TW200812611A - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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200812611 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭示内容係關於醫藥組合物。 【先前技術】 C型肝炎病毒（"HCV")感染係引人注目之人類醫學問題。 HCV被認定為大部分非A型、非B型肝炎病例之致病因 子，據估測全球範圍内人類血清陽性率為3%(A. Alberti等 人，"Natural History of Hepatitis C，" J· Hepatology，31(增 刊1)，第17-24頁（1999))。僅在美國就有近4,000,000個體 受到感染[M.J. Alter 等人，"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am·，23，第 437-455 頁（1994); M. J. Alter ’’Hepatitis C Virus Infection in the United States，’’ J· Hepatology，31·， (增刊 1)，第 88-91 頁（1999)]。 首次暴露於HCV後，僅有約20%之感染個體形成急性臨 床肝炎，而其他個體似乎可自發解除該感染。然而，在幾 乎70%之情形中，該病毒建立可持續數十年之慢性感染作· Iwarson，"The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews， 14 ，第 201-204 頁（1994) ; D·

Lavanchy，’’Global Surveillance and Control of Hepatitis C，n J. Viral Hepatitis，6，第 35-47 頁（1999))。此通常會導 致肝臟炎症復發及逐漸惡化，而此經常又會導致更嚴重的 疾病狀態，例如，硬變及肝細胞癌[M.C· Kew，"Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma’’， FEMS Microbiology 119580.doc 200812611

Reviews，14，第 211-220 頁（1994); I· Saito 等人，"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma/* Proc. Natl· Acad. Sci· USA， 87，第6547-6549頁（1990)]。據估計，在世界範圍内有 170,000,000人感染11(：¥。在接下來的十年中，由於大部分 目前受感染的患者進入其感染之第3個十年期，預計由C型 肝炎引起的死亡量會明顯升高。遺憾的是，尚不存在對於 減弱慢性HCV之加劇廣泛有效之治療。

目前，尚不存在任何完全令人滿意之抗HCV藥劑或療 法。干擾素以及聚乙二醇化干擾素可用於治療HCV且該等 亦可與利巴韋林（Ribavirin) —起投與。已知任一含有干擾 素之治療方案具有明顯的副作用，因此，顯然不滿足人們 對治療HCV之安全有效口服療法的醫療需要。而且，對有 效的抗HCV疫苗之期望仍不確定。 VX-950係一種具有3 nM之穩態結合常數（ki*)(並具有8 nM之Ki)的競爭性可逆擬肽HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑[WO 02/018369]。

VX-950 VX-950係難溶於水的。 【發明内容】 119580.doc 200812611 本發明者已發現VX-950之若干改良形式及調配物，例 如，彼等相對於結晶VX-950具有改良生物利用度者。此等 形式及調配物可用於治療HCV感染。亦已經發現：含有 VX-950之調配物中兩種或多種聚合物（例如，數種聚合物） 之存在可能有助於賦予改良性質，例如，可穩定VX-950。 因此，在一個態樣中，本揭示内容之特徵係一種非晶形 VX-950之製劑，例如，實質不含雜質及/或結晶VX-950之 VX-950製劑。舉例而言，在一個實施例中，本揭示内容之 特徵係含有呈非晶形形式之VX-950的調配物，其相對於結 晶形式可提高VX-950之亞穩定溶解性，且因此提供改良生 物利用度。本揭示内容包含許多含有呈非晶形形式之VX-950 的調 配物。 在一個態樣中，本揭示内容之特徵係一種包含非晶形 VX-950及數種聚合物之固體（例如，經喷霧乾燥）分散體。 該分散體可包括（例如）小於約40%(小於約30%、小於約 20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約1%)之 結晶VX-950，例如，實質上不含VX-950。 在一較佳實施例中，固體分散體呈現預定水平之物理 及/或化學穩定性。例如，當在密閉防水容器（例如，破ί白 玻璃瓶或高密度聚乙烯（HDPE)容器）中於25°C下儲存時， 固體分散體保留約50%、約60%、約70%、約80%、約 90%、約95%、約98%、或約99%之非晶形VX-950。 在一較佳實施例中，當投與進食受試者時，固體分散體 呈現至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、 119580.doc 200812611 至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約㈣之生物 利用度’如同當投與禁食受試者時一般。 在-較佳實施例中，當投與禁食受試者肖，固體分散體 呈現至少約50%、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇%、 至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之生物 利用度，如同當投與進食受試者時一般。 在某些實施例中，該固體分散體亦包括表面活性劑（例 如，月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物）或醫藥上 可接受之惰性物質。在某些實施例中，該表面活性劑係 SLS。在某些實施例中，該表面活性劑係維他命E或其衍 生物（例如，維他命ETPGS)。 在某些實施例中’該表面活性劑係以介於約〇1%與約 10%之間（例如’高達約5%、高達約4%、高達約3%、高達 約2%、約1%)之量存在。 在某些實施例中，數種聚合物包括兩種聚合物（例如， 一種或一種以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物）。在 某些實施例中，數種聚合物包括纖維素聚合物。 在某些實施例中，該纖維素聚合物係羥丙基甲基纖維素 (HPMC ; ”羥丙甲纖維素")或琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維 素(HPMCAS)。 在某些實施例中’數種聚合物包括兩種纖維素聚合物， 例如，該兩種纖維素聚合物中之一種係羥丙基甲基&維素 (HPMC)，及/或該兩種纖維素聚合物中之一種係琥珀酸乙 酸羥丙基曱基纖維素(HPMCAS”在某些實施例中，二固 119580.doc 200812611 體分散體包含HPMC及HPMCAS。 在某些實施例中，該固體分散體進一步包含表面活性 劑、若干聚合物之混合物、或醫藥上可接受之惰性物質。 舉例而言，該固體分散體可包含若干聚合物之混合物，且 ； 該若干聚合物之混合物可包含一種或一種以上水溶性聚合 ^ 物或部分水溶性聚合物，例如，本文所述若干聚合物之組 合0 在某些實施例中，該分散體包含表面活性劑或醫藥上可 ® 接受之惰性物質。舉例而言，該表面活性劑係SLS或維他 命E或其衍生物（例如，維他命E TPGS)。在某些實施例 中，該表面活性劑係以介於約0.1%與約10%之間（例如，高 達約5%、高達約4%、高達約3%、高達約2%、約1%)之量 存在。固體分散體中所存在表面活性劑之量取決於諸多因 素，包括（例如）該表面活性劑之化學性質。在某些實施例 中，表面活性劑係以佔該固體分散體重量之自約0.1至約 φ 15%(例如，自約0.1%至約5%，較佳為約1%)之量存在。 在某些實施例中，該VX-950相對於非晶形VX-950於不 存在若干聚合物之混合物時具有改良物理或化學穩定性。 在某些實施例中，該固體分散體具有較純淨非晶形VX-950 " 玻璃態轉變溫度更高之玻璃態轉變溫度。在某些實施例 中，該VX-950具有較純淨非晶形VX-950之弛豫率更低之 弛豫率。 在某些實施例中，該固體分散體包含若干聚合物之混合 物，該等聚合物包括纖維素聚合物，例如，HPMC聚合物 119580.doc 10· 200812611 或HPMCAS聚合物。 在某些實施例中，若干聚合物（例如，HPMC及HPMCAS) 之混合物係以自約10重量％至約80重量％(例如，自約30重 量％至約75重量％，如約70重量％、約50重量％、或約49.5 : 重量％)之量存於固體分散體中。 : 在某些實施例中，VX-950係以自約10重量％至約80重量 °/〇(例如，自約30重量％至約75重量％，如約70重量％、約 50重量％、或約49.5重量％)之量存於固體分散體中。在某 些實施例中，VX-950係以大於約80%(例如，約90%)之量 存於固體分散體中。 在某些實施例中，該固體分散體包括表面活性劑，例 如，月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如，維 他命E TPGS)。 在某些實施例中，實質上全部VX-950係以非晶形形式 存於固體分散體中。 φ 在某些實施例中，該VX-950係L-同分異構體及D-同分 異構體之混合物。 在某些實施例中，該VX-950係實質純淨的L-同分異構 ' 體。 在某些實施例中，該固體分散體係藉由噴霧乾燥獲得。 在某些實施例中，與不存在數種聚合物之固體分散體相 比，數種聚合物可將該非晶形VX-950之結晶量或結晶率減 少至少約10%(例如，至少約20%、至少約30%、至少約 40%、至少約50%、至少約60%、至少钓70%、至少約 119580.doc 200812611 80%、或至少約90%)。 在某些實施例中，與不存在數種聚合物之固體非晶形分 散體相比或與純淨VX-950(例如，不含聚合物）相比，數種 聚合物可將非晶形VX-950之物理穩定性改良至少約 10%(例如，至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少 約50%、至少約60%、至少約70°/。、至少約80%、或至少約 90%) 〇 在某些實施例中，與不存在數種聚合物之固體分散體相 比，數種聚合物可使固體分散體之化學或物理穩定性（例 / 如，如藉由X射線粉體分散所量測）在儲存（例如，在2-8 °C 下，如4°C或在室溫下）時提高至少約1〇°/〇，例如，至少約 20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約 60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%。 在某些實施例中，該VX-950相對於非晶形VX-950於不 存在數種聚合物時具有改良物理或化學穩定性（例如，在 胃液、SGF、腸液、SIF中）。數種聚合物可影響沿消化道 之腸道pH溶解。 在某些實施例中，數種聚合物（例如，HPMC及HPMCAS) 係以自約5重量％至約80重量％(例如，自約10%至約70%、 自約20%至約60%、自約30%至約50重量％)之量存在。

在較佳實施例中，該固體分散體包含約45%至約85%之 VX-950、約 5%至約 25%之HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50 或HPMC-E50)、約5%至約30%之HPMCAS聚合物（例如， HPMCAS-HG)及約0.1%至約10%之表面活性劑（例如，SLS 119580.doc -12- 200812611 或維他命E或其衍生物，如維他命E TPGS)，其中HPMC及 HPMCAS共佔所存在聚合物總量之約9〇。/❾、約95%、約 98%、約 99%、或約 100%。 在一較佳實施例中，固體分散體呈現預定水平之4勿理 及/或化學穩定性。例如，當在密閉防水容器（例如，琥珀 玻璃瓶或高密度聚乙稀（HDPE)容器）中於25 °C下儲存時， 固體分散體保留約50%、約60%、約70%、約80%、約 90%、約95%、約98%、或約99%之非晶形\^-950。 在某些實施例中，該固體分散體包括介於約50%與約 60%之間（例如，約55%)之VX-950、介於約15%與約25%之 間（例如，約19.6%)之HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、 介於約20%與約30%之間（例如，約24.4%)之HPMCAS聚合 物（例如，HPMCAS-HG)及介於約0.1%與約5%之間（例如， 約1%)之表面活性劑（例如，SLS)。 在某些實施例中，該固體分散體包括介於約50%與約 60%之間（例如，約55%)之VX-950、介於約25%與約35%之 間（例如，約29.3%)之HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、 介於約10%與約20%之間（例如，約14.7%)之HPMCAS聚合 物（例如，HPMCAS-HG)及介於約0.1%與約5%之間（例如， 約1%)之表面活性劑（例如，SLS)。 在某些實施例中，該固體分散體包括介於約5 5%與約 65%之間（例如，約60%)之VX-950、介於約10%與約20%之 間（例如，約14.6%)之HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、 介於約20%與約30%之間（例如，約24.4%)之HPMCAS聚合 119580.doc •13- 200812611 物（例如，HPMCAS-HG)及介於約0.1%與約5%之間（例如， 約1%)之表面活性劑（例如，SLS)。 在某些實施例中，該固體分散體包括介於約60%與約 70%之間（例如，約65%)之VX-950、介於約12%與約22%之 間（例如，約17%)之HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、 介於約12%與約22°/。之間（例如，約17%)之HPMCAS聚合物 《树如，HPMCAS-HG)及介於約0.1%與約5%之間（例如，約 1%)之表面活性劑（例如，SLS)。 在某些實施例中，該固體分散體包括介於約65%與約 75%(例如，約70%)之間之VX-950、介於約15%與約25%之 間（例如，約19.3%)之HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、 介於約5%與約15%之間（例如，約9.7%)之HPMCAS聚合物 (例如，HPMCAS-HG)及介於約0.1%與約5%之間（例如，約 1%)之表面活性劑（例如，SLS)。 在某些實施例中，第一聚合物係以介於約1 %與約99%之 間之量存在且第二聚合物係以介於約1%與99%之間之量存 在’其中該第一及第二聚合物之量佔固體分散體中所存在 聚合物總量之總計100%。 在某些實施例中，以聚合物總量計，該第一聚合物係以 介於約28%與約38%之間（例如，約33%)之量存在且第二聚 合物係以介於約62%與約72%之間（例如，約67%)之量存 在。 在某些實施例中，以聚合物總量計，第一聚合物係以介 於約47%與約57%之間（例如，約52%)之量存在且第二聚合 119580.doc • 14· 200812611 物係以介於約43%與約53%之間（例如，約48%)之量存在。 在某些實施例中，以聚合物總量計，第一聚合物係以介 於約58%與約68%之間（例如，約63%)之量存在且第二聚合 物係以介於約32%與約42%之間（例如，約37%)之量存在。 在某些實施例中，以聚合物總量計，第一聚合物係以介 於約45%與約55%之間（例如，約50%)之量存在且第二聚合 物係以介於約45%與約55%之間（例如，約50%)之量存在。 在某些實施例中，第一聚合物係HPMCAS。在某些實施 例中’第二聚合物係HPMC。在某些實施例中，第一聚合 物係HPMC且第二聚合物係HPMCAS。 在一個實施例中，本揭示内容提供VX-950之固體分散 體’例如，非晶形固體分散體。舉例而言，本發明提供一 種包含VX-950、若干聚合物之混合物、及一或多種可選助 溶表面活性劑的非晶形固體分散體。當將該固體分散體經 口投與哺乳動物（例如，大鼠、狗或人）後，該分散體可提 高VX-950之水溶性及生物利用度。在某些態樣中，固體分 散體中VX-950之至少一部分係呈非晶形狀態（例如，至少 約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約 70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約 90%、至少約95%、至少約98%、或至少約99%)。在較佳 實施例中，該固體分散體基本上或實質上不含結晶VX-950 〇 在某些固體分散體中，VX-950(例如，非晶形VX-950)係 以佔固體分散體總重量之至多約99%(例如，至多約98%、 119580.doc -15- 200812611 至多約80%、至多 至多約60%、至多 至多約95%、至多約90%、至多約85%、 約70%，較佳至多約70%、至多約65%、 在其他實施例中， 約55%且更佳至多約50%)之量存在 如，至少約2%、 至少約6%、至少 VX-950係以佔固體分散體之至少約ι%(例 至少約3%、至少約4%，較佳至少約5〇/〇、 約7%、至少約8%、至少約9%，更佳至少約1〇%且甚至更 佳至少約50%)之量存在。如在本文實例中所示，本揭示内

