TW200811138A - Pharmaceuticals - Google Patents

Description

200811138 九、發明說明：

發明領域 本發明係關於一種CCR5調節劑（特別是拮抗劑）之用 途，其使用來提高感染有HIV(諸如HIV-1)及基因相關的反 錄病毒感染及所產生的後天性免疫缺乏症候群(AIDS)之患 者的免疫力重建。本發明進一步包括一包含CCR5拮抗劑之 組合的用途，其使用來治療HIV及AIDS患者。 I：先前技術3 10 發明背景 名稱π化學激素"為”趨化性的細胞激素，，的縮寫。化學激 素包括一大家族具有共同的重要結構構形且具有吸引白血 球的能力之蛋白質。至於白血球趨化性因子，化學激素在 將白血球吸引至身體的不同組織上扮演不可或缺的角色， 15而此吸引為發炎及身體對感染反應二者之必需過程。因為 化學激素及其受體為炎性及感染性疾病的病理生理學中 心，在調節（較佳拮抗)化學激素及其受體之活性上有效的藥 劑在治療性處理此炎性及感染性疾病上有用。 化學激素受體CCR5在治療炎性及感染性疾病的背景 如上特別重要。CCR5為化學激素（特別是巨嚷細胞炎性蛋白 質（ΜΙΡ)(標示為ΜΙΡ_丨ΜΙΡ_丨ρ)及調節活性且由正常τ細 胞表現及分泌之蛋白質（RANTES))的受體。 山後天性纽缺乏症料(細S)會造以體免疫系統逐 漸朋解和中樞及周邊神經系統的進行性惡化。因為其在 5 200811138 1980年代初期開始了解，AIDS已快速擴展開且現在已在相 對局限的群體部分内到達感染的比例。密集的研究已導致 發現出可反應的藥劑、人類T淋巴腺逆轉濾過性病毒 III(HTLV-III)(現在更通常指為人類免疫缺陷病毒或。 5 HIV為一熟知為反錄病毒之病毒種類的成員。反錄病毒 的基因組由RNA組成，其可藉由反轉錄而轉換成〇1^八。然 後，此反錄病毒的DNA穩定結合至宿主細胞之染色體中， 及使用宿主細胞的複製過程來產生新的反錄病毒顆粒及進 步感染至其它細胞。HIV顯露出對人類Τ4淋巴細胞(CD4) 10及CD8細胞（其在身體免疫系統中扮演重要的角色）具有特 別的親和力。白血球之HIV感染會耗盡此白血球群體。最 終，免疫系統變成不活動且對多種HIV相關的機會症狀無效 果’諸如卡氏肺囊蟲（pneumocystitis carini)、卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤及淋巴系統癌。 15 CD4細胞在其表面上具有CCR5及CXCR4共受體二 者，此些已認為由HIV使用而獲得進入細胞的入口。但是， 存在有不同的病毒群體且可根據共受體(CCR5或CXCR4， 它們正常將使用作為細胞入口）來分類。於此之後，包括實 質上CCR5病毒的病毒群體分類為親CCR5性（CCR5 20 tr〇pic)。包括實質上CXCR4病毒的病毒群體分類為親 CXCR4性(CXCR4tropic);含有CCR5及CXCR4病毒二者的 病毒群體分類為混合親和性(mixed tropic);同時，雙親和 性（dual tropic)病毒可經由CCR5或CXCR4共受體進入CD4 細胞。 6 200811138 於此之後，包含某些CXCR4病毒（較佳多於2%的 CXCR4病毒，更佳多於5%的cXcR4病毒，最佳多於1〇%的 CXCR4病毒)之病毒群體分類為使用cXcr4的病毒群體。 尚未接受任何先前ΗIV藥物治療之ΗIV患者分類為單 5純治療患者且通常普遍感染有CCR5病毒，同時已接受某些 HIV藥物治療的那些患者分類為歷經治療的患者。隨著時間 過去’歷經治療的患者趨向於對許多HIV藥物發展出抗藥 性，且或許巧合，於此CXCR4病毒似乎增加顯現。最終， 當免疫系統無法再維持時，歷經治療的患者將發展成 10 AIDS ° 酷特（Koot)等人（Ann. Intern· Med. 1993，118 : 681_688)歷經二年半對幾乎2〇〇個接受核苷/核苷酸逆轉錄 酶抑制劑(NRTI)之歷經治療的mv患者進行研究之後作出 報導。已鑑別出二種患者：感染有融合細胞誘導(SI)的病毒 (CXCR4形式）那些及沒有SI病毒那些（即，親CCR5性患者 15群）。作者報導出具有SI病毒的患者發展成AIDS之機率為 70.8% ’然而不含SI病毒的患者發展成AIDS之機率為 15.8%。額外的是，SI變種之顯露可說明為cd4細胞計數快 速下降的預後。 因此，已經認為CXCR4病毒對CD4細胞具有更大損害 20且可能加速AIDS開始，諸如藉由讓CD4細胞下降增加。因 此，已關心到僅有抑制親CCR5性病毒之CD4細胞入口的藥 物會確實危害感染有使用CXCR4的病毒群體之患者。也就 是說，選擇性抑制親CCR5性病毒可因為讓親CXCR4性病毒 有額外的細胞標靶而加速CD4細胞感染，因此讓病毒負載 7 200811138 增加及CD4計數下降。此依次可能加速AIDS及HIV相關的 機會症狀開始。 因此，已發展出能測量出HIV患者受感染的病毒群體之 趨向性的試驗，因此提供適當的治療。 5 馬拉維洛克(Maraviroc)(化學名稱N- {(1 S)-3-[3-異丙基 -5-甲基_4H-1，2,4-三唑_4_基]-外-8-吖二環[3.2.1]辛-8-基}小 苯基丙基）-4,4-二氟環己烧破化醯胺，其揭示在w〇 01/90106(以參考之方式併於本文）中）為抑制HIV經由CCR5 共受體進入的化學激素受體拮抗劑（即，馬拉維洛克為 10 CCR5拮抗劑）及已指出用來治療感染有親CCR5性HIV的患 者0 菲諾申士（Phenosense)™試驗（其它方面熟知為曲飛爾 (Trofile)™試驗，美國加利福尼亞（Califonia)的莫諾葛蘭生 物科學（Monogram Bi〇sciences))可使用來測量HIv患者是 15否為親CCR5性，且若如此的話，然後可給藥馬拉維洛克。 馬拉維洛克並無指出用於非親CCR5性（即，親CXCR4性、 雙/混合親和性），且馬拉維洛克或任何其它CCR5拮抗劑將 不預計對這些HIV患者具有治療利益。 C發明内容3 20 發明概要 我們現在已發現在感染有使用CXCR4的病毒群體之患 者中使用CCR5拮抗劑會引起CD4、或CD8、或CD4及CD8 一者之細胞计數床有意義地增加。 此細胞計數的增加說明使用CCR5拮抗劑可提高HIV患 8 200811138 者之免疫力重建而不管其病毒趨向性。提高免疫力重建意 谓著患者的免疫功能可重新恢復至能用來治療HIV相關的 機會症狀之程度。 因此，CCR5拮抗劑可有益地治療全部mv患者及可給 5藥而不需要首先決定出病毒趨向性。 HIV相關的機會症狀為感染hiv之患者由於其免疫功 能不足之狀態而更易受影響的那些症狀。 “治療”意欲包括得到HIV相關的機會症狀之風險減低 及患者對抗存在之HIV相關的機會症狀之能力改善。因此， 10 治療包括治療及預防HIV相關的機會症狀二者。 CD4、或CD8、或CD4及CD8二者的細胞計數增加亦可 在HIV患者中延遲AIDS開始。 因此，在本發明的第一觀點中，已提供一種CCR5拮抗 劑的用途，其使用在藥劑之製劑中來提高感染有HIV的患者 15 之免疫力重建。 根據本發明的第一觀點，藉由CD4細胞計數之恢復來 測量免疫力重建之提高。CD4細胞計數之增加的大小將依 各別患者而定，從免疫力重建漸漸受惠的患者可獲得較高 程度之CD4細胞計數。例如，具有非常低CD4細胞計數(也 20就是說10個細胞/微升）的H〗V患者仍然將臨床受惠而增加 至約50個細胞/微升。 在本發明的第二觀點中，已提供一種CCR5拮抗劑的用 途，其使用在藥劑之製劑中以便在感染有HIV的患者中增加 CD4、或CD8、或CD4及CD8二者之細胞計數。 9 200811138 在本發明的第三觀點中，已提供一種CCR5拮抗劑的用 途，其使用在藥劑之製劑中以在感染有HIV(諸如使用 CXCR4的病毒群體）的患者中使用作為免疫增效劑。 在本發明的第四觀點中，已提供一種CCR5拮抗劑的用 5途，其使用在藥劑之製劑中用來治療HIV相關的機會症狀。 除非其它方面另外有描述，否則下列具體實施例及其 全部組合係關於且各自獨立地進一步描縿出本發明的第 一、第二及第三觀點。 在本發明之第一至第三觀點的一個具體實施例中，該 10藥劑提供至HIV患者用來治療HIV相關的機會症狀。 在進一步具體實施例中，患者在給藥CCR5拮抗劑之前 的CD4計數（即，基線CD4計數)為4〇〇個細胞/微升。在更進 一步具體實施例中，基線CD4計數為200個細胞/微升。在更 進一步具體實施例中，基線CD4計數為50個細胞/微升。 15 在更進一步具體實施例中，患者在以CCR5拮抗劑治療 之後的CD4計數增加至多於5〇個細胞/微升。在更進一步具 體實施例中，患者在以CCR5拮抗劑治療之後的CD4計數增 加至多於100個細胞/微升。在更進一步具體實施例中，患 者在以CCR5拮抗劑治療之後的CD4計數增加至多於200個 20細胞/微升。在更進一步具體實施例中，患者在以CCR5拮抗 劑治療之後的CD4計數增加至多於350個細胞/微升。在更進 一步具體實施例中，患者在以CCR5拮抗劑治療之後的CD4 計數增加至多於600個細胞/微升。 在更進一步具體實施例中，在以CCR5拮抗劑治療之後 200811138 的CD4、，，田胞。十數增加超過基線細胞計數多於⑹％。在更進一 步具體實關巾，CD4細料料加超過基線細胞計數的 100%。