環己基胺基甲醆2·(三甲 基石夕烧基）乙酉旨（139.4 mg，0.338 mmol，99%產率）： LC/MS實驗值[Μ+Η]+=413·4。 實例I2，步驟2 :將來自上述步驟1之產物（139.4 mg， 0.338 mmol)溶解於CH2C12(3 mL)中。向該溶液中依次饋入 2-弟二丁基17密咬-4-甲酸（122 mg，0.676 mmol)、1H-苯幷 [d][l，2,3]三唑-1-醇（91 mg，0.676 mmol)及 4_ 甲基嗎啉 (0.149 m卜1.351 mmol)。隨後向該溶液中饋入i_(3_二甲 胺基）丙基）-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（13〇 mg，0.676 mmol)。將此混合物授拌隔夜。將溶液濃縮，過濾且藉由 製備型逆相HPLC(Phenomenex 21x250 mm，經30分鐘，含 有 0·1/ί>二氣乙酸之0% 至 1〇〇% 甲酵-水，15 niL/min，220 nM，產物滞留時間=29.9分鐘）純化得到（丨R，2S，5R)-5-(第 三丁胺基）-2_((S)-3-(2·第三丁基嘧啶·4_甲醯胺基）-2-側氧 基吡咯啶·1·基）環己基胺基甲酸2-(三甲基矽烷基）乙酯之 丁？八鹽（92 11^，0.134 111111〇1，39.5%產率）。1^/1^實驗值 122879.doc -74- 200813027 [Μ+Η]+=575·5。 實例12，步驟3 :將步驟2之產物（92 mg，〇_ 134 mmol)溶 解於CH2C12(2 mL)中，隨後添加三氟乙酸（3.09 ml，40.1 mmol)。30 分鐘後，濃縮溶液得到 N-((S)_l-((lS，2R，4R)-2-胺基- 4-(第三丁胺基）環己基）-2-侧氧基吼洛咬_3 -基）-2 -第 二 丁基嘴°定-4 -甲酿胺之 TFA 鹽（87 mg，0.132 πιιϊιοΙ，99% 產率）。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=431·37。 實例 12，步驟4:將N-((S)-l-((lS，2R，4R)-2-胺基-4-(第 三丁胺基）環己基）-2-側氧基吼略唆-3-基）_2•第三丁基。密唆- 4-甲醯胺之TFA 鹽（87 mg，0.132 mmol)溶解於 CH2C12(3 mL)中，隨後添加三乙胺（0.092 ml，0.660 mmol)。將溶液 冷卻至0°C且向其中饋入丙酸酐（0.051 ml，0.396 mmol)。 30分鐘後，將溶液濃縮，過濾且藉由製備型逆相 HPLC(Phenomenex 21x100 mm，經 10分鐘，含有 〇·ι%三氟 乙酸之0%至100〇/〇甲醇水，20 mL/min，220 nM，產物滯 留時間=8.2分鐘）純化得到呈其TFA鹽形式之標題化合物。 將此物質溶解於二氯甲烷中。將所得溶液用飽和Na2C03洗 :¾•'且P通後乾燦且在真空中濃縮得到標題化合物（46 mg， 0.095 mmo卜 72%產率）。LC/MS實驗值[M+H]+=487.45。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD)? δ ppm: 8.84 (d5 1H), 7.73 (d? 1H)，4.57 (t，1H)，4.29 (m，1H)，3·95 (m，1H)，3.51 (m，2H)， 2.97 (m，1H)，2.42 (m，1H)，2.12 (q，2H)，2.06 (m，1H)，1.9 (m，1H)，1.75-1.55 (m，5H)，1.36 (s，9H)，1.36-1.02 (m， 12H) 〇 122879.doc -75- 200813027 實例13 ^((17?，25,5及)-5-(第三 丁胺基）-2·((35)-3_((6-第三丁基嘧啶 幷[5U]嘧啶-4-基）胺基）-2_側氧基-1比咯啶基）環己基）甲 烷磺醯胺
實例13，步驟1:將（1匕28,5幻-2-((8)_3-苄氧羰基胺基- 2- 側氧基呢咯啶-1-基）-5_(第三丁胺基）環己基胺基甲酸2-(三甲基石夕烧基）乙酯及其58非對映異構體之樣品（1〇〇 mg， 〇·183 mmo1 ;參見實例11，步驟4)溶解於二氣曱烷（2 mL) 中，隨後添加三氟乙酸（2.54 ml，32.9 mmol)。30分鐘後， 在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於二氣甲烷（3 mL)中， 隨後添加三乙胺（0.100 ml，0.720 mmol)及甲烷磺醯氣 (0.018 ml ’ 0.234 mmol)。2小時後，用飽和 NaHCO3溶液洗 滌此混合物且將有機層乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮得到呈 與其4S非對映異構體之混合物形式之（8)_；μ((18,2κ，4κ)-4· (第三丁胺基）-2-(甲基磺醯胺基）環己基>2-側氧基吡咯啶_ 3- 基胺基曱酸苄酯（66 mg，0.137 mmol，76%產率）。 LC/MS實驗值[Μ+Η]+=481·22。 實例I3，步驟2 :將來自上文步驟1之產物（〇 〇66 g， 0.137 mmol)溶解於Me0H(4 mL)中，隨後添加1〇% Pd/C( 150 mg，1.410 mmol)及氫氣球。1小時後，將溶液過 122879.doc -76- 200813027 濾且在真空中濃縮。隨後用新鮮試劑再次開始反應。1小 時後，將溶液過濾且濃縮得到呈與其5S非對映異構體之混 合物形式之1^-((1化，28,5化)-2-((8)-3-胺基-2-側氧基11比17各咬_ 1-基）-5-(第三丁胺基）環己基）甲烷磺醯胺（47.5 mg，0.137 mmol，100%產率）。LC/MS實驗值[M+H]+=347.3。 實例13，步驟3 :將來自步驟2之產物（47.5 mg，0.137 mmol)溶解於2-丙醇（2 mL)中。向所得溶液中依次饋入三 乙胺（0.05 7 ml，0.411 mmol)及2-第三丁基-8-氯嘴咬幷 [5，4-d]口密口定（4 5.8 mg，0.206 mmol :參見 P H: (Tarter等人， PCT申請案WO 2005/021500)。攪拌2小時後，濃縮溶液。 藉由製備型逆相 HPLC(Phenomenex Luna 5u C18 21.2x100 mm，含有0_1%三氟乙酸之％甲醇-水，經12分鐘之梯度， 2〇11117111111，22〇11]^，產物滯留時間=8.2分鐘）來純化殘餘 物得到呈TFA鹽形式之產物。將其溶解於二氯甲烷中且用 20°/。Na2C〇3溶液洗滌。濃縮有機層得到標題化合物（18 mg，0.034 mmol，24.66% 產率）。LC/MS 實驗值 [Μ+Η]+=533·3。^-NMR (400 MHz，CD3〇D)，δ ppm·· 9·15 (s，1Η)，8·47 (s，1Η)，5.16 (m，1Η)，3·91 (m，2Η)，3·83 (m， 1H)，3.55 (m，1H)，3.14 (m，1H)，2.91 (s，3H)，2.53 (m，1H)， 2.1 (m，2H)，1·9 (m，1H)，1.77-1.55 (m，4H)，1.40 (s，9H)， 1.07 (s，9H)。 實例14 iV-((li?，2S，5i〇_5_(第三 丁胺基）-2_((3S)_3-((l-氧離子基-6-(三氟曱基）-4-喹嗤淋基）胺基）·2_側氧基小η比哈咬基）環己 122879.doc -77- 200813027 基）乙醯胺
實例14，步驟1 :在_20°C下向（1及，3圪45>3-乙醯胺基_4_ ((6>3-(节氧羰基胺基）-2-側氧基吨咯啶小基）環己基胺基 ( 甲酸第三丁酯（100 g，0.205 mol ;參見實例i，步驟6)於二 氯甲烷（400 mL)中之溶液中添加TFA(400 mL)。在室溫下 攪拌反應溶液2小時。減壓移除溶劑及大部分a，且用 二氯甲烷（2 L)及KWO3水溶液（2 L)稀釋殘餘物。用1 N HC1將pH值調節為10。用二氣甲烷（3xi L)萃取水層。將經 組合有機層經NajO4乾燥且濃縮得到呈油狀之（8)_卜 ((1 S，2R，4R)-2-乙醯胺基-4 -胺基環己基）_2_側氧基。比洛咬_ 3-基胺基甲酸苄酯（81 g，100°/。產率）。此胺不經進一步純 化而直接用於下一步驟中。 實例14，步驟2 :在室温下將（S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯 胺基-4-胺基環己基）-2-側氧基。比洛σ定-3 -基胺基曱酸节酉旨 (13.3 g，34 mmol)及 3,5-二第三丁基環己-3,5·二烯-匕^二 酮（7.54 g，34 mmol)於甲醇（160 mL)中之溶液攪拌2小時。 將該溶液濃縮且用丙酮（132 mL)及水（33 mL)稀釋，接著添 加0〇〜6父-5 0\\^8-200(3 3 8)。在室溫下攪拌反應2小時。藉 由過濾移除Dowex-50WX8-200且用二氯甲烷（3〇〇 mL)將其 122879.doc -78- 200813027 洗滌。在真空下濃縮濾液以移除大部分丙酮。將殘餘物以 二氯甲烷（200 mL)稀釋且用NaHC03水溶液（200 mL)及鹽水 (200 mL)洗滌。用二氣甲烷（2xi〇〇 mL)萃取經組合之水 層。將經組合有機萃取物經Na2S04乾燥且濃縮。藉由於 EtOAc(100 mL)及己烷（200 mL)中結晶獲得呈固體狀之產 物（S)-l-((lS，2R)-2-乙醯胺基-4-側氧基環己基）-2-側氧基吡 洛咬-3-基胺基曱酸苄酯（12 g，90%產率）。h-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, /=9.35 Hz? 1 H)? 7.44 (d, /=8 80 Hz, 1 H); 7 78-7 39 (m, 5 H), S 03 («, 2 H), 4 5〇 (s, 1 H)，4.31 (d，《7=12.10 Hz，1 H)，4.18 (q，/=8.98 Hz，1 H)， 3·27 (m，2 H)，2.82 (dd，J=15.12, 5.22 Hz，1 H)，2.52-2.65 (m，1 H)，2.40 (dd，《7=12.92, 4.67 Hz，1 H)，2.15-2.31 (m，2 H)，2.09 (d，/=15.40 Hz，1 H)，1.90 (m，1 H)，1.81 (s，3 H)， 1·68 (m，1 H)。m/z: 388.46 [M+H]。 實例14，步驟3 :在〇°C下向TiCl4(l M於二氯甲烷中，36 ml ’ 36 mmol)於二氯甲烷（30 mL)中之溶液中添加 Τι(ΟιΡΓ)4(1〇·8 ml，36 mmol)。隨後在室溫下攪拌混合物 1〇分鐘。在室溫下向（S)-l-((lS，2R)-2-乙醯胺基-4-側氧基 環己基）-2-侧氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（23.25 g，60 mmol)於二氯甲烧（6〇〇 mL)中之溶液中添加第三丁胺（3〇 ml ’ 300 mmol)，接著在-50°C 下添加 TiCl4/Ti(〇iPr)4 溶液。 使反應緩慢溫至室溫。反應在2小時後完成（藉由以於甲醇 中之NaBH4中止HPLC樣品之反應而於HPLC上監控反應）。 將溶液冷卻至1〇。〇且添加μ於二氯甲烷中，66 122879.doc -79- 200813027 ml，66 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時，隨後以 Na2C〇3水溶液（300 mL)中止反應。濾出沈澱物。將兩層分 離且用二氣甲烷（600 mL)萃取水層。將經組合二氣甲烷層 用1 N HC1萃取兩次（ISO ml及15 mL)。（產物及不需之反式 異構體均在酸性水相中）。用NHUOH之12 Μ水溶液（12 mL) 將經組合酸性水層中和至pH為約8且用二氯甲烧將其萃取 兩次（600 m卜45 0 mL)。（產物在有機相中，而反式異構體 仍在水層中）。將經組合有機層用NH4C1水溶液洗滌3次 (3x200 mL)直有機層中不存在反式異構體。將有機層經 Na2S04乾燥且濃縮。藉由於EtOAc/己烧（200 ml/800 mL)中 結晶來純化殘餘物得到呈白色固體狀之所需 ((1&2圪4及）_2_乙醯胺基-4-(第三丁胺基）環己基）-2-側氧基 °比咯啶-3-基胺基甲酸苄酯（20.80 g，78%產率），其具有 99.5%純度。h-NMR (500 MHz，δ ppm 8.76 (s， !H)5 7.27-7.46 (m5 6 H)5 5.03 (m5 2 H)5 4.14 (m? 1 H), 4.07 (q，>8.80 Hz，1 H)，3.83(m, 1H)，3.36 (m，2H)，2.91 (s， 出)，2.18 (m5 1H)，2.04 (m，1H)，1.78 (s，3H)，1.41-1.74 (m，7H)，1.04 (s，9H)。m/z: 445.54 [M+H]。 實例14，步驟4 :向1-((1&2圪47〇-2-乙醯胺基-4-(第 二丁胺基）環己基）-2-側氧基η比咯啶-3 -基胺基甲酸苄酯 (43.3 g，98 mmol)於甲醇（400 mL)中之溶液中添加ι〇〇/0濕 Pd/C(4.34 g)。將混合物抽空且以氫氣球回填氫。在室溫 下攪拌混合物5小時。將該混合物過濾且用甲醇（5〇〇 mL) 洗務且在真空下濃縮至乾燥。在減壓下用IPA(2xi〇〇 mL) 122879.doc 200813027 蒸德所得粗產物得到呈油狀之產物N-((1R，2S，5R)_2_((S)_3_ 胺基-2-側氧基吡咯啶4 _基）_5_(第三丁胺基）環己基）乙醯胺 (30 g ’ 98%產率）。