容包括其中VX-950係以約50重量％(且更具體而言係約49 5 重量％)之量存在的固體分散體。 在某些實施例中，當VX-950存於固體分散體中時，則 至少約60重量％(例如，至少約65重量％、至少約7〇重量 %、至少約75重量％，較佳至少約8〇重量％、至少約以重 量％、至少約90重量％、至少約95重量％、至少約98重量 °/〇、或至少約99重量％)之VX-950係呈非晶形形式。本發明 亦包括其中所有或實質所有VX-950係呈非晶形形式之分散 體。 在某些實施例中，包含VX-950之分散體包括VX-950之 L-同分異構體及同分異構體（例如，1:1)的混合物，或 VX-950可呈任一同分異構體之實質純淨形式。舉例而言， 本發明包括約60:40之L:D (+/- 5%)的混合物。在某些實施 例中’約95%、約98%、或約98%以上之量的VX-950係L-同分異構體。 非晶形固體分散體通常呈現玻璃態轉變溫度，在此溫度 下該分散體自玻璃狀固體轉變成橡膠狀組合物。一般而 119580.doc -16- 200812611 吕，玻璃態轉變溫度愈高，則分散體之物理穩定性愈大。 玻璃態轉變溫度之存在通常表示至少大部分組合物（例 :，分散體)係呈非晶形狀態，用於醫藥應用之固體分 散體的玻璃態轉變溫度（Tg)通常為至少約50。(：。在某些實 也例中更呵溫度為較佳。因此，在某些實施例中了本揭 不内谷之固體分散體具有至少約100°C (例如，至少約100 C、。至少約lore、至少約11(rc、至少約115。〇、至少約 12〇°C。、至少約125。〇、至少約13(rc、至少約135。〇、至少 C至少約15〇 C、至少約160。〇、至少約17〇。〇、至 t H75°c、至少約18(rc、或至少約19〇°c^Tg。在某些 較佳實施例中，丁g係高達約200它。除非另有說明，否則 本文所述玻璃態轉變溫度係在乾燥條件下量測。 在另一態樣中，本揭示内容之特徵係非晶形vx_950及 數種聚合物（例如，如本文所述者）之醫藥組合物。 在一較佳實施例中，固體分散體呈現預定水平之物理 及/或化學穩定性。例如，當在密閉防水容器（例如，琥珀 玻璃瓶或高密度聚乙烯（HDPE)容器）中於25t下儲存時， 固體分散體保留約50%、約60%、約70%、約8〇%、約 90%、約95%、約98%、或約99%之非晶形νχ_95()。 在某些實施例中，非晶形VX_95〇實質上不含結晶νχ_ 950 〇 在某些實施例中，醫藥組合物包含非晶形νχ_95〇及數 種聚合物作為固體分散體、及一或多種表面活性劑、醫藥 上可接受之惰性物質或醫藥上可接受之載劑。 119580.doc -17- 200812611 在某些實施例中，數種聚合物包含一種或一種以上水溶 性聚合物或部分水溶性聚合物。 在某些實施例中，該VX-950相對於結晶VX-950具有改 良物理或化學穩定性。 在某些實施例中，與不存在數種聚合物之醫藥組合物相 比或與純淨VX_950相比，數種聚合物可使非晶形VX-950 之結晶量或結晶率減少至少約10%(例如，至少約20%、至 少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約 70%、至少約80%或至少約90%)。 在某些實施例中，與不存在數種聚合物之醫藥組合物相 比或與純淨VX-95 0相比，數種聚合物可使醫藥組合物之化 學或物理穩定性提高至少約10%(例如，至少約20%、至少 約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約 70%、至少約80%、或至少約90%)。 在某些實施例中，該VX-950相對於非晶形VX-950於不 存在數種聚合物時具有改良物理或化學穩定性。 在某些實施例中，數種聚合物包括HPMC或HPMCAS。 在某些態樣中，本揭示内容之特徵係包含下列之醫藥組 合物： VX_950之非晶形固體分散體，其中該VX-950係佔醫藥 組合物之約2 5 - 8 5 % wt/wt， 數種聚合物，其中該數種聚合物包括兩種纖維素聚合 物，且其中數種聚合物係佔醫藥組合物之約15-75% wt/wt，及 119580.doc -18- 200812611 表面活性劑，其中該表面活性劑係佔醫藥組合物之約 0.5-2% wt/wt 〇 在某些實施例中，其中纖維素聚合物係HPMC或 HPMCAS。 在某些實施例中，該表面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他 命E TPGS。 在某些實施例中，該VX-950係佔醫藥組合物之約55%至 約70% wt/wt，該表面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命£ TPGS且係佔醫藥組合物之約1% wt/wt，且數種聚合物包括 HPMC及HPMCAS，佔醫藥組合物之約44%至約29% wt/wt，從而總計佔該組合物之100% wt/wt。 在某些實施例中，VX-950係佔醫藥組合物之約55% wt/wt，數種聚合物係佔醫藥組合物之約44% wt/wt，且表 面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且佔醫藥組合物 之約1 % wt/wt。在某些實施例中，數種聚合物包括約 55.5% wt/wt HPMCAS及約 44.5% wt/wt HPMC。 在某些實施例中，VX-950係佔醫藥組合物之約55% wt/wt，數種聚合物係佔醫藥組合物之約44% wt/wt，且表 面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且係佔醫藥組合 物之約1% wt/wt。在某些實施例中，數種聚合物包括約 33% wt/wt HPMCAS及約 67% wt/wt HPMC。 在某些實施例中，VX-950係佔醫藥組合物之約60% wt/wt，數種聚合物係佔醫藥組合物之約39% wt/wt，且表 面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且佔醫藥組合物 119580.doc -19- 200812611 之約1 % wt/wt。在某些實施例中，數種聚合物包括約63% wt/wt HPMCAS及約 36% wt/wt HPMC 〇 在某些實施例中，VX-950係佔醫藥組合物之約65% wt/wt，數種聚合物係佔醫藥組合物之約34% wt/wt，且表 面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且佔醫藥組合物 之約1% wt/wt。在某些實施例中，數種聚合物包括約50% wt/wt HPMCAS及約 50% wt/wt HPMC 〇 在某些實施例中，VX-950係佔醫藥組合物之約70% wt/wt，數種聚合物係佔醫藥組合物之約29% wt/wt，且表 面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且佔醫藥組合物 之約1% wt/wt。在某些實施例中，數種聚合物包括約33% wt/wt HPMCAS及約 67% wt/wt HPMC。 在另一態樣中，本揭示内容之特徵係一種包含非晶形 VX-95 0作為固體分散體及一或多種表面活性劑、聚合物、 醫藥上可接受之惰性物質或醫藥上可接受之載劑（例如， 如本文所述者）的醫藥組合物。 在一較佳實施例中，固體分散體呈現預定水平之物理 及/或化學穩定性。例如，當在密閉防水容器（例如，琥珀 玻璃瓶或高密度聚乙烯（HDPE)容器）中於25°C下儲存時， 固體分散體保留約50%、約60%、約70%、約80%、約 90%、約95%、約98%、或約99%之非晶形VX-950。 在一較佳實施例中，當投與進食受試者時，固體分散體 呈現至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、 至少約90%、至少約95%、至少約98%、或至少約99%之生 119580.doc -20· 200812611 物利用度，如同投與禁食受試者一般。 在一較佳實施例中，當投與禁食受試者時，固體分散體 呈現至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、 至少約90%、至少約95%、至少約98%、或至少約99%之生 物利用度，如同投與進食受試者一般。 在某些實施例中，該組合物包括若干聚合物之混合物且 該聚合物混合物包括一種或一種以上水溶性聚合物或部分 水溶性聚合物。 在某些實施例中，該VX-950相對於結晶VX-950具有改 良物理或化學穩定性。在某些實施例中，該固體分散體具 有較純淨非晶形VX-950玻璃態轉變溫度更高之玻璃態轉變 溫度。在某些實施例中，該VX-950具有較純淨非晶形VX-950之弛豫率更 低之弛豫率。 在某些實施例中，若干聚合物之混合物包含纖維素聚合 物，例如，HPMC 或 HPMCAS。 在某些實施例中，若干聚合物之混合物包含HPMC及/或 HPMCAS。 在某些實施例中，該醫藥組合物亦包括表面活性劑，其 存於溶液中或作為VX-950顆粒之組份或者係二者之情況。 表面活性劑可為（例如）SLS或維他命E或其衍生物（例如， 維他命E TPGS)。 製備一形式、分散體、組合物或調配物之方法闡述於本 文中。 因此，本文闡述一種用於製備非晶形形式之VX-950的 119580.doc -21 - 200812611 方法’其包括噴霧乾燥。-個實施例提供-種藉由將vx-9二 與適宜溶劑混合以形成混合物且隨後對該混合物實施 贺霧乾燥以獲得非晶形形式之νχ_95()來製備非晶形形式之 VX-950的方法。該混合物可為溶液或懸浮液。 在另-態樣中’本揭示内容之特徵係—種按照本文所述 方法製備的固體分散體。 本揭示内容亦提供一種用於製備νχ_95〇之固體分散體 的方法，其包括： a) 形成VX-950、若干聚合物（例如，抑制結晶之聚合物 或穩定聚合物）之混合物、及溶劑之溶液； b) 自該溶液迅速去除溶劑以形成包含νχ_95〇及抑制結晶 之聚合物混合物的固體非晶形分散體。在某些實施例中， 溶劑係藉由噴霧乾燥去除。 應理解，可實施喷霧乾燥且其經常於惰性氣體存在下實 施。在某些實施例中，涉及噴霧乾燥之製程可於超臨界流 體（包括二氧化碳或二氧化碳之混合物）存在下實施。 因此’在另一實施例中，本揭示内容提供一種用於製備 VX-950之固體分散體的方法，其包括： a) 形成VX-950、若干聚合物（例如，下列中之一或多 種：支持聚合物、抑制結晶之聚合物、或穩定聚合物）之 混合物及溶劑（或若干溶劑之混合物）的混合物；及 b) 對該混合物實施噴霧乾燥以形成包含VX-950之固體分 散體。 視情況可對濕噴霧乾燥分散體實施乾燥後處理及/或拋 119580.doc -22- 200812611 光處理至低於ICH或規定殘留溶劑要求。 此等方法可用於製備本揭示内容之組合物。該等方法中 所用組份之量及特徵可為如本文所述。 在某些實施例中，用於製備含有非晶形形式VX-950及 數種聚合物之固體分散體的方法包括：對VX-950及數種聚 合物實施噴霧乾燥以提供VX-950之固體分散體。 在某些實施例中，該方法包括將VX-950、數種聚合物 及適宜溶劑混合以形成混合物且隨後對該混合物實施喷霧 乾燥以獲得VX-950之固體分散體。 在某些實施例中，該方法包括： a) 形成包含VX-950、數種聚合物及溶劑之混合物；及 b) 對該混合物實施喷霧乾燥以形成包含VX-950之固體分 散體。 在某些實施例中，數種聚合物包括HPMC及/或 HPMCAS。 在某些實施例中，數種聚合物係以佔固體分散體重量之 自約20%至約60%之量存在。 在某些實施例中，如幹聚合物之混合物係以佔固體分散 體重量之自約30%至約70%之量存在。 在某些實施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如，維他命E TPGS)。 在某些實施例中，該溶劑包括二氣甲烷。在某些實施例 中，該溶劑包括丙酮。在某些實施例中，該溶劑包括二氯 119580.doc -23- 200812611 曱烷及丙酮之混合物。舉例而言，該溶劑可包含自約0〇/〇 至約30%之丙酮及自約70%至約100%之二氯甲烷，或該溶 劑可包含自約0%至約40%之丙酮及自約60%至約loo%之二 氣曱烧。一氣甲烧與丙_之其他例示性比例包括8 〇: 2 〇、 75:25、70:30及 60:40 〇 在某些實施例中，該混合物進一步包括表面活性劑，例 如，月桂基硫酸納（SLS)或維他命ETPGS。 在某些實施例中，該溶劑包括二氯甲烧。 在某些實施例中，該溶劑包括丙酮。 在某些實施例中，該溶劑包括自約〇%至約3〇%之丙酮及 自約70%至約100%之二氯甲烷。 在某些實施例中，該溶劑包括自約〇%至約4〇0/。之丙酮及 自約60%至約100%之二氯甲烷。 在某些實施例中，按照本文所述製程製備固體分散體。 在一個態樣中，本揭示内容之特徵係一種用於治療哺乳 動物HCV感染的方法’其包括投與本文所述固體分散體。 在一個悲樣中，本揭示内容之特徵係一種包含本文所揭 示VX-950之固體分散體的醫藥封裝或套組。 在一個態樣中，本揭示内容之特徵係一種包含本文所揭 示VX-950之固體分散體的口服調配物（例如，片劑）。 在另一態樣中，本揭示内容之特徵係一種治療哺乳動物 HCV感染之方法。在一個實施例中，該方法包括投與非晶 形VX-950,其中該非晶形νχ州係如本文所定義。在另 一貝施例中，該方法包括投與本文所述固體分散體。 II9580.doc -24- 200812611 在另一實施例中，該方法包括投與一種選自下列之其他 藥劑··免疫調節劑；抗病毒劑；HCV NS3/4A蛋白酶之另 一抑制劑；IMI>DH之另一抑制劑；HC V生命週期中非 NS3/4A蛋白酶之靶標的抑制劑；内部核糖體插入之抑制 劑、廣譜病毒抑制劑；細胞色素p_45〇抑制劑；或其組 合。 在另一態樣中，本揭示内容之特徵係包含本文所述νχ_ 950組合物或非晶形νχ-950之醫藥包裝或套組。 藥物之非晶形形式呈現不同於結晶形式之性質（參見美 國專利第US 6,627,760號）。本揭示内容之實施例包括非晶 形VX-950，其在熱力學上處於較其對應結晶形式為高之能 級。因此，其在能量上更活躍且因此經常呈現更高亞穩定 溶解性、更迅速溶解性為以及更低的物理穩定性。前兩種 性質可用於提高該藥物之水溶性及生物利用度，而最後一 種性質可能會因使組合物呈現更低物理穩定性而對此目標 不利，其中生物利用度可能會由於藥物在儲存期間或在投 /、人類或動物後自其非晶形狀態重結晶而發生變化。 —為了改良非晶形固體（其通常較晶體形式更不穩定）之穩 定性，可使縣干聚合物之混合物與該藥物—㈣成非晶 形固體分散體系統。 、，製備含有VX-950之非晶形固體分散體遇到許多挑戰。 百先’ VX-950在水或大多數其他習用有機溶劑(包括丙 酮、乙酸乙醋及乙腈）中不會大量溶解。^95〇在室溫下 之水溶性實際上藉由帆„可檢敎該水賴並不依賴 119580.doc -25· 200812611 於pH。其次，VX-950已經顯示可與某些醇（例如， MeOH、EtOH及iPrOH)發生化學反應，此使得該等醇成為 不適宜溶劑。再次，VX-950之熔點係約240°C，使得若干 熱熔技術因VX-950在高溫下可能降解而有些不實用。因 此，適宜溶劑或溶劑混合物對於優化固體分散體之加工及 製備極為重要。

本揭示内容之非晶形固體分散體可明顯改良VX-950之 口服生物利用度。在適當表面活性劑或表面活性劑混合物 (例如，SLS或維他命E d-α聚乙二醇琥珀酸生育酚基酉旨 1〇〇〇(維他命E TPGS))存在下，可進一步提高生物利用 度。 相對於投與結晶VX-950，本揭示内容之非晶形固體分 散體在經口投與時可改良vx_95〇之生物利用度。在某些實 鉍例中，此等固體分散體係呈可方便地儲存及投與之固 態。可藉由選擇有機溶劑或溶劑混合物（例如，二氣甲 烧、丙嗣等）或超臨界流體（例如，包括二氧化碳）來成功地 實施並按比例擴大固體分散體之製造。在某些實施例中， 固體分散體可具有改良化學及物理穩定性。舉例而言，在 某些情況下’該等固體分散體可在習用儲存條件（室溫）下 保持化學及/或物理穩定至少2年。 發明者已經發現··在喷霧乾燥藥物或其他治療藥劑 如，該樂物或治療藥劑之固體分散體）期間改變溶劑（例 率=非揮發性或高沸點溶劑）可改良所得產物（例如， 該㈣或治療藥劑之固體分散體，如非晶形固體分散體) 119580.doc -26- 200812611 之性質。在笨此+主、、w 、_ ，、二㈡况下，在噴霧乾燥製程中包括非揮發性 ^ Ο弗點♦ $，丨作為溶劑混合物之组份可導致固化及/或乾 燥所得顆粒所需時間量增加，進而在某些情況下提供改良 ㈣例如，較使用不含非揮發性或高沸點溶劑之溶劑系 先所獲侍同種顆粒更大及/或更緻密及/或更易流動之顆 • 粒。 ^ 二樣中該方法包括對藥物或其他治療劑實施噴 _ 冑乾^之方法’该方法包括形成該藥物存f適宜溶劑或若 干/合Μ之組合（其中至少一種溶劑係非揮發性或高沸點溶 :以形成該藥物及寧劑之混合物)中的混合物並隨後對該 心口物實;噴務乾餘以獲得非晶形藥物產物。該混合物可 為〉谷液或懸浮液。 在某些實施财，該藥物係小分子藥物，例如，具有小 於約1000道爾頓（例如，小於約75〇道爾頓或小於約5〇〇道 爾頓）之分子量的藥物。 _ 在某些實施例中，該藥物係難溶性藥物。 該藥物可選自下列類別中之一種：鎮痛劑、消炎劑、驅 - 蟲劑、抗心律不整劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗 : 抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、 .抗南血壓劑、抗癔疾劑、抗偏頭痛劑、抗毒簟鹼劑、抗腫 瘤劑、勃起功能障礙改良劑、免疫抑制劑、抗原蟲劑、抗 甲狀腺劑、抗焦慮劑、鎮靜藥、安眠藥、精神抑制藥、2 文體阻斷劑、心臟收縮影響劑、腎上腺皮質類固醇、利尿 劑、抗帕金森病劑、胃腸劑、組胺受體拮抗劑、去角質 119580.doc -27- 200812611 劑、脂質調節劑、抗心絞痛劑、Cox-2抑制劑、白細胞三 烯抑制劑、大環内酯、肌肉鬆弛劑、營養劑、阿片樣鎮痛 劑、蛋白酶抑制劑、性激素、興奮劑、肌肉鬆弛劑、防骨 質疏鬆劑、抗肥胖劑、認知增強劑、抗尿失禁劑、營養性 油、抗良性前列腺肥大劑、必需脂肪酸、或非必需脂肪 酸。

在某些較佳實施例中，該藥物係抗病毒劑，例如，用於 治療C型肝炎（Hepc)之抗病毒劑，如HepC蛋白酶抑制劑。 在某些最佳實施例中，該藥物係VX_95〇 :

在某些實施例中，該溶劑係包含至少—種非揮發性溶劑 之若干溶劑組份的組合。舉例而言，該溶劑係包含揮發性 溶劑及非揮發性溶劑之若干組份的組合。 適宜揮發性溶劑t實例包括彼等單獨《與另—共溶劑之 組合可溶解或懸浮該藥物者。在某些較佳實例卜、溶㈣ 溶劑組合可完全溶解該藥物。

揮發性溶劑之實例包括二氣甲烷、 A 乳甲況丙嗣、氯仿及THF。 非揮發性溶劑之實例包括钱^ 貝1夕J u祜如冰醋酸等有機酸、DMS〇、 DMF或水。 在某二κ施例中，非揮發性溶劑係存於溶劑系統中之組 119580.doc -28· 200812611 至約12重量％、戎白幼ς舌旦^ "、、、、重里/〇至約10重量％)存於溶劑中之 組份存在。 份°舉例而言’非揮發性溶劑係作為以自μ重量％至約 2〇重量％(例如’自約3重量％至約15重量。/。、自約4重量％

在某些較佳實施例中’溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氯甲烧及丙酮㈣干溶劑之組合與諸如冰醋酸等非揮發性 溶劑的組合。舉例而t，溶劑系、统包括自約40%至約80% 之二氣甲燒、自約2G%至約35%之丙酮及自約1%至約15% 之冰醋酸（例如，自約篇至約鳩之二氯甲烧、自約挑 至約30%之丙酮及自約3%至約12%之冰醋酸）。 在某些實施例中，該溶劑系統包括冰醋酸。 在某些貝靶例中，該等溶劑系統包括冰醋酸與諸如丙酮 及/或二氯曱烷等至少一種揮發性溶劑（例如，二氣甲烷及 丙嗣之混合物）的組合。 在某些實施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如，維他命£ TPGS)。 在某些較佳實施例中，溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氯甲烧及丙酮等若干溶劑之組合與諸如水等非揮發性溶劑 的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二 氯甲烷、自約20%至约35%之丙酮及自約〇」〇/〇至約15%之 水（例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25〇/〇至約 30%之丙酮及自約1%至約5%之水）。 在某些實施例中，該溶劑系統包括水。 119580.doc -29- 200812611 二某，例中，該溶劑系統包括水與至少一種諸如丙 、3人 風甲烧等揮發性溶劑（例如，二氯甲烧及丙酮之 混合物）的組合。 在某些實施例中’該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫_(似）或維他命E或其衍生物（例如 TPGS) 〇

