TW200812574A - Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders - Google Patents

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200812574 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種以醫療有效量之 基續酸胺衍生物與醫療有效量之一本所說明笨并雜芳 5 10 15 抗癲癇劑於製造用於治療癲癇與相關病^之種㈤或 【先前技術】 癲癇係指患者因慢性内在過程導致 痛所指之臨床現象並非單-疾病，因為有：種：症。癩 界不同族群間之癲癇發生率估計約〇3 ===，全世 人即有5至10人罹患癲癇。 .〇.5/❶，約母_〇 在評估及處理顔發作患者之基本 份(局部之同義字）或全身發作。 〜Μ乍雜為部 部份發作中之癲癇發作活性局限於 :，_魏全保有意識時，臨床上視為相當寸 = 稱為單純·部份癲癇發作。若意識受損，則 *作稱為複雜-部份_發作 括：箄； 始時為部份發作，後來逐、、㈣士 u併要于鮮包括被寺開 作之部份發作。 娜Α至皮質，稱騎發成全身發 全身發作涉及依__方式贿擴散至卿。失神發 s小發作之龍為突細暫失去意識，但沒有失去身體控 20 200812574 制。非典型失神發作主要包括長 5 10 15 _ 發作之突發性較低，且出現較明思識，開始及停止 側邊。全身強直痙擎或大發作為可能包；局部或 徵在於無預警地突祕作。_ ^主要型悲，其特 性收縮、呼吸_、交感性強直期通常為肌肉強直 血壓與瞳孔放大。1G_2G秒後，癲=2，以致提高心跳、 展成陣攣期，係由肌肉鬆_*強^=之強直期典型地發 所造成。鬆弛期逐漸延長到發;乍期結束== 體位肌肉張力卜2秒。意識短暫受損，但通常=== 及一部份。然短暫肌肉收縮，其中可能涉 仍舊需要提供錢治療癲雜__之方法。 【發明内容】 本發明係有關-種以醫療有 或抗癲癇劑與醫療有效量種或夕種抗痙攣劑 醆於製造用於:2 式⑴化合物或其醫藥上可接受之 孤、 w口療與相關病變之醫藥上之用途 200812574 其中 R係選自_下列各物所組成群中：氫、鹵素、羥基、甲氧 基、三氟甲基、硝基與氰基； 5

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Y係^自下列各物所組成群中·· -S-CH-、-S-C(CH3)-、 〇-CH-、-〇_c(CH3)_、_N(CH3)-CH-與-CH=CH-CH-; 係選自下列各物所組成群中：_Ch2^_c执⑶士 ； R 係選自下列各物所組成群中：氫與甲基； R3與R4分別獨立選自下列各物所組成群中··氫與ci4烷 基； 或者’ R3貞R4與其所附接之氮原子共同形成5至7員飽 和、部份不飽和或芳香系環結構，其可視需要另包含4 至3個为別獨立選自下列各物所組成群中之雜原子： Ο、N與 S。 本發明係有關一種以醫療有效量之一種或多種抗痙攣劑 或抗癲癇劑與醫療有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽，於製造用於治療癲癎與相關病變之醫藥上之用途

'a、n/R 〇々〇 N、r3 R4 (i) 其中R1、R2、R3、R4、〇^_¥_與A如本文中定義。 200812574 一項具體實施例中，本發明係有關一種以醫療有效量之 二種if種抗痙攣劑或抗癩癇劑與醫療有效量之式(1)1合物 或其W樂上可接受之鹽，於製造用於治療癲癇與相關病變之 醫藥上之用途

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其中 R係選自下列各物所組成群中：氫、i素、羥基、甲氧 基、三氟甲基、硝基與氰基； X-Y係選自下列各物所組成群中：_S_CH_、、 -o-CH-、-〇-c(ch3)…-N(CH3>CH|CH=chch_ ; A 係選自下列各物所組成群中·· -CH2-與一CH(CH3)-; r2係選自下列各物所組成群中··氫與甲基； R3與R4分別獨立選自下列各物所組成群中：氫與甲基； 或者，R3與R4與其所附接之氮原子共同形成5、至土7員飽 和、部份不飽和或芳香系環結構，其可視需要另包含i 至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之 Ο、N與 S 〇 -項具體實關巾，本發_有關—種 -種或多種抗痙攣舰抗癲_婦療有效量之式(⑽合物 200812574 *上可接文之鹽於製造用於治療癲癇與相關病變之醫 樂上之用途，其中 R係選自下列各物所組辆中：氫與幽素； 5

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X-W選自下列各物所組成群中、S_CH_、_s_c(cH3)_、 〇 CH-、_〇_c(CH3)_、_N(CH3)_CH-與-CH:CH-CH-; 係‘自下列各物所組成群中：取-與—C c _ ; %係4選自下列各物所組成群中：氫與甲基； r3與R4分別獨立選自下列各物所組成群中··氫與甲基。 一項具體實施例中，本發明係有關一種以醫療有效量之 一種，f種抗痙攣劑或抗癲癇劑與醫療有效量之式⑴化合物 f其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療癲癇與相關病變之醫 樂上之用途，其中

Rl係選自下列各物所組成群中：氫與鹵素；其中鹵素鍵 結在4-、5-或7-位置； X_Y係選自下列各物所組成群中：-O-CH·、-0-C(CH3)-、 -S-CH-、K(CH3)-、-N(CH3)-CH-與-CH二CH-CH-; A 係選自下列各物所組成群中·· -CH2-與-CH(CH3> ; R2為氫； r3與R4分別為氫。 一項具體實施例中，本發明係有關一種以醫療有效量之 一種或多種抗痙攣劑或抗癲癇劑與醫療有效量之式⑴化合物 與其醫樂上可接受之鹽於製造用於治療癲癇與相關病變之醫 藥上之用途，其中 20 200812574 R1為氫； x-Y係選自下列各物所組成群中：_〇_CH…、 s CH- ' -S-C(CH3)- ' -N(CH3)-CH-^.-CH=CH-CH-; 5 10 15

A係選自下列各物所組成群中：_Ch2| R2為氫； R3與R4分別為氫。 一—項具體實_中’本發明係有關—種以s療有效量之 種抗輯姻抗癲_與醫療有效量之式(I)化合物 =西市上可接x之鹽於製造用於治療編與侧病變之醫 樂上之用i佘，使士 R1係選自=列各物所組成群中：氫、㈣、經基、甲氧 基-氟曱基、磺基與氰基；較佳為Rl係選自下列各 物所組成群中：氫與齒素；更佳為R1係選自下列各： 所組成群I氫與錢，其巾_素鍵結在或7_ 位置； X-Y 為 ΑΤΗ，； Α係選自下列各物所組成群中· _CH广與_ch R2，選自下列各物所組成群中：氫與甲基；較佳3為’^為 風與鹵素 R與R为別獨立選自下列各物所組 佳為R3與R4分別為氫。 个赞w—項具體實施例中，…係 φ . . ^ κ κ㈣自下列各物所組成

中n、鼠與漠。本發明另1具體實施例中，R 20 200812574 5 10 15 20 團不為氫且鍵結在4-、5-或7-位置，較佳為5_位置。本發 明另一項具體實施例中’Ri基團不為氫且鍵結在5_、6_或 8-位置，較佳為6-位置。本發明另一項具體實施例中，Ri 係選自下列各物所組成群中：氫與鹵素。本發明另一項具體 貝施例中，R係選自下列各物所組成群中：經基與甲氧 基本發明另一項具體實施例中，Ri係選自下列各物所組 成群中：氫、鹵素與三氟甲基。本發明另一項具體實施例 中，R1係選自下列各物所組成群中：氫、鹵素、三氟甲 基氰基與硝基。本發明另一項具體實施例中，Ri係選自 下列各物所域群中：氫、«、三氟甲基與氰基。本發明 f 一項具體實施例中，Rl係選自下列各物所組成群中：三 Μ基與祕。本發明另—項具體實關巾，R1係選自下 列各物所組成群中：氫、4_漠、5_氯、 甲基、5-氰基與7_氰基。 大5 一齓 本發明-項具體實施例中，r2 實施例I R、R4分別為氫 科 '另項具體 中，Μ為氫，R3為氫與"i。林明另一項具體實施例 各物具分別獨立選自下列 中’ R4與其所附接之氮原子共上明成另5二體實施例 其可視需要另包含1 =分 濁起自下列各物所組成群中之雜原子π、Ν與S。

ί S 11 200812574 各物體實施射，以r4分職立選自下列 5 15

20 例中H r4^、甲基與乙基。本發明另—項具體實施 /、为別獨立選自下列各物所組成群中：氫與甲 基。本發明另一項具體實施例中，R3與R4分別獨立i自、下 本發明一項具體實施例中，R3肖R4與其所附接之氮原 子共同形成5至7員飽和、部份不飽和或芳香系環結構4 可，需要另包含丨至2個分別獨立選自下列各物所組成群/中 ^孝隹原子：〇、s與N。本發明另一項具體實施例中，r3盘 R與其所嶋之氮原子朗形成5至7員飽和環結構式，^ 可視需要另包含1至2個分別獨立選自下列各物所組成群/中 之雜原子：〇、s與N。本發明另一項具體實施例中，尺3盘 R4與其所附接之氮原子制形成5至7貢芳香 ，甘、 可視需要另包含1至2個分翻立選自下列各物所^成群/中 之雜原子：0、S與N。 較佳為R3與R4與其所附接之氮原子共同形成5至6員 飽和、部份不飽和或芳香系環結構，其可視需要另包冬！ 2 2個分別獨立選自下列各物所組成群中之雜原子：〇D、s與 N。更佳為R3與^與其所附接之氮原子共同形成6員= 和、部份不飽和或芳香系環結構，其可視需要另包含丨至2 個分別獨立選自下列各物所組成群中之雜原子·· 〇、$盘 N。 、與 12 ·· ^ 200812574 佳為5至與^所附接之氮原子共同形成5至7(更 2個(較佳為、i個);:=;:構’其可視需要另包含1至 5

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20 子：〇、S與Λ ^下列各物所組成群中之雜原 、乂彳土為0或Ν，更佳為Ν)。 原子共體Γ例中’以R4與其所附接之氮 勺八！ 至6貝飽和或芳香系環結構，其可視需|另 ^ 2個(較佳為1個)分別獨立選自下列夂物所组成群 含0if = 7員飽和、部份不飽和或芳香系環結構另包 〇、u 別獨立選自下列各物所組成群中之雜原子： 二N。:較佳為該雜原子分別獨立選自下列各物所組成 中· Ο與N，更佳為該雜原子為N。 :視需要另包含〗至2個分職立選自〇、^n所組 者爷中雜原子之5至7員飽和、部份不飽和或芳香系環結構 貝例包括（但不限於）：吡咯基、吡咯啶基、咄咯啉基、嗎啉 基辰11 疋基、派0井基、咪唾基、σ比唾基、吼。定基、味嗤基、 硫嗎啉基、Π比畊基、三畊基、氮呼基，等等。可視需要另包 含1至2個分別獨立選自〇、8與Ν所組成群中雜原子之較 佳5至7員飽和、部份不飽和或芳香系環結構包括(但不限 於）·味嗤基、ϋ比略σ定基、旅咬基與嗎琳基。 本發明一項具體實施例中，Α為-CH2-。 本發明一項具體實施例中，X-Y係選自下列各物所組成 群中：-S-CH-、-0-CH-、_〇-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-與-CH CH_CH-。本發明另一項具體實施例中，χ-γ係選自不列各 13 200812574 物所組成群中：_Sm、_aqai3)ieH=en 。本發明另-項具體實闕中，χ_Υ為選自τ列各物所組成 群中：ICH-、-〇_CH-、-0-C(CHd—ΝίΓΤΤ、rw 士 發明另一項罐請 5 中：S-CH·、-0-CH-、N(CH3)-CH_與—CH=CH CH。本發 明另一項具體實施例中，X-Y係選自下列各物所組成群中〔 - S-CH_、-0-CH-與CH二CH_C_。本發明另一項具體實施例 | 中，χ·γ係選自下列各物所組成群中：s_CH4_〇_CH_。 本發明另一項具體實施例中，χ-γ係選自下列各物所組成群 10 中：S_CH-、S，C(CH3)-、-0-CH·、-0-C(CH3)-與-N(CH3)-CH-。 ， 本發明另一項具體實施例中，X-為-S-CH-。本發明另一 項具體實施例中，X-Y為-CH二CH=CH-。本發明另一項具 體實施例中，X-Y為-N(CH3)-CH_。本發明另一項具體實施 例中，X-Y係選自下列各物所組成群中：與一〇_ 15 C(CH3)-。 I 本發明一項具體貫施例係有關選自下列各物所組成群中 之化合物：AK苯并[Z>]噻吩-3-基甲基)-磺醯胺；τν-[(5-氣苯 并[δ]噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺；ΑΚ3-苯并呋喃基甲基)-確· 胺；ΛΚ(5_氟苯并[b]噻吩基）曱基]-石黃醯胺；tv-Q-苯并[办] 20 嗟吩-3-基乙基)-石黃醯胺；萘基甲基)-石黃酿胺；|[(2-甲 基-3-苯并吱喃基）曱基]-續酿胺；7V-[(5-溴苯并[6]嗟吩-3-基) 曱基]-磺醯胺；1[(4-溴苯并[6]噻吩_3_基）曱基]-磺醯胺； ，[(7_氟苯并1>]噻吩-3-基）甲基]-磺醯胺；7V-[(1-甲基-1迅吲 哚-3-基)曱基]-磺醯胺；Λ4(4-三氟甲基苯并[Z>]噻吩-3-基）甲 14