此胺不經進一步純化而用於下一步驟 中。 實例 14，步驟5:向 N_((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-侧氧 基吼洛咬-1·基）_5_(第三丁胺基）環己基）乙醯胺（5() mg， 〇·161 mmol，如上文所述製備）及肛苯氧基彳三氟甲基）喹 唾琳1-氧化物（99 mg，0.161 mmol ;參見實例5，替代性製 備’步驟2)於z’-PrOH(2 mL)中之溶液中添二異丙基 乙胺（0.056 ml，0.322 mmol)。將容器在氬氣氛下密封且於 微波中在120°C下加熱1小時。LC/MS實驗值：（M+H)+= 523.3 ’為主要產物峰。於另一容器中以相同規模重複反 應。將兩個反應組合且蒸發得到油狀殘餘物，藉由自動急 驟層析（40 g矽膠）由8:92(於MeOH中之10% cNH4OH)溶離 來純化該殘餘物。將含有所需產物之溶離份彙集且在真空 中濃縮。將殘餘物自CH2C12及己烷結晶。將兩批產物組合 且在真空下乾燥得到4-((S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基-4-(第三丁胺基）環己基）_2_側氧基吡咯啶·％基胺基(三氟 甲基）喹唑啉1-氧化物（101 mg)。藉由ih_NMR分析展示此 物質含有約0.6莫耳當量之CH2C12。LC/MS實驗值·· [Μ+Η]+=523·30。W-NMR (400 MHz，CD3OD)，δ ppm: 9.00 (s，1Η)，8.80 (s，1Η)，8·61 (d，J=9.0 Ηζ，1Η)，8.32 (dd， J=9.0, 1·6 Hz，1H)，5·28 (t5 J=8.3 Hz，1H)，4.57 (brs，1H)， 4.02 (brd，1H)，3.65-3.51 (m，2H)，3.24 (brs，1H)，2.59-2.51 122879.doc -81 - 200813027 (m，1H)，2.34-2.20 (m，1H)，2.04 (s，3H)，2.04(m，1Η)，1·89 (brs，3H)，1.74 (brs，2H)，1.20 (s，9H) 〇 實例15 7V-(((l&2S，5i?)-5-甲氧基-2-((35)-2-側氧基-3-((6-(三氟甲 基）-4-啥嗤琳基）胺基）-1-n比哈唆基）環己基）甲基）乙醯胺
v 實例15 ;步驟1 :在室溫下將（lR，2S，5R)-7-倒氧基-6-氣 雜雙壞[3.2.1]辛-2 -基胺基甲酸节醋樣品（9 g，32.7 mmol ; 參見 P. H_ Carter等人，PCT申請案 WO 2005/021500)溶解 於THF(50 mL)及水（16.67 mL)中，隨後添加硼氫化鈉 (1.237 g，32.7 mmol)。攪拌反應混合物22小時。以飽和 NaHCCh溶液中止反應。用1:9 MeOH-CH2Cl2混合物（5 X)萃 取反應混合物。隨後將經組合有機層用鹽水洗滌且經無水 MgSCU乾燥。獲得呈白色泡沫狀固體之所需產物 (18,2&，4化)-4-經基-2-(經甲基）環己基胺基曱酸苄酯（8.75 g，31.3 mmo卜 96%產率）。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=280·30。 實例15，步驟2 :在室溫下將（18,211，411)-4-羥基-2-(經曱 基）¼己基胺基甲酸卞醋樣品（20.5 g，73.4 mmol)溶解於無 水吡啶（140 mL)中，隨後一次性添加三苯甲基氯（2〇 46 g，73.4 mmol)。攪拌反應混合物兩天。蒸發吡啶且將殘餘 物溶解於EtOAc中。用水（2x)、接著用鹽水來洗滌溶液。 用EtOAc再萃取經組合之水層。用鹽水洗滌此有機層。隨 122879.doc -82 - 200813027 後將經組合有機層經無水Na2S〇4乾燥且蒸發得到油狀殘餘 物，其自EtOAc及己烷中產生白色結晶產物。將母液層析 (400 g矽膠，經20% EtOAc/己烷、接著40% EtOAc/己烧且 最後70% EtOAc/己烧溶離）。獲得呈白色固體狀之所需區 位異構體（lS，2R，4R)-4-羥基-2-(三苯曱基氧基甲基）環己基 胺基甲酸苄酯（33.08 g，63.4 mmol，86%產率）。MS實驗 值[Μ·Η]·=520·2 (AP/CI)。^-NMR (400 MHz, CDC13) δ， ppm 7.4 (d，/=7.12 Hz，6H)，7.19-7.34 (m，15H)，5.25-5.31 (m，1H)，4.98-5.09 (m，2H)，3.92 (s，1H)，3.66 (bs，1H)， 3.14-3.24(m，lH)，2.97(dd，/=9.41，4.83Hz，lH)，1.98-2.08 (m，1H)，1.91 (d，J二 11.9 Hz，2 H)，1.76-1.84 (m，1H)， 1.36-1.49 (m，2H)，1.39-1.43 (m，1H)，1.19-1.30 (m，1H)。 亦獲得少量不需之異構體（lS，2R，4R)-2-(羥甲基）-4-(三苯甲 基氧基）環己基胺基甲酸苄酯（1· 17 g，2.243 mmol，3.06% 產率）。MS 實驗值[Μ-Η]·=520·2 (AP/CI)。W-NMR (400 MHz，CDC13) δ，ppm 7.48 (d，J=7.12 Hz, 6H)，7.32-7.40 (m， 5H)，7.21-7.32 (m，10H)，5.05-5.14 (m，2H)，4.96 (d，/=8.65 Hz，1H)，3.89 (dd，J=8.39, 2.8 Hz，1H)，3.84 (dd，J=10.7, 4.58 Hz，1H)，3.46 (ddd，J=14.5, 9.92, 4.07 Hz，1H)，3.07 (ddd，J=15.26，10.43, 4.3 Hz，1H)，1.66 (dd，J=14.24, 3.05 Hz)，1.43-1.51 (m，1H)，1.30-1.40 (m，2H)，1.14-1.23 (m， 1H)，0.79-0.91 (m，1H)，0.72-0.79 (m，1H)。 實例15，步驟3 :在室溫下在N2下將（lS，2R，4R)-4·羥基· 2-(三苯甲基氧基甲基）環己基胺基甲酸苄酯樣品（11.5 g， 122879.doc -83- 200813027 21.47 mmol)溶解於CH2Cl2(l〇〇 mL)中，隨後依次添加以· 雙（二甲胺基）萘（11.50 g，53.7 mmol)、分子篩（粉末狀， 4A，5 g)及三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（6·35 g，42·9 mm〇i，分 二伤）。授掉反應混合物4 8小時。仍存在起始物質。添加 額外量之三甲基氧鏽四氟硼酸鹽（1·5 g)及分子篩g)且另 外攪拌反應混合物5小時。將其用200 ml (：112(：12稀釋且經 由矽藻土過濾。將濾液用〇·5 N HCl(3x，50 ml)、接著用 飽和NaAO3洗滌且經無水MgS〇4乾燥。隨後將溶液蒸發且 在真空中乾燥得到淺黃色泡沫。將該黃色泡涑溶於丨〇〇 ml AcOH:水（7:3)中且在60。(：下攪拌3小時。將所得粉紅色溶 液》辰縮且用1 N NaOH驗化。用EtOAc(5x，各150 ml)萃取 混合物。將經組合有機層用鹽水洗滌，經無水“0〇4乾 燥’濃縮且層析（300 g矽膠；以7:3 EtOAc:己烷、接著 Et0Ac溶離）。獲得呈油狀之所需（lS，2R，4R)-2-(羥甲基）-4-甲氧基環己基胺基甲酸苄酯（6.1 g，20.79 mmol，97%)。 LC/MS實驗值[μ+Η]+=294·41。 實例1S，步驟4 :在（TC下將三苯膦樣品（7·39 g，28.2 mmol)溶解於THF(60 mL)中，隨後逐滴添加偶氮二甲酸二 乙酯（4.46 m卜28.2 mmol)。在(TC下持續攪拌3〇分鐘，同 時將（lS，2R，4R)-2-(羥甲基）-4-甲氧基環己基胺基甲酸苄酯 (4.13 g，14·08 mmol)KTHF(40 mL)中之溶液緩慢添加至 反應混合物中。在緩慢添加叠氮化氫溶液（14.〇8 ml，28·2 mmol)(作為於苯中之2 Μ溶液）時，在〇艺下攪拌反應混合 物30分鐘。在下攪拌反應混合物9〇分鐘。以Me〇H中止 122879.doc -84- 200813027 反應且將该混合物在室溫下擾拌隔夜。將紅黃色溶液濃縮 且，析。獲得呈極黏性油狀之（lS，2S，4R)-2-(叠氮基曱基）- 4- 曱氧基環己基胺基曱酸苄酯（4.19 g，13.16 mmol，93% 產率）。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=319·5。 實例I5，步驟5 :在室溫下將（lS，2S，4R)-2-(叠氮基甲 基甲氧基環己基胺基甲酸苄酯樣品（4.7 g，ι4 76 mmol)溶解於THF中，隨後添加水（0.293 m卜16.24 mmol) 及三苯膦（4.26 g，16.24 mmol)。在60°C下擾拌反鹿4小 時。隨德將其冷卻且用Na2C03飽和水溶液（3.13 g，29.5 mmol)、接著用二碳酸二第三丁酯（3.77 ml，16.24 mmol) 處理。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。使其在EtOAc與 水之間分溶。將有機層用鹽水洗滌且經無水MgS04乾燥。 將溶液濃縮且層析（500 ml矽膠，以30°/〇 EtOAc/己燒溶 離）。獲得呈黏性油狀之所需（18,28,51〇_2_苄氧羰基胺基_ 5- 甲氧基環己基）甲胺基甲酸第三丁酯。LC/MS實驗值[M-Boc+H]+=293.25 〇 實例15，步驟6 :將來自步驟5之產物樣品溶解於 MeOH(100 mL)中。將鈀 / 碳（〇·ΐ85 g，1_743 mmol)添加至 該溶液中且在50 psi氫下攪拌反應混合物2小時。經由矽藻 土以EtOAc過滤反應混合物。將所得溶液在真空中濃縮得 到呈透明油狀之（18,28,5尺)-2-胺基-5-甲氧基環己基）甲胺 基曱酸弟二丁醋’其不經任何進一步純化而使用。呈現最 大量產率。LC/MS實驗值[Μ+Η]+=259·41。 實例I5，步驟7 :在室溫下將（lS，2S，5R)-2-胺基甲氧 122879.doc -85- 200813027 基$衣己基）曱胺基甲酸弟二丁酯樣品（2.53 g，9.79 mmol)溶 解於CH2Cl2(50mL)中。向溶液中依次饋入1-羥基苯幷三唑 (1.456 g，10.77 mmol)、N-苄氧羰基_L-甲硫胺酸（4·16 g， 14.69 mmol)及1_(3-二甲胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（2.440 g，12.73 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜。將其 用EtOAc稀釋且用飽和Na2C〇3、接著用鹽水洗滌。將溶液 乾燥（MgSCU)，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏性固體 狀之（1 S，2S，5R)-2-((S)-2-苄氧魏基胺基_4-(甲硫基）丁醯胺 基）-5-曱氧基環己基）甲胺基甲酸第三丁酯。lc/MS實驗值 [Μ+Η]+=524·31。 實例15，步驟8 ··將來自步驟7之產物樣品溶解於碘曱烷 (30 mL)中且在室溫下攪拌兩天。將反應混合物蒸發且在 真空中乾燥。將殘餘物溶解於CH2C12中且蒸發。將該過程 再重複四次。將所得殘餘物在真空中乾燥得到黃色泡沫狀 固體，隨後將其溶於DMF(20 mL)中且用Cs2C03(6.36 g， 19.52 mmol)處理。在室溫丁將反應混合物攪拌隔夜。將其 以EtOAc稀釋且用水（2x)洗滌。用Et0Ac(2><)萃取經組合水 層。隨後將經組合有機層用鹽水洗滌且經無水Mgs〇4乾 燥。隨後將溶液濃縮且層析得到呈白色泡沫狀固體之 ((1S，2S，5K)_2_((S)_3_节氧羰基胺基_2-側氧基吡咯啶小基）_ 5-甲氧基ί辰己基）甲胺基甲酸第三丁酯。lc/ms實驗值 [Μ+Η]+=476·4 〇 實例15 ’步称9 ··在室溫下將（（18,28,511)_2气(8)-3_苄氧 幾基胺基-2-側氧基吡咯啶-丨―基甲氧基環己基）甲胺基 122879.doc .86- 200813027 曱酉夂弟二丁酉旨樣品（〇·75 g，1·577 mmol)溶解於CH2Cl2(15 mL)中。向該溶液中饋入三氟乙酸（1.215 m卜15.77 mmol) 且攪拌6小時。隨後將其蒸發且在真空中乾燥。將殘餘物 溶解於EtO Ac中且用飽和NazCO3、接著用鹽水洗滌。隨後 將有機層經無水Na2S〇4乾燥，濃縮且在真空中乾燥得到淺 黃色泡沫。在室溫下將此物質溶解於CH2C12(10 mL)中。 向溶液中依次饋入三乙胺（0.659 ml，4.73 mmol)、二甲胺 基啦 σ定（0.019 g，0.158 mmol)及乙酸酐（〇· 164 ml，1.734 mmol)。將反應混合物攪拌90分鐘且隨後以飽和NaHCCh中 止反應。隨後用CH2Cl2(3 X) %取反應混合物。將有機層組 合，經無水MgS04乾燥，濃縮且層析。獲得呈白色固體狀 之所需產物（S)-1-((1 S，2S，4R)-2-(乙醯胺基甲基）-4-甲氧基 環己基）-2-侧氧基吡咯啶-3-基胺基曱酸苄酯。LC/MS實驗 值[Μ+Η]+=418·4。 實例15，步驟10 :在室溫下在50 psi氫氣氛下將^)-^ ((lS，2S，4R)-2-(乙醯胺基甲基）-4-甲氧基環己基）-2-側氧基 °比洛咬-3 -基胺基甲酸节g旨（614 mg，1.471 mmol)及 Pd/C(62.6 mg，0.294 mmol)之樣品在 MeOH(30 mL)中攪拌 2小時。