在另一態樣中，健乾燥方法包括形錢物與—或多種 聚口物之固體分散體’該方法包括形成或提供該藥物及該 (等）聚合物存於適宜溶劑或若干溶劑之組合（其中至少一種 溶劑係非揮發性或高彿點溶劑以形成藥物、聚合物及溶劑 之混合物）中的混合物且隨後對該混合物實施噴霧乾燥以 獲得固體分散體藥物產物。該混合物可為溶液或懸浮液。 在較佳實施例中，該固體分散體產物係非晶形固體分散 體。例如，實質上不含結晶藥物產物之非晶形固體分散 體0 用於固體分散體之聚合物的實例包括一或多種水溶性聚 合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包 括但不限於纖維素衍生物（例如，羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素（HPC))或乙基纖維素；聚乙稀基 啦咯啶ig (PVP);聚乙二醇（PEG);聚乙烯醇（PVA);丙烯 酸_，例如，聚甲基丙稀酸醋(例如，Eudragit® E);環糊 精（例如，β-環糊精）及其共聚物和衍生物，包括（例 如）PVP-VA(聚乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯）。 在某些較佳實施例中，該聚合物係羥丙基甲基纖維素 119580.doc -30· 200812611 (HPMC)，例如 HMPC60SH50、HPMC E50 或 HPMCE15。 在某些實施例中，聚合物係pH-依賴性腸溶聚合物。此 等pH-依賴性腸溶聚合物包括但不限於纖維素衍生物（例 如，鄰苯二曱酸乙酸纖維素（CAP))、鄰苯二甲酸羥丙基甲 : 基纖維素（HPMCP)、琥珀酸乙酸羥丙基曱基纖維素 , (HPMC AS)、羧曱基纖維素（CMC)或其鹽（例如，鈉鹽，如 (CMC-Na));偏苯三酸乙酸纖維素（C AT)、鄰苯二甲酸乙酸 羥丙基纖維素（HPCAP)、鄰苯二甲酸乙酸羥丙基甲基纖維 ® 素（HPMCAP)及鄰苯二甲酸乙酸甲基纖維素（MCAP)或聚甲 基丙烯酸醋（例如，Eudragit® S)。 在某些較佳實施例中，該聚合物係琥珀酸乙酸羥丙基甲 基纖維素（HPMCAS)，例如 HMPC AS-HG。 在另一實施例中，該（等）聚合物係不溶性交聯聚合物， 例如，聚乙稀基ϋ比洛0定_ (例如，克洛帕維酮）。 在另一實施例中，該（等）聚合物係聚乙烯基°比咯啶酮 赢 （PVP)。 在某些實施例中，該聚合物係兩種或多種聚合物之混合 物（例如，2種纖維素聚合物（如HPMC及HPMC AS)之組 合）。 在某些實施例中，該（等）聚合物係以佔固體分散體之自 /約30重量％至約70重量％之量存在。 在某些實施例中，該藥物係小分子藥物，例如具有小於 約1000道爾頓（例如，小於約750道爾頓或小於約500道爾 頓）之分子量的藥物。 119580.doc -31- 200812611 在某些實施例中，該藥物係難溶性藥物。 該藥物可選自下列類別中之一種：鎮痛劑、消炎劑、驅 蟲劑、抗心律不整劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗 抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗真、抗痛風劑、 抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭痛劑、抗毒簟鹼劑、抗腫

瘤劑、勃起功能障礙改良劑、免疫抑制劑、抗原蟲劑、抗 曱狀腺劑、抗焦慮劑、鎮靜藥、安眠藥、精神抑制藥、 /5-受體阻斷劑m缩影響劑、腎上腺皮f類固醇、 利尿劑、抗帕金森病劑、胃腸劑、組胺受體拮抗劑、去角 質劑、脂質調節劑、抗心絞痛劑、c〇x_2抑制齊!、白細胞 三烯抑制劑、大環内酯、肌肉鬆弛劑、營養劑、阿片樣鎮 痛劑、蛋白酶抑制劑、性激素、興奮劑、肌肉鬆弛劑、防 骨質疏鬆劑、抗肥胖劑、認知增強劑、抗尿失禁劑、營養 性油、抗良性前列腺肥大劑、必需脂肪酸、或非必需脂肪 酸0 在某些較佳實施例中，該藥物係抗病毒劑，例如用於治 療HepC之抗病毒劑，如HepC蛋白酶抑制劑。在某此最件 實施例中，該藥物係VX-95 0 :

r 在某些實施例中’該溶劑係包含至少一種非揮發性溶劑 119580.doc -32- 200812611 之若干溶劑組份的組合。舉例而言，該溶劑係包含揮發性 溶劑及非揮發性溶劑之若干組份的組合。 適宜揮發性溶劑之實例包括彼等單獨或與另—共溶劑之 組合可溶解或懸浮該藥物者。在某些較佳實例中，溶劑或 溶劑組合可完全溶解該藥物。 揮發性溶劑之實例包括二氯甲燒、丙_、氯仿及™。 非揮發性溶劑之實例包括諸如冰醋酸等有機酸、dms〇、 DMF或水。

在某些實施例中’非揮發性溶劑係存於溶劑系統中之組 份。舉例而言，非揮發性溶劑係作為以自約1重量％至約 20重量❶/。（例如，自約3重量％至約15重量％、自約*重量％ 至約12重量％、或自約5重量％至約1〇重量％)存於溶劑中之 組份存在。 在某些較佳實施例中，溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如冰醋酸等非揮發性 溶劑的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約4〇%至約8〇% 之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15〇/〇 之冰醋酸（例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25% 至約30%之丙酮及自約3%至約12%之冰醋酸）。 在某些較佳實施例中，溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如水等非揮發性溶劑 的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約4〇%至約8〇%之二 氯甲燒、自約20%至約35%之丙酮及自約ο」％至約15%之 水（例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約 I19580.doc -33- 200812611 30¼之丙酮及自約i%至約5%之水）。 在某1貝施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命£或其衍生物（例如，維他命E TPGS)。 在另一態樣中，該方法包括： a) 形成或提供難溶於水之藥物、至少一種聚合物、及包 含至少一種非揮發性溶劑之溶劑系統的混合物，並 b) 對該混合物實施噴霧乾燥以形成包含難溶於水之藥物 的固體分散體從而獲得該藥物之固體分散體。 在某些實施例中，該藥物係小分子藥物，例如具有小於 約1000道爾頓（例如，小於約75〇道爾頓或小於約5⑼道爾 頓）之分子量的藥物。 該藥物可選自下列類別中之一種：鎮痛劑、消炎劑、驅 蟲劑、抗心律不整劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗 抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、 抗高血壓劑、抗癔疾劑、抗偏頭痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗腫 瘤劑、勃起功能障礙改良劑、免疫抑制劑、抗原蟲劑、抗 甲狀腺劑、抗焦慮劑、鎮靜藥、安眠藥、精神抑制藥、卜 受體阻斷劑、心臟收縮影響劑、腎上腺皮質類固醇、利尿 劑、抗帕金森病劑、胃腸劑、組胺受體拮抗劑、去角質 劑、脂質調節劑、抗心絞痛劑、Cox-2抑制劑、白細胞三 烯抑制劑、大環内酯、肌肉鬆弛劑、營養劑、阿片樣鎮痛 劑、蛋白酶抑制劑、性激素、興奮劑、肌肉鬆弛劑、防骨 質疏鬆劑、抗肥胖劑、認知增強劑、抗尿失禁劑、營養性 119580.doc -34- 200812611 油、抗良性前列腺肥大劑、必需脂肪酸、或非必需脂肪 酸。 在某些較佳實施例中，該藥物係抗病毒劑，例如用於治 療HepC之抗病毒劑’如HepC蛋白酶抑制劑。在某此最佳 實施例中，該藥物係VX-950 :

VX-950。 在某些實施例中，該溶劑係包含至少一種非揮發性溶劑 之若干溶劑的組合。舉例而言，該溶劑係包含揮發性溶劑 及非揮發性溶劑之若干組份的組合。 適宜揮發性溶劑之實例包括彼等單獨或與另一共溶劑之 組合可溶解或懸浮該藥物者。在某些較佳實例中，溶劑或 溶劑組合可完全溶解該藥物。 揮發性溶劑之實例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF。 非揮發性溶劑之實例包括諸如冰醋酸等有機酸、 DMSO、DMF或水。 在某些實施例中，非揮發性溶劑係存於溶劑系統中之組 份。f例而言，非揮發性溶劑係作為以自約i重量％至約 重里/〇(例如，自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自 約5〇/〇至約1〇%)存於溶劑中之組份存在。 在某些較佳實施例中’溶劑系統係揮發性溶劍或諸如二 119580.doc -35- 200812611 氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如冰醋酸等非揮發性 溶劑的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80% 之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15% 之冰醋酸（例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25% 至約30%之丙酮及自約3%至約12%之冰醋酸）。 在某些較佳實施例中，溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如水等非揮發性溶劑 的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二 氣甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約0.1%至約15%之 水（例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約 30%之丙酮及自約1%至約5%之水）。 在某些實施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如，維他命E TPGS) 〇 .用於固體分散體之聚合物的實例包括一或多種水溶性聚 合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包 括但不限於纖維素衍生物（例如，羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素（HPC))或乙基纖維素；聚乙烯基 吡咯啶酮（PVP);聚乙二醇（PEG);聚乙烯醇（PVA);丙烯 酸酯，例如聚曱基丙稀酸酯（例如，Eudragit® E);環糊精 (例如，石-環糊精）及其共聚物及衍生物，包括（例如）PVP-VA(聚乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯）。 在某些較佳實施例中，該聚合物係羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，例如 HPMC60SH50、HPMC E50 或 HPMCE15。 119580.doc •36- 200812611 在某些實施例中，聚合物係pH-依賴性腸溶聚合物。此 等pH-依賴性腸溶聚合物包括但不限於纖維素衍生物（例 如，鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP))、鄰苯二曱酸羥丙基甲 基纖維素（HPMCP)、琥珀酸乙酸羥丙基曱基纖維素 (HPMCAS)、羧曱基纖維素（CMC)或其鹽（例如，鈉鹽，如 (CMC-Na));偏苯三酸乙酸纖維素（CAT)、鄰苯二甲酸乙酸 羥丙基纖維素（HPCAP)、鄰苯二曱酸乙酸羥丙基曱基纖維 素（HPMCAP)及鄰苯二曱酸乙酸甲基纖維素（MCAP)或聚甲 基丙稀酸ϊ旨（例如，Eudragit® S)。 在某些較佳實施例中，該聚合物係琥珀酸乙酸羥丙基甲 基纖維素（HPMCAS)，例如，HPMC AS-HG。 在另一實施例中，該（等）聚合物係不溶性交聯聚合物， 例如聚乙稀基σ比17各咬酮（例如，克洛帕維酮）。 在另一實施例中，該（等）聚合物係聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)。 在某些實施例中，該聚合物係兩種或多種聚合物之混合 物（例如，2種纖維素聚合物（例如HPMC及HPMCAS)之組 合）。 在某些實施例中，該（等）聚合物係以佔固體分散體之自 約30重量％至約70重量％之量存在。 在某些實施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如，維他命E TPGS) 〇 在另一態樣中，本揭示内容提供一種用於製備VX-950 119580.doc -37- 200812611 之固體分散體的方法，其包括： a)形成或提供VX-950、纖維素聚合物及溶劑之溶液，其 中該溶劑包括至少一種非揮發性溶劑組份（例如，冰醋 酸）； ： b)對該混合物實施喷霧乾燥以形成包含VX-950及纖維素 ， 聚合物之固體非晶形分散體。 在某些實施例中，該聚合物係HPMC、HPMCAS或其混 合物。在某些較佳實施例中，該聚合物係HPMCAS或係 ® HPMC及HPMCAS之混合物。 適宜揮發性溶劑之實例包括彼等單獨或與另一共溶劑之 組合可溶解或懸浮該藥物者。在某些較佳實施例中，該溶 劑或溶劑組合可完全溶解該藥物。 揮發性溶劑之實例包括二氯甲烷、丙酮、氣仿、THF。 非揮發性溶劑之實例包括諸如冰醋酸等有機酸、 DMSO、DMF、或水。 φ 在某些實施例中，非揮發性溶劑係存於溶劑系統中之組 份。舉例而言，非揮發性溶劑係作為以自約1重量％至約 20重量％(例如，自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自 約5%至約10%)存於溶劑中之組份存在。

1T 在某些較佳實施例中，溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氣甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如冰醋酸等非揮發性 溶劑的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80% 之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15% 之冰醋酸（例如，自約50%至約70%之二氣甲烷、自約25% 119580.doc -38· 200812611 至約30%之丙酮及自約3%至約12%之冰醋酸）。 在某些較佳實施例中，溶劑系統係揮發性溶劑或諸如二 氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如水等非揮發性溶劑 的組合。舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二 氯曱烷、自約20%至約35%之丙酮及自約0.1%至約15%之 水（例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約 3 0%之丙酮及自約1%至約5%之水）。 在某些實施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如， 月桂基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如，維他命E TPGS) 〇 在某些實施例中，該溶劑包括二氯曱烷、丙酮、及冰醋 酸之混合物。 在另一態樣中，本揭示内容提供一種用於製備VX-950 之固體分散體的方法，其包括： a) 形成或提供VX-950、至少一種纖維素聚合物及溶劑之 混合物，其中該溶劑包括冰醋酸；並 b) 對該混合物實施喷霧乾燥以形成包含VX-950之固體分 散體。 在某些實施例中，該聚合物係HPMC、HPMCAS、或其 混合物。在某些較佳實施例中，該聚合物係HPMC AS或係 HPMC及HPMCAS之混合物。 在某些實施例中，該溶劑亦包括揮發性溶劑或可溶解或 懸浮該藥物及聚合物之若干溶劑的組合。在某些較佳實例 中，該溶劑或溶劑組合可完全溶解該藥物及聚合物。 119580.doc -39- 200812611 在某些較佳實施例中，該溶劑包括二氯甲烷及丙酮之混 合物。 在某些實施例中，冰醋酸係作為以自約1重量％至約20 重s %(例如，自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自約 5%至約1〇〇/。）存於溶劑中之組份存在。 在某些實施例中，該溶劑包括二氯甲烷、丙酮、及冰醋 酸之混合物。 在某些實施例中，溶劑系統包括自約40%至約80%之二 氯曱烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約1%至約15%之 冰醋酸（例如，自約50%至約7〇%之二氯甲烷、自約25%至 約3〇%之丙_、及自約3%至約12%之冰醋酸）。 在某些較佳實施例中，溶劑系統包括自約40%至約80% 之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約〇1%至約 15%之水（例如，自約5〇%至約7〇%之二氯甲烷、自約μ% 至約3〇%之丙酮、及自約1%至約5%之水）。 在某些實施例中，該混合物亦包括表面活性劑，例如，

月私基硫酸鈉（SLS)或維他命E或其衍生物（例如 TPGS) 〇 P 2個悲樣中，本揭示内容提供藉由本文所述方法製備 ^物。例如，藥物(例如，νχ_95〇)之固體 明摇役 ）之非晶形固體分散體。舉例而言，本發 月k供一種包含藥& m -或^ X-95〇)、至少—種聚合物及 TPGJ可日選助溶表面活性劑(例如’ SLS或維他命E 之非晶形固體分散體。當將制體分散體經口投與 H9580.doc 200812611 藥物H(例如’大鼠、狗或人類）時，該分散體可提高該 '中n ，vx_950)之水溶性及生物利用度。在某些態樣 中’固體分散體中該藥物（例如，νχ_95〇)之至少一部 (例如，至φ % 、、’、。、至少約55%、至少約60%、至少約 =至少約观、至少約⑽、至少約祕、至少約 99爆至^約9〇%、至少約95%、至少約98%、或至少約 0 '、呈非晶形狀態。在較佳實施例中，該固體分散體基 上或實質上不含結晶藥物(例如，νχ_95〇)。 應理解’噴霧乾燥可於惰性氣體存在下實施。在某些實 j中涉及噴務乾煉之製程可於超臨界流體（包括二氧 化碳或二氧化碳之混合物）存在下實施。 旦ί文所用"難溶性藥物"意指基本上完全不溶於水或極少 ::於水之藥物。該術語可應用於具有大於上⑻毫升之劑 里^克）、水'合性（笔克/宅升）比例的任一有益治療劑，其 中Θ藥物办解性係中性（例如’游離驗或游離酸）形式在不 含緩衝劑水中之溶解性。此定義包括但不限於基本上不且 有水溶性（小於1.0微克/毫升）之藥物。 /、 全部引用專利案、專利申請案、及參考文獻之全文皆以 引用方式併入本文中。儒甚山 又γ倘右出現衝突，則以本申請案 準。 本揭不内H或多個實施例之詳情陳述於下文隨附說 明中。自該說明内容及申請專利範圍可清楚地瞭解本揭示 内容之其他特徵、目標及優點。 【實施方式】 119580.doc -41. 200812611 概言之，人們已經發現：在對大鼠經口投與VX-950之 微晶藥物粉末後，絕對生物利用度係小於0.5%。VX-950 與習用醫藥賦形劑之簡單混合物在經口投與哺乳動物後呈 現類似低的生物利用度。包含呈結晶形式之VX-950的組合 : 物（即，其中大部分VX-950係呈結晶形式）通常不會達成可 : 提供足夠VX- 9 5 0治療效應之程度的藥物吸收。本文所述組 合物提供相對改良生物利用度。因此，在某些實施例中， 提供非晶形VX-950之製劑。舉例而言，本發明闡述一種實 ^ 質上不含雜質（例如，結晶VX-950)之純化製劑。在某些實 施例中，本揭示内容包括呈包含VX-950之固體分散體形式 的醫藥組合物。本揭示内容之組合物係穩定的、易於投與 並在投與後呈現VX-950之高生物利用度。 在某些實施例中，VX-950係以自約5重量％至約95重量 %(例如，自約30%至約90%，較佳高達約55%(例如，53% 至57%)、高達約60%(例如，58%至62%)、高達約65%(例 • 如，63%至67%)、高達約70%(例如，68%至72%)、高達約 75%(例如，73%至77%)、高達約80%(例如，78%至82%)、 高達約85%(例如，83%至87%)或高達約90%(例如，88%至 ^ 92%))之量存在。VX-950係D-同分異構體及L-同分異構體 之混合物或係任一同分異構體之實質純淨產物。VX-950較 佳係實質非晶形，例如，至少約50%之VX-950係非晶形、 至少約55%之VX-950係非晶形、至少約60%之VX-950係非 晶形、至少約65%之VX-950係非晶形、至少約70%之VX-950係非 晶形、 至少約 75% 之 VX-950係非 晶形、 至少約 119580.doc -42- 200812611 80%之VX_950係非晶形、至少約85%之VX-950係非晶形、 至少約90%之VX-950係非晶形、至少約95%之VX-950係非 晶形、至少約98%之VX-950係非晶形、至少約99%之 95〇係非晶形、或實質全部VX_95〇係非晶形。

