TW200813010A - Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors - Google Patents

Description

200813010 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制_ 定言之，本發明係關於丨-苯基—2_„比„定基伸‘基=二彳更= 物，此等化合物之製備方法，含有此等化合物之組: 其之治療用途。 【先前技術】 r a道阻塞係許多嚴重呼吸錢包㈣喘及慢性阻塞性 辟病（C G P D )的特徵。導致氣道阻塞的事件包括氣道壁ς水 腫、增加的黏液產生及發炎。 土〜> 用於治療諸如哮喘及⑽之呼吸疾病的藥物目前係經 由吸入給藥。吸入途徑較諸全身性途徑的其中一項優點係 可將藥物直接傳遞於作用部位，避免任何全身性副作用’，、 口此而產生更快速的臨床反應及較高的治療比率。 吸皮質類固醇係目前用於哮喘的首選維持療法以 U及f氣管擴張劑β2_促效劑係用於急性症狀緩解，其形成 目：：於疾病治療的主流。目前C0PD的管理主要係藉由 支氣管擴張療法利用吸入性抗膽驗能劑及吸入性β2_腎上 =素接又②促效劑作症狀^療。然;而，皮質類固醇於⑶叩 •中不會如同於哮喘中般地使發炎反應降低。 — 另類由於其對於治療諸如哮喘及C0PD之炎性呼吸疾 病·^發炎作用而被廣泛研究的治療藥劑係以酵素構酸 g曰酶（PDE) ’尤其係帛4型磷酸二酯酶（以下稱為PDE4) 的抑制劑為代表。 312聊發明說明書(補件)/96·1〇/96125354 200813010 於先前技術中已揭示多種作為pDE4抑制劑的化合物。 然而，數種第一代之PDE4抑制劑諸如咯利普蘭（r0丨ipram) 及吡拉米司特（Piclamilast)的效用由於其之不良副作用 而受限。該等副作用包括由於其於中樞神經系統中對 之作用所致的噁心及嘔吐及由於其於腸壁細胞中對pDE4 之作用所致的胃酸分泌。 該等副作用的原因已被廣泛地研究。 經發現PDE4以呈現不同構形的兩種不同形態存在，其 被指示為高親和力咯利普蘭結合部位或Ηρ诎4(尤其存在 於中枢神經系統及壁細胞中）及低親和力嘻利普蘭結 位或 LPDE4(Jac〇bitz，S 等人，Mol. Pharmac〇1，19^6，

U 5J)，89卜899)(其存在於免疫及發炎細胞中）。雖然兩種形 悲看來皆展現催化活性，但其在對抑制劑的敏感性方面不 同。特定而言，對LPDE4具較高親和力之化合物似乎較不 易誘發諸如噁心、嘔吐及胃酸分泌增加的副作用。 以LPDE4為目標的努力導致對第二代m4 西洛司㈣iWlast)及羅氟—lumUast)之選擇 性的些微改良。然:而’即使係此等化合物亦不對 有良好的選擇性。 /、 PDE4抑制劑的化合物。 示以下通式的酮衍生物 先前技術中已揭示其他類作為 舉例來說，W0 9402465尤其揭 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 7 200813010 r2o

其中L係低碳烷基且R2可為烷基、烯基、環烷基、環 烧基、環烯基、環硫烧基或環硫烯基。

υ 以 Celltech Therapeutics 之名義提出的 W0 9535281 係關於大致屬於醚及烯醇醚類別的三_經取代苯基衍生 物。然而，僅舉醚衍生物為例。 兩申請案皆未提及與HPDE4之抑制相關之副作用的問 題，且未報告關於對HPDE4及LPDE4之親和力的數據。 因此’雖然迄今為止已揭示數種PDE4抑制劑，但仍有 需要更有效且耐受性更佳的化合物。 特定而言，將高度有利地提供更具選擇性的化合物（例 如，與HPDE4相比對LPDE4具有更高親和力），以減輕或 避免與其抑制作用相關的副作用。 尽發明經由提供對 .....、心扞，丨土 W 抑制 劑而解決此等問題。絲前述之先前技術的PDE4抑制劑 僅具有兩個可與pDE4之活性部位交互作用的部分，但本 發明之抑制劑的特徵在於一額外的部分。該額外的部分可 進一步與PDE4之活性部位交互作用，因而改 LPDE4的選擇性。 蚵 本發明之PDE4抑制劑經證實當吸入給藥時可有效地作 312XP/發明說鴨(補件)/96· 1G/96125354 8 200813010 用’且其特徵在於在料的良好持久性及短 的全身性期 【發明内容】 本發明係關於作為礙酸二酿酶4(pDE4)酵素之抑制劑的 化合物，此等化合物之製備方法，含有此等化合物之組成 物及其之治療用途。

特定而言，本發明係關於通式（1)之丨_苯基_2_峨啶基 伸烷基醇之衍生物：

其中： (j Z係遥自由下列基團組成之群： -（CH2)n，其中 n=0、1、或 2 ; -0(CH2)m，其中 m=l、2 或 3 ; -(CH2)P〇，其中 p 為 1、2 或 3 ; -CH2SO2 ; -CH2NR6或㈣6,其中L為Η或直鏈或分支鏈Cl-C6烷基； -CR4R5，其中 R4係獨立地選自由Η或直鏈或分支鏈Cl—c4烷基組成之 群，較佳為曱基，及 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 9 200813010 R5係獨立地選自由直鏈或分支鏈Cl—C4烷基組成之群； 苯基； ’ 苄基； ^ NH2 ； _ HNC00R’ ，其中R’為直鏈或分支鏈Ο烷基，較佳為 第三丁基； _ 或者，當R4及R5兩者皆為直鏈或分支鏈匕-(；4燒基時， 其與其所連接之碳原子形成一具有3、4、5或6個碳原子， 較佳具有3個碳原子的環； R1及R2係相同或不同’且係獨立地選自由下列基團組成 之群： -Η ; -直鏈或分支鏈Ci-Ce烷基，其係未經取代或經一或多個 選自由G-C7環烷基或C3-C7環烯基組成之群的取代基所取 代； U -c3-c?環烷基； -C5-C7環烯基； -直鏈或分支鏈C2-c6烯基；及 一直鍵或分支鍵C2-C6快基。 - Rs係一或多個獨立地選自由Η、氰基、硝基、cf3或鹵原 子所組成之群的取代基； A係視情況經取代之環系統，其中該視需要之取代基Rx 可為一或多個，可為相同或不同，且係獨立地選自由下列 基團組成之群： 312XP/發明說明書(補件)/96_1〇/96125354 10 200813010 -直鏈或分支鏈烷基，i r r ϊ® ^ ^ '、視^況經一或多個選自由 C3-C?裱燒基及c5-c7璜嬌其έ日士 a , ^目田 直Μ八古成之群的取代基所取代； -直鏈或分支鏈c2-c6烯基； -直鏈或分支鏈C2-c6炔基； -C3-C7環烧基； -C5-C7環稀基； ί \ 中：7 ’。其//7係選自“、直鏈或分支鏈。-C6烧基(其 烧基可未經取代或經一或多個選自由⑽環垸 基組成之群的取代基所取代）、f 元 #欲γ甘山D 升、基、卞基或NRsR9 CrC4 烧基（其中R8及R9得相回 你相同或不同’且係獨立地選自由Η、 組成之群，或其與其所連接之氮原子 形成一飽和或部分飽和之環焓其 ^ 衣沉基％，較佳為哌啶環）所組 成之群； 、 -鹵原子； -氰基； CJ NRloRn ’其巾Rl° & Rl1係相同或不同，且係獨立地選 自由H、直鏈或分支鍵c卜Ce、⑶CeH5及⑽α烧基組成 之群，或其與其所連接之_盾& π + >Α ^ ^ α 乳原子形成一飽和或部分飽和之 壤烧基環’較佳為派σ定環； - ~嗣基； -HNSO2R12 ’ 其中 R12 传 r Γ ι^> 甘 >、[士 k • /、T IU2你烷基或視情況經鹵原子或經

Ci-C4炫基取代之苯基； -S〇2Ru，其中 R13 係 0H、Ci_C4 烧基或 NRidR"，其中“ 及Rn係如以上所定義； 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 11 200813010 - SR“，其中R14係Η、苯基或Ci-C4烷基； -S0R15 ’其中r15係苯基或Cl—c4烷基； 一C00Rl6，其中“係Η或匕-(：4烷基、苯基或苄基； -（CH2)q〇R17，其中 、2、3 或 4 及 Ri7 係 Η 或 Ci-C4 烷 基、苯基、苄基或COCi-C4烧基；及 -C0R18，其中r18係苯基或Cl—c6烷基。 本發明亦包括相應的於吡啶環上之N—氧化物。 Γ 本發明進一步涵蓋其之醫藥學上可接受的鹽及/或溶 劑合物。 本發明亦提供單獨的通式（1)之化合物或其與一或多種 醫藥學上可接受之載劑混合的醫藥組成物。 在再一態樣中，本發明提供使用通式（1)之化合物於製 備用於預防及/或治療任何需要PDE4抑制之疾病的藥 品。 /、 、、特定而言，可投與單獨的通式（I)之化合物或其與其他 U活性成分之組合，以預防及/或治療特徵在於氣道阻塞之 呼吸道疾病諸如哮喘及C0PD。 此外本如明提供一種預防及/或治療任何需要pj)E4 抑制之疾病的方法，該方法包括向有需要此治療之病患投 .與治療有效量之通式（I)之化合物。 .〈定義〉

此處所使用之術語「鹵原子」包括氟、氯、漠、及峨。 此處所使用之表述語「直鏈或分支鏈匕尤烧基」（其中 X係大於1之整數）係指其中組成碳原子之數目係在i至X 312XP/發明說明書(補件)/96_ 1 〇/961253 54 12 200813010 乙 2範圍内：直鏈及分支鏈烧基。特 基、正丙基、異丙基及第三丁基。 土係曱基 視情況，祕團巾之㈣料 係氯或氟取代。 I团原子，較佳 衍生的表述語「C2-c6烯美 M r r η 的方式解釋。 土」 2 6炔基」應以類似 此處所使用之表述語「c c 夕U 烷基」（其中X係大於3 之整數）係指含有3至x侗声#盾工^ w 甘+ 』 X個原子之環狀非芳族烴基。 其貫例包括環丙基、環丁就、卢々 四 衣^土、 椒戊基、環己基及環庚|。 視情況，該基團中之一式夕〆* 一 次夕個虱原子可經氟原子取代。 衍生的表述語「C5-Cx環烯基」(其中X係大於5之整數) 應以類似的方式解釋。 默) 此處所使用之表述語「㈣統」制可為鮮、部分飽 和或不飽和之單環或雙環狀環系統，諸如芳基、C3-C8環烧 Ο 基或具有5至1G個環原子其中至少1環原子係雜原子（例 如，N、S或〇)的雜芳基。 適當單環系統的實例包括苯基、^定基、μ基"底咬 基、咮琳基、環戊基、環己基、環己稀基及環庚基。適杂 雙環系統的實例包括萘基、喹啉基、異喹啉基、茚基及： 經部分或完全氫化的衍生物。 【實施方式】 本發明係關於作為磷酸二酯酶4(pDE4)酵素之抑制劑的 化合物。 該類化合物抑制環狀核苷酸（尤其係環狀單磷酸腺苷 312XP/發明說明書(補件)/96_1〇/96125354 13 200813010 (cAMP))之轉變為其之無活性的5，_單核苷酸形式。 在氣運中，對高細胞内含量之環狀核苷酸（尤其係cAMp) 的生理反應導致抑制免疫及前發炎（pr〇—infla_at〇ry) 細胞諸如肥大細胞、巨噬細胞、7淋巴細胞、嗜伊紅白血 球及嗜中性白血球的活動，而造成包括諸如几一丨、几一3、 及腫瘤壞死因子-a(TNF-α)之組織介素之發炎調節物質的 減少釋放。 ' 其亦會導致氣道平滑肌鬆弛及水腫的減小。 =確認出PDE4的催化部位··其主要包含其中存在兩個 子囊袋（sub-pocket)(例如，s〇& 的疏水性區域，及含 有金屬離子zy+及 Mg2+的親水性區域（其依序包含在金屬 離子周圍擴展的子囊袋&及大約自疏水性囊袋之中間⑽。 分支的子囊袋S3)。

