TW200812987A - Phenylaminobenzoxazole-substituted carboxylic acids, process for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Description

200812987 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 之羧酸類及其 本發明係關於經苯基胺基苯并nf唑取代 生理上可容受之鹽。 5·.【先前技術】 具有類似結構之化合物 94/08962)中。 【發明内容】 已描述於先前技術（參見

WO 本發明係基於提供顯示可用於治療之效果的化合物之 1〇 二:亥目的尤其是發現適用於治療高血糖及糖尿病之新 淨頁化合物。 本發明因此有關式I之化合物，

15其中定義係為 R1 Η 或(CVC6)-烷基； R6、R7、R8、R9、R10，彼此獨立之 H、F、α、Br、、 CF3、OH、〇CF3、0CHF2、SCH3、SCF3、笨基、〇 笨 基、COOH、C00-(Cl_C士烧基、⑶_(Ci_c6)_烷基、 200812987 (C!-C6)-烷基、CKCVQ)-烷基、〇Bn、S03H、S02NR3R4、 NR3R4或SCVN-六氫口比口定基，其中烧基及苯基可經R2 取代一或多次，且在各個情況下，基團R6、R7、R8、 R9、R10中兩個位於苯環相鄰位置者可一起形成基團 5 -〇-CH2-0-、_0-(CH2)2-0_4_CH=CH-CH=CH_ ; m 0、1、2 或 3 ; X鍵結、（C2-C1G)-伸烷基、（c3-C12)-環烷基、（cvc8)•伸烷 基-(C^-C!2)-環烧基-(CVCs)-伸烧基、（Ci-Cs)-伸烧基 -(C3-C12)-環烧基、（C3-C12)-環烧基-(Ci-Cs)·伸烧基、 10 (C2-C8)-伸烯基 _(C3_C12)_ 環烷基-(CVCs)-伸烷基、 (CVC8)-伸烷基_(C3-C12)_環烷基-(C2-C8)-伸烯基、 (c2-c8)-伸烯基-(c3-c12)-環烷基、（C3-C12)-環烷基 -(C2-C8)-伸烯基、（C2-C1())-伸烯基或（C2-C10)-伸炔基， 其中伸烷基、環烷基、伸烯基及伸炔基可經R5取代一 15 或多次； R2 OH、F、C卜 Br、CN、〇CH3、OCF3, CH3, CF3、（CVQ)- 烷基或CKCVQ)-烷基，其中烷基可經OH、F、CM、Br 或CN取代一或多次； R3 ’ R4彼此獨立之H或（CVC6)-烷基，其中烷基可經OH、 20 F、Cl或Br取代一或多次； R5 NH2、NH(CVC4)-烷基、NKCVCU)-烷基]2、F、a、Br、 CN、OH、0_((ν(：6)_烷基、烷基、（C2-C6)-烯基 或（C2-C6)-快基； 及其生理上可容受之鹽。 200812987 較佳係為其中一或多個基團具有以下意義之式i之化合 物： 。 R1 Η 或烷基； R6、R7、R8、R9、R10，彼此獨立之 H、F、α、Br、CF3、 5 〇ch3、ocf3、〇chf2、sch3、scf3、笨基、（CrC6)- 烧基、（HCVC6)-烷基或NR3R4，其中烷基及苯基可經 R2取代一或多次，且在各個情況下，基團r6、R7、R8、 R9、R10中兩個位於苯環之相鄰位置者可一起形成基團 -CH=CH_CH=CH-; 10 m 0 ； x (C2-C10)·伸烷基，其中伸烷基可經R5取代一或多次； R3，R4彼此獨立之η或（CrCJ·烷基； R5 NH2、腿⑹/士烷基、N[(CVC4)-烷基]2、F、cLBr、 CN、OH、〇-(Cl-C6)-烧基、（Cl-C6)-烧基、（(VC6)_稀基 15 或（C2-C6)-炔基； 及其生理上可容受之鹽。 特佳係為其中一或多個基團具有以下意義之式丨之化合 物： ° R1 Η ； 20 R6、R7、R8、R9、R10，彼此獨立之 η、F、C1、Br、CF^、 och3、ocf3、ochf2、sch3、scf3、苯基、（CrC6)_ 烷基、0_(CVC6)-烷基或NR3R4，其中烷基及苯基可經 R2取代一或多次，且在各個情況下，基團尺6、Ry、Rg、 R9、R10中兩個位於苯環之相鄰位置者可一起形成基圑 200812987 -CH=CH-CH=CH-; m 0、1、2 或 3 ; x -(CH2)2_ ; R2 F、Cl、Br、CN、〇ch3、〇CF3、CH3、CF3、（CrC6)_ 5 烷基或〇-(Cl_C6)_烷基，其中烷基可經〇H、F、c卜Br 或CN取代一或多次； R3，R4彼此獨立之η或（CVC6)·烧基； 及其生理上可容受之鹽。 若基團或取代基可能在式I化合物中出現一次以上，則 10其皆可彼此獨立地具有所述之意義且可相同或相異。 基團 X、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 及