本文所用術語，，非晶形”係指不具有長程有序之原子定位 的固體材料。非晶形固體通常係其中分子係以隨機方式排 列以致無良好界定排列且長程無序的過冷液體。非晶形固 體通常係各向同性的（即，沿所有方向呈現類似性質）且不 具有確定的熔點。舉例而言，非晶形材料係在其χ_射線粉 末繞射（XRPD)圖案中不具有尖銳特徵結晶峰之固體材料 (即’藉由XRPD測定其不為結晶）。相反，在其XRpD圖案 中出現個或多個寬峰^列如，色圈）。寬峰（例如，色圈） 係非晶形固體之特徵。關於非晶形材料與結晶材料之 XRPD的對比’參見美國專利第2⑽物嶋237號。 本文所用”結晶固體"係指其中結構單元係以固定幾何圖 案或晶格排列以使結晶固體具有穩固長程有序的化合物或 組合物。組成結晶結構之單元可為原子、分子、或離子。 結晶固體顯示確定的熔點。 '本文所用”分散髒”及> u v _ 係心其中一種物質（分散相）以離散 兀分佈於第二物暂r $ a 、（連、、只相或媒劑）中之分散系統。分散 "有m化（例如，膠態顆粒之大小可為奈米 寸至數微米）。一私 _ 股而$，分散相可為固體、液體或 體。倘若為固體分卫 政體，則分散相及連續相二者均為 體。在醫藥廊用+ 、…、 ，固體分散體可包括存於非晶形聚合: 119580.doc •43- 200812611 (連續相）中之結晶藥物、 +口 曰果物u政相），或另一選擇為存於非晶 形聚合物(連續相)中之非晶形藥物(分散相）。I某些實施 例中，非晶形固體分散體包括構成分散相之聚合物（及可 選用之表面活性劑），且該藥物構成連續相。 術語”非晶形固體分散體"通常係指兩種或多種組份之固 體分散體’該等組份通常為藥物及聚合物(或數種聚合 物）彳一可此^有諸如表面活性劑或其他醫藥賦形劑等其 他組份’ &中該藥物係位於非晶形相中，且該等其他組份 可提高非晶形藥物之物理穩定性及/或溶解度及/或溶解 性。 本文所提供固體分散體係本揭示内容之特別佳實施例。 固體分散體通常包括分散於適當載體介質（例如，固態載 體）中之化合物。在某些實施例中，本揭示内容之載體包 括聚合物（例如，水溶性聚合物或部分水溶性聚合物）^較 佳地，在某些實施例中，該載體包括數種聚合物，較佳為 一種或多種水溶性聚合物或一種或多種部分水溶性聚合 物、或其組合。 示例性固體分散體係VX-950與數種聚合物之共沉澱物 或共熔體。”共沉澱物"係在將藥物及數種聚合物溶於溶劑 或溶劑混合物繼而去除該溶劑或溶劑混合物後之產物。有 時，可將若干聚合物之混合物懸浮於溶劑或溶劑混合物 中。該溶劑或溶劑混合物包含有機溶劑及超臨界流體。該 溶劑或溶劑混合物亦可含有非揮發性溶劑，例如，冰醋酸 或水。”共熔體"係在將藥物及聚合物加熱至熔化（視情況於 119580.doc -44- 200812611 溶劑或溶劑混合物存在下），繼而混合，去除至少一部分 溶劑（若運用）並以選擇速率冷卻至室溫後之產物。在某些 情形中，該等固體分散體係藉由添加藥物及固體聚合物: 溶液繼而混合並去除溶劑或溶劑混合物來製備。為去除溶 劑或溶劑混合物，可運用真空乾燥、喷霧乾燥、塔:: 燥、凍乾、及其他乾燥方案。按照本揭示内容，運用任一 使用適當加工參數之此等方法可提供在最終固體分散體產 物中呈非晶形狀態之VX-950。 非晶形νχ·95〇之製備 用於獲得非晶形形式及固體分散體之任一方法可用於本 揭示内容，例如，彼等闡述於美國公開申請案第2〇〇3/ 0186952號（參見其中在第1〇92段所引用文獻）及美國公開申 凊案第2003/0185891號中者。一般而言，可使用的方法包 括彼等自混合物迅速去除溶劑或溶劑混合物或冷卻熔融試 樣者。此等方法包括但不限於旋轉蒸發、冷凍乾燥（即， 柬乾）、真空乾燥、熔融凝結、及熔融擠壓。然而，本揭 示内容之較佳實施例包含藉由喷霧乾燥所獲得非晶形固體 分散體。因此，在另一實施例中，本揭示内容提供藉由喷 霧乾燥以去除溶劑或溶劑混合物所獲得乾燥產物。 本文所揭示製劑（例如，醫藥組合物）可藉由對包含νχ_ 950、適宜數種聚合物、及適當溶劑或溶劑混合物的混合 物實施喷霧乾燥來獲得。噴霧乾燥包括將含有（例如）固體 及溶劑或溶劑混合物之液體混合物霧化並去除溶劑或溶劑 混合物。該溶劑或溶劑混合物亦可含有非揮發性溶劑，例 H9580.doc -45- 200812611 水酉曰酉夂。可藉由(例如)雙流體或壓力或電子噴嘴或者 使用旋轉盤實施霧化。 噴務乾坧將液體進料轉變成乾燥顆粒形式。視情況，可 、☆: ’爪化床乾煉或真空乾燥等第二乾燥製程以將殘留 J (及/、他添加劑，例如，冰醋酸》咸少至醫藥上可接受 + : 爷，賀霧乾燥涉及使高度分散液體懸浮液或溶 f (例如’霧化溶液）與足夠體積之熱空氣或氣體（例如，氮 φ 氣。如純淨氮氣)接觸以產生蒸發進而乾燥液滴。待喷霧 乾炻製j可為任一溶液、粗粒懸浮液、漿液、膠態分散 液或可使用選擇噴霧乾燥儀器霧化之漿料。在標準方案 中，將該製劑噴入可蒸發溶劑並將乾燥產物傳送至收集器 (例如’旋風分離器）之暖過滤空氣（或氣體，例如I氣）流 中。Λ後排出具有溶劑（或包含諸如冰醋酸等任一添加劑 之溶劑混合物）之廢空氣或氣體（例如，隨後過濾）或者另一 $擇為將該廢空氣或氣體輸送至冷凝器以捕獲並可能回收 _ /合4或’合劑混合物。舉例而言，倘若使用氣體（例如，氮 耽），則隨後視情況回收該氣體，重新加熱之並使其返回 j閉環系統中之單元。可使用市售類別之儀器來實施該噴 霧乾燥。舉例而言，市售喷霧乾燥器係由Buchi•及 • Nlr〇生產者（例如，由Nir〇生產之削系列喷霧乾燥器）（參 見美國公開申請案第2004/0105820號及第2〇〇3/〇144257 號）。 噴霧乾燥通常採用自約1%至約30%或高達約5〇%，較佳 至少約10%之固體材料（即，藥物加賦形劑）含量。在某此 119580.doc -46- 200812611 實施例中，小於10%之固體含量可導致低產率及不可接受 之長運行時間。一般而言，固體含量之上限受製於所得溶 液之黏度（例如，抽運能力）及溶液中各組份之溶解性。一 般而言，溶液之黏度可決定所得粉末產物中顆粒之大小。 用於喷霧乾综之技術和方法可發現於Perry’s Chemical

Engineering Handbook，第 6版，R.H. Perry，D.W· Green & J.O· Maloney，eds·，McGraw_Hill Book Co. (1984);及

Marshall "Atomization and Spray-Drying·，50，Chem· Eng.

Prog· Monogr· Series 2 (1954)中。一般而言，噴霧乾燥係 於自約40°C至約200°C (例如，自約70°C至約150°C，較佳 為自約40°C至約60°C、約50°C至約55°C、或約80°C至約 ll〇°C (例如，約90°〇)之進口溫度下實施。喷霧乾燥一般 係於自約20°C至約100°C (例如，自約25°C至約30°C (例如， 約26°C)、約4(TC至約50°C、約50°C至約65°C (例如，約56 °C或58°C ))之出口溫度下實施。 溶劑或溶劑混合物之去除可能需要後續乾燥步驟，例 如，塔盤乾燥、流化床乾燥（例如，自約室溫至約l〇〇°C )、 真空乾燥、微波乾燥、旋轉鼓式乾燥或雙錐形真空乾燥 (例如，自約室溫至約200°C )。 本發明者已經發現體積密度/流量與殘留溶劑之間有直 接關係；體積密度愈高/流量愈大，則殘留溶劑愈多。較 佳情形可為最佳化粉末流量及體積密度並使用二次乾燥以 去除殘留溶劑或溶劑混合物。在本揭示内容之一個實施例 中，固體分散體經流化床乾燥。人們發現於某些實施例中 119580.doc -47- 200812611 勺c下焉轭流化床乾燥約8小時可有效地對某些νχ_ 950固體分散體提供最佳效果。在其他實施例中，例如， 在固體分散體之數㈣合物中使用hpmcas，於价下實 η爪化床乾燥約4小時已經有效地提供可接受水平之存於 最終產物中的殘留溶劑。 #佳方法中，溶劑包括揮發性溶劑。在某些實施例 ^ ⑷°括若干揮發性溶劑之混合物。較佳溶劑包括彼

Α ϋ合解VX 950及该等聚合物者。適宜溶劑包括彼等上述 者丄例如，二氯甲烧、丙酮等。在更佳方法中，該溶劑係 氣曱烧及丙_之混合物。二氯甲院：丙酮之重量百分比 η可為（例如）約100:0、約9〇:1〇、約⑼別、約 =且較佳為約80:20或約7〇:3〇。該溶劑或溶劑混合物亦 可含有非揮發性溶劑，例如，冰醋酸。有機酸或極性溶劑 可佔/合J此合物之兩達約重量5%、高達約1〇重量％、或高 達約15重量％。舉例而言，溶劑混合物可含有或 63.27.1〇之重1百分比比例的二氯甲⑨：丙酮：冰醋酸。 l B醇命劑可用於本揭示内容，但發現醇與νχ_95〇反應生 成縮酮因此’不會與νχ_95〇反應(特定言之，形成縮酮) ^溶劑為較佳。此溶劑不應含有〇H基團或類似反應性部 刀因此，在此等方法中，較佳溶劑不包括酵。 由於VX-950之反應性，用於本揭示内容之數種聚合物 的車乂佺聚合物不包括聚乙二醇（例如，pEG 8〇⑽）（即，不包 括具有游離羥基部分之聚合物）。 可改變粒度及乾燥溫度範圍以製備最佳的固體分散體。 119580.doc -48 - 200812611 從業人員應理解，小粒度可改良溶劑去除。然而，申請者 已發現較小顆粒可形成蓬鬆狀顆粒，其不為下游處二 如，製片）提供最佳VX-950固體分散體。在較高溫度下， VX-950可能發生結晶或化學降解。在較低溫度下=能夠 去除足量溶劑。本文之方法提供最佳粒度及最佳乾燥溫 度而且，申凊者已經發現向溶劑或溶劑混合物中添加非 揮發性溶劑（例如，冰醋酸）可使顆粒更大、更密集且更易 流動。此等顆粒可更適於下游製程，例如壓成片劑。 聚合物 本文提供包含VX-950及數種聚合物（或固態載劑）之固體 分散體。數種聚合物之聚合混合物與藥物一起可用作非晶 形固體分散體系統的一部分。不受限於理論，與不存在； 合物時產生的結晶量或結晶率相比，數種聚合物之存在可 能有助於Ρ且止、減少、或減緩該藥物之結晶量或結晶率。 舉例而言’與不存在聚合物時之結晶量相比，當使用數種 聚合物時，結晶量可減少至少約1G%、至少約鄕、至少 約30%、至少約4〇%、至少約5〇%、至少約祕、至少約 70。/❶、至少約8〇%、至少約9G%、至少約㈣、或至少約 ㈣。舉例而言’數種聚合物可防止藥物在水性介質(例 如’胃液及/或腸液）中結晶。舉例而言，HpMc可幫助減 少低PH環境（例如，胃液）中（例如）νχ_95〇之結晶量。 HPMC在胃液（例如，禁食或進食胃液）及擬胃液（"sgf")(例 如，禁食或進食SGF)中可提供保護。作為另一實例， HPMCAS在腸液（例如，禁食或進食腸液）及擬腸液 119580.doc -49. 200812611 ("SIF")(例如，禁食或進食SIF)中可提供升高物理穩定性及 減少結晶量（例如，VX-950)。因此，可改進VX-950之生物 利用度、溶解度及吸收中的一或多種性質。另外，藉由降 低結晶率，數種聚合物可使含有VX-950之組合物(例如， 喷霧乾燥分散體或固體形式（例如，片劑））的保存穩定性相 對於不使用聚合物時該組合物之穩定性提高至少約10%(例 如，至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、 至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%)。 與不存在聚合物時在等同條件下儲存的固體分散體相比， 數種聚合物可使固體分散體之穩定性（例如，當在4°C下或 室溫下儲存時）提高至少約10%(例如，至少約20%、至少 約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約 70%、至少約80%、或至少約90%)。 而且，不受限於理論，與存在一種聚合物時產生的結晶 量或結晶率相比，數種聚合物之存在可能有助於阻止、減 少、或減緩該藥物之結晶量或結晶率。舉例而言，與存在 一種聚合物時結晶量相比，當使用數種聚合物時，結晶量 可減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約 40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約 80%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。舉例而 言，數種聚合物可防止藥物在水性介質（例如，胃液或腸 液）中結晶。舉例而言，數種聚合物（例如，含有HPMC及 HPMCAS之混合物）可為VX-950之給定分散體提供增強保 護，例如MPC可防止VX-950在胃液或SGF中結晶而 119580.doc -50 - 200812611 HPMCAS可防止似5〇在腸液或_中結曰曰曰。因此，使用 混合物可改進VX_950之生物利用度、溶解度及/或吸收。 另外，數種聚合物可使含有他95〇之組合物（例如，固體 形式，如喷霧乾燥分散體、片劑）的保存穩定性相對於使 用一種聚合物時該組合物之穩定性提高至少至少約ι〇%(例 如，至少約2〇%、至少約3〇%、至少約4〇%、至少約5〇%、 至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇%、或至少約9㈣。 與含有-種聚合物及在等同條件下儲存的固體分散體相 比’數種聚合物可使固體分散體之穩定性（例如，當在代 下或室溫下儲存時)提高至少約1〇%(例如，至少約腦、 至少約30〇/〇、至少約40%、至少約5〇%、至少約鄉、至少 約70%、至少約8〇。/。或至少約9〇%)。 數種聚合物(例如’含有-種或多種纖維素聚合物)可用 於提供-種當投與時禁食及進食受試者之νχ_95〇曲線 (AUC〇T ®積可為實質相同（例如’減少或實質消除受試者 之食物影響）的VX-95〇形式。 在-個實施例中’數種聚合物、或本揭示内容之數種聚 合物中之一種或多種聚合物能夠溶於水性介質中。該（等） 聚合物之溶解性可不依賴於pH或依賴於阳。後者包括一 種或多種腸溶聚合物。術語”腸溶聚合物"係指相對於胃之 較強酸環境優先在腸之較弱酸環境中溶解之聚合物，例 如’不溶於酸性水性介質但在pH高於5_6時溶解之聚合 物。適當聚合物應在化學上及物理上係穩定的。為了改良 固體分散體之物理穩定性，該等聚合物（例如，數種聚人 119580.doc -51- 200812611

物、或數種聚合物'之-種或多種聚合物)之玻璃態轉變 溫度（Tg)應盡可能地高。舉例而言，較佳聚合物具有至少 等於或大於藥物(例如，VX_950)之玻璃態轉變溫度的玻璃 態轉變溫度。其他較佳聚合物具有一位於藥物(例如，νχ· 950)玻璃態轉變溫度之約HTCS約听範圍内的玻璃態轉 變溫度。聚合物之適宜玻璃態轉變溫度的實例包括至少約 901 '至少約价 ' 至少約lm：、至少約1()代、至少約 1HTC、至少約115T：、至少約i20〇c、至少約ΐ25χ：、至少 M3〇t：、0m35t、Mi14n：Dii45n ' 1少約16代、至少約i65〇c、 至少約not或至少約175。(：（如在乾燥條件下所量測）。不 希望受限於理論，據信，潛在機制係具有較高&之聚人物 在室溫下通常具有較低分子遷移率，此在穩㈣晶形固體 分散體之物理穩定性中可為關鍵因素。 另外，該（等）聚合物（例如，數種聚合物、或數種聚合物 中之一種或多種聚合物）之吸水性應盡可能的低。出於在 此應用中對比之目的，將聚合物、聚合物之組合、或組合 物之吸水性表徵為約60%相對濕度。在某些較佳實施例 中，該等聚合物具有小於約10%之吸水率，例如，小於約 9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%、小於約5%、小 於約4%、小於約3%或小㈣2%之吸水率。纖維素聚合物 通常具有約3%之吸水率而PVP通常具有約9%之吸水率。 吸水性亦可影響固體分散體之物理穩定性。一般言之，聚 合物之吸濕性可大大地降低聚合物以及所得固體分散體之 119580.doc -52- 200812611