< S 200812574 5 10 15 基]:磺醯胺；氰基苯并噻吩_3_基）甲基]_磺醯胺； 1[(苯并P]噻吩_3-基）甲基]-胺磺醯基吡咯啶；界[(苯并!^ 噻吩-3-基）甲基]暴乙基石黃酸胺；咪哇小磺酸[(苯并问噻 吩-3-基)甲基]-醯胺；與其醫藥上可接受之鹽。 本U項具體實施例係有關一種治療瘤癇與相關病變 之方法’其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之-種或 夕種抗痙拿劑與/或抗癲癇劑與式⑴化合物，其中式⑴化人 物為#(苯并[㈣吩基甲基)_續醯胺或其醫藥上可接受之 鹽。 變之有關一種治療瘤痛與相關病 ，、匕括對有此需要之個體投與醫療有效量之一種 或夕種抗瘦攣劑與/4抗癲癇與式⑴化合物，其 .晌刚吩.3.基)甲基].恤或其醫藥二 個或體實施例包括彼等其中如本文所定義- 取丄出之f、R3、R4、X，·， 基子群。 ^之任何個別取代基或選自該任何取代 適用於本發明化合物之代表性化合物列於下表1與2。 15 200812574 表i:代表性式⑴化合物

a、nh \ N~r3 R4 編號 R1 X-Y- A R3 R4 1 Η -S-CH- -ch2- H H 3 5-C1 -S-CH- -ch2- H H 6 Η -O-CH- -ch2- H H 7 Η -n(ch3)-ch- -ch2- H H 8 5-F -S-CH- _ch2- H H 9 Η -S-CH- -CH(CH3)- H H 10 Η -CH-CH-CH- -ch2- H H 13 Η -o-c(ch3) -ch2· H H 15 5-Br -S-CH- -ch2_ H H 17 4-Br S-CH- -ch2- H H 18 7-F -S-CH- -ch2- H H 19 5-CF3 -S-CH- -ch2- H H 20 5-CN -S-CH- -ch2- H H 21 H -S-CH- -ch2- H 乙基 16 200812574 表2

:文所杈用“鹵素，，係指氣、溴、氟與碘。 5 10 部份，情“絲”不論單獨使用㈣妹代基之^ 丙基、 美，望莖^ /、丁基弟一丁基、第三丁基、戊 懈原合中另有說明’否則“c"垸基，，指包含卜 當指定基團，，經取代’，(例如：烧基、苯基 ^雜芳基)時，該基團可能具有—個或多個取代 :、、、1至5個取代基，更佳為1至3個取代基，最佳為i至2 個取代基，該等取代基係分㈣自取代基之列表中。 當取代基所提及之術語“分別獨立，，時，係指若此等取代 基可能超過一個以上時，此等取代基可相同或相異。 為了更簡潔說明，本文中有些定量表示法沒有採用術語 “約”定性說明。咸了解，不論是否明確使用術語“約”，本文

S 15 200812574 每―個定量值均指確實得到之數值，且其亦指依 豕# *，可能合理接近此出示之數值，包括此等數值 實驗與/或測定條件而接近之數值。 5 10 t f'非本文中另有說明，否則本文所採用術語“脫離基，，係 指在取代或置換反應綱麟之帶電價或*帶電價原子或基 團。合適實例包括(但不限於）：Br、cl小甲石 ^ 磺酸根，等等。 、 T本 除非本文巾另有綱，侧⑷取代基之鍵結位置將由 核心結構周圍’自χ·γ位置開始稱針方向計算為u，繼 績編號方式如下：

若Χ_γ取代基為謂韻_弧時，則χ_γ基團之編號為 、、3且繼續如上述延著核心結構順時針方向編號。 在本揭不文所採用之標準命名法下，先說明所指定侧鍵 15 之末端部份，然後往附接點之方向說明相鄰之官能基。因此 例如·苯基crc：6烷基胺基羰基CrC6烷基，，取代基係指如 下式基團 〇 crc6烷基 ίί

CrC6烷基

18 為· 200812574 本祝明書(特定言之反應圖與實例)採用之縮寫如下： DCE —鼠乙烧^ DCM 二氯甲烷 DMF Ν，Ν-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 LAH 氫化链鋁 ΜΤΒΕ 甲基-第三丁基醚 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 右根據本發明化合物具有至少一個對掌性中心 此出現對映異構物。若該化合物具有二個或多個對掌 ' % ’其可能亦出現非對映異構物。咸了解，所有此等^ 5 及其混合物均包括在本發明範圍内。此外，化合物之士 晶型可能出現多晶型，因此亦包括在本發明範圍内。此^ 有些化合物可能與水形成溶合物（亦即水合物）或與常用之 > 機溶劑形成溶合物，此等溶合物亦包括在本發明範圍内。 用於醫學之本發明化合物之鹽類指無毒性“醫藥上可接 〇 €之鹽。然而其他龍亦適用於製備根據本發明化合物 或其W樂上可接受之鹽類。化合物之合適之醫藥上可接受之 鹽類包括例如··由化合物之溶液與醫藥上可接受之酸之=液 混合形成之加成鹽，該等酸類為如··鹽酸、硫酸、富馬酸、 馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、擰檬酸、酒石酸:碳酸或 ; 磷酸。此外，若本發明化合物帶有酸性部份基團時，其合適 之醫樂上可接受之鹽類可包括鹼金屬鹽類，例如··鈉或鉀 19 200812574 5

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鹽；鹼土金屬鹽類，例如：鈣或鎂鹽；及與合適有機配位體 形成之鹽類，例如：四級銨鹽。因此，代表性醫藥上可接受 之鹽類包括下列： & 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸 鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、擰檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙一 胺四乙酸鹽、乙二石黃酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙石黃酸鹽、富馬 酸鹽、葡庚酸鹽、勤糖酸鹽、楚胺酸鹽、乙醇酿基對胺苯美 胂&鹽、己基間笨二紛酸鹽、哈巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、 羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸 鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲績酸 鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、黏酸鹽、萃石备 酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥基萘酸鹽 (emb〇nate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半= 糖盤酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、驗式乙酸鹽、號 轴酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶驗鹽、曱苯雜鹽、^ 乙基碘與戊酸鹽。 可驗㈣醫藥上可接受之_之代錄_與驗類包 括下列： 20 敲六員&括乙酉夂、2,2-二氣乳酸、醯化胺基酸、己二 酸、藻酸、抗壞血酸、L_天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4_乙 隨胺基苯曱酸、（吟樟腦酸、樟腦磺酸、（+Mis)_棒腦專 石頁酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、擰檬酸、環己胺石黃酸、 十二烧基硫酸、乙H,2_二姐、乙雜、玲基-乙續 20

S 200812574 酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚酸、D_葡糖 酸、D-葡糖备酸、L-楚胺酸、α-侧氧-戊二酸、乙醇酸、焉 尿酸、氳漠酸、鹽酸、乳酸、（士)-DL-乳酸、乳糖醛 酸、馬來酸、㈠-L-蘋果酸、丙二酸、（士)_DL·扁桃酸、甲石黃 5 酸、萘續酸、萘-1，5-二續酸、1-經基-2-萘甲酸、於酸、 硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L_ 焦麵胺酸、水楊酸、4-胺基-水揚酸、癸二酸、硬脂酸、琥 馨 J0酸、硫酸、單寧酸、（+)_L_酒石酸、疏代氰酸、對甲苯石黃 酸與十一碳烯酸；與 1〇 驗類，包括氨、L-精胺酸、苯甲苯乙胺、雙节基乙二 胺、氫氧化鈣、膽鹼、癸醇、二乙醇胺、二乙胺、二乙 基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈巴 胺、1H-味嗤、L-離胺酸、氮氧化鎂、4_(2_羥乙基)_嗎啉、 旅啩、氫氧化鉀、1_(2_羥乙基)_，比咯啶、二級胺、氫氧化 15 鈉、三乙醇胺、三甲醇胺基甲烷與氫氧化鋅。 _ 除非本文中另有說明，否則本文所採用術語“癲癎與相 關病變”或“癲癇或相關病變，，係指使個體(較佳為成人、兒童 或嬰兒)感受到一次或多次發作與/或震顫之病變。合適實例 包括(但不限於）：癲癇（包括(但不限於）：局部相關癲癇、全 身癲癇、出現全身與局部發作之癲癇，等等）、與雷諾_葛斯 斗寸症候群(Leimox-Gastaut syndrome)相關之發作、成為疾病 或病症併發症之發作（如：與腦病變、苯酮尿、幼年戈謝症 (Gaucher’s disease)、隆伯氏(Lundb〇rg，s_進性肌陣攣癲 癇、中風、頭部創傷、壓力、荷爾蒙改變、藥物上癮或脫 21 200812574 癮、酒精上癮或脫癮、失眠、發、 、 作）、自發性兩每感糸，等等相關之發 U 生辰頦、腿不争症候群，等等。 5 10 15 20 或自發性I病受更佳為痛痛(任-種型態、病因或病源） 本文所採用術語“個體，，係指作為處理 之動t較佳為哺健物，最佳為紅、魅 用量語，有效㈣指活性化合物或藥劑之 Μ :九者、糾、㈣巾或其舰床專家所探討之組織 或人體中誘發生物或醫學反應之用量，該反應包 ^咸輕所處理疾病或病變之—種或多種症狀；與/或降低所 處理疾病或病變之一種或多種症狀之嚴重性。 若本發明縣關-種共同療域組合躲時，其包括投 >、丄種或多種式⑴化合物(群)與一種或多種抗痙攣劑或抗癲 2劑，其中醫療有效量係指該等藥劑之組合用量所產生之組 合效應可誘發所需之生物或醫學反應。例如：共同療法之醫 =有效量包括投與式(I)化合物與至少一種合適之抗癲癇劑， 當該式(I)化合物之用量與合適抗癲癇劑之用量共同或依使用 %，將可產生具有醫療效果之組合效應。此外，習此相關技 藝之人士咸了解，如上述實例所述使用醫療有效量之共同療 去中’式(I)化合物之用量與/或合適抗癲癇劑之用量分別可 月匕為或不為醫療有效量。 本文所採用術語“共同療法，，與“組合療法”係指對有此需 要之個體投與一種或多種抗痙攣劑與/或抗癲癇劑(群)與一種

200812574 或^種式(i)化合物(群），其中式⑴化合物(群)與抗痙攣劑與/ 或抗癲癇劑(群)可依任何合適方式同時、依序、分開或呈單 一醫藥調配物投藥。若式化合物(群)與抗痙攣劑與/或抗癲 癇劑(群)呈分開劑型投藥時，各化合物每天投與之劑量可相 同或相異。式⑴化合物(群)與抗痙攣劑與/或抗癲癇劑(群)可 經由相同或相異投藥途徑投與。合適之投藥方法實例包括 (但不限於）：口服、經靜脈内（iv)、經肌内（im)、皮下(sc)、 牙皮式與經直腸。該等化合物亦可直接投藥至神經系統，包 括（但不限於）··腦内、心室内、腦室内、鞘内、腦池内、脊 柱内與/或經由顱内或脊椎内針頭與/或使用或不使用幫浦裝 置之導管傳送到脊柱周邊之投藥途徑。式(〗)化合物(群)與抗 痙攣劑與/或抗癲癇劑(群)可依據同時或交替投藥療程，在療 法期間相同或相異時間點，呈分開或單一劑型一併投藥。 除非本文中另有說明，否則本文所採用術語“抗癲癇劑，， 與縮舄“AED”將與術語”抗痙攣劑”交換使用，且用於本文 中係指當投與該藥劑給個體或患者時，可治療、抑制或防止 癲癇發作或發作產生之藥劑。 抗痙攣劑與/或抗癲癇劑實例包括(但不限於）： (a) AMPA 擷抗劑，如：ΑΜΡ·397、E-2007、NS-1209、他|帕奈(talampanel)，等等； (b) 苯并二氮呼類，如：二氮泮(diazepam)、樂其泮 (l〇razePam)、氯石肖西泮(clonazepam)、服利寧（clobazam)， 等等；

