TW200812976A - Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof - Google Patents

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200812976 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制甘胺酸轉運體之化合物，其在製造 治療神經學上的和神經精神異常，尤其是精神病，癡呆及 5 注意力失調之藥品的用途。這項發明還包含了這些化合物 及其醫藥配製物的製程。 【先前技術】 由分子選殖得知哺乳類的腦部存在著<317丁1及(}1}^2兩 ίο 類的甘胺酸轉運體。GiyTi大部分表現在前腦，且與腦中麩 胺酸神經傳導路徑及NMDA受體有關。（Smith，以< Neur〇n， 8，1992: 927-935)，藉由分子選瘦更發現三種GiyT1變異體 存在，分別是 GlyT-la，GlyT-lb 及 GlyT-lc (Kim d 此 Molecular Pharmacology，45, 1994: 608-617)，每一種分別在 15 腦及周圍組織中呈現獨特的分布表現。這些變異體是由於 不同之剪接及外顯子使用而產生，而在其N端區域有所不 " 同。GlyT2，相對的，大部份表現在腦幹及脊髓中，而且它 的分布與番木鱉鹼(strychnine)-敏感性的甘胺酸受體有密切 關係（Liu d a/” J. Biological Chemistry，268，1993: 2〇 22802-22808; Jursky and Nelson, J· Neurochemistry，64, 1995 : 1026-1033)。另一項區分由GlyT2傳介之甘胺酸轉運 體的特性是它不會像GlyTl類的一樣的被肌胺酸抑制。這些 數據和GlyTl與GlyT2藉由調節突觸内甘胺酸的量，而選擇 性的影響NMDA受體與番木鱉驗-敏感性甘氨酸受體的活性 6 200812976 之看法一致。 NMDA受體與§己憶和學習非常有關（Ris〇n and Staunton，

Rev., 19 533-552 (1995); Danysz et ah Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995))，甚至nmDA受體 5 調節的神經傳導功能下降過低，會促進精神分裂症的產 生 〇 (Olney and Farber，Al^lixg^g〜general Psychiatry. 52,

998-1007 (1996)。因此，藉由藥劑來抑制GlyTl而使得NMDA 受體中甘胺酸活性增加，可被當成新的抗精神病及抗癡呆 • 症藥物，而且也可以治療那些認知過程被損害的疾病，例 ίο 如注意力不足症和器質性腦病變。相反的，NMDA受體過 度的活化已被證實與一些病症，例如因中風或可能因神經 退化性疾病，如阿茲海默氏症、愛滋病癡呆症、漢丁頓舞 蹈症、帕金森氏症、肌萎縮侧索硬化症，或其他因為如中 風及腦部外傷導致的神經細胞死亡有所關連（C〇yie & 15 Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton and Rosenberg, New Engl· J· 〇f Medicine,謂 613-622 (1993)； Choi，Neuron, 1, 623-634 (1988))。因此，藉由藥劑來增加 GlyTl的活性會造成NMDA受體中甘胺酸活性下降，這可以 被用來治療這些相關的疾病狀態。直接阻斷NMDA受體中 20 甘胺酸位置的藥物可以用在處理這個以及與其相關的疾 病。 甘胺酸轉運體抑制劑在技術層面上已被知曉，舉例來 說已發表的國際專利W003/055478也揭露了其應用 (SmithKLINE Beecham) 〇 7 200812976 【發明内容】 可以抑制GlyTl轉呈體的新穎類別之化合物已經被發 現。這類的化合物具有治療某些神經科學以及如精神分裂 症等神經精神醫學疾病的潛在用途。 5 因此，在第一個方面，這裡提供式（I)的化合物或其鹽 類，或其溶劑化物： R5

(I) 其中 15 R 選自氮、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、ή素、齒素C1-C4 烷基、i素crc4烷氧基、cvc4烷硫基、c3-c6環烷基、 … crc4烷基磺醯基、crc4烷氧基crc4烷基以及氰基； R2 選自氫、CrC4烷基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素cvc4 烷基、鹵素cvc4烷氧基、cvc4烷硫基、〇3-〇:6環烷基、 20 C1-C4烧基石黃酿基、C1-C4烧乳基C1-C4烧基以及篆基， R3選自氫、曱基、乙基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素CrC4 烷基、鹵素Ci-Q烷氧基、CKC4烷硫基、（：3-€：6環烷基、 crc4烷基磺醯基、cvc4烷氧基cvc4烷基以及氰基； 或者R2和R3—起形成選自-0-CH2-0-和-0-CH2-CH2-0- 8 200812976 之基； R4選自氫、CrC4烷基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素CrC4 烷基、鹵素CVQ燒氧基、CrC4烧硫基、c3_C6環烷基、 CVC4烷基磺醢基、CVc4烷氧基CrC4烷基以及氰基； 5 R5選自氫、CrC4烧基、CrC4烷氧基、鹵素CrC4烷基、鹵 素crC4烧氧基、i素、氰基以及Ci_C4烷氧基Ci_C4烷氧 基； R7選自氫、CrC4烧基、c「c4烧氧基、鹵素Crc4烧基、鹵 素Cl七4炫氧基、鹵素、氰基以及Ci-C4烷氧基crc4烷氧 10 基； 附帶條件是當R5選自氫、甲基、曱氧基、氣及氟時，R7 就不是氫； R6選自氫和甲基； R8選自氫和氟；η可以是〇、丨和2。 15 “Η”指的是氫。 、 本文中所謂的“Ci-C4烷基，，指的是直鏈或支鏈之所有同 分異構形式的烷基。舉例來說包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 本文中的“CrCj烷氧基，，指的是_〇_CrC4烷基，其中 2〇 Ci-C4烧基就如上面所述。 本文中的“CrC4烷氧基crc4烷基，，指的是（CrC4烷 基KMCrC4烷基），其中Cl_c4烷基就如上面所述。 本文中所謂的“C^C：6環烷基，，指的是由3〜6碳所組成的 環烷基，亦即環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷。 9 200812976 本文中所謂的“鹵素”指的是氟、氯、溴或峨。 文中的“CrC4鹵烷基”指的是上面所述CVC4烷基被任 一數目之氣、氯、漠或蛾原子，包括此等原子之混合取代。 例如：鹵素Q-C4烷基包含了 1、2、3個鹵素原子或是所有的 5 氫皆被鹵素取代。鹵素CrC4烷基之例子包含氟曱基、二氟 曱基及三氟曱基。 本文中的“鹵素crc4烷氧基”指的是指的是上面所述 CVC4烷氧基被任一數目之氟、氯、溴或碘原子，包括該等 原子之混合取代。例如：鹵素CrC4烷氧基可包含了 1、2、3 1〇 個鹵素原子。例如，鹵素CVC4烷氧基可所有的氫皆被鹵素 取代。鹵素Q-CU烷氧基之例子包含氟甲氧基、二氟甲氧基 及三氟甲氧基。 本文中的“CrQ烷基磺醯基”指的是-so2(crc4烷基）。 例如：-S02CH3。 15 一具體例中，R1選自氫、CrC2烷基、CrC2烷氧基、鹵 素、鹵素烷基、鹵素Q-C2烷氧基以及氰基。另一具體 例中，R1選自氫、曱基、曱氧基及鹵素。鹵素基團可以是 溴、氯以及氟。具體例中，鹵素基團可以是氯以及氟。 具體例中，R2選自氫、CrC2烷基、CrC2烷氧基、鹵素、 2〇 CrC2鹵烷基、Cj-C^鹵烷氧基以及氰基。又一具體例中，R2 選自氫、曱基、鹵素、三氟曱基以及氰基。另一具體例中， R2選自氫、曱基、三氟甲基、氟、氰基以及溴。一具體例 中，鹵素基團選自溴、氯及氟。一具體例中，鹵素基團選 自氯以及氟。具體例中，鹵素是氟。具體例中，R2是氟。 200812976 R2 是CF3。 具體例中，R3選自氫、CrC2烷基、CrC2烷氧基、鹵素、 CrC2鹵烷基、CrC2鹵烷氧基以及氰基。進一步來說，R3 可以是氫、曱基、甲氧基、函素、以及氰基。具體例中， 鹵素基團可以是溴、氯以及氟。具體例中，鹵素基團可以 是氯以及氟。具體例中鹵素是氟。 具體例中’ R選自氯、C1-C2烧基、C1-C2烧氧基、鹵素、 鹵素crc2烷基、i素crc2烷氧基以及氰基。又一具體例 中，R4選自氫、甲基、鹵素以及氰基。又一具體例中，R4 是氫。一具體例中，R4是氟。 具體例中，R5選自氫、CVC4烷氧基、鹵素CrC4烷基、 鹵素CrC4烷氧基、鹵素、氰基以及cvcu烷氧基CrC4烷氧 基。具體例中，R5選自氫、CrC4烷氧基、鹵素CrC4烧基、 鹵素CrC4烷氧基、溴、氰基以及CrC4烷氧基CrC4烷氧基。 具體例中，R5選自氫、CrG烷基、CrC2烷氧基、鹵素 CrC2烷基、齒素CVQ烷氧基、i素、氰基以及CrC2烷氧 基CrC2烷氧基。具體例中，R5選自氫、齒素CVC2烷基、鹵 素Ci_C2烧氧基、Ci_C2烧氧基、齒素、氰基以及CrC〗烧氧 基CrC2烧氧基。一具體例中，R5選自氫、鹵素crc2烧基、 鹵素Crc2烷氧基、氟、溴、氯、氰基以及CrC2烷氧基CrQ 烧氧基。又一具體例中，R5選自氫、三氟曱基、三氟曱氧 基、溴、氰以及甲氧基乙氧基。一具體例中，R5是氰基。 一具體例中，R7選自氫、CrC2烧基、crC2烧氧基、鹵 素C1-C2炫基、鹵素Ci-C；2烧乳基、鹵素、氰基以及烧 11 200812976 氧基CrC2烷氧基，附帶條件是當R5選自氫、曱基、曱氧基、 氯及氟時，R7就不是氫。 一具體例中，R5選自氬、曱基、曱氧基、氯及氟，R7 、選自CVC2烷基、CrC2烷氧基、鹵素CVC2烷基、鹵素CVQ 5 烷氧基、鹵素、氰基以及CrC2烷氧基Ci-Ca烷氧基。 一具體例中，R7選自CrC2烷基、烷氧基、鹵素 CVQ烷基、鹵素(:丨-匕烷氧基、i素、氰基以及(^-仏烷氧 基crc2烷氧基。 一具體例中，R7選自氫、氰基和鹵素，附帶條件是當 10 R5選自氫、曱基、曱氧基、氯及氟時，R7就不是氫。另一 具體例中，R7選自氫、氯、溴以及氰基，附帶條件是當R5 選自氫、曱基、曱氧基、氯及氟時，R7就不是氫。 一具體例中，R5選自氫、鹵素CVC4烷基、鹵素CrC4 烷氧基、溴、氰基以及CrC4烷氧基CVC4烷氧基；R7選自氫、 15 crc4烷基、cvc4烷氧基、鹵素cvc4烷基、鹵素crc4烷氧 基、i素、氰基以及CrC4烷氧基cvc4烷氧基；且R5和R7 都不是氫。 一具體例中，R6是氫。 一具體例中，η選自0及1，另一具體例中，η是1。 2〇 —具體例中，提供式(la)的化合物或其鹽類，或其溶劑 化物： 12 200812976

(la) 其中 R 選自貞i、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、鹵素、鹵素C1-C4 烷基、鹵素crc4烷氧基、cKc4烷硫基、c3-c6環烷基、 CrC4烷基磺醞基、Crc4烷氧基CVC4烷基以及氰基； ίο R2選自氫、烧基、C1-C4烧氧基、鹵素、鹵素C1-C4 烧基、鹵素CVC4烧氧基、cKc4烧硫基、C3-C6環烧基、 crc4烷基磺醯基、crc4烷氧基crc4烷基以及氰基； R3選自氫、曱基、乙基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素cvc4 烷基、齒素CrC4烷氧基、CrC4烷硫基、<：3-€：6環烷基、 15 CrC4烷基磺醯基、CrC4烷氧基Ci-C^烷基以及氰基； 或者R2和R3—起形成選自-〇-CH2-0-和-0-CH2-CH2-0-之基團； R4選自氫、CVC4烷基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素CrC4 烷基、鹵素crc4烷氧基、Crc4烷硫基、c3-c6環烷基、 20 Crc4烷基磺醯基、crc4烷氧基crc4烷基以及氰基； R5選自氫、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、鹵素Q-C4烧基、鹵 素Crc4烷氧基、鹵素、氰基以及CrC4烷氧基crC4烷氧 基； R7選自氫、CVC4烷基、CrC4烷氧基、鹵素CrC4烷基、鹵 13 200812976 素心-匕烷氧基、i素、氰基以及cvq烷氧基q-Q烷氧 基； 附帶條件是當R5選自氫、甲基、曱氧基、氯及氟時， R7就不是氫。 5 η 選自0、1和2。 本發明亦提供式（lb)的化合物或其鹽類，或其溶劑化 物··

⑽ 15 其中 R1選自氫、CVC4烷基、cvc4烷氧基、鹵素、鹵素crc4 烷基、i素cvc4烷氧基、cKc4烷硫基、c3-c6環烷基、 CrC4烷基磺醯基、CrC4烷氧基CVC4烷基以及氰基； R2選自氫、CrC4烷基、CrC4烷氧基、i素、齒素CrQ 20 烷基、鹵素crc4烷氧基、crc4烷硫基、〇3-〇6環烷基、

CrQ烷基磺醯基、CrC4烷氧基CVC4烷基以及氰基； R3選自氫、甲基、乙基、CVC4烷氧基、鹵素、鹵素cvc4 烷基、ii素心-匕烷氧基、crc4烷硫基、c3-c6環烷基、 crc4烷基磺醯基、crc4烷氧基crc4烷基以及氰基； 14 200812976 或者R2和R3—起形成選自_〇-CH2-0-和-〇-CH2-CH2_0- 之基團； R4選自氫、CKC4烷基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素CVQ 烷基、鹵素CrC4烷氧基、CrCU烷硫基、c3-c6環烷基、 5 C1-C4烧基續酿基、Ci-Cq烧氧基C1-C4烧基以及氰基； R5選自氫、鹵素CVQ烷基、鹵素CVQ烷氧基、溴、氰基 以及C1-C4烧氧基CVC4烧氧基； R 選自鼠、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、鹵素C1-C4烧基、鹵 畜1!七4烧乳基、鹵素、氮基以及CJ1-C4炫氧基C1-C4烧氧 10 基；以及R5和R7都不是氫。 R6選自氫及曱基； η 選自0、1和2。 本發明亦提供式（Ic)的化合物或其鹽類，或其溶劑化 物：

其中 R1選自氫、CrQ烷基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素CrC4 烧基、齒素<^<4烧氧基、C1-C4烧硫基、C3-C6環烧基、 15 200812976

CrC4烷基磺醯基、CVQ烷氧基烷基以及氰基； R 選自氫、Ci_c4烧基、CVC4烧氧基、鹵素、鹵素C1-C4 烷基、鹵素CrC4烷氧基、烷硫基、C3-C6環烷基、 CrC4烷基磺醯基、CVQ烷氧基CVCU烷基以及氰基； R3選自氫、曱基、乙基、crc4烷氧基、鹵素、鹵素c「c4 烷基、鹵素CrC4烷氧基、Ci-CU烷硫基、（：3-(：6環烷基、 CrC4烷基磺醯基、CrC4烷氧基Ci-C^烷基以及氰基； 或者R2和R3—起形成選自-0-CH2-0-和-0-CH2-CH2-0-之基團； r4選自氫、crc4烷基、c「c4烷氧基、鹵素、鹵素ckc4 烷基、鹵素CrC4烷氧基、CVC4烷硫基、c3-c6環烷基、 CrC4烷基磺醯基、CVC4烷氧基CVC4烷基以及氰基； r5選自氫、Crc4烷基、CVC4烷氧基、鹵素CrQ烷基、鹵 素c r c4烷氧基、溴、氰基以及cr c4烷氧基cr c4烷氧基； ^ 選自氮、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、ή素C1-C4烧基、函 素C1-C4烧氧基、函素、氮基以及C1-C4烧氧基C1-C4烧氧 基；附帶條件是當R5選自氫、曱基、曱氧基、氯及氟時， R就不是氮。 r6選自氫及曱基； n 選自0、1和2。 本發明亦提供式（Id)的化合物或其鹽類，或其溶劑化 物： 16 200812976

(Id) 5 其中 R2是鹵素； R4是鹵素； R5是氰基；以及 ίο η 選自0和1。 一具體例中，式(Id)中，R2和R4都是氟。 本發明亦提供分子式(Ie)的化合物或其鹽類，或其溶劑 化物：

(ie) 其中 20 R2是三氟曱基； R5是氰基；以及 η 選自0和1。 式⑴的所有特徵和具體例適用於式(la)到（Ie)作適當的 修正。為了避免疑義，本發明的化合物的任何一個具體特 17 200812976 =的具體例都可以和本發明的化合物之其他 體例結合㈣造另—個4體例。 、體減的具 本文中，所謂的“鹽類，，指的县太恭 有機酸或驗，四級胺鹽和1 内:二 的形式。醫藥上可接受之鹽特別=-種鹽 與原化合物相關的他們有比較好的水的=應用’因為 物適合的醫藥上可接受之越子。本發明化合 酸附加鹽，無機酸包括d,g:馱或有機酸形成的 鱗酸、雜、魏，麵^酸、鱗酸、偏 酸、甘醇二萄二T 苯甲酸、甲酸、丙 樟腦石黃酸、叫(⑽樟腦㈣、2也^=* 15 20