將懸浮液經由矽藻土以EtOAc過濾，濃縮且在真空 中乾燥得到呈白色固體狀之]S^(((lS，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-側氧基吼咯啶-l-基）-5-甲氧基環己基）甲基）乙醯胺（410 mg，1.447 mmol，98% 產率）。LC/MS 實驗值[M+H]+= 284.24 〇 實例 15，步驟 11 :在室溫下將 n—(((1S，2S，5R)-2-((S)-3- 122879.doc -87- 200813027 胺基-2 -側氧基σ比洛。定-1 -基）-5 -甲氧基環己基）甲基）乙酸胺 樣品（220 mg，0.776 mmol)溶解於2-丙醇（10 mL)中。向此 溶液中添加三乙胺（0.433 ml，3.11 mmol)，接著添加4-氯-6-(三氟甲基）喹唑啉（23 5 mg，1.009 mmol)。將反應混合物 攪拌隔夜。將其濃縮且層析（120 g矽膠，以於CH2C12中之 5% MeOH、接著10% MeOH溶離）得到呈白色固體狀之標 題化合物（300 mg，0.626 mmol，81%產率）。LC/MS實驗 值[Μ+Η]+=480·4。h-NMR (400 MHz，CDC13)，δ ppm: 8.6 (s. 1H). 8.51 (s. 1H). 7.92 (hr. s. 1H). 7.87-7.82 Γτη. 6.28 (br_ s，1H)，5.00 (dd，/=16.02, 8·65 Hz，1H)，4.36-4.35 (m，1H)，3.72-3.68 (m，1H)，3.63-3.56 (m，1H)，3.37-3.23 (m，2H)，3.31 (s，3H)，3.18-3.13 (m，1H)，2.69-2.66 (m， 1H)，2.12-2.07 (m，1H)，2.06-1.89 (m，4H)，1.96 (s，3H) 1.74-1.67 (m，1H)，1.57-1.51 (m，1H)，1.30-1.28 (m，1H)。 比較性藥理學特性 比較本發明之化合物及WO 2005021500(對應於美國專利 第7,163，937號’讓渡於本申請人）中可見之化合物之藥理 學特性的檢定及資料呈現於下。 人類周邊血液單核細胞結合（"CCR2結合，，） 亦參見：Yoshimura等人，J. /職㈣〇/ 199〇,以夂292。 人類CCR2結合檢定係使用人類Μ(：：ρ_Ηφ為示蹤配位體 由人類周邊血液單核細胞（hPBMC)建立。hPBMC係藉由 Ficoll-Hypaqi^Mediatech Cellgro)使用標準方案自人類 leuk〇Pak(Bi〇l〇giCal Specialty lnc.)分離。將經分離 hpBMc 122879.doc -88- 200813027 洗丨條且於結合緩衝液（RPMI-1640、0.1% BSA、20 mM HepeS ’ pH 7·4)中稀釋至 lxl07/ml。將 125I-MCP-1(NEN/ Perk Elmer)於結合緩衝液中稀釋至〇·45 nM。將化合物於 結合緩衝液中稀釋為結合檢定中所用最終濃度之3倍。使 用 96孔過濾板（Millip〇re)進行結合檢定。總125i_mCP-1 結合評估如下：向總體積為150 μΐ之每一反應中添加5xl〇5 個細胞、0.15 nM 125I-MCP-1及化合物以使得最終濃度在〇 nM至100 nM範圍内。將板在室溫下培養3〇分鐘，接著使 用一真空歧管過遽（Millip〇re)用 RPMI-1640、0.1% BSA、 0·4 M NaCl、20 mM Hepes(pH 7.4)洗滌三次。洗滌之後， 在至溫下將該板風乾6〇分鐘。此後接著向每一孔中添加25 μΐ Microscint 20。將板密封且於Trilux上計數1分鐘。在 300 nM冷MCP-l(PeproTech Inc.)存在下測定非特異性結 合。以總結合與非特異性結合之差來計算特異性i25I_MCP_ 1。所有條件均重複測試兩次。IC50係定義為將特異性結 合降低50%所需之競爭性化合物之濃度。 hERG通量 使穩定表現hERG通道之HEK293細胞在恆溫箱中於經 10% Sigma胎牛血清、非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸及 500 pg/ml G418補充之杜貝卡氏修飾依格培養基 (Dulbecco’s Modified Eagle’s Media)中生長（37°C，5% C〇2)。使用細胞解離緩衝液自燒疏萃取細胞，隨後將其以 每孔2x 104個細胞之密度（20 μΐ)接種於經塗覆聚-D·離胺酸 之384孔Corning黑色/透明板中的10%血清培養基中，且在 122879.doc -89- 200813027 37°C下於一 5% C02恆溫箱中培養15-24小時直至獲得融合 細胞單層。 於 100% DMSO 中製備 BTC-AM 染料（Molecular Probes， Eugene，OR)之2 mM儲備液且隨後在檢定當天以1:1添加至 DMSO中之10% (w/v)泊洛尼克酸（pluronic acid)中。隨後將 該染料於hERG外部EP缓衝液（140 mM NaCl、4.0 mM KCH、1.8 mM CaCl2、1.0 mM MgCl2、10 mM HEPES(pH 7.3)及10 mM葡萄糖；所有缓衝液組份均獲自Sigma Chemical)中豨釋。將此BTC染料混合物μΐ)添加至細皰 中且產生2·5 μΜ之最終負載濃度。在21°C下將細胞培養45 分鐘。 將測試化合物稀釋至10 mM DMSO(60 μΐ)。隨後於384 孔板之第1-10及11-20行中以DMSO以1:2比率連續稀釋該 等化合物。藉由自於Velocity 11 BioCel上製備之DMSO連 續稀釋板印上2.5 μΐ而產生檢定備用板。藉由添加48 μΐ EP 缓衝液而產生含水板，且隨後將其稀釋30-45分鐘，接著 於FLIPR上讀取檢定。在染料裝載後，將經水稀釋之化合 物添加至三個複製板之細胞（10 μΐ)中，從而產生80 μΜ至 0_156 ηΜ之十點濃度範圍。在檢定中最終DMSO濃度為 1%。於一 Cybio液體處理器上製備檢定備用水性板且加以 稀釋。 將裝載染料之細胞於FLIPR384(Molecular Devices, Sunnyvale，C A)上讀取，FLIPR3 84使用一氬雷射器之488 nm光線激發染料。使用一 540±30 nm帶通過濾器過濾發 122879.doc -90- 200813027 射。藉由每孔添加20 μΐ含有66 mM K2S04及1.3 mM T12S04 之EP緩衝液（Sigma/Aldrich)來刺激hERG通道打開。對於 每一板而言，在12秒之時期内每秒收集資料，此時添加含 有T1+之刺激缓衝液。每秒進行資料收集歷時48秒，且隨 後繼續每三秒收集資料歷時另外2分鐘。 自空白孔及總數孔測定檢定之動態範圍。總數孔（第21 及22行）界定板之最大hERG活化（不存在測試化合物），且 空白孔（第23及24行）界定100% hERG抑制。空白孔含有400 nM之標準hERG抑制密丨丨多非刹倍idofetilideVFicker笨人， 1998)或E-4031。首先對每一樣品孔中之原始資料點修正 細胞/信號偏差、陰性對照（空白）背景，且使用線上FLIPR 軟體標準化為陽性對照（總數）。隨後使用Excel Fit(ID Business Solutions Limited，Surrey，UK)，藉由其中 A=最 大抑制作用之單點對數方程Y=A+((B-A)/1+((C/X)AD)))來 擬合hERG T1 +通量資料之測試化合物濃度反應曲線。對於 測試化合物之給定條件而言，藉由擬合T1+通量之螢光之 最大變化振幅來分析資料。自三重複孔之平均值計算化合 物之效能（IC5G值）。 鈉通道，位點2結合檢定 亦參見：W. A. Catterall 等人，J· 5/<9/. Chem. 1981, 256, 8922。標準結合緩衝液含有5〇111]\4 1^?£8、5〇111¥丁1^-HCl(pH 7.4)、130 mM 氯化膽鹼、5.4 mM KCn、0.8 mM MgCl2、5.5 mM葡萄糖、40 pg/mL LqT。藉由向含有於標 準結合緩衝液中之5 nM [3H]-蟾毒素及所需濃度之待測試 122879.doc -91 - 200813027 化合物的反應混合物中添加突觸體（由Wistar大鼠腦製備） 來引發結合反應。隨後將樣品混合且在37°C下培養60分 鐘。藉由添加含有 50 mM HEPES、50 mM Tris_HCl(pH 7.4)、1.8 mM CaCl2、0.8 mM MgCl2及 1 mg/mL牛血清白蛋 白之冰冷洗滌緩衝液來終止反應。將該等突觸體立即收集 於玻璃纖維過濾器上且用洗滌緩衝液洗滌3次。使用液體 閃爍分光計對該等過濾器上剩餘之[3H]-蟾毒素之放射性計 數。 平行人造膜滲透性檢定（PAMPA) 平行人造膜滲透性檢定（PAMPA)係由被稱作胃腸道 (GIT)脂質之特定調配之卵磷脂基脂質組合組成。GIT脂質 係用於在類似於Caco-2檢定中所用者之夾層板總成中形成 膜。GIT脂質極類似於如由已知在人類中被動吸收之標準 化合物所量測之活體内膜組成及效能。PAMPA廣泛用作 發明化合物之滲透性筛檢之活體外模型。使用化合物穿過 PAMPA膜之穿過速率來確定滲透性係數（Pc)，其可與化合 物之活體内被動滲透性相關。 於一具有7.4之頂點及基側pH值之pH值依賴性裝置中研 究特定化合物之滲透性係數（Pc)。所有實驗均以三重複測 定進行。 以pH 7.4之供體孔緩衝液（pION目錄號110151)以ι:100稀 釋化合物（於100% DMSO中之10 mM健備液），得到於ι〇/0 DMSO中之100 μΜ檢定溶液。將稀釋於供體孔緩衝液中之 化合物轉移至一 Whatman Unifilter板中且過濾，隨後將 122879.doc •92- 200813027 200 μΐ分配於檢定板（pION目錄號110163)之供體孔中。藉 由將4 μΐ脂質溶液（pION目錄號110169)吸移於過濾板（¥界11 目錄號13503)上來形成PAMPA膜。隨後向該膜上覆蓋200 μΐ受體孔緩衝液（pH 7_4)(pION目錄號110139)。將PAMPA 檢定板（供體側及受體侧）組合且將其在室溫下培養4小時。 隨後拆除該板且填充（每孔150 μΐ)分光光度計板（VWR目錄 號65 5 801)。於SpectraMax UV板讀取器中讀取供體板、受 體板、參照板及空白板。藉由pION軟體獲取資料，該軟體 分析光譜且產生Pc值。 CCR2趨化性 以人類單核細胞株THP-1進行人類CCR2趨化性檢定。在 每15分鐘輕微混合之情況下，將THP-1細胞在37°c下於不 含酚紅、不含BSA之RPMI-1640(PH 7.4)中首先經螢光染料 Calcein-AM標記30分鐘。隨後將經標記細胞洗滌且以 lxl05/ml再懸浮於趨化性緩衝液（不含酚紅之RpMi_i64〇， 0·1% BSA，pH 7.4)中。將測試化合物稀釋於趨化性緩衝 液中以使得最終檢定濃度在0.01 nM至丨μΜ之範圍内。將 配位體MCP-1 (PeproTech Inc.)於趨化性緩衝液中稀釋至 nM。為進行檢將相等體積之測試化合物稀释液與相 等體積之經標記THP-1細胞混合（混合物1} ’且將相等體積 之測試化合物稀釋液與相等體積之經稀釋MCp—丨配位體混 合（混合物2)。將兩種混合物在37t下獨立培養分鐘，接 著輕微混合。隨後藉由將5〇 μ1混合物i置於頂部腔室中且 將225 μ1混合物2置於底部腔冑中而於一趙化性培養盤 122879.doc -93 - 200813027 (Becton Dickinson)中量測MCP-1誘發之趨化性。以一蓋覆 蓋該培養盤且在37°C下培養30分鐘。30分鐘後，於一 Cytofluor上讀取該培養盤。所有條件均重複測試兩次。對 於訊雜比測定而言，將50 μ1經標記THP-1細胞（每孔5xl04 個）單獨置於頂部腔室中且將225 μΐ配位體MCP-1單獨置於 底部腔室中（最終濃度為10 ηΜ)。將藉由分級濃度之測試 化合物所達成之抑制作用計算為不含化合物之MCP_ 1對照 物之百分比。IC50係定義為達到細胞趨化性之5〇%抑制所 需之測試化合物的濃度。 hERG膜片鉗 使用全細胞膜片钳直接量測穩定表現經選殖hERG鉀通 道α亞單位之HEK-293細胞中的hERG電流。化合物係在室 溫下於具有ΡΗ 7.4之水性緩衝液中測試。自-8〇爪乂至+“ mV之保持電位施加重複測試脈衝（〇〇5 Hz)歷時2秒鐘，且 藉由將電壓步進為-65 mV而隨測試脈衝引出尾電流。藉由 量測峰值尾電流之抑制作用來計算化合物之效應。 鈉通道膜片鉗 使用全細胞膜片鉗直接量測表現人類心臟鈉通道scn5a 之HEK-293細胞中之向内鈉電流。化合物係在不含蛋白質 之水性緩衝液下測試。為測定穩定狀態抑制作用，每5秒 使用以下電壓方案引出納電流：將細胞保持在，Μ之電 位下且步進至_2〇 mV歷時6G ms。藉由在測試脈衝達到 mV期間量測峰電流之抑制作用來計算效應。藉由在1 Hz 及4Hz之頻率下刺激來評估抑制作用之速率依賴性。 122879.doc -94- 200813027 大鼠中之單一劑量藥物動力學 使用雄性Sprague_Dawley大鼠（250-300 g)進行藥物動力 學研究。在經口給藥之前將大鼠禁食隔夜且在給藥4小時 後使其進食。自頸靜脈將血樣（約〇·3 mL)收集入含有 lEDTA之管中且隨後在4°C下離心（1500-2000 X g)以獲得 血漿。在一經口生物可用性研究中，以經由頸靜脈之 内（IV)輸液（經10分鐘）形式或藉由經口管飼使2組動物（每 組N=2-3)接收測試化合物。