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TW200812971A - 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamido-benzazepines, preparation thereof, compositions containing them and use thereof - Google Patents

2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamido-benzazepines, preparation thereof, compositions containing them and use thereof Download PDF

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TW200812971A
TW200812971A TW096117596A TW96117596A TW200812971A TW 200812971 A TW200812971 A TW 200812971A TW 096117596 A TW096117596 A TW 096117596A TW 96117596 A TW96117596 A TW 96117596A TW 200812971 A TW200812971 A TW 200812971A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
product
group
formula
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW096117596A
Other languages
English (en)
Inventor
Jidong Zhang
Frederico Nardi
Alain Commercon
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200812971A publication Critical patent/TW200812971A/zh

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Description

200812971 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明詳言之係關於2-烷氧基-3,4,5-三羥基-烷基醯胺 基-苯幷氮呼，其製備方法，含其之組合物及其作為藥劑 之用途。 更特疋言之’且根據第一態樣，本發明係關於可用作抗 癌劑之2-烷氧基_3，4,5-三羥基-烷基醯胺基-苯幷氮呼。 【先前技術】 2-甲氧基-3，4,5-三羥基烷基醯胺已描述於仍6239127、
US 20010044433 Al、WO 01/85697、WO 00/29382、US 483 1 135、EP 687673 及 US 2002128474 A1 中。此等文獻主 要揭示苯胍麥之類似物及衍生物，苯胍麥係一種自海绵 (Jaspis coriacea)分離之天然產物。 該等相同產物已描述於以下文獻中：j. 〇rg. chem. (1986)，51(23)，4494-7 ; J· 0rg· Chem· (2〇〇1)，66(5)，1733_ 41，J· Med. Chem· 2001，44，3692-9。 本發明欲解決之問題為獲得具有抗癌活性之新穎產物。 除保持抗癌活性外，此等新颖產物中之某些亦^有關於 其藥理學活性之有利特性，諸如其藥物動力學、生物可用 性、溶解性、穩定性、毒性、吸收或代謝。 【發明内容】 本發明之-標的為對應於以τ式⑴之產物： 120609.doc 200812971
其中： • 糊立地選自由以下各基團組成之群·· (c丨·c]2)炫基、 ' (C2_Cl2)烯基、（(VCl2)炔基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、環烧基（Cl-Cl2)烧基、環院基（C2_Ci2)浠基、環 〇 烷基（C2-Cl2)炔基、雜環基烷基、雜環基 (c2-c::)烯基、雜環基(C2_Ci2)炔基、芳基烷 ^芳基（C2-Cl2)烯基、芳基（CyC丨2)炔基、雜芳基 (G-cy烷基、雜芳基（C2_C]2)烯基、雜芳基（C2_C12)炔 基各R1之方基視情況經1或多個鹵素取代； b)R2係選自由以下各基團組成之群：（Ci_c6)烷基、芳基 (CVC6)烷基、雜芳基（C]_C6)烷基、芳基、雜芳基、 (cvC6m硫基（Cl_C6)烧基、二（CVC6)烧胺基（c〗_c6)烧 G 基、芳氧基（Ci_C6)烷基、（c〗-c6)烷氧基（c丨·c6)烷基； C) R3係選自由以下各基團組成之群：Η、c〇〇(R5)、 conh(r5)、co(R5)、〇(R5)及 r5 ; d)R4獨立地選自由以下各基團組成之群：F、ci、^、 N(R5)2、N〇2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHC〇(R5)、 nhco〇(r5)、0C0NH(R5)、〇(R5)AR5，或者與苯基之2 個相鄰礙連接之兩個取代基R4一起形成選自視情況經1 或多個R4取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之環； 120609.doc 200812971 e) m 值為〇、1、2、3或 4;
f) I獨立地選自非鍵聯電子對、Η、（CVCi2)烷基、 πβ12)稀基、（(VCi2)炔基、函基⑹/⑴烧基、芳基 (c〗C12)垸基、雜芳基（CrCi2)烧基、雜芳基芳基 (Cl C12)烷基、芳基、雜芳基及環烷基，其中各R5視情 况經至少一個選自以下各基團之取代基取代：OH：、鹵 素、（crc4)烧基、（Cl-c4)烷氧基、芳基（(VC4)烷基、 芳基、雜芳基（C1-C4)烷基、雜芳基、_N(CH3)2、_蘭2、 conh2、
各Rz獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、 c〇〇(R5)、CONH(R5)、C〇N(R5)2、c〇(R5)及 R5，其中各 ϋ I獨立地選自以下各基圈··（(Vc4)烷基、鹵基（C1_C4)烷 基、芳基（CrC4)烷基及雜芳基（Ci_c4)烷基，其中各化視 f月況經選自以下各基團之取代基取代·· 〇H、齒素、 (CrC4)烷基、（CVC4)烷氧基、芳基（C1_C4)烷基、芳 基、雜芳基（Ci_C4)烷基及雜芳基； /、限制條件為·若R1為⑻{和⑶-⑽邮，以2為甲基且 R3為Η，則Π1不為0。 標的為下文式⑴之產 本發明之一 由以下各基團組成之群 (C2-C12)炔基、環烷基、 物，其中Ri獨立地選自 • (Ci-C12)烧基、（C2-C12)稀基、 雜環基、芳基、雜芳塞、芳基 120609.doc 200812971 (^-c12)烧基、芳基（c2_Ci2)烯基、芳基（C2_Ci2)炔基、雜 芳基（CVC〗2)烧基、雜芳基（CrC〗2)烯基及雜芳基心 炔基。 本發明之—標的為下文式⑴之產物，其中R2係選自由以 下各基團組成之群··（C1_C6)院基、芳基（C1_C6)縣、雜芳 基（CVC6)烷基、芳基、雜芳基、（C2_Ci2)雄基芳基、 (c2-Cl2)稀基雜芳基、（Ci_C6)烷硫基（C1_C6)烧基、二 (q-C6)烷胺基（Cl_C6)烷基及芳氧基（C1_C6)烷基。 根據本發明，Ri較佳係選自_C(R6)=C(R7)(R8)，其中 R6、獨立地選自H、（Ci_C6)烧基、環烧基、雜環 基、芳基及雜芳基。 i (e>CH=CH.CH(CH3)(C2H5) > (E)-CH=CH-CH(CH3)2 及(E) CH CH-C(CH3)3，或者選自、 叫c(ch3)=ch-ch(Ch3)2及⑻-C(CH3)==CH-C(CH3)3。 R!更佳係選自（e)-ch=ch-c5h9。 根據本發明，R2較佳為曱基。 在本發明之標的中，第一組之特徵在於R3獨立地選自曱 基或(3,5-一氟苯基)甲基。第二組之特徵在於R3為H。 在本發明之標的巾，第三組之特徵在於R4獨立地選自 F、c卜Br、苯基及吡啶基。第四組之特徵在於m為〇。 本發明較佳係關於表1中例示之產物。 根據另-態樣，本發明係關於製備式⑴或（r)之產物的 方去。式（I)之產物為式⑴之產物之可選活性前驅物。藉 助於已描述之方法或藉助於對於熟習此項技術者而言習知 120609.doc 200812971 的一或多個反應，例如 ^ 衣丙烷化、氧化或對掌性分離，由 式（Γ)之產物獲得式⑴之產物。 離由 式⑴或（I，)之產物可藉由使式（11)之產物水解而獲得：
R
(II) ’其中 Ri、R2、R3、 如上文所定義。 式（π)之產4勿可藉由以下反應獲得：使式（即之產 R4及 物：
(R4)m (IN) 式（IV)之產物反應： ，其中R3、R4及m如上文所定義，與
or2 έ (丨ν) ’其中Ri及R2如上文所定義。 之 式⑴或(Γ)之產物亦可藉由使如上文所定義的式_
ΟΗ έΗ (V)，其中 R! 產物與式（V)之產物反應而獲得： 及R2如上文所定義。 式（V)之產物可藉由使式（IV)之產物水解而獲得：
“."OR. ，其中R!及R2如上文所定義。Ri 120609.doc •10- (IV) 200812971 為-CIKH-R、之式（V)之產物亦可使式（VII)之產物水解而 獲得：
丨OR, (VII) ’其中R2如上文所定義，以獲得式（VI)之產 物：
“•"OR , (VI) 5其中R2如上文所定義，其經複分 解以獲 得式（V)之產物：
OR· OH OH (V) ’其中 RA-CbCH-RS，且 R，i4(c】_C6)炫 基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基。 得： 式（VII)之產物可藉由使式（VIII)之產物兩次脫水而獲
.OH HO