23 200812574 5

10 15

(C)巴比妥鹽類，如：苯巴比妥(0]^11€^1*1>他1)、胺巴 比妥（amobarbital)、甲基苯巴比妥(phenobarbital)、乙苯嘧 咬二酮(primidone)，等等； (d) 丙戊酸鹽類(valproates)，如：丙戊酸(Valproic acid)、丙戊酸半納鹽（valproate semisodium)、丙戊醯胺 (valpiOmide)，等等； (e) GABA劑，如：加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin)、氨己烯酸（vigabatrin)、氯西加酮 (losigamone)、瑞替加濱（retigabine)、盧非酿胺 (mfinamide)、SPD_421(DP-VPA)、T-2000、XP-13512，等 等；(f) 亞胺二苯乙浠類(Iminostilbenes)，如：卡巴氮平 (carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)，等等； (g) 妥因類(Hydantoins)，如：二苯妥因鈉(phenytoin sodium)、美芬妥英（mephenytoin)、麟苯妥英鈉 (fosphenytoin sodium)，等等； (h) NMDA 擷抗劑，如··海克醯胺(harkoseramide)， 等等； (i) 鈉通道阻斷劑，如：BIA-2093、CO-102862、樂命 達錠(lamotrigine)，等等； ⑴琥始醯亞胺，如：甲玻胺（methsuximide)、乙號胺 (ethosuximide)，等等；與 (k) AEDS，如··乙趨嗤胺（acetazolamide)、克利峻 (clomthiazole edisilate)、嗤尼沙胺(zonisamide)、非爾氨醋 24 20 200812574 (felbamate)、妥泰(topiramate)、。塞力π 賓（tiagabine)、左乙拉 西坦（levetiracetam)、布菲醯坦（1?1*^^以〇613111)、〇81^-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、異 戊醯胺(NPS-1776)、RWJ-333369、賽菲醯胺(safinamide)、 5 喜特拉坦（seletracetam)、喜樂肽（soretolide)、司替戊醇 (stiripentol)、丙戊塞胺(valrocemide)，等等。 一項具體實施例中，該抗痙攣劑與/或抗癲癇劑係選自 | 下列各物所組成群中：布法乙醯胺(brivaracetam)、卡巴氮 平（carbamazepine)、服利寧（dobazam)、氯硝西泮 10 (cl〇nazePam)、乙號胺（ethosuximide)、非爾氨酉旨 (felbamate)、加巴喷丁（gabapentin)、樂克蕴胺 (lacosamide)、樂命達錠（iain〇trigine)、左乙拉西坦 (levetiracetam)、奥卡西平（oxcarbazepine)、苯巴比妥 (phenobarbital)、二苯妥因（phenyt〇in)、普瑞巴林 15 (pregabalin)、乙苯 口密口定二酮（primid〇ne)、瑞替加濱 | (retigabine)、盧非醯胺（rufinamide)、賽菲醯胺 (safinamide)、喜特拉坦（seietracetam)、他 | 帕奈 (talampanel)、嗟加賓（tiagabine)、妥泰(topiramate)、丙戊 酸鹽（valproate)、氨己烯酸（vigabatrin)、嗤尼沙胺 20 (zonisamide)、苯并二氮呼、巴比妥鹽類與鎮定安眠劑。 另一項具體實施例中，該抗痙攣劑與/或抗癩癇劑（群) 係运自下列各物所組成群中：卡巴氮平(car|3amazepine)、服 利亨（clobazam)、氯硝西泮（ci〇nazepam)、乙號胺 (ethosuximide)、非爾氨酯（feibamate)、加巴喷丁 25

200812574 (gabapentin)、樂命達錠（km〇trigine)、左乙拉西坦 (levetiracetam)、奥卡西平（oxcarbazepine)、苯巴比妥 (phenobarbital)、二苯妥因（phenyt〇in)、普瑞巴林 (pregabalin)、乙苯，咬二酮（primid〇ne)、瑞替加濱 (retigabine)、盧非醯胺（rufinamide)、他 | 帕奈 (talampanel)、噻加賓（tiagabine)、妥泰(topimmate)、丙戍 酸鹽（valproate)、氨己浠酸（vigabatrin)與嗤尼沙胺 (zonisamide) 〇 另一項具體貫施例中，該抗痙攣劑與/或抗癲癇劑（群） 係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平(carbamazepine)、樂 命達錠(lamotrigine)、苯巴比妥(phenobarbital)、二笨妥因 (phenytoin)、妥泰(topiramate)、丙戊酸鹽(valproate)與唑尼 沙胺(zonisamide)。較佳為該抗痙攣劑與/或抗癲癇劑(群)係 選自下列各物所組成群中：卡巴氮平(carbamazepine)、加巴 喷丁（gabapentin)、樂命達錠（lamotrigine)、左乙拉西坦 (levetiracetam)、奥卡西平（〇xCarbazepine)、二苯妥因 (phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、丙戊酸鹽(valpr〇ate)與 妥泰(topimmate)。更佳為該抗痙攣劑與/或抗癲癇係選自下 列各物所組成群中·· gabapentic、樂命達錠(iamotrigine)、 左乙拉西坦（levetiracetam)、丙戊酸鹽（vaipr〇ate)與妥泰 (topiramate) 〇 一項具體實施例中，本發明係有關一種治療癲癇與相關 病變之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量^ 如本文所說明一種或多種式(I)化合物群與醫療有效量之一種 26 200812574 或多種抽不於美國專利公告案細6 _謂S Ai(其揭示内 容已以弓^方式完全併人本文中）之化合物之共同療法。 5

10 本發明另-項具體實施儀有關—種治療赫與相關病 變之方法’其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之如 本文所虎月種或多種式⑴化合物群與醫療有效量之一種或 多種扣不於美國專利公告案2000 0282887 A1(其揭示内容 已以引用方式完全併人本文中）之化合物之共同療法。 本文所採用術語“組合物，，係包括一種包含指定量之指定 成份之產品’及任何可由指定量之指定成份直接或間接形成 之產品。 式⑴化合物(群)(其中A為—CH2-)可依據反應圖1所示 方法製備。

15 反應圖1 因此，由經適當取代之式(V)化合物（其係已知化合物或 可依已知方法製備之化合物)與經適當取代之式(VI)化合物 (其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物)反應，其中 式(VI)化合物之含量範圍在約2至約5當量，該反應係在有 27

20 200812574 5 機溶劑如：乙醇、甲醇、 劑中，較佳為在約5〇。〇 流溫度下進行，產生相應

式(I)化合物(群)或者亦可依據反應圖2所示方法製備

、因此，由經適當取代之式(VII)化合物（其係已知化合物 或可依已知方法製備之化合物）與經適當取代之式(VI)化合 物（其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物）反應，其 中式(VI)化合物之含量範圍為約2至約5當量，該反應係於 有機溶劑如：THF、二哼烷，等等，較佳為無水有機溶劑 中，較佳為在約50。(：至約1〇〇。(：之加溫下，更佳為約回流 溫度下進行，產生相應之式⑴化合物。 ^等燒’料，較佳為無水有機溶 約100°C之加溫下，更佳為約回 之式(la)化合物。 式(VII)化合物(其中A為-CH2_)可依據例如：反應圖3 所示方法製備。 28 200812574

反應圖3 因此，由經適當取代之式(VIII)化合物（其係已知化合物 5 或可依已知方法製備之化合物）與活化劑如：草醯氯、磺醯 氯，等等反應後，與胺來源如：氨、氫氧化銨，等等，於有 機溶劑如：THF、乙醚、DCM、DCE，等等中反應，產生相 應之式(IX)化合物。 該式(IX)化合物再與適當選擇之還原劑如：LAH、曱硼 |〇 烷，等等，於有機溶劑如：THF、乙醚，等等中反應，產生 相應之式(Vila)化合物。 式(VII)化合物(其中A為-CH(CH3)-)可依例如：反應圖 4所示方法製備。

S 29 200812574

NHCHO 因此，由經適當取代之式(X)化合物（其係已知化合物或 -5 可依已知方法製備之化合物）與含甲醯胺與甲酸之混合物反 應，其中甲醯胺與曱酸之混合物含量超過約1當量，較佳為 超過約5當量，該反應係在約15(FC之加溫下進行，產生相 應之式(XI)化合物。 式(XI)化合物與濃縮HC1，濃縮H2S04，等等，於加溫 |〇 下，較佳為回流溫度下進行水解反應，產生相應之式(Vllb) 化合物。 式(VII)化合物或者亦可依據反應圖5所示方法製備。 30 ! ^ 200812574 R1—

(XI I) a、l R1—

(VII) A、NH 反應圖5 因此，由經適當取代之式(XII)化合物（其中L為脫離基 5 團，如· Br、C1、1、曱苯磺酸根、甲磺酸根，等等，其係土 知化合物或可依已知方法製備之化合物)與疊氮化鈉，ς有= 溶劑如：DMF、DMSO、甲醇、乙醇，等等中反應，產生相 應之式(XIII)化合物。 由式(XIII)化合物與適當選擇之還原劑如：lah、三笨 1〇 基膦、私⑻，等等，依據已知方法反應，產生相應之式(νπ) > 化合物。 式(VII)化合物(其中A為〇9：2與X-Y為—〇_CH2_)可例 如：依據反應圖6所示方法製備。

31 200812574

5 Η) 響5 因此’由經適當取代之苯酚(係式(XIV)化合物，為已知 化合物或可依已知方法製備之化合物）與溴丙酮（係已知化合 ，）’於驗如·· k2c〇3、Na2c〇3、NaII、三乙基胺、吡啶，等 等之存在下，於有機溶劑如：乙腈、DMF、THF，等等中， 可視而要於加溫下反應，產生相應之式(χν)化合物。 ^由式(XV)化合物與酸如：聚磷酸、硫酸、鹽酸，等 等較佳為與聚磷酸，較佳為在沒有溶劑下反應（習此相關 技藝之人士咸了解，聚磷酸即可作為溶劑使用），產生相應 之式(XVI)化合物。 由式(XVI)化合物與演來源如：N，琥_亞胺，於苯 甲醯基過氧化物、％ ’等等之存在下，於有機溶劑如：四 乳化碳、氣仿、DCM，等等中，較佳為在鹵化有機溶劑中 反應，產生相應之式(XVII)化合物。 由式(xvn)化合物與疊氮化鈉，於有機溶劑如： DMF、DMSO、甲醇、乙醇，等等中反應，產生相應之 (XVIII)化合物。 ""工 由式(xviii)與適當選擇之還原劑如：lah、二—吴 膦、H2(g) ’等等’依據已知方法反應，產生相應 化合物。

S 32 20 200812574 7所物(其中Μ為―S_CH_)可例如：依據反應圖

(XIX) OCH,

〇CH3 (XX)

〇 5 10 因此，，由經適當取代之式(χιχ)(其係已知化合物或 已知方法製備之化合物)與氯乙二曱基祕錢乙駿二^ 基縮醛（係已知化合物）’於鹼如：第三丁醇鉀、第三丁醇 鈉、壤酸鉀、氫氧化钾’料之存在下，於有機溶^如 THF、DMF、乙腈，等等中反應，產生相應、之式(χχ)化合 物。 由式(XX)化合物與酸如··聚磷酸、硫酸、鹽酸，等 等，較佳為與聚磷酸，於氯苯之存在下，較佳為在沒有溶劑 下（習此相關技藝之人士咸了解，聚鱗酸與/或氯苯可作為溶 劑使用），於約100至200°c之加溫範圍下，較佳為在約回 流溫度下反應’產生相應之式(χχϊ)化合物。 33 15 200812574 由式(χχι)化合物與甲酿化試劑如：二氯甲基甲基鍵， 等等^於路易士酸觸媒如：四氯化敘、三氯她、四氯化 鍚，等等之存在下’於有機溶劑如：dcm、氯仿，等等 中，於約w絲室溫之溫度範圍内反應，產生 式 5 (Va)化合物。 式w化合物(群)(其中以與/或汉4不為氮或r3^ ^與 其所鍵結之IL制軸賴構)或者亦可依反應圖/所示方 法製備。

NH,

R4 反應圖 、R3 10 /因此’由經適當取代之式(Ib)化合物與經適當取代之胺 ❿（係式(χχπ)化合物，錢已知化合1¾可依已知方法製備之 化合物於水或有機溶劑如：二畤烷、乙醇、THF、異丙 15 醇等等中（仁其限制條件為式(Ib)化合物與式(XXII)化合物 至少可部份溶於水或有機溶劑），於約室溫至約回流之溫度範 圍下’較佳為在約回流溫度下反應，產生相應之式⑽化合

34 200812574 種不二：技藝之人士咸了解，若本發明反應步驟可在多 或溶劑系統中進行時，該反應步驟亦可在合適溶 片J或/谷劑系統之混合物中進行。 5 15 20 此輩本發明化合物製法產生立體異構物之混合物時， 利用習知技術分離，如:編層析法。化合 ，可他衣成消旋型’或可能由對映異 析法製成個卿映異構物。鮮化人⑧η丨σ m解 解析成並對❹祕心L 可例如··經標準技術 對映兴構物成份，如：與光學活性酸(如：㈠-二對 :苯基I酒石酸與/或(+>二_對甲苯基丄。酒石 對映異構物，然後進行分段結晶法及再形成游離 =&物亦可經由形成非對映異構性酯類或或醯胺進行解 斤，然後經層析法分離並排除對掌性辅劑。或者，化合物可 採用對掌性HPLC管柱解析。 本發明化合物之任何製法期間，可能有必要及/或需要 呆又任何相關”子上敏感性或反應性基團。此作法可利用常 用之保濃基達成’如彼等說明於，，有機化學之保護基 ，j.RW· Mc〇mie 編，，Plernmi press，1973 ;與 T w & p g m 物伪 有機& 成法之保遵基(Pr〇tective Groups in Organic 处幽W’ ’第三版，John Wiiey & s〇ns J999。保護基可 在隨後任何合宜步驟採㈣目關技藝已知方法脫除。 本發明提供治療癲癇與侧病變之方法，不論其基本病 ^與發展階段，其包括對有此需要之個體投與#療有效量之 種或夕種抗痙擎劑或抗癲癇劑與如本文說明之醫療有效量

S 200812574

之式⑴化合物之共同療法。因此本發明方法提供壓制癲癇發 作、痙攣或類似癲癇發作相關病變之症狀之能力。為了完成 此目的，必需使用如下文說明之正確醫療有效劑量之本發明 化合物或組合物D 5