在更進-步具體實施例中，CD4細胞計數增加超過 基線細胞計數的200〇/Q。 5 細胞#數的增加其自身表露在HIV患者之循環血液 中’但是於此所增加的細料數亦可在身體之其它部分(例 - 如，淋巴腺）中。 在更進一步具體實施例中，該患者已歷經治療(但是未 接受CCR5拮抗劑）。 1〇 在本發明的更進一步具體實施例中，感染有親CCR5性 病毒群體之患者已歷經治療(但是未接受CCR5拮抗劑）及具 有低病毒負載(諸如，患者已經病毒學地反應及具有大部分 在控制之下的病毒負載）。根據本發明，CCR5拮抗劑現在 可以進一步藥劑（加入至治療）提供至患者以增加CD4細胞 15 計數，因此提高其免疫力重建。 在更進一步具體實施例中，HIV患者具有多於5000複製 體/毫升的HIV病毒負載。在更進一步具體實施例中，HIV 患者具有多於1000複製體/毫升之HIV病毒負載。 在更進一步具體實施例中，HIV患者具有少於5000複製 20 體/毫升的HIV病毒負載。在更進一步具體實施例中，HIV 患者具有少於400複製體/毫升的HIV病毒負載。在更進一步 具體實施例中，HIV患者具有少於200複製體/毫升的HIV病 毒負載。在更進一步具體實施例中，HIV患者具有少於50 複製體/毫升的HIV病毒負載。 11 200811138 在本發明的更進一步具體實施例中，此HIV患者感染有 使用CXCR4的病毒群體。這些患者正常將處於現存的HIV 藥物治療下及將不接受CCR5拮抗劑。但是根據本發明， CCR5拮抗劑可以進一步藥劑提供至現存的HIV藥物療法 5 (加入至治療）。 在本發明的更進一步具體實施例中，HIV患者的病毒群 體包括多於2%的CXCR4病毒。在本發明的更進一步具體實 施例中，HIV患者的病毒群體包括多於5%的CXCR4病毒。 在本發明的更進一步具體實施例中，HIV患者之病毒群體包 10 括多於10%的CXCR4病毒。在本發明的更進一步具體實施 例中，HIV患者之病毒群體包括多於15%的CXCR4病毒。在 本發明的更進一步具體實施例中，HIV患者之病毒群體包括 多於20%的CXCR4病毒。在本發明的更進一步具體實施例 中，HIV患者之病毒群體包括多於25%的CXCR4病毒。在本 15 發明的更進一步具體實施例中，HIV患者之病毒群體包括多 於30%的CXCR4病毒。在本發明的更進一步具體實施例 中，HIV患者之病毒群體包括多於35%的CXCR4病毒。在本 發明的更進一步具體實施例中，HIV患者之病毒群體包括多 於40%的CXCR4病毒。在本發明的更進一步具體實施例 2〇中，HIV患者之病毒群體包括多於45%的CXCR4病毒。在本 發明的更進一步具體實施例中，HIV患者之病毒群體包括多 於50%的CXCR4病毒。 在本發明的更進一步具體實施例中，此HIV患者感染有 親CCR5性病毒群體。 12 200811138 HIV相關的機會症狀包括機會感染及惡性。 HIV相關的機會症狀之實例包括卡氏肺囊蟲 (pneumocystitis camii)、毒漿體原蟲病、等孢子蟲病 (isopodasis)、隱孢子蟲病、念珠菌病（cadidiasis)、隱球菌 5 症（cryptococcosis)、組織漿菌病、球孢子菌病 (coccidioidomycosis)、結核分枝桿菌（Myc〇bacterium tuberculosis)、非結核分枝桿菌感染、沙門氏菌、巨細胞病 毒、單純疱疹病毒、再發性或持續性上呼吸道感染、鼻竇 炎(sirmisitis)、中耳炎、細菌性腦膜炎、肺炎、敗血病、口 10咽部念珠菌病（oropharyngis candidaiasis)、腹瀉、肝炎、帶 狀疱疹、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma)、淋巴間質性肺炎、 土壤絲菌病（nocardiosis)、全身性水痘（disseminated varicella)及腦的毒漿體原蟲病、進行性多病灶腦白質症、 卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、mv癡呆及mv消耗性 15 症候群。 更特別的是，HIV相關的機會感染之實例包括卡氏肺囊 蟲、毒漿體原蟲病、等孢子蟲病、隱孢子蟲病、念珠菌病、 隱球菌症、組織漿菌病、球孢子菌病、結核分枝桿菌、非 結核分枝桿菌感染、沙門氏菌、巨細胞病毒、單純疱疹病 20毒、進行性多病灶腦白質症、再發性或持續性上呼吸道感 染、鼻竇炎、中耳炎、細菌性腦膜炎、肺炎、敗血病、口 咽部念珠菌病、腹瀉、肝炎、帶狀疱疹、平滑肌肉瘤、淋 巴間質性肺炎、土壤絲菌病、全身性水痘及毒漿體原蟲病 腦。 13 200811138 惡性的實例有進行性卡波西氏肉瘤、淋巴瘤及子宮頸 癌。 在更進一步具體實施例中，CCR5拮抗劑具有對CCR5 黏結的IC5〇少於ΙμΜ(如由MIP-Ιβ試驗來測量，康巴狄耶 5 (Combadiere)等人，J· Leukoc· Biol.，60，147-152(1996))。 在本發明的更進一步具體實施例中，此CCR5拮抗劑選 自於馬拉維洛克、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、 TAK-779(WO 99/32468)、ZM-688523、4_氯_6_氟磺醯胺、 TAK-220(WO 01/25200)、TAK-652(其揭示在WO 03014105 1〇 中及具有化學名稱8-[4-(2-丁氧基乙氧基）苯基]_1_異丁基 麵Ν-[4_[[(1·丙基·1Η-口米口坐-5-基）甲基]亞石風基]苯基]-i，2,3,4_ 四氫·1·苯并可卡因（benzacocine)-5-曱醯胺）、SC_351125、 安克里維洛克(ancriviroc)(以前熟知為SCH-C)、維克洛維洛 克（vicroviroc)(其具有化學名稱（4,6-二甲基嘧啶-5-15基）{4-[(3S)-4-{(lR)-2_甲氧基小[4-(三氟甲基）苯基]乙 基}-3-甲基旅口并-1-基]-4-甲基旅。定-l-基}甲酮）、promo、 阿普里維洛克（apliviroc)(以前熟知為GW-873140、 Ono-4128、AK-602)、AMD-887、INC_B9471、CMPD-167(其 具有化學名稱N-甲基-N-((lR，3S，4S)-3-[4-(3-苄基小乙基 20 ·1Η·吡唑_5-基）哌啶-1·基甲基H_[3_氟苯基]環戊-ΐ·基]_D-纈胺酸)）、1-内-{8-[(3S)-3-(乙醯基胺基）_3_(3_氟苯基）丙 基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7·四氫-1H_咪唾 [4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯、3-内_{8-[(38)-3-(乙醯胺基)-3-(3_ 氟苯基）丙基]-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基卜2-甲基-4,5,6,7-四氫 14 200811138 -3H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯、1_内_{8_[(33)_3_(乙醯基 胺基)-3-(3-氟苯基）丙基]-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基 _4,5,6,7_四氫-1H_咪唑[4,5-c]吡啶_5_羧酸乙酯及 N-{(lS)-3-[3-内-(5-異 丁醯基_2_ 甲基-4,5,6,7_四氫_1H_咪唑 5 [4,5-c]° 比啶-1·基)_8_ 吖二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3_ 氟苯基）丙 基}乙醯胺）及上述之醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或衍生 物。最後四種化合物揭示在WO 03/084954及WO 05/033107 中〇 在更進一步具體實施例中，此CCR5拮抗劑選自於馬拉 10 維洛克、維克力維洛克(vicriviroc)、NCB-9471、PRO-140、 CCR5mAb004、8·[4-(2- 丁氧基乙氧基）苯基]小異丁基 善[4_[[(1_丙基-1Η-咪唑·5_基）甲基]亞砜基]苯基]_丨，2,3,4_ 四氫-1-苯并可卡因-5-甲醯胺、1-内-{8-[(3S)-3-(乙醯基胺 基）-3-(3-氟苯基）丙基]·8_吖二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基 15 _4,5,6,7_四氫-1H- 口米口坐[4,5-c] 口比口定-5-叛酸甲g旨、3-内 •{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基）丙基]-8-吖二環[3.2.1] 辛-3_基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫_3Η·口米唾[4,5-c]°比唆-5-羧酸 甲酯、1-内-{8-[(3S)_3-(乙醯基胺基)-3_(3-氟苯基）丙基]-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基}_2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唾[4,5-c] 2〇 吡啶-5-羧酸乙酯及N-{(1 S)-3-[3-内-(5-異丁醯基-2·甲基 -4,5,6,7·四氫-1H-咪唑[4,5-c]°比啶-1-基）-8-吖二環[3.2.1]辛 -8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺）及上述之醫藥上可接受的 鹽、溶劑化物或衍生物。 在更進一步具體實施例中，此CCR5拮抗劑為馬拉維洛 15 200811138 克。 可察知的是’本發明涵蓋如於本文所描述之具體實施 例的全部組合。 H口療的患者將接受已存在的多種HIV藥物之一的 5 HIV治療以控制其病毒負載。mv藥物治療的實例包括(但 不限於)HIV蛋白負酶抑制劑(pis)、非核普逆轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)、核糾㈣酸逆轉錄酶抑制劑(nrtIs)、抑制卯⑽ I4CD4又互作用的藥劑、抑制mv進入標的細胞之其它藥劑 (諸如融合抑制劑）、HIV接合酶抑制劑、RNase_制劑、 10異戊烯化作用抑制劑、成熟抑制劑（其藉由干擾mv外殼蛋 白質之製造而作用）。 可由熟知此技藝者察知的是，如上述指出的mv治療組 合可包含二或更多種具有相同或不同作用機制之化合物。 因此，僅用於闡明，一組合可包含CCR5拮抗劑及一或多種 15 NRTIs ; 一或多種NRTIs及PI ; —或多種nrtIs及另一種 CCR5拮抗劑；PI ; PI及NNRTI ; NNRTI等等。 對HIV之推薦治療為一稱為焉活性抗反錄病毒治療或 H A ART的藥物治療組合。H A ART結合三或更多種HI V藥 物。 20 在本發明的更進一步具體實施例中，歷經治療的患者 接受包含三或更多種HIV藥物之HAART治療療法、具有低 病毒負載及CCR5拮抗劑以進一步藥劑來給藥以提高患者 的免疫力重建。 典型來說，HAART治療選自於下列藥物種類：Ηΐν蛋 16 200811138 白貝酶抑制劑(PIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(丽RTIs)、核 芽/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)及融合抑制劑。

Pis的實例包括（但不限於）安普那韋 (amprenavir)(141W94)、CGP-73547、CGP-61755、 5 DMP_45〇(莫折那韋(mozenavir))、奈非那韋(neifinavir)、利 托那韋（ritonavir)、沙奎那韋（saquinavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、TMC-126、阿扎那韋（atazanavir)、帕利那韋 (palinavir)、GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、 CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 10 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、 MK_944、VX-478、因地那韋（indinavir)、替拉那韋 (tipranavir)、TMC-114、DPC-681、DPC-684、夫沙普利那 韋（fosamprenavir)鈣、苯績醯胺衍生物（揭示在WO 03/053435 中）、R-944、Ro-03-34649、VX-385、GS-224338、 15 OPT-TL3、PL-100、PPL-100、SM-309515、AG-148、 DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、ΚΝΙ·1039、L-756423、 LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、 Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、 SM-309515、JE-2147、GS-9005。 20 NRTIs的實例包括（但不限於）阿巴卡韋Obacavir)、 GS-840、拉米夫定（lamivudine)、阿德福韋酯（aderovir dipivoxil)、β-氟-ddA、扎西他濱（zalcitabine)、地丹諾辛 (didanosine)、司他夫定（stavudine)、齊多夫定(zidovudine)、 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil)反丁浠二酸鹽、安道索韋 17 200811138 (amdoxovir)(DAPD)、SPD_754、SPD-756、瑞西韋(racivir)、 瑞弗西特（reverset)(DPC-817) 、 MIV-210(FLG)、 P-L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫啶（alovudine)， FLT)、dOTC、DAPD、恩替卡韋(entecavir)、GS-7340、恩 5 曲他濱（emtricitabine)(FTC)、特魯瓦達(Truvada)(替諾福韋 及恩曲他濱）。 NNRTIs的實例包括（但不限於）依非韋倫(efavirenz)、 HBY-097、奈韋拉平（nevirapine)、TMC· 120(大皮韋林 (dapivirine))、TMC-125、艾曲韋林(etravirine)、地拉夫定 10 (delavirdine)、DPC-083、DPC-961、卡普拉韋林 (capravirine)、利皮韋林(rilpivirine)、TMC-278、艾普曰空 (Epzicom)(阿巴卡韋及拉米夫定）、三協韋(Trizivir)(齊多夫 定及拉米夫定及阿巴卡韋）、卡貝滋（Combivir)(齊多夫定及 拉米夫定）、5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4_基]氧} 15 間苯二甲腈或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物； GW-678248、GW-695634、MIV-150、胡桐素（calanolide)及 三環嘧啶酮衍生物（如揭示在WO 03/062238中）。 抑制gp 120的藥劑及融合抑制劑之實例包括（但不限 於）BMS-806、BMS-488043、5_{(lS)-2_[(2R)-4_ 苄醯基-2-20 甲基哌讲-1·基]-1-甲基-2-側氧乙氧基}-4-曱氧基-吡啶-2- 羧酸甲基醯胺及4-{(lS)-2-[(2R)-4-苄醯基-2-甲基-哌畊-1_ 基]-1-甲基-2-側氧-乙氧基}-3_甲氧基-N-甲基-苯酸胺、恩夫 韋地(enfuvirtide)(T-20)、西夫韋地（sifuvirtide)、SP-01A、 T1249、PRO 542、TNX-355、2F5、2G12、BMS-378806、 18 200811138 BMS-488043、PRO-2000、DEBIO-025、PS-Ons、D5、 TR-290999、TR-291144、AMD-3100、可溶的CD4、揭示在 JP 2003171381中的化合物及揭示在JP 2003119137中之化 合物。 5 HIV接合酶的抑制劑實例包括（但不限 於)1^-000870810、0\¥-81078卜1，5-萘啶_3-甲醯胺衍生物(揭 示在WO 03/062204中）、揭示在WO 03/047564中之化合物、 揭示在WO 03/049690中的化合物及5-羥基嘧啶-4-甲醯胺衍 生物（揭示在WO 03/035076中）、MK-0518及 10 GS-9137(JTK-303)、揭示在 PCT/IB2006/002735 中的化合 物、（5-( 1，1 -«一側氧-1，2-°塞口井口山-2_基)-N-(4-氣节基)-8 -經基 -1，6-萘啶-7·甲醯胺(揭示在WO 03016315 中）、GSK-364735。 異戊烯化作用抑制劑的實例包括(但不限於)HMG CoA 還原酶抑制劑，諸如司他汀類（statins)(例如阿托發司他汀 15 (atorvastatin))。 成熟抑制劑的實例包括3-0-(3 ’，3 ’-二甲基琥珀醯基）白 樺脂酸(其它方面熟知為PA-457)及aHGA。 使用來與根據本發明之任何觀點的C C R 5拮抗劑組合 用以提高HIV定義的機會症狀之治療的其它治療藥物包括： 20 -抗感染藥（包括抗菌劑及抗黴菌劑）。抗菌劑之實例包 括（但不限於）阿托伐酿t (at〇vaqU〇ne)、阿齊黴素 (azithromycin)、克拉黴素(ciarithr〇mycin)、甲氧苄胺啶、曲 氟沙星（tn>vafloxacin)、乙嘧啶、柔毛黴素、氣林肯黴素 (clindamycin)與伯胺啥(primaquine)、氟康 °坐（fluconazole)、 19 200811138 帕斯帝(pastill)、歐尼朵（ornidyl)、依氟鳥胺酸(eflornithine) 戊烧脒、利福布丁（rifabutin)、螺旋黴素、伊曲康峻 (intraconazole)-R51211、三甲曲沙（trimetrexate)、柔毛黴 素、重組人類紅血球生成素、重組人類生長激素、甲地經 5 孕酮醋酸酯、睪固酮(testerone)及全腸内營養。