U 車t多數先丽技術的化合物皆具有可與疏水性區域之子 囊袋&及S1交互作料部分諸如經取代之兒㈣基，且 具有另一可與S2子囊袋之金屬離子間接交互作用的部 分，例如雜環諸如吡啶或吡咯啶g同。 本，明係關於經設計成使其可如同其他已知之PDE 制劑藉由經取代之兒茶酚部分維持與 互作用及藉…環維持與金屬離子二= ，合物’但其與其他已知之p跑抑制劑的不同處在於存 在另一可與子囊袋S3建立額外交互作用的基團。 特定而言，本發明係關於通式⑴之卜苯基— 伸烷基醇之衍生物： 疋基 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 14 200813010

(丨） 其中： z係選自由下列基團組成之群： (! -(CH2)n，其中 n-〇、；[、或 2 ; -0(CH2)m，其中 m=i、2 或 3 ; 一（CH2)p〇，其中 P 為 1、2 或 3 ; -CH2SO2 ; -CIMRe或NR6,其中Re為H或直鏈或分支鏈d—C6烷基； -CR4R5 5 其中 R4係獨立地選自由Η或直鏈或分支鏈Ci_C4烷基組成之 (J群，較佳為曱基，及 R5係獨立地選自由直鏈或分支鏈Ch-C4烷基組成之群； 苯基； 苄基； . 關2 ; HNC00R’ ，其中R’為直鍵或分支鍵Ci_C4烧基，較佳為 第三丁基； 或者，當R4及R5兩者皆為直鏈或分支鏈匕-C4烷基時， 其與其所連接之碳原子形成一具有3、4、5或6個碳原子， 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 15 200813010 較佳具有3個碳原子的環； L及R2係相同或不同，且係獨立地選自由下列基團組 之群： -H ； 直鏈或刀支鏈Ci-Ce烷基，其視情況經一或多個選自由 C3 - C?環烷基及C5-C?環烯基組成之群的取代基所取代； 一直鏈或分支鏈C2-C6烯基； G —直鏈或分支鏈c2-c6炔基； —C?環烷基；及 -C5-C?環烯基； R3係一或多個獨立地選自由H、氰基、硝基、eh或齒原 子所組成之群的取代基； A係視^況經取代之環系統，其中該視需要之取代基l 可為或多個，可為相同或不同，且係獨立地選自由下列 基團組成之群： ◎ 直鏈或刀支鏈Ci-C6烧基，其視情況經一或多個選自由 C3 - C?環烷基及C5-C7環烯基組成之群的取代基所取代； -直鏈或分支鏈CrC6烯基； -直鏈或分支鏈C2-c6炔基； • -C3-C7環烧基； • -C5-C7環烯基；

Ob，其中R7係選自由Η、直鏈或分支鏈烷基（其 中該Ci-C6烷基可未經取代或經一或多個選自由G-c?環烷 基組成之群的取代基所取代）、苯基、苄基或NR8R9_Ci_C4 3發明說明書(補件)/96-10/96125354 ^ 200813010 烷基（其中R8及R9係相同或不同，且係獨立地選自由Η、 直鏈或分支鏈C^C6組成之群，或其與其所連接之氮原子 形成一飽和或部分飽和之環烷基環，較佳為哌啶環）所組 成之群； ' •鹵原子； -氰基； -NRhRu，其中Rl。及Ru係相同或不同，且係獨立地選 自由Η、直鏈或分支鏈Cl—& ' c〇C6H5及⑶Ci —ο烷基組成 之群，或其與其所連接之氮原子形成一飽和或部分飽和之 環院基環’較佳為旅σ定環； -酉同基； -HNSOJ,2,其中R,2係Cl_Ce烷基或視情況經自原子或經 Ci-C4烧基取代之苯基； -SOI，其中Ru係0H、Ci_C4烷基或NRi〇Rii，其中‘ 及Rn係如以上所定義； -SR14，其中R14係η、苯基或Cl_C4烷基； -S0R15 ’其中r15係苯基或Cl_c4烷基； -C00R丨6，其中Rie係H或Ci_C4烷基、苯基或苄基； -(CH2)q〇R17，其中q小2、3或4及心係η或1_C4烷 基、本基、苄基或COCi-C4烧基；及 -CORu ’其中Rl8係苯基或Cl—c6烷基。 本發明亦包括相應的於吡啶環上之N—氧化物。 此外，其涵蓋其之醫藥學上可接受的鹽及/或溶劑合 物0 312XP/發明說明書(補件)/96_i〇/96125354 17 200813010 醫藥學上可接受之鹽包括經由使作為驗之主 與無機或有機酸反應生成鹽而獲得的該等化人要化合物 鹽酸、硫酸、石粦酸、曱石黃酸、樟腦石黃酸、、草j物’例，’ 酸、琥珀酸及檸檬酸之鹽。 父力、丁烯二 醫藥學上可接受之鹽亦包括其中若存在 適當鹼反應而形成，例如，鈉、卸、 / s此與 鹽的該等化合物。 奸_ _、銨、及膽驗 熟悉技藝人士當明白通式⑴之化合物可 現象，且可包含不對稱中心。 x 、可”構 因此，本發明包括於雙鍵上的 (順式及反心及其之光學立=及=， 構通異式構(：：)化Λ物中之雙鍵上之取代基較佳係以反式 ϋ 的素= 給藥時於肺中具有良好活性。之⑯核型中乳官内 身展現持久的肺濃度，同時未測得作為短期全 身性作用指標之可偵測的血漿濃度。 二：’經發現透過Α取代基與ρ_酵素之催化部位之 二衣&之額外的交互作用可確保相較於卿以對於 LPDE4的較高選擇性。 、 代表：二二轭例39中記述之結果所明瞭，實際上經發現 ^表本發明之化合物對於LPDE4之選擇性约較對刪4高 312XP/發明說明書(補件)/96•聊⑽说 -而相應的酉同（例如，缺少a *代基之化合物）則以 18 200813010 相似的效力抑制LPDE4及HPDE4形式。 通式（I)化合物之-較佳群組係根據通式（⑴，其中該 °比°定環之3及5位次經兩氯原子所取代者。

其中R!、1、及Z係如以上所定義，及 A係遠自苯基裱或具有5至丨〇個環原子其中至少丨環 f子係雜原子（例如，N、S或G)之不飽和或部錢和之雜 方基壤的環系統，其視情況如以上所定義而經取代。 當Ri或Η時，兒茶酚基之另一取代基最好係不同 於Η。 () 在一較佳具體例中，1及1皆不同於η。 通式（II)之更佳化合物之第一群組係其中之：

Ri及R2係如以上所定義； Z係（CH2)n ’其中η為〇 ;及 . Α係如以上所定義之視情況經取代之苯基。 • 更仏化合物之弟二群組係其中之：

Ri及R2係如以上所定義； Z係CHR5，其中I係直鏈或分支鏈ei—C4烷基，較佳為 曱基；及 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 19 200813010 A係如以上所疋義之視情況經取代之苯美。 更佳化合物之第三群組係其中之：

Ri及R2係如以上所定義； z係、㈣5,其中m皆為直鏈或分支鏈Cl-C4烧基， 且其與其所連接之碳原子形成—具有3、4、5或6個碳原 子’較佳具有3個碳原子的環；及 A係如以上所疋義之視情況經取代之苯基。 ^、 較佳化合物之第四群組係其中之：

Ri及R2係如以上所定義； Z係（CH2)n ’其中η為〇 ;及 Α係如以上所定義之視情況經取代之雜芳基。 較佳化合物之第五群組係其中之：

Ri及R2係如以上所定義； Z係CHR5，其中I係直鏈或分支鏈ο-。烷基，較佳為 曱基；及 (J A係如以上所定義之視情況經取代之雜芳基。 較佳化合物之第六群組係其中之：

Ri及R2係如以上所定義； Z係ChR5，其中I及&皆為直鏈或分支鏈烷基， .且其與其所連接之碳原子形成一具有3、4、5或6個碳原 • 子，較佳具有3個碳原子的環；及 A係如以上所定義之視情況經取代之雜芳基。 在其中一較佳具體例中，視需要之取代基Rx係選自由直 鏈或分支鏈C!-C6烷基、直鏈或分支鏈C2-C6烯基、直鏈或 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 20 200813010 分支鏈CtC6炔基或卯7(其中 群0 R7係如以上所定義）組成之 在另車讀具體例中，Rx係可改良整體 的基團，諸如NRiqRu^ 之^合解度 以上所定義。戍_^’其中“1"及^係如 在本發明之-特定具體例中，# A係雜芳基環 較佳係選自由吡咯、吡口企土七^ ^ T 〇σ 合 比唑、呋喃、噻吩、咪唑、哼唑、里 气唾、_ "比咬"密咬、μ、塔。井、及旅喃組成之 更佳為吼咬。 ’ 在再一態樣中，本發明提供以下之化合物： 内碼 化學名 CHF 5405 CHF 5408