鴒此相關技藝之人士很容易決定最佳投藥劑量與療程， 且將隨所使用之特定化合物、投藥模式、製劑強度與病症發 展變化。此外，與所處理患者相關之因素包括患者年齡、體 重、膳食與投藥時間，將需要調整劑量。 10 15

20 本發明進一步包括包含一種或多種式(I)化合物(群)與一 種或多種抗痙攣劑與/或抗癲癇劑，與一種或多種醫藥上可 接文之載劑之組合物。包含一種或多種本文所說明化合物作 為活性成份之醫藥組合物製法可依據習知之製藥技術均勻混 合化合物或化合物群與醫藥載劑。依據所需投藥途徑（例 如·口服、非經腸式），載劑可呈多種不同型式。因此用於 如·懸洋液、酏劑與溶液之口服液態製劑之合適載劑與添加 包括水、甘醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定 著t制’等等；用於如：粉劑、膠囊與錠劑之固態口服 之口適载劑與添加物包括澱粉、糖類、稀釋劑、製粒 ^ /間滑劑、結合劑、崩解劑，等等。固態口服製劑亦可包 仅 糖之物貝或可包覆腸溶性包衣，以調控主要吸收位 ! 腸式投藥時，載劑經常由無菌水組成，且可添加 二他可提回/合解度或防腐性之物質。亦可使用水性 當添加物製餘軸鱗較絲。 、適

36 200812574 種式=ir、f 合物時，由作為活性成份之一種或多 藥载劑，触/或抗細劑與醫 5 15 20 二广=: 能掣劑之入、_哉]如.芯汁液、酏劑與溶液之口服液 嚢、膜户於聊真 用於如，例如：粉劑、膠 ^物^ 與職之固®'口服㈣之合適載劑‘ =服單位劑型，此時當然使用固態醫藥載劑此利 劑經常由無菌水組成，且可添加== 办解度或防腐性之物質。亦可製備注射㈣ 口士 = 用適當之液態載劑、懸浮劑，等等。本：中之 =，每劑量單位例如：錠劑、膠囊、_、&=組t 劑旦等等中應包含傳送如上述有效劑量時所必需之:^ =量。本文之醫藥乡且合物中，每劑量單位例如：鍵巧、瘳 囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑，等等將包含$ Γ i〇T:001侧mg/kg/天之劑量’較佳為約ο.1 1〇〇 mg/kg/天，更佳為約〇·5_5〇 mg/kg/天更佳為約 …5·0 mg/kg/天或其中任何關。然而該劑量可能隨患煮 37 200812574 之，求、所治療病症之嚴重性與所使用化合物而變化。可採 用每日投藥法或周期後投藥法。 此等組合物呈單位劑型較佳，如：錠劑、丸劑、膠囊、 5 ，劑、、粒劑、無菌非經腸式溶液或懸浮液、定量氣霧劑或液 、滴齊卜安瓶、自動注射裝置或栓劑；口服、非經腸 式、鼻内、舌下或直腸投藥，或供吸入或吹入投藥。或者， 4組合物可呈適合—周投藥—次或—個月投藥—次之型式； 例如·可採用活性化合物之不溶性鹽，如：癸酸鹽，形成肌 10 内注射用之儲積製劑。製備固體組合物如：錠劑時，由主要 =成份與Μ載劑，例如··常用之製錠成份如：玉米趨 t 一礼糖、嚴糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、石舞 ^ 或膠質，及其他醫藥稀釋劑例如：水混合，形成包含 上I月化a物或其醫樂上可接受之鹽之均勻混合物之固態預 15 周配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻時，其係指活 I ::份均勻分佈在組合物中’因此組合物很容易細分成‘ 勺人如·錠劑、丸劑與膠囊。此固態預調配組合物再分成 〇L〇1至約1000 mg本發明活性成份之如上述單位劑 新#、組合物之錠賊丸劑可包覆包衣或化合形成可提供 20 成a坆2之剎型。例如：錠劑或丸劑可包含内劑量與外劑量 層八後相成為Θ者之外套型式。兩種成份可利用腸溶性 二二⑺，促使其於胃中崩解且使内成份完整通過進入 此i延緩釋出。有許多種材料可用為此等腸雜層或包衣，" 乙酸許多種聚合酸類與如:蟲膠、鯨蠟醇與纖維素 38 200812574 5 10 15 20 式包括水溶液、物且供σ服或注射投藥之液態型 用食用油如：玉米=味^漿、水性或油性懸浮液，與使 液，及轉與類似之油、椰子油或花生油之調味乳 懸浮劑包括合成與天铁。'適=性懸浮液之勻散劑或 鹽、葡聚糖、羧甲更耆膠、金合歡膠、藻酸 唆剩或日月膠。 ⑽納、甲基纖維素、聚乙烯“比洛 藥上本文所定義任何化合物與醫 約〇〗又 十之西樂組合物進行。該醫藥組合物可包含 (群）.，Γ可t ΓΓmg ’触為約5G至mg活性化合物 必要1 何適合所選擇投藥模式之型式。載劑包括 月’之诸樂織形劑，包括（但不限於）：結合劑、懸浮 =、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料，轉層。適 二口服，藥之組合物包括固體型式如：丸劑、錠劑、膜衣 ^、膝囊（分別包括立即釋放、定時釋放與持續釋放調配 物）、粒劑與粉劑，與賴型式如：溶液、糖漿、_、乳 ，與懸浮液。適用於非經腸式投藥法之型式包括無菌溶液、 乳液與懸浮液。 八本發合物宜制每日單—縫賴或每日總劑量可 刀成-天2、3或4次投藥。此外，本發明化合物可利用局 ，施用之合適鼻内用制呈鼻崎藥型式或湘習此相關技 蟄之人士習知之穿皮式貼布投藥。呈穿皮式傳送系統之投藥 型式中，投藥療程中之投藥劑量當然為持續性而非間歇性。

39 200812574 例如：呈錠劑或膠囊口服投藥時，活性藥物成份可與口 服用之無毒性醫樂上可接受之惰性載劑組合，如：乙醇、甘 油、水，等等。此外，若需要或必要時，亦可添加合適之結 合劑；潤滑劑、崩解劑與著色劑至混合物中。合適之結合劑 5 包括(但不限於）：澱粉、明膠、天然糖類如：葡萄糖或卜乳 糖、玉米甜味劑、天然與合成膠質如：金合歡膠、黃耆膠或 油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化 _ 鈉，等等。崩解劑包括(但不限於）：澱粉、甲基纖維素、洋 菜、皂土、黃原膠，等等。 1〇 亦可使用含於適當調味之懸浮劑或勻散劑（如：合成與 — 天然膠質，例如·…黃耆膠、金合歡膠、甲基-纖維素，等等) 之液態型式。非經腸式投藥時，需要無菌懸浮液與溶液。若 需要經靜脈内投藥時，則使用通常包含合適防腐劑之等張性 製劑。 15 本發明化合物可呈任何上述組合物，在任何需要治療痛 _ 癇或相關病變時，依相關技藝已知劑量療程投藥。 該產品之每日劑量可在每天每位成人0·01至200 mg / kg之 大範圍内變化。口服投藥用組合物較佳係呈包含〇〇1、 〇·〇5、0·1、0·5、1.〇、2·5、5·0、1〇·〇、ΐ5·〇、25·0、 20 50.0、1〇〇、150、200、250、500 與 1000 毫克活性成份之 錠劑型較佳，可隨所處理個體之症狀調整劑量。可在每天 約0·01 mg/kg至約I50 mg/kg體重或其中任何範圍之劑量 下提供藥物有效量。較佳範圍為每天約0.1至約100 mg/kg 體重，更佳為約〇·5 mS/kg至約50 mg/kg，更佳為約1〇 40 200812574 5

10 至約25.0 mg/kg體重。化合物之投藥療程可每天投藥J至 4次。 本文所揭示抗痙攣劑與抗癲癇劑之醫療有效劑量與劑量 療程很容易由習此相關技藝之人士決定。例如：核准販隹之 醫藥劑之醫療劑量與劑量療程可公開取得，例如··列於^裝 說明中、標準劑量指南、標準劑量參考文獻，如：醫師$冊 (Physician’s Desk Reference)(Medical Economics 公司或線 上查尋http : //www.pdrel.com、，等等。 習此相關技藝之人士咸了解，本發明化合物之醫療有效 劑量可包括在長期治療療程中產生臨床上顯著結果之重覆^ 量。 15

習此相關技藝之人士咸了解，採用合適之已知且—般可 接受之細胞與/或動物模式之活_與試管㈣驗即可^估 試驗化合物於治療或預防特定病變上之能力。f此相關技藝 之人㈣咸了解’可依據臨床及醫學技藝上習知之方法完^ 人類臨床試驗’包括於㈣患者與/或彼等已罹騎定病變 之患者進行第-次人體(first_in_human)劑量範^與效力試 〇 20 有效劑量之決定主要以祕模賴驗為主， 著降低個體曝露之標的症狀输α 決定有效劑量與投藥方法。此方面之合適模 二技蓺Ji:Wf、大鼠、豬、貓、非人類靈長類，與相 内模式決定有效劑量(例如:免疫與

41 200812574 用此等模式，典型地僅需要—般計算與調整，即可決定 ，有Ϊ量生物活性劑(群)之適當濃度與劑量(例如：經鼻内、 效、:皮式有效、經靜脈内有效或經肌内有效誘發所需反 應之用量）。 5

10

15 【實施方式】 下列實例制於協助了解本發明，並無意且不應以任何 方式構成下文申請專利範圍中所示之本發明限制範圍。 實例1 抱革开丨办】嗓吩-3·基甲盖Ϊ-確醯胺^合物#1)

、NH nh2 取硫茚-3-甲醛（1.62 g5 1〇·〇 mm〇i)溶於無水乙醇（5〇 mL)。添加磺醯胺(4·〇 g, 42 mmol)，加熱混合物至回流16 小時。混合物冷卻至室溫。添加氫硼化鈉（0.416 g，11〇 mmol)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應加水(5〇 mL)稀 釋，以氣仿(3 X 75 mL)萃取。萃液濃縮與層析(5%曱醇之 DCM溶液），產生標題化合物之白色固體。 iH NMR(DMSO-i/6) : δ 7·98(1Η，cid，J = 6·5, 2·3 Hz)， 7.92(1H，dd，J 二 6·6, 2.4 Hz)，7.62(1H，s)，7·36-7·45(2Η，m)， 7.08(1H，t5 6·3 Hz)，6·72(2Η，s)，4·31(2Η，d，J二 6.3 Hz)。 42 20 200812574 L氯苯并朋嗟吩基i-墙醯胺nh nh2 •5 取(5-氯-1-苯并噻吩-3_基）甲基胺(〇 82〇 g，4 15 與磺醯胺(2·5 g，26 mmol)於無水二噚烷(5〇 mL)中合併，加 熱混合物至回流4小時。反應冷卻，加水(5〇 mL)稀釋。溶 液經氯仿萃取(3 X 75 mL)。萃液濃縮與層析（5%曱醇之 DCM溶液），產生標題化合物之白色固體。 10 4 NMR(DMSOt/6) ·· δ 8·〇5(2Η, m)，7.74(1H，s)， 7·40(1Η，d，6·5 Hz)，7·07(1Η，t，/二 6·3 Hz)，6·72(2Η，s)， 4.26(2H9 ά, J= 6.4 Hz) ° 迎1_甲基-Iff·吲哚-3-基）甲某卜諶醯胺(化合物#7)

43 200812574 取N•曱基吲°朵_3_曱盤(ι·66 g，10.4 mmol)溶於無水乙醇 (50 mL)。添加磺醯胺(4·5 g，47 mm〇1)，加熱混合物至回流 16小時。再加磺醯胺（1·〇 g，10.4 mmol)，加熱混合物至回流 24小時。混合物冷卻至室溫。添加氫硼化鈉（〇 722 g，12·5 5 mm〇1)，於室溫下攪拌混合物1小時。反應加水（50 mL)稀 釋’以DCM(3 x 75 mL)萃取。萃液濃縮，添加約i mL甲醇 漿狀物，過濾，產生標題化合物之白色粉末。 ^ 'H NMR(CD3〇D) : δ 7.67(1H5 d5 J = 5.9 Hz)5 7.32(1H5 d，J = 6·2 Hz)，7·抓7·19(2Η，m)，7·06(1Η，dt，J 二 7.7, 0·7 10 Hz)，4·36(2Η，s)，3·75(3Η，s)。 MS(M_H)- 237.6 * 實例4 K3_苯并°夫直基甲基)-碏醯胺Hh厶物

取苯并呋喃甲酸（1.91 g，11.8 mmol)懸浮於無水 DCM(75 mL)中。添加草醯氯(2 〇 μ之DCM溶液，6·48 mL)後，添加置滴二甲基甲醢胺。溶液於室溫下檀拌2小時 後，添加氫氧化銨（濃縮，1〇 mL)。所得混合物加 _叫，以DCM(3 x謂mL)萃取。萃液濃縮成灰色固 體，溶於無水THF(l〇〇 mL)。添加氫化經銘（1.〇 M THF溶