OR, (vm) ’其中R2如上文所定義。 如上文所定義之式（1,)及⑻之產物為本發明之—標的， 但其中不包括彼等Ri為⑻·ch=chc(CH3)3、為甲基、 R3為Η且m為〇者。 土 =τ基或（3,5-二氣苯基）-甲基且r4為填原子或苯 土’三者爪值為〇之式（m)產物為本發明之一標的，但其中 120609.doc 200812971 不包括彼等R3為值為〇者。 物 R2為甲基且R】為傅CH=CH_C5H9之式（ιν)及⑺之產 為本發明之一標的。 R2為甲基之式（VI)之產物為本發明之—標的。R2為甲基 之式（VII)之產物為本發明之一標的。 根據本發明之產物可以鹼、與酸之加成鹽、溶劑合物、 水合物或前藥形式存在。 根據本發明之產物可呈非對掌性或外消旋形式，或呈富 含了種立體異構趙之形式或或呈富含一種對映異構物之形 式；且可視情況成鹽。與環外胺連接之碳為(S)構型之產 物較佳。 根據本發明之產物可用制 座籾J用於製造可用於預防或治療病理病 狀，尤其癌症之藥劑。 Μ本發明之產物亦可用於製造可用於預防或治療其中新血 S生成或血官生《以不t方式發生之病理病&之藥劑，咅 即以下病理病狀：-般而言癌症及尤其諸如卡堡氏肉i (K:PoSls sarc〇ma)或幼兒血管瘤之癌症，·且亦為類風濕性 p人’月關即炎及/或相關疼痛；諸如潰瘍性結腸炎或 ^隆氏病（Crohn s disease)之發炎性腸病，·諸如年齡相關之 黃斑退化或糖尿病性視網膜病之眼睛疾病；慢性發炎及牛 皮癬。 血管生成為自預先存在之血管產生新毛細血管之過程。 «生長所必需之腫瘤血管生成(新血管形成)亦為轉移性 播放之主要因素之—（0ncGgene则年5月a ^⑽ 120609.doc 12- 200812971 ，Nat Med· 1995年 1 月；1 ⑴：27-31)。 本發明亦係關於含有本發明之化合物且組合有 、登 “方法的醫藥學上可接受之賦形劑的治療組合物。醫： 口物可以固體或液體形式或以脂質體形式。 ” 、在口版組合物中，可提及粉末、膠囊及錠劑。在口服形 古中亦可包括經保護免於胃酸性介質之固體形式。用於 口體形式之載體尤其包括諸如磷酸鹽或碳酸鹽之無機載 ( ^ ’或諸如乳糖、纖維素、殿粉或聚合物之有機載體。液 體形式包括溶液、懸浮液或分散液。其含有水、有機溶劑 NMP或其類似物）或界面活性劑與溶劑之混合物或 錯5剑與 >谷劑之混合物作為分散載體。 液體幵/式較佳為可注射形式，I因此將具有此用途可接 受之調配物。 可接叉之注射投藥途徑包括靜脈内、腹膜内、肌肉内及 皮下途徑，靜脈内途徑較佳。 本發明之化合物之投與劑量將由從業醫師視投與患者之 途徑及該患者之病狀來調適。 本發明之化合物可單獨或作為與其他抗癌劑之混合物投 與。在可能的組合中，可提及： 烧基化劑且尤其環磷酿胺（CyCl〇ph〇Spharnide)、美法侖 (melphalan)、異環鱗醯胺（if〇sfamide)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、噻替哌（thi〇tepa)、潑 尼莫司 '汀（prednimustine)、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司 汀（lomustine)、司莫司汀（semustine)、鏈脲佐菌素 120609.doc -13- 200812971 (steptozotocin)、達卡巴嗪（decarbazine)、替莫 σ坐胺 (temozolomide)、甲基苄拼（procarbazine)及六甲三聚氰胺 (hexamethylmelamine)； •始衍生物，諸如尤其順始（cisplatin)、卡波韵 (carboplatin)或奥賽力鉑（oxaliplatin); •抗生素’諸如尤其博來彳數素（bleomycin)、絲裂黴素 (mitomycin)或放線菌素（dactinomycin); •抗微管劑’諸如尤其長春花驗（vinblastine)、長春新驗 (vincristine)、長春花鹼醯胺（villdesine)、長春瑞賓 (vinorelbine)或紫杉類藥物（taxoids)(紫杉醇（paclitaxei)及 多烯紫杉醇（docetaxel)); •蒽環黴素（anthracyclines)，諸如尤其阿黴素 (doxorubicin)、道諾紅菌素（daim〇rubicin)、黃膽素 (idarubicin) 表柔比星（epirubicin)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)或洛索蒽醌（i〇s〇xantr〇ne); I · 1類及11類拓撲異構酶，諸如依託泊苷（etoposide)、替尼 /白武（teniposide)、安口丫口定（anisacrine)、伊立替康 (irinotecan)、拓撲替康（t〇p〇tecan)及托穆戴克斯 (tomudex)； •氟嘧啶，諸如5-氟尿嘧啶、UFT或氟尿苷； •胞"密"疋核苦類似物，諸如5-氮胞苷、阿糖胞苷 (cytarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、&巯基嘌呤或硫 鳥嘌呤； •腺嗓吟核苦類似物’諸如喷司他丁（pentostatin)、阿糖 120609.doc -14- 200812971 胞苷（cytarabine)或氟達拉濱（fludarabine)礙酸鹽； •胺甲蝶呤及亞葉酸； •各種酶及化合物，諸如左旋天門冬醯胺酶、羥基脲、反 視黃酸、蘇拉明（suramine)、右雷佐生（dexrazoxane)、阿 米福汀（amifostine)、赫賽汀（herceptin)以及雌激素及雄激 素； •抗血管生成劑，諸如卡布斯、;丁（combretastatin)衍生物， 例如CA4P、查耳酮（chalcones)或秋水仙素（colchicine)，例 如ZD6126 >及其前藥； •激酶抑制劑，諸如爾酮尼（ertonilib)或伊馬替尼 (imatinib)； •生物治療劑’例如抗體’諸如利妥昔單抗（rituximab)、 貝法滋美（bevacizumab)、西圖西美（cetuximab)、搓杜滋美 (trastuzmnab)或阿侖單抗（aiemtuzumab); •蛋白酶體抑制劑，諸如潑特斯密（bortes〇mib)。 亦可能將本發明之化合物與輻射治療相組合。該等治療 可同時、分別或連續投與。該治療可藉由從業醫師根據欲 治療之患者加以調適。 定義 術語”鹵素”係指選自F、（M、Br及I之元素。 術語"烷基，，係指具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和 基取代基。甲基、乙基、丙基、P甲基乙基、丁基、卜 甲基丙基、2-甲基丙基、二甲基乙基、戊&、卜甲基 丁基、曱基丁基、3_甲基丁基、U-二曱基丙基、1,2-二 120609.doc 200812971 曱基丙基、2,2-二曱基丙基、1-乙基丙基、己基、丨-曱基 戊基、2-曱基戊基、}-乙基丁基、2_乙基丁基、3，3-二曱 基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷 基及十二烷基取代基為烷基取代基之實例。 術語”烯基’’係指具有1或多個不飽和度且含有2至12個碳 原子之直鏈或支鏈烴基取代基。乙烯基、卜曱基乙烯基、 丙·1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-卜烯基、E-1-甲基 丙-1-稀基、二曱基-丙-1-烯基、Ed，二曱基丙小 烯基、丁 二烯基、卜次曱基·丙_2_烯基、ζ_2_曱基 丁-1，3·二烯基、Ε-2-曱基丁-1，3-二烯基、2-曱基-1-次甲基 丙-2-烯基、十一烯基及十一 _1〇_烯基取代基為烯基取代 基之實例。 術語’’炔基’’係指具有至少2個由一對相鄰碳原子攜帶之 不飽和度且含有2至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基取代 基。乙炔基、丙_丨-炔基、丙炔基及丁-1-炔基取代基為 炔基取代基之實例。 術語”芳基”係指含有6至14個碳原子之單環或多環芳族 取代基。苯基、萘]_基、萘-2_基、蒽冬基、l52,3,4_四氫 7Γ、5基及1’2’3,4-四氫萘基取代基為芳基取代基之實 例0 術語”雜芳基，'係指含有1至13個碳原子及丨至4個雜原子 之單環或多環芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯-2-基、。比 咯-3-基 '吱喃基、嗟吩基、㈣基、π惡唾基、嗟唾基、異 喔。坐基n坐基、1>2,4•三哇基…惡二唾基、嗟二唾 120609.doc -16- 200812971 丞 王暴、。比°定基、嗜唆基、吼嗪基、丨，3,5-三嗓基、 °引°朵基、笨幷[b]W基、苯幷[b]。塞吩基、t坐基、笨幷 咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基及吖啶 基取代基為雜芳基取代基之實例。 本文中術語”雜原子，，係指不同於碳之至少為二價之原 子。N 〇、s及S e為雜原子之實例。
術叩％烷基”係指含有3至12個碳原子之飽和或部分不 飽和壤經基取代基。環丙基、環丁基、環戊基、環戊稀 基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、雙環 [2.2.1]庚基、環辛基、雙環[2·22]辛基、金剛烷基及全氫 萘基取代基為環烷基取代基之實例。 術語”雜環基”係指含有i至13個碳原子及i至4個雜原子 之飽和或部分不飽和環烴基取代基。飽和或部分不飽和環 烴基取代基較佳為單環的且將含有4或5個碳原子及丨至3個 雜原子。 關於術語”稠合苯基’’，若m之值為〇，則意謂其為未經取 代（或經4個虱原子取代）之苯基，且若m之值為1、2、3或 4 ’則意謂1、2、3或4個氫原子經取代基r4取代。 【實施方式】 由以下實例更詳細地說明本發明之優勢： 縮寫·
Ac ·乙酸醋，Bn ·>基，◦:攝氏度；eat·:觸媒； TLC :薄層層析法；PCC :製備性管柱層析法；⑽··厘 米；δ :化學位移；d :二重峰；dd ··兩組二重峰； 120609.doc 17 200812971 DMF :二甲基曱醯胺；DMSO-d6 :氚化二甲π 兑石風；dt : $ 組三重峰；eq·:當量，ES+Λ ··電噴（正/負模式）·它 Xx 基；g :公克；h :小時；Hz :赫兹；ICm> :抑制5〇%活= 之常數；iPr :異丙基；d :天；J ··耦合常數；Lcms :液 相層析耦合質譜；m :多重峰；]Me :甲基；mg :毫克； MHz ·兆赫兹，ml ·宅升，·微升；mm :毫米；: Ο 微米；mmol :毫莫耳；min :分鐘；ν :莫耳/升；Μρ : 點，Ph ·苯基，ppm ·母百4之份數；q :四重聲； Yld :產率；Rf :前沿比例（frontal ratio) ; RMN 1H :質子 核磁共振；s :單峰；bs :寬單峰；t :三重峰；AT :周圍 溫度；tBu :第三丁基；TFA :三氟乙酸；THF :四氫呋 喃；tR :滯留時間；U.V·:紫外線；V ··伏特。 實例 1 : N-[l-(3,5-二氟苄基）-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-11^1-苯幷氮呼-3-基]-((£)-(211，311，43,511)-3,4,5-三羥基-2-曱氧 基-8,8-二甲基壬-6·烯醯胺
步驟1 ··製備（2-側氧基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯幷氮呼-3-基） 胺基甲酸第三丁酯（2)