U 3,4-二曱氧-苯曱酸，（2)-2-(3,5一二氯〜吡唆 -4-基）-1-(3, 4一二甲氧苯基）乙烯基酯 3-環戊氧-4-曱氧苯曱酸，（ζ)-1 -（3-環戊氧 4曱氧本基）-2-(3，5 -二氯-吼13定-4 -基）乙 烯基酯 CHF 5415 苯曱酸，（Ζ)-2-（3, 5-二氯-吡啶―扣 基）-1 -（3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 CHF 5429 4-甲氧-苯甲酸，（ζ)-2-(3, 5-二氯-吡啶-4〜 基）-1 -（3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 CHF 5472 3, 4-二甲氧-苯曱酸，（ζ)-1 -（3-環丙基甲氧 -4-二氟曱氧-苯基）-2-（3, 5-二氯-吡啶-4-基）乙烯基酉旨 CHF 5480 2-(S)-(4-異丁基-苯基）丙酸，（Ζ)-2-(3，5〜 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 21 200813010 二氯-吼啶-4-基）-l-（3, 4一二曱氧苯基）乙烯 基酯 CHF 5513 :CHF 5514 CHF 5517 Γ: CHF 5522 CHF 5524 (,CHF 5526 CHF 5528 4-硝基苯曱酸，（Z)-2-(3, 5-二氯-吡啶-4-基）-1 -（3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 3-環丙基曱氧-4-二氟曱氧-苯曱酸， (Z)-；l -（3-環丙基甲氧-4 -二氟曱氧-苯 基）-2-(3，5-二氯比啶—4-基）乙烯基酯 3-二氟曱氧-4-環戊氧—苯甲酸，（z)-l-(4-環 戊氧-3-二氟曱氧-苯基）一2-（3, 5-二氯-吼啶 -4-基）乙烯基酉旨 (3, 4-二曱氧-苯基）胺基曱酸，（Ζ) — ；ι 一（3 一環 丙基曱氧-4-二氟甲氧-苯基）-2-(3, 5-二氯-吼啶-4-基）乙烯基酯 3- 苄氧-苯甲酸，（Z)-2-(3, 5-二氯-吡啶-4-基）-1-(3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 4- 曱磺醯胺基-苯曱酸，（z)-2-(3, 5-二氯-吡 。定-4-基）-1 一（3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 3-苄氧-4-曱氧苯曱酸，（Z)-l-(3-環戊氧-4 -甲氧本基）-2 -（3,5-二氯-°比°定-4-基）乙烯基 酯 CHF 5530 4-胺基-笨甲酸，一2一（3, 5 —二氯一吡啶—4一 基）-1 -（3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 CHF 5532 3,4-二甲氧苯〒酸，（2) — 1一（3-環戊氧一4-甲 氧苯基）-2-(3, 5-二氯比唆-4-基）乙烯基酯 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 22 200813010 CHF 5533 4-（4-氟一苯磺醯胺基）-苯曱酸，（z)〜2一（3, 5一 二氯-吡啶-4-基）-1 -（3, 4-二曱氧笨基）乙烯 基酉旨 CHF 5537 4-（曱笨一4-石黃酿胺基）-苯甲酸，（z) —2-(3 5- 一氯-σ比π定-4-基）-1-（3,4-二曱氧笨基）乙烯 基酯 CHF 5538 2-(4-異丁基—苯基）丙酸，（ζ)〜ΐ-(3 —環戊氧 4-曱氣苯基）- 2 -（3，5 -二氯-°比咬-4-基）乙 烯基酯 CHF 5543 2-（S)-(4-異丁基-苯基）丙酸，（ε) —ΐ-(3-環 戊氧-4-甲氧苯基）一2-（3,5-二氯~吼咬一4-基）乙烯基酯 CHF 5542 CHF 5546 3-苄氧-4-甲氧—苯甲酸，（ζ)-2-（3, 5-二氣-°比。定-4-基）-1 -（3, 4一二曱氧苯基）乙烯基酯 3-環丙基曱氧—4-曱氧-苯曱酸，（Z)-l-(3-環 丙基曱氧-4-曱氧苯基）-2-（3,5-二氯-吼啶 -4-基）乙烯基酯 CHF 5550 甲基-鄰曱苯基-胺基甲酸，（Ζ)-2-（3, 5-二氯 -吼啶-4-基）-1 -（3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 CHF 5555 3-環丙基甲氧—4-二氟曱氧-苯甲酸， (Ζ) 2 (3，5 -_ 氣-°比咬- 4-基）-1 -（3，4-^一 甲 氧苯基）乙烯基酯 CHF 5557 卜對曱苯基-環丙烷羧酸，（Ζ)-2-（3, 5-二氯-。比啶-4-基）-1-(3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 23 200813010 CHF 5558 笨基乙酸，（Ζ)-2-（3, 5-二氯-ϋ比啶-4-基）-1-(3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 CHF 5559 2 (R)〜笨基丙酸，（Ζ)-2-(3，5 -二氯-σ比咬-4-基）-1-(3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 :CHF 5574 甲基〜苯基-胺基曱酸，（Ζ)-2-(3, 5-二氯-口比 疋4〜基）一 1一（3，4-二曱氧苯基）乙稀基酯 CHF 5605 笨基乙酸，（Z)-l-（3-環戊氧-4-曱氧苯 ζ \ CHF 5606 基）—2-(3, 5-二氯-σ比唆-4-基）乙烯基酯 3’ 4一二甲氧-苯曱酸，（Z)-l-(3-環丙基甲氧 —4一曱氧苯基）-2-（3, 5-二氯-吼啶-4-基）乙 缔基酉旨 CHF 5613 4一（2-哌啶―卜基—乙氧基）苯曱酸，2-（3, 5-二 氯比啶-4-基4-二曱氧苯基）乙烯基 m CHF 5614 3, 4-二甲氧-苯曱酸，2-（3, 5-二氯-1-氧-吼 U ϋ定-4-基）—ι 一（3, 4 一二曱氧苯基）乙烯基酯 CHF 5622 3,4-雙—二氟曱氧-苯曱酸，1一（3,4 一雙-二氟 曱氧-苯基）一 2-(3, 5 -二氣-口比咬-4-基）乙烯 基酉旨 .CHF 5623 2-(S)-苯基丙酸，（ζ)-2-(3, 5-二氯-口比啶-4-基）-1-(3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 CHF 5625 2-（4-異丁基—苯基）丙酸，1-(3一環丙基曱氧 一4-曱氧苯基）—2 —(3, 5一二氯—吼啶—4一基）乙 烯基酯 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 24 200813010 CHF 5626 笨基-胺基曱酸，2-（3, 5-二氯-°比σ定-4- 基）-1-(3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 CHF 5636 4-酮基-411-旅喃-2-叛酸，2-(3, 5-二氯比口定 - 4-基）-1-(3, 4-二曱氧苯基）乙浠基酉旨 CHF 5637 苄基-胺基甲酸，2-（3, 5-二氯-吡啶-4-基）-卜（3, 4-二甲氧苯基）乙烯基酯 CHF 5638 2-(S)-(4-異丁基-苯基）丙酸，1-(3-環丙基 曱乳- 4- ^·一氟曱氧苯基）-2-（3，5-二氯-0比咬 -4_基）乙烯基酉旨 CHF 5642 3-環戊氧-4-曱氧苯曱酸，2-（3, 5-二氯-吡啶 -4-基）-1-(3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 CHF 5643 3-環戊氧-4-曱氧苯甲酸，1一（3-環戊氧-4-曱 乳本基）-2-(3，5 -二氯-1-氧-°比咬-4 -基）乙 稀基酉旨 CHF 5647 U CHF 5649 .CHF 5656 (4-異丙基-苯基）胺基曱酸，2一（3, 5-二氯-口比 咬-4-基）-1 一（3, 4-二曱氧苯基）乙烯基酯 3-環丙基曱氧—4-二氟曱氧-苯曱酸一1一（3-環 丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基）-2-（3, 5-二氯 一1 一氧比咬-4-基）乙烯基酯 2 -（S)-(4-異丁基-苯基）丙酸，（Ε)-2-(3,5- 二氣比啶—4-基）-1 -（3, 4-二曱氧苯基）乙烯 基酯 本發明之化合物的特徵有利地在於如經由測定其之ic5〇 所得’其對LPDE4之選擇性高於其對hpde4之選擇性。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 25 200813010 在LPDE4之情況中’ ICsg係如c〇rti j〇 j等人，如/ ^ar/^co/ 1993，108: 562-568中所述而評估之產生cMp •消失之50%抑制之試驗化合物的莫耳濃度，而在HPDE4之 •情況中，1C5。係如 Duplantier AJ 等人，/#ei/67?e/z? 1 996 ; 39: 120-125中所述而評估之產生[η3]咯利普蘭之結合之 50%抑制之試驗化合物的莫耳濃度。 本發明化合物之HPDE4/LPDE4 ICs。比較佳係高於1 〇，更 ^ 佳係高於20，再更佳係高於50。 C、 通式（I)之化合物可根據技術中揭示之方法以習知方式 製備得。將一些可使用的方法說明於下且記述於流程1， 且不應將其視為限制可利用於製備本發明化合物之合成 方法的範疇。 根據本發明之第一具體例（方法A，流程1)，根據包括 下列步驟之方法製備通式（I)之化合物： 第一步驟-使其中之1^及I係如以上所定義之式（5)之 ()醯基氣化物與其中之R3係如以上所定義之式（6)之4一甲基 。比咬反應產生通式（7)之乙酮衍生物。 反應可藉由利用等莫耳量或些微過量之強驗諸如Najj、 二異丙醯胺鋰（LDA)、二甲胺基吡啶（DMAP)於非質子性溶 •劑諸如四氫呋喃（THF)、二甲基曱醯胺（DMF)、乙醚、二崎 • 烧、或甲苯中’在包括在-80。與室溫之間之溫度下使式（6) 化合物之曱基活化，接著再添加通式（5)之醯基氯化物（亦 維持於包括在-8〇°C至室溫之間之溫度下，較佳在—8〇。與 - 2 0 C之間）而進行。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 26 200813010 將介質反應維持在包括在-80。與室溫之間之溫度下，較 佳在-80。與-20°C之間，且利用維持於相同溫度下之水停 止反應，而獲得式（7)之乙g同。 '第二步驟-利用習知之程序諸如過濾、分離所獲得的乙 - 酉同0 第三步驟-使步驟2)之乙_與諸如NaH、LM、DMAp之 強驗在諸如THF、DMF、乙醚、二噚烷、甲苯之非質子性 r、溶劑中在包括在-80。與_20ΐ之間之溫度下反應，而得相 應的反應性烯醇酯，隨後再在包括在—8〇。與室溫之間之溫 度下添加等莫耳比或些微過量之適當的醯基氣化物 AZC0C卜其中Α及Ζ係如以上所定義，而得終產物。 或者，可根據習知方法使用適當的異氰酸酯AZNC〇或適 當的羧酸AZC00H(在諸如碳二醯亞胺及N_羥基苯并三唑 之縮合劑的存在下）。 通式（I)之化合物亦可不分離式（7)之中間體乙酮而以 1)單一步驟製備得。 於流程1中記述為方法B之該反應係經由利用過量（2 至6倍過量，較佳為2至3倍過量）的適當強鹼諸如[μ、 NaH、DMAP於非質子性溶劑諸如THF、DMF、乙醚、二$烧、 .曱苯中，在包括在-80。與-20°C之間之溫度下使通式（6)化 •合物之甲基活化，接著再以與式（6)化合物之等莫耳比添 加經維持於包括在—8〇它與—2〇。〇之間之溫度下，較佳在 -80°C與-60°C之間之適當的醯基氯化物AZCOC1而進行。 反應介質之溫度係維持於—8〇Q與_2〇。之間，隨後再添加 312XP/發明說明書(補件)/96-1〇/96125354 200813010 等莫耳比或些微過量的適當醯基氯化物AZC〇n。使反應 介質之溫度逐漸回升至室溫，而得最終化合物。 "或者，可根據習知方法使用適當的異氰酸酯⑶或適 虽的羧酸AZC00H;(在諸如碳二醯亞胺及N—羥基苯并三唑 之縮合劑的存在下）。 為獲侍「對稱」衍生物，例如，其中之z為n = 〇， 且A係其t之氧原子經如以上所定義之&及&基團取代

苯基衍生物的通式⑴之化合物，製程可經由 間早地使，、（6)之4-f基㈣先與強鹼（兩 从 微過幻於非質子性溶劑中，在嘗c與室溫之 = 生物反應而進行。^里之式⑸之酿基氯化物衍 式（5)之化合物可由式（！） 法製備得。 之化合物開始根據習知 之方

U 式（1)之化合物可於市面購得。 式（6)之化&物可於市面 舉例來說，3,5-二氯.甲根據白知方法製備。 94/14742中。 土比0疋之製備記述於W0 於通式（I)化合物之π比岭 法製得。比方說，其可經二=化物:根據習知方 如CH2C12或CHC13之氯化、於、工）之化合物溶解於諸 (mCPBA)添加至所得之、容=+ ’然後再將間氯過苯甲酸 于<心液中而製備得。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 28 200813010

方法B

A-Z-C00H+驗+縮合劑 或 A-Z-C0C1+驗 或 A-Z-NC0+鹼 (Γπ·ρ3 + 鹼 ⑹

：^· (7) A-Z-C00H+驗+縮合劑 或

方法A A-Z-C0C1+鹼 或 A-Z-NC0+鹼

y 本發明亦提供通式（I)之化合物的醫藥組成物。 本發明化合物之給藥可根據病患需求完成，例如，經 口、經鼻、非經腸道（皮下、靜脈内、肌肉内、胸骨内及 經由輸注）、經由吸入、經直腸、經陰道、局部、局限性、 . 經皮、及經眼給藥。 _ 可使用各種固體口服劑型於投與本發明之化合物，包括 諸如錠劑、軟膠囊、膠囊、囊形片劑（caplet)、顆粒、糖 錠及混合散劑之固體形式。本發明之化合物可單獨或與技 術中已知之各種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑（諸如蔗 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 29 200813010 糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及賦形劑，包括(但不限於) 懸浮劑、增溶劑、緩衝劑 山初十， 、 黏合劑、崩解劑、防腐劑、著 Μ方日&卜潤滑劑等等組合投與。緩釋膠囊、旋劑及 凝膠亦有利於投與本發明之化合物。