抗黴菌劑的 實例包括（但不限於）阿尼芬淨(anidulafungin)、C31G、卡泊 芬淨(caspofungin)、DB-289、氟康唑(fluconazaole)、衣康唑 (itraconazole)、克多可那唑（ketoconazole)、米卡芬淨 (micafungin)、泊沙康唑（posaconazole)及伏立康唑 10 (voriconazole) 〇 -在治療肝炎上有用的藥劑，諸如干擾素、經聚乙稀二 醇化（pegylated)的干擾素（例如，佩格干擾素 (peginterferon)a-2a及佩格干擾素a-2b)、長效干擾素(例如， 白蛋白-干擾素a)、拉米夫定、雷巴威林(ribavirin)、恩曲他 15 濱、維拉米定(viramidine)、西爾勾西韋（ceig0Sivir)、瓦洛 他濱（valopicitabine)、HCV-086、HCV-796、EMZ702、 BILN2061、IDN6566、NM283、SCH 6及VX-950 ;絲胺酸 抑制劑，如揭示在WO 05/007681中；芳基硫脲衍生物，如 揭示在WO 05/007601中；嘌呤核苷類似物，如揭示在w〇 20 05/009418中；咪唑衍生物，如揭示在w〇 05/012288中；以 吖胜肽為基礎的大環衍生物，如揭示在WO 05/010029中。 -在治療AIDS相關的卡波西氏肉瘤上有用的藥劑，諸如 干擾素、柔毛黴素、阿黴素(doxorubicin)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、金屬基質蛋白酶、α·007、貝伐入馬伯 20 200811138 (bevacizumab)、BMS-275291、鹵夫酮(halofuginone)、白血 球間質-12、利妥昔單抗(rituximab)、外菲爾（porfimer)鈉、 瑞比馬史塔(rebimastat)、COL-3。 -在治療巨細胞病毒(CMV)上有用的藥劑，諸如福米韋 5 生（fomivirsen)、歐西塔黴素（oxetanocin)G、西多福韋 (cidofovir)、巨細胞病毒免疫球蛋白、膦甲酸(foscarnet)鈉、 Isis 2922、伐昔洛韋（valacyclovir)、線更昔洛韋 (valganciclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)。 -在治療單純疱疹病毒(HSV)上有用的藥劑，諸如阿昔 10 洛韋（acyclovir)、喷昔洛韋（penciclovir)、泛昔洛韋 (famciclovir)、ME-609 〇 在本發明之範圍内亦包括根據本發明的CCR5拮抗劑 與一或多種各自獨立選自於由下列所組成之群的其它治療 藥物一起之組合： 15 -增殖抑制劑，例如羥基脲。 免疫調節劑，諸如AD-439、AD_519、α干擾素、 AS-101、溴匹立明（bropirimine)、乙醢化甘露聚酷 (acemannan)、CL246,738、ELIO、FP-21399、γ干擾素、粒 性細胞巨嗟細胞群落刺激因子（例如，沙格莫史定 20 (sargramostim))、IL-2、免疫球蛋白靜脈内、IMREG-1、 IMREG-2、依木疏（imuthiol)二乙基二硫基胺甲酸酯、α_2 干擾素、甲硫胺酸-腦啡肽（enkephalin)、ΜΤΡ-ΡΕ、瑞謬 (remune)、rCD4、重組可溶的人類CD4、干擾素α_2、 SK&F106528、可溶的Τ4胸腺五肽(thymopentin)、腫瘤壞死 21 200811138 因子(TNF)、妥卡雷瑣（tUCaresol)、重組人類干擾素貝他、 干擾素αη_3。 -心動促速素受體調節劑（例如，ΝΚ1拮抗劑）及不同形 式的干擾素或干擾素衍生物。 5 -其它化學激素受體同效劑/拮抗劑，諸如CXCR4拮抗 劑（例如，AMD070及AMD3100)或CD4拮抗劑（例如， ΤΝΧ-355)。 -實質上抑制、中斷或減少病毒轉錄或RNA複製之藥 劑，諸如tat(轉錄反激活劑）4nef(負控制因子)抑制劑。 10 -實質上抑制、中斷或減少一或多種由病毒表現的蛋白 質（除了逆轉錄酶外）之轉譯的藥劑（包括（但不限於）向下調 節蛋白質表現性或拮抗一或多種蛋白質），諸如Tat*Nef。 -干擾細胞活化或細胞循環之藥劑，諸如雷怕黴素 (rapamycin) 〇 15 其它治療藥物可與根據本發明的全部觀點之C C R 5拮 抗劑一起使用，例如，以提供進一步免疫刺激或以治療伴 隨著起始及基礎HIV感染的疼痛及發炎。 與根據本發明的全部觀點之CCR5拮抗劑一起使用的 進一步組合包括β腎上腺素能受體同效劑，諸如沙美特羅 20 (Salmeter〇l);皮質類固醇同效劑，諸如氟替卡松(fluticasone) 丙酸鹽；LTD4拮抗劑，諸如孟特羅卡斯特(m〇ntdukast); 毒蕈鹼拮抗劑’諸如粍溴銨(ti〇tr〇pimn bromide) ; PDE4抑 制劑’諸如西洛司特（cil〇milast)或羅芙魯密拉斯特 (roflmnilast) ; COX_2抑制劑，諸如希樂考昔柏（cd⑽心）、 22 200811138 伐地考昔柏（valdecoxib)或羅菲考昔柏（rofecoxib) ; α_2-δ酉己 體，諸如加巴喷丁（gabapentin)或前伽巴素(pregabalin) ; β、 干擾素，諸如REBIF ; TNF受體調節劑，諸如TNF-α抑制劑 (例如，阿達林姆馬伯（adalimumab))。 5 在上述描述的組合中，就劑形來說，可分別或彼此才目 結合來給藥CCR5拮抗劑及其它治療，及就給藥時間來說， 可同時或相繼地給藥。因此，可在其它組分藥劑之給藥前、 同時與或隨後進行一種組分藥劑之給藥。 於此所編列的C C R 5拮抗劑之醫藥上可接受的鹽包括 10 其酸加成及鹼鹽。 合適的酸加成鹽從能形成無毒的鹽之酸形成。其實例 包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸 鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦確 酸鹽、擰檬酸鹽、環磺酸鹽（cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙 15 磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡 萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、亥苯甲酸鹽 (hibenzate)、氫氯酸/氯化物、氫漠酸/演化物、氫硪酸/埃化 物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙 二酸鹽、甲石黃酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-2〇 萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚 酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦榖胺 酸鹽、糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥拍酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、甲苯石黃酸鹽、三氟醋酸鹽及經萘甲酸鹽(xinofoate)。 合適的鹼鹽從能形成無毒的鹽之鹼形成。其實例包括 23 200811138 鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼胺、二乙胺、二醇胺、甘胺 酸、離胺酸、鎂、葡曱胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及 鋅鹽。 亦可形成酸及鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。 5 對合適的鹽之回顧來說，參見史多爾（Stahl)及翁馬斯 (W簡她）之.醫藥鹽手冊上^擇及使用f威利 (Wiley)-VCH，2002)，其以參考之方式併於本文。 CCR5拮抗劑可單獨給藥或與一或多種其它治療化合 物組合著給藥。通常來說，它們將以與一或多種醫藥上可 10 接受的賦形劑結合之調配物來給藥。於本文中，使用名稱” 賦形劑”來描述除了本發明之化合物外的任何成分。賦形劑 之選擇將大程度依一些因素而定，諸如特別的給藥模式、 賦形劑在溶解度及穩定性上的效應及劑形本質。 合適於傳遞CCR5拮抗劑及其組合的醫藥組合物及其 15 製備方法將由熟習該項技術者容易地明瞭。此組合物及其 製備方法可例如在雷明頓氏醫藥科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences^，第 19版（馬克出版公司（Mack Publishing Company)，1995，其以參考之方式併於本文）中 找到。 2〇 合適的給藥模式包括口服、非經腸式、局部、吸入/鼻 内、直腸/陰道内及眼睛/耳朵給藥。 此CCR5拮抗劑及其組合可口服給藥。口服給藥可包括 吞服，以便讓化合物進入胃腸道；及/或頰、舌或舌下給藥， 以藉由讓化合物從口直接進入血流中。 24 200811138 合適於口服給藥的調配物包括固體、半固體及液體系 、、先諸士 n ’包a多或奈米微粒、液體或粉末的軟或硬 質膠囊，线劑（包括填充液體者）；呕嚼劑；凝膠；快速分 散劑形；薄膜；卵狀小體；喷霧 5 (mucoadhesive)貼片 〇 及頰/黏膜黏附 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖聚及藥液触。此調 配物可使用在軟或/硬質膠囊(例如，從或㈣基甲基纖 維素製得)中作為充填劑，且典型包括載劑，例如水、乙醇、 聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油；及一或多種 10乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由再構成固體（例 如，來自小藥囊）來製備。 此CCR5拮抗劑及其組合亦可以快速溶解、快速瓦解劑 形來使用’諸如由梁（Liang)及陳(Chen)描述在治療專利之 專家見解（Expert Opinion in Therapeutic Patents)(jJ_(6) > 15 981-986，（2001)，其以參考之方式併於本文）中的那些。 對錠劑劑形來說，依劑量而定，此藥物可構成該劑形 的1重量％至80重量％，更典型為該劑形的5重量％至60重量 %。除了藥物之外，錠劑通常包括崩解劑。崩解劑的實例 包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素 20 1¾鹽、交聯魏甲纖維素（croscarmellose)鈉、交聯聚維_ (crospovidone)、聚乙烯°比洛咬酮、甲基纖維素、微晶纖維 素、經短鏈烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化的澱 粉及藻酸鈉。通常來說，所包含的崩解劑將為該劑形之1重 量％至25重量％，較佳為5重量％至20重量°/〇。 25 200811138 通常使用結合劑來對錠劑調配物授予内聚性品質。合 適的結合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天 然及合成樹脂、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化的澱粉、羥丙基 纖維素及羥丙基甲基纖維素。此錠劑亦可包括稀釋劑，諸 5 如乳糖(單水合物、經喷灑乾燥的單水合物、無水及其類似 物）、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖 維素、澱粉及二元的磷酸鈣二水合物。 此錠劑亦可選擇性包括界面活性劑，諸如硫酸月桂酯 鈉及聚山梨酸酯80 ;及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當 10 存在時，所包含的界面活性劑可為此錠劑之0.2重量％至5 重量％，及所包含的助流劑可為此錠劑之0.2重量％至1重量 %。 此錠劑亦通常包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸辞、反丁烯二酸硬脂酯鈉及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯 15 鈉的混合物。所包含的潤滑劑通常為此錠劑之0.25重量％至 10重量％，較佳為0.5重量％至3重量％。 其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、，調味劑、防 腐劑及味道遮蔽劑。 典型的錠劑包含最高約80%的藥物、從約10重量％至約 20 90重量％之結合劑、從約0重量％至約85重量％的稀釋劑、 從約2重量％至約10重量％之崩解劑及從約0.25重量％至約 10重量％的潤滑劑。 此錠劑混合物可經直接壓緊或可藉由滾筒來形成錠 劑。此外，此I定劑混合物或部分的混合物可在製鍵之前經 26 200811138 渔式、乾式或熔融成粒狀、經熔融凍結或經擠壓。最後調 配物可包含一或多層及可經塗佈或未經塗佈，其甚至可裝 入膠囊。 旋劑調配物在下列文獻中有討論：H.萊伯門（Lieberman) 5 及[•拉趣門（Lachman)之藥學劑刚彬式：錠劑，第1冊（馬賽 爾蝶克(Marcel Dekker)，紐約，1980)，其以參考之方式併 於本文。 人類或獸醫使用之消耗型口服薄膜典型為柔軟可溶於 水或水可膨潤之可快速溶解或黏膜黏附的薄膜劑形，且典 10 型包含式⑴之化合物、薄膜形成聚合物、結合劑、溶劑、 漫劑、增塑劑、安定劑或乳化劑、黏度改質劑及溶劑。此 調配物的某些組分可執行多於一種功能。 式⑴之化合物可溶或不溶於水。所包含之可溶於水的 化合物典型為該溶質之1重量％至80重量％，更典型為20重 15量％至50重量％。所包含之較不可溶的化合物可佔該組合物 的較大比例，典型為該溶質之最高88重量％。再者，式⑴ 的化合物可為多微粒小珠形式。 此薄膜形成聚合物可選自於天然多醣類、蛋白質或合 成的水解膠體，且典塑的存在範圍為0.01至99重量％，更典 20型的範圍為30至8〇重量％。 、 其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味料及風 味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油 類）、潤膚劑、膨脹劑、抗發泡劑、界面活性劑及味道遮蔽 劑0 27 200811138 根據本發明之薄膜典型藉由蒸發乾燥已塗佈到可剝 的支架載體或紙上之水性薄膜來製備。

真空來完成。 。此可在乾燥烘箱或 或抽 改質釋 控制、 口服給藥用之固體調配物可配製成立即及/或改質 放型。改質釋放的調配物包括延遲、持續、脈衝、控制 標的及程式化型釋放。 用於本發明的目的之合適的改質釋放型調配物描述在 美國專利案號6，1〇6,864(其以參考之方式併於本文）中。其它 1〇合適的釋放技術(諸如，高能量分散物及渗透及經塗佈的顆 粒）之細節可在弗馬（Verma)等人的魏^ (Pharmaceutical Technology On2linel(25(2)，1_14，（2001)， 其以參考之方式併於本文）中找到。使用口香糖來達成經控 制的釋放則描述在WO 00/35298(其以參考之方式併於本文) 此CCR5拮抗劑及其組合亦可直接給藥至血流中、至肌 肉中或至内部器官中。合適於非經腸式給藥的方法包括靜 脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、 顧内、肌肉内、滑膜内及皮下給藥。合適於非經腸式給藥 20的裝置包括針（包括微針頭）注射器、無針注射器及輸液技 非經腸式調配物典型有水溶液，其可包括賦形劑諸如 鹽、碳水化合物及緩衝劑（較佳至pH從3至9);但是，對某 些應用來說，它們可更合適地配製成無菌的非水性溶液或 28 200811138 乾無形式以與合適的媒劑(諸 著使用。 如，使無菌 的無發熱質水)結合 非經腸式調配物在盔菌 由熟知此技藝之人士所孰、之製備可容㈣使用已 来乾燥法)來達m、 *準醫藥技術(例如，藉由冷 非㉘腸式额之製射所使用的式(I) 之化合物的轉度謂岐的舰技術(諸如摻入 溶解度提高劑)增加。 10 浮液或固體、半固體或觸變性液體 非經腸式給㈣之触物可崎h即及/或改質釋 放型。改質釋放型調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、 標的及程式化鶴放。因此，本發明之化合物可配製成懸 ’用以提供活性化合物 之改質釋放的植人積存給藥。此調配物的實例包括塗佈藥 物的支架及包3藥物負載的聚(dl_乳酸-共甘醇)酸(pGLA) 微球體之半固體及懸浮液。 15 此CCR5拮抗劑的調配物亦可局部、真皮（_經皮膚 給藥至皮膚或黏膜。用於此目的的典型調配物包括凝膠、 水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、香體粉、敷料、泡泳、 薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海轉、纖維、端帶及微 乳液。亦可使用脂粒。典型的載劑包括醇、水、礦物油、 20液體礦脂、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可摻入 滲透促進劑’參見例如菲寧（Finnin)及摩根(M〇rgan)之J Pharm Sci ’ 腿 10) ’ 955-958(1999年 1〇月），其以參考之方 式併於本文。 其它局部給藥的方法包括藉由電穿孔法、離子透入 29 200811138 法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法(s〇n〇ph〇resis) 及微針頭或無針(例如，粉末傑特(P〇wderject)TM、拜歐傑特 (Bioject)™等等)注射來傳遞。 局部給藥用之調配物可配製成立即及/或改質釋放 5型。改質釋放型調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、標 的及程式化型釋放。 此CCR5拮抗劑及其組合亦可鼻内或藉由吸入給藥，典 型呈乾粉形式（單獨、以混合物(例如，在與乳糖的乾燥混合 物中）、或以混合的組分顆粒（例如，與麟脂類（諸如印填脂） 10 混合))從乾粉吸入器給藥、以氣溶膠從加壓容器、幫浦、喷 霧器、霧化器（使用電流體力學來產生細微的噴霧之霧化器 較佳）或喷灑器（含或不含使用合適的推進劑，諸如1，1，1，2_ 四氟乙燒或1，1，1，2,3,3,3_七氟丙烧）喷灑給藥、或如為鼻滴 劑。對鼻内使用來說，此粉末可包含生物黏著劑，例如， 15聚甲殼糖或環糊精。 此加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴灑器包括本 發明之化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、水性乙 醇或另一種合適於分散、增溶或提供釋放活性的試劑、推 進劑（作為溶劑）及可選擇的界面活性劑（諸如，三油酸脫水 20山梨糖醇酯、油酸或寡乳酸）。 在以乾粉或懸浮液調配物使用之前’將藥物成分微粒 化成合適於藉由吸入傳遞的尺寸(典型少於5微米）。此可藉 由任何適當的磨粉方法來達成，諸如螺旋喷射研磨法、流 動床噴射研磨法、超臨界流體加工以形成奈米粒子、高壓 30 200811138 均質化或喷灑乾燥。 使用在吸入器或吹入器中的膠囊(例如，從明膠或羥丙 基甲基纖維素製得）、泡殼及藥包可配製成包括本發明之化 合物、合適的粉末基礎物(諸如，乳糖或澱粉)及性能改質劑 (諸如L_白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）之粉末混合物。乳糖可 為無水或單水合物形^，後者較佳。其它合適的賦形劑包 括葡萄聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、 蔗糖及漏蘆糖。 10 15 20 。。合適於使用在使用電流體力學來產生細微喷霧的霧化 為之命液調配物其每次驅動可包含從丨微克至2()毫克的本 發明之化合物，及縣體積可m微升變化至⑽微升。典 ㈣調配物可包含式1之化合物、丙二醇、錢水、乙軌 :化，τ使用來取代丙二醇之另一種溶劑包括甘油及聚 可將合適的風味劑(諸如，料脂及左㈣ 劑（諸如，糖精3甜 鈉)加人至本發喊欲胁吸入/鼻内 、、、口梁的那些調配物。 如。G=:藥放用^ 貝釋放型。改質釋放型調配物包括 績、脈衝、控制、標的·遲持 乾&吸人錢氣溶膠的實例中，劑量單位由 计1供應量的閥來、、扣— 輸送 认 ’、疋。根據本發明的單位典型經安排以 、、、口梁一计1供應的劑 化人物的” 或匕s 1微克至10毫克的本發明之 口 、一口煙”。整體每曰劑量的典型範圍在丨微克至 31 200811138 200毫克内，其可以單-劑量給藥或更通常為以分開劑量遍 及整天給藥。 此CCR5拮抗劑及組合可直腸或陰道給藥，例如以检 劑、子宮托、陰道環、殺菌劑或灌腸形式。可可 5的栓劑基礎物，但是可如適當地使用不同代用品。 用來直腸/陰道給藥的調配物可配製成立即及/或改質 釋放型。改質釋放型調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、 標的及程式化型釋放。 此CCR5拮抗劑及其組合亦可直接給藥至眼睛或耳 朵，典型以在等滲壓、經pH調節的錢鹽液中之微粒化的 懸淨液或溶液之滴劑形式。合適於眼睛及耳朵給藥的其它 U周配物包括幸人貧、凝膠、生物可降解(例如，可吸收的凝勝 海綿、膠原質）及非生物可降解(例如，聚矽氧）的植入物、 薄片鏡片及微粒或小囊系統(諸如，大泡囊(niosom⑼或 15脂粒）。可將聚合物(諸如，交聯的聚丙稀酸、聚乙稀醇、玻 尿酸）、纖維素聚合物(例如，經丙基甲基纖維素、經乙基纖 、准素或曱基纖維素）、或雜多糖聚合物(例如，結冷(gelan) 膠)與防腐削(諸如，氣化节垸銨)-起摻入。此調配物亦可 利用離子透入法輸送。 眼目月/耳木給藥用之調配物可配製成立即及/或改質釋 放型。改質釋玫型調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、 標的或私式化型釋放。 此CCR5抬抗劑及其組合可與可溶的大分子實體（諸 如環糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物）結 32 200811138 合’以改善其使用在任何前述提及的給藥模式時之溶解 度、溶解速率、遮蔽味道、生物效性及/或穩定性。 已發現藥物環糊精錯合物例如對大部分劑形及給藥途 徑通#有用。可使用包合及非包合錯合物二者。除了與藥 5 物直接錯合以外，環糊精可使用作為輔助添加劑，即，作 為載劑、稀釋劑或溶解劑。最常使用於這些目的的有α_、β_ 及γ-環糊精，其實例可在國際專利申請案案號w〇 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148(此些以參考之方式 併於本文）中找到。 10 由於想要給藥活性化合物之組合例如用於治療特別的 疾病或症狀之目的，在本發明的範圍内包括二或更多種醫 藥組合物（其至少之一包括根據本發明的化合物）可方便地 以合適於共給藥組合物之成套配方形式結合。 因此，本發明之成套配方包括二或更多種個別的醫藥 15組合物（其至少之一包括根據本發明的式（1)之化合物），及 用來分別保留邊組合物的工具，諸如容器、分開瓶或分開 謂小包。此成套配方的實例有熟知使用來包裝鍵劑、膠囊 及其類似物之泡殼包裴。 本發明之成套配方特別合適於給藥不同劑形(例如，口 20服及非經腸式），用以在不同劑量區間處給藥個別的組合 物，或用以讓個別的組合物彼此滴定。為了協助容量彈性， 此成套配方典型包括給藥指引且可提供所謂的助記法。 在本發明的進-步觀點中，已提供一種在感染有使用 CXCR4的病毒群體之患者中治療卿的方法 ，其包括給藥 33 200811138 一有益量的CCR5拮抗劑，其中該患者之病毒群體包括多於 2 X)的CXCR4病毒。在進一步具體貫施例中，患者之病毒群 體包括多於5%、10%、15%、20〇/〇、25%、3〇〇/0、35〇/〇、4〇〇/0、 45%或50%的CXCR4病毒。患者可為單純治療或已歷經治 5療。在進一步具體實施例中，此CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。 在本發明的更進一步觀點中’已提供一種在感染有使 用CXCR4的病毒群體之HIV患者中增加cD4、或CD8、或 CD4及CD8二者之計數的方法，其包括給藥CCR5拮抗劑。 在本發明的更進一步觀點中’已提供一種在感染有使 10用CXCR4的病毒群體之HIV患者中增加CD4計數的方法，其 包括給藥一有益量的CCR5拮抗劑，其中該患者之病毒群體 包括多於2%的CXCR4病毒。在進一步具體實施例中，患者 之病毒群體包括多於5%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%、40%、45%或50%的CXCR4病毒。患者可為單純治療 15 或已歷經治療。在進一步具體實施例中，此CCR5拮抗劑為 馬拉維洛克。 在本發明的更進一步觀點中，已提供一種在感染有使 用CXCR4的病毒群體之HIV患者中增加CD8計數的方法，其 包括給藥一有益量的CCR5拮抗劑，其中該患者之病毒群體 20 包括多於2%的CXCR4病毒。在進一步具體實施例中，患者 之病毒群體包括多於5%、10%、15%、20%、25%、3〇%、 35%、40%、45%或50%的CXCR4病毒。患者可為單純治療 或已歷經治療。在進一步具體實施例中，此CCR5拮抗齊丨^ 馬拉維洛克。 34 200811138 在本發明的更進一步觀點中，已提供一種在感染有使 用CXCR4的病毒群體之HIV患者中增加CD4及CD8計數的 方法，其包括給藥一CCR5拮抗劑，其中該患者之病毒群體 包括多於2%的CXCR4病毒。在進一步具體實施例中，患者 5 之病毒群體包括多於5%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%、40%、45%或50%的CXCR4病毒。患者可為單純治療 或已歷經治療。在進一步具體實施例中，此CCR5拮抗劑為 馬拉維洛克。 在本發明的更進一步觀點中，已提供一種在感染有使 10用CXCR4的病毒群體之HIV患者中提高免疫力重建的方 法，其包括給藥至患者一有益量的CCR5拮抗劑。在進一步 具體實施例中，患者之病毒群體包括多於2%、5%、10%、 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的CXCR4 病毒。患者可為單純治療或已歷經治療。在進一步具體實 15 施例中，此CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。 在本發明的更進一步觀點中，已提供一種在感染有使 用CXCR4的病毒群體之HIV患者中治療HIV相關的機會感 染之方法，其包括給藥至患者一有益量的CCR5拮抗劑。在 進一步具體實施例中，患者之病毒群體包括多於2%、5%、 20 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的 CXCR4病毒。患者可為單純治療或已歷經治療。在進一步 具體實施例中，此CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。 在本發明的進一步觀點中，已提供一種CCR5拮抗劑的 用途，其使用在感染有使用CXCR4的病毒群體之患者中來 35 200811138 增加CD4、或CD8、或CD4及CD8二者的細胞計數，其中該 患者之病毒群體包括多於2%的CXCR4病毒。 在本發明的進一步觀點中，已提供一種CCR5拮抗劑的 用途，其使用在感染有使用CXCR4的病毒群體之患者中來 5提高免疫力重建，其中該患者的病毒群體包括多於2%之 CXCR4病毒。 將察知在本發明的全部上述觀點及具體實施例中，已 定義出nCCR5拮抗劑使用在藥劑之製劑中，，，但”CCR5拮抗 劑使用在…中”之相符合的觀點及具體實施例亦在本發明 10 的範圍内。 例如，在本發明的進一步觀點中，已提供將CCR5拮抗 劑使用在感染有使用CXCR4的病毒群體之HIV患者中來增 加CD4、或CD8、或CD4及CD8二者的細胞計數。在進一步 具體實施例中，患者之病毒群體包括多於2%、5%、10%、 15 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的CXCR4 病毒。患者可為單純治療或已歷經治療。在進一步具體實 施例中，此CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。 HIV-1的顯型試驗描述在2〇〇〇年4月之滅菌劑及化學療 法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy)的第 920-928 頁 20 中。 【貧施方式3 較佳實施例之詳細說明 現在，本發明將以實例說明且參考伴隨的實例來描述。 實例 36 200811138 根據下列方法選擇已歷經治療且感染有使用CXCR4的 病毒群體之HIV-1患者，及具有最佳的背景治療(OBT)之第 一群組單獨與OBT加上一天一次馬拉維洛克及OBT加上一 天兩次馬拉維洛克的群組比較。 5 遘赛準貝 查質驗中所登記的患者： (a) 年齡16歲或超過；

(b) 感染非親R5性(使用CXCR4的病毒群體），如由莫諾 葛蘭生物科學菲諾申士™試驗來測量（WO 02/-99383 ; US 10 5837464);或具不確定的趨向性表現型； (c) 在隨機分組之前，已經進行穩定的抗病毒攝藥方案 至少4週： (d) 具有HIV-1 RNA計數至少5,0〇〇複製體/毫升，如由羅 趣擴增(Roche Amplicor)HIV· 1監視器（版本丨5)來測量； 15 (e)⑴具有至少三個月先前使用至少一種藥劑的抗反錄 病毒經歷，其中該藥劑來自四種抗反錄病毒藥物種類 (NTRIs ' NNRTIs、蛋白質酶抑制劑及融合抑制劑）的三種 (即，三種歷經）；或 (ii)已經文件化對四種抗反錄病毒藥物種類的二種成 2〇 員具抵抗性（即，雙種抵抗性）。 試驗性治療 將合格的患者根據他們所接受之藥物攝取方案隨機分 成三組。 第1組：最佳的背景治療(ΟΒΤ)(3-6種抗反錄病毒藥物 37 200811138 [不ό十算低劑里利托那韋(retonavir)]，其中至少一種具活性 且不超過一種為NNRTI)加上150毫克的馬拉維洛克，每日 口服攝取一次(QD)。 第2組·最佳的背景治療(如上述)加上150毫克的馬拉維 5 洛克’每曰口服攝取二次(BID)。 群組3 ··最佳的背景治療(如上述)加上安慰劑。 讓最佳的背景治療不包括蛋白質酶抑制劑(pl)或地拉 夫定(NNRTI)之患者隨機接受每日3〇〇毫克劑量的馬拉維洛 克一次或二次。 10 患者根據他們是否具有HIV-1 RNA計數大於或少於 100,000複製體/毫升及是否接受恩夫韋地作為其最佳的背 景治療之部分來分級。將這些患者均勻分配在此3種患者組 別當中。 在以馬拉維洛克或安慰劑開始任何治療之前，對每個 15患者進行數種病毒負載(VL)及CD4計數測量。採用這些測 量的平均作為對每個患者之測量基線。全部患者對病毒負 載及CD4計數之測量基線的平均顯示在表1中。全部患者的 中點病毒負載及CD4計數（在開始治療之前）亦顯示在表1 中。 20 在治療24週之後，測量終點（如在下列討論）。 (a)對每個患者測量HIV_1病毒負載與基線的變化(使用 log[以10為基底]尺度）。這些值的平均（全部患者在病毒負載 上的平均改變）顯示在表2中。 ⑻具有少於(i)400及(ii)50 HIV_1 RNA複製體/毫升的 38 200811138 患者之百分比。 (C)具有病毒負載減低至少0.5或1.0 log1()複製體/毫升 (與基線比較)之患者的百分比。 (d)對每個患者測量CD4及CD8細胞計數與基線的變 5 ^匕。這些值的平均顯示在表2中。 利用螢光性活化的細胞分類（F A C S)(其為一種標準技 術）來測量細胞計數。 表1 : 10 平均及中點CD4細胞計數及HIV-1 RNA裎度 變量 安慰劑+最佳 的攝藥方案 每曰一次馬拉 維洛克+最佳的 攝藥方案 每曰二次馬拉 維洛克+最佳的 攝藥方案 CD4平均（細胞/ 微升） 98.6 85.0 96.4 CD4中點（細胞/ 微升） 41.5 39.5 43.1 平均 VL(l〇gl(^ 製體/毫升） 5.01 5.03 5.10 中點 VL(l〇gl(^ 製體/毫升） 5.10 5.01 5.17 如可從表1看見，全部的患者群組開始具有類似的CD4 細胞數目。 39 15 200811138 在24週 變量 安慰劑+最佳 的攝藥方案 每曰一次馬拉 雉洛克+最佳的 攝藥方案 「每日二次馬拉 維洛克+最佳的 攝藥方案 平均VL減低(l〇gl() 複製體/毫升） -0.97 -0.91 ^. -1.20 在VL減低上的治 療差異（l〇glG複製 體/毫升），97.5%信 賴區間 +0.06(-0.53， +0.64) -0.23(-0.83 9 +0.36) VL<400計數/毫升 24.1% 24.6% 〜 30.8% ^ VL<50計數/毫升 15.5% 21.0%^^ 26.9% ^ >0.5 log10VL減低 39.7% 42.1% 〜 48.1%'、 >1 log1()VL 減低 36.2% 31.6% ' 44.2% ^ 在CD4計數上的平 均改變 +35.7 +59.6 +62.4 在CD8計數上的平 均改變 + 150.0 +384.5 +338.8 結果 5 、如可從在表1中的預先治療測量看見，對每個治療群說 來說，中點CD4計數少於45細胞/微升及平均基線病毒負栽 大於5[log1G]計數/毫升。如顯示在表2中，每日一次及每曰 二次的馬拉維洛克群組㈠.2 lGgiQ)及安慰劑群組 logio)其病毒負載對基線的改變類似。由於副作用發生負面 1〇臨床及實驗室事件時中止，及在全部三組中的死:發生頻 率類似。於此並無淋巴瘤或腺癌的情況。 在接受每日一次及二次的馬拉維洛克二者之那些患者 中’CD4及CD8細胞計數臨床有意義(及統計顯著)地增加(如 與安慰劑比較）。如顯示在表丄中，全部三個治療群組的平 15均基線CD4計數少於毫升，且在每曰一次馬拉維洛克群 40 200811138 組中稍微(但是非統計上)較低(8 5個細胞/微升），如與每日二 次馬拉維洛克群組(96.4個細胞/微升）及安慰劑群組(98.6個 細胞/微升）比較。如顯示在表2中，每日一次及二次馬拉維 洛克的群組之平均CD4改變較大：+59.6個細胞/微升（每曰 5 一次）及+62.2個細胞/微升（每日二次），如與安慰劑之+35·4 個細胞/微升比較。馬拉維洛克群組的平均CD8細胞改變亦 較大：+384.5個細胞/微升(每日一次)及+338.8個細胞/微升 (母日一次）’如與安慰劑(+150.0個細胞/微升）比較。因此， 在二馬拉維洛克群組的尺寸增加上有臨床有意義的數值差 10異，如與安慰劑群組比較。此顯示出馬拉維洛克可提供至 感染有使用CXCR4的病毒群體之HIV患者，以便引起在 CD4、或CD8、或CD4及CD8二者之細胞計數上臨床有意義 地增加(超過單獨的最佳背景治療）。此顯示出馬拉維洛克提 咼患者之免疫力重建，如此可使用來治療或預防HIV相 15 關的機會症狀。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 200811138 十、申請專利範圍： 1. 一種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，該藥劑用來 提南感染有HIV的患者之免疫力重建。 2· —種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，該藥劑用來 增加感染有HIV的患者之CD4、或CD8、或CD4及CD8 一者的細胞計數。 3. —種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，該藥劑用來 治療HIV相關的機會症狀。 4·如申請專利範圍第1或2項之CCR5拮抗劑在藥劑之製劑 中的用途，該藥劑用來治療HIV相關的機會症狀。 5·如申請專利範圍第3或4項之CCR5拮抗劑在藥劑之製劑 中的用途，其中该HIV相關的機會症狀選自於下列：卡 氏肺囊蟲、毒漿體原蟲病、等孢子蟲病、隱孢子蟲病、 念珠菌病、隱球菌症、組織漿菌病、球孢子菌病、結核 分枝桿菌、非結核分枝桿菌感染、沙門氏菌、巨細胞病 毒、單純疱疹病毒、進行性多病灶腦白質症、卡波西氏 肉瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、HIV癡呆、HIV消耗性症候 群、再發性或持續性上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、 細菌性腦膜炎、肺炎、敗血病、口咽部念珠菌病、腹填、 肝炎、帶狀疱疹、平滑肌肉瘤、淋巴間質性肺炎、土壤 絲菌病、全身性水痘及毒漿體原蟲病腦。 6 ·如前述申請專利範圍之任何一項的c c R 5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中患者在給藥CCR5拮抗劑之前具 有基線CD4計數少於200個細胞/微升。 42 200811138 7·如申請專利範圍第6項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途，其中該患者具有基線CD4計數少於50個細胞/ 微升。 8 ·如前述申請專利範圍之任何一項的c C R 5拮抗劑在藥劑 5 之製劑中的用途，其中患者在以CCR5拮抗劑治療之後 的CD4計數多於50個細胞/微升。 9·如前述申請專利範圍之任何一項的CCR5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中患者在以CCR5拮抗劑治療之後 的CD4細胞計數多於1〇〇個細胞/微升。 10 10 ·如前述申請專利範圍之任何一項的c C R 5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中患者在以CCR5拮抗劑治療之後 的CD4細胞計數多於2〇〇個細胞/微升。 11.如前述申請專利範圍之任何一項的CCR5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中患者在以CCR5拮抗劑治療之後 15 的CD4細胞計數多於350個細胞/微升。 12·如申请專利圍第丨至7項之任何一項的ccR5拮抗劑在 藥以之製劑中的用途，其中患者之⑶々計數在&ccr5 拮抗劑治療之後增加多於6〇%。 13·如申#專利|&圍第a?項之任何一項的拮抗劑在 20 ㈣之I劑巾的用途，其巾患者之CD4計數在以CCR5 拮抗劑治療之後增加多於1〇〇%。 14.如申請專利範圍第1至7項之任何-項的CCR5拮抗劑在 藥劑之製劑中的用途，其中患者之CD4計數在以CCR5 拮抗劑治療之後増W於2〇〇%。 43 200811138 15·如則述中請專利範圍之任何-項的CCR5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中該患者已歷經治療。 16 ·如申睛專利範圍第15項的C C R 5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途’其中該已歷經治療的患者具有病毒負載少於 5 5000複製體/毫升。 Π·如申晴專利範圍第15項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途’其中該患者具有病毒負載少於400複製體/毫 升。 18 ·如申請專利範圍第15項的C C R 5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途，其中該患者具有病毒負載少於50複製體/毫升。 9·如申清專利範圍第15至18項之任何一項的CCR5拮抗劑 在藥劑之製劑中的用途，其中該已歷經治療之HIV患者 接党一已存在包含三或更多種HIV藥物的HAART治療 方案。 15 2〇 j. ^ •刖述申請專利範圍之任何一項的CCR5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中該患者感染有使用CXCR4的病毒 群體。 21 ·如申請專利範圍第2 0項的C C R 5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途’其中該患者之病毒群體包括多於2%的CXCR4 2〇 病毒。 22·如申請專利範圍第20項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途’其中該患者之病毒群體包括多於5%的CXCR4 病毒。 2 3 •如申請專利範圍第20項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 44 200811138 的用途，其中該患者之病毒群體包括多於10%的CXCR4 病毒。 24.如申請專利範圍第20項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途，其中該患者之病毒群體包括多於20%的CXCR4 5 病毒。 25·如申請專利範圍第20項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途，其中該患者之病毒群體包括多於50%的CXCR4 病毒。 26.如申請專利範圍第1至19項之任何一項的CCR5拮抗劑 10 在藥劑之製劑中的用途，其中該患者感染有親CCR5性 病毒群體。 27·如申請專利範圍第1至19項之任何一項的CCR5拮抗劑 在藥劑之製劑中的用途，其中該患者感染有親CCR5性 病毒群體及其中該患者已歷經治療且具有低病毒負載 15 及低CD4細胞計數，且除了已存在的HIV治療之外尚提 供CCR5拮抗劑以增加其CD4細胞計數。 28·如申請專利範圍第27項的CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中 的用途，其中該患者具有病毒負載少於400複製體/毫升 及CD4細胞計數少於200個細胞/微升。 20 29·如前述申請專利範圍之任何一項的CCR5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中該CCR5拮抗劑選自於下列：馬 拉維洛克、維克力維洛克、NCB-947卜PRO-140、 丁氧基乙氧基）苯基]小異丁基-N-[4-[[(l-丙基·坐 -5-基）甲基]亞砜基]苯基]_1，2,3,4-四氫小苯并可卡因_5_ 45 200811138 魏醯胺、u]H(3S)-H乙醯胺基叫3_銳苯基）丙 基H-仁環[3·2·!]辛冬基卜L甲基_4,5,6,7_四氮_爪_味 哇[4,5♦比唆_5_羧酸甲酉卜3亦{8•[叫^乙酿胺 基)邻-氣苯基）丙基]如丫二環[3 2辛士基卜2_甲基 5 ·4,5,6,7·四氫-3Η·_[4,5〇^5__ψ_、υ {8-[(3S)_3·(乙醯基胺基)_3_(3_氟苯基）丙基]_8·仁環 [3.2.1] 辛-3-基卜2·甲基_4,5,6,7-四氫-ΐΗ_咪唾[4 5々比 咬-5-魏酸乙S旨及N_{(ls)冬[3_内_(5_異丁醯基_2_甲基 -4,5,6,7-四氫_ιΗ_咪唑[4,5-c]咣啶小基）_8_吖二環 [3.2.1] -辛-8-基]·1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺）；及其醫藥上 可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。 3〇·如雨述申請專利範圍之任何一項的CCR5拮抗劑在藥劑 之製劑中的用途，其中該CCR5拮抗劑為馬拉維洛克或 其酉樂上可接受的鹽或溶劑化物。 15 31· 一種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，其使用來治 療患者的HIV感染，其中該CCR5拮抗劑已指示出可給藥 而不需要預先測量出患者的病毒趨向性。 32·—種CCR5拮抗劑，其使用在感染有使用CXCR4的病毒 群體之HIV患者中來增加CD4、或CD8、或CD4及CD8 二者的細胞計數。 33·—種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，其使用來提 高感染有使用CXCR4的病毒群體之HIV患者的免疫力 重建。 34·—種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，其使用來增 46 200811138 加感染有使用CXCR4的病毒群體之HIV患者的CD4、或 CD8、或CD4及CD8二者之細胞計數。 35. —種CCR5拮抗劑在藥劑之製劑中的用途，其使用來治 療感染有使用CXCR4的病毒群體之HIV患者之HIV相關 5 的機會症狀。 47 200811138 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）