120609.doc -18- 200812971 在 〇C 下’將2·48 g tBoc20(11.4 mmol)於50 ml CHC13 中 之溶液添加至含有2·0 g 1(11.4 mmol)(3-胺基-1，3,4,5-四 氫-2H-1-苯幷氮呼-2-酮，Interchim 市售）、1.15 ΤΕΑ(11·4 mmol)及 50 ml CHC13 之 250 ml 圓底燒瓶中。在 〇°C下，於氬下將介質攪拌2 h。以10 ml HC1(1 N)及1〇〇 ml 水诜滌反應介質。將有機相經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發至 乾燥。獲得3.75 g奶黃色固體，將該固體於20❿丨異丙醚中 濕磨。過濾乾燥後，獲得2·3 g 2(灰白色固體）。 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 5(ppm): 1.33 (s? 9H); 2.06 (m，1H); 2·18 (m5 1H); 2·60至 2·70 (m，2H); 3·87 (m，1H); 6.92 (d，J = 8.0 Hz，1H); 7.00 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.11(寬t， J=7.5 Hz，1H); 7.21 至 7.29 (m，2H); 9·68 (s，1H)。 步驟2 :製備[1-(3,5-二氟苄基）-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-lH- 卜苯幷氮呼-3-基]胺基甲酸第三丁酯（3)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，在AT下將以6〇%懸浮於油劑 (1·81 mmol)中之72 mg氫化鈉引入含有2〇 ml ΤΗ]ρ及〇5 g 2(1.81 mmol)之1〇〇 ml圓底燒瓶中。將介質攪拌！ h且隨後 添加0.75 g(3.62 mmol)3,5_二氟苄基溴。在Ατ下將介質攪 拌隔夜。添加50 ml Et0Ac且以5〇 ml水洗滌有機相。將有 機相經MgS〇4乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得1㈢白色 120609.doc -19· 200812971 固體。以20 ml異丙醚研磨且過濾乾燥後，獲得〇62 g產物 3(白色固體）。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 6(ppm): 1.35 (s5 9H); 2.10 (m，2H); 2.52(m部分掩蔽，1H); 2·61 (m，1H); 3·94 (m， 1H); 4.92 (d? J=16.0 Hz? 1H); 5.10 (d? J=16.0 Hz? 1H); 6.96 (m, 2H); 7.09 (tt，J=2.5及 9.5 Hz，1H); 7.17至 7.22 (m，3H); 7.25 至 7.34 (m，2H) 〇 步驟3 :製備3-胺基-i-(3,5_二氟苄基）-l53,4,5-四氫-^苯幷 氣呼-2 -飼鹽酸鹽（4)
將0·62 g 3(1.54 mmol)置於25 ml圓底燒瓶中且添加1〇 mi 鹽酸於二噁烷（4 Μ)中之溶液。在AT下，於氬下將介質攪 拌5 h。蒸發除去溶劑後，獲得0.46 g以鹽酸鹽形式之胺 4，且將其直接用於下一步驟中。 'H NMR (300 MHz5 DMSO-d6)5 5(ppm): 2.16 (m? 1H)； 2.43 (m，1H); 2.57 (m，1H); 2.70 (m，1H); 3.76 (dd，J=7.5及 il 5 Hz，1H); 5.04 (d，J=15.5 Hz, 1H); 5.12 (d5 J=15.5 Hz，iH)· 6·99 (m，2H); 7·14 (tt，J=2.5及 9.5 Hz，1H); 7.22至 7.40 (m 4H);8.31(Xs，3H)。 步驟4 ··製備N-[l-(3,5-二氟苄基）·2_側氧基·2,3,4,5—四 氫-1Η-1-苯幷氮呼-3-基]-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3,3-二甲基 120609.doc -20- 200812971 丁-1-烯基）-5-羥基-2,2-二甲基_1，3-二氧雜環己烷_4_基]_2 甲氧基乙醯胺（6)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，將100 mg 5(352 μιη〇ΐ)(其可根 據 Org· Process Res· Dev· 2003，7 (6)，856-865 中描述之程 序製備）、239 mg 4(0.70 mmol)及於 2 ml THF 中之 146 mg 2-乙基己酸鈉（〇·77 mmol)依次引入wheat〇n管中。在八7下 攪拌24 h。將3 ml乙酸乙酯添加至反應介質中。以3 ml HC1溶液（1 N)，隨後以3 ml飽和NaHC03溶液及3 ml水依次 洗滌混合物。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後蒸 發至乾燥。獲得45 0 mg無色油狀物，以矽石濾筒（2〇 g，溶 離劑：CH2Cl2/MeOH-l至10% MeOH梯度）層析該油狀物。 回收122 mg預期產物6。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 δ(ρρπι):(50%-50%異構體混 合物）0.98 (s，4·5Η); 0·99 (s，4.5H); 1.20 (s5 1.5H); 1.21 (s， 1.5H); 1.26 (s? 1.5H); 1.27 (s? 1.5H); 2.15 (m5 2H); 2.53(m 部分掩蔽，1H); 2.63 (m，1H); 3·23 (s，1.5H); 3.25(m掩 蔽，1H); 3.26 (s5 1.5H); 3.75 (d，J=8.5 Hz，0.5H); 3.80 (d， J = 8.5 Hz，0.5H); 3.91(寬 d，J=8.5 Hz，0.5H); 3.96(寬 d5 J=8.5 Hz, 0.5H); 4.20至 4.42 (m，3H); 4.95 至 5·11 (m，2H); 5.44(解析 dd，J = 7.0及 16.0 Hz，1H); 5.67(解析 d，J=16.0 Hz， 120609.doc -21 - 200812971 1H); 6.94 (m，2H); 7·1〇 (m，1H); 7 18至 7 37 (m，4H); 8 26 (d? J=8.0Hz50.5H);8.35(d? J=7.0 Hz? 0.5H) 〇 步驟5 :製備N-[l-(3,5-二氟苄基側氧基-2,3,4,5-四 氮 苯幷氮。平-3-基 H(EH2R，3R，4S，5R)-3,4,5-三羥 基-2-甲氧基-8,8-二甲基壬_6·烯醯胺（實例工）
伴隨攪拌且在氬下，將於〇·8 ml THF中之92 mg 6(157 μπιοί)及1.57 ml 1 N鹽酸（ι·5? mm〇1)混合於1〇㈤丨圓底燒瓶 中。在AT下攪拌5 h。沉澱形成且將其經燒結玻璃漏斗過 濾乾燥。以0.5 ml THF及隨後以2 ml異丙醚洗滌且真空乾 燥後，獲得7〇 mg實例1 (白色固體）。 ES: m/z=569 MNa+ 〇 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)，δ(ρρπι):(50%-50。/。異構體混 合物）0.94 (s5 4·5Η); 0.95 (s，4·5Η); 218 (m，2H); 2·53 (饥 部分掩蔽 ’ 1H); 2.63 (m，1H); 3.22 (s，1.5H); 3.24 (s 1.5H); 3.26 至 3.33(m掩蔽，1H); 3.52 (m，1H); 3·68 (d J=8.0 Hz，1H); 3.94 (m，1H); 4.18至 4.36 (m5 3H); 4.54(td J=4.5 Hz，1H); 4.98至 5.10 (m，2H); 5·28(解析 dd，J==：7 〇及 16·0 Hz，1H); 5.61 (d，J=16.〇 Hz，1H); 6·95 (m，2H); 7 1〇 (tt5 J-2.5 及 10.0 Hz，1H); 7.17 至 7 36 (m，4H); 8 Μ ㈠ J=8.0 Hz，0.5H); 8.24 (d，J=7.〇 Hz，〇.5H)。 ’ 120609.doc -22- 200812971 實例2 : N-[l -曱基_2·側氧基_2,3,4,5 -四氫-1H-1-笨幷氣 呼-3-基 H(E)-(2R，3R，4S，5R)-354,5-三羥基 I 曱氧基 1 8、一 甲基壬-6-稀醯胺
’幷氮 步驟1 :製備[1-甲基-2-側氧基_2,3,4,5·四氫-1H-1 呼-3-基]胺基曱酸第三丁酯（7)
->
7 伴隨攪拌且在氬蒙氣下，在AT下將以60%懸浮於油劑 (4.34 mmol)中之174 mg氫化鈉引入含有50 ml THF及1 2 2(4.34 mmol)之1〇〇 ml圓底燒瓶中。將介質搜拌i匕， 左 且隨 後添加1.23 g(8.69 mmol)埃代甲烧。將介質攪拌隔夜添 加5〇 ml EtOAc，且以100 ml水洗滌有機相。將有機相二
MgS〇4乾燥’過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得13 ^ S曰巴固 體。以矽石濾筒（4〇 g)(溶離劑：至 MeOH梯度）層析後，獲得〇.66 g產物7(白色固體）。 NMR (400 MHz，刪0_d6)，s(ppm): ! 33 & 9h) 2 μ (m，2H);2.62(m，2H);3.26(s，3H); 3 86 (m iH) 7 ⑼· 5 Ι=8.5Ηζ,1Η); 7.21(m5lH); 7.28 (m, 1H); 7.36 (m ， 步驟2:製備3-胺基-1-甲基-如四氯-1-苯幷氮呼相 鹽酸鹽（8) 1 120609.doc -23 - 200812971
將〇·66 g 7(2.27 mmol)置於50 ml圓底燒瓶中且添加15 ml 鹽酸於二噁烷（4 Μ)中之溶液。在AT下，於氬下將混合物 攪拌5 h。蒸發除去溶劑後，獲得〇·53 g以鹽酸鹽形式之胺 8 ’且將其直接用於下一步驟中。 NMR (300 MHz? DMSO-d6)? 5(ppm): 2.12 (m? 1H); 2.45(m部分掩蔽，1H);厶68至2 79 (m，2H); 3·34 (s，3H); 3.59 (dd，J=7.5 及 11·5 Hz, 1H); 7.25 (m，1H); 7.35(寬 d， 卜7.5 Hz，1H); 7.40 (m，2H); 8.38(寬 s，3H)。 步驟 3 ··製備（3R，4R，5S)-4_ 羥基-5-((EHR)]-羥基 _4,4_二 曱基戊-2-稀基）-3-甲氧基二氫吱喃-2-酮（9)
:、、、°晶。過濾乾 ’獲付2 · 4 6 g預 將於10 ml水中之17 ml TFA添加至含有4〇毫升水及呈懸 浮液之3.6 g 3之250 ml圓底燒瓶中。在Ατ下將介質攪拌/^ h。將介質以290 ml水稀釋，冷凍且隨後凍乾。獲得4层油 狀物，在AT下使該油狀物自20 ml異丙鍵 燥’以異丙_洗滌且在40°C下真空乾燥後 期產物7(白色晶體）。
