[go: up one dir, main page]

TW200812969A - Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents

Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200812969A
TW200812969A TW096108642A TW96108642A TW200812969A TW 200812969 A TW200812969 A TW 200812969A TW 096108642 A TW096108642 A TW 096108642A TW 96108642 A TW96108642 A TW 96108642A TW 200812969 A TW200812969 A TW 200812969A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
fab
lower alkyl
group
aryl
esi
Prior art date
Application number
TW096108642A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI391378B (zh
Inventor
Yuji Koga
Takao Okuda
Susumu Watanuki
Takashi Kamikubo
Fukushi Hirayama
Hiroyuki Moritomo
Jiro Fujiyasu
Michihito Kageyama
Toshio Uemura
Jun Takasaki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of TW200812969A publication Critical patent/TW200812969A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI391378B publication Critical patent/TWI391378B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

200812969 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥，特別作爲血小板凝集阻礙劑、 P2Y12阻礙劑有用之新穎喹啉酮衍生物或其製藥學上可被 容許之鹽。 【先前技術】 自血小板由Donne於1 842年發現以來，經過長時間 被視爲於止血上必要之血液中的1成分。現今已明瞭血小 板不僅扮演著止血機制的主要角色，亦顯示於臨床上受注 目的動脈硬化的成立、含有血栓性疾病之循環器疾病、癌 細胞轉移、發炎、移植後的排斥反應、更有關對免疫反應 等多功能性。 一般對於血栓性疾病、虛血性疾病，可藉由藥劑或物 理性方法進行達到血液循環之再啓動的治療。然而，最近 、血液循環再次啓動後，含有内皮細胞之管組織的破綻、 或藉由藥劑之線溶·凝固平衡的崩壞等，血小板的活化、 黏著、凝集亢進之現象的表現成爲臨床上的問題。例如藉 由使用t-PA等之血栓溶解療法得到再疏通後，線溶能、 凝固能經活化，使得全身性凝固·線溶平衡受到崩壞。成 爲臨床上再閉塞所造成的治療上大問題（非專利文獻1 ) 〇 另一方面，狹心症、心肌梗塞等冠動脈狹窄、大動脈 狹窄爲準的疾病之治療上PTCA療法或或支架留置術（ 200812969 (2) indwelling stent)急速地普及而可舉出一定的成果。然而 ，這些治療法會傷害到含内皮細胞之血管組織，造成急性 冠閉塞，且於慢性期所引起的再狹窄的問題。如此血液循 環的再建療法後之種種血栓性弊害（再閉塞等）上血小板 扮演著重要角色。因此，雖期待抗血小板劑之有效性，但 過去的抗血小板劑無法到達可證明充分效果之地步。 作爲這些循環器系疾病之預防或治療劑考使用阿斯匹 林、c i 1 〇 s t a ζ ο 1、前列腺素12、前列腺素E !、利血達錠、 氯格雷、dipyridamole等血小板凝集阻礙劑。又，近年來 ，雖開發出阻礙血小板凝集的最終段階，具有較強血小板 凝集阻礙活性之GPIIb/IIIa拮抗劑，該使用僅限定於血栓 症急性期之點滴靜脈注射上（非專利文獻2 )。 近年來，已知有關作爲抗血小板劑所使用的利血達錠 (Ticlopidine )、氯格雷（Clopidogrel )，該活性代謝 物爲ADP受容體之P2Y12因受到阻礙，可發揮血小板凝 集阻礙作用。其後，作爲具嘔P2Y 1 2阻礙作用之化合物， 有三唑並[4,5-D]嘧啶衍生物（專利文獻1 )、哌嗪及/或 高（homo )哌嗪衍生物（專利文獻2、專利文獻3 )、吡 唑烷二酮衍生物（專利文獻4 )、異喹啉酮衍生物（專利 文獻5)等報告。 另一方面，作爲喹啉酮衍生物已知專利文獻6及7。 專利文獻6中，雖已知有具有抗菌作用之式（A )所 示化合物，但對於這些衍生物具有血小板凝集阻礙作用則 爲未知。又，相當於本發明化合物的R5之部分爲羧酸、 -6 - 200812969 (3) 酯或胺基甲醯基，而與本發明化合物於結構上相異。 [化1]
(式中，V表示- OR9、胺基、或低級烷基胺基，R9表不 氫原子或羧基保護基。其他符號參照該公報參照） 專利文獻7中揭示式（B )所示化合物具有P2 Y 1 2阻 礙作用。然而，相當於本發明化合物之R5的部分爲胺基 甲醯基，而與本發明化合物於結構上相異。
(式中的符號爲參照該公報） 專利文獻8中揭不式（c)所示化合物爲具有P2Y12 阻礙作用報告。然而，相當於本發明化合物的R5之部分 爲胺基甲醯基’而與本發明化合物於結構上相異。 200812969
(式中的符號參照該公報） [非專手lj 文獻 1] 「Journal of the American College of Cardiology」、1988 年、第 12 卷、p.616-623 [非專利文獻2]「綜合臨床」、2003年、第52卷、 p.1516-1521 [專利文獻1]國際公開第WO 00/34283號手冊 [專利文獻2]國際公開第WO 02/09 8 8 5 6號手冊 [專利文獻3]國際公開第WO 03/〇222 1 4號手冊 [專利文獻4]國際公開第WO 05/00028 1號手冊 [專利文獻5]國際公開第WO 05/03 5 520號手冊 [專利文獻6]國際公開第WO 98/23 592號手冊 [專利文獻7]國際公開第WO 05/00997 1號手冊 [專利文獻8]國際公開第WO 06/07785 1號手冊 【發明內容】 該狀況下，迫切開發出不僅於急性期亦於慢性期之出 血性副作用較少的兼具高安全性與明確藥效之抗血小板劑 的開發。因此，本發明係以藥理效果高，具有藥理效果與 安全性之平衡優良的血小板凝集阻礙劑、P 2 Y 1 2阻礙劑之 200812969 (5) 開發作爲課題者。 医I此’本發明者等欲克服上述課題作爲目的進行詳細 硏究結果’發現新須的喹琳醒衍生物具有優良的血小板凝 集阻礙作用、P2Y12阻礙作用，且具有優良的體内動態而 完成本發明。 即’本發明係關於下述式（I )所示喹啉酮衍生物或 其製藥學上可被容許之鹽； [化4]
(I) [式中的符號表示以下意思。 R1 :環烷基或低級伸烷基-環烷基。 但，R1中環烷基可被取代。 R2 : -H或鹵素。 R3 : -H、鹵素、-ORG或低級伸烷基-芳基。 :各可相同或彼此相異，-H或低級烷基。 R4 :低級烷基、鹵化低級烷基、低級伸烷基-環烷基 、環烷基或雜環基。 但，R4中環烷基及雜環基各可被取代。 R5 : -N〇2、-CN、低級烷基、低級烯基、鹵化低級烯 基、-L-Ra、-C(0)RG、-0-Rb、-N(R6)2、低級伸烷基 -N(R6) (Re)、-N(R6)C(0)_Rd、低級伸烷基-N(R6)C(0)-Rd -9- 200812969 (6) 、低級伸烷基-n(rg)c(o)o-低級烷基、-N(Rq)C(O)N(R0)-Re、低級伸烷基-N(RG)C(0)N(RG)-Re、 -CH 二 NOH、環烷基、雜環基 、（2,4-二氧代基-丨，^噻唑啶-5-亞基）甲基、或（仁氧代 基-2-硫代-1，3-噻唑啶-5-亞基）甲基。 但’ R5中環烷基及雜環基各可被取代。 R6 : Η、低級烷基、低級伸烷基_C〇2Ra或低級伸烷基 -P(0)(0Rp)2。 但，R0中低級伸院基可被取代。 L =各可被取代之低級伸烷基或低級伸烯基。
Ra = -OM、-CN、-0-低級伸烷基-芳基、-0-低級伸烷 基-CO2R0、-C(O)R0、-CO2R0、-C(0)NH0H、-C(0)N(R6)2 、-C(0)N(Rg)-芳基、-C(0)N(Re)-S(0)2_ 低級烷基、 -C(0)N(RG)-S(0)2-芳基、-C(0)N(RQ)-S(0)2-雜環基、 -NH2OH、-〇C(0)Rg、-OC(O)-鹵化低級烷基、-P(0)(0Rp)2 、芳基或雜環基。 但’ Ra中芳基及雜環基可被取代。
Rp : RG、低級伸烷基-OC ( 〇 )-低級烷基、低級伸烷 基-OC ( 〇 )-環烷基、低級伸烷基-OC ( 〇 ) 0-低級烷基、 低級伸烷基-Ο C ( Ο ) 〇 -環烷基、或低級伸烷基-雜環基。 但，Rp中雜環基可被取代。
Rb : Η、環烷基、芳基、雜環基、低級伸烷基-Rba或 低級伸烯基-Rba。 但，Rb中低級伸烷基、低級伸烯基、環烷基、芳基及 -10- 200812969
雜環基可被取代。
Rba: -OR°、-O-Si(低級烷基）3、-C02Rg、-C(0)NH0H 、-(：(0)Ν(ϊ^)2、-C(0)N(Rg)-S(0)2_低級烷基、 -C(0)N(RQ)-S(0)2-芳基、-C(NH2) = NOH、-C(NH2) = NO-c(o)rg、-c(nh2)=no-c(o)-低級伸烷基-c(o)r。、-co2-低 級伸烷基-芳基、-P(〇)(〇RP)2、-C(0)R〇、-c(o)-芳基、環 烷基、芳基或雜環基。 但’ Rba中芳基及雜環基可被取代。 V : η、低級烷基、低級伸烷基- 〇ΙΙΰ、低級伸烷基-CO2R0、低級伸烷基-C(0)NH0H、低級伸烷基-C(0)N(R〇)2 、低級伸烷基-P(〇)(〇Rp)2、低級伸烷基-芳基、低級伸烷 基-雜環基、芳基或雜環基。 但，Re中低級伸烷基、芳基及雜環基可被取代。
Rd : Ci_7烷基、低級烯基、鹵化低級烷基、低級伸烷 基-Rda、低級伸烯基-Rda、環烷基、芳基或雜環基。 但，Rd中低級伸烷基、低級伸烯基、環烷基、芳基及 雜環基可被取代。
Rda: -CN、-0Rg、-0C(0)Rg、-0-低級伸烷基-C02R〇 、-〇-芳基、-C02Rg、-C(0)NH0H、-C(0)N(R°)2、-C02-低 級伸烷基-n(rg)2、-p(o)(orp)2、-n(r6)2、-n(rg)c(o)r0 、-c(o)n(rg)-芳基、-c(o)n(rg)-(可由-co2rg 取代之低 級伸烷基）-芳基、-N(R°)C(0)-芳基、-NKRqqCO-OR0、 -N(RG)C(0)-0-低級伸烷基-芳基、-N(RG)S(0)2-芳基、-s-雜環基、-c(o)n(rg)-雜環基、-n(rg)c(o)-雜環基、環烷 -11 - 200812969 (8) 基、芳基或雜環基。 但，Rda中環烷基、芳基及雜環基可被取代。
Re :低級伸烷基、低級伸烷基-C ( Ο ) NHOH、 低級伸烷基-0(0^(1^)2、低級伸烷基·雜環基、芳基、雜 環基、-S(0)2 -芳基或- S(0)2 -雜環基。 但，Re中芳基及雜環基可被取代。 X : CH 或 N。 A ： C ( R7 )、或 N。 R7 : -H及低級烷基。 或R4及R7成爲一體，形成可被取代之低級伸烷基。 但，除去7-(環己胺）-1-乙基-6-氟-4-氧代基-1，4-二 氫喹啉-3 -甲腈。以下相同]。 又’本發明係關於一般式（I )所示喹啉酮衍生物或 其鹽作爲有效成分的醫藥，特別係關於P 2 Y 1 2受體阻礙劑 及/或血小板凝集阻礙劑。 且，本發明係關於P2Y12阻礙劑及/或血小板凝集阻 礙劑之製造上，式（I)所示化合物或其製藥學上可被容 許之鹽的使用、以及式（I )所示化合物或其製藥學上可 被容許之鹽的有效量投予於患者時，與血小板凝集之血栓 形成有著密切的關連之循環器疾病的治療方法。 即’ （1) 一般式（I)記載的化合物或其製藥學上可 被容許的鹽、製藥學上可被容許的載體所成之醫藥組成物 〇 (2 )係爲血小板凝集阻礙劑之（1 )的醫藥組成物。 -12- 200812969 (9) (3 )係爲P2Y 1 2阻礙劑之（1 )記載的醫藥組成物。 (4 )使用於製造血小板凝集阻礙劑或p 2 Y 1 2阻礙劑 之一般式（I)記載的化合物或其製藥學上可被容許之鹽 〇 本發明化合物因具有優良的血小板凝集阻礙作用、 P2Y 1 2阻礙作用，故作爲醫藥，特別爲血小板凝集阻礙劑 、P2Y 1 2阻礙劑極有用。因此，本發明化合物與血小板凝 集所引起的血栓形成有著密切關連的循環器系疾病，例如 不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次防、肝動脈辻迴手 術後、PTCA術或支架留置術（indwelling stent )後之再 閉塞及再狹窄、肝動脈血網栓溶解促進及再閉塞預防等虛 血性疾病；過渡性腦虛血發作（TIA )腦梗塞、蜘蛛網膜 出血（血管攣縮）等腦血管障害；慢性動脈閉塞症等之末 梢動脈性疾病等預防及/或治療藥、以及心臓外科或血管 外科手術時之補助藥。 對本發明做更詳細説明如下。 本說明書中「低級烷基」、「低級烯基」、「低級伸 烷基」及「低級伸烯基」並無特別限定下各表示可爲直鏈 或支鏈狀之碳數1至6個的烴鏈。 因此，所謂「低級烷基」表示C i _6之烷基，具體可舉 出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、或異丙基或第 三丁基等這些結構異構物，較佳爲Cb5烷基，更佳爲甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、3_戊 基。 -13- 200812969 (10) 所謂「低級烯基」表示C2-6的烯基，可具有複數個雙 鍵。具體可舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊嫌基、己嫌 基、丁二烯基等，較佳爲C2_3烯基，更佳爲乙烯基、丙燃 基。 「低級伸烷基」爲除去1個於「低級烷基」任意位置 之氫所成之2價基，具體爲伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基 、伸丙基、伸丁基等，較佳爲山-4伸烷基，更佳爲伸甲基 、甲基伸甲基、伸乙基、伸丙基。 1低級伸烯基」爲除去1個於|低級烯基」任意位置 之氫所成之2價基’具體可舉出伸乙烯基、伸丙烯基、伸 丁烯基等，較佳爲C2_3伸烯基，更佳爲伸乙烯基、伸丙烯 基。 「鹵素」表示鹵素原子之1價基，具體可舉出氟、氯 、溴、碘等，較佳爲氟、氯。 「鹵化低級烷基」表示前述「低級烷基」之1個以上 的任意氫原子由1個以上的前述「鹵素」取代之基，具體 可舉出三氟甲基、三氟乙基等，較佳爲三氟甲基。 「鹵化低級烯基」表示前述「低級烯基」的1個以上 的任意氫原子可由1個以上的前述「鹵素」取代之基，亘 體可舉出氟乙嫌、氯乙烯等。 「環烷基」表示C 3 _ i 〇之非芳香族烴環，可形$ 1聯 環或螺環，又部分可具有不飽和鍵，苯環可經縮合。彳曰， 苯環經縮合時，結合鍵在於非芳香族環上。具體可舉出環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、環己稀基、環 -14 - 200812969 (11) 辛二烯基、金剛烷基、原菠烯基、1至3位上具有結合鍵 之茚滿基等。較佳爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 更佳爲環戊基、環己基。 「芳基」表示單環至3環之C6_14的芳香族之烴環， 具體可舉出苯基、萘基等，較佳爲苯基。又，C5_8之環烷 基環可經縮環。但，若環烷基環爲經縮合時，結合鍵於芳 香環上。例如可形成4至7位上具有結合鍵之茚滿基、5 至8位上具有結合鍵之四氫萘基。 雜環」爲包含「芳香族雜環」與1非芳香族雜環」 之總稱。「芳香族雜環」表示含有1至4個選自氮、氧及 硫所成群之相同或相異的雜原子，單環5至7員之芳香族 的單環芳香族雜環、單環芳香族雜環彼此、或單環芳香族 雜環與苯環經縮環之二環式雜環、及二環式芳香族雜環與 單環芳香族雜環或苯環縮環之三環式芳香族雜環。具體可 舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基 、噁唑基、噻唑基、呋咱基、吡啶基、吡喃基、硫代吡喃 基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚 嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲唑基、 苯並三唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、 口奎啉基、異喹啉基、苯並吡喃基、苯並硫代吡喃、2，3 - — 氮雜萘基、萘啶基、喹嚼啉基、喹哩啉基、噌啉基、苯並 二氧代基、苯並二氧基、苯並二氧雜卓、味唑基等，構成 這些環之氮原子及/或硫原子可經氧化。又’這些環可部 分經飽和。較佳爲啦D定、呋喃、噻吩基、剛哚、11奎啉。 -15 - 200812969 (12) 所謂「非芳香族雜環」爲具有選自1〜4的0、S及N之 雜原子的單環3〜10員，較佳爲5至7員之飽和或部分不 飽和之單環非芳香族雜環、單環非芳香族雜環彼此、或單 環非芳香族雜環爲與單環非芳香族雜環、C5.8環烷基環、 苯環或芳香族雜環經縮環之二環式非芳香族雜環、及、二 環式非芳香族雜環與C5_8環烷基環、苯環或芳香族雜環經 縮環之三環式非芳香族雜環。環原子之S或N可經氧化而 形成氧化物或二氧化物。又，可形成交聯環或螺環。氫吡 啶基、二氫吡咯基、二氫噁唑、二氫噻唑、二氫咪唑、哌 fe基、嗎琳基、硫代嗎啉基、p质曝基、卩比π坐ρ定基、味P坐口定 基、吡略啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、氮雜環庚烷基、高 (homo )哌嗪基、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫嘧啶、苯並 —氫呋喃基、二氧戊環、高（h 〇 m 〇 )嗎啉基等。較佳爲口比 略啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。 「可被取代」表示「不被取代」或「可由相同或相異 的1〜5個取代基所取代」。 作爲本ή兌明書中所g胃「可被取代」之用語中可被接受 的取代基，作爲各基的取代基，僅爲該技術領域中一般使 用的取代基即可。又，如-N ( RG ) 2的Rg之基以複數形式 存在時，各基可相同或彼此相異。 R6中可取代之「低級伸烷基」中作爲可被接受的取代 基’較佳可舉出鹵素。 L中各可被取代之「低級伸烷基」及「低級伸烯基」 ;Rb中各可被取代之「低級伸烷基」及「低級伸烯基」； -16- 200812969 (13)
Re中可被取代之「低級伸烷基」；Rd中各可被取代之「 低級伸烷基」及「低級伸烯基」；以及R4與R7成爲一體 所形成之可被取代的「低級伸烷基」中作爲可被接受的取 代基，較佳可舉出選自下述G1群之基。 G1群：鹵素、-ORG、_c〇2RG及-C02-低級伸烷基-芳基。 R1中可被取代之「環烷基」；R4中可被取代之「環 烷基」；R5中可被取代之「環烷基」；Rb中可被取代之 「環烷基」；Rd中可被取代之「環烷基」：及Rda中可被 取代之「環烷基」中作爲可被接受的取代基，較佳可舉出 選自下述G2群之基。 G2群：鹵素、低級烷基、-ORG、-C02RG及-C ( Ο )-芳基 〇
Ra中可被取代之「芳基」；Rb中可被取代之「芳基 」；Rba中可被取代之「芳基」；中可被取代之「芳基 」；Rda中可被取代之「芳基」；及Re中可被取代之「芳 基」中作爲可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G3 群之基。 G3群：鹵素、-CN、低級烷基、鹵化低級烷基、-0Rg 、-0-鹵化低級烷基、-C02Rg及-0-低級伸烷基-C02Rg。
Rd中可被取代之「芳基」中作爲可被接受的取代基， 較佳可舉出選自下述G4群的基。 G4群：鹵素、-CN、-N〇2、低級烷基、鹵化低級烷基 、-ORG、-0-鹵化低級烷基、、-C02RG、低級伸烷 基-C02Rg、-〇-低級伸烷基-co2rg、-oc(o)rg、-N(Rg)2、 -17- 200812969 (14) -s(o)2-低級烷基、芳基及雜環基。 但，G4群中芳基及雜環基可被選自Q群之基取代。 Q群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-〇RQ 一〇- 鹵化低級院基、氧代基及-C 0 2 R Q ° R4中可被取代之「雜環基」；R5中可被取代之「雜 環基」；Ra中可被取代之「雜環基」；Rb中可被取代之 「雜環基」；Rp中可被取代之「雜環基」；Rba中可被取 代之「雜環基」；及Re中可被取代之「雜環基」中作爲 可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述群之基。 G5群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-〇Μ、-〇-鹵化 低級烷基、氧代基、-CC^M、低級伸烷基、低級 伸烷基-C02M及-S(0)2-低級烷基。 R。中可被取代之「雜環基」：及Rda中可被取代之「 雜環基」中作爲可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述 G6群之基。 G6群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-〇rQ、 鹵化低級烷基、氧代基、-CC^R0、低級伸烷基-C02R〇、 -S (Ο)2 -低級烷基、芳基、-S -低級伸烷基-芳基及雜環基。 但，G6群中芳基及雜環基可由選自前述Q群之基取代。 R中可被取代之「雜ί哀基」中作爲可被接受的取代其 ，較佳可舉出選自下述G7群之基。 G7群：鹵素、硝基、低級烷基、鹵化低級烷基、 、-〇-鹵化低級烷基、氧代基、_C02Rq、低級伸烷基 402Μ、-S(0)2-低級烷基、_s(0)2_芳基、芳基 -18- 200812969 (15) 、低級伸烷基-芳基、雜環基、低級伸烷基-雜環基及-s-低 級伸烷基-co2RQ。 但，G7群中芳基及雜環基可由選自前述Q群之基取 代。 本發明的較佳型態如下所示。 (a )作爲R1，較佳爲環己基或環丙基甲基，更佳爲 環己基。 (b)作爲R2較佳爲-F。 (c )作爲R3較佳爲-H、-OH或-F，更佳爲-H。 (d )作爲R4較佳爲低級烷基或環烷基，更佳爲異丙 基、3 -戊基或環戊基，特佳爲異丙基、3 -戊基或環戊基。 (e )作爲R5較佳爲-N(Rg)C(0)-低級伸烷基-CO2R0 、-^1^)0:(0)-低級伸烯基-C02RG、低級伸烷基-C〇2r0、 低級伸烯基-co2rg、-〇-低級伸烷基_c〇2R〇、-〇 + c〇2R〇 可被取代之低級伸院基）-方基、-Ο -低級伸烯基_ C 〇 2 R 0、 -Ο - (- C Ο 2 R G可被取代之低級伸烯基）_芳基、-〇 _低級伸烷 基-四唑基，特佳爲-N(Rg)C(0)-低級伸烷基_c〇2RG、低級 伸烷基-C〇2RG、低級伸烯基-C〇2Rg、-〇-低級伸院基_ CO2R0、 -Ο-(由-CO2R0取代之低級伸院基)-芳基、國〇一低 級伸烯基-CO2^，特佳爲低級伸烯基-c〇2RG、-〇_低級伸 烷基-CO2R0。 (f) 作爲X，較佳爲CH。 (g) 作爲A，較佳爲CH。 且，由上記（a )至（g )之較佳基團的組合所成之化 -19- 200812969 (16) 合物爲更佳。 又，一般式（I )所示本發明化合物中另一型態如下 所示。 (1 ) X爲CH之一般式（I )記載的化合物。 (2 ) R3爲-H、-OH或-F之（1 )記載的化合物。 (3 ) A爲CH之（2 )記載的化合物。 (4 ) R 1爲環己基或環丙基甲基之（3 )記載的化合物 (5 ) R2爲之（4 )記載的化合物。 (6 ) R4爲低級烷基或環烷基之（5 )記載的化合物。 (7 ) R5爲-N (RG)C(0)-低級伸烷基_C〇2R〇、低級伸 院基-C Ο 2 RG、低級伸烯基-C Ο 2 RG、- CK低級伸院基_ c Ο 2 R 0 、-0-(可由-C〇2RQ取代之低級伸烷基）-芳基或-〇_低級 伸烯基-C02RG之（6 )記載的化合物。 (8)選自4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6_氟-4 -氧代 基-1,4 -二氫喹啉-3 -基]胺} - 4 -氧代丁酸、5 - {[ 7 -(環己胺 )-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4 -一氫喹啉-3-基]胺}_5-氧 代戊酸、 (2E ) -3-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4- 一^氨唾琳-3 -基]丙!fcfp酸、 (2S) -2-{[7-(環己胺）-卜環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3-基]氧基}-3 -苯基丙酸、 (2E) -3-[7-(環己胺）-6-氟異丙基氧代基- 1，4 -二氫喹啉-3 -基]丙烯酸、 -20- 200812969 (17) (2S) -2-{[7-(環己胺）-6-氟-1-異丙 1，4-二氫喹啉-3-基]氧基}-3-苯基丙酸、 (2S ) -2-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6- U4-二氫.喹啉-3-基]氧基}丙酸、及、 (2S ) -2-{[7-(環己胺）-6-氟-1-異丙 1，4-二氫喹啉-3-基]氧基}丙酸所成群之一般5 化合物或其製藥學上可被容許之鹽。 又，本發明化合物亦有形成鹽之情況， 學上可被容許之鹽即被包含於本發明化合物 鹽酸、溴化氫酸、捵化氫酸、硫酸、硝酸、 或甲酸肟、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥 、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸 乙磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等 酸加成鹽、鈉、鉀、鈣、鎂等金屬之無機鹼 胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等與有機鹼之 等。 又，本發明化合物依取代基種類有時爲 原子之情況，存在於依據此之光學異構物。 些光學異構物的混合物或經分離者。又，本 在著互變異構物存在之情況，但本發明含有 分離者、或混合物。又，標示體，即本發明< 上的原子由放射性同位素或非放射性同位素 亦包含於本發明中。 且，亦包含本發明化合物或其製藥學上 基-4 -氧代基-氟-4 -氧代基- 基-4-氧代基- 尤（I )記載的 該鹽僅爲製藥 。具體可舉出 磷酸等無機鹽 珀酸、富馬酸 、甲烷磺酸、 有機酸與含有 、甲基胺、乙 加成鹽、錢鹽 含有不對稱碳 本發明包含這 發明化合物存 這些異構物經 化合物之1以 取代之化合物 可被容許之鹽 -21 - 200812969 (18) 的各種水合物或溶劑合物及結晶多形。且，當然本發明不 僅限定於如後述實施例所記載之化合物式（I )所示衍生 物及該製藥學上可被容許之鹽皆被包含。 且’本發明化合物包含於活體内可轉換爲前述一般式 (I)所示化合物或其製藥學上可被容許之鹽的化合物， 亦包含所有所謂的前驅物。作爲形成本發明化合物之前驅 物的基，可舉出Prog. Med. 5 : 2157-2161 ( 1985)所記載 的基、或廣川書店1 990年刊「醫藥品之開發」第7卷分 子設計第1 63 - 1 9 8頁所記載之基。 (製造法） 本發明化合物及其製藥學上可被容許之鹽爲利用該基 本骨架或取代基之種類爲準的特徴，使用適當的種種公知 合成法而製造出。以下爲代表性製造法。且，依據官能基 的種類，將該官能基於原料至中間體的階段取代適當的保 護基’即取代爲可容易轉換成該官能基之基於製造技術上 有時具有效果。但’因應所需必須除去保護基始可得到所 望的化合物。作爲如此官能基，例如可舉出羥基或羧基、 胺基等，作爲這些保護基，例如可舉出Greene及Wuts著 、「P r 0 t e c t i v e G r 〇 up s i η 0 r g ani c S y nthe s i s ( thi r d e d i t i ο η )」所記載的保護基，這些僅依據反應條件做適當使用。 -22- 200812969 (19) 第一製法 [化5]