在給藥後〇17小時（僅對於IV而 言）、0_25小時、〇.5小時、〇.75小時、丨小時、2小時、4小 時、6小時、8小時及24小時時獲得連續血樣。將藉由在 4°C下離心（1 500-2000xg)所獲得之血樣儲存在_2〇它下直至 由LC/MS/MS進行分析。 猴中之單一劑量藥物動力學 以交叉設計於雄性食蟹猴（Cynomolgus m〇nkey)中評估 各種測試化合物之藥物動力學。在經口給藥之前將猴禁食 隔夜且在給藥4小時後使其進食。藉由經由股靜脈之戰 液（經10分鐘）及藉由經口管飼使一組丨_3隻動物（3 0至5 kg)接收化合物’其中在兩次治療之間^週洗脫。在給藥 後0.17小時（僅對㈣而言）、〇25小時、〇5小時、〇75小 時、1小時、2小時、4 A ί η 士 J f 6小日可、8小時及24小時時自 股動脈收⑽續血樣㈣·3 mL)，且在代（ι·_测⑼下 離心以獲得血漿。將樣品儲存在錢下直至MC/Ms/Ms 進行分析。 藥物動力學檢定之資料分析 122879.doc -95- 200813027 藉由血漿濃度對時間資料之非房室分隔分析 (KINETICA™ 軟體，4.2 版本，InnaPhase Corporation， Philadelphia，PA)來獲得藥物動力學參數。直接由實驗觀 測記錄峰濃度（Cmax)及Cmax之時間。使用線性及對數梯 形總和之組合來計算自時間零點至最後取樣時間（AUC(0-T))之曲線下面積。在IV投藥後評估總血漿清除率 (CLTp)、穩態分布容積（Vss)、表觀消除半衰期（T1/2)及平 均滯留時間（MRT)。使用具有可量化濃度之最少3個時間 點來進行T1/2之估計。將絕對經口生物可用性（F)估計為在 經口給藥及IV給藥後劑量標準化AUC值之比率。 THP-1結合 亦使用1251人類MCP-1作為示踪配位體藉由表現内源 CCR2之THP-1人類單核白血病細胞株來建立人類CCR2結 合檢定。使用放射性配位體競爭結合檢定來評估測試化合 物與CCR2受體之結合親和力。對於放射性配位體競爭研 究而言，將每孔含有2·5χ105個THP-1細胞之100 μ1(於含有 50 mM HEPES(pH 7.4)、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2及 0.5% BSA之檢定緩衝液中）添加至含有3倍連續稀釋之測試化合 物的96孔檢定板中，其中最終濃度在5 μΜ至100 pM之範 圍内。隨後，將50 μΐ於檢定緩衝液中最終濃度為0.2 nM之 125I_MCP-1放射性配位體添加至反應中。在室溫下90分鐘 培養期之後，藉由於GF/B過遽板（PerkinElmer目錄號 6005177)上收集，接著用冰冷洗滌緩衝液（50 mM HEPES(pH 7.4)、0.1% BSA、0.5 M NaCl)洗滌以移除未結 122879.doc -96- 200813027 合之配位體來終止結合反應。在洗滌後，將板在60°C下乾 燥45分鐘，接著添加40 μΐ MicroScint 20閃爍液，密封且 由Packard TopCount讀取器分析。在10 μΜ(莫耳過量5000 倍）之内部CCR2小分子拮抗劑（實例2k，W02005021500 ; CCR2 IC50=2 nM)存在下測定非特異性結合。將125I-MCP-1之特異性結合計算為總結合與非特異性結合之差。以在 不存在測試化合物之情況下特異性結合之放射性配位體的 抑制作用百分比（總信號之百分比）來繪製競爭資料。在校 正非特異性結合之後，測定IC50值。IC50係定義為將125I-MCP-1特異性結合降低50%所需之測試化合物之濃度且係 使用四參數對數方程擬合標準化資料來計算。 以下可見如在上述檢定中所量測之每一化合物之資料。 表1·比較性活體外資料。 化合物 CCR2結合 ICso(nM) hERG通量 IC5〇(nM) Na+通道結合 (抑制作用°/❶） ΡΑΜΡΑ滲透 性(奈米/秒） 實例12as， W02005021500 0.27(7) 2.8 不可獲得 不可獲得 實例12aj， W02005021500 0.43 ± 0.06(2) 0.77 不可獲得 不可獲得 實例2k， W02005021500 0.88 士 0.60(B) 51,000 97%，1〇,〇〇〇ηΜ 529士157⑼ 實例12bd， W02005021500 1.15±0.07(2) >80,000 54% ? 10,000 ηΜ 392 實例8a， W02005021500 1.83 士 0.80(72) >80,000 3% » 10,000 ηΜ 33% » 30,000 ηΜ 94 士 58(70) 實例8e， W02005021500 2.20 土 0.03(2) >80,000 •6%，1〇,〇〇〇ηΜ 2士 2⑺ 實例9c， W02005021500 0.96 士 0.26(79) >80,000 48% ? 1〇?〇〇〇 ηΜ 75%，30,000 ηΜ 145±71(S) 實例1，本發明 3.34 土 0.32(3) >80,000 13% ^ 10,000 ηΜ 6%，30,000 ηΜ 187 實例3，本發明 4·74 士 0.58(3) >80,000 17%，10,000ηΜ 42%，30,000 ηΜ 235±68(5) -97- 122879.doc 200813027 實例7，本發明 1.72 士 0.54 ⑺ >80,000 22% » 10,000 ηΜ 44%，30,000 ηΜ 326±221(2) 實例8，本發明 3.58±0.78(5) >80,000 -14%，ιο,οοο ηΜ 19%，30,000 ηΜ 557 實例9，本發明 1.69i〇.67(5) >80,000 13% » 10,000 ηΜ 48%，30,000 ηΜ 266 實例10，本發明 5·18 土 1.98(6) >80,000 18%，10,000 ηΜ 45%，30,000 ηΜ 228 實例11，本發明 1·91 士 0.52(3) >80,000 14% » 10,000 ηΜ 34°/〇，30,000 ηΜ 350 實例12，本發明 4.49±1.35(5) >80,000 18%，1〇,〇〇〇ηΜ 36%，30,000 ηΜ 239 實例13，本發明 4.02 士 1.31(3) >80,000 5%，10,000ηΜ 21% » 30,000 ηΜ 541 ±63(2) 實例15，本發明 3·34±0·71(〇 >80,000 -5% » 10,000 ηΜ 50/〇，30,000 ηΜ 186 表2a·其他比較性活體外資料。 化合物 CCR2趨化性 IC5〇(iiM) hERG膜片鉗(抑 制作用％) Na+通道膜片鉗 (抑制作用％) 實例2k， W02005021500 〇.24±〇. 16(72) 83% ^ 10,000 ηΜ 52〇/〇，10,000 ηΜ 90〇/〇，30,〇〇〇 ηΜ 實例8a， W02005021500 2·63±1.24 ⑷ 4%，10,000 ηΜ 22%，10,000 ηΜ 49〇/〇，3〇,〇〇〇 ηΜ 實例9c， W02005021500 0.21 4%，10,000 ηΜ 19〇/〇，10,00〇ηΜ 39% 5 30,000 ηΜ 實例1， 本發明 3.85士 0.36 ⑺ 8% » 10,000 ηΜ 17%，30,000ηΜ 13〇/〇，30,〇〇〇ηΜ 實例3，本發明 2.20±1.59(5) 6%，10,000 ηΜ 24%，30,000 ηΜ 3%，3〇,〇〇〇 ηΜ 實例7，本發明 2.85 12%，10,000 ηΜ 29%，30,000 ηΜ 10% » 30,000 ηΜ 實例8，本發明 4·09±1·21(〇 18%，10,000 ηΜ 37% » 30,000 ηΜ 11〇/〇，30,000 ηΜ 實例9，本發明 0.35 26%，10,000 ηΜ 41% ^ 30,000 ηΜ 6〇/〇，3〇,〇〇〇 ηΜ """"★例10，本發B月~ 1.6 士 0.42 ⑷ 33%，30,000 ηΜ 35% » 3〇 〇〇〇 πΜ 實例11，本發明 0.92 15%，30,000ηΜ 獲得 實例12，本發明 0.88 6% » 105000 ηΜ 7%，30,000 ηΜ 不可獲得 實例13，本發明 0.49 10% » 30,000 ηΜ 不可獲得 實例15，本發明 〇·92 土 0.67(6) 29% » 30,000 ηΜ 47%，100,000 ηΜ 不可獲得 122879.doc •98- 200813027 表2b.大鼠中之比較性活體内藥物動力學資料 化合物 劑量 IV/PO(mg/kg) Cl(mL/min/kg) F% 經口 AUC (nM^h) 實例2k W02005021500 2.5/25 40 68 9294 實例8a W02005021500 6/72 42 1.4 690 實例9c， W02005021500 4/43 54 14 1855 實例1，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例3，本發明 2/10 31 88 10068 實例7，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例8，本發明 8·6(ΡΟ) 不可獲得 不可獲得 7281 實例9，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例10，本發明 1.6/9.3 45 57 4227 實例11，本發明 2/10 56 52 3043 實例12，本發明 2/10 59 91 5228 實例13，本發明 2/10 26 88 10522 實例15，本發明 2.7/11 23 93 16221 表2c·猴中之比較性活艎内藥物動力學資料 化合物 劑量 IV/PO(mg/kg) Cl(mL/min/kg) F% 經口 AUC(nM*h) 實例2k W02005021500 1/1.4 25 46 862 實例8a W02005021500 1/11 14 9.4 1896 實例9c， W02005021500 1/10 12 26 6763 實例1，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例3，本發明 1/1 15 91 2051 實例7，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例8，本發明 0·8(ΡΟ) 不可獲得 不可獲得 558 實例9，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例10，本發明 1/1 21 67 1085 實例11，本發明 不可獲得 不可獲得 不可獲得 不可獲得 實例12，本發明 1(ΡΟ) 不可獲得 不可獲得 413 實例13，本發明 1·7(ΡΟ) 不可獲得 不可獲得 263 實例15，本發明 0.9/1.5 28 19 333 122879.doc -99- 200813027 化合物 PBMC 結合 ICso(nM) THP-1 結合 IC50(nM) 實例2，本發明 15.0 士 7.3((5) 27⑺ 實例4，本發明 3.46 士 U0〇5) A22±\22{4) 實例5，本發明 27.5 土 1.4(2) 21.3(7) 實例6，本發明 不可獲得 139.1(7) 實例14，本發明 14.9 土 5.2(2) 19.9(7) 效用 使用熟習此項技術者已知之檢定，實例之代表性化合物 展示為趨化因子受體活性調節劑。在本節中描述該等檢定 且給出其參考文獻。更多檢定在本文中描述於上文標題為 ’’比較性藥理學特性"之部分中。藉由在MCP-1拮抗作用之 該等檢定中呈現活性，預期實例之化合物適用於治療與趨 化因子及其同源受體相關之人類疾病。該等檢定中活性之 定義為當於一特定檢定中量測時展示30 μΜ或更低濃度之 IC 5 〇的化合物。 與人類PBMC結合之MCP-1的拮抗作用 (Yoshimura等人，J. /mm㈣〇/· 1990，745，292) 實例中所述化合物之至少一者在本文中所述與人類 PBMC(人類周邊血液單核細胞）結合之MCP-1的拮抗作用中 具活性。 在室溫下將Millipore過濾板（#MABVN1250)經100 μΐ結 合緩衝液（於RPMI 1640培養基中之0.5%牛血清白蛋白、20 mM HEPES缓衝液及5 mM氯化鎂）處理30分鐘。為量測結 合，將50 μΐ具有或不具有已知濃度化合物之結合緩衝液與 50 μΐ經125-1標記之人類MCP-1(以得到最終濃度為150 ρΜ 之放射性配位體）及50 μΐ含有5 X 1 05個細胞之結合緩衝液組 122879.doc -100 - 200813027 合。用於該等結合檢定之細胞可包括藉由Fic〇11_Hypaque 梯度離心分離之人類周邊血液單核細胞、人類單核細胞 (Weiner等人，J· /mm·。/· Μ以h心，1980, 36, 89)或表現内 源受體之ΤΗΡ-1細胞株。在室溫下將化合物、細胞及放射 性配位體之混合物培養30分鐘。將培養盤置於一真空歧管 上，施加真空，且用含有〇·5 M NaCl之結合緩衝液將培養 盤洗滌二次。將塑膠裙套自培養盤移除，使盤風乾，將孔 牙孔輸出且e十數。使用在不存在任何競爭化合物之情況下 所獲得之總計數及藉由添加1 〇〇 nM MCP-1替代測試化合 物所測定之背景結合來計算結合之抑制作用百分比。 MCP-1誘發之鈣流入之拮抗作用 (Sullivan等人，Mo/· 1999，774，125-133) 實例中所述之至少一種化合物在本文中所述之Mcp_ 1誘 發之鈣流入檢定之拮抗作用中具活性。 使用螢光Ca指示染料fiuo_3來量測躬活動。在37。〇下 以每毫升8χ105個細胞將細胞於含有〇1%牛血清白蛋白、 20 mM HEPES緩衝液、5 mM葡萄糖、1%胎牛血清、4 μΜ