亦可使用各種液體口服劑型於投與本發明之化合物，其 包括水性及非水性溶液、乳液、懸浮液、糖漿、及酿劑二 此等劑型亦可包含技財已知之適當的惰性稀釋劑諸如 水及技術中已知之適當的賦形劑諸如防腐劑、濕潤劑、甜 味#卜芳m以及用於乳m懸浮本發明之化合 的試劑：本發明之化合物可以等張無菌溶液之形式，； 如，經靜脈内注射。亦可能有其他的製劑。 用於、，二直腸投與本發明之化合物的拴劑可經由將化合 物與適當的賦形劑諸如可可油、水揚酸_及聚乙 而製備得。 、用於陰道投藥的調配物可呈乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、 U或噴務知配方之形式，其除活性成分之外，尚含有技術中 已知之適當載劑。 關於局部投藥，醫藥組成物可呈適合投與皮膚、眼睛、 2或V之乳霄、軟貧、擦劑、洗液、乳液、懸浮液、凝膠、 谷液糊悧、散劑、喷霧劑、及滴劑的形式。局部投藥亦 _可包括利用諸如經皮貼片之構件的經皮投藥。 為治療呼吸道疾病，根據本發明之化合物較佳係經由吸 入投與。 可及入的製劑包括可吸入的散劑、含有推進劑之計量氣 312XP/發明說明書(補件)/96·1〇/96ΐ25354 30 200813010 溶膠或不含推進劍 、、 诉铯釗之可吸入調配物。 夕二曰為乾放劑投與’可利用由先前技術所知的單劑量或 夕齊,J置吸入哭 甘 ^ Μ ’其中可將散劑填裝於明膠、塑膠或其他膠 展:卡E或膜泡包裝（blister pack)或於儲槽中。 經IΓ大致無毒性及對本發明之化合物為化學惰性的稀 =片，載剤，例如，乳糖或任何其他適用於改良可呼吸比 率之/4、加劑，添加至本發明之粉狀化合物中。 η —3有諸如氫氟烷之推進劑氣體的吸入氣溶膠可包含呈 夜人土刀狀少式的本發明化合物。由推進劑驅動的調配 物亦可包3諸如共溶劑、穩定劑的其他成分及視需要包含 其他賦形劑。 L含本叙明化合物之不含推進劑的可吸入調配物可呈 存於水性〜醇性或氫醇性^以七⑽丨⑶“丨丨幻介質中之溶液 或懸浮液的形式，且其可利用先前技術中已知之喷射或超 音波喷霧器或利用諸如Respimat®之輕霧（s〇ft —mist), (J霧器傳遞。 ' 本鲞明之化合物可作為單獨的活性藥劑投與或與其他 W樂活性成分，包括目前用於治療呼吸病症之成分（例 如’ β2-促效劑諸如舒喘寧（saibutamol)、福莫特羅 • (f〇rmoter〇l)、沙美特羅（salmeterol)及卡莫特羅 (carmoterol)(TA 2005)、皮質類固醇諸如布地奈德 (budesonide)及其之表異構物、倍氯美松（becl〇metas〇ne) 一丙酉夂鹽、丙酮細去炎舒松（triamcin〇l〇ne acetonide)、氟替卡松（fluticasone)丙酸鹽、氟尼縮松 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 31 200813010 (flunisolide)、糖酸莫美他松（mometasone furoate)、 羅氟奈德（rof leponide)及環索奈德（(：丨(：：163011丨(^)及抗 膽驗能或抗毒蕈驗劑諸如溴化異丙基阿托品 . (ipratropium bromide)、溴化氧阿托品（oxytr〇pium • bromide)、嗟托溴銨（tiotropium bromide)、胃長寧 (glycopyrrolate bromide)、瑞伐托酯（revatropate)或 揭示於W0 03/053966中之化合物）組合投與。 ^ 較佳可投與單獨的通式（I )之化合物或其與其他活性成 分之組合，以預防及/或治療特徵在於氣道阻塞之呼吸道 疾病，諸如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病（C0PD)。 然而，可使用通式（I)之化合物於預防及/或治療任何 需要PDE4抑制之疾病。 該等疾病包括過敏性及發炎性疾病狀態，諸如異位性皮 膚炎、蓴麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、 嗜伊紅血球肉芽腫、牛皮癬、發炎性關節炎、類風濕性關 ()節炎、敗血性休克、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Cr〇hn，s disease)、心肌層及腦的再灌流傷害、慢性腎絲球腎炎、 内毒素性休克、囊腫性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥樣硬 化、角化病、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、胃灼熱、糖尿 •病、肺塵沉著症、毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性濕疹、 .月曰漏性濕療、單純苔癬（1 ichen simp 1 ex)、曬傷、肛門生 殖器區域搔癢、斑形脫髮、肥厚性疤痕、圓盤狀紅斑狼瘡、 全身性紅斑狼瘡、濾泡性及廣面積的膿皮病、内因性及外 因性座瘡、酒糟鼻（acne r〇Sacea)、貝塞特氏症 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 32 200813010 (Behcet’ s disease)、類過敏紫癜性腎炎、發炎性腸病、 白血病、多發性硬化、胃腸疾病、自體免疫疾病等等二 . 其亦包括神經及精神病症，諸如阿茲海默氏症 • (Alzheimer’ sdisease)、多發性硬化、肌萎縮性脊髓: •索硬化症（ALS ; amyl〇later〇sclerosis)、多發性系統退 化症（MSA ; multiple systems atrophy)、精神分裂症、 帕金森氏症（Parkinson’ s disease)、漢廷頓氏症 〇 (Huntington’ s disease)、皮克症（Pick，sdisease)、 ^憂鬱症、中風、及脊髓損傷。 本發明化合物之劑量係視包括待治療之特定疾病、症狀 之嚴重度、給藥途徑、劑量間隔頻率、所利用的特定化合 物、化合物之效力、毒性分佈、及藥物動力分佈的各種因 素而定。 其最好係以包括在〇· 01與1 000毫克/天之間，較佳在 0 · 1與5 0 0毫克/天之間的劑量給藥。 U 當經由吸入途徑投與時，本發明之化合物可，例如，以 包括在0.01與10毫克/天之間，較佳在〇〇5與5毫克 /天之間，更佳在0· 1與2毫克/天之間的劑量給藥。 本發明現將經由以下的非限制性實施例作進一步說明。 .[實施例] . 流程1之式（2)、（3)、（4)、（5)、（6)及（7)之中間體的 製備 [實施例1] 4-二氟曱氧-3-羥基苯甲醛（2)之製備 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 33 200813010 於3,4-二經基苯曱搭（16·6克，120毫莫耳）及氯二氟 乙酸納（18.3克’ 120耄莫耳）溶於二曱基甲酿胺（wo毫 升）及水（3毫升）中之溶液中添加氫氧化鈉（4·8克，12〇 毫莫耳）’加熱至120°C並於此溫度下攪拌2小時。經由 真空瘵德移除溶劑，並於殘餘物中添加鹽酸水溶液（毫 升）°以乙醚（2x50耄升）卒取混合物，將結合的有機層用 水及鹽水洗滌’且於減壓下移除溶劑。利用矽膠層析（己 烧/乙酸乙S曰8 : 2 )純化粗產物，而得4 -二氟甲氧_ 3 _ #<τ<其 苯甲醛之無色固體（10克，52·8毫莫耳，44%產率工土 [實施例2] 3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯甲醛之製備

U 將4-二氟甲氧一 3-羥基苯甲醛（1〇克，52·8毫莫耳）溶 解於經添加有碳酸鉀（44克，105毫莫耳）的四氫呋喃（1〇〇 毫升）中，冷卻至ot，並加入溴甲基環丙烧⑴毫升， 116.6毫莫耳）溶於四氫咬„南（5〇毫升）中之溶液。將反應 混合物於授拌下回流加熱7小時，然後加入新鮮的漠甲基 環㈣（5.5毫升，58.3毫莫耳），且再進一步持續加熱7 J I由真空瘵餾移除溶劑，然後於混合物中加入2Ν 氫氧化納U0G毫升）’且以二氯甲烧（2χ⑽毫升）進行萃 ^將結合的有機層經硫酸鈉（5克）乾燥，且於減壓下移 :::而得广環丙基甲氧_4—二氟甲氧苯甲駿⑴克，5〇 ;扩。97讀率）’其未經進-步純化即作使用。 L貝施例3 ] 3 %<丙基甲氧—4 —二氟甲氧苯甲酸⑷之製備 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 34 200813010 將3-環丙基甲氧-4_二氟甲氧苯甲醛（12克，5〇毫莫耳） 及磺胺酸（7.3克，75毫莫耳）溶解於冰醋酸（5〇毫升）中， f於溶液中加入亞氯酸鈉（8.2克，75毫莫耳）溶於水（15 笔升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌】小時，然 後加^水（300毫升），因此獲得固體沈澱物，將其過濾且 於40C下於真空尹乾無（12克，48毫莫耳，97%產率）。 [實施例4] (、3環丙基甲氧-4 -二氟甲氧苯甲醯氯（5)之製備 將亞硫醯氯（25毫升，344毫莫耳）逐滴添加至3—環丙 基f氧-4-二氣甲氧苯甲酸〇2 &，48毫莫耳）溶於甲苯 (1〇〇毫升）中之溶液中，且將反應混合物回流加熱2小 時，然後於真空中將溶劑蒸發至乾，且未經進一步純化即 使用殘餘物（13.2克，48毫莫耳，100%產率）。 遵循實施例1-4之教示’由適#的㈣生物開始製備得 其他的酿基氯化物。 (J [實施例5 ] 3, 5-二氯-4 -甲基π比咬（6)之製備 將二異丙胺（70毫升，500毫莫耳）溶解於無水四氫呋喃 (500毫升）中，使溶液冷卻至—抓，且於授摔下逐滴添 加丁基鋰（2.5 N之己烷溶液，21〇毫升，525毫莫耳）。 於30分鐘後，使溶液冷卻至_2〇t：，且逐滴加入存於 t南（200毫升）中之3,5_二氯〇比咬（66.6克，㈣毫^ 耳）。使溶液於-10X：下攪拌3〇分鐘，冷卻至_7〇它，且逐 滴加入存於四氫呋喃（100毫升）中之碘曱烷（5〇毫升，丨^ 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 35 200813010 莫耳）。使反應混合物升溫至室溫，利用水（3〇〇亳升）停 止反應且以乙縫（3xl00毫升）萃取；將結合的有機層經硫 .酸鈉（5克）乾燥，且蒸發至乾。使粗產物先自乙醇水溶液 •再自己烧^晶兩次，而得3,5-二氣-4-曱基吡啶（499 克，306笔莫耳，68%產率）之白色固體。 MS/ESI+ 162 ， 164[MH]+ 。 [實施例6 ] n 2-(3, 5-二氯-吡啶_4一基二曱氧苯基 之製備 >使3’5-二氯-4-曱基吡啶（2. 〇6克，127毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（30毫升）中之溶液冷卻至_78艽，然後於攪 拌下逐滴^加入二異丙基醯胺鋰溶於四氫呋喃中之18河溶 液（7.4宅升，13.3宅莫耳），使溫度保持低於—7〇。〇。將 所得溶液攪拌30分鐘，然後逐滴加入3, 4_二甲氧苯甲醯 氯（2. 55克，12. 7耄莫耳）溶於無水四氫呋喃（2〇毫升）中 u之溶液，使溫度保持低於_7()Ί〇。於攪拌15分鐘後，加入 扒（20克）卩过後再進一步加入500毫升水。以乙酸乙酯 (5 〇毛升）卞取此合物，將結合的有機層經硫酸鈉乾燥， t於減麗下蒸發而得&，利用急速層析（溶析液：乙酸乙 -酯/石油醚自10/90至30/70 V:V)將其純化。 .獲得2.1克（6· 4毫莫耳，52%產率）標題化合物之白色 固體。 MS/ESI 326，328 [MH]+ ; j NMR (CDCls 經校準於 7· 26 PPm) δ 3· 91 及 3· 95 (2s，6H)，4· 62 (s，2H)，6· 9卜6· 95 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 36 200813010 (d，1H)，7. 53-7. 54 (d，1H)，7. 67-7. 75 (dd，1H)，8. 49 (s，2H)。 以類似的方式製備得以下的乙酮衍生物： :1一（3 一環戊氧_4_甲氧苯基）-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基） - 乙酮（CHF 5400); 1-(3-環丙基曱氧-4 一甲氧苯基）_2_(3, 5_二氯_4_吡啶 基）乙酮（CHF 5441); 〇 卜（3 —環丙基曱氧-4-二氟甲氧苯基）一2_(3, 5_二氯—吡 ’啶-4-基）乙鲷（CHF 5471 ); 1-(3, 4-雙-一氟甲氧苯基）—2 -（3, 5-二氣-π比啶一4-基） 乙酮（CHF 5632); 1 -（4-二氟甲氧-3-甲氧苯基）—2 —(3, 5一二氯—吡啶一4一基） 乙酮（CHF 5722)。 〈根據方法A製備本發明之化合物〉 [實施例7] O 2-(S)-(4-異丁基苯基）丙酸2-(3, 5-二氯-π比唆-4-基）-1-(3,4-二曱氧苯基）乙烯基酯（z異構物=CHF 5480及 E異構物=CHF 5656)之製備 使2-（3, 5-二氯比啶-4-基）-1 -（3, 4-二甲氧苯基）乙酮 .(2·〇克，6.2毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（1〇毫升）中之溶 . 液冷卻至-78°C，然後逐滴加入二異丙基醯胺鋰溶於四氫 呋喃中之1· 8 Μ溶液（4· 1毫升，7· 4毫莫耳），使溫度保 持低於-70 °C。將所得溶液攪拌30分鐘，然後加入 2-(S)-(4-異丁基苯基）丙酸氯（1.4克，6·4毫莫耳）溶於 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 37 200813010 無水四氫呋喃（l 〇毫升）中之溶液，且使其升溫至室溫。 於進一步授拌30分鐘後，利用鹽水（2〇毫升）及水（5〇毫 升）使反應停止，且以乙酸乙酯（2x40毫升）萃取混合物。 將結合的有機層經硫酸鈉乾燥，且於減壓下蒸發而得作為 Ζ及Ε異構物之混合物的油。利用製備性HpLC(水/乙腈 40/30至20/80)將其分離。 月 獲得1 · 0克Z異構物之白色固體。 p MS/ESI 514，516 [MH]+; j NMR (丙酮-d6 經校準於 2· 〇5