44 200812574 液’ 11·8 mL)。於室溫下攪拌混合物μ小時。添加最少量 飽和NaHCCb水溶液後，_ MgS〇4。混合物過濾後，以 1 N HC1萃取。水性萃液經3N Na〇H調成pH 14。以DCm 萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，並濃縮成無色油狀物。該油 狀物溶於二噚烷(50 mL)，添加磺醯胺(3·7 g，38 mm〇1)。混 合物加熱至回流4小時，冷卻至室溫，與濃縮。所得固體層 析(5%甲醇之DCM溶液），產生標題化合物之淺黃色固體。 4 NMR(CD3〇D) : δ 7·53(1Η，d，J 二 5·7 Ηζ)，7·44(1Η, d，J 二 6·0 Hz)，7·16-7·26(2Η, m)，6.73(1Η，s)，4.35(2H，s)。 氟苯并丨b]嗟吩-3-基基卜確醯胺(化合物#8)

取鼠-3 -曱基苯并嗟吩(u4 g，6.83 mmol)、苯曱醯過 氧化物(0」65 g，〇·68 mm〇l^N_溴琥珀醯亞胺（17〇 g，7 52 mmol)於四氯化碳(25 mL)中合併，加熱混合物至回流3小 時。黃色溶液冷卻，加水稀釋，以DCM(2 X 50 mL)萃取。 萃液經鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮成橙色固 體。固體洛於無水DMF。添加疊氮化鈉(4.0 g，61 mmol)， 於室溫下攪拌混合物16小時。反應加水稀釋(loo mL)，以 乙醚(2 X 75 mL)萃取。萃液經鹽水(1〇〇 mL)洗滌，經硫酸鎂 45 20 200812574 脫水，與濃縮成黃色油狀物。該油狀物溶於THF(50 mL)與 水(5 mL)之混合物中。添加三苯基膦(3.60 g，13.7 mmol)。 於室溫下攪拌混合物16小時。反應濃縮與層析(2至5%甲 醇之DCM溶液)。所得C-(5-氟-苯并[b]噻吩-3·基)-甲基胺 5 (1.04 g，5.73 mmol)溶於無水二哼烷(50 mL)，添力口磺醯胺 (2.75 g，28·7 mmol)。反應力口熱至回流4小時，冷卻至室 溫，與濃縮成固體，層析(5%甲醇之DCM溶液），產生標題 _ 化合物之白色固體。 'H NMR(CD3OD) ： δ 7.85(1H? dd? J = 6.6, 3.6 Hz) ^ 10 7.66(1H，dd，/= 7·4, 1·8 Hz)，7·62(1Η，s)，7·13_7·18(1Η， m)，4·40(2Η，s)。 實例6 ⑻噻吩_3-基乙基>磺醯胺(化合物

添加3-乙酿基硫茚（3.00 g，17.0 mmol)至甲酸(1〇 mL) 與曱胺(10 mL)之混合物中。加熱溶液至15〇。〇 8小時。 反應冷卻至室溫，加水（50 mL)稀釋，以乙ϋ(3 X 50 mL)萃 取。醚萃液經飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。溶液濃縮與 層析(5%曱醇之DCM溶液），產生苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-甲醯胺(1.76 g)之白色固體，懸浮於濃縮Hcl(3〇 mL)

46 20 200812574 中。混合物加熱至回流15小時後，加水(100 mL)稀釋。添 加3N NaOH直到PH 14。混合物經乙醚(3 X 100 mL)萃取 後’經硫酸鎂脫水與濃縮成橙色油狀物。該油狀物溶於無水 二畤烧(75 mL)，添加磺醯胺。混合物加熱至回流2小時 後，加水(50 ml)稀釋。溶液經乙酸乙酯(2\50〇11^)萃取， 經硫酸鎂脫水，濃縮，與層析(2.5%至5%甲醇之DCM溶 液）’產生標題化合物之白色固體。 lH NMR(CD3〇D) : δ 8.01(1H，dd，J = 5.5, 0.7 Hz)， 7·85(1Η，dt, J = 6·0, 〇·6 Hz)，7·49(1Η，s)，7·31-7·40(2Η， m)，4.95(1H，q，5·1 Hz)，1·67(3Η，d，5·1 Hz)。 實例7 乂(1-萘基甲基)-錯醯胺(化合物#l〇)

取1-秦甲基胺(2.00 g，12.7 mmol)與石黃醯胺（5.0 g，52 15 mmo1)於無水二噚烷（1〇〇 mL)中合併，加熱混合物至回流6 小時。反應冷卻至室溫與過濾。濾液濃縮成固體，以水洗滌 至TLC顯示固體中沒有殘留磺醯胺為止。收集固體真空乾 燥，產生標題化合物之白色固體。 lR NMR(CDC13) ： δ 8,09(1Η5 ά, J = 6.3 Hz) ^ 7.86(1Η5 20 dd，/ = 12·9, 6·2 Hz)，7·42-7.61(4Η，m)，4·75(2Η，d，J = 4·4 Hz)，4·58(1Η，br s)，4·51(2Η，br s)。 47 200812574 實例8 AM(2-甲基-3·笨并呋喃基）甲基μ碏醯胺(化合物#13)

取2-曱基苯并呋喃-3-曱醛(0.51 g，3.18 mmol)溶於無水 乙醇(25 mL)。添加石夤醯胺（1·5 g，16 mmol)，加熱混合物至 回流4天。混合物冷卻至室溫。添加氫硼化鈉(0.132 g，3.50 mmol)，於室溫下攪拌混合物24小時。反應加水稀釋（100 mL)，以DCM(3 X 75 mL)萃取。萃液濃縮，懸浮於最少量 DCM中，過濾後，產生標題化合物之白色固體。 4 NMR(DMSO-A) : δ 7.65(1H，dd，J = 6.4, 2·6 Hz)， 7·43-7·47(1Ή，m)，7·19-7·23(2Η，m)，6·87(1Η，t，j 二 6·2 Hz)，6·68(2Η，s)，4·11(2Η，d，6·2 Hz)，2·42(3Η，s)。 iV-丨(5-溴笨并㈧噻吩-3-基）甲基】-磺醯胺(化合物#15)

NH

i i 48 200812574 5

取5-溴苯并噻吩(1·60 g，7·51 mmol)與二氯甲基甲基醚 (1·29 g，11·3 mmol)溶於無水 i，2-二氯乙烷(75 mL)。添加 四氯化鈦(2.14 g，11.3 mmol)，溶液轉呈深色。於室溫下1 小時後，反應倒至飽和NaHC03水溶液與冰之混合物中。擾 拌混合物約30分鐘後，以DCM(2 X 100 mL)萃取。萃液濃 縮與層析(0至5%乙酸乙酯之己烷溶液），產生5-溴-苯并[b] 噻吩-3-甲醛(1.32 g)。取5-溴苯并噻吩-3-甲醛(1·20 g，4.98 mmol)與磺醢胺(4.0 g，42 mmol)於無水乙醇(25 mL)中合 併，ϋ加熱至回流3天。反應冷卻至室溫，添加氫硼化納 (0.207 g，5.47 mmol)。5小時後，添加水(50 ml)，溶液經氯 仿(3 X 50 mL)萃取。萃液濃縮，懸浮於最少量DCM中，過-濾後，產生標題化合物之黃色固體。 NMR(DMSO-i/6) : δ 8」2(1H，d，J = 1·8 Hz)， 7·97(1Η，d，8·6)，7·71(1Η，s)，7·52(1Η，dd5 8.6, 1·9 Hz)，7.12(1H, t，6.3 Hz)，6·72(2Η, s)，4·28(2Η，d，J = 6.2 Hz) ° 實例10 溴苯并丨川噻吩-3-某）甲某碏醯胺(化合物#17、

“，， 9?^ 、 49 200812574 取4-/臭笨并嗟吩(ι·8 〇 g，8 45 mm〇1)與二氯甲基甲基醚 (1.46 g，12·7 mmol)溶於無水DCM(1〇〇 mL)。添加四氯化鈦 (2·40 g5 12.7 mmol)，溶液轉呈深色。於室溫下3〇分鐘後， 反應倒至飽和NaHC〇3水溶液與冰之混合物中。攪拌混合物 約30分鐘後，以DCM(2 x 150 mL)萃取。萃液濃縮與層析 (0至15%乙酸乙酯之己烷溶液），產生4_溴苯并噻吩_3_甲醛 (0.910 g)。取 4-溴苯并嘆吩_3_甲搭(〇·91〇 g，3.77 mmol)與 磺醯胺(3·0 g，31 mmol)於無水乙醇(25 mL)中合併，並加熱 至回流3天。反應冷卻至室溫，添加氫硼化鈉（〇157 g，415 mmol)。5小時後，加水(5Ό ml)，溶液經氯仿萃取(3 x 50 mL)。年液濃縮’懸浮於最少量DCM，過濾後，產生標題 化合物之黃色固體。 ln NMR(DMSO-i/6) ： δ 8.05(m，dd，/ = 8.1，0·8 Hz)，7·78(1Η，s)，7·64(1Η，dd，7·6, 0·8 Hz)，7·27(1Η，t， J 二 7·9 Hz)，7·13(1Η，t，J = 6·3 Hz)，6·72(2Η，br s)， 4·65(2Η，5.3 Hz)。 實例11 丨(7-氟笨共丨ZM嗟吩-3_基）甲基1·確酿胺(化合物#18)

F

50 200812574 取2-銳嗟吩酚(4.14 g，32·6 mmol)溶於無水tjjF(1〇〇 mL)。添加第三丁醇鉀(1.〇 M tHF溶液，35·8 mL)，懸浮液 於室溫下攪拌15分鐘。添加2-氯乙醛二甲基縮醛，攪拌混 合物3天。加水(1〇〇 mL)，溶液經乙醚(3\1〇()1111^萃取。 5 萃液濃縮成黃色油狀物，層析(5至20%乙酸乙酯之己烧溶 液）’產生1-(2,2-二曱氧基-乙基硫烧基)-2-氟-苯(6.42 g)之 热色油狀物。加熱氯苯（25 mL)至回流，添加聚鱗酸〇 > mL)。慢慢添加二曱氧基-乙基硫烷基)_2_說_苯，溶 液轉呈深色。加熱3小時後，反應冷卻至室溫，加水(5〇 10 mL)稀釋。溶液經苯(2 X 50 mL)萃取。萃液濃縮與層析(〇 • 至15%乙酸乙酯之己烷溶液），產生7_氟苯并噻吩(〇 77 g)。 取7-氟苯并噻吩(0.77 g，5·1 mmol)與二氯曱基甲基醚(〇 872 g，7·6 mmol)溶於無水DCM(25 mL)。添加四氯化鈦（1〇 M 之DCM溶液，7.6 mL，7·6 mmol)，溶液轉呈深色。於室溫 15 下30分鐘後，反應倒至飽和NaHCCb水溶液與冰之混合物 | 中。攪拌混合物約30分鐘後，以DCM(2 X 50 mL)萃取。萃 液濃縮與層析(〇至15%乙酸乙酯之己烷溶液），產生7_氣苯 并°塞吩-3-曱搭(0·642 g)。取7-氟苯并ϋ塞吩_3_甲搭(0.642 g 3.77 mmol)與磺醯胺(1.7 g5 18 mmol)於無水乙醇(20 mL)中 20 合併，並加熱至回流3天。反應冷卻至室溫，添加氫硼化鈉 (0.148 g，3.92 mmol)。2小時後，加水(25 ml)，溶液經氯仿 萃取(3 X 25 mL)。萃液濃縮，懸浮於最少量dcm，過濾 後’產生標題化合物之黃色固體。

51 200812574 7·50(1Η5 m)，7·27(1Η，dd5 10.3, 7·9 Hz)，7·14(1Η，t，J =6·4 Hz)，6·74(2Η，br s)，4·31(2Η，d，6·4 Hz)。 實例il 5 . ^M(4-三氟甲基策# _噻吩-3-基）甲基丨·礓醯胺 (化合物#19)

nh2 取4_三氟曱基苯并噻吩(0.276 g，1.37 mmol)與二氯甲 基曱基Ιι|(0·236 g，2·06 mmol)溶於無水 DCM(10 mL)。添加 10 四氣化鈦（1·〇Μ之DCM溶液，2·1 mL，2.1 mmol)，溶液轉 呈深色。於室溫下30分鐘後，反應倒至飽和NaHC03水溶 ，液與冰之混合物中。攪拌混合物約30分鐘後，以DCm(2 χ 25 mL)萃取。萃液濃縮與層析(〇至15%乙酸乙酯之己烷溶 液）’產生4-三氟甲基苯并噻吩甲醛。 15 取4_三氟曱基苯并噻吩-3-甲盤(0·226 g，0.982 mmol)與 磺醯胺(0.471 g，4·91 mm〇l)於無水乙醇(5 mL)中合併，並加

熱至回流24小時。反應冷卻至室溫，添加氫硼化鈉(0.056 g, 1.47 mmol)。5小時後，加水(1〇 ml)，溶液經氯仿萃取(3 X mL)。萃液濃縮，與層析(5%曱醇之DCM溶液），產生標 20 題化合物之白色固體。 52 200812574 lR NMR(DMS0-4) · δ 8.30(1H5 s) ^ 8.25(1H5 d, J = 8·4 Hz)，7·84(1Η，s)，7.68(1H，dd，J = 8.5, 1.4 Hz)，6.7- 6·9(2Η，br s)，4·4-4.5(1Η，br s)，4·37(2Η，s)。 實例13 5 ΛΜ(4_氦基苯并㈧逢査二3·基）甲某i_碏醯胺(化合物#2^