Fluo-3 AM及2.5 mM丙續舒（probenecid)之磷酸鹽緩衝鹽水 中培養6 0分鐘。用於該等詞檢定之細胞可包括如按照 Weiner等人，J· /所卿⑽厂 199〇，％，89_97所述分 離之人類單核細胞或表現諸如THP-1及MonoMac-6之内源 CCR2受體的細胞株。隨後於含有〇1%牛血清白蛋白、2〇 mM HEPES、5 mM葡萄糖及2.5 mM丙石黃舒之鱗酸鹽緩衝 鹽水中將細胞洗滌三次。以每毫升2-4X 106個細胞之最終 122879.doc • 101 - 200813027 濃度將該等細胞再懸浮於含有0.5%牛血清白蛋白、20 mM HEPES及2.5 mM丙磺舒之磷酸鹽緩衝鹽水中。將細胞接種 於96孔黑壁微量培養板中（每孔100 μΐ)且將該等板以20〇xg 離心5分鐘。將各種濃度之化合物添加至孔中（每孔50 μΐ) 且在5分鐘後，每孔添加50 μΐ MCP-1以得到10 ηΜ之最終 濃度。藉由使用一螢光成像板讀取器來偵測鈣活動。以一 氬雷射器（488 ηΜ)激發細胞單層且將與細胞相關之螢光量 測3分鐘，（前90秒為每秒量測且後90秒為每10秒量測）。以 任意螢光單位產生資料且將每一孔之螢光變化測定為最 大-最小之差。相對於單獨MCP-1之反應來計算化合物依賴 性抑制作用。 MCP-1誘發之人類PBMC趨化性之拮抗作用 (Bacon^ A » Brit, J. Pharmacol. 1988, 95, 966) 實例中所述之至少一種化合物在本文中所述之MCP-1誘 發之人類PBMC趨化性檢定之拮抗作用中具活性。 將 Neuroprobe MBA96-96孔趨化性腔室、Polyfiltronics MPC 96孔板及Neuroprobe不含聚乙稀σ比洛σ定酮之聚碳酸酉旨 PFD5 8微米過濾器於一 37°C恆溫箱中加溫。將經由標準 ficoll密度分離方法新鮮分離之人類周邊血液單核細胞 (PBMC)(Boyum 等人，Scand· J. Clin. Lab Invest. Suppl. 1968，P7，31)以 lxlO7 c/ml 懸浮於 DMEM 中且在 37°C 下加 溫。人類MCP-1之60 nM溶液亦在37°C下加溫。測試化合 物之稀釋液係由DMEM中所需濃度之2倍濃度構成。在存 在或不存在測試化合物之稀釋液的情況下，將PBMC懸浮 122879.doc -102- 200813027 液及60 nm MCP-1溶液於具有預熱〇ΜΕΜ之聚丙烯管中1:1 混合。於一 37°C管加溫器中加溫該等混合物。為開始檢 疋，將MCP-1/化合物混合物添加至已置於Neur〇pr〇be趨化 性腔室之底部中之Polyfiltronics MPC 96孔板的孔中。添 加至每一孔之近似體積為4〇〇 μι且在分配後應存在一正彎 液面。將8微米過濾器輕輕置於96孔板頂部，將一橡膠墊 圈附著至上部腔室之底部，且裝配該腔室。將2〇〇 μ1體積 之細胞懸浮液/化合物混合物添加至上部腔室之適當孔 中。以一板密封器覆蓋上部腔室，乱將經裝配單元置於一 37°C恆溫箱中歷時45分鐘。在培養後，移除該板密封器且 吸出所有剩餘細胞懸浮液。將腔室拆開且輕輕移除過濾 器。當將過濾器保持在90度角下時，使用磷酸鹽緩衝鹽水 之溫和流洗去未遷移細胞且用橡膠掃帚尖端擦過濾器頂 部。再重複此洗滌兩次。將過濾器風乾且隨後完全浸潰於 Wright Geimsa染色劑中歷時45秒。隨後藉由於蒸餾水中浸 泡7分鐘，且隨後於新鮮蒸餾水中洗滌另外15秒來洗滌過 濾器。將過濾器再次風乾。藉由目視顯微鏡來定量過濾器 上之遷移細胞。 哺乳動物趨化因子受體於哺乳動物（諸如人類）中提供干 擾或促進免疫細胞功能之標靶。抑制或促進趨化因子受體 功能之化合物尤其適用於為治療目的調節免疫細胞功能。 因此，本發明係關於適用於預防及/或治療多種發炎性、 傳染性及免疫調節病症及疾病之化合物，纟巾該等病症及 疾病包括哮喘及過敏性疾病、由病原性微生物（根據定 122879.doc -103 - 200813027 類風 義，其包括病毒）引起之感染以及自體免疫病變（諸 濕性關節炎及動脈粥樣硬化）。 舉例而言，抑制哺乳動物趨化因子受體（例如， 化因子受I# 斗、，β ~类員趨 餵）之一或多種功能之本發明化合物可經投予γ 抑制（亦即’降低或預防）炎症或傳染性疾病。結果，〜、 I k f生過私（諸如白血球遷移、黏著、趨化性、胞=
作用（例如，||、組織胺之胞吐作用）或發炎性介 到抑制。 甲双）侍 類似地，促進哺乳動物趨化因子受體（例如，人類趨化 因子）之或多種功能之本發明化合物經投予以刺激（誘發 或增强）免疫或發炎性反應，諸如白血球遷移、黏著、趨 化性：胞吐作用(例如，酶、組織胺之胞吐作用)或發炎性 介體釋放，從而產生對發炎性過程之有益刺激。舉例而 吕，嗜伊紅血球可經補充以抵抗寄生感染。另外，若吾人 考慮傳遞足够化合物以經由誘發趨化因子受體内化作用來 造成細胞上受體表現之損失或以導致細胞遷移方向錯誤之 方式來傳遞化合物，則亦可針對促進哺乳動物趨化因子受 體之一或多種功能之本發明化合物考慮對前述發炎性、過 敏性及自體免疫疾病之治療。 除靈長類動物（諸如人類）之外，多種其他哺乳動物亦可 根據本發明之方法來治療。舉例而言，包括（但不限於） 牛、綿羊、山羊、馬、犬、猫、脉鼠、大鼠或其他牛科、 錦羊科、馬科、犬科、猫科、嚙齒類或鼠科物種之哺乳動 物可經治療。然而，該方法亦可於其他物種（諸如鳥類物 122879.doc •104- 200813027 種）中得以實施。在上述方法中所治療之受檢者為其中需 要趨化因子受體活性之調節的雄性或雌性哺乳動物。如在 本文中所使用之’’調節’’意欲涵蓋拮抗、促效、部分括抗及/ 或部分促效。 CCR5結合及功能檢定 細胞衍生及細胞培養 使用由Harrington，Sherf及Rundlett概述之方法（參見美 國專利US 6,361，972及US 6,410,266)來發展穩定表現内源 CC趨化因子受體5(CCR5)之HT1080細胞池。传用重讀漭式 細胞儀、接著次選殖來分離最高表現純系。隨後以每孔 3 X 105個細胞將該等細胞培養於6孔培養皿中且經含有嵌合 HA標記 G蛋白 Gqi5 之 DNA載體（Molecular Devices ;於 1 5微 升來自Fermentes之Ex-Gen中的5微克線性載體DNA用於該 轉染）轉染。在轉染兩天後，將孔組合且接種於P1 〇〇板 中。在接種七天後，對菌落進行挑選，使其繁殖且藉由西 方墨點法分析Gqi5含量。選擇具有Gqi5(來自轉染）及 CCR5(内源性）之高表現之純系（指示為3559· 1.6)且將其用 於下文所述之實驗中。將HT1080細胞（純系3559.1.6)在 37°C下在5% C02下於潮濕氣氛中以經10%經透析胎牛血 清、2%盤尼西林（penicillin)/鏈黴素（streptomycin)/麵醯胺 酸及500微克/毫升潮黴素B(hygromycin B)(最終濃度）補充 之α-ΜΕΜ培養。 膜製備 將含有lx 108個ΗΤ1080細胞（純系3 559.1.6)之細胞小球再 122879.doc -105 - 200813027 懸浮於5 mL冰冷膜製備緩衝液（50 mM HEPES、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2)中且於冰上在Polytron均質機上高速 均質化20秒。將勻漿以另外25 mL膜製備缓衝液稀釋且離 心12分鐘（48,000xg，在4°C下）。將細胞小球再懸浮於5 mL 膜製備緩衝液中，隨後如先前所述再次經均質化。將勻漿 以5 mL膜製備緩衝液稀釋且檢定CCR5蛋白濃度。 結合檢定 將來自上述膜製備之新鮮製備之句漿稀釋於結合緩衝液 (50 mM HEPES ' 5 mM MgCl2 > 1 mM CaC12 > 0.1% BSA ： 在檢定前添加一片完全蛋白酶抑制劑錠劑）中以達成每孔 (來自Corning，Inc·之固體白色96孔板）10微克之最終蛋白 濃度。將此膜製劑與WGA-SPA珠粒（Amerhsam ;預浸泡於 結合緩衝液中）混合以得到每孔200微克之濃度。隨後將膜/ SPA珠粒混合物（每孔100微升）添加至已預先散布含有各種 濃度之測試物品（純DMSO用於陰性對照；各種濃度之本發 明之實例用於測試物品；500 ηΜ ΜΙΡ-1 β作為陽性對照）之 2微升DMSO的板中。經由添加50微升[125I]-MIP-1 p(Perkin Elmer ;物質經稀釋於結合緩衝液中以使得添加每孔50微 升得到最終濃度為〇·1 ηΜ之[125Ι]-ΜΙΡ·1 β)來起始結合檢 定。將板密封且使其在室溫下靜置4-6小時，隨後於 Packard TopCount上計數。使用陰性對照及陽性對照界定 每一實驗之窗口來計算測試物品之結合百分比。 基於螢光成像板讀取器（FLIPR)之功能檢定 以每孔10,000個細胞（30微升）將HT1080細胞（純系 122879.doc -106- 200813027 3559.1.6)接種於384孔板（黑色/透明底部Biocoat PDL， Beckt ο n Dickinson)中且饋入每孔30微升之Flur ο-4 AM螢光 染料（藉由將1 mg Fluro-4 AM溶解於440微升DMSO中且經 100微升泊洛尼克溶液稀釋，隨後經10 mL Hanks緩衝液進 一步稀釋來製備）。將細胞在37°C下於5% C02下培養30分 鐘，隨後洗滌三次且懸浮於檢定緩衝液（20 mM HEPES、 1.2 mM CaCl2、5 mM MgCl2、2.5 mM丙磺舒、0.5% BSA、lxHanks)中。將测試物品以DMSO連續稀釋且隨後 以檢定緩衝液1:10稀釋，隨後添加至細胞中（每孔1〇微 升）。使用FLIPR，對板讀取（10-70秒）通量誘導（亦即促效 劑活性）。隨後向細胞中進一步饋入促效劑溶液（每孔30微 升；藉由將30微升1〇〇 microMolar ΜΙΡ-1 β稀釋於1〇〇 mL 檢定缓衝液中來製備；此方案將最終濃度為5 nM之MIP-1 β傳遞於檢定中）且使用FLIPR對板讀取1分鐘。相對於〇·4% DMSO/緩衝液陰性對照來測定測試物品之拮抗劑活性。 至少一種本發明之化合物為CCR2及CCR5之抑制劑且可 用於治療與任一趨化因子相關之疾病。$忍為本發明之該專 化合物為雙重拮抗劑。 可以趨化因子受體功能抑制劑治療之人類或其他物種之 疾病或病狀包括（但不限於）：發炎性或過敏性疾病及病 狀，其包括呼吸道過敏性疾病’諸如哮喘、過敏性鼻炎、 過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎（例 如，韋爾斯症候群（Wen’s syndrome))、嗜伊紅血球性肺炎 (例如，呂氏症候群（Loeffler’s syndrome)、慢性嗜伊紅血 122879.doc -107- 200813027 〆 球性肺炎）、嗜伊紅血球性筋膜炎（例如，夏爾曼症候群 (Shulman’s syndrome))、遲發型過敏、間質肺病（ILD)(例 如，特發性肺纖維化，或與類風濕性關節炎、全身性紅斑 狼瘡、强直性脊椎炎、系統性硬化症、史格蘭氏症候群 (Sjogren’s syndrome)、多肌炎或皮肌炎相關2ILD);全身 性過敏或過敏反應、藥物過敏（例如，對盤尼西林、頭孢 菌素（cephalosporin)之藥物過敏）、歸因於攝取經污染色胺 酸之嗜伊紅血球增多-肌肉疼痛症候群、昆蟲叮咬過敏； 自體免疫疾病，諸如類風濕#關節炎、牛皮癬性關節炎、 多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、青少年發作 型糖尿病；絲球體腎炎、自體免疫甲狀腺炎、白塞氏病 (Behcefsdisease);移植排斥（例如，在移植中），其包括同 種異體移植排斥反應或移植物抗主體病；發炎性腸道疾 病，諸如克隆氏病及潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮 病；牛皮癬（其包括T細胞介導之牛皮癬）及發炎性皮膚 病’諸如皮炎、《、異位性皮炎、過敏性接觸皮炎、風 瘡；血管炎（例如，壞死性血管炎、皮膚血管炎及過敏性 企管炎）；嗜伊紅血球性肌炎、唁伊紅金球性筋膜炎；且 有皮膚或器官之白血球浸潤之癌症。可治療其中將抑制不 需之發炎性反應的其他疾病戋痣壯甘—& ~ 、 胸 '病狀，其包括（但不限於）再 /瞿，主損傷、動脈粥樣硬化、某此^@ ^ 禾些血液科惡性疾病、細胞激 素誘發之毒性（例如，敗血性 ..φ χ Γ生休克、内毒素休克）、多肌 火、皮肌炎。可以趨化因子受體功能抑制劑治療之人類或 其他物種之傳染性疾病或病狀包括(但不限於)HIV。 122879.doc 200813027 可以趨化因子受體功能促進劑治療之人類或其他物種之 疾病或病狀包括（但不限於）：免疫抑制，諸如在具有免疫 缺乏症候群（諸如aids)或其他病毒感染之個體中、經受造 成免疫抑制之放射療法、化學療法、自體免疫疾病療法或 藥物療法（例如’皮質類固醇療法）之個體中；歸因於受體 功能之先天性不足或其他病因之免疫抑制；及感染疾病， 諸如寄生蟲病，其包括（但不限於）蠕蟲感染，諸如線蟲（蛔 ( 蟲）；（鞭蟲症（Trichuriasis)、蟯蟲病（Enter〇biasis)、蛔蟲 病（AsCanasis)、鉤蟲病（Hookworm)、類圓線蟲病 (Strongyloidiasis)、旋毛蟲病（Triehin〇sis)、絲蟲病 (filariasis));吸蟲（吸蟲）（血吸蟲病（Schist〇s〇miasis)、肝吸 蟲病（Clonorchiasis))、縧蟲（帶蟲）（包蟲病（Echin〇c〇cc〇sis)、 牛帶縧蟲病（Taeniasis saginata)、囊蟲病（Cysticerc〇sis)); 内臟蟲、内臟幼蟲偏頭痛（例如，弓首線蟲（T〇x〇cara))、 嗜伊紅血球性腸胃炎（例如，異尖線蟲屬（Anisaki sp )、海 ： 豹線蟲屬（Ph〇Canema SP·))、皮膚幼蟲偏頭痛（巴西鉤口線 蟲（AnCyl〇stoma braziliense)、犬鉤蟲（Ancyi〇st〇ma canimnn))。