Ppm) δ 0.88-0.98 (d, 6H)^ 1.30-1.38 (d, 3H)^ 1.78^2.00 (m，1H) ’ 2·45-2·53 (d，2H)，3·73 (s，3H)，3·78-3·92 (s+m，4H)，6. 74 (s，1H)，6· 88-6· 94 (d，1H)，7· 〇〇 —7· 12 (m，6H)，8· 41 (s，2H)。 獲得400毫克E異構物之白色固體。 H NMR (CDCh-d 經校準於 7·26 ppm) δ 0·90-〇·93 (d， 6Η)，1·56-1·60 (d，3Η)，1·77-1·97 (m，1Η)，2·45-2·49 Cj (d，2Η)，3·42 (s，3Η)，3·79 (s，3Η)，3·87-3·94 (m, 1Η) ’ 6· 12 (s，1Η) ’ 6· 36-6· 56 (m，3Η)，7· 10 —7· 14 (m， 2Η)，7· 23-7· 28 (m，2Η)，8· 41 (s，2Η)。 [實施例8] • 2 —(R) —苯基—丙酸（Ζ)-2-(3, 5-二氯-吼啶-4-基）—ι —(3, 4- 二曱氧苯基）乙烯基酯（CHF 5559)之製備 遵循實施例7之程序，由2-(R) —苯基—丙醯氯及2 —(3,5一 二氯-吡啶-4-基）-i —(3, 4—二曱氧苯基）乙酮開始製得此 化合物（0· 22克，〇· 48毫莫耳，21%產率）。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 38 200813010 MS/ESI+ 458，460 [ΜΗΓ ; 4 丽R (丙酮—d6 經校準於 2· 〇5 ppm) δ 1· 30-1· 40 (d，3H)，3· 71 (s，3H)，3· 77-3· 97 (s+m， 4H)，6·73 (s，1H)，6.88-6·98 (d，1H)，7·01-7.06 (d， • 1H)，7· 08-7. 14 (dd，1H)，7· 16-7· 32 (m，5H)，8· 40 (s， 2H)。 [實施例9] 2-(S)-(4-異丁基-苯基）丙酸’（Z)-1 -（3-環戊氧-4-曱氧-苯基）-2-( 3, 5-二氣比啶-4-基）乙烯基酯（CHF 5538)及 2 -（ S) -（ 4 -異丁基-苯基）丙酸’（E ) -1 -（ 3 -環戊氧- 4 -曱氧-苯基）-2-(3, 5-二氯-π比啶-4-基）乙烯基酯（CHF 5543)之 製備 遵循實施例7之程序，由2-(S)-(4-異丁基苯基）丙醯 氯及1-(3-環戊氧-4-甲氧苯基）-2 -（3, 5-二氣比咬-4-基） 乙酮開始製得兩異構物。 Ζ-異構物：MS/ESI+ 568，570 [ΜΗ]+ ;沱丽R (丙酉同一以 經校準於 2. 05 ppm) δ 〇· 96-1· 〇〇 (d，6H)，1· 38-1· 46 (d， 3H) ， 1·62-2· 03 (m， 9H) ， 2·50-2.64 (d， 2H) ， 3·86〜3·98 (s+m，4Η)，6· 72 (s，1Η)，6· 95-7· 20 (m，7Η)，8. 50 (s， 2Η) 〇 ’ Ε-異構物：MS/ESI+ 568，570 [ΜΗ]+ ; ^ NMR (丙 經校準於 2· 05 ppm) δ 〇· 90-〇· 93 (d，6Η)，1· 52-1· 56 (d 3Η)，1·83-1·93 (m，1Η)，2·49-2·53 (d，2Η)，3·72 (s， 3Η)，3· 99-4· 10 (m，1Η)，4· 20-4· 29 (m，1Η)，6· 19 (s 1Η)，7· 10-7· 14 (m，2Η)，7· 18-7· 34 (m，5Η)，8· 5〇 (s 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 39 200813010 2H)。 [實施例10] 3,4_二曱氧-笨甲酸（2)-1-(3-環丙基曱氧-4_曱氧-苯 基）-2-(3, 5-一氯-吡啶_4_基）乙烯基酯（CHF 56〇6)之製 備 遵循實施例7之程序，由3, 4_二曱氧—苯曱醯氯及 環丙基甲氧-4-曱氧苯基）_2_(3, 5_二氯_0比啶_4_基）乙酮 開始製得此化合物。 〇 MS/ESI+ 530 ’ 532 [MH]+ ; 4 NMR (丙 _-d6 經校準於 2. 〇5