(T-H) R3 0
CHO (式中’ L1表示鹵素、-〇-甲烷磺醯基、或- 〇-p-甲苯磺醯 基等脫離基。以下相同）。 (步驟A ) 本步驟係爲將化合物（1 )還原後製造出本發明化合 物（I - a )之步驟。 本步驟的還原反應可採用一般斯業者所使用的羧酸或 酯之還原反應。例如使用等莫耳量至過剩量之氫化鋁鋰、 氫化二異丁基鋁、氫化硼鈉等還原劑，於苯、甲苯、二甲 苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃（THF )、二噁烷 等醚類、二氯甲烷、I，2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、 N，N-二甲基甲醯胺（DMF) 、N，N-二甲基乙醯胺（DMA) 、N-曱基吡咯烷酮（NMP )、二甲基亞颯（DMSO )、乙 腈、甲醇、乙醇等醇類、水等可於反應中爲惰性之溶劑中 ，冷卻至加熱回流下進行。又，化合物（1 )之RG爲-Η之 -23- 200812969 (20) 羧酸時，可誘導至羧酸的反應性衍生物後進行還原。作爲 羧酸之反應性衍生物可舉出與經1，1，-羰基二咪唑（CDI) 反應所得之醯基咪唑、氯甲酸肟異丁基等進行反應所得混 合酸酐等。 (步驟B ) 本步驟爲將本發明化合物（I - a )氧化後，製造出本發 明化合物（I-b )之步驟。本步驟的氧化反應可使用斯業者 一般使用的醇類的氧化反應。例如可將等量至過剩量的二 氧化錳作爲氧化劑使用，於前述芳香族烴類、鹵化烴類等 溶劑中，於室溫至加熱下進行。 (步驟C ) 本步驟爲將本發明化合物（I-b )進行氧化轉移反應（ Baeyer-Villiger oxidation)、其次經水解製造出本發明化 合物（I-c)之步驟。 本步驟之氧化轉移反應係以等量至過剩量之間氯過安 息香酸、過乙酸、過氧化氫水等作爲氧化劑，於前述芳香 族烴類、鹵化烴類、乙酸、水等反應中爲惰性溶劑中，室 溫至加熱下進行。 本步驟之水解反應可使用一般斯業者所使用的酯水解 反應。例如可於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、醇類 、DMF、DMA、NMP、DMS0、吡啶、水等反應中爲惰性 之溶劑中，於硫酸、鹽酸、溴化氫酸等無機酸、甲酸肟、 -24- 200812969 (21) 乙酸等有機酸等之酸存在下；或可於氫氧化鋰、氫氧化鈉 、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氨等鹼存在下， 冷卻至加熱下進行。 依化合物的種類的不同，於氧化轉移反應之步驟，可 一次進行至水解而得到化合物（I-c )。 (步驟D ) 本步驟爲藉由本發明化合物（I - c )經求核取代反應製 造出本發明化合物（I - d )之步驟。 本步驟之求核取代反應係於碳酸鉀、第三丁氧化鉀、 氫化鈉、三乙胺等鹼存在下，使用等量至過剩量的化合物 (2 )，於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、 DMA、NMP、DMSO等溶劑中，室溫至加熱下進行。 第二製法 [化6]
-25- 200812969 (22) (式中，R1G及R11表示- Η、鹵素、-C02RG或各可被取代 之低級院基或芳基，R2G表示Horner-Emmons試藥（4)白勺 殘部，R21表示鳞鹽（5 )的殘部，Xa_表示cr、Br_等之^ 軛陰離子，R22表示亞烷基化合物（6 )的殘部）。 (步驟E ) 本步驟係爲將本發明化合物（I-b )經還原性烷基化反 應後製造出本發明化合物（I-e )之步驟。 本步驟之還原性烷基化反應可採用斯業者常用的還原 性烷基化反應。例如可舉出日本化學會編「實驗化學講座 (第4版）」20卷（1 992年）（九善）等所記載的方法 。反應爲，無溶劑中或於前述鹵化烴類、芳香族烴類、醚 類、醇類、乙酸乙酯等酯類、乙酸等反應中爲惰性之溶劑 中，使用氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉等還原劑，於冷 卻、室溫至加熱回流下進行爲佳。依據化合物，於硫酸、 鹽酸、溴化氫酸等無機酸、甲酸肟、乙酸等有機酸等酸、 或氯化鈦（IV )、原鈦酸四異丙基等路易氏酸之存在下進 行反應爲較佳情況。又，例如作爲觸媒，使用鈀-碳、鍺 -碳、雷氏鎳、鉑等，常壓至加壓之氫氣環境下，可於前 述芳香族烴類、酯類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、 NMP、乙腈、乙酸等反應中爲惰性之溶劑中，於室溫至加 熱下進行。依據化合物，於酸（較佳爲鹽酸、乙酸等）的 存在下進行反應，因反應可順利進行故較佳。 -26- 200812969 (23) (步驟F ) 本步驟係爲將本發明化合物（I-b)進行 Horner-£1111110 113.反應或\\^^§反應製造出本發明化合物（1-：〇之 步驟。 本步驟的H〇rner-Emmons.反應或W i 11 i g反應可採用 斯業者常使用的方法。例如使用 Η o r n e r - E m m ο n s .試藥（4 )或鳞鹽（5 )時，以碳酸鉀、第三丁氧化鉀、氫化鈉、 止了基鋰等烷基鋰等作爲鹼，PJ於前述芳香族烴類、醚類 、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈等溶劑中 ，冷卻至加熱下進行反應。又，使用亞烷基化合物（6 ) 時，可於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA 、NMP、DMSO、乙腈等溶劑中，冷卻至加熱下進行反應 (步驟G ) 本步驟爲還原本發明化合物（I-f)之雙鍵，製造出本 發明化合物（I - g )之步驟。 本步驟之還原反應可使用斯業者常使用的雙鍵還原反 應。例如作爲觸媒使用鈀-碳、雷氏鎳、鉑等，於常壓至 加壓之氫氣環境下，可於前述芳香族烴類、酯類、醚類、 鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、乙酸等反應中爲惰性的溶 劑中，室溫至加熱下進行。依據化合物於酸（較佳爲鹽酸 、乙酸等）的存在下進行反應時，因可順利地進行反應而 -27- 200812969 (24) 較佳。 第三製法
(式中’ L2表不鹵素、-〇-甲院磺酸基、或_〇_0_甲苯碼醯 基等之脫離基。以下相同）。 (步驟Η ) 本步驟爲將化合物（7 )進行求核取代反應而製造出 本發明化合物（I- h)之步驟。 本步驟的求核取代反應爲，無溶劑下、或於前述芳香: 族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMSO、乙酸乙酯等酯 類、乙腈、醇類等之溶劑中，使用等莫耳至一方爲過剩量 的化合物（7 )與化合物（8 )，於室溫至加熱下進行。依 據化合物，於有機鹼（可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎D林、妣D定、4 - ( N，N -二甲基胺）啦D定等）、或金屬 鹽鹼（可使用碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 化鈉、第三丁氧化鉀等）的存在下進行較佳。 (步驟I ) - 28- 200812969 (25) 本步驟係將本發明化合物（I-h )經還原後製造出本發 明化合物（I-i)之步驟。 本步驟之硝基的還原反應可使用斯業者常用的方法。 例如作爲觸媒可使用鈀-碳、雷氏鎳、舶等，常壓至加壓 的氫氣環境下，可於前述的芳香族烴類、酯類、醚類、鹵 化烴類、DMF、DMA、NMP、乙酸等反應中爲惰性之溶劑 中，於室溫至加熱下進行。依據化合物於酸（較佳爲鹽酸 、乙酸等）的存在下進行反應時，因反應可順利進行而較 佳。 第四製法 [化8]
(步驟J ) 本步驟爲將化合物（9 )藉由脫水而得到本發明化合 物（I-j )之製造法。 本步驟的脫水反應可採用斯業者常用的醯胺脫水反應 之方法。例如使用五氧化二磷、氧基氯化磷、三氟乙酸酐 等脫水劑，於無溶劑或芳香族烴類、鹵化烴類、醚類等於 反應爲惰性之溶劑中，於室溫至加熱下進行。但，作爲脫 水劑使用三氟乙酸酐時，依據化合物的種類，喹啉酮的7 -29- 200812969 (26) 位胺基可能被三氟乙醯基化，故於後處理必須進行水解。 水解可採用斯業者一般使用的醯胺之水解方法。 (步驟K ) 本步驟爲將本發明化合物（I-j )還原後得到本發明化 合物（I-k)之製造法。 本步驟之硝基的還原反應中，作爲觸媒使用鈀-碳、 雷氏鎳、鉑等，於常壓至加壓的氫氣環境下，可於前述芳 香族烴類、酯類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、 乙酸等於反應爲惰性之溶劑中，室溫至加熱下進行。依據 化合物，於酸（較佳爲鹽酸、乙酸等）的存在下進行反應 時’因可順利進行反應故較佳。 第五製法 [化9]
NH — R12 步®V[ R、N^X人Ν’ R Η ή4 (Η) ㈣ （卜η) (式中，J表示單鍵或低級伸烷基，r12表示R6或Re。以 下相同）。 (步驟L ) 本步驟係爲將本發明化合物（Ϊ-1 )進行求核取代反應 -30- 200812969 (27) 或還原性烷基化反應得到化合物（I-m )之製造法。 本步驟之求核取代反應及還原性烷基化反應各可與步 驟D、步驟E同樣下進行。 (步驟Μ ) 本步驟係爲將本發明化合物（I-m)進行求核取代反 應或還原性烷基化反應，得到化合物（I-n )之製造法。 本步驟之求核取代反應及還原性烷基化反應各可與步 驟D、步驟E同樣下進行。 第六製法 [化 10]
H〇2C-Rd 、NH (10) 步驟Ν R3 Ο
kN^"Rd (步驟Ν ) 本步驟係爲藉由本發明化合物（I-o )與化合物（10 ) 或其反應性衍生物之醯胺化反應，得到本發明化合物（I - p )之製造法。 本步驟之醯胺化可採用斯業者常用之醯胺化。特別爲 使用羰基二咪唑（CDI)、卜乙基-3- (3 -二甲基胺丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（WSC · HC1)、二環己基碳化二亞胺 -31 - 200812969 (28) 、二苯基磷醯疊氮、二乙基磷醯氰化物等縮合劑之 使用氯甲酸肟異丁酯、氯甲酸肟乙酯等經混合酸酐 、使用氯化亞硫醯或氧氯化磷等之經由酸鹵化物之 佳。反應條件依據所使用之反應性衍生物或縮合劑 宜選擇，一般爲鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、 DMSO等反應中爲惰性的溶劑中、冷卻下、冷卻至 、室溫至加熱下進行。依據反應，於有機鹼（可使 胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4- ( Ν，Ν· 胺）吡啶等）、或金屬鹽鹼（可使用碳酸鉀、碳酸 之存在下進行爲佳。 第七製法 方法、 之方法 方法爲 而做適 DMF、 室溫下 用三乙 二甲基 絶等）
脫離基 (式中，L3表示-0-低級烷基、-Ο-P-硝基苯基等之 (步驟〇 ) ，得到 本步驟爲藉由將本發明化合物（i-q)進行脲 -32- 200812969 (29) 本發明化合物（i-r)之義、法 本步驟之脲化反應爲使用等量至一方爲過剩量的化1合 物（I-q )與化合物（1 1 )，於芳香族烴類、鹵化烴類、醚 類、D M F、D M S Ο等反應中爲惰性的溶劑中’室溫至加熱 下進行。依據反應，於有機驗（可使用三乙胺、二異丙基 乙胺、Ν-甲基嗎啉、吡啶、4- ( Ν，Ν-二甲基胺）吡啶、 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等）、或金屬鹽鹼（可 使用碳酸鉀、碳酸鉋等）的存在下進行爲佳。 且，式C I )所示幾個化合物可由上述所得之化合物 經公知烷基化、醯基化、取代反應、氧化、還原、水解等 斯業者常用的步驟做任意組合而製造。特別爲本發明化合 物（I-a) 、 （I-b) 、 （i_c) 、 （I_h) 、 （I-i)及（卜j) 可作爲本發明化合物之合成中間體使用。 (原料化合物的合成） 使用本發明化合物（之製造的原料化合物，可使 用下述方法、公知方法、或其變法合成。 (原料合成1 ) [化 12]
⑼ -33 - 200812969 (30) 化合物（1 -a )可使用專利文獻7所記載的方法或其 變而製造。 (步驟P ) 本步驟爲將化合物（1 -a )將醯胺化後製造出化合物 (9 )之步驟。 本步驟之醯胺化反應，可藉由例如步驟N所記載的方 法製造。 (原料合成2 ) [化 13]
(步驟Q ) 本步驟爲，化合物（12 )與原甲酸肟酯經縮合反應後 經化合物（1 3 )之加成脫離反應而製造出化合物（1 4 )之 步驟。 本步驟之藉由原甲酸肟酯之縮合反應爲，以捕捉乙酸 酐等之原甲酸肟酯所產生的醇類之試藥作爲溶劑、或於鹵 化烴類、醚類、芳香族烴類、DMF、DMSO、酯類、乙腈 -34- 200812969 (31) 等反應中爲惰性的溶劑中，使捕捉原甲酸肟酯所產生的醇 類之試藥起作用’於室溫至加熱下進行。 上記縮合反應後繼續進行的加成脫離反應爲，於醇類 、鹵化烴類、醚類、芳香族烴類、DMF、DMSO等反應中 爲惰性的溶劑中’冷卻下、室溫至加熱下進行。且，亦可 使用過剩量的化合物（1 3 )進行反應。依據化合物，於有 機鹼（可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶 、4-(N，N -二甲基胺）吡D定等）、或金屬鹽驗（可使用碳 酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、第三丁氧 化鉀等）的存在下進行爲佳。 (步驟R ) 本步驟爲藉由化合物（1 4 )之胺基的分子内環化反應 ，製造化合物（7 )之步驟。 本步驟的分子内環化反應於鹵化烴類、醚類、芳香族 烴類、DMF、DMSO等反應中爲惰性的溶劑中，冷卻下、 室溫至加熱下進行。依據化合物，於有機鹼（可使用三乙 胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4- ( N，N-二甲基 胺）吡啶、1，8-二氮雜雙環[5·4·0]-7-十一碳烯等）、或金 屬鹽鹼（可使用碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫化鈉、第三丁氧化鉀等）的存在下進行爲佳。 如此所製造之本發明化合物可於游離下或藉由常法施 予造鹽處理後分離純化該鹽。分離純化可使用萃取、濃縮 、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等一般化學 -35- 200812969 (32) 操作進行。 各種異構物可利用異構物間之物理化學性質的差距依 據常法進行分離。例如消旋混合物例如可藉由誘導出與酒 石酸等一般光學活性酸之非對映異構物鹽之光學分割方法 等一般消旋分割法，可誘導出光學性純化之異構物。又， 非對映異構混合物例如可由各別結晶化或各種層析法等分 離。又，光學活性化合物可使用適當的光學活性原料製造 出。 含有本發明化合物或其鹽的1種或2種以上作爲有效 成分的製劑，可使用一般製劑化所使用的載體或賦形劑、 其他添加劑而調製出。 投予亦可藉由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、 液劑等之經口投予、或靜脈著述、肌肉注射等注射劑、塞 劑、經皮劑、經鼻劑或吸入劑等之任意非經口投予形態。 投予量可考慮到症狀、投予對象的年齢、性別等對應各情 況做適宜決定，一般於經口投予的情況爲成人每一天爲 0.001 mg/kg至100 mg/kg程度，將此分爲1次、或2〜4 次進行投予。又，經靜脈投予時，一般成人每1次爲 0.000 1 mg/kg至10 mg/kg之範圍，一天分爲1次至複數 次進行投予。又，經鼻投予時，一般成人每次爲0.0001 mg/kg至10 mg/kg之範圍於一天分成1次至複數次投予。 作爲使用於本發明之經口投予的固體組成物，可使用 錠劑、散劑、顆粒劑等。如此固體組成物中，1個以上的 活性物質與至少1個惰性稀釋劑，例如與乳糖、甘露糖醇 -36- 200812969 (33) 、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙 烯吡咯烷酮、矽酸鋁酸鎂等混合。組成物可依據常法，可 含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等滑澤劑或纖維素乙二醇 酸鈣等崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或九劑若必 要可包覆蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖 維素酞酸酯的糖衣或胃溶性或腸溶性薄膜。 使用於經口投予之液體組成物可含有藥劑上可被接受 的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、甘香酒劑等一般所 使用的情性稀釋劑，例如含有純水、乙醇（EtOH )。該組 成物可含有惰性稀釋劑以外亦可含有如濕潤劑、懸浮化劑 之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 作爲使用於非經口投予之注射劑，含有無菌水性或非 水性的溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。作爲水性溶液劑、懸浮 劑，例如含有注射用蒸餾水及生理食鹽水。作爲非水性溶 液劑，例如可舉出丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油之植物油 、如乙醇之醇類、P〇lysolvate80 (局方名）等。如此組成 物可更含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑 、溶解補助劑。這些可例如通過細菌保留過濾器進行過濾 、殺菌劑之添加或經照射使其無菌化。又，製造這些無菌 之固體組成物，可於使用前再於無菌水或無菌注射用溶劑 中溶解、懸浮後使用。 本發明化合物之藥理活性可由以下試驗做確認。 試驗方法（1 )人類血小板凝集阻礙活性測定試驗 -37- 200812969 (34) 由健常人（成人男子）使用放有1/10容器的3.8%檸 檬酸鈉溶液之注射器進行採血，以160xg進行10分鐘的 離心處理後分離出澄清液之富血小板血漿（PRP )。將採 取PRP後剩下的血液以l，800xg進行10分鐘離心處理分 離出貧血小板血漿（PPP ) 。PRP中的血小板數以自動血 球計數器（MEK-6258、日本光電）測定後，於PRP加入 PPP調整血小板數至3x108 /ml，使用於以下試驗。血小板 凝集引發劑之ADP使用MCM製品。血小板凝集使用血小 板凝集計（MC M Hem a Tracer 212 ; MCM公司）進行測定 。即，血小板數3xl08 /ml之PRP 80 μΐ與被驗化合物溶 液或溶劑（1〇%DMSO或 10%DMSO-9%羥基丙基環糊 精-4.5%d-甘露糖醇）10 μΐ於37 °C中進行1分鐘恆溫培養 後，天機ADP ( 50 μΜ ) 10 μΐ後引起血小板凝集，記錄5 分鐘透過光之變化。其血小板凝集曲線下面積作爲指標算 出阻礙率。本發明化合物1 〇 μΜ (最終濃度）中結果如表 1所示。 且，R Ε X表示參考例號碼，Ε X表示實施例化合物號碼 。又，參考例1及2爲前述專利文獻7所記載的實施例化 合物，具該專利文獻記載之方法製造出。 參考例1 (專利文獻7之實施例467 ) 4- ( {[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 啉-3-基]羰基}胺）丁酸 -38- 200812969 (35) 參考例2 (專利文獻7之實施例6 ) ({[7- ( ί哀己胺）-1-ί哀戊基- 6- ^- 4-氧代基-1，4 - _氯U奎琳_ 3-基]羰基}胺）乙酸 [表1] 被驗化合物 阻礙％ RExl 64 REx2 79 Ex2 93 Ex76 94 Ex80 92 Ex82 89 Ex87 92 Ex 1 1 4 85 Exl25 9 1 Exl46 83 Ex202 94 Ex26 1 97 Ex27 1 9 1 Ex297 89 Ex32 1 93 Ex354 85 Ex380 89 Ex407 84 試驗方法（2)對於人類P2Y12與2-甲基硫代-ADP(2-MeS-ADP)之結合的取代試驗 10 cm培養皿中使用DMEM培養基，播種C6-15細胞 至1x1 〇6細胞並進行1日培養後，使用質體8 pg之PEF-BOS-dhfr-人類 P2Y12 與 0.8 pg 的 pEF-BOS-neo ( Nucleic Acid Res.，1 8,5 3 22,1 990 )以轉移感染試藥（ -39- 200812969 (36)
LipofectAMINE 2000; GIBCOBRL公司製）進行基因導入 ο 由前述基因導入操作經過24小時後，回收基因導入 之細胞，懸浮於含有0.6 mg/ml的G418 ( GIBCO BRL公 司製）之DMEM培養基後，進行階段性稀釋後重新播種於 1 0 cm培養皿中。2星期後取出出現的各菌落，作爲 P2Y12蛋白質表現C6-15細胞，使用於以下實驗中（ WO 02/3 6631、Mol.Pharmacol. ,60,432,200 1 ) ° 將P2Y12蛋白質表現C6-15細胞經培養後回收細胞。 細胞以PBS洗淨後，懸浮於含有5 mmol/1的EDTA與蛋 白酶抑制劑雞尾酒組C 〇 m p 1 e t e T M ( B 〇 e r i n g e r M a η n h e i m公 司製）之20 mM Tris-HCl(pH 7.4)並以粉碎機進行均質 。進行超離心後，沈澱懸浮於含有1 mM EDTA、100 mM NaCl ^ Complete™ ^ 50 mM Tris-HCl ( pH7.4)將此作爲 膜部分。 上記製作的P2Y12蛋白質表現C6-15細胞膜部分（ 100 pg/ml) 100 μΐ中添加被驗化合物溶液1.5 μΐ與0.75 η Μ [3 Η ] - 2 - M e S - A D P ( 80 Ci/mmol，Amersh am Pharmacia Biotech 公司製）或 0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP ( 2100 Ci/mmol，PerkinElmer 公司製）50 μΐ，含有 100 mM NaCl 與 50 mM MgCl2 之 50 mM Tris-HCl(pH7.4)中於室溫下 進行1小時恆溫培養後，以細胞收集器於玻璃過濾器回收 。於玻璃過濾器加入微閃爍器，以液體閃爍細胞計數儀測 定放射活性。又，同時對於前述試驗中僅添加溶劑者，添 -40- 200812969 (37) 加25 0μΜ ADP 1.5 μΐ者各作爲總結合量、非專一性結合 量而測定放射活性。總結合量、非特異的結合量各作爲阻 礙率0%、100%，算出被驗化合物之阻礙率（％ )。本發 明化合物3 0 ηΜ (最終濃度）之結果如表2。 [表2] 被驗化合物 阻礙％ REx 1 76 REx2 86 Ex2 89 Ex80 89 Ex82 65 Ex87 87 Exl 14 92 Exl25 83 Exl46 92 Exl96 86 E x 2 0 2 82 Ex261 67 E x 2 7 1 80 Ex 3 2 1 73 Ex324 92 Ex3 80 96 Ex407 72 Ex488 35 試驗方法（3 )小鼠血小板凝集阻礙試驗及血漿中被驗化 合物濃度之測定 本發明化合物中添加氫氧化鈉水溶液，調製出〇 · 5 % 甲基纖維素水溶液或懸浮液。將調製液對於經i 2小時以 上絶食的雄性S D小鼠（5〜7週齡），使用導管進行經口 -41 - 200812969 (38) 投予。化合物投予2小時後，使用放有丨/ i 〇容器的3.8 % 檸檬酸鈉溶液之注射器進行採血。與試驗方法（1 )相同 ，調製出PPP及血小板數爲3 X 1 08 /ml之PRP。血小板數 3xl08 /ml之PRP 90 μΐ於37 °C下進行1分鐘恆溫培養後 ，添加ADP ( 50 μΜ ) 10 μΐ而引起血小板凝集，將透過光 的變化進行5分鐘記錄。該血小板凝集曲線下面積作爲指 標算出阻礙率。 使用上述調製之ΡΡΡ，測定血漿中濃度。欲描繪標準 曲線，亦分離出未投予化合物之SD小鼠的ΡΡΡ，以該 ΡΡΡ準備本發明化合物的順序稀釋液（最終濃度30μΜ〜 0.0 0 0 3 μΜ :依據化合物做適當選擇）。投予本發明化合物 之小鼠的 ΡΡΡ及含有經稀釋的本發明化合物之ΡΡΡ的 ΙΟΟμΙ中加入等量的蒸餾水，且添加5%三氯乙酸並混合。 冰中靜置1 〇分鐘後，離心操作回收澄清液。該澄清液中 加入2Μ Tris base 3μ1並混合下使其中和。混合Ρ2Υ12蛋 白質表現C6-15細胞膜部分（ 200pg/ml) 50μ1、與該經三 氯乙酸處理之 ΡΡΡ 50μ1(依據化合物使用含有 100 mM NaCl 與 50 mM MgCl2 之以 50 mM Tris-HCl (pH7.4)稀釋 的 PPP)。再添加 0.75 nM[3H]-2-MeS-ADP ( 80 Ci/mmol ，Amersham Pharmacia Biotech 公司製）或 0.75 nM [3 3 P ]-2-MeS - ADP ( 2 100 Ci/mmol，PerkinElmer 公司製）5 0 μΐ ，含有 100 mM NaCl 與 50 mM MgCl2 之 50 mM Tris-HCl (pH7.4)中於室溫下進行1小時恆溫培養後，使用Cell Harvester以玻璃過濾:器進行回收。於玻璃過灑器中加入 -42- 200812969 (39) 微閃爍器’以液體閃燥細胞計數儀測定放射活性。藉由含 有順序稀釋之本發明化合物的來自PPP的測定結果所算出 之結合阻礙曲線作爲標準曲線，由投予本發明化合物之小 鼠的來自PPP之測定結果換算出PPP中之本發明化合物的 濃度。 結果如表3所示。由上記方法進行評價所得之結果得 知，本發明化合物於經口投予時顯示良好血小板凝集阻礙 活性，且顯不良好體内動態。 [表3] 被驗化合物 投予量 mg/kg 阻礙％ RExl 30 11 REx2 30 -7 Ex82 10 75 Ex87 10 72 Exl 14 3 66 Exl25 30 89 Exl46 30 72 Ex27 1 30 89 Ex297 30 48 Ex3 80 30 74 Ex407 30 54 【實施方式】 [實施例] 以下藉由實施例對本發明做具體説明，但本發明並未 受到這些實施例之任何限定。且，實施例中所使用的原料 化合物亦含有新穎物質，由如此原料化合物之製造法作爲 製造例做説明。 -43- 200812969 (40) 且，製造例、實施例中的符號如以下的意思（以下相 同）。