Mp : 123〇C。 IC: m/z=262 MNH4+。 120609.doc -24- 200812971 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 1.00 (s，9H); 3·41 (s，3H); 3.93 (dd，J=2.5及 9.0 Hz，1H); 4.22至 4.31 (m，3H); 5·19 (d，J = 5.0 Hz，1H); 5.42 (dd，J = 5.0及 16.0 Hz，1H); 5.43 (d，J=4.5 Hz, 1H); 5.87 (d5 J=16.0 Hz，1H) o IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701； 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm'1 〇
步驟4 :製備N-[l-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-l-苯幷 氮呼-3-基卜（(EH2R，3R，4S，5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基壬6-烯醯胺（實例2)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，將36 mg 9(147 μιηοΐ)、66·8 mg 8(0.3 0 mmol)、於 1.0 ml THF 中之 61 mg 2-乙基己酸鈉 (0.3 7 mmol)依次引入Wheaton管中。在AT下攪拌24 h。將 反應介質直接蒸發至乾燥。以矽石濾筒（5 g，溶離劑： CH2Cl2/Me〇H-l至10% MeOH梯度）層析粗產物。回收39 mg預期產物實例2。 ES: m/z=457 MNa+; m/z=435 MH+。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ(ρριη):(50%-500/〇異構體混 合物）0·95 (s，4.5H); 0·96 (s，4·5Η); 2.06 (m5 1H); 2.21 (m， 1H); 2·60 至 2.75 (m，2H); 3.21 (s5 3H); 3.25 至 3.35(m 掩蔽， 1H)，3.29(ls，3H); 3.51(寬 m，1H); 3.66 (d，J=7.5 Hz， 〇·5Η); 3.67 (d，卜7·5 Hz, 0,5H); 3.93 (m，1H); 4.21 (m， 120609.doc -25- 200812971 1H); 4.28 至 4·60(寬 m，3H); 5·28 (dd，>7.0及16 〇 办 0·5Η); 5·30 (dd5 J=7.0及 16·0 Ηζ，0.5H); 5.61 (d5 J：^6 〇 只艺 0.5H); 5.63 (d3 J=16.0 Ηζ? 0.5H); 7.22 (m? 1H)； 7 3j 1H); 7.37 (m，2H); 8.03 (d，J=8.0 Hz, 0.5H); 8.05 (d, j
/ · U
Hz，0·5Η)。 Γ 實例3 : N-(7-溴-I側氧基-2,3,4,5-四氫笨并氮吟、3 基）-斤）-(211，311548551〇-3,4,5-三羥基-2-曱氧基458-二甲夷 壬-6-烯醯胺及實例3a &實例3b
步驟1 :製備（7-溴-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯幷氮哩 3-基）胺基甲酸第三丁酯（1〇)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，在AT下將472 mg N-溴代丁二 醢亞胺（2.65 mmol)引入含有 40 Et0Ac 及 〇·5 g 2(1·8 mmol)之100 ml圓底燒瓶中。將介質攪拌隔夜，且以4〇如 HC1(1 N)、40 ml飽和NaHC〇3水溶液及4〇 ml水洗滌。將有 機相經MgSCU乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得13 §油 狀物，將該油狀物自10 ml異丙轉結晶。過濾乾燥後，獲 得45 0 mg產物10(白色固體）。 120609.doc -26· 200812971 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6)? 6(ppm)； 1.34 (s3 9H); 2.05 (m，1H)，2.21 (m，1H); 2.58至 2.72 (m，2H); 3.86 (m，1H); 6.95 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.98 (d，J：=8.5 Hz，1H); 7·44 (dd， J=2.0及 8.5 Hz，1H); 7.50 (d，J=2.〇 Hz，1H); 9.7 (s5 1H)。 步驟2 ·製備3-胺基-7-溴-1，3,4,5 -四氫-i-苯幷氮呼-2-g同鹽 酸鹽（11)
將0.45 g 10(1.27 mmol)置於25 ml圓底燒瓶中且添加1〇 ml鹽酸於二噁烷（4 M)中之溶液。在八丁下，於氬下將介質 攪拌5 h。沉澱形成且將其經燒結玻璃漏斗過濾，且以5 ml 二噁烷及隨後以5 ml異丙醚洗滌。獲得〇·38 g以鹽酸鹽形 式之胺11。 NMR (400 MHz3 DMSO-d6)5 5(ppm): 2.12 (m5 1H); I 2.51(m 部分掩蔽，1Hh 2.65 至 2.84 (m，2H); 3.72 (dd，J=8.〇 及 11.5 Hz，1H); 6.99 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.48 (dd5 J=2.5及 8.5 Hz，1H); 7·58 (d5 J=2.5 Hz, 1H); 8.25 (s，3H); 1〇·35 (s， 1H)。 ’ -四氫-1H-1-苯幷 基丁 -1-烯基）-5--2-曱氧基乙醯胺 步驟3 :製備（R)-N-(7·溴側氧基_2,3,4,5-四童 氮呼-3-基）-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3,3-二甲基丁 羥基-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷基]_2·曱 (12) 120609.doc -27- 200812971
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，將100 mg 5(352 μηιοί)、205 mg 11(0.70 mmol)及於2 ml THF中之146 mg 2-乙基己酸鈉 (0·77 mmol)依次引入Wheaton管中。在AT下攪拌24 h。將 介質蒸發至乾燥且隨後藉由具有溶離劑CH2Cl2/MeOH(l至 10%之MeOiy梯度）之矽石濾筒（20 g)層析來純化。回收160 mg預期產物12。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 δ(ρριη):(70%-30%異構體混 合物）0.99 (s，9H); 1·23 (s，0.9H); 1.25 (s5 2·1Η); 1.28 (s， 0·9Η); 1.29 (s，2·1Η); 2·08 (m，1H); 2.27 (m，1H); 2.65 至 2.76 (m5 2H); 3.21 至 3.34(m掩蔽，1H); 3.24 (s，2.1H); 3.26 (s? 0.9H); 3.73 (d5 J=8.5 Hz? 0.7H); 3.78 (d? J-8.5 Hz, 0.3H); 3.90(寬 d，J=8.5 Hz，0·3Η); 3.96(寬 d，J=8.5 Hz， 0.7H); 4.12 至 4.43 (m，3H); 5.43 (dd，J=7.0 及 16.0 Hz， 0.3H); 5.44 (dd5 J=7.0 及 16.0 Hz，0.7H); 5.68(寬 d5 J=16.0 Hz，1H); 6.97 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.46 (dd，J=2.5及 8.5 Hz， 1H); 7·54 (d，J=2.5 Hz，1H); 8·08 (d，J=8.0 Hz，0·7Η); 8.15 (d，J=7.5 Hz，0.3H); 9·85 (s，0.3H); 9.89 (s，0.7H)。 步驟4 :製備N-(7-溴-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯幷氮 呼_3-基）-(£)-(211，311，48,511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二 甲基壬-6-烯醯胺（實例3)及實例3a &實例3b 120609.doc -28 - 200812971
伴隨攪拌且在氬下，將於14 ml THF中之15〇 mg 12(258 μπιοί)及2.78 ml IN鹽酸引入25 ml圓底燒瓶中。在AT下攪 摔4·5 h。以Na0H(1 N)將介質中和至pH值為7，且以3 ml EtOAc將其萃取2次。將所組合之有機相經MgS〇4乾燥，過 ;慮且蒸發至乾燥。藉由以CH2ci2/MeOH(l至10%之MeOH梯 度）進行溶離之矽石濾筒（i〇 g)層析粗產物。回收65 111§預 期產物實例3。藉由製備對掌性HPLC(Chirapad AD_H 5 μηι 250x4.6 mm，流動速率1 mi/min，移動相：5〇%庚烷-5〇% EtOH，〇·ΐ% TEA)分離40 mg實例3以得到9 mg實例 3a(tr=7.48 min)及 20 mg實例 3b(tr=9.71 min)。 ES: m/z=497 (M-H)、 實例 3 : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 δ(ρριη): (70%-30% 異構體之混合物）0.95 (s，6.3 H); 0.96 (s，2.7H); 2.09 (m， 1H); 2.31 (m，1H); 2·65 至 2.73 (m，2H); 3.19至 3.33(m掩 蔽，1H)，3.22 (s，2·1Η); 3.29 (s5 0.9H); 3.52 (m，1H); 3·66 (d，J=8.0 Hz，0·3Η); 3.68 (d，J=7.5 Hz，0.7H); 3.94 (m，1H); 4.16至 4.41 (m，3H); 4.55 (d，J=4.5 Hz，1H); 5·28 (dd，J=7.0 及 16.0 Hz，0.3H)，5.30 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，0.7H); 5.61 (d， J=16.0 Hz，0.3H); 5.63 (d，J=16.0 Hz，0.7H); 6.97 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.46 (dd，J=2.5及 8·5 Hz，1H); 7·54 (d，J=2.5 Hz， 1H); 8.04 (d5 J=7.5 Hz, 1H); 9.91 (s? 0.3H); 9.95 (s5 120609.doc -29- 200812971 0·7Η)。 實例 3a : !Η NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6)，δ(ρρπι): 0·96 (s， 9H); 2.07 (m? 1H); 2.30 (m? 1H); 2.70 (m? 2H); 3.22 (s? 3H); 3.27 至 3.35(m 掩蔽，1H); 3.51 (m5 1H); 3·67 (d，J = 7.5