本發明之化合物因此適用於預防及治療多種發 k性、傳染性及免疫調節病症及疾病。 另外，若吾人考慮傳遞足够化合物以經由誘發趨化因子 受體内化作用來造成細胞上受豸表現之損&或以導致細胞 遷移方向錯誤之方式來傳遞化合物，則亦可針對趨化因子 受體功能之促進劑考慮對前述發炎性、過敏性及自體免疫 疾病之治療。 122879.doc -109- 200813027 在另一錢中，本發明可用於評估G蛋白偶合受體之假 定特異性促效劑或拮抗劑。本發明係關於該等化合物在势 備及實行調節趨化因子受體活性之化合物之篩檢檢定中的 用途。此外，本發明之化合物適用於（例如）藉由競爭性抑 制作用或於檢定中作為參照以比較其已知活性與具有未知 活性之化合物來建立或確定其他化合物與趨化因子受體之 結合位點。當開發新穎檢定或方案時，本發明之化合物可 用於測試其有效性。特定言之，該等化合物可提供於(例 如）用於涉及前述疾病之醫藥研究之商業套組中。本發明 之化合物亦適用於評估趨化因子受體之推定特異性調節 另外，藉由充當未結合之化合物之實例或作為可有助 於界定相互作用之特異性位點的對該等受體具活性之化合 物之結構變異體，可利用本發明之化合物來研究被認為不 是趨化因子受體之G蛋白偶合受體的特異性。 在本文中所揭示之化合物適用於治療或預防選自以下各 病之病症：類風濕性關節炎、骨關節炎、敗血性休克、動 脈粥樣硬化、動脈瘤、發熱、心血管作用、血液動力學休 克、膿毒病症候群、缺血後再灌注損傷、瘧疾、克隆氏 病、發炎性腸道疾病、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癖、 充金性〜臟衰竭、纖維化疾病、惡病質、移植排斥、自體 免疫疾病、皮膚發炎性疾病、多發性硬化、輻射損害、高 氧肺/包損冑HIV、HIV痴呆、非騰島素依賴性糖尿病、 哮°而、過敏性鼻炎、異位性皮炎、特發性肺纖維化、大疱 f生類天疱瘡、寄生蟲感染、過敏性結腸炎、濕疹、結膜 122879.doc -110- 200813027 炎、移植、家族性嗜伊紅血球增多、嗜伊紅血球性蜂窩組 織炎、嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅 血球性腸胃炎、藥物誘發之嗜伊紅血球增多、囊腫性纖維 化、徹奇-斯全司症候群（Churg-Strauss syndrome)、淋巴 瘤、霍奇金氏病（Hodgkin’s disease)、結腸癌、費爾蒂氏症 候群（Felty’s syndrome)、肉狀瘤病、葡萄膜炎、阿茲海默 氏病（Alzheimer)、絲球體腎炎及全身性紅斑狼瘡、食管鱗 狀細胞癌、神經痛及肥胖症。 在另一態樣中，該等化合物適用於治療或預防選自以下 各病之發炎性病症：類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥 樣硬化、動脈瘤、發熱、心血管作用、克隆氏病、發炎性 和道疾病、牛皮癖、充血性心臟衰竭、多發性硬化、自體 免疫疾病、皮膚發炎性疾病。 在另一態樣中，該等化合物係用於治療或預防選自以下 各病之發炎性病症：類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥 樣硬化、克隆氏病、發炎性腸道疾病及多發性硬化。 在另一態樣中，在本文中所揭示之實例可適用於治療多 種癌症，其包括（但不限於）以下病症： 癌瘤’其包括膀胱癌（包括加速性膀胱癌及轉移性膀胱 癌）、乳癌、結腸癌（包括結腸直腸癌）、腎癌、肝癌、肺癌 (包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌及肺腺癌）、卵巢癌、前 列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、直腸癌、 喉癌、胰腺癌（包括外分泌胰腺癌）、食道癌、胃癌、膽囊 癌、子宮頸癌、曱狀腺癌及皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）； 122879.doc -111 - 200813027 淋巴系之造血系統腫瘤，其包括白血病、急性淋巴球性 白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋 巴瘤隹可金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴 瘤、組織細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤（Bwketts lymphoma)； 骨髓系之造血系統腫瘤，其包括急性及慢性骨髓性白血 病、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病及前趙細胞白血 病； 中樞及周邊神鏵系統腫瘤，其包括星形細胞瘤、神鏵母 細胞瘤、神經膠質瘤及神經稍瘤； 間葉細胞起源之腫瘤，其包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及 骨肉瘤；及 其他腫瘤，其包括黑素瘤、色素性乾皮症、角化棘皮 瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌及畸胎癌。 在另一恶樣中，在本文中揭示治療癌症之方法，其中該 癌症係選自乳癌、肝癌、前列腺癌及黑素瘤。另外，在本 文中所揭示之化合物可適用於治療卵巢癌及多發性骨髓 瘤。 本發明提供治療多種非癌性增生性疾病之方法。 預防及治療發炎性、傳染性及免疫調節病症及疾病（其 包括哮喘及過敏性疾病，以及自體免疫病變（諸如類風濕 性關節炎及動脈粥樣硬化），及上文所指出之彼等病變）之 組合療法係由本發明之化合物與已知用於該等效用之其他 化合物之組合來說明。舉例而言，在炎症之治療或預防 122879.doc •112- 200813027 中，本發明之化合物可與消炎劑或鎮痛劑結合使用，諸如 鴉片促效劑、脂肪加氧酶抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、介 白素抑制劑（諸如介白素-1抑制劑）、腫瘤壞死因子抑制 劑、NMDA拮抗劑、氧化氮之抑制劑或氧化氮合成之抑制 劑、非類固醇消炎劑、磷酸二酯酶抑制劑或抑制細胞激素 之消炎劑，例如與諸如乙醯胺苯盼（acetaminophen)、阿司 匹林（aspirin)、可待因（codeine)、芬太尼（fentanyl)、布洛 芬（ibuprofen)、ϋ朵美辛（indomethacin)、酮洛酸 (ketorolac)、嗎啡驗（morphine)、萘普生（naproxen)、非那 西汀（phenacetin)、°比羅昔康（piroxicam)、甾類止痛劑、舒 芬太尼（sufentanyl)、舒林酸（sulindac)、干擾素α及其類似 物之化合物結合使用。類似地，本發明之化合物可與以下 各物一起投予：疼痛舒解劑；增效劑，諸如咖啡鹼、Η2-拮抗劑、聚二甲石夕氧烧（simethicone)、氫氧化紹或氫氧化 鎮；解充血劑，諸如苯腎上腺素（phenylephrine)、苯基丙 醇胺（phenylpropanolamine)、假麻黃素（pseudophedrine)、 氧甲吐琳（oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲唾琳 (naphazoline)、塞洛吐琳（xylometazoline)、丙己君 (propylhexedrine)或左去氧麻黃素（levodesoxy-ephedrine)； 及止咳劑，諸如可待因、氫可酮（hydrocodone)、卡拉美芬 (caramiphen)、喷托維林（carbetapentane)或右美沙芬 (dextromethorphan);利尿劑；及鎮靜性及非鎮靜性抗組織 胺。同樣，在本文中所揭示之化合物可與用於治療/預防/ 抑制或改善本發明之化合物適用之疾病或病狀的其他藥物 122879.doc -113 - 200813027 組合使用。該等其他藥物可以因此通常使用之途徑及量與 本發明之化合物同時或依次投予。當化合物與一或多種其 他藥物同時使用時，可使用除本發明之化合物之外亦含有 該等其他藥物之醫藥組合物。因此，該等醫藥組合物包括 除本發明之化合物之外亦含有一或多種其他活性成份之彼 等醫藥組合物。 分別投予或於同一醫藥組合物中投予的可與本發明之化 合物組合之其他活性成份的實例包括（但不限於）：（a)整合 音诂抗劍，諸如馮搔音、ΤΓ AM及νΓΑ-4夕姑扮劍：甾 ，鴒， ，一 " *-· ，蟢’ . _ . \ j 類，諸如倍氯米松（beclomethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑尼松 (prednisone)、地塞米松（dexamethasone)及氫化可的松 (hydrocortisone) ; (c)免疫抑制劑，諸如環孢素 (cyclosporin)、他克莫司（tacrolimus)、雷帕黴素 (rapamycin)及其他FK-506型免疫抑制劑；（d)抗組織胺劑 (H1-組織胺拮抗劑），諸如溴苯那敏（bromopheniramine)、 氣苯那敏 （chlorpheniramine)、 右氯苯那敏 (dexchlorpheniramine)、曲普利咬（triprolidine)、氯馬斯汀 (clemastine)、苯海拉明（diphenhydramine)、二苯拉林 (diphenylpyraline)、曲 σ比 敏(tripelennamine)、經口秦 (hydroxyzine)、 甲地唤(methdilazine)、異 丙嗪 (promethazine)、阿利馬嗓（trimeprazine)、阿札他定 (azatadine)、賽庚咬（cyproheptadine)、安他 σ坐琳 (antazoline)、非尼拉敏（pheniramine)、美 σ比拉敏 122879.doc -114- 200813027 (pyrilamine)、阿司味嗤（astemizole)、特非那定 (terfenadine)、洛拉他定（loratadine)、西替利 °秦 (cetirizine)、非索非那定（fexofenadine)、地洛他定 (descarboethoxyloratadine)及其類似物；（e)非類固醇止喘 藥，諸如b2-促效劑（特布他林（terbutaline)、經異丙腎上腺 素（metaproterenol)、非諾特羅（fenoterol)、異他林 (isoetharine)、阿布特拉（albuteral)、比托特羅（bitolterol) 及吡布特羅（pirbuterol))、茶鹼、色甘酸鈉、阿托品 (atropine)、異丙托溴錢（ipratropium bromide)、白 2 烯拮 抗劑（扎魯司特（zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、普 魯司特（pranlukast)、伊拉司特（iralukas)、泊比司特 (pobilukast)、SKB-102,203)、白三稀生物合成抑制劑（齊 留通（zileuton) 、BAY-1005) ； (f)非類固醇消炎劑 (NSAID)，諸如丙酸衍生物（阿明洛芬（alminoprofen)、苯 口惡洛芬（benoxaprofen)、布氣酸（bucloxic acid)、卡洛芬 (carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 I 洛芬（fluprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、°引ϋ朵洛芬（indoprofen)、嗣基布洛芬 (ketoprofen)、味洛芬（miroprofen)、萘普生（naproxen)、口惡 丙唤（oxaprozin)、吼洛芬（pirprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)及硫ϋ惡洛芬（tioxaprofen))、乙酸衍生物（％丨ϋ朵美辛 (indomethacin)、阿西美辛（acemetacin)、阿氯芬酸 (alclofenac)、 環氣茚酸（clidanac)、 雙氯芬酸 122879.doc -115 - 200813027 (diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、吱羅芬酸（furofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、奥昔平酸（oxepinac)、 舒林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美丁（tolmetin)、 齊多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac))、芬那酸衍生 物（敗芬那酸（flufenamic acid)、曱氯芬那酸（meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、尼氟酸（niflumic acid) 及托芬那酸（tolfenamic acid))、聯苯甲酸衍生物（二氟尼柳 (diflunisan 及惫策输（flufenisan)、菩廉 ioxicam V伊# 菩廉 (isoxicam)、°比羅昔康、舒多昔康（sudoxicam)及替諾昔康 (tenoxican))、水楊酸鹽（乙醯基水揚酸、柳氮續σ比咬 (sulfasalazine))及二氫 口比 °坐 _ (pyrazolone)(阿扎丙宗 (apazone)、苄略立隆（benzpiperylon)、非普拉宗 (feprazone)、莫非布宗（mofebutazone)、經布宗 (oxyphenbutazone)、苯基 丁氮酮（phenylbutazone)) ; (g)環 加氧酶-2(COX-2)抑制劑；（h)IV型磷酸二酯酶（PDE-IV)之 抑制劑；（i)趨化因子受體之其他拮抗劑；（j)膽固醇降低 劑，諸如HMG-COA還原酶抑制劑（洛伐他汀（lovastatin)、 辛伐他汀（simvastatin)及普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)及其他斯他汀 (statin))、錯隔劑（考來烯胺（cholestyramine)及考來替潑 (colestipol))、烟酸、非諾貝酸（fenofibric acid)衍生物（吉 非羅齊（gemfibrozil)、安妥明（clofibrat)、非諾貝特 (fenoflbrate)及苯扎貝特（benzafibrate))及丙丁紛 122879.doc -116- 200813027