Rf :製造例號碼、Ex :實施例號碼、No :化合物號碼 、Data :物理學數據（Sal :鹽（無記載表不自由體，酸成 分前面的數字表示組成比。例如以2HC1記載時，該化合 物表示二鹽酸鹽。Oxa:草酸鹽、TFA:三氟乙酸鹽）） 、NMR: iH-NMR 中 6 (ppm) 、El: EI-MS (無特別限 定時爲M+ ) 、FAB : FAB-MS ( Pos )(無特別限定時爲 M + +1) 、ESI:ESI-MS(Pos)(無特別限定時爲 M + + 1) 、ACPI : ACPI-MS ( Pos )(無特別限定時爲 M + +1 )、 ESI ( Neg ) ： ESI-MS ( Neg )(無特別限定時爲 Μ'1 )、 FAB ( Neg ) ： FAB-MS ( Neg )(無特別限定時爲 M_-1 ) 、Me:甲基、Et:乙基、nPr:正丙基、iPr:異丙基、cPr :環丙基、nBu :正丁基、iBu :異丁基、tBu :第三丁基 、cBu :環丁基、cpen :環戊基、cHex :環己基、Ph :苯 基、Bn:苯甲基、Boc:第三丁氧基羰基、Ac:乙醯基、 Bz :苯甲醯基、TBDMS :第三丁基二甲基甲矽烷基。Syn :製造方法（數字表示與具有該號碼作爲實施例號碼時的 實施例化合物相同下，使用對應的原料進行製造。數字前 面附有Rf時，與該·號碼作爲製造例號碼之製造例化合物 相同下，使用對應的原料進行製造。記載2個以上數字時 ’由前面記載的數字依序地進行對應的製造方法而製造） 。。RSyn :製造方法（數字表示與該號碼作爲製造例號碼 的製造例化合物相同下，使用對應原料進行製造。數字前 -44- 200812969 (41) 面附有E時，與該號碼作爲實施例號碼之實施例化合物相 同下，使用對應原料進行製造）° 製造例1 7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹琳-3-羧酸 4.0g之DMF 3 0 ml懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑 2.6 g，100 °C下進行13.5小時攪拌。冰冷下加入28%氨水 1 0 ml，冰冷下攪拌7 5分鐘，室溫進行5小時攪拌。減壓 下將溶劑鑛去後加入乙醇’進行加熱回流。冷卻至室溫後 ，過濾不溶物並乾燥，得到7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟_ 4 -氧代基-1，4 -二氫喹啉-3 -羧醯胺 3 · 7 g。 製造例2 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹 啉-3-羧酸 1 .0 g之二氯甲烷20 ml溶液中，將三乙胺 0.8 7 ml及氯甲酸肟異丁基 0.4 ml於0°C下加入，〇°C下 進行30分攪拌。其次加入N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽 3 1 5 m g，室溫中進行1小時攪拌。反應液中加入氯仿及飽 和氯化銨水溶液並分液，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓下使溶劑餾去。所得之殘渣 以矽膠管柱層析法進行純化，得到7-(環己胺）-1 -環戊 基-6-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-羧醯 胺 9 5 0 m g 〇 -45- 200812969 (42) 製造例3 將2-硝基-1- ( 2,4,5-三氟苯基）乙酮5 g溶解於乙酸 酐1〇〇 ml中’室溫下加入原甲酸肟三乙基4.0 ml後， 於1 3 0°C下進行3小時攪拌，減壓下濃縮。所得之殘留物 溶解於二氯甲烷100 ml中，冰冷下加入環戊基胺2.5 ml 之二氯甲烷5 0 ml溶液後，室溫下進行3小時攪拌，加入 水並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮 。所得之殘留物溶解於1，4 -二噁烷8 0 ml，並於室溫中加 入1，8 -一氮雜雙ί哀[5·4·0]-7 -十一碳烯3.6 ml之二D惡院20 ml溶液後，室溫下進行3小時攪拌。所得之反應液注入 冰冷水中，過濾不溶物後得到1 -環戊基-6，7 -二氟-3 -硝基 喹啉 _ 4 ( 1 Η )-酮 1 · 8 g。 製造例4 3，4,5 -三氟苯胺 4.0 g及環戊酮 3.6 ml之二氯乙烷 150 ml及乙酸 3· 1 ml溶液於冰冷下徐徐加入三乙醯氧基 氫化硼鈉 1 1 · 5 g，昇溫至室溫後進行3.5小時攪拌。加入 飽和碳酸氫鈉水溶液後以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥。 過濾後減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法 純化，得到N-環戊基- 3,4,5-三氟苯胺 5.4 g。 製造例5 N-環戊基-3,4,5-三氟苯胺 3.3 g中加入二乙基（乙 氧基伸甲基）丙二酸酯 3·2 ml，於130°C進行4小時攪拌 - 46- 200812969 (43) 。藉由矽膠管柱層析法進行純化，得到二乙基{[環戊基（ 3,4,5-三氟苯基）胺]伸甲基}丙二酸酯2.2 g。 製造例6 二乙基{[環戊基（3,4,5-三氟苯基）胺]伸甲基}丙二 酸酯2.2 g中加入多磷酸5.7 g，140°C下進行40分鐘攪拌 。反應液注入冰水後過濾不溶物。將此溶解於氯仿後，以 水及飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後將溶劑 餾去得到乙基 1-環戊基-5,6，7-三氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 琳-3 -竣酸醋 1.4 g。 製造例7 乙基 1-環戊基-5,6,7-三氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉- 3-羧酸酯 1 · 1 g中加入42%硼氟化氫酸，90°C下進行20小 時加熱。反應液中加入水後所生成的不溶物經過濾、乾燥 ，得到硼化合物 1 · 4 g。該硼化合物 1 · 4 g中加入D M S Ο 15 ml及環己基胺 〇·97 ml，室溫下進行3〇分鐘攪拌。反 應液中加入水後過濾不溶物。乾燥後加入乙醇3 0 ml及 1 Μ氫氧化鈉水溶液1 5 ml，於8 0 〇C進行1 . 5小時攪拌。 反應終了後過瀘不溶物，濾液中加入水及二乙醚，進行分 液操作’於水層中加入1 Μ鹽酸。將沈澱經濾取、乾燥後 得到7-(環己胺）_卜環戊基_5,6_二氟氧代基-丨，4-二氫 喹啉-3-羧酸1.〇 g。 -47- 200812969 (44) 製造例8 苯甲醇0.58 ml之THF 2.4 ml溶液中冰冷下 基鋰（1.60M己烷溶液）3.2 ml，經1小時攪 下將溶劑餾去，加入甲苯 8.0 ml並使其懸浮。 的懸浮液中加入另一容器所準備的7-(環己胺〕 基-5，6-二氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 400 苯懸浮液，室溫下進行6小時攪拌。反應液中加 酸，以氯仿萃取並以飽和食鹽水洗淨。以無水硫 後過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣使用乙 行再結晶，得到5 -(苯甲基氧基）-7-(環己胺： 基- 6-^-4-氧代基-1，4 -二氨喹琳-3-竣酸 400 mg。 製造例9 將乙基 1-環戊基-7-氟-4-氧代基-1，4-二氫D] 酸酯 900 mg溶解於乙酸 6.4 ml，加入6M鹽酸 ，於120 °C下進行一晚攪拌。所得之反應液冷卻 過濾不溶物後以水洗淨，得到1-環戊基-7-氟-4 1，4-二氫喹啉-3-羧酸 710 mg。 製造例1 〇 乙基 2- ( 2-氯-4,5-二氟苯甲醯基）-3-乙氧 酯 2.0 g之THF 15 ml溶液於冰冷下加入卜環 鹽酸鹽 1.02 g、三乙胺 1·〇5 ml，室溫下進行一 所得之反應液中加入水，繼續以醚萃取，以水及 加入正丁 拌。減壓 將經調製 > -1-環戊 mg 之甲 入1M鹽 酸鈉乾燥 酸乙酯進 )-1-環戊 g啉-3 -羧 | 0.8 ml 至室溫， "氧代基·* 基丙烯酸 丁基乙胺 夜攪拌。 飽和食鹽 - 48- 200812969 (45) 水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後進行減壓下濃縮。所得 渣的二噁院 3 0 m 1溶液中，冰冷下加入5 5 %氫化鈉 mg，於8〇°C下進行一夜攪拌。將反應液注入1M鹽 以氯仿萃取’以水及飽和食鹽水洗 '淨°以無水硫酸_ 後，減壓下濃縮’所得之殘渣經矽膠管柱層析法，純化 到乙基卜（1-環丁基乙基）-6,7-二氟-4-氧代基-1，4-喹啉-3 -羧酸酯 1 · 1 3 g。 與製造例1〜1 〇相同下，使用各對應原料製造出 〜9所示製造例化合物11〜27。表4〜9表示製造例 物之結構及物理化學數據。 實施例1 將 3-胺-7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟喹啉-4 ( 1 酮25 0 mg及4-乙氧基-4-氧代基丁酸 127 mg溶解於 20 ml，加入N-[3-(二甲基胺）丙基]-Ν’-乙基碳化二 鹽酸鹽 170 mg、1-羥基苯並三哩 160 mg，室溫下進 晚攪拌。反應液中加入水，藉由過濾不溶物得到乙； {[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 基]胺}-4-氧代基丁酸酯 220 mg。 實施例2 將乙基4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧4 1，4-二氫喹啉-3-基]胺}-4-氧代基丁酸酯 200 mg溶 THF 2.0 ml、乙醇 2.0 ml，加入 1M 氫氧化鈉水 之殘 3 15 酸中 乾燥 後得 二氫 表 4 化合 Η )-DMF 亞胺 行一 S 4-啉-3 - ζ基-解於 溶液 -49- 200812969 (46) 1 .3 ml，室溫下進行4小時攪拌。加入1Μ鹽酸万 濾不溶物，得到4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟 基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺}-4-氧代基丁酸 180 mg。 實施例3 將二乙基 { ( E ) -2-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙 )-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯}膦酸 mg溶解於氯仿 2.0 ml，加入溴化三甲基矽烷0.4 室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入乙醇並減壓1 所得之殘渣中加入乙酸乙酯後過濾不溶物，得到 2-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6 -氯-4-氧代基 氫喹啉-3-基]乙烯}磺酸溴化氫酸鹽 120 mg。 實施例4 7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二 3 -甲醒142mg及4 -胺酸66mg之1，2 -二氯乙院10 酸0.05ml的混合溶液中加入三乙醯氧基氫化硼鈉 ，進行24小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 萃取。以無水硫酸鈉乾燥後過濾並減壓下濃縮。戶J 渣藉由矽膠管柱層析法純化，經乙酸乙酯之結晶 7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-{[(4-羥基苯基） }喹啉-4 ( 1H)-酮 46mg。 實施例5 水後過 氧代 ‘基丙基 鹽200 ml後， :濃縮。 {(E)-;-1，4-二 氫喹啉-ml及乙 1 6 9 m g 以氯仿 ί得之殘 :後得到 胺]甲基 -50- 200812969 (47) 將3-(胺甲基）-7_(環己胺基丙基）-6_ 氟喹啉_4( 1H)-酮鹽酸鹽 250 mg溶解於THF 25 ml，以 二乙基 （2-氧代基丙基）膦酸鹽 0.11 ml及三乙醯氧基 氫化硼鈉1 23 mg、三乙胺 0.1 6 ml、乙酸 1.25 ml之順序 加入’室溫下進行一晚攪拌。加入水，過濾不溶物後，以 矽膠管柱層析法進行純化得到二乙基[2 - ( { [ 7 -(環己胺 )-1-(1-乙基丙基）-6 -氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3-基] 甲基}胺）丙基]膦酸鹽135 mg。 實施例6 將乙基4- ( {[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟― 4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3-基]甲基}胺）丁酸酯170 mg溶 解於吡D定 2 · 0 m，加入乙酸酐0 . 〇 4 0 m 1，室溫下進行一晚 攪拌。反應液減壓濃縮，所得之殘渣中加入水，以氯仿萃 取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾後減壓下濃縮 。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得到乙基 4-(乙醯 基{[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6 -氟-4-氧代基- l，4_ 二氫喹啉-3-基]甲基}胺）丁酸酯 165 mg。 實施例7 將氯甲酸肟4 -硝基苯基1 8 0 m g溶解於二氯甲烷3.0 ml，加入乙基3-胺丙酸酯鹽酸鹽140 mg及啦陡〇15 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，以氯仿萃取 。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾 -51 - 200812969 (48) 後減壓濃縮。所得之殘澄以砂膠管柱層析法進行純化得到 乙基 3-{[(4 -硝基苯氧基）鑛基]胺丨丙酸酯180 mg。將 乙基3-{[ (4 -硝基苯氧基）羰基]胺}丙酸酯180 mg溶解 於二氯甲院 2.0 ml，加入3 -胺-7-(環己胺）-1-(1-乙基 丙基）-6 -氟唾琳-4 ( 1H) ·酮220 mg及吡D定 0.15 ml，室 溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水並以氯仿萃取。有機 層以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥、過濾後並減 壓濃縮。所得之殘渣經矽膠管柱層析法純化後，得到乙基 3-[ ( {[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3-基]胺}羰基）胺]丙酸酯 120 mg。 實施例8 乙基[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]胺基甲酸酯 287 mg 溶解於甲苯 5.0 ml，加入3-胺-7-(環己胺）-6-氟-1-異 丙基喹啉-4 ( 1H )-酮 2 5 0 mg，1 10°C下進行一晚攪拌。 反應液冷卻至室溫並減壓濃縮後加入乙酸乙酯，藉由過濾 不溶物得到5-氯-N- ( {[7-(環己胺）-6-氟-1-異丙基-4-氧 代基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺}羰基）噻吩-2-磺醯胺 28 0 mg 實施例9 將2-胺-N-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]乙醯胺鹽酸鹽224 mg溶解於 DMF5.0ml，加入碳酸鉀 228 mg、溴乙酸乙酯 〇·18πι1 - 52- 200812969 (49) ’ 60 °C下進行一晚攪拌。反應液冷卻至室溫後 由過濾不溶物得到二乙基 2，2 ’ - [ ( 2 - { [ 7 -(環 1-乙基丙基）-6 -氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉·3· 代基乙基）亞胺]二乙酸酯3 5 mg。 實施例1 〇 將乙基 {[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基 代基-1,4-二氫喹啉-3-基]胺}乙酸酯 150 mg 3.0 ml，力卩入三乙胺 0_060 ml、乙基 5 -氯-5 酯 0.060 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液 以氯仿萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗湾 酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管枯 得到乙基5-[[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基 代基-1，4-二氫喹啉-3-基](2 -乙氧基-2-氧代1 5-氧代基戊酸酯 1 99 mg。 實施例1 1 將乙基 （2E) -3-[7-(環己胺）-1-環戊 代基-1，4 -二氫喹啉-3-基]丙烯酸酯 200 mg 4.0 ml，加入鈀-碳 50 mg，於氫氣環境下室i 攪拌。反應液使用砂藻石過濾後，藉由減壓 3-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1， 3-基]丙酸酯 200 mg。 加入水，藉 己胺）-1 -( 基]胺}-2-氧 )-6-氟-4-氧 溶解於THF •氧代基戊酸 :中加入水並 ¥，以無水硫 ΐ層析法純化 )-6-氯-4-氧 I乙基）胺]- 基-6-銳-4-氧 溶解於乙醇 I中進行一晚 !縮得到乙基 4 -二氫喹啉- -53- 200812969 (50) 實施例1 2 苯甲基 （2R) -2-羥基-3-苯基丙酸酯 263 mg、三苯 基膦 270 mg之二氯甲烷溶液 5.0 ml，0°C下加入二異丙 基偶氮二羧酸酯 21 3 μΐ並進行1 5分鐘攪拌後，加入7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-(羥基甲基）喹啉-4 ( 1Η )-酮 1 7 7 m g，於室溫中進行4小時攪拌。反應液中加入水 ，以EtO Ac萃取再以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥 後減壓餾去，殘渣藉由矽膠管柱層析法純化得到苯甲基 (2S) -2-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二 氫喹啉-3-基]氧基卜3-苯基丙酸酯160 mg。 實施例1 3 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-羥基喹啉-4 ( 1H )-酮 344 mg之DMF 10 ml溶液中加入碳酸鉀 690 mg 及4-氟苯甲腈 3 63 mg，8 0°C下進行一晚攪拌。反應終了 後，冷卻至室溫，反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙 酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，殘渣藉由矽 膠管柱層析法純化得到4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟_ 4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]氧基}苯甲腈 100 mg。 實施例1 4 4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6 -氟-4-氧代基-1，4 -二氫 喹啉-3-基]氧基}苯甲腈 93 mg中加入乙醇 5.0 ml及6M 氫氧化鈉水溶液 1 .5 ml，進行2天加熱回流。冷卻後以 -54- 200812969 (51) 1 Μ鹽酸中和反應系，再加入水並過濾所析出之固體。所 得之固體以乙酸乙酯-己烷進行結晶化後得到4-{[7-(環己 胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]氧基}安 息香酸 6 5 m g。 實施例1 5 將7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 啉-3 -甲醛8 4 0 m g溶解於氯仿4 0 ml中，冰冷下下加入三 甲基甲矽烷基氰化物0.47 ml與三乙胺0.05 ml，室溫中進 行5.5小時攪拌。再加入三甲基甲矽烷基氰化物〇.〇6 ml， 室溫中進行1 · 5小時攪拌後，再度加入三甲基甲矽烷基氰 化物0 · 0 6 ml，室溫中攪拌2天。所得之沈澱經過濾並以 氯仿洗淨。所得之固體溶解於濃鹽酸13 ml中，於100 °C 中進行2.5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水並以氯仿萃 取，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣藉由矽膠 層析法純化得到[7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-4 -氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基](羥基）乙酸之粗純化物。所得之粗 純化物以水：曱醇（1 : 2 )及乙酸乙酯洗淨。所得之固體 中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。 水層中加入1 Μ鹽酸，以乙酸乙酯萃取並減壓濃縮。所得 之殘渣中加入THF與水之混合溶劑，過濾不溶物後得到 [7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉- 3-基](羥基）乙酸149 mg。 -55- 200812969 (52) 實施例1 6 將[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4 - 一氫喹 啉-3 -基](羥基）乙酸5 2 m g溶解於甲醇1 〇 m 1，加入濃 硫酸0.4 ml後於室溫中攪拌1小時。反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後減 壓濃縮。所得之殘渣由含水甲醇進行再結晶而得到甲基 [7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉- 3-基](羥基）乙酸酯53 mg。 實施例1 7 將甲基 [7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基](羥基）乙酸酯146 mg溶解於THF 10ml ，冰冷下加入60%氫化鈉46 mg，室溫下進行30分鐘攪拌 。反應液中加入乙基溴乙酸酯5 8 μΐ，室溫下進行5小時 攪拌。