_、黏酸(職lc acid)、尿黑酸(gemisic aUC 葡萄糖二酸、葡葙撼紘西分. )^、於驗 鄰脸甲m 南甲酸、麩胺酸、抗壞血酸、 ，本甲&、水杨酸、苯乙酸、苯乙醇酸、帕莫酸芙 g乂L'乙續gH古丁酸、硬脂酸、亞續酸;= 半IL糖醛酸以及芳香族磺酸，例如萘]，5_二磺酸、：二_ 二石黃酸、苯磺酸和對一甲苯續酸；醫藥上可接受之&也勺_ 含與驗金屬、驗土金屬及有機驗形成驗附加鹽，有機驗^ 括N，N-一苄基乙二胺、氯普魯卡(chl〇r〇pr〇caine)、膽鹼、二 乙醇胺、乙烯二胺、meglumaine (N_曱基葡萄糖胺）、胱胺 酸和普羅卡因（pr〇caine);以及内部形成鹽。在發明的範圍 之内的鹽類含有非醫藥上可接受之陰離子或陽離子可作為 18 200812976 製備醫藥上可接受之鹽有用的中間體和/或供非治療使用， 例如:體外環境。此鹽類有合適的化學計量學，例如：可能含 有1:1或2:1化學計量。非整數比例也是有可能的。 本文中，所謂的“溶劑化物”指的是溶質和溶劑以不同 5 化學計量形成的混合物（在本發明，式（I)的化合物或其鹽 類）。這樣的溶劑必須要不干擾溶質的生物活性。舉例適合 的溶劑，包括但不限於:水、甲醇、乙醇和醋酸。更具體一 點，溶劑要是醫藥上可接受之溶劑。舉例醫藥上可接受之 溶劑包括水、乙醇和醋酸。更具體來說，此溶劑就是水。 10 本發明的化合物包括： N-[2-(甲氧基）苯基]氧-3-[4-(三氟甲基）苯基]-1,4-二氮 雜螺[4.5]癸-3-細-1-基}乙酿胺， 2-[3-(4-溴苯基）-2-氧-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基]-N-(3,4-二氟苯基）乙醯胺； 15 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1- 基]-N-(3,4-二氟苯基）乙醯胺； N-(3-曱基苯基)-2-{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯基]-1，4-二氮雜 螺[4·5]癸-3-卸-1 -基}乙酿胺， N-(3,4-二氟苯基)-2-{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯基]-1，4-二氮雜 20 螺[4.5]癸-3-稀-l-基}乙酸胺， ^^(3,4-二氟苯基)-2-(2-氧-3-{4-[(二氟曱基）氧]苯基}-1，4-二 氣雜螺[4·5]癸-3-炸-1-基）乙酿胺， N-(2,4-二曱基苯基)-2-(2-氧-3-{4-[(三氟曱基）氧]苯基}-1，4--一氣雜螺[4.5]癸-3-細-1 -基）乙酿胺， 19 200812976 ^2-(甲氧基)苯基]-2-(2-氧_3_{4_[(三氟甲基)氧]苯基卜K 二氮雜螺[4·5]癸各烯-1-基）乙醯胺； ’ 2_[3-(3-氯苯基）_2_氧_Μ_二氮雜螺[4 5]癸_3_烯+ 基]1(3,4-二氟苯基）乙醯胺； 2-[3_(3'氯苯基>211，4-二氮雜螺[4·5]癸冬稀一 甲基苯基）乙醯胺； 1 2-[3-(3-氣苯基）-2-氧-1,4-二氮雜螺[4 5]癸_3_烯小 基]-Ν-(2,4-二甲基苯基）乙醯胺； 10 15 氯苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5]癸烯小 基]-Ν·[2-(甲氧基]苯基]乙醯胺； 2-[3-(4-漠苯基）-2-氧-l，4-二氮雜螺[4·5]癸_3_烯 基]-Ν-(2,4·二甲基苯基）乙醯胺； Ν-(3,4-二氟苯基)-2-[3-(4-{[2-(曱氧基）乙基]氧》 苯基)-2|1，4-二氮雜螺[4·5]癸j稀小基）乙酿胺 和鹽類和其溶劑化物。 i 進一步之例子包括： 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧],4_二氮雜螺[4 4]壬烯-卜 基]-N-(3,5-二氟苯基）乙酿胺； 20 N-(2-氣苯基)-2- {2-氧-3-[4-(三氟甲基）苯基H，4_二氮雜螺 [4.4]壬-3-細-1-基}乙釀胺； N-(3,4-二氟苯基)-2]2-氧-3妙(三就甲基)苯基]」，4_二氮雜 螺[4.4]壬-3-烯小基}乙酿胺； N-(3,5-二氟苯基)-2-{2ϋ[4-(三氟甲基）苯基]」屮二氮雜 20 200812976 螺[4·4]壬、3·烯 · 队[3,5、雙（-/土乙醯胺； 基]」=^二既甲基）苯基]-2-{2-氧-3-[4-(三氟甲基）笨 二氮雜螺[4·5]癸-3-烯-1-基}乙醯胺； Ν-[3·氰其 w — λ1丨:（三氟甲基）苯基]-2-{2-氧-3-[4-(三氟甲基）苯 二二，-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}乙醯胺； 基 、一 ^二鼠甲基）苯基]冬{2-氧-3-[4-(三氟甲基）苯 5 4亡二氮雜螺[4·5]癸冬烯小基}乙酿胺； 10 15 20 甲基本基)_2_{2·氧_3_[4-(三氟甲基）苯基]-1，4_二 f :螺L4.5J癸」·烯小基}乙醯胺； 6 气甲基本基氧各[4_(三氟曱基）苯基]」，4_二 =雜螺[4·5]癸士稀小基}乙醯胺； (氟5-甲基苯基)_2_《2_氧_3_[4_(三氟甲基 =雜螺[4·5]癸士烯+基丨乙醯胺； - $ (4_氟|曱基苯基)_2_{2-氧各[4_(三氟甲基 氮雜螺[4·5]癸·3·烯小基}乙_; ’ — 1[3_(4-氰基苯基）_2_氧-丨冷二氮雜螺[4·5]癸_3-烯+ 基]-Ν<3,5-二氟苯基）乙醯胺； =(3,5-二氟苯基)-2-(2备3]4-[(三氟ψ基)氧]苯基卜1，心二 氮雜螺[4·5]癸_3_烯-1-基）乙醯胺； (2氧-3_{4-[(二氟甲基）氧]苯基卜^^二氮雜螺[屯5]癸j 埽小基)_Ν-(3,4,5-三氟苯基）乙醯胺； 、 2你氧_3_{4_[(三氟甲基）氧]苯基}·Μ<氮雜螺[4.5]癸·3 埽-1-基)_N_(2,3,5-三氟苯基）乙酿胺； 2_[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4_二氮雜螺[4·5]癸冬烯-卜 21 200812976 基]-N-(3,4,5-三氟苯基）乙醯胺； N-(4-漠-3,5-二氟苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)-2-氧-1,4-二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺； 1^-(2-氯-3,5-二氟苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)_2-氧-1，4-二氮雜 5 螺[4.5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺； 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1,4-二氮雜螺[4.5]癸冬烯小 基]-N-[3,5·二氟冰(三氟曱基）苯基]乙酸胺； 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.5]癸_3_烯-1- 基]-N-[3,5-二氟-4-(甲氧基）笨基]乙醯胺； ίο N-(4_溴-3,5_二氟苯基)_2-[3-(4-氰基苯基)_2_氧-][，4_二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺； 2-0(4-氰基苯基）-2-氧-1，4_二氮雜螺[4·4]壬各烯小 基]-Ν-(3,4-二氟苯基）乙醯胺； 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4 5]癸各烯小 15 基]-Ν-(2,4-二甲基苯基）乙醯胺； 2_{3-[3备4_(甲氧基）苯基]_2_氧.κ二氮雜螺[4·5]癸冬婦 小基}-Ν-(3,5-二氟苯基）乙醯胺； 和鹽類和其溶劑化物。 進一步之例子包括： 20 氛基冰（甲氧基）苯基]氧从：氮雜螺网癸各 烯-1-基卜Ν_(3,5_二氟苯基）乙醯胺 243-(4-氰基苯基）_2_氧]，4_二氮雜螺[4 4]壬冬烯小 基]善[3_(三氟甲基)苯基]乙醯胺 2-[3-(4-氰基苯基）_2_ 氣 4 - g ^ 尽土 w虱I，4 一虱雜螺[4 5]癸_3_烯小 22 200812976 基]-ν-[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2_〇(4-氰基苯基）-2-氧-ΐ，4-二氮雜螺[4·4]壬_3_烯小 基]_Ν_[4-氟冬(三氟曱基）苯基]乙醯胺 γ [2-氯-3-(二氟曱基）苯基]-2-[3_(4_氰基苯基)_2_氧4,4-二 氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基]乙醯胺 氣-3_(三氟曱基）苯基]_2-[3_(4_氰基苯基)_2_氧-一二 氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基]乙醯胺 2-[H4-氰基苯基）_2_氧-i，4-二氮雜螺μ·5]癸_3·烯小 基·Ι-Μ4ϋ(5氟曱基)苯基]乙醯胺 =-[2-氯-3-(三氟曱基）苯基]_2-[3_(4_氰基苯基)_2_氧-丨，4-二 氮雜螺[4·5]癸各烯-1-基]乙醯胺 2·[Η4-氰基苯基）_2_氧-ΐ，4-二氮雜螺[4·4]壬_3_烯小 基]-Ν_[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 2_[3·(4-氰基苯基）-2-氧-i，4-二氮雜螺[4·5]癸-3-烯-1-基]氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 2 [3"·(4-氰基苯基）-2-氧-i，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基]-Ν|曱基_5_(三氟曱基)苯基]乙醯胺 2 [3·(4-氰基苯基）_2_氧_i，4-二氮雜螺[4 5]癸各烯小 基]-Ν-[2-曱基-5·(三氟曱基）苯基]乙醯胺 氯-3-(三氟曱基）苯基]_2_[3-(4—氰基苯基)_2_氧_ j，4_二 氮雜螺[4·5]癸各烯小基]乙醢胺 —[2氣-5-(二氟甲基）苯基]_2_[3-(4_氰基苯基)-2-氧-1，4-二 氮雜螺[4·4]壬-3-烯-1-基]乙醯胺 Ν·[2·氯Ή三氟曱基）苯基]1[3-(4-氰基苯基)-2-氧-1，4-二 23 200812976 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺 N-(3-氰基苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.4] 壬-3-烯-1-基]乙醯胺 N-(3 -氣基苯基)-2-[3-(4-氣基苯基)-2 -乳-1，4-二氮雜螺[4.5] 5 癸-3-細-1 -基]乙酿胺 N-(3 -氣基-4-氣苯基)-2-[3-(4-襄基苯基)-2 -氧-1，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺 N-(3-氰基-5-氟苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)-2-氧-1,4-二氮雜螺 [4·5]癸-3-烯-JL-基]乙醞胺 ίο Ν-(3-氣基-4-曱基苯基)-2-[3-(4-氣基笨基)-2-氧-1,4-二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺 和鹽類和其溶劑化物。 式（I)的化合物可能結晶成不只一種形式。這樣的特徵 稱做同質多晶形(Polymorphism)，這樣的同質多晶形（或稱 15 作多形(polymorphs))在式(I)的範圍内可觀察到。同質多晶 形一般發生在因為溫度或壓力或二者之改變影響他有不同 的結晶過程。同質多晶形可以用不同的物理特性來區別， 例如X-光繞射圖樣，溶解度及熔點。 上文所述這樣的化合物可能有光學異構物的存在(例如: 2〇 他們可能含有一個或多個不對稱碳或是順-反異構物）。單獨 的光學異構物（對掌異構物和非對掌異構體）以及2者混合也 包括在本發明的範圍内。同樣地，式(I)的化合物也可能存 在共振型態而不是像分子式所表示之那個樣子，這也包括 在本發明的範圍内。 24 200812976 “ ^體來說，树明提供料㈣物的光學純度 對莩異構物的光學純度，，指的是化合物 月 構物的重量百分比9。%或者是95%或者是99;有2 = 是依據化合物中含有異構物的總重量比例。 刀 本發明的化合物可以由不同的方法製成，包括桿準化 學^法。除非另外制，否狀前定義的變數將持續保留 原來的疋義。以下開始說明-般合成方法 化合物製備的實行例子。 斗义/3符沐 10 15 20 通式⑴的化合物使用一般已被知曉的有機合成來製 備’於下列合成流程的第四部份。在下面描述的流程中也 可被辨別，現在已知倾基是敏H續的基團，提供時 必須和-般化學原理-致。保護基是根據有機合成的標準 方法被操作（T. w. Greene and P. G. M Wuts (1991) Emigcting Gr〇a^j1I_Qimi^yaill£gl^J〇hn Wiley &

Sons)。在化合物合成齡巾❹已知曉的枝步驟來將保 護基移除。去除保護基過程的選擇和反應的條件必須和式⑴ 的化合物製備條件要-致。此技藝巾具通常知識者會體認 式(I)的化合物存在著光學活性中心。據此，本發明包含所 有可能的立體異構物且不只消旋異構物，亦包括個別的對 莩異構物。這裡的立體化學指的是在某些位置上的多變 性，可能因此獲得混合型的立體異構物，這樣的混合物可 以被分離。立體異構物可藉由高效能液相層析或其他適當 的方法分離。當所要的化合物是單一的對掌異構物，他可 以由立體專一性合成方法獲得或者是藉由最終產物或任何 25 200812976 方便的中間產物解析分離。使用已被知曉的適當方法來解 析最終產物或任何方便的中間產物或起始原料。舉例請參 考 Stereochemistry of Organic Compounds bv E. L. Eliel，S· H. VVilen，and L. N· Mander (Wiley- Interscience，1994)。 在下面過程中，除非另外說明，否則取代基代表的意 義和式(I)相同。 再另一個方面，本發明的化合物提供如上所述之式⑴ 的製備方法，這過程包含： (a)式(II)化合物和式(in)化合物一起反應：

其中，R、R6、R7、R8和η定義同式⑴；

其中，R1、R2、R3、R4定義同式(I)，L是離去基； 或是 26 200812976 (b)式(XV)化合物和式(IV)的化合物一起反應:

(XV) 其中，R5、R6、R7、R8和n定義同式(I);

(IV) 其中，Ri、R2、R3、R4定義同式(I); 或是 15 (c)式(XVI)化合物和方法(b)中所定義之式(IV)化合物一起 反應：

其中，R5、R6、R7、R8和η定義同式(I)以及L代表離 27 200812976 去基； 之後視情況可： • 移除任何的保護基和/或 • 將式⑴化合物轉換成另一種式(I)化合物和/或 • 形成鹽類或溶劑化物 方法(a)中，式(II)的化合物可以和鹼反應，例如：氫化 鈉，於合適惰性溶劑，例如:二曱基甲醯胺，隨後加以式(ΙΠ) 化合物處理。 方法(b)中，使用各種業界已知的方法式(XV)化合物和 10 15 20 分子式（XVI)的笨胺（aniline)反應而被轉換成式⑴的化合 物。例如：步驟(vi)可以藉由式(XV)的酸和（XVI)的苯胺反 應，於惰性溶劑’例如:二氯曱烷，以及偶合劑的存在下被 製成。偶合劑如：二亞胺試劑，包括有Ν,Ν二環己基碳亞胺 (DCC) ’ Ν-(3-二曱基胺基丙基）_Ν_乙基碳二亞胺氯化氮 (EDC)或0-(7-偶氮笨並三氮唾_丨·基⑷从四曱基脲六氣 磷酸酯(HATU)。 ;方法（C) ’ L之例子包括鹵素、0C(=0)燒基、 烧基和〇s〇2Me。—具體例中，L是㈣，這個方 法在^例如:二氯甲烧以及存在驗，例如：三乙胺 (triethylamme)的條件下進行。 式（III)的化合物可 者。例如式σν)的笨胺^由#準方法製備’如圖1所例示 結合’處於惰性溶11化氣乙邮hlG_etyl ehloride) 式(m)的化合物。 例如:二氧陸圜(dioxan)，加熱獲得 28 200812976

(III) 式（II)的化合物可以由式(V)的化合物使用氧化劑如：過 氧化氫，經由脫硫反應獲得，如圖2所例示者。 ίο 圖2

式(V)的化合物可藉由氨源，如在醋酸銨存在之下使用 式（VII)之適當酮處理式（VI)的酮硫酿胺（ketothioamide)獲 得，如圖3所示。一具體例中，這個反應在溶劑，如異丙醇， 2〇 室溫或更高溫度如迴流狀態下執行。

29 200812976

如 式(VI)的硫醯胺(Thioamides)可藉由在有機驗 ^ _ 胺，於惰性溶劑，如乙醚中在室溫下以例如硫化氣卢 ' 10 (VIII)醯腈而製得，如圖4所示。式(VIII)的醯腈可以由、j 的醯氯（acid chioride)(IX)和氰化物源（方便地使用氰田· ⑴）’在高溫超過150T：及最好不含溶劑下進行反應。 鋼

或者，式(II)的化合物也可以由 圖5所表示方法合成

20 30 200812976

1〇 ⑴） （x丨丨i)〇 其中’ R5、R6和R7定義同式⑴。 式(X)的芳基甘胺酸可以經由標準方法，將步驟⑴轉換 成式(XI)的芳基甘胺醯胺，舉例來說，藉由式(X)的化合物 15 和亞硫醯氯或乙醯氣在曱醇下反應，接著把中間物甲基酯 與水溶液氨反應。 式（XI)的芳基甘胺醯胺可以被轉換成式（xm)的化合 物，步驟(ii)藉由和式(XII)的酮基縮合，舉例來說，藉由加 熱惰性溶劑，例如：甲醇，在存在或不存在催化劑下反應， 2〇 例如:H-Y沸石。 經由業界已知的方法，步驟(出)將式(xm)的化合物氧 化轉變成式(II)的化合物，舉例來說，和1溴代丁二醯亞胺 在惰性溶劑，例如：二氯曱烷進行反應。 式(XV)的化合物可以由圖6所示合成。 31 200812976

6

(丨丨） (XIV)

Step (v)

λ—·. Ν ν7 \一·C〇、H J - (XV) 10 其中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 定義同式(1)。 式(XIV)的化合物可由標準方法，從式(II)的化合物經過 步驟(iv)來合成。舉例來說，在鹼存在下，例如：氫化鈉或 15 碳酸鉀和適當的鹵酯，以及惰性溶劑，例如：二曱基甲醯胺， 在室溫或高溫下進行反應。 步驟(v)移除式(XIV)化合物的酯基團R來產生式(XV) 化合物的酸，可經由已知方法獲得，舉例來說，使用鹼， 例如··氫氧化鈉，以及惰性溶劑，例如：水溶性曱醇或水溶 20 性乙醇，加不加熱都可以。 式(I)的化合物可以使用標準技術再進一步轉換成不同 R基團的分子式(I)化合物，舉例來說，基團R1可以被轉變成 其他的R1基團以及相同的基團R2、R3、R4、R5、R6和R7也 可以使用傳統的化學方法製成。鹽類化合物可以使用適合 32 200812976 的酸或驗的衍生物進行反應來製備。 本發明的化^物可以抑制GlyTi(甘胺酸 體。化合物可以廷擇性抑制GIyT1轉運體多過

GlyT-l/GlyT-2的活性。 乂此a抑制 療某㈣經學上的和神經精神 的減輕和_療以及^指的是症狀 10 15 20 本發明的化合物對於啊丨轉運體的活性測試可以被 下列分析確定。 1)用HEK293細胞來表現甘胺酸（第i型），生長在 [DMEM/NUT混合Fl2包含2毫莫耳L_麩醯胺 (L-glutamme)、〇·8亳克/毫升G418以及1〇%加熱失活的 胎牛血清]的細胞培養液，在37cC以及5% c〇2&養。當 細胞生長到T175角瓶的70_80%分滿收集起來，利用分 析緩衝液[140毫莫耳氣化鈉，5·4毫莫耳氯化鉀，18毫 莫耳氯化鈣，〇·8毫莫耳硫酸鎂，20毫莫耳HEPES，5毫 莫耳葡萄糖和5毫莫耳丙胺酸，ΡΗ7·4]來打散每毫升 4xl〇5的細胞。將化合物用dmSO從最高濃度2.5毫莫耳 連績稀釋2.5倍，每一個化合物可以得到丨丨個劑量反應 的數據點。將每一個濃度100微毫升的化合物加入到分 析盤。等量體積的LeadseekerTMWGASPA珠(12·5毫克/ 毫升)被加到細胞懸浮液中，然後將5微毫升細胞/珠懸 浮液轉移到每一格含有1〇〇微毫升要測試化合物的底部 33 200812976 白色實心的LV384孔盤(每一格含有1〇〇〇顆的細胞）。每 一格加入受質（5微耄升）[在含有2·5微莫耳的甘胺酸分 析液中加入1 · 100稀釋倍數的[3Η]-甘胺酸原始液]。最後 DMSO 的濃度是 1 % ν/ν。數據由 perkin Elmer viewlux分 5 析。使用活性試驗測得pIC50數值。 2)用HEK293細胞來表現甘胺酸（第J型），生長在 [DMEM/NUT混合F12包含2毫莫耳L-楚醯胺、〇·8毫克/ 毫升G418以及10%加熱失活的胎牛血清]的細胞培養 液’在37°C以及5% C〇2培養。當細胞生長到T175角瓶 1〇 的分滿收集起來去凍細胞。需要分析時，再將 細胞解凍並用分析緩衝液[Η〇毫莫耳氣化鈉，5.4毫莫 耳氯化鉀，1.8毫莫耳氯化鈣，〇 8毫莫耳硫酸鎂，2〇毫 莫耳HEPES，5毫莫耳葡萄糖和5毫莫耳丙胺酸，ρΗ7·4] 來打散每毫升1·32χ1〇6的細胞。將化合物用dmSO從最 I5 问〉辰度2·5笔莫耳序列稀釋2.5倍’每一個化合物可以得