Rl〇中之烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基及伸炔基可 為直鍵或分支鍵。 本發明係關於鹽類、外料物、外消旋混合物及純鏡像 I5異構物及非鏡像異構物和其混合物形式的式〗之化合物。 生理上可容受之鹽因為於水中之溶解度大於起始或基 本化合物，故尤其適於醫藥應用。此等鹽類須具有生理上 可谷X之陰離子或陽離子。本發明化合物適當之生理上可 容受酸加成鹽有以下無機酸之鹽類：諸如鹽酸、氫淳酸、 Μ磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸及硫酸，及以下有機酸之鹽類： 諸如例如乙酸、苯石黃酸、苯甲酸、擰檬酸、乙石黃酸、反丁 烯一s欠、葡糖酸' 乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、 順丁烯一酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-〒苯續酸及酒 石酸。氣鹽特別有利於醫藥目的。 200812987 適萄之生理上可容受的鹼性鹽有銨_、入 鈉及鉀鹽）、驗土金屬鹽（諸如鎮及舞鹽^ ^屬皿（諸如 5 10 15 (2-胺基-2,甲基·u_丙二醇)之鹽、二ς ;:醇 精胺酸、膽鹼'葡曱胺或乙二胺鹽。編夂、 έ有生理上不可容受之声錐 本發明之範圍，作為可用以於 的中間物且/或使用於非治療（例如體外）應用f可谷受之鹽 本發明另一態樣係為本發明化合物之前筚。嗲箄 =内代謝成本發明化合物。此等前藥本 非曰m化Λ物亦可存在為各式各樣之多晶形式，例如為 1 曰、、’口日日夕日日形式。本發明化合物之所有多晶形式皆屬 於本發明範圍，且係為本發明之另一態樣。 '白屬 m朴下 ^1中所有才曰％「式（1)化合物」皆表示本發明所述之式 ()化δ物及本發明所述之其鹽及溶劑合物。 式(!)化合物及其生理上可容受之鹽係顯示為用以治療 南血脂濃度、代謝症候群、糖尿病、抗胰島素現象、ldl: 勵及VLDL失調或心肇管病症及脂質代謝病症（尤其 局血脂）的理想藥劑。 /、 式（I)化合物亦可與其他活性成份組合投藥。 達成期望之生物效果所需的式⑴化合物之量係視數項 因素而定，例如所選擇之特定化合物、用途、投藥模式及 患者之臨床狀況。日劑量通常係介於每日且每公斤體重 毛克至100笔克（一般為01毫克至5〇毫克）之範圍内，例 20 5 10 15 200812987 如至10亳克/公斤/日。旋 100毫克，-般為0,02至50奈囊可含有例如〇.〇】至 而言，式⑴化合物可單獨使用，療前述病症 劑的醫藥組成物形式。該载劑對‘係,可接受之載 相容且不傷害* I # ' /、、、且成物之其他成份 劑可為固當然須為可接受之程度。載 d 了為固體或液體或兩者， 戰 量’例如成為錠劑，可含有二舌:、5物調配成單-劑 ,.女^ 3有〇,05重量％至95重量％之活极 她醫1 ==== 合物。 上係混合該等成份盥醫_卜2 :方法衣侍，该方法基本 *八nR ,Γ 可接受之載劑及/或賦形劑。 投举者唯Λ組/物係為適 性質及嚴係視個別狀況之待治療病症 細、…： 月所使用之式⑴化合物的性質而定。 :二之调配物及經塗覆之緩釋型調配物亦包 為抗酸且抗胃液之調配物。適當之抗胃液 、“、匕5 ’、、隹素乙酸酯苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯苯二 :酸醋、經曱基甲基纖維素苯二甲酸醋及甲基丙稀酸.盘甲 基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合物。 、 U 適於經口投藥之醫藥化合物可為個別之單元，諸如例如 膠展、扁囊劑、吸吩式|定劑或錠劑，其各含有特定量之式 (I)化合物；粉末或顆粒；於水性或非水性液體中之溶液或 懸浮液；或水包油或油包水乳液。此等組成物如前文所述 地可藉由任何適當之藥學方法製備，該方法包括使活性成 份與載劑（可由一或多種附加成份所組成）接觸之步驟。該 20 200812987 常藉：均勻地混合活性成份與液體及/或細粉 狀固體載劑’之後若f i gj| a./, w ,τΐ 设右而要則將產物成型而製得。 ==藉由壓製或模塑該化合物之粉末或顆粒而製得例 5 適虽地制-或多種附加成份。壓製錠劑可藉著於適當之 機為’將自由流動形式之化合物(諸如例如粉 可適當地混合黏合劑、糊、惰性稀釋劑及/ 或一（或夕）種界面活性劑及/或分散劑。模塑鍵劑可藉著於 適當之機器中將粉末形式且以惰性液體稀釋劑潤心人 物模壓而製得。 …、化。 10 4用於經口腔（舌下）投藥之醫藥組成物係包含吸唆式 錠劑，其含有式⑴化合物與調味劑（一般為嚴糖）及阿拉: 踢或黃蓍勝’及菱錠’其包含在惰性基質（諸如明膠及甘油 或蔗糖及阿拉伯膠）中之化合物。 / 15 與其他藥劑之組合 本發明化合物可單獨投藥或與—或多種對代謝障礙或 經常與其相關之病症具有療效的其他醫藥活性 藥。該等藥劑之實例有 、、、、&投 1 ·降血糖藥劑，抗糖尿病劑， 20 2 ·用以治療血脂異常之活性成份， 3 ·抗動脈硬化藥劑， 4 ·抗肥胖劑， 5 ·消炎活性成份， ό ·用以治療惡性腫瘤之活性成份， 12 200812987 7 ·抗血栓活性成份， 8 ·用以治療高血壓之活性成份 9 ·用以治療心臟衰竭之活性成份及 10 ·用以治療及/或預防由糖尿病或致或與糖尿病有關 5 之併發症的活性成份。 其可與本發明式I化合物組合，尤其是協同性地改善效 果。活性成份組合物之投藥可藉由分別地將活性成份投予 患者或以其中多種活性成份存在於單一醫藥製劑之組合產 品形式進行。 10 適於組合產品的活性成份之其他貫例尤其是·

Rote Liste 2006第12章所提及之所有抗糖尿病劑；Rote Liste 2006第1章所提及之所有減重劑/食慾抑制劑；Rote Liste 2006第58章所提及之所有降脂劑。其可與本發明式 I化合物組合，尤其是用以協同性地改善效果。該活性成份 15 組合物可藉由分別地將活性成份投予患者或以其中多種活 性成份存在於一醫藥製劑之組合產品形式投藥。以下所提 及之大部分活性成份皆係揭示於USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 200b 20 抗糖尿病劑包括膜島素及胰島素衍生物，諸如例如

Lantus® (參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 W02005005477 (Novo Nordisk)所述者，速效型胰島素（參 見US 6,221，633)，吸入式胰島素諸如例如Exubera ®或經口 型胰島素諸如例如 IN-105 (Nobex)或 Oral_lynTM (Generex 13 200812987

Biotechnology)，GLP-1 衍生物諸如例如伊沙耐太 (exenatide)、里瑞魯太（liraglutide)或已揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871 或 W02005027978、Zealand 之 W001/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WOOO/3433 1 中者，乙酸 5 普蘭林肽（pramlintide acetate) (Symlin ； Amylin Pharmaceuticals)，及經口有效之降血糖活性成份。 經口有效之降血糖活性成份較佳係包括 磺醯脲， 雙胍， 1〇 美革、;丁财（meglitinide)， 畤二唾σ定二酮， 噻唑烷二酮， 糖苷酶抑制劑， 糖原磷酸化酶之抑制劑， 15 高血糖素拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1,6-雙磷酸酶之抑制劑， 葡萄糖轉運體4 (GLUT4)之調節劑， 穀醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺轉移酶（GFAT)之抑制劑， 2〇 GLP-1促效劑， 鉀通道開放劑，諸如例如已揭示於Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 及 WO 99/03861 中者， 二肽基肽激酶IV(DPP-IV)之抑制劑， 胰島素增敏劑， 14 200812987 涉及刺激糖質新生及/或肝糖分解之肝酶的抑制劑， 葡萄糖攝取、葡萄糖轉運及葡萄糖重吸收之調節劑， 1 Ιβ-HSDl之抑制齊|J， 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑， 5 鈉依賴性葡萄糖轉運體1或2 (SGLT1，SGLT2)之調節 劑， 改、交月曰貝代ό射之化合物’诸如抗南血脂活性成份及降金 脂活性成份， 降低攝食量之化合物， 10 增加生熱作用之化合物， PPAR及RXR調節劑及 作用於β細胞之ΑΤΡ依賴性鉀通道的活性成份。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與HMGCoA 還原酶抑制劑組合投藥，該抑制劑係諸如西唯司特汀 15 (simvastatin)、弗唯司特汀（fluvastatin)、普瑞唯司汀 (pravastatin)、洛代他汀（lovastatin)、阿托代他汀 (atorvastatin)、史代他汀（cerivastatin)、羅蘇代他汀 (rosuvastatin)或 L-659699。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與膽固醇吸 20 收抑制劑（諸如例如伊吉提買（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)、帕馬奎安（pamaqueside)、FM-VP4 (谷固烧醇 / 菜油固醇抗壞血醢石粦酸酯； Forbes Medi-Tech， W02005042692) > MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497)) 或與 W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co· Ltd·)， 200812987 W02005062824 (Merck & Co·)或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZeneca AB)所述之化合物組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與PPAR γ 促效劑（諸如例如若西塔宗（rosiglitazone)、比葛塔宗 5 (pioglitazone)、JTT-501、G1 262570、R-483 或 CS-0H (rivoglitazone))組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與PPAR α 促效劑（諸如例如 GW9578、GW-590735、K-m、LY-674、 KRP-101 或 DRF_10945)組合投藥。 10 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與混合PPAR α/γ促效劑（諸如例如慕瑞塔扎（muraglitazar)、特沙塔扎 (tesaglitazar)、拿唯塔扎（naveglitazar)、LY-510929、 ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847 或 如 PCT/US 00/1 1833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4 或 15 J.P. Berger 等人，TRENDS 於 Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005中所描述般組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與PPAR δ 促效劑諸如例如G W- 5 015 16組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與美塔達森 20 (metaglidasen)或 with MBX-2044 或其他部分 PPAR γ 促效 劑/拮抗劑組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與纖維酸酯 (諸如例如吩諾纖維酸酷（fenofibrate)、克洛纖維酸酿 (cloflbrate)、本札纖維酸酯（bezafibrate))組合投藥。 16 200812987 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與MTP抑 制劑（諸如例如因普利派（implitapide)、BMS-201038、 R-103757或W02005085226所述者組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與CETP抑 5 制劑諸如例如托西推比（torcetrapib)或JTT-705組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式〗化合物係與膽酸吸收 抑制劑（參見例如US 6,245,744、US 6,221,897或 WOOO/61568)(諸如例如 HMR 1741 或 DE 10 2005 033099.1 及DE 10 2005 033100.9所述者）組合投藥。 ίο 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與聚合膽酸 吸收劑諸如例如膽酿胺（cholestyramine)或考來維倫 (colesevelam)組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與LDL受 體誘發劑（參見US 6,342,512)(諸如例如HMR1171、 15 HMR1586或W02005097738所述者）組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與Omacor㊣ (〇>3脂肪酸；二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸之高濃縮乙 基酯）組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與AC AT抑 20 制劑諸如例如阿伐麥布（avasimibe)組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與抗氧化劑 諸如例如0PC-14117、丙丁酴（probucol)、生育紛、抗壞血 酸、β-胡蘿蔔素或石西組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與維生素諸 200812987 如：?日生素B6或維生素叫組合投藥。 酶調ί: : f實施態樣中’式1化合物係與脂蛋白脂 藥。 σ列如依伯里平（ibrolipim)(NO-1886)組合投 5 10 15 酸列H明之—具體實施態樣中，式1化合物係與ATP檸檬 衣解，抑制劑諸如例如SB-204990組合投藥。 本么明之一具體實施態樣中，式I化合物係與角鯊烯合 、酶抑制劑諸如例如BMS-188494或如W02005077907中 所述組合投藥。 士二本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與脂蛋白⑷ 拮抗劑諸如例如吉卡賓組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與HM74A 受體促效劑諸如例如菸鹼酸組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與脂酶抑制 劑諸如例如歐里司特（orlistat)或新利司特（cetiiistat) (ATL-962)組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與胰島素組 合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與績醯脲諸 20 如例如曱苯石黃丁脲(tolbutamide)、葛本克醯胺 (glibenclamide)、葛皮吉（glipizide)或葛美皮瑞（glimepiride) 組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與雙胍諸 如例如美弗明（metformin)組合投藥。 18 200812987 本發明另一具體實施態樣中，式I化合物係與美革汀耐 (meglitinide)諸如例如瑞帕葛尼（repagiini(le)或耐特葛尼 (nateglinide)組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與喧嗤烧二 5酮諸如例如曲格列酮（tr〇g出az〇ne)、西葛塔宗 (ciglitazone)、比葛塔宗（pi〇gHtazone)、若西塔宗 (rosiglitazone)或 Dr· Reddy’s Research Foundation 之 W0 97/41097所揭示的化合物，尤其是5七4七3,4_二氫_3_曱基 -4-酮基-2-4唾咁基甲氧基）苯基]甲基]_2,4_噻唑烷二酮）組 10 合投藥。 本^明之具體貫施悲樣中’式I化合物係與（X-糖皆酶 抑制劑諸如例如米葛里托（miglitol)或阿卡伯斯（acarbose) 組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與作用於石 15細胞之ATP依賴性鉀通道上的活性成份，諸如例如甲苯石黃 丁脲(tolbutamide)、葛本克酸胺（giibenclamide)、葛皮吉 (glipizide)、葛美皮瑞（glimepiride)或瑞帕葛尼（repaglinide) 組合投藥。 本發明之一具體貫施態樣中，式I化合物係與多於一種 20之别述化合物組合投藥，例如與石黃醯脲及美弗明 (metformin)、磺醯脲及阿卡伯斯（acarb〇se)、瑞帕葛尼 (repaglinide)及美弗明（metformin)、胰島素及磺醯脲、胰島 素及美弗明（metformin)、胰島素及曲格列酮 (troglitazone)、胰島素及洛代他汀（i〇vastatin)等組合投藥。 19 200812987 本發明之一具體實施態樣中，式i化合物係與糖原磷酸 化酶之抑制劑，諸如例如PSN-357或FR-258900或 W02003084922、W02004007455、W02005073229-31 或 W02005067932所述者組合投藥。 5 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與高血糖素 受體拮抗劑諸如例如 A-770077、NNC-25-2504或如 W02004100875 或 W02005065680 所述組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與葡萄糖激 酶之活化劑，諸如例如 RO-4389620、LY-2121260 10 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50 或如例如

Prosidion 於 W0200407203 卜 W02004072066、WO 05103021 或 W0 06016178 中所述者、Roche 於 W0 00058293、 W0 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、 15 WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、 WO 03095438、US 04067939 或 WO 04052869 中所述者、

Novo Nordisk 於 EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145 或 WO 05 123 132 中所述者、Merck/Banyu 於 WO 03080585、WO03097824、 20 WO 04081001、WO 0506373 8 或 WO 05090332 中所述者、

Eli Lilly 於 WO 04063194 中所述者或 Astra Zeneca 於 WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、 WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、 20 200812987 WO 05080360或WO 05121110中所述者組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與糖質新生 之抑制劑諸如例如FR-225654組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與果糖-1，6-5 雙磷酸酶之抑制劑（FBPase)諸如例如CS-917組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與葡萄糖轉 運體4 (GLUT4)之調節劑，諸如例如KST-48 (D.-O· Lee等 人：Arzneim.-Forsch· Drug Res. 54 (12)、835 (2004))組合 投藥。 ίο 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與榖醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺轉移酶（GFAT)之抑制劑，如例如 W02004101528所述組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與二肽基肽 激酶IV (DPP-IV)之抑制劑，諸如例如唯達葛汀（vildagliptin) 15 (LAF-237)、西塔葛汀（sitagliptin) (MK-0431)、沙舍葛汀 (saxagliptin) (BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、 GW-825964X 或如 W02003074500、W02003106456、 W0200450658 > W02005058901 > W02005012312 > 20 W02005012308 、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 > PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2 或 DE 10 2005 012873.4 所述般組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與ll-β-羥 200812987 基類固醇脫氫酶 1 (ΙΙβ-HSDl)之抑制劑，諸如例如 BVT-2733 或例如 W0200190090-94、WO200343999 > WO2004112782 、W0200344000 、W0200344009 、 WO2004112779、W02004113310、W02004103980、 5 WO2004112784、W02003065983、W02003104207、 W02003104208、W02004106294、W02004011410、 W02004033427、W02004041264、W02004037251、 W02004056744 、 W02004065351 、 W02004089367 、 W02004089380、W02004089470-71、W02004089896、 10 W02005016877 或 W02005097759 所述者組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與蛋白質酪 胺酸磷酸酶 IB (PTP1B)之抑制劑，如例如 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295 、 PCT/EP2005/005311 、 15 PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/00715 1、PCT/EP2005/ 或DE 10 2004 060542.4所述般組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與鈉依賴性 葡萄糖轉運體1或2 (SGLT1，SGLT2)之調節劑，諸如例如 KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268 及 SAR 7226 2〇 或如例如 W02004007517、W0200452903、W0200452902、 PCT/EP2005/005959、W02005085237、JP2004359630 或 A. L. Handlon 於 Expert Opin· Ther· Patents (2005) 15(1 1)， 1531-1540所述般組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與激素敏感 22 200812987 性脂酶（HSL)之抑制劑，如例如W02005073199所述，組合 投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與抑制劑of 乙醯基-CoA羧化酶（ACC)，諸如例如 W0199946262、 5 WO200372197、W02003072197 或 W02005044814 中所述 者，組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與磷酸稀醇 式丙酮酸羧激酶（PEPCK)之抑制劑，諸如例如 W02004074288所述者，組合投藥。 1〇 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與糖原合成 酶激酶3p(GSK-3p)之抑制劑，如例如US2005222220、 W02005085230、PCT/EP2005/005346、W02003078403、 W02004022544 > W02003106410 > W02005058908 ^ US2005038023 、 W02005009997 ^ US2005026984 > 15 W02005000836 、 W02004106343 、 EP1460075 、 W02004014910、W02003076442、W02005087727 或 W02004046117所述，組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與蛋白質激 酶Cp(PKCp)之抑制劑，諸如例如魯伯斯塔（ruboxistaurin) 20 組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與内皮素A 受體拮抗劑諸如例如阿瓦森坦（avosentan) (SPP-301)組合 投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與「Ι-κΒ激 23 200812987 酶」抑制劑（IKK抑制劑），如例如 W02001000610、 W02001030774、W020040225 53 或 W02005097129 所述， 組合投藥。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與促糖皮質 5 激素受體之調節劑，如例如W02005090336所述者，組合 投藥。 本發明另一具體實施態樣中'，式I化合物係與下列者組 合投藥 ： CART 調 節 劑（參 見 u Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences i〇 energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa，A.等人： Hormone and Metabolic Research (2001)、33(9)、554-558); NPY拮抗劑諸如例如萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喳唑咁-2-基胺 基）曱基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A); 15 胜肽YY3-36 (PYY3-36)或類似化合物，諸如例如CJC-1682 (經由Cys34與人類血清蛋白軛合之PYY3-36)、CJC-1643 (PYY3-36之衍生物，於體内與血清蛋白輥合）或 W02005080424 所述者； 大麻紛受體1拮抗劑，諸如例如利莫那班（rimonabant)、 20 SR147778 或例如 EP 0656354 、WO 00/15609 、 WO02/076949 、W02005080345 、W02005080328 、 W02005080343 、W02005075450 、W02005080357 、 W0200170700、W02003026647-48、W0200302776、 W02003040107 ^ W02003007887 > W02003027069 > 24 200812987 US6,509,367 、 WO200132663 、 W02003086288 、 W02003087037 ^ W02004048317 > W02004058145 ^ W02003084930、W02003084943、W02004058744、 W02004013120 > W02004029204 ^ W02004035566 > 5 W02004058249、W02004058255、W02004058727、 W02004069838 > US20040214837 > US20040214855 - US20040214856 、W02004096209 、W02004096763 、 W02004096794 > W02005000809 > W02004099157 > US20040266845 、W02004110453 、W02004108728、 ίο W02004000817、W02005000820、US20050009870、 W0200500974 > W02004111033-34 > W0200411038-39 > W02005016286 、W02005007111 、W02005007628 、 US20050054679、W02005027837、W02005028456、 W02005063761-62、W02005061509 或 W02005077897 所 15 述者； MC4促效劑（例如1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-苄基 -2-甲基-3-酉同基-2,3,3a，4,6,7-六氮 口比 ϋ坐并[4,3-c]^tb σ定-5-基）_1-(4-氯苯基）-2-酮基乙基]醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 2〇 CHIR-785、PT-141 或 W02005060985、W02005009950、 W02004087159、W02004078717、W02004078716、 W02004024720 、US20050124652 、W02005051391 、 WO2004112793 > WOUS20050222014 > US20050176728 > US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 、 25 200812987 US20040167201、W02004005324、W02004037797、 W02005042516 > W02005040109 - W02005030797 > US20040224901 、W0200501921 、W0200509184 、 W02005000339 、 EP1460069 、 W02005047253 、 5 W02005047251 、 EP1538 159 、 W02004072076 或 W02004072077 所述者； 食慾素受體拮抗劑（例如 1-(2-甲基苯并啐唑冬 基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或例如 W0200196302 > W0200185693 > W02004085403 或 10 W02005075458 中所述者）； 組織胺H3受體促效劑（例如3-環己基-1-(4,4-二甲基 -1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吼啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或 W0200064884、W02005082893 所述者）； CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基）-9Η-1，3,9-15 三氮雜芴-4-基]二丙基胺（WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如尿皮質素）； 尿皮質素促效劑； β3促效劑（諸如例如 1-(4-氯-3-甲磺醯基曱基苯 基）-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基胺基]乙醇鹽 2〇 酸鹽（WO 01/83451)); MSH (促黑素細胞激素）促效劑； MCH (黑色素聚集激素）受體拮抗劑（諸如例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC_0175、T-226296、T-71、 GW-803430 或諸如 WO2003/15769、W02005085200、 26 200812987 W02005019240 ^ W02004011438 > W02004012648 > W02003015769 > W02004072025 > W02005070898 ^ W02005070925、W02004039780、W02003033476、 W02002006245、W02002002744、W02003004027 或 5 FR2868780所述之化合物）； CCK-A促效劑（諸如例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯 基）-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二甲基 吲哚-l-基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525)、SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180); ίο 血清素重吸收抑制劑（例如右旋性氟苯丙胺 (dexfenfluramine))； 混合血清素激能及擬正交感神經素化合物（例如 WO 00/71549)； 5-HT受體促效劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃·7-基）六氳吡畊 15 草酸鹽（WO 01/09111); 5-HT2C受體促效劑（諸如例如APD_356、BVT_933或 W0200077010、W020077001-02、W02005019180、 W02003064423、W0200242304 或 W02005082859 中所述 缴）， 2〇 5-HT6受體拮抗劑，如例如W02005058858所述； 鈴膽肽受體促效劑（BRS-3促效劑）； 甘丙肽受體拮抗劑； 生長激素（例如人類生長激素或AOD-9604); 生長激素-釋放性化合物（6-苄基氧基-1-(2-二異丙基胺基乙 27 200812987 基胺曱醢基）-3,4-二氫-1H-異4咁-2-曱酸第三丁酯（WO 01/85695))； 生長激素促分泌素受體拮抗劑（格雷靈（ghrelin)拮抗劑）諸 如例如A-778193或W02005030734所述者； 5 TRH促效劑（參見例如EP 0 462 884); 解偶聯蛋白質2或3調節劑； 纖體素促效劑（參見例如Lee，Daniel W·; Leinung，Matthew C· ; Rozhavskaya-Arena，Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. 10 Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881); DA 促效劑（漠麥角隱亭（bromocriptine)或 Doprexin); 脂酶/澱粉酶抑制劑（例如WO 00/40569所述者）； 二醢基甘油 0_醯基轉移酶（DGATs)之抑制劑，例如 US2004/0224997、W02004094618 ^ W0200058491 > 15 W02005044250、W02005072740、JP2005206492 或 W02005013907 所述； 脂肪酸合成酶（FAS)之抑制劑，諸如例如 C75或 W02004005277 所述者； 胃酸分泌調節肽（oxyntomodulin); 20 油醯基-雖酮 或曱狀腺激素受體促效劑諸如例如：KB-2115或 WO20058279 、 WO200172692 、 WO200194293 、 W02003084915、W02004018421 或 W02005092316 所述者。 本發明之一具體實施態樣中，該其他活性成份係為纖體 2.8 ,200812987 素； 參見例如 “Perspectives in the therapeutic use of leptin，，， Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck，Gema， Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)、2(10)、 5 1615-1622 〇 本發明之一具體實施態樣中，該其他活性成份係為地塞 安非他命（dexamphetamine)或安非他命（amphetamine) 〇 本發明之一具體實施態樣中，該其他活性成份係為氟苯 丙胺（fenfluramine)或右旋性氟茱内胺（dexfenfiuramine)。 10 本發明另一具體實施態樣中，該其他活性成份係為西布 托明（sibutramine) 〇 本發明之一具體實施態樣中，該其他活性成份係為馬 口引口朵（mazindole)或苯丁胺（phentermine)。 本發明之一具體實施態樣中，式I化合物係與下列者組 15 合投藥：增量劑，較佳係不可溶增量劑（參見例如 Carob/Caromax® (Zunft H J ;等人，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia， ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)、18(5)、230-6) 〇 Caromax 係為 取自 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients 20 GmbH, Industriepark HGchst，65926 Frankfurt/Main 之含碳 產品）。含Caromax®之組合物可為單一製劑或分別投予式 I之化合物及Carom ax®。此情況下，Carom ax®亦可於食品 形式下投藥，諸如例如烘焙品或餐條（muesli bar)。 應明瞭本發明化合物與一或多種前述化合物及視情況 29 200812987 存在之一或多種醫藥活性物質之每一種組合物皆視為本發 明保護範圍内。

30 200812987

NNC-25-2504

31 200812987

"Ή BMS-477118

32 200812987

33 24 200812987

本發明進—步有關 式I之純立體異構物、、 立體異構物之混合物且琴 非鏡像異構物。π 及式1之非鏡像異構物的混合物石 以下實施例係W物之分離係以層析進行。 乂况明本發明，而非限制。 34 200812987 表1 ··

實 施 例丨 R1 R6 R7 R8 R9 R10 X m 鍵結 1 Η Η Η F Η Η -(CH2)2- 0 5 2 Η Η cf3 Η Η Η -(ch2)2- 0 5 3 Η Η Η cf3 Η Η -(CH2)2- 0 5 4 Η Η cf3 Η cf3 Η -(CH2)2_ 0 5 5 Η Η Η NEt2 Η Η - (ch2)2- 0 5 6 Η CN Η Η Η Η -(ch2)2- 0 5 35 200812987 7 Η Η Η S〇2NH2 H H -(CH2)2- 0 5 8 Η Η Η 〇chf2 H H -(CH2)2_ 0 5 9 Η Ph Η H H H -(CH2)2- 0 5 10 Η Η Η so2-n-p iP H H -(CH2)2- 0 5 11 Η Η Η so2-n-p 屮 H H -(CH2)2- 0 5 12 Η cf3 Η H H H -(CH2)2- 0 5 13 Η F Η F H H -(CH2)2_ 0 5 14 Η F Η F H F -(CH2)2- 0 5 15 Η F Η H H F -(CH2)2- 0 5 16 Η Η cf3 H H Cl -(ch2)2- 0 5 17 Η Η CN H H H -(ch2)2- 0 5 18 Η Η Cl H H OMe -(CH2)2- 0 5 19 Η Η 〇Me 〇Me H H -(CH2)2- 0 5 20 Η Η 〇Me 〇Me OMe H -(CH2)2- 0 5 21 Η Η Ph H H OMe -(CH2)2- 0 5 36 .200812987 22 Η Η Η OCH2Ph Η Η -(CH2)2- 0 5 23 Η Η C〇2H Η Η Η -(CH2)2- 0 5 24 Η Η Η C〇2H Η Η -(CH2)2- 0 5 25 Η Η Η ocf3 Η Η -(CH2)2- 0 5 26 Η Η 〇CH2Ph Η Η Η -(CH2)2_ 0 5 27 Η Η Η 〇Ph Η Η -(ch2)2- 0 5 28 Η ocf3 Η Η Η Η -(CH2)2- 0 5 29 Η cf3 Η Cl Η Η -(CH2)2- 0 5 30 Η Η Η scf3 Η Η -(CH2)2- 0 5 31 Η Η scf3 Η Η Η -(CH2)2- 0 5 32 Η Η cf3 Η Η F -(CH2)2- 0 5 33 Η 〇chf2 Η Η Η Η -(CH2)2- 0 5 34 Η Me Η Η Η Me -(CH2)2- 0 5 35 Η Br Η Me Η Η -(ch2)2- 0 5 36 Η Η Br Η Η Βγ -(CH2)2- 0 5 37 200812987 37 Η F F F F F -(CH2)2- 0 5 38 Η Η Η Br Η Η ，(CH2)2- 0 5 39 Η Η Η N(Et)-(C Η2)2-〇Η Η Η -(CH2)2- 0 5 40 Η Η Η (〇η2)2-〇 Η Η Η -(CH2)2- 0 5 41 Η Η Η NMe2 Η Η -(CH2)2- 0 5 42 Η Η Η so3h Η Η -(CH2)2_ 0 5 43 Η F F Η F F -(CH2)2- 0 5 44 Η Η F Η Η F -(CH2)2- 0 5 45 Η CI CI Η Η Η -(CH2)2_ 0 5 46 Η CI CI CI Η Η -(CH2)2- 0 5 47 Η Η CI CI Η CI -(CH2)2- 0 5 48 Η CI Η CI Η CI -(CH2)2- 0 5 49 Η Η CI Η Η CI -(CH2)2- 0 5 50 Η Η 〇Me Η Η OMe -(ch2)2- 0 5 51 Η SMe Η Η Η Η -(CH2)2- 0 5 38 200812987 52 Η Me Me H H H •(CH2)2- 0 5 53 Η Η Me Me H Me -(CH2)2- 0 5 54 Η Et H H H H -(CH2)2- 0 5 55 Η Me H H H Et _(CH2)2- 0 5 56 Η Et H H H Et -(CH2)2- 0 5 57 Η Η Cl H Cl H -(ch2)2- 0 5 58 Η Η C02Me H H H -(CH2)2- 0 5 59 Η Η Me H Me H -(ch2)2- 0 5 60 Η 〇Me H H Me H -(CH2)2- 0 5 61 Η -CH=CH-CH = CH- H H H -(CH2)2- 0 5 62 Η -CH = CH-CH = CH- NMe2 H H -(ch2)2- 0 5 63 Η Η H H H H -(CH2)2- 0 5 64 Η F H H H H -(CH2)2- 0 5 65 Η Cl H H H H -(CH2)2- 0 5 66 Η Me H H H H -(CH2)2- 0 5 39 200812987 67 Η Η F Η H H -(CH2)2- 0 5 68 Η Η CI Η H H ~(CH2)2- 0 5 69 Η Η Me Η H H -(CH2)2- 0 5 70 Η Η Η CI H H -(CH2)2- 0 5 71 Η Η Η Me H H -(CH2)2- 0 5 72 Η OMe Η Η H H -(ch2)2- 0 5 73 Η Η Η OMe H H -(CH2)2- 0 5 74 Η i-Pr Η Η H H -(CH2)2- 0 5 75 Η Me Η Me H Me -(CH2)2- 0 5 76 Η Me CI Η H H -(CH2)2_ 0 5 77 Η Η CI Me H H -(CH2)2_ 0 5 78 Η Η Η C〇2Et H H -(CH2)2- 0 5 79 Η Η Η t-Bu H H -(CH2)2- 0 5 80 Η Η Η i-Pr H H -(CH2)2- 0 5 81 Η Η