取4-氰基苯并隹吩(1·15 g，7.22 mmol)與二氯甲基曱基 醚（1·25 g，10.8 mmol)溶於無水DCM(100 mL)。添加四氯化 欽（1.0M 之 00^4>谷液 ’ 1〇·8 mL，10·8 mmol)，溶液轉呈深 色。於室溫下30分鐘後，反應倒至飽和NaHC03水溶液與 冰之混合物中。攪拌混合物約30分鐘後，以DCM(2 X 50 mL)萃取。萃液濃縮與層析（〇至15%乙酸乙酯之己烧溶 液），產生4-氰基苯并噻吩-3-甲醛。 取4-氣基本并嗔吩-3-甲盤(0.298 g，1.59 mmol)與石黃醯 胺(0.766 g，7.97 mmol)於無水乙醇(20 mL)中合併，並加熱 至回流24小時。反應冷卻至室溫，添加氳硼化納(〇 〇91 g， 2·39 mmol)。5小時後，加水(2〇 ml)，溶液經氯仿（3 χ 2〇 mL)萃取。萃液濃縮，與層析(5%曱醇之DCM溶液），產生 標題化合物之白色固體。 53 200812574

J 'H NMRCDMSO-^) ： δ 8 37fm 、 s)，8·30(1Η，d， 8·4 Hz)，7·87(1Η，s)，7·70(1Η dd r

、，ad，JU，1.4Hz)，6.7-6·9(2Η，br s)，4.4-4·5(1Η，br s)，4 4n〜T (2H，s)。 5

10

15 取l[(苯并[㈣吩-3-基）甲基p確酸卿25〇 g，l〇3 mmol)與吼略咬(0.25 mL)於無水二嘮烷(5 mL)中合併，並加 熱至回流32小時。反應蒸發與使用5%甲醇iDCM溶液層 析，產生標題化合物之白色固體。 H NMR(CDC13) · δ 7·84-7·89(2Η，m)，7·38-7·45(3Η， m)，4·49(3Η，br s)，3·25(4Η，t，J = 4‘0 Hz)，1·80(4Η，t, / =4.0 Hz)。 實例15 尽丨(苯并m噻吩-3-基）甲基卜iV，·乙某碏醢胺(化合物#2n

200812574 取iv-[(苯并[z>]噻吩_3·基）曱基]-石黃醯胺(0 250 g，103 mmol)與乙基胺(70%水溶液，0.10 mL)於無水二^号烧(5 niL) 中合併，並加熱至回流32小時。反應蒸發與使用5〇/0甲醇之 DCM溶液層析，產生標題化合物之白色固體。 5 NMR(CDC13) ： δ7·83-7·90(2Η，ιη)，7·36- 7·47(3Η，m)，4·51(2Η，s)，2·90(2Η，q，J = 7 Ηζ)， 1·〇3(3Η，t，7 Hz)。 , 實例16 i唑-i-磺酸丨(苯并m噻吩·3_基）甲篡卜醯咬 1〇 (化合物#102)

取3-苯并嗟吩基甲基胺與3-(味峻-1-石黃酿基)小甲基_ 3Η-咪唑小鐳三氟曱磺酸鹽於無水乙腈中合併。溶液於室溫 下攪拌一夜，濃縮，與層析(5%曱醇之DCM溶液），產生標 15 題化合物之黃褐色固體。 NMR(DMS0-4) · δ 8.05(1Η, dd5 J - 7.05 L6

Hz)，7·99(1Η, dd5 J 二 7·1，1·7 Hz)，7·85(1Η，s)，7.66(m， s)，7·42-7·65(5Η，m)，4·34(2Η，s)。 55 200812574 實例17-預測性實例 非隨機之個體組内安慰劑對照試驗： 光敏性癲癇東者之光誘發陣發性EEG及龐 試驗原理： 5 光敏性為一種適用於人體急性抗癲癇藥物試驗之模式。 採用光敏性範圍作為抗癲癇作用指標之技術已證實可有效用 於許多種習知抗癲癇藥物。此外，其似乎為有潛力之新穎抗 馨癲癇藥物之一種有用之預備試驗工具(Binnie等人之1985 ;

Kasteleijn_NolstTrenit0 等人，1996)。除了與抗癲癇藥物相 10 關之資料外，當該技術合併連續監控血液濃度時，亦可提供 ‘ 有關發作時間及抗癲癇作用期效之資料。有時候光敏性範圍 之最大降低程度不會與金液中藥物高峰濃度之時間同步發 生’但雷延後’如’例如·丙戍酸納(s〇diUm valproate)。 採用傳統之光陣發性反應(瀰漫性棘波、棘波或多棘波) 15 作為模式時，實驗性抗癲癇藥物對癲癇樣活性分佈之影響可 ⑩ 能有助於預測該新穎藥物之臨床抗痙攣範圍。可能導致完全 沒有光陣發性反應，或者，亦可能抑制枕葉續發性擴散與原 發癲癇樣放電(Binnie等人，1986)。 目的： 20 試驗目的如下： (a)為了評估試驗化合物（亦即式(1)化合物）對光敏性癲 癇患者之急性抗癲癇效力，使用針對間歇性光刺激(ips)之 光陣查性EEG反應作為抗癲癇活性之標記物；⑼決定試驗 56 200812574 化合物（亦即式⑴化合物）完全壓抑光敏感性或在至少—種眼 睛狀態下（打開、閉上、閉合），於光敏性分級表上，使光敏 性範圍至少降低3個點時之口服劑量；（c)評估抗癲癇效力 與企漿中試驗化合物（亦即式(I)化合物）濃度之關係；⑼探討 5 其與已先存在之抗癲癇藥物(AED)之可能交互作用；（e)提供 試驗化合物（亦即式⑴化合物)對光敏性癲癇患者之安全性與 耐受性；與⑴探討試驗化合物（亦即式(I)化合物)對光敏性瘤 φ 癇患者之急性影響。 試驗說明： 10 該試驗為一種多重中心、非隨機、單盲之個體組内安慰 ' 劑對知、滅驗。所有個體均於第1天早上接受單一劑量安慰 劑，於第2天早上接受單一劑量試驗化合物（亦即式⑴化合 物)及於第3天早上接受第二劑單一劑量之安慰劑。分別由2 位不知情之研究員追蹤EEG，於IPS期間記錄，印在紙 15 上，編碼與評估，以決定對光敏性範圍之影響。 _ 前3位患者之試驗化合物（亦即式(I)化合物)劑量係依據 動物試驗選擇。若這3位個體中至少2位之光敏性完全壓抑 或在光敏性分級表上，使光敏性範圍至少降低3個點時，則 在下一組3位個體中降低試驗化合物（亦即式化合物）劑 20 夏’以逐步降低試驗化合物（亦即式(I)化合物)劑量（P♦至250 mg之最低劑量)之方式，直到不再出現光敏性下降或壓抑或 在最後一個試驗劑量濃度下，3位個體中有2位以下不再出 現光敏性下降或壓抑時為止。 57 f ^ 200812574 5

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一旦完成上述步驟時，若在初始劑量濃度下，第一組3 位個體中有2位未出現完全壓抑光敏性時，則提高下一組3 位個體之试驗化合物(亦即式(I)化合物)劑量。以逐步提高試 驗化合物（亦即式(I)化合物）劑量之方式，直到至少有2位個 體出現完全壓抑光敏性為止。僅當前一個劑量濃度之耐受性 良好且在健康自願者試驗所得安全性與耐受數據支持新劑量 下’方可進行鱗提高㈣之步驟。此外，僅當已知試驗化 合物（亦即式(I)化合物)之血漿濃度且與來自健康自願者之數 據比較時，方可提高劑量。 試驗族群： 至夕18位乃性或女性個體(每種劑量濃度3位），年齡 在I6至6〇歲之間，且已明確診斷出罹患與智能缺陷或腦損 傷無關之自發性光敏性癲癇（其特徵為擴散之光陣發性EEG 反應WX未使用抗癲賴物之鋪較佳，但使用抗痛痛藥 物(非爾氨酉旨(felbamate)除外)並非淘汰標準。 參與本試驗之每位個體在進行試驗之前必需符合下列標 ⑻年齡I6至6〇(包括60)歲 (b)已閱讀且簽署告知同意書 20 (c) 體重在40與90(包括90)kg之間 (d) 確定診斷出罹患出現擴散光陣發性 發性光敏性癲癇 EEG反應之自 (e)在一段合適閃光頻率範圍内對間 致之敏感性 歇性光刺激出現一

58 200812574 (f) 未進行相關之異常臨床化驗試驗 (g) 有可成茶與全程試驗。 具有下列條件之個義淘汰，不參與本試驗： 5 10 15 20 ⑻已知罹患慢性錢或過敏或嚴重過敏病史者 =)懷孕或哺乳中之女性或避孕能力不足之女性(有懷孕 二女性個體，必需取得驗孕陰性結果及在開始投鮮 ^至=2周起必需禁慾或至少採取兩種可靠之避施且 才寸縯到試驗完成後至少一周）者 ^ (C)出現癲癇以外之任何嚴重疾病者 (d)頒著之神經、心理或學習能力不足者 刪進丨蝴獻證據_ :若適當時採用腦 __隔10分鐘内錢量取二次之收縮血心 <9〇 mmHg與舒張血壓〉95或〈6〇 _Hg者 或 (g)在投與試驗藥物前7天内定助 爾氨醋_以外之非局：率 (依據研究者之判斷可以接受非處方用藥之〇tc處理)子市者 驗用= 在投與試驗藥物前6G天㈣參與臨床試驗或使用實 型）與ί㈣㈣⑹天料使时神藥(典型或非业 1)、抗抑蕾劑或非爾氨醋(felbamate)者 、 (j) 在投與试驗藥物前30天內涵蚀田去 或改變抗癲癇藥者 μ日制兩種以上抗癲癇藥 (k) 在投與試驗藥物前7天内曾急性使用抗瘤瘤藥者 so

S 200812574 (1)在投與試驗藥物前9〇 病史者 天内曹有酒精上癩或藥物上瘸 制行為能力者 5 10 15 同時服用抗癲癇藥（非爾氨醋(felbam 疋之個體將可繼續維持宗 ）*卜）且保持穩 藥物將會做記錄疋期服用相同劑量。所有同時服用之 個體係每天約G9 :⑻輯時，配合— 2 mIi，f研究者錢驗輯教監控下經π服藥。注 投樂時間與膠囊之真正服用量並記錄於CRF。 。只 立堂= 續進行任何明確試驗程序之前，健會_與簽署同 思曰（Wrmen Inf_ed c〇nsent F〇rm)。在篩選期間於 與試驗藥物前30天内，為每位麵完成下列分析： (a)醫學病史（包括癲癇發作病史）。 ”⑻身體檢查（包括神經檢查、生命跡象：直立與仰臥血 壓、心跳速率、體重、身高與口腔體溫）。 (c)投與試驗藥物前3〇天内曾服用之所有藥物(處方藥 及非處方樂），包括抗癲癇藥物。 (Φ完整診斷性之例行EEG操作，包括光敏性範圍之對 照EEG與標準測定值。 (e) 12-導聯 ECG。 (f) 對同時服用抗癲癇藥物(AED)之個體，將取血樣分析 AED濃度。 20 200812574 標準臨床化驗分析包括. ⑻:血紅素、血容積、紅血球、平均 容積(MCV)、平均小體細胞血紅素、平均小Ζ 胞血紅素濃度(MCHC)、白也球（總WBC與自動差示二 5 數）、企小板數 °十 (b)赫化學:γ-麩胺醯基轉肽酶(YGT)、丙胺酸胺基軤 移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(篇）、驗性碟酸酶了 爭 LDH、肌酸酐、尿酸、葡萄糖、總膽紅素、總蛋白質、白疋 白、膽固醇、二酸甘油酯、尿素、鈉、鉀、鈣、氣離子。 10 (C)屋齡析:葡萄糖、蛋白質、血液、碳酸氫鹽、捭 " 檬S文鹽PH。若出現異常蛋白質或血液數值時，則進 微鏡檢查。 頌 JL盲處理期： 完成篩選分析與符合參與/淘汰標準之個體方進入醫院 15 進行處理期。此處理期間為連續3天，此期間限制個體行= _ 以進行臨床觀察。此期間可能在研究者之判斷下進行不定期 之EEG追蹤。自第1天第一次投藥起至第3天試驗結束之 間均記錄所有不良反應(AE)，包括發作(參見第1〇節）。 3天處理期中，每天指示個體在早上7 : 〇〇以前進食早 20 餐(投與試驗藥物前2小時）。早餐應包括輕食(亦即乾穀片、 果汁、咖啡/茶）；應避免脂肪食物（亦即乳酪、豬肉、大量奶 /由/乳瑪琳、全脂牛奶或鮮奶油）。在中午約12 : 〇〇時提供 午餐，其中包含均衡食物組合。應避免攝取可能促進出現神 經併發症之過度敏感反應（亦即含麥角胺之乳酪）。 61 200812574 5 10 15 20 農J天丄個體於約08 : 00時入院。EEG電極定位。有 懷孕能力之女性個體在投藥前先取尿液檢體，進行驗孕。在 投與試驗藥物前1小時内進行標準臨床化驗分析(如篩選期 所說明）。在約〇9 : 〇〇時投與一劑口服安慰劑。測定光敏性 ，圍時，在即將投與試驗藥物前及投藥後每間隔一小時至投 樂後8小時為止，依據標準程序記錄Ips與21_頻道邱〇。 ^同時，用抗癲癇藥物(AED)之個體，糾將投與試驗藥物 丽與投藥後每間隔一小時（緊接每次lps分析之後)直到投藥 後8 士小時，分析血液檢體之AED濃度。在投與試驗藥物前 1小％内及與投藥後！、3、6與s小時(已取血樣進行光敏性 刀析與樂軸力學讀)崎生命絲(直立與仰臥血壓、脈 5=藥14、小時(已取灰樣進行光敏性分析與藥物動力 子夺仃標準神經檢查。在投與試驗藥物前1小時内及 3與6小時(已取血樣進行光敏性分析與藥物動 力子之後）進行POMS問卷分析。 游奈在第2天即將投藥之前，指示個體排尿。此尿 至投藥後1〇且開ΐ 1〇小時之尿液收集期。收集所有尿液直 即式ί)化人物Γ夺。I在约〇9 : 〇〇時口服一劑試驗化合物(亦 前及投藥^^1=敏性範圍時’在即將投與試驗藥物 序記錄ips鱼21m=後8小時為止，依據標準程 德每間p 在卩將投魏驗_前與投藥 ί 時（緊接每次1PS分析之後)直到投藥後8小 同時服用打ί檢?之試驗化合物(亦即式(1)化合物〉濃度。對 确癇藥物(AED)之個體，在即將投與試驗藥物前