到11個劑量反應的數據。將每一個濃度1〇〇微毫升的化 % 合物加入到分析盤。等量體積的Leadseeker™ WGA SPA beads(12.5毫克/毫升）被加到細胞懸浮液中 (1·32χ106的細胞），然後將5微毫升細胞/珠懸浮液轉移 20 到每一格含有100微毫升要測試化合物的底部白色實心 的LV384孔盤(每一格含有33〇〇顆的細胞）。每一格加入 受質（5微毫升)[在含有2·5微莫耳的甘胺酸分析液中加 入1:100稀釋倍數的[3H>甘胺酸原始液]。最後DMSO的 濃度是1% v/v。數據由perkin Elmer Viewlux分析。使用 34 200812976 活性試驗測得pIC50數值。 如果他們的pIC50有到達5.0或者以上的，此化合物可能 在GlyTl轉運體有活性。下面舉例的化合物以及上文單獨命 名的化合物發現在GlyTl轉運體的PIC50大於或等於6.0。某 些發明的化合物被發現在GlyTl轉運體的pIC50大於或等於 7·0 〇 因此，在發明的一個方面來說，這裡提供文中所描述 的分子式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化物：作為醫藥 之用途。從發明的另一個角度來說，這裡提供了上文中所 描述化合物（I)的鹽類或是溶劑化物作為治療因GlyTl所引 起的失調。 為了使本發明的化合物作為一個藥物，它通常根據標 準醫藥步驟被製成一個醫藥组合物。本發明也提供一醫藥 板合物，其包含式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化物以 及載劑、稀釋劑或賦形劑。 在進一步方面’本發明提供w樂組合物的製備方法， 這方法包含混合式⑴的化合物或其鹽類，或其溶劑化物以 及載劑、稀釋液或賦形劑。 在這邊，所謂的“因GlyTl所引起的失調，，指的失調是由 於醫藥的服用而改變GlyTl轉運體的活性。如上文所敘述， GlyTl轉運體的作用會影響甘胺酸在NMDA接受體周圍局 部的濃度。因為NMDA接受體要有功能需要一定濃度的甘 氣酸’任何局部濃度的改變都會影響到NMDA所調控的神 經傳導。如上文所說，改變NMDA所調控的神經傳導會引 35 200812976 發某些神經精神異常，例如癡呆、憂鬱症以及精神病例如 精神分裂症以及學習和記憶失調，例如注意力不足和自閉 症口此UlyTl轉運體的活性會預期有這些疾病的產 生。 一 本七月的上下文中，所提到的精神疾病診斷分類是根 據吳國精神病學協會出版的心理疾病診斷統計手冊第4版 (DSM IV) ’和/或國際疾病分類手冊第1〇版(仰]〇)，本文 所提到的各種類型的失調也算是本發明的一部分。以下所 列疾病後面的括弧號碼代表的是DSM_IV分類代碼。 尤其’式(I)的化合物可用來治療精神分裂症，包括妄 1=5.3〇)，混㈣295.10)，僵直型(295.2〇)，未分類型 (295.90)，和殘餘型(295.6G);精神分裂症(295,，短期精 2病性疾患(295.7〇)包括雙極性疾患和壓抑的疾患；妄 15 20 = 包括情愛妄想型，自大妄想型，忌妒妄想:症， ;^告妄想型，身體妄想型，混和型和與未註明型 病(298·8);分享性精神病(297 3);情感性精神病由 、1扯又@療病症的生理結果包括幻想和出現幻覺。物質誘 V、:月神病性疾患包括妄想（Μ3.8 υ和力覺(293.吗；及 未註明之精神分裂症(298.9)。 ’、 發作式(=t物可用來治療情感性精神病包括重度鬱症 X乍知症舍作，混合發作和輕躁症發作；躁鬱症發作勺 ^重度憂醫症，低落性情感疾患(3G()4)及其他未註明之上 營症㈤):雙極性精神失調疾病包括第一型雙極性精神= 凋疾病，第二型雙極性精神失調疾病（一或多次重鬱發作並 36 200812976 伴隨有至少-次的輕躁狂發作）（296 89)循環發作型 失調疾病⑽.⑶及非特異性雙極性精神失調疾病（296 8 其他情感性精神病包括一般醫學狀況造成情感性疾耒 (293.83)包括伴有憂#現象，重度鬱症發作，狂躁的特^ 和混合的特徵，物質引發的精神分裂症（包括壓抑的特徵， T桑的特徵和混合的特徵)及其他未註明之情感性精神病 式(I)的化合物可用來治療焦慮症包括恐慌發作，懼畴 症，恐慌症，懼曠症未提及恐慌發作（3〇〇 22)，特定性恐懼 症(300.29)包括動物類型，自然環境類型，血-注射-受傷的 類型，情形類型和其他類型，社交恐懼症(3〇〇 23)，強迫性 精神官能症(300.3)，創傷後壓力症候群(3〇9 81)，各性壓力 障礙(遍.3) ’廣泛性焦慮症(3_2)，—般醫學^造成焦 15 20 慮症（293.84)，物質引發的焦慮症及其他未註明之隹虞症 (300.00)。 " 式(I)的化合物可用來治療物質引發的疾病，例如物質 使用障礙症，包括物質依賴和物質濫用；物質引發的障礙 症包括物質中毒，物質戒斷，物質引發的精鈣 引發的持續性癡呆’物質引致精神障礙，物質弓:發的精神 分裂症，物質引發的情感性精神病，物質引: 物質引發的性功能障礙，物質引發二=和 Hallucinogen堅持的悟性混亂（再現）；酒精相關的疾患包括 酒精依賴（303.90)，酒精濫用（305.00)，酒精中毒(3〇3〇〇)， 酒精戒斷(291.81)，酒精醉神志失常，酒精戒斷神志失常， 37 200812976 酒精導致的精神障礙，酒精導致的情感性精神病，酒精導 致的精神分裂症’酒精導致的焦慮症，酒精導致的性官能 不良’酒精導致的失眠及其他未註明酒精導致之疾患 (291.9);安非他命(或相似安非他命)相關的疾患包括安非他 5 命依賴（304·40) ’安非他命濫用（305.70)，安非他命中毒 (292·89)，安非他命戒斷(292·0)，安非他命中毒神志失常， 女非他命導致的情感性精神病，安非他命導致的精神分裂 症，安非他命導致的焦慮症，安非他命導致的性官能不良， 女非他命導致的失眠及其他未註明安非他命導致之疾患 ίο (292·9);咖啡因相關的疾患包括咖啡因中毒(305.90)，咖啡 因導致的焦慮症，咖啡因導致的失眠其他未註明咖啡因導 致之疾患(292.9)，大麻相關的疾患包括大麻依賴（3〇4·30)， 大麻濫用（305.20)，大麻中毒(292.89)，大麻中毒神志失常， 大麻導致的情感性精神病及其他未註明大麻導致之疾患 15 (292.9);可卡因相關的疾患包括可卡因依賴（304.20)，可卡 因濫用（305.60)，可卡因中毒(292.89)，可卡因戒斷(292.0)， 可卡因中毒神志失常，可卡因導致的情感性精神病，可卡 因導致的精神分裂症，可卡因導致的焦慮症，可卡因導致 的性官能不良，可卡因導致的失眠，其他未註明可卡因導 20 致之疾患（292.9);Hallucinogen相關的疾患包括Hallucinogen 依賴（304.50)，Hallucinogen濫用（304.30)，Hallucinogen 中毒 (292.89)，Hallucinogen堅持的悟性混亂（再現）(292.89)， Hallucinogen中毒神志失常，Hallucinogen導致的情感性精 神病，Hallucinogen導致的精神分裂症，Hallucinogen導致 38 200812976 的焦慮症，其他未註明Hallucinogen導致之疾患（292·9); Inhalant相關的疾患包括inhalant依賴（304·60)，Inhalant濫用 (305.90)，Inhalant中毒(292.89)，Inhalant中毒神志失常， Inhalant堅持的悟性老年癌呆，inhalant導致的情感性精神 5 病，Inhalant導致的精神分裂症，inhalant導致的焦慮症其他 未註明Inhalant導致之疾患(292.9);尼古丁相關的疾患包括 尼古丁依賴（305.1)，尼古丁戒斷(292.0)，及其他未註明尼 古丁導致之疾患(292.9) ; Opioid相關的疾患包括Opioid依 賴（304.00)，Opioid濫用（305.50)，Opioid 中毒（305.50)，Opioid ίο 戒斷(292.0)，Opioid中毒神志失常，Opioid導致的情感性精 神病，Opioid導致的精神分裂症，〇pi〇id導致的性官能不 良，Opioid導致的失眠及其他未註明〇pi〇id導致之疾患 (292.9) ; Phencyclidine (或相似Phencyclidine)相關的疾患包 括Phencyclidine依賴（304.60)，Phencyclidine濫用（305.90)， 15 Phencyclidine 中毒（292.89)，Phencyclidine 中毒神志失常， Phencyclidine導致的情感性精神病，phenCyClidine導致的精 神分裂症，Phencyclidine導致的焦慮症及其他未註明 Phencyclidine導致之疾患(292·9);鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮 藥引發的疾病就像鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥依賴性 20 (304·10)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥濫用（305.40)，鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292·89)，鎮靜劑、安眠藥或抗 焦慮藥戒Μ"(292.0) ’鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒神志 失常，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷神志失常，鎮靜劑、 安眠藥或抗焦慮藥導致的失智疾患，鎮靜劑、安眠藥或抗 39 200812976 焦慮樂導致的失憶症，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥導致的 精神病症疾患，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥導致的情感性 疾患，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥導致的焦慮性疾患，鎮 靜劑、安眠樂或抗焦慮藥導致的性功能障礙，鎮靜劑、安 眠藥或抗焦慮藥導致的睡眠障礙，以及其他未註明鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮藥導致的疾病（292·9)多種物質使用引 起的疾病包括多種物質使用成瘾(304·80);以及其他（或不知 名）物質導致的疾病例如同化類固醇，硝酸鹽吸入劑和氧化 亞氮氣。 式(I)的化合物可用來治療睡眠障礙，包括原發性睡眠 疾患包含了睡眠異常如原發性失眠(3〇7·42)，原發性嗜睡症 (307.44) ’昏睡症（347)，呼吸關聯之睡眠性疾患（wo.59)， 晝夜節律性睡眠障礙(307·45)以及其他未註明的睡眠異常 (307.47);原發性睡眠疾患還包含了類睡症如惡夢疾患 (3〇7·47)，夜驚(3〇7·46)，夢遊疾患（3〇7·46)以及其他未註明 的類睡症(307.47);與其他精神疾患相關的睡眠性疾患如失 眠相關的睡眠性疾患（307.42)和嗜睡相關的睡眠性疾患 (307.44) ; —般性醫學狀況造成的睡眠疾患；以及物質引發 的睡眠疾患包括下面亞型··失眠型，嗜睡型，類睡型以及混 合型。 式(I)的化合物可用來治療飲食失調症例如神經性厭食 症(307.1)又可分下列亞型··禁食型和暴食/清除型；暴食症 (307.51)又可分下列亞型··清除型和非清除型；肥胖·，強迫 性進食症以及其他未註明的飲食失調症（3〇7·50)。 200812976 式（i)的化合物可用來治療自閉症（299 〇〇);注音力不 /過動症又可分下列亞型：混合型（314〇1)，顯著性=意 型(314.00)，顯著性過動.衝動型(3·)以及其他未^明的 ^意力不足/過動症(314.9);過動症；破壞行為障礙如行為 障礙症又可分下列亞型:孩童型(321 81)，#少年型即 以及其他未註明的類型（312 89)，叛逆症（313 81)以及其他 未註明的破壞行為障礙；和抽動性疾患如妥氏' (307.23)。 庇 10 15 20 式⑴的化合物可用來治療人格異常疾病，包括妄想型 人格異常(301·〇)，類精神分裂人格異常(3〇1 2〇)，精神分裂 型人格異常(301.22)，反社會型人格異常(301.7)，邊緣型人 格異常（301.83)，歇斯底里型人格異常（3〇1·5〇)，自戀型人 格異常(301.81)，逃避型人格異常（3〇1·82)，依賴型^格異 常(301.6)，強迫型人格異常(3〇1·4)及其他未註明之人^異 常疾病（301.9)。 °… 式⑴的化合物也可用來治療認知功能失調。依據現在 的發現，認知功能失調症可包含認知功能的損傷如注意 力，方向，學習障礙，記憶力（包括記憶力功能失調，健忘 症，失憶症候群，暫時性全面失憶症和年齡相關性記憶缺 損）及语§功能；認知功能失調會導致中風，阿茲海默症， 亨汀頓氏舞蹈症，影響到腦前額葉認知功能的匹克症，後 天免疫不全症候群引發的老年痴呆症或是其他老年痴呆症 如：腦動脈梗塞引發的失智症，喝酒引發的失智症，甲狀腺 低能症引發的失智和其他退化型的癡呆症，包括小腦萎縮 41 200812976 ，脊腾側索硬化症；其他急性或亞急性狀況可能會引起認 ^下降’包括精神錯亂或意㈣沈(假性痴呆）外傷，頭部 藥:誘相關性記憶力下降，中風，神經退化性疾病， =誘^狀況，具神經毒性的試劑，輕型認知功能失调， 5枝相關性記憶缺損，自·引發的認知功能失調，唐氏 症^知功能缺陷有關的精神病和電氣瘦擎治療相關的認 知疾病；和運動障礙形疾病，包括帕金森氏病，抗精神藥 物引起之巴金森症和遲發性異動症。 本毛明的化合物也用來治療由其他疾病造成或相關的 10 認知功能失調，包括精神分裂症，躁鬱症，沮喪，其他精 神病和精神病狀態引發的認知功能失調。 式⑴的化合物也用來治療性功能障礙包含性慾障礙， 包括低性慾（302.71)，性嫌惡（302·79)，性喚起障礙，包括 女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起功能障礙(302 72)，高 15 潮功能障礙，包括女性高潮功能障礙(302.73)，男性高潮功 能障礙(302.74)，和早洩（3〇2·75)，性交疼痛，包括交媾困 " 難(302·76)，和陰道痙攣（306.51)，及其他未註明之功能障 礙(302.70)，性變態，包括露陰癖(3〇2·4)，戀物癖(302.81)， 觸磨癖(302.89)，戀童癖(302.2)，受虐淫癖(302.83)，性虐 20 待狂(302·84)，扮異性戀物癖（302.3)，窺淫癖（302.82)，及 其他未註明之性變態（302·9);性別認同障礙，包括兒童性 別認同障礙(302.6)，青少年或成人性別認同障礙(302.85)， 及其他未註明之性錯亂者(302.9)。 式(I)的化合物也可當作抗癲癇劑。式(I)的化合物對於 42 200812976 哺乳動物治療癲癇是有用的，尤其是人類的癲癇。 下列形式的局部發作：單純性發作，複雜性發作1文γ癎有 發發作，泛發性發作，包括失神發作，肌_發^發性^ 發作，僵直發作，僵直陣攣發作和失張力發作。這個陣= 同時也提供一個處理癲癇的方法，藉由給予哺乳動物研九 效用i的化合物⑴是必須的。如同前文所述的給 ^有 ⑴的鹽類或其溶劑化物。 &物 10 15 20 治療癲癇症也可以服用如結構⑴的鹽類化合 落劑化合物，因奸是無雜且相當有效的_ =的 式(I)的化合物也用來治療神經病變性疼痛，例如糖尸 病神經病變，坐骨神經痛，非特異性下背部發生疼痛·，^ 發性硬化症疼痛，纖維肌痛症候群，HIV引發的神經病變夕， 神經痛包括帶狀疹後的神經痛和三叉神經痛和由身體的傷 口截肢，癌症，毒性或慢性炎症痛所造成的疼痛。、 其他失调包括健忘，童年時期學習障礙和密閉式頭部 外傷，帕金森氏病，運動障礙形，認知功能失調，嘔吐， 運動疾患，失憶症，晝夜節律性睡眠障礙，攻擊和眩暈。 從發明的另一個角度來說，這裡提供了一個針對哺乳 動物以及人類遭受因GlyTl所引起的失調的處理方法。藉由 給予有效用量的化合物(I)。如同前文所述的給予化合物⑴ 的鹽類或其溶劑化物。 從發明的另一個角度來說，這裡提供了一種將化合物⑴ 的鹽類或是溶劑劑型製成一個藥物來治療如前述因GlyT i 所引起的失調症狀。 43 200812976 卜體'點，由GlyT1所引起的失調症狀可以藉由使用 Π<方法來治療，包含精神不正常（包含精神分裂 ^八⑥/疑呆或注意力失調症。具體來說，這個失調就是精 ，邊’所明的「有效量」指的是-個藥物或是藥劑 旦，或疋人體中的組織、系統之生物或是醫藥的反 心之里些是研究人員或是臨床人員想要尋找的。 而式（I)之的鹽化合物以及它的溶劑化物因此也許適合 10 15 20 具有活性的成分—起合併使用，例如典型或非典型 几精神病用藥，如此即可促進精神失f的治療。 因此’本發明也提供： .)、=產ϋσ，包含本發明的化合物和抗精神病用藥； ·)西藥、濃成物，包含合併有上述i)中的組合產品及至少 個載劑、稀釋劑或賦形劑。 出），同i)中所述之組合產品於製造醫藥用來治療或處理 甫礼動物中因穀胺酸受體功能降低或失衡所產生的疾 病或狀況之用途。 iv) 如同中所述之組合產品供治療在哺乳動物中因榖胺 酸雙體功能降低或失衡所引起的疾病或狀況。 v) ，件套組供治療精神失調用，其包含具發明化合物之 第一劑型及一或多種各含供同時治療投予用之抗精神 劑的劑型。 VI)於1)中所述的組合產品可用於醫療上。

Vli)治療哺乳動物中因穀胺酸受體功能降低或失衡所產生 44 200812976 的疾病或狀況的方法，其包含投予有效量之如i}所定 義之組合產品。 本發明的組合治療或奔可以輔助醫療。所謂輔助醫療 ，的是以個別的醫藥組合物或骏置以每一個成分相接的或 疋重®的方式給藥。投與二個或多個的治療劑是普遍的被 技術人員所應用，也就是本文中所說的辅助醫療；它也被 稱為添加(add-on)治療投予。任何和所有的治療方式，病患 獲到分開的但是以相接的或者重疊的藥物治療，投與式⑴ 的化合物或其鹽類，或其溶劑化物與至少一種抗精神病藥 劑的有效治療是目前發明的範圍。在附加治療一實施例 中’病患在投與一個或多個的藥物治療，經一段時間穩定 後’再投與另一個藥物成分。在本發明的範圍裡，式⑺的 化合物或鹽類，或其溶劑化物可能當作是輔助治療給予至 少獲得一種抗精神病藥劑的病患，但是本發明的範圍也包 括獲得式(I)的化合物或鹽類，或其溶劑化物的病患，投與 至少一種抗精神病藥劑的輔助治療。 發明的組合治療或許可以同時給藥。所謂同時給藥意 思是在於一起投與各別的藥物成分，或是以單一藥物組合 物或裝置組合或是包括兩者成分，或是如同分開的組合物 或衣置，每一個包含一種成分，同時給藥。為了同時組合 的分開個別成分的這種組合或許提供一種組件套組形式。 、 因此以更進一步的觀點，本發明提供了一種治療精神 2的方法，藉由投與式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化 作為輔助治療給至少服用一種抗精神病藥劑的病人。另 45 200812976 一分面’本發明提供式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化 物的醫藥用途，作為辅助治療給至少服用一種抗精神病藥 劑的病患。發明更進一步使用分子式⑴的化合物或其鹽 類’或其溶劑化合物作為精神病患的辅助性治療，投與至 5 10 少需要一種抗精神病藥劑的病患。 另一方面，本發明提供了一種治療精神病的方法，藉 由投與至少一種抗精神病藥劑給正在服用式⑴的化合物或 其鹽類，或其溶劑化合物治療的病患。另一方面，本發明 提供至少一種抗精神病藥劑的辅助使用，給正在服用式（I) 的化合物或其鹽類，或其溶劑化物治療的病患。發明更進 一步提供至少一種抗精神病藥劑，用來辅助治療精神病， 15 20 給正在服用式(I)的化合物或其鹽類 病患。 另一方面，本發明提供了一種治療精神病的方法，藉 由投與式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化物並結合至^ 一種抗精神病藥劑作為同時治療投予。本發明更進一步= 供式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化物以及至少一 I 精神病藥劑的組合於製成治療精神病時供同時治療浐几 藥劑的用途。本發明提供了式⑴的化合物或其鹽類 藥用途’並結合至少—種抗精神病藥劑作為同時^為W 來治療精神病。本發明進—步提供式⑴的化合复2 並結合至少一種抗精神病藥劑作為同時治療，用二氣*頁 神病。本發日錢-步提供制至少—健精 =精 醫藥用途’並結合式(1)的化合物或其鹽類作為同時二療為 我丹〉谷劑化物治療的 46 200812976 用來治療精神病。 因此以更進一步的觀點，本發明藉由同時治療來投與 式(I)的化合物或其鹽類，或其溶劑化物的醫藥組成物以及 穩定情緒的藥物或抗躁狂藥物，醫藥組成物包含式(1)的& 5 合物或其鹽類，或其溶劑化物以及穩定情緒的藥物或抗躁 狂藥物，使用醫藥組成物包含式(I)的化合物或其鹽類，咬 其溶劑化物以及穩定情緒的藥物或抗躁狂藥物，作為醫藥 , 製成用來治療精神病，醫藥組成物包含分子式(I)的化合物 或其鹽類，或其溶劑化合物以及穩定情緒的藥物或抗躁狂 10 藥物，使用來治療精神病。 包含在現在發明中非常有用的抗精神病藥劑的例子， 但不局限於：丁酰苯類（butyrophenones):包括氟π底咬醇 (haloperidol)、匹莫齊特(pimozide)與氟利多（droperidol); 酚口塞嗓類（phenothiazines)，包括氣丙嘻(chlorpromazine)，硫 15 利達嗪（thioridazine)，米索噠嗪（mesoridazine)，氟奮乃靜 (trifluoperazine),經旅氯丙嗓（perphenazine)，氟奮乃靜 (fluphenazine)，（thiflupromazine)，丙氯拉嗪(prochlorperazine) 與醋奮乃靜(acetophenazine);嘆嘲類(thioxanthenes)，例如替 沃 塞 嘲 (thiothixene) 與氯普 °塞 11 頓 2〇 (chlorprothixene);thienobenzodiazepines;二苯並氮雜卓類 (dibenzodiazepines);苯並異噁唾(benzisoxazoles);苯硫氮草 類（dibenzothiazepines);咪峻琳二酮（imidazolidinones); benziso thiazolyl-piperazines;三嗓（triazine):例如拉莫三嗪 (lamotrigine);二苯並氧氪蕈類（Dibenzoxazepines):洛沙平 47 200812976 loxapine。二氫σ弓卜朵酮類（Dihydroindolones)，例如嗎琳酮 (molindone)、阿立旅嗤(aripiprazole);及其衍生物皆有抗精 神病活性。 被選擇的抗精神病藥物的供應商與其商品名例子如下: 5 克慮平（clozapine)(商品名為可致律錠(CLOZARIL⑧)來自於 邁蘭（Mylan)、（Zenith Goldline)，（UDL)，諾華（Novartis)); 奥氮平（olanzapine)(商品名為（ZYPREXO)來自於禮來 e (Lilly));齊拉西酮（商品名為哲思（Geodon)，來自於輝瑞 (Piizer))，利培酮(risperidone)，（商品名為維思通(Risperdal) 10 來自於楊森（Janssen));富馬酸啥硫平（quetiapine fumarate)(商品名為思樂康（SEROQUEL㊣來）自於阿斯特捷 利康（AstraZeneca));氟旅咬醇(haloperidol)(商品名為好度 (HALDOL®)來自於奥索（Ortho-McNeil));鹽酸氯丙嚷 (chlorpromazine)(商品名為索拉忍來自於史克美占 15 (SmithKline Beecham(GSK)));氟奮乃靜(fluphenazine)(商品 名為氟非拉嗓（PROLIXIN⑧)，來自於Apothecon，Copley， %