ppm) δ 0.25-0.65 (2m, 4H) ^ 1.12-1.38 (m, 1H) V 3· 80-3· 95 (3s + dd，11H)，6· 88 (s，1H)，6· 96-7· l〇 (2d 2H)，7· 18-7· 28 (d，1H)，7· 30-7. 37 (d，1H)，7· 46-7· 54 (d，1H)，7· 60-7· 72 (d，1H)，8· 50 (s，2H)。 [實施例11] 苯基乙酸（Z)-l-（3-環戊氧-4-甲氧-苯基）一2-(3, 5-二氯— (J 吡啶-4-基）乙烯基酯（CHF 5605)之製備 遵循實施例7之程序，由苯基-乙醯氯及ι — —環戊氧 4曱氧本基）-2 -（3，5一氣比咬-基）乙@同開始穿』得此 化合物。 MS/ESI+ 498，500 [MH] + ; 4 NMR (丙酮-d6 經校準於 2 〇5 ppm) δ 1· 50-1· 95 (m，8H)，3· 72 (s，2H)，3· 84 (s，3H)， 4· 68-4· 82 (m，1H)，6· 72 (s，1H)，6· 93-7· 01 (d，in)， 7· 07-7· 11 (d，1H)，7· 13-7· 20 (m，3H)，7· 21-7 32 (m 3Η)，8· 44 (s, 2Η)。 ’ 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 40 200813010 [實施例12 ] 2- (S):苯基丙酸（ζ)_2_(3,5_二氯_吡啶_4_基）—卜（3扣 二甲氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5623)之製備 ， 遵循實施例7之程序，由2-(S)-苯基-丙醯氣及2_(3 5_ 二氯-吼唆-4-基）+(3,4_二甲氧-笨基）乙酉同開始製得此 化合物。 MS/ESI+458’ 460 [〇]、WNMR(丙酮-d6 經校準於 2〇5 Ο ppm) δ 1. 3卜 1. 39 (d，3H)，3· 71 (s，3H)，3. 80-3. 96 (s+m 4H) ’ 6. 73 (s，1H)，6. 89-6· 97 (d，1H)，7. 07-7· 11 (d，’ 1H) ’ 7. 08-7. 14 (dd，1H) ’ 7. 16-7. 23 (m，2H)，7. 24-7.^0 (m，3H)，8· 40 (s，2H)。 [實施例13] 3- 苄氧-4-曱氧-苯甲酸（幻-卜㈡一環戊氧_4_甲氧—苯 基）-2-(3, 5-二氯-吼啶-4-基）乙烯基酯（CHF 5528)之製 備 y 遵循貫施例7之程序，由3-苄氧-4-曱氧-苯曱醯氯及 1 (3環戊氧-4-甲氧苯基）一 2-(3,5-二氯比咬-4-基）乙 酮開始製得此化合物。 MS/ESI+ 620, 622 [MH]、iHNMR (丙酮—d6 經校準於 2 〇5 •卯5 1· 1卜1· 95 (m，8H)，3· 85 及 3· 92 (2s，6H)， 4·72-4.90 (m，1H)，5·16 (s，2H)，6.86 (s，1H)， 6· 96-7· 12 (m，2H) ’ 7· 15-7· 56 (m，6H)，7· 60-7· 76 (d，dd 2H)，8· 48 (s，2H)。 [實施例14 ] 312XP/發明說明書(補件)/9640/9^25354 41 200813010 4-硝基-苯曱酸（z)-2-(3, 5-二氯-吡啶一4-基）一卜（3 一 曱氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5513)之製備 — 遵循實施例7之程序，由4-硝基-苯曱醯氯及2 —(3 ^二氯—吡啶―4—基）—卜（3, 4-二甲氧-苯基）乙酮開始製得此 * 化合物。 MS/ESI+ 475, 477 [MH]+;沱丽R (丙酮—y 經校準於 2 〇5 ppm) δ 3· 86 (s，6H)，6. 97 (s，1H)，7· 00-7· 05 (d，1H)， 7· 26-7· 31 (dd，1H)，7· 39-7· 40 (d，1H)，8· 26-8· 40 (m 」4Η)，8· 49 (s, 2Η)。 ’ [實施例15 ] 4-胺基-苯曱酸（2)-2-（3,5-二氯~吡啶一4-基）—1一（34—一 甲氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5530)之製備 將如實施例14中所述而製得之4-硝基-苯甲酸2 —(3 5 — 二氯-吼啶-4-基）-1-(3, 4-二甲氧-苯基）乙烯基酯（1. 2 克，2.5毫莫耳）溶解於乙醇（2〇毫升）中，且將二硫亞碏 (J酸納（1·7克，9· 7毫莫耳）溶解於水（10毫升）中。將兩溶 液混合且攪拌3小時。將溶液於減壓下蒸發至1 〇毫升之 體積，加入水（30毫升）且以乙酸乙酯（2Χ5〇毫升）萃取混 合物。將結合的有機層乾燥且蒸發得一油，利用製備性 HPLC(水/乙腈自7/3至3/7 ν:ν)純化該油。 • 獲得1· 05克之標題化合物（2· 35毫莫耳，42%產率）。 MS/ESI+ 445，447 [MH]+ ; 4 NMR (CDC13 經校準於 7· 26 ppm) δ 3· 85-3· 90 (2s，6H)，6· 56 (s，1H)，6· 60-6· 65 (d，2H)，6·83-6·92 (d，1H)，7·10-7·15 (d，1H)， 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 42 200813010 7. 16-7. 25 (dd，1H) ’ 7. 80-7. 90 (d，2H)，8· 43 (s，2H)。 [實施例16] 4-(4-氟-苯磺醯胺基）—苯曱酸，〇2 —(3, 5—二氣—。比啶 -4-基）-1一（3,4-二曱氧-苯基）乙烯基酯（(：111? 5533)之製 :備 於溶解於二氯甲烷（1 〇毫升）中之實施例i 5的4—胺基一 苯曱酸（Z)-2-（3, 5-二氯-吡啶一4-基）一1 一（3, 4 —二甲氧一苯 p基）乙烯基酯（〇· 55克，1· 23毫莫耳）中加入三乙胺（〇. 12 克’ 1 · 2 3耄莫耳）及對氣苯石黃蕴氯（q · 2 4克，1 · 2 3毫莫 耳）。將溶液於室溫下攪拌30分鐘。加入水（3〇毫升）且 以乙酸乙酯（2x30毫升）萃取產物。將結合的有機層經硫 酸鈉乾燥且於減壓下蒸發得一油，利用製備性HPLC(水/ 乙腈自7/3至3/7 v: v)純化該油。 獲得0·27克之標題化合物（〇·45毫莫耳，36%產率）。 MS/ESI 603，605 [MH]+; j 丽 R(丙 @同-d6 經校準於 2· 05 U PPm) δ 3· 83-3· 84 (2s，6H)，6· 87 (s，1H)，6· 95-7· 00 (d，1H)，7·16-7·26 (dd，1H)，7·28-7.44 (m，5H)， 7·88-8.00 (m，4H)，8· 45 (s，2H)。 [實施例17 ] • 4-（甲苯-4-磺醯胺基）-苯甲酸，（z)一2一（3, 5 —二氯—吼啶 • -4一基兴1 一（3, 4—二曱氧—苯基）乙烯基酯（CHF 5537)之製 備 遵循實施例16之程序，由4-曱苯磺醯氯及4-胺基-苯 甲酸（Z)-2-(3, 5-二氯-吡啶-4-基）一1 一（3, 4-二甲氧_苯基） 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 43 200813010 乙烯基酯開始製得此化合物。 MS/ESI+ 599’ 601 [ΜΗΓ;沱丽R (丙 __d6 經校準於 2 〇5 ppm) δ 2. 38 (s，3H) ’ 3. 83 及 3. 84 (2s，印），6 88 (s 1H)，7. 16-7. 25 (dd，1H)，7. 28-7. 42 (m，5H)，7· 58_7 84 (m，3H) ’ 7.86-7.96 (d，2H)，8.45 (s，2H)，9 15_9·98 (br， 1H) 〇 ‘ [實施例18] 4-曱磺醯胺基-苯曱酸（Z)-2-(3, 5-二氯—σ比咬〜4 — 基）1 (3，4-一曱乳-本基）乙卸基臨（chf 5526)之製備 遵循實施例16之程序’由4-甲磺醯氯及胺笨甲 酸（Z)-2-（3, 5-二氯-σ比啶-4-基）-1 -（3, 4〜二曱氧-苯美） 乙烯基酯開始製得此化合物。 & MS/ESI+ 523，525 [ΜΗΓ ; 4 丽R (丙酮—”經校準於 2· 〇5 ppm) δ 3· 14 (s，3Η)，3· 86 (s，6Η)，6· 90 (s ιΗ)， 6· 96-7· 05 (d，1Η)，7· 18-7· 30 (dd，1Η)，7· 32 —7 ’49 (2d (j 3Η)，7·94-8·10 (d，2Η)，8·45 (s，2Η)。 ’ [實施例19] 苯基-乙酸（Ζ)-2-(3, 5-二氯-吡啶-4-基）-卜（3 4一 _甲y -苯基）乙烯基酯（CHF 5558)之製備 ^ 遵循實施例7之程序，由苯基-乙酿氯及2 — (3 5〜一产 吡啶-4-基）-1-(3, 4-二曱氧-苯基）乙酮開始製得此化人 物。 σ MS/ESI+ 444, 446 [MH]+; AMR (丙酮-d6 經校準 又平於2· 〇5 ppm) δ 3· 72 (s，2H)，3· 78-3· 84 (2s，6H)，6· 75 Γ • ks，1 η)， 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 44 200813010 6. 94-7· 00 (d，1H)，7· 12-7· 22 (m，4H)，7· 23-7· 32 (m， 3Η)，8· 44 (s, 2Η)。 [實施例20] ‘ 3-苄氧-4-甲氧-苯曱酸（Z)一2一（3, 5一二氣-吡啶一4一 : 基）-1 -（3, 4-二曱氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5542)之製備 遵循貝施例7之私序，由3 -节氧-4_甲氧-苯曱酸氯及 2-(3, 5-一虱-σ比唆-4-基）-1 -（3, 4-二甲氧-苯基）乙g同開 始製得此化合物。 〇 MS/ESr 566 ’ 568 [MH]+ ; 4 NMR (CDCh 經校準於 7 ppm) δ 3· 88-3· 93 (3s，9H)，5· 14 (s，2H)，6· 57 (s，1H)， 6· 82-6· 95 (2d，2Η)，7· 10-7· 23 (d+dd，2Η)，7· 28-7· 50 (m，5Η)，7· 56-7· 62 (d，1Η)，7· 68-7· 78 (dd，1Η)，8· 42 (s， 2Η)。 [實施例21] 4-甲氧-苯曱酸（Ζ)-2-(3, 5-二氯-σ 比唆-4-基）一1一（3 4— - ()曱氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5429)之製備 遵循實施例7之程序，由4-曱氧-苯曱醯氯及2一（3 二氯-吡啶-4-基）-1-(3, 4-二甲氧-苯基）乙酮開始製得此 化合物。 • MS/ESI+ 460, 462 [MH]+; WNMR (丙酮-d6 經校準於 2 〇5 • ppm) δ 3. 85 及 3· 86 及 3·89 (3s，9H)，6· 88 (s ιυ) 6· 98-7· 05 (m，3H)，7· 21 -7· 27 (dd，1H)，7· 36-7 34 (d 1H)，7· 97-8· 01 (m，2H)，8· 47 (s，2H)。 ’ [實施例22] 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 45 200813010 3-環丙基甲氧-4-二氟曱氧-苯甲酸（z) —2一（3, 5-二氯-口比 咬-4-基）-1-(3, 4-二曱氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5555)之 製備 遵循實施例7之程序，由3-環丙基曱氧-4-二氟曱氧-苯曱醯氯及2-（3, 5-二氯-吼啶-4-基）-1-（3, 4-二曱氧-苯 基）乙酮開始製得此化合物。 MS/ESI + 566，568 [MH] + ;沱 NMR (丙酮-d6 經校準於 2. 05 ppm) δ 0.33-0.72 (2m, 4H) ^ 1.20-1.42 (m, 1H) ^ 3.85 &3.87(2s，6H)，3.95-4.05(d，2H)，6.69-7.37(t， lH)，6.92(s，lH)，6.98-7.04(d，lH)，7.21-7.28(m, 2H)，7. 36-7· 37 (d, 1H)，7. 65-7· 68 (m，2H)，8. 50 (s， 2H)。 [實施例23] 1- 對曱苯-環丙烧叛酸，（Z)-2-(3,5-二氯-σ比咬-4-基）-1 -（3, 4-二曱氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5557)之製備 ϋ 遵循實施例7之程序，由1-對曱苯-環丙烷羰基氯及 2- (3, 5-二氯比咬-4-基）-1-（3, 4-二甲氧-苯基）乙酮開 始製得此化合物。 MS/ESI + 484，490 [ΜΗ] + ; 4 丽R (丙酮-d6 經校準於 2. 05 ppm) δ 1· 10-1· 43 (2m，4H)，2· 30 (s，3H)，3· 85 (s，6H)， 6· 71 (s，1H)，6· 95-7· 05 (d，1H)，7· 05-7· 20 (m，6H)， 8· 56 (s，2H) 〇 〈根據方法B製備本發明之化合物〉 [實施例24] 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 46 200813010 苯甲酸’（Z)-2-(3, 5-二氯-吼啶-4-基）一卜^ 4_二曱氧笨 基）乙細基S旨（CHF 5415)之製備 使3, 5-二氯-4-甲基一吡啶（1· 0克，6· 2毫莫耳）溶於無 水四氫呋喃（10毫升）中之溶液冷卻至—78<t，然後逐滴加