S 200812574 與投，後每間隔—小時(緊接每次ips分析之後)直到投藥後 8小％，分析血液檢體之AED濃度。在投與試驗藥物前1 =日寸内^與投藥後」、3、6與8小時(已取金樣進行光敏性 分析與藥物動力學之後)記錄生命跡象(直立與仰臥血壓、脈 5 ^)。在投藥後4小時（已取企樣進行光敏性分析與藥物動力 學之，)進行標準神經檢查。在投與試·驗藥物前1小時内及 與投藥後1、3與6小時（已取血樣進行光敏性分析與藥物動 • 力學之後)進行PO問卷分析。在投藥後10小時指示個體 排尿，完成10小時之尿液收集期。測量所收集尿液之總體 10 積並取一部份進行探察式代謝物分析。 - 士星在約09:㈨時口服安慰劑。測定光敏性範圍 ， 時，在即將投與試驗藥物前及之後每間隔一小時至投藥後8 小時為止，依據標準程序記錄IPS與21_頻道EEG。為了檢 查第2天所投與試驗化合物（亦即式⑴化合物)之藥物效期， 15 於第3天㈣投與安侧之前及第3天之後每間隔L小 • 時（緊接每次1PS分析之後)直到投藥後8小時，分析血液檢 體之試驗化合物(亦即式⑴化合物)濃度。對同時服用抗瘤癇 藥物(AED)之個體，在即將投與試驗藥物前與投藥後每間隔 一小時（緊接每次ips分析之後)直到投藥後8小時，分析2 20 液檢體之AED濃度。在投與試驗藥物前1小時内及與投藥 後1、3、6與8小時（已取血樣進行光敏性分析與藥物動力 學之後)記錄生命跡象(直立與仰臥血壓、脈搏）。在投藥後4 小日守（已取血樣進^亍光敏性分析與藥物動力學之後)進行標準 神經檢查。在投與試驗藥物前〗小時内及與投藥後i、3與 200812574 門已卷取i樣，光敏性分析與藥物動力學之後）進行 ==…析。在賴後M、時，出院前，且已完成所有 則=刀析後，進行身體檢查（包括口腔體溫）、12-導聯ECG 與標準臨床化驗分析(如篩選期所說明）。 5

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，理後斯诘％ •於帛3天試驗結束後追鞭任何不良反 應或臨床上顯著之倾異常躲，直到消除或賴床上穩定 終點為止。若該不良反應或化驗異f現象歸@於_藥物以 外及試驗進行以外之因素時，則不需要進—步追蹤。 蘯鱼奎力學/藥效輋分析： 於第2天即將投與試驗藥物前與投藥後每間隔一小時 (緊接每:欠IPS分析之後)直到投藥後8小時，分析血液檢體 之試驗化合物（亦即式(I)化合物)血漿濃度。為了檢查第2天 所投與試驗化合物（亦即式(I)化合物)之藥物效期， 即將投與安慰劑之前及第3天投藥之後每= 每次IPS分析之後)直到投樂後8小時，分析血液檢體之試 驗化合物（亦即式(I)化合物）濃度。對同時服用抗癲 _)之個體’於第卜2與3天時，在即將投與試驗= 前與投藥後每間隔一小時（緊接每次IPS分析之後)直到投藥 後8小時，分析血液檢體之AED濃度。分析抗癲癇效力及 不良反應與血漿濃度之關係，及與已先存在之抗癲癇藥物之 交互作用。 測定試驗化合物（亦即式(I)化合物)與AED濃度時，分 別自周邊靜脈抽取5-10 ml血液檢體至含有肝素鈉之試管 中，並於15分鐘之内離心’在低溫離心機中約3〇〇〇 64 κ r 20 200812574 離心至少15分鐘。將血漿分成兩份(各至少！ 2 _並置入 有標示之聚丙烯試管中。血漿檢體保存在·2〇〇c下至分析時 為止。測量收集24小時尿液之總體積。取出25〇㈤檢體， 標記並冷凍，供探察代謝物分析。採用公認有效之特定且敏 感之LC-MS/MS法分析錢健，測定試驗化合柯亦即式 ⑴化合物）濃度。在中心實驗室採用標準技術分析檢體中同 時存在之AED濃度。 於第2天即將投與試驗藥物前與投藥後每間隔一小時 (緊接每次IPS分析之後)直到投藥後8小時，分析試驗化合 物（亦即式⑴化合物)血漿濃度。為了檢查第2天所投與試驗 化合物（亦即式(I)化合物)之藥物效期，亦於第3天即將投與 女慰劑之别及弟3天投樂之後每間隔一小時（緊接每次jpg 分析之後)直到投藥後8小時，分析血液檢體之試驗化.合物 (亦即式(I)化合物）濃度。對同時服用抗癲癇藥物(AED)之個 體，於第1、2與3天日^，在即將投與試驗藥物前與投藥後 每間隔一小時（緊接每次IPS分析之後)直到投藥後8小時， 抽樣分析AED濃度。 於第1、2與3天投藥前及投藥後每間隔一小時至到投 樂後8小時’進行間歇性光刺激(ips)，以測定光敏性範 圍。IPS分析法係依據標準程序’使用Grass型PS 22光刺 激儀，採用無圖案之玻璃燈，在離鼻跟點約3〇〇 mm之距離 下，照射強度100 cd/m2/閃。指示個體坐定在燈中心處。依 恆疋頻率發出一串閃光，歷時4-6秒。每次依怪定頻率發出 一串閃光之間至少間隔5秒。測試下列頻率·· 2、4、8、 200812574 1〇、13、15、18、2〇、23、25、3〇、4〇、5〇與6〇取 先自、2_Hz刺賴始並連續提高鮮醉(如上述 測试’直到誘發癲癇樣活性為止，建立下限 Η 5 10 15 =f步降侧光頻率’直到再度誘發擴散痛^ 活性為止’轉域感性上限。在三觀睛狀態下：打開、 閉上期間、閉合’分別測試IPS敏感性。由如上述 (每種測試解代表量尺上—伽)上魏祕_差 光敏性變化。例如：由10與25 Hz(下限與上限)到達18 ^ 20 Hz之變化即表示其差異為3 + 2二5點。 一 一旦出現擴散/全身EEG癲癇樣活性時，即停止該頻率 之刺激。此過程係在醫院中，於合格醫師監控下進行。真正 導致癲癇發作活性之情形很罕見。若癲癇發作時，馬上有專 業且有經驗之醫護人員依需要介入處理。若任何個體在ips 過程中出現癲癇發作時，則該個體即退出本試驗。攝影追蹤 及記錄IPS期。 I 採用情緒狀態圖形(Profile of Mood States(POMS))量表 測定情緒。POMS為一種普遍心理病理狀態之自我評量，其 依序包括65個項目（加州聖地牙哥教育與工業試驗服務處 (Educational and Industrial Testing Service, San Diego, 20 California))。POMS中，個體勾選各項中5等級中之一級： 0二完全沒有 1=輕度 2=中度

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4=極度 在試驗前之訪查中，出示問卷給個體，但不填寫。解釋 完成問卷之方式。通常需清楚指示即可，然後留下P〇Ms 讓個體完成。若有疑問時，應由訪查員解答。但訪查員在解 答疑問時應藉由提及任何其他P0MS項目來避免限制在一 個POMS項目。大多數個體在約3至5分鐘内即可完成 POMS。結束時’訪查員應檢查是否已回答所有項目。 由階乘分析法單離出6個因素： 糸張，焦慮·項目 2、10、16、20、22、26、27、34、41 -抑鬱-沮喪：項目 5、9、14、18、21、23、32、35、 36、44、45、48、58、61、62 -焦慮遗意：項目 3、12、17、24、31、39、42、47、 52、53、57 -疲倦：項目 4、U、29、40、46、49、65 -活力:項目 -困惑··項目 8、28、37、50、54、59、64 計算相應於各因素之項目總分。 安全性 在_選訪鱗，於天投與試驗藥物前丨小時内及於 弟3天投與额_後8小__麵鮮臨床化驗分 析(生化學、錢學與紐分析）。在轉訪鱗，於第i天 ^試，藥物前i小時内及於第】、2與3天投與試驗藥物 二之德、八小時(已取血樣進行光敏性分析與藥物動力 子之後)刀析生命跡象(血壓與^)。於第3天篩選訪查時及 20 200812574 即將出院前進行縣12_導聯咖 溫。於第1、2與3天!卜n±a ”聽&查’包括口腔體 標準神經檢查。提出自^ :及投與試驗藥物後4小時進行 結束期間之不良t 弟—缝_始至第三天試驗 5

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口數=取錢、_學整合人 準神經檢查之所有異常將體檢查與標 線，並得_檢麵線之=仙#斜表作為檢查基 整合試驗前(選拔期）之臨床化驗、ecg ===在各分析時間點檢視其離基線之糾在歹^ 常範圍之腦、生命跡象與化驗數值， #显^1’ 頻率。由試驗前與試驗結束時之化驗數值 間^化Μ正巾“二組。目解分析每位瓣生命跡象隨時 L床安全性评估法係以檢查個別數值(ECG、生命跡 象、血液與尿液分析）、超出正常範圍之數值(ECG、生命跡 象、^液與尿液分析)與敘述統計學(整合表、目解)為主。 k出個體在試驗期間之不良反應或若適當時，由 該個體之合法翻代表提⑴。所有^反應相代碼表示 並由體系、各體系内之個別反應製朗表並以下降頻率之方 式呈現。亦由嚴紐及其與試驗㈣之關劍表呈現不良反 應。另外整合嚴重或可能嚴重之不良反應。 20 200812574 5 10 15 20 進行下列臨床化驗：(a)血液類包括血紅素、血容積、 紅血球、平均小體細胞容積(MCV)、平均小體細胞血紅素質 量(MCH)、平均小體細胞血紅素濃度(MCHC)、白血球（總 WBC與自動差示計數）、血小板數；⑻化學類包括γ·麩胺醯 基轉肽酶(γ〇Τ)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基 轉移酶(AST)、鹼性磷酸酶、LDH、肌酸酐、尿酸、葡萄 糖、總膽㈣、總蛋㈣、白蛋白、㈣醇、三酸甘油醋、 =、納、鉀、約、氯離子與⑹尿液分析包括葡萄糖、蛋 白貝、血液、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、 ^液數值時:則進行顯微鏡檢查。試驗結束時仍 定點為t ☆床切著之異常將繼續追縱至㈣或達臨床上穩 驗。理期所有3天試驗時，則視之已完成試 成試驗。 ⑴卩因任何理由退出試驗之個體則表示未完 良反:體理由在完成處理期前終止參與:⑻不 在試驗完成前退出炉，’、(c)失去聯絡；（d)其他因素。當個體 源中。指定給退出:個退出之理由將詳載於CRF及文獻來 試驗第2天完成所有，體之試驗藥物不會再給其他個體。在 體替代。 。十晝分析之前即退出之個體則由其他個 光敏性範圍分拚 於篩選訪查時、即將护，於第1、2與3天，在IPS期間， 又輿武驗藥物之前與投藥後每間隔1小

S 200812574 時直到投藥後8小時，由相、苦 , 由21_頻逞EEG記錄製作。情緒係採 用情緒狀態圖形(POMS)量矣，於當， , J里表，於弟1、2與3天投與試驗藥 物W1小％内及投與試驗藥物饴 ， 市物後1、3與6小時（已取血樣進 行光敏性分析與藥物動力學之後)進行。 5 10 15

20 3位麵中有2位出現完全勤卩或在ιρ§敏感性範圍 下I1 中3個點，，則視之為試驗化合物(亦即式⑴化合物)在 出現此現象之％彳錢度下具有抗癲癇活性之有效證據。在至 少-種眼睛狀態(打開、閉上、閉合)下無法找到符合上述任 -標準之劑量時，則認為該藥物之效力不足。 敫力分析丨藥 本之主要目的為評估試驗化合物（亦即式⑴化合物） 之急性抗細效果。第二目的域討試驗化合物（亦即式⑴ 化合物)對情緒之影響。 抗癲癇效果之統計分析係由2位不知情之研究員依據 IPS产期所記錄EEG追蹤結果提供之綠錄目進行。光敏 性範圍以各分析時間點之IPS-頻率上限與下限(HZ)表示，並 依下列方式統計分析。每位個體之所有3天試驗之光敏性範 圍圖形將分別晝圖。由第2天投藥後M、時之光敏性範圍面 知與第一天之相應面積比較，得到個別變化百分比。整合第 2天投藥後之平均光敏性範圍與第2天投藥前之光敏性範圍 =個別變化百分比。若第2天投藥前與投藥後之個別光敏性 範圍在頻率量表上下降至少3個點(參見第9·3節）時，則視 此個體之反應為正向反應。在尋找劑量過程中，採用這三項 結果決定劑量變化。 σ ' 70 200812574 =析第二目的：情緒時，依第9 3節之說明計算6項因 =侍力分析：緊急姻、抑鬱·沮喪、焦慮 ^形^ 分。其結果以各項因素隨時間變化之個別 5

10 15 有兩個目的值得注t :抗赫效果與錢濃度之關係， 、二已存在之抗癲癇樂物之交互作用。兩個目的均檢視所有 試驗3天每位靖分別出示之試驗化合物(亦即式(I)化合物) 與可能同時服狀AED技漿濃度圖形及級性範圍。 以開始發病時間、抗癲癇反應之程度及持續時間與估計 之最高血液濃度之_魏明光敏性範圍之變化與試驗化合 物(亦即式⑴化合物)血漿濃度之間關係。任何抗癲癇反應之 開始發病_為内插圖形範圍之變化達其最大變化之„。之 時間。該持續時間則為該圖形範圍再度擴大超過其最大變化 50/ί»以上之日守間終點。反應程度為第2天投藥後之平均光敏 性範圍與第2天投藥前光敏性範圍之個別變化百分比。 若參與试驗之患者同時服用AED時，則由其圖形與非 AED患者之圖形比較，說明兩組試驗之敏感性圖形與ΑΕ， 以探討任藥物動力學交互作用。 實例18 口服組合物之明確具體實施例中，由依實例1製備之 100 mg化合物料使用均勻精細之乳糖調配成總量分〇至 590mg填入〇號硬明膠囊中。 20 200812574 雖然上述明確說明已教示本發明之原理，並提供實例說 明，但咸了解，本發明之操作涵括在下列申請專利範圍及其 同等物之範圍内之所有一般變化、擷用法與/或修飾法。 72

Claims (1)

1. 200812574 十、申請專利範圍 1* 一種以醫療有效量之一種或多種抗癲癇劑或抗痙攣劑與 醫療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造 用於治療癲癇或相關病變之醫藥上之用途

   R2 A〜N N〜r3 R4 (I) 其中 R1係選自下列各物所組成群中：氫、鹵素、羥基、曱 氧基、三氟甲基、硝基與氰基； 10 15 X-Y係選自下列各物所組成群中：-S-CH---S-C(CH3)- 、-0-CH-、-OC(CH3)---N(CH3)-CH-與—CH二CH- CH-； A 係選自下列各物所組成群中·· -CH2-與-CH(CH3)-; R2係選自下列各物所組成群中：氫與曱基； R3與R4分別獨立選自下列各物所組成群中：氫與Cw 统基； 或者，R3與R4與其所附接之氮原子共同形成5至7員 飽和、部份不飽和或芳香系環結構，其可視需要另 ·· .，· Ϊ ^ ' 73 200812574 包含1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之 雜原子：Ο、N與S。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中 5

   10 15 _ R1係選自下列各物所組成群中：氫、鹵素、三氟甲 基、氰基與硝基； X-Y係選自下列各物所組成群中：-S-CH-、-O-CH-、 -0-C(CH3>、-N(CH3)-CH-與-CH=CH-CH-; A 係選自下列各物所組成群中：-CH2-與-CH(CH3)-; R2係選自下列各物所組成群中：氫與甲基； R3與R4分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、甲基 與乙基； 或其醫藥上可接受之鹽。 3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中 R1係選自下列各物所組成群中：氫、鹵素、三氟甲基 與氰基； X-Y係選自下列各物所組成群中：-S-CH-、-0-CH-、 -0-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-與-CH=CH-CH-; A 係選自下列各物所組成群中：-CH2-與-CH(CH3)-; R2為氫； R3與R4分別獨立選自下列各物所組成群中：氳與乙 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中 20 200812574 R係選自下列各物所組成群中：氫、5-氯、5-氟、5-溴、4-溴、7_氟、5_三氟甲基與5_氰基； χ-γ係選自下列各物所組成群中：—S_CH_、、 -〇-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-與-CH=CH-CH-; A係選自下列各物所組成群中：與-CH(CH3)_ ; R 為氮； R舁R分別為氫；或者R3為氫與R4為乙基； 或其醫藥上可接受之鹽。 5· 據申請專利範圍第1項之用途，其中 R係選自下列各物所組成群中：氫、#素、三氟甲基 與氰基； X Y係選自下列各物所組成群中：-S-CH-、-0-CH-、 ◦•C(CH3)-、-N(CH3)-CH-與-CH二CH-CH-; ^係延自下列各物所組成群中·· _CH2_與_CH(CH士； 係選自下列各物所組成群中：氫與甲基； 與^與其所附接之氮原子共同形成5至7員飽和、 刀不飽和或芳香系環結構，其可視需要另包含2 至2個刀別獨立選自下列各物所組成群中之雜原 子：Ο、N與S ; 或其醫樂上可接受之鹽。 6 ‘根據申請專利範圍第5項之用途，其中 R係選自下列各物所組成群中：氫、鹵素、甲基 與氰基； 係選自下列各物所組成群中：_S_CH_、_〇_cH_、 75 200812574 5 10 7· 15 8. 〇-C(CH3)·、-N(CH3)-CH·與_CH=CH-CII_ ; 2係選自下列各物所組成群中：邮-與-卿现)·； ^係選自下列各物所組成群中：氫與甲基； R 與其騎接之氮原子辆形成5至6員飽和或 芳香系環結構，其可視需要另包含i至2個分別獨 選自下列各⑽組鱗中之雜軒：Q、N與S ; 或其w樂上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第6項之用途，其中 R1為氫； ^ X-Y 為-S-CH-; A 為_CH2_ ; R2為氮； R舁R與其所附接之氮原子共同形成選自下列各物所 組成群中之5員環結構：鱗。定基與味峻基； 或其W藥上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第2項之用途，其中式(1)化合物係選 自下列各物所組成群中： 7V-(苯并[Z>]嗟吩基曱基)_石黃醯胺； 尽[(5_氣苯并㈧噻吩冬基）甲基]_石黃酿胺； 1(3-苯并呋喃基甲基)-磺醯胺； ’[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基）曱基]，酸胺； 尽(1-苯并[δ]噻吩-3·基乙基)-石黃醯膝； 1(1-萘基甲基)_石黃醮胺； ’[(2-曱基_3_本弁咬喃基）甲基]-續隨胺； 76 20 200812574 溴苯并[Z>]噻吩各基）甲基]-石黃醯胺； iV-[(4·溴本弁[Z?]0塞吩_3·基）甲基]-石黃酿胺； |[(7·氣苯并[办]噻吩各基）甲基]-磺醯胺； 1[(1·甲基-1迅吲哚各基)甲基]-石黃醯胺； #-[(4-三氟甲基苯并㈧噻吩|基)甲基]_續醯胺； #-[(4-氣基本并[Z>]嗟吩-3-基）甲基]-石黃酸胺； #-[(本并网嘆吩-3-基）甲基]-胺確釀基π比略σ定； 尽[(苯并网噻吩各基）甲基]-#，_乙基磺醯胺； 咪唑_1_磺酸[(苯并㈧噻吩-3-基）甲基]-醯胺； 與其醫藥上可接受之鹽。 9·根據申請專利範圍第1項之用途，其中式⑴化合物為選 自下列各物所組成群中：Ν-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)_錯 酿胺；Ν·[(5-氟苯并[b]噻吩各基)曱基]_確醯胺。 、 1 〇· —種以醫療有效量之一種或多種抗癲癇或抗痙攣劑與醫 療有效量之N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺醯胺； 氟笨并[b]噻吩-3-基）甲基]-磺醯胺或其醫藥上可接受之 鹽於製造醫藥，用於治療癲癇或相關病變之醫藥上之用 Π.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病變為癲癇。 12.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該相關病變為自 發性震顫或腿不寧症候群. 13·根據申請專利範圍第10項之用途，其中該病變為癲癇。 14·根據申請專利範圍第項之用途，其中該相關病變為自 發性震顫或腿不寧症候群。 ΊΊ S 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該抗痙攣劑或抗 癲癇劑係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平 (carbamazepine)、月艮利寧（clobazam)、氯石肖西泮 (clonazepam)、乙琉胺（ethosuximide)、非爾氨酯 (felbamate)、力π 巴喷丁（gabapentin)、樂命達錠 (lamotrigine)、左乙拉西坦（16〃61;汝3〇613111)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、二笨妥因 (phenytoin)、普瑞巴林（pregabalin)、乙苯嘧啶二酮 (primidone)、瑞替加濱（retigabine)、盧非酿胺 (mfinamide)、他 | 帕奈（talampanel)、口塞加賓 (tiagabine)、妥泰(1〇0^^11^16)、丙戊酸鹽〇&冰1^^6)、， 氨己烯酸(vigabatrin)、嗤尼沙胺(zonisamide)、笨并二 氮呼、巴比妥鹽類與鎮定安眠劑。‘ 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該抗痙攣劑或抗 癲癇劑係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平 (carbamazepine)、服利寧（dobazam)、氯靖西泮 (clonazepam)、乙琥胺（ethosuximide)、非爾氨酉旨 (felbamate)、力π 巴喷丁（gabapentin)、樂命達錠 (lamotrigine)、左乙拉西坦（levetiracetam)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、苯巴比妥（phenobarbital)、二苯妥因 (phenytoin)、普瑞巴林（!^%必31比）、乙苯嘧咬二酉同 (primidone)、瑞替加濱（retigabine)、盧非醯胺 (rufinamide)、他崙帕奈（talampanel)、喧加賓 200812574 (tiagabine)、妥泰(topiramate)、丙戊酸鹽（valproate)、 氨己浠酸(vigabatrin)與唾尼沙胺(zonisamide)。 17·根據申請專利範圍第16項之用途，其中該抗痙攣劑或抗 癲癇劑係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平 5 (carbamazepine)、加巴喷丁（gabapentin)、樂命達錠 (lamotrigine)、左乙拉西坦（levetiracetam)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、二苯妥因（phenytoin)、普瑞巴林 | (pregabalin)、丙戊酸鹽(valproate)與妥泰(topiramate)。 18·根據申請專利範圍第10項之用途，其中該抗痙攣劑或抗 10 .癲癇劑係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平 • (carbamazepine)、服利寧（clobazam)、氯硝西泮 (clonazepam)、乙琥胺（ethosuximide)、非爾氨酉旨 (felbamate)、加巴喷丁（gabapentin)、樂命達錠 (lamotrigine)、左乙拉西坦（ievetiracetam)、奥卡西平 15 (oxcarbazepine)、苯巴比妥（phenobarbital)、二苯妥因 , (phenytoin)、普瑞巴林（pregabalin)、乙苯嘧啶二酮 (primidone)、瑞替加濱（retigabine)、盧非醯胺 (rufinamide)、他崙帕奈（talampanel)、噻加賓 (tiagabine)、妥泰(topiramate)、丙戊酸鹽(valproate)、 20 氣己烯酸(vigabatrin)、唾尼沙胺（zonisainide)、苯并二 氮呼、巴比妥鹽類與鎮定安眠劑。 19·根據申請專利範圍第18項之用途，其中該抗痙攣劑或抗 癲癇劑係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平 (carbamazepine)、月艮利寧（(：1〇]332^111)、氯石肖西泮 79 200812574 (clonazepam)、乙號胺（ethosuximide)、非爾氨酉旨 (felbamate)、加巴喷丁（gabapentin)、樂命達錠 (lamotrigine)、左乙拉西坦（ievetiracetam)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、苯巴比妥（phen〇barbital)、二笨妥因 5 (Phenytoin)、普瑞巴林（pregabalin)、乙苯嘧咬二酮 (primidone)、瑞替加濱（!*邰§&1^1^)、盧非酿胺 (rufinamide)、他崙帕奈（talampanel)、噻加賓 | (tiagabine)、妥泰（topkamate)、丙戊酸鹽（¥&1’1*€^〇、 氨己稀酸(vigabatrin)與峻尼沙胺(zonisamide)。 1〇 20·根據申請專利範圍第19項之用途，其中該抗痙攣劑或抗 v 癲癇劑係選自下列各物所組成群中：卡巴氮平 (carbamazepine)、加巴喷丁（gabapentin)、樂命達錠 (lamotrigine)、左乙拉西坦（levetiracetam)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、二苯妥因（phenytoin)、普瑞巴林 (pregabalin)、丙戊酸鹽(valpTOate)與妥泰(topiramate)。 15 200812574 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 1〇八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 無 4