Tg，此會進一步降低如上文所述固體分散體之物理穩定 性。 在一個實施例中，數種聚合物、或數種聚合物中之一種 或多種聚合物係一種或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚 合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括但不限於纖維素衍 生物（例如，羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC))或乙基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮（PVP);聚乙二 醇（PEG);聚乙稀醇（PVA);丙烯酸S旨，例如，聚甲基丙烯 酸酯（例如，Eudragit® E);環糊精（例如，β-環糊精）及其 共聚物和衍生物，包括（例如）PVP-VA(聚乙烯基°比洛唆酮-乙酸乙烯酯）、PVP Κ30(聚乙烯基吡咯啶酮）。在某些較佳 實施例中，數種聚合物中之一種係羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，例如 HPMC Ε50(如，來自 Dow)、HPMCE15 或 HPMC 60SH 50cP(例如，Shin-Etsu Metolose， HPMC60SH50)。HPMC可以多種類別自Shin-Etsu購得，包 括SM、60SH、65SH、90SH。此等類別各自之不同係黏度 級別及甲氧基和羥丙基含量。用於喷霧分散體之最佳類別 係 HPMC 60SH。 在某些實施例中，數種聚合物、或數種聚合物中之一種 或多種聚合物係pH-依賴性腸溶聚合物。此等pH-依賴性腸 溶聚合物包括但不限於纖維素衍生物（例如，鄰苯二甲酸 乙酸纖維素（CAP))、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCP)、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)、羧 甲基纖維素（CMC)或其鹽（例如，鈉鹽，如（CMC-Na));偏 119580.doc -53- 200812611 苯三酸乙酸纖維素（CAT)、鄰苯二曱酸乙酸羥丙基纖維素 (HPCAP)、鄰苯二甲酸乙酸羥丙基曱基纖維素（HPMCAP) 及鄰苯二甲酸乙酸曱基纖維素（MCAP)或聚甲基丙烯酸酯 (例如，Eudragit® S)。在某些較佳實施例中，數種聚合物 中之一種係琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)。 HPMC AS可以多種級別自Shin-Etsu購得，包括AS-LF、 AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG、AS-HG。此等級別各 自之不同係乙酸及琥珀酸之取代百分比。用於喷霧分散體 之最佳級別係來自Shin-Etsu之AS-HG。 在又一實施例中，數種聚合物中之一種或多種聚合物係 不溶性交聯聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮（例如，克洛 帕維酮）。 在其中藥物與數種聚合物（例如，VX-950與HPMC及/或 HPMCAS聚合物）形成固體分散體之實施例中，聚合物總 量通常係佔固體分散體總量之至少約5%(例如，約4°/〇或 6%)、至少約1〇%(例如，9%或11%)、至少約15%(例如， 14%或16%)、至少約20%(例如，19%或21%)且較佳為至少 約30%(例如，約29%或31%)，例如，至少約35%(例如，約 34%或36%)、至少約40%(例如，約39%或41%)、至少約 45%(例如，約44%或46%)、或至少約50%(例如，約49%或 51%)。該量通常為約99%或更少，且較佳為約80%或更 少，例如，約75%或更少、約70%或更少、約65%或更 少、約60%或更少、或約55%或更少。在一個實施例中， 該等聚合物之量係佔分散體總重量之高達約30%(且甚至更 119580.doc -54 · 200812611 具體而言，係介於約28°/。與32%之間，例如約29%)。在一 個實施例中，該等聚合物之量係佔分散體總重量之高達约 35%(且甚至更具體而言，係介於約33%與37%之間，例如 約34%)。在一個實施例中，該等聚合物之量係佔分散體總 重量之高達約40%(且甚至更具體而言，係介於約38%與 42%之間，例如約39%)。在一個實施例中，該等聚合物之 量係佔分散體總重量之高達約45%(且甚至更具體而言，係 介於約43%與47%之間，例如約44%)。 含有VX-950之固體（例如，喷霧乾燥）分散體可含有數種 聚合物。舉例而言，可在分散體中使用兩種聚合物。在某 些實施例中，數種聚合物可包括一種或一種以上纖維素聚 合物。舉例而言，喷霧乾燥分散體可包括兩種纖維素聚合 物，例如，HPMC及HPMCAS。在某些實施例中，該固體 分散體包含HPMC及HPMCAS之混合物。分散體中所用各 聚合物之量可有所不同，且各聚合物彼此間之比例亦會不 同。舉例而言，分散體可包括自約0重量％至約100重量％ 之第一聚合物（例如，HPMC)及自約0重量％至約100重量°/〇 之第二聚合物（例如，HPMC AS)(其中兩種聚合物之重量百 分比係分散體中所存在聚合物總量之總計100%)。舉例而 言，在含有聚合物之VX-950固體分散體中，以所添加聚合 物之總量計，第一聚合物係以約33%之量存在且第二聚合 物係以約67%之量存在。在另一實例中，以所添加聚合物 之總量計，該第一聚合物係以約55.5%之量存在且該第二 聚合物係以約44·5%之量存在。在另一實例中，以所添加 119580.doc -55- 200812611 聚合物之總量計，該第一聚合物係以約63%之量存在且該 第二聚合物係以約37%之量存在。在另一實例中，以所添 加聚合物之總量計，該第一聚合物係以約50%之量存在且 該第二聚合物係以約50%之量存在。在另一實例中，以所 添加聚合物之總量計，該第一聚合物係以約100%之量存 在且該第二聚合物係以約0%之量存在。 在一個本揭示内容之更具體實施例中，若干聚合物中之 一種係聚乙烯基吡咯啶酮（PVP)(例如，PVP29/32)。PVP 可以高達約35%、高達約40%、高達約4$%、或高達約50% 之量存在。本揭示内容包括含有約50%(例如，約 49.5%)PVPK29/32 之分散體。 在另一實施例中，本揭示内容包括VX-950及至少兩種 纖維素聚合物（例如，HPMC及/或HPMCAS聚合物）之固體 分散體。在某些較佳實施例中，該藥物（即，VX-950)係以 佔分散體至少約50%(例如，至少約55%、至少約60%、至 少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約 85%、至少約90%或甚至更大）之量存在。在某些較佳實施 例中，該藥物係以介於約55%與約70%之間（例如，約 55%、約60%、約65%、或約70%)之量存在。如上文所 述，聚合物之總量係以至少約15%，且較佳為至少約 20%，例如，至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少 約40%、或至少約45%之量存在。在某些實施例中，該量 通常為約55%或更少，且較佳為約50%或更少，例如，約 45%或更少、約40%或更少、約35%或更少、約30%或更 119580.doc -56- 200812611 少、約25%或更少、約20%或更少、約15%或更少、或約 10 %或更少。 在某些較佳實施例中，該分散體進一步包括其他微量成 份，例如，表面活性劑（例如，SLS或維他命E TPGS)。在 :某些較佳實施例中，該表面活性劑係以佔分散體之小於約 : 1 〇重量％，例如，小於約9重量％、小於約8重量％、小於 約7重量％、小於約6重量％、小於約5重量％、小於約4重 ^ 量％、小於約3重量％、小於約2重量％或約1重量％存在。 數種聚合物應以有效地穩定固體分散體之量存在。穩定 包括抑制或減少VX-950結晶。此穩定可抑制VX-950自非 晶形轉化成結晶形式。舉例而言，該等聚合物可阻止至少 一部分（例如，約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、 約 30%、約 35%、約 40❾/◦、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約65%、約7〇%、約75%、或更大）VX-950自非晶形 轉變成結晶形式。 φ 舉例而言，在低PH環境（例如，胃液（如，禁食胃液）或 SGF(如，禁食SGF)中，νχ·95〇可溶解，變為過飽和並隨 , 後結晶。數種聚合物在此等或類似條件下或在含有VX-950 之組合物的儲存期間可阻止或減少VX-950結晶。可藉由 (例如測固體分散體之玻璃態轉變溫度、量測非晶形材 料之弛豫率、或藉由量測VX-950之溶解性或生物利用度來 量測穩定狀態。 數種聚合物可用於具有VX-950之調配物。適於與νχ-9 &使用以（例如）形成固體分散體（例如，非晶形固體 119580.doc -57- 200812611 分散體)之一種、-種以上、或所有聚合物應具有一種或 多種下列性質： i組合中聚合物之玻璃態轉變溫度應具有較νχ_95〇玻璃 態轉變溫度低至少約HMrc之溫度。較佳地，組合中聚 : 合物之玻璃態轉變溫度高於vx_950之玻璃態轉變溫度，且 :通常較藥物產物之期望儲存溫度高至少5(rc。例如，高至 少約⑽。C、至少約1〇5t、至少約11(rc、至少約12代、 籲 至少約uot、至少約14(rc、至少約i5(rc、至少約16〇 °〇、至少約1601、或更多。 2·組合中聚合物應為相對非吸濕性的。舉例而言，當在 心準條件下儲存時，該等聚合物可吸彳m約之水， 例如，小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%或小 於約5〇/〇、小於約4%、或小於約3%之水。較佳地，當在標 準條件下儲存時，聚合物可實質上不含吸收水。 “ 3·組合中聚合物在適用於噴霧乾燥製程之溶劑中應具有 • 類似於VX_95G溶解性或較之更大的溶解性。在較佳實施例 中該等聚合物可溶於一種或多種相同的溶劑或溶劑系統 中，如VX_95〇—般。較佳情形為該等聚合物可溶於至少一 ： 種不含經基之溶劑中，例如二氯甲燒、丙酮、或其組合。 . 相對^VX_95G於不存在聚合物時之溶解性或相對於與 參考聚合物级合之Vx.95〇的溶解性，組合中之聚合物當與 VX 950組合（例如，在固體分散體中）時可提高vi95〇在水 \及生理相田’丨質中之溶解性。舉例而言，該等聚合物可 藉由減少自固體非晶形分散體轉化成結晶VX-950之非晶形 119580.doc -58- 200812611 VX-950的數量來提高非晶形VX-950之溶解性。 5·組合中之聚合物可降低非晶形物質之弛豫率。 6·組合中之聚合物可提高VX-950之物理及/或化學穩定 性。 ： 7·組合中之聚合物可改良VX-950之可製造性。 ^ 8·組合中之聚合物可改良VX-950之搬運、投與或儲存性 質中的一種或多種。 9.組合中之聚合物不可與其他醫藥組份（例如，賦形劑） ® 不適當地互相作用。 可使用本文所述形成非晶形組合物之喷霧乾燥方法（或 其他方法）測試候選聚合物（或其他組份）之適宜性。可對候 選組合物之穩定性、晶體形成抗性、或其他性質進行對比 並將該候選組合物與參考製劑對比，參考製劑可為（例如） 本文所述製劑，例如，具有約55%非晶形VX-950、約44% HPMC及/或 HPMCAS(例如，24·4% HPMC及 19.6% HPMC 0 AS之混合物；百分比係基於分散體之總重量）與約1%表面 活性劑（例如，SLS或維他命E TPGS)之製劑；或結晶VX-950。例如，可對候選組合物以及參考製劑進行測試以確 定候選組合物是否抑制溶劑介導之結晶的開始時間或將受 控條件下指定時間時之轉化百分比減少至少50%、75%、 r 100%或110%，或者可對候選組合物進行測試以確定其相 對於結晶VX-950是否具有改良生物利用度或溶解性。 特別佳的實施例包括VX-950、HPMC、HPMCAS、及表 面活性劑之固體分散體。例如，包括約55%之VX-950、介 119580.doc -59 - 200812611 於約15%與約25%之間（例如，約19.6%)之HPMC聚合物（例 如，HPMC60SH50)、介於約20%與約30%之間（例如，約 24.4%)之HPMCAS聚合物（例如，HPMCAS-HG)及約1%之 表面活性劑（例如，SLS)的固體分散體。 另一較佳實施例包括含有下列之固體分散體：約55%之 VX-950、介於約25%與約35°/。之間（,例如，約29.3%)之 HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、介於約10%與約20% 之間（例如，約14.7%)之HPMCAS聚合物（例如，HPMCAS-HG)及約1%之表面活性劑（例如，SLS)。 另一較佳實施例包括含有下列之固體分散體：約60%之 VX-950、介於約10%與約20%之間（例如，約14.6%)之 HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、介於約20%與約30% 之間（例如，約24.4%)之HPMCAS聚合物（例如，HPMCAS-HG)及約1%之表面活性劑（例如，SLS)。 另一較佳實施例包括含有下列之固體分散體：約65%之 VX-950、介於約12%與約22%之間（例如，約17%)之HPMC 聚合物（例如，HPMC60SH50)、介於約12%與約22%之間 (例如，約17%)之HPMCAS聚合物（例如，HPMCAS-HG)及 約1%之表面活性劑（例如，SLS)。 另一較佳實施例包括含有下列之固體分散體：約70%之 VX-950、介於約15%與約25%之間（例如，約19.3%)之 HPMC聚合物（例如，HPMC60SH50)、介於約5%與約15% 之間（例如，約9.7%)之HPMCAS聚合物（例如，HPMCAS-HG)及約1%之表面活性劑（例如，SLS)。 119580.doc -60- 200812611 表面活性劑 固體分散體（例如，喷霧乾燥分散體）或其他組合物可包 括表面活性劑。表面活性劑或表面活性劑混合物通常可降 低固體分散體與水性介質間之界面張力。適當表面活性劑 ： 或表面活性劑混合物亦可提高固體分散體之VX-950的水溶 , 性及生物利用度。用於本揭示内容之表面活性劑包括但不 限於山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如，Spans®)、聚氧乙烯山梨 糖醇酐脂肪酸酯（例如，Tweens®)、月桂基硫酸鈉（SLS)、 • 十二烷基苯磺酸鈉（SDBS)、磺基琥珀酸二辛酯鈉 (Docusate)、二氧基膽酸鈉鹽（DOSS)、山梨醇酐單硬脂酸 酯、三硬脂山梨坦、十六烷基三甲基溴化銨（HTAB)、N-月桂醯基肌胺酸鈉、油酸鈉、豆蔻酸鈉、硬脂酸鈉、棕櫚 酸納、Gelucire 44/14、乙二胺四乙酸（EDTA)、維他命E或 母育盼衍生物（例如，α生育酴，如d-α生育酴、dl-α生育 酚、生育酚琥珀酸酯）及生育醇酯（例如，生育醇乙酸酯、 ^ 生育醇琥珀酸酯，如維他命E d-a生育醇聚乙二醇1000琥 ί白酸酯（TPGS ;例如，來自Eastman之維他命E TPGS)、卵 磷脂、MW 677-692、麩胺酸單鈉單水合物、Labrasol、 PEG 8辛烷酸/癸酸甘油三酯、乙二醇單乙基醚 (Transcutol)、二乙二醇單乙基醚、8〇1\11:〇1118-15、聚乙二 ' 醇/羥基硬脂酸酯、牛磺膽酸、Pluronic F68、Pluronic F108、及Pluronic F127(或任一其他聚氧乙烯-聚氧丙烯共 聚合物（Pluronics®)或飽和聚乙二醇化甘油脂 (Gelucirs®))。可用於本揭示内容之此等表面活性劑的具 119580.doc -61- 200812611 體實例包括但不限於Span 65、Span 25、Tween 20、 Capryol 90、Pluronic Fi〇8、月桂基硫酸鈉（SLS)、維他命 E TPGS、普流羅尼類（piuronics)及共聚物。SLS(例如， Sigma或Fischer)及維他命E TPGS為較佳。 表面活性劑（例如，SLS或維他命E TPGS)之量可佔固體 分散體總重量之介於約〇.1%至2〇%之間。較佳地，該量係 自約1%至約20%、約1至約15%、約i至約1〇%，更佳為自

約1至約5%，例如，約1%、約2%、約3%、約4%、或約 5% 〇 在某些實施例中，表面活性劑之量係佔固體分散體總重 篁之至少約0·1%，較佳為至少約〇 5%，且更佳為至少約 1%(例如，約1%)。在此等實施例中，該表面活性劑可以 不大於約20%且較佳不大於約15%、約12%、約ιι%、約 10〇/〇、約 9〇/。、約 8%、約 7%、約 6%、約 5%、約 4%、約 3%、約2%或約1〇/0之量存在。如本文實例中所示，其中表 面活性劑之量係約1重量％之實施例為較佳。 可以與用於測試聚合物之所述方式類似的万 於本揭示内容之候選表面活性劑（或其他組份）。 組合物/封裝/用途 本文亦提供醫藥組合物。可對本揭示内容之νχ_95〇及 固體分散體的形式實施進一步加工以製儳用於投與患者之 醫樂組亡物。儘管可將固體分散體視為醫藥組合物，作在 投藥之前可能需要對其進行進— 乂刀工（例如，可將該固 體分散體進一步調配成片劑）。太 )本揭不内容可包括所有此 119580.doc -62- 200812611 等醫藥組合物、劑型及醫藥調配物（例如，緩慢釋放或即 刻釋放調配物）。可使用已知組份按照已知方法（參見，^ 藥賦形劑手冊）製備該等調配物。應理解，較佳者通常$ 用於醫藥投與之口服調配物。 因此，本文提供包含VX-950之醫藥組合物。此等組合 物通常含有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或媒劑。在某此 實施例中’ VX_950係呈非晶形形式。在某些實施例中， VX-95 0係呈固體分散體（例如，非晶形固體分散體）开》式。 較佳按照本文所揭示製備VX-950形式及分散體。 本揭示内容之組合物及方法視情況可包含一種或多種賦 形劑（參見美國專利第USP 6,720,〇〇3號、第uS 2004/ 0030151號及/或WO 99/02542)。賦形劑係用作劑型中之載 劑或媒劑或者添加至醫藥組合物以改良劑型之搬運、健 存、或製備的物質。賦形劑包括但不限於稀釋劑、崩解 劑、黏合劑、潤濕劑、潤滑劑、滑動劑、結晶抑制劑、表 面改質劑、遮蔽或抵消令人不適之味道或氣味的藥劑、調 味劑、染劑、加香劑、填充劑、黏結劑、穩定劑及用以改 良組合物之表觀的物質。 本文亦包括用於將包含非晶形形式之νχ_95〇、或其分 散體或組合物之調配物製成適於投與哺乳動物之劑型的方 法。較佳地’該調配物包括按照本文所述製備的固體分散 因此，本揭示内容之另一實施例提供一種包含νχ_95〇 或其醫藥上可接受之鹽的組合物。按照較佳實施例，νχ_ 119580.doc -63 - 200812611 =:水 將病 ㈣之量存於醫藥上可接受之載劑中 =合物，括如本文所述之另一種其他藥劑(例如二: 因此表示除包含