(probucol) ; (k)抗糖尿病劑，諸如胰島素、磺醯脲、雙胍 ('一曱雙脈）、S3糖苦酶抑制劑（釀祿（acarbose))及格列酉同 (glitazone)((曲格列 g同（troglitazone)及 σ比格列酮 (pioglitazone))，（1)干擾素製劑（干擾素a-2a、干擾素-2Β、 干擾素α-Ν3、干擾素β_1α、干擾素p_lb、干擾素丫-讣）； (m)抗病毒化合物，諸如依發韋侖（efavirenz)、奈韋拉平 (nevirapine)、Ip 地那韋（indinavir)、更昔洛韋（gancici〇vir)、 拉米夫疋（lamivudine)、泛昔洛韋（faniciclovir)及扎西他濱 (zalcitabine) ; (〇)其他化合物，諸如5_胺基水楊酸及其前 藥、抗代謝物（諸如硫唑嘌呤（azathi〇prine)&6_巯嘌呤）及 細胞毒性癌症化學治療劑。本發明之化合物與第二活性成 份之重量比可改變且應視每一成份之有效劑量而定。 通常將使用有效劑量之各成份。因此，舉例而言，當化 。物’、NSAID組合時’本發明之化合物與NsAiD之重量比 通常應在約1000:1至約丨：1〇〇〇或者約200:1至約1:200之範 f内:本發明之化合物與其他活性成份之組合通常亦應在 則述乾圍Θ，但在每_情況下，應使用有效劑量之每一活 口療癌症中，化學治療劑及/或其W 、， 療法）之組合通常為 、’ 〜幻 弟一（或弟二）樂劑可且有盥主 ==同或不同之作用機制。使用細胞毒性藥物組合 」馬尤其有用的，复 同方 ，、、、二投予之兩種或兩種以上藥物以不 j乃式或在不同階p 兩種“链 胞週期中起判，及/或其中該 種或兩種以上筚物 ’、/、有重叠f性或副作用，及/或其中 122879.doc -117- 200813027 經各自組合之藥物在治療患者所表現之特定疾病病況中具 有所說明之功效。 因此，在本文中所揭示之化合物（或在本文中所揭示之 其他式）可與適用於治療癌症或其他增生性疾病之其他抗 癌劑及細胞毒性劑及治療組合投予。在本文中本發明進一 步包含本文中之化合物（或在本文中所揭示之其他式）在製 備用於治療癌症之藥物中的用途，及/或其包含本文中之 化合物之包裝以及化合物與用於治療癌症之其他抗癌劑或 細胞毒性劑及治療組合使用之說明。本發明進一步包含呈 套組形式之化合物與一或多種其他藥劑之組合，例如，其 中其經包裝在一起或置於單獨包裝中以作為套組形式一起 銷售，或其中其經包裝以調配在一起。 第二（或更多）抗癌劑可選自以下各物中之任一者或多 者： 烷基化劑（包括氮芥、磺酸烷酯、亞硝基脲、伸乙基亞 胺衍生物及三氮烯）；抗血管生成劑（包括基質金屬蛋白酶 抑制劑）；抗代謝物（包括腺苷去胺酶抑制劑、葉酸抬抗 劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物）；抗生素或抗體（包括單株 抗體、CTLA-4抗體、蒽環黴素）；芳香酶抑制劑； 細胞週期反應調節劑；酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制 劑； 激素及抗激素藥劑及類固醇（包括合成類似物、糖皮質 激素、雌激素/抗雌激素[例如，SERM]、雄激素/抗雄敖 素、黃體素、孕酮受體促效劑及促黃體素釋放[Lhrh]促 122879.doc -118- 200813027 效劑及拮抗劑）；類胰島素生長因子（IGF)/類胰島素生長因 子受體（IGFR)系統調節劑（包括IGFR1抑制劑）；整合素_信 號抑制劑；激酶抑制劑（包括多激酶抑制劑及/或Src激酶或 Src/abl之抑制劑、細胞週期素依賴性激酶[CDK]抑制劑、
panHer、Her-Ι及Her-2抗體、VEGF抑制劑（其包括抗VEGF 抗體）、EGFR抑制劑、有絲分裂原活化蛋白[MAp]抑制 劑、MEK抑制劑、Aurora激酶抑制劑、PDGF抑制劑及其
他酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； 微管破裂劑，諸如海鞘素（ecieinascidin)*其類似物及衍 生物；微管穩定劑，諸如紫杉烷，及天然存在之埃博黴素 (eP〇thil〇ne)及其合成及半合成類似物； 微管結合、去穩定劑（包括長春花生物鹼）；及 拓撲異構酶抑制劑；異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑；鉑 配位錯合物；信號轉導抑制劑；及用作抗癌劑及細胞毒性 背J之其他藥劑，諸如生物反應調節劑、生長因子及免疫調 節劑。 另外，本發明之化合物可與因其在處理與前述病狀相關 之副仙中之特定有用性而經選定的其他治療劑—起調配 或共投予。舉例而言’本發明之化合物可與藥劑一起調配 以預防噁心、過敏及胃刺激，諸如止吐藥及心及^抗組織 胺劑。 當與本發明之化合物組合使用時’上文其他治療劑可以 (例如）Physicians’ Desk Reference(PDR)中指示或否則如由 一般技術者所確定之彼等量使用。 122879.doc •119- 200813027 3該等化合物係以治療有效量投予哺乳動物。"治 量”意謂當單獨或與另一治療劑組合投予哺乳動物時可有 ，預防或改善疾病病況或疾病進程之本發明之化合物的 量0 劑置夂碉配物
藥，但通常應與根據所選投藥途徑及標準醫藥實務選擇之 醫藥載劑一起投予。 本發明之化合物可以諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續 釋放或^時釋放調配物）、丸劑、散劑、顆粒、㈣、釘 劑、懸浮液、糖漿及乳液之口服劑型投予。其亦可以靜脈 内（團式或輸液）、腹膜内、皮下或肌肉内形式投予，熟習 醫藥技術之一般技術者熟知所有使用劑型。其可單獨投 本發明之化合物之給藥方案當然會視已知因素而改變， 諸如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式及途徑；接受者之 物種、年齡、性別、健康、醫學狀況及體重；症狀之性質 及程度；同時治療之種類；治療頻率；投藥途徑、患者之 腎及肝功能及所需效應。醫師或獸醫可確定且規定預防、 抵抗或阻遏病症進程所需之藥物之有效量。 作為一般指導，當用於指定效應時，每一活性成份之每 曰口服劑量應在介於每公斤體重約0.001 ^^至⑺⑽mg或 介於每日每公斤體重約001 11^至100 mg4者介於每曰每 公斤約1.0 mg至20 mg之範圍内。在恆定速率靜脈内輸液 期間’劑量應在每分鐘每公斤約1 mg至約丨〇 之範圍 内。本發明之化合物可以單一每日劑量投予，或總每曰劑 122879.doc •120- 200813027 量可以每日兩次、三次或四次分 人刀開劑量投予。在一實施例 中’活性成份之每日口服劑量介於3 mg與600 mg之間，其 經每曰-次投予或以分開劑量每曰兩次投予。或者，活性 成份可以每日兩次投予10 m 2() g或母日一次投予40 mg 至100 mg之劑量投予。或者，活 ^ ，舌性成份可以每日兩次12.5 mg或每日一次75 mg之劑量投予。 …里仅卞。或者，活性成份可以每 日一次或兩次投予3 mg、1〇 mg 30 mg、loo mg、300 mg
及60〇 mg之劑量投予。 本發明之化合物可鑛由局部使用適合的鼻内媒劑以鼻内 形式投予，或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投予。當以 經皮傳遞系統形式投藥時，在整個給藥方案中劑量投藥 (當然）應為連續的，而非間歇的。 該等化合物通常與關於預期投藥形式（亦即，口服錠 劑、膠囊、㈣、糖漿及其類似物）適當選定且符合習知 醫藥實務之適纟醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中共 同被稱作醫藥載劑）混合投藥。 ^ 舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥而言，活性 藥物組份可與口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑 (諸如乳糖、澱粉、篇、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸 鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似 物）組合；對於以液體形式經口投藥而言，Π服藥物組份 可與任何口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑（諸如 乙醇甘油、水及其類似物）組合。此外，當需要或必要 時，適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可併入混合 122879.doc • 121 - 200813027 物中。適合黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖 或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯勝、 黃蓍膠或海藻酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其 類似物。該等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸納、：脂酸 納、硬脂酸鎮、苯甲酸鈉、乙酸鈉'氯化鈉及其類似物。 崩解劑包括(不加限制)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤 土、三仙膠及其類似物。 ，纟發明之化合物亦可以脂質體傳遞系統(諸如單層小微 、脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒）之形式投予。脂質體 可由多種磷脂(諸如膽固醇、十八胺或磷脂醯膽鹼)形成。 本發明之化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚 合物偶合。該等聚合物可包括聚乙稀吼略咬嗣、㈣共聚 物、聚經基丙基曱基丙烯酿胺.紛、聚經基乙基天冬酿胺 酚或經十六醢基殘基取代之聚氧化乙烯_聚離胺酸。此 外，本發明之化合物可與-類適用於達成受控藥物釋放之 可生物降解型聚合物偶合’例如聚乳
酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己内，、聚經基丁酸、聚;L 酸醋、聚祕、聚二氫略喃、聚氰基丙烯酸醋及水凝膠之 交聯或兩性嵌段共聚物。 一適用於投藥之劑型（醫藥組合物）每劑量單位可含有約丄 笔克至約100毫克之活性成份。在該等醫藥組合物中，活 性成份通常應以組合物之總重量計、約05重量％_95重量％之 量存在。 明膠膠囊可含有活性成份及粉末狀載劑，諸如乳糖、殿 122879.doc -122- 200813027 •刀纖維素衍生物、硬脂酸鎮、硬脂酸及其類似物。類似 稀釋劑可用於製備壓製鍵劑。旋劑與膠囊兩者可經製造為 持續釋放產品以在一段時期内提供藥物之連續釋放。壓製 键劑可經糖塗覆或經薄膜塗覆以掩蔽任何令人不愉快之味 道且保護錠劑免於暴露在大氣中，或經腸衣塗覆以在胃腸 道中選擇性崩解。 用於經口投藥之液體劑型可含有著色劑及調味劑以增加 患者接受性。 一般而§，水、適合油、鹽水、水性右旋糖（葡萄糖）及 相關糖溶液及二醇（諸如丙二醇或聚乙二醇）為非經腸溶液 之適合載劑。用於非經腸投藥之溶液可含有活性成份之水 溶性鹽、適合穩定劑及（必要時）緩衝液物質。單獨或組合 之抗氧化劑（諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸）為適 合穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及乙二胺四乙酸鈉。另 外’非經腸溶液可含有防腐劑，諸如氯苄烷銨 Cbenzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲 酸丙S旨及氣丁醇。 適合的醫藥載劑描述於此項領域中之標準參考文本
Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company 中。 用於投予本發明之化合物之代表性適用醫藥劑型可說明 如下： 膠囊 可藉由向每一標準兩片硬質明膠膠囊中填充100毫克粉 122879.doc -123 - 200813027 末狀活性成份、15G毫克乳糖、5G毫克纖較及6毫克硬脂 酸鎂來製備大量單位膠囊。 軟質明膠膠囊 ^製備活性成份於可消化油（諸如大豆油、棉籽油或撤 欖油）中之混合物且藉助於正排量泵將其注射於明膠中以 形成含有100毫克活性成份之軟質明膠膠囊。該等膠囊應 經洗滌且乾燥。 鍵劑 可以習知程序製備錠劑以使得劑量單#為100毫克活杪 成份、0.2毫克膠狀二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、275毫克 掀ΒΘ纖維素、1 1毫克澱粉及98·8毫克乳糖。可施加適當塗 層以增加可口性或延遲吸收。 注射劑 可藉由將1.5重量。/〇之活性成份於1〇體積％丙二醇及水中 攪拌來製備適用於藉由注射投藥之非經腸組合物。應使得 該〉谷液與氯化納等張且殺菌。 懸浮液 可製備用於經口投藥之水性懸浮液，以使得每5 mL含有 100 mg細粉狀活性成份、200 mg羧甲基纖維素鈉、5 mg苯 甲酸鋼、1.0 g山梨糖醇溶液（U.S.P.)及〇·025 蘭素。 當本發明之化合物與其他抗凝劑組合時，例如，每曰劑 里可為每公斤患者體重約〇·1毫克至1〇〇毫克之式〗化合物及 約1耄克至7 · 5宅克之第二抗凝劑。對於鍵劑劑型而言，本 發明之化合物通常可以每劑量單位約5毫克至1 〇毫克之量 122879.doc -124- 200813027 存在，且第二抗凝劑 克。 "丨之I可為每劑量單位約1毫克至5毫 當上述弟二治療劑中 . . _、中之兩者或兩者以上與實例之化合物 一起投予時，鑒於組合 初 典型每曰南丨量… 附加或協同效應， 月J里及典型劑型之 時咳筚添丨丨夕赍田~胃 、丑仂（里相對於早獨投予 日一叔吊用劑量通常可有所減少。 j田以早-劑量單位形式提供時，經組合之活性成份 之間存在化學相互作用 乍用之可月“生。為Λ ’當實例之化合物 一弟一治療劑心合於中時，對錢行詞配 以使得儘管活性成份經組合於單—劑量單位中，但活性成 份之間的物理接觸得以最小化（亦即，減少）。舉例而言， —種活性成份可經腸衣塗覆。藉由腸衣塗覆活性成份中之 一者’有可能不僅使經組合活性成份之間的接觸最小化， 而且亦有可能控制料組份巾之—者在胃腸道中之釋放以 使得該等組份中之-者並不在胃中釋放而是在腸中釋放。 活ί·生成&中之-者亦可經遍及胃腸道實現持續釋放且亦用 於使經組合活性成份之間的物理接觸最小化的物質塗覆。 此外’持續釋放組份可另外經腸衣塗覆以使得此組份之釋 放僅發生在腸中。另-方法涉及組合產物之調配，其中一 種、、且伤經持續釋放及/或腸釋放聚合物塗覆，且另一組份 亦經諸如低黏度級羥基丙基甲基纖維素（HPMC)或如此項 技術中已知之其他適g物質之聚合物塗覆，以進一步分離 活〖生組份。聚合物塗層用於形成與另一組份相互作用之另 一障壁。 122879.doc •125- 200813027 一旦理解本發明，則熟習此項技術者將易於瞭解使以單 -劑型投予或以單獨形式由相同方式同時投予之本發明之 組合產物的組份之間的接觸最小化的該等方式以及其他方 式。 另外，在本文中所揭示之某些化合物可以其他化合物之 代謝物形式使用。因此，在一實施例中，化合物可以大體 上純化合物形式使用（其隨後亦可併入醫藥組合物中），或 可以在投予彼化合物之前藥後所產生之代謝物形式使用。 在一實施例中，藉由適用於治療如在本文中所述之病症， 化合物可以代謝物形式使用。 如在本文中所使用之，，大體上純”意欲包括純度大於約9 〇 重量 ％(其包括約 90%、91%、92〇/〇、93%、94%、、 96%、97%、98%、99%及 1〇〇%)之化合物。 作為一實例，在本文中所揭示之化合物可為大體上純， 其純度大於約90%(以重量計），其中剩餘小於約丨〇%之物 質包含該化合物之其他代謝物、該化合物之前藥及/或由 其製備產生之反應及/或處理雜質。 顯然，根據上述教示，對本發明之衆多更改及變更為可 月b的。因此’應瞭解在隨附申請專利範圍之範鳴内，本發 明可以不同於如在本文中特定所述之其他方式實施。 【圖式簡單說明】 圖1揭示（17?，3i?，4S)-3-乙醯胺基-4-((5)-3-(苄氧羰基胺 基）-2-側氧基吼洛啶-丨_基）環己基胺基甲酸第三丁酯之X射 線晶體結構。 122879.doc -126-
Claims (1)
- 200813027 十、申請專利範圍： 1 _ 一種化合物，其係選自： ⑴ 汉-((1及，2夕，5i〇-2-((35>3_((6•第三丁基嘧啶幷[5,4· 4嘧啶-4-基）胺基）-2-側氧基-l-吼咯啶基）-5-(異丙基 (甲基）胺基）環己基）乙醯胺； #-1/?，25,57〇_5-(甲胺基）-2-((35>2-侧氧基-3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吼咯啶基）環己基） 乙醯胺； ( #-((li?，2又 57?)-5-(異丙基（甲基）胺基）-2-((35)-2-側 氧基-3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吼咯啶 基）環己基）甲醯胺； #-((1^2&5及）-5-(二曱胺基）-2-((35>2-側氧基一3_ ((6-(三氟曱基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吡咯啶基）環己 基）乙醯胺； ，（（35>l-((l*S，2i?，4i〇-2-乙醯胺基-4-(異丙基（甲 基）胺基）環己基）-2-侧氧基-3-吼咯啶基）-6-第三丁 V 基-2-吡啶甲醯胺； #-((1及，25,5/〇-5-胺基 _2-((35>2-侧氧基-3-((6-(三 氟曱基）-4•喹唑啉基）胺基）-1-吡咯啶基）環己基）丙醯 胺； 2-第三丁基1-((35>1-((1&2及，4幻-4·(第三丁胺 基）-2-(甲燒石黃醯基胺基）環己基）-2-側氧基-3-吼洛咬 基）-4-嘧啶甲醯胺； 2-第三丁基-TV-((3幻-1-((1&2及，47?)-4-(第三丁胺 122879.doc 200813027 基）-2-(丙醯基胺基）環己基兴2_側氧基_3_n比咯啶基> 4-嘧啶甲醯胺； A^((li?，2*S，5i?)_5-(第三 丁胺基）_2-((3S)-3-((6-第三 丁基嘧啶幷[5,4-闳嘧啶-4-基）胺基）-2-側氧基-1 -吡咯 咬基）環己基）甲烧磺醯胺；及 ’((（1&2&57?)-5-甲氧基-2-((35>2-側氧基-3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）_；[_吡咯啶基）環己基） 甲基）乙醯胺；或 (彳彳）（彳）之醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其為#_((1及，2&57〇-2-((35>3_((6- 第二丁基嘧啶幷[5，4-闳嘧啶-4-基）胺基）-2-側氧基-1-吡咯 啶基）-5-(異丙基（甲基）胺基）環己基）乙醯胺或其醫藥學上 可接受之鹽。 3·如請求項1之化合物，其為甲胺基）_2_ ((35>2-侧氧基-3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑琳基）胺基 >卜0比 咯啶基）環己基）乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項1之化合物，其為#-((17?，2&5杓_5-(異丙基（甲 基）胺基）-2-((35>2-側氧基-3-((6_(三氟甲基）_4_喹唑啉 基）胺基）-1_ π比咯啶基）環己基）甲醯胺或其醫藥學上可接 受之鹽。 5·如請求項1之化合物，其為，(（1圪2&5i?)-5-(二甲胺基）· 2 ((3側氧基-3-((6-(三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-；1_ 吡咯啶基）環己基）乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 6·如請求項！之化合物，其為沁（（35>1_((1&2及，4幻_2_乙醯 122879.doc 200813027 胺基-4-(異丙基（甲基）胺基）環己基>2_側氧基-3_吡咯啶 基）-6-第三丁基-2-吡啶甲醯胺或其醫藥學上可接受之 鹽〇 7·如請求項1之化合物，其為，（（1及，2&57?)-5-胺基-2-((35)-2-側氧基-3-((6-(三氟曱基）·4-喹唑啉基）胺基）-1-处咯啶 基）環己基）丙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 8·如請求項1之化合物，其為2-第三丁基_^((3幻-1-((lS，2i?，4i?)-4-(第三丁胺基）-2-(甲烷磺醯基胺基）環己 基）-2-倒氡基吼咯啶基）_4_嘧啶甲醮胺或其醫藥學上可 接受之鹽。 9·如請求項1之化合物，其為2-第三丁基_#-((35>1- ((lS，2i?，4i?)-4-(第三丁胺基）-2-(丙醯基胺基）環己基）_2_側 氧基_3_吡咯啶基）_4_嘧啶甲醯胺或其醫藥學上可接受之 鹽。 10·如請求項1之化合物，其為，认5及）_5_(第三丁胺 基）_2-((35>3-((6_第三丁基嘴σ定幷[5,4-d]嘴。定·4_基）胺 基）_2_侧氧基-1-吼咯啶基）環己基）甲烷磺醯胺或其醫藥 子上可接受之鹽。 U·如請求項1之化合物，其為#-(((1&2&57?)_5_甲氧基_2· ((35>2-侧氧基_3_((6·(三氟甲基）·4·喹唑啉基）胺基）小0比 洛咬基）環己基）甲基）乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 12· —種化合物，其係選自： (·) ^"(( 1 及’2$’5及)-5-(異丙胺基）-2-((35)-2-側氧基 _3· ((心（三氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）_ι_η比咯σ定基）環己 122879.doc 200813027 基）乙醢胺； 7\^-((17?，26"，57?)-5-胺基-2-((35")-2-側氧基-3_((6_(三 氟甲基）-4-喹唑啉基）胺基）-1-吼咯啶基）環己基）乙醯 胺； #-((1及，25,5及）-5-(異丙基（甲基）胺基）_2_((35>3_ ((1 -氧離子基- 6-(三氟甲基）-4 -啥唾琳基）胺基）-2-侧 氧基-1-吡咯啶基）環己基）乙醯胺； ΛΓ-((ΐπ，25,5Λ)_5-(異丙胺基）-2-((35)-3-((1-氧離子 基-6-(三氟曱基）-4-噎唑啦基）胺基）_2_伽趙某_咐,口又 啶基）環己基）乙醯胺；及 #-((li?，2&5i?)-5-(第三 丁胺基）·2_((3 幻 氧離 子基-6-(三氟甲基）_4•喹唑啉基）胺基）_2_側氧基-丨·吡 17各σ定基）環己基）乙醢胺；或 (ii) (i)之醫藥學上可接受之鹽。13. —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項丨或以之化 合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 14·種治療哺乳動物之疾病之方法，其包含向該哺乳動物 杈予治療有效量之如請求項k化合物，其中該疾病係 選自糖尿病、肥胖症、代謝症候群、中風、神經痛、缺 血性心肌症、丰由麻 古，矿 干反癬、同血壓、硬皮病、骨關節炎、動 脈瘤、發敎、、、‘总 .....。血官疾病、克隆氏病（Crohn，s disease)、 二血陡〜臟衰竭、自體免疫疾病、HIV感染、HIV相關 ^呆牛皮癖、特發性肺纖維化、移植動脈硬化、物理 或化學誘發之腦損傷、發炎性腸道疾病、肺泡炎、結腸 122879.doc 200813027 火、全身性紅斑狼瘡、腎毒性血清腎炎、絲球體腎炎、 哮而夕發性硬化、動脈粥樣硬化、血管炎、易損斑 塊、類風濕性關節炎、再狹窄、靜脈新生血管内膜增 生：透析移植物新生血管内膜增生、動靜脈分流血管内9 膜=生、器官移植、慢性同種異體移植腎病變及癌症。15·如明求項14之方法，其中該疾病係選自糖尿病、肥胖 症、克隆氏病、全身性紅斑狼瘡、絲球體腎炎、多發性 硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄及器官移植。 月求項1 S之方法，其中該疾病係選自多發性輝务、動 脈粥樣硬化、克隆氏病及糖尿病。 一〜 17. 如請求項16之方法，其中該疾病為糖尿病。 18. 如請求項16之方法，其中該疾病為動脈粥樣硬化。 19. 如請求項16之方法，其中該疾病為克隆氏病。 2〇.如請求項16之方法，其中該疾病為多發性硬化。 21. -種治療哺乳動物之疾病之方法，其包含向該哺乳動物 ，予治療有效量之如請求項12之化合物，其中該疾病係 選自糖尿病、肥胖症、代謝症候群、中風、神經痛、缺 11 U肌症、牛皮癖、高血壓、硬皮病、骨關節炎、動 脈瘤、發熱、心血管疾病、克隆氏病、充金性心臟衰 竭、自體免疫疾病、HIV感染、HIV相關痴呆、牛皮、 癖特土 I'生肺纖維化、移植動脈硬化、物理或化學誘發 之細抽傷、發炎性腸道疾病、肺泡炎、結腸炎、全身性 紅斑狼瘡、腎毒性血清腎炎、絲球體腎炎、哮喘、多發 性硬化、動脈粥樣硬化、血管炎、易損斑塊、類風濕： 122879.doc 200813027 關節炎、再狹窄、靜脈新生血管内膜增生、透析移植物 新生血管内膜增生、動靜脈分流血管内膜增生、器官移 植、慢性同種異體移植腎病變及癌症。 122879.doc 200813027 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：122879.doc
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