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TW200811110A - Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the β2 adrenergic receptor - Google Patents

Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the β2 adrenergic receptor Download PDF

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TW200811110A
TW200811110A TW096115179A TW96115179A TW200811110A TW 200811110 A TW200811110 A TW 200811110A TW 096115179 A TW096115179 A TW 096115179A TW 96115179 A TW96115179 A TW 96115179A TW 200811110 A TW200811110 A TW 200811110A
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TW
Taiwan
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amino
ethyl
methyl
mmol
hexyl
Prior art date
Application number
TW096115179A
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English (en)
Inventor
Puig Duran Carlos
Prat Quinones Maria
Perez Crespo Daniel
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of TW200811110A publication Critical patent/TW200811110A/zh

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Description

200811110 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎β2腎上腺素受體激動劑。本發明亦係 關於包括此等化合物之醫藥組合物、用此等化合物來治療 與β2腎上腺素受體活性有關之疾病之方法及用來製備此等 化合物之方法及中間體。 【先前技術】 η β2腎上腺素受體激動劑被認為係治療肺病例如哮喘病及 慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)之有效藥 物。β2腎上腺素受體激動劑亦可用來治療早產、青光眼且 有可能用來治療神經障礙及心臟病。 朴儘管用某些β2腎上腺素受體激動劑已取得成功，但目前 藥劑仍不能提供理想的效能、選擇性、作用起始點及/或 作用時間。因此，業内需要具有經改良特性之其轉腎上 腺素受體激動劑。除其他特性外，較佳之藥劑可具有經改 良效能、選擇性、作用起始點、經改良安全邊際量、經改 良治療窗帶及/或作用時間。 【發明内容】 本I明提供具有β2腎上腺素受體激動劑活性之新穎化合 物因此，本發明提供式⑴化合物之本發明化合物：
120460.doc 200811110 其中： •R1係選自-CH2〇H、_NHC(0)H之基團，及 •R係氫原子；或 •R1與R2 —起形成基團—NH-C(0)-CH=CH_，其中氮原子係 鍵結至具有R1之苯環中的碳原子且該碳原子係鍵結至具有 R2之苯環中的碳原子 •R係選自氫原子及Ci 4烷基基團 •R4係選自氫及鹵素原子或選自一 SO-R6、-S02-R6、-NR7-CO-NHR8、_C0_NHR7、内醯脲基、Ci•道基、Gy烧氧基 及-S02 NR9R8之基團 •R5係選自氫原子、鹵素原子及Cl-4烷基基團 •R6係Cm烷基基團或c3 8環烷基 •R7獨立地選自氫原子及CU4烷基基團 •R8獨立地選自氫原子及C1-4烷基基團 •或者R7與R8形成基團一CH==CH-C(〇)_，其中形成烯鍵結之 部分之碳原子係鍵結至氮原子，該氮原子亦鍵結至苯環中 之碳原子且羰基之碳原子係鍵結至氮原子，該氮原子係鍵 結至氫原子 •R9獨立地選自氳原子及C14烷基基團 為1或2 •η為 〇、1、2、3 或 4 •q為〇、1或2 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構體。 本發明亦提供一種包括本發明化合物及醫藥上可接受之 120460.doc 200811110 載劑之醫藥組合物。本發明進一步提供包括本發明化合物 與一或多種其他治療藥劑之組合及包括此等組合之醫藥組 合物。 本發明亦提供一種治療哺乳動物與β2腎上腺素受體活性 有關之疾病或病況（舉例而言，肺病（例如哮喘病或慢性阻 塞性肺病）、早產、青光眼、神經障礙、心臟病或炎症）的 方法，該方法包括投與該哺乳動物治療有效量的本發明化 合物。本發明進—步提供—種治療方法，該方法包括投與 治療有效量的本發明化合物肖—種或多種其他治療藥劑之 組合。 在單獨及不同態樣中，本發明亦提供本文所述合成方法 及中間體，其係用來製備本發明化合物。 本發明亦提供-種如本文所❹於醫學治療中之本發明 化合物，以及本發明化合物在製造用於治療哺㈣物⑽ 腎上腺素受體活性有關之疾病或病況（舉例而言，肺病、(例 如哮喘病或慢性阻塞性肺病）、早產、青光眼、神經障 礙、心臟病或炎症）之調配物或藥劑中的用途。 【實施方式】 當闡述本發明化合物、組入 、、σ物及方法時，除非另有說 明，下列術語具有以下含義。 ” 術語”治療有效量”係指卷 ^ θ 田才又與需要治療之患者時足以有 效治療之量。 丁疋Μ百 本文所用術語"治療”係指 況，該治療包括： ^療人類患者疾病或醫學病 120460.doc 200811110 ⑷預防該疾病或醫學病況發生 (b)改善該m或醫學病況， 退； ，即對患者之預防性治療； 即使患者疾病或醫學病況消 學病況 之發展；或 即減慢患者該疾病或醫學病況 ⑷減輕患者該疾病或醫學病況之症狀。 短語"與β2腎上腺素受體活性有關之疾病或病況"包括現 已習^或未來發現的峰腎上腺素受體活性有關之所有疾 病狀匕、及/或病況。此等疾病狀態包括（但不限於）肺病（例 如哮喘病及慢性阻塞性肺病（包括慢性支氣管炎及肺氣 腫），以及神經障礙及心臟病。人們亦已習知阳腎上腺素 文體活性與早產（參見國際專利申請公開案第WO 98/09632 號）、青光眼及某些類型的炎症（參見國際專利申請公開案 第WO 99/30703及歐洲專利申請公開案第Ep i 〇78 629號） 有關。 術語"醫藥上可接受之鹽"係指自容許投與患者（例如哺乳 動物）之鹼或酸製備的鹽。此等鹽可衍生自醫藥上可接受 之無機或有機鹼且可衍生自醫藥上可接受之無機或有機 酸0 衍生自醫藥上可接受之酸之鹽包括乙酸、苯橫酸、苯曱 酸、樟腦續酸、檸檬酸、乙績酸、富馬酸、葡萄糠酸、麵 胺酸、氫溴酸、氫氣酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇 酸、曱磺酸、黏酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、 酒石酸、對曱基苯磺酸、昔萘酸（xinafoic)(l-羥基-2-萘曱 120460.doc 200811110 酸）及諸如此類之鹽。尤佳者係街生自富馬酸、氮漠酸、 氫氣酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、昔萘酸及酒石酸之鹽。 衍生自酉藥上可接又之無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣 鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳 鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、鈣 鹽、鎮鹽、卸鹽及納鹽。 衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽包括一級、二級及三 級胺（包括經取代胺、環胺、天然存在胺及諸如此類）之 鹽，例如精胺酸、甜菜驗、咖啡驗、膽驗、N，N、二苄基乙 一胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、 乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡 糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基 還原葡糖胺、嗎琳、六氫π比Π秦、六氫η比唆、聚胺樹脂、普 魯卡因（procaine)、嘌呤、可可驗、三乙胺、三甲胺、三 丙胺、胺丁三醇及諸如此類之鹽。 術語’，溶劑合物”係指由一種或多種溶質即本發明化合物 或其醫藥上可接受之鹽之分子與一種或多種溶劑分子形成 之錯合物或聚集體。此等溶劑合物通常係具有大體上固定 莫耳比率溶質及溶劑之結晶固體。舉例而言，代表性溶劑 包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及諸如此類。當該溶 劑係水時，所形成之溶劑合物係水合物。 應瞭解術語”其立體異構體之醫藥上可接受之鹽或溶劑 合物”意欲包括所有置換形式的鹽、溶劑合物及立體異構 體’例如式（I)化合物之立體異構體之醫藥上可接受之鹽的 120460.doc 200811110 溶劑合物。 術語"胺基保護基團，，係指適合防止胺基氮處發生非期望 反應之保護基團。代表性胺基保護基團包括（但不限於）曱 醯基；醯基基團，例如烷醯基基團，例如乙醯基；烷氧基 羰基基團，例如第三_丁氧基羰基（Boc);芳基甲氧基羰基 基團，例如苄氧基羰基（Cbz)及9_芴基曱氧基羰基（Fm〇c); 芳基甲基基團，例如苄基（Bn)、三苯甲基（Tr)&1，卜二_(4，_ 甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基基團，例如三曱基曱矽烷基 (TMS)及第三-丁基二曱基甲矽烷基（TBS);及諸如此類。 術語π羥基-保護基團”係指適合防止羥基基團處非期望反 應之保護基團。代表性羥基保護基團包括（但不限於）烷基 基團，例如曱基、乙基及第三—丁基；醯基基團，例如烷 醯基基團，例如乙醯基；芳基甲基基團，例如苄基（Βη)、 對_甲氧基苄基（ΡΜΒ)、9-芴基甲基（Fm)及二苯基曱基 (diphenylmethyl，benzhydryl，DPM);甲矽烷基基團，例 如三甲基曱矽烷基（TMS)及第三·丁基二曱基曱石夕烷基 (TBS);及諸如此類。 本發明化合物包含至少一對掌性中心。因此，本發明包 括外消旋混合物、對映異構體及富含一或多種立體異構體 之混合物。如所述及所主張之本發明範圍涵蓋外消旋形式 之化合物以及個別對映異構體、非對映異構體及富含立體 異構體之混合物。 在一定義本發明化合物之式（I)的實施例中，m+n具有值 4、5或6，更佳4或5。 120460.doc 11 200811110 在定義本發明化合物之式⑴的另一實施例中，。 在定義本發明化合物之式⑴的又一實施例中，3。 在定義本發明化合物之式⑴的再一實施例中，q為 1，更佳1。 / 在定義本發明化合物之式⑴的另一實施例中，R1係基 團-CH2〇H且R2係氫原子；或者…與以2一起形成基團〜以扎 C(0)-CH=CH- ’其中氮原子係鍵結至苯環中具有Rl之碳原 子且该奴原子係鍵結至苯環中具有R2之碳原子。 在定義本發明化合物之式⑴的又一實施例中，R3係甲基 基團。 在疋義本發明化合物之式⑴的再一實施例中，R4係選自 鹵素原子或選自一SO-R6、-S02-R6、_NH7_CO_NHIl8、_ca_ NHR、内醯脲基及·8〇2ΝΙ19Ι18、更佳選自-NH_c〇_NH2、 -CO-NH2基團之基團。 在疋義本發明化合物之式（I)的另一實施例中，基團R4相 對於其他基團係處於間位
在定義本發明化合物之式⑴的另一實施例中，R5係氫原 子。 吾人尤感興趣者係以下化合物： 1. 3-[{2-[(6-{[2-每基-2-(8-經基-2-氧代_1，2_二氫啥琳_5· 基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]苯曱醯胺 120460.doc -12- 200811110 2. 4-{2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）（曱基）胺基]乙氧基}己基） 胺基]-1-經乙基}-2-(經曱基）苯盼 3. 3-[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）笨基]乙基}胺 基）己基]氧基}乙基）（甲基）胺基]苯曱醯胺 4. 5-{2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基]乙氧基}己基） 胺基]_1_羥乙基}-8-羥基喹啉-2(1H)-酮 5. ：^-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉_5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]曱基} 苯基）脲 6. 1^-(3-{[{2-[(6-{[(2尺)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二 氫喹啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(曱基）胺基] 甲基}苯基）脲 7. N-(3-{[(2_{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3·(羥甲基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基}乙基）（甲基）胺基]甲基}苯基）脲 8· 4-{2-[(6-{3-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基]丙氧基}己基） 胺基]-l-經乙基}-2-(經甲基）苯紛 9· 3-[(3-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺 基）己基]氧基}丙基）（曱基）胺基]苯甲酿胺 10.3-[(3-{[6-({(2尺)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥曱基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺 11. 3-{[{2-[(6-{[2 -經基-2-(8 -經基·2 -氧代-1，2 -二氫喧琳_ 5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基}苯 曱醯胺 12. 3_{[(2·{[6-({2-經基-2-[4-經基-3-(經甲基）苯基]乙基} 120460.doc -13- 200811110 胺基）己基]氧基}乙基）（曱基）胺基]甲基}苯甲醯胺 13. 1-(3·{[{2-[(6-{[2·羥基 _2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]曱基} 苯基）嘧啶-2,4(111，311)-二酮 14. 5-{(lR)-2-[(6-{2-[[3-(環戊基磺醯基）苄基](甲基）胺基] 乙氧基}己基）胺基]經乙基經基喧琳- 2(1H) -酉同 15. 5-[2-({6-[2-(苄基胺基）乙氧基]己基}胺基）-1-羥乙基]-8-經基噎琳-2(1 H)-酮 16. 3-[(3-{[6-({(2R)-2-[3-(甲醯基胺基）-4·羥基苯基]-2-羥 乙基}胺基）己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺 17. 4-[2-({6-[2-(苄基胺基）乙氧基]己基}胺基）-1-羥乙基]-2-(羥甲基）苯酚 18· l-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二 氫喹啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基] 甲基}苯基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 19. N-(第三-丁基）-3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基2·(8·羥基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙 基}(甲基）胺基]甲基}苯磺醯胺 20· 8-羥基·5-{(1ΙΙ)_1_羥基-2-[(5-{2-[甲基（2-苯基乙基）胺 基]乙氧基}戊基）胺基]乙基}喹啉-2(1H)-酮 21· 5-{(1以）-2-[(6-{2-[[3-(環戊基亞磺醯基）苄基](甲基） 胺基]乙氧基}己基）胺基]-1-羥乙基}-8-羥基喹啉― 2(1H)-酮 22. 3-(3-{[(2_{[6-({(2R)-2-羥基·2_[4-羥基-3_(羥甲基）苯 120460.doc -14 - 200811110 基]乙基}胺基）己基]氧基）乙基）（甲基）胺基]甲基）苯基） 味嗤咬-2,4-二®g 及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。 在一態樣中，本發明亦包括包含治療有效量的如上文所 定義之化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。 在一本發明實施例中，該醫藥組合物進一步包括治療有 效量的一或多種其他治療藥劑。在該等治療藥劑之中，較 么使用腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼能劑或？]：^4抑制劑。 調配該醫藥組合物以藉由吸入投與亦係本發明實施例。 如上文所定義之本發明化合物亦可與一種或多種其他治 療藥劑組合，尤其一種或多種選自由腎上腺皮質類固醇、 抗膽鹼能劑及PDE4抑制劑組成之群之藥物。 在本發明較佳實施例中，該組合包括如上文所定義之式 ⑴化合物及選自由下列組成之群之藥物：丙酸氟替卡松 (fluticasone propionate)、6α，9α_二氟·17α [ (2 吱喃基羰基） 氧基]-11β-經基-16oc-甲基-3·氧代雄固]，4-二烯_17卜硫代 經酸s-氣甲基酉旨及6α，9α_二氟]1β_經基_16α_甲基-3_氧代_ 17·α_-丙醯氧基-雄固-1，4-二烯_17(3_硫代羥酸8_(2_氧代-四 氫夫喃-3S -基）S旨。 本發明亦係關於一種治療哺乳動物與”腎上腺素受體活 性有關之疾病或病況之方法’該方法包括投與哺乳動物治 療有效量的包括本發明β2腎上腺素受體激動劑之醫藥組合 物。具體而言係關於治療肺病、較佳哮喘病或慢性阻塞性 肺病之疾病或病況所施用之方法。 120460.doc -15- 200811110 在本ι明範圍内，該治療疾病之方法亦可用來治療選自 由早產、青光眼、神經障礙、心臟病及炎症組成之群之疾 病或病況。 、 一般合成程序 本&月化合物可使用本文所述方法及程序或使用類似方 法及程序來製備。應瞭解其中給出典型或較佳製程條件 (即，反應溫度、時間、反應物莫耳比率、溶劑、壓力 等），除非另有說明，亦可使用其他製程條件。最佳反應 條件了 k所用具體反應物或溶劑而變化，但此等條件可由 _省此項技術者根據例行最優化程序來確定。 另外’彼等熟習此項技術者應明瞭，習用保護基團可能 係必要的以防止某些功能基團經受非期望反應。用於特定 功能基團之適宜保護基團以及用於保護及去保護之適宜條 件的選擇為業内人士所熟知D舉例而言，多數保護基團及 其引入及去除闡述於T. W. Greene及G. M· Wuts之Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York，1999及其中所引用之參考文獻中。 作為本發明另一實施例提供製備本發明化合物之方法並 藉由下文程序進行闡述。 概言之，式（I)化合物係根據反應圖1中所示合成路徑得 到。 120460.doc -16 - 200811110 反應圖1 P〆5卡七、)H + (II) (III)
Pl/0H^o 叫 (IV)
Pr〇VWr^〇d-^N
HO
(VI) R4\ R5 R3 0‘ (IX)
(V)
?3 Ρ,ο R2
(XII)
R5
HO R1
(I)
R5 式（IV)化合物可藉由式（II)之醇（其中Pl係保護基團，例 如（舉例而言）苄基基團）與式（III)之二溴衍生物之反應而得 到。視情況可在相轉移觸媒（例如四丁基溴化銨）存在下， 利用一諸如水、二甲基甲醯胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲 醚之溶劑，且在20°c至100°C之溫度下用鹼（例如氫氧化 納、氫氧化鉀或氫化鈉）實施該反應。 可使式（IV)之溴衍生物與酞醯亞胺鉀反應以得到式化 合物。可在諸如二甲基甲醯胺、二甲亞砜、乙腈或四氫呋 喃之溶劑中，視情況使用觸媒（例如（正十六烷基）三-正丁 基漠化鱗），且在介於室溫至該溶劑沸點之間之溫度下實 施該反應。 自式（V)衍生物去除保護基團Ρι得到式（VI)化合物。當該 保護基團P1係苄基基團時，用氫氣及氫化觸媒如碳載鈀實 120460.doc -17· 200811110 施去节基反應。該步驟係使用各種溶劑（例如較低碳數醇） 且在中性或弱酸性媒介中達成。氫氣壓力通常可介於 〇,〇67與〇,28 MPa之間且溫度介於…它與別它之間。 在下-步驟中，將化合物（VI)之醇官能團轉化為良好的 離去基團W(化合物VII)，例如甲烷磺酸鹽基團。此可藉由 在鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶）及溶劑（例如I氯 甲烧、氯仿或四氫吱喃）存在下且在介於『C與該溶劑彿點 之間的溫度下與甲烷績醯氯反應而達成。 然後使化合物（VII)與相應胺（VIII)反應以得到化合物 (IX)。泫反應可在酸清除劑（例如三級胺或碳酸氫鈉）存在 下於各種溶劑（例如二氧雜環己烷、DMF、二甲亞砜）中或 亦不存在溶劑下在介於60。(：與140。(：之間之溫度下實施。 在該階段（若需要）可修飾末端苯基基團上之取代基R4。此 修飾之一實例係基團—S_R6轉化為基團一S0_R6。此轉化可 在溶劑（例如甲醇）中藉由添加氧化劑（例如ICUNa水溶液）實 施。 在心劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃）中且在介 於室溫至該溶劑沸點之間之溫度下式（IX)化合物與肼之反 應得到式（X)之胺。 借助於中間體"^使該等胺（X)與苯基乙醇部分偶合，其 中Y表示受保護溴代醇基團;其中h係氧-保 濩基團’例如甲矽烷基醚）、乙二醛基團（-COCHO)或環氧 乙烷基團。用於該反應之條件端視基團Y之屬性而 疋。因此，對於溴代醇而言，該反應可在酸清除劑（例如 120460.doc -18 - 200811110 三級胺或碳酸氫鈉）存在下於各種溶劑（例如二氧雜環己 燒、一甲亞砜）中或亦不存在溶劑下在介於6〇與14〇它之間 之溫度下實施。保護基團P2通常甲矽烷基醚之去除係借助 於例如呈四級銨鹽形式之氟化物陰離子如四丁基氟化錢達 成以得到中間體（ΧΠ)。對於乙二醛而言，該反應包括還原 性烷基化製程。該步驟可在各種溶劑（例如THF、諸如甲 醇、乙醇或異丙醇等醇以及諸如甲醇/THF或二甲亞颯/甲 醇等溶劑混合物）中、介於5與100。(：之間、更佳介於15與 70 C之間之溫度下達成。還原劑可係氫化物，例如硼氫化 鈉或氰基硼氫化鈉以及氫氣加上氫化觸媒（例如碳載鈀）。 田中間體（XI)係環氧基時，該反應可在多種溶劑（例如醇、 四氫呋喃）或根本不存在溶劑之情況下於介於20與140。〔之 間的溫度下實施。 藉由習用方法對中間體（XII)實施去保護以得到目標化合 物（I)。若保護基團Ρι係苄基基團，則用氫氣及氫化觸媒 (例如奴载鈀）實施去苄基反應。該步驟係使用各種溶劑（例 如醇' THF或兩者之混合物）於中性或弱酸性媒介中實施。 氫氣壓力係介於0,067與〇,28 Mpa之間且溫度下介於與⑽ C之間。右心與卩丨一起形成丙酮基基團（當， 則在酸性媒介中(例如)藉由在介於6〇與8〇。。之間之溫度下 用溶於水中之乙酸處理達成去保護。 用來製備式(I)化合物之替代性路徑展示於合成反應圖2 反應囷2 120460.doc -19- 200811110
(l) 中間體（XIII)及（XIV)係以與針對合成反應圖1中同源化 合物（X)及（XII)所述者類似之方式製備。 然後借助於噁唑啶酮基團保護（XIV)之胺基醇部分以產 生化合物（XV)。此保護基團之引入可藉由用醯化劑（例如 l，r-羰基二咪唑）處理（XIV)而達成。該反應可在各種溶劑 (例如THF、二氯甲烷或氯仿）中且視情況添加三級胺（例如 三乙胺）在介於室溫與沸點之間之溫度下實施。 或者，式（XV)化合物可藉由用中間體（XXXVIII)烷基化 噁唑啶酮（XVIII)得，該等中間體（XXXVIII)又可以與反 應圖6中化合物（XXXVII)類似之方式製備。 該烷基化步驟可在各種溶劑、較佳極性非質子溶劑（例 如DMF)中藉由用驗、較佳氫化納處理首先產生陰離子而 實施。 120460.doc -20- 200811110 式（XV)化合物產生式（XVI)化合物之反應包括使苯基取 代基基團R1()轉化為基團R4且可包括（例如）還原硝基基團且 隨後使相應苯胺轉化為脲基。 噁唑啶酮（XVI)為得到中間體（XII)之去保護可在鹼性（例 如，使用溶於THF或THF/DMSO中之三甲基矽醇化鉀）或酸 性（例如，使用含醇的稀鹽酸）兩種媒介中在介於0與100°C 之間之寬範圍溫度下實施。 化合物（XII)轉化為最終化合物（I)係在與針對合成反應 圖I之最後步驟所解釋者相同之條件下實施。 反應圖3表明製備化合物（I)之替代性方法。 反應圖3
其係由噁唑啶酮（XVIII)開始，而該噁唑啶酮（XVIII)係由 文獻中所述之胺基醇（XVII)製備（舉例而言，參見J. Med. Chem.，1976，19(9)，1138，compound 19; DE 2461861，實 120460.doc -21 - 200811110 例24)。該合成可在單一步驟中藉由用1，1’-羰基二咪唑處 理（以與針對反應圖2中由（XIV)製備（XV)所述者類似之方 式）實施，或者在包括首先使胺（XVII)轉化為相應BOC衍生 物然後用氫化鈉處理該BOC衍生物之兩個步驟順序中實施 (如WO 02/066422中所述，實例1，iv部分）。 用中間體（XX)對噁唑啶酮（XVIII)實施烷基化，而該等 中間體（XX)係藉由以與針對反應圖1之中間體（IV)所述者 類似之方式用α，ω-烧基二溴化物烧基化由受保護胺基醇 (XIX)製備。 (XXI)合成可在各種溶劑、較佳極性非質子溶劑（例如 DMF)藉由用鹼、較佳氫化鈉處理首先產生陰離子而實 施。 (XXI)之保護基團Ρ3的去除可以多種方式達成，例如用 觸媒如碳載鈀氫化，若Ρ3係苄基基團，則該製程係在各種 溶劑（例如THF、醇或其混合物）中在介於室溫至60°C之間 之溫度下實施。當P3係BOC基團時，其亦可藉由酸性水解 去除，（例如）藉由在溶劑（例如二氯甲烧）中於室溫下用三 氟乙酸處理（XI)去除。 由（XXII)製備中間體（XVI)包括用醛（XXIII)作為羰基部 分之還原烷基化步驟。該步驟係在溶劑（例如醇、THF或其 混合物）中使用作為還原劑之氫化物（例如硼氫化鈉或氰基 硼氫化鈉）或藉由通常在室溫下使用觸媒（例如碳載鈀）氫化 而實施。 噁唑啶酮（XVI)轉化為中間體（XII)可藉由酸性水解達 120460.doc -22- 200811110 成，例如藉由在溶劑（如二氧雜環己烷或THF)中於介於0至 5 0°C之間之溫度下用氯化氫處理而達成。 化合物（XII)轉化為最終化合物（I)係在與針對合成反應 圖1之最後步驟所解釋者相同之條件下實施。 反應圖4 反應圖4表明一種製備化合物⑴之方法，其中R3係氫原 子（化合物（lb))。
用保護基團P4基團對胺基醇（XXIV)加以保護，而該保護 基團P4基團可係酸不穩定保護基團，例如BOC基團。該轉 化可以習用方式藉由在中性或鹼性媒介中使用諸如THF或 二氧雜環己烷之溶劑於介於-l〇°C與室溫之間的溫度下用 二碳酸二第三丁基酯處理（XXIV)而達成。 所產生醇（XXV)可使用與針對合成反應圖1中製備化合 物（IV)所述者類似之條件用二溴衍生物（III)進行烷基化。 可使式（XXVI)之溴衍生物與酞醯亞胺鉀反應以得到式 (XVII)化合物。該反應可在溶劑（例如二曱基曱醯胺、二甲 120460.doc -23- 200811110 亞職、乙腈或四氫吱喃）中視情況含有觸媒（例如（正十六烧 基）二-正丁基溴化鱗）且在室溫至該溶劑沸點之間之溫度下 實施。 在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇或四氫十南)中且在介 於室溫至該溶劑沸點之間之溫度下式（χχν⑴化合物與肼 之反應得到式（XXVIII)之胺。 借助於中間體（ΧΙ)使該等胺（XXVIII)與苯基乙醇部分偶 合’其中Υ具有與反應圖！中所示者相同之描述。用於該反 叙條件端視基團γ之屬性而定。因此，對㈣代醇而 吕，該反應可在酸清除劑（例如三級胺或碳酸氫鈉）存在下 在各種溶劑（例如二氧雜環己院、二甲亞颯）中或亦不存在 溶^下於介於㈣丨⑽之間之溫度下實施。保護基團Ρ2 、承甲夕烧基喊之去除係借助於例如呈.四級銨鹽形式之氣 化物陰離子（如四丁基氟化銨）達成以得到中間體（χχΙΧ)。 對於乙二“言，該反應包括還原貌基化製程。該步驟可 在各種溶劑（例如THF、諸如甲醇、乙醇或異丙醇等醇）以 及溶劑混合物（例如甲醇/THF或二甲亞砜/甲醇）中於介於5 與100 C之間、更具體而言介於15與70°C之間之溫度下達 成。還原劑可係氫化物（例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉）以 及氫氣加上氫化觸媒（例如碳載鈀）。當中間體（χι)係環氧 基時，3玄反應可在多種溶劑（例如醇、四氫咬喃）中或根本 不存在溶劑下於介於加與丨扣^之間之溫度下實施。 去除保護基團Pl& I»4以得到最終化合物（Ib)係根據兩種 基團之屬性達成且可在同一合成步驟中或在分開合成步驟 120460.doc -24· 200811110 中進行。若兩種基團在酸性媒介中容易去除，則其情形 係·虽Pi係4-甲氧基苄基或丙酮基基團（當Ri=CH2〇i^·)且 P4係BOC基ffl時，在不含有溶劑或含有溶劑（如三氯甲烧） 下於至溫下用強酸（如三氟乙酸或氫氯酸）處理得到目標結 構（lb) 〇 反應圖5 反應圖5表明製備化合物⑴之替代性路徑，其中R3係氫 原子（化合物（lb))。
1(b) 式（XXIX)中間體可藉由在鹼（例如三級胺、NaHC〇3或 K2C〇3)存在下在各種溶劑（例如二氧雜環己燒、乙猜、 THF、DMF、DMSO)中或亦不存在溶劑下於介於室溫與 140°C之間之溫度下式（XXVI)溴衍生物與式（χνπ)中間體 之反應付到。保濩基團P i及Ρ4之去除係根據反應圖4中所 述程序達成。 反應圖6 用來製備通用結構I之化合物之替代性路徑閣述於反麻 圖6中。 120460.doc -25- 200811110 )化c (XXXI)
Br，W^Br (II) (IV) pr°+^〇^Wr^0 (XXXII) (XXXIII) 〇0 v44^〇^Wi^0' (XXXIV) ^X) R4\ (VIII) R4 R5 X5 R4 R5 R5 OH lS4sx〇^Wir^0 (XXXV) R3 (XXXVII)
R2 OH I (I) 式（II)醇可藉由在溶劑（如二氧雜環己烷或四氫呋喃）中通 常在室溫下式（XXXI)二醇與先前用鹼（如氫化鈉）處理之矽 化劑（例如第三-丁基氣二甲基矽烷）之反應得到。 其中Pi係甲矽烷基保護基團（例如第三-丁基二甲基曱矽 烷基基團）之式（IV)化合物可藉由使用與闡述於合成反應圖 1中之彼等類似之程序式（II)之相應醇與式（III)之二溴衍生 物之反應得到。 式（XXXII)化合物可藉由式（IV)之溴衍生物與节基醇之 反應得到。該反應可在鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫 化鈉）存在下、視情況在相轉移觸媒（例如四丁基漠化銨）存 在下在溶劑（如水、二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中且在介於 20°c至100°c之間之温度下實施。 去除保護基團P!以得到式（XXXIII)中間體係使用四丁基 120460.doc -26- 200811110 氟化銨在溶劑（例如THF)中於介於室溫與5〇°c之門之、、w产
下達成。 X 在下一步驟中，將醇官能團轉化為適宜的離去基團 w(化合物XXXIV)，例如甲烷磺酸鹽基團。此係藉由在鹼 (例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下在溶劑（例如二氯甲 烧、氯仿或四氫呋喃）且在介於01與該溶劑沸點之間之溫 度下與甲烷磺醯氯之反應而達成。 在下一步驟中，在酸清除劑（例如三乙胺存在 下在各種溶劑（如二甲基甲醯胺、二甲亞砜、乙猜、-氧 雜環己烷或四氫呋喃）中或亦不存在溶劑下於介於室溫與 140°C之間之溫度下使式（χχχιν)中間體與相應胺⑴反 應。 式（XXXV)中間體之去节基反應可用氯氣及氣化觸媒（如 碳載鈀）實施。該步驟可使用作為溶劑之較低碳數醇於酸 性媒介中實施。該反應溫度通常係20°C_30°C。 將式（XXXVI)中間體之醇官能團轉化為冑宜的離去基團 W’例如甲烧確酸鹽基團。此係藉由使用與針對化合物 (XXXIV)所述者類似之反應條件達成。 借助於中間體（XVII)使式（XXXVII)化合物與苯基乙醇部 分偶合。該步驟可在各種條件下實施，舉例而言如反應圖 5中針對式（XXVI)化合物與式（χνιι)化合物之反應所述之 條件，或者視，If況用諸如四τ基演化銨之觸媒替代該驗在 介於室溫與該溶劑沸點之間之溫度下實施。 藉由如合成反應圖1中所述之習用方法對式（ΧΙΙ)中間體 120460.doc -27· 200811110 貝施去保護以產生目標化合物（i)。 實例 概述試劑、起始材料及溶劑皆購自商業供應商並以接收 狀悲使用。濃縮係指在真空下使用Biichi旋轉蒸發器蒸 發。當需要時，藉由在矽膠（40-63微米）上用所表明溶劑系 統快速層析純化反應產物。在'\^1：丨&11〇6111丨1113〇〇光譜計及
Varian In〇va 400光譜計上記錄光譜數據。在Biichi 535裝 置上記錄熔點。 中間體1 ({2-[(6_溴己基）氧基】乙氧基丨甲基）苯。 將31.4克（206.3毫莫耳）2-苄氧基乙醇、99.8毫升1，6-二溴 己烷、78.3毫升50 % w/v NaOH及1.3克四丁基溴化銨之混 合物在室溫下劇烈攪拌5小時。添加過量水及己烷並用水 充分洗滌有機相、用硫酸鎂乾燥並實施濃縮。在〇·2毫米 Hg下蒸餾殘餘物，得到主要由二溴己烷組成之第一部分， 沸點：50-70°C，及由標題化合物（5〇·4克；78%)組成之第 二部分，沸點：125-140。(：。 中間體2 2-{6-[2-(苄氧基）乙氧基】己基卜1]H-異吲哚二酮。 將存於23 0毫升二甲基曱醯胺中之5〇·4克（159·8毫莫耳） 中間體、34.0克（183.5毫莫耳）酞醯亞胺鉀及〇·ΐ克（正十六 烧基）三-正丁基溴化鐫混合物在75°C下擾拌3小時。在真空 下蒸發溶劑並使殘餘物在乙醚/水中分離。用水洗滌有機 層、用硫酸鎂乾燥並實施濃縮得到59.9克（98%)標題化合 120460.doc -28- 200811110 物（藉由《^1^之95%含量）。 中間體3 2_[M2_經基乙氧基）己基卜瓜異口弓卜朵{叩办二酮。 將3.0克10%碳載鈀觸媒添加至溶於5〇〇毫升甲醇中之 59.9克（157.0笔莫耳）中間體2溶液中，並在G,276 Mpa下於 室溫下對整個溶液實施氫化2小時。過遽觸媒並在真空下 去除溶劑，得到45.4克（99%)呈無色油狀物之標題化合 物。 中間體4 甲烧確酸2-{[6·(1，3-二氧代二氫·2Η_異吲t2_基）己基】 氧基}乙酯。 向20.0克（68·6毫莫耳）中間體3與1〇5毫升（7_5克；74.7毫 莫耳）二乙胺之攪拌溶液中逐滴添加溶於8〇毫升二氯甲烷 中之5.56¾升（8.2克；71.8毫莫耳）甲烷磺醯氯溶液。在室 溫下攪拌過夜後，依次用水、4%碳酸氫鈉及水洗滌溶 液。用硫酸鎂乾燥該溶液並實施濃縮，得到24 4克（96%) 呈無色油狀物之標題化合物。 中間體5 3-[(2·{[6-(1，3-二氧代-；ι，3-二氫韻_異吲鳴_2_基）己基】氧基} 乙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺。 將1.24克（3.35毫莫耳）中間體4、〇75克（5〇〇毫莫耳）3· (甲基胺基）苯甲醯胺與115毫升（〇·853克；6·6毫莫耳）二異 丙基乙胺之混合物在12(rc下攪拌過夜。使殘餘物在乙酸 乙酉曰/一氯甲烧9/1與水之混合物之間分配。依次用丨％擰檬 120460.doc -29- 200811110 酸及水洗務有機層且警力κ 且貫化乾燥並進行濃縮得到1 ·2克標題 化合物，其純度足以繼續下一步驟。 中間艘6 3-[{2.胺基己基）氧基】乙基}(甲基）胺基】苯甲 醯胺。 將存於12宅升乙醇中之12克（2·8毫莫耳）中間體#〇.ΐ7 毫升（〇·17克；8·7毫莫耳）單水合肼之混合物在室溫下授掉 16小時。添加另外戛的〇〇42毫升肼並在室溫下實施攪拌& 小時在真二下蒸發溶劑並藉由用二氯甲烷/甲醇/氨水 40/8/1洗脫之&柱層析純化殘餘物，產生〇 33克（3州）標題 化合物。 中間艎7 8-(苄氧基）-5_(2-溴-1-羥乙基）喹啉·2(1Η)_酮 將存於50毫升四氫呋喃與5〇毫升甲醇之混合物中之5 〇 克（13.4毫莫耳）8-(苄氧基）_5_(2_溴_丨_羥乙基）喹啉_2(1Η)_ 酮（參見，舉例而言，美國專利第20040059116號）之懸浮液 在冰/水浴中攪拌，同時以小份形式添加〇.5克（1321毫莫 耳）侧氫化納。使採用冰浴之攪拌實施3 〇分鐘且隨後緩慢 逐滴添加200毫升〇·5 Ν氫氣酸，同時保持冰浴。於i小時 後’過遽固體，用水洗務並在乾燥器中實施乾燥。產率·· 4.5克（89%)標題化合物。 中間體8 8-(苄氧基）-5-(2-溴-1-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基} 乙基）喹啉-2(1H)-酮 將溶於15毫升二甲基甲醯胺中之2 48克（16.4毫莫耳）二 120460.doc -30- 200811110 甲基第三丁基氯矽烷之溶液逐滴添加至溶於30·8毫升二甲 基甲醯胺中之3.08克（8.2毫莫耳）中間體7與1J2克（16.4毫 莫耳）咪唾之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌24小時後，添 加50%過量的咪唑及氯矽烷並將整個溶液再攪拌48小時。 添加135毫升環己烷及45毫升水並用水洗滌有機層數次， 過濾，乾燥並實施濃縮。在真空幫浦中於7〇t：下去除過量 氯石夕烧2-3小時。用少量冷庚烷處理所產生固體並實施過 濾，得到3.4克（85%)呈低熔點固體之標題產物。 中間體9 3·[(2-{[6·({2-[8_(节氧基）-2氧代-1，2_二氫喹啉_5_基】_2_經 乙基}胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】苯甲醯胺。 將存於1.25毫升二甲亞砜中之〇·55克（1.12毫莫耳）中間體 8、0.33克（1.12¾莫耳）中間體6、0.25克碘化鈉及0.29克碳 酸氫鈉之混合物在140°C下於氮氣氛中攪拌2小時。將殘餘 物吸收於乙酸乙酯/四氫呋喃9/1及水中，用水洗滌有機 層，乾燥並實施濃縮得到0.8克。將殘餘物溶於8毫升四氫 呋喃中並添加0.64克（2.45毫莫耳）四丁基氟化銨。在室溫 下攪拌1 6小時後’添加過量乙酸乙酯及水。用水洗滌有機 層，乾燥並實施濃縮。經由用二氣曱烷/甲醇/氨水4〇/4/〇2 洗脫之管柱層析純化殘餘物，得到〇1丨克（16%)標題化合 物。 實例1 3-[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8•羥基-2-氧代-i，2_二氫喹啉-5-基）乙 基]胺基}己基）氧基】乙基}(甲基）胺基】苯甲醯胺 120460.doc -31 - 200811110
將〇·07克10%碳載鈀觸媒添加至溶於u毫升甲醇中之 0.11克（0.18毫莫耳）中間體9溶液中。將整個溶液在氫氣氛 中於室溫下攪拌16小時。過濾掉觸媒並濃縮該溶液。藉由 用二氣曱烷/曱醇/氨水40/8/1洗脫之管柱層析純化殘餘 物，得到0.026克（27%)標題化合物。 ^-NMR (d6-DMSO): 1.07-1.44 m (8H); 2.59-2.74 m (2H); 2.93 s (3H); 3.32-3.64 m (8H); 6.39-6.52 m (2H); 6.81-6.87 m (2H); 7.11-7.26 m (4H); 7.93 s (1H); 8.14-8.17 m (2H) 〇 中間體10 (2,6-二氣-节基）_甲基-胺 將溶於乙醇中之17.5毫升（128毫莫耳）33% w/v曱基胺溶 液逐滴添加至溶於10毫升乙醇中之3·〇克（15.7毫莫耳）2 二氯苄基溴之經擾拌溶液中。使整個溶液在密閉氣氛中平 穩回流4小時。於濃縮後，使殘餘物在乙驗/水之間分配。 有機層依次用2 N氫氯酸萃取，用乙醚洗滌，用2 n NaOH 鹼化並用二氣曱烷實施萃取。於乾燥及濃縮後，得到2·2 克（94 °/〇)呈無色油狀物之標題化合物（92% HPLC純度）。 中間體11 2_(6-{2-[(2,6-二氯苄基）（甲基）胺基】乙氧基}己基）_115-異〇引 哚-1，3(2Η)·二酮 將3.57克（9.67毫莫耳）中間體4、2.2克（11.57毫莫耳）中間 120460.doc -32- 200811110 體10及1·82毫升（^^克；10·44毫莫耳）二異丙基乙胺之混 合物在45 °C下攪拌16小時。使殘餘物在乙醚/水之間分配 且用水充分洗滌有機層並用2 N氫氯酸實施萃取。用二氯 曱烧萃取酸層，依次用5 N NaOH及水對其實施洗滌。於 乾燥及濃縮後，得到3·7克（83%)標題化合物，其純度足以 繼續下一步驟。 MS (Μ+): 462 〇 中間體12 6-{2-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基]乙氧基丨己烷_1β胺 將溶於37毫升乙醇中之3·7克（7.98毫莫耳）中間體11與 〇·47毫升（9.57毫莫耳）水合肼之溶液在室溫下攪拌72小 時。添加74毫升二異丙醚且攪拌10分鐘後，過濾固體並濃 縮濾液。將殘餘物溶於乙醚中並依次用2 N NaOH及水實 施洗務。有機層用2 N HC1實施萃取，且隨後依次用二氣 甲烧實施洗滌。用32% w/v NaOH驗化後，用乙醚萃取產 物’對其實施乾燥並進行濃縮。經由首先用二氣甲烷/甲 醇/NH3水40/4/0.2然後40/8/1洗脫之管柱層析純化殘餘物。 如此得到1.6克（60%)標題產物。 中間體13 2-溴-l-(2,2-二甲基-4Η·1，3·苯并二氧己環_6_基）乙醇 將1〇克（35.0毫莫耳）2_溴-二甲基·4Η-1，3_苯并二 氧己環-6-基）乙酮（德國專利第DE 3 5 13 8 85號）溶於3 〇〇毫升 MeOH中。使該溶液在冰/水浴中冷卻且同時加以攪拌，逐 伤添加1.33克（35.0¾莫耳）爛氫化鈉。在冰浴溫度下攪拌 120460.doc -33- 200811110 30分鐘後，緩慢添加400毫升飽和氣化銨溶液同時加以冷 卻。添加另外300毫升水並用乙醚萃取整個溶液3次。用水 洗條有機層，乾燥並濃縮至較小體積。過濾固體並用少量 乙醚進行洗滌。如此得到7.93克（79%)呈灰白色固體之純 淨標題化合物。 中間鱧14 [2-演-l-(2,2-二甲基苯并二氧己環_6_基）乙氧 基】（第三-丁基）二甲基矽烷 將9.5克（33.1毫莫耳）中間體13溶於96毫升乾燥〇%1?中。 添加4.5克（66.2毫莫耳）味嗤且在氮氣氛下緩慢添加溶於 毫升乾燥DMF中之10.0克（66.2毫莫耳）第三丁基二甲基甲 石夕貌基氯溶液。在室溫下授拌20小時後，在真空下蒸發溶 劑。用乙⑽處理殘餘物並實施過滤。用水及鹽水洗務渡 液。於乾燥及蒸發後，在真空幫浦中於室溫下去除過量氣 矽烧2-3小日夺。得到呈無色油狀物之標題化合物（13〇克， 98%) 〇 中間體15 N-(2,6-二氣苄基）-5^2,2 基）-汉，2,2,3,3-五甲基_4, 16_胺 -二甲基-4H-M-苯并二氧己環_6_ 14-二氧雜·7_氮雜_3·矽雜十六烷- 將1.3克（3.23毫莫耳）中間體14、1〇7克（3 23毫莫耳^間 體12、〇_67克碳酸鉀及13毫升二氧雜環己烷之混合物在 1〇5°C(氣氣氛）下㈣16小時。添加過量水及石㈣。丢棄 不溶性材料並用水洗滌有機層，乾燥並實施濃縮以得到 120460.doc -34- 200811110 1.97克油狀物。將該化合物溶於丨9毫升四氫呋喃中並添加 1.7克（6.5毫莫耳）四丁基氟化銨三水合物。使該溶液在45 C下攪拌3小時。濃縮該溶液並使殘餘物在乙醚與水之間 分配。用水洗滌有機層，乾燥並實施濃縮得到丨·3克標題 化合物。 實例2 4-{2_[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基】乙氧基}己基）胺 基】-1-經乙基}-2-(經甲基）苯紛
將溶於63毫升乙酸及15毫升水中之h3克（2.4〇毫莫耳）中 間體16溶液在75°C下攪拌30分鐘。在真空下蒸發溶劑並藉 由與乙醇然後環己烧共蒸發去除剩餘水。用dcm/ MeOH/NH3水40/4/0.2洗脫之層析純化得到〇· 1 $克（15%)呈 油狀物之純淨標題化合物。使其溶於6毫升異丙醇中並添 加〇.〇84克（1當量）富馬酸。在真空下去除溶劑並將殘餘^ 吸收於乙醚/乙酸乙酯中，過濾並實施乾燥。 ^-NMR (d6-DMSO): 1.02-1.05 m (lH)； i.28 bs (3H); 1.46 bs (2H); 1.59 bs (2H); 2.18 s (3H); 2.60-2.63 t (2H)· 2.84-2.89 m (3H); 2.95-3.01 m (1H); 3.32-3.38 t (2H)· 3 45 3.51 t (2H); 3.73 s (2H); 4.48 s (2H)； 4.74-4.80 m (1H)· 6.52 s (2H); 6.73-6.76 m (1H); 7.03-7.05 m (1H); 7 30 7 34 m (2H); 7·44·7·46 m (2H)。 120460.doc -35- 200811110 中間體16 3-[(2-{[6-({2-[4-(苄氧基）-3-(羥甲基）苯基]-2-羥乙基}胺基) 己基]氧基}乙基）（甲基）胺基】苯甲醯胺 將溶於3毫升THF及3毫升甲醇中之0.33克（1· 10毫莫耳）中 間體6及0.30克（1· 1〇毫莫耳）4-苄氧基-3-羥甲基苯基乙二醛 (美國專利第4,753,962號；描述54)之溶液在室溫下攪拌i 小時。用冰/水浴冷卻後，逐份添加〇·1克（2.6毫莫耳）硼氫 化納並在室溫下實施攪拌2小時。於濃縮後，使殘餘物在 乙酸乙酯/水中分配，用2 N NaOH及更多水洗滌有機層。 使該溶液乾燥並實施濃縮以得到〇·54克標題化合物，其本 身可用於下一步驟中。 實例3 3-[(2·{[6_({2-羥基-2-【4-羥基-3_(羥甲基）苯基]乙基}胺基） 己基]氧基}乙基）（曱基）胺基]苯甲醯胺
將〇·54克（0.98毫莫耳）中間體16溶於60毫升甲醇中。於 添加0.5克10 %碳載鈀觸媒後，在〇5〇69 MPa下對整個溶液 實施氫化5小時。過濾觸媒，使濾液濃縮並用 DCM/MeOH/NH3水溶液40/8/1洗脫以層析方式純化殘餘 物。藉此方式，得到0.12克（28%)呈油狀物之標題化合 物，將其溶於6毫升異丙醇中並添‘加〇〇3〇克（1當量）富馬 酸。在真空中去除溶劑並使殘餘物吸收於乙醚/乙酸乙酉旨 120460.doc -36- 200811110 中，過濾並實施乾燥。 H-NMR (d6-DMSO): 1.03-1.10 m (1H); ! 26 bs (3H); 143-1.58 m (4H); 2.75-2.87 m (3H) 2.94 s (2H); 3.34-3.39 m (4H)5 3.51 bs (4H); 4.47 s (2H); 4.72-4.73 m (1H); 6.45 s (2H); 6.72-6.74 m (1H); 6.81-6.84 m (1H); 7.02-7.04 m (1H); 7.09-7.1 m (1H); 7.16-7.22 m (2H); 7.30 bs (1H); 7.86 bs (1H)。 中間體17 8-(苄氧基）-5-{l-{[第三-丁基（二甲基）曱矽烷基]氧基卜2_ [(6-{2-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基】乙氧基}己基）胺基】乙基} 喹啉·2(1Η)-酮 將存於1.6毫升DMSO中之0.7克（1·43毫莫耳）中間體8、 〇·57克（1.71毫莫耳）中間體12、〇.32克碘化鈉及〇·36克碳酸 氫鈉之混合物在140°C (氮氣氛）下攪拌2小時。添加過量水 及乙酸乙酯。用水充分洗滌有機層，乾燥並實施濃縮，得 到1·5克油狀物，將其溶於10毫升THF中。添加〇8克（3〇毫 莫耳）四丁基氟化銨並將系統在45艺下攪拌3小時。在真空 下蒸發溶劑並使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。用水洗 滌有機層並用0· 1 N氫氣酸實施萃取。用乙醚洗滌酸層， 用碳酸氫鈉中和並用乙酸乙酯實施萃取。實施乾燥及濃縮 後’得到0 · 7克標題化合物，其純度足以繼續用於下一步 驟。 實例4 5-{2-[(6-{2_[(2,6_二氣苄基）（甲基）胺基】乙氧基丨己基）胺 120460.doc -37- 200811110 基卜1-羥乙基卜8-羥基喹啉_2(m)_酮
將0_7克（1.11毫莫耳）中間體17溶於24毫升MeOH中並添 加0.15克1〇%碳載鈀觸媒。在〇,2〇6 MPa下對整個溶液實施 氯化6小時。過濾觸媒並蒸發濾液。用DCM/MeOH/NH3水 溶液5〇/6/0·4然後60/8/0.7然後70/10/1洗脫以層析方式純化 殘餘物，得到0·2克（33%)呈油狀物之標題化合物。將其溶 於1(>毫升乙醇中並添加0.095克（1當量）富馬酸。在真空中 去除溶劑並將殘餘物吸收於乙酸乙酯中，過濾並實施乾 燥。 ' H-NMR (d6-DMSO): 1.25-1.30 bs (4H); 1.41-1.63 m (4H); 2.18 s (3H); 2.60-2.63 m (2H); 2.81-3.05 m (4H)； 3*37 t (2H)； 3.48 t (2H); 3.72 s (2H); 5-29-5.31 m (1H)； 6·53 s (2H); 6-52-6.55 m (2H); 6.97-6.99 m (1H); 7.12-7.14 m (1H); 7.29-7.33 m (1H); 7.43-7.45 m (2H); 8.17 s (1H)； 8.19 s (1H)。 ， 中間體18 N-甲基-N-(3-硝基苄基）胺 將5克（29.14毫莫耳）3-硝基苄基氯溶於2〇毫升THF中。在 攪拌下添加溶於THF中之87毫升（174毫莫耳）2 基胺溶 液並將整個溶液在室溫下攪拌過夜。去除溶劑並將溶於二 120460.doc •38- 200811110 氧雜環己烧中之氣化氫飽和溶液添加至殘餘物中直至pH在 酸性範圍内為止。將固體鹽吸收於二異丙醚中，過渡並用 更多二異丙醚進行洗滌。使殘餘物在乙醚/1 N HC1之間分 配並藉由添加固體碳酸鉀驗化含水層，用DCM萃取，乾燥 並實施濃縮。如此得到4.26克油狀（藉由1H-NMR之84°/〇純 度）標題化合物，其純度足以繼續實施。 中間體19 2-(6-(2-[甲基（3-硝基苄基）胺基】乙氧基}己基>1ΙΙβϊ異吲哚· 1，3(2Η)-二酮 將7.27克（19.67宅莫耳）中間體4、4.26克（21.53毫莫耳）中 間體18及3·7毫升二異丙基乙胺之混合物在5(rc下攪拌過 夜並在65 °C下再攪拌2小時。使殘餘物在乙醚與水之間分 配。用水洗滌有機層數次且隨後用2 N HC1進行萃取。用 DCM萃取酸層，用2 N NaOH、水對其實施洗滌，乾燥並 實施濃縮，得到5.43克（62%)標題化合物。 中間體20 {2_[(6_胺基己基）氧基】乙基}甲基（3-硝基苄基）胺 將存於54毫升乙醇中之5·4克（12·28毫莫耳）中間體19及 0.72毫升（0.74克；14.8毫莫耳）水合肼之混合物在室溫下攪 拌過夜。添加另外〇·36毫升水合肼並使系統回流4小時。 使整個溶液在冰/水浴中冷卻，同時逐滴添加i 〇8毫升二異 丙醚。於攪拌10分鐘後，過濾固體。使濾液濃縮至乾燥狀 態並使殘餘物在乙醚/2 N NaOH中分配。依次用更多2 N NaOH及水洗滌醚溶液，並用2 n HC1實施萃取。用〇(：：]^洗 120460.doc -39- 200811110 滌含水層，用濃NaOH鹼化並用乙醚進行萃取，又用水對 其實施洗滌，乾燥並實施濃縮，得到2·84克（70%)標題化 合物（藉由HPLC/MS之95%純度）。 中間體21 8_(苄氧基）-5-{1-羥基-2-[(6-{2_[甲基（3-硝基苄基）胺基]乙 氧基}己基）胺基】乙基}喹啉-2(1Η)-酮 將0.16克（0.52毫莫耳）8-(苄氧基）-5-(二羥基乙醯基）喹 啉-2(1H)-酮（歐洲專利第0147719號，實例2(1))溶於ι·6毫 升DMSO中。添加0.16克（0.52毫莫耳）中間體20並將系統在 室溫下攪拌2小時。添加1.6毫升MeOH並使該溶液在冰/水 浴中冷卻。添加0.079克（1當量）硼氫化鈉並實施攪拌2小 時。於添加過量水後，用乙酸乙酯對系統實施萃取，用水 洗滌有機層，乾燥並實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水溶液 40/4/0.2洗脫以層析方式純化殘餘物。如此得到呈油狀物 之0.14克（44%)標題化合物。 中間體22 8-(苄氧基）·5·[3-(6-{2-[曱棊（3-硝基苄基）胺基]乙氧基}己 基）·2-氧代-1，3-噁唑啶-5-基]喹啉-2(1Η)-酮 將1·84克（3.02毫莫耳）中間體21溶於3.0毫升氯仿中。添 加0.65毫升（0.47克；4.66毫莫耳）三乙胺及〇·74克（4.58毫莫 耳）羰基雙咪唑。將該溶液在室溫下攪拌72小時。添加水 及乙酸乙酯並用水洗滌有機層，乾燥並實施濃縮。用DCM 然後乙醚洗脫以層析方式純化殘餘物，得到0.36克（19%) 標題化合物。 120460.doc -40- 200811110 中間體23 5-[3-(6·{2-[(3-胺基苄基）（甲基）胺基]乙氧基}己基）-2_氧代_ 1，3-噁唑啶-5·基]-8-(节氧基）喹啉-2(1Η)-酮 將0.33克（0.52毫莫耳）中間體22溶於11.8毫升乙醇中並添 加〇·47克（2.08毫莫耳）二氣化錫二水合物。使該系統在氮 氣氛中回流2小時。蒸發溶劑並使殘餘物在DCm/6 N NaOH 中分配。用水洗務有機層，乾燥並實施濃縮，得到〇_29克 (92%)純淨標題化合物。 中間體24 N-(3-{[{2-[(6-{5-[8-(苄氧基）·2_ 氧代-i，2-二氫喹啉-5-基]- 2-氧代-1，3-噁唑啶-3-基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基} 苯基）脲 將〇·29克（0.48毫莫耳）中間體23溶於2毫升乙酸中。添加 1耄升水’並使該系統在冰/水浴中冷卻。在攪拌下，緩慢 逐滴添加溶於2毫升水中之〇.16克（1·95毫莫耳）氰酸鉀溶 液。在室溫下實施攪拌2小時並添加過量水。用乙酸乙酯 萃取產物，用碳酸氫鈉溶液、水對其實施洗滌，乾燥並實 施激縮。用DCM/MeOH/NH3水溶液40/4/0.2洗脫以層析方 式純化殘餘物。如此得到標題化合物。 中間體25 Ν_(3_{[{2·[(6_{5-[8-(苄氧基）_2·氧代-ΐ，2·二氩喹啉 _5_基]- 2-氧代-1，3_噁唑啶_3-基}己基）氧基】乙基}(甲基）胺基】甲基} 苯基）脲 將〇·11克（0.17毫莫耳）中間體24溶於THF中並添加0.10克 120460.doc -41 - 200811110 (0.78¾莫耳）三甲基矽醇化鉀。使該系統在氮氣氛中回流2 小時。添加5宅升DMSO以確保組份完全溶解並實施回流2 小時。在添加另外〇·1〇克矽醇化物且回流2小時並再重複 該作業一次之後，反應完成。添加過量THF及飽和氯化銨 溶液。乾煉有機層並實施濃縮，得到〇 〇6克（57%)標題化 合物，其純度足以繼續下一步驟。 實例5 ]^-(3-{[{2-[(6-{[2-經基-2-(8-經基-2-氧代-1，2_二氫啥啉_5- 基）乙基]胺基}己基）氧基】乙基}(甲基）胺基]甲基丨苯基）腺
ΧΧνΧΝΗ2 Η 將0·51克（0.82¾莫耳）中間體25溶於50毫升]vie OH中。添 加0.5克10%碳載把觸媒並在低壓下於室溫下對該系統實施 氫化4小時。在過滤觸媒且濃縮濾、液後，用DCM/Me〇H/ NH3水溶液80/20/2然後70/30/3洗脫以層析方式純化殘餘 物。如此得到0.22克（51%)標題化合物。 H-NMR (d6_DMSO): 1.22-1.30 bs (4H); 1 36-1 48 (4H); 2.14 s (3H); 2.47-2.56 m (4H); 2.64-2.70 m (2H)· 3·33 t (2H); 3.41 s (2H); 3.46 t (2H); 5·〇〇_5·〇4 m (iH)· 5.81 s (2H); 6.48-6.51 m (1H); 6.79-6.82 m (2H); 6.89-6.92 m (1H); 7.05-7.15 m (2H); 7.28-7.30 m (2H); 8.15-8.18 m (1H); 8.52 s (1H)。 120460.doc -42- 200811110 中間體26 曱基_(3_硝基苄基卜胺基甲酸苄基自旨 將12.8克（77.02毫莫耳、中門触、 、 今）甲間體18溶於400毫升DCM中。 添加12.8毫升（9.21克；94 5毫莫耳）三乙胺。使該溶液在 冰/水浴中冷卻並逐滴添加溶於6〇毫升DCM中之i3i2毫升 (I5·67克；91.9毫莫耳# 、斗）乳甲酉文苄酯溶液。使攪拌在該溫度 下實施15分鐘並在室溫下眚 卜貫施1小時。用水洗滌該溶液數
久，乾餘並實施濃縮以彳呈私丨。I 难以侍到23·1克呈無色油狀物之標題化 合物。 中間體27 (3·胺基-苄基）_甲基-胺基甲酸苄基酯 使/合於500¾升乙醇中之231克（76.9毫莫耳）中間體％及 69.5克（307.5毫莫耳）二氯化錫二水合物之混合物回流二小 時在真空下蒸發溶劑並使殘餘物再次溶於250毫升DCM 中。用500+250毫升2 N NaOH、水洗滌該溶液，且對其實 施乾燥並進行濃縮，得到2〇7克（定量產率）標題化合物。 中間體28 甲基-(3-脲基-苄基）_胺基甲酸节基酯 將20.5克（75·8毫莫耳）中間體27溶於150毫升乙酸中。添 加50毫升水並使該溶液在冰/水浴中冷卻。緩慢逐滴添加 溶於50毫升水中之271克（334 〇毫莫耳）氰酸鉀溶液。當完 成添加後，在室溫下實施攪拌30分鐘。添加過量水並用乙 酸乙酯萃取產物。用4%碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機層， 乾燥並實施濃縮。藉由用乙醚處理使殘餘物結晶。過遽固 120460.doc -43- 200811110 體並自少量DCM/二異丙醚中再結晶。如此得到15·9克 (61%)標題化合物。 中間體29 (3-甲基胺基甲基_苯基）_脲 將15.9克（5 0.74毫莫耳）中間體28溶於450毫升曱醇中。 添加〇·8克10%碳載鈀觸媒並在〇,276 MPa下對該系統實施 氫化4小時。在過濾觸媒後，濃縮濾液並用乙醚處理殘餘 物。過渡結晶固體並用少量乙醚實施洗滌。如此得到8 _ 2 克（90%)標題化合物。 中間體30 Ν·(3-{[(2-{[6-(1，3·二氧代-1，3_二氫_2H-異吲哚·2_基）己基】 氧基}乙基）（曱基）胺基】甲基}苯基）脲 將溶於81毫升〇¥卩中之8_2克（45.75毫莫耳）中間體29、 15.47克（41.8毫莫耳）中間體4及4.15克碳酸氫鈉之混合物在 7〇°C下攪拌72小時。在真空中去除溶劑並使殘餘物在乙酸 乙酯/水中分配。用水洗滌有機層，乾燥並實施濃縮以得 到油狀物。將其溶於150毫升乙酸乙酯中並添加150毫升乙 醚。分離有色油並丟棄。使該溶液濃縮以得到16.0克（83%) 呈油狀物之標題化合物，其純度足以繼續下一步驟。 中間體31 Ν-(3-{[{2-[(6·胺基己基）氧基]乙基}(甲基）胺基】甲基}苯 基）脲 使溶於190毫升乙醇中16.0克（3 5.35毫莫耳）中間體3〇及 2.56毫升（2.64克；52·7毫莫耳）單水合肼之混合物回流2小 120460.doc -44- 200811110 時並在至溫下稅拌過仪。在真空下蒸發溶劑並使殘餘物在 0·2 N NaOH (150毫升）/乙鱗（100毫升）中分配。用1〇〇毫升 乙醚洗滌含水層並用DCM實施萃取。藉由將碳酸鉀飽和溶 液添加至含水層中，用DCM萃取更多產物。乾燥萃取物並 實施濃縮，得到8.9克（78%)呈油狀物之標題產物。 中間體32 N-(3-{(14R)-14-【8-(苄氧基）-2-氧代_1，2·二氫喹啉-5-基卜 2，16，16，17，17-五_甲基-5，15-二氧雜-2，12-二氮雜_16_矽雜十 八烷-1_基}苯基）脲 將溶於7.5毫升DMSO中之3.0克（6.14毫莫耳）8-(苄氧基）-5·((lR)-2-溴_l-{[第三_丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}乙基） 噎琳_2(1Η)-酮（美國專利第2004005 9116號）、2.0克（6.20毫 莫耳）中間體31、1.4克（9.33毫莫耳）碘化鈉及1β56克（18.5毫 莫耳）碳酸氫鈉之混合物在85°C下攪拌20小時。再添加〇.5 克（1.02毫莫耳）溴衍生物並在85°C下實施擾拌18小時。添 加過量水及乙酸乙酯並用水洗滌有機層，乾燥並實施濃 縮。用DCM/MeOH/NH3水溶液40/2.5/0.2洗脫以層析方式 純化殘餘物以得到0·80克（18%)標題化合物。 中間體33 N-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-[8-(苄氧基）·2-氧代 _1，2_ 二氫喹啉- 5_基】經乙基}胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】甲基}苯 基）脲 將0·8克（1.09毫莫耳）中間體32溶於12毫升THF中且添加 0.50克（1.89毫莫耳）四丁基氟化銨並使該系統在室溫下攪 120460.doc -45- 200811110 拌2 0小時。於濃縮後’使殘餘物在乙酸乙g旨/水中分配， 用水洗滌有機層，乾燥並實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水 溶液40/4/0.2洗脫以層析方式純化殘餘物以得到0.45克 (66%)標題化合物。 實例6 〜(3-{[{2-[(6-{[(2尺)-2-經基_2-(8-經基-2_氧代-1，2-二氫啥 啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基】乙基}(甲基）胺基]甲基丨苯基） 腺0
將〇·45克（0.73毫莫耳）中間體33溶於45毫升甲醇中。添 加0 · 4 5克10 %碳載把觸媒並在低壓下對該系統實施氫化2 〇 小時。於過濾觸媒後，在真空下蒸發溶劑並用dcm/ MeOH/NHb水溶液40/8/1洗脫以層析方式純化殘餘物以得 到0.22克（57%)標題化合物。 !Η-ΝΜΚ (d6-DMSO): 1.25-1.32 bs (4H); 1 39-1 53 m (4H); 2·14 s (3H); 2.47-2.60 m (4H); 2.71-2.73 m (2H); 3.33 t (2H); 3.42 s (2H); 3.46 t (2H); 5.03-5.08 m (1H); 5.83 s (2H); 6.49-6.52 m (1H); 6.80-6.82 m (1H); 6.90-6 93 m (1H); 7.06-7.16 m (2H); 7.28-7.31 m (2H); 8.16-8.19 m (1H); 8.55 s (1H)。 中間體34 120460.doc -46- 200811110 Ν_(3·{[(2·{[6-({2-[4-(苄氧基）-3-(羥甲基）苯基卜2_羥乙基} 胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】甲基}苯基）脲 將溶於10毫升THF及10毫升甲醇中之0.8克（2·48毫莫耳） 中間體31及〇.70克（2·59毫莫耳）4-苄氧基-3-羥甲基苯基乙 二酸（美國專利4,753,962號；描述54)之溶液在室溫下擾摔 1.5小時。於用冰/水浴冷卻後，逐份添加〇2克（52毫莫耳） 爛氫化鈉並在室溫下實施攪拌}^小時。添加80毫升dCM 並用20耄升水洗滌該溶液。於添加氯化銨後，用更多dcm 再次萃取水溶液。使經合併DCM萃取物乾燥並實施濃縮。 用DCM/MeOH/NH3水溶液40/4/0.2洗脫以層析方式純化殘 餘物以得到0·30克（21%)標題化合物。 實例7 Ν·(3_{[(2-{[6-({2-羥基-2_[4-羥基-3-(羥甲基）苯基】乙基}胺 基）己基]氧基}乙基）（甲基）胺基】曱基}苯基）服
OH
nh2 將〇·3克（0·52毫莫耳）中間體34溶於12毫升MeOH中。添 加0.015克10%碳載鈀觸媒並在低壓下於室溫下對該系統實 施氫化16小時。於過濾觸媒及濃縮後，用DCM/Me〇H/NH3 水溶液40/4/0.2洗脫以層析方式純化殘餘物以得到〇i4克 (60%)標題化合物。將其溶於5毫升甲醇中並添加溶於甲醇 中之0.033克（1當ϊ ) §馬酸。在真空中去除溶劑並將殘餘 物吸收於乙酸乙酯中，過濾並實施乾燥。 120460.doc -47- 200811110 ^-NMR (d6-DMSO): 1.29 bs (4H); 1.46-1.65 bs (4H)· 2-16 s (3H); 2.49-2.53 m (2H); 2.86-2_92 m (2H); 2.98-3.03 m (1H); 3.34 t (2H); 3.44 s (2H); 3.48 t (2H); 4.48 s (2H)· 4.79-4.82 m (1H); 5.97 bs (2H); 6.50 s (2H); 6.74^6.82 m (2H); 7.03-7.16 m (2H); 7.29-7.35 m (3H); 8.86 s (1H) 〇 中間體35 ({3-[(6·溴己基）氧基]丙氧基}甲基）苯 將3-(苄氧基）丙-1-醇（25毫升，26.1克，0.1 57莫耳）、 1，6-二溴己烷（85毫升，134.8克，0.552莫耳）、四丁基漠化 銨（1.0克，0.003莫耳）及60毫升NaOH水溶液（50重量％)之 混合物在室溫下劇烈攪拌20小時。用200毫升水稀釋該反 應混合物並用己烷（3 X 100毫升）實施萃取。合併有機萃取 物，用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。藉由在 減壓下蒸餾純化所得殘餘物。得到呈無色油狀物之標題化 合物（23.6 克，45%)，沸點：150°C-156°C，0.3 毫米 Hg)。 中間體36 2-{6-[3_(节氧基）丙氧基】己基卜1H-異0弓丨味二酮 向溶於220毫升二甲基甲醯胺中之ι〇〇 〇克（〇·3〇4莫耳）中 間體35溶液中添加64·7克（0.349莫耳）欧醯亞胺鉀及〇·2克 (〇·4毫莫耳）十六烷基三丁基-溴化鐫。將該混合物在乃它 下擾拌4小時並在室溫下攪拌過夜。於該反應時間後，在 減壓下去除溶劑。用水稀釋所得殘餘物並用乙醚萃取所得 溶液（χ3)。合併有機萃取物，用水（χ2)及鹽水進行洗滌， 乾燥（MgSCU)並在減壓下實施濃縮。得到呈油狀物之標題 120460.doc -48- 200811110 化合物。（115.1 克，96%)。 中間體37 2·[6_(3_羥基丙氧基）己基】-1H_異吲哚·1，3(2Η)_二酮 向溶於200毫升甲醇及150毫升乙酸乙酯中之42.5克 (0.107莫耳）中間體36溶液中添加2.0克Pd/C (10%)。在室溫 下於0,262 MPa下對該混合物實施氫化4小時。過濾觸媒並 使濾液在減壓下濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（30.5 克，93%) 〇 中間體38 甲烷磺酸3·{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫·2Η_異吲哚-2-基）己基】 氧基}丙酯 將溶於40毫升二氣甲烷中之2.67毫升（3.95克，0.0345莫 耳）甲燒石黃醯氯溶液添加至溶於65毫升二氣甲烧中之ι〇·〇克 (0.0327莫耳）中間體37及5毫升（3.63克，0.0359莫耳）三乙 胺溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4小時。於該反應時 間後，添加500微升（3.59毫莫耳）三乙胺及267微升（3·45毫 莫耳）甲烷績醯氯並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。 添加過量二氣甲烷且用水、NaHC03 (4%溶液）（χ2)洗滌所 得溶液，乾燥（MgS04)並在減壓下實施濃縮。藉由在矽膠 上使用己烷/乙酸乙酯（70:30 + 40:60)作為洗脫劑管柱層析 純化所得殘餘物。得到呈油狀物之標題化合物。（8·94克， 71%) 〇 中間體39 2·(6-{3-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基]丙氧基}己基）-1Η_異吲 120460.doc -49- 200811110 哚-1，3(2H)-二酮 將3.23克（8.4毫莫耳）中間體38、20克（10.5毫莫耳）中間 體10及1·59毫升（1.18克，9.1毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺之 混合物在45 °C下劇烈攪拌18小時。用150毫升乙醚稀釋粗 反應物並用水（2x50毫升）實施洗滌。用2 n HC1 (2x50毫升） 萃取有機相，合併酸性溶液並用二氯甲烷（3χ5〇毫升）實施 萃取。合併該等二氯曱烷溶液，用6 N NaOH(以得到游離 驗）及水（x2)洗滌，乾燥（MgS〇4)並在減壓下去除溶劑。得 到呈琥拍油狀物之標題化合物（3 ·丨5克，78%)且無需進一 步純化即可用於下一步驟中。 中間趙4 0 胺基己基）氧基]丙基}(2,6-二氣苄基）甲基胺 向溶於30毫升乙醇中之3.15克（6.6〇毫莫耳）中間體39溶 液中添加0.38毫升（7·83毫莫耳）單水合肼。將該混合物在 至’凰下稅拌2 8小時。於該時間後，添加6 3微升（1 · 3 2毫莫耳） 單水合肼並使該反應混合物在室溫下攪拌72小時。在該製 耘期間形成白色固體。用6〇毫升異丙醚處理該反應混合物 並實施過濾。丟棄固體並使濾液在減壓下濃縮。用乙醚稀 釋所得殘餘物並用2 N NaOH及水實施洗滌。用2 N HC1萃 取有機相（x2)。合併酸性萃取物，用二氣甲烷洗滌並用固 體ΚΚ〇3實施鹼化。用乙醚萃取鹼性水溶液（χ3)。合併醚 萃取物，用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並在減壓下去除溶 劑。藉由在用氯仿/甲醇/氫氧化銨（9〇:1〇:〇5 + 9〇:1〇:1 + 80:20:2)洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。得到呈 120460.doc -50- 200811110 無色油狀物之標題化合物（1·〇5克，45%)。 中間體41 Ν-(2,6-二氣苄基）_5-(2,2-二甲基-4Η-1，3-苯并二氧己環_6- 基）-Ν，2,2,3,3-五曱基_4，1‘二氧雜氮雜發雜十七烧_ 17-胺 向溶於12¾升二氧雜環己烧中之1〇5克（3· 〇2毫莫耳）中 間體40及1.21克（3·02毫莫耳）中間體14之溶液中添加〇·52克 (3.78耄莫耳）固體碳酸卸。將該混合物在1 它下於氮氣氛 下攪拌20小時。使該反應混合物在室溫下冷卻並在減壓下 去除溶劑。用水處理所得殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取 (χ2)。合併有機萃取物，用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4) 並在減壓下實施濃縮。藉由在用氣仿/甲醇（3 5:丨）洗脫之矽 膠上管柱層析純化所得褐色油。得到呈琥珀油狀物之標題 化合物（715毫克，35%)。 中間體42 2_[(6-{3-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基】丙氧基}己基）胺基卜l (2,2-二甲基·4Η-1，3-苯并二氧己環·6-基）乙醇 向610毫克（0.9 13毫莫耳）中間體41溶於14毫升無水四氫 呋喃之溶液中添加存於Si〇2上之1.159克（1.16-1.74毫莫耳） 四丁基氟化録（容量（F-) : 1.0-1.5毫莫耳/克）。在室溫下於 氮氣氛下將混合物攪拌19小時。過濾該反應混合物並在減 壓下對濾液實施濃縮。藉由在用氯仿/甲酵（9:1)+氯仿/甲 醇/氫氧化銨（90:10:0.5)洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘 餘物。得到呈琥珀色油狀物之標題化合物（430毫克， 120460.doc -51 - 200811110 85%) 〇 實例8 4-{2-[(6·{3-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基]丙氧基}己基）胺 基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基）苯酚
將480毫克（0.87毫莫耳）中間體42、23.2毫升冰乙酸及5.9 毫升水之混合物在70°C下攪拌30分鐘。使該反應混合物冷 卻並在減壓下實施濃縮。用環己烷稀釋所得殘餘物並實施 濃縮（x2)，用氣仿（不含乙醇）稀釋殘餘物並再次實施濃 縮。藉由在用氯仿/曱醇/氫氧化銨（9〇:1〇:1 + 9〇:15:15)洗 脫之石夕膠上管柱層析純化所得油。得到呈油狀物之標題化 合物（345毫克，77%)。 ^-NMR (400 MHz, C13CD) δ ppm: 1.28-1.35 (m5 4H)5 1.43-1.56 (m，4H)，1.80-3.0 (br.s·，4H)，1.77-1.85 (m，2H)， 2.24 (s, 3H), 2.54-2.82 (m? 6H), 3.36 (t? J=6.6 Hz, 2H)? 3.44 (t，J=6.4 Hz，2H)，3.74 (s，2H)，4.58 (dd，J=8.7, 3·7 Hz， 1H), 4.80 (s? 2H), 6.82 (d5 J=g.3 Hz, 1H)5 6.99-7.02 (m, 1H)，7·10-7·15 (m，2H)，7.25-7.31 (m，2H)。 MS: 513 (2 Cl) [M+l] + 中間體43 3-(甲基胺基）苯曱醯胺 向溶於445毫升乾燥四氫呋喃中之16 26克〇19毫莫耳 120460.doc -52- 200811110 胺基苯甲醯胺之溶液中添加1171克(125毫莫耳)碳酸鉀。 將溶於30毫升乾燥四氫呋喃中之丨丨⑴毫升（ΐ5·77克，125 笔莫耳）硫酸一甲酯溶液逐滴添加至所得懸浮液中，同時 加以攪拌。在室溫下實施攪拌“小時。於該時間後，在減 壓下去除溶劑。用水稀釋殘餘物，用固體碳酸鉀飽和所得 浴液並用乙醚萃取數次。合併醚萃取物，用少體積鹽水洗 滌，乾燥（MgSCU)並在減壓下實施濃縮。藉由在使用氯仿/ 甲醇（自5 0:1至1 5:1)混合物作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽 膠上層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。得 到呈黏膠狀物之標題化合物，在用異丙醚對其實施處理後 得到固體（6.74克，38%)。 中間艘44 3_[(3-{[6·(1，3-二氧代-1，3·二氫_2H-異吲哚-2-基）己基】氧基} 丙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺 將3·06克（8.0¾莫耳）中間體38、1.50克（10.0毫莫耳）中間 體43及2.8毫升（2.08克，16.0毫莫耳）N，N_:異丙基乙胺之 混合物在120°C下劇烈攪拌5小時。使該反應混合物在室溫 下冷卻，用水（100毫升）處理並用乙酸乙酯（3X50毫升）實施 萃取。合併醚萃取物，用10%檸檬酸溶液洗滌，用鹽水洗 滌，乾燥（MgSCU)並實施濃縮。藉由在用氣仿/甲醇 50:1 + 30:1洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。得到 呈油狀物之標題化合物（3.0克，86%)。 中間體45 3-[{3_[(6-胺基己基）氧基]丙基}(甲基）胺基]苯甲醯胺 120460.doc -53- 200811110 向溶於30毫升乙醇中 由、天4 古 .〇克（6·86毫莫耳）中間體44溶液 中添加0.4¾升（8·25毫莫 、斗j早水合肼。將該反應混合物 室溫下攪拌22小時。在兮制和* 长 μ製轾期間形成白色固體。過濾反 丟棄固體並使滤液在減麼下濃縮。藉由在用氣 仿/甲醇/氫氧化㈣：1G:1州:2G:2洗脫之㈣上管柱層析 純化所得殘餘物。得到呈油狀物之標題化合卿克， 60%) 〇 中間體46 3 [(3 {[6-({2_[4_(节氧基）_3-(經甲基）苯基】_2經乙基丨胺基) 己基】氧基}丙基）（曱基）胺基】苯甲醯胺 向存於4.5毫升乾燥四氫呋喃中之43 5毫克（16〇9毫莫 耳Μ-苄氧基-3-羥曱基苯基乙二醛（美國專利第4,753,962 號；描述54)之懸浮液中添加溶於4·5毫升甲醇中之5〇〇毫克 (1.626¾莫耳）中間體45溶液。在室溫下將該混合物攪拌} 小時。於該時間後，使該反應混合物冷卻至〇 〇c _5 〇c並以 數份添加145毫克（3·833毫莫耳）NaBH4。將該混合物升溫 至室溫並繼續攪拌2小時。過濾粗反應物並使濾液在減壓 下濃縮。用水處理所得殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取 (x2)。合併有機萃取物，用2N NaOH、水及鹽水洗滌，乾 燥（MgSOO並在減壓下去除溶劑。得到呈油狀物之標題產 物。（770毫克，85%)。 實例9 3-[(3-{[6-({2_羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基） 己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺 120460.doc -54- 200811110
將770毫克（1.366毫莫耳）中間體46溶於77毫升MeOH中並 添加155毫克Pd/C(10%)。在室溫下於0,069 MPa下對該混 合物實施氫化5小時。過濾觸媒並使濾液在減壓下濃縮。 藉由在使用氯仿/甲醇/氫氧化銨9〇:ι〇··ι·>80:20:0.5作為洗 脫劑之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。得到呈乾燥發泡 體狀標題化合物（395毫克，61%)。 H-NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 1.23-1.35 (m，4H)， 1.35-1.44 (m，2H)，1·45·1_55 (m，2H)，1.69-1.75 (m，2H)， 2·47-2·62 (m，4H)，2.90 (s，3H)，3.28-3.44 (m，6H)，4.46 (s， 2H)，4.47-4.52 (m，1H)，4.84-5.11 (bs，2H)，6.68 (d，J=8.2
Hz, 1H)5 6.82 (dd? J=8.25 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.0, 2.2
Hz，1H)，7.09 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.13-7.16 (m，1H)，7.18 (d， J=7.8 Hz，1H)，7.21 (bs，1H)，7.25 (d, /=2.0 Hz，1H)，7.83 (bs，1H)，8.86-9.36 (bs，1H) 〇 MS: 474 [M+l] + 中間體47 3-[[(13R)-13_(2,2-二甲基苯并二氧己環-6-基> 15，15，16，16-四甲基-4，14-二氧雜-11_氮雜_15-矽雜十七烷· 工-基】（甲基）胺基】苯甲醯胺 向溶於6.5毫升二氧雜環己烷中之499毫克（1.623毫莫耳） 中間體45及652毫克（1.624毫莫耳）[(lR)-2-溴-l-(2,2-二甲 120460.doc •55- 200811110 基-4H-1，3-苯并二氧己環-6-基）乙氧基](第三-丁基）二甲基 矽烷（美國專利第2004167167號，製備43)之溶液中添加 0.281克（2.033毫莫耳）固體碳酸鉀。將該混合物在i〇5°c下 於氮氣氛下攪拌23.5小時且隨後在室溫下攪拌16小時。在 減壓下去除溶劑。用水處理所得殘餘物並用乙酸乙酯實施 萃取（x2)。合併有機萃取物，用水及鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並在減壓下實施濃縮。藉由在使用氯仿+氯仿/曱 醇（150:1) +氯仿/甲醇/氫氧化銨（9〇:1〇:1->80:20:2)作為洗 脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。合 併適宜部分並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（5 1 5 毫克，50%)。 中間體48 3-[{3-[(6_{[(2R)-2-(2,2-二甲基·4Η-1，3-苯并二氧己環-6- 基）-2-羥乙基]胺基}己基）氧基]丙基}(甲基）胺基】苯曱醯胺 向溶於14.9毫升無水四氫呋喃中之620毫克（0.987毫莫耳） 中間體47之溶液中添加存於Si〇2上之1·257克（1.26-1.88毫 莫耳）四丁基氟化銨（容量（F·) :1.0-1 ·5毫莫耳/克）。將該混 合物在室溫下於氮氣氛下攪拌16小時。 再繼續攪拌26小時，且在該時間期間以數份再添加存於 Si〇2上之989毫克（0.989-1.483毫莫耳）四丁基氟化銨，此乃 因該反應係藉由HPLC-MS控制。 過濾反應混合物，用四氫呋喃且用氯仿/甲醇/氫氧化銨 90:10:1之混合物洗滌固體，合併濾液並在減壓下實施濃 縮。藉由在用氯仿/曱醇（15:1)+氣仿/甲醇/氫氧化銨 120460.doc -56- 200811110 脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘 物。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合 物（374毫克，74%)。 實例10 3-[(3-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3_(羥甲基）苯基】乙基}胺 基）己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺
將369毫克（0.718毫莫耳）中間體48、7.7毫升冰乙酸及3.3 毫升水之混合物在80°C下攪拌30分鐘。使該反應混合物冷 卻並在減壓下實施濃縮。用環己烷稀釋所得殘餘物並實施 濃縮（x2)，用氯仿稀釋殘餘物並再次實施濃縮（χ2)。藉由 在用氣仿/曱醇/氫氧化銨90:10:1洗脫之矽膠上管柱層析純 化所得油。得到呈油狀物之標題化合物（21 3毫克，63%)。 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1.24-1.36 (m, 4H), 1.36-1.45 (m，2H)，1.454.56 (m，2H)，1.66-1.78 (m，2H)， 2·46-2·63 (m，4H)，2.89 (s，3H)，3.19-3.50 (m，6H)，4.46 (s， 2H)，4.52 (t，J=6.3 HZ，1H)，4.79-5.24 (bs，2H)，6.69 (d， J=8.2 Hz，1H)，6.82 (dd，J=8.2，2·5 Hz，1H)，6.98 (dd， J=8.1，2·1 Hz，1H)，7.09 (d，戶6.9 Hz，1H)，7.13-7.16 (m， 1H)，7·18 (d，>8·2 Hz，1H)，7.22 (bs，1 H)，7.24-7.28 (d， 1H)，7.85 (bs，1H)，8.73-9.56 (bs，1H) 〇 MS: 474 [M+l] + 120460.doc -57- 200811110 中間體49 3-[(曱基胺基）甲基]苄腈 向可購得溶於四氫呋喃（2〇〇毫升，4〇〇毫莫耳）中之2 Μ 曱基胺溶液中逐滴添加溶於112毫升四氫呋喃中之η·2克 (57_1笔莫耳）3-(溴甲基）苄腈。將該反應混合物在室溫下攪 拌24小時。在減壓下去除溶劑。用乙醚稀釋所得殘餘物並 用1 N HC1實施萃取。用固體碳酸鉀鹼化酸性萃取物並用 一氯甲烷萃取該鹼性溶液。乾燥有機相（MgS〇4)並在減壓 下實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（7_98克， 96%) 〇 中間體50 3_ [(甲基胺基）曱基】苯甲醯胺 向溶於80毫升異丙醇中之7 98克（54.6毫莫耳）中間體49 >谷液中添加7.98克（142.2毫莫耳）粉末狀KOH (85%)。將該 混合物在回流溫度下攪拌2小時。在減壓下減少溶劑。將 所得殘餘物溶於少量體積水中並用二氣曱烷萃取數次。合 併有機萃取物，乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。用己烷處理殘 餘物並實施濃縮（x3)。用氯仿處理所得殘餘物並實施濃縮 (x3) ’並最後使用油真空幫浦去除殘餘溶劑。得到在室溫 下緩慢固化呈油狀物之標題化合物。（514克，57。/〇)。 中間體51 3_{[(2-{[6-(1，3_二氧代-1，3 _二 氩，2H-異吲哚-2-基）己基]氧 基}乙基）（曱基）胺基]曱基}苯甲醯胺 將溶於15毫升無水二甲基曱醯胺中之15克（9· 13毫莫耳） 120460.doc -58- 200811110 中間體50、3.07克（8.30毫莫耳）中間體4及〇·8克（9·55毫莫 耳）固體碳酸氫鈉之混合物在70°c下加熱48小時。在減壓 下去除〉谷劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取 (χ2)。合併有機萃取物，用水（χ2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgSO〇並實施濃縮。藉由在用氣仿/甲醇15:1 + 9:1洗脫之 矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。 知到呈油狀物之標題化合物。（2·8 1克，77%)。 中間體52 3-{[{2-[(6-胺基己基）氧基]乙基}(甲基）胺基】甲基丨苯甲醯胺 向溶於33毫升乙醇中之2·8〇克（6·4〇毫莫耳）中間體62溶 液中添加0.47毫升（9.60毫莫耳）單水合肼。使該混合物回 流3小時。在该製程期間形成白色固體。過濾該反應混合 物並用乙醇且用乙醚洗滌固體。丟棄固體。合併濾液並在 減壓下實施漢縮。將所得殘餘物溶於80毫升1 N NaOH中 並用二氯甲烷（5x50毫升）實施萃取。合併有機萃取物，乾 燥（MgSCU)並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（178 克，90%)〇 中間體53 3_{[(2-{[6_({2-[8-(苄氧基）_2-氧代-12-二氩喹啉5基卜2_羥 乙基}胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】甲基丨苯甲醯胺 將溶於10毫升二甲亞砜中之1〇6克（3·25毫莫耳兴苄氧 基）·5-(二羥基乙醯基）喹啉_2(1Η)·酮（歐洲專利第〇ΐ477ΐ9 號，實例2(1))及1·〇克（3·25毫莫耳）中間體52之溶液在室溫 下攪拌2小時。用1〇毫升甲醇稀釋該反應混合物，冷卻至 120460.doc -59· 200811110 0-5°C並以數份添加0.37克（9.76毫莫耳）NaBH4。將該混合 物在0-5 °C下攪拌15分鐘且隨後在室溫下攪拌19小時。用 150毫升四氫呋喃稀釋該反應混合物，添加150毫升飽和 ΝΗβΙ溶液並將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。分離有機 層並用四氫呋喃萃取含水層（x2)。合併有機萃取物，乾燥 (MgS04)並在減壓下實施濃縮。用乙醇稀釋所得殘餘物並 實施濃縮。藉由在使用氣仿/曱醇（9:1)+氯仿/甲醇/氫氧化 銨（90:10:1+ 80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管 柱層析純化所得油。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈油 狀物之標題化合物（1.23克，63%)。 實例11 3·{[{2-[(6-{[2-羥基-2·(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基） 乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基}苯甲醯胺
向溶於123毫升MeOH中之1230毫克（2.047毫莫耳）中間體 53溶液中添加32毫克Pd/C (10%)。在室溫下對該混合物實 施氫化（Kb氣球）22小時。於該時間後，再添加64毫克Pd/C (10%)並在相同條件下繼續氫化22小時。過濾觸媒並在減 壓下去除溶劑。藉由在用氯仿/曱醇/氫氧化銨（80:20:2 + 80:20:3)洗脫之矽膠上管柱層析純化所產生油。得到呈乾 燥發泡體状標題產物（670毫克，64%)。 120460.doc -60- 200811110 W-NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 1.20-1.31 (m，4H)， 1.33-1.41 (m，2H)，1.41-1.52 (m，2H)，2.15 (s，3H)，2.45-2.58 (m，4H)，2·61-2·73 (m，2H)，3·33 (t，J=6.5 Hz，2H)， 3·48 (t，J=5.9 Hz，2H)，3·53 (s，2H)，4.97-5.05 (m，1H)， 6.49 (d，J=9.9 Hz，1H)，6.90 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.06 (d， /=8.2 Hz，1H)，7.32-7.47 (m，3H)，7·74 (d，J=7.4 Hz，1H)， 7.79 (s，1H)，7.96 (bs，1H)，8.17 (d，J=10.2 Hz，1H)。 MS: 511 [M+l] + 中間體54 Μ[(2·{[6_({2-[4-(苄氧基）-3•(羥曱基）苯基]-2-羥乙基}胺基） 己基]氧基}乙基）（曱基）胺基]甲基丨苯甲醯胺 向存於四氫呋喃中之614毫克（2·272毫莫耳苄氧基-3-故甲基苯基乙二趁（美國專利第4,753,962號；描述54)之懸 干液中添加溶於甲醇中之7〇5毫克（2·293毫莫耳）中間體52 溶液。將所得溶液在室溫下攪拌丨小時。於該時間後，使 汶反應此合物冷卻至0_5^並以數份添加2〇5毫克（5_419毫 莫耳）NaBH4。使該混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在減 壓下去除’合劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取 ⑽）。合併有機萃取物並用2 ν 、水及鹽水洗務，乾 >*(MgS04)並實施濃縮。#由在使用氣仿/甲醇/氯氧化錢 (0.10.1 + 8G.2G.2)作為洗脫劑之石夕膠上管柱層析純化所產 生油。合併適宜部分祐音曲 上 並實施)辰縮。再次藉由在使用氣仿/ 曱醇/氫氧化銨（9〇. u — · · ·3 + 90:15:1·5)作為洗脫劑之矽膠上 管柱層析純化所得殘铃％ 〜， 襄餘物。付到呈油狀物之標題化合物 120460.doc -61 - 200811110 (830毫克，65%)。 實例12 3-{[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基） 己基]氧基}乙基）（甲基）胺基]甲基}苯甲醯胺
向溶於78毫升甲醇中之648毫克（1.1 50毫莫耳）中間體54 溶液中添加13毫克Pd/C( 10%)並在室溫下對該混合物實施 氫化（Hz氣球）23小時。過濾觸媒並在減壓下去除溶劑。藉 由在使用氣仿/甲醇（15:1)+氣仿/曱醇/氫氧化銨 (90:10:0· 1 + 80:20:4)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管 柱層析純化所產生油。合併適宜部分並實施濃縮。再次藉 由在用氯仿/甲醇/氫氧化銨（85:15:1)洗脫之矽膠上管柱層 析純化所產生油（196毫克）。得到呈油狀物之標題產物（97 毫克，25.2%，HPLC : 75%) i-NMR (300 MHz，CDC13+2 滴 d6-DMSO) δ ppm:化合 物之混合物。 HPLC-MS : 75·2%標題化合物，474 [Μ+1]+ ; 23·〇%雜質， 431 [M+l] + 中間體55 [3-(2,4_二氧代-3,4-二氫嘧啶_1(211)-基）苄基]甲基胺基甲酸 节基S旨 向存於48毫升二氧雜環己烷中之2 ·4〇克（7.66毫莫耳）中 120460.doc -62- 200811110 間體28之懸浮液中以數份添加〇·46克（11·5〇毫莫耳）NaH (60%懸浮液於礦物油中）。將該反應混合物在6(Γ(：下攪拌 1 ·5小時（直至未觀察到H2形成為止）。於該時間後，使該混 合物冷卻至室溫並添加丨.63毫升（1.7〇克，U5〇毫莫 耳）3,3-二曱氧基丙酸曱酯。將該混合物在回流溫度下於乂 氣氛下攪拌1 ·5小時且隨後冷卻至室溫，添加76.8毫升乙酸 (40%水溶液）並繼續攪拌L5小時。用水處理粗反應物並用 二氯甲烧實施萃取（χ3)。合併有機萃取物，用水、4〇/〇 NaHCCb溶液、水洗滌，乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。藉由在 使用氯仿/曱醇（75:1 25:1)混合物作為洗脫劑實施梯度洗 脫之石夕膠上管柱層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並實 施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（6〇7毫克，22。/〇)。 中間體56 1- {3-[(曱基胺基）甲基]苯基}嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 使溶於18.6考升飽和乙醇/HC1(克）溶液中之602毫克 (1.648毫莫耳）中間體55之溶液在回流溫度下攪拌3〇分鐘。 使該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下去除溶劑。用乙醇 稀釋所得殘餘物並實施濃縮（X2)。藉由在用氣仿/甲醇/氫 氧化銨（90:10:1)洗脫之矽膠上管柱層析純化所產生產物。 得到呈油狀物之標題化合物。（271毫克，71 %)。 中間體57 2- (6-{2-[[3-(2,4-二氧代·3,4-二氫嘧啶·1(2Η)_基）苄基](曱 基）胺基]乙氧基}己基）-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮 向溶於3毫升二甲基甲醯胺中之453毫克（1·226毫莫耳）中 120460.doc -63- 200811110 間體4及3 12毫克（1.349毫莫耳）中間體56之溶液中添加118 毫克（1.405毫莫耳）碳酸氫鈉。將該反應混合物在70°C下攪 拌2 1小時。於該時間後，使其冷卻至室溫並在減壓下去除 溶劑。用水處理所得殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取（x2)。 合併有機萃取物，用水（x2)及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並 實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物，其無需進一步純 化即可用於下一步驟中。（595毫克，96%)。 中間體58 1(3-(1(24(6-胺基己基）氧基]乙基}(甲基）胺基】甲基}苯基） 嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮 向溶於6毫升乙醇中之〇.5 82克（1.15毫莫耳）中間體57溶 液中添加0.07毫升（1.44毫莫耳）單水合肼。將該混合物在 室溫下攪拌1 8小時。在減壓下去除溶劑。用氯仿處理所得 殘餘物以得到固體，對其實施過濾，用氯仿洗滌並丟棄。 合併濾液並實施濃縮。藉由在使用氯仿/甲醇（i 5:丨）^氯仿/ 甲醇/氫氧化銨（90:10:0· 1 + 80:20:3)作為洗脫劑實施梯度洗 脫之矽膠上管柱層析純化所產生產物。合併適宜部分並實 &濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（247毫克，57。/〇)。 中間體59 5_乙醯基_8_[(4_曱氧基苄基）氧基】啥琳_2(1H)-酮 經4小時時段在4〇。〇下向溶於360毫升無水二甲基甲醯胺 中之14.40克（〇·〇71莫耳）5 -乙醯基_8_經基喧啉(美 國專利第2004 0059116號）、6.6克（0.078莫耳）NaHC〇3及催 化量碘化鈉之經攪拌混合物中添加溶於47毫升無水二甲基 120460.doc • 64- 200811110 甲醯时之10.7毫升（12.41克，〇.〇79莫耳）】从甲基）_4· 甲氧基苯之溶液。將所得混合物在4〇t下授摔過夜。於該 反應時間後’添加3.3克（0.039莫耳）臟叫且隨後在抓 下經4小時時段添加溶於23.5毫升無水二f基甲醯胺中之 5.35毫升（6.21克，〇.〇4〇莫耳）卜（氯f基）_4·甲氧基苯溶 液。繼績授拌過夜並保持該溫度。在減壓下去除溶劑。用 水處理殘餘物且過遽所得固體並用乙酸乙时施洗務。將 該固體溶於二氯f烷中且用水洗滌所得溶液，乾燥 (NasSO4 ’ MgS〇4)並實施濃縮。得到呈固體之標題化合 物，用乙醚對其實施處理並過濾。（185克，8〇%)。 中間趙6 0 {8-[(4-甲氧基~基）氧基卜2_氧代4,2-二氫喹啉_5_基}(氧代） 乙醛 將2.5克（7.73¾莫耳）中間體59、39毫升二氧雜環己烧、 1.7¾升水及1.28克（11.60毫莫耳）二氧化硒之混合物在回流 溫度下攪拌過夜。然後經由矽藻土⑧過濾溫熱溶液。丟棄 第一次濾液。用熱二氧雜環己烷洗滌固體數次且合併濾液 並在減壓下實施濃縮。得到呈固體之標題化合物。（2 〇1 克，73%) 〇 中間體61 1(3-(112-((64(2-羥基-2-{8-[(4-甲氧基苄基）氧基氧代-1，2-二氫喹琳_5_基}乙基）胺基]己基丨氧基）乙基](甲基）胺基] 甲基}苯基），啶-2,4(1H，3H)二酮 使溶於3毫升二甲亞砜中之213毫克（0.569毫莫耳）中間體 120460.doc •65- 200811110 60及263毫克（0.740毫莫耳）中間體58之溶液在室溫下於n2 氣氛下攪拌3小時。用3毫升甲醇稀釋該反應混合物，冷卻 至0-5 °C並以兩份形式添加861毫克NaBH4 (2.276毫莫 耳）。將該反應混合物在A氣氛下於〇-5 °C下攪拌1 5分鐘且 於室溫下攪拌16小時。用30毫升四氫呋喃稀釋反應物，添 加30毫升飽和ΝΗβΙ溶液且將該混合物在室溫下攪拌丨5分 鐘。分離有機層並用四氫呋喃萃取含水層（χ2)。合併有機 萃取物’乾燥（MgS〇4)並在減壓下實施濃縮。用乙醇稀釋 所得殘餘物並實施濃縮（X2)。用氣仿及甲醇稀釋所得殘餘 物並實施濃縮。藉由在使用氯仿/甲醇（9:氣仿/曱醇/氫 氧化銨（90:10:1 «>80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠 上管柱層析純化所得油。合併適宜部分並實施濃縮。得到 呈乾燥發泡體狀標題化合物（253毫克，64%)。 實例13 1-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氩喹啉-5- 基）乙基】胺基}己基）氧基】乙基丨（甲基）胺基】甲基}苯基）嘧 啶-2,4(1H，3H)_ 二酮
向溶於5毫升二氣曱烷中之245毫克（0.3 51毫莫耳）中間體 61溶液中添加〇·270毫升（3.634毫莫耳）三氟乙酸。將該混 合物在室溫下於&下攪拌3.5小時。於該時間後，再添加 120460.doc -66- 200811110 0.136¾升（ι·831毫莫耳）三氟乙酸並將該混合物在室溫下 攪拌17小時。用氯仿稀釋該混合物並在減壓下去除溶劑。 用混合物氯仿/甲醇/氫氧化銨（8〇:2〇:2)稀釋所得殘餘物且 實加/辰縮（χ2)並用氣仿稀釋所產生產物並再次實施濃縮。 藉由在使用氯仿/甲醇（9··1)β>氣仿/甲醇/氫氧化銨 (90· 10· 80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱 層析純化殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈油狀 物之標題化合物（6 6毫克，3 3 %)。 !H.NMR (400 MHz, d6.DMSO) δ ppm: 1.21-1.32 (m, 4H); 1.33-1.41 (m5 2H); 1.41-1.50 (m, 2H); 2.18 (s? 3H); 2.46-2.58 (m, 4H); 2.61-2.74 (m, 2H); 3.34 (t5 J=6.7 Hz, 2H); 3.48 (t5 /=5.9 Hz5 2H); 3.55 (s, 2H); 4.98- 5.05 (m5 1H); 5.66 (d, J=7.8 Hz5 1H); 6.49 (d? J=9.8 Hz, 1H); 6.90 (d5 >8.2 Hz，1H); 7.06 (d，J=8_2 Hz，1H); 7.26-7.30 (m，1H); 7.31-7.36 (m，2H); 7.39-7.45 (m，1H); 7.69 (d，>7·8 Hz， 1H); 8.16 (d，《7=10·2 Hz，1H)。 MS: 578 [M+l] + 中間體62 3-酼基苯甲酸曱酯 向冷卻至0-5°C溶於30毫升甲醇中之3克（〇 〇 1946莫耳）3_ 疏基苯甲酸溶液中小心添加0.53毫升濃硫酸（95_98%)。使 該反應混合物溫熱至室溫且隨後回流2·5小時。於該時間 後’使該混合物冷卻至0-5°C並再次小心添加〇.13毫升濃硫 酸（95-98%)。使該反應混合物回流h5小時且隨後在室溫下 120460.doc -67- 200811110 攪拌16小^在減壓下絲溶劑並使殘餘物溶於乙酸乙醋 中用4 /〇 NaHC03水溶液（χ2)、水及鹽水洗務所得溶液。 刀離有機層，乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。得到呈油狀物之 標題化合物。（2.81克，85.9%)。 中間體63 3-(環戊基硫）苯甲酸甲酯 將溶於95毫升乙腈中之2.35克中間體62(0.014〇莫耳）、 1.50毫升溴環戊烷（2·〇8克，〇 〇14〇莫耳）及* 55克 Cs2C〇3(0.0140莫耳）之溶液在室溫下攪拌3小時。於該反應 時間後，藉由在減壓下濃縮去除溶劑。用水處理所得殘餘 物並用乙酸乙酯實施萃取（x2)。合併有機萃取物，用水及 鹽水洗務，乾燥（MgSCU)並實施濃縮。藉由在使用氣仿/己 烷（1:1) 氯仿今氣仿/曱醇（50:1至15:1)作為洗脫劑實施梯 度洗脫之矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜部分並實 施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（2_ 18克，65.9%)。 中間體64 3-(環戊基確醯基）苯曱酸甲酯 向使用冰水浴冷卻之溶於54毫升二氣甲烷中之2.16克中 間體63 (0.009 14莫耳）溶液中以數份添加4.10克3-氣過苯曱 酸（0.01 829莫耳）。使該反應混合物溫熱至室溫並攪拌64小 時。在該製程期間形成白色固體。用二氣甲烷稀釋該反應 混合物（該白色固體溶解）並用4% NaHC03水溶液（檢測含水 層之鹼性pH)及用水洗滌所得溶液。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)並實施濃縮。藉由在使用氣仿作為洗脫劑之矽膠 120460.doc -68 * 200811110 上管柱層析純化所得殘餘物。得到呈油狀物之標題化合 物。（2.14克，87.3%)。 中間體65 3-(環戊基磺醯基）苯甲酸 向溶於95毫升四氫呋喃及95毫升水中之1945毫克（7·249 毫莫耳）中間體64溶液中添加346毫克（14·447毫莫耳）氫氧 化鋰。將泫反應混合物在室溫下劇烈攪拌16小時。藉由在 減壓下濃縮去除四氫吱喃。用15〇毫升水稀釋所得殘餘物 並使用HC1 2 Ν酸化該水溶液（ρΗ=3)。用氯仿（2χΐ⑼毫升） 萃取該酸性水溶液。合併有機萃取物，㈣⑽叫並在 減壓下實施濃縮以得到呈白色固體之標題化合物（157〇毫 克，85.2%) 〇 中間體66 3-(環戊基磺醯基）-N-甲基苯甲醯胺 向冷卻至0-5°C之溶於47毫升氣仿（不含乙醇）中之141〇毫 克（5.545 ¾莫耳）中間體65溶液中添加三滴無水二甲基甲醯 胺及〇·75毫升㈢8毫克，8·887毫莫耳)草醯氯。將該反應 混合物在0-5 °C下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌2小時，然後 在減壓下實施濃縮。將氣仿（不含乙醇）添加至殘餘物中並 再次》辰縮該溶液（x2)。將所得殘餘物溶於28毫升無水四氫 呋喃中並冷卻至-30°C。緩慢添加用20毫升四氫呋喃稀釋 之溶於四氫呋喃中之19毫升（38毫莫耳）可購得2 M甲基胺 溶液之溶液。放置該反應混合物以溫熱至室溫並繼續攪拌 16小時。於該反應時間後，在減壓下濃縮該反應混合物。 120460.doc -69- 200811110 將所传殘餘物 >谷於氣仿中並用水洗條有機溶液（χ2)。分離 有機相，乾燥（MgSCU)並在減壓下實施濃縮。將氯仿添加 至殘餘物中並使該溶液濃縮至乾燥狀態（χ2)。得到呈油狀 物之標題產物（1467毫克，99%)。 中間體67 環戊基磺醯基）苄基】甲基胺 在A氣氛下於室溫下向溶於13〇毫升無水四氫吱喃中之 1467毫克（5.487毫莫耳）中間體66溶液中緩慢添加19·2毫升 (19.20毫莫耳）硼烷-四氫呋喃錯合物（1撾溶液於四氫呋喃 中）。使该反應混合物回流2.5小時。於該反應時間後，使 该混合物冷卻至室溫並緩慢添加一新量取（9·6毫升，9 耄莫耳）的硼烷-四氫呋喃錯合物（丨Μ溶液於四氫呋喃中 使该反應混合物回流1 ·5小時並在室溫下攪拌過夜。於該 反應時間後，逐滴添加甲醇（6·7毫升），並使所得混合物回 流30分鐘。藉由在減壓下濃縮去除溶劑。將所得殘餘物溶 於175毫升曱醇中，並添加2毫升濃HC1。使該混合物回流 30分鐘。於冷卻後，在減壓下去除溶劑。用3〇〇毫升水處 理所得殘餘物並用乙醚（lx60毫升）實施萃取。分離含水相 並用固體KWO3實施鹼化。用氯仿（3x75毫升）萃取該鹼性 溶液。合併有機萃取物，乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。藉由 在使用氯仿/甲醇（25:1+4:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之石夕 膠上管柱層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並濃縮至乾 燥狀態以得到呈油狀物之標題化合物。（11〇2毫克， 79·30/〇)。 120460.doc -70- 200811110 中間體68 2_(6-{2-[[3-(環戊基磺醯基）苄基](甲基）胺基]己氧基}己 基）-1Η-異吲哚-i，3(2H)-二酮 將溶於10毫升無水二曱基甲醯胺中之η 02毫克（4.3 50毫 莫耳）中間體67、1459毫克（3 ·949毫莫耳）中間體4及387毫 克（4.607毫莫耳）NaHC03之混合物在7(TC下於Ν2氣氛下攪 拌22小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下去除溶 劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取（χ3)。合併有 機萃取物，用水（x2)及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並實施濃 縮。藉由在使用氯仿/甲醇（1 〇〇: 1今4:1)作為洗脫劑實施梯 度洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。合併適宜部分 並實施濃縮。得到呈油狀物之標題產物。（1438毫克， 69.1%) 〇 中間體69 6_{2-[[3-(環戊基磺醯基）苄基](甲基）胺基】乙氧基}己烷- 1_胺 向溶於19毫升乙醇中之929毫克（1.764毫莫耳）中間體68 溶液中以數份添加0.32毫升（0.33克，6.59毫莫耳）單水合 肼，藉由HPLC-MS監測反應進展情況。將該反應混合物在 回流溫度下攪拌8小時並在室溫下攪拌78小時。在該製程 期間形成白色固體。用5毫升乙醇稀釋該反應混合物並實 施過濾。用乙醚/乙醇4:1混合物洗滌固體並丟棄。合併濾、 液並實施濃縮。用60毫升氯仿處理所得殘餘物以得到固 體，對其實施過濾，用氣仿洗滌並丟棄。合併濾液並實施 120460.doc -71 · 200811110 濃縮。藉由在使用氣仿/曱醇（15:1)+氯仿/曱醇/氫氧化銨 (90:10:1+ 80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱 層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈 油狀物之標題化合物（382毫克，54.6%)。 中間艎70 8-(苄氧基）-5-{(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基】氧 基}-2-[(6-{2-[[3-(環戊基-磺醯基）苄基](甲基）胺基]乙氧基} 己基）胺基]乙基}啥琳- 2(1 H)-酮 向溶於1.31毫升無水二甲亞砜中之538毫克（1·10毫莫耳） 8-(苄氧基）-5-((lR)-2-溴]·{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧基}乙基）喹啉-2(1 H)-酮（美國專利第20040059116號）及 437毫克（1·1〇毫莫耳）中間體69之溶液中添加278毫克（3·31 毫莫耳）NaHC03及247毫克（1·65毫莫耳）Nal。將該混合物 在120°C下於A氣氛下攪拌2小時。使該反應混合物冷卻， 用水處理，並用乙酸乙酯實施萃取（x2)。合併有機萃取物 並用水及鹽水洗滌，用MgS04乾燥並濃縮至乾燥狀態。藉 由在使用氣仿/曱醇（75 ·· 1 1 5 :1)作為洗脫劑實施梯度洗脫 之矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜部分並濃縮至乾 燥狀態。得到呈油狀物之標題化合物。（399毫克，45°/〇)。 中間體71 8-(苄氧基）-5-{(lR)-2-[(6-{2-[[3_(環戊基磺醯基）苄基](甲 基）胺基]乙氧基}己基）胺基]_1_羥乙基}喹啉-2(1H)·酮 向溶於8.5毫升四氫呋喃中之427毫克（0·531毫莫耳）中間 體70溶液中添加存於Si〇2上之671毫克（0.67-1 ·0毫莫耳）四 120460.doc -72- 200811110 丁基氟化銨（容量（FU.iM.S毫莫耳/克）。將該混合物在室 脈下於％氣氛下攪拌22小時。用四氫呋喃稀釋該反應混合 物並實施過濾。用四氫呋喃且用氯仿/曱醇/氫氧化銨 (90· 1 〇· 1)之混合物洗務固體。合併渡液並在減壓下實施濃 縮。藉由在使用氯仿/甲醇（15:1至4:1)+氣仿/甲醇/氫氧化 銨（9 0:1 〇: 1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純 化所得殘餘物。得到呈油狀物之標題化合物（328毫克， 89.6%) 〇 實例14 5-{(lR)-2-[(6-{2-[[3-(環戊基磺醯基）苄基】（曱基）胺基】乙氧 基}己基）胺基】-1-經乙基}-8·經基啥琳-2(1H)_酮
向溶於32毫升甲醇中之322毫克（0.467毫莫耳）中間體71 溶液中添加15毫克Pd/C(10%)，且在室溫下對該混合物實 施氫化（Hz氣室壓力），藉由HPLC-MS監測反應進展情況。 分別在19小時及91小時時再將兩份pd/C (10%)即7毫克及 10毫克添加至該反應混合物中。總反應時間為14〇小時。 過濾觸媒並在減壓下去除溶劑。藉由在使用氯仿/甲醇/氫 氧化銨（90:1 0:1)作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所產生 油。得到呈油狀物之標題化合物（112毫克，40%)。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.26-1.37 (m, 4H)· 120460.doc -73- 200811110 1.37 1.71 (m5 8H); 1.75-1.97 (m3 4H); 2.23 (s, 3H); 2.51-2.63 (m5 4H); 2.65-2.80 (m5 2H); 3.35-3.44 (t, /=6.5 Hz, 2H); 3.49-3.60 (t? J=5.8 Hz, 2H); 3.68 (s5 2H); 3.72-3.87 (m，1H); 5·01·5·11 (dd，>7·4 Hz，J=4.4 Hz，1H); 6.54 (d， / 9.9 Hz，1H)，6.95 (d，J=8.0 Hz，1H); 7.11 (d，/=8.0 Hz， 1H); 7.60-7.74 (m? 2H); 7.77-7.84 (m5 1H); 7.86 (s5 1H)； 8.21 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 〇 MS: 600 [M+l] + 中間體72 (2-羥乙基）胺基甲酸第三·丁基苄基酯 向冷部至8-101之溶於100毫升二氧雜環己烷中之47毫 升（5.0克，33.1¾莫耳）2_(苄基胺基）乙醇溶液中緩慢添加 溶於12毫升水中之^克⑺」毫莫耳）Na〇H溶液。使該混 合物保持在5°C並逐滴添加溶於5〇毫升二氧雜環己烷中之 7·22克（33.1宅莫耳）二碳酸二_第三-丁基酯溶液。將該反應 混合物在5°C下攪拌1小時並在室溫下攪拌72小時。於該反 應時間後，在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘餘物並用 乙酸乙S旨萃取數次。合併有機萃取物，乾燥（MgS04)並濃 縮至乾燥狀態。藉由在使用己烷/乙酸乙酯（90:10 + 50·.50) 作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化所產生產 物。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合 物。（6.51 克，78.4❶/〇)。 中間體73 {2-[(6·溪己基）氧基】乙基}胺基甲酸第三·丁基节基醋 120460.doc -74- 200811110 將6.51克（25.9毫莫耳）中間體72、11.9毫升（18.9克，77.7 毫莫耳）1，6-二溴己烷、250毫克（〇·78毫莫耳）四丁基溴化銨 及19.5¾升32% (w/v) NaOH溶液之混合物在室溫下機械擾 拌16小時。於該反應時間後，用1〇〇毫升水處理該混合 物。分離有機相並用乙醚（2 XI25毫升）萃取含水相。合併 所有有機相，乾燥（MgSCU)並實施濃縮。藉由管柱層析純 化所得殘餘物。首先，將己烷用作洗脫劑以分離殘餘丨，6_ 二溴己烷。使用己烷/乙酸乙酯（95:5)繼續管柱層析以洗脫 呈油狀物得到之標題化合物。（7.5克，69 8%)。 中間體74 (2-{[6_(1，3_二氧代·ι，3_二氫-2H-異吲哚_2_基）己基】氧基} 乙基）胺基甲酸第三-丁基苄基酯 向溶於33毫升無水二甲基甲醯胺中之75克（1819毫莫耳） 中間體73溶液中添加3.88克（2〇.92毫莫耳）酞醯亞胺鉀。將 該混合物在75 °C下攪拌6小時。在減壓下去除溶劑。用水 (250¾升）處理殘餘物並用乙醚（3χ125毫升）進行萃取。合 併有機萃取物，用水（100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，乾 燥（MgSCU)並實施濃縮。藉由在使用己烷/乙酸乙酯（8〇:2㈠ 作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。得到呈油 狀物之標題產物（7.27克，83.6%)。 中間體75 {2-[(6-胺基己基）氧基】乙基}苄基胺基甲酸第三-丁基酯 向溶於毫升乙醇中之7.27克（15.14毫莫耳）中間體74溶 液中添加1.29毫升(25·73毫莫耳)單水合肼。使該混合物在 120460.doc -75- 200811110 100°C下攪拌5小時且在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶 劑。用氯仿處理所得殘餘物並過濾所得固體，用氯仿洗滌 並丢棄。合併濾液並實施濃縮。將氯仿添加至殘餘物中並 重複處理（x3)。藉由在使用氣仿/甲醇/氫氧化銨（90:1〇:1) 作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。得到呈油 狀物之標題化合物。（4·ΐ3克，77.9%)。 中間體76 [2-({6·[(2-經基-2-{8-[(4-甲氧基苄基）氧基】_2·氧代二 氫喹啉_5-基}乙基）胺基】己基}氧基）乙基】胺基甲酸第三-丁 基节基S旨 將溶於26·7毫升無水二曱亞砜中之1200毫克（3 _42毫莫耳） 中間體75及1582毫克（4.45毫莫耳）中間體60溶液在室溫下 於A氣氛下攪拌5小時。於該反應時間後，添加16毫升甲 醇，並使所得混合物冷卻至〇-5 。以數份添加388毫克 (10.26¾莫耳）硼氫化鈉。將該反應混合物在下攪拌 20分鐘並在室溫下攪拌過夜（在沁下）。用2〇〇毫升四氫呋 喃稀釋該反應混合物並用2〇〇毫升飽*NH4C1水溶液洗滌所 得溶液。分離水溶液並用四氫咬喃進行萃取（χ2)。合併四 氫呋喃萃取物並在減壓下實施濃縮。將乙醇添加至殘餘物 中並實施濃縮。用氣仿稀釋所得殘餘物並再次實施濃縮。 藉由在使用氯仿/甲醇（75:1 + 50:1)作為洗脫劑實施梯度洗 脫之矽膠上管柱層析純化所得油。得到呈油狀物之標題化 合物。（600毫克，26%)。 實例15 120460.doc -76 - 200811110 5 [2 ({6-【2-(节基胺基）乙氧基】己基）胺基）小經乙基】_8經 基喹啉-2(1H)-嗣
向洛於15¾升乾燥二氯甲烷中之48〇毫克（〇·71毫莫耳）中 間體76溶液中添加〇·547毫升（71毫莫耳）三氟乙酸。將該 混合物在室溫下攪拌2小時並再次添加〇·547毫升（71毫莫 耳）二氟乙酸。繼續攪拌1小時。於該反應時間後，在減壓 下去除溶劑。用二氣甲烷稀釋殘餘物並實施濃縮（χ2)。用 混合物氯仿/甲醇/氫氧化餒（80:20:2)稀釋所得殘餘物並實 施濃縮（χ3)。用二氯甲烷稀釋殘餘物並再次實施濃縮 (χ2)。藉由在使用氣仿/曱醇（15:1至9:1)氣仿/甲醇/氫氧 化銨（90:10:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠（25克）上管 柱層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。藉由 在使用氣仿/甲酵/氮氧化錄（95:5:0.5)今（90:10:1)作為洗脫 劑之矽膠（Varian Bond Elut Si，10克）上管柱層析再次純化 所產生產物。得到呈油狀物之標題產物。（88毫克， 27.2%) 〇 H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.27-1.38 (m5 4H); 1.39-1.49 (m，2H); 1.49-1.60 (m，2H); 2·53-2·65 (m，2H); 2.65-2.82 (m，4H); 3.36-3.44 (t，7=6.5 Hz，2H); 3.45-3.53 (t， /=5.8 Hz, 2H); 3.76 (s? 2H); 5.04-5.13 (dd? J=7.6, J=4.3 120460.doc -77- 200811110
Hz，1H); 6.52-6.60 (m，1H); 6.93-7.01 (m，1H); 7.09-7.16 (m? 1H)； 7.23-7.32 (m5 1H); 7.32-7.41 (m? 4H); 8.20-8.28 (m，1H)。 MS: 454 [M+l] + 中間趙7 7 3-[{(13R)_i3-[4-(苄氧基）·3_(甲醯基胺基）苯基】_ l5，15，16，16-四甲基4，14-二氧雜-ll-氮雜-15-發雜十七娱；-1-基}(甲基）胺基]苯甲醯胺 將溶於7.8毫升乾燥二甲亞砜中之2_78克（5 99毫莫耳）[2_ (苄氧基）-5-((111)-2_溴-1-{[第三_丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基}乙基）本基]甲醯胺（WO 2004/011416中間體4)、2.03克 (6.59毫莫耳）中間體45、2·5克（17.94毫莫耳）K2C03及1.0克 (6.60毫莫耳）NaI之混合物在120°C下攪拌1小時。於該時間 後，使5亥反應混合物冷卻，用1 〇 〇毫升水處理並用乙酸乙 酯（2 XI 00毫升）進行萃取。合併有機萃取物，用水（1〇〇毫升） 及鹽水（100¾升）實施洗務’乾燥（MgS04)並在減壓下實施 濃縮之。藉由在用氣仿/甲醇（98:2今95:5)洗脫之矽膠上管 柱層析純化所得殘餘物。標題化合物產率為2·24克 (54%) 〇 中間體78 3-[(3-{[6-({(2R)-2-[4-(苄氧基）-3-(曱醯基胺基）苯基卜2-羥 乙基}胺基）己基]氧基}丙基）（曱基）胺基]苯甲醯胺 向溶於29毫升乾燥四氫呋喃中之161克（2,32毫莫耳）中 間體77溶液中添加^丨克（3.50毫莫耳）四丁基氟化銨三水 120460.doc -78- 200811110 合物。將該混合物在室溫下於比氣氛下攪拌17小時。於該 反應時間後，在減壓下去除溶劑。用乙酸乙酯稀釋所得殘 餘物並用NaHC〇3 (4%水溶液）、水及鹽水洗滌所得溶液， 乾餘（MgS〇4)並實施濃縮。藉由在用氯仿/甲醇（95:5 + 90:10)洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。標題化合 物產率為989毫克（73.7%)。 實例16 3-[(3_{[6-({(2R)-2-[3·(甲醯基胺基）-4-經基苯基卜2_經乙基} 胺基）己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯曱醯胺
向溶於20毫升乙醇中之989毫克（1·71毫莫耳）中間體78溶 液中添加98毫克Pd/C(10%)。在室溫下於0,207 Mpa下對該 混合物實施氫化17小時。過濾觸媒並使濾液在減壓下濃 縮。藉由在使用氯仿+氣仿/甲醇（90:10)«>氣仿/甲醇/氫氧 化銨（90:10:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析 純化所得殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈乾燥 發泡體狀標題化合物（562毫克，67.4%)。 W-NMR (300 MHz,甲醇-D4) δ ppmM.28-1.47 (m，4H); 1·48·1·67 (m，4H); 1.74-1.91 (m，2H); 2·62_2.73 (m，2H); 2.75-2.87 (m，2H); 2.97 (s，3H); 3.37-3.55 (m，6H); 4·66_ 4·73 (m，1H); 6.80-6.85 (m，1H); 6·88-6.94 (m，lH);6.96-7·03 (m，1H); 7.06-7.13 (m，1H); 7.18-7.31 (m，3H); 8.05 (s， 120460.doc -79- 200811110 1H); 8.29 (s5 1H) 〇 MS: 487 [M+l] + 中間體79 {2-[(6-{[2_(2,2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己環-6-基）-2•經乙 基]胺基}己基）氧基】乙基}胺基曱酸第三-丁基苄基輯 向溶於30毫升乙腈中之0.68克（1.64毫莫耳）中間體73及 0.43克（1.92毫莫耳）2-胺基_1_(2,2_二甲基-4H_1，3-苯并二氧 己環-6-基）乙醇（WO 2006/122788)溶液中添加0.25克（1.8 i 毫莫耳）K2C〇3。將該混合物在85-90°C下攪拌6.5小時並在 室溫下繼續攪拌過夜。在減壓下去除溶劑並用水處理所得 殘餘物。用乙酸乙酯萃取水溶液（x3)。合併有機萃取物並 用水及鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)並實施濃縮。藉由在石夕膠 上使用氣仿+氣仿/甲醇（90:10)+氯仿/甲醇/氫氧化錢 (90:10:1)(僅在結束時）作為洗脫劑實施梯度洗脫之管柱層 析法純化殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮。得到呈油狀 物之標題化合物（468毫克，51.2%)。 實例17 4-【2-({6-[2-(苄基胺基）乙氧基】己基}胺基）-；[_羥乙基卜2-(經 甲基）苯酚
向溶於7毫升乙酸乙酯中之650毫克（1· 17毫莫耳）中間體 79溶液中添加7毫升2 n HC1水溶液。將該反應混合物在室 120460.doc -80 - 200811110 溫下劇烈攪拌20小時。於該反應時間後，用水稀釋該混合 物並添加固體Κπ〇3(至pH=10)，同時加以攪拌。用乙酸乙 酯萃取所得混合物（x2)。合併萃取物，乾燥（MgS04)並進 行蒸發。藉由在用氯仿/甲醇/氫氧化銨（97:3:0.3)洗脫之石夕 膠上管柱層析純化所得殘餘物。 將所得產物（2 17毫克）溶於25毫升1 N HC1中，並用乙醚 (10毫升）及用乙酸乙酯（10毫升）萃取酸性溶液。使用固體 K2C〇3中和該水溶液（pH=7-8)並用少量體積乙醚及用少量 體積乙酸乙S旨實施萃取。用NaCl飽和所產生水溶液並用乙 酉文乙S曰實施窮盡性萃取。合併乙酸乙g旨萃取物，乾燥 (MgSCU)並濃縮至乾燥狀態，得到65毫克（13·4%)標題產 物〇 W-NMR (300 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm: 1.27-1.46 (m，4H); 1.46-1.64 (m，4H); 2.60-2.71 (m，2H); 2.71-2.85 (m，4H); 3.40-3.48 (m，2H); 3.50-3.59 (m，2H); 3.77 (s，2H); 4.65 (s， 2H); 4.68-4.75 (m3 1H); 6.72-6.79 (m5 1H); 7.08-7.14 (m5 1H); 7.23-7.38 (m，6H)。MS: 417 [M+l] + 中間體80 l-(3-{(l4R)-l4_[8_(苄氧基）·2_ 氧代-12-二氩喹啉-5_基卜 2，16，16，17，17-五-甲基-5，15_二氧雜-2，12-二氮雜_16-發雜十 八烷-l-基}苯基）嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮 向溶於5.1毫升無水二甲亞砜中之2〇86毫克（4·27〇毫莫耳） 8_(苄氧基）-5-((lR)-2-溴-1-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧基}乙基）喹啉-2(1 H)-酮（美國專利第20040059116號）及 120460.doc -81 - 200811110 1605毫克（4.285毫莫耳）中間體58之溶液中添加4〇1毫克 (4·7?3毫莫耳）NaHC〇3及64毫克（0.427毫莫耳）NaI。將該混 合物在140°C下於A氣氛下攪拌i小時。用水〇〇〇毫升）處 理垓反應混合物並用乙酸乙酯（2 X 7 5毫升）實施萃取。合併 有機萃取物並用水（x2)及鹽水洗滌，用MgS〇4乾燥並濃縮 至乾燥狀態。藉由在使用氯仿/甲醇（25:1至1〇:1)作為洗脫 劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜 部分並濃縮至乾燥狀態。得到呈油狀物之標題化合物。 (1448毫克，43.4%)。 中間體81 1"(3-{[(2-{[6-({(2R)-2_[8-(苄氧基）·2_氧代-l，2-二氫啥琳-5_ 基】經乙基}胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】甲基}苯基) 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 向溶於13.1毫升四氫呋喃中之1442毫克（1.844毫莫耳）中 間體80溶液中添加873毫克（2.767毫莫耳）四丁基氟化銨三 水合物。將該混合物在40°C下於氮氣氛下攪拌1小時。在 減壓下去除溶劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取 (x2)。合併有機萃取物並用水（χ2)及鹽水洗滌，用MgS〇4 乾燥並濃縮至乾燥狀態。得到呈乾燥發泡體狀標題化合物 (1095毫克，88.9%)且無需進一步純化即可使用於下一步 驟中。 實例18 l-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2_(8_ 羥基-2-氧代 _1，2_ 二氫啥 琳-5-基）乙基]胺基}己基）氧基】乙基甲基）胺基]甲基丨苯基） 120460.doc -82 - 200811110 嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮
向溶於110毫升曱醇中之1089毫克（1.631毫莫耳）中間體 81溶液中添加54毫克Pd/C (10%)，並在室溫下對該混合物 實施氫化（Hz氣室壓力），藉由HPLC-MS監測反應進展情 況。分別在40小時及112小時時將兩份27毫克Pd/C (10%) 再添加至該反應混合物中。總反應時間為156小時。過渡 觸媒並在減壓下去除溶劑。藉由在使用氣仿/甲醇/氯氧化 ♦膠上管桎 。得到呈乾 銨（90:10:1">85:15:1·5·>80··20:2)作為洗脫劑之 層析純化所產生油。合併適宜部分並進行蒸發 燥發泡體狀標題化合物（557毫克，59.1%)。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm： i 2l.i , • A*i2 (m5 4H)· 1.36-1.40 (m，2H); 1.43-1.48 (m，2H); 2.18 ， v 5 2.46^ 2·58 (m，4H); 2.64-2.74 (m，2H); 3.32-3.36 it ou、 A 2H); 3 46_ 3.49 (t, 2H); 3.55 (s5 2H); 4.99-5.06 (m, 1H)； 5.66 • H »/=7 9
Hz，1H); 6·49 (d，J=9.9 Hz，1H); 6.91 (d，>8·2 取 · 7.06 (d，J=8.0 Hz，1H); 7.25-7.31 (m，1HV 7 ”1H)’ ’ · *"7.37 (m， 2H); 7.38-7.46 (m，1H); 7.69 (d，J=7.7 Hz，iH). 8 17 /=9.9 Hz，1H)。 M S: 5 7 8 [ M +1 ] + 中間體82 120460.doc -83- 200811110 3-[(第三-丁基胺基）續醯基]苯曱酸 在0C下向溶於80毫升二氯曱烷中之5.0克（〇·〇227莫耳） 3-(氣磺醯基）苯甲酸溶液中添加溶於2〇毫升二氯甲烷中之 8·4毫升（0.0799莫耳）第三-丁基胺。將該混合物在〇〇c下攪 拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。在該反應期間形成白色 固體。過濾固體並用1 〇毫升二氣曱烷進行洗滌。丟棄濾 液。將该固體倒入1 〇〇毫升水中並緩慢添加5 N HC1水溶液 (同時加以攪拌）直至溶液呈酸性pH為止。將該混合物在室 溫下攪拌3 0分鐘。形成新的固體，對其實施過濾，用水洗 滌並在真空爐中於45°C下乾燥（p2〇5)。得到4.21克（72.1%) 標題化合物。（產物闌述於WO 99/24461中）。 中間體83 3-[(第三-丁基胺基）磺醯基卜N-甲基苯甲醯胺 在0-5 C下向溶於135毫升氣仿（不含乙醇）中之4·2克 (0.0163莫耳）中間體82溶液中添加四滴無水二甲基甲醯胺 及2.24¾升（0.0265莫耳）草醯氯。將該反應混合物在〇_5〇c 下授拌15分鐘且在室溫下攪拌2小時。於該反應時間後， 在減壓下濃縮該混合物。將氣仿（不含乙醇）添加至殘餘物 中並再次實施濃縮（x2)。將所得殘餘物溶於82毫升無水四 氫呋喃中並冷卻至-30°C。在該溫度下，緩慢添加溶於四 氫呋喃中之56毫升（0.1120莫耳）可購得2 M甲基胺溶液。放 置该反應混合物以溫熱至室溫並攪拌丨6小時。蒸發溶劑。 將所得殘餘物溶於氣仿中並用水洗滌溶液（χ2)，乾燥 (MgSCU)並實施濃縮。將氣仿添加至殘餘物中並再次實施 120460.doc • 84 - 200811110 濃縮（x2)。得到呈固體之標題產物（3·94克，89·3%)。 中間體84 Ν-(第三-丁基）-3-[(甲基胺基）甲基】苯磺醯胺 在室溫下向在N2氣氛下溶於34毫升無水四氫呋喃中之 396毫克（1.465毫莫耳）中間體83溶液中缓慢添加512毫升 (5.12毫莫耳）硼烷-四氫呋喃錯合物（1 “溶液於四氫呋喃 中）。使該反應混合物回流16小時。於該反應時間後，使 該混合物冷卻至室溫並緩慢添加新量取的5 ·丨2毫升（5 ·丨2毫 莫耳）硼烷-四氫呋喃錯合物（1 M溶液於四氫呋喃中）。使該 反應混合物回流5小時並在室溫下繼續攪拌丨6小時。逐滴 添加甲醇（2·3 8毫升）並使該混合物回流3〇分鐘。於冷卻至 至溫後，蒸發溶劑。將所得殘餘物溶於67毫升曱醇中，緩 k添加0.53毫升濃HC1水溶液並使該混合物回流3〇分鐘。 蒸發溶劑。用88耄升水處理所得殘餘物並用乙醚（26毫升） 實施萃取以去除某些雜質。分離酸性含水相並用固體 κκΟ3實施鹼化。用氯仿萃取該鹼性溶液（χ3)。合併有機 萃取物，乾燥（MgSCU)並實施濃縮。得到呈油狀物之標題 化合物（320毫克，85.3%)。 中間體85 N-(第三-丁基）-3·{[(2·{[6-(1，3-二氧代二氩-211-異 〇引 哚-2-基）己基】氧基}乙基甲基）胺基】甲基}苯磺醯胺 向溶於4.5¾升無水二甲基甲醯胺中之675毫克（1 μ毫莫 耳）中間體4及469毫克（1.83毫莫耳）中間體84之溶液中添加 178毫克（2.12毫莫耳）NaHC〇3並將該混合物在7〇〇c下劇烈 120460.doc -85- 200811110 授拌20小時（在N2氣氛下）。添加新量取的NaHC03 (178毫 克’ 2· 12毫莫耳）’並將該混合物在7〇下再擾拌6小時。 使該反應混合物冷卻至室溫，在減壓下去除溶劑且用水處 理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取（x2)。合併萃取物，用水 及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並實施濃縮。 將所得產物溶於180毫升乙醚中並用2 N HC1 (3x180毫升） 萃取謎溶液。合併酸性萃取物並用固體K2c〇3實施鹼化 (pH>12)。用乙酸乙酯萃取該驗性溶液（χ3)。合併有機萃取 物，用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮至乾燥狀態。得到 呈油狀物之標題產物（716毫克，73.9%) 中間體86 3· {[{2-[(6-胺基己基）氧基]乙基}(甲基）胺基】甲基卜N (第 三-丁基）苯·磺醯胺 向溶於7毫升乙醇中之709毫克（1.338毫莫耳）中間體85溶 液中添加0.097毫升（1.996毫莫耳）單水合肼。將該反應混 合物在室溫下攪拌20小時。藉由HPLC-MS監測反應進展情 況並經116小時之時段以數份再添加0.175毫升（3·6〇毫莫耳） 單水合肼。在室溫下總反應時間為136小時。在該製程期 間形成白色固體。過濾反應混合物，用乙醇洗滌固體並丟 棄。合併遽液並在減壓下實施濃縮。用氯仿處理殘餘物並 過濾所得固體。丟棄固體，濃縮濾液，並藉由在使用氯 仿/甲醇（15:1) +氯仿/甲醇/氫氧化銨（90:1〇: 1至80.20,2)作 為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化所得殘餘 物。得到呈油狀物之標題化合物（286毫克，53.4%丨。 120460.doc -86- 200811110 中間體87 3_{(14R)-14-[M节氧基）_2•氧代Μ·二氫喹啉_5_基】_ 2，16，16，17，17-五-曱基_5，15_二氧雜_2，12_二氣雜_16_梦雜十 八烧_1_基}-N_(第三·丁基）苯確醜胺 向溶於1毫升無水二曱亞石風中之342毫克（0.701毫莫耳）8_ (苄氧基）-5-((lR)-2-溴-1-{[第三-丁基（二曱基）甲矽烷基]氧 基}乙基）喧啉_2(1H)-酮（美國專利第2〇〇4〇〇59116號）及280 毫克（0.701毫莫耳）中間體86之溶液中添加65毫克（〇771毫 莫耳）NaHC〇3及11¾克（0.07¾莫耳）Nal。將該混合物在 140°C下於A氣氛下攪拌1小時。使該反應混合物冷卻至室 溫’用水處理並用乙酸乙自旨實施萃取（X2)。合併有機萃取 物且用水（x2)及鹽水洗務’乾燦（MgS〇4)並濃縮至乾燥狀 態。藉由在使用氣仿/曱醇（50:1至15:1)作為洗脫劑實施梯 度洗脫之矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜部分並濃 縮至乾综狀悲。付到呈油狀物之標題化合物。（253毫克， 44.8%) 〇 中間體88 3-{[(2_{[6_({(2R)_2-[8-(苄氧基）_2·氧代 _1，2_ 二氮啥琳 | 基]-2·經乙基}胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】甲基卜N_ (第三-丁基）苯磺醯胺 向溶於2.2毫升四氫呋喃中之247毫克（0.306毫莫耳）甲間 體87溶液中添加145毫克（0.459毫莫耳）四丁基氟化銨三水 合物。將該混合物在40°C下於氮氣氛下攪拌1小時。在減 壓下去除溶劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙醋實施萃取 120460.doc -87- 200811110 (χ2)。合併有機萃取物且用水（χ2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)&辰縮至乾燥狀態。藉由在使用氯仿+氣仿/甲醇 (50:1至4:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純 化殘餘物。得到呈油狀物之標題產物（144毫克，67.9%)。 實例19 N-(第三-丁基）_3_{[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基 _2-(8_羥基·2_氧代- 二氫喹啉_5_基）乙基】胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基】 曱基}苯磺醯胺
向溶於14毫升甲醇中之143毫克（〇·2〇64毫莫耳）中間體88 >谷液中添加7毫克Pd/C (10%)，並在室溫下對該混合物實 施氫化（H2氣室壓力），藉由hplC-MS監測反應進展情況。 在開始17小時時再添加一份7毫克pd/c (1〇%)至該反應混 a物中。總反應時間為85小時。過濾觸媒並在減壓下去除 命劑。藉由在使用氯仿+氣仿/甲醇（5〇: 1至4: j )+氣仿/甲 醇/氫氧化銨（90:10:1至80:20:2)作為洗脫劑之矽膠上管柱 層析純化所產生油。得到呈乾燥發泡體狀標題化合物（52 毫克，41.9%)。 H-NMR (300 MHz5 DMS〇-d6) δ ppm: 1.06 (s, 9H); 1.21-(m5 4H); 1.33-1.41 (m5 2H); 1.41-1.51 (m? 2H); 2.16 (s? 3H); 2.45-2.57 (m，4H); 2.60-2.73 (m，2H); 3.33 (t，J=6.4 120460.doc •88. 200811110
Hz, 2H); 3.48 (t? J=5.9 Hz? 2H); 3.58 (s5 2H); 4.97-5.04 (m3 1H); 6.49 (d, J=9.6 Hz? 1H); 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.06 (d? J=8.2 Hz, 1H); 7.46-7.52 (m, 2H); 7.66-7.73 (m3 1H); 7·78 (s，1H); 8.16 (d，J=10.2 Hz，1H)。 MS: 578 [M+l] + 中間體89 ({2-[(5-溴戊基）氧基]乙氧基}甲基）苯 將2·(苄氧基）乙醇（ι〇·〇克，〇·〇657莫耳）、1，5_二溴戊烷 (3 3.3毫升’ 0.2447莫耳）、四丁基溴化錄（ι·3克，0.0040莫 耳）及50毫升（〇·4〇莫耳）8 N Na0H水溶液之混合物在室溫下 劇烈擾拌17小時。使該反應混合物在水與己烧之間分配。 分離己烧相並用水、甲醇（少量體積）、水及鹽水洗滌，乾 無（MgS〇4)並實施濃縮。藉由在減壓下蒸餾去除過量丨，％ 二漠戊烧。得到呈無色油狀物之標題化合物〇4 74克， 74.5%) 〇 中間體90 2-{5-[2-(苄氧基）乙氧基】戊基卜111-異吲哚-1，3(211)-二酮 向溶於76毫升二甲基甲醯胺中之16· 118克（0.0535莫耳） 中間體89溶液中添加11 894克（〇 〇642莫耳）酞醯亞胺鉀及 催化量的三己基十四烷基溴化鎸。將該混合物在75。〇下攪 掉3小時且在室溫下攪拌過夜。於該反應時間後，在減壓 下去除溶劑。用水稀釋所得殘餘物並用乙醚萃取所得溶液 (x3)。合併有機萃取物，用水（χ2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物。 120460.doc -89- 200811110 (17.70克，90.03%)。 中間體91 2_[5·(2-經基乙氧基）戊基】_1H異吲哚·二酮 向溶於90毫升甲醇及70毫升乙酸乙酯中之17·7〇克 (0.0482莫耳）中間體90溶液中添加〇9克pd/c (1〇%)。在室 «•下於〇,262 Mpa下對該混合物實施氫化20小時。過濾觸 媒並使濾液在減壓下濃縮》得到呈油狀物之標題化合物 (13.61克’定量產率）。 中間體92 曱烷磺酸2_{[5-(1，3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）戊基] 氧基}乙酯 在0-5C下將溶於57毫升二氣甲烷中之4毫升（0.0515莫耳） 甲烧石頁醯氯溶液緩慢添加至溶於100毫升二氯甲烧中之 13.61克（0.0491莫耳）中間體91及7·5毫升（0.0540莫耳）三乙 胺之溶液中。將該混合物在〇_5。〇下攪拌15分鐘並在室溫 下攪拌4小時。於該反應時間後，用二氯甲烷稀釋並用 NaHC〇3(4%水溶液）（Χ2)及用水洗滌所得溶液，乾燥 (MgSCU)並在減壓下實施濃縮。藉由在使用己烷/乙酸乙酯 (1:1至1:2)作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所得殘餘 物。得到呈油狀物之標題化合物。（12·51克，71.7%)。 中間體93 2-(5-{2-[甲基（2-苯基乙基）胺基】乙氧基}戊基）-1Η-異吲哚_ 1，3(2H)_ 二酮 向溶於21毫升乾燥二甲基甲醯胺中之3.0克（0.00844莫耳） 120460.doc -90- 200811110 中間體92及1.35毫升（0.00928莫耳）N-甲基-苯乙胺之溶液 中添加0.82克（0.00976莫耳）NaHC〇3。將該反應混合物在 7〇°C下攪拌1 7小時。於該時間後，使該反應混合物冷卻至 室溫並在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘餘物並用乙酸 乙酯實施萃取（x2)。合併有機萃取物，用水（Χ2)及鹽水洗 滌’乾燥（MgSCU)並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合 物，藉由在使用氣仿/甲醇（5〇:1至15:1)作為洗脫劑之矽膠 上官柱層析對其實施純化。得到呈油狀物之標題化合物 (2.22克，66.7%)。 中間鱧94 5-{2-[甲基（2-苯基乙基）胺基】乙氧基丨戊烷_1β胺 向溶於21.3毫升乙醇中之2214毫克（5.612毫莫耳）中間體 93溶液中添加0.407毫升（8.374毫莫耳）單水合肼。將該反 應混合物在室溫下攪拌6小時且隨後在6〇 t下攪拌16小 時。使該反應混合物冷卻至室溫並添加〇.2〇4毫升（4187毫 莫耳）單水合肼。在室溫下繼續攪拌68小時。在減壓下去 除溶劑。用氣仿處理殘餘物並實施過濾。丟棄固體，使濾 液濃縮並將所得油溶於乙醚/二氣甲烷5:1之混合物中。用i N NaOH (χ2)、水及鹽水洗滌所得溶液，然後用2 N ^[⑴進 行萃取（x3)。合併酸性萃取物並用固體K2C〇3實施鹼化。 用氣仿萃取該鹼性溶液（χ3)。合併有機萃取物，乾燥 (MgSOO並實施濃縮。藉由在使用氣仿/甲醇（ι5:ι)β>氣仿/ 甲醇/氫氧化銨（90:10:1至80:2〇:2)作為洗脫劑實施梯度洗 脫之矽膠上官柱層析純化所得殘餘物。得到呈油狀物之標 120460.doc •91- 200811110 題化合物（635毫克，42.8%)。 中間體95 8-(苄氧基）_5-{(lR)-l-{[第三·丁基（二甲基）甲矽烷基】氧 基卜2-[(5-{2-[甲基（2-苯基-乙基）胺基]乙氧基}戊基）胺基】 乙基}喹啉-2(1H)-酮 向溶於3.4毫升無水二曱亞石風中之1164毫克（2 _381毫莫 耳）8-(苄氧基）-5-((lR)-2·溴-1-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷 基]氧基}乙基）喹啉_2(1H)_酮（美國專利第20040059116號） 及629毫克（2.378毫莫耳）中間體1〇5之溶液中添加4〇〇毫克 (4.75毫莫耳）仏11(：〇3及70.6毫克（0.4712毫莫耳）化1。將該 混合物在120°C下於N2氣氛下攪拌1小時。使該反應混合物 冷卻至室溫，用水處理並用乙酸乙酯實施萃取（χ2)。合併 有機萃取物，用水（x2)及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮 至乾燥狀態。藉由在使用氣仿/甲醇（15:1 + 1〇:1+4:1)作為 洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併 適且部分並》辰縮至乾燥狀態。得到呈油狀物之標題化合 物。（646毫克，40.4%)。 中間體96 8-(苄氧基）-5-{(lR)-l-羥基_2-[(5-{2-[甲基（2苯基乙基）胺 基】乙氧基}戊基）胺基]乙基}啥琳_2(111)-酮 向溶於6.8毫升四氫呋喃中之64〇毫克（〇·952毫莫耳）中間 體95溶液中添加451毫克（1·429毫莫耳）四丁基氟化銨三水 Τ物。將該混合物在40°C下於氮氣氛下攪拌丨小時。在減 壓下去除洛劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃取 120460.doc -92- 200811110 (X2)。合併有機萃取物且用水（χ2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)並濃縮至乾燥狀態。藉由在使用氣仿/甲醇（丨5:1至 4:1)+氯仿/甲醇/氫氧化銨90:10:1至80..20:2)作為洗脫劑實 施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化殘餘物。得到呈油狀物 之標題化合物（468毫克，88.1%)。 實例20 8-經基-5_{(1R)-1-M基_2-[(5-{2-[甲基（2_苯基乙基）胺基】乙 氧基}戊基）胺基]乙基}啥琳-2(111)-酮
向/谷於56¾升曱醇中之462¾克（0.828毫莫耳）中間體96 溶液中添加46毫克Pd/C (10%)。使該混合物在室溫下氮化 (A氣室壓力），藉由HPLC-MS監測反應進展情況。總反應 時間為1 5 1小時（3 1小時為磁力攪拌且12〇小時為於H2氣室 壓力下靜止）。過濾觸媒並藉由在減壓下濃縮去除溶劑。 藉由在使用氣仿/甲醇/氫氧化銨（80:20:1至8〇:2〇:2)作為洗 脫劑之矽膠上管柱層析純化所得油。得到呈乾燥發泡體狀 標題化合物（298毫克，77°/〇)。 H-NMR (300 MHz，DMSO-(i6) δ ppm: 1.19-1 51 (m 6H). 2.22 (s，3H); 2.45-2.60 (m，6H); 2.60-2.73 (m，4H). 3 31 (t ^=6.3 Hz，2H); 3·4 (t，J=5.9 Hz，2H); 5.00 (dd，J=7 5, 4 5
Hz，1H); 6.48 (d，《7=9.9 Hz，1H); 6.89 (d，>8·2 Hz，1H); 120460.doc •93· 200811110 7.05 (d, /=8.0 Hz, 1H); 7.11-7.29 (m5 5H); 8.16 (d, /=10.2 Hz, 1H)。 MS: 468 [M+l] + 中間體97 3-(環戊基硫）苯曱酸 向溶於loo毫升四氫呋喃及100毫升水中之283〇毫克 (11.97毫莫耳）中間體63溶液中添加59〇毫克（2463毫莫 耳）LiOH。將該混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑。用 50毫升水處理所得殘餘物並用2 N HC1酸化該水溶液 (PH=3)。用氯仿萃取該酸性溶液（χ2)。合併萃取物，用水 及I水洗務，乾燥（MgS〇4)並濃縮至乾燥狀態以得到標題 產物。（2.56克，96.3%)。 中間鱧98 (環戊基硫）_N_甲基苯甲醯胺 向溶於100毫升氯仿（不含乙醇）中之2.564克⑴.53毫莫耳） 中間體97溶液中添加三滴無水二甲基甲酿胺。使該溶液冷 卻至〇-5t並添加溶於10毫升氯仿（不含乙醇）中之i %毫升 (18.44毫莫耳）草醯氯。將該反應混合物在〇_5它下攪拌η 刀鐘且在至’皿下擾拌2小時。在〇_rc下添加新量取的草醯 氯(0.50毫升，5.91毫莫耳)並將該反應混合物在室溫下攪 拌72小時。於該反應時間後，在減壓下蒸發溶劑。將氯仿 (不含乙醇）添加至殘餘物中並再次實施濃縮㈣。將所得 殘餘物溶於60毫升無水四氫咬鳴中並冷卻至_3〇。〇。在該 溫度下’緩慢添加經4G毫升無水四氫吱喃稀釋之溶於四氯 120460.doc -94- 200811110 呋喃中之40毫升（80毫莫耳）可購得2 M甲基胺溶液。放置 該反應混合物以溫熱至室溫並攪拌2小時。蒸發溶劑。將 所得殘餘物溶於氯仿中並用水（χ2)洗滌該溶液，乾燥 (MgSCU)並實施濃縮。將氣仿添加至殘餘物中並再次實施 濃縮（x2)以得到標題產物（2·72克，1〇〇。/〇)。 中間艎99 [3_(環戊基硫）苄基]曱基胺 在室溫下向於A氣氛下溶於171毫升無水四氫呋喃中之 2010毫克（8.540毫莫耳）中間體98溶液中緩慢添加25.7毫升 (25.7¾莫耳）删烧-四氫吱喃錯合物（1 μ溶液於四氣吱喃 中）。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘並回流3小時。 於該反應時間後，使該混合物冷卻至室溫並授拌過夜。逐 滴添加甲醇（13.7毫升）。使該混合物回流3〇分鐘。於冷卻 至室溫後，蒸發溶劑。將所得殘餘物溶於342毫升曱醇 中’緩慢添加2.85毫升濃HC1水溶液，並使該混合物回流 3〇分鐘。蒸發溶劑。用427毫升水處理所得殘餘物並用乙 峻（142毫升）實施萃取以去除某些雜質。分離酸性含水相並 用固體K2C〇3實施驗化。用氣仿萃取該驗性溶液（χ3)。合 併有機萃取物，乾燥（MgS04)並實施濃縮。得到呈油狀物 之標題化合物（1613毫克，85.3%)。 中間體100 2_(6-{2-[[3-(環戊基硫）苄基](甲基）胺基]乙氧基}己基）-iH-異吲哚-1，3(2H)·二酮 向溶於21毫升乾燥二甲基甲醯胺中之3 _ 175克（8.596毫莫 120460.doc -95- 200811110 耳）中間體4及2.093克（9.455毫莫耳）中間體99之溶液中添加 8 3 0宅克（9 · 8 8 5宅莫耳）NaHC Ο3並將該混合物在7 〇。(3下劇烈 授拌17小時（在N2氣氛下）。使該反應混合物冷卻至室溫， 在減壓下去除溶劑且用水處理殘餘物並用乙酸乙酯實施萃 取（x2)。合併有機萃取物，用水（X2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)並實施濃縮。藉由在使用氣仿+氯仿/甲醇（5〇:1) 作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所得產物。合併適宜部 分並實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物（3 ·594克， 84.5%) 〇 中間體101 2-(6-{2_[[3-(環戊基亞磺醯基）苄基】（甲基）胺基】乙氧基}己 基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮 向溶於31.4毫升MeOH中之3.588克中間體1〇〇(純度 87%，6.3 10毫莫耳）之經攪拌溶液中逐滴添加溶於31·4毫升 水中之1.352克（6.321毫莫耳）NaI04溶液。在該添加期間形 成白色固體。將該反應混合物在室溫下攪拌丨8小時。於該 反應時間後，用水稀釋該混合物並用乙酸乙酯實施萃取 (x2)。合併有機萃取物且用水（x2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並實施濃縮。藉由在使用氣仿/甲醇（6〇:1 + 75:2)作 為洗脫劑之石夕膠上管柱層析純化所得殘餘物。得到呈油狀 物之標題產物。（1.698克，52.7%)。 中間體102 6-{2-[[3-(環戊基亞磺醯基）苄基】（甲基）胺基】乙氧基丨己烷_ 1·胺 120460.doc -96· 200811110 向溶於12.5毫升乙醇中之1.692克（3.313毫莫耳）中間體 1〇1溶液中添加0.50毫升（10.308毫莫耳）單水合肼。將該混 合物在60°C下攪拌4小時。在該製程期間形成白色固體。 於該反應時間後，使該混合物冷卻至室溫並添加123毫升 氣仿。將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體並用乙 醚進行洗滌。丟棄固體併合並濾液。將該等濾液溶液緩慢 攪拌過夜並過濾所形成之固體。丟棄固體並使濾液濃縮至 乾燥狀態以得到標題產物（1065毫克，84.5%)，其無需進 一步純化即可用於下一步驟中。 中間體103 8-(苄氧基）-5-{(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基}-2-[(6-{2-[[3-(環戊基-亞確醯基）苄基](甲基）胺基]乙氧 基}己基）胺基】乙基}喹啉-2(1H)-酮 向溶於3.1毫升無水二甲亞砜中之1064毫克（2.178毫莫 耳）8-(苄氧基）-5-((lR)-2-溴-1-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷 基]氧基}乙基）喹啉_2(111)_酮（美國專利第20040059116號） 及891毫克（純度93%，2· 177毫莫耳）中間體102之溶液中添 加366毫克（4.356毫莫耳）NaHC03及65毫克（0.433毫莫 耳）Nal。將該混合物在120°C下於A氣氛下攪拌1小時。使 該反應混合物冷卻至室溫，用水處理並用乙酸乙酯實施萃 取（x2)。合併有機萃取物，用水（χ2)及鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)並濃縮至乾燥狀態。藉由在使用氣仿/甲醇（no 作為洗脫劑之^夕膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜部分 並濃縮至乾燥狀態。得到呈油狀物之標題化合物。（990毫 120460.doc -97- 200811110 克，57.7%)。 中間體104 8_(苄氧基）-5-{(lR)-2-[(6-{2-[[3-(環戊基亞磺醯基）苄基】 (甲基）胺基】乙氧基}己基）胺基】小經乙基 向溶於9毫升四氫呋喃中之984毫克（純度92%，ι·148毫 莫耳）中間體103溶液中添加541毫克（1.715毫莫耳）四丁基 氟化銨二水合物。將該混合物在4〇它下於氮氣氛下擾拌1 小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯 實施萃取（x2)。合併有機萃取物且用水（χ2)及鹽水洗滌， 乾燥（MgS〇4)並濃縮至乾燥狀態。藉由在使用氣仿/甲醇 (9.1至4:1) 氯仿/甲醇/氫氧化銨（9〇: 1〇:丨）作為洗脫劑實施 梯度洗脫之石夕膠上管柱層析純化殘餘物。得到呈油狀物之 標題化合物。（491毫克，63.4%)。 實例21 5_{(lR)-2-[(6-{2-[[3-(環戊基亞磺醯基）苄基](甲基）胺基】乙 氧基}己基）胺基】-1-經乙基卜8-經基啥琳-2(1 H)-網
在〇-5°C下於N2氣氛下向一 345毫克（〇·5 12毫莫耳）中間體 104溶於17毫升乾燥二氣甲烷之溶液中添加i毫升（1毫莫耳） 三氯化硼（1 Μ溶液於二氣甲烷中）。將該反應混合物在Q-5 C下擾摔5分鐘並在室溫下攪拌3〇分鐘。藉由HPLC-ms監 120460.doc -98- 200811110 測該反應進展情況。在〇_5t下添加新量取的〇·5毫升(〇·5 毫莫耳）三氯化删（1 Μ溶液於二氯甲貌中）。將該反應混合 物在0-5 °C下攪拌5分锫廿+ + 「慢讦〕刀鐘並在室溫下攪拌3〇分鐘。藉由 HPLC-MS監測該反應進展情況。 使該反應混合物冷卻至〇_5r並緩慢添加17毫升NaHC〇3 (4 /。水溶液）。將忒混合物在〇_5下攪拌$分鐘並在室溫下 攪拌5分鐘。分離有機相並用二氣甲烷萃取水相。合併有 機萃取物，乾燥（MgSCU)並實施濃縮。藉由在使用氯仿/甲 醇（9:1至4:1)->氣仿/甲醇/氫氧化銨（9〇:1〇:〇 5至8〇:2〇:2)作 為洗脫劑實施梯度洗脫之矽膠上管柱層析純化殘餘物。得 到37毫克富含標題化合物之部分（HpLC_MS: 55❶/〇)。 將在等量分析中得到富含標題化合物之數部分合併得到 1〇〇毫克殘餘物，藉由在矽膠（Variari Bond Elm Si 5克）上 使用氯仿+氯仿/甲醇（75:1至15:1)+氯仿/甲醇/氫氧化銨 (90:10:0.5至80:20:3)實施梯度洗脫之管柱層析法對其實施 純化。合併適宜部分並實施濃縮，得到31毫克標題化合 物0 W-NMR (300 MHz，甲醇 J4) δ ppm: 1.31-1.44 (m，4H)， 1.48-1.86 (m，llH)，1.91-2.08(m，lH)，2.25(s，3H)，2.56-2.64 (m，2H)，2.68-2.78 (m，2H)，2·83-3·0 (m，2H)，3.25-3.35 (m，1H)，3.39-3.46 (m，2H)，3.53-3.60 (m，2H)，3·67 (s， 2H)5 5.23 (dd5 /=9.20, 3.71 Hz, 1H)? 6.63 (d, J-9.89 Hz, 1H)，6·92 (d，《7=8.24 Hz，1H)，7.10-7.23 (m，1H)5 7.19 (d， •/=8.24 Hz，1H)，7.46-7.60 (m，3H)，8.36 (d，>9.89 Hz， 120460.doc -99- 200811110 1H) 〇 HPLC-MS: 78%標題化合物（MS: 584 [M+l]+); 22%雜質 (MS: 568 [M+l]+) 中間體105 N-{[(3-{[[(苄氧基）羰基](甲基）胺基]甲基}苯基）胺基】羰基} 甘胺酸乙酯 向溶於100毫升乾燥二氯曱烷中之7.52克（27.82毫莫耳） 中間體27溶液中逐滴添加3.65毫升（3 1.95毫莫耳）2-異氰酸 基乙酸乙酯。將該混合物在室溫下攪拌1小時。於該反應 時間後，小心添加6.25毫升甲醇並將該混合物在室溫下攪 拌3 0分鐘。蒸發溶劑並藉由在使用二氣曱烧/乙醚（丨：丨）作 為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化殘餘物。合併適宜部分以 得到標題化合物（10.65克，95.8%)。 中間體106 N_{[(3_{[[(苄氧基）羰基】（甲基）胺基】甲基}苯基）胺基】羰基} 甘胺酸 向溶於35毫升乙醇中之5.168克（12.94毫莫耳）中間體116 溶液中添加18毫升2 N NaOH水溶液（36·〇毫莫耳）。將該混 合物在室溫下攪拌4.5小時。於該反應時間後，蒸發溶 劑。用100毫升水處理殘餘物並用2 N 液酸化所得溶 液。用乙酸乙酯萃取該酸性溶液。合併有機萃取物，用鹽 水洗滌，乾燥（Mgscu)並濃縮至乾燥狀態。得到呈黃色乾 燥發泡體狀標題產物（4.63克，96.2%)。 中間體107 120460.doc -100- 200811110 3-{3-[(甲基胺基）甲基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮 將溶於13毫升水及4.15毫升（47·4毫莫耳）35% HC1水溶液 (密度1·19克/毫升）中之2.96克（7.98毫莫耳）中間體ι〇6之混 合物在140°C下攪拌18小時。於該反應時間後，使該混合 物冷卻至室溫並用少量體積乙醚進行洗滌。用2 N NaOH 中和酸性溶液（pH=7)並用二氯甲烷洗滌該中性溶液。使該 水溶液在減壓下濃縮至乾燥狀態。用乙醇處理所得殘餘物 並實施過濾。濃縮濾液且將殘餘物溶於乙醇中並再次實施 濃縮。將所得殘餘物溶於氣仿（不含乙醇）中並濃縮至乾燥 狀態以得到乾燥發泡體。藉由在使用氯仿/曱醇/氫氧化銨 (90:10:1)作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化該產物。得到 呈白色固體之標題產物（游離鹼，1.17克，66.8%)。 中間體108 2_{[第三·丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基}乙醇 向溶於50毫升乾燥四氫呋喃中之2克（3 2.22毫莫耳）乙烷-1，2-二醇溶液中以數份添加丨.29克（32.25毫莫耳）氫化鈉 (60%於礦物油中）。將該混合物在室溫下攪拌1小時。於該 時間後，緩慢添加溶於15毫升乾燥四氫呋喃中之第三-丁 基氣二甲基矽烷（4.9克，32·51毫莫耳）溶液。將該反應混 合物在室溫下擾拌2小時。於該時間後，用12〇毫升乙醚稀 釋該反應混合物並用120毫升NaHC03(4%水溶液）進行處 理。分離有機相，用NaHC03(4%水溶液）、水及鹽水洗 滌’乾燥（MgS〇4)並濃縮至乾燥狀態。得到呈油狀物之標 題產物（5.51，97%)。 120460.doc -101 - 200811110 中間體109 {2-[(6-溴己基）氧基]乙氧基}(第三_ 丁基）二甲基矽烷 將5.51克（31.25毫莫耳）中間體1〇8、15毫升（97.5毫莫 耳）1，6-二溴己烷、23.4毫升32% (w/v) NaOH水溶液及0.2克 (0.62毫莫耳）四丁基溴化銨之混合物在室溫下劇烈攪拌7 天。於該反應時間後，使反應混合物在己烧與水之間分 配。用水洗滌有機相，乾燥（MgS04)並實施濃縮。藉由在 使用增加己烷/氣仿極性之混合物、以己烷1 〇〇0/。（以洗脫 過量1，6-二溴己烷）開始且以氣仿ι〇〇%結束來實施梯度洗 脫之石夕膠上管柱層析對殘餘物實施純化。合併適宜部分並 實施濃縮以得到呈油狀物之標題產物。（5 ·33克，5〇.3%)。 中間艘110 13，13，14，14-四甲基-1-苯基_2,9，12-三氧雜_13-矽雜十五烷 將〇·85克（7.86毫莫耳）苄基醇、513克（1512毫莫耳）中間 體109、5_9毫升32% (w/v) NaOH水溶液及76毫克（0.24毫莫 耳）四丁基溴化銨之混合物在室溫下劇烈攪拌72小時。於 該反應時間後，用水處理混合物並用乙醚實施萃取。使醚 相乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。藉由在使用己烷/乙酸乙酯 (10:0.5)作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所得殘餘物。 合併適宜部分並實施濃縮以得到呈油狀物之標題產物 (0.941 克，32·7%) 〇 中間體111 2-{[6-(苄氧基）己基】氧基}乙醇 向一 0.462克（1.26毫莫耳）中間體11〇溶於25毫升乾燥四 120460.doc -102- 200811110 氫吱喃之溶液中添加676毫克（2·14毫莫耳）四丁基氟化銨三 水合物。將該混合物在4(rc下攪拌1 ·5小時並在室溫下攪 拌72小時。於該反應時間後，蒸發掉溶劑並用水處理殘餘 物並用乙酸乙酯實施萃取（x2)。合併有機相，用水及鹽水 洗;條，乾燥（MgS〇4)並實施濃縮。藉由在石夕膠上用己烧/乙 西文乙8曰（6 · 1 4 4:1)洗脫之管柱層析法純化所得殘餘物。得 到呈油狀物之標題產物（0·225克，70.8%)。 中間體112 甲烧確酸2-{[6-(苄氧基）己基】氧基}乙酯 在〇-5°C下向溶於13毫升乾燥二氣甲烷中之1〇17克（4〇3 毫莫耳）中間體111及0.76毫升（5.48毫莫耳）三乙胺溶液中緩 慢添加溶於4.5毫升乾燥二氣甲烷中之〇·41毫升（5·25毫莫 耳）甲烧％醯氣溶液。將該混合物在〇 _ 5。(3下攪拌15分鐘且 在室溫下攪拌6小時。於該反應時間後，用5〇毫升二氣甲 烷稀釋該混合物。用NaHC〇3 (4%水溶液）（2x50毫升）及水 洗滌所得溶液，乾燥（MgS〇4)並濃縮至乾燥狀態。得到呈 油狀物之標題產物（1·232克，92.5%)。 中間體113 3-(3-{[(2_{[6-(苄氧基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基】甲基）苯 基）咪唑啶-2,4_二酮 向一 1.232克（3.73毫莫耳）中間體112溶於7毫升乾燥二甲 基甲醯胺之溶液中添加0.902克（4·η毫莫耳）中間體1〇7及 〇.36克（4.29耄莫耳）>^110：〇3。將該反應混合物在7〇。〇下於 A氣氛下攪拌18小時。於該反應時間後，藉由在減壓下濃 120460.doc -103- 200811110 务百去除溶劑。用水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取所得水溶 液（x2)。合併有機萃取物，用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4) 並實施濃縮。藉由在使用二氯曱烷/曱醇（95:5)作為洗脫劑 之石夕膠上管柱層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並實施 、/農縮以得到標題產物（1·〇8克，63.9%)。 中間體114 3-(3-{[{2-[(6-羥基己基）氧基】乙基}(甲基）胺基】甲基}苯基） 咪唑啶-2,4-二酮 藉由添加溶於乙醇中之3毫升ΐ·25 M HC1 (氣體）溶液酸 化溶於27毫升乙醇中之590毫克（1·3〇毫莫耳）中間體113溶 液。於添加60毫克Pd/C (10%)後，在室溫下（η2氣室壓力） 對該混合物實施氫化5小時。於該反應時間後，過濾觸媒 並在減壓下使濾液濃縮至乾燥狀態以得到定量產率呈鹽酸 鹽形式之標題產物（576毫克）。 中間體115 甲烷磺酸6-{2-[[3_(2,5-二氧咪唑啶基）苄基】（甲基）胺基] 乙氧基}己酯 向溶於18毫升乾燥二氯甲烷中之95〇毫克（2·6毫莫耳）中 間體114及0.91毫升（6.5毫莫耳）三乙胺之溶液中逐滴添加 0.23毫升（3.0毫莫耳）甲烷磺醯氯。將該反應混合物在室溫 下攪拌24小時。於該反應時間後，用二氣甲烷稀釋該混合 物並用NaHC〇3(4%水溶液）洗條所得溶液。使用JSQLUTE® 相分離器分離有機相並實施濃縮。藉由在使用二氣甲烧/ 曱醇（30:1+ 15:1)作為洗脫劑之矽膠上管柱層析純化所得 120460.doc -104- 200811110 以得到標題產物。（355 殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮 毫克，30.8%)。 中間體116 3-(3-{[{2-[(6.{[(2R).2 6_基卜2•羥乙基】胺基} 基）咪唑啶_2,4_二酮 _(2,2_二甲基_4H_1，3-苯并二氧己環_ 己基）氧基]乙基}(甲基）胺基】甲基}苯 向溶於4.5毫升乾燥二甲基甲醯胺中之355毫克(㈣毫莫 耳）中間體115溶液中添加242毫克（1〇8毫莫耳）⑽1胺 (，一甲基WH·1，3-笨并二氧己環·6-基）乙醇（w〇 02/070490)及259毫克（〇·8〇毫莫耳）四丁基漠化錢。將該混 合物在室溫下攪拌72小時。於該反應時間後，藉由在減壓 下濃縮去除大部分溶劑。用二氯甲烷稀釋所得殘餘物並用 水洗滌所得溶液。使用IS0LUTE<g^a分離器分離有機相並 實施濃縮。藉由在使用二氣甲烷/甲醇/氫氧化銨（1〇〇:6:1) 作為洗脫劑之石夕膠（使用Varian Bond Elut Si 10克）上管柱 層析純化所得殘餘物。合併適宜部分並實施濃縮以得到標 題產物。（171毫克，37.4%)。 實例22 3-(3-{[(2-{[6-({(2R)_2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基】乙 基}胺基）己基】氧基}乙基）（甲基）胺基]甲基}苯基）咪唑啶-2,4-二酮
120460.doc •105- 200811110 將溶於9.27毫升冰乙酸及2.55莫耳水中之198毫克（〇.348 毫莫耳）中間體116溶液在7(TC下加熱60分鐘。於該反應時 間後，蒸發掉溶劑。將環己烷添加至殘餘物中並實施濃縮 (x3)。將氯仿（不含乙醇）添加至殘餘物中並再次實施濃 細。藉由在矽膠（Varian Bond Elut Si 1〇克）上使用氯仿/甲 醇/氫氧化銨（9040:1)作為洗脫劑之管柱層析法純化所得殘 餘物。合併適宜部分並濃縮至乾燥狀態以得到標題化合物 (游離鹼，88毫克，47.8%)。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.32 (m，4H); [34-1.42 (m，2H); 1.42-1.52 (m，2H); 2.17 (s，3H); 2·47_ 2·60 (m3 6H); 3.28-3.44 (m, 2H); 3.45-3.51 (t, 2H); 3.54 (s 2H)； 4.06 (s5 2H); 4.46 (s, 2H); 4.47-4.53 (m, 1H); 4.89^ 4-98 (br. s.5 1H); 6.67-6.69 (d5 1H); 6.95-7.0 (m? 1H); 7.18- 7·24 (m，1H); 7.24-7.32 (m，3H); 7.37-7.42 (m，1H)。
Ms： 529 [M+l] + 醫藥組合物 y該等醫藥調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由製藥 打業内所熟知之任何方法製備。所有方法皆包括使該（等） :成伤與載劑結合之步驟。一般而言’藉由使活性成份 /、=體载劑或微細分散固體載劑或兩者均勻且充分地結合 :隨後(若需要)使產物形成所期望調配物來製備該等調配 0〇 . 服技與之本發明調配物可以以下形式存在：離散 ]如膠囊、藥丸或錠劑，各皆包含預定量的活性成 120460.doc 200811110 份；粉劑或顆粒；存於含水液體或不含水液體中之溶液或 懸浮液：或水包油㈣乳液或油包水液體乳液。該活性成 份亦可以大丸劑、糖膏劑或膏糊形式存在β 糖漿調配物通常由存於液體載劑（例如乙醇、花生油、 撖欖油、甘油或水)中之化合物或鹽的懸浮液或溶液與矯 味劑或著色劑組成。 S組合物呈錠劑形式時’可使用常用於製備固體調配物 之任何醫藥載劑。此等載劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石 粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及嚴糖。 錠劑可藉由壓製或模製製備，視情況含有一種或多種辅 助成伤。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形 式（例如粉劑或顆粒）之活性成份來製備，該活性成份視需 要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑物質、表面活性 劑或分散劑混合。 :、；末化口物之此合物來製備。可視情況對該等錠劑實 、、'、、覆或刻痕並可對其實施調配以達成其中活性成份之緩 慢或控制釋放。 田、、且σ物呈膠囊形式時，任何常用膠囊化作用皆適宜， 硬明膠膠囊中使用前述載劑。當組合物呈軟明膠膠 =時’可考慮採用常用來製備分散液或懸浮液之任何 入^ M例如含水膠、纖維素、矽酸鹽或油，並將其納 ^㈣囊中。藉由吸人局部遞送至肺之乾燥粉末組合 例而言）可存於（例如）明膠之膠囊及藥筒或（例如）經層 120460.doc -107- 200811110 ^銘V白之泡罩中，在吸人器或吹人器中使用。調配物通常 包含本發明化合物與適宜粉末基f (載劑物質）(例如乳糖或 、粕）之用於吸入的粉末混合物。較佳使用乳糖。 各膠囊或藥筒通常可包含介於2微克與150微克之間的各 /口療活性成份。或者，該（等）活性成份可不含賦形劑而存 在。 調配物之包裝可適於單位劑量或多劑量遞送。在多劑量 遞迗情形下’可對該調配物實施預先計量或在使用中實施 。十里。因此，將乾燥粉末吸入器劃分為三組：（甸單劑量， (b)多單位劑量及（c)多劑量裝置。 子於第種類型吸入器而言’由製造商將單劑量藥物稱 里至小容器中，該等小容器主要係硬明膠膠囊。須將膠囊 自單獨盒或容器中取出並插入該吸入器之接納區中。接 著’須打開膠囊或用大頭針或切割刀片實施穿孔以使部分 吸氣流穿過該膠囊用於夾帶粉末或者在吸氣期間藉助離心 力經由該等穿孔自該膠囊排放粉末。於吸入後，須將空膠 囊自該吸入器中取出。對於插入或取出膠囊而言通常需要 卸裝該吸入器，此對於某些患者而言可能係一項困難且繁 重的作業。 與硬明膠膠囊用於吸入粉末之用途相關的其他缺點係（a) 防止自周圍空氣吸收濕氣之保護性較差，（b)在該等膠囊先 月暴露於極端相對濕度後之打開或穿孔可造成破裂或凹痕 (indenture)之問題，及（c)可能吸入膠囊碎片。此外，據報 告’大多數膠囊吸入器不能完全排放（例如Nielsen等人， 120460.doc •108· 200811110 1997)〇 某些膠囊吸入器具有一彈盒，各個膠囊可自其轉移至接 、、内至中’在接納室中發生穿孔及排空，如WO 92/03 175中 所述。其他膠囊吸入器具有帶有膠囊室之旋轉彈盒，’該等 膠囊室可與用於劑量藥物排放之空氣導管呈直線排列（例 如W〇91/〇2558及GB 2242134)。其包含該類型之多單位 劑篁吸入器連同泡罩吸入器，其在圓盤上或在條帶上具有 有限數目之單位劑量藥物。 泡罩吸入器較膠囊吸入器可提供更佳之藥劑防潮性。對 粉末之取用係藉由對封蓋箔片以及泡罩箔片實施穿孔或者 藉由撕掉封蓋箔片來實現。當使用泡罩條帶替代圓盤時， 可增加劑量數量，但置換空條帶會給患者造成不便。因 此，利用已納入之劑量系統（包括用於傳送條帶並打開泡 罩袋之技術）之此類裝置通常係可拋棄式的。 多劑量吸入器不包含經預先量測之數量的粉末調配物。 其包括相對較大的容器及須由患者操作之劑量量測原理。 该谷器具有藉由體積置換法自粉末團各個分離出來之多劑 里。業内存在多種劑1 1測原理，包括可旋轉膜片（例 如，歐洲專利第0069715號）或圓盤（例如gB 2041763 ;歐 洲專利第0424790號；德國專利第4239402號及歐洲專利第 0674533號）、可旋轉圓筒（例如，歐洲專利第〇166294號； GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉平截頭體（例如w〇 92/00771)，皆具有須由來自容器之粉末填充之空腔。其他 多劑量裝置具有量測滑板（例如，美國專利第52〇 J3〇8號及 120460.doc -109- 200811110 WO 97/00703)或具有局部或周、緣凹槽之量測柱塞以將來自 容器之某一體積粉末轉移至遞送室或空氣導管中，例如歐 洲專利第 0505321 號、WO 92/04068犮 WO 92/04928。 可重現性劑量量測係多劑量吸入器裝置的主要問題之 一。粉末調配物須呈現良好且穩定的流動特性，因為劑量 里測杯或空腔之填充主要受重力的影響。對於再裝載單劑 量及多單位劑量吸入器而言，劑量量測準確性及重複性可 由製造商保證。另-方面，儘管裝填劑量之操作的數量通 常較少，但多劑量吸入器可容納遠遠更高數量之劑量。 由於多劑量裝置中吸氣流通常徑直穿過劑量量測空腔， 並由於此吸入氣流不能攪動多劑量吸入器之厚重且堅硬的 劑量量測系統，故僅僅自空腔夾帶走粉末團而在排放期間 幾乎未發生脫附聚作用。 因而，單獨的崩解構件係必需的。然而，在實施中，其 不一定是吸入器設計之部分。由於多劑量裝置中劑量數目' 較多，因此必須最大程度地減小空氣導管之内壁上及脫附 聚構件上之粉末黏附及/或必須能定期清洗該等部件而不 會影響該裝置中剩餘劑量。某些多個劑量吸入器具有在使 用處方數量之劑量後可進行更換的可棄式藥物容器 如，WO 97/000703)。對於具有可棄式藥物容器之此等半 永久多劑量吸入器而言，對防止藥物積聚之要求甚至更嚴 格。 除經由乾燥粉末吸入器施用外，本發明組合物可以氣溶 膠形式投藥，此類投藥法係經由推進劑氣體或藉助所謂2 120460.doc -110- 200811110 霧劑進行作業，經由此類投藥法可使藥理活性物質之溶液 在高壓下噴出以產生一可吸入顆粒之細霧。該等氣霧劑之 優點係可完全免除使用推進劑氣體。此等氣霧劑闡述於 (例如）PCT專利申請案第wo 91/14468號及國際專利申請案 第WO 97/12687號中，本文涉及其有關内容。 利用適宜的液化推進劑，藉助吸入局部遞送至肺之喷霧 組合物可（例#)则&成水溶液或懸浮液形式或自加壓包裝 (例如計量劑量吸入器）遞送之氣溶膠形式。適合吸入之氣 溶膠組合物可係料液或溶液輯常包含活性成份及適宜 推進劑’例如氟代烴或含氫之氯氟代烴或其混合物，尤其 氫敦烧類’例如二氯二氟甲院、三氣氣甲炫、二氣四氣乙 烷，尤其1，1，1，2-四氟乙烧、^^^^七氣-正丙烧或 其混合物。二氧化碳或其他適宜氣體亦可用作推進劑。 該氣溶膠組合物可不含賦形劑或視情況可包含業内所熟 知之另外調配物賦形劑，例如表面活性劑（例如油酸或卵 磷脂）及共溶劑（例如乙醇）。加壓調配物通f保存在用闕 (例如計量閥）密封之罐（例如鋁罐）中並裝配至提供有吸嘴 之作動器中。 其藉由吸入投與之藥劑期望具有受控粒徑。用於吸入支氣 μ系、、先之最佳粒徑通常為丨_丨〇微米，較佳微米。當吸入 到達小就道時，具有大於2〇微米之尺寸的顆粒通常太大。 '達成忒等粒控’可藉由習用方法(例如藉由微粉化)降低 =所產生之活性成份的顆粒尺寸。可藉由m級或筛選 刀離出所期望部分。較佳地，該等顆粒係晶體。 12〇46〇.d〇e -111- 200811110 對於微粉化粉末而言，逵 ^ 7Λ 甘+ 成向劑量重現性係困難的，舲 乃因其流動性較差且具有極 雖扪此 ^ , 的、、、口塊趨勢。為改良乾燥伞、 末組合物之效能，該等顆粒者 姐说s 田在吸入器中時應較大，但卷 排放至呼吸道中時應較小。 一田 ’ k U此，通常使用賦形劑，例如 乳糖或㈣糖。該賦形敎粒徑通常遠遠大於本發明中之 :及入藥劑。當該賦形劑係乳糖時，其通常應以經 :、較佳結-乳糖單水合物形式存在。 膠組合物裝人配備㈣（尤其計量閥）之罐中。罐視情= 塗覆有塑料材料’例如氣代烴聚合物，如侧6/3215〇中所 述。將罐裝配至適合經口遞送之作動器中。 經鼻遞送之典型組合物包括上述用於吸人之彼等且進一 步包括呈存於惰性媒劑（例如水#之溶液或_液形式且 視情況與習用賦形劑（例如緩衝齊！、抗微生物齊、張力改 良劑及黏性改良劑）組合之可藉由經鼻幫浦投與的未加壓 組合物。 典型皮膚及經皮調配物包括習用水性媒劑或非水性媒 劑，例如乳霜、軟貧、洗劑或膏糊或呈醫用含藥膏、貼片 或膜片形式存在。 杈佳地，遠組合物以單位劑量形式（例如錠劑、膠囊或 經計量氣溶膠劑量）存在，以使患者可投與單劑量。 每一劑量單位較佳包含1微克至1〇〇微克、且較佳5微克 至50微克本發明β2·激動劑。 當然，達成治療效果所需每一活性成份的量應隨具體活 性成份、投與路徑、接受治療之受試者及進行治療之具體 120460.doc -112- 200811110 病症或疾病而變化。 活性成份每天可投與丨至6次，足以呈現所期望活性。較 佳地，該等活性成份每天投與1次或2次。 本發明組合物視情況可包括一或多種已知可用於治療呼 吸病症的另外活性物質，例如pDE4抑制劑、腎上腺皮質 類固或糖皮質激素及/或抗膽驗能劑。 可與β2-激動劑結合之適宜PDE4抑制劑之實例係登布芬 鹼（denbufylline)、咯利普蘭（r〇Hpram)、西潘茶鹼 (cipamfylline) > 阿羅茶鹼（arofylline)、非明司特 (filaminast)、吡拉米司特（piciamiiast)、mes〇pram、屈他 維林（drotaverine)氫氯酸鹽、lirimiiast、羅氟司特
(roflumilast)、西洛司特（cilomilast)、6-[2-(3,4-二乙氧義 苯基）噻唑-4-基]啦啶-2-曱酸、（R)-(+)-4-[2-(3-環戊基氧 基-4-甲氧基苯基）·2·苯基乙基]。比σ定、n_(3,5 -二氯-4-u比a定 基）-2-[1-(4-氟苄基）-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酿 胺、9-(2-氟苄基）-Ν6·甲基-2-(三氟曱基）腺嘌呤、n_(3,5_ 一氣- 4-°比咬基）-8 -甲氧基啥琳-5-甲醯胺、N-[9-甲基-4-氧 代-1-苯基-3,4,6,7-四氫吼咯並[3,2，1-」1][1，4]苯并二氮呼_ 3(R)-基p比啶-4-曱醯胺、3-[3-(環戊基氧基）_4-曱氧基节 基]-6-(乙基胺基）-8-異丙基-3H-嘌呤氫氯酸鹽、4-[6,7-二 乙氧基-2,3-雙（經甲基）秦-1-基]_1-(2-甲氧基乙基）11比咬· 2(1H)-酮、2-羰甲氧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4·二氟 甲乳基本基）¾己烧-1 -嗣、廣^4 -氮基-4-(3 -ί展丙基甲氧基_ 4-二氟甲氧基苯基）環己烷-1_醇、ΟΝΟ-6126 (Eur Respir J 120460.doc -113- 200811110 2003、22(Suppl. 45): Abst 2557)及 PCT 專利申請案第 W003/097613號及第PCT/EP03/14722號中及西班牙專利申 請案第P200302613號中所主張之化合物。 可與β2-激動劑結合之適宜腎上腺皮質類固醇及糖皮質 激素之實例係潑尼松龍（prednisolone)、曱基潑尼松龍 (methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone)、萘非可 特（naflocort)、地夫可特（deflazacort)、乙酸鹵潑尼松 (halopredone acetate)、布地奈德（budesonide)、二丙酸倍 氯米松（beclomethasone dipropionate)、氫化可的松 (hydrocortisone)、丙炎松（triamcinolone acetonide)、氟輕 鬆（fluocinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆（fluocinonide)、新 戊酸氯可托龍（clocortolone pivalate)、乙丙甲潑尼龍 (methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松 (dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦（tipredane)、乙丙氫 可的松(hydrocortisone aceponate) 、 潑 尼卡醋 (prednicarbate)、雙丙阿氣米松（alclometasone dipropionate)、 鹵米松（halometasone)、石黃庚甲潑尼龍（methylprednisolone suleptanate)、吱°南甲酸莫米松（mometasone furoate)、利美 索龍（rimexolone)、法呢酸潑尼松龍（prednisolone farnesylate)、環索奈德（ciclesonide)、丙酸地潑羅酮 (deprodone propionate)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、丙酸鹵倍他索（halobetasol propionate)、依碳 酸氣替潑諾（loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松 (betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松（flunisolide)、 120460.doc -114- 200811110 潑尼松（prednisone)、地塞米松石粦酸鈉（dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍（triamcinolone)、17-戊酸倍 他米松（betamethasone 17-valerate)、倍他米松 (betamethasone)、二丙酸倍他米松（betamethasone dipropionate)、乙酸氫化可的松（hydrocortisone acetate)、 氫化可的松琥 J白酸納（hydrocortisone sodium succinate)、 潑尼松龍麟酸鈉（prednisolone sodium phosphate)及丙丁氫 化可的松（hydrocortisone probutate) 〇 可與β2-激動劑結合之適宜M3拮抗劑（抗膽鹼能劑）之實 例係噻托銨鹽（tiotropium salt)、氧托銨鹽（oxitropium salt)、氟托銨鹽（Hutropium salt)' 異丙托銨鹽（ipratropium salt)、格隆餒鹽（glycopyrronium salt)、曲司銨鹽（trospium salt)、瑞伐托酯（revatropate)、艾帕托酯（espatr〇pate)、3-[2-羥基-2,2·雙（2·噻吩基）乙醯氧棊]_ι_(3-苯氧基丙基）-1-氮鑌二環[2.2.2]辛烷鹽、1-(2-笨基乙基）_3-(9H-咕噸-9-基 羰基氧基）-1-氮鑌二環[2.2.2]辛烷鹽、2-氧代-1，2,3,4-四氫 喹唑啉-3 -曱酸内_8·甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基酯鹽 (DAU_58 84)、3-(4-苄基六氫啦嗪_1_基）_1_環丁基_丨-羥基_ 1_苯基丙烷-2-酮（NPC-14695)、Ν·[1-(6-胺基°比啶-2·基甲 基）六氫吼啶基]-2(R)-[3,3-二氟_i(R)_環戊基卜2-羥基-2-苯基乙醯胺（1-10413 5)、2(1〇-環戊基_2-羥基-：^-[1-[4(8)-甲 基己基]六氫呢啶-4-基]-2_苯基乙醯胺（j_i〇6366)、2(R)-環 戊基-2-經基-N-[ 1 - (4 -甲基-3-戊稀基）-4 -六氫吼唆-基]-2 -苯 基乙醯胺（J-104129)、1-[4_(2-胺基乙基）六氫ϋ比咬-1-基]_ 120460.doc -115- 200811110 2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)_基]-2-羥基-2-苯基乙烷-1-酮 (Banyu_280634)、Ν·[Ν-[2-[Ν-[1-(環己基甲基）六氫吼啶- 3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺甲醯基甲基]_3,3,3_三苯基 丙醯胺（Banyu CPTP)、2(R)-環戊基_2-羥基-2-苯基乙酸4· (3-氮雜一環[3.1.0]己_3_基）-2- 丁炔基酉旨（Ranbaxy 364057)、UCB-101333、Merck’s OrM3、7 -内-(2-經基-2，2- 一本基乙Si氧基）_9,9-二甲基·3-氧雜-9-氮鏘三環 [3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、7-(2,2_二苯基丙醯氧基）_7,9,9_三甲 基-3-氧雜_9_氮鑌三環[3·3·1·〇*2,4*]壬烷鹽、7·羥基-7,9,9-二甲基-3_氧雜-9_氮錄二環[3·3·1·0*2,4*]壬烧、9-甲基- 9H_ 苐-9-甲酸酯鹽，其皆視情況呈其外消旋異構體、其對映異 構體、其非對映異構體及其混合物形式，及視情況呈其藥 理上相容之酸加成鹽形式。在該等鹽中，氯化物、溴化 物、碘化物及甲烷磺酸鹽較佳。 本發明組合可用於治療呼吸疾病（其中預計使用支氣管 擴張劑具有有益效果），例如哮喘病、急性或慢性支氣管 炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺病（C0PD)。 該組合中活性化合物（即本發明P2_激動劑及PDE4抑制 劑、腎上腺皮質類固醇或糖皮質激素及/或抗膽驗能劑)可 以意欲藉由相同或不同㈣分開、同時、相伴或依次投與 之相同醫藥組合物或不同組合物形式投與。 本發明涵蓋所有活性藥劑在 J 時間或在極接近的不同 時間投與。或者，可在早晨服用一 種或兩種活性成份而在 菖天晚時服用其他成份。或者在 、 方案中’一種或兩種 120460.doc -116 - 200811110 成知可每天服用兩次而J1他成份每天服用h 每天兩次服藥夕一 4 /、他成伤母天服用一次，在與 同時服用？ I、目同的時間服用或者分開服用。較佳應 N时服用至少兩種 合物形式投*至少兩種且…性成份。較佳地，應呈混 ^ 夕兩種且更佳全部活性成份。 叫本發^生物f組合物較佳以藉助吸人器尤其乾粉吸入 遞。的吸入組合物形式投與，然而亦可能使用非經腸施 或、、星鼽用之其他形式。此處，吸入組合物之施用涵蓋 車乂佺施用形式，尤其在阻塞性肺病之治療中或對於治療哮 喘病之治療而言。用於本發明活性化合物之調配物之其他 適且載劑可參見Remingt〇n: The science and Practice of
Pharmacy，第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins，
Philadelphia，Pa·，2000中。以下非限制性實例闡述本發明 代表性醫藥組合物。 調配物實例1 ( 口服懸浮液） 成份 β2腎上腺素受體激動劑 3毫克 檸檬酸 〇,5克 氯化納 2,〇克 對羥基苯甲酸曱酯 〇，1克 粒狀糖 25克 山梨醇(70%溶液） 11克 Veegum K 1，〇克 矯味劑 0,02 克 染劑 0,5毫克 蒸餾水 適量至100毫升 調配物實例2 (用於口服之硬明膠膠囊） 120460.doc -117- 200811110 成份 量 β2腎上腺素受體激動劑 1毫克 乳糖 150毫克 硬脂酸鎂 3毫克 調配物實例3 (用於吸入之明膠藥筒） 成份 量 β2腎上腺素受體激動劑(經微粉化） 〇,2毫克 乳糖 25毫克 調配物實例4 (使用DPI吸入之調配物） 成份 量 β2腎上腺素受體激動劑(經微粉化） 15毫克 乳糖 3000毫克 調配物實例5 (用於MDI之調配物） 成份 量 β2腎上腺素受體激動劑(經微粉化） 10克 1，1,1，2,3,3,3-七氟-正丙烧 適量至200毫升 生物學分析 本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽皆呈現生物活性並 用於醫學治療。化合物結合至β腎上腺素受體之能力以及 其選擇性、激動劑效能及固有活性可用下文測試Α至Ε加 以證明，或者可用業内已知之其他測試加以證明。
測試A 人類腎上腺素βΐ及β2受體結合分析 結合至人類腎上腺素β 1及β2受體之研究係利用自Sf9細 胞製備之市售膜（該膜上可過表現該等受體）(Perkin Elmer) 120460.doc • 118 - 200811110 實施。 在經+0.3% PEI預處理之GFC Multiscreen 96孔板 (Millipore)中用 0.14 nM3H-CGP12177 (Amersham)及不同 濃度的測試化合物（最終體積為250微升）培育存於分析緩衝
劑（75 mM Tris/HCl 及 12.5 mM MgCl2 以及 2 mM EDTA ρΗ=7·4)中之膜懸浮液（對於|31為16微克/孔及對於(32為5微 克/孔）。在1 μΜ心得安（propanol〇1)存在下對非特異性結合 進行量測。在室溫下培育60分鐘並同時輕微振盪。藉由過 濾終止結合反應並用2·5體積之Tris/HCl 50 mM pH=7·4實 施洗滌。一式兩份使用至少六種不同濃度對每種測試化合 物對受體之親和性進行測定。利用SAS藉由非線性回歸獲 付IC 5 〇值。 發現所選本發明化合物對β2受體具有小於25 nM之IC50值 而對βι受體具有大於140nM之IC5〇值。
測試B 人類腎上腺素β3受體結合分析 用自得自美國典型菌種保藏中心（American Type Culture Collection)之人類SK_N-MC神經腫瘤細胞製備的膜用作β3 受體源。培育該等細胞’並根據p.K. Curran及Ρ_Η· Fishman
Ce//· l"6，<5⑺，355_364中所闡述之方法製備該等 膜。 如詳細闡釋於所提及出版物中之分析程序可概括如下： SK-N-MC細胞系可表現βΐ及β3受體並出於該原因，對於選
擇性結合至β3，用存於50 mM HEPES、4 mM MgCl2A 120460.doc -119- 200811110 0.4%牛血清白蛋白，ΡΗ=7·5 (分析缓衝劑）中之1 ηΜ 125Ι-CYP ((-)-3-[1251]碳氰心得舒（Iodocyanopindolol)(Amersham)) 及0·3 μΜ CGP20712A (βΐ拮抗劑）及不同濃度的測試化合 物培育膜。該分析之最終體積為250微升。非特異性結合 係藉由100 μΜ阿普洛爾（alprenolol)確定。在30°C下將樣品 培育9 0分鐘同時加以振盈。 藉由使用BRANDEL M-24採集裝置穿過在4°C下於分析 緩衝劑中預濕之Whatman GF/C膜實施過濾使該等結合反 應停止。用各皆4毫升之50 mM Tris/HCl及4 mM MgCl2 pH 7·4洗滌過濾器3次，並量測保留在該等過濾器中之放射 性。 每種測試化合物對受體之親和性皆係藉由一式兩份使用 至少八種不同濃度進行測定。藉由使用S AS非線性回歸得 到IC5G值。發現例示本發明化合物對於β3受體具有大於 1200 ηΜ之 IC5〇值。
測試C β2激動劑在離體豚鼠氣管環上之活性及作用持續時間 測試化合物及產物 將測試化合物溶解於蒸餾水中。其中某些須使用1 〇〇/〇聚 乙二醇300及數滴HC1 0·1 Ν方可溶解。異丙腎上腺素半硫 酸鹽係由Sigma(代號I 5752)供應並將其溶解於蒸餾水中。 然後將原液稀釋於Krebs Henseleit溶液（NaCl 118 mM、 KC1 4·7 mM、CaCl2 2.52 mM、MgS〇4 1.66 mM、NaHC03 24·9 mM、KH2P04 1·18 mM、葡萄糖 5.55 mM、丙酮酸鈉 2 120460.doc •120- 200811110 mM)中以配製各化合物之不同濃度範圍。 實驗程序 根據先前所闡述程序（Cortijo等人，Eur J Pharmacol 1991，198，1 7卜176)評價氣管環中化合物之活性。簡言 之，藉由重擊頭部並立即放血（腹織脈）處死成年雄性豚鼠 (“(^(^克^切除氣管並將其置於卜…平皿中之^咖溶 液中。剝離黏附結締組織並用K]rebs溶液輕緩地沖洗管 腔。將各氣管剝離成單個環。首先，在平滑肌兩側處用棉 線系住軟骨。藉由在與平滑肌帶相對侧上切過軟骨而打開 該等環。然後，將該環之一端與應變儀連接並在丨克靜態 張力下將另一端與器官浴液連接並使用等長傳感器量測該 等環之張力變化。該浴液包含在37°C下經5%存於氧氣中 之C〇2充氣的Krebs溶液。然後將組織放置丄小時以便穩 定。 實驗開始時，以0.1 μΜ之濃度投與異丙腎上腺素以測試 環舒張性。然後用Krebs溶液洗滌環兩次並放置15_3〇分鐘 以便恢復。對於每種化合物而言，皆投與一系列增大並累 積之濃度（0.01 nM至0·1 μΜ)，各投與之間的最長等待時間 為3〇分鐘。於最大濃度（達到完全舒張）後，在i小時期間每 15分鐘洗滌丨次環製品。在實驗結束時，向各製品投與 μΜ異丙腎上腺素以產生最大程度之舒張恢復。 激動劑活性之測定 激動劑活性係藉由分析在Krebs溶液中製備的測試化合 物的累積增加濃度而測定。量測各響應之量值並表示相: 120460.doc -121 - 200811110 於由異丙腎上腺素誘導的最大舒張量的百分數。該等測試 化合物之效能值係從絕對意義上表示（誘導5〇%舒張所需之 浪度，ECm)。發現所選本發明化合物具有小於之 EC5O 值。
測試D 有意識脉鼠中組胺誘導之支氣管瘦擎 測試化合物及產物 使測試化合物溶於蒸餾水中。其中某些須使用1〇%聚乙 二醇300方可溶解。組胺HC1係由Sigma(代號H 725〇)供應 並將其溶解於蒸餾水中。 實驗程序 雄性豚鼠（325-450克）係由Harlan (Netherlands)供應，並 保存在恒溫22±2°C、濕度40-70%及空氣每小時1〇次循環之 室中。在12小時循環（自上午7時至下午7時）中用人造光對 其實施照明。使動物經一至少5天適應期，然後對其投與 測試化合物。在實驗前對該等動物實施18小時禁食，允許 隨意飲水。 每次操作將五隻動物置於與超聲波喷霧器（DevUbiss Ultraneb 2000, Somerset，PA，USA)連接之甲基丙烯酸酯箱 (47x27x27公分）中。在30秒期間藉助氣溶膠以介於〇1與 10 0 0微克/毫升之間之濃度投與測試化合物（β 2 _腎上腺素激 動劑）°投與測试化合物5或1 80分鐘後，在3〇秒内喷麗250 微克/宅升組fe以誘導支氣管痙攣。自組胺投與至第一次 支氣管痙攣所經時間進行記錄，最長達5分鐘。 120460.doc -122· 200811110 活性、作用持續時間之測定及計算 對於每次治療及劑量， 彳、# — 4 ^ 支乳官痙攣延遲百分數係使用下 式進仃計算：％延遲彡 数你使用下 Φ t# ^ ^ + K - ) / (t最長-t)]Xl〇〇 ， # 甲t最長—最長觀察時間八 a y + c 鐘），t==對照群組動物中第一女去 氣管痙攣所經過的時問，^ ^ —人支 ±±^1 ^ r Ψ Ά化合物治療之動物中第一 -人支軋官痙攣所經過的時 ,n〇/ ^ 曲 L50疋義為產生支氣管痙攣 50/〇延遲之濃度劑署。 ,Λ ώ ^ β十异組胺起作用前5分鐘或180分鐘 技與的化合物的EC並分別^ 5〇龙刀別％為5分鐘時£(：：5〇及18〇分鐘時 EC50。 測4化口物之作用持續時間係藉由比率5分鐘/Ε〜 180为鐘測定。據認為呈現低於ι〇〇之比率Ε〜5分鐘/ 180分鐘的化合物具有長效性。 所選例不本發明化合物之群組顯示，在5分鐘時ec^值 低於10U克/ ¾升且在介於5分鐘時此5〇與18〇分鐘時之 間之比率低於100。
測試E 豚鼠中乙醯膽鹼誘導之支氣管狹窄 測試化合物及產物 將測试化合物溶解於蒸館水中。其中某些須使用最大 10%聚乙二醇300方可溶解。乙醯膽鹼HC1係由Sigma (代號 A 6625)供應並將其溶解於鹽水溶液中。 實驗程序 雄性豚鼠（450-600克）由Harlan (Netherlands)供應，並保 存在恒溫22 土 2°C、濕度40-70%及空氣每小時10次循環之室 120460.doc -123- 200811110 中。在12小時循環（自上午7時至下午7時）中帛人造光對其 實施照明。使動物經-至少5天之適應期，然後對其投與 測試化合物。在實驗前對該等動物實施禁食18小時，容許 隨意飲水。 使豚鼠暴露於測試化合物或媒劑之氣溶膠中。該等氣溶 膠係使用 Deviibiss喷霧器（型號 Uhraneb 2〇〇〇, s_^set， PA，SA)自水性溶液產生。使氣體混合物（c〇2=5%、 〇2 - 21%、N2=74%)以3公升/分鐘流動穿過喷霧器。將此喷 霧器與甲基丙烯酸酯箱（17χ17χ25公分）連接，每次操作向 該箱中放置-隻動物。使每只豚鼠在箱中停留共1〇分鐘。 在〇及5分鐘時，每次皆於6〇秒内產生氣溶膠（約喷灑$毫升 溶液）。 投與濃度介於0.1與300微克/毫升化合物之間之氣溶膠。 使用Mumed PR 800系統在給藥後i小時或24小時時評價測 試化合物之支氣管保護效果。 支氣管保護效果之測定及計算 以1毫升/公斤之體積藉由肌肉内注射氯胺酮（43·75毫克/ 公斤）、甲苯噻嗪（83.5毫克/公斤）及乙醯丙嗪（1〇5毫克/公 斤）對豚鼠實施麻醉。將手術部位毛剃除後，在頸部做一 2_ 3公分中線切口。分離頸靜脈並插入聚乙烯導管（p〇rtex有 限公司）以容許每隔4分鐘實施一次乙醯膽鹼之靜脈内團注 (10及3 0微克/公斤靜脈注射）。對頸動脈中實施插管並藉由 Bentley Tracer轉換器量測血壓。剝離氣管並插入特氟隆 (teflon)管並將其與呼吸速度描記器Fieisch連接用於量測氣 120460.doc -124- 200811110 流。使用Ugo Basile幫浦以每分鐘呼吸60次之速率及1〇毫 升/公斤之體積給動物通氣。用連接至Celesco轉換器之食 管套管（Venocath-14，Venisystems)量測跨肺壓。套管插入 術一經完成，Mirnied肺部量測電腦程式即可收集肺部值。 對於順應性而言，基線值係在〇·3-〇·9毫升/公分H2〇之範圍 内，且對於肺而ί藥性（RL)而言該等基線值係在gi_gi99公 分H20/毫升/秒之範圍内。 吸入化合物之支氣管保缚力令軍么 示°隻政果係用引起由以30微克/公 斤靜脈注射乙醯膽鹼誘導之* > > 乃’之支乳管狹窄之50%抑制（EC5〇) 之測試化合物的濃度測定。 作用持續時間之測定 所選例示本發明化合物之群組顯 時ECw與1小時時ECw之間之比率 示低於10之介於24小 時 120460.doc *125·

Claims (1)

  1. 200811110 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I )化合物··
    其中： • R係選自一CH2OH、-ΝίΙ(：(0)ίί之基團，且 • R2係氫原子；或 • Rl與R2 一起形成基團-nh-c(0)-ch=ch-，其中該氮 原子係鍵結至苯環中具有R1之碳原子且該碳原子係鍵 結至苯環中具有R2之碳原子 • R3係選自氫原子及cN4烷基基團 、-SCVR6、 、Ci.4烷基、 • R係選自氫及鹵素原子或選自_s〇_r -NR7_CO_NHR8 …C〇_nhr7、内醯脲基 Cw烷氧基及-S02NR9R8之基團 • R5係選自氫原子、鹵素原子及c1-4烷基基團 • R0係C!_4烷基基團或c3 8環烷基基團 • R7獨立地選自氫原子及Cw烷基基團 • R8獨立地選自氫原子及CN4烷基基團 •或者R7與R8形成基團一CH=CH-C(0)_，其中形成該烯 鍵結之部分的碳原子係鍵結至氮原子，該氮原子亦鍵 結至該苯環中之碳原子且該羰基基團之碳原子係鍵結 至氮原子’該氮原子係鍵結至氫原子 120460.doc 200811110 • R獨立地選自氫原子及c14烷基基團 • m為1或2 • η為 〇、1、2、3或 4 • q為0、1或2 或其w藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。 2·如請求項1之化合物，其中m+n為4、5或6。 3·如請求項2之化合物，其中m+n為4或5。 4·如請求項3之化合物，其中以為！。 5·如前述請求項中任一項之化合物，其中η為3。 6.如前述請求項中任一項之化合物，其中q為〇或1。 7_如請求項6之化合物，其中9為i。 8. 如如述请求項中任一項之化合物，其中Ri係基團 且R係氣原子；或者R1與r2 一起形成基團-nh-c(o)_ CH—CH_，其中該氮原子係鍵結至苯環中具有r1之碳原 子且該碳原子係鍵結至苯環中具有R2之碳原子。 9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3係甲基。 1 〇 ·如鈾述請求項中任一項之化合物，其中R4係選自鹵素原 子或選自—SO-R6、-SO2-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO- nhr7、内醯脲基及-S02NR9R8之基團。 U·如請求項w之化合物，其中R4係選自-NH-CO-NH2& -co-nh2基團。 12·如前述請求項中任一項之化合物，其中該基團R4相對於 其他基團係處於間位 120460.doc -2 - 200811110
    1 3 ·如前述請求項中任一項之化合物，其中R5係氫原子。 14· 一種選自由下列組成之群之化合物： 3- [{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基） 乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]苯甲醯胺 4- {2-[(6-{2-[(2,6_二氯苄基）（甲基）胺基]乙氧基}己基）胺 基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基）苯酚 3-[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基） 己基]氧基}乙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺 5- {2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）（甲基）胺基]乙氧基}己基）胺 基]-1-羥乙基}-8-羥基喹啉-2(1H)-酮 N-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基}苯 基）脈 N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2_ 二氫 喹啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基} 苯基）脲 N-(3-{[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基} 胺基）己基]氧基}乙基）（甲基）胺基]甲基}苯基）脲 4-{2-[(6-{3-[(2,6_二氣苄基）（曱基）胺基]丙氧基}己基）胺 基]-1 -經乙基}-2-(經甲基）苯紛 3-[(3-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基） 120460.doc 200811110 己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯甲醯胺 3-[(3-{[6-({(2R)_2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥曱基）苯基]乙基} 胺基）己基]氧基}丙基）（曱基）胺基]苯曱醯胺 3·{[{2-[(6-{[2-經基-2-(8 -經基-2·乳代-1，2-二氫喧琳-5_基） 乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基}苯甲醯胺 3-{[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺 基）己基]氧基}乙基）（曱基）胺基]曱基}苯甲醯胺 1-(3-{[{2-[(6-{[2_經基-2-(8-¾ 基-2 -氧代-1，2-二氫喧琳_ 5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基}苯基） 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 5-{(lR)-2-[(6-{2-[[3_(環戊基磺醯基）苄基](曱基）胺基]乙 氧基}己基）胺基]-1-羥乙基卜8-羥基喹啉-2(1H)-酮 5-[2-({6·[2-(节基胺基）乙氧基]己基}胺基）-1-經乙基]-8-經基啥琳-2(1 H)-酮 3- [(3-{[6-({(2R)-2-[3-(甲醯基胺基）-4-羥基苯基]_2_羥乙 基}胺基）己基]氧基}丙基）（甲基）胺基]苯曱醯胺 4- [2-({6·[2-(节基胺基）乙氧基]己基}胺基）-1·經乙基]·2· (羥甲基）苯酚 l-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-|^i 基-2_(8_ 經基 _2_ 氧代-1，2_ 二氫 喹啉-5·基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基）胺基]甲基} 苯基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 N-(第三-丁基）-3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2_氧 代-1，2·二氫喹啉-5-基）乙基]胺基}己基）氧基]乙基}(甲基） 胺基]甲基}苯磺醯胺 120460.doc -4 - 200811110 8-羥基-5-{(lR)-l-羥基-2-[(5-{2-[甲基（2-苯基乙基）胺基] 乙氧基}戊基）胺基]乙基}喹啉-2(1 H)·酮 5-{(lR)-2-[(6-{2-[[3·(環戊基亞磺醯基）苄基](甲基）胺基] 乙乳基}己基）胺基]-1-經乙基}-8-經基噎琳-2(1H)_酮 3-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4_ 羥基 _3-(羥甲基）苯基] 乙基}胺基）己基]氧基}乙基）（甲基）胺基]甲基}苯基）咪唑 咬-2，4 -二酉同 及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。 15· —種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至14 中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 16·如請求項15之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含治 療有效量的一或多種其他治療藥劑。 17.如請求項16之醫藥組合物，其中該其他治療藥劑係腎上 腺皮質類固醇、抗膽鹼能劑或PDE4抑制劑。 18_如請求項15至17中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 係經調配用於藉由吸入投與。 19. 一種包含如請求項丨至14中任一項之化合物及一或多種 其他治療藥劑之組合。 2〇.如請求項19之組合，其中該其他治療藥劑係腎上腺皮質 類固醇、抗膽驗能劑或PDE4抑制劑。 21. —種治療哺乳動物與β2腎上腺素受體活性有關之疾病或 病里狀况之方法’該方法包括投與該續乳動物治療有效 量的如請求項15至18之醫藥組合物。 明求項21之方法，其中該疾病或病理狀況係肺病。 120460.doc 200811110 23. 24. 25. 26. 27. 如請求項22之方法 肺病。 其中該肺病係哮喘病或慢性阻塞性 月求項21之方去，其中該疾病或病理狀況係選自由下 列組成之群：早產、青光眼、神經病#、心臟病及炎 症。 如晴求項21至24中任一 jg 仕項之方法，該方法進一步包括投 與治療有效量的—或多種其他治療藥劑。 如=月求項25之方法’其中該其他治療藥劑係腎上腺皮質 類固醇、抗膽鹼能劑或PDE4抑制劑。 ::調節β2腎上腺素受體活性之方法，該方法包括用調 即里的如求項1至14之任—㉟中所述化合物刺激腎 上腺素受體。 120460.doc 200811110 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    120460.doc
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