本文所用術語"包含"欲具有廣義含義， 指定藥劑外可能包含其他藥劑。 如本文所用，將本揭示内容之化合物(包括vx_95〇)界定 為L3/、西藥上可接受之衍生物或前藥。"醫藥上可接受 之衍生物或前藥”意指本揭示内容化合物之任—醫藥上可 接受之鹽、、或®旨之鹽、或其他衍生物（例b，醯胺之 酿亞胺8旨卜在投與受試者後其能夠提供（直㈣間接）本揭 不内容之化合物。尤佳衍生物及前藥包括彼等當將本揭示 内容化合物投與哺乳動物時可提高該等化合物之生物利用 度（例如，藉由使經口投與之化合物更容易地吸收至企液 中）者或㈣於母體物質其可提高母體化合物向生物腔室 (例如，肝臟、腦或淋巴系統)之遞送者。較佳前藥包括其 中可提高水溶性或經過腸膜之主動轉運的基團連接至本文 所述化學式之結構的衍生物。 亦ΊΓ藉由連接用以提鬲選擇性生物性質之適當官能團來 改良本揭示内容之組合物及方法中所用νχ_95〇。此等改良 為此項技術所知且包括彼等可增加向給定生物系統（例 如企液淋巴系統、中樞神經系統）之生物渗透、提高 119580.doc -64- 200812611 口服利用率、提高藉由注射投藥之溶解性、改變新陳代謝 及改變排泄速率者。 可在該等組合物中使用的醫藥上可接受之載劑包括（但 :限於）：離子交換劑、氧化鋁·、硬脂酸鋁、印磷脂、血 清蛋白質類（例如，人體血清白蛋白）、緩衝物質（例如，磷 酉欠孤類）甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸 之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質（例如，硫酸魚精蛋 白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化鈉、鋅鹽、膠態二氧化 矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚 乙一醇、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯_ 聚氧丙烯_嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。 本揭示内谷之醫藥組合物可以任何經口可接受劑型經口 投與，該等劑型包括（但不限於）：膠囊、片劑、丸劑、粉 WJ、微粒劑、水性懸浮液或溶液。若為口服用片劑，則常 用载劑包括乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、磷酸氫鈣、碳 酸詞及玉米殿粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬 月曰基§馬酸納或硬脂酸。可包括其他成份，包括崩解劑， 例如交聯缓甲基纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；助流劑，例 如膠怨二氧化矽；及表面活性劑，例如，SLS及維他命 E °對於以膠囊形式經口投藥而言，有用的稀釋劑包括乳 糖、微晶纖維素、甘露糖醇、磷酸氫鈣、碳酸鈣及乾燥玉 米丨殿粉。與上述片劑調配物相似，膠囊調配物亦可含有潤 月知】朋解剤、表面活性劑、或助流劑。在某些實施例 中’片劑塗佈有薄膜以（例如）便於呑服。而且，可將腸溶 119580.doc -65- 200812611 、轭用一 α服劑型以控制組合物在消化系統中的吸收 ^列如，該包膜可溶於較高pH之小腸中但不溶於酸性pH之 月中）。腸〉谷包膜之實例包括：甲基丙烯酸共聚物纖維素 $酸酯（及其琥珀酸酯和鄰笨二甲酸酯形式）、苯乙烯馬來 酉夂共聚物、聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥 基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸 ^乙基乙基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、四氫 郇笨:甲8文乙酸纖維素、丙烯酸樹脂、timellitate、及蟲 膠田而口服使用水性懸浮液時，可將該活性成份與乳化 Μ及懸浮劑組合。若需要，亦可加入某些增甜劑、調味劑 或著色劑。可接受之液體劑型包括乳液、溶液、懸浮液、 糖漿及酏劑。 知照較佳實施例，將本揭示内容之組合物調配成供投與 哺乳動物（較佳為人類）之藥物。儘管較佳將本文所提供各 形式之VX-950及分散體調配成口服製劑，但可獲得其他調 配物。 本揭示内容之其他醫藥組合物（以及用於本揭示内容之 方法、組合、套組、及封裝的組合物）可經口、非經腸、 經舌下、藉由吸入喷務、局部、直腸、經鼻、經口腔、經 陰道或經由植入型藥盒投與。本文所用術語”非經腸的，，包 括·經皮下的、靜脈内的、肌内的、關節内的、滑膜腔内 的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的及顱内的注射 或輸注技術。較佳地’該等組合物係經口或靜脈内投與。 本揭示内谷亦&供包含非晶形VX_95〇、固體分散體、 119580.doc • 66 - 200812611 或任一本文實施例之醫藥組合物的醫藥封裝及套組。 本揭示内容進一步提供用於治療或預防患者之C型肝炎 病毒感染的方法，其包括對該患者投與醫藥組合物。該醫 藥組合物可包括任一形式之VX-95〇、任一固體分散體或任 一本揭示内容之組合物。按照另一實施例，本揭示内容提 供一種藉由對該患者投與任一形式iVX_95〇 '任一固體分 散體、或本揭示内容之組合物來治療感染病毒（例如 HCV ’其特徵係具有在病毒生命週期所需的病毒編碼 NS3/4A絲胺酸蛋白酶）之患者的方法。較佳地，本揭示内 容之方法可用於治療遭受HCV感染之患者。此治療可完全 消除病I感杂或降低其嚴重性。較佳地，該患者係人類。

在又一實施财，本揭示内容提供一種預處理欲投與患 者之生物物負的方法，其包括如下步驟：使該生物物質與 包含本揭示内容化合物之醫藥上可接受組合物接觸。此等 生物物質包括但不限於血液及其組份，例如血漿、血小 板、血液細胞之亞群及諸如此類；器官，例如腎臟、肝 臟、心臟、肺等；精子及印子；骨髓及其組份、及其他擬 由。者中之机體’例如鹽水、葡萄糖等。在某些實施例 中’可將VX-950置於插入患者中之裝置上或其中。 醫藥組合物亦可以*女 μ、， 有一個以上劑量之"患者包"形式處 :給患者，且較佳在整個治療過程中使用單一封裝(例 八成IS包裝”患者包使得藥劑師可將較大患者用藥量 约接近〜者’其優於傳統處方之處為患者總是能 夠接近患者包中所含封裝插頁，但在傳統處方中卻常常丢 119580.doc -67· 200812611 之順應 失。所含封裝插頁已顯示可改良患者對醫師說明 性。較佳地，該藥物係呈口服劑型。 應理解：藉由各調配物之單一患者包或若干患者包（其 中含有指示患者正確使用本揭示内容之封裝插；)：與： 揭不内容之組合係本揭示内容之期望其他特徵。 /、 本揭示内容之另一態樣係一種包含下列之包裝：至卜壬 -形式之VX-950、任一固體分散體、或本揭示内容之二：

組合物及含有關於如何使用本揭示内容之組合之指導的資 訊插頁。在本揭示内容之替代實施例中，肖醫藥包裝進： 步包括-種或多種本文所述其他藥劑。該（等）其他藥劑可 以相同包裝或不同包裝提供。 本揭示内容之另—態樣涉及用於抑制HCV或用於治療串、 者：HCV感染或預防HCV感染的封裝套組，其包括：每二 醫：組份之單—或數種醫藥調配物；在儲存期間及在投藥 之可盛放該⑷醫藥靠物之容器；及詩以有效地治療 !預防HCV感染之方式實施藥物投與之說明書。較佳地， 藥物係呈口服劑型。 ，因此，本揭不内容提供用於同時或相繼投與以習用方式 =備之VX-950(及可選其他試劑）或其衍生物的套組。通 二此套組可包括(例如)每一抑制劑及可選其他藥劑存於 醫藥上可接受之载劑中（及在_種或數種醫藥調配物中）的 組合物及用於同時或相繼投藥之書面說明。較佳地，該藥 物係呈口服劑型。 、，另θ知例中，提供一種含有下列之封裝套組：一種 或夕種用於自己投藥之劑型（較佳為口服劑型）；用於在儲 H9580.doc -68- 200812611 存期間及使用之前盛放該等劑型之容器構件（較佳經密 封）；及用於患者實施投藥之說明書。該說明書通常可為 位於封裝插頁、標籤及/或該套組之其他組件上之書面說 明書’且該等劑型或形式係如本文所述。每—劑型可獨立 盛放於（如）金屬箔-塑料層壓片内，其中每一劑型以單獨單 元或鼓泡與其他劑型分離，或該等劑型可盛放於單一容 器，如塑料瓶或小版中。該套組通常亦會包括用於封裝各 套組組份（即，劑型）之構件、容器構件及書面使用說明 書。此等封裝構件可呈紙板或紙盒、塑料或箱囊等形式。 本揭示内容之實施例亦可包含其他藥劑。因此，本揭示 内容之方法可涉及投與此等其他藥劑之步驟。 劑量 使用自一約〇·01至約100毫克/公斤體重每天，較佳自約10 至約100¾克/公斤體重每天之劑量水平的㈣來預防及 治療HCV介導之疾病。在某些實施例中，包括自約0.4至 約1〇克/天/人，例如自約1至約4克/天/人，較佳為自約2至 、、从克天/人的剑里水平（基於約70公斤之平均個體大小 计异得)。通常，本發明之醫藥組合物可以自約1至約5次/ 車乂仏自約1至約3次/天，或者以連續輸注方式投與。 =-貝細例中’利用受控釋放調配物投與。在某 平只％例中’此可能有助於提供相對穩定的VX.95G血液水 旦在某些實施例中，非晶形VX-950之劑量可為標準劑 里例如，約1克至約5克/天，更佳為約2克至約4克/天， 119580.doc -69- 200812611 更佳為約2克至約3克/天，例如，約2·25克或約25克/天。 舉例而吕，可將約2.25克/天劑量之非晶形νχ_950投與患 者，例如，每天以約750毫克投藥3次。此劑量可以（例如）3 個250¾克劑量每曰分3次或以2個375毫克劑量每曰分2次 技與。在某些實施例中，25〇毫克劑量係存於約7〇〇毫克片 劑中。在某些實施例中，375毫克劑量係存於約8〇〇毫克片 劑中。作為另一實例，可對患者投與約25克/天之劑量的 非晶形VX-950，例如，以約125〇毫克每日分2次投與。作 為另一實例，每天對患者投與約i克至約2克非晶形νχ_ 950 ’例如’可對患者投與約135克非晶形νχ_95〇，例 如，以約450¾克每日分3次投與。該劑量之非晶形νχ_95〇 可以（例如）噴霧乾燥分散體或片劑（例如，包含νχ·95〇之 片劑，如在喷霧乾燥分散體中）投與。 在某些實施例中，本文所述VX_95〇之固體（例如，喷霧 乾燥）分散體可含有至少約5〇%、至少約55%、至少約 60%、至少約65%、至少約7〇%、至少約、至少約 80/〇、至少約85%或更多的νχ·95〇(例如，非晶形 950)。由於對於給定量分散體此等分散體可包括較大量之 VX-95 0(例如’較大重量百分比之νχ_95〇)，故對於相同重 量含量之固體分散體，可將較大量之VX-950納入醫藥組合 物中，進而增加該組合物中活性成份之含量。因此，接受 VX-950之受試者可服用較少劑量之νχ_95〇但攝取相同量 藥物。舉例而言，為接受750毫克劑量之VX_950，受試者 可以375毫克劑量分2次服用含有VX-950之本文所述固體分 119580.doc 200812611 散體而非以250毫克劑量分3次服用。此對於某些患者可為 改良或較佳劑量。作為另一實例，增加固體分散體中非晶 形VX_95 0之含量可以固定總劑量之醫藥組合物對受試者投 與較大劑量之VX-950(例如，標準大小之片劑可含有較大 : 百分比（且因此較大劑量）之非晶形VX-950)。相反，增加 : 非晶形VX-950之含量可以較小總劑量之醫藥组合物對受試 者投與固定劑量之非晶形VX_95〇(例如，可以較小片劑投 與標準劑量之非晶形VX-950>。 在某些實施例中，非晶形vx_950並非100%有效或純淨 (例如，該效能或純度係至少約90%、至少約92%、至少約 93%、至少約94%、至少約95%、至少約％。〆。、至少約 97%、至少約98%或至少約99%有效），在此情況下，上文 所述劑量係指投與患者之有效或純淨νχ_95〇之量而非 950之總量。此等劑量可以單方療法或作為組合療法之一 部分投與患者，例如，如下文進一步所闡述。 • 此投藥可用作慢性或急性療法。可與載劑材料組合以產 生單-劑型之活性成份之數量應端視所治療受試者及特定 投與方式而變化。典型的製劑將包含自約5%至約95%之活 性化合物（W/W)。較佳地，此等製劑含有自約20%至約 嶋、自約25%至約观、自約30%至約_之活性化合 物。 當本揭示内容之組合物或方法涉及νχ_95〇及一種或多 種其他治療劑或預防劑之組合時，該化合物及其他藥劑二 者應以介於約1〇至100%間之劑量水平且較佳以介於約ι〇% 119580.doc -71- 200812611 至議間之劑量（通常在單方療法方案中投與）存在。 當患者病況好轉時，若需要，可投與維持劑量的本揭示 内谷之化合物、組合物或組合。接下來，可將投藥劑量或 頻率、或二者減少至（例如）原投藥劑量或頻率之約Μ或 1/4或更少’視病狀而變，直至維持病況好轉之水平，合 該等病狀已減輕至期望水平時，應停止治療。然而，根^ 任一病狀復發，患者可能需要長期間歇治療。 亦應理解，針對任-特定患者之具體劑量及治療方案應 端視多種因素而^ ’該等因素包括：所採用具體化合物之 活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投藥時 間、排泄速|、藥物組合、&治療醫師之判斷及接受治療 之特定疾病的嚴重性。活性成份之量亦應視所述特定化合 物及組合物中其他抗病毒劑之存在或不在及性質而定。 組合治療 本揭不内容之方法亦可包括投與包括選自下列之其他藥 Μ的另一組份：免疫調節劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶之抑 制劑，HCV生命週期中另一靶標之抑制劑；内部核糖體插 入之抑制劑、廣譜病毒抑制劑；另一細胞色素ρ_45〇抑制 劑；或其組合。 因此’在另一實施例中，本發明提供一種包括投與下列 之方法：任一形式tVX-95〇、任一固體分散體、或根據本 揭不内容之任一組合物、CYP抑制劑及另一抗病毒劑，較 佳為抗HCV劑。此等抗病毒劑包括但不限於免疫調節劑， 例如α-、β-及γ-干擾素、聚乙二醇化衍生干擾素化合 119580.doc •72· 200812611 物，及胸腺素；其他抗病毒劑，例如，利巴韋林、金剛烷 胺、及汰比夫定（telbivudine) ; C型肝炎蛋白酶之其他抑制 劑（NS2-NS3抑制劑及NS3/NS4A抑制劑）；HCV生命週期中 其他乾標之抑制劑，包括解旋酶、聚合酶及金屬蛋白酶抑 制劑；内部核糖體插入之抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例 如，IMPDH抑制劑（例如，美國專利第5,807,876號、第 6,498，178號、第 6,344,465號、第 6,054,472號、國際申請 案第 WO 97/40028號、第 WO 98/40381號、第 WO 00/56331 號之化合物、及黴酚酸及其衍生物，且包括但不限於乂又-497、VX-148及/或VX-944);或任何以上物質之組合。 較佳組合療法包括一定劑量之本文所述非晶形VX-950 及干擾素-α，例如，聚乙二醇化衍生干擾素-α(例如，聚乙 二醇化干擾素-a-2a，例如，PEGASYS®，如其標準劑量； 或聚乙二醇化干擾素·α-2ΐ)，例如，PEG-INTRON®(例如， REDIPEN PEG-INTRON⑧），如其標準劑量）。舉例而言’ 可以每日3次之方式投與一定劑量（例如，如本文所述）之非 晶形VX-950(例如，本文所述形式），例如，約2克至約3克 (例如，2.5克、2.25克（例如，每曰投藥3次，每次750毫 克）），且可藉由皮下投藥以每週一次投與標準劑量（例如， 180微克）之聚乙二醇化干擾素-a-2a，持續（例如）48週。作 為另一實例，可投與一定劑量之VX-950與聚乙二醇化干擾 素-α-2及利巴韋林。舉例而言，對於1基因型患者持續（例 如）48週投與約2克至約3克（例如，約2.5克、約2.25克.（例 如，每曰3次，每次以750毫克））之本文所述非晶形VX_ 119580.doc -73- 200812611 950(每日三次）並聯合投與18〇微克聚乙二醇化干擾素-α_ 2a(例如，PEGASYS®)(每週一次）及利巴韋林（例如， COPEGUS®、REBETOL®)(1〇〇〇-12〇〇 毫克/天）；或對於患 有2或3基因型C型肝炎之患者聯合投與18〇微克聚乙二醇化 干擾素-a-2a(每週一次）加利巴韋林（8〇〇毫克/天）。 每一藥劑可以單獨劑型調配。或者，為減少投與患者之 劑型數量，可依任一組合一起調配每一藥劑。舉例而言， VX-950可呈一種劑型調配且任何其他藥劑可一起或呈另一 劑型調配。可在（例如）投與其他藥劑之前、之後或期間投 與 VX-950。 本揭不内容之方法亦可包括投與細胞色素…⑽單加氧酶 抑制劑。CYP抑制劑可用於提高受CYp抑制之化合物（例 如’ VX-950)的肝臟濃度及/或提高血液水平。 改良藥物之代謝動力學的優點（例如，藉由投與CYp抑 制劑）在業内係公認的。藉由投與CYP抑制劑，本揭示内容 可使蛋白酶抑制劑，VX-950之新陳代謝減緩。進而改良蛋 白酶抑制劑之藥物代謝動力學。改良藥物之代謝動力學的 優點在業内係公認的。此改良可致使蛋白酶抑制劑之血液 水平升高。更重要的是，料改良可致使蛋 白酶抑制劑在肝臟中的濃度升高。 在本揭示内容之方法中，與在不存在CYp抑制劑時此蛋 白酶抑制劑之血液水平相比，所投與CYp抑制劑之量應足 以升高VX-950之血液水平。較佳地，在本揭示内容之方法 中，可因此使用甚至更低劑量之蛋白酶抑制劑（相對於單 119580.doc -74- 200812611 獨投與的蛋白酶抑制劑）。 因此’本揭示内容之另一余 馬&例提供一種用於接受VX- 之患者中VX_950之血液水平升高或肝臟濃度升高的方 -^括對.亥患者投與治療有效量之㈣及細胞色素 Ρ450單加氧酶抑制劑。 除了可用於治療感染有C型肝炎之患者以外，本揭示内 容之方法可用於預防患者感染。型肝炎。因此，本揭示内