再次於冰冷下加入60%氫化鈉46 mg與THF 10 ml ’室溫下進行2小時攪拌後，加入乙基溴乙酸酯5 8 μΐ， 並於室溫中進行1 7小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨 水溶液後以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得之殘渣藉由矽膠層析 法純化後得到甲基 [7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代 基-1，4-二氫喹啉-3-基](2-乙氧基-2-氧代基乙氧基）乙酸 酯 6 6 m g 〇 實施例1 8 -56- 200812969 (53) 將二乙基{ ( E) -2-[7-(環己胺）-卜（1-乙基丙基）· 6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯}膦酸鹽 13 g溶解 於氯仿 1 5 0 ml，加入溴化三甲基矽烷 2 7 · 2 ml後，室溫 下進行一晚攪拌。反應液中加入乙醇並減壓下濃縮。所得 之殘渣中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液、醚，進行分液操作。 水層中加入濃鹽酸，室溫下進行2小時攪拌後，過濾不溶 物，以水洗淨後得到{ ( E ) -2-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基 丙基）-6 -氟-4-氧代基-1,4 -二氫喹啉-3-基]乙烯}磺酸 10.32 g 〇 實施例1 9 將（甲氧基甲基）三苯基鐵氯化物 4 2 8 m g溶解於 THF 5 ml，氬氣環境且於冰冷下加入1.6M正丁基鋰己 1兀丨合液 1 · 2 m 1 ’问濫度下進行3 0分擾泮。7 -(環己胺）_ 1-環戊基-6-氟-4-氧代基- i，4 -二氫喹啉-3-甲醛178 mg之 THF 5 ml溶液於冰冷下加入，同溫度下進行1 5分鐘攪拌 後’室溫下進行3小時攪拌。將反應液注入冰水後以乙酸 乙酯萃取’以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣 溶解於二螺烷1 〇 ml中，加入4M氯化氫二噁烷溶液5 ml，並於室溫中進行2小時攪拌。將反應液注入經冰冷的 飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取以無水硫酸鈉乾燥 後減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得當[7_ ( 環己胺）-1 -環戊基_ 6 -氟_ 4 -氧代基_ 1，4 -二氫喹啉_ 3 -基]乙 醛之粗純化物23 9 mg。將所得之粗純化物溶解於乙醇i 〇 -57- 200812969 (54) ml，加入氫化硼鈉7 5 mg，並於室溫中進行1小時攪拌。 反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取，再以無水硫酸鈉乾燥 後減壓下濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，由乙 酸乙酯之結晶化得到7 -(環己胺）-1 _環戊基-6 -氟-3 - ( 2 _ 羥基乙基）喹啉-4(1H)-酮l8mg。 實施例2 0 將（甲氧基甲基）三苯基鳞氯化物8 5 6 m g溶解於 THF 10 ml，氬氣環境且於冰冷下加入ι.6Μ正丁基鋰己 烷溶液1 .8 ml，同溫度下進行3 0分攪拌。將7 -(環己胺 )-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3-甲醛356 mg 之THF 1 0 ml溶液於冰冷下加入後，室溫中進行3小時攪 拌。將反應液注入冰水後，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸 鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以管柱層析法純化得到7-(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-3 - [ 2 -甲氧基乙烯]喹啉-4 ( 1 Η )-酮之粗純化物5 5 2 mg。將所得之粗純化物159 mg溶解 於二噁烷14 ml後加入4M氯化氫二噁烷溶液7 ml，室 溫下進行0 · 5小時攪拌。反應液經減壓濃縮，將所得之殘 渣溶解於2-甲基-2-丙醇6 ml、乙腈1 ml、水2 ml，冰冷 下加入2-甲基-2-丁烯0.26 ml、磷酸二氫鈉·二水合物78 mg、79%亞氯酸鈉水溶液 228 mg，室溫下進行14小時攪 拌。反應液中加入水，再以氯仿萃取後以無水硫酸鈉乾燥 後減壓濃縮。所得之殘渣以管柱層析法純化，由乙酸乙酯 進行結晶化後得到[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代 -58- 200812969 (55) 基-1，4-二氫喹啉-3-基]乙酸5 mg。 實施例2 1 將7-(環己胺）-1_ ( 1-乙基丙基）-6-氟-3- ( 4·羥基 丁基）喹啉-4 ( 1H )-酮199 mg溶解於1，2-二氯乙烷1 1 ml，室溫下加入三苯基膦257 mg、四溴化碳405 mg後進 行15分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以 氯仿萃取，再以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減 壓濃縮。所得之殘渣以層析法純化後得到3 - ( 4-溴丁基 )-7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-氟喹啉- 4(1H)-酮 7 8 mg 。 實施例2 2 於3-(4-溴丁基）-7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-氟喹啉-4 ( 1H )-酮5 5 7 mg加入三乙基磷酸酯5nU，於 1 60 °C進行4小時攪拌。反應液將減壓濃縮，將所得之殘 渣以管柱層析法純化後得到二乙基 {4-[7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-赢-4-氧代基-1，4 - 一*氨卩奎卩林-3-基]丁基} 膦酸鹽2 4 0 m g。 實施例2 3 於2M異丙基鎂氯化物 THF溶液2ml*MATHF2 ml，於-7 8 °C下加入二乙基[溴（二氟）甲基]膦酸鹽0.71 ml，同溫度下進行5分鐘攪拌。反應液中滴入7-(環己胺 -59- 200812969 (56) )-1-(1-乙基丙基）-6-氧-4-氧代基-1，4 -二氨喹琳-3-甲酸 3 5 8 mg之THF 10 ml溶液，其後徐徐地昇溫至室溫後進行 2 · 5小時攪拌。反應液中加入飽和食鹽水，以氯仿及乙酸 乙酯進行萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘 渣中加入甲醇後過濾不溶物，所得之濾液經減壓濃縮。所 得之殘渣以管柱層析法純化得到二乙基 {2-[7-(環己胺 )-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氟-2-羥基乙基}膦酸鹽257mg。 實施例24 將7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 啉-3-甲醛 1.0 g溶解於DMF 20 ml，加入碳酸鉀 2.0 g、 乙基（二乙氧基磷醯）乙酸酯 2.8 ml，60 °C下進行一晚 攪拌。所得之反應液冷卻至室溫後加入水，過濾不溶物後 得到乙基 （2E ) -3-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代 基-1，4 -二氫喹啉-3 -基]丙烯酸酯 1 · 2 g。 實施例25及實施例26 將{(E) -2-[7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-氟- 4 -氧代基-1，4 -二氫喹啉-3 -基]乙烯}磺酸 5 0 0 m g溶解於乙 腈 10 ml，以碘化鈉 86 mg、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十 一碳烯 0.51 ml、四丁基銨硫酸氫鹽 194 mg、氯甲基三 曱基乙酸酯 0 · 5 3 m 1之順序加入’ 8 0度下進行一晚攪拌 。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後，有機 - 60- 200812969 (57) 層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後減壓飽去° 所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得到雙{[( 2,2_甲基 丙醯基）氧基]甲基} {(E) -2-[7-(環己胺）-卜（丨-乙基 丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯}膦酸鹽（ 實施例 25 ) 400 mg、及{[{ ( E ) -2-[7-(環己胺）-1-( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫-3-喹啉]乙烯}(羥 基）磷醯]氧基}甲基三甲基乙酸酯（實施例26 ) 190 mg。 實施例27 於 7-(環己胺）-6-氟-3-羥基-1-異丙基喹啉-4 ( 1H )-酮 144 mg之DMF 5.0 ml溶液中以碳酸鉀 313 mg、 溴乙酸乙酯 1 〇〇 μΐ的順序加入，室溫下進行一晚攪拌。 反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。以硫 酸鈉乾燥後減壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析法純化後得到 乙基 {[7- (¾己fee) -6 -每-1-異丙基-4-氧代基-1，4 - _>氨 喹啉-3-基]氧基}乙酸酯 159 mg。 實施例28 於第三丁基 （2-{[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺卜2-氧代基乙基）胺 基甲酸酯 5 90 mg之二噁烷 2.9 ml溶液中加入4M氯化 氫二噁烷溶液 3.0 ml，室溫下進行一晚攪拌後，過濾不 溶物得到2-胺-N-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟一 -61 - 200812969 (58) 4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]乙醯胺鹽酸鹽 550 mg。 實施例29 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸 15.0 g之DMF 90 ml溶液中加入1，1’_羰基二 咪唑 9.9 g，8 0 °C下進行2 4小時攪拌。冷卻後將反應液 注入冰水中，過濾析出之固體。其此於所得之固體的THF 20 0 ml及水 1 00 ml之混合溶液中，於0°C下加入氫化硼 鈉1 .9 g，同溫下進行2小時攪拌。加入水後減壓下將溶 劑餾去，藉由過濾不溶物得到7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟- 3-(羥基甲基）喹啉-4(1H)-酮 13.8g。 實施例3 0 於二氯化草醯 〇.2〇 ml之二氯甲烷 7.0 ml溶液中將 DMSO 0·32 ml於-78°C下加入，進行30分鐘攪拌後，將 N-[7-(環己胺）-1-(丨-乙基丙基）-6 -氟-4-氧代基-1，4 -二 氫喹啉-3-基]-2-(羥基甲基）丁醯胺3 3 0 mg之二氯甲烷 溶液於-7 8 °C下加入，進行3 〇分鐘攪拌。其次加入三乙胺 1.2 ml，經2小時由_78〇c昇溫至室溫。所得之反應液中加 入飽和I食鹽水’以乙酸乙酯萃取後以無水硫酸鈉乾燥，藉 由減壓餾去後得到 N-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]-2-甲醯基丁醯胺之粗純 化物 320 mg。所得之粗純化物32〇 mg的二氯甲烷 6.4 ml丨谷液中加入甲基（三苯基phospholanyliden)乙酸酯 - 62- 200812969 (59) 2 90 mg，室溫下進行一晚攪拌。反應液經減壓餾去後所得 之殘渣以矽膠管柱層析法純化後得到甲基（2E) -4- ( {[7_ (環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 啉-3-基]胺}羰基）甲醯基2-庚烯酸酯 220 mg。 實施例31 於乙基 3-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]丙酸酯 400 mg之THF 8 ml溶液中將 鋰鋁氫化物 4 ϋ mg於0 °C下加入，進行2小時攬拌。於反 應液中加入水，以矽藻石過濾。減壓餾去後所得之殘渣藉 由矽膠管柱層析法純化後得到7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3- ( 3-羥基丙基）喹啉-4 ( 1H)-酮 28 8 mg。 實施例3 2 於{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫 喹啉-3-基]氧基}乙腈3 00mg之1,4-二噁烷5mL溶液加入 疊氮化三丁基錫0.8mL，經2天加熱回流。冷卻至室溫後 ，加入1Μ氫氧化鈉水溶液及醚後進行分液操作。水層中 加入1Μ鹽酸，再以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。所得之殘渣中加λ _ ，過濾不溶物後得到7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-( 1Η-四唑基-5-基甲氧基）喹啉-4(1Η)-酮70mg。 實施例33 -63- 200812969 (60) 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基·1，4-二氫喹 啉-3-羧醯胺3.69g之二氯甲烷30ml懸浮液中於-78 °C下加 入三乙胺7.0 ml、三氟乙酸酐4.0ml之二氯甲烷l〇mi溶 液。徐徐地昇溫下，於室溫下進行2天攪拌。加入水後以 氯仿萃取後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓下將溶劑餾去 ，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。所得之固體中加 入T H F 3 0 m 1、甲醇3 0 m 1、水1 0 m 1之混合溶劑後，冰冷下 加入碳酸鉀2 · 3 g。室溫下攪拌1 5小時後，加入碳酸鉀 1 .〇g，室溫下攪拌4天。減壓下將溶劑餾去後，加入水以 氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下將溶劑餾去 。所得之殘渣以乙酸乙酯洗淨後得到7-(環己胺）-1 -環 戊基-6-藏-4-氧代基-1，4 - __*氨嗤琳-3-甲膳2.62g。 實施例3 4 將雷氏鎳l〇ml以乙醇洗淨3次。加入乙醇30ml、氨 水3ml、7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫 喹啉—3 _甲腈2 · 5 g，氫氣環境下進行1晚攪拌。加入氯仿 後，使用矽藻石過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣中 加入THF 20ml並溶解，冰冷下加入二•第三丁基二碳酸 酯1.8g之THF l〇ml溶液，室溫下經1晚攪拌。冰冷下加 入二-第三丁基二碳酸酯1 .〇g之THF 10ml溶液，室溫下 經3天攪拌。冰冷下加入二-第三丁基二碳酸酯l.〇g之 THF 10ml溶液，室溫下進行1晚攪拌。減壓下將溶劑餾 去後，藉由矽膠管柱層析法純化所得之固體經己烷-乙酸 -64- 200812969 (61) 乙酯再結晶後得到第三丁基{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸酯1.22g。 實施例3 5 於7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4_二氫喹啉_3_甲腈 5.5〇g中加入乙醇 5〇ml、濃鹽酸 3.0ml、氧化鉛〇.60g，氫氣環境下進行1晚攪拌。加入水 ，以矽藻石過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣中加入 水30ml、THF20ml並溶解，冰冷下加入碳酸氫鈉4.0g、 二-第三丁基二碳酸酯4.5g，冰冷下1小時，室溫下進行 1晚攪拌。減壓下將溶劑餾去後加入水，以氯仿萃取後， 以無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓下將溶劑餾去，所得之殘 渣藉由矽膠管柱層析法純化得到第三丁基{ [7-(環己胺）_ 1- ( 1-乙基丙基）-6 -氛-4-氧代基-1，4 - 一氨嗤琳-3-基]甲基 }胺基甲酸酯5.72g。 實施例3 6 於7-(ί哀己胺）-6-^-4-氧代基-1-卩比略院-3-基- l，4_ 二氫喹啉-3 -甲腈鹽酸鹽0 · 3 1 g中加入乙醇5 m 1、濃鹽酸 0.2ml、氧化鉑0.1 0g，氫氣環境下進行1晚攪拌。力日入水 後以矽藻石過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣以ODS 管柱層析法純化後得到3-(胺甲基）-7-(環己胺）-6-氟一 1-毗咯烷-3-基喹啉_4 ( 1H )-酮鹽酸鹽2 5 6mg。 -65- 200812969 (62) 實施例3 7 於1-環戊基-6,7-二氟-3-硝基喹啉-4 ( 1H )-酮 2·0 g 之DMSO 40 ml溶液中加入環己基胺 2.3 ml後，經90°C 下一晚攪拌。將反應液冷卻至室溫，注入冰冷水後，過濾 不溶物。將所得之固體由乙醇進行再結晶後得到7-(環己 胺）哀戊基-6-藏-3-硝基唾琳-4 ( 1H)-酬 2.5 g。 實施例3 8 於3-胺-7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟喹啉-4 (1H)-酮 220 mg之乙醇 4 ml溶液中加入1H-1，2,3-苯 並三唑-1-基甲醇 105 mg，室溫下進行一晚攪拌。其次反 應液中加入氫化硼鈉 4 8 m g，室溫下進行3小時攪拌。所 得之反應液中加入水，藉由過濾不溶物得到7-(環己胺 )-1-(1-乙基丙基）-6-氟- 3-(甲基胺）喹啉-4(1H)-酮 1 0 0 m g 〇 實施例39 於7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-3 -(羥基甲基）喹 啉- 4(1H)-酮 13.8 g之二氯甲烷1〇〇 ml溶液中，室溫 下加入二氧化錳6 7 · 0 g後經一晚攪拌。反應終了後使用 矽藻石過濾，將濾液進行減壓餾去。所得之固體以乙酸乙 酯結晶化後得到7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫喹啉-3 -甲醛 1 3.0 g。 -66 - 200812969 (63) 實施例40 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基二氫喹 琳-3 -甲酉全8 · 0 g之一^氯甲院1 0 0 m 1溶液中，於室溫徐徐 加入甲基過氯安息香酸6 · 1 g後攪拌2小時。於反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸氫鈉水溶液並進行3 0 分鐘攪拌後以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去， 將殘澄使用砂膠管柱層析法進行純化得到7 -(環己胺）_ 1-環戊基-6-氟-3-羥基喹啉-4 (1H)-酮 7.7 g。 實施例4 1 於7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-4 -氧代基-1，4 -二氫喹 啉-3-甲醛 150 mg之乙酸 2.0 ml溶液中以2_硫代-i，3-噻 唑啶-4 -酮 6 0 m g、乙酸鈉 4 0 m g之順序加入，1 〇 〇它下 進行一晚攪拌。反應液冷卻至室溫並減壓餾去後，加入乙 酸乙酯，藉由過濾不溶物後得到7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-3 - [( Z ) - ( 4 -氧代基-2 -硫代-1，3 -噻唑啶-5 -亞基）甲 基]喹啉-4 (1H)-酮 173 mg。 實施例42 於3-(3-{[第三丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}丙氧 基）-7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟喹啉-4 ( 1H)-酮 762 mg之THF 15 ml溶液中，於室溫中加入1M四丁基銨氟 化物之THF溶液 1 · 5 ml，經2小時攪拌。反應液中加入 水，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸 -67- 200812969 (64) 鈉乾燥後減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法純伯 7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-(3-羥基丙氧基） (1H)-酮 273 mg。 實施例43 於7-(运己肢）-1-環戊基-6-鏡-N -甲氧基-N-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-羧醯胺 500 mgiTHF10 中加入1M 甲基鋰THF溶液 1.2 ml，室溫下進行 拌。反應液中加入水，以矽藻石過濾。減壓餾去後 之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到3 -乙醯 環己胺）-1-環戊基-6-氟喹啉-4 ( 1H)-酮 150 mg 實施例44 於7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-氟- 4-1，4-二氫喹啉-3-甲醛 5 00 mg之二氯甲烷 5.0 ml ，將亞磷酸二乙基 〇·23 ml、1，8-二氮雜雙環[5.4 一碳烯 0.22 ml於-40°C下加入，室溫下進行一晩 中反應液加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後以 鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，所得之 矽膠管柱層析法純化後得到二乙基[[7-(環己胺） 乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]( 甲基]膦酸鹽 400 mg。 實施例4 5 後得到 B奎啉-4 甲基-4-ml溶液 3天攪 :將所得 基-7-( 氧代基-溶液中 ·〇]-7-十 ί攪拌。 L飽和食 :殘渣以 -1 - ( 1 - 羥基） -68- 200812969 (65) 於乙基 {[7_(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6 -氣-4-氧 代基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺}乙酸酯 160 mg之DMF 3.2 ml溶液中加入溴化苯甲基 〇·〇5 ml、碳酸鉀 75 mg，室 溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，藉由過濾不溶物後 得到乙基{苯甲基[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺}乙酸酯 200 mg。 實施例4 6 於（2E) -3-{7-[(環丙基甲基）胺]-6-氟-1-異丙基-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基}丙烯酸 210 mg之THF 4.2 ml溶液中加入1，厂-羰基二咪唑120 mg，室溫下進行一晚 攪拌。反應液中加入水，過濾不溶物。將所得之固體溶解 於DMF 4.2 ml，加入1，8 -二氮雜雙環[5 · 4 · 0 ] - 7 -十一碳烯 0.11 ml、5-氯噻吩-2-磺醯胺 150 mg，於80 °C下進行一晚 攪拌。所得之反應液中加入水，藉由過濾不溶物後得到（ 2E) -N-[ ( 5 -氯-2-噻吩基）磺醯基]_3-{7-[(環丙基甲基 )胺]-6-氟-卜異丙基-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基}丙烯醯 胺 1 4 5 m g ° 實施例4 7 於第三丁基 {[7-(環己胺）-6 -氟-4-氧代基-1-(四氫 呋喃-3-基）-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸酯0.20g 之二氯甲烷5ml溶液中，冰冷下加入三氟乙酸2.0ml。冰 冷下進行1 . 5小時，室溫下進行1晚攪拌後’減壓下將溶 -69 - 200812969 (66) 劑餾去。將所得之殘渣藉由〇DS管柱層析法純化後得到 3 -(胺甲基）-7 -(環己胺）-6 -氟-1 -四氫呋喃-3 -基）喹 啉- 4(1H)-酮三氟乙酸鹽184mg。 實施例4 8 於7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-3 - ( 3 -羥基丙基）喹 啉- 4(1H)-酮 240 mg之DMSO 4.8 ml溶液中加入三氧 化硫吡啶錯合物 3 00 mg、三乙胺 〇·8 ml，室溫下進行一 晚攪拌。反應液中加入水並以氯仿萃取後，以飽和食鹽水 洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，所得之殘渣以矽膠 管柱層析法進行純化後得到醛體 1 4 0 m g。於醛體 140 mg之DMF 2.8 ml溶液中加入碳酸鉀 141 mg、乙基（二 乙氧基磷醯）乙酸酯414 mg，於60 °C下進行一晚攪拌。 反應液冷卻至室溫後加入水，過濾不溶物。