Schering， Teva， 牙口 American Pharmaceutical Partners， Pasadena);硫嗟葸（thiothixene)(商品名為氨碉售口頓 (ΝΑVANE®)來自於輝瑞(Pfizer));氟奮乃靜(trifluoperazine) 2〇 ((10-[3-(4-methyM - piperazinyl)propy 1 ]-2-(trifluoromethyl)p henothiazine dihydrochloride,商品名為施他寧 (STELAZINE⑧）來自於（Smith Klein Beckman));奮乃靜 (perphenazine)(商品名為（TRILAFON®)來自於先靈 (Schering));硫利達嗓(thioridazine)(商品名為MELLARIL®; 48 200812976 來自於 Novartis，Roxane，HiTech，Teva，與 Alpharma);嗎琳 酮（molindone)(商品名為（MOBAN⑧);來自於Endo);洛沙平 (loxapine)(商品名為LOXITANE®;來自於華生（Watson))。 再者，苯口底利多（benperidol) (GlianimonO)，曱旅丙唤(perazine) 5 (Taxilan®)或美派隆(melperone) (Eunerpan®))或許會使用。 其它抗精神病藥劑包括丙嗓（promazine)(商品名為 SPARINE⑧)；triflurpromazine (商品名為 VESPRIN⑧)；氣普 嗟嘲（chlorprothixene)((商品名為TARACTAN⑧);醋奮乃靜 (acetophenazine)(商品名為TINDAL⑧)；丙氯拉口秦 10 (prochlorperazine)(商品名為 COMPAZINE®);甲氧異丁嗪 (methotrimeprazine)(商品名為 NOZINANM); 口底泊 口塞嗪 (pipotiazine)(商品名為PIPOTRIL®)，齊拉西酮（ziprasidone)， 與（hoperidone) 〇 此技藝中具有通常知識者，根據發明的化合物可有利 15 地理解與一個或多個其它的治療劑結合使用，例如抗抑鬱 劑如5HT3拮抗劑（5HT3 antagonists)，血清素促進劑 (serotonin agonists)，神經激肽拮抗劑（NK-1 antagonists)， 選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，選擇性去曱基腎上腺素 再吸抑制劑（SNRI)，三環抗鬱劑(tricyclic antidepressants)， 20 多巴胺抗焦慮劑（opaminergic antidepressants)，H3 拮抗劑 (H3 antagonists)，5HT1A拮抗劑（5HT1A antagonists)，5HT1B 拮抗劑（5HT1B antagonists)，5HT1D 拮抗劑（5HT1D antagonists)’D1促進劑（D1 agonists)，Ml促進劑（Ml agonists) 或抗癲癇劑（anticonvulsant agent)和認知增強劑（cognitive 49 200812976 enhancers) ° 適§的5HT3抬抗劑或§午可以用來與發明的化合物，包 括Φ丹司ί复(Ondansetron)、格拉司j复(Granisetron)、曱氧氯 普胺(Metoclopramide)組合使用。 5 適當的血清素促進劑或許可以用來與發明的化合物， 包括舒馬曲坦（sumatriptan)、蘿芙素(rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)、甲氧氣普胺(Metoclopramide)組合使用。 適當的選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)或許可以用 來與發明的化合物，包括氟西汀（fluoxetine)、西敝普蘭 10 (citalopram)、費蒙斯丁（Femoxetine)、樂服克 (Fluvoxamine)、帕羅西、;丁（Paroxetine)、茚達品（Indalpine)、 舍曲林(Sertraline)、齊美定(zimeldine)組合使用。 適當的選擇性去甲基腎上腺素再吸抑制劑（SNRI)或許 可以用來與發明的化合物，包括文拉法辛(venlafaxine)、瑞 15 波西（reboxetine)組合使用。 適當的三環抗鬱劑或許可以用來與發明的化合物，包 括丙米17秦治（imipramine)阿密曲替林(Amitriptiline)、氯味帕 明（chlomipramine)、去甲替林(nortriptiline)組合使用。 適當的多巴胺抗焦慮劑或許可以用來與發明的化合 20 物，包括安非它酮(bupropion)、安味奈丁（amineptine)組合 使用。 適當的抗癲癇劑或許可以用來與發明物的化合物，包 括雙丙戊酸(divalproex)卡馬西平（carbamazepine)、地西泮 (diazepam)組合使用。 50 適合口服投與之配製物可以以分割的單位來提供，例 如錠劑、膠囊、藥包或糖錠。每一項含有有效化合物的已 知的含重；如同粉末或是顆粒劑；如同在水中或是非水性 的液體的溶液或懸浮液；或是油於水中或水於油中之乳液。 適合舌下或口腔錠投與之配製物，包括含有活性化合 物的錠劑與典型地經過調味之基質，例如糖與刺槐(acacia) 或特拉加康斯樹膠(tragacanth)與錠劑，其在惰性基質下包 10 15 20 200812976 本發明的醫藥組成物通常是適宜口服、舌下、口腔錠/ 非口服(例如皮下的、肌肉内的、靜脈内的）、直勝的局邠 的、鼻腔局部或是以吸入式或吹氣(經由口或鼻子）的方式技 與。對於特別病患最適合的投與方式將會依照本A與狀況 的嚴重性來處理以及依照有效化合物的本質。〆具體例 中，提供口服投與。 含活性化合物，例如明膠與甘油或蔗糖與刺槐。 、適合非口服投與之配製物典型地包含無菌的水性溶 液’其含有預定濃度之活性化合物；溶液對於預期接受者 =液為等張滲透壓。這些溶液可投與靜脈或皮下或肌肉 適合直腸投與之配製物提供如單位劑 活性成分與-種或多種的固體載體，其形成二;包= 如可可油。 以王片』丞貝，例 適合局部或鼻内應用之配製物包括油膏、 糊劑、凝膠、喷霧狀物、氣溶膠與油。J : ^劑、 載體包含了石油膠源、羊毛壤、聚乙 物的 畔、酒精與其組合 51 200812976 物。 發明的配製物吁以由任何合適的方法來製備，典型地 均勻與詳細的混合活性化合物和液體或細分的固體載體或 者兩者，而且要依照需要的比例混合，然後如果需要的蜂， 會將最終混合物塑造成理想的形狀。 例如，藥片或許會藉由壓縮包含有效成分的粉末或顆 粒劑與-或多個隨意的成分均勻混合。例如點結劑、潤滑 劑、惰性稀釋劑、表面活性分散劑或均勻混合粉末有效成 分與惰性液體稀釋劑。 ’ 10 15 20 非口服給藥的水性溶液典型地是藉由將活性化人物、; ==製備’以達需求的濃度’之後再將嶋 =可理解精確的劑量投與，將會視年齡與病人的情況 和H钱路神⑽理轉麵 可依單-或各別的·投與，且可每天投與 例如一天一至四次。 人次夕一人 畠腔明供口服、舌下、非腸胃的、口麟、直腸、 ;2局部投與至人類（大約H體重），治療GlyT1抑制 之物學上的和神經精神異㈣絲，包括精神分 二用之活性成分的建議劑量’每單位劑量的活性成分 古:、、、、1至約1_毫克’如約5至約毫克，或約1〇至約励 笔克，可投予例如一天—至四次。 【實施方式】 52 200812976 本發明藉由下列非限制性的例子進一步的說明。 縮寫· s.g. 比重 THF 四氫吱喃 5 10 DCM 二氯甲烷 DMF 二曱基曱醯胺 NMP N-曱基吡咯烷酮 iPrOH 異丙醇 HATU 0-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基）-Ν，Ν，Ν\Ν’-四甲基 脲六氣填酸酉旨 分析性LC/MS管柱層析條件：

方法A 管柱：Waters Atlantis 50公釐X 4.6公釐，粒徑3微米 15 移動相：A : 0.05%甲酸+水 B ··乙腈+ 0.05%曱酸

梯度：5-分鐘運轉時間：3% B到97% B超過4分鐘 流速：3毫升/分鐘 UV波長範圍：220 - 330nm 20 溫度·· 30°C

方法B 管柱：Waters Acquity 50公釐X 2.1公釐，粒徑1.7微米 移動相·· A :水+ 0.05%曱酸 53 200812976 B :乙腈+ 0·05%曱酸

梯度：2-分鐘運轉時間：3% Β到97% Β超過1·3分鐘 流速：1毫升/分鐘 UV波長範圍：220 - 330nm 5 溫度：30°C 製備型HPLC條件： 文中所提到的製備型HPLC指的是用高效能液相層析 系統來純化物質的方法，使用的Supelcosil ABZ+Plus之5微 1〇 米管柱（10公分X 21·2公釐）；沖提溶劑則包含：水（含 有0.1%三氟醋酸）（Α)以及乙腈（含有0·1%三氟醋酸）（Β); 10分鐘運轉時間則是使用30-85% Β在流速8毫升/分鐘下進 行梯度沖提，UV偵檢器波長設定在254nm下。 MDAP (質譜-導向自動製備，mass-directed automated 15 Preparation)指的是經HPLC純化之後的分段收集部分以觸 擊方式，利用偵測程式檢測其化合物之離子質量。 \ 質譜導向自動純化系統之管柱層析條件： 方法1 20 管柱：Waters Atlantis 19 公釐 X 1〇〇 公釐或 3〇 公釐 X 100 公釐，粒徑5微米 移動相：A : 0.1%甲酸+水 B :乙腈+0.1%曱酸 梯度：13.5分鐘運轉時間配合1〇分鐘梯度，依照分析滯留 54 200812976 時間 流速：20或40毫升/分鐘 方法2 利用UV檢測及將分段收集部分以程式觀察其化合物 之_子質里。軟體使用的是Micromass Masslynx版本4.0。 管柱部分通常使用的是Supelco LC ABZ++管柱，其内徑尺寸 為20公釐’長度為1〇〇公釐。靜相粒子孔徑為5微米；沖提 液為：水+υ.ί%甲酸（溶液a)及乙腈：水95:5 + 〇〇5〇/〇曱 酸（溶液B);根據不同化合物的滯留時間分別使用五種 =同的方法。每'種均運作15分鐘’其中包含1G分鐘梯度 操作以及鐘速沖提及再平衡步驟；= 0-30% ； MDP 2 0 ? 〇 严 15 20 廳P 2.8-4.0 = 30 8H-3〇% ; MDP Μ·3.0 = 15_55% B ; 為每分鐘 20 毫升 〇/°B;MDP3.8-5.5 = WB;^ 的，他::均包含使用MDAP’方法1是被使用 的，詳細的反^應在綠妓依賴似的方法進行 終止反應的條般反^條件都是❹—樣的方法。 不同而有所更改。^ ^準方法，不過會依照每個實驗的 的產物，並且將其給予：：；二：以得 去辨識起始物是如 乂僅供化學家一個辅助 製備。所有的反靡 用起始物也許並不需要批次的去 “疋在無水氬氣下或也許在無水氬氣下 的產物，並且將農二依照反應步驟，可以得到說明或舉例 55 200812976 操作’除非有特殊的狀況。 說明與舉例 5 § 胺基[4_(二氟甲基)苯基】醋酸甲酯鹽酸鹽

CO.Me nh2 .HCi 1 ^氬氣及冰浴下，將亞硫醯氯（5毫升；68·9毫莫耳； 15 •5田里）於45分鐘内逐滴加入甲醇（100毫升）。將4-三氟 :基笨^甘氨酸（10克；45·6毫莫耳）加入，並在牝它下加 二40小時。之後冷卻到室溫，將反應於減壓下濃縮。所生 成之固體再溶解於曱醇（2〇〇毫升）中，並再次減壓濃縮。 :乙越（ 250毫升）加入，過濾產物，乾燥後即可得到標題 之鹽酸鹽產物（12克；98%)。11^]\^((16-〇]^0)3:3.74(311， s)，5·52(1Η，s)，7·74(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7·89(2Η，d，J = 8 Hz)， 9·〇()(3Η，br s)。質譜（電灑 LC/MS)發現 234 (MH+)。 ci〇H10F3N〇2理論233·滯留時間155分鐘。 說明2 ·· 2-胺基_2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺

56 25 200812976 將胺基[4-(三氟曱基）苯基]醋酸曱酯鹽酸鹽 D1 ( 12 克，44·5毫莫耳）溶解於〇·88氨水（220毫升；大約3·3莫耳） 中。於室溫下攪拌隔夜後，將此混合物以二氯甲烷（150毫 升X 5)萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，利用減 壓濃縮除去溶劑後可得產物（8·92克；92%)。4 NMR (CDC13)6: 1.87(2H? br s), 4.62(1H? s)9 5.48(1H, br s)? 7.0〇(iH? br s)，7.57(2H，d，J 二 8 Hz)，7·63(2Η，d，J 二 8 Hz)。質譜（電 灑LC/MS)發現219 理論218·滯留時 間M3分鐘。 說明3 : 3-[4-(三氟曱基)苯基Η，4-二氮雜螺【4.5]癸烷_2-鲖

將2-胺基-2-[4-(三氟曱基）苯基]乙醯胺〇2( 8.92克；40.9 毫莫耳）溶於甲醇（ 350毫升）下加入環己酮（4.24毫升； 40.9宅莫耳）及Η_γ沸石（892克），並於氬氣下加熱至迴 流維持一整晚。待冷卻到室溫後將反應浸入冰浴中，然後 過濾、。所得之固體部分以甲醇沖洗然後將濾液部分以減壓 濃縮法抽乾，之後便可得到標題的產物（10.59克；86%)。 H NMR (CDC13) δ: 1·35-1·60(4Η，m)，1·62-1·80(6Η，m)， 57 25 200812976 2.31(1H，br s)，4.79(m, br s)，6.41(1H，br s), 7 62(2H，屯】= 8Hzj，7.70(2H，d，J = 8Hz)。質譜（電灑LC/MS)發現 299 (ΜΗ ) ° C15H17F3N2〇理論298·滞留時間2 57分鐘。 說明4:3-[4-(三氟甲基)苯基】-1，4-二氮雜螺[45]癸_3烯士 酮

於氬氣條件下，將N-溴琥珀亞胺（6·32克；35·5毫莫耳； 15 1當量）及3-[4-(三氟曱基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 D3 ( 10.59克；35.5毫莫耳）以二氯曱烷（200毫升）溶解， 之後於室溫下攪拌至隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（150 、毫升）並持續攪拌，此時有機層會分離開來，至於水層再 以二氯甲烷萃取。合併二氯曱烷萃取液，並以無水硫酸鈉 20 乾燥，過濾後以減壓濃縮法濃縮後可得標題之產物（5克）° 以額外的曱醇一二氯曱烷混合液沖洗硫酸鈉數次，之後可 以得到更多的產物，最後共可得到1〇·69克。質譜（電灑 LC/MS)發現297 (MH"VC15H15F3N2〇理論296·滯留時間 3.14分鐘。 58 25 200812976 說明5 :乙其〖

氮雜螺[4.5J 八-氧-3-【4-(三氟甲基)苯基】_Μ_ 六·3-烯_1_基}醋酸酯

〇

EtO Ο '

Ν 内分:=2:=广4克，5亳莫耳)於15分鐘 雜螺[4·5]癸_3樣；；σΑ3β[4_(二氟甲基）苯基]-1，4-二氮 (3〇毫升)之^溶 i1·6克；5·41毫莫耳）於無水_ 15 20 分鐘，接著將：液中° t加入完成後，將溶液額外攪拌15 耳)於ι/鐘二化定乙2 心的加人水，反應再攪拌18小時。之後小 水中（1公#^ 統納分解掉。接著混合物倒入 後以減壓濃縮、、^^⑼仏升x4)萃取。合併有機層 和食鹽水⑽取液依相水（5崎升）、飽 縮。#丨&1 毛幵）Μ洗，並以硫酸鈉乾燥，接著減壓濃 护’、以石夕膠官柱層析法純化，透過0〜50%之乙酸乙 7曰，中之梯度沖提可得到灰黃色臘狀固豸（1·6克； 1.44-1.49(1H, m), 1.70-2.l〇(gH, m), 4.17(2H, s), 4.23(2H，q，j = 7·2 Hz)，7 71(2H，+ 】=s Hz)，g 6i(2H，d，卜 =12)貝 §晋（電灑LC/MS)發現如（mh+)〇Ci9H2iF3N2〇3 理 論382·滯留時間3 76分鐘。 59 25 200812976 說明6: {2-氧-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-l-基}醋酸

將2N氫氧化鈉（3.81毫升；6.37毫莫耳，1·2當量）加 ίο 入乙基{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯基]-1,4-二氮雜螺[4·5]癸-3- 烯-l-基}醋酸酯D5 (2·03克；5.31毫莫耳）之曱醇（70毫升） 及水（30毫升）的溶液中，並於室溫下攪拌至隔夜。將混 合物於真空下濃縮，剩餘物會在水於乙酸乙酯間分層。將 水層以5Ν鹽酸酸化至pH為1，接著以二氯甲烷萃取三次。 15 將有機萃取層分離開之後以減壓濃縮法移除溶劑後可以得 產物（1.72克；91%)。質譜（電灑LC/MS)發現355 (MH+)。 C17H17F3N203理論354.滯留時間3.12分鐘。 說明7: {2-氧-3-[4-(三氟曱基)苯基】·1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-20 稀-1-基}乙酿基氣

60 200812976 於氬氣條件下，將{2-氧-3-[4_(三氟曱基）苯基]-1，4-二氮 雜螺[4·5]癸-3-烯-l-基}醋酸D6 (1·4克；3·95毫莫耳）溶於 二氯甲烷（65毫升）中後加入草酸醯氯（0·76毫升；8.69毫 莫耳；2.2當量）及二曱基甲醢胺（3滴），並於室溫下攪拌 5 1小時。減壓濃縮之後可得標題之化合物（1·46克；99%)， 此化合物不經過進一步的純化而直接使用於下一步驟。4 NMR (CDC13) δ: 1.20-1·55(3Η，m)，1·70-2·15(7Η，m)， 4·58(2Η，s)，7·72(2Η，d，J 二 8 Hz)，8·58(2Η，d，J = 8 Hz)。質 譜（電灑 LC/MS)發現 369 (MH’°C18H19F3N203理論368· 10 滯留時間3.53分鐘。 說明8 :胺基{4_[(三氟甲基)氧基】苯基}醋酸甲酯鹽酸鹽

於氬氣及冰浴下，30分鐘内將亞硫醯氯（15·44毫升； 2〇 〇·422莫耳）逐滴加入甲醇（30毫升）中。將胺基{4-[(三氟 甲基)氧基]苯基}醋酸（5.0克；21.280毫莫耳）加入，移除 冰浴，接著將反應於室溫下攪拌16小時。將反應系統於減 壓濃縮下移除溶劑。以乙喊研磨之，之後過滤可得標題之 化合物之鹽酸鹽，（5·75克；95%)。bNMRCdG-DMSO%: 25 3·74(3Η，s)，5·41(1Η，s)，7.51(2H，d), 7·66(2Η，d)，9·10(3Η， 61 200812976 S)。質譜（電灑 LC/MS)發現250 (MH+)。C10H10F3N〇3 理 論249·滯留時間1.52分鐘。 說明9 : 2-胺基-2-{4·[(三氟甲基)氧基】苯基}乙醯胺 5

NH2 HCI C02Me # 10 氬氣下將胺基{4-[(二氟曱基）氧基]苯基}醋酸甲酷Dg 之鹽酸鹽（5.75克；20·14毫莫耳）溶解於〇·88氨水（75毫升； 大約1.1莫耳）中。於室溫下攪拌16小時後，將此混合物以 二氣曱烷萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥，利用減壓濃縮除 去溶劑後可得白色固體，其減壓下乾燥取得標題產物（3.7〇 15 克；79%)。4 NMR (d6-DMSO)3: 2·22(2Η，br s)，4·32(1Η， s)，7·08(1Η，br s)，7·30(2Η，d)，7·50(3Η，d)。質譜（電灑 ^ LC/MS)發現 235 (MH+)。C9H9F3N202理論234.滯留時間 1.20分鐘。 20 說明10 : 3-{4_[(三氟甲基)氧基】苯基卜1，4-二氮雜螺[4.5]癸 烷-2-酮