Me Me H H -(ch2)2- 0 5 40 200812987 82 Η CI Η Cl H H -(CH2)2_ 0 5 83 Η Η CI Cl H H -(CH2)2- 0 5 84 Η Βγ Η Η H H -(CH2)2- 0 5 85 Η Η Br Η H H -(CH2)2- 0 5 86 Η Η CI Br H H -(ch2)2- 0 5 87 Η Η Ac Η H H -(ch2)2- 0 5 88 Η Me Η Br H Me -(ch2)2- 0 5 89 Η Η F Me H H -(CH2)2- 0 5 90 Η Η F F H H -(CH2)2- 0 5 91 Η CI Η cf3 H H -(CH2)2- 0 5 92 Η Η ch2〇h H H H -(CH2)2- 0 5 93 Η Η CH(OH)-C η3 H H H -(CH2)2- 0 5 94 Η CI Η F H H -(CH2)2- 0 5 95 Η F Η Cl H H -(ch2)2- 0 5 96 Η Η Me Cl H H -(ch2)2- 0 5 41 200812987 97 Η Br Η Br H H -(CH2)2- 0 5 98 Η Η F F H F -(CH2)2- 0 5 99 Η F F H F H -(ch2)2- 0 5 100 Η Me F H H H -(CH2)2- 0 5 101 Η Br Η cf3 H H -(CH2)2- 0 5 102 Η F CI H H H -(ch2)2- 0 5 103 Η Η Me F H H -(CH2)2- 0 5 104 Η Η 〇Me Cl H OMe -(CH2)2- 0 5 105 Η Η -(CH2)3- H H -(CH2)2- 0 5 106 Η Me Η 〇Me H H -(CH2)2- 0 5 107 Η Η Cl OMe H OMe -(CH2)2- 0 5 108 Η Η Cl F H H -(CH2)2- 0 5 109 Η Η -O-CH2-O- H H -(CH2)2- 0 5 110 Η Η Et H H H -(CH2)2- 0 5 111 Η Η H CN H H -(CH2)2- 0 5 42 200812987 112 Η Me Η CI H H -(CH2)2- 0 5 113 Η Η cf3 CI H H -(CH2)2- 0 5 114 Η Η Η 〇Et H H -(CH2)2- 0 5 115 Η Η Η C02Me H H -(CH2)2- 0 5 116 Η Η Η Ac H H -(ch2)2- 0 5 117 Η η Η tt H H -(ch2)2- 0 5 118 Η Η Η n-Bu H H -(CH2)2- 0 5 119 Η Η Η SMe H H -(CH2)2: 0 5 120 Η 〇Et Η H H H -(CH2)2- 0 5 121 Η Me Η H Me H -(CH2)2- 0 5 122 Η Η CI H H Me -(CH2)2- 0 5 123 Η Me Η F H H -(CH2)2- 0 5 124 Η Η -〇-(C Η 2)2_〇 H H -(CH2)2- 0 5 125 Η Η F H H Br -(CH2)2- 0 5 126 Η Βγ Η F H H -(CH2)2- 0 5 43 200812987 127 Η Η ΟΗ Η Η Η -(CH2)2- 0 5 128 Η CI Η CI Η Me -(CH2)2- 0 5 129 Η Βγ Η i-Pr Η Η -(CH2)2- 0 5 130 Η Η CI Η Η F -(CH2)2- 0 5 131 Η Η F Η F Η -(CH2)2- 0 5 132 Η F F F Η Η -(CH2)2- 0 5 133 Η Η CI ΟΗ CI Η -(CH2)2- 0 5 134 Η F Η Βγ Η Η -(CH2)2- 0 5 135 Η Η cf3 F Η Η -(CH2)2- 0 5 136 Η Η cf3 Me Η Η -(CH2)2- 0 5 137 Η Η Me ΟΗ Me Η -(CH2)2- 0 5 138 Η CI Cl Η Cl CI -(CH2)2- 0 5 139 Η OCHF 2 Η Me Η Η -(CH2)2_ 0 5 140 Η OCHF 2 Η Η Me Η -(CH2)2- 0 5 141 Η F Η Me Η Η -(CH2)2- 0 5 44 200812987 142 Η F H H Me H -(CH2)2- 0 5 143 Η C〇2H H H H H _(CH2)2- 0 5 144 Η Cl Cl H H H -(CH2)2_ 0 6 145 Η cf3 H Cl H H -(CH2)2- 0 6 146 Η Cl H cf3 H H -(CH2)2- 0 5 【實施方式】 化合物之化合物係如下測試·· 使用表現GPCR GPR40之重組細胞的體外FLIPR檢測 試驗功能之檢測係藉 FLIPR技術（“Fluorescence Imaging Plate Reader”，Molecular Devices Corp.)進行。為達 此目的，測定在表現GPCR GPR40之重組HEK293細胞中 由促效劑-誘發之細胞内Ca2+濃度改變。 10 15 進行研究時，將細胞接種於96孔微滴定板（60 000細胞 /孔）中並使之生長隔夜。移除培養基，細胞於含有螢光染 料fluo-4之緩衝劑中培育。置入染料後，洗滌細胞，添加 試驗物質’於FLIPR儀器中測量細包内Ca2+濃度改變。結 果以相對於對照組（0% :未添加試 ！ 參考促效劑亞油酸）之百分比變化表示。 +加 表2 :生物活性 45 200812987 實施例 活化％ @ 100 μΜ 29 92 36 97 45 111 48 111 82 90 91 100 97 96 101 96 129 89 138 100 144 87 145 79 表中顯示式I化合物活化GPR40受體，因此極適於治 療高血糖及糖尿病。式I化合物增加胰島素釋出（參見Itoh 等人，Nature 2003, 422, 173-176) 〇 5 式I之化合物亦可對GPR120受體顯示對應之效果。 式I之化合物可例如藉由適當之式II起始物質（該合成 係文獻中所熟知）與式III之異硫代氰酸酯反應，產生式IV 之化合物。 46 200812987