所得之不溶物 以矽膠管柱層析法進行純化後得到乙基（2 E ) - 5 - [ 7 -(環 己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]五- 2-庚烯酸酯 57 mg。 實施例4 9 與實施例9相同方法下所得之乙基 （{[7-(環己胺 )-1-乙基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}胺）乙 酸酯〇 · 1 3 g中加入乙酸乙酯3 ml、1 Μ氯化氫乙酸乙酯溶 液0.3 5 m 1。減壓下將溶劑餾去後加入醚，過濾不溶物後得 到乙基（{[7-(環己胺）-1-乙基-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫 -70- 200812969 (67) 喹啉-3-基]甲基}胺）乙酸酯鹽酸鹽97mg 實施例5 0 與實施例4相同方法下所得之乙基（ 6-氟-4-氧代基-1-(四氫呋喃基）-；1，4-甲基}胺）乙酸酯44〇mg中加入乙酸乙 45mg、乙醇ΙΟπιΙ。減壓下將溶劑餾去後 並過濾不溶物後得到乙基 （{ [7-(環己瑕 基-1-(四氫呋喃-3-基）-14-二氫喹啉-3-酸酯草酸鹽3 49mg。 實施例5 1 於乙基（{[7-(環己胺）-6 -氟-4 -氧f 喃-3-基）-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基}胺） 0.25g中加入水、碳酸鉀，以氯仿萃取。 燥、過濾後減壓下將溶劑餾去。所得之歹j 溶液中’冰冷下加入1 Μ氫氧化鈉水溶液 攪拌1小時，室溫下進行1晚攪拌。減壓 加入水、Η氟乙酸。藉由 Ο D S管柱層析 到（{[7-(環己胺）-6-氟-4-氧代基-1- ( Ε 1，4-二氫喹啉基]甲基}胺）乙酸三氟Ζ 實施例5 2 於二乙基[2-(乙醯基{[7-(環己胺） {[7-(環己胺）-•二氫喹啉-3 -基] 酯 1 0 m 1、草酸 ，加入乙酸乙酯 $) - 6 -氟-4 -氧代 基]甲基}胺）乙 t基-1 -(四氫呋 乙酸酯草酸鹽 以無水硫酸鈉乾 !渣的乙醇 l〇ml 0.60ml，冰冷下 下將溶劑餾去後 法進行純化後得 3氫呋喃-3-基）-▲酸鹽 2 5 1 m g。 -1- ( 1-乙基丙基 -71 - 200812969 (68) )-6 -氟-4-氧代基-1,4 -二氫喹啉-3-基]甲基}胺）-i 乙基]膦酸鹽 155 mg之氯仿 2.0 ml溶液中加入溴 基矽烷0.27 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液經 去，於所得之殘渣中加入1Μ氫氧化鈉水溶液後， 管柱層析法純化，藉由以乙酸乙酯洗淨後得到[2-( {[7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基 氫喹啉-3 -基]甲基}胺）-1，1 -二氟乙基]磺酸二鈉 實施例5 3 於乙基（2E) -4-{[7-(環己胺）-6 -氟-1-異丙 代基- I，4-二氫喹啉-3-基]氧基}丁 - 2-庚烯酸酯 280 乙醇8.0 ml溶液中，室溫下加入鍺-碳（10%) 28 氣環境下攪拌2小時。使用矽藻石過濾過後，將濾 壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到Z {[7-(環己胺）-6-氟-1-異丙基-4-氧代基-1，4-二氫 基]氧基}丁酸酯 202 mg。 實施例5 4 於N - [ 7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-4 -氧代基 氫喹啉-3-基]-2-[(4R) -2,2-二甲基-5_氧代基-1，3 乙院-4-基]乙酿胺 130 mg之THF 1.0 ml、甲醇 1 合溶液中加入1 Μ鹽酸· 0 · 3 m 1，室溫進行一晚攪拌 加入1 Μ氫氧化鈉水溶液0.8 m 1，室溫下進行一 0贪 ，1 -二氟 化三甲 減壓餾 以ODS 乙醯基 -1,4-二 10 0 mg 基_4_氧 mg之 mg，氫 液經減 :基 4-喹啉-3 - -1，4-二 二環氧 〇 ml混 °其次 攪拌。 -72, 200812969 (69) 所得之反應液於1Μ鹽酸中和後，過濾不溶物，藉由以矽 膠管柱層析法進行純化後得到（2R ) -4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺}-2-羥基-4-氧代基丁酸 llmg。 實施例5 5 於（2E) -3-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸 100 mg之THF 2.0 ml溶液中 加入1，1，-羰基二咪唑6 0 mg，室溫下進行一晚攪拌。所得 之反應液中加入水，藉由過濾不溶物得到醯基咪唑體。所 得之醯基咪唑體的DMF 2.0 ml溶液中加入氨水 0.5 ml， 於6 0 °C下進行一晚攪拌。所得之反應液冷卻至室溫後加入 水，藉由過濾不溶物得到（2E ) -3-[7-(環己胺）-1-環戊 基-6-氟-4-氧代基-1，4 -二氫陸琳基]丙烯酿胺 58 mg。 實施例56 於7 -(環己胺）-1 -環戊基-6 -氟-4 -氧代基-1，4 -二氫喹 啉-3 -甲醛5 0 0 m g之乙醇5 · 〇 m 1溶液中加入乙基胺乙 酸酯鹽酸鹽 2 1 5 m g，室溫下進行2小時攪拌。其次加 入鈀-碳5 0 mg，氫氣環境下進行4小時攪拌。反應液經 矽藻石過濾後減壓餾去。所得之殘渣以砂膠管柱層析法進 行純化。所得之化合物的二B惡院3 · 6 m 1溶液中加入4 Μ 氯化氫二噁烷溶液4 · 〇 ml，室溫下進行一晚攪拌後’藉 由過濾不溶物後得到乙棊（{[' (環己胺）環戊基 -73- 200812969 (70) 氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}胺）乙酸酯鹽酸鹽 3 2 0 m g 〇 實施例5 7 於亞鉛 73 mg加入THF 2.0 ml、氯化三甲基矽烷 0.071 ml，室溫下進行15分攪拌後，加入乙基 （2E)-4-溴丁 - 2 -庚烯酸酯2 0 0 m g，室溫下進行3 0分攪拌。反應液 中加入7-(環己胺）-1-(1-乙基丙基）-6_氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加 入水，以氯仿萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後減壓餾去。所得之殘渣經由矽膠管柱層析法純 化後得到乙基 （2E ) -5-[7-(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基 )-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]-5-羥基五-2-庚烯酸 酯 3 0 m g。 實施例5 8 60%氫化鈉1 19 mg之THF 5 ml溶液中，0°C下加入乙 基（二乙氧基磷醯）乙酸酯5 98 μΐ並進行30分鐘攪拌。 同溫下加入7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3- (2-氧代基丙 氧基）喹啉-4 ( 1H )-酮400 mg之THF 5 ml溶液，室溫 下進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液並以 乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉 乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純 化後得到乙基（2E ) -4-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4- -74- 200812969 (71) 氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]氧基}-3-甲基丁 -2-庚烯酸酯 2 0 0 m g 〇 實施例59 於（3-苯甲氧基丙基）三苯基鱗溴化物 1081 mg之 THF 2 0 ml懸浮液中加入第三丁氧化鉀 25 8 mg，進行1.5 小時攪拌。加入(環己胺）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛 3 5 8 mg之THF 10 ml溶液， 進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙 酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減 壓濃縮，將殘渣藉由藉由矽膠管柱層析法純化後得到3 -[4-(苯甲氧基）丁 -1-傭-1-基]-7- ( ί哀己胺）-1- ( 1-乙基 丙基）-6-氟喹啉-4 (1Η)-酮 488 mg。 實施例6 0 於5-氯噻吩-2-羧酸 100 mg之二氯甲烷2 ml溶液中 加入異氰酸氯磺醯基 0 · 5 5 m 1，並於4 0 °C下進行一晚攪拌 。溶劑經減壓下餾去，將所得之殘渣溶解於二氯甲烷1.5 ml，加入3-胺-7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟喹啉-4 ( 1H )-酮 150 mg及三乙胺 0.91 ml，室溫下進行一晚攪拌。 反應液中加入水後，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾’減壓下將溶劑餾去。所得 之殘渣藉由矽膠管柱層析法純化後得到氯( {[7-( 環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]胺} -75- 200812969 (72) 磺醯基）噻吩-2-羧醯胺 64 mg。 實施例6 1 於6 0%氫化鈉200 mg之DMSO 6 ml懸浮液中加入 三甲基碘化亞颯1 · 1 g，進行3 0分鐘攪拌。反應液中加 入乙基（2E ) -3-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基— 1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸酯 242 mg，室溫下進行1小時 攪拌，6 0 °C下進行1小時攪拌。反應液中加入水，以二乙 基醚萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾 燥後，將溶劑減壓餾去，所得之殘渣藉由矽膠層析法純化 後得到乙基 2-[7-(環己胺）-b環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]環丙烷羧酸酯 55 mg 。 實施例62 於{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫 Π奎啉-3 -基]氧基}乙腈 1 · 5 g之甲醇 3 0 m 1溶液中加入 三乙胺 1.1 ml及羥基胺鹽酸鹽 540 mg，進行27小時 加熱回流。溶劑經減壓餾去，所得之殘渣藉由矽膠層析法 進行純化後得到2-{ [7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代 基-1，4-二氫喹啉-3-基]氧基卜N，-羥基乙亞胺醯胺 8 5 0 mg 實施例6 3 於2 - {[ 7 -(環己胺）-；1 -環戊基-6 -氟-4 -氧代基-1，4 -二 -76- 200812969 (73) 氫喹啉-3-基]氧基}-Ν’-羥基乙亞胺醯胺 800 ml溶液中，冰冷下滴入乙醯基乙烯酮 40 拌6小時。減壓下將溶劑餾去後得到、N’-氧基）-2-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氫喹啉-3-基]氧基}乙亞胺醯胺180 mg。 實施例64及實施例65 於Ν’-(乙醯乙醯基氧基）-2-{[7-(環 基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]氧基 180 mg中加入甲苯 5 ml及60%氫化鈉 24小時加熱回流。減壓下將溶劑餾去，於所 入稀鹽酸，再以乙酸乙酯萃取，再以水及飽 。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去， 由矽膠層析法進行純化後得到7-(環己胺〕 氟-3-[ ( 5-氧代基- 4,5-二氫-1，2,4-噁二唑- 3-: 啉-4 ( 1H )-酮（實施例64 ) 10 mg及7- 環戊基-6-氟-3-{[5-(2-氧代基丙基）_1，2,4 甲氧基}喹啉-4 ( 1H)-酮（實施例65) 30 實施例6 6 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-[(; Π奎 D林-4 ( 1H)-酬 11〇 mg 之 THF 4 ml 溶液 滴入N胃（氯羰基）異氰酸酯 0 · 1 4 m 1，室湄 攪拌。反應液中加入1Μ鹽酸，以氯仿萃取 m g之氯仿 8 μΐ，冰冷下攪 (乙醯乙醯基 氧代基-1，4 - 一 己胺）-1-環戊 :}乙亞胺醯胺 4 1 m g，進行 得之殘渣中加 和食鹽水洗淨 所得之殘渣藉 1 -1-ί哀戊基- 6-基）甲氧基]喹 (環己胺）-1 _ -噁二唑-3 -基] mg。 經基胺）甲基] 中，於-5 0 °C中 ^下進行1小時 [後以飽和食鹽 -77- 200812969 (74) 水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去， 之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到2-{[7-胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基- i，4-二氫喹啉-3-基] 1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮 45 mg。 實施例67 於7·(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3- ( 4-羥基丁 啉- 4(1H)-酮 310 mg之DMSO 4 ml溶液中加入 0.7 ml、三氧化硫吡啶錯合物 620 mg，室溫下進 時攪拌。加入1 Μ鹽酸、水後過濾不溶物後得到 環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉 酉签 2 9 0 m g 〇 實施例6 8
於4-[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基 氫喹啉-3-基]丁醛 285 mg中加入甲苯 9 ml及甲3 苯基 phospholanyliden)乙酸酯 250 mg，於 80 °C 1 4小時攪拌。溶劑經減壓餾去，所得之殘渣藉由砂 層析法進行純化後得到甲基 （2E ) -6-[7-(環己 環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉-3-基]甲醯基 酸酯 2 6 0 m g 。 實施例6 9 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基“，4· 將所得 (環己 甲基}- 基）喹 三乙胺 Ϊ 24小 4-[7-( 基]丁 -1，4-二 E (三 下進行 膠管柱 胺）-1-2_庚烯 二氫喹 -78- 200812969 (75) 啉-3-甲醛 500 mg中加入乙醇 5 ml、乙酸鈉 460 mg及 羥基胺鹽酸鹽 290 mg，室溫下進行15小時攪拌，於70 °C下進行1 2小時攪拌。將溶劑減壓餾去後所得之殘渣中 加入水，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉 乾燥後將溶劑減壓餾去後得到7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛肟 3 00 mg。 實施例70 於7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1，4-二氫喹 啉-3-甲醛肟 3 00 mg中加入甲醇15 ml、THF 15 ml、氰氫 化硼鈉 2 5 0 m g。冰冷下加入4 Μ氯化氫二噁烷溶液 2 ml，室溫下進行3小時攪拌。冰冷下加入1 Μ氫氧化鈉水 溶液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾 燥後，將溶劑減壓餾去後所得之殘渣藉由矽膠層析法進行 純化後得到7-(環己胺）-1-環戊基-6-氟-3-[(羥基胺） 甲基]喹啉-4 (1Η)-酮 130 mg。 實施例7 1 於 9 -(環己胺）-8 -氟-6 -氧代基-2，3，4，6 -四氫-1 Η -吡 啶並[l，2-a]喹啉-5-羧酸 1.02 g之THF 5 0 ml懸浮液中冰 冷下下加入三乙胺〇·5 ml、氯甲酸肟異丁基0.4 ml，冰冷 下進行1小時攪拌。於-78 °C滴入氫化硼鈉 431 mg之水 溶液（4 ml )，於-1 5 °C進行1 5分鐘攪拌、冰冷下進行3 0 分鐘攪拌。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後以 -79- 200812969 (76) 無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，所得之殘渣經安 析法進行純化後得到9 -(環己胺）-8 -氟-5 -(羥基甲 1，2,3,4 -四氫- 6H-D比卩定並[l，2-a]喹卩林-6-酮 495 mg。 與上記實施例1〜7 1相同下使用對應各後述表i 所示實施例化合物之原料而製造。後述表丨〇〜73表 施例化合物之MS數據，表74〜75表示幾項實施例 物之NMR數據。 以下’表76〜83中表示本發明的其他化合物之 。此可由上述製造法或實施例所記載之方法或斯業者 B寮的方法、或使用這些之變法而容易製造。 ’膠層 基）- 〕〜73 示實 丨化合 結構 可明 -80- 200812969 (77) [表4]
Rf RSyn R4 R Data 11 1 Et •c(o)nh2 FAB : 332 12 1 -CH(Et)2 -C(0)NH2 FAB: 374 1 1 cPen -c(o)nh2 FAB: 372 13 1 -/1 -C(0)NH2 FAB : 374 14 1 ~On Boc ‘c(o)nh2 FAB : 473 2 2 cPen -C(0)N(Me)-OMe FAB : 416 15 9,E37 -co2h ESI : 387 16 E37,E2 Me -co2h FAB : 401 [表5]
R4
Rf RSyn R4 Data 10 10 Me Λτ ESI: 336 17 10 K^cMe Me FAB: 350 -81 - 200812969 (78) [表6]
Rf RSyn R4 Data 18 3 iPr FAB : 269 19 3 -GH(Et)2 ESI : 297 3 3 cPen FAB : 295 20 3 (1RS,2RS,4SR) FAB : 321 21 3 _γ-〇 Me \_〇A Me FAB : 341 [表7]
Rf RSyn Structure Data 4 4 ρΡώΝχ> H El : 215 5 5 F^0^N^C〇2Et ^ C02Et FAB : 386 22 4 H ESI: 180 -82- 200812969 (79) [表8]
Rf RSyn X R R2 R3 R Data 6 6 CH F F F -C02Et FAB : 340 23 9 N Cl F H -go2h FAB : 311 24 5,6 CH F H H -C02Et FAB : 304 9 9 CH F H H -co2h FAB : 276 [表9]
Rf RSyn X R2 .R3 Data 7 7 CH F F. FAB : 391 8 8 CH F -OBn FAB : 479 25 E37 N F H FAB : 374 26 E37 CH H H FAB : 355 -83 - 200812969(80)
Ex Syn Rb Data 72 40 H FAB: 319 27 27 -CH2C02Et FAB: 405 73 2 -ch2co2h FAB: 377 74 27 >x^^C〇2Et ESI: 431 75 2 FAB: 403 53 53 -(CH2)3C02Et FAB: 433 76 2 -(ch2)3co2h FAB: 405 77 46 -CH(Me)C(0)NH-S(0)2Me FAB(Neg): 466 78 4ό -v-,n(ivie)L.(u)iNri-^(u}2ra τι a r· r\ TAJ3： JJU 79 12 \^\^C〇2Me C02Me FAB: 477 80 2 co2h FAB: 449 81 12 \^C〇2Me Me FAB: 405 82 2 \^co2h Me FAB: 391 83 Rfl \^CONH2 Me FAB: 390 84 12 VC02Et iBu ESI: 461 85 2 . \^C〇2H iBu FAB: 433 - 84- 200812969 (81) [表 11] 86 12 \^C〇2Bn FAB: 557 87 2 \/C〇2H Sh ESI: 467 88 27 ^C〇2B 1 FAB: 445 89 ，2 \/C〇2H o FAB: 417 [表 12] R3 Ο
Ex Syn RJ Rb Data 90 40 H FAB: 365 91 27 F -CH2C02Et FAB: 451 92 2 -CH2CO2H FAB: 518 93 40 H FAB: 347 94 27 -CH2C02Et FAB: 433 95 2 -CH2C02H FAB: 405 96 27 \^^C〇2Et FAB: 459 97 27 -(CH2)3-P(0)(0Et)2 FAB: 525 98 18 H -(CH2)3-P〇3H2 FAB: 469 99 12 \^C02Me Me FAB: 433 100 2 \/C〇2H Me FAB: 419 -85- 200812969 (82) [表 13] Ο
Ex Syn Rd Data 40 40 H FAB: 345 101 27 -CH2C02Et FAB: 431 102 2 -CH2CO2H FAB: 403 103 27 -C(Me)2C02Et FAB: 459 104 2 -C(Me)2C02H FAB: 431 105 11 -(CH2)3C02Et FAB: 459 106 2 (ch2)3co2h FAB: 431 107 27 \^^C02Et FAB: 457 108 2 FAB: 429 Ph 109 24- y=\ 」C02Me FAB: 519 110 11 -CH2CH(Ph)CH2C〇2Me FAB: 521 111 2 -CH2CH(Ph)CH2C02H FAB: 507 112 12 >h C02Bn FAB: 583 113 2 co2h FAB: 493 12 12 Y^Ph C02Bn FAB: 583 114 2 Y^Ph co2h FAB: 493 115 12 Vc〇2Et Ph FAB: 507 Π6 2 \^co2h Ph FAB: 479 117 13 Co FAB: 446 -86- 200812969 (83) [表 14] 118 14 ho2c人〆 FAB: 465 14 14 h〇^co2h FAB: 465 13 13 FAB: 446 119 27 •CH2C(0)Ph FAB: 463 120 12 -(CH2)3-OTBDMS FAB: 517 121 27 -(CH2)2-〇H FAB: 389 42 42 -(CH2)rOH ESI: 403 122 12 \^C〇2Et k/Ph FAB: 535 123 2 、yC〇2h FAB :507 124 12 \^C02Me Me FAB: 431 125 2 \^co2H Me FAB: 417 126 27 \^C02Et it FAB: 459 127 2 \^c〇2h Et FAB: 431 128 12 \.C〇2Me Me FAB: 431 129 2 -yC02H Me FAB: 417 130 12 \^C02Et iBu FAB: 487 131 2 VC〇2H iBu FAB: 459 132 12 \/C〇2Me cHex FAB: 499 133 2 VC〇2H cHex FAB: 485 - 87- 200812969 (84) [表 15] 134 12 Me FAB: 457 135 2 \^^C〇2H Me ACPI: 443 136 53 \^\^C02Me Me FAB: 459 137 2 \/\^C02H Me FAB: 445 138 12 \^v^C02Me C02Me FAB: 503 139 2 \^\^C〇2H co2h FAB: 475 140 27 -ch2cn FAB: 384 32 32 HN-Nx FAB: 427 141 2 Me \A^co2h FAB: 443 142 27 FAB: 401 58 58 Me N/^X〇2Et FAB: 471 143 53 Me \A^C〇2H FAB: 445 144 2 \^c〇2h iPr FAB: 445 145 12 -(CH2)4-C02Me FAB: 459 146 2 -(CH2)4-C02H FAB: 445 147 12 Me FAB: 471 148 2 \^^ο2η Me FAB: 443 149 53 Me FAB: 445 -88- 200812969 (85) [表 16] 62 62 hf〇H nh2 FAB: 417 63 63 nh2 FAB: 501 64 64 H“〇 ->N〇 - FAB: 443 65 65 N-0 9 FAB: 483 150 27 Ο-。。， FAB: 493 151 2 ^^^co2h FAB: 479 [表 17]
Ex Syn .R4 R6 Data 152 40 ^Z) (1RS，2RS，4SR) H FAB: 371 153 27 -CH2C02Et FAB: 457 154 2 -CH2CO2H FAB: 429 155 40 Me h H FAB: 359 156 27 -CH2C02Et FAB:: 445 157 2 -CH2CO2H FAB: 417 158 40 -CH2CF3 H FAB: 359 159 27 -CH2C02Et ESI: 445 160 2 -CH2CO2H FAB: 417 . 161 40 -〇cMe Me H FAB: 373 162 27 -CH2C02Et FAB:: 459 163 2 -ch2co2h FAB: 431 -89- 200812969(86) [表 18]