Η F3C 〇 \厂，、、 F3C 〇 丫 C〇NH2 -.—---〜 nh2 62 25 200812976 將2-胺基-2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醯胺D9( 3·70 克；15·81毫莫耳）溶於曱醇（2〇〇毫升）下加入環己酮（1549 毫升；15·81毫莫耳）及H_Y沸石（6·〇〇克），並於氬氣下加 熱至迴流維持24小時。待冷卻到室溫後過滤。所得之固體 5 部分以甲醇沖洗然後將濾液部分以減壓濃縮法抽乾，可得 到標題的產物（3.88克；50%)。4 NMR (d6-DMSO)3: 1·22-1·45(2Η，m)，1·5(Μ·70(8Η, m)，3·53(1Η，d)，4·64(1Η，d)， f 7·32(2Η，d)，7·60(2Η，d)，8·68(1Η，s)。質譜（電灑 LC/MS) 發現 M5 (MHVc15H17F3N202 理論314.滯留時間 2.57 1G 分鐘。 說明11 : 3-{4-[(三氟甲基)氧基】苯基卜氮雜螺[4.5】癸

15 20 在風氣條件下，將3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基卜14_二 氮雜螺[4.5]癸-2-酮D10 (3.880克；12.36亳莫耳）及队淳 琥珀亞胺（2.216克；12.36毫莫耳）以二氯甲烷（8〇毫升)、 溶解後於室溫下攪拌16小時。加人飽和碳酸氫鈉水溶液 (1〇〇毫升）並制於室溫下攪拌丨小時。財機層分離後 以硫酸鎂乾燥，並以減壓濃縮法濃縮後可得黃色固體產 物，接著以正己烧禱碎（3.25克；84% )。iH _r (d6_DMs〇)s. 63 25 200812976 :·4(Μ·85(10Η，m)，7·50(2Η，d)，8·47(2Η，d)，1〇·3〇(1Η，s)。質 禮（電壤LC/MS)發現313 (MH+)cC15H15F3N2〇2理論312.滯 留時間3·23分鐘。 說^月U : (2-氧-3-{4-[(三氟甲基）氧基]苯基}_1，4_二氮雜螺 【4.5]癸-3-烯-1-基）乙酸乙酯

於氬氣下，將3-{4-[(三氟曱基）氧基]苯基}-1，4-二氮雜 螺[4·5]癸-3-烯-2-酮D11 (1.00克；3.205毫莫耳）、溴化乙 酸乙醋（0.354毫升；3.205毫莫耳）及碳酸鉀（ΐ·〇4克；7.530 毫莫耳）溶於二曱基曱醯胺（20亳升）中，於6〇°C下快速 攪拌18小時。冷卻之後，將反應溶液到入水中，並以乙酸 乙酯萃取。將有機層分離出來後以飽和食鹽水洗過，再以 硫酸鎂乾燥後蒸發。將剩餘物以矽膠（50克）管柱層析法 純化，利用乙酸乙酯一戊烷沖提可得無色油狀標題產物 (〇·625 克；50% ) 。4 NMR (CDC13)5: L24 一 1·38(4Η，πι)，1·41-1·50(2Η，ηι)，1·74-2·11(7Η，ηι)，4·18(2Η， s)，4·27(2Η，q)，7·30(2Η，d)，8·57(2Η，d)。質譜（電灑 LC/MS)發現 399 (MH+)。C19H21F3N2〇4 理論 398.滯留 時間3·77分鐘。 64 200812976 說明13·· (1_氧_2_{4_[(三氟曱基）氧基]苯基卜1，4_二氣换 【4·5]癸-3-烯-1-基)醋酸 ’" RC〇、 F,CO. 〇 Ν -C〇2Et

Η 〇 Ν 將(2-氧-3-{4-[(三氟曱基）氧基]苯基卜ι，4·二氮雜螺[45 癸-3-烯-1-基）乙酸乙酯D12 ( 0.625克；1·57毫莫耳）、々# ίο 水（30毫升）中攪拌，並加入2Ν氫氧化納水溶液（〇 %真 升；1.88毫莫耳）。之後將反應溶液於60°C下攪掉16小時^ 冷卻之後減壓濃縮。剩餘物會在水層與乙酸乙I旨層中八 層。水層以5N鹽酸酸化後以二氯曱烷萃取。將二氯甲烧層 以無水疏酸乾燥後減壓濃縮可得標題之白色固體產物 15 (0.513克；89%)。bNMRCdG-DMSO% 1·22-1·42(3Η，ιη)， 1·70-1·95(5Η，m)，1·98-2·09(2Η，m)，4·21(2Η，s)，7·58(2Η，d)， 8·50(2Η，d)，12·90(1Η，broad s)。質譜（電灑 LC/MS)發現 371 (MH+)°C17H17F3N2〇4 理論370·滞留時間 3·22 分鐘。

65 1 〇 說明14 : (2-氧-3-{4-[(三氟甲基）氧基】苯基卜ι，4-二氮雜螺 2 [4.5]癸-3-烯-1-基）乙醯基氣 200812976 將(2-氧·3-{4-[(三氟曱基）氧基]苯基}_i，4-二氮雜螺[4.5] 癸-烯小基)醋酸D13 ( 375毫克；1.014毫莫耳）溶於15毫 升二氯甲烷溶劑中，緩慢加入草酸醯氯（〇xalyl chl〇ride) ( 0.205毫升；2·〇28毫莫耳）後，於攪拌下加入一滴二曱基 曱fefe (DMF)。待擾拌隔夜後減壓濃縮即可得標題之產 物（ 396毫克；100%)，無須純化直接進行下一步。質譜（電 灑LC/MS)發現385 (MH+為曱基酯卜〜心秘办理^384· 滯留時間3·62分鐘。 說明15 :胺基(3-氣苯基)醋酸甲酯 15

χ〇2η

CI

ΧΟ,Μβ ΝΗ. ΝΚ

I 20 ^將胺基(3-氯笨基）醋酸（5·〇克；26·95毫莫耳）懸浮於 甲醇（3G毫升）溶液中’於冰浴及氬氣下於3()分鐘^逐滴 加入亞硫醯氯（3〇毫升）。於5°C下攪拌2小時後在於室严 下攪拌16小時，接著將反應於減壓抽氣下濃縮。剩餘2 乙啊磨後可得標題之產物，大略為1:1之胺 醋酸混合物（6.16克）。 基） 說明16 : 2-胺基_2·(3-氯苯基）乙醯胺 66 25 200812976

5 將胺基(3-氯苯基)醋酸曱酯D15 (6.16克）溶解於濃氨 水（75毫升）中，之後於室溫下攪拌16小時。將反應以二 氯曱烷萃取2次後乾燥之，經蒸發後以正己烷壓碎即可得到 標題化合物（1.527克；31%從胺基(3-氯苯基)醋酸）。4 10 (d6-DMSO)3: 2·22(2Η，br s)，4·31(1Η，s)，7·09(1Η，br 4 7·28-7·39(3Η, m)，7.48(1Η，s)，7·51(1Η，br s)。 說明17 ·· 3-(3-氣苯基)-l，4-二氮雜螺[4·5】癸烷-2-酮

15 標題化合物（1·49克；68%)可以從2_胺基_2_(3_氯笨基) 2〇 乙醯胺D16 ( 1·52克；8·26毫莫耳）、環己酮（〇.81〇克；8·36 毫莫耳）於曱醇（1〇〇毫升）下連同Η-Υ沸石（3·5克）混合 一起以D10程序之類似方式製得。1H NMR (d6-D]VlS〇%. 1.22-1.43(2H9 m)9 1.48-1.70(8H? m)5 3.58(1H? d)? 4.60(lH5 d) 7·29-7·40(2Η，m)，7·47(1Η，d)，7·51(1Η，s)，8·68(1Η，s) 〇 67 25 200812976 說明18 : 3-(3-氣苯基)-1,4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-2-酮

CI

標題的產物（ 1.363克，91%)可由3-(3-氯苯基)-1，4-二 氮雜螺[4.5]癸-2-酮D17 (1.49克；5·64毫莫耳）及N-溴琥 珀亞胺（1.011克；5·64毫莫耳）溶於二氯曱烷（30毫升） 1〇 中依類似Dl 1的方法製備得到。1H NMR (d6-DMSO)3: 1·40-1·88(10Η，m)，7.58(1H，t)，7·64(1Η，m)，8·28(1Η，d)， 8·37(1Η，s)，10·34(1Η，br s) 〇 說明19: [3-(3_氯苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.5】癸_3-烯-1-基] 15 醋酸乙酯

標題化合物（0.876克，76%)可從3-(3-氣苯基)-1，4-二 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮D18 (0.870克；3.32毫莫耳）、碳 酸鉀（1·078克；7·80毫莫耳）及溴化乙酸乙酯（ 0.553克； 25 3.31毫莫耳）於二甲基曱醯胺（20毫升）下依照類似於D12 的程序而製得。1H NMR (CDC13)3: 1·30(3Η，t)，1·42-1·50(2Η， 68 200812976 m)，1·73-2·13(8Η，m)，4·18(2Η，s)，4·22(2Η，q)，7·40(1Η，t)， 7·48(1Η，m)，8·40-8·49(2Η，m) 〇 說明20: [3-(3-氯苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基】 5 醋酸

標題化合物（ 0.520克，65%)可從[3-(3-氯苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4·5]癸-3-烯-1-基]醋酸乙酯D19 ( 0.876克， 2.517毫莫耳）藉著與2Ν氫氧化鈉溶液（1·51毫升）於甲醇 15 ( 1〇毫升）及水（30毫升）之混合溶液中反應，依據類似 於D13的程序得到。4 NMR (CDC13)3: 1·25-1·39(1Η，m)， 1·41-1·51(2Η, br d)， 1·78-2·1 l(7H，m)， 4.21(2H，s)， 7.40(lH，t)，7.48(lH，m)，8·38-8·47(2Η，m) 〇 2〇 說明21: [3-(3-氣苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基] 乙醯基氯

69 200812976 標題化合物（〇·420克，99%)可從[3_(3_氯苯基>2^ 1’4 —氮雜螺[4·5]癸-3-稀-1-基]酷酸D20 ( 0·400克，1 笔莫耳）、草酸醯氯（〇·253毫升；2.90毫莫耳）及—5 曱，甲酿胺於二氯甲炫（15毫升）下依照類似於m4的程二 而得到。且不需經進一步的純化即可往下一步驟反應。 說明22 : 2-胺基-2-(4-溴苯基）乙醯胺 10

15 20 、一將胺基(4-溴苯基)醋酸曱酯鹽酸鹽（由Bi〇netResearch 公2所購得）（5·〇克；17 822毫莫耳）及濃氨水（75毫升） f照類似於D9的程序製備可得標題化合物（2·69克；66%)。 H NMR (d6-DMSO)S·· 2·20(2Η，br s)，4·38(1Η，s)，7·08(1Η， br s)，7·36(2Η，d)，7·50(3Η，d)。 將胺基(4-漠本基)醋酸甲醋鹽酸鹽（由Bi〇net Research 公司所購得）（9.6克）及〇·880氨水（ 300毫升）依照類似 於D9的詳細程序製備可得標題化合物（6·4克；81%)。lH NMR (抓DMSO)5: 2·20(2Η，br s)，4·38(1Η，s)，7·08(1Η，br s)， 7·36(2Η，d)，7.50(3Η，d)。 70 25 200812976 說明23 : 3-(4-溴苯基)-1,4-二氮雜螺[4.5】癸烷-2-酮

將2-胺基-2-(4-溴苯基）乙醯胺D22 ( 2.69克；11.75毫 莫耳）、環己酮（1.22毫升；11.75毫莫耳；1當量）及H-Y 沸石（2.69克）溶於甲醇（100毫升）中，依照類似於D10 1〇 的詳細程序製備可得標題化合物（2.22克；61%)。iHNMR (d6-DMSO) : 1·22-1.43(2Η，m)，1·48-1·70(8Η，m)，3·50(1Η， d)，4·58(1Η，d)，7·43(2Η，d)，7·51(2Η，d)，8·62(1Η，s)。 說明24 : 3-(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 15

標題化合物可從3-(4-溴苯基)-1，4-二氮雜螺[4.5]癸烷 -2-酮D23 (4·96克）及N-溴琥珀亞胺（2·88克；1當量）於 二氯曱烷（100毫升）下依照類似於D11的方法反應而得到， 產率 1.69克。1H NMR (d6-DMSO)5·· 1·42-1·88(10Η，m)， 25 7·70(2Η，d)，8·28(2Η，d)，10·30(1Η，br s) 〇 71 200812976 說明25 ·· 2-氯-7V-(3,4-二氟苯基）乙醯胺

將3,4-二氟苯胺（商業購得；6.46克；50毫莫耳；5毫 升）及氯乙隨氣（chloroacetyl chloride) (5·65克；50毫莫 耳；4毫升）混合於二氧六阛（50亳升）溶劑中，並加熱攪 10 拌1小時&將溶液濃縮至25毫升後冷卻至室溫，加入少量的 水。將沈澱物過濾出來，乾燥後即為標題產物，將產物至 於烘箱中乾燥隔夜後秤得產物9.41克；91.5%。iH NMR (CDC13)3: 4·20(2Η，s), 7·13-7·16(2Η，m)，7·63-7·68(1Η，s)， 8.23(lH，brs)。 15 說明26 : 2-氯-7V-(2,4-二甲基苯基）乙醯胺

20

將氯乙醯氯（4.00毫升，50.0毫莫耳）緩慢加入2,4-二 曱基苯胺（6·05克，50·0毫莫耳）之二氧六圜（50毫升）溶 劑中，並於室溫下攪拌。接著將混合物加熱至迴流狀態維 持1小時。將溶液冷卻後加入50毫升水。將產生之沈澱物 25 過濾後乾燥可得灰色固體產物（8.03克，81%)。4 NMR 72 200812976 (CDC13)3·· 2·26(3Η，s)，2·31(3Η，s)，4·23(2Η，s)，7·03(1Ή s) 7·04(1Η，d，J = 8·4 Hz)，7·68(1Η，d，J = 8·4 Hz)，8·15(ιη broads)。質譜（電灑LC/MS)發現 198 (MH>C1()H1235C1NQ 理論197·滯留時間2·43分鐘。 說明27 : ({[(1，ΐ-二甲基乙基)氧基】羰基丨胺基)(4,基笨 醋酸甲酯 Α

10 將(2S)-胺基(4-羥基苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽（購自化學公 15 司 Sigma Aldrich ; 3·0克；13.80毫莫耳）以二氯甲燒（1〇〇 毫升）溶解之。將二·第三丁基二碳酸酯（3·16克；ΐ4β48^ 莫耳）加入此溶液中，之後再加入三乙胺（4·22毫升；3〇 % 毫莫耳）。於氬氣條件下，將此混合溶液於室溫下授拌16 小時。接著將溶液以水洗、以硫酸鎂乾燥後減壓蒸發可得 20 無色膠狀標題化合物（4.60克；1〇〇%)。iHNMR^CDClW: 1·42(9Η，s)，3.71(3H，s)，5·22(1Η，br d)，5·50(1Η，br d), 6·78(2Η，d)，7·20(2Η，d)。 說明28: ({【(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)(4-{丨2-(甲基氧 25 基）乙基】氧基}苯基)醋酸甲酯 73 200812976

將（{[(ι，ι-二甲基乙基)氧基]幾基}胺基)(4_經基笨基）醋 酸曱酯D27 (2.70克；9.608毫莫耳）、三苯基膦（2·51^克: 9.608毫莫耳）及2_曱氧基乙醇（〇·730克；9·608毫莫耳）溶 解於無水四氳吱喃（100¾升）中，並於氬氣系統下冷卻至 1〇 5°C。將偶氮二甲酸二異丙酯（2.142克；9.608毫莫耳）於 無水四氬吱喃（20毫升）之溶液逐滴加入冷卻且攪拌之上 述溶液中，並攪拌溶液15分鐘以上。接著將溶液於室溫下 擾拌16小時後分布於乙酸乙酯與水之間。將有機層以飽和 食鹽水清洗，再以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發。剩餘油狀物以 15 矽膠（50克）管柱層析法純化，利用0至50%乙酸乙酯/戊 烷溶液之梯度流法沖提可得到無色油狀產物（4.1克； 100%)。咕 NMR (CDC13)3: 1·44(9Η，s)，3·46(3Η，S)，3·71(3Η， s)，3·74(2Η，m)，4·1〇(2Η，m)，5·26(1Η，br d)，5·49(1Η，br d)， 6·90(2Η，d)，7·28(2Η，d)。 說明29 ··胺基(4-{[2_(甲基氧基）乙基】氧基}苯基)醋酸甲酯

74 200812976 將（{[(ι，ΐ-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基)(4_{[2-(甲基氧 基）乙基]氧基}苯基)醋酸曱酯D28 (4·1克；12.09毫莫耳） 以一氯曱烷（25毫升）及三氟醋酸（25毫升）之混合物溶 解之’其產生的溶液在氬氣條件下於室溫下攪拌16小時。 之後在減壓下蒸發溶液，將剩餘物分佈於乙酸乙酯及2N鹽 酸浴液之間。將水層分離之後減壓下蒸發得到鹽酸鹽型態 存在的標題化合物。質譜（電灑LC/MS)發現262 (MNa+)。 C^HnNO4理論239·滯留時間1·13分鐘。此產物將不經過純 化而直接使用於下一步驟中。 說明30: 2-胺基-2-(4_{[2-(甲基氧基）乙基】氧基丨苯基）乙醯胺

將胺基(4-{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}苯基）醋酸曱酯的 鹽酸鹽D29以浪〇·88氣水（1〇〇毫升）溶解後靜置於室溫下 16小時。溶液在減壓下蒸發。所生成之固體以正己烧壓碎 後透過過濾法收集，於真空下乾燥後可得到白色固體標題 化合物（從D39而來，2.71 克；1〇〇%)。邊 (d6-DMSO)3: 3·30(3Η，s)，3·65(2Η，m)，4·09(2Η，m)，4·81(1Η， s)，7·00(2Η，d)，7·46(2Η，d)。 ’ 說明31 ·· 3-(4-{【（甲基氧基）乙基]氧基}苯基，心二氮雜螺 75 200812976 [4·5]癸烷-2-酮

, 標題化合物（0.132克，4%)從2-胺基-2-(4-{[2-(曱基氧 i〇 基）乙基]氧基}苯基）乙醞胺D30 C2.7〇克，12.054毫莫耳）、 環己酮（1·275毫升；12.054毫莫耳；1當量）及Η-Υ沸石（5.5 克）於曱醇（100毫升）中，依照類似於D10的程序製備。 質譜（電灑 LC/MS)發現305 (MH"VC17H24N2O3 理論304· 滯留時間1.42分鐘。 15 說明32 : 3-(4-{[(甲基氧基）乙基】氧基}苯基)-1，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮

20 25 標題化合物（0.093克，70%)從3-(4-{[(曱基氧基）乙基] 氧基}苯基)-1，4-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮D31 (0.132克， 76 200812976 〇·434毫莫耳）及N-溴琥珀亞胺（0·078克；0·434毫莫耳） 於二氯曱烷（20毫升）下依照類似Dll的方法反應而得到。 !H NMR (CDC13)6: 1·48-1·72(6Η，m)，1·88-2·05(4Η，m)， 3·49(3Η，s)，3·79(2Η，m)，4·19(2Η，m)，7·00(2Η，d)，7·92(1Η， 5 br s)，8.40(2H，d)。質譜（電灑LC/MS)發現303 (MH+)。 C17H22N2O3理論302.滯留時間2.50分鐘。 說明33 : 2-溴-7V-(3,5-二氟苯基）乙醯胺

將3,5-二氟苯胺（10克；77·45毫莫耳）與溴乙醯溴 15 ( bromoacetyl bromide) ( 6·73毫升；77.45毫莫耳）溶於無 水二氧六圜（100毫升）之混合物迴流L5小時，之後冷卻回 室溫，加水（ 400毫升）稀釋後可得一膠狀物。將母液 (mother liquors)輕輕倒出，加入水（200毫升）及乙酸乙 酯（ 300毫升）。攪拌10分鐘後會分層，將有機層以硫酸鈉 20 乾燥後進行減壓蒸發。利用乙酸乙酯一戊烧混合溶液進行 再結晶後可得灰黃色晶體之標題產物（6.5克；33%)。4 NMR (CDC13)3: 4·02(2Η，s)，6·60-6·65(1Η，m)，7·14-7·20(2Η， m)，及 8.16(lH，br s)。 25 說明34 : 3_(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺[4.4】壬烷-2-酮 77 200812976