此方法係充分描述於文獻中。 式I之化合物可例如藉著選擇適當之脫硫試劑諸如例如 其色 HgO (Journal of Chemical Research，Synopses 2001， 5 (4)、138-139)、PbO (Journal of Pharmaceutical Sciences 1964, 5 3 (5) 、 538-44) 、 AgN03/NH40H (Khimiya

Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1981，（5)、604-7)、K02 (Chemistry Letters 1986,（8)，1291-4)、#，#，-二環己基幾基 二酸亞胺（DE 3006671)、甲基破/s-可力丁（Tetrahedron i〇 Letters 2001，42 (34)、5853-5856)或對-曱苯磺醯氯/NaOH (Tetrahedron 2004, 60, 9883-9888)將適當之式 IV 起始物質 (若為經取代（2-羥基苯基）硫脲）（該合成係文獻中所熟知） 轉化成對應式I之2-胺基苯并呤唑。 式I之化合物亦可藉JongYeon Hwang及Young_Dae 15 Gong (J· Comb· Chem· 2006, in press)與聚合物鍵結之氫硫 基苯并崎唑所述之合成方法，藉著式II之2-胺基酚與CS2 及例如MerriHeld樹脂於二異丙基羰基二醯亞胺存在下進 行反應，而轉化成式V之化合物， 47 200812987

之後將硫氧化成颯，與式VI之苯胺反應，產生式I之化合

V 1·氧化 2. R8 R7

5 10 實施例之一般製備方法係詳述於下文： 實驗部分： 一般實驗方法： 0.25毫莫耳之胺基酚溶解於1.5毫升之4 : 1曱苯/二曱基曱 醯胺中，添加0.275毫莫耳之適當異氰酸酯。混合物隨之於攪拌 下在80QC加熱1小時。完全轉化成硫脲之後，添加0.375毫莫 耳之黃色HgO，且持續於80QC攪拌2小時。轉化完全之後，將 混合物冷卻，與0.3克硫醇掃除劑（Si02-鍵結之丙烷二硫醇， Aldrich)混合，於室溫另外攪拌12小時。之後經鈣礦石過 濾，濃縮且藉製備HPLC (Waters C18，X-Terra，10微米， 30 x 100毫米，乙腈/(水+ 0·1% TFA)、4分鐘内10%乙腈 變成90%)純化。 48 15 200812987 化合物以LC/MS分析。所有實施例皆可以LC/MS偵測 適當之分子峰（M+H)。 49

Claims (2)

1. 200812987 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物，

   ^/(R2)m 气。 ΧΛη 其中定義係為 Η 或（Ci-C6)_烧基； R6、R7、R8、R9、R10，彼此獨立之 Η、F、Cl、Br、CN、 CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、Ο 苯基、COOH、烷基、烷基、 (Ci-C6)-烧基、烧基、〇Bn、SO3H、 S02NR3R4、NR3R4或S02-N-六氫吼π定基，其中炫 基及苯基可經R2取代一或多次，且在各個情況下， 基團R6、R7、R8、R9、R10中兩個位於苯環相鄰位 置者可一起形成基團-O-CH2-O-、-〇-(CH2)2-〇-或-CH=CH_CH=CH-; m 0、1、2 或 3 ; ^ 鍵結、（C2-C1G)-伸烷基、（C3-C12)-環烷基、（c^-Cs)-伸烧基-(C3-C12)-環烧基-(Ci_Cs)·伸；I：完基、伸 50 w 200812987 烧基-(C3-Ci2)-^ 烧基、（C3-Ci2)-環烧基·(CrCg)·伸燒 基、（C2-Cs)-伸稀基-(C3-C^)·環烧基-(Ci-Cs)-伸燒 基、（Ci-Cs)-伸烧基-(C^-C!2)-環烧基-(C2_C8)-伸埽 基、（CVC8)-伸烯基-(CVC!2)-環烷基、（c3-c12)-環燒 5 基-(C^C8)-伸烯基、（C2-C1())_伸晞基或（c2-c10)-伸炔 基’其中伸烧基、環烧基、伸晞基及伸炔基可經R5 取代一或多次； R2 〇H、F、C卜 Br、CN、OCH3、〇CF3、CH3、CF3、 (CVC6)-烷基或O^CVCe)-烧基，其中烧基可經〇H、 10 F、Cl、Br或CN取代一或多次； R3 ’ R4彼此獨立之H或（Ci-CJ-烧基，其中烧基可經、 F、Cl或Br取代一或多次； R5 ΝΗ2、烷基、NKCVQ)-烷基]2、F、C卜 Br、CN、ΟΗ、0_((：!_C6)_烷基、（q-6)-烧基、（c2-C6)-15 烯基或（C2-C6)-炔基； 及其生理上可容受之鹽。 . 2 ·如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中定義係為 R1 Η 或（CVQ)-烷基； R6、R7、R8、R9、R10，彼此獨立之 Η、F、Cl、Br、CF3、 20 〇ch3、〇CF3、OCHF2、sch3、scf3、苯基、（Ci-c6)- 炫基、0-((^-(^6) _烧基或NR3R4，其中院基及苯基可 經R2取代一或多次，且在各個情況下，基團R6、 R7、R8、R9、R10中兩個位於苯環之相鄰位置者可 一起形成基團-CH二CH-CH=CH-; 51 雩 200812987 m 0、1、2 或 3 ; X (C2-Cl0)_伸烷基，其中伸烷基可經R5取代一或多次； R2 F、Cl、Br、⑶、〇CH3、〇CF3、CH3、CF3、（Ci-C6)_ 烧基或ckcvC6)·烷基，其中烷基可經〇H、F、C1、 5 Br或CN取代一或多次； R3，R4彼此獨立之Η或（CVQ)-烷基； R5 ΝΗ2、ΝΗ((^-(：4)-烷基、NfCCVCU)-烷基]2、F、C卜 Br、CN、OH、CHCVQ)-烧基、（Cl-c6)-烧基、（C2_C6)_ 烯基或（C2-C6)-炔基； 10 及其生理上可容受之鹽。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中定義係 為 R1 Η ； R6、R7、R8、R9、R10，彼此獨立之 η、F、CM、Br、CF3、 15 〇ch3、〇cf3、OCHF2、SCH3、scf3、苯基、（crc6)_ 烷基、0_(CVC6)·烷基或NR3R4，其中烷基及苯基可 • 經R2取代一或多次，且在各個情況下，基團R6、 R7、R8、R9、R10中兩個位於苯環之相鄰位置者可 一起形成基團-CH=CH-CH二CH-; 2〇 m 〇、1、2 或 3 ; X _(CH2)2_ ; R2 F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、（crc6)_ 烧基或0-(Ci-C6) -烧基’其中燒基可經OH、F、ci、 Br或CN取代一或多次； 52 200812987 R3，R4彼此獨立之H或^〆6)·烷基； 及其生理上可容受之鹽。 1至3項中 4·如申請專利範圍第 作為醫藥品。 一或多項之化合物，其係 或多種如申請專利範圍第1至 5· —種醫藥品，其包含 項中一或多項之化合物t =中一種Λ藥品，其包含一或多種如中請專利範圍第1至3 7\或夕項之化合物及至少—種其他活性成份。 10 15 20 成㈣圍第6項之醫藥品’其包含作為其他活性 、-:醢i 5、夕種抗糖尿病劑、降血糖活性成份、hmgc〇a f ,J #] ^ ^ ^ # ftJ #J. PPAR γ ^ ^ #] ^ PPAR =劑、PPAR α/γ促效劑、PPAR δ促效劑、纖維酸醋、 吸收^ 1劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合膽酸 蛋白二，受體誘發劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂 虫白月日_抑制劑、ATP_擰檬酸裂解酶 ^、胰島素、磺醯脲、雙胍、美革汀耐（meglitinide)、噻 似烷=_、α-糖苷酶抑制劑、作用於β細胞之ATP依賴性 =通迢的活性成份、糖原麟酸化酶抑制劑、高血糖素受體 拮抗劑、葡萄糖激酶之活化劑、糖質新生之抑制劑、、果糖 =，6-雙磷酸酶之抑制劑、葡萄糖轉運體4 (glut4)之調節 j :榖醯胺-果糖_6_磷酸酯醯胺轉移酶之抑制劑、二肽基肽 激酶jV (DPP-IV)之抑制劑、ll-β-羥基類固醇脫氫酶〔之 Ρ制Μ虫白質路胺酸鱗酸酶1Β之抑制劑、納依賴性葡萄 53 200812987 糖轉運體1或2之調節劑、激素敏感性脂酶之抑制劑、乙 醯基-CoA羧化酶之抑制劑、磷酸烯醇式丙酮酸羧激二之抑 制劑、糖原合成酶激酶_3β之抑制劑、蛋白質激酶之抑 5 10 15 =劑、内皮素-A受體拮抗劑、ΙκΒ激酶之抑制劑、促糖皮 質激素受體之調節劑、CART促效劑、Νργ促效劑、mc4 促效劑、食慾素促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF 促效剤、CRF BP拮抗劑、尿皮質素促效劑、p3促效劑、 受體拮抗劑、MSH (促黑素細胞激素）促效劑、CCK促 ^ ^血α素重吸收抑制劑、混合血清素激能及擬正交感 、、素化〇物、5ΗΤ促效劑、鈴膽肽促效劑、甘丙肽拮抗 =生長激素、生長激素_釋放性化合物、簡促效劑、解 =聯蛋白質2或3調節劑、纖體素促效劑、DA促效劑、脂 劑、證調節劑、RXR調節劑或TR-β促 > 士 或女非他命（amphetamine)。 =種如申請專利範圍第u 3項中一或多項之化合物的 迓，其係用於製造降低血糖之藥劑。 9用^種ί申請專利範圍第1至3項中一或多項之化合物的 ’、/、係用於製造用以治療糖尿病之藥劑。 的〇用：種圍第1至3項中二或多項之化合物 —/、糸用於製造用以增加胰島素釋出之藥劑。 ―式:種製造包含一或多種如申請專利範圍第1至3項中 份之化合物的醫藥品之方法，其包含混合該活性成 开^面樂上適當之載劑，且將此混合物轉化成適於投藥之 20 200812987 1 ,, 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 5‘ · 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式： R8 R7

   I 15 5 200812987 發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號·· jUl 6多心2^ ※申請日期：今以· r · °| 分類： 一、發明名稱：（中文/英文） 經苯基胺基苯并啐唑取代之羧酸類，其製備方法及其作為醫藥品之用途 PHENYLAMINOBENZOXAZOLE-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS —、申請人•（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS □指定 為應受送達人 代表人：（中文/英文）（簽章） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號
2. 174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人：（共9人） 姓名：（中文/英文） 1·迪法莎/DEFOSSA，ELISABETH 2·佛爾曼/FOLLMANN，MARKUS 3·可拉德/KLABUNDE，THOMAS 4·德羅蘇/DROSOU，VIKTORIA 1 J:\Cathyl(CAL)\9SA_96209-說明書首頁d〇c