Hz，1H); 3·91 (m，1H); 4.19 (m，1H); 4.29 (m，2H); 4.54 (d， J=4.5 Hz, 1H); 5.29 (dd5 J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.62 (d， J=16.0 Hz, 1H); 6.97 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.45 (dd5 J=2.5及 8.5 Hz? 1H); 7.54 (d? J=2.5 Hz? 1H); 8.02 (d? J=7.5 Hz? 1H); 9.90 (s，1H)。 實例4 : N-(7 -苯基-2 -側氧基-2,3,4,5-四氮-11^-1-苯幷氣呼-3-基）-斤）-(211，311，48,511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲 基壬-6-烯醯胺及實例4a &實例4b
步驟1 :製備（7-苯基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯幷氮 呼-3-基）胺基曱酸第三丁酯（13)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，將371 mg苯基國酸（3.04 mmol)、62 mg 1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵I巴氣化物 120609.doc -30- 200812971 (C35H3()Cl4FeP2Pd，Mw 816·65，0.025 mmol)及 3.96 g 碳酸 鉋（12.16 mmol)引入含有22 ml水、6·5 ml二噁烷及1·〇8 g 10(3.04 mmol)之100 ml圓底燒瓶中。在l〇〇°C下，伴隨攪 拌將介質加熱1 h。將介質經矽藻土過濾且以10 ml二ϋ惡 烷、10 ml CH2CI2及10 ml MeOH洗滌。將濾液在真空下濃 縮。隨後添加25 ml EtOAc且以25 ml水將混合物洗條2次。 將有機相經MgS04乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由以 CH2Cl2/MeOH(MeOH梯度：1至10%)進行溶離之矽石濾筒 (50 g)層析粗產物。回收350 mg預期產物13(白色固體）。 !H NMR (300 MHz，DMSO-d6)，δ(ρριη): 1.34 (s，9H); 2.09 (m，1H); 2·25 (m，1H); 2·63 至 2.79 (m，2H); 3.94 (m，1H); 6.97 (d，J = 8.5 Hz，1H); 7.09 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz，1H); 7.46 (t，J = 7.5 Hz，2H); 7.56 (dd，J=2.0及 8.5 Hz，1H); 7.58(寬 s，1H); 7.66 (d，J=7.5 Hz，2H); 9.77 (s， 1H) 〇 步驟2:製備3-胺基-7-苯基-1，3，4,5-四氫-1-苯幷氮呼-2-酮 鹽酸鹽（14)
將0·35 g 13(0.99 mmol)置於20 ml圓底燒瓶中且添加5 mL鹽酸於二噁烷（4 M)中之溶液。在AT下，於氬蒙氣下將 介質攪拌5 h。形成沉澱且將其過濾乾燥且以5 ml二嚼燒及 120609.doc -31- 200812971 隨後以5 ml異丙醚洗滌。乾燥後，獲得0.23 g鹽酸鹽形式 之胺14。 ]H NMR (400 MHz5 DMSO-d6)? 6(ppm): 2.18 (m? 1H); 2.55(m 部分掩蔽，1H); 2.74 至 2.90 (m，2H); 3.76 (dd，J=8.5 及 12·0 Hz，1H); 7.12 (d5 J=8.0 Hz，1H); 7.36 (t5 J=7.5 Hz， 1H); 7.47 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.60 (dd，J=2.0及 8·〇 Hz，1H); 7.64至7.69(111，311);8.19(寬5,311);10.35(8，111)。 步驟3 :製備（R)-N-(7-苯基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1Η·1-苯 幷氮呼-3-基）-2-[(4R，5S，6P〇-6-((E)-3,3-二甲基丁 烯 基）-5-羥基-2,2-二曱基-i，3-二氧雜環己烷基;]-2-曱氧基 乙醯胺（15)
伴隨授拌且在氬蒙氣下，將100 mg 5(352 μιηοΐ)、203 mg 14(0.70 mmol)及於2 ml THF中之146 mg 2_乙基己酸鈉 (0.77 mmol)依次引入Wheat〇n管中。在AT下攪拌h。將 混合物蒸發至乾燥，且隨後藉由以CH2C12/Me〇H(Me〇好梯 度：1至10%)進行溶離之石夕石渡筒（2〇 g)層析來純化。回收 150 mg預期產物15。 H NMR (3GG MHz，DMSO-d6)，δ(ΡΡπι)··(6〇%·4()«/(^ 構體混 0.99 (s, 9H)； 1.23 (s, 1.2H); 1.25 (s, 1>8H); ! 2g (s? 1.2H);1.30(s5l.8H);2.11(m5 1H); 2.32 (m, 1H); 2.78 (mj 120609.doc >32- 200812971 2H); 3·22 至 3.35(m掩蔽，1H); 3.25 (s，1·8Η); 3.27 (s， 1.2H); 3.74 (d? J-8.5 Hz, 0.6H); 3.77 (d? J=8.5 Hz? 0.4H); 3.91(寬 d，J=8.5 Hz，0.4H); 3.96(寬 d, J=8.5 Hz，0.6H); 4.20 至 4.44 (m，3H); 5.44 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.68 (d， J=16.0 Hz? 1H); 7.10 (d? J=8.5 Hz? 1H); 7.35 (t5 J=7.5 Hz? 1H); 7.46 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.57(寬 d，J = 8.5 Hz， 1H); 7.62(寬 s，1H); 7.67 (d，J=7.5 Hz，2H); 8.09 (d，J=7.5 Hz， 〇.6H); 8.15 (d5 J=7.5 Hz, 0.4H); 9.87 (s? 0.4H); 9.92 (s5 0.6II) 〇 步驟4 :製備N-(7-苯基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯幷 氮呼-3-基）-斤）-(211，311548,511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-858-二曱基壬-6-烯醯胺（實例4)及實例4a &實例4b
伴隨攪拌且在氬下’將於1.4 ml THF中之150 mg 15(280 μπιοί)及2.78 ml 1 N鹽酸引入2〇 ml圓底燒瓶中。在AT下攪 拌4 h。以NaOH(l N)將介質中和至pH值為7，且以5 ml EtOAc將其萃取2次。將所組合之有機相經MgS〇4乾燥，過 濾且蒸發至乾燥。以含有溶離劑〇112(：12/1^〇11(1至1〇%之 Μ满梯度）之石夕石濾筒（10 g)來層析粗產物。回收85叫預 期產物實例4。藉由製備對掌性帆⑽心㈣ad_h $叫 120609.doc -33 - 200812971 250x4.6 mm，流動速率1 mi/min，移動相：70%庚烷-30% EtOH，〇·1% TEA)分離58 mg實例4以得到16 mg實例 4a(tr=13.42 min)及 40 mg實例 4b(tr=18.96 min)。 ES: 497 MH+。 實例 4 : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ(ρρπι): (70%-30% 異構體之混合物）0.95 (s，2·7Η); 0.99 (s，6.3H); 2·11 (m， 1H); 2·35 (m，1H); 2·79 (m，2H); 3·23 (s，3H); 3·25 至 3.35(m掩蔽，1H); 3.53 (m，1H); 3.68 (d，J=8.5 Hz，0·3Η); 3.70 (d5 J = 8.5 Hz，0·7Η); 3·95 (m，1H); 4·22至 4.33 (m， 2.3H); 4·41 (d，J=6.0 Hz，0.7H); 4.55 (m，1H); 5.30 (m， 1H); 5.61 (d5 J=16.0 Hz? 0.3H); 5.63 (d? J=16.0 Hz? 0.7H); 7.10 (d5 J=8.5 Hz，1H); 7·35 (t5 J=7.5 Hz，1H); 7.46 (t， J=8.0 Hz，2H); 7.57 (dd，J=2.5 及 8.5 Hz，1H); 7.62(寬 s， 1H); 7.67 (d，J=8.0 Hz，2H); 8.04 (d，J=7.5 Hz，1H); 9.93 (s，0.3H); 9·99 (s5 0.7H) 〇 實例 4a : !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη): 0.95 (s， 9H); 2·10 (m，1H); 2.37 (m，1H); 2.79 (m，2H); 3.24 (s， 3H); 3.27 至 3.33(m 掩蔽，1H); 3·51 (m5 1H); 3.68 (d，J=7.5 Hz，1H); 3.93 (m，1H); 4.22至 4·32 (m，3H); 4.54 (d，J=4.5 Hz，1H); 5.29 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.61 (d，J=16.0 Hz? 1H); 7.10 (d5 J=8.0 Hz? 1H); 7.35 (t? J=7.5 Hz? 1H); 7.46 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.56 (dd，J=2.0及 8.0 Hz，1H); 7.62 (d，J=2.0 Hz，1H); 7·67 (m，2H); 8.02 (d，J=7.5 Hz，1H); 9.93 (s? 1H) 〇 120609.doc -34- 200812971 實例 4a : (2Λ，37?，45·，5Λ，6£)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基 8、_ 甲基-TV-[ (3 iS) - 2 -側氧基-7-苯基-2,3,4,5-四氫-11 -笨幷 采Vi 呼-3-基]壬-6-烯醯胺