ΒΓ

10 15 標題化合物從孓胺基-2-(4-溴苯基）乙醯胺D22 (2.29 克，10¾莫耳）、環己酮（〇·9毫升；1〇毫莫耳）及Η_γ沸 石（3克）溶於乙醇（2〇〇毫升）中，依照類似Dl〇的程序製 備’但在迴流20小時之後再加入環己酮（〇·9毫升）及H-Y 沸石（3克），並持續加熱24小時。待處理後可得標題化合 物之無色油狀產物（1·91克；65%)。質譜（電灑LC/MS) 發現 295 (MH+)°C13H1579BrN2〇 理論 294.滞留時間 ι·83 分 鐘。 說明35 : 3-(4->臭苯基)-1，4-二氣雜螺丨4·4]壬-3稀-2-嗣 20

標題化合物（I·80克；94°/°)從臭苯基二氮 雜螺[4·4]壬烧闕D34 (1.91克’ 6.48宅莫耳）及臭破 珀亞胺（1·153克；6·48毫莫耳）於二氯曱烷（150毫升）下 依照類似D11的程序得到’但攪拌起始反應混合物之時間由 78 200812976 原先的16小時取代為66小時外，也使用了 3〇〇毫升飽和碳酸 氫納水洛液’並將混合物額外攪拌2小時後加入碳酸氳納水 溶液。質譜（電灑 LC/MS)發現293 (MH+)。Ci3H1379BrN20 理論292·滯留時間2.73分鐘。 5 說明36 : 4-(3-氧基-i，4-二氮雜螺[4·4】壬烯基)苯曱腈

於氬氣條件下，將氰化銅(I) (0.92克；10.24毫莫耳） 一次加入快速攪拌的3-(4-溴苯基)-ΐ，4-二氮雜螺[4.4]壬-3烯 15 -2-酮D35 ( 克；5·12毫莫耳）於NMP (25毫升）之混 合物中’並加熱至激烈迴流下反應3小時。將冷水（〇·5公升） 及乙酸乙酯（300毫升）加入後將此混合物以kieselguhr過 …濾。將濾液層分離後，水層以乙酸乙酯（3〇〇毫升）萃取。 合併之有機層以硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸發。以矽膠管柱 20 層析法純化，利用梯度流法之〇〜100%乙酸乙酯於戊烷 混合梯度下沖提可得標題化合物為灰橘色固體（490毫克； 40%)。質譜（電灑LC/MS)發現 240 (MH+)。C14H13N30 理論239·滯留時間2.42分鐘。 25 說明37 · 4-(3-氧基-1，4-二氮雜螺[4·5】癸-1-婦-2-基)本甲猜 79 200812976

10 標題化合物（420毫克）從3-(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮D24 (1·0克；3.26毫莫耳）及氰化銅（I) ( 587毫克；2當量）溶於ΝΜΡ (20毫升）中，利用類似D36 的程序製備，但產物自乙醚/正己烷結晶出，取得白色固 體（420毫克）。從母液中可額外得到標題化合物（0.321 毫克）。質譜（電灑 LC/MS)發現254 (MH+)。C15H15N30 理論253.滯留時間2.64分鐘。另一部份之標題化合物可由 管柱層析的上層部分分離得到（0.406克；29%)。 15 說明38: [3_(4-氰苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基I 醋酸乙酯 20

標題化合物（ 370毫克；86%)可從4-(3-氧基-1，4-二氮 25 雜螺[4·5]癸小烯-2-基）苯甲腈D37 ( 321毫克；1·27毫莫 耳）、溴化乙酸乙酯（0.281毫升；2·54毫莫耳；2當量） 80 200812976 及碳酸鉀（ 350毫克；2.54毫莫耳）混合於二曱基甲醯胺（l〇 毫升）中，依照類似D12的方法反應得到，但一開始的加熱 是維持3天以及產物是直接由處理（work-up )後的有機層 蒸發得到。質譜（電灑LC/MS)發現340 (MH+pC19H2iN303 理論339·滯留時間3.21分鐘。 說明39· [3_(4_亂苯基)-2_氧_1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-稀-1-基J 醋酸

10 15 於氬氣條件下，將[3-(4-氰苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5] 癸-3-烯-1-基]醋酸乙酯D38(0.37克；1.09毫莫耳）及2Ν氫 氧化鈉（1.09毫升；2當量）之溶液於50%甲醇（20毫升） 中加熱至60°C下反應16小時。冷卻後以減壓蒸發濃縮至剩 下少量體積。加入水後，將此混合物以5M鹽酸溶液酸化至 2〇 PH1，之後以二氯甲烷進行萃取二次。合併有機層後以食鹽 水清洗、乾燥後蒸發可得灰黃色固態標題化合物（196毫 克；57%)。質譜（電灑LC/MS)發現312(ΜΗ·>(：17Η17Ν303 理論311·滯留時間2·58分鐘。

25 說明40: [3-(4-氰苯基)-2_氧-1，4-二氮雜螺[4.5】癸冬烯小基J 81 200812976 乙醯氯

標題化合物（0.201克；96%)由[3-(4-氰苯基)-2-氧-1，4-, 二氮雜螺[4·5]癸-3_烯-1-基]醋酸D39( 196毫克；0.63毫莫耳） ίο 與草酸醞氣（0·106毫升；1·26毫莫耳；2當量）、DMF(1滴） 於二氯曱烷（20毫升）中依照類似D14的程序製備得到，所 得之產物不經純化直接進行下一步驟。 說明41 : 3-[4-(三氟甲基)苯基】-1，4-二氮雜螺[4·4]壬烷-2·酮 15

20 將溶有2-胺基-2-[4-(三氟曱基）苯基]乙醯胺D2 (8.2 克；37.6毫莫耳）之曱醇（80毫升）溶液於攪拌下加入環戊 酮（3.32毫升；37.6毫莫耳）。接著將對-甲苯磺酸單水合 25 物（71毫克；0·38毫莫耳）加入，並於加熱迴流下持續攪拌 混合物18 · 5小時。將混合物於真空下濃縮並將固體剩餘物分 82 200812976 佈於DCM及稀釋的碳酸氫鈉水溶液（1 : 4飽和嗖酸氣納溶 液：水）間。會產生分層現象，水層以二氯甲燒萃取二次。 合併二氯甲烷層後以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮可得呈乳 膏非晶形固體之標題化合物（9.89克；92%)。iH NMr 5 (d6-DMSO)3: 1·60-1·85(7Η，m)，2·25-2·90(1Η，m)，3 72(1h d)，4·66(1Η，d)，7·60-7·75(4Η，m)，8·60(1Η，br s)。 說明42 : 3-[4-(三氣甲基）苯基]-1，4-二氣雜螺[4.4】壬_3·稀 m ίο

15 將3-[4-(三氟曱基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4·4]壬烷-2_ _ D41 (9·89克；34·8亳莫耳）溶於二氯甲烷（320毫升）中， 於攪拌下加入Ν-溴琥珀亞胺（6.69克；37.6毫莫耳）。將 此合物於室溫下授拌小時。之後加入飽和碳酸氫鈉水溶 2〇 液（大約300毫升），並於室溫下攪拌30分鐘。分離二氣曱 =層，以二氣曱烷萃取水層二次。合併二氯曱烷層，並以 ^酸鎮乾燥，過濾及真空濃縮後可得黑色固體剩餘物。將 此剩餘物以二氯曱烷（300毫升）溶解後再加入飽和碳酸氫 鈉液（3〇〇毫升）。接著激烈攪拌18小時。將二氯甲烷 邑刀_開來，並將水層以二氯曱烷萃取二次。合併有機層、 83 200812976 以硫酸鎂乾燥、過濾、後及真空濃縮取得黑色剩餘物。將此 剩餘物以石夕膠管检層析法純化，利用2〇〜60%之匕酸乙醋 /環己烧混合溶液進行梯度沖提後可得呈乳f狀非晶形固 體之標題化合物（2.9〇克，30%)。咕NMR (αχ：ΐ3)δ: 1.90-2.20(8H，m)，7·73(2Η, d), 8.53(2H，d), 8.65(1H, br s)。 說明43]2-氧-3-丨4-(三氟甲基）苯基]-1,4-二氮雜螺[4.4】壬-3-稀-1-基}醋酸乙醋

15 將溴化乙酸乙酯（2.75毫升；24.8毫莫耳）及碳酸鉀（754 毫克，5.46毫莫耳）於攪拌下加入溶有3-[4-(三氟甲基）苯 基；M，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 D42 ( 1.40克，4.96 毫 莫耳）的丙酮（75毫升）溶液中。將此混合物加熱至迴流 狀態下攪拌47小時。接著加入更多的石炭酸釺（754毫克，5.46 20 毫莫耳）後再繼續反應20小時。將溶液冷卻後加入水以及 二氯甲烷便會分層。將二氯曱烷萃取層分離出來之後，將 水層以二氯曱烷萃取兩次。合併二氯曱烷層，以硫酸鎂乾 燥，過濾之後真空濃縮可得黃色油狀物質（大約6.5克）。 將剩餘物以矽膠管柱層析法純化，利用20〜60%之乙酸乙酯 25 /環己烷溶液沖提後可得白色非結晶固態標題化合物（1.46 84 200812976 克 ’ 80% )。4 NMR (CDC13)5: 1.30(3H，t)，1 ·82_2 〇5(6H，叫， 2.10-2.20(2H, m)，4·19(2Η, s)，4.25(2H, q)，7 72(2H’ 幻’ 8·58(2Η，d)。 說明44 m[4-(三氟甲基)苯基H，4.二氮雜螺【4.4】壬； 烯-l-基}醋酸 10

.CO.Et

^CO.H 將虱氣化納（19G毫克，4.75冑莫耳）於攪拌下加入溶 15 20 其耻H[4_(三氣甲基）苯基]_1，4_二氮_[4.4]壬-3-稀-1-错酸乙1旨D43 ( 1.46克，3.96毫莫耳）之水（45毫升） (14毫升）的混合溶液中。接著將此混合物加熱至 後A建24小時。加入更多的氫氧化鈉（95毫克，2·38毫莫耳） 縮=繼續攪拌17小時。接著將此混合物冷卻，接著真空濃 約1剩餘物會分佈在乙酸乙酯及稀釋的碳酸氫鈉水溶/液^= 乙酉* 的飽和碳酸氫鈉溶液：水）中。將兩相分離後，將 萃酯層以稀釋的碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。之後將水 合併，並以2M鹽酸進行酸化，使其pH值調整到2。將 燥4以二氯曱烷萃取三次。合併二氣曱烷層、以硫酸鎂乾 85〇j過濾及真空濃縮取得白色非結晶固體產物（U5克， /〇)。4 NMR (CDC13)3: 1.80-2.〇5(6H, m)，2.1〇-2.20(2h 85 25 200812976 m)，4·25(2Η，s)，7·72(2Η，d)，8·54(2Η，d)。 說明45:2-胺基卜(甲基氧)苯基】乙酿胺

Me〇、

XO.H

MeO、

NH. 酬2 NH0 ίο 15 20 將/合有‘曱氧基苯基甘氨酸（3·77克；0.021莫耳）之 曱醇懸浮液於冰浴下逐滴加人亞硫酿氯，滴加時間至少要 ，過30分鐘。當添加完成後，將反應混合物加熱至迴流狀 態攪拌3小時，之後冷卻並蒸發。所生成之固體加入〇 88氨 水（1〇〇亳升）溶解，並於室溫下攪拌隔夜。將反應物以二 氯甲燒萃取兩次後以分液漏斗分離出有機層，之後減壓蒸 發可得標題產物（〇·45克；12%)。士 NMR (CDC13)3: 1.77(2Η， br s)，3·80(3Η，s)，4·50(1Η，s)，5.52(m，s)，6 83(m，s)， 6·87-6·9ΐ(2Η，m)，7·33-7.36(2Η，m)。 酮 說明46 : 3_[4_(甲基氧)苯基H，4-二氮雜螺【4.5】癸烷-2· 〇Me

Me〇、 〇

ΧΟΝΗ. ΝΗ. ην* ^νη

標題化合物（0.420克；65%)從2_胺基_2-[4-(甲基氧） 苯基]乙醯胺D45 (〇·450克，2·5毫莫耳）、環己酮（0.245 86 25 200812976 克；2.5毫莫耳）及H-Υ沸石（1克）溶於曱醇（20毫升） 中，依照類似D3的方式製備。4 NMR (CDC13)3: 1·44-1·57(4Η，m)，1·71-1·73(6Η，m)，2.11(1H，br s)，3·80(3Η， s)，4.64(1H，s)，6·55(1Η，br s)， 6·89-6·92(2Η，m)， 5 7.36-7.40(2H，m)。 說明47: 3-[4-(甲基氧)苯基】-l，4-二氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮 〇Me 〇Me

標題的產物（406毫克；100%)從3-[4-(曱基氧）苯基]-1，4-15 二氮雜螺[4·5]癸烷-2-酮D46 (400毫克，1·54毫莫耳）及 Ν-溴琥珀亞胺（ 275毫克；1·55毫莫耳）於二氯甲烷（20 毫升）下依照類似D4的方法取得。4 NMR (CDC13)S: 1·40·1·75(6Η， m)， 1·85-2·00(4Η， m)， 3·87(3Η， s)， 6·94-6·98(2Η，m)，8·18(1Η，br s)，8·37-8·40(2Η，m)。 20 說明48 : 3-[3-溴-4-(曱基氧)苯基]-l，4-二氮雜螺[4·5]癸-3-烯 -2-酮

87 200812976 將溴（0.25¾升；4.86毫莫耳）加入攪拌中之3_[4_(曱 基氧）苯基]_1，4_二氮雜螺[4.5]癸_3-烯-2-酮D47 (1·21克； 4·69亳莫耳）的二氯曱烷（30毫升）溶液中，並於室溫下攪 掉1·5小時後加熱迴流5小時。冷卻之後繼續攪拌88小時。 減壓濃縮後加入甲苯（30毫升），接著在減壓濃縮一次可 得灰黃色固體（1·7克）。以500毫克之MDAP純化可得標題 產物（0·17克）。質譜（電灑LC/MS)發現337 (ΜΗ+)。 〇151117793^2〇2理論336.滞留時間3.00分鐘。 其他有關溴（取代芳基）乙醯胺之化合物除了可以由文 獻中獲得之外，還玎以根據說明33之方法製備。

88 200812976 52 fN 〇 Η 1HNMR5(CDC13, 400ΜΗΖ) 4.05(2H，s)， 7.21(lH，m)，7.73(lH，m)， 7.95(lH，q)，8.19(lH，s) 2-溴-ΛΚ3-氰 _4-氟 苯基)乙醯胺 53 1HNMR5(CDC13, 400MHZ) 4.06(2H，s)， 7.63(lH，s)，7.74(lH，dd)， 8.26(1¾ s) 2-溴-ΛΚ3-氰-5-氟 苯基)乙醯胺 f ί广、0 Η 54 1HNMR5(CDC13, 400MHZ) 2.53(2H，s)， 7.31(lH，d)，7.61(lH， dd)，7.89 (lH，d)，8.15(lH，s) 2-溴-iV»(3-氰-4-甲 基苯基)乙醯胺 r γΓ^ ο Η 實例1 : 7V-[2-(甲氧基）苯基】-2-{2-氧-3-[4-(三氟甲基）苯 基]-1，4-二氮雜螺[4.5]癸_3_烯-l-基}乙醯胺

10 於氬氣下，將溶有{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯基]-1,4-二氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}乙醯基氯D7 (100毫克；0.268毫 莫耳）之二氯曱烷（2毫升）溶液加入溶有2-曱氧基苯胺 89 200812976 (36毫克；〇·295毫莫耳）之二氣甲則2毫升）溶液及三 乙胺（0.075毫升；0.537毫莫耳）中，之後將此混合物搖晃 66小時。之後加入飽和碳酸氫鈉水溶液（8毫升）之後再 繼續搖晃2小時。將有機層通過相分離筒並在減壓下去除溶 劑。剩餘物利用矽膠管柱層析法純化，以〇〜95%之乙酸乙 酉曰之戊烧混合溶液進行梯度沖提。收集含有產物之區段， 合併一起之後減壓移除溶劑可得標題化合物（88毫克； 72%)。巾 NMR (CDC13)3: 1·2(Μ·55(3Η，m), 1·70-2·15(7Η， in)，〇·81(3Η，s)，4·25(2Η，s)，6.85(iH，d)，6·95(1Η，t)， 7·05(1Η，t)，7·72(2Η，d)，8·25(1Η，d)，8·65(3Η，m)。質譜（電 灑 LC/MS)發現 46〇 (MH+)。C24H24F3N3〇3 理論459·滯 留時間3.72分鐘。 實例2 : 2-[3-(4-溴苯基)2-氧-i，4-二氮雜螺【4.5】癸^^烯4_ 15 基]-Ν-(3,4-二氟苯基）乙醯胺

將3-(4-溴苯基）-1，4-二氮雜螺[4·5]癸_3_烯_2_酮D24 (0.500克；1.630毫莫耳）以及2_氯善(3,4_二氟苯基）乙酿 胺D25 (0.375¾克；1.956毫莫耳）一起溶於無水二甲基曱 酉&私（10毫升）中。將無水碳酸鉀（〇^29克；3.260毫莫耳） 200812976 5 10 快速加入此攪拌溶液中，接著將反應於氬氣條件下加熱至 6^C達1f小時。冷卻之後將反應物倒入水中，並以乙酸乙 酉。曰進了卒取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鎂乾 ^ 1減壓濃縮。將剩餘物以_管柱層析法純化，利用0 之乙s欠乙酯一戊烧浴液進行梯度沖提，可得無色油 狀標題產物f p \ 1 生奶（0.408 克，53% )。iH nmR (CDCl3)& m)? 1.50.L70(1H5 m)? 1.78^2.15(6H? m), —(H’ s)，7·〇8(2Η，m)，7·54-7·68(3Η，m)，8·38(2Η，d)， (79’ 汾 S)。質缙（電)發現 476 (MH+)。 C22H20 BrF2N3〇2理論475·滯留時間3·63分鐘。 實例3 2_[3-(4_氰苯基)2_氧_1，4_二氮雜螺[4.5】癸_3-婦小 基]-Ν-(3,4-二氟苯基）乙醯胺

錢氣條件下，將2例4_絲基)2_氧·Μ二說雜螺 [4.5]夭3稀-ΐ_基]_Ν_(3,4_二氟苯基）乙酿胺ε2 (〇辦克； 15 20

〇.649毫莫耳）以麗（5亳升）溶解並加熱至迴流狀態， 之後於胁下加人氰化銅(1)⑷17克；i 298毫莫耳）後授 拌反應2小B守。冷部之後’加入氣氧化錢溶液⑽毫升；U 91 25 200812976 水一 0·88氨水）並將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、 飽和食鹽水清洗，之後以硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。將 剩餘物以矽膠管柱純化（20克）。並以〇〜5〇°/。之乙酸乙酯 一戊烷之溶液進行梯度沖提可得淺黃色泡沫狀標題化合物 5 (0·204克；74%)。4 NMR (CDC13)3: 1·32-1·48(3Η，m)， 1·80-2·16(7Η，m)，4·22(2Η，s)，7·08(2Η，m)，7·55-7·62(1Η，m)， 7·79(2Η，d)，8·60(2Η，d)，8·90(1Η，br s)。質譜（電灑 LC/MS) # 發現423 (MH+)°C23H20F2N4O2理論422·滯留時間3.36分鐘。 1〇 下表所列舉的化合物均可用上述例子中所說明的類似 步驟來製備。方法：A=氯化酸（使用類似例子1的方法）； B =烷化（使用類似例子2的方法）。終止反應及純化的步 驟則透過適合的條件來進行，其方法均已敘述於上述實驗 中。 15 苯胺及芳基甘胺酸胺之起始物均來自商業構得。 實例 結構 方法 質譜(電灑 LC/MS)，APf 滯留時間 (分鐘） ——— 名稱 4 Q A 發現 444(MH+) ----—— Ν_(3-甲基苯 C24H24F3N3O2 理論 基)4{2-氧各[4-(三 443; 氟甲基)苯基H，4-二 3.79. 氮雜螺[4.5]癸各烯 ^―基}乙醯胺 92 200812976 5 乂' • U j a >-厂r )r·一' /'"· N ;{ |\卜一/ Η 、' \ A 發現 466 (MH+) C23H2GF5N302 理論 465; 3.71. N-(3,4-二氟苯基） -2-{2-氧-3-[4-(三氟 甲基)苯基]-1，4-二氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-1- 基}乙醯胺 6 o-V '>^ . 〇 W 「ά、j( y - % r 、 A 發現 482 (MH+) C23H2GF5N3O3 理論 481; 3.78. N-(3,4-二氟苯 基)-2-(2-氧-3-{4·[(三 氟甲基）氧基]苯 基}-1，4-二氣雜螺 [4.5]癸-3-細-1-基）乙 醯胺 7 r r 〇V H、c /'i v 0 〇、> J 、. u A 發現 474 (MH+) c25h26f3n3o3 理論 473; 3.8L N-(2,4-二曱基笨基） -2-(2-氧-3-{4-[(三氟 曱基）氧基]苯 基}-1，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-稀-1-基）乙 醯胺 8 F r o-V /1 F Q、f、-1， H厂0 H 〔入、 v、〆〆· A 發現 476 (MH+) C24H24F3N3O4 理論 475; 3.80. N-[2-(甲氧基）苯基] 2-(2-氧各{4-[(三氟 甲基）氧基]苯基} -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-細-1-基)乙酿胺 9 Fx V:\> 〇 w..—α f 、!1 f") A 發現 432 (MH+) c22h2〇35cif2n3o2 理論431; 3.70. 2-[3-(3-氣苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-(3,4- 二氟苯基)乙醯胺 93 200812976 10 ^ <TVc. vUv〆 η/ Κ A 發現 410(MH+) C23H2435C1N302 理論409; 3.61. 2-[3-(3-氣苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-(2-甲 基苯基)乙醯胺 11 .Η C ά \ >☆、、 „ w/'Ci η/ A 發現 424 (MH+) c24h2635cin3o2 理論423; 3.73. 2-[3-(3-氣苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 12 ^ Τ\ ί，'、 ο W/〜CI \...义 j W A 發現 426 (MH+) c23h2435cin3o2 理論423; 3.73. 2-[3-(3-氯苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-細-1-基]-N-[2-(甲 氧基)苯基]乙醯胺 13 -、〇ΰ%β u B 發現 468 (MH+) C24H2635BrN3〇2 理論467; 3.76. 2-[3-(4->臭苯基)-2-乳 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 14 :CH, /…D ， · r o · / r> /、.'s 0、 f > …./ 。气..人> /〆..、、、 B 發現 472 (MH+) C25H27F2N3O4 理論 471; 3.33. N-(3,4-二氟苯基） -2 - [3-(4-{[2-(甲氧基） 乙基]氧基}苯基)-2_ 氧-1，4-二氮雜螺[4.5] 癸-3-細 1 -基]乙酿胺 實例15 ·· 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·4]壬-3·烯-1-基】-Ν-(3,5-二氟苯基）乙醯胺 94 200812976