入一異丙基醯胺鋰溶於四氫呋喃中之I 8 Μ溶液（7· 〇毫 升，12· 5耄莫耳），使溫度保持低於—7〇〇c。將所得溶液 攪拌30分鐘，然後加入3, 4 —二曱氧苯甲醯氯（I 24克， 6.2毫莫耳）溶於無水THF(1〇毫升）中之溶液，使溫度保 持低〜1 u ^ w 5分鐘期間内逐滴添加存於無水西氫。夫 喃（10耄升）中之苯甲醯氯（〇· 87毫升，6. 2毫莫耳），然 後使混合物回復至室溫。於進一步攪拌3〇分鐘後，利用 水（100毫升）使反應停止，且以乙酸乙酯（2χ4〇毫升）萃取 粗產物。將結合的有機層經硫酸鈉乾燥，且於減壓下蒸發 而得一油’利用急速層析（梯度混合物：石油醚/乙酸乙 酯自9/1至7/3 ν:ν)純化該油。 CJ 獲得〇·93克（2.16毫莫耳，35%產率）標題化合物之白 色固體。 MS/ESI+ 430，432 []+ ;沱丽R (CDC13 經校準於 7. 26 ppm) δ 3· 86 (s，6H)，6· 92 (s，1H)，7· 0卜7· 04 (d，1H)， 7· 23-7· 28 (dd，1H)，7· 37-7· 38 (d，1H)，7· 62-7· 75 (m， 4Η)，8·02-8·03 (d，1Η)，8· 49 (s，2Η)。 [實施例25] 3, 4-二曱氧-苯曱酸（z) — ;[一（3-環丙基曱氧—4-二氟甲氧一 苯基）-2-(3, 5-二氯-吼啶一4-基）乙烯基酯（CHF 5472)之 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 47 200813010 製備 遵循實施例24之程序，由3-環丙基曱氧-4-二氟曱氧-苯曱醯氯、3, 5-二氯-4-甲基吼啶及3, 4-二甲氧-苯曱醯 氯開始製得此化合物。 : MS/ESI+ 566，568 [MH]+ ; 4 丽R (丙酮-d6 經校準於 2. 05 ρρπι)δ0·35-0·38(πι，2H)，0.57-0· 64 (m，2Η)，1· 25-1· 29 (m，1Η)，3· 84-3· 90 (2s，6Η)，3.99-4.02 (d，2Η)， (6· 60-7· 36 (t，1H)，6· 98 (s，1H)，7· 03-7· 08 (m，1H)， 7· 27-7· 29 (m，2H)，7· 49-7· 52 (Hi，2H)，7· 64-7. 69 (dd， 1H)，8· 51 (s，2H)。 [實施例26] 3, 4-二甲氧-苯曱酸，（Z)-l -（3-環戊氧-4-甲氧〜笨 基）-2-（3, 5-二氯-吼啶-4-基）乙烯基酯（CHF 5532)之夢 備 遵循實施例24之程序，由3-環戊氧-4-甲氧-笨曱醉 〇氯、3,5-二氯-4-曱基吡啶及3,4-二曱氧-苯曱醯氯開始 製得此化合物。 ° MS/ESI+ 544，546 [MH]+ ; 4 NMR (丙酮-d6 經校準於 2 〇5 ppm) δ 1· 48-1· 92 (m，8H)，3· 85 (s，6H)，3· 90 (s，3H)， -4. 77-4· 92 (m，1H)，6· 86 (s，1H)，6· 98-7· 10 (t，2H)， • 7· 22-7· 30 (s+dd，2Η)，7· 50-7· 55 (d，1Η)，7· 65〜7· 72 (dd，1Η)，8· 50 (s，2Η)。 [實施例27] 3-苄氧-苯曱酸（Ζ)-2-(3, 5-二氯-吡啶-4-基）-1-(3, 4、- 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 48 200813010 甲氧-苯基）乙烯基酯（CHF 5524)之製備 遵循實施例24之程序，由3, 4-二曱氧-苯甲醯氯、3 二氯一4—甲基吡啶及3-苄氧-苯曱醯氯開始製得此化合物。 • MS/ESI+ 536，538 [MH]+。 ° ' [實施例28] 曱基-鄰甲苯-胺基曱酸（z)-2一（3, 5一二氯—吡咬〜4一 基）-1 -（3,4-一甲氧-苯基）乙烯基酯（chf 5550)之製備 f、 使2-（3, 5-二氯-口比咬―4一基）一1一（3，4-二曱氧—苯基）乙 酮（…0克，6 · 2宅莫耳）溶於無水四氫呋喃（1 q毫升）中之 溶液冷卻至-78°C ,然後逐滴加入二異丙基醯胺鋰溶於: 氫呋喃中之1·8 Μ溶液（4· 1毫升，7· 4毫莫耳），使溫度 保持低於-70°C。將所得溶液攪拌3〇分鐘，然後加入甲基 -鄰甲苯基-胺甲醯氯（1.丨克，6· 8毫莫耳）溶於無水四氳 呋喃（10笔升）中之溶液，且使其升溫至室溫。於攪拌 刀釦後，利用水（1〇〇毫升）使反應停止，且以乙酸乙酯（2 CJ x40耄升）萃取粗產物。將結合的有機層經硫酸鈉乾燥， 且於減壓下蒸發而得一油，利用急速層析（溶析液：乙酸 乙酯/石油醚自10/90至3〇/7〇 v:v)純化該油。 獲付1. 6克（3· 4毫莫耳，55%產率）標題化合物之白色 _ 固體。 • MS/ESI+ 473 ’ 475 [ΜΗΓ，· j NMR (DMSO-d6 經校準於 2 5 ΡΡ^)δ2.98(3, 3H)，3.14(s, 3H) ^ 3. 75-3. 95 (2s, 6.72(s，1Η)，6·78 —6 88 (d，1H)，7〇〇 —74〇(2m，⑻， 8· 57 (s，2H) 〇 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 49 200813010 [實施例29] (3,4 —二甲氧—苯基）胺基甲酸，（Z)-1 -（3-環丙基甲氧一4- 二氟甲氧-苯基）-2-(3, 5-二氯-吼啶-4-基）乙烯基酯（CHF ^ 5522)之製備 • 遵循實施例28之程序，由3,4-二甲氧-苯基異氰酸酯 及1-（3-環丙基曱氧-4-二氟甲氧-苯基）一2 —(3, 5一二氯一吡 咬-4-基）乙酮開始製得此化合物。 MS/ESI+ 581，583 [ΜΗ]+。 Γ、 上二[實施例30] 曱基-本基-胺基甲酸（Ζ)-2-（3, 5-二氯-11比σ定一4 一 基）-1-(3，4-一甲氧-本基）乙稀基酉旨（CHF 5574)之製備 遵循實施例28之程序，由曱基-苯基—胺甲醯氯及 2-(3’ 5-二氣-吼咬-4-基）-1-(3,4-二甲氧-苯基）乙酮開 始製得此化合物。 MS/ESI+ 459，461 [ΜΗΓ ; 4 NMR (丙酮—y 經校準於 2· 05 ppm) δ 3· 16-3· 30 (br，s，3H)，3· 82 及 3· 92 (2s 6H)，6.68(s，lH)，6.95-7.05 (d，1Η)，7·14-7.44(m+dd 7H)，8· 54 (s，2H)。 ’ 〈根據方法B之簡化型式製備「對稱」衍生物〉 .[實施例31] • 3-環丙基曱氧-4-二氟曱氧-苯曱酸（z)-l〜（3一環丙基曱氧 - 4-二氟曱氧-苯基）-2 -（3,5-二氯-口比咬—4—基）乙稀芙酉匕 (CHF 5514)之製備 1 9 使3, 5-二氯-4-曱基-吼啶（2. 06克，12·7毫莫耳）溶於 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 50 200813010 無水四氫呋喃（30毫升）中之溶液冷卻至—78^，然後逐滴 加入二異丙基醯胺鋰溶於四氫呋喃中之i8 M溶液04. 8 .毫升，26·1 2毫莫耳），使溫度保持低於-7(TC。將所得溶 ‘液攪拌30分鐘，然後加入3_環丙基曱氧_4_二氟曱氧苯 •曱醯氯（1.02克，25.4毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（2〇毫 升）中之溶液’且使其升溫至室溫。於進一步攪拌3〇分鐘 後，利用水（300毫升）使反應停止，且以乙酸乙酯（3父5〇 p毫升）進行萃取。將結合的有機溶液經硫酸鈉乾燥，且於 減壓下蒸發而得一沽，利用急速層析（溶析液：石沽醚/ 乙酸乙酯=9/1至7/3 v:v)純化該油。 獲得2.4克（3. 8毫莫耳，30%產率）標題化合物之白色 固體。 MS/ESI+ 642，644 [ΜΗΓ ;沱 NMR (丙酮_d6 經校準於 2. 〇5 ppm) δ 0. 35-0. 42 (m，4H)，0.58-0. 65 (m，4H)，1.25-1· 32 (m，2H) ’ 3. 97-4. 03 (m，4H)，6. 61-7. 36 (t 1H)， (J 6. 69-7. 44 (t，1H)，7. 04 (s，1H)，7. 2卜7. 29 (m，2H)， 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 51 1 32 (m，1H) ’ 7. 52-7. 53 (d，1H) ’ 7. 64-7. 69 (m，2H)， 2 52 (s，2H)。 ’ [實施例32] .3,4-二曱氧-苯曱酸，（Z) 一 2_(3,5 一二氯_吡啶-4_ •基）—卜（3,4-二甲氧-苯基）乙烯基酯（(：111?54〇5)之製備 遵循實施例31之程序，由3,5_二氯_4_曱基啶及 3，4 - 一'曱乳'本曱氮開始製得此化合物。 MS/ESI+ 490, 492 [MH]+; (丙酮 _d6 經校準於 2 〇5 200813010 ppm) δ 3· 85 (s，12H) ’ 6· 89 (s，1H)，6· 99-7 07 (t 2H)， 7· 21 -7· 27 (dd，1H) ’ 7· 36-7· 52 (dd，2H)，7· 66 —7· 71 (dd， 1H)，8· 49 (s，2H)。 [實施例3 3 ] • 3-環戊氧-4 -曱氧-苯曱酸，（Z)-l-(3-環戊氧一 4-曱氧-苯 基）-2-(3, 5-二氣-吼啶-4-基）乙烯基酯（chf 5408)之製 備 遵循實施例31之程序，由3, 5-二氯-4-曱基-吡啶及3-丄'環戊氧-4-甲氧苯甲醢氯開始製得此化合物。 肘8/£81 598’600 [11|111]，11丽1^(丙嗣-(16經校準於2.05 ppm) δ 1·50-1·99 (m, 16H)，3·85 及 3.88 (2s，6H)， 4.80-4.88 (m，2H)，6·86 (s，1H)，7.00-7.07 (m，2H)， 7· 25-7· 30 (m，2H)，7· 52-7· 53 (d, 1H)，7· 62-7· 68 (dd， 1Η)，8· 49 (s，2Η)。 [實施例3 4 ] 3-環丙基甲氧-4-曱氧-苯甲酸（Z)-l -（3-環丙基曱氧-4-甲氧-苯基）-2-(3, 5-二氯-吼啶-4-基）乙烯基酯（CHF 5546)之製備 遵循實施例31之程序，由3,5-二氯-4-曱基-吼唆及 • 3-（環丙基曱氧）一4-甲氧-苯曱酿氣開始製得此化合物。 MS/ESI+ 570, 572 [MH]+; WNMR (丙 d6 經校準於 2.05 ppm) δ 0.31-0.39 (m? 4H)^0.52-0.62 (m, 4H)5 1.20-1.29 (m，2H)，3.87-3.90 (2s+m，10H)，6.86 (ls，1H)， β· 96-7· 08 (t，2H)，7· 21-7· 29 (dd，1H)，7· 30-7· 36 (d， 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 52 200813010 1H) ’ 7· 45-7· 50 (d，1H)，7· 62-7· 70 (dd，1H)，8· 47 (s， 2H)。 [實施例35] 4-環戊氧-3-二氟甲氧-笨甲酸，（z)-l-（4-環戊氧-3-二氟 曱氧-苯基）2-（3,5-二氣-π比啶—4-基）乙烯基酯（CHF 5517) 之製備 遵循實施例31之程序，由3, 5-二氣-4-曱基-吡啶及 4 (¼戊氧）-3 -（ 一^亂甲氧）苯甲醢氯開始製得此化合物。 MS/ESI + 670，672 [MH] + ;沱 MR (丙酮-d6 經校準於 2· 05 ppm) δ 1.48-2.02 (m，16H)，4· 88-5· 04 (in，2H)， 6·53-7·27 (t，1H)，6·6卜7·35 (t，1H)，7·04 (s，1H)， 7.22-7·34 (d+m，3H)，7.44-7.50 (d，1H)，7·60-7·72 (d+m，2H)，8. 53 (s，2H)。 [實施例36] 3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧-苯曱酸，環丙基甲 ()氧-4-一氟曱氧-苯基）-2-(3,5-二氯-1-氧-π比啶一 4 —基）乙 烯基酯（CHF 5649)之製備 將3-環丙基甲氧-4-二氟曱氧一苯曱酸一環丙基 曱氧-4-二氟曱氧-苯基）—2-（3, 5-二氯-吼啶一4-基）乙烯 基酯（642耄克，1耄莫耳）溶解於氣仿（2〇毫升）中且加入 間氣過苯曱酸（0·5 1，3毫莫耳），並使溶液於吖 持24小時。 、 利用IN NaGH溶液使反應停止，且以氣仿（2χ5()毫 萃取產物。將結合的有冑溶液乾燥且於真空中蒸發而得一 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 53 200813010 粗產物，利用製備性HPLC將其純化。 獲得350毫克（0.53毫莫耳，53%產率）之白色固體。 MS/ESI+ 658，660 [MH]+; WNMR (DMSO-d6 經校準於 2· 5〇 • ppm) δ 〇· 32 — 0· 97 (m，4H)，〇·55-0·59 (m，4H)，1· 16 —l 29 • (m，2H)，3· 93-3· 99 (t，2H)，6· 12 (s，1H)，6· 74-7· 49 (t，1H，CHF2)，6· 88-7· 62 (t，1H，CHF2)，7· 09 (s，1H)， 7· 12-7· 25 (m，3H)，7· 35-7· 30 (m，1H)，7· 47-7· 49 (m， ,1H)，7·59-7.66 (m，2H)，8·59 (s，2H)。 ’ / 〈說明〉 NMR :核磁共振 s =單重峰；d=二重峰；t =三重峰；q=四重峰；dd=二重 峰的二重峰；m二多重峰；br=寬峰 MS/ESI+ :使用正模式之電喷灑源的質量分析。 〈本發明之化合物的藥理活性〉 [實施例37] 無細胞檢疋法中之PDE4抑制活性的活體外測定 使用U937人類單核球細胞株作為pDE4酵素之來源。培 養細胞，採集且基本上如Torphy TJ等人，j. Pharmac〇i.