步驟1 :製備[(35>2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1//-1-笨幷氮 呼-3-基]胺基曱酸第三丁酯（2a)
在 〇°C 下將 16 ml ΤΕΑ(113·5 mmol)及 24.77 g tBoc^O (113.5 mmol)於500 ml CHC13中之溶液添加至含有2〇〇 Ο la(113.5 mmol)((s)-3-胺基-1，3,4,5，_ 四氫-2H-1-苯幷氮呼 酮，根據J· Org· Chem. 1997，62，8271中所描述之程序製 備）及500 ml CHCI3之2公升圓底燒瓶中。將介質授拌隔 夜。以500 ml HC1(0.5 N)及500 ml水洗滌反應介質。將有 機相經MgSCU乾燥，過濾且蒸發至乾燥，且以2〇〇 ml異丙 醚使固體崩解。過濾乾燥後，獲得3〇·〇 g 2a(灰白色固 體）。 [ot]D:-229.0+/-2.5 (c=1.852 mg/0.5 ml MeOH)。 ]H NMR (400 MHz5 DMSO-d6)3 6(ppm): 1.33 (s5 9H); 1.98 至 2·25 (m，2H); 2·59至 2.71 (m，2H); 3.89 (m，1H); 6.90 (d， 120609.doc -35- 200812971 J=8.0 Hz，1H); 7.00 (d，J二7·5 Hz，1H); 7·ιι (d，J=7.5 Hz， 1H); 7·20至 7.30 (m5 2H); 9.68 (s5 1H)。 步驟2 :製備[(36>7-溴-2-側氧基4,3,4,5-四氫-1孖-1-笨幷 氮呼-3-基]胺基甲酸第三丁酯（l〇a)
C 伴隨攪拌且在氬蒙氣下，在AT下以4份經3天將23.5 g 溴代丁二醯亞胺（136 mmol)引入含有1.5公升EtOAc及8.47 g 2a(103.0 mmol)之2公升三頸燒瓶中。將介質再搜摔隔 夜，且以500 ml HC1(0.5 N)、500 ml飽和NaHC〇3水溶液及 500 ml水洗滌。將有機相經MgSCU乾燥，過據且隨後蒸發 至乾燥。獲得38 g棕色發泡沫體。兹丄 精由以庚烧 /EtOAc(70/30)進行溶離之矽石濾筒（600 Λ 析來純化產 物。回收20.46 g預期產物10a(白色固體）。 (s，9H); 2·05 3·”（m，ih); 7·51 (d，J=2.0 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 6(ppm): 1.34 (m，1H); 2·20 (m，1H); 2.56至 2·73 (m，2H); 6.97 (m，2H); 7.45 (dd，J=2.0及 8.0 Hz，1H); Hz，1H); 9.75 (s5 1H)。 步驟3 ··製備側氧基-7-苯基 四氫-1//-1-苯 幷氮呼基]胺基曱酸第三丁酯（13a) 120609.doc -36- 200812971 λν Ν…
10a
Br
伴隨授拌且在氬蒙氣下，將2.643 g苯基画酸（21.68 mmol)、402 mg 雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀氯化物 (C35H3〇Cl4FeP2Pd，Mw 816·65，0·493 mmol)及 25.69 g碳 酸鉋（78.84 mmol)引入含有142 ml水、42 ml二噁烷及7·〇 g l〇a(19.71 mm〇l)之500 ml圓底燒瓶中。在1〇(rc下，伴隨 攪拌將介質加熱4 h。在真空下濃縮二噁烷，添加1〇()如菹 镏水’且以2x200 ml EtOAc萃取混合物。將有機相經 MgS〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。獲得7 §棕色固體，在加 熱條件下使該固體自55 ml甲苯結晶。在AT下使產物靜置 隔夜後’將針狀物過濾'乾燥且以5 ml曱苯及5❿丨異丙鱗洗 滌。真空乾燥後，獲得5·6；3 g預期產物13钱。 Mp=198.6+/-l〇C。 ϋ [a]D:-157.0+/-2.1 (c=2.332 mg/0.5 ml Me〇H)。 MS: m/z=353 [M+H]+。 NMR (400 MHz，DMS〇-d6)，δ(ρριη):i 34 (s，9H); 2 〇9 (m，1H); 2.25 (m，1H); 2.65至 2.8〇 (m，2H); 3 94 (m，ih); 6.95 (d，J=8.0 Hz，1H); 7,09 (d，j=8 5 Hz，1H); 7.35 (t J = 7.5 Hz，1H); 7.46 (t，J=7.5 Hz，2H); 7 54 (dd，J=2 〇及8 j Hz，1H); 7.59 (d，J=2.0 Hz，1H); 7 67 (d，j = 7 5 Hz，2Ji) 9.76 (s5 1H)。 5 步驟4 :製備（35>3-胺基-7-苯基、13,4,5·四氫笨幷氮 120609.doc -37- 200812971 呼-2-酮鹽酸鹽（14a)
將5.63 g 13a(15.97 mmol)置於250 ml圓底燒瓶中且添加 140 ml鹽酸於二噁烷（4 μ)中之溶液。在AT下，於氬下將 介質攪拌4 h。沉澱形成且將其過濾乾燥且以5 mi二噁烷及 P現後以5 ml異丙醚洗滌。乾燥後，獲得5.7 g以鹽酸鹽形式 之胺14a。
Mp=198.6+/-l〇C。 [α]〇:-292·0+/-3·2 (c=1.894 mg/0.5 ml MeOH)。 lR NMR (400 MHz? DMSO-d6)? 5(ppm): 2.19 (m? 1H); 2.57 (m，1H); 2.72至 2·91 (m，2H); 3.78 (m5 1H); 7·13 (d，J=8.5 Hz5 1H); 7.38 (t? J=7.5 Hz? 1H); 7.48 (t? J=7.5 Hz? 2H); 7·60 (dd，J=2.0及 8·5 Hz，1H); 7.69 (m，3H); 8.29(寬 s，3H); 10.35 (s，1H)。 步驟5 :製備（2及，3尤4&57?，6五)-3,4,5-三羥基_2_甲氧基-858-二甲基Κ(35>2-側氧基-7-苯基-2,3,4,5-四氫苯幷 氮呼-3-基]壬-6-烯醯胺（實例4a)
120609.doc -38 200812971 將 2.3 g 9(9.42 mmol)、2.72 g 伴隨攪拌且在氬蒙氣下 § 2 -乙基己酸鈉 中。在AT下持續 以矽石濾筒（300 14a(9.42 mmol)及於5〇·〇 ml thF 中之3 63 (21·84 mmol)依次引abo毫升圓底燒瓶 攪拌48 h。將反應介質直接蒸發至乾燥。 g，溶離劑EtOAc)層析粗產物，且獲得3·7 g白色固體，以 矽石濾筒（240 g，溶離劑：（：112〇：12/]^〇]^1至5% Me〇H梯 度）再純化該固體。回收3.23 g預期產物實例4a(白色固 體）。
[a]D:-54.6+/-0.9 (c=2.989 mg/0.5 ml MeOH)。 MS: m/z=497 [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 6(ppm): 0.95 (s5 9H)· 2 11 (m5 1H); 2.38 (m? 1H); 2.79 (m? 2H); 3.24 (s5 3H)； 3.30 (m 掩蔽，1H); 3.52 (m5 1H); 3.69 (d5 J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m， 1H); 4.20至 4.32 (m，3H); 4.53 (d，J=5.5 Hz，1H); 5·30 (dd， J=7.5 及 16.0 Hz，1H); 5·62 (d，J=16.0 Hz, 1H); 7·1〇 (d5 J=8.5 Hz? 1H); 7.35 (t? J=7.5 Hz? 1H); 7.45 (t5 J=7.5 Hz? 2H); 7.57 (dd，J=2.0及 8.5 Hz，1H); 7.62 (d，J=2.0 Hz，1H); 7·68 (d，J=7.5 Hz，2H); 8.02 (d，J=8-0 Hz，1H); 9.92 (s， 1H)。 實例5 : (2及，3i?，4&5i?，6五)_7_環戊基-3,4,5·三羥基甲氧 基1-[(35>2-側氧基苯基-2,3,4,5 -四氫苯幷氮 呼-3-基]庚-6-烯醯胺 120609.doc -39- 200812971
步驟1 :製備（从，4吨7足7响_7_甲氧基_2,2_二甲基_4乙烯 基-四氫-677-呋喃幷[3，Wni,3]二氧己環_6_酮（17)
在氮下以 178.2 g PPh3(0.679 mol)、841 g咪唑 〇235 mol)及2430 ml無水THF填充裝備有機械攪拌器之4〇〇〇 mi 圓底燒瓶❶小心添加156.8 g經兩次昇華之碘（〇618 m〇l), 同時將反應混合物之溫度保持在3(rc下。使此介質回流 (66°〇111，且隨後在66。〇+/_2。(：下逐步添加81§16(〇3〇9 mol)(其可根據 〇rg. process Res Dev. 2003, 7 ⑹，856_865 描述之程序製備）。使由此獲得之均勻混合物回流3 h。使 其回復至20°〇+/-5。(：，且隨後使1000 ml 1〇% NaHC〇3溶液 (沸騰，絕熱）(阳8.0-8.5)流人。隨後添加185.5§仏282〇3 直至幾乎完全變色（無機沉澱出現）。在2〇t+/_5t：下攪拌 3〇分鐘後，濾出固體且以THF沖洗。於旋轉蒸發器中在小 於35°C之溫度下，部分濃縮THF/H2〇濾液。使含水濃縮物 中飽和有NaCl且以1500 ml cj^c〗2將其萃取。將有機相經 MgS〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於2〇卯鮒 H2〇/丙酮（75/25)混合物中，將不溶物質濾出且以^〇/丙酮 120609.doc -40- 200812971 (75/25)混合物沖洗。將濾液於旋轉蒸發器中在5〇。〇及2〇毫 巴下濃縮且經燒結玻璃漏斗（4號孔隙率）再次過濾。使水相 飽和有NaCl，且以CH2Ci2(1000⑹、5〇〇⑹及乃❻⑷）萃取 3次。將有機相組合，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥 以得到60 g粗產物，將其溶解於25〇 ml心CH2Ci2中。隨後 將30 g矽石添加至溶液中。攪拌15分鐘後，將矽石濾出且 以CH2C12(250 ml&100 ml)沖洗兩次。將濾液濃縮至乾燥 且在20 C及1毫巴下乾燥以得到54·8 §預期產物17(白色固 體）= NMR (300 MHz? DMSO-d6)? 6(ppm)： 5.85 (m5 1H); 5.35 (d，1H)，5.25 (d，1H); 4.80 (m，1H); 4.69 (m，1H); 4·43 (d， 1H); 4.22 (m, 1H); 3.40 (s? 3H)； 1.49 (s? 3H); 1.30 (s? 3H)。 步驟2 :製備（3及，4及，55>4-羥基-5-[(17?)-1-羥基丙-2-烤-1-基曱氧基二氫呋喃_2(3万^酮（18)