於氬氣條件下，將60%於油中之氳化鈉(2〇毫克;〇·5毫莫 耳）一次加入快速攪拌的4_(3_氧基_ι，4_二氮雜螺[4.4]壬 烯-2-基）苯曱腈D36 ( 100毫克；〇·42毫莫耳）之二曱基甲 i&fe ( 3¾升）>谷液中。攪拌5分鐘後，一次加入漠 善(3> 二氟苯基）乙醯胺D33 ( 86毫克；〇·36毫莫耳）。反應3小時 之後，加入50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液。經過以小時之後 再加入200¾升飽和碳酸氫鈉水溶液並使用乙酸乙酯（15〇毫 升x2)萃取混合物。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，之後減壓 浪縮。將剩餘物溶於二甲基亞石風中得到1·8毫升溶液，並分 成2次用質譜自動純化層析法取得標題產物(95毫克;65%)。 lH nmr (CDCl3)3:1.8(M.95(2H，m)，2.00-2.25(6H，m)， 4.25(2H，s)， 6.52-6.59(lH，m)， 7.08-7.15(2H5m), 7·76_7·80(2Η，πι)，8·55-8·59(2Η，ηι)，9.05(lH，s)。質譜（電灑 LC/MS)發現 409 (MH+hC22H18F2N4O2 理論408·滯留時 間3 · 2 2分鐘。 互二種製備 於氬氣條件下，於油中之60%氫化納（0.2克;5毫莫耳) 一次加入快速授摔的4-(3-氧基-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-1-稀 -2-基）苯曱腈D36 ( 1克；4·18毫莫耳）之無水二甲基曱醯 95 200812976 胺（3毫升）溶液中。室溫攪拌1〇分鐘後，一次加入2、溴 善(3,5-二氟苯基）乙醯胺D33 ( 1.25克；5毫莫耳）。2小护 之後，加入400毫升飽和碳酸氫鈉水溶液之後於室溫下攪拌 至隔夜。混合物以乙酸乙酯（3〇〇毫升X 2)萃取。合併之 5 有機層以飽和食鹽水（3〇〇毫升）清洗，並以硫酸鈉乾燥， 接著減壓濃縮得到褐色固體。利用SP4管柱層析法純化^以 0〜70%之乙酸乙酯之戊烷混合溶液進行梯度沖提得到混和 的£ Ί又’然後收集含有產物之區段，合併^_起之後減壓文 發。使用管柱層析法用SP4(40M矽膠管柱）以〇〜4〇%之'乙 ίο 酸乙酯之戊烷混合溶液進行梯度沖提得標題之產物（7〇〇亳 克）° H NMR (CDCl3)3:l.80-1.95(2H，m)，2·00-2·25(6Η，ιη)， 4.25(2H，s)， 6.52-6.59(lH，m)， 7·08-7·15(2Η ㈣，’ 7·76-7·80(2Η，πι)，8·55-8·59(2Η，ηι)，9.05(lH，s)。質譜（電灑 LC/MS)發現 409 (1^)0(^^^^02 理論4〇8·滞留時 15 間3.19分鐘。 實例16 :7V-2-(氣苯基)-2-{2_氧_3_卜(三氟曱基择基卜认二 氮雜螺[4.4】壬-3-烯_1-基}乙醯胺 25

將溶有{2-氧-3-[4-(三氟甲基）苯基]'^二氮雜螺[4.5] 200812976 壬-3-烯小基}乙酸D44 ( 32毫克；〇·〇95毫莫耳）之二氯曱烷 (1毫升）攪拌溶液中加入二異丙基乙基胺（16.5微升， 0.095¾莫耳)和2-氯苯胺（11微升，〇·1〇4毫莫耳）。接著加入 溶有HATU之二曱基曱醯胺(8〇〇毫克/毫升，5〇微升，〇·1〇4 5 毫莫耳)之溶液。混合物在室溫下攪拌46小時。再加入二氯 曱烧、一異丙基乙基胺（16·5微升0.095毫莫耳）、2-氯苯胺（11 微升，0·104毫莫耳)和HATU(固體，40毫克，〇·ΐ〇4)混合後繼續 擾拌2.5小時。混合物以氮氣吹流濃縮接著以質譜自動純化

增析法分離（方法2)得標題化合物(26毫克，61%)。NMR (d6-DMSO) δ: 1 ·67] ·76(2Η， m)， 1 ·89-2·06(4Η，πι)， 2·12-2·21(2Η，m)，4 43(2H s)，7 22(m，t)，7 34(m t)， 7.52(lH9d)5 7.71(lH9d), 7.92(2H?d)? 8.55(2H?d)? 9.76(lH?br S) 〇 15 實例17 :尽(3,4_二氟苯基)-2-{2_氧-3-[4-(三氟甲基）苯 基H，4·二氮雜螺[4.4]壬_3_烯小基}乙醯胺

於溶有{2-氧(三氟曱基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4.5] 壬-3-晞小基}乙酸糾⑵毫克；〇〇73毫莫耳）之二氯甲烧 (1毛升）攪拌溶液中加入二異丙基乙基胺（12·7微升，〇 〇73 97 200812976 毫莫耳)和3,4-二氟苯胺（7.9微升，〇·〇8〇毫莫耳）。接著加入 HATU(31毫克，0.080)，混合物在室溫下攪拌62.5小時。混 和物以氣氣吹流濃縮接著純化2次，第1次以υν製備型 HPLC純化層析之接著以質譜自動純化層析分離（方法2)得 標題化合物（19.5 毫克，59%)。4 NMR (CDC13) δ· 1.82-1 ·94(2Η,m)， 2.01 ~2.24(6H9m)? 4 25(2H s) 7.05-7.1 l(2H，m)，7·56-7·64(1Η，ιη)，7.76(2H，d)，8.57(2H，d)， 8.94(lH,br s)。 實例18 : iV-(3,5-二氟苯基)-2-{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯 基—說雜螺【4·4】壬-3-婦-1_基}乙酿胺

於溶有{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯基]―丨+二氮雜螺[4.5] 壬-3-烯-l-基}乙酸D44 (25毫克；〇·〇73毫莫耳）之二氣曱 烧（1毫升）攪拌溶液中加入二異丙基乙基胺（12·7微升， 0.073毫莫耳)和3’5-—氟苯胺（11笔升，〇 〇8〇毫莫耳）。接 著加入HATU(31：fe克，〇·〇80)，混合物在室溫下攪拌62.5小 日寸。混合物以氣吹流濃縮接著純化2次，第1次以uv製備 型HPLC純化層析，接著以質谱自動純化層析分離（方法2) 25 得標題化合物（19.5毫克，59%)。士 NMR (CDC13) 98 200812976 δ:1·83-1·94(2Η，ιη)，2·00-2·24(6Η，ιη)，4.25(2H，s)，6.56(lH，tt)， 7.12(2H，dd)，7.76(2H，d)，8.57(2H，d)，9.10(lH，br s )。 下表所列舉的化合物均可用上述例子中所說明的類似 步驟來製備。方法：A =氯化酸（使用類似實例1的方法）； 5 B=烷化（使用類似實例2的方法）；C二氰化(使用類似實例 3的方法）。終止反應及純化的步驟則透過適合的條件來進 行，其方法均已敘述於上述實驗中。 笨胺及笨基甘胺醍之起始物來自商業購得或是由文獻 1〇 方法製備。 實例 結構 方法 質譜（電灑 LC/MS)，API+ 滯留時間 (分鐘） 名稱 19 HN ° A 發現 566 (MH+) C25H2GF9N3O2 理論 565; 4.05. N-[3,5_雙(三氟甲基） 苯基]-2-{2-氧 -3-[4-(三氟甲基）苯 基;M，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-稀-l-基}乙 醯胺 20 '0 | A 發現 523 (MH+) C25H2()F6N402 理論 522; 3.82. Ν-[3-氰基各(三氟甲 基）苯基]-2-{2-氧 -3-[4-(三氟曱基）苯 基;M，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-稀-l-基}乙 醯胺 99 200812976 21 ^Yi>r ό A 發現 576 (MH+) C24H2679BrF6N3 02 理論575; 4.07. N-[3-溴-5-(三氟甲 基）苯基]-2-{2-乳 各[4-(三氟甲基）苯 基；μ，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-沐-1-基}乙 §&胺 22 η ή A 發現 478 (MH+) C24H2335C1F3N3 02 理論477; 3.85. Ν-(4-氣-3-甲基苯基） -2-{2-氧-3-[4-(三氟 曱基)苯基]-1，4-二氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}乙醯胺 23 .=Αχ^ -Η ό A 發現 462 (MH+) C24H23F4N302 理論 461; 3.74. Ν-(3-氣-5-甲基苯基） -2-{2-氧各[4-(三氟 甲基)苯基]-1，4-二氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-1- 基}乙醯胺 24 .XrXtf Η ό A 發現 462 (MH+) c24h23f4n3o2 理論 461; 3.73. Ν-(2-氟-5-甲基苯基） -2-{2-氧-3-[4-(三氟 甲基)苯基]-1，4·二氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-1- 基}乙醯胺 25 ΛΧ^ Η 0 A 發現 462(MH+) C24H23F4N3O2 理論 461; 3.68. Ν-(4-氟-3-甲基笨基） -2-{2-氧-3-[4-(三氟 甲基)苯基]-1，4-二氮 雜螺[4.5]癸各烯小 基}乙醯胺 100 200812976 26 /卜1 "ϋ A 發現 423 (MH+) C23H2GF2N4O2 理論 422; 3.44· 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 27 ϋ A 發現 482(MH+) C23H2GF5N3O3 理論 481; 3.82. N-(3,5-二氟苯基） -2-(2-氧各{4-[(三氟 曱基）氧]苯基卜1，4-二氮雜螺[4.5]癸各 烯-1-基)乙醯胺 28 ϋ A 發現 500 (MH+) C23H19F6N303 理論 499; 3.87. 2-(2-氧各{4·[(三氟 甲基）氧]苯基}-1，4-二氮雜螺[4.5]癸各 烯小基)-Ν-(3,4,5-三 氟苯基)乙醯胺 29 ό A 發現 500 (MH+) C23H19F6N3O3 理論 499; 3.88. 2-(2-氧-3-{4-[(三氟 曱基）氧]苯基}-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯·1-基)·Ν-(2,3,5-三 氟苯基)乙醯胺 30 认 r( A 發現 441 (MH+) C23H19F3N4O2 理論 440; 3.46. 2-[3-(4氰苯基)-2-氡 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺 101 200812976 31 A 發現 501 (MH+) C23H1979BrF2N402 理論500; 3.60. N - (4-溴-(3,5-二氟苯 基)-2-[3-(4-氰笨基） -2-乳-1，4-二氮雜螺 [4.5]癸各烯小基]乙 醯胺 32 ϋ A 發現 457 (MH+) C23H1935aF2N402 理論456; 3.59. N-(2-鼠-(3,5-二氣苯 基)-2-[3-(4-鼠苯基） -2-氧-1，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-1-基]乙 醯胺 33 A 發現 491(MH+) C24H19F5N4O2 理論 490; 3.65. 2-[3-(4-鼠苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-[3,5-二氟-4-(二氟甲基)苯 基]乙醯胺 34 χΥ^ A 發現 453 (MH+) C24H22F2N403 理論 452; 3.38. 2-[3-(4氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-[3,5-二氟-4-(曱氧基）苯 基]乙醯胺 35 N\i (Υ Μχ：γ^ 0 C 發現 448 (MH+) C24H19F2N502 理論 447; 3.38. N-(4-氰基-3,5-(二氟 苯基)-2-[3-(4氰苯基） -2-乳-1，4-二氣雜螺 [4·5]癸各烯-1-基]乙 醯胺 102 200812976 36 J nJ Η ό B 發現 409 (MH+) C22H18F2N4O2 理論 408; 3.18· 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.4]壬 -3-細-1-基]-N-(3,4·* 二氟苯基)乙醯胺 37 C 發現 415(1^1^) C25H26N4〇2 理論414; 3.34. 2-[3-(4-氣苯基)-2-乳 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-炸-1-基]-N~(2,4- 二甲基苯基)乙醯胺 Ο 〇 F ㈣ ί 〇 : Η B 發現 506 (MIT) C23H2279BrF2N3〇3 理論505; 3.71. 2-{3-[3-溴-4-(曱氧 基)苯基]-2-氧-1，4-二 氮雜螺[4.5]癸各烯 -1-基}-1\1»(3,5-二氣苯 基)乙醯胺 39 C 發現 453 (MH+) c24h22n403 理論452; 3.48. 2-{3-[3-氰-4-(甲氧 基)苯基]-2-乳-1，4-二 氮雜螺[4.5]癸-3-烯 -1-基}-1^-(3,5-二氟苯 基)乙醯胺 F 说 〆、。〇V⑶ 3-胺基-5-(三氟甲基）苯曱腈的製備方法描述於G.Butora d a/.PCTW02004/041161A2。 實例40 : 2-[3-(4-氰苯基)2-氧-1，4-二氮雜螺[4.4】壬-3-烯小 5 基】_Ν-(3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 103 200812976

Γ) 古在〇°C下，將於礦油中之60%氫化鈉分散液（L1當量，18 宅克）加入4-(3-氧-Μ_二氮雜螺[44]壬_丨_烯_2_基）苯甲腈 =36(1.0當量，100亳克，〇418毫莫耳）之二甲基甲酿胺 1〇 1升）溶液中。在室溫下攪拌反應2G分鐘，先將2·漠 -Ν-[3-(三氣曱基)苯基]乙酿胺(1.2當量，ΐ4ΐ毫克，皿毫莫 耳）溶於二甲基曱酿胺（2毫升），使用自動注射器慢慢加 入約3〇分鐘。在室溫下«拌反應4小時，加入水(50亳升) 且水層以乙酸乙醋（3 χ 5〇毫升）萃取。有機層另外用水(2 χ 3〇毫升）以及飽和食鹽水(2χ3〇毫升)清洗。合併有機層後以 =納乾燥、過纽蒸發_制粗產物。將此粗產物以石夕 、 膠官柱層析法純化（乙酸乙酯和正己烷混合沖提液）得標題 化合物（56 毫克，25%)。發現 441 (ΜΗ+)。C23Hi9F3N4〇2 理論 440.滯留時間 3.20 分鐘。NMR$(DMSO,400MHz) 2〇 1-70(2H,m), 1.94(4H,m), 2.16(2H,m), 4.38(2H,s), 7.44(lH,d), 7.58(lH,t), 7.75(lH,d), 8.〇2(2H,d), 8.10(lH,s), 8.50(2H,d), 10.48(lH，br· S)。 及二種製備 在〇°C下’將礦油中之6〇D/()氫化鈉分散液（11當量，128 104 25 200812976 二克/.37宅莫耳)加入4_(3_氧十4_二氮雜螺叫壬 $)本曱腈D36(1.0當量，700毫克,2.93毫莫耳）之二甲基 fc胺（14毫升）溶液中。在室溫下授拌反應2()分鐘，先將 2 /臭N_[3_(二氟甲基）苯基]乙酿胺（ι·2當量，987毫克3 52 毫莫耳)溶於二曱基曱醒胺（14毫升），使用自動注射器慢 慢加入約30分鐘。在室溫下授拌反應丨周末，加入水 毫升)且水層以乙酸乙酯(2 x 50毫升）萃取。有機層另外用水 Q X 50毫升）以及飽和食鹽水(2 χ 5〇毫升）清洗。合併有機層 後以硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發溶劑得到粗產物。將此粗產^ 以矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯於正己烷之沖提液），接著 進行MDAP付標通化合物（437毫克，34%)。發現441 (Μίΐνο^ΗΜ^Ο2理論440·滯留時間3.16分鐘。4 NM$(DMSO,400MHz) 1.71(2H，m)，1.94(4H，m)，2.16(2H，m)， 4.38(2H，s)，7.44(lH，d)，7.58(lH，t)，7·75(1Η，(1)，8.01(2H，d)， 8.10(1H，s)，8.50(2H，d)，10.47(lH，br· S)。 ’ 實例41 : 2-丨3-(4-氰苯基)2·氧-1，4-二氮雜螺[4·5】癸-3-烯-1_ 基】-Ν-(3 -(三氟甲基)苯基】乙醯胺 在0°C下，將礦油中之60%氫化鈉分散液（U當量，17 毫克）加入4-(3-氧-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯|基）苯曱腈 D37(l.〇當量，0J95毫莫耳1〇〇毫克，）之二曱基甲醯胺（2 毫升）溶液中。在室溫下攪拌反應20分鐘，先將2_溴 三氟甲基)苯基]乙醯胺（ι·2當量，〇·474毫莫耳133毫 克）溶於二甲基甲醯胺（14毫升），使用自動注射器慢慢加 105 200812976 入約30分鐘。在室溫下攪拌反應4小時，加入水(3〇毫升）， 水層以乙酸乙酯（2 X 30亳升）萃取。有機層另外用水(2 χ 3〇 宅升）以及飽和食鹽水(2 X 30毫升）清洗。合併有機層後以無 水硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發溶劑得到粗產物。將此粗產物以 5 矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯於正己烷之沖提液）得標題

化合物(71毫克，40%)。質譜（電灑lc/MS)發現455 (ΜΗ+)。 C24H21F3N402 理論 454·滯留時間 3·39 分鐘。iH NMR 6(DMS〇5 400MHz) 1.38(3H,m)5 L76(3H?m)? L891(2H,q)9 2.034(2H，m)， 4.376(2H，S)， 7.434(lH，d)，7.579(lH，t)， 1〇 7.747(lH5d)9 8.031(2H5m)9 8.095(1H,s)9 8.521(2H m) 10.55(lH，br.S)。 ，’ 15 下表所列舉的化合物均可用上述實例中所說明的類似 方法來製備。處理的步驟則透過類似於上述實_述之適合 的方法來進行。純化方法根據八=石夕膠管柱層析法⑺酸乙醋 於正己烧中）；B=質譜自動製備，梯度使用乙晴/水和甲酸作 為修飾劑；〇㈣管柱層析法（乙酸乙§|於正己財） 進行質譜自動製備，梯度使用乙晴/水和曱酸作為修傅劑。 實例 化合物名稱 結構 ___ 質譜(電灑 LC/MS)，API+ 滯留時間 (分鐘） 純化 方法 42 2-|>(4氰笨基）_2-氧 -1，4-二氮雜螺[4 4]壬 各烯小基]-Ν-[4-氟 •3_(三氟甲基)苯基] 乙醯胺 -----—_ - F、 ~……"""CN- 0¾ r、 Η N —J 〜-——__乂 / 發現 459 (MH+) C23H18F4N402 理論 458.4; 3.24 " -----— A 〜----1 106 200812976 43 N-[2-氯-3-(三氟甲 基）苯基]-2-[3-(4-氰 苯基)-2-氧-1，4-二氣 雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基]乙醯胺 發現 475 (MH+) C23H1835C1F3N402 理論474.9; 3.32 A /.Μ 44 N-[4-氣各（三氟甲 基）苯基]-2-[3-(4-氰 苯基)-2-氧-1，4-二氮 雜螺[4·4]壬-3-烯小 基]乙醯胺 CN r< %Λ..λ ί V/〜 ίΓ'-ο 發現 475 (MH+) c23h1835cif3n4o2 理論474.9; 3.36 A 45 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3·烯小基]-N-[4-氟 -3-(三氟甲基）苯基] 乙醯胺 發現 473(Mt〇 C24H20F4N4O2 理論 472.4; 3.41 A ON V\ 9、\. .,/Ύ 〇 46 N-[2-氣-3-(三氟甲 基）苯基]-2-[3-(4-氰 苯基)-2-氧-1，4-二氮 雜螺[4.5]癸各烯-1-基]乙醯胺 發現 489(MH+) C24H2035ClF3N4O2 理論488; 3.50 C /-X rt 严/ c/ Γ l 、、'/ 47 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，冬二氮雜螺[4.4]壬 -3-烯-1-基]-N-[3-氟 -5-(三氟曱基）苯基] 乙醯胺 發現 459 (MH+) C23H18F4N4O2 理論 458.4; 3.29 C F C；N / /.1' /<% . K \ W\J. ? ....产 rK-.- r’、 107 200812976