Ex Syn Rb. Data 164 40 Η FAB: 363 165 12 \^C02Me Me FAB: 449 166 2 ^co2h Me FAB: 435 [表 19]
Ex Syn Rd Data 167 40 H ESI: 327 ' 168 2 \C〇2H Me FAB: 399 169 2 ^co2H It FAB: 413 170 12 \^C02Me Me FAB: 413 171 12 \^C〇2Me Et ESI: 427 -90- 200812969 (87) [表 20]
Ex Syn R4 R" Data 172 37 iPr -N〇2 ESI: 320 173 11 -nh2 ESI: 290 174 37 -CH(Et)2 -N〇2 ESI: 348 175 11 •nh2 ESI: 318 176 37 cPen -N〇2 FAB: :346 177 11 -nh2 ESI: 316 -91 - 200812969 (88) [表 21] 〇
Ex Syn R4 R5 Data 178 37 iPr -N〇2 ESI: 348 179 11 -nh2 ESI: 318 180 37 -CH(Et)2 -N02 FAB: 376 181 11 -nh2 FAB: 346 38 38 -NHMe FAB: 360 182 9 -NHCH2C02Et FAB: 432 183 2 -NHCH2C02H ESI: 404 45 45 -N(Bn)CH2C02Et FAB: 522 184 2 -lN(£5n)Uii2CU2il ESI: 494 185 10 -N(Bz)CH2C02Et FAB: 536 186 2 -N(Bz)CH2C02H FAB: 508 187 .5 °r-] ESI: 514 37 37 cPen -N〇2 FAB: 374 188 11 -nh2 FAB: 344 189 9,2 /N^co2h Me ESI: 416 60 60 Η H ESI(neg): 565 190 37 (1RS,2RS，4SR) -N〇2 FAB: 400 191 11 -nh2 FAB: 370 192 37 厂Me -< x \^-0 Me -NO2 FAB: 420 193 11 -nh2 FAB: 390 -92- 200812969 (89) [表 22]
Ex Syn R1 R4 Data 194 8 cPr-CH2- iPr FAB: 513 195 8 cPen ESI: 539 8 8 iPr ESI: 541 196 8 cHex -CH(Et)2 FAB : 569 197 8 cPen FAB : 567 [表 23]
Ex Syn R4 Re Data 198 8 iPr -S02-Ph FAB: 501 199 8 -S〇2-Me FAB: 439 200 8 FAB: 535 7 7 -CH(Et)2 -(CH2)2-C02Et FAB: 489 201 2 -(CH2)2-C02H ESI: 461 202 7 cPen -(CH2)2-CG2H ESI: 459 203 2 -(CH2)2-C02Et FAB: 487 204 7 u FAB: 521 205 2 FAB : 507 206 7 -CH(Me)CH2C02Et FAB: 501 207 2 -CH(Me)CH2C02H FAB: 473 -93- 200812969 (90) [表 24]
Ex 208 Syn R5 Rd Data 1 Me -(CH2)2-C02Ei FAB: 488 209 2 . -(CH2)2-C02H FAB: 460 10 10 -CH2C02Et -(CH2)rC02Et FAB: 574 210 2 -CH2C02H -(CH2)3-C〇2H FAB: 518 [表 25]
Ex Syn ' R4 Rd Data 211 1 iPr -(CH2)3-C02Et FAB: 432 212 2 •(ch2)3-co2h FAB; 404 213 1 -CH(Et)2 -(CH2)rC02Et FAB: 460 214 2 -(CH2)3-C02H FAB: 432 215 1 cPen -(CH2)3-C02Et ESI: 458 216 2 -(CH2)3-C02H FAB: 430 217 1 H〇2c^Q FAB: 478 218 2 Me02C^j^ FAB: 492 -94- 200812969 (91) [表 26]
Ex Syn R4 Rd Data 219 1 iPr -(CH2)rC02Et FAB: 446 220 2 ‘-(CH2)rC〇2H FAB: 418 221 1 >(CH2)3-C02Et FAB: 460 222 2 •(CH2)rC02H FAB: 432 223 1 -(CH2)3-C02-(CH2)2-NMe2 FAB: 503 224 2 Me FAB: 460 225 ί Me ^^^co2h FAB: 446 226 2 (1RS，2RS，4SR) -(CH2)3-C〇2Et FAB: 512 227 1 -(CH2)3-C02H FAB: 484 228 2 -/~〇XMe ~V_〇A Me -(CH2)3-C02Et FAB: 532 229 1 -(CH2)3-C02H FAB: 504 -95- 200812969 (92) [表 27]
Me Me
Ex Syn Rd Data 230 1 -CH2C02Et FAB: 460 231 2 -ch2co2h FAB: 432 232 1 -(CH2)2C02Et FAB :.474 233 2 •(CH2)2C〇2H FAB: 446 234 1 -(CH2)3C02Et FAB: 488 235 2 •(ch2)3co2h FAB: 460 236 1，2 -(CH2)4-C02H FAB: 474 237 2 Me ^\^C〇2Me FAB: 474 238 1 Me FAB: 460 239 2 ~CH(Et)C02Et FAB: 488 240 1 -CH(Et)C02H FAB: 460 ( 241 2 -C(Me)2C02Et FAB: 488 242 1 -C(Me)2C02H FAB: 460 243 2 Me FAB: 488 244 1 Me ^^^co2h FAB: 474 245 2 -CH2CH(Me)CH2C〇2Me FAB: 488 246 1 •CH2CH(Me)CH2C02H FAB: 474 30 30 Et ^^C02Me FAB: 500 247 11 -CH(Et)-(CH2)2-C02Me FAB: 502 248 2 -CH(Et)-(CH2)2-C02H iFAB: 488 249 1 ^!r° FAB: 458 -96- 200812969(93) [表 28] 250 1 FAB: 458 251 2 OH FAB: 476 252 2 OH FAB: 476 253 1 -(CH2)rCH(Ph)C02Et ESI: 564 254 2 -(CH2)rCH(Ph)C02H ESI: 536 255. 2 -CH2CH(Ph)CH2C02H FAB: 536 256 1 -CH2CH(Ph)CH2C02Et FAB: 564 257 1 -CH20CH2C02Et ESI: 490 258 2 -CH20CH2C02H FAB: 462 9 9 -^N^CO.Ft k """ C〇2Et ESI: 575 259 2 ’N八 C02H L co2h ESI: 519 260 2. -(CH2)2-P(0)(0Et)2 FAB: 538 261 52 -(CH2)2-P03Na2 FAB: 482(M+-2Na+3) 262 1 -CH2NHBoc FAB: 503 28 28 -CH2NH2 FAB: 403; Sal:2HCl 263 29 -CH(Et)CH2OH FAB: 446 264 2 ,0 co2h ESI: 498 265 2 ,0 002H FAB: 500 266 1 ,0 002Me FAB: 512 -97- 200812969 (94) [表 29]
-98- 200812969(95) [表 30]
Ex Syn Rd Data 1 1 -(CH2)2-C02Et FAB: 472 2 2 -(CH2)2-C02H FAB: 444 270 1 -(CH2)3-C02Et FAB: 486 271 2 -(ch2)3-co2h FAB: 458 272 1 -(CH2)4-C02Et FAB: 500 273 2 -(CH2)4-C02H FAB: 472 274 1 ^^C〇2Et FAB: 470 275 2 ^<^co2h FAB: 442 276 1 Me ^^^C〇2Me APCI: 486 277 2 Me FAB: 472 278 1 〇 °lMe FAB: 500 54 54 ^\^c〇2h OH FAB: 460 279 1 -CH2CH(Ph)CH2C02Et FAB: 562 280 2 -CH2CH(Ph)CH2C02H FAB: 534 281 1 •(CH2)2-P(0)(0Et)2 FAB: 536 282 3 -(CH2)2-P03H2 FAB: 480 Sal: HBr 283 1 Me°2CN^N X) FAB: 506 -99- 200812969(96) [表 31] 284 2 h〇2CX) FAB: 492 285 1 ^^C02Me FAB: 506 286 2 氣2h FAB: 492 287 1 C〇2Et ^^^G02Et FAB: 592 288 2 ?〇2h ^^^C〇2Et FAB: 564 289 2 c〇2h /0^c〇2h FAB: 536 290 10 -C〇2Et FAB: 444 291 2 -co2h ESI: 416 292 2 ^N^co2h OH FAB: 474 293 1 ^Y^C〇2Et O^Me ESI: 544 100 _ 200812969(97)
Ex Syn R4 R5 Data 294 29 cPen -ch2oh FAB: 331 295 39 -CHO FAB: 329 296 24 /C〇2Et FAB: 399 297 2 z^co2h ESI: 371 298 29 iPr -ch2oh FAB: 305 299 39 -GHO FAB: 303 300 24 /<^/C〇2Et FAB: 373 301 2 /-^/C〇2H FAB: 345 46 46 H 1>C1 FAB: 524 200812969 (98) [表 33]
Me Me
Ex Syn RJ Data 302 29 -ch2oh FAB: 379 303 39 F •CHO FAB: 377 304 24 /^/C〇2Et FAB: 447 305 2 /^C〇2H FAB: 419 306 29 -OBn -ch2oh ESI:. 467 307 11 -ch2oh ESI: 377 308 39 -CHO FABfNeg): 373 309 24 /^/C02Et FAB: 445 310 2 ^^v/C〇2H FAB: 417 311 2 0 八 C02H L co2h ESI: 532 312 2 -OH 八 C02H L_ 2 C〇2Et FAB: 560 313 1 0 八 C〇2Et ^C〇2Et FAB: 588 314 24 /^P(0)(0Et)2 ESI: 509 315 3 ^^^P〇3H2 ESI: 453 Sal:HBr -102- 200812969 (99) [表 34] Ο
Ex Syn R4 R5 Data / 316 29 Et -ch2oh FAB: 319 317 39 -CHO FAB: 317 318 29 iPr -CH2OH FAB: 333 319 39 ，CHO FAB: 331 320 24 /^/C〇2Et FAB: 401 321 2 ^^C〇2H ESI: 373 322 41 9 -V"nh FAB: 446 323 46 H FAB: 450 324. 46 FAB: 512 325 55 〇 ^YC°2Me H ESI: 506 326 29 -ch2oh FAB: 361 327 29 1IH"\ 1 Vo -ch2oh FAB: 361 328 39 -CHO FAB: 359 329 24 FAB: 429 330 2 FAB: 401 331 29 ~Co -ch2oh FAB: 361 332 39 -CHO FAB: 359 333 24 ^^C〇2Et FAB: 429 334 2 z^/C〇2H FAB: 401 -103- 200812969(100) [表 35] 335 28 ~OnH -CH2OH FAB: 360 Sal: 2HC1 336 5 "ON Me -CH2OH FAB: 374 337 29 ~On Boc -CH2OH FAB: 460 338 29 ~On、/ Me -CH2OH FAB: 438 339 29 —^^N-Me -CH2OH FAB: 388 340 29 -CH(Me)(cBu) -ch2oh TAB: 373 341 39 •CHO FAB: 371 342 29 -CH2CF3 -CH2OH FAB: 373 343 39 -CHO FAB: 371 344 29 ~~O^-Me Me -CH2OH FAB： 387 345 39 •CHO FAB: 385 346 29 O (1RS，2RS，4SR) -CH2OH FAB: 385 347 39 -CHO FAB: 383 -104 200812969 (101) [表 36] Ο
Me Me
Ex Syn R' Data 348 29 •CH2OH FAB: 361 349 39 -CHO FAB: 359 350 11 -(CH2)4-〇H FAB: 403 351 6 ESI(Neg): 427 352 29 ESI: 387 59 59 FAB: 491 353. 24 /^Cu2Et FAB: 429 354 2 ^<^co2h FAB: 401 355 11 -(CH2)2-C02Et FAB: 431 356 2 -(CH2)2.C02H FAB: 403 357 24 /^s^C〇2Et F ESI(Neg): 445 358 2 /^^C02H FAB: 419 359 24 ^^s^COjEt Cl ESI(Neg): 461 360 2 /^^C〇2H Cl FAB: 435 57 57 OH ^\^^C〇2Et ESI: 473 361 2 OH FAB: 445 362 1 八 C02Et H 2 FAB: 486 363 2. 〇 八 C02H H 2 FAB: 458 -105- 200812969 (102) [表 37] 364 1 〇 八 C02Et k C02Et FAB: 572 365 2 八 C〇2H ^C〇2Et ESI: 544 366 2 八 C02H k 2 co2h FAB: 516 367 - 0 ^^N^CQ2Et k C〇2Et FAB: 574 368 2 八 C02H 、ο2η ESI(Neg): 516 369 11 -(CH2)rP(0)(0Et)2 FAB: 495 370 18 -(ch2)2-po3h2 FAB: 439 21 21 -(CH2)4-Br FAB: 465 22 22 -(CH2)4-P(0)(0Et)2 FAB: 523 371 18 -(ch2)4-po3h2 FAB: 467 Sal: HC1 44 44 -CH(0H)P(0)(0Et)2 FAB: 497 372 18 -CH(0H)P03H2 FAB: 441 23 23 -CH(OH)CF2P(〇)(OEt)2 ESI(Neg): 545 373 18 -CH(0H)CF2P03H2 FAB: 491 374 24 /^P(0)_2 FAB: 493 3 3 /^ν/Ρ〇3Η2 FAB: 437 Sal: HBr 18 18 FAB: 437 -106- (103) 200812969 [表 38]
Ex Syn Rpa Rpb Data 375 26 H -CH20C(0)0iPr FAB: 553 26 26 H -CH2OC(0)OtBu FAB(Neg): 549 25 25 -CH20C(0)0tBu -CH2OC(0)OtBu FAB: 665 376 25 -CH(Me)0C(0)-cHex -CH(Me)0C(0)-cHex ESI: 777 377 25 -CH(Me)0C(0)-tBu -CH(Me)0C(0)-tBu FAB: 693 -107- 200812969(104) [表 39]
Ex —29~ Syn R5 Data 29 -CH2OH FAB: 359 39 39 -CHO FAB: 357 19 19 -(CH2)r〇H FAB: 373 31 31 -(CH2)3-〇H FAB: 387 43 43 Ac FAB: 371 378 2 -(CH2)2-C02H FAB: 401 16 16 -CH(0H)C02Me FAB: 417 15 15 r'urnmrwu Ay v> λ. Ay v-/x 17 A T> . x . ^r\JJ 17 17 -CH(C02Me)-0CH2C02Et FAB: 503 379 2 -CH(C〇2H)-OCH2C02H FAB: 461 20 20 -CH2C02H FAB: 387 11 11 -(CH2)2-C02Et FAB: 429 24 24 /-^C〇2Et FAB: 427 380 2 ^^/C〇2H FAB: 399 55 55 z^/CONH2 FAB: 398 381 57,2 Me /J^co2h ESI: 413 382 24 /^C〇2Et Me FAB: 441 383 2 z^co2h Me FAB: 413 384 24 /^/C02Et Et FAB: 455 385 2 Et FAB: 427 386 24 /^/C〇2Et nPr FAB: 441 -108- 200812969 (105) [表 40] 387 2 nPr FAB: 469 388 24 Th FAB: 517 389 2 Th FAB: 489 390 24 ^^/C〇2Et F FAB: 445 391 2 F FAB: 417 392 24 /wCO?Et Cl FAB: 461 393 2 ^^/C〇2H Cl ESI: 433 48 48 ^\^<^C〇2Et FAB: 455 394 2 /\z^/C〇2H ESI: 427 395 1 o 八 C02Et k C〇2Et FAB: 570 396 2 八 C02H ,c〇2h ESI: 514 397 24 ^^P(0)(0Et)2 FAB: 491 398 3 ^^s^P〇3H2 ESI: 435 Sal: HBr 41 41 Ί NH FAB: 472 -109- 200812969 (106) [表 41] 399 1 Η FAB: 504 400 11 Η FAB: 416 401 55 /^ΛγΟΗ Η FAB: 414 61 61 ^^C〇2Et FAB: 441 402 2 /J^C02H FAB: 413 403 .41 L ? 〇 ESI: 456 404 11 VNH %. FAB: 458 69 69 /^V〇h FAB: 372 70 70 -ch2nh2oh FAB: 374 66 66 n FAB: 443, 405 59 FAB: 489 406 11 -(CH2)4-〇H FAB: 401 67 67 -(CH2)3-CHO ESI: 399 68 68 ^^^^C〇2Me FAB: 455 407 2 ESI: 441 [表 42] 408 24 FAB: 380 409 32 N 二 N、 L NH FAB: 423 -110- [*43]200812969(107)
Ex Syn R' Data 410 29 -CH2OH FAB: 377 411 39 -GHO FAB: 375 412 24 FAB: 445 413 2 ^<^C〇2H FAB: 4Π 厂士 4 4Ί L衣竹J
Ex Syn RJ R" Data 414 29 -OBn -CH2OH FAB 465 415 11 -OH -ch2oh FAB 375 416 39 -OH -CHO FAB 373 417 24 -OH ^^C〇2Et FAB 443 418 2 -OH /^C〇2H ESI: 415 [表 45]
Ex Syn R' Data 419 29 -CHiOH FAB: 341 420 39 -CHO FAB: 339 421 24 z^C〇2Et FAB: 409 422 2 ^^C02H FAB: 381 -111 - 200812969 (108) [表 46]
R5
Ex Syn R4 R) Data 423 33 Et CN FAB: 314 424 34 -CH2NHBoc FAB: 418 425 33 -CH(Et)2 CN FAB: 356 35 35 -CH2NHBoc FAB: 460 426 4 C〇2Et 〇 FAB: 528 427 2 CO,H FAB: 500 428 8 s FAB: 583 33 33 cPen CN FAB: 354 34 34 -CH2NHBoc FAB: 458 429 1 二ή ° OH FAB: 456 430 33 ~C〇 CN FAB: 356 431 34 -CH2NHBoc FAB: 460 432 33 ~On Boc CN FAB: 455 433 28 ~~OnH CN FAB: 355 Sal: 2HC1 434 5 ~On Me CN FAB: 369 435 35 -CH2NHBoc FAB: 473 -112- 200812969 (109) [表 47] Ο
Me Me
Ex Syn Rc Data 436 28 H FAB: 360; Sal: 2HC1 437 9 -CH2C02Et FAB: 446 438 2 -ch2co2h FAB: 418 439 4 -(CH2)3-CG2Et FAB: 474 440 2 -(CH2)3-C02H ESI(Neg>: 444 441 4 ^C02Me XCXMe ， c. FAB: 518 442 2 .co2h /^c〇2h FAB: 490; Sal: AcOH 5 5 -CH(Me)CH2P(0)(0Et)2 ESI: 538 443 3 -CH(Me)CH2P03H2 ESI: 482; Sal: 2HBr 444 4,49 •CH2CF2P(0)(0Et)2 FAB: 560; Sal: HC1 445 3 -CH2CF2PO3H2 FAB: 504; Sal: HBr 113- 200812969(110) [表 48]
Ex Syn R4 Rc Data 446 28 Et H FAB: 318; Sal: 2HC1 49 9,49 -CH2C02Et FAB: 404; Sal: HC1 447 2 -CH2C02H FAB: 376; Sal: HC1 448 4 iPr .^C^C〇2Me FAB: 466 449 2 u FAB: 452 450 28 cPen H FAB: 358; Sal: 2HC1 56 56 -CH2C02Et FAB: 444; Sal: HC1 4 4 XT FAB: 450 451 4 H〇X) FAB: 450 452 4 FAB: 492 453 2 ^C^C〇2H FAB: 478 47 47 H FAB: 360; Sal: TFA 454 4 -(CH2)3-〇H FAB: 418 50 4,50 -CH2C02Et FAB: 418; Sal: Oxa 51 51 -CH2CO2H FAB: 418; Sal: TFA 36 36 ~OnH H ESI: 359; Sal: 2HC1 455 28 ~~On Me H FAB: 373; Sal: 3HC1 -114- 200812969 (111)
N R6 .Rc
Ex Syn R4 R6 Rc Data 456 2 Et Me -CH2CO2H FAB: 390 457 4,49 -CH2C02Et FAB: 418 Sal: HC1 458 5,49 -CH(Et)2 Me •CH2CF2P(0)(0Et)2 FAB: 574 Sal: HC1 459 52 Me -CH2CF2P03Na2 ESI: 518(M'2Na+3) 460 9,49 -CH2C02Et -CH2C02Et FAB: 532 Sal : HC1 FAB: 476 461 2 -CH2C02H -CH2CO2H
[表 50]
Ex Syn R6 Rd Data 462 10 -CH2C02Et Ph FAB: 548 463 2 -CH2CO2H FAB: 520 464 10 -CH2C02Et FAB: 564 465 2 -CH2CO2H FAB: 536 466 1 •CH2C02Et 厂Ph -b FAB: 654 467 11 、HO FAB: 564 468 2 -ch2go2h FAB: 536 -115- 200812969(112) [表 51]
Ex Syn. R6 Rd Data 52 52 -CH2CF2P03Na2 Me ESI: 546(M+-2Na+3) 469 6 -CH2CF2P(0)(0Et)2 FAB: 602 6 6 -(CH2)3-C02Et FAB: 516 470 2 -(CH2)3-C02H FAB: 488 471 10 -CH2C02Et -(CH2)2-C02Et ESI: 574 472 2 -ch2co2h -(ch2)2-co2h FAB: 518 -116- 200812969 (113) [表 52] αΐ