Exp. Ther. 1992;263:1 195-1205中所述製備得上清部 - 分。 • 經由自培養混合物檢定cAMP消失而測定細胞上清液中 之PDE4活性。將50微升之細胞上清液於具有或不具有試 驗化合物（50微升）之1· 6 # μ cAMP之存在下以2〇〇微升 之終體積於30°C下培養30分鐘。 μ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 54 200813010 試驗化合物之濃度係在10心1與1〇-6m之間的範圍内。 經由熱失活（於l〇(TC下2.5分鐘）終止反應，且使用基於 電化學發光（ECL)之免疫檢定法測量殘留的cAMp。 將經表示為產生cAMP消失之5〇%抑制之試驗化合物之 •莫耳濃度之平均±95%可信限的結果dew記述於實施例 38之表1中。 假定在不存在抑制劑時之cAMp消失為1〇〇%且在熱失活 ,、樣品中之cAMP消失為〇%，而計算PDE4活性之抑制百分 t比。 所有代表本發明之試驗化合物的IC5〇值皆低於〇. 2 # μ。 [實施例38] 於末梢血液單核細胞（PBMC)檢定法中之PDE4抑制活性的 活體外測定 根據先别所述之方法（Hatzelmann A等人，乂 fep· T^er· 2001，297:267-279 ; Draheim R 等人，/· I) 如· 77?er· 2004; 308:555-563)進行基於由 PDE4抑制劑對於末梢血液單核細胞（pMC)中之脂多醣 (LPS)誘發之腫瘤壞死因子-a(TNF_a)釋放所產生之已知 抑制活性的檢定。 . 將冷凍保存的人類PBMC(100微升/孔）於96孔盤中 .(1〇5細胞/孔）在存在或不存在（50微升）濃度範圍自1〇_12 Μ至10 6 Μ之試驗化合物下培養3〇分鐘。接著加入LPS( 3 奈克（ng)/毫升）。 於在潮濕培養箱中在95%空氣及5% C〇2之大氣中於37 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 55 200813010 °C下培養18小時後，收集培養基且利用ELISA測量TNF-α。 將經表示為產生LPS-誘發之TNF-α釋放之50%抑制之試 驗化合物之莫耳濃度之平均±95%可信限的結果（IC5。）記述 於表1中。 假定在不存在抑制劑化合物時之LPS-誘發之TNF-a產 生為100%且在不存在LPS時之PBMC之基礎TNF-a產生為 0%，將試驗化合物之效果計算為TNF-a釋放之抑制百分比。 即使係在此情況，所有試驗化合物之IC5。值皆低於0. 2 // Μ 〇

312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 56 200813010 表1 -本發明之代表性化合物的活體外PDE4抑制活性 化合物 CHF 5408 I C 5。無細胞 β Μ 0. 00 1 3( 0.00074-0. 0022) ICs〇 PBMCS β Μ 0·0009(0.0003-〇·0026) CHF 5415 0. 0057(0. 0031-0. 0105) 0.0057(0. 0029-0.0113) CHF 5472 0. 004(0.003-0. 005) 0. 0054(0.0028-0.010) CHF 5480 0. 0179(0. 0132-0.0242) 0.026(0.012-0.056) CHF 5429 0. 001(0.0006-0. 0017) 0. 0056(0.0013-0.023) CHF 5 513 0. 0005( 0· 00023-0·0011) η nnsRrπ nnaq-n m r、 w · W W W W 、 V · \J> Λ. W · L· \J / CHF 5514 0. 00 1 2( 0. 00097-0.001 5) 0.0125(0.0015-0.107) CHF 5526 0· 0007(0· 0005-0.001) 0.00377(0.0023-0.0061) CHF 5528 0.0073(0. 005-0. 009) 0.0218(0.0065-0.0728) CHF 5530 0·0017(0.0009-0.0033) 0.0054(0.002-0.0144) CHF 5533 0.00037(0.00015-0.0009) 0.0031(0.0006-0.0155) CHF 5537 0.00035(0.00023-0.00054) 0·0063(0·0022-0·0177) CHF 5546 -0.0004(0.0001-0.001) 0.0010(0.0005-0.002) CHF 5532 0.0126(0. 006-0.0258) 0.0022(0.0012-0.0041) CHF 5555 0.0061(0.0042-0.0086) 0.002(0.0014-0.0029) CHF 5557 0.0138(0.0104-0.0184) 0.0101(0.0032-0.0318) 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 57 200813010 [實施例39] 抑制低親和力LPDE4之能力相對於與高親和力HPDE4競爭 之能力的評估 •如先前分別說明於Corti jo J等人，万r /則co/ - 1993，108: 562-568 及 Duplantier AJ 等人，/ 1 996 ; 39: 1 20-125中，評估對於LPDE4及HPDE4之親和 力。 評估本發明之代表性化合物（例如，CHF 540 8 )之活性與 〇 相應之酮（例如，缺少A取代基之化合物，以下以内碼CHF 5 4 0 0指示）的比較。 試驗化合物之濃度係在1〇_12 Μ與1(Γ5 Μ之間的範圍内。 將以IC5。表示的結果記述於表2。 在LPDE4之情況中，1C5。係產生cAMP消失之50%抑制之 試驗化合物的莫耳濃度，而在HPDE4之情況中，IC5。係產 生[H3]咯利普蘭之結合之50%抑制之試驗化合物的莫耳濃 u度。 結果指示本發明之化合物以nM之親和力抑制LPDE4， 且其對LPDE4之選擇性較對HPDE4高約58倍。 相對地，相應的酮CHF 5400以類似的效力抑制LPDE4 及 HPDE4 。 3ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-1〇/96125354 58 200813010 表2· CHF 5408及CHF 5400之活性分佈 化合物 HPDE4 IC50 (nM) LPDE4 ICs〇 (nM) HPDE4/LPDE4 CHF 5408 0. 74 42. 6 57. 6 CHF 5400 0. 61 0. 94 1· 5 [實施例40] 於C0PD之動物模型中於氣管内給藥後之活性的活體内測 定 〇 大鼠中之脂多醣（LPS)誘發之急性肺炎之氣道病變，尤 其係嗜中性球過多（neutrophi 1 ia)，類似於慢性阻塞性肺 病（CQPO)。於根據 Belvisi UG，J Phannacol Exp Ther 2005，314: 568-574中所述之方法氣管内（i.t.)給藥後， 評估本發明之代表性化合物（例如，CHF 5480)的抗發炎活 性。 LPS吸入導致特徵在於在治療後4小時之嗜中性白血球 U之大量肺浸潤的急性發炎反應。 在暴露至LPS之前，經由i. t.滴注24小時及1小時測 試CHF 5480。以〇· 001及10微莫耳/公斤範圍内之劑量 的CHF 5480作i· t·治療導致支氣管肺泡灌洗嗜中性白血 . 球之顯著且與劑量相關的抑制。 _ 在1微莫耳/公斤之劑量下觀察到最大效應，其中嗜中 性球過多減少60%。此外，CHF 5480於肺中展現平均滯留 時間為15. 26小時之持久的肺含量，同時於血漿中不存在 可偵測的含量。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96125354 59 200813010 結果確切展示本發明之化合物於經由吸入投與後可於 局部有效，且其亦具有長的肺部持久性及短的全身性作 用0

312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 60

Claims (1)

1. 200813010 十、申請專利範圍： 1· 一種通式（I)之化合物：

   U 其中： Z係選自由下列基團組成之群： -（CH2)n，其申 n=0、1、或 2 ; -0(CH2)m，其中 m=l、2 或 3 ; -（CH2)P〇，其中 p為 1、2 或 3; -CH2SO2 ; -cm狐，其中^為H或直鏈或分支鏈^心燒基； (J -CR4R5，其中 R4係獨立地選自由Η或直鏈或分支鏈Cl-C4烷基組成之 群，較佳為曱基，及 R5係獨立地選自由直鏈或分支鏈匕—匕烷基組成之群； . 苯基； 苄基； NH2 ； HNC00R’ ，其中R’為直鏈或分支鏈烷基，較佳為 第三丁基； 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 61 200813010 或者，當R4及R5兩者皆為直鏈或分支鏈Ci—Ο烧基時， 其與其所連接之碳原子形成一具有3、4、5或6個碳原子， 較佳具有3個碳原子的環； 1及R2係相同或不同，且係獨立地選自由下列基團組成 之群： -H ； -直鏈或分支鏈匕-匕烷基，其視情況經一或多個選自由 C3 - C?環烷基及C5-C?環烯基組成之群的取代基所取代； -直鏈或分支鏈C2-C6稀基， -直鏈或分支鏈C2-C6炔基， - C3-C7環燒基；及 - C5-C7環烯基； fL基、硝基、CF3或鹵原 R3係一或多個獨立地選自由丑 子所組成之群的取代基； A係視情況經取代之環系統，其中該視需要之取代基匕 可為-或多個’可為相同或不同，且係獨立地選自由下列 基團組成之群： -直鏈或分支鏈基，其視情況經—或多個選自由 C3-C7^基及㈣環烯基組成之群的取代基所取代； -直鏈或分支鏈C2-c6烯基； -直鏈或分支鏈C2-C6炔基； -C3-C7環烧基； -C5-C7環烯基； -〇R7，其中r7係選自由 H，直鏈或分支鏈Ci—ce烧基，其 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 200813010 中該Ci-C6烷基可未經取代或經一或多個選自由c3-c7環烧 基組成之群的取代基所取代；苯基；苄基或NR8R9 —匕-(：4 烷基，其中R8及R9係相同或不同，且係獨立地選自由Η、 ’ 直鏈或分支鏈Ci-C6組成之群，或其與其所連接之氮原子 • 形成一飽和或部分飽和之環烷基環，較佳為哌啶環，所組 成之群； -鹵原子； -氰基； Γ) —’其中L及Rii係相同或不同，且係獨立地選 自由H、直鏈或分支鏈Cl_Ce、C0CeH5及c〇Ci_C4烷基組成 之群，或其與其所連接之氮原子形成一飽和或部分飽和之 環烧基環，較佳為ϋ底u定環； -酉同基； -HNSO^2,其中Rls係Cl_C6烷基或視情況經鹵原子或經 Ci-C4烷基取代之苯基； 〇 ~S〇2Rl3，其中 Ru 係 oh、C「C4 烷基或 NRl〇Rll，其中 Ri〇 及Rl 1係如以上所定義； -SRu，其中r14係Η、苯基或C4烷基； -S0R15 ’其中Rl4係苯基或Cl—C4烷基； • -C00Ri6，其中Ru係H或Ci-C4烷基、苯基或苄基； :-( = )q〇R17，其中㈣、2、3或4及^係H或c _c道 基、苯基、苄基或C0Ci—C4烷基； -CORu ’其中Rls係苯基或Cl_C6烷基； 其醫藥學上可接受之鹽及相應的於吡啶環上之N—氧化 312XP/發明說明書(補件)/96-1 〇/96125354 63 200813010 物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中A係視情況經 取代之苯基。 : 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中A係視情況經 : 取代之雜芳基環。 4·如申睛專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 R3係函原子。 〇 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3係氯。 ' 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其具有通式（π):

   (II) 〇 Ο 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中z係（CH2)n， 其中η為〇，且a係視情況經取代之苯基。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 64 200813010 I 0 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中Z係（CH2 ) n， 其中η為0，且Α係視情況經取代之雜芳基。 II ·如申清專利範圍第6項之化合物，其中Z係CHRs， . 其中R5係直鏈或分支鏈Ci-C4烧基，較佳為曱基；且a係 ， 視情況經取代之雜芳基。 12·如申請專利範圍第6項之化合物，其中z係CR4R5， 其中R4及Rs皆係直鏈或分支鏈q-C4烧基，且其與其所連 p接之碳原子形成一具有3、4、5或6個碳原子，較佳具有 3個碳原子的環；且A係視情況經取代之雜芳基。 13 ·如申睛專利範圍第1 〇至12項中任一項之化合物， 其中該雜芳基係選自由吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、咪唑、 崎唾、異崎唾、噻唑、吡啶、嘧啶、吡啡、嗒畊、及哌喃 組成之群。 14·種醫藥組成物，其包含前述申請專利範圍中任一 項之化合物作為活性成分與醫藥學上可接受之載劑及/ Ο 或賦形劑摻混。 15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用於細 由吸入給藥。 、 16. 如申請專利範圍第14或15項之醫藥組成物，其中 ;一步包含選自P2-促效劑、皮質類固醇及抗膽 ，《此或彳几母蕈鹼劑之類別的額外活性成分。 、/7甘一種申請專利範圍第1至13項中任-項化合物之用 述’八係用於製備預防及/或治療任何需要刪 疾病之藥品。 312XP/發明說明書(補件)抓1〇/96125354 ^ 200813010 18.如申請專利範圍第丨7項之用途 氣道阻塞特徵之呼吸道疾病。 19·如申請專利範圍第18項之用途 或慢性阻塞性肺病（C0PD)。 其 中該疾病 係具有 其中該疾病係哮喘 20.如申請專利範圍第I?至19項中任一項之用途，其 中该通式（I)化合物之劑量係包括在〇· 〇1與1〇〇〇毫克/ 天之間。

   312XP/發明說明書(補件)/96-10/96125354 66 200813010 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: :無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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