容之m例提供-㈣於預防患者感染c型肝炎病毒 之方法包括對該患者投與a)任—形式之νχ_㈣、任一 固體分散體、或本揭示内容之任一組合物；及…細胞色素 Ρ450單加氧酶抑制劑。 從業人員應瞭解而，若本揭示内容之方法用於預防性地 治療患者且該患者會感染C型肝炎病毒，則該方法可治療 該感染。因此，本揭示内容之一個實施例提供任一形式之 VX-950、任一固體分散體、或本揭示内容之任一組合物及 細胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑，其中抑制劑之組合係以治 療有效量用於治療或預防患者之C型肝炎感染。 若本揭示内容之實施例涉及CYP抑制劑，則可在本揭示 内容之方法中使用可改良VX-950之藥物代謝動力學的任一 CYP抑制劑。此等CYP抑制劑包括但不限於利托那韋 (ritonavir)(國際申請案第WO 94/14436號）、ig康唑、醋竹 桃黴素（troleandomycin)、4-甲基。比嗤、環孢菌素 (cyclosporin)、氯美嗟 °坐（clomethiazole)、西目米替丁 (cimetidine)、伊曲康嗤(itraconazole) 、 It 康。坐 119580.doc -75- 200812611

(fluconazole)、味康唾（miconazole)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、氟西 ί丁 (fluoxetine)、萘法峻酮 (nefazodone)、舍曲林（sertraline)、英地那韋（indinavir)、 奈非那韋（nelfinavir)、安潑那韋（amprenavir)、福沙那韋 (fosamprenavir)、沙啥那韋（saquinavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、地拉韋咬（delavirdine)、紅黴素、VX-944 及 VX-497。較佳CYP抑制劑包括利托那韋、酮康唑、醋竹桃 黴素、4-甲基吡唑、環孢菌素及氣美噻唑。關於利托那韋 之較佳劑型，參見美國專利第6,037，157號及本文所引用文 件··美國專利案第5,484,801號、美國申請案第08/402,690 號及國際申請案第WO 95/07696號及第WO 95/09614號。 VX-944之結構提供於下文中。

VX-497係IMPDH抑制劑。用於治療HCV之VX-497、聚 乙二醇化IFN-α及利巴韋林的組合目前正處於臨床研究中 [W. Markland 等人，Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p. 859 (2000); U.S· Patent 6,541，496] 〇

VX-497 119580.doc -76- 200812611 已知用於量測化合物抑制細胞色素P50單加氧酶活性之 能力的方法（參見美國專利第6,037，157號及Ylm等人，

Drug Metabolism & Disposition，第 21卷，第 403-407 頁 (1993)) 〇 本揭示内容中所用CYP抑制劑可為僅一種同功酶或一種 以上同功酶之抑制劑。若該CYP抑制劑可抑制一種以上同 功酶，則該抑制劑對一種同功酶之抑制依然較對另一同功

酶之抑制更具選擇性。任—此等CYP抑制劑可將本揭示 内容之方法。 在本揭示内容之方法中，該CYP抑制劑可與任一形式之 VX-950、任-固體分散體或本揭示内容之任一組合物—起 以相同劑型或以不同劑型投與。 若該㈣抑制劑及該組合之其他組份料_型投與， 則各抑制劑可在大約同時投與H該CYP抑制劑可在 大約投與該組合時的任-時期投與。"CYP抑制劑可 在投與該組合之每一組份之前、同時或之後投與。投藥時 期應為CYP抑制劑可影響該組合之組份（較佳為VX-950)之 新陳㈣的時期。舉例而言4首先投與VX-950’則應在 VX-950完全代謝及/或排液之前（例如，在仏州 内），投與CYP抑制劑。 d 述下列實例。此等實 以任何方式限制本揭 為了更全面地理解本揭示内容，闡 例僅出於說明目的而不應將其理解為 示内容之範疇。 實例 119580.doc •77- 200812611 通常可藉由為彼等熟習此項技術者熟知之方法製備VX_ 95〇(參見，例如，國際申請案第WO 02/18369號）。可依照 已知方法在HCV分析中測試HCV抑制。 對於實例1-6中所示固體分散體調配物，使用νχ_95〇及 不同數量之HPMCAS-HG(玻ί白酸乙酸經丙甲纖維素，hg 級，Shin-Etsu Chemical 公司）聚合物、HPMC-60SH50 (Metolose，Shin-Etsu Chemical 公司）聚合物及 slS(月桂基 硫酸鈉，Sigma/Fisher)表面活性劑。在優良的真空乾燥器 中實施喷霧乾燥及後續乾燥後處理。成功的標準包括以合 理產率（>60%)、較少殘留溶劑（對於所有〇Vl* <4〇〇 ppm) 製備批料及符合目標粉末性質（主要為粒度及體積密度/振 實密度）以及滿足分析及純度規定。 對於實例1-6，使用80/20 wt/wt之二氯甲烧及丙酮的混 合物並以約10 wt%總固體濃度製備調配物。 實例1 製備包含下列成份之固體分散體： 表 1 :調配物組成：55/24.4/19.6/1 w/w/w/w VX-95 0/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)每 1.250 公斤 VX-95 0(22.727公斤總批量；2.273公斤固體總量）。 分散體組份功能 分散體組份 公斤 API VX-950 1.250 聚合物/分散劑I 號珀酸乙酸經丙基甲基纖維素，JPE (Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級） 0.555 聚合物/分散劑π ----- 羥丙基甲基纖維素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose， HPMC60SH50) 0.445 119580.doc -78 - 200812611 表面活性劑 月桂基硫酸鈉(SLS) 0.023 加工溶劑 二氯甲烷，NF (用於分散） 16.363 加工溶劑 丙酮，NF (用於分散） 4.091 實例2 製備包含下列成份之固體分散體：

表 2 :調配物組成：55/14.7/29.3/1 w/w/w/w VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)每 1.250 公斤 VX-950(22.727公斤總批量；2.273公斤固體總量）。

分散體組份功能 分散體組份 公斤 API VX-950 1.250 聚合物/分散劑I 號珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素，JPE (Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級） 0.334 聚合物/分散劑II 經丙基曱基纖維素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsii Metolose, HPMC60SH50) 0.666 表面活性劑 月桂基硫酸鈉(SLS) 0.023 加工溶劑 二氯甲烷，NF (用於分散） 16.363 加工溶劑 丙 _，NF (用於分散） 4.091 實例3製備包含下列成份之固體分散體： 表 3 :調配物組成：60/24.4/14.6/1 w/w/w/w VX-950/ HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS 每 1.250 公斤 νχ·950(20.83 公斤總批量；2·083公斤固體總量）。 分散體組份功能 分散體組份 公斤 API VX-950 1.250 聚合物/分散劑I 琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素，JPE (Biddle Sawyer 或Shin-Etsu HPMCAS-HG級） 0.508 119580.doc -79- 200812611 聚合物/分散劑II 經丙基甲基纖維素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50) 0.304 表面活性劑 月桂基硫酸鈉（SLS) 0.021 加工溶劑 二氣曱烷，NF (用於分散） 15.000 加工溶劑 丙酮，NF (用於分散） 3.750 實例4 製備包含下列成份之固體分散體：

表 4 ·調配物組成·· 65/17/17/1 w/w/w/w VX-950/ HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS 每 1.250 公斤 VX-950(19.23 公斤總批量；1.923公斤固體總量）。 分散體組份功能 分散體組份 公斤 API VX-950 1.250 聚合物/分散劑I 琥珀酸乙酸羥丙基甲基孅維素，JPE (Biddle Sawyer 或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級） 0.327 聚合物/分散劑Π 經丙基甲基纖維素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 0.327 表面活性劑 月桂基硫酸鈉(SLS) 0.019 加工溶劑 二氯曱烷，NF (用於分散） 13.846 加工溶劑 丙酉同，NF (用於分散） 3.462 實例5 製備包含下列成份之固體分散體： 表 5 :調配物組成：（70/9.7/19.3/1 w/w/w/w VX-950/ HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)每 1.250 公斤 νΧ·950(17·86 公斤總批量；1.786公斤固體總量）。 分散體組份功能 分散體組份 公斤 API VX-950 1.250 聚合物/分散劑I 琥珀酸乙酸羥丙基曱基纖維素，JPE (Biddle Sawyer 0.173 119580.doc -80- 200812611 或Shin-Etsu HPMCAS-HG級） 聚合物/分散劑π 經丙基甲基纖維素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 0.345 表面活性劍 月桂基硫酸鈉(SLS) 0.018 加工溶劑 二氯甲烷，NF (用於分散） * 12.857 加工溶劑 丙酮，NF (用於分散） 3.214 實例6 製備包含下列成份之固體分散體： 表 6 :調配物組成：60/39/0/1 w/w/w/w VX-950/ HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS 每 1.250 公斤 VX-950(20.833 公斤總批量；2.083公斤固體總量）。 分散體組份功能 分散體組份 公斤 API VX-950_ 1.250 聚合物/分散劑I 琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素，JPE (Biddle Sawyer或 Shin-Etsu HPMCAS-HG級） 0.813 聚合物/分散劑II 經丙基甲基纖維素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 0.000 表面活性劑 月桂基硫酸鈉(SLS) 0.021 加工溶劑 二氯甲烷，NF (用於分散） 15.000 加工溶劑 丙酮，NF (用於分散） 3.750 實例7 製造過程之流程示意圖在圖1中給出。 按照下列對實例1-6中所述分散體實施該過程流程： Α)溶液製劑及喷霧乾燥器 1) 在平衡溶劑罐中製備二氯甲烷。 2) 在溶液反應器中製備適當數量的丙酮。標定刻度可確 119580.doc -81 - 200812611 認填充溶劑之適當量。 3) 將SLS填充至溶液反應器中並使其溶解。標定刻度可 確認填充固體之適當量。 4) 在溶液反應器中製備適當數量的二氯甲烷。標定刻度 ： 可確認填充溶劑之適當量。 . 5)按照所列順序將殘留固體（HPMCAS-HG、HPMC- 60SH50及VX-950)裝填至該溶液反應器中，一次溶解一 種。以10 wt%將該等固體混合於二氯甲烷及丙酮（80/20 ® w/w)之混合物中。在溶解後，測試所得批料之視覺外觀及 黏度。 6)在距喷霧乾燥容器頂部約5公分處安裝Niro 1.0毫米雙 流體噴嘴並測試其是否可藉助平衡溶劑進行適當地喷霧。 B)啟動喷霧乾燥器 1)將喷霧乾燥器加熱至適當出口溫度。操作者確定收集 罐係乾燥的。 ^ 2)喷出平衡溶劑直至所有參數達平衡並恆定。 3) 當噴霧乾燥器達平衡後，開始對進料溶液實施喷霧乾 燥。 4) 乾燥顆粒係藉由旋風分離器藉助慣性自過程氣體分離 ' 並將其收集於聚乙烯袋中。隨後過濾出該過程氣體中之微 細顆粒並冷凝以去除加工溶劑。 5) 採取初始試樣並測試其粒度分佈及體積密度和振實密 度以及二氣甲烷、丙酮、乙酸乙酯及甲苯之GC。 a)倘若粒度分佈及密度在可接受標準範圍内及接近 119580.doc -82- 200812611 目標’則_該難並按絲樣計_取試樣。 接近目:若Γ分佈及密度不在可接受標準範圍内及不 接近目‘，則按照需要對該過 設置之 +夕V 兀私叙化（糟由改變下列 叹罝之一或多個··出口溫度、 符人#佘主， 進科或務化速率）。當試樣 規疋時，則用當前參數開始該過程。 C)進行喷霧乾燥過程 1) 按照取樣計劃採取試樣。 2) 注意加工參數之任何變化。 3) 注意所出現的連續作辈 ,、丄 男邗菓之任何中止或不連續。 句當對進料溶液完成噴霧乾 、 眘^潘，隹^ 貝務乾岛後，轉換平衡溶 實施標準的關閉程序。 D) 乾燥後過程 按照取 1) 將喷霧乾燥分散體裝填至優 昇饭艮真空乾燥器中 樣計劃採取試樣。 二氯甲 2) 持續此乾燥後處理直至所 且主所有殘留溶劑（例如 烧、丙酮）低於所建立規定。 E) 測試、封裝、運輸 1)測試此分散體試樣之殘留溶劑(例如，二氣甲烷、丙 _)、粒度及分佈、體積密度和振實密度、分析/雜質、 XRD、及 SEM 〇 ' 設備 使用配備有機械授拌器及溫控雷 尾路之武驗規模反應器 (RM)來混合初始批料溶液。以正常噴霧乾燥模式使用試 驗規模噴霧乾燥器，隨（具有擴展室之冊。Μ· 119580.doc -83 - 200812611

Minor噴霧乾燥器）。利用犯⑺1〇毫米雙流體喷霧器且其 位於距喷務乾燥容器頂部約5公分處。慣性旋風分離器將 產物自過程氣體及溶劑蒸氣分離出。隨後用過濾袋收集旋 風刀離器未分離出的微細顆粒。冷凝所得氣體以去除加工 溶劑並排出氣體（開式循環）。 圖2係噴霧乾燥過程之示意圖。

m 將所仔產物轉移至用於乾燥殘留溶劑之優良真空乾燥器 (EV10或類似類別）中。 關鍵過程控制及參數 對於賀霧乾燥及真空乾燥過程二者使用關鍵過程控制及 參數。藉由初步研究批料確定初姶過程控制參數。 在正個作業期間需要監測及記錄之關鍵過程控制及喷霧 乾燥過程參數係： ' •所女裝雙流體噴嘴 •霧化氣壓及轉子流量計之％高度 •入口溫度 •冷凝器溫度設定點（約-15。〇 在整個作業期間需要監測及記錄之噴霧乾燥過程的關鍵 •出口溫度 • ΔΡ乾燥氣體 正個作業期間平均溶液進料速率 設置/範圍及目標方 表7界定噴霧乾燥過程參數/量度、 針。 119580.doc -84 - 200812611 表7:噴霧乾燥變量、設置及目標 __變量 設置/範圍 所安裝雙流體喷喈 1 Niro 1.0 毫米 霧化氣壓及轉子流量計之％高度 1.5 巴及26-40% 進口溫度 70-100°C 出口溫度 30-50°C △P乾燥氣體 38-57 毫米 H20 整個溶液進料速率之平泊信 5-11公斤/小時 材料 所用所有賦形劑及加工溶劑符合現有專著歐洲藥典、曰 本藥典或本文所述USP/NF。所有賦形劑及加工溶劑購自 獲准供貨商。可接受生產商之分析憑證並測試所有材料之 ID 〇 表8 ·材料

材料 來源 琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素， Biddle Sawyer或 Shin-Etsu Chemical公 JPE (HPMCAS) (Aqoat AS-HG) 司 羥丙基甲基纖維素60SH50 (Metolose) Biddle Sawyer或 Shin-Etsu Chemical公 司 SLS Sigma/Fisher 二氯甲烷，NF 丙酮，NF 其他考慮因素 可以跨越9 wt%至25 wt%之固體濃度製造分散體。舉例 而言，該等分散體可以10 wt°/〇受到噴霧乾燥。 可用70/30 w/w二氯甲烷/丙_至1 〇〇%二氯曱烷之溶劑範 圍對分散體實施喷霧乾燥。舉例而言，可用80/20 w/w二 氯甲烷/丙酮對該等分散體實施噴霧乾燥。 119580.doc -85- 200812611 可用諸如HPMCAS及/或HPMCAS-HG/HPMC之組合等聚 合物對分散體實施喷霧乾燥。舉例而言，可用HPMCAS-HG/HPMC-60SH50之組合對分散體實施喷霧乾燥。 可用雙流體喷嘴或液壓喷嘴對分散體實施喷霧乾燥。舉 ^ 例而言，可用雙流體喷嘴對分散體實施喷霧乾燥。 . 搬運及儲存標準 在完成製造後，將分散體封裝。 實例8 ® 製備包含下表9中所給出成份（以分散體總量之重量％計） 之非晶形VX_950的固體分散體並量測37.5°C下禁食SGF中 固體分散體之溶解。溶解圖示於圖3中。 表9 : VX-950之固體分散體 分散體 VX-950 HPMCAS HPMC SLS 1 49.5 24.5 24.5 1 2 83 8 8 1 3 83 8 8 1 4 49.5 24.5 24.5 1 實例9 製備包含下表10中所給出成份（以分散體總量之重量％計） 之非晶形VX-950的固體分散體並量測37.5°C下禁食SGF中 固體分散體之溶解。溶解圖示於圖4中。 表10 : VX-950之固體分散體 分散體 VX-950 HPMC AS HPMC SLS 1 70 14.5 14.5 1 2 65 14.6 19.4 1 3 65 9.7 24.3 1 119580.doc -86 - 200812611 4 60 19.5 19.5 1 5 60 1 14.6 24.4 1 6 70 ------------- 9.7 19.3 1 實例ίο 製備包含下表11中所給出成份（以分散體總量之重量％計） 之非晶形VX-950的固體分散體並量測37 5t下禁食SGF中 固體分散體之溶解。溶解圖示於圖5中。 表11 : VX-950之固體分散體

分散體 VX-950 HPMC AS HPMC SLS 1 70 9,7 19.3 l 2 70 14.5 14.5 1 3 70 9.7 19.3 1 4 49.5 24.5 24.5 1 5 83 8 8 1 1 6 83 8 8 1 1 7 49.5 _ 24.5 ------ 24·5 _ 1 lH_ 實例11 用表12中所示溶劑混合物製備非晶形νχ_95〇之下列固

體分散體。測定各分散體之050及體積密度。含量數值係 以百分比重量給出。 119580.doc 87- 200812611 鍥挺Φ鍥画 WS6-XA : § f# 姨 T^^^ngl cned9ό<νΗοαοοιI 寸ro 寸卜odcslsuaool IS2 τυυι soaool ιεο86ΤΓΝΪ§3sv/sua eCN/卜卜 S2 ζιεsuaool eeoοοΓεε suaool I 寸ro εΓοοε 31/wua OSA i 寸·0 39卜寸 vvo/(L>§l<L)ov/sua 0ui9 ΑΓ0 ST17 vvo/§2svs3a ς/23/9·99 9Γ0 卜 9dz SOPOVMua 0§卜 t>roooITe Imoa 0— -寸 ro 2 ε 3—ovsua 0§ 卜 |寸20卜 0·6Ι olo<SUQ 0§^kro udz sopov/sua οε/ο 卜 ιζζο66·6Ζ 3—ovsoa οε/οζ. οι Ι/9ι/εοο 寸 02 οι i/εοο οι Is.寸Sri寸 0(Νι>νο·Ι/68“Ι/5τ8〜 0(Ν1/91/eoo 9 00Ϊ 01 I/Sa;寸/$·6 寸 l/r6ws,6 寸 01 1/『6寸/56寸 01 Ι/Γ6 寸/5·6 寸 01 ι/Γ65·6 寸 01 Ι/Γ65·6 寸 01 一/sws 寸 01 I/ir6 寸

sls/OH-svosdH/0s6-XA 卜3 OH-svoPMdH 93 *sls/HS090wdH/offi-svosdH/olo6-XA 3 *S1S/HS090SPHH/OH-SV0WPHH/OS6丨ΧΛ 寸CNI sl^offi-svuwdH/0s6-XA £cn l,svusdH/0s6,XA(Nz OH-svowcm iZ Sls/Offi-Svos<m/OS6_XA 0(N sls/OH-svowdH/0s6-XA 6Ϊ sls/offi,sv31AIdH/olo6-xyvool sls/offi-svowdH/0s6-XA 卜 I sls/OH*svo!AtdH/0s6-XA 91 sls/OH-svuIAtPHH/056,XA SI ^ls/offi-sv3wdH/olo6-XA 寸1 sls/offi-svuwdH/0s6-XA U SQ 00- 01 001 ai (染吨毋)0S6-XA SSOi 寸 eCNv osuwdH 衾該棘奪 HS090p\t^H* 119580 •88- 200812611 實例12 本揭示内容之非晶形VX-950的喷霧乾燥分散體可用於 製備片劑。該片劑可含有表13中所示調配物，其含有以熔 融粒化方式調配之維他命E TPGS : 表13 :含有VX-950之喷霧乾燥分散體的製片用調配物 組份 每片片劑之毫克數 百分比 滾筒壓實摻合物 VX950喷霧乾燥分散體1 505.1 74.9 Pharmatose DCL 22(乳糖，USP/NF，PhEur) 37.5 5.6 Ac-Di-Sol(交聯羧曱基纖維素鈉，NF，PhEur) 24.0 3.6 顆粒外添加物 0.0 Avicel pH 113 33.7 5.0 維他命ETPGS(NF) 24.0 3.6 Ac-Di-Sol(交聯羧甲基纖維素鈉，NF，PhEur) 16.0 2.4 Cabosil Μ·5(膠態二氧化矽，NF，PhEur) 8.0 1.2 硬質基富馬酸鈉(NF，PhEur，JP) 26.0 3.9 調配物總重量 674.3 100-0

實例13 表14中實例係含有可製備的非晶形VX-950之喷霧乾燥 分散體：（重量百分比係如下所示） 表14 : VX-95 0之固體分散體 VX-950 HPMC AS HMPC SLS 60 24.6 14.4 1 60 39 0 1 49.5 49.5 0 1 本文已闡述本揭示内容之若干實施例。然而，應瞭解， 可在不違背本揭示内容之精神及範圍下，作出各種修改。 因此，其他實施例皆屬於以下申請專利範圍之範疇内。 【圖式簡單說明】 119580 -89 - 200812611

^中非晶形VX_95〇係一組份之噴霧乾 、控制、取樣、及測試的流程圖。 r中非晶形VX_95〇係一組份之嘴霧乾 随造過程的示意圖。

β 、、、日，、·、、、員示各種VX-950固體分散體在37.5t： A SGF中之溶解料的線圖。 ^ 圖4繪不顯示各種νχ_95〇固體分散體在37.5它 八 SGF中之溶解速率的線圖。 不艮 圖5繪示顯示各種νχ_95〇固體分散體在375它下焚食 SGF中之溶解速率的線圖。 119580

Claims (1)

1. 200812611 十、申請專利範圍： 1· 一種包含非晶形vx_950及數種聚合物之固體分散體。 2·如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體包含小於 約40%之結晶VX-950。 t 3·如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體實質上不 含結晶VX-950。 4.如請求項1之固體分散體，其進一步包含表面活性劑或 醫藥上可接受之惰性物質。 籲 5·如請求項4之固體分散體，其中該表面活性劑係月桂基 硫酸鈉（SLS)或維他命Ε或其衍生物。 6·如請求項5之固體分散體，其中該表面活性劑係SLS。 7·如請求項5之固體分散體，其中該表面活性劑係維他命ε 或其衍生物。 8·如請求項5之固體分散體，其中該表面活性劑係以介於 約0.1 %與約10%之間之量存在。 _ 9·如請求項1之固體分散體，其中該數種聚合物包括兩種 聚合物。 10·如請求項9之固體分散體，其中該數種聚合物包括纖維 素聚合物。 •, • u·如請求項10之固體分散體，其+該纖維素聚合物係_丙 基甲基纖維素（HPMC)。 12·如請求項10之固體分散體，其中該纖維素聚合物係號轴 酸乙酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)。 13.如請求項9之固體分散體，其中該數種聚合物包括兩種 119580.doc 200812611 纖維素聚合物。 14·如請求項13之固體分散體，其中該兩種纖維素聚合物中 之一種係羥丙基甲基纖維素（HPMC)。 15·如請求項13之固體分散體，其中該兩種纖維素聚合物中 之，種係琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)。 16·如請求項13之固體分散體，其中該數種聚合物包含犯>]^(： 及HPMCAS 〇

   17·如請求項13之固體分散體，其中該分散體包含表面活性 劑或醫藥上可接受之惰性物質。 18. 如吻求項17之固體分散體，其中該表面活性劑係或 維他命E或其衍生物。 19. 如請求項18之固體分散體，其中該表面活性劑係乩^ 20·如請求項18之固體分散體，盆由兮本 鼠假其中該表面活性劑係維他命 E或其衍生物。 .如請求項2〇之固體分散體，其中該表面活性劑係以介於 約0.1%與約10%之間之量存在。 22. 如請求項9之固體分散體’其中第一聚合物係以介於約 ::與義之間之量存在且第二聚合物係以 "%之間之量存在’其中該第-及第二聚合物之量係佔 該固體分散體中所存在聚合物總量之1〇〇%。 ^ 23. 如請求項22之固體分 HPMCAS。 冑丨巾該弟―聚合物係 24·如請求項22之固體分 HPMC 〇 散體，其中該第 一聚合物係 119580.doc 200812611 25. 如請求項9之固體分散體，其中該第一聚合物係以介於 約28%與約38%之間之量存在且該第二聚合物係以介於 約62%與約72%之間之量存在。 26. 如請求項9之固體分散體，其中該第一聚合物係以介於 約47%與約57%之間之量存在且該第二聚合物係以介於 約43%與約53%之間之量存在。 27. 如請求項9之固體分散體，其中該第一聚合物係以介於 約58%與約68%之間之量存在且該第二聚合物係以介於 約32%與約42%之間之量存在。 28. 如請求項9之固體分散體，其中該第一聚合物係以介於 約45%與約55%之間之量存在且該第二聚合物係以介於 約45%與約55%之間之量存在。 29. 如請求項1之固體分散體，其中與不含該數種聚合物之 固體分散體相比，該數種聚合物可使非晶形VX-950之結 晶量或結晶率減少至少約10%。 30. 如請求項1之固體分散體，其中與不含該數種聚合物之 固體分散體相比，該數種聚合物可使非晶形VX-950之物 理穩定性改良至少約10%。 31. 如請求項1之固體分散體，其中與不含該數種聚合物之 固體分散體相比，該數種聚合物可使該固體分散體在儲 存時之化學或物理穩定性提高至少約10%。 32. 如請求項1之固體分散體，其中與不含該數種聚合物之 非晶形VX-950相比，該非晶形VX-950具有改良之物理 或化學穩定性。 119580.doc 200812611 33·如請求項1之固體分散體，其中該數種聚合物係以自約5 重量°/。至約80重量％之量存在。 34·如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體包括約55% 之VX-950 ;約19.6%之HPMC聚合物，例如， HPMC60SH50 ;約 24.4% 之 HPMCAS 聚合物，例如， HPMCAS-HG ;及約1%之表面活性劑。 35. 如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體包括包含 下列之固體分散體··約55%之VX-950 ;約29.3%之HPMC 聚合物，例如，HPMC60SH50 ;約14.7%之HPMCAS聚合 物，例如，HPMCAS-HG ;及約1%之表面活性劑，例 如，SLS 〇 36. 如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體包含約60% 之VX-950 ；約14.6%之HPMC聚合物，例如， HPMC60SH50 ；約 24.4% 之 HPMCAS 聚合物，例如， HPMCAS-HG ;及約1%之表面活性劑，例如，SLS。 37. 如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體包含約65% 之VX-950 ;約17%之HPMC聚合物，例如， HPMC60SH50 ;約 17% 之 HPMCAS 聚合物，例如， HPMCAS-HG ;及約1%之表面活性劑，例如，SLS。 38·如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體包含約70% 之VX-950 ；約19.3%之HPMC聚合物，例如 ， HPMC60SH50 ；約 9.7% 之 HPMCAS 聚合物，例如， HPMCAS-HG ;及約1 %之表面活性劑，例如，SLS。 39·如請求項1之固體分散體，其中至少約80重量％之該VX· 119580.doc 200812611 950係呈非晶形形式。 40.如請求項39之固體分散體，其中實質上全部該VX-950係 呈非晶形形式。 41·如請求項1之固體分散體，其中該VX-950係L-同分異構 體及D_同分異構體之混合物。 42·如請求項1之固體分散體，其中VX-950係實質純淨的L·· 同分異構體。 43. 如請求項1之固體分散體，其中該固體分散體係藉由喷 霧乾燥獲得。 44. 一種包含非晶形VX-950及數種聚合物之醫藥組合物。 45_如請求項44之組合物，其中該非晶形¥又_950實質上不含 結晶 VX-950。 46. —種醫藥組合物，其包含非晶形VX-950及數種聚合物作 為固體分散體、及一種或多種表面活性劑、醫藥上可接 受之惰性物質或醫藥上可接受之載劑。 47. 如請求項46之醫藥組合物，其中該數種聚合物包含一種 或一種以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。 48. 如請求項46之醫藥組合物，其中該VX-950相對於結晶 VX-950具有改良物理或化學穩定性。 49. 如請求項46之醫藥組合物，其中與不含該數種聚合物之 醫藥組合物相比，該數種聚合物可使非晶形VX-950之結 晶量或結晶率減少至少約10%。 50. 如請求項46之醫藥組合物，其中與不含該數種聚合物之 醫藥組合物相比，該數種聚合物可使該醫藥組合物之化 119580.doc 200812611 學或物理穩定性提高至少約10%。 51.如請求項46之醫藥組合物，其中在不存在該數種聚合物 時該VX-950相對於非晶形VX-950具有改良物理或化學 穩定性。 I 52.如請求項46之醫藥組合物，其中該數種聚合物包含 、 HPMC。 53.如請求項46之醫藥組合物，其中該數種聚合物包含 HPMCAS。 ® 54. -種醫藥組合物，其包含： VX-950之非晶形固體分散體，其中該VX-950係佔該 醫藥組合物之約25-85% wt/wt， 數種聚合物，其中該數種聚合物包含兩種纖維素聚合 物且其中該數種聚合物係佔該醫藥組合物之約15_75% wt/wt，及 表面活性劑，其中該表面活性劑係佔該醫藥組合物之 • 約 0.5-2% wt/wt。 5 5.如請求項54之醫藥組合物，其中纖維素聚合物係 HPMC。 56.如請求項54之醫藥組合物，其中纖維素聚合物係 HPMCAS。 / 57·如請求項54之醫藥組合物，其中該表面活性劑係月桂基 硫酸鈉或維他命E TPGS。 5 8·如請求項54之醫藥組合物，其中： 該VX-95 0佔該醫藥組合物之約55%至約70% wt/wt， 119580.doc 200812611 該表面活性劑係月桂基硫.酸鈉或維他命E TPGS且佔該 醫藥組合物之約1 % wt/wt，且 該數種聚合物包括HPMC及HPMCAS，佔該醫藥組合 物之約44%至約29% wt/wt，從而總計佔該組合物之100% wt/wt 〇 59·如請求項54之醫藥組合物，其中： 該VX-950佔該醫藥組合物之約55% wt/wt， 該數種聚合物佔該醫藥組合物之約44% wt/wt，且 該表面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且佔該 醫藥組合物之約1 % wt/wt。 60. 如請求項59之醫藥組合物，其中該數種聚合物包括約 5 5.5% wt/wt HPMCAS及約 44.5% wt/wt HPMC。 61. 如請求項54之醫藥組合物，其中： 該VX-950佔該醫藥組合物之約55% wt/wt， 該數種聚合物係佔該醫藥組合物之約44% wt/wt，且 該表面活性劑係月桂基硫酸納或維他命E TPGS且佔該 醫藥組合物之約1% wt/wt。 62. 如請求項61之醫藥組合物’其中該數種聚合物包括約 33% wt/wt HPMCAS及約 67% wt/wt HPMC ° 63. 如請求項54之醫藥組合物’其中： 該VX-950佔該醫藥組合物之約60% wt/wt， 該數種聚合物佔該醫藥組合物之約39% wt/wt，且 該表面活性劑係月桂基硫酸納或維他命]£ TPGS且佔該 醫藥組合物之約1% wt/wt。 119580.doc 200812611 64.如請求項63之醫藥組合物，其中該數種聚合物包括約 63% wt/wt HPMCAS及約 36% wt/wt HPMC。 65·如請求項54之醫藥組合物，其中： 該VX-950佔該醫藥組合物之約65% wt/wt， 該數種聚合物佔該醫藥組合物之約34% wt/wt，且 該表面活性劑係月桂基硫酸鈉或維他命E TPGS且佔該 醫藥組合物之約1 % wt/wt。 6 6.如請求項6 5之醫藥組合物，其中該數種聚合物包括約 50% wt/wt HPMCAS及約 50% wt/wt HPMC。 67·如請求項54之醫藥組合物，其中： 該VX-950佔該醫藥組合物之約70% wt/wt， 該數種聚合物佔該醫藥組合物之約29%, wt/wt，且 該表面活性劑係月桂基硫酸納或維他命E TPG S且係佔 該醫藥組合物之約1 % wt/wt。 I 68.如請求項67之醫藥組合物，其中該數種聚合物包括約 33% wt/wt HPMCAS及約 67% wt/wt HPMC。 69· —種用於製備包含非晶形形式VX-950及數種聚合物之固 體分散體的方法，該方法包括： 對VX-950及該數種聚合物實施噴霧乾燥以提供該VX-950 之固體分散體。 70·如請求項69之方法，其包括將該VX-950、該數種聚合物 及適宜溶劑混合以形成混合物且隨後對該混合物實施喷 霧乾燥以獲得該VX-950之固體分散體。 71·如請求項69之方法，其包括： 119580.doc 200812611 a) 形成包含VX-950、該數種聚合物及溶劑之混合 物；及 b) 對該混合物實施噴霧乾燥以形成包含VX-950之固體 分散體。 72· 士明求項7丨之方法，其中該數種聚合物包括Hpmc或 HPMCas。 73 ·如明求項7丨之方法，其中該數種聚合物包括HPMC及 HPMCAS 〇 74.如请求項71之方法，其中該數種聚合物係以自約2〇重量 %至約6〇重量％之量存於該固體分散體中。 75·如請求項69之方法，其中該混合物進一步包含表面活性 劑。 76·如明求項75之方法’其中該表面活性劑係月桂基硫酸鈉 (SLS)或維他命e TPGS。 77·如請求項71之方法，其中該溶劑包括二氯甲烷。 7 8 ·如請求項71之方法，其中該溶劑包括丙酮。 79·如請求項71之方法，其中該溶劑包括自約〇%至約3〇%之 丙酮及自約70%至約100%之二氣甲烧。 80·如請求項71之方法，其中該溶劑包括自約〇〇/。至約40%之 丙酮及自約60%至約100%之二氯甲烧。 81. —種依據請求項71之方法製備之固體分散體。 82· —種治療哺乳動物HCV感染之方法，其包括投與如請求 項1之固體分散體。 83.如請求項82之方法，其中該方法包含投與選自下列之其 119580.doc 200812611 他藥劑：免疫調節劑；抗病毒劑；HCV NS3/4A蛋白酶 之另一抑制劑；IMPDH之另一抑制劑；HC V生命週期中 非NS3/4A蛋白酶之靶標的抑制劑；内部核糖體插入之抑 制劑、廣譜病毒抑制劑；細胞色素P-450抑制劑；或其組 合。 84. —種包含如請求項1之VX-950之固體分散體的醫藥封裝 或套組。 85. —種包含如請求項1之VX-950之固體分散體的口服調配 物0

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