48 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -Μ-二氮雜螺[4.5]癸 各烯-1-基]-Ν-[3-氟 -5-(二氟甲基）苯基] 乙醯胺 F /⑶ ί二:入' .V Λ F^C- j] p ..... 發現 473 (ΜΗ+) C24H2GF4N4O2 理論 472.4; 3.47 B 49 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.4]壬 -3-烯-1-基;hN-[2-甲 基-5-(三氟曱基）苯 基]乙醯胺 CM 一. /T、；[’ wQr ? \.....P 發現 455 (ΜΗ+) C24H21F3N4O2 理論 454.4; 1.29 C 50 2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-烯-1-基]-N-[2-曱 基-5-(三氟甲基）苯 基]乙醯胺 i r、〇 Ff Ά ? V../— Η ^'--Νχ 發現 469 (ΜΗ+) c25h23f3n4o2 理論 468.5; 1.37 B 51 N-[4-氣各（三氟甲 基）苯基]-2-[3-(4-氰 苯基)-2-氧-1，4-二氣 雜螺[4.5]癸-3-烯小 基]乙醯胺 CH °Vv\ f'i、 ρ \...Ή /，\ 發現 489 (MHT) c24h2035cif3n4o2 理論488; 3.61 B 52 N-[2-氯冬（三氟甲 基)苯基] -2-[3-(4-氰苯基)-2_ 氧-1，4-二氮雜螺[4.4] 壬-3-炸-1-基]乙酿胺 π〜v、广 Ν \ κ; Η νΝ '•一」 發現 475 (MH+) C23H1835C1F3N402 理論474.9; 3.45 B 108 200812976

53 N-[2-氣-5-(三氟甲 基）苯基]-2-[3-(4-氰 苯基)-2-氧-1，4-二氣 雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基]乙酿胺 CM 厂〜C1 f.'\ f Λ-.U \ .严7 ίτ.υ' % 發現 489 (MH+) C24H2〇35C1F3N402 理論488; 1.44 B 54 N-(3-氰苯基）-2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.4]壬 -3-稀-i-基j乙醒胺 cr'i (i 〇 V-/- NC，^ANA> :N Η V·_/ 發現 398 (MH〇 c23h19n5o2 理論397.4; 2.89 B 55 N-(3_氰苯基）-2-[3-(4-氰苯基)-2-氧 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸 -3-細-1-基]乙釀胺 C.N ； 、· 、 ) NC.U、/ if -\ V). 發現 412 (MH+) c24h21n502 理論411.4; 3.07 B 56 N-(3-氰-4-氟苯 基W3-(4-氰苯 基)-2-氧-1，4-二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯小基] 乙醯胺 CM " F^x /、i ^ S.....i f H \ . N N 發現 430 (MH+) 〇24^^2()1^5〇2 理論 429.4; 3.13 B 57 N-(3-氰-5-氟苯 基）-2-[3-(4-氰苯 基)-2-氧-1，4-二氮雜 螺[4.5]癸各烯小基] 乙醯胺 ON , (s H ό 發現 430 (MH+) C24H2()FN502 理論 429.5; 3.26 B 109 200812976 58 —--- N-(3-氰-4-甲基苯 Ύ::、 ——--—___.— 發現 426 (MH+) B 基）-2-[3-(4-乳本 -< F、\.广:y r.v:i 1 >广 c25h23n5o2 基)-2-氧-1，4-二氮^雜 理論425.5; 螺[4·5]癸-3-烯-1-基] 3.18 乙sii胺 --------- 實例59 ·· 2-[3-(4-氰苯基)2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5]癸冬烯小 基]-Ν-(3,5 -(三氟甲基)笨基]乙醯胺

10 標題化合物由[3-(4-氰苯基)2-氧-1,4-二氮雜螺[4·5]癸_3_ 烯小基]乙醯氯D40(201毫克〇·63毫莫耳)和3,5_二氟苯胺 (98毫克)使用類似於實例1的方法製得。使用矽膠管柱層析 以0〜50%之乙酸乙酯於正己烷之溶液進行沖提純化。 4 NMR (CDC13)3: 1.28-1.39(3H，m)，1.84-2.11(7H，m)， 15 4.24(2H，s)，6.56(lH，m)，7.12(2H，m)，7.80(2H，d)，8.60(2H，d)， 9.04(lH，br s)。 ’ 質譜（電灑 LC/MS)發現 423 (MH+)。C23H20F2N4〇yi 論422·滯留時間3.44分鐘。 110

Claims (1)

1. 200812976 十、申請專利範圍·· 種式(I)的化合物或其鹽類，或溶劑化物：

   Rl選自氫、CVC4烧基、crc4烧氧基、鹵素、鹵素c「c4 烧基、鹵素cvc4烷氧基、cvc4烧硫基、(：3-(：6環烷基、 CrQ烧基磺醯基、Q-Q烷氧基crC4烷基以及氰基； R2選自氳、CrC4烷基、crc4烷氧基、齒素、_素心心 烧基、鹵素CVC4烷氧基、crc4烷硫基、c3-c6環烷基、 CrC4烷基磺醯基、Ci-Q烷氧基Ci-C4烷基以及氰基； R3選自氫、甲基、乙基、Ci-Q烷氧基、鹵素、鹵素Ci-Q 烷基、鹵素crc4烧氧基、CVC4烧硫基、c3-c6環烷基、 CrQ烷基磺醯基、CrC4烷氧基crC4烷基以及氰基； 或者R2和R3 —起形成選自-〇-CH2-0-和 -O-CH2-CH2-O-之基團； r4選自氳、CrC4烧基、CrC4烷氧基、鹵素、鹵素Q-C4 烷基、鹵素CVC4烷氧基、c「c4烷硫基、c3-c6環烷基、 CrC4烷基磺醯基、CrC4烷氧基Ci-CU烷基以及氰基； 111 200812976 R5選自氫、CrC4烧基、CrC4烧氧基、鹵素CrC4燒基、 _素〇^(：4烧氧基、鹵素、氰基以及c「c4烷氧基仏义 烧氧基； R?選自氫、CrC4烧基、cvc4烷氧基、i素crc4烧基、 卣素CVC4烷氧基、齒素、氰基以及Cl_c4烷氧基Ci<：4 烷氧基； 拊f條件是當R5選自氫、甲基、甲氧基、氯及氟時， R7就不是氫 τ> 〇 ' era ， K 进目虱和甲基； 10 15 20 R8選自氫和氟；以及 η 選自0、1和2。 2·根據請求項1的化合物，其中Rl選自氫、Ci_C2烷基Ci_C2 烷氧基、i素、_素(^-〇：2烷基、卣素^七]烷氧基、以及 氰基。 3·根據請求項丨或2的化合物，其中R2選自氫、Ci_C2烷基、 c^c：2烷氧基、鹵素、鹵素Ci_C2烷基、鹵素烷氧基、 以及氰基。 4. 根據請求項！、2或3的化合物，其中r3選自氣、LG烧基、 CrCf氧基、鹵素、鹵素CrC2烧基、4素〇心烧氧基、 以及氣基。 5. 根據請求項1至4中任一項的的化合物，其中·自氫、 基、Cl·氧基、_素、鹵素CrC成 坑乳基、以及氰基。 6. 根據請求項1至5中任一項的的化合物，其中作自氫、 112 200812976 CrC2烷氧基、鹵素C]rC2烷基、鹵素Crc2烷氧基、鹵素、 氰基以及CrC2烷氧基crc2烷氧基。 根據請求項6的化合物，其中R5選自氫、三氟甲基、三氟 甲氧基、溴以及甲氧基乙氧基。 8·根據请求項1至6中任一項的的化合物，其中R5選自氫、甲 基、甲氧基、氯以及氟，其中r7選自Cl_C2烷基、（：1<2烷 氧基、鹵素c「C2烷基、鹵素Cl_C2烷氧基、卣素、氰以及 CrC2烷氧基Cl-C2烷氧基。 10 15 20 乂根據堉求項1至6中任一項的的化合物，其中R7選自Ci-Q 烷基、CrC2烷氧基、A素ci<：2烷基、齒素<^_€2烷氧基、 鹵素、氰基以及Ci-C2烷氧基(^<2烷氧基。 ι〇·根據請求項1至6中任一項的的化合物，其中R5選自氳 CrC4烧基、cvc4烧氧基、时Ci_Q烷基、_素〔…烷肩 基、i素、氰基以及CrC4烷氧基CVC4烷氧基；以及 R不能同為氫。 11.根據請求項1至10中任一項的的化合物，其中R6是氫。 =根據請求項m中任一項的的化合物，其中n選自咏] 13·根據請求項1的化合物，其為： 队[2K甲氧基）苯基]-2-{2-氧|[4-(三氟甲基）苯基Η φ 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}乙醯胺； ’ ^[3-(4-溴苯基）_2_氧·Μ_二氮雜螺[4 5]癸烯 土 ]-Ν-(3,4-二氟苯基）乙酿胺； -二氮雜螺[4.5]癸！烯-1 2一 1>(4-氰基苯基）_2_氧-1，4 基]Ί(3,4·二氟苯基）乙醯胺； 113 200812976 ::=2屮|3并(三氟甲基)苯基]-1，4-二氮雜 ”]六"3-缚一 i-基}乙酸胺； 氟苯基)-2_{2'氧-3_[4-(三氟甲基)苯基]]，4-二氮 亦累[·5]癸一3-烯一 1 一基}乙醯胺； 1職)_2H3_{4·[(三氣甲基）氧]苯基卜1，4-—鼠雜螺[4.5]癸-3,小基）乙酿胺； ^;4-二甲Μ基叫2-氧邻-[(三氣甲基}氧]苯 基y:4-二氮雜螺[4.5]癸冬稀小基）乙醯胺； 10 15 20 =(甲_氧I)苯I ]_2_(2_氧_3_{4_[(三氟甲基）氧 土 M，4-二氮雜螺[4·5]癸-3-烯-1-基）乙醯胺； 2_[3-(3-氯苯基）·2_氧·Μ-二氮雜螺 基]-Ν-(3,4_二氟苯基）乙酸胺； 如·1- 2_[3-(3-氯苯基）·2_氧_Μ_二氮雜螺[4 5]癸j 基]-N-(2-甲基苯基）乙酿胺； 2-[3-(3-氯苯基）_2_氧-丨’4-二氮雜螺[4 5]癸_3•烯+ 基]-N-(2,4-二甲基苯基）乙醯胺； Ή>(3-氣苯基）！氧-i，4-二氮雜螺[4·5]癸_3_歸一工 基]-N-[2_(甲氧基]苯基]乙醯胺； 2-[3-(‘溴苯基）-2-氧_1，4_二氮雜螺[4·5]癸·3_稀] 基]-Ν-(2,4-二甲基苯基）乙醯胺； Ν-(3,4-二氟苯基)-2-[3-(4-{1>(曱氧基）乙基]氧} 本基）氧-I，4·二氮雜螺[4·5]癸_3_烯小基）乙醯胺； 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[屯4]壬_3•稀· j 基]-Ν-(3,5-二氟苯基）乙醯胺； 114 200812976 乳本基)_2_{2_氧_3识三敗曱基)苯基]从二氮雜螺 [4.4]壬-3_烯小基}乙醯胺； N-CM-二氟笨基)_2_{2_ 氧 _3_[4_( 5 氟曱基）苯基]-1，4-二氮 氟甲基）苯基]-1，4-二氮 雜螺[4.4]壬_3·烯丄基}乙醯胺； 队(3,5-二氟笨基)_2_{2_氧_3_[4_( 嘁螺[4.4]壬-3-烯小基}乙醯胺； T[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_2_ &氧冬[4_(三氟甲基）苯 、基Η，4-二氮雜螺[45]癸冬烯]_基}乙酿胺； 氘丞二鼠甲基）苯基J-2-{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯 基二氮雜螺[4·5]癸冬烯小基}乙醯胺； [3溴-5-(二氟甲基）苯基卜2_{2_氧_3_[4_(三氟甲基）苯 土]-1，‘二氮雜螺[4·5]癸_3_烯-卜基丨乙醯胺； 15 ^(4ϋ甲基苯基)1{2备3-[4-(三氟曱基)苯基]-；^一二 鼠雜螺[4·5]癸_3_稀]_基}乙醯胺； & (氟甲基苯基氧-3-[4-(三氟甲基)苯基；μι，4_二 f雜螺[4.5]癸|烯小基}乙醯胺； 氟甲基苯基)-2-{2-氧-3-[4-(三氟曱基）苯基]_；!，4_二 鼠雜螺[4·5]癸_3_烯-1-基}乙醯胺； 20 夂氟甲基苯基)-2-{2-氧-3-[4-(三氟甲基)苯基二 ^雜螺[4.5]癸_3令1-基}乙醯胺； [3一(4、氰基苯基）_2_氧·1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯小 Ι>Ν<3,5-二氟苯基）乙醯胺； N_(j，5·二氟苯基)-2-(2-氧-3-{4-[(三氟曱基）氧]苯基}]，4_ —氮雜螺[4·5]癸-3-烯-1-基）乙醯胺； 115 200812976 2-(2-氧-3-{4-[(三氟曱基）氧]苯基}-1，4-二氮雜螺[45]癸3 稀-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基）乙酿胺； ' 2-(2-氧-3-{4-[(三氟曱基）氧]苯基卜1，4-二氮雜螺[4·5]癸^ 稀-1-基)_Ν-(2,3,5-三氟苯基）乙酿胺； 5 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5]癸j歸1 基]-Ν-(3,4,5-二氟苯基）乙酸胺； Ν-(4-溴-3,5-二氟苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)_2-氧广☆ 螺[4·5]癸-3-炸-1-基]乙酿胺； 〃 Ν-(2-氯-3,5-一氟本基）-2，[3-(4-乱基苯基)-2-氧-1 广六 10 螺[4·5]癸-3-細-1 -基]乙酿胺； ' 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5]癸·3締1 基]-Ν-[3,5-二氟冰(三氟曱基)苯基]乙酿胺； 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5]癸·3 基]-Ν-[3,5-二氟冬（曱氧基）苯基]乙醯胺； 、U 15 N_(4_溴-3,5-二氟苯基)-2-0(4-氰基苯基)氧·•一， 螺[4.5]癸冬烯小基]乙醯胺； ’一氣雜 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·4]壬 基]-Ν-(3,4-二氟苯基）乙醯胺； + 2-[3-(4_氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4·5]癸·3 20 基]-Ν-(2,4-二曱基苯基）乙醯胺； ' + 2-{Η3备4-(甲氧基）苯基]m4_二氮雜螺[ 嫦-1-基}-1(3,5·二氟苯基）乙醯胺； 、 2-{3-[3-氰基冬（曱氧基）苯基]士氧从二氮雜螺 冬稀-1-基卜N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺； 116 200812976 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧_1，4_二氮雜螺[4·4]壬冬晞-1-基]-Ν-|>(三氟曱基）苯基]乙醯胺； 2-|>(4-氰基苯基）-2-氧-1，4-二氮雜螺[4.5]癸！烯小 基]-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(4-氰基苯基）-2-氧-ΐ，4-二氮雜螺[4·4]壬-3-烯-1-基；μΝ-[4_氟_3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺； N-[2H(三氟甲基）苯基]_2_[3—(4一氰基苯基)冬氧·Μ·二 氮雜螺[4·4]壬-3-稀-1-基]乙醯胺； Μ4ϋ(三氟曱基）苯基]-2-[3_(4_氰基苯基)冬氧·Μ_二 氮雜螺[4·4]壬j烯小基]乙醯胺； 2-[Η4-氰基苯基）_2_氧_1，4-二氮雜螺[4.5]癸冬烯小 基]-Ν-[4-氟各(三氧曱基）苯基]乙醯胺； 队[2'氣-Η三氟甲基）苯基;|_2_[3_(4·氰基苯基氧」，4二 氮雜螺[4·5]癸冬烯小基]乙醯胺； 2-[3_(4_氰基苯基氧_丨，4_二氮雜螺[以]壬冬烯小 基]_队1>氟|(三氟曱基）苯基]乙醯胺； 2一[Η4-氰基苯基）-2-氧_1，4_二氮雜螺[4 5]癸_3_烯小 基]秦[3-氟三氟曱基）苯基]乙醯胺； 2-[H4-氰基苯基）-2-氧_；[，4_二氮雜螺[4·4]壬-3_烯小 基]4[2-甲基_5_(三氟甲基)苯基]乙醯胺； 2 [3_(夂氰基苯基）_2_氧]，4·二氮雜螺[4·5]癸_3_烯小 基]-Ν-〇甲基_5_(三氟曱基)苯基]乙醯胺； =[4氣-3-(二氟曱基)苯基碎[3_(4_氰基苯基^一氧]，心二 氮雜螺[4·5]癸冬稀+基]乙醯胺； 117 200812976 队|>氯-5-(三氟甲基）苯基]-2-[3-(4-氰基苯基)-2、氧·丨+二 氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基]乙醯胺； N-[2-氣乂(三氟曱基）苯基]_2-[3_(4-氰基苯基)么氧·丨，4一二 氮雜螺[4·5]癸！烯小基]乙醯胺； Ν (3篆基本基)_2-[3-(4·氣基苯基)-2-氧·1，4-二氮雜螺[4 4] 壬-3-烯-1-基]乙醯胺； Ν (3鼠基本基)_2_[3_(4_鼠基苯基)_2_氧_1，4_二氮雜螺[4 5] 癸-3-烯-1-基]乙醯胺； Ν-(3 -氰基+氟笨基)-2_[；Η4_氰基苯基)_2_氧_丨斗二氮雜 螺[4·5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺； Ν-(3-氰基氟苯基)_2-[3_(ζμ氰基苯基)_2_氧_丨，4_二氮雜 螺[4·5]癸-3-烯-1-基]乙醯胺； 队(3-氰基|甲基苯基)_2_[3_(4_氰基苯基)_2_氧_ 1，心二氮 雜螺[4.5]癸_3-烯-1-基]乙醯胺； 或是其鹽類或其溶劑化合物。 14·根據請求項1至13中任一項的化合物，可作為醫藥之用途。 15.根據請求項α13中任—項的化合物，可作為治療⑽州 傳介的疾病之用途。 1Μ艮據請求項15的化合物，其中疾病為精神病 裂症'癡呆或注意力不足症。 f 17. 一種治療哺乳動物包括人類罹患或易患有由GlyTl傳介的 疾病的方法，包括服用有效量之根據請求項1至13中任一 項的的化合物。 18. 根據請求項17的方法，其中疾病為精神病，包括精神分裂 118 200812976 症、癡呆或注意力不足症。 19. 一種根據請求項1至13中任一項的的化合物於製備治療由 GlyTl傳介之疾病的醫藥品之用途。 20. 根據請求項19的用途，其中疾病為精神病，包括精神分裂 5 症、癌呆或注意力不足症。 21. —種醫藥組成物，其包含根據請求項1至13中任一項的化 合物，以及至少有一個載劑、稀釋劑或賦形劑。 22. —種製造如請求項1之化合物的方法，方法包括： (a)式（II)化合物和式(ill)化合物一起反應： 10

   〇 (|丨） 其中R5、R6、R7、R8和η定義同式(I) L

   其中R1、R2、R3、R4定義同式(I)，L是離去基； 119 200812976 或是 (b)式(XV)和式(IV)的化合物一起反應:

   其中R5、和n足義同式(1)

   (IV) 其中R1、R2、R3、R4定義同式(I) 或是 (c)式（XVI)化合物和方法(b)中所定義之式（IV)的化合物 一起反應：

   120 200812976 其中R5、R6、R7、R8和η定義同式⑴以及L代表離 去基； 之後視情況可： • 移除任何的保護基和/或 5 · 將如請求項1的式（I)化合物轉換成另一種如請求項1 的式(I)化合物及/或 • 形成鹽類或溶劑化物。 121 200812976 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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