Ex Syn R4 Rd Data 473 10 Et -(CH2)rC02Et FAB: 446 474 2 -(ch2)2-co2h FAB: 418 475 1 -CH2P(0)(0Et)2 FAB: 496 476 18 -CH2PO3H2 ESI: 440 477 1 FAB: 437 478 10 -CH(Et)2 -(CH2)2-C02Et FAB: 488 479 2 -(CH2)2-C02H FAB: 460 480 10,9 广 C〇2Et JvC〇2Et ESI: 589 481 2 广 co2h v^N^C〇2H FAB(Neg): 531 482 1 -CH2P(〇)(〇Et)2 FAB: 538 483 18 -CH2PO3H2 FAB: 482 484 1 -CHFP(0)(0Et)2 FAB: 556 485 18 -CHFPO3H2 FAB: 500 486 10 -CF2P(0)(0Et)2 FAB: 574 487 18 -CF2PO3H2 FAB: 518 488 1 cPen -CH2OH FAB: 416 489 10 -(CH2)2-C02Et FAB: 486 490 2 -(CH2)rC02H FAB: 458 491 1 -CH2P(0)(0Et)2 FAB: 536 492 18 -CH2PO3H2 FAB (Neg) : 478 493 10 "^Co -(CH2)2-C02Et FAB: 488 494 2 -(CH2)2-C02H FAB: 460 495 10 ~〇n、m Me -(CH2)2-C02Et FAB: 501 496 2 -(CH2)rC02H FAB: 473 -117- 200812969(114) [表 53]
Ex Syn Rd Data 497 1 -CH(Me)-nPr ESI : 456 498 1 -C(Me)2.nPr ESI : 470 499 1 •C(Me)rnBu ESI : 484 500 1 ESI : 426 501 1 -CH2CF3 ESI : 468 502 1 -CH2CH(Me)CF3 ESI : 496 503 1 -CH2OH ESI : 416 504 1 -CH2OEt ESI : 444 505 1 -CH2CN ESI : 425 506 1 Et S^OH ΌΗ ESI : 488 507 1,2 -(CH2)2-C02H ESI : 458 508 1 -(CH2)3-C02Et ESI : 500 509 1,2 Me ESI : 486 510 1,2 iPr ^^C02H ESI : 500 511 1,2 iBu ESI : 514 512 1,2 nBu ESI : 514 513 1,2 ESI : 456 514 1,2 OH OH ySt^c〇2h OH OH ESI : 550 -118- 200812969 (115) [表 54] 515 1,2 ΗΝ^ΟΒη τ · ESI : 621 516 1,2 "V^COaH ΗΝ^ΟΒη Τ ESI : 607 517 1,2 0 HN^Ph ^^co2h ESI : 577 518 1,2 Λ ΗΝ OBn i I ESI : 607 519 1,2 ΗΝ^ΟΒη Τ ESI : 621 520 1，2 \/^Y^co2h ΗΝ^ΟΒη Τ ESI : 621 521 1,2 \^\^C02H ΗΝ^ΟΒη Τ ESI : 621 522 1,2 cHex ESI : 540 523 1,2 cHex "^^co2h ESI : 540 524 1,2 ^cHex ESI : 554 -119- 200812969(116) [表 55] 525 1,2 /cHex ESI : 554 526 1,2 Bn ESI : 548 527 1,2 r ESI : 548 528 1,2 -CH(Ph)CH2C02H ESI : 534 529 1 0 ^co2h ESI : 577 530 1,2 0 \ ^L. v v N ^^go2h ESI : 569 531 . 1,2 vWn 〇 co2h ESI : 605 532 1 vMe ESI : 440 533 1 cBu ESI : 440 534 1 cPen ESI : 454 535 1 cHex ESI : 468 536 1 ESI : 452 537 1 ~o ESI : 466 538 1 xo ESI : 516 539 1,2 H〇2^ ESI : 498 -120 200812969(117) [表 56] 540 1 ρΐγ〇 . ESI : 572 541 1,2 H〇；0 ESI : 512 542 1,2 Χχ ^^(：02Η ESI : 512 543 1,2 Ό H02c、人J ESI : 512 544 l? f ho2c、、、"^ ESI : 510 545 1 -CH2-cPen ESI : 468 546 1 ESI : 466 547 1,2 "^C02H ESI : 526 548 1 ESI : 476 549 1 ESI : 480 550 1 XT . ESI : 480 551 1 H〇X) ESI : 478 552 1 X^r0H ESI : 478 553 1 H〇X^-〇H ESI : 494 -121 - 200812969(118) [表 57] 554 1 ESI : 494 555 1 OMe ESI : 508 556 1 X^rc, ESI : 512 557 1 χγ1 HO人〆 ESI : 604 558 1 F HO^f^F F ESI : 550 559 1 \^W〇Ac u ESI : 520 560 1 ~^C^〇Ac ESI : 520 561 1 -^^-NMe2 ESI : 505 562 1 ESI : 487 563 1 ESI : 490 564 1,2 -^m:o2h ESI : 506 565 1,2 \^^C〇2H no2 ESI : 551 -122- 200812969(119) [表 58] 566 1 ESI : 540 567 1 F ESI : 574 568 1 F ESI : 574 569 1 ESI : 538 570 1 ESI : 556 571 1,2 ESI : 582 572 1 HoTO ESI : 528 573 1 OH ESI : 528 574 1 XXXMe ESI : 542 575 1 OaOA0 ESI : 570 576 1 ESI : 492 577 1 ESI : 506 -123- 200812969(120) [表 59] 578 1 -(CH2)4-Ph ESI : 518 579 1 ^co ESI : 526 580 1 OH ESI : 528 581 1 ESI : 548 582 1 n: ESI : 556 583 1 τ 产 /， GOA ； JOO 584 1 j、sXJ 0% ESI : 569 585 1 ESI : 542 586 1,2 H HO^ ESI : 496 587 1,2 ho2c ESI : 578 588 1 ESI : 456 589 1 ""P Me ESI : 469 590 1 ESI : 469 -124- 200812969(121) [表 60] 591 1 〇 ESI : 545 592 1 ESI : 549 593 1 ESI : 565 594 1 —ζ Vj-Boc ESI : 569 595 1 χχχτ 〇% ESI : 623 596 1 XXjO" 0¾ ESI : 627 597 1 XXjT 0¾ ESI : 643 598 1 弋 . ESI : 452 599 1 m/ ESI : 466 600 1 文Me Me ESI : 480 601 1 ESI : 630 602 1 ESI : 452 -125- 200812969(122) [表 61] 603 1 Me ESI : 466 604 1 ^y.Me Me广 ESI : 480 605 1 Me ESI : 542 606 1 r ESI : 451 607 1 MeN ESI : 465 608 1 Η Me ESI : 479 609 1 贯e Me H ESI : 479 610 1 Me 、Ph ESI : 617 611 1 /-N S、 Me厂 ESI : 575 612 1 1VPh -^N〇° ESI : 668 613 1,2 s 八 co2h ESI : 558 -126- 200812969(123) [表 62] 614 1 ESI : 580 615 1 ESI : 466 616 1 〇2N厂 ESI : 497 617 1 ESI : 576 618 1 f3c 、Ph ESI : 596 619 1 H ESI : 452 620 1 ESI : 453 621 1 % Me ESI : 467 622 1 N-0 ESI : 467 623 1 ^rPh ESI : 545 624 1 ESI : 546 625 1 ESI : 546 -127- 200812969(124) [表 63] 626 1 Me ESI : 560 627 1 N:N ESI : 470 628 1 尸Μ 七 ESI : 463 629 1 尸Ν ESI : 477 630 1 M;o ESI : 477 631 1 ckV ESI : 497 632 1 Ci^C^Me ESI.: 511 633 1 ESI : 529 634 1 ESI : 569 635 1 ci^y"ci ESI : 637 636 1 -o ESI.: 463 637 1,2 ho2c^^ ESI : 507 638 1 ESI : 464 -128 - 200812969(125) [表 64] 639 i ο ESI : 478 640 1 Λ Η2Ν· ESI : 479 641 1 φ ESI : 520 642 1 -C〇r〇Me ESI : 532 643 1 OEt 644 1 ^CrN〇2 ESI : 547 645 1 -^0 Η ESI : 501 646 1 ESI : 515 647 1 書1 Η ESI : 535 648 1 舊。Η Η ESI : 517 649 1 Η ESI : 531 -129- 200812969(126) [表 65] 650 1 N^^OMe ESI : 561 651 1 Λβ ESI : 515 652 1 XQ Η ESI : 501 653 1 ESI : 518 654 1 Vp Ν、Γ ESI : 502 655 1 XX“e ESI : 516 656 1 yp Me^N ESI : 516 657 1 ESI : 506 658 1 ESI : 519 659 1 «XI k=^ ESI : 531 660 1 x〇 ESI : 513 -130- 200812969 (127) [表 66] 661 1 OH ESI : 529 662 1 OMe ESI : 543 663 1 ESI : 513 664 1 ^00 ESI : 513 665 1 ο ESI : 530 666 1 取 〇 ESI : 544 667 1 χχχ 0 ESI : 548 668 1 ΌΡ OMe ESI : 546 669 1 w ESI : 546 670 1 χο ESI : 530 -131 - 200812969(128) [表 67] 671 1 〇caBr ESI : 608 672 .1 ESI : 520 673 1 丫滅 ESI : 689 674 1 ^ . ESI : 561 675 1 MeYVph ESI : 557 676 1 ESI : 468 677 1 為 ESI : 515 678 1 為 OH ESI : 531 679 1 為 OMe ESI :.545 -132- 200812969 (129) [表 68] 680 1 V ESI : 529 681 1 ESI : 543 682 1 o ESI : 544 683 1,2 ESI : 535 684 1 ESI : 478 685 1 ESI : 532 686 1 NyJ Me ESI : 538 687 1 ESI : 579 -133- 200812969(130)
Ex Syn Rc Data 688 5 ESI : 484 689 5 F ESI : 484 690 5 ESI : 464 691 5. kT ESI : 492 692 5 〇八co9h -0 ESI : 522 693 5 ESI : 482 694 5,2 m2c^ ESI : 592 695 5 Me h V ESI : 532 -134- 200812969 (131) [表 70] 696 5 Br ESI : 532 697 5 ESI : 531 698 5 ESI : 609 699 5,2 H〇2C^fj ESI : 599 700 5,2 S^SBn ' c〇2h ESI : 674 [表 71]
Ex Syn R" Data 701 29 -CH2OH FAB: 360 702 39 -CHO FAB: 358 703 24 /<^C〇2Et FAB: 428 704 2 /^^C02H FAB: 400 -135- 200812969 (132) 〇
[表 72]
Ex Syn R" Data 705 29 -CH2OH FAB; 360 706 39 •CHO FAB: 358 707 24 /^/C〇2Et FAB: 428 708 2 ^<^C〇2H FAB: 400 [表 73]
Ex Syn R" Data 709 40 -OH FAB: 331 710 27 -0CH2C02Et FAB: 417 711 2 -0CH2C02H FAB: 389 712 71 -CH2OH FAB: 345 713 39 -CHO FAB: 343 -136- 200812969 (133) [表 74]
Ex 32 Data NMR(DMSO-d6) δ; LlM.48(m,5H), 1.60-1.68(m,lH), 1.70-1.84(m,8H), 1.90-1.99(m,2H), 2.08-2.19(m,2H), 3.48-3.55(m,lH), 4.98-5.07(m,lH), 5.45(s,2H), 6.03-6.09(111,1H), 6.72(d,J=7.4Hz,lH), 7.71(d,J=12.4Hz,lH), 7.74(s,lH) 76 NMR(DMSO-d6) δ; 1.10-1.23(m5lH), 1.24-1.48(m,4H), 1.44(d,J=6.6Hza6 H), 1.58-1.68(m,lH), 1.70-1.79(m,2H), 1.86(quintet,J=6.9Hz,2H), 1.91-2. 00(m，2H)，2.41(tsJ=7.4Hz，2H)，3·47-3·58(ιη，1Η)，3.97(t，J=6.4Hz，2H), 4.89 -5.02(m，lH)，5.92(dd，J=2.2,8.3Hz,lH)，6.71(d，J=7.3Hz，lH), 7.67(d，J=12.4 Hz，lH)，7.74(s，lH)，12.10(s，lH) 80 NMR(DMSO-d6) δ; 1.10-1.24(m,lH), 1.26-i.51(m,10H), 1.60-1.69(m,l H), 1.71-L80(m,2H), 1.91-2.07(m,3H)5 2.09-2.20(m,lH), 2.43-2.60(m,2 H), 3.53-3.65(m5lH), 4.50(dd,J=4.9,7.3Hz5lH), 5.03-5.15(m,lH), 6.23(dd, J=2.2,8.3Hz,lH), 6.81(d,J=7.2Hz,lH), 7.74(dJ=12.3Hz,lH), 8.11(s,lH) 82 NMR(DMSO-d6) δ; l.lM.23(m,lH), 1.26-1.5l(m,4H), 1.44(d,J=6.7Hz,3 H), 1.47(d,J=6.5Hz53H), 1.48(d,J=6.5Hz,3H), 1.60-1.69(m,lH), 1.71-1.80 (m,2H), 1.91-2.00(111,2¾ 3.53-3.64(m,lH), 4.56(q,J=6.8Hz,lH), 5.02-5.1 4(mAH\ 6.23iddJ=2.2.8.3HzJH\ 6.8UdJ=7.3Hz,lH), 7.75(d,J=12.3Hz, 1H), 8.08(s,lH), 15.23(brs,lH) 87 NMR(DMSO-de) δ; l.lM.46(m512H), 1.58-1.67(m,lH), 1.68-1.77(m,2 H), 1.85-1.95(m,2H), 2.92-3.03(m,lH), 3.46-3.57(m,lH), 4.62(brs,lH), 4. 84-4.95{m,lH), 6.16-6.28(m,lH), 6.64-6.71(m,lHX 6.75-6.96(m,lH), 7.19 -7.39(m，5H)，7·71 (cU= 12.1 Hz，1H) 95 NMR(DMSO-d6) δ; 0.74(t,J=7.2Hz,6H), 1.12-1.53(m,5H), 1.58-2.00(m,9 H), 3.52-3.68(m,1H), 4.58(s,2H), 4.67-4.8l(m,lH), 6.08(d,J=7.8Hz,lH), 6.85(cU=6.8Hz,lH), 7;72(dd,J=U,12.3Hz,lH), 7.97(s,lH) 106 NMR(DMSO-d6) δ; LlM.23(m,lH), 1.25-1.48(m,4H), 1.60-1.68(m,lH), 1.71-1.99(m,12H), 2.09-2.20(m,2H), 2.40(t,J=7.3Hz,2H), 3.45-3.56(m,l H), 3.96(M=6.4Hz,2H), 4.96-5.05(m3lH), 5.95(dd,J=l.9,8.2Hz,1H), 6.70 (d,J=7.3Hz,lH), 7.63(s,lH), 7.66(d,J=12.5Hz,lH), 12.09(s,lH) 114 NMR(DMSO-d6) δ; l.ll-1.56(m,8H), U59-1.78(m,7H), 1.88-L96(m,2H), 1.97-2.08(m,2H), 3.00(dd,J=10.45H.3Hz,iH), 3.49-3.58(m,lH), 4.72(dd,J =3.4,1〇.4Hz,1H), 4.96(quintet5J=7.2Hz,lH), 6.32(d,J=7.3Hz,lH), 6.71(d,J =7.3Hz,lH), 6.88(s,lH), 7.26-7.41 (m,5H), 7.73(d,J=12.2Hz,lH), 16.29(br s，lH) 125 NMR(DMSO-de) δ; 1.12-1.24(m,lH), 1.26-1.48(m,4H), 1.43(d?J=6.8Hz,3 H), 1.61-1.69(m,lH), 1.72-2.00(m,10H), 2.13-2.25(m,2H), 3.50-3.61(m,l H), 4.58(q,J=6.8Hz,lH), 5.12(quintet,J=6.8Hz,lH), 6.22(dd,J=2.1,8.2Hz,l H), 6.78(d,J=7.3Hz,lH), 7.73(d,J=l2.3Hz, 1H), 7.92(s,lH), 14.87(brs,lH) 146 NMR(DMSO-d6) δ; 1.12-1.24(m,lH), L25-1.48(m,4H), 1.60-2.02(m,15 H), 2.09-2.2l(m,2H), 2.25-2.33(m,2H), 3.45-3.56(m,lH), 3.95(s}2HX 5.0 1 (quintet,J=6.9Hz,lH), 5.95(dd,J=1.9,8.2Hz,lH), 6.70(d,J=7.3Hz,lH), 7.60 (s,lH), 7.67(d,J=12.5Hz,lH), 11.60-12.40(br,lH) 196 NMR(DMSO-d6) δ; 0.74(t,J=7.3Hz,6H), 1.10-L23(m,lH), 1.24-1.36(m,2 H), 1.37-1.50(ms2H), 1.6M.79(m,5H), 1.81-1.97(m,4H), 3.53-3.66(m,l H), 4.69-4.80(m,lH), 6.04(d,J=7.0Hz,lH), 6.82(d5J=7.0Hz,lH), 7.29(d,J= 4.0Hz,lH), 7.67(d,J=12.2Hz,lH)3 7.71(d5J=4.2Hz,lH), 8.55(s,lH), 8.62(s, 1H), 11.30-11.70(br,lH) -137- 200812969(134) [表 75] 202 NMR(DMSO-d6) δ; U2-1.25(m，lH)，1.26-1.49(m，4H)，1.60-1.68(m，lH), 1.71-1.89(m，10H)，1.93-2.01(m，2H), 2.13-2.26(m，2H), 2.39(t，J=6.5Hz，2 H)，3.47-3.56(m，lH)，5.05-5.13(m，lH)，5.93(d，J=6.2Hz，lH)，6.72(d，J=7.3 Hz91H)5 7.14(t,J=5.7Hz,lH), 7.67(d,J=12.4Hz,lH), 8.07(s,lH), 8.92(s,lHX 12.19(brs,lH) 233 NMR(DMSO-d6) δ; 0.75(t,J=7.3Hz,6H), l.lM.51(m,5HX 1.61-1.79(m,5 H), 1.8M.99(m,4H), 2.68(t,J=6.7Hz,2H), 3.53-3.64(m,lH), 4.68-4.78(m,l H)，5.98(d，J=6.8Hz，lH)，6.82(d，J=7.2Hz，lH)，7.70(d，J=12.2Hz，lH)，8.91 (s,lH)，9.15(s，lH)，12.09(brs，lH) 261 NMR(CD30D) δ; 0.84(t,J=7.3Hz,6H), 1.26-1.41 (m,3H), 1.44-1.58(m,2H), L66-L76(m,lH), U9-2.02(m,8H), 2.04-2.13(m,2H), 2.69-2.79(m,2H), 3.46-3.58(m,lH), 4.60-4.71(m,lH), 6.80(d,J=6.8Hz,lH), 7.85(d,J=l2.4Hz, 1H), 9.05(s,lH) 271 NMR(DMSO-d6) δ; 1.11-1.24(m,lH), 1.26-1.49(m,4H), 1.61-1.68(m,lH), l：72-1.89(m,10H), 1.93-2.00(111^), 2.15-2.29(m,4H), 2.45(t,J=7.4Hz,2 H), 3.48-3.59(m,lH), 5.06-5.14(m,lH), 6.05(ddJ=2.2,8.3HzjH), 6.75(d,J =7.4Hz,lH), 7.69(d,J=12.3Hz,lH), 9.03(s,lH), 9.06(s,lH), 12.05(brs,lH) 297 NMR(DMSO-d6) δ; 0.27-0.32(m,2H), 0.47-0.54(m52H), 1.10-1.20(m,lH), !.68-L80(m,2H), 1.81 1.99(m,4H), 2.13-2.25(m,2II), 3.18(t,J=6.2IIz,2H), 5.10(quintet,J=7.0Hz,lH), 6.52-6.57(m,lH), 6.85(d,J=7.3Hz,lH), 7.19(d,J =15.6Hz,lH), 7.55(d,J=l5.6Hz,1H), 7.73(d,J=12.3Hz,lH), 8.24(s,lH), 1L 85(brs,lH) 321 NMR(DMSO-d6) &; l.lM.47(m,5H), 1.49(d,J=6.6Hz,6H), 1.60-1.69(m,l H), 1.7M.79(m,2H), 1.91-1.99(m,2H), 3.52-3.63(m,lH), 5.02(quintet,J= 6.6Hz,lH), 6.11(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 6.81(d,J=7.3Hz,lH), 7.18(d,J=15.4H ζ,ΙΗ), 7.55(dsJ=15.6Hz,lH), 7.73(d,J=12.4Hz,lH), 8.34(s,lH), 11.84(s,l H) 324 NMR(DMSO-d6) δ; 1.09-1.23(m,lH), 1.25-1.52(m,4H), 1.45(d,J=6.5Hz,6 H), 1.59-1.68(m,lH), 1.70-1.79(m,2H), 1.89-2.00(m,2H), 3.51-3.62(m,l H), 5.01(quintet,J=6.5Hz,lHX 6.15(dd,J=2.1,8.3Hz,lH), 6.80(d,J=7.1Hz,l H), 7.45(s,2H), 7.62(t,J-7.5Hz,lH), 7.67-7.75(m；2H), 7.95(d,J=7.2Hz,l H), 8.30(s,lH), 12.04(brs,lH) 354 NMR(DMSO-d6) δ; 0.75(t,J=7.1Hz56H), l.lM.51(m,5H), 1.60-2.00(m,9 H), 3.56-3.66(m,lH), 4.68-4.78(m,lH), 6.08(d,J=7.4Hz,lH), 6.87(d,J=6.8 Ηζ,ΙΗ)，7·22(ίΜ=15·6Ηζ，1Η)，7.56((Μ=15·6ίΙζ，1Η)，7.73(d，J=12.7Hz，lH)， 8.28(s，lH)，11.85(brs，lH) 378 NMR(DMSO^d6) δ; l.ll-1.24(m,lH), 1.25-1.47(m,4H), Ϊ.60-1.68(m,lH), 1.71-1.91(m，8H)，1.92-2.00(m，2H), 2,08-2.20(m，2H), 2.46(t，J=7.2Hz，2H)， 2.62(t，J=7.2Hz，2H)，3.44-3.56(m，lH)，4.99(quintet，J二6,6Hz，lH)，5.93(dd， J-2.1,8.2Hz,lH), 6.71(d,J=7.3Hz,lH), 7.64(d5J=12.5Hz,lH), 7.71(s,lH), 1 2.11(s,lH) 380 NMR(DMSO，d6) δ; Ul-1.24(m，lH)，1.27-l:48(m，4H)，1.61-1.69(m，iH)， 1.69-1.80(ηι,4Η), 1.81-1.91(m,2H), 1.92-2.02(m,4H), 2.13-2.23(m,2H), 3.49-3.62(m,lH), 5.07(quintet,J=7.1Hz,lH), 6.15(dd,J=2.358.2Hz,lH), 6.80 (d,J=7.2Hz,lH), 7.18((1,J=15.6Hz,lH), 7.55(dJ=15.6Hz,lH), 7.72(d,J=12.3 Ηζ,ΙΗ), 8.22(s,lH), 11.85(brs,lH) -138- 200812969 (135)
[表 76] α：..