在〇 C下’將10 ml TFA逐滴添加至含有1 ·〇 g 17(4.38 mmol)、10 ml水及14 ml THF之100 ml圓底燒瓶中。使介 質回復至AT且攪拌隔夜。隨後在減壓及AT下濃縮介質， 且添加50 ml水，且冷凍並凍乾混合物。蒸發除去溶劑 後，在最低量之曱醇存在下，以庚烷使凍乾物成糊狀。獲 120609.doc -41- 200812971 得778 mg預期產物18(白色固體）。 MS: m/z=211 [M+Na] +，189 [M+H]+。 】H NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ(ρριη): 3.42 (s5 3H); 3·98 (dd，J=2.5及 9.0 Hz，1H); 4.25 至 4.34 (m，3H); 5.22 (dm， J=10.5 Hz，1H); 5.29 (d，J = 5,0 Hz，1H); 5.44(d部分掩蔽， 卜 16.5 Hz，1H); 5.46 (m，1H); 5.97 (m5 1H)。 步驟3 :製備（3及，4足55>5-[(li?，2五)-3-環戊基-1-羥基丙·2-烯-1-基]-4-羥基-3-曱氧基二氫呋喃_2(3丑)-酮（19)
將 100 mg(0.53 mmol)18、4 ml CH2C12、726 μ1(5·3 mmol)乙稀基環戊烧及隨後9〇·2 mg(106 μπιοί)第二代袼氏 觸媒引入5 ml小瓶中。在60°C下將溶液微波加熱10分鐘。 隨後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥，且隨後以Biotage 矽石管柱（溶離劑：40/60庚烷/EtOAc)純化殘餘物。獲得 以色固體形式之產物19(76.3 mg，在所用溶離條件下 R f = 0 · 3 5) 〇 MS: m/z=279 [M+Na]' 257 [M+H]+。 H NMR (300 ΜΗζ5 DMSO-d6)? 6(ppm): 5.82 (dd5 1H5 J=g
Hz及 16 Hz), 5.50 (dd，1H，J = 6 Hz及 16 Hz)，5·39 (d，ih J=4.5 Hz)，5·15 (d，1H，J = 6 Hz)，4·27 (m，3H)，3·95 (dd 1H，J=3 Hz及 8 Hz)，3·41 (s，3H)，2.43 (m，1H)，1.73 (m 120609.doc • 42- 200812971 2H)，1.56 (m，4H)，1·26 (m，2H)。 步驟4 :製備（2足3足4足57?，6五)-7-環戊基-3,4,5-三羥基么甲 氧基-抓[(3^>2-側氧基笨基ί4,5·四氫]好]•笨幷气 呼-3-基]庚-6-烯醯胺（實例5)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，將1〇〇 mg 19(0.39 mm〇l)、 112.6 mg 14a(0.39 mmol)及於 2·0 ml THF 中之 162 mg 乙 基己酸鈉（0.9 8 mmol)依次引入Wheaton管中。在AT下授掉 24 h。將反應介質直接蒸發至乾燥。以矽石濾筒（丨2 g，溶 離劑EtOAc)層析粗產物。獲得92 mg預期產物實例5(白色 固體）。 ES: m/z=531 MNa+; m/z=509 MH+。 咕 NMR (400 MHz，DMS〇-d6)，δ(ΡΡηι): 1·13 至 ι·73 (m, 8H); 2·11 (m，1H); 2.29 至 2·45 (m，2H); 2·70 至 2.85 (m， 2H); 3·23 (s，3H); 3.30(m掩蔽，1H); 3.50 (m，1H); 3.69 (d， J=8.0 Hz，1H); 3.92 (m，1H); 4.19至 4.38 (m，3H); 4.52(寬 s， 1H); 5.36 (dd，J=7.5及 16·0 Hz，1H); 5.58 (dd，J=8.〇及 16.0 Hz，1H); 7.10 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·36 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.46 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.58(寬 d，J=8.5 Hz，1H); 7.62(寬 s， 1H); 7.69 (d，J=7.5 Hz，2H); 8.02 (d，J = 8.0 Hz，1H); 9.92 (s，1H) 〇 120609.doc -43 - 200812971 實例6 : (2及，3足4&5足6五)-7-環戊基-3,4,5-三羥基_2•甲氧 基-#-[(3f 1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫_1好-1-苯幷氮呼一3 基]庚-6-稀酸胺
步驟1 :製備[(35>1_甲基-2-側氧基-253,4,5·四氫-1籽_1_苯 幷氮呼-3-基]胺基曱酸第三丁酯（7a)
伴隨攪拌且在氬蒙氣下，在AT下將以60%懸浮於油劑 (22.44 mmol)中之0.898 mg氫化鈉引入含有260 mi THF及 6.2 g 2a(22.44 mmol)之500 ml圓底燒瓶中。將介質檀掉j h，且隨後添加3.823 g(26.94 mmol)碘代甲烷。將介質擾掉 隔夜，添加500 ml EtOAc，且以500 ml水將有機相洗條兩 次。將有機相經MgSCU乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲 得6.85 g粗產物。矽石濾筒（250 g，溶離劑：庚烷/Et〇Ae_ 10至50% EtOAc梯度）層析後，獲得4·47 g產物7a(白色固 體）。
Mp=133.2+/-l〇C 〇 [a]D:-204.8+/-2.2 (c = 2.484 mg/0.5 ml MeOH) 〇 步驟2 :製備（3幻-弘胺基-1-甲基-1，3,4,5-四氫笨幷氮 120609.doc -44 - 200812971 呼-2-酮鹽酸鹽（8a)
將4·36 g 7a(15.01 mmol)置於25〇 ml圓底燒瓶中且添加 110 ml鹽酸於二嗔烧（4 Μ)中之溶液。在及氬下將混合 物攪拌4 h。蒸發除去溶劑後，以25 ml異丙醚使固體崩 f) 解，且經燒結玻璃過渡乾燥。乾燥後，獲得3.1 g以鹽酸鹽 形式之胺8a，將該胺直接用於下一步驟中。 Mp=221.7+/-l〇C。 [a]D:-257.1+/-2,8 (c=2.696 mg/0.5 ml MeOH)。 步驟3 :製備（2及，3及，4&57?，6£)-7-環戊基-354,5-三羥基-2-甲 氧基j-[(35>l-甲基-2-側氧基_2,3,4,5-四氫-177-1-苯幷氮 呼基]庚-6-烯醯胺（實例6)
伴Ik授拌且在氬蒙氣下’將1〇〇 mg 19(0.39 mmol)、 88.42 mg 8a(0.3 9 mmol)及於 2·〇 mi THF 中之 162 mg 2_ 乙基 己酸鈉（0·98 mmol)依次引AWheat〇n管中。在AT下攪拌24 h。將反應介質直接蒸發至乾燥。以矽石濾筒（〗2 g，溶離 劑EtOAc)層析粗產物，且獲得6〇 mg預期產物實例6(白色 固體）。 120609.doc -45 - 200812971 ES: m/z=447 MH+。 lU NMR (500 MHz? DMSO-d6)? 5(ppm)： 1.21 (m? 2H)； 1.41 至 1.73 (m，6H); 2.03 (m，1H); 2.20 (m，1H); 2.37 (m，1H)· 2.60 至 2.75 (m，2H); 3.21 (s5 3H); 3.25 至 3.35(m 掩蔽，1H); 3·30 (s，3H); 3.48 (m，1H); 3.66 (d5 J=8.0 Hz，1H); 3.91 (m 1H); 4.20 (m，1H); 4.29 (m，2H); 4.53 (d5 J=4.0 Hz, 1H); 5·35 (dd，J=7.5及 16.0 Hz，1H); 5.57 (dd，J=8.5及 16.0 Hz， lH);7.23(m，lH);7.31(d，J=7.5Hz，lH);7.39(m，2H)· 8.04 (d，J=8.0 Hz，1H)。 所製備產物之生物活性： 在本申請案提出申請之曰，量測出實例4a(Papp單點 =48·1〇-7 _以(^)之產物之〇&(：02-1^7優於專利申請案〜〇 2006/056696 中所描述之實例 22a(PaPP單點=6· i 〇-7 cm.sec·1) 之產物。 藉由量測HCT116細胞之細胞增殖之抑制來測定表i中實 例之產物之抗增殖活性。將細胞以每孔於〇· 17 mi介質中工〇 000個細胞之濃度接種於細胞培養基中，且添加20 μι各種 濃度之測試產物及10 μΐ胸苷[甲基-14C](l〇〇 pCi/m卜比活 性 47.90 mCi/mmol ; NEN Technologies 參考 NEC568 批次 3550-001)，且隨後在37°C及5% C02下培育細胞。 用於培養HCT116細胞之介質：DMEM介質、2 mM L-穀 胺醯胺、200 IU/ml青黴素、200 pg/ml鏈黴素及i〇%(v/v) 胎牛血清（Life Technologies)。 96小時後’於 1450 Microbeta Wallac Trilux液體閃爍計 120609.doc -46- 200812971 數裔中計數14c-胸苷之倂入。結果尺以cpm(每分鐘計數）表 示，且藉由首先減去在B細胞不存在之情況下孔之cpm數 目之平均值’且隨後除以包含2〇 μ1含有p/〇乙醇用於稀釋 產物的介質之未經處理細胞C之孔的Cpm數目，而轉化為 生長抑制百分數 GI%(GI%=(R-B)x 100/C%)。 藉由非線性回歸分析·，使用馬誇特算法（Marquardt algorithm)(Donald W. MARQUARDT, J. Soc. industry. appl? 第11卷，1963年6月2號），使用XLFit軟體（IDBS公司，UK) 之方程205計算IC50值。 表1之產物對HCT116細胞具有通常小於30 μΜ且較佳小 於100 ηΜ之IC50值。例如，實例1之產物之IC50值為14 ηΜ，且實例3之產物之IC 5 0值為5 8 ηΜ。實例2之產物之 IC50值為15 ηΜ;實例3a之產物之IC50值為32 ηΜ;實例4 之產物之IC50值為75 ηΜ且實例4a之產物之IC50值為14 nM 〇
-表1 -
120609.doc -47- 200812971 實例3 Br 實例3a Br 實例4 %rstb 實例4a 實例5 實例6 120609.doc -48 -

Claims (1)

  1. 200812971 十、申請專利範圍·· 1· 一種下式⑴之產物： (I) 其中：
    1獨立地選自由以下各基團組成之群：(Ci_Ci2m
    R4)m :(C2-Cl2)烯基、（C2-Cl2)炔基、環烷基、雜環基、 方基雜方基、拓烧基（Ci_Ci2)燒基、環烧基（ere") 縣、環烧基（C2_Cl2)块基、雜環基（c】_Ci2)烧基、雜 裱基（(：1<12)烯基、雜環基（c2-c12)炔基、芳基（Ci_Ci2) 烷基、方基（(VC丨2)烯基、芳基（CyCu)炔基、雜芳基 (q-cy烷基、雜芳基（C2_Ci2)烯基、雜芳*(c2_Cy炔 基，各R】之芳基視情況經丨或多個鹵素取代； b)R2係選自由以下各基團組成之群··（c广烷基、芳基 ((VC6)烷基、雜芳基（Ci_C6)烷基、芳基、雜芳基、 (CVC6)烧硫基（Cl-c6)烧基、二（C1_C6)烧胺基烧 基、芳氧基（CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基（c「c6)烧基； c) R3係遠自由以下各基團組成之群：η、c〇〇(r5)、 conh(r5)、co(R5)、〇(R5)及 R5 ; d)R4獨立地選自由以下各基團組成之群：h、F、C卜 Br、N(R5)2、N〇2、CN、C〇0(R5)、CON(R5)2、 NHCO(R5)、NHCOO(R5)、〇CONH(R5)、〇(r5)及 r5， 120609.doc 200812971 或者與苯基之2個相鄰碳連接之兩個取代基R4—起形 成選自視情況經1或多個R4取代之環烷基、雜環基、 芳基或雜芳基之環； e) m值為 〇、1、2、3或4 ; f) 心獨立地選自非鍵聯電子對、Η、（Cl-C12)燒基、 (2 12)烯基（C2-C12)炔基、鹵基（(^<12)院基、芳基
    (Cl Cl2)烷基、雜芳基（Ci-C〗2)烷基、雜芳基芳基 (CkC!2)烷基、芳基、雜芳基及環烷基，其中各尺5視 情況經至少-個選自以下各基團之取代基取代：OH、 鹵素（Cl-C4)燒基、（C「C4)燒氧基、芳基（C^C4)烧 基芳基、雜芳基（C1-C4)烷基、雜芳基、_N(CH3)2、 -nh2、conh2、
    各Rz獨立地選自由以下各基團組成之群：H、
    N
    C00(R5)、c〇NH(R5)、c〇N(R5)2、c〇(R5)及 R5，其中 各1獨立地選自以下各基團：（c〗-c4)烷基、鹵基 (c! C4)烷基、芳基（Ci_c4)烷基及雜芳基（C1_C4)烷基， 其中各R5視情況經選自以下各基團之取代基取代： OH、鹵素、（Ci_c4)烷基、（C1_C4)烷氧基、芳基 (C1-C4)烷基、芳基、雜芳基（Ci_c4)烷基及雜芳基； 其限制條件為：*R1為⑻·CH=CH偉H3)3, R2為甲基 且R3為Η，則m不為〇。 120609.doc 200812971 2·如請求項i之產物，其特徵在於&係選 自-C(R6) = C(R7)(R8)，其中r6、尺7及Rs獨立地選自Η、 (C^C：6)烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。 3·如請求項2之產物，其特徵在於R】係選自 - (E)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5)、（E)_CH=CH-CH(CH3)2 及 (E)-CH=CH-C(CH3)3。 4.如請求項2之產物，其特徵在於r丨係選自 (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5) ^ (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)2 及（E)-C(CH3) = CH-C(CH3)3。 5·如凊求項1至4中任一項之產物，其特徵在於心為甲基。 6·如请求項1至5中任一項之產物，其特徵在於R3獨立地選 自曱基或（3,5-二氟苯基）曱基。 7·如凊求項1至5中任一項之產物，其特徵在於心為^。 8·如清求項1至7中任一項之產物，其特徵在於&獨立地選 自F、C卜Br、苯基及吡啶基。 9·如晴求項1至7中任一項之產物，其特徵在於m為〇。 10·如請求項丨至9中任一項之產物，其特徵在於其係選自： N-[l-(3,5-二氟苄基側氧基-2,3,4,5_四氫· 苯并氮 呼1基三羥基心甲氧基n 二曱基壬-6-烯醯胺； Π甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并氮呼_3_ 基 H(EH2R，3R54S，5R)-3,455-三羥基 | 甲氧基二甲 基壬-6-烯醯胺； N ((3smu氧基-2,3,4,5-四氫-111小苯幷氮呼_3- 120609.doc 200812971 基）-(£)-(2尺，311，485511)-3,455-三經基-2-甲氧基-88_>甲 基壬-6-烯醯胺； 1((3 8)-7-苯基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1^1-苯幷氣斧1 基 HEH2R，3R，4S，5R)-354,5-三羥基 | 甲氧基-8，心> f 基壬-6-稀醯胺。 11·如請求項1至9中任一項之產物，其特徵在於其係選自： (2R,3R，4S，5R，6E)-7-環戊基-3,4,5-三經基 _2_ 平氧 基善[(3S)-1-曱基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫_1H小苯并氮 呼-3·基]庚-6-烯醯胺： (2R,3R，4S，5R，6E)-7-環戊基-3,4,5-三經基 甲氧 基-1[(38)-2-側氧基-7-苯基-2,354,5-四氫_1；^-1-苯并氣 呼-3-基]庚-6-稀醯胺。 12·如前述請求項中任一項之產物，其特徵在於其呈以下形 式： a) 非對掌形式，或 b) 外消旋形式，或 Ο富含一立體異構體之形式，或 d)富含一對映異構物之形式； 且其特徵在於其視情況成鹽。 13· —種藥劑，其特徵在於其包含如請求項丨至以中任一項 之式（I)產物，或該產物與醫藥學上可接受之酸之加成 鹽’或者該式（I)產物之水合物或溶劑合物。 14· 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至12中 任員之式（I)產物’或該產物之醫藥學上可接受之鹽、 120609.doc 200812971 水合物或溶劑合物以及至少一 劑。 種…上可接受之賦形 15·=如請求項1至12中任-項之產物之用途，其係用於 1仏可用於預防或洽療病理學病狀之藥劑。 K如請求項15之㈣，其特徵在於該病理學病狀為癌症。 用於製備如請求項112中任一項之式_，)之產 物的方法，其特徵在於使式（11)之產物·· 18 °H OR.
    (R.)m (ll) ’其中心、R2、r3、114及 m如上文所定義，經水解以獲得式⑴或⑺之產物。 .如請求項17之用於製備如請求項1 12中任一項之式⑴ 或（1)之產物的方法，其特徵在於使式之產物··
    (R4)m (III) ’其中R3、R4及m如上文 與式（IV)之產物反應： 所定義 R
    OR. (IV) (II)之產物 ’其中心及心如上文所定義，以獲得式 19· -種用於製備如請求項i至12中任—項之式⑴或（ρ)之產 物的方法，其特徵在於使式（III)之產物： 120609.doc 200812971
    (R4)m 舆式（V)之產物反應·· OH) 一中I、R4及m如上文所定義， R
    'OR, OH OH (V) ’其中R】及11?如h # μ + * ⑴或(η之產物。 文所疋義，以獲得式 20.如請求項19之用於製 .^ ^ 胥女明衣項1至U中任一項之式（I) 或（I )之產物的方法，贫狀 其特被在於使式（IV)之產物：
    W (" 獲得式（v)之產物 ，其中心及汉2如上文所定義，經水解以
    'OR, OH OH (V) ’其中1^及112如上文所定義。 21.如請求項19之用於製備如請求項1至12中任一項之式⑴ 或（1)之產物的方法，其特徵在於使式（VII)之產物·· (VII) (VI)之產物： ，其中R2如上文所定義，經水解以獲得式
    穴."〇r2 OH 6η (V 丨） ，其中R2如上文所定義，使其經複分解 以 120609.doc 200812971 獲得式（v)之產物： R
    •OR, OH OH (V) ’其中 R^-ch=ch-ri]，且r，4(Ci_C6) 烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。 2 2.如請求項21之用於製備如請求項i至i 2中任一項之式⑴ 或（I，）之產物的方法，其特徵在於式（νπ)之產物 工 μ OR, (VII) ’其中R2如上文所定義 (VIII)之產物兩次脫水而獲得： 係藉由使式 ,ΟΗ
    (VIII) ’其中R2如上文所定義。 23. —種如請求項17至22之式（1，）及（π)之產物，但其中不包 括彼等Ri為（E)-CH=CH-C(CH3)3，r2為甲基，尺3為11且 為0者。 24· —種式（111)之產物，其特徵在於仏為11、甲基或（3 ^二 說苯基）甲基’且尺4為漠原子或苯基，或者m值為〇’，但 其中不包括彼等R3為Η且m值為〇者。 25· —種式（IV)與（v)之產物，其特徵在於&為甲基且& 為-(E)-CH=CH-C5H9。 26· —種式（VI)之產物，其特徵在於^為甲基。 m 120609.doc 200812971 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    120609.doc
TW096117596A 2006-05-24 2007-05-17 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamido-benzazepines, preparation thereof, compositions containing them and use thereof TW200812971A (en)

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