Η I
Me 八 Me
No Rd 1 -CH(Et)C02H 2 -CH(nPr)C02H .3 -CH(iPr)C02H 4 Όδ 5 6 co2h 7 -CH2C(0)NH2 8 -ch2ch(oh)ch2co2h 9 -(ch2)2-ch(oh)co2h 10 -CH2CH(Me)CH2C02H 11 •(CH2)2-CH(Me)C02H 12 -(CH2)2-C(Me)2C02H 13 -CH(C02H)-(CH2)2-C〇2Et 14 -CH(C〇2EtHCH2)2-C02H 15 -CH2C(0)NH-S(0)2Me 16 -CH2C(0)NH-S(0)2Ph 17 νΉ II N ie H 18 HN^ 19 -CH(Me)-(CH2)2-C02H 20 - (CH2)rP03H2 21 n-n II N H -139- 200812969 (136) [表 77]
、Rb
No Rb 22 -CH(Et)C02H 23 -CH(nPr)C02H 24 -CH(iPr)C02H 25 26 C〇2H 2Ί co2h^n 28 -CH2C(0)NH2 29 -CH(Me)C(0)NH2 30 -CH2CH(OH)CH2C02H 31 -(CH2)2-CH(0H)C02H 32 -CH2CH(Me)CH2C02H 33 -(CH2)2-CH(Me)C02H 34 -(CH2)2-C(Me)2C02H 35 -CH(C02HHCH2)rC02Et 36 -CH(C02Et)-(CH2)2-C02H 37 -CH2C(0)NH-S(0)2Me 38 -CH(Me)C(0)NH-S(0)2Me 39 -CH2C(0)NH-S(0)2Ph 40 -CH(Me)C(0)NH-S(0)2Ph 41 N， N Me n 42 HN^ 43 -CH(Me)C02H 44 -CH(Bn)C02H 45 -(CH2)3-C02H ~ 140- 200812969 (137) [表 78]
46 -CH(C02HHCH2)rC02H 47 •CH(MeHCH2)rC02H 48 •(ch2vpo3h2 49 n-H II N
[表 79] Ο
No Rb 50 -CH(nPr)C〇2H 51 功 52 co2hK^ 53 co2h 54 -CH2C(0)NH2 55 -CH(Me)C(0)NH2 56 -CH2CH(0H)CH2C02H 57 -(CH2)2-CH(0H)C02H 58 -(CH2)rC_2C02H 59 -CH(C02H)-(CH2)2-C02Et 60 -CH(C02Et)-(CH2)2-C02H 61 -CH2C(0)NH-S(0)2Me 62 -CH(Me)C(0)NH-S(0)2Me 63 -CH2C(0)NH-S(0)2Ph 64 -CH(Me)C(0)NH-S(0)2Ph n-nn 65 yV Me 200812969(138) [表 80]
No R5 66 67 -(ch2)3-co2h 68 -CH2OCH2CO2H 69 ^</C〇2H 70 -NHC(0)CH2CH(Me)C02H 71 -NHC(〇HCH2)2-CH(Me)C〇2H 72 -NHC(〇HCH2)rC(Me)2C02H 〇 OH y [ 73 co2h 74 N - Η ^ΛιΝ H 75 76 〇 hn4 77 -(CH2)rC〇2H 78 -NHC(〇HCH2)rP03H2 79 -NHC(0)CH(Me)C02H - 142- 200812969 (139) [表 81] 〇
Me Me
No 80 ^^^όο2η 81 -(CH2)rC02H 82 -CH2OCH2CO2H 83 ^<Lco2h 84 -NHC(0)CH2CH(Me)C02H 85 -NHC(0)-(CH2)2-CH(Me)C02H 86 -NHC(0)-(GH2)2-C(Me)2C02H 87 co2h 88 n-n； H OH 89 90 HN^ 143 200812969 (140) ό [表 82]
No R3 91 ^^"co2h 92 -(CH2)rC02H 93 -CH2OCH2CO2H 96 -NHC(0)CH2CH(Me)C02H 97 -NHC(0)-(CH2)2-CH(Me)C02H 98 -NHC(0)-(CH2)2-C(Me)2e〇2H 99 N - Ν' A M .N / V、N H OH 100 ipVj 101 HK) 102 -NHC(0)CH(Me)C02H -144- 200812969 (141) [表 8 3] 〇
No II R5 103 -0CH(CH3)C02H 104 -0CH(CH2Ph)C02H 105 z^/C〇2H 106 -NHC(0)-(CH2)3C02H 107 -NHC(0)-(CH2)2C〇2H 108 、八 Me人」 -och2co2h 109 -0CH(CH3)C02H 110 -OGH(CH2Ph)C02H 111 ^^co2h 112 -NHC(0)-(CH2)3C02H 113 -nhc(o)-(ch2)2co2h 114 Me -och2co2h 115 -OCH(CH3)C02H 116 -0CH(CH2Ph)C02H 117 118 -NHC(0)-(CH2)3C02H 119 -nhc(〇hch2)2co2h 120 -och2co2h 121 -OCH(CH3)C02H 122 -0CH(CH2Ph)G02H 123 ^^^C〇2H 124 -NHC(0)-(CH2)3C02H 125 -NHC(〇HCH2)2C02H 126 Me -och2co2h 127 -OCH(CH3)C02H 128 -0CH(CH2Ph)C02H 129 130 -nhc(〇mch2)3co2h 131 -NHC(0)-(CH、2)2C02H -145- 200812969 (142) [產業上可利用性] 本發明之喹啉酮衍生物或其鹽因具有優良血小板凝集 阻礙作用、P2Y12阻礙作用，故可作爲醫藥，特別爲血小 板凝集阻礙劑、P2Y12阻礙劑使用。因此，本發明化合物 作爲與藉由血小板凝集之血栓形成有著密接關連之循環器 系疾病，例如不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次預防 、肝動脈迂迴手術後、PTCA術或支架留置術後之再閉塞 及再狹窄、肝動脈血栓溶解促進及再閉塞預防等虛血性疾 病，一過性腦虛血發作（TIA )腦梗塞、蜘蛛網膜下出血 (血管攣縮）等之腦血管障害；慢性動脈閉塞症等之末梢 動脈性疾病等預防及/或治療藥、及心臓外科或血管外科 手術時的補助藥極有用。 -146-

Claims (1)

  1. 200812969 (1) 十、申請專利範圍 種如式（I )所不喹卩林酮衍生物或其製藥學上可被 容許之鹽； [化 14]
    [式中的符號表不以下意思； R1 :環烷基或低級伸烷基_環烷基； 但，R1中環院基可被取代； R2 : -H或鹵素； R3 : -H、鹵素、-0Rg或氐級伸烷基-芳基； RG :各可相同或彼此相異，-Η或低級烷基； R4 :低級烷基、鹵化低級烷基、低級伸烷基-環烷基 、環烷基或雜環基； 但，R4中環烷基及雜環基各可被取代； R5 : -Ν02、-CN、低級烷基、低級烯基、鹵化低級烯 基、-L-Ra、-C(0)RG、-0-Rb、-N(R6)2、低級伸烷基 -n(r6)(Rc)、_N(R6)c(〇)-Rd、低級伸院基_N(R6)C(0)-Rd、 低級伸烷基-川…:^⑴…-低級烷基、-^!^：^…^^0)-…、 Rd、-CH = NOH、環烷基、雜環基、（2,4-二氧代基-1,3- 噻唑D定-5-亞基）甲基、或（4-氧代基-2-硫代-1，3 -噻哇0疋- -147- 200812969 (2) 5-亞基）甲基； 但，R5中環烷基及雜環基各可被取代； R6 : Η、低級烷基、低級伸烷基-C02RG或低級伸烷基-P ( Ο ) ( ORp ) 2 ; 但，R6中低級伸烷基可被取代； L :各可被取代之低級伸烷基或低級伸烯基； R a : - 〇 R ^- C N、- Ο -低級伸院基-芳基、-〇 -低級伸院 基-CO2R0、-C(O)R0、-CO2R0、-C(0)NH0H、-C(0)N(R6)2 、-c(o)n(rg)-芳基、-c(0)n(rg)-s(0)2-低級烷基、 -c(o)n(rg)-s(o)2-芳基、-c(0)n(rg)-s(0)2-雜環基、 -NH2OH、-0C(0)R。、-oc(o)-鹵化低級烷基、-P(〇)(〇rp)2 、芳基或雜環基； 但’ Ra中芳基及雜環基可被取代； Rp : Μ、低級伸烷基-OC(O)-低級烷基、低級伸烷基-〇C(0)-環烷基、低級伸烷基-0(：(0)0_低級烷基、低級伸烷 基-Ο C ( Ο ) 0 -環烷基、或、低級伸烷基_雜環基； 但，RP中雜環基可被取代； Rb : Η、環烷基、芳基、雜環基、低級伸烷基_Rba或 低級伸烯基-Rba ; 但，Rb中低級伸烷基、低級伸烯基、環烷基、芳基及 雜環基可被取代； Rba: -ORq、-O-Si(低級烷基）3、-C〇2Rg、-C(〇)nh〇h 、-C(0)N(Rg)2、_C(0)N(Ro)-S(〇h__低級烷基、 -c(o)n(r0)-s(〇)2-芳基、-c(NH2) = n〇h、_c(NH2)=n〇- -148- 200812969 (3) C(0)RG、-C(NH2) = N0-C(0)-低級伸烷基-C(0)RG、-C〇2-低 級伸院基-芳基、-P(〇)(〇Rp)2、_c(o)rg、-c(o)-芳基、環 院基、方基或雑環基， 但，Rba中芳基及雜環基可被取代； Re : Η、低級烷基、低級伸烷基-OW、低級伸烷基-CO2R0、低級伸烷基-C ( Ο ) NHOH、低級伸烷基-C ( 0 ) N ( RG ) 2、低級伸烷基-P ( Ο ) ( 〇Rp ) 2、低級伸 烷基-芳基、低級伸烷基-雜環基、芳基或雜環基； 但，Re中低級伸烷基、芳基及雜環基可被取代； Rd : ci_7烷基、低級烯基、鹵化低級烷基、低級伸烷 基-Rda、低級伸烯基-Rda、環烷基、芳基或雜環基； 但，Rd中低級伸烷基、低級伸烯基、環烷基、芳基及 雜環基可被取代； Rda: -CN、-ORg、-0C(0)Rg、-0-低級伸烷基-CO2R0 、-〇-芳基、-C02Rg、-C(0)NH0H、-CCCONCR0：^、-C02-低 級伸烷基-n(rg)2、-P(〇)(〇Rp)2、-N(R6)2、-n(rq)c(o)r〇 、-c(0)n(rg)-芳基、-c(o)n(rq)-(可由-C02Rg 取代之低級 伸烷基）-芳基、-n(rg)c(o)-芳基、-n(rg)c(o)-or0、 -Ν(ί^)(：(0)-〇-低級伸烷基-芳基、_N(Rg)s(0)2-芳基、_s_ 雜環基、-c(o)n(rg)-雜環基、-N(RG)C(0)-雜環基、環院 基、芳基或雜環基； 但’ Rda中環烷基、芳基及雜環基可被取代； :低級伸烷基-C02RG、低級伸烷基-C(0)NH0H、低 級伸丨兀基-C (O ) N (RQ ) 2、低級伸院基-雜環基、芳基、雜環 -149- 200812969 (4) 基、-s(o)2-芳基或-s(o)2-雜環基； 但，Re中芳基及雜環基可被取代； X : CH 或 N。 A : C ( R7 )、或 N ; R7 : -H及低級烷基； 或R4及R7成爲一體，形成可被取代之低級伸烷基； 但，除去7-(環己胺）-1-乙基-6-氟-4-氧代基-1，4-二 氫喹啉-3-甲腈]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其屮X爲CH。 3 _如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3爲-H、 -OH 或-F。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中A爲CH。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1爲環己基 或環丙基甲基。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲-F。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R4爲低級烷 基或環烷基。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中 R5爲-N(RQ)C(0)-低級伸烷基-CC^RG、低級伸烷基-C02RQ、低級 伸烯基-co2r〇、-0-低級伸烷基-co2R〇、可由-〇-(-co2r0 取代之低級伸烷基芳基或-Ο-低級伸烯基-C 021^。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被 容許之鹽，其爲選自 4_{[7_ (環己胺）-1-環戊基-6-氟-4-氧代基- I,4 -二氫 -150- 200812969 (5) 喹啉-3-基]胺}_4_氧代丁酸 {[(丨我己女）-1-環戊基-6-氯-4-氧代基-1，4 -一氨 喹啉基]胺卜5_氧代戊酸、 (2E) _3-[7-(環己胺）環戊基-6_氟-4-氧代基-1，4-二氫喹啉基]丙烯酸、 (2S) -2-{[7-(環己胺）環戊基-6-氟-4-氧代基- 1，4-一氯喹啉基]氧基卜3_苯基丙酸、 (2E ) -3-[7-(環己胺）-6-氟-1-異丙基-4-氧代基-i，4 - 一 0堂u林_ 3 __基]丙餘酸、 (2S) -2-{[7-(環己胺）-6-^-1-異丙基-4 -氧代基-1，4-二氫喹啉基]氧基卜3_苯基丙酸、 (2S) -2-{[7-(環己胺）-1-環戊基-6-氣-4 -氧代基_ 1，4-二氫喹啉_3_基]氧基}丙酸、及 (2S) _2-{[7-(環己胺）-6 -氣-1-異丙基-4 -氧代基-1，4-二氫喹啉-3_基]氧基丨丙酸所成群者。 1 0 · —種醫藥組成物，其特徵爲如申請專利範圍第1 項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽、與製藥學上可被 容許的載體所成者。 11.如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其爲血小 板凝集阻礙劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物’其爲 Ρ2Υ12阻礙劑。 1 3 . —種使用，其特徵爲將申請專利範圍第1項之化 合物或其製藥學上可被容許之鹽使用於製造血小板凝集阻 -151 - 200812969 (6) 礙劑或P2Y12阻礙劑者 200812969 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
TW096108642A 2006-03-16 2007-03-13 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽 TWI391378B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006073045 2006-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200812969A true TW200812969A (en) 2008-03-16
TWI391378B TWI391378B (zh) 2013-04-01

Family

ID=38509567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096108642A TWI391378B (zh) 2006-03-16 2007-03-13 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8133882B2 (zh)
EP (1) EP1995240B1 (zh)
JP (1) JP5169821B2 (zh)
KR (1) KR20080110818A (zh)
CN (1) CN101400655B (zh)
AT (1) ATE546434T1 (zh)
AU (1) AU2007225678B2 (zh)
BR (1) BRPI0709608A2 (zh)
CA (1) CA2645711A1 (zh)
DK (1) DK1995240T3 (zh)
ES (1) ES2380246T3 (zh)
MX (1) MX2008011721A (zh)
NO (1) NO20084319L (zh)
RU (1) RU2440987C2 (zh)
TW (1) TWI391378B (zh)
WO (1) WO2007105751A1 (zh)
ZA (1) ZA200807904B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI391378B (zh) * 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
WO2008133155A1 (ja) 2007-04-19 2008-11-06 Astellas Pharma Inc. 二環式ヘテロ環化合物
EP2725023A1 (de) * 2008-06-13 2014-04-30 Bayer CropScience AG Neue heteroaromatische Amide als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2010122504A1 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists
EP2471792B1 (en) 2009-08-28 2014-04-09 Daiichi Sankyo Company, Limited 3-(biaryloxy) propionic acid derivative
UA112418C2 (uk) 2010-09-07 2016-09-12 Астеллас Фарма Інк. Терапевтичний болезаспокійливий засіб
WO2012174013A2 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 Cardeus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease, stroke, and inflammatory conditions
CN102320981B (zh) * 2011-07-19 2014-12-31 上海泰坦化学有限公司 手性中间体(s)-1-环丁基乙胺盐酸盐的制备方法
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
EP2935214B1 (en) * 2012-12-21 2019-02-20 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
RU2021125449A (ru) 2014-10-01 2021-09-16 Медиммьюн Лимитед Антитела к тикагрелору и способы применения
US9382208B1 (en) 2015-01-26 2016-07-05 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
ME03737B (me) 2015-02-16 2021-01-20 Univ Queensland Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba
CN104844590B (zh) * 2015-03-30 2017-07-28 河南大学 一种n‑甲基环丙沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317047B (zh) * 2015-06-15 2019-01-11 河南大学 一种n-甲基加替沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317046B (zh) * 2015-06-15 2019-04-23 河南大学 一种培氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317048B (zh) * 2015-06-15 2019-01-11 河南大学 一种n-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317045B (zh) * 2015-06-15 2019-04-23 河南大学 一种氟罗沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106279019B (zh) * 2015-06-26 2018-11-09 河南大学 一种恩诺沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用
CN106316947B (zh) * 2015-06-26 2018-11-09 河南大学 一种诺氟沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用
ES2880766T3 (es) 2016-02-09 2021-11-25 Pharmakea Inc Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos
ES2987683T3 (es) * 2016-11-16 2024-11-15 Massachusetts Gen Hospital Agentes de obtención de imágenes de la mieloperoxidasa
CN120647572A (zh) 2017-07-07 2025-09-16 英夫拉索姆有限公司 新颖磺酰胺羧酰胺化合物
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
AU2018317798A1 (en) 2017-08-15 2020-02-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
JP2021502364A (ja) 2017-11-09 2021-01-28 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
EP3915563A1 (en) 2020-05-27 2021-12-01 Administración General de la Comunidad Autónoma de Euskadi Foxo inhibitors for use in the treatment of diseases caused by abnormal processing of tdp-43 and/or fus proteins
KR20230106648A (ko) * 2020-11-10 2023-07-13 포그혼 쎄라퓨틱스 인크. 화합물 및 그의 용도
CN114133387B (zh) * 2021-11-29 2023-04-07 郑州大学 具有粘度传感性质的可靶向多种细胞器的荧光探针
WO2025117599A1 (en) * 2023-11-30 2025-06-05 Nura Bio, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as trem2 activators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1360584A3 (ru) * 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
HU219403B (hu) * 1989-08-16 2001-04-28 Pfizer Inc. Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására
US5466290A (en) 1990-11-05 1995-11-14 Mcneil-Ppc, Inc. Drying systems for apparatus for gelatin coating tablets
TW301607B (zh) 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH06316522A (ja) * 1993-03-09 1994-11-15 Takeda Chem Ind Ltd 細胞接着阻害剤
CA2271136C (en) 1996-11-28 2008-11-25 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
IL135036A0 (en) * 1997-09-15 2001-05-20 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
EP1331228B1 (en) 2000-11-01 2007-03-21 Astellas Pharma Inc. Method of screening antiplatelet
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
US7115741B2 (en) 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
WO2005002574A1 (en) 2003-06-24 2005-01-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolidinedione derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors
DE20311149U1 (de) * 2003-07-18 2003-10-16 Dr. Schneider Engineering GmbH, 96317 Kronach Tankmulde aus Kunststoff
JP4725047B2 (ja) * 2003-07-24 2011-07-13 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体又はその塩
EP1650192A4 (en) * 2003-07-24 2007-03-21 Astellas Pharma Inc QUINOLONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF
CN1863789B (zh) 2003-10-03 2010-06-09 博尔托拉制药公司 取代的异喹啉酮
JP2008094720A (ja) 2005-01-20 2008-04-24 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体のプロドラッグ又はその塩
TWI391378B (zh) * 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽

Also Published As

Publication number Publication date
EP1995240A1 (en) 2008-11-26
CN101400655A (zh) 2009-04-01
ZA200807904B (en) 2009-12-30
CA2645711A1 (en) 2007-09-20
ES2380246T3 (es) 2012-05-09
US20090197834A1 (en) 2009-08-06
US20120136025A1 (en) 2012-05-31
JPWO2007105751A1 (ja) 2009-07-30
TWI391378B (zh) 2013-04-01
CN101400655B (zh) 2013-01-09
EP1995240A4 (en) 2009-12-09
DK1995240T3 (da) 2012-03-26
RU2008140946A (ru) 2010-04-27
ATE546434T1 (de) 2012-03-15
JP5169821B2 (ja) 2013-03-27
US8629126B2 (en) 2014-01-14
EP1995240B1 (en) 2012-02-22
MX2008011721A (es) 2008-11-14
WO2007105751A1 (ja) 2007-09-20
KR20080110818A (ko) 2008-12-19
NO20084319L (no) 2008-12-12
RU2440987C2 (ru) 2012-01-27
AU2007225678A1 (en) 2007-09-20
BRPI0709608A2 (pt) 2011-07-19
US8133882B2 (en) 2012-03-13
AU2007225678B2 (en) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200812969A (en) Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP6856543B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤
JP6026441B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノキノリン
KR20060041254A (ko) 퀴놀론 유도체 또는 그의 염
JP3110765B2 (ja) ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその医薬組成物
WO2002087589A1 (en) Medicine for inhibiting drug elimination pump
KR20160033707A (ko) 퀴놀린 유도체
TW201332988A (zh) 雜芳基化合物及其用途
JPWO2010035745A1 (ja) ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
KR20200081435A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 멀티시클릭 화합물
JP2023546742A (ja) Ｌｐａ受容体活性に付随する症状を治療するための化合物および組成物
JP2008094720A (ja) キノロン誘導体のプロドラッグ又はその塩
WO2008062770A1 (fr) Dérivé de quinolone ou sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci
JP4725047B2 (ja) キノロン誘導体又はその塩
JP4853824B2 (ja) キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP4858683B2 (ja) キノロン誘導体又はその塩の製造法
JPH0641125A (ja) ベンゾイソオキサゾール化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees