TW200811089A - One-pot condensation-reduction methods for preparing substituted allylic alcohols - Google Patents

Description

200811089 九、發明說明： 相關申請案的夺互參照 此為建檔於美國臨時專利申請2〇〇6年7月$ 曰序鱿 60/818,551的優先申請要求，憑此可明確的合併全部洚 兮 部分。 °〜及在内 的 【發明所屬之技術領域】

. 發明範圍 10 本發明是關乎於單槽式縮合-還原法製備經取代之婦兩 及從單槽式方法中所生成之醇類異構物的萃取方法，发兮 ^(1 ，、有助於 醇，以 製備，例如，喧琳酮 【先前技術】 發明背景 15 在PCTPUB W0 2005/033108A1中對於氟化丙埽醇、氯 _ 丙烯醇以及其相關中間產物與它們使用在製備7_胺基亞燒基 環喹啉酮與萘啶酮的方法已有所描述。這些化合物均為勒新# 抗菌劑。 J. Org. Chem. 58, 5683(1993), Bioorganic & Medicinal 20 Chemistry l〇5 929 (2002), Bioorganic & Medicinal Chemistry l\y 2403 (2003)以及其他出版物均描述以傳統及不連續的兩步驟方 法製備氟化乙烯基及相關丙烯醇方法。第一步驟使用磷酸酯化 合物，如三乙基-2-氟-2-磷酸乙酯與酮或醛類化合物或進行 Horner_Emmons偶合反應而得到不飽和的酯類。將酯類分離之 5 96362發明說明書 200811089 後與還原劑如二異丁基純氫（DIBAL)或氫化聽（lah) 進行反應而得到丙烯醇。將所生成的醇類異構物以 分離成個別獨立的異構物。 曰析 所有在此文件中提及者均有相關的參考文獻。 5 【發明内容】 發明總覽 鲁 本發明提供製備一種或多種結構式（1)化合物之方法 10 R1 R3

R2 OH 其中 （1) R1與R2各自獨立地選自下述基團：Η、芳基(aryl)、Cmg烷基、 C2-1G烯基及炔基，或RkR2會與c原子一起鍵結形成C3-10 15環烷基或雜環基；以及 R為Η、CM0烧基、c2-10烯基、C3_10炔基、鹵素、芳基、雜環 馨芳基（heteroaryl)或雜環基， 所述的方法包括 % (a)在一種或多種驗存在下，結構式⑴的一種或多種化合物與 結構式(ii)化合物進行反應 〇 R1’、R2 25 ❿ 6 96362發明説明書 200811089 獨立地選自下述基團：H、芳基、Ci i〇烷基、 其中R1與R2各自 C2-10 烯基及（^1〇炔其 + 2 -- M0

環烧基或雜環基；或R、R會與C原子—祕結形成C 5 10 〇 0 rV^Wr7 R6,0 ίϋ) 其中R是選自 鹵素、芳基、_ = 、Cmg絲、5C2_1G烯基、C3]。块基、 從Cm。烧基和芳基選出和雜^基，以及R、R6與R7各自獨立地 劑 ⑻在步驟（a)的反應加入一種或多種還原 本為月也提供一個從水層中分離出結構式G)之醇類異 15物的方法

Ri Rs r2 όη ’ # 巾 (1) R1與R2係由下述不同的基團所選出：Η、C^o烷基、c：2_10稀基 20及〇3_1()炔基，或R1’！^2會與C原子一起鍵結形成不對稱基團， 此不對稱基團選自經取代之C3-1Q環烷基和隨意取代的雜環基； R3為Η、無取代的Ci-io垸基、鹵素、芳基或雜環芳基， 所述的方法包括 25⑻將異卿之水㈣合物與適量_的非極性溶雜觸；以及 96362發明說明書 7 200811089 (b)將水層所生成的非極性溶劑分離 本發明進一步提供一個從正丁醇溶液中分離式(2)之異構物 的方法

5 其中

R1、R2與C原子一起連結形成

10 15 R3為Η、無取代的C^o烷基、鹵素、芳基或雜環芳基；以及η 為 0-4， _ 所述的方法包括 (a) 將式(2)的異構物的水性混合物與適當體積的鹽酸和異丙醇 20 接觸； (b) 將所生成的溶液加熱至約85X：到約118°C ;以及 (c) 將異丙醇加入所生成的溶液中。 發明的詳細說明 25 本發明是關於以單槽式製備經取代的烯丙醇之方法，在進 8 96362發明說明書 200811089 行還原步驟以前省去了所有分離、萃取和/或濃縮步驟。特別是， 本發明是一種可以直接在量秤、無管柱層析純化程序且能製造 各種量級，諸如放大量製程至公斤等級（Kg或kg)，使用已取 代之丙浠醇的方法。排除分離程序、萃取程序、以及/或濃縮步 驟4的優點，通常適合在Horner-Wadsworth-Emmons反應或在 進行其他偶合反應步驟之後進行，這可以讓未飽和酯類產物之 中間體發生分解的機會大為降低，因為這些分解現象在過去傳 I 統的不連續兩_步驟方法中常常發生。此外，本發明之單槽式方 1〇去由於操作簡單，因此在反應時也可以同時節省掉許多反應匈 及時間的浪費。 特別是，本發明提供製備一種或多種式（1)化合物之方法

R1 R3 r2 '—OH 其中 （!）.

If R2各自獨立地選自下述基團：Η、芳香羥*(aryl)、Ci iQ ^土、、C2-10烯基及C3 i〇炔基，或Rl，R2會與c原子一起鍵結 2〇 1>3成Cmg環烷基或雜環基；以及 坟為Η、r 复: 1-10烧基、〇2·10稀基、C3-10炔基、鹵素、雜環芳香經 I或雜環基， 所迷的方法包括 25 ()在一種或多種鹼存在下，一或多種式(i)的化合物進行反應 9 96362發明說明書 200811089 ο R1 人 R2 (i) 其中R1與R2各自獨立地選自下述基團：H、芳基、Cmo烷基、 5 C2-1G烯基及C3_1G炔基，或R1、；^2會與C原子一起鍵結形成C3_10 環烷基或雜環基； 與式(ii)的化合物

10 Ο 〇

0 /R7 (H) 其中R3是選自下述基團：H'Cmo烷基、C2_10烯基、C3_10炔基、 鹵素、芳基、雜環芳基和雜環基，以及R5、R6與R7各自獨立地 15 選自C^o烷基和芳基；和

F

(b)在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑。 20 尤其，式（1)化合物為 | ，其中z是選自 C(0)0-C(CH3)3、-C(0)0CH2Ph、-C(0)-Ph、-C(0)CH3、 -S(0)2-PhCH3與-S(0)2-CH3。最特別的，式（1)化合物為

10 96362發明說明書 25 200811089 最特別的，式（1)化合物的組成由 醇類異構物。

共同構成 Boc

5

10 、特別的是’式(i)的化合物為L或、L。結構式⑴化合 物為一種或多種洛劑化合物，各自獨立地選自醇、2_甲氧基乙 醇、二醇、多兀醇、聚醚、聚乙二醇單曱醚衍生物、TFA、dma、 DMF、吡啶和EUN。更特別是，溶劑是一種或多種的醇，每一 種醇具有1-6碳原子。最特別是，溶劑是2_曱氧基乙醇或乙醇。 另外，式⑴化合物也可以是一種或多種溶劑，各自獨立地選自 THF、Et20、正丁醇和曱苯。 特別是，至少有一種鹼是選自以下成員之一：金屬碳酸鹽、 碳酸氫鹽、金屬氫氧化物和有機鹼。更特別是，鹼至少是選自 15 —種成員：Cs2C03、K2C03、KOt-Bu、Li2C03、Na2C03、LiOH、

NaOH、Κ0Ή、Et3N、DBU、DABCO和吡啶。更特別是，鹼是 _ Cs2C03。 特別的疋’還原劑使用的是一種或多種金屬氫石朋化物試 20劑。更特別的是’還原劑至少有一種是由以下的成員中所選擇 使用·· NaBH4、LiBH4、KBH4、Ca(BH4)2 及 Zn(BH4)2。此外， 當還原劑為一種或多種金屬氫硼化物試劑時，一種或多種與該 金屬氫硼化物相容之鹽類能夠被填加。與該相容的鹽類之導入 可以在還原步驟中讓試劑產生不同的反應性，但並不會對還原

V 11 96362發明說明書 200811089 劑的還原功能產生不利的影響。此外，根據本發明，製造式（i) 化合物的一種或多種化合物的方法進一步的由相容的鹽類於步 驟(b)中的添加所構成。舉例來說，當還原劑使用的是NaBH4時， 相容性鹽類可以是LiCl或CaCl2或兩者兼具。另一種選擇的， 5 當式⑴的化合物是在聚醚、Et3N、THF、Et20、或甲苯裡面時， 則還原劑至少可為DIBAL或LAH中的其中一種。 更特別的是 10 式⑴化合物是 的混合物；

I Boc 或 Ή I Boc 和 ! Boc

,ΟΗ 、F 0 15 式(i)化合物是選自和，所述的式(i)化合物是溶解於 2-曱氧基乙醇之溶劑中；鹼是Cs2C03 ;以及還原劑是NaBH4。 20 更特別的是 ,ΟΗ r

OH

T 及 ▼ Boc 式(i)的化合物為 ，所述的式(i)化合物是溶解於2-曱氧基 25 乙醇之溶劑中；鹼是Cs2C03 ;以及還原劑是NaBH4。 12 96362發明說明書 200811089 根據本發明，製備式（i)化合物方法之一例子包含 〇

(a)溶於2-曱氧基乙醇之溶劑之L J 與Cs2C03和 5 ^ P Boc 一起進行反應；及 OEt 〇 i Boc (b)在步驟(a)的反應加入NaBH4而形成 10 本發明的另一各例子為單槽式偶合-還原反應，從

! Boc 〇 使用Cs2C03和（EtG〉f Ρ1Η<Χ)2Β接著加入NaBH4來製備 15

2a 2b 這分別代表為f異構物和Z-異構 物。在這樣的製備法五比值可以多樣化；舉例來說，它可以 是約1:1 (±20%)。更特別的是，根據本發明，製備式（1)化合物 之方法包括 20 ΓΎ〇 〇r (a)溶於2_曱氧基乙醇之溶劑之 >> 與Cs2C03和Et0~fV⑽

Boc OEt °

一起反應；及

F

X3H (b)於步驟(a)中加入NaBH4而形成

Boc 13 96362發明說明書 25 200811089 的混合物。 特別是，本發明中的方法是將步驟(a)和(b)—起在單—反廣、 容器裡完成。更特別是，根據本發明，製備一種或多種式（1)/^ 5合物之方法進一步地包含(c)在步驟(b)之後以一個含有極性與非 極性之兩相混合物進行液態一液態萃取。 _ 另外，本發明也關於一種新穎的萃取方法來將由描述於此 的單槽式方法所製備出之特定醇類之異構物加以分離。這種新 10穎的萃取方法並不需要層析步驟來分離這些由本發明中的 式反應所生成的特定醇類異構物。 曰 15 20 特別是，本發明也提供 異構物加以分離的方法 種可以從水性混合物中將式（1)之 醇類 其中

Ri R3 R2 OH 0) 及C2·]。炔基，或Rl、r2會與〇^出二H、Cwo烧基、C2.10婦基 此不對稱基圈選自經取曰之、原子一起鍵結形成不對稱基團， R3為H、無取代姑r 環烷基和隨意取代的雜環基； 1-1〇烷基、齒素、芳基或雜環芳基， 96362發明說明書 14 200811089 所述的方法包括 (a)將醇類異構物之混合物與適當體積的非極性溶劑相互 接觸；以及 (b)從水層.中將所生成的非極性溶劑分離 5 特別是，R1、R2會與C原子一起鍵結形成不對稱基團，選自

其中 η 是 0_4 ; X是Ν或CH ;以及 R8是選自下述基團：C^o烷基、C^o烷氧基、芳氧基或芳基， 15 提供C原子R1與R2在不對稱基團中不是相鄰N原子的連結。

更特別地，不對稱基團選擇如下：

20

更特別地，不對稱基團選擇如下： 15 96362發明說明書 200811089 5

W及

更特別地，不對稱基團為

15 20 此外，此發明中的萃取方法包含有水層與適當體積的水〜 =互溶之極性溶劑。特別地，水一不互溶極性溶液大多是曱基 第三丁基醚或乙酸乙酯。 土 t、特別地，非極性溶劑為己烷或庚烷。大多數時，非極性溶 蜊為己烧或庚烧以及極性溶劑為曱基第三丁基喊。 ' 舉例來说，製備具取代之丙稀醇，如醇類2，的現有方法為·

^此’R表示為Hn鹵素、芳基、或雜環，萃取的方法是 取二t層產物混合物可以經由非極性碳氫溶劑加以萃 :溶的選擇’所生成之崎異構物可以在經由移 如甲i第1丁：: Ϊ下ΐ水層以更高極性之溶劑進行萃取， 異構：。易可在進行濃縮後得到更具極性的 〜個首選的流程舉例於流程囷i中， 96362發明說明書 16 25 200811089 流程圖i ο

F

Boc 1 >4 人]foa ΟΒΧ 0 5

Cs2C03l RT - 40°C

F 3 eq NaBH( 30 - 40X

OH Boc 2a

Boc R4 = C2H5, CH2CH2OCH3

r〇H

V Boc 2b 亀) MTBE 萃取 庚烧 ———------------·► 萃取

Boc 2b 15 製備醇類2的展示 ^YC(F)(CH20H)

Boc 20 以及萃取分離至最豐富之成分2a及2b。如上所述，這個分離程 序也可利用先前所提到的較不便利的例如管柱層析法來達成。 以萃取方式來分離這些醇類異構物為本發明中新方法的一部 分。萃取效率的高低主要是根據所涉的分子的結構所決定，以 化合物2而言，其中一個異構物當中的醇基緊鄰著極性基團， 25 或氫鍵接受基團。 17 96362發明說明書 200811089 本I月中的選擇性萃取一 關，當中使用Cs2C〇m斤疋/、早才曰式細α通原法有 層析法來分離醇類里t賴丽4,省去在此階段利用任何 基與㈣基的鄰近 物八+ M刑’近有關。例如，在醇類2的例子裡，孓異構 扪1 in、廷兩個基團的距離大約2A ;而在厶異構物裡，這兩 2團的距離則大於3A，這表示在五-異構物裡，OH基團與Boc 緩土基團可=產生分子内的氫鍵。由於有這個可能屬性，在其 他之中使彳于五·異構物比起Z-異構物更快速地被萃取到非極性 的溶劑中。 ίο 本發明目别也提供一個於正丁醇溶液中分離式(2)之異構物的方 法

(2) 15 其中 R1、R2及碳原子他們彼此相互銜接而形成 20

.(CH2)n

HN

L^{CH2)n 或 96362發明說明書 25 200811089 R3為氳、未取代之CM0烧基、^素、芳基 乂亦隹％ ;以及n為〇_4。 提到的方法包括 ⑻含有式(2)^構物的水料混合物與 混合物的體積； 夂及異丙醇 (b) 加熱所生成之溶液溫度由85°c至118¾ · (c) 將異丙醇加入至所生成的溶液。 10 15 丙醇 時）。大多數時，步驟(b)的溶液加合溶液加熱至_ 離式(2)異構物的方法更進一步的110七。此外，用來分 至溫度介於-15°c與、2(rc之間。匕3 (d)將所生成之溶液冷卻 特別的是’式(2)的異構物為

20

鹽酸及異丙醇為5-6N鹽酸溶於 空下加熱至約l〇〇°C。 醇 於正丙醇；混合 中；及步驟(b)的溶液於真

Cs2C03後接著使用NaBH4 擇性結晶程序，其會除去任 於本發明中的一個例子同樣與使用 的單槽式縮合一還原法有關，即選 96362發明說明書 19 200811089 何管柱層析法分離異構物之需要，如

在這個程序中，如下流程圖2中所示：

流程圖2

20 1) HQi (5 eq.) 2) 曱苯/水以去

1} S/6 N HCI in IPA 2} Heat to cirstiil 3|Adct!PA 醇，丟棄水層

HHCl 0 豐富的£ isomer 20 96362發明說明書 25 200811089 本發明也包括用途為拓撲異構酶抑制劑（topoisomerase inhibitor)化合物的合成，其具有以下結構： 〇 〇 5

Ν' Ο!

、OH 所述的方法包括 (a)在一種或多種驗存在下 、Ν) I Boc o f EiO-P八〆 與 0Et 0 ΟΕί 進行反應； 10 (b)在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成 1

_ (C)以己烷或庚烷萃取 2a

g0^ Η 25 (e)將3 轉換成4 21 96362發明說明書 200811089

氣 (f) Ο Ο I: |ι !1 與 反應形成 5

Ο 0 ,0 10 6 (g)轉換 i Η | Η Ύ Ν 7 0Me人 Ο Ο

OBF 2 •，及加入Η2ΝΝΗ2變成. 0 15 、ΟΗ

、|sj V NT

1 s 〇Me\ 和 MeOH 本發明的方法的一個例子，進一步將 〇 〇 Γ F、、

〇 丫 V^'OH in -1 OMe^i 轉換

ΌΗ 、r OIWeA 20成 進一步包含在本發明中所合成的化合物對於成為拓撲異構 酶抑制劑是相當有效的，其具有的結構如下： 22 96362發明說明書 200811089

Ο Ο η2ν F

5 所述的方法包括

進行反應； (a)在一種或多種驗存在下

10 (b)在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成 15

(c)以正己烷或庚烷萃取 20

23 96362發明說明書 200811089 (f)

反應形成

ίο 15

20

⑴在步驟(h)的反應依序加入MeOH和H2S04。 24 96362發明說明書 200811089 進一步包含在本發明中所合成的化合物對於成為拓撲異構 酶抑制劑是相當有效的，其具有的結構如下： 0 0 5

_ F 〆〆:、、

u γ ν OMe入 所述的方法包括 of (a)在一種或多種驗存在下 、fT I Boc 與 EtO-P^ ,ΟΕΙ 進行反應 10 ΟΕΙ ° (b)在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成

Boo Boc 2a 與 2b 20

Boc , Boc ⑷將2a 與2b 轉換成

/OH

25 96362發明說明書 25 200811089 5 (d)將

Boc

N 3-Z Boo 轉換成 與

(e) 在步驟(d)的反應加入溶有5-6N鹽酸之IPA ; 10 (f) 將步驟(e)的反應加熱至大約110°C ; 15

20 (i)

β* 、、fsT (g)加入IPA來沉殿 H。HC丨

⑻將Η Ηα『 轉換成 =

反應，形成

2 26 96362發明說明書 25 200811089

(k)將H2NNH2加入

和 MeOH 〇 5 一個在本發明方法中的例子，進行一種或多種萃取時是使 10用選自一種或多種醇類和非極性的非質子溶劑來完成步驟(d)。 尤其是，溶劑是選自異丙醇、2-MeTHF、曱苯、乙醚、乙酸乙 酯、MTBE和正丁烷。更特別是，溶劑是2-MeTHF和甲苯。更 特別是，溶劑是正丁烷。更特別是，先以2-MeTHF和甲苯進行 萃取接著再以正丁烷萃取。 15 另一個包含在本發明中所合成的化合物對於成為拓撲異構 & 酶抑制劑是相當有效的，其結構如下：

20 所述的方法包括

進行反應； (a)在一種或多種驗存在下， 27 96362發明說明書 200811089 (b)在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成

H 4b (e) 在步驟(d)的反應加入溶有5-6N鹽酸之IPA溶液； (f) 將步驟(e)的反應加熱至大約110°C ; 28 96362發明說明書 200811089 (g)加入異丙醇來沉澱

58 5 0% 10 、N HHCI (h)將 5· ov / ο Η

I Ο 轉換成 4 Μ. • 1 Γν ΝΗ 4 Ο Ο

OBF, 和 β⑽叭 ο 反應，形成

96362發明說明書 29 9 200811089

15 0 Ο 1 pr人 (1)將 Ο 、 OMe入 轉換成 12 Ο Ο h2n、 F、 F〆 〇_厶 。 10 20 在本發明方法的例子中使用選自於醇類和非極性非質子溶 劑的一種或混合溶劑所進行的一次或多次萃取可在步驟(d)實 施。特別的是，溶劑可以選自於2-丙醇、2-曱基四氫呋喃、曱 25 苯、乙醚、乙酸乙酯、MTBE、正丁醇。更適合的溶劑是正丁醇。 更常見的是以2-甲基四氫呋喃和甲苯先萃取一次後再另外以正 30 96362發明說明書 200811089 丁醇完成另一次的萃取。 化學定義 在此聲明以下的項目依敍述代表其竟義。 5 ㈣—個更多簡單的舰，—些量化的表示在此不限制而 以「紐」代表。所謂「大約」-般是在清楚或不清楚的情況 下使用，在此所有度量的表示代表在實際上的參考值，而且也 ，代表是由本文章以一般操作技術合理的推論出此參考的近似 值，包含在實驗的和檢測的條件所近似的值。 1〇 「继意指為一個基團所含的-個或多個氳原子在核 心分子上被一個或多個基團或連結的基團置換，其中連結的基 團，由定義也是更進-步的取代。本發明揭露使用的取代基命 名法是由熟習此技藝者使用的命名法則所衍生（如IUpAC)。 關於取代基的部份，厂通兔座_」代表當多於一個取代基為可 15能時，這些取代基之間得個別相同或不相同的。 「#獨.幻也選擇_」代表一個或多個不同的取代基會出現特 定的結合（如一般取代基團出現的如表列）。 「g羞」代表飽和脂肪族直鏈、支鏈或環狀_單鍵碳氫基團， 或連結的基團之取代基為1-1〇個碳原子，其中該基是由移除碳 20原子上的氫原子來產生，且鏈結的基團是由移除一條鏈上二個 碳原子上的一個氫原子而成。這部分包括，並非限定，甲基、 曱烯、乙基、乙烯、丙基、丙烯、異丙基、異丙稀、正丁基、 正丁烯、第三丁基，第三丁晞、戊基、戊稀、己基、己烯、環 戊基、環己基、及其類似物。一烷基取代基可以經由終端的碳 31 96362發明說明書 200811089 原子接在核^分子上，或經由鏈上的碳軒。同樣的 量之不同取代基，當能提供可㈣共價_，可以接在门何數 基取代基。而「紐缝」代表烧基取代基為M個^同:燒 γ減」代衫姊或料不姊碳餘目錢 ，取代基具有*少二個碳原子個雙鍵：二 接的碳原繼一個氣原子所衍生。原子可以選擇雙= 刀匕括，亚非限定，亞甲烯基、乙烯基、亞

ίο

亞:烯基、異丙烯基、異亞丙烯基、異戊烯基、亞1、 = “3-甲基-2·亞丁烯基)、甲基丙稀基、甲基 亞丙 =2_亞丙烯基)、巴豆基(2-亞丁烯基)、及其類似物。一烯義丙 終端的碳原子接在核心分子上，或經由鏈上‘ 任何數量之不同取代基，當能提供可用料 "ί貝鍵時，可以接在同—檢其&上故 取代基wU 而紐祖」代表稀基 、祕」代表不鮮或部份不飽和碳氫·或連結的基團 „基具有最少二個碳原子和—個參鍵，由在鏈上任二個鄰 接的碳原子移去-個絲子所魅。這部分包括，並非限定， ^块基、亞乙炔基、丙絲、亞賴基、及其類似物。一快基 山戈基可以、.工由終％的碳原子接在核心、分子上或經由鍵上的 =原子。同樣的’任何數量之不同取代基，#能提供可用的共 ^鍵時’可以接在同—炔絲代基。❿「低階快基!代表炔基 取代基為2-4個碳原子。 氣氧基」代表一燒基、烯基或炔基，或經由氧原子連結 的基團之取代基’在此基團結構為·烯基或_〇_快基， 32 96362發明說明書 200811089 或連結的基團為-Ο-焼基、_〇_嫌1 兆ρρ —田气其^ ^ 土或_〇炔基。這部份包括，並 非限定，甲乳基、乙氧基、丙氧基、 烷氧基取代基可以接在核心分子或 土、及其類似物。一 「 ^ 或其可能的取代某上。 5 10 15 20 氫環=代:連：:=環、多環或架橋之碳 ± A r 3到10個碳原子的環可以 录不為C3_i〇 %鹿基，一 3到12你# m 7 , 卢々甘 ，2:丨〇 , 1口灭原子的環可以表示為C3」2 辰燒基，一 3到8個碳原子的環可 - 推。「環餘」-詞包括，輕;環餘依此類 ,^ ^ # h民疋，銥丙烷基、環丁烷基、環 戊烧基、壞己烧基、環庚燒基、環辛燒基、 1，2,3,4-四氫萘-2-基、5,6,7,8_四氣 ΛΡ基印基 ^ . ^ c ^ ^ A 示 _6_基、6,7,8,9-四氫-5尽苯并 庚細-6-基、5,6,7,8,9，1G·六氫·苯并辛烯 庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環丨 二一 听：气甲俨，:1仏印基、八氫-2,5_曱烷·戊烯基(也可以參 =虱_2,5、·曱燒々戊烯基）、及其類似物。一環烧基取代基可以 接在核心为子或其可能的取代基上。 蓋A」代表一不飽和並以π電子共軛之單環的、多環的 碳氳環系統的基團，或連結的基團之取代基的6、9、10或14 個破原子。這部分包括，並非限定，苯基、萘基、藍香油基、 蒽基、及其類似物。一芳香基取代基可以接在核心分子或其可 能的15上’另外，在此以「既」或「腿」代表苯基。 才I，是」代表一飽和或部分不飽和（如化學名中有稱為 氫/、氫、及其類似物）的單環、多環或架橋之碳氫 環系統的基團，或連結基團的取代基，在此最少有一個環上的 96362發明說明書 33 200811089

碳原子是被-個或多個雜原子置換’個別的由n、#s選擇。 ，環取代基更進-步的包括在—個環上有4個以上氮原子組成 或-個環有0到3個氮原子組成和—個氧或硫原子組成。盆中， 以雜原子連接二個以上的環也可以是雜環基，而此雜原子可以 是氣或由和S選擇。—個雜環基是由環中單獨碳或氮原 子上移去-氫原子所衍生’―個雜環基地連結基團是由環中二 個碳餘原子亡移去-氫原子所衍生，_取代基可以借由環 上的奴原子或氮原子接在核心分子或其可能的取代基上。 ίο 「雜環基」這部分包括，並非限定"夫嚼基、嗟吩基、2_ 吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啉啶基、吡咯基、u_二氧戊環基、 氧唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也可以參照4，孓二氫q私 咪唑基）、咪唑啉啶基、2-啦唑啉基、吡唑啉啶基、吡唑基、疊 氮基、四唑基、四唑基啉基、四唑啉啶基、2开_哌喃基、4私哌 15

喃基、旅喃硫基、吼咬基、派α定基、$二氧烧基、嗎淋基、& 二硫烷基、嗎啉硫基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮 環丁烧基、氮環庚烷基、叫丨嗓啉并基、^朵基、氮雜，哚基(也 可以參照已知的1//』比嘻[3,2_b]吼咬）、6_氮雜-十朵基(也可以參 照1H_吼嘻[2,3_c]吼啶）、7-氮雜-弓卜朵基(也可以參照in-吼咯 20 [2,3-b]吼啶）、異吲哚基、吲哚啉基、苯并㈤呋喃基、呋喃[2,3七] °比啶-3-基、苯并[^]噻吩基、吲唑基(也可以參照1私吲唑基）、 本弁味σ坐基、苯弁嗟唾基、嗓吟基、4H-啥琳并基、啥琳基、異 啥琳基、肉桂琳基、啥唆琳基、嗟嚼琳基、1,8-奈咬基、蕨咬基、 酉昆咬基、2/f-香豆素基、3/f-苯并[f]香豆素基、四氫吱喃基、四 氫嘆吩基、四氫略喃基、四氫硫旅喃基、四氫噠嗪基、六氫-1，4- 34 96362發明說明書 200811089 一氮庚稀基、六氫_1，4_二氮氧庚烧基、2,3-二氫-苯并[b]氧稀基、 1，3-苯并二氧基（如已知的苯并[u]二氧基）、2,3_二氫苯并 二氧烯基（如已知的苯并[1，4]二氧烯基）、苯基二氫呋喃基（如 已知的2,3-二氫苯并呋喃基）、苯基四氫哌喃基、苯基二氫噻吩 5基、2_氮-一環[2·2·1]庚基、1_氮雜-二環[2.2.2]辛基、8-氮雜-二 環[3·2·1]辛基、7-氧雜·二環[2.2.1]庚基、吼咯琳π定化、定化、 略°疋聯胺化、嗎琳化、及其類似物。適合的「雜環基」在此定 ⑩義包括吡啶基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、和噻唑基，較適 合的一個「雜環基」是吡啶基。 10 「座基」代表結構為_C(0)-烧基、-C(O)-烯基、-C(O)-块基， 或連結的結構為-C(O)-烷基、_c(〇>烯基、炔基。 「皇1」或「1±」代表為氟（F)、氯（C1)、溴（Br)、 或碘（I)。 「ft」表示一化學物質或分子本質上具有可共用電子對並 15能夠與氫（質子）或其他空轨域空形成共價鍵。 _本篇公開的發明也討論在製備化合物結構⑴時不同立體異構物 或同分異構物’包括這些型式的純鏡像異構物、外消旋混合物 或同分異構物。 [構物」表示化合物具有相同的組成和分子量，但物理 20及域化學性質不同。這些物質具有相賴量和種類的原子，但 結構不同，這些結構上的不同可以是構造（幾何異構物）或是 可以旋轉使平面分光（立體異構物）。 1 驩祕4勿」表不異構物結構完全相同但原子的排列空 間不同’鏡像異構物和非鏡像異構物是立體異構物，在此，由 35 96362發明說明書 200811089 不對稱取代的碳原子作為一不對稱中心。「不對稱」代表一個分 子其鏡像物無法完全相重疊，意即缺少軸線或平面或對稱的中 心。「鐘j象異構爽」代表一分子的二個鏡像結構無法相重疊。「生 鐾也異構物」代表與鏡像無關的立體異構物。符號「及」和「心 5代表在對掌碳原子的取代基形態，符號「及*」和「s*」代表對 掌碳原子上取代基的相關形態。 「处消旋體」或「外消旋混合物I表示一同分子量的二個 _ 鏡像物，在此化合物沒有光學活性。「光學活性，代表一鏡像分 子或無外消旋混合的鏡像分子使極化平面上光的程度。 10 f何異構物」在此的異構物不同於在原子上取代基之方 向性，而是關於在環烷基環或架橋的雙環系統上的碳-碳雙鍵， 在碳碳雙鍵上取代原子（除了 H)在兩邊可是是E或Z構型。 萬一異構物指定為「Z」（zusammen=「同侧」）構型，其最高優 等的基團選在由雙鍵的垂直參考面的同一邊，包含接到雙鍵原 15子的連結基團；另一種則稱為「E」（entgegen=「反侧」）。「優先」 φ 用於決定E和z異構物在此參考確定異構物設計的規則制定描 述在 R.S· Cahn，C.K· Ingold and V· Prelog，CAem· 73， 413-447 (1966) ； Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5, 385-415, 511 (1966);和 V. Prelog and G· Helmchem，崩《復 CAemK，614-631 20 (1982)，C/ieTw· /«ier紐ί· 五/2g· 2/，567-583 (1982)。公 開發明合成方法的產物確認是異構物的醇類如E或Z構形。 取代基原子（除了 H)可以接在碳氫環，在一些例子，也 &及膺式或及式構形，在「順式」構形，取代基是在環狀平面 的同一邊；在「反式」構形，取代基是在環狀平面的相對邊， 96362發明說明書 36 200811089 :=:順式」*「反式」的混合物時表示 取代原子（除H)連接至架橋的雙環 式」

J 或「環外」構形。*「環内」構形，取代為「環内 橋接點）的點是在較大的架橋者;在「=連；到架橋(非架 接到架橋（非橋頭）的點是在較小的架橋_，取代基連 特別地，「立£1)的醇類昇檨教代表一 养人 異構物之混合物。 表式⑴化合物的五和

Ri R3 W 3 OH Ο) ίο 15 20 其中 w和V是不一樣的基團選自於H、c…烷基 ，快基、或R1、r2和C原子其可以是連接成“和 式3選自取代的C3.1G魏基和選擇取代的雜環基；和恤基團形 R3是Η非取代的Ci，院基、ώ素、酿基、或雜環基。 由此可知，用來實施本發明方法的不同 物、構形異構物和混合物，可以由商 立體異構 製備，或以異構混合物製備再以使用熟習此：蓺：：原料合f =之異構物。傳統溶解技術包括使用光學活:鹽形 構物之-的自由驗（後再進行自由驗的部分結心再產生 之一的醋類或胺類（由層析分離法和對掌中 ”使用不同之已知的層析方法溶 炊產 物而來之異構混合物。 ⑻產

J R* 96362發明說明書 37 200811089 式」、「反式」、「環外」、「環内」，在此所使用時表示核心分子之 原子構形及意指在文獻中既有之定義。 在任何程序過程中，依照本發明製備式（1)化合物，可能需 5要及/或最好去保護在所涉任何分子上的任何敏感的或反應的基 團。這可此以傳統的保遵基團方法來達成，如在pr〇tective Gn>up in Organic Chemistry, ed· J.F.W· McOmie，Plenum Press，1973 ;和 • T.W. Greene & P.GM. Wuts9 Protective Grouns in Or^nic S—，;()hn Wiley & S〇ns，1991。保護基也可以使用已知的方 10法於適當的連續步驟中被加以移除。 合成的流程圖 本發明中的代表性方法在一般的合成圖中均有顯示並描述於下 方且在隨後的特定實施例中有更特別的說明。一般的圖形與特 I5別的例子均提供舉例說明的方法；本發明不應該被解釋為被化 籲學反應及此處所描述之條件而所限制。使用於圖形及例子當中 的許夕起始物之衣備方法係在熟習此技藝的個人的技術範 内。 20下列的縮寫與分子式所代表的意義如下：

Ac CH3(CO)-

Ac2° 醋酸酐 第二丁氧基羰基或第三丁氧羰基 96362發明說明書 38 200811089 CH2C12 或 DCM 二氣曱烷 CHC13 氯仿 CH3CN 或 MeCN 乙腈 Cpd 或 cmpd 化合物 5 DABCO 1，4-二氮雙雜環[2.2.2]辛烷 DBU 1,8-二氮雜雙環[5·4·0]11碳-7-烯 DIAD 偶氮二曱酸二異丙酯 ,DIBAL 二異丙基氮化紹 DIPEA 二異丙基乙基胺 10 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 二曱氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 EDCI 1-(3-二曱基胺丙基)_3_乙基緣二亞胺鼠氯 酸鹽 15 Et 乙基 Et20 乙醚 EtOAc 或 CH3C02Et 乙酸乙酯 HPLC 高效能液相層析法 IPA 2-丙醇 20 LAH 或 LiAlH4 氫化鋁鋰 LC-MS 合併南效能液相層析法及質譜的分析方法 LHMDS 雙（三甲基矽烷)鋰醯胺 LiOH 氫氧化鐘 Me 曱基 39 96362發明說明書 200811089

MeOH/CH3〇H 曱醇 MsCl 曱基磺醯氯 MTBE 曱基第三丁基醚 5 Min(s)/h(s)， hr(s)/d(s) 分鐘(S)/小時(S)/天(S) MS 質譜，其數據顯示為m/z(M+H) NH4C1 氯化銨 • N(z-Pr)2Et 二異丙基乙基胺 NaH 氫化鈉 10 NaHC03 碳酸氫納 NaN3 疊氮化納 NaOH 氫氧化納 Na，2S〇4 硫酸鈉 NMR 核磁共振光頗 15 psi 每平方英吋之磅數 • PTLC 製備型薄膜層析法 RT/rt/r.t. 室溫 SOCl2 亞疏龜氯 TEA 或 Et3N 三乙胺 20 TFA 三氟醋酸 THF 四氮σ夫喃 TMSC1 三甲基氯化矽烷 40 96362發明說明書 200811089 根據下述之流程圓3,為一個於本發明中之舉例，其中合併有石来 酸酯類化合物、溶劑、以及酮類或醛類化合物於二個反應容器n 中，接著再加入還原試劑，其描述於下反應式中： 。 流程阃3

10 15

Cs2〇〇3 — R4，"·"·.OH

NaBH, 4

R4 石及Z異構物

Rj 尽及Z異構物 V<R3 、-OH (1) 8及Z異構物 R' ί流”63所r t此R4表示c-燒基或芳基，以及w、 —戍夕插^ί及上方，溶劑較好的*，但無限制， 20 ^較好較Cs2C〇3，關體或或溶於溶财加到反應混合物 待酯類生成完全之後，將還原劑，輕 現合物中而無須任何的八雜^好的是NaBH4加入至反應 常是1-30小時)、，將万處刀、、0在！過逛原步驟之後便完成（通 有機溶劑萃取崎到切釋。將水㈣合物接續以 96362發明說明書 41 25 200811089 在這個案子當中的方法可以用來製備醇類化合物2,，

R

在此R為Η、鹵素、芳基、或雜環，醇類2,通常利用管柱層析 法進行分離而得到單獨的2’a及2’b異構物， 10

R

OH ▼ Boo

OH R Boc 2，b 2，a 如上文所附註。根據本發明，然而，反應的步驟可於單一反應 器當中進行，同時分離步驟避免掉使用管柱層析法的需要。^ 15另一種方法，顯示在流程圖4中，在此 R1、R2及碳原子他們彼此相互銜接而形成 參 HN^ {CH2)n

20 WH2)n

以 R3為氫’未取代之Cl :1〇烧基、鹵素、芳美 及&4、以516、以及&7描述於上方，土3’、％;11為〇-4; 式(I)的異構化醇可以進-步的轉換成式(2)的 25透過選擇性結晶的使用加以分離，舉例來”，^物’接著便能 使用5-6 N的溶於 96362發明說明書 42 200811089 2·丙醇之HC1使其各自行成鹽類。 流程圖4 5

CS2CO3 OH

E及Z異構物 E及Z異構物

NaBH4 .~——►

苯鄰二醯亞胺

Ph3P, DIAD 2-MeTHF

E及Z異構物 (1) E及Z異構物

20 發明由接下來的參考例子被進一步的定義，其意僅是舉例 說明而非限制。 【實施方式】 25 實例1 7-[3·(2·胺基-1-氟亞乙基)六氳吼啶-1-基】-1-環丙基-6-氟-8-甲氧 基-4-侧氧-1，4·二氫喹啉-3-羧酸(10)及其HC1 (12)之製備 43 96362發明說明書 200811089

N Boc 1 Cs2C03i RT - 40 °C

NaBHd

30 - 40 X 5 (步驟1)

OH 2a-高度豐富（E>

、OH

或庚烧 己烷或庚烷萃取 方法A或方法B (步驟2) 再結晶 (步驟2a) R Ξ CH2CH2OCH3 (從部分酯基轉移作用） 己烷 水層

yiBE 萃取

N Boc OH F 2b

ch2ci2, tfa (步驟3) 再結晶 (步驟3a)

15

0 0 |p〇H BF3 - EtzO

EtOH, Et3N 78 °C, 2 h OH (45%t2步驟） ----— (步驟5b) Κ2〇〇3, MeCN 6 Π, 41 (97%) (步驟4) Ο Ο J^Y^0BF2 dmfs ει3νχ 60 °Cf 3 h 〇M^ (步驟 5a)

〇8F2 20 Η2ΝΝΗ2ί ΜβΟΗ 65 "C. 1 h {91%) o o

o o EtOH, HC\ -^ (90%) (步驟7)

7-[3-(2·胺基-1 -鼠亞乙基）六風σ比唆-1 -基]-1 ·環丙基-6-鼠-8-曱 氧基-4-侧氧-1，4·二氫喹啉-3-羧酸（10) 44 96362發明說明書 25 200811089 #驟1 : 3_(1·氟_2_羥基亞6基)六氩吡啶_ι_羧酸第三丁基_(2a) 5

Boc OEt0

c^co>m、4crc ，❹、/'.〇H 〇 ^γ 〜 '， B〇c feoc ^ ^ CaH$4 CHaCH2€)CH3

NaBH4 F m 考0

30 - 40X

Boc 2a 2b (Z) .OH Ύ 、將一個22_公升-4-頸圓底燒瓶上架設溫度控制器，置頂型機 ，，授拌器，冷凝器，氮氣控制器以及塞子，並裝入ALBoc_3- 六氫^比啶酮（663.36克，3.34莫耳），2-甲氧基乙醇（6·〇公升） 15 20 以及氟三乙基磷酸乙酸酯（843.54克，3.49莫耳）。將混合物 $ “至呈均勻溶液’之後將Cs2C03 —次加入，時間需超禍1 $ 小時。骑r η 入· 在力寺Cs2C〇3加完之後，將NaBH4於超過6小時内一次加入；

之入的大多數時間内，反應的溫度需維持在介於35°c至40°C 應是二加元成後，將反應擾拌至隔夜，之後以HPLC確認反 起，、、丨:束接著將本反應與額外兩個等量的反應合併在一 反應ΐ中私至一個裝有水（9〇公升）的10〇β公升之Hastaii〇y⑧ 以攪拌。將水層以庚燒（4x2G公升）萃取後再以 燒可得L甲基第三丁細）（2G公升）萃取。第—次三等分之庚

及Nivm、842公克混合有71:29 (Ε;Ζ)之丙烯醇混合物（HPLC 無續進-二將從第一次三等分之庚炫直接進行下一步驟反應而 夕純化。將第四次庚烷萃取部分所得到的114克產物 96362發明說明書 45 25 200811089 進行分析可得67:33之五:Z的醇類（NMR)。將MTBE萃取及濃 縮之後可得1.1公斤的33:67混合有五:Ζ之醇類產物（HPLC)。 兩異構物的總產率為2.06公斤（83%)。產物2a之1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 1.45(s5 9Η)? 1.52(m, 2Η)? 2.40(m9 2Η)5 3.45(m? 5 2Η)，3.90(s，2Η)，4.25(d，2Η)·產物 2b 之1Η NMR (400 MHz, CDCy: 31.46(s, 9H)，1.65(m，2H)，2.27(m，2H)，3.45(m，2H)， 4.1(s，2H)，4·25(2, 2H)· 10步摩2，才法d : 3-五-【2·(1，3-二氧_1，3-二氫異吲哚·2_基)·1_氟亞 乙基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯(3_五)之製備 〇

將一個22-公升_4-頸圓底燒瓶上架設溫度控制器，置頂型機 械式攪拌器，冷凝器，壓力平衡型加料漏斗，氮氣控制器以及 20基子，並裝入Ε:Ζ醇類混合物2a及2b ( 377.5克，1.296莫耳校 正後），2-甲基四氫呋喃（3.31公升），苯二甲醯亞胺（232·8克， 1.581莫耳），三苯基膦（411.3克，ι·568莫耳）。將白色懸浮物 在無水氮氣並以乾冰/丙酮浴冷卻至_12。〇下攪拌，利用加料漏 斗將DIAD (309亳升，ι·49莫耳）加入，時間需超過36_分鐘， 25將反應溫度維持在-15。(：至_10艽之間。加入之後，將反應以水浴 96362發明說明書 200811089 回溫至20°C並攪拌2小時。將反應再以冰水浴冷卻至〇°C下， 以1·0 Μ之HC1終止反應（950毫升）。將水層分離之後以乙酸 乙酯（1.70公升）進行萃取。將有機層以冷的ι·〇 Μ之HC1溶 液（0.95公升）清洗（水層的pH小於等於2)後分離。將有機 5層再以47VNaOH ( 1.70公升）清洗，將鹼水層（pH大於等於 13)分離後將乙酸乙酯層以飽和食鹽水（uo公升）清洗。於 60°C進行減壓濃縮（〜120毫米汞柱）有機層可得1442.0克之 φ 粗產物3。將此反應以同樣的量重複一次實驗可得到另一份 1，431·0克之粗產物，合併之後的總產量為2,873克（159%)。利 10用HPLC分析（面積％)表示粗產物3之混合物中混合有3-五 (29.4%) ’ 3-Z ( 10.4%)，Ph3PO ( 51.0%)，以及苯二曱醯亞胺 (1.1%)。本純化以再結晶方式進行而描述於步驟2a當中。 15步廨仏，才法J : 3·五_【2_(1，3_二侧氧_1，3-二氫異吲哚_2-基)-1-Φ 氟亞乙基l·六氫吡啶-1·羧酸第三丁基S旨(3-五)之純化 20

3, Ε：Ζ = 74^26 EtZ ^ 97:3

Boo 3 Z 將一個22公升的4-頸圓底瓶裝上溫度控制器，置頂型機械 式攪拌器，冷凝器，壓力平衡型加料漏斗，以及氮氣調節器後， 25加入粗製產物3 (2873克）與MeOH (9·0公升）後加以混合。 96362發明說明書 47 200811089 於氮氣下攪拌溶液並加熱至65〇c，當加熱時（6(rc)時加入去 離子水（7.8公升）加入時間需超過15分鐘。於65。〇下攪拌$ 分鉍’然後將加熱包替換成水浴，於4小時之間混合物將逐漸 冷郃至0C，並在此溫度繼續攪拌1小時。過濾收集灰白色固體， 5並以抽氣方法於6〇艺下進行乾燥2〇小時，而得到ιΐ72·6克之 3-五與3-之混合物。 將上述所得到之部分純化產物經由使用同樣方法加入熱曱醇 • (7·2公升）以及熱水（5·0公升）進行再結晶，除了加水時間 要超過10分鐘外，而得到幾何異構物Ε:ζ比例為97:3之3-五共 10 515.6克（53.4%)。此物質將繼續在下個步驟中使用而無須進一 步純化。 34 之1H NMR (400 MHz，CDC13) : (Η.48 (s，9 Η)，1·52-1·66 (m，2 H)，2.28-2.38 (m，2 Η)，3.40-3·51 (m，2 H)，4.18(s，2 Η)，4·55 (d，/ =21.0 Hz，2 H)，7·68_7·77 (m，2 Η)，7·8〇-7·89 (m，2 H)· MS : 15 397(M+Na)+，771 (2M+Na)+. 馨下方二氧-1，3-二氫異吲哚_2_基)-1-氟亞乙基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三丁基酯一樣可由才法必製備： 20 夕席2 ’才法B : 3•五-【2_(1，3_二側氧二氫異吲哚_2_基)·ι·氟 亞乙基]-六氩吡啶_1_羧酸第三丁基酯（3省）的製備 甲石簧酸醋_及氯化物之衍生物的餐^ 48 96362發明說明書 200811089

.〇H

MsCl CH2Cia

Boc 2a

,OMs N， l Boo

/Cl 8〇〇 5 10 15 馨 壓力升之4_翻底瓶裝上置頂型攪拌11，電熱偶， 克，121、ίί斗漏斗，以及氮氣調節器後，加人2a (297.0 山、）及CH2C12 ( 3.9公升）。於N2下將溶液冷卻〇〇c 亚經由加料漏斗加入(32〇毫升 二： 鐘。接著將氯化甲石备酸（115真井，i 49草耳\斗^而起過1〇刀 入，麸德於η。。 升 莫耳）於60分鐘間加 …、；下頜外攪拌溶液60分鐘。之後倒入混合有去離 水（4.4公升）及飽合歸叫（謂公升）的混合溶液中， 使兩相分層，水層以CH2C12 (2次X 2公升）萃取。合併所有的 CHei2層後使用飽和NaHC〇3 (2公升）清洗。之後於仞。c下 以減壓濃祕移除CH2Cl2哪雜合有f 旨以及氣化合物 (342.3克）之剩餘物。將此混合物直接使用於下個步驟中而無 進一步的純化。 … 氯化物轉換成芏二甲醯砟脸^ 20

OMs Boc

KM

60 "Cf 1 h 20 "C, W h

Boc

DMF

25 將 個5公升之4-頸圓底燒瓶裝上置頂型攪拌器，電 熱偶 %362發明說明書 49 200811089 壓力平衡型加料漏斗，以及氮氣調節器後，加 磺酸醋以及氯化合物（342,2克，1·21莫耳）以W传到的甲 升），技裟®J U及DMF ( 2.0公

I’接者再加入苯二甲醯亞胺鉀鹽（224·9克，丄从 A 後將溶液於6〇°c下攪拌1小時，在於2(TC下俨牲2莫耳）。之 混合物倒入冰水中，靜置30分鐘後過濾。將^ 8小時。。將 個周末後再次過濾。合併固體後以丙酮（4公於〇C — .旋轉氣化機進行濃縮，將此步驟重複兩:欠可 ^解之’再以 生物3之於（79/31)異構混合物（263.2克，^甲酿亞胺衍 兄 58·1%)。 ίο #雜仏，才法m【2_(i，3_二侧氧4,3-二备 氟亞乙基】·六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯（3_ 弓1味_2-基)4_ 的純化 α α 15

_ ▼ 〇 Boc 3? £:2= 79/31 (VleOH - H20

? Boc 3-E, E:Z « 94,4/5.6 Ν'

、F B〇c 32

O 將 20 個12公升之4-頸圓底瓶裝上頂部攪 力平衡型加料漏斗，以及氮氣調節器後，加 电熱偶，壓 亞胺衍生物3 (263.i克）以及MeOH (2i74 熱到66-68t：後將水（2.1公升）於超過2〇 A 。將混合物加 U刀鐘的時間内加人 將混合物於68°C下攪拌5分鐘，然後逐斯人 士丄A L 研々部至20。(： 18個小 日守。當混合物冷卻而結晶時的溫度大概是6〇。〇、56。〇、及 過滤結晶得_白色©體於耽下進行真空乾燥料到3^° 96362發明說明書 50 25 200811089 (118·8克’ 45·2%)的混合物，其中包含了 94.4%的五以及5·6% 的Ζ異構物（NMr分析）。 ：2_【2_氟，3_六氫吡啶烯基）乙基】_1HH丨哚-1，3)-二酮 (4)的製備

B〇c 38¾. 3 h 3-U 2} Na^CO》 5 10 15 _ 20 將一個12-公升的4〜頸圓底燒瓶裝上置頂型攪拌器，電熱 偶’壓力平衡型加料漏斗，以及氮器調節器後，加入3_五（578 〇 克’ Y·544莫耳）以及CH2C12 (4·5公升）。於N2系統下將溶液 於2〇 C下授掉並於W分鐘内經由加料漏斗加入TFA( 476毫升， 6·=莫耳）。將混合物溫和地加熱至38°C並攪拌3小時。之後減 壓浪細移除溶劑後得到4之TFA (926.6克）。用CH2C12 (4.0 公升）溶解此物質，再以2 57VNa2C03溶液（4·6公升）以及飽 和碳NaiCOs水溶液（4.6公升）清洗。將有機層乾燦（MgS04)， 過濾後減壓濃縮。將灰白色的固體於真空（2〇mmHg)乾燥20 小時後可得到464.3克淡黃泡沫狀產物狀之4之自由鹼。 4 之 TFA 鹽1H NMR(400 MHz, CDC73) : 3 1.87-1.98 (m，2 H)， 2.42-2.55 (m，2 H)，3.38-3.50 (m，2 H)，4.08-4.18 (br s，2 Η)，4.50 (d，/= 21·0 Hz，2 H)，7·69-7·78 (m，2 H)，7.79-7.87 (m，2 H)， 7·98-8·23 (br s，1 H)，12.48 (s，1 H). MS: 275(MH)+，549 (2M+H)+· 51 96362發明說明書 25 200811089 步驟4 • 1-環丁基-6,7-二氟_8_甲氧基4侧氧_14· 酸二氟硼酸酯(6)之製備 氣喹啉4·幾 Ο 0

^^3 w Et2〇 5

—-

KaC03, MeCN - 6 Μ! (97%) ίο锂=一個22公升之4~顯圓底燒瓶裝上置頂型搜掉哭 ^冷凝器，壓力平衡型加料漏斗，以及氮氣調電熱 ，琳-3侧s (450.0克，】似莫耳）， (5 4〇公^，’加人 15 物λ -於超過5分鐘的時間内逐滴加人。加料完畢後，將混人4 口…至迴流（66。〇狀態下6小時。將反應冷卻至阶此: =二(9.0公升）稀釋並攪拌1〇分鐘。將固體過濾後以‘ =0¾升Χ2次）清洗，於5〇。〇真空烘箱（約16〇毫米采柱） =乾燥2G小時後可得到771G克之粗製二氟硼酸g| 6。在此之 汾後^將粗製物質懸浮於MeCN(8 〇公升）中並於2(rc下攪拌 20分鐘；過濾收集固體。將濾餅再次懸浮並攪拌於Me〇H中超 ，四次（2.0公升X 4次），合併所有的濾液後於60°c下以高真空 /辰&法濃縮（〜10毫米汞柱）。將產生之灰白色固體在5〇。〇真 空供箱内（約160毫米汞柱）乾燥2〇小時可得到508.66克（97.2% 刀離後產量，高效能液相層析=99.2%面積）之純的二氟硼酸酯 5 6。6 之1η NMR(400 MHz, CD3CA〇 :51.17-1.28 (m，2 H), 52 96362發明說明書 200811089 1.29-1.40 (m，2 Η)，4·19 (s，3 H)，4.40-4.52 (m，1 Η)，8·16 (dd，/ = 6.9, 7·0 Hz，1 H)，9.17 (s，1 H). MS: 344(MH)+，667 (2M-F)+。 5 #廨5:中間體8的製備 OBF. 4

严'、 "V 民、. ο A. 0Me人 〇mf, ei3m ㈣m 10 b〇hs

Sr

"ON 15 20 將一個5公升之4_頸圓底燒瓶裝上置頂型攪拌器，電執偶， 冷凝器，壓力平_加制斗，以及氮氣婦料，加入 硼酸醋6 ( 320.0克，ο.%)莫耳）’膽（ι 1〇公升）以及六氮 、⑽3莫耳）°將此懸浮液於NA20°C下攪 拌f里，之後以加料漏斗將Et3N (299毫升，2.15莫耳）加 二;、=卜可的，。加料之後，將混合物加熱至6〇。。並 ^ ^ 7 0 ^"rMa ^# δ (24.10/0)，(33 ^5；0 5 8 (1·^) ^ ^ 6 MS:598 (MH)+。此粗萝嘉札，人 化。 、勿7έ於下個步驟繼續使用而不經純 96362發明說明書 53 200811089 氟化硼酸之移除 =及卿下，將上述裝著含有7的混合物之 ίΤ! ：： Et〇H (6·80 ^ Et^ ^ ^ 2,47 / 合溶液並_之。將琥錢溶液加熱至迴流至取下 ㈡^後冷卻至腕。將反應混合物倒人快速攪拌且含有 10 '瓦中=體積）冰水混合物（8公升）之22公升4·頸圓底燒 ^，、、fe々攪拌約10分鐘。將冷的iatHci (4 0公升）於2〇 分鐘加入此溶液而使其pH值由9_1〇降至3;繼續於叱下掉 2〇分鐘。過·離黃色_並在喊漏斗巾以 ==枉）於抓下乾燥20小時可得到職〇克=涯(固 體的粗衣8 (HPLC=33.6%，面積百分比）。 土間體8乞純化 15 _ 將一個22公狀4-頸圓底燒瓶裝上置頂型攪拌器，電熱 偶’壓力平衡型加料漏斗，以及氮氣調節器後，加 (舰〇克），MeCH(3.6公升）以及Et〇H〇2公升）。將縣 子液加熱至迴流（76。〇’然後於10分鐘左右加入去離子水（漏 2〇毫升）。將溶液於脱下攪拌5分鐘，然後逐步地在i小時卢右 冷卻至1(TC;繼續額外·Μ小時。過渡收集黃色固體，於6工此 真空烘箱（約160耄米汞柱）内乾燥2〇小時可得到229 ^克（45%) 之產物8’並直接使用於下個步驟中而無須進—步純化。8之^ NMR(400MHz?DM5rO-^)^i.〇2.l.l〇(m?2H)5 ι.π.! 19 (m 2 96362發明說明書 54 200811089 H)，1.67-1.79 (m，2 H)，2.34-2.45 (m，2 H)，3.38-3.49 (m，2 Η), 3·78 (s，2 Η)，4·15-4·26 (m，1 Η)，4·54 (d，21·0 Hz，1 η)，7·72 (d， J= 9.1 Hz5 1 H)?7.81 (S? 4 H)5 8.71 (s5 1 H)? 14.98 (s? 1 H). MS ： 550 (MH)+ 〇 參錄^ 養！-氟_亞乙基)六氫吡啶-1-基卜環丙基-6-氟 • ·8_甲氧基_4_側氧_1，4-二氩·喹啉_3_羧酸(10)之製備

、、b 1 一9個22公升之4_頸圓底瓶裝上置頂型擾摔器，電熱偶， 冷/旋器壓力平衡型加料漏斗，以及氮氣調節器後，加入8(253.6 15克，0:462莫耳）以及Me〇H(51〇公升）。5分鐘後將此懸浮物 _ 於20 C下攪拌並在無水氮氣系統下加入h2NNH2 (86.9毫升， 2.796莫耳）。將此黃色懸浮液加熱至6rc並迴流1小時。將反 應冷卻至6(TC時加入MeCH(3.84公升）。將混合物加熱至迴流 下5分鐘後於水浴下冷卻至2(rc。過濾之後可得淡黃色固體並 20使用MeOH (150¾升χ2次）潤洗濾餅。將合併所有的過濾物 於60°C下濃縮而得322.0克之粗製產物1〇。用Me〇H( 1〇公升） 及水（1.195公升）混合溶液進行再結晶可得到176·6克（91.2%) 之淡黃色固體純產物10。10之1H NMR (400MHz，DMSOO: 5 1.0-1.09 (m，2 H)，1.10-U9 (m，2 H)，1.66-1.78 (m，2 H)， 55 96362發明說明書 200811089 2·30-2·41 (m，2 Η)，3·17 (s，2 Η)，3·35 (s，1 H)，3.36-3.47 (m，2 H)， 3·74 (s，3 H)，3·89 (s，2 H)，4·13-4·22 (m，1 H)，5.35-6.18 (br，2 H)， 7·74 (d，8.9 Hz，1 H)，8.69 (s，1 H). MS : 420(MH)+。 製備7·【3-(2-胺-•氟·亞乙基)_六氫吡啶_1_基]_1-環丙基_6_氟_8_ 實例2

瞻 將一個50毫升3-頸圓底瓶裝上磁石攪拌子，電熱偶，冷凝

器’壓力平衡型加料漏斗，以及氮氣調節器後，加入苯二曱醯 亞胺中間物8 (92.3%，1·〇克，1·82毫莫耳，L0當量），Me〇H (1·5毫升），以及水（41毫升）。將混合物於仏及2〇。〇下攪拌， 20並於2分鐘中加入3〇〇/〇之价2(：〇3 (ι·69毫升，6 95當量），然 後將混合物加熱至78Χ並攪拌3小時。反應過程由高效能液相 層析儀以及液相層析質譜儀監測，於90分鐘後兩者皆指出化合 物8幾乎完全轉換至二甲酸甲醯胺鈉9 (HPLC=91%，面積〇/〇， 溶液產量’加上〇.4%的起始物8)。在反應攪拌3小時後並無發 96362發明說明書 56 200811089 覺進一步的變化。9之 MS : MH+ = 590，M-Na+ = 560。 將冷卻反應至20〇C並加入MeCN ( 1·74毫升），接著加入 50%的硫酸水溶液（14毫升，3·92當量）及水（〇·67毫升）。將 混合物再次加熱至78t並攪拌18小時。反應進程皆由HpLC以 5及LC_MS監測，於2小時後兩者皆指出胺類化合物9幾乎完全 ^解成產物10(HPL〇89.5%，面積％，溶液產量，加上〇.2%的 接著於78 C下額外擾拌反應ι6小時，並冷卻至。將 •=水f0H(?毫升”次）加人混合物中並6〇。(：高真空（2〇 笔米汞柱）下濃縮兩次後可得到暗褐色糊狀粗製產物。HPLC分 10析合物包含了 26% (高效能液相層析，面積％，溶液產量） 的胺類10,6·4〇/〇的8-去甲基g旨之11(MH+ = 4〇6。滯留時間=3〇3 分鐘/11)，12·4%中間物9，8·4%起始物8，及剩餘的未知物。 1合物9 , 10，11的結構藉由透過比對可靠樣品之HpLC (滯留 日守間）以及LC-MS而被確認。 15 "" 實例3 7_【3-(2-胺-1-氟·亞乙基)_六氮吡啶^·基]a·環丙基_6•氟_8_甲氧 基侧氧·1，4_二氫·嗤啉羧酸鹽酸鹽(12)之製備

产ΗΗ2-胺-1备亞乙基)-六氫吡咬小基]小|又丙基各氟各 甲氧基-4-侧氧-1，4_二氫_啥啉-3-羧酸(1〇)的製備方法已於範例1 96362發明說明書 57 200811089 中的步驟6被描述過了。

於A下擾拌並以冰/水浴冷卻至1〇艺。 將溶於EtOH的HC1溶 液（1.25M ’ 350宅升）經由加料漏斗中加入並超過2〇分鐘。加 料後，將反應於HTC下攪拌5分鐘。之後將水浴替換為加熱包 φ 並加熱至％ C下攪拌5分鐘。再用水浴替換加熱包，冷卻溶液 至0°C下1小時，並於此溫度下再額外攪拌i小時。之後過濾收 10集固體，使用冰冷之EtOH溶液（100毫升x 2次）潤洗後於真 空下乾燥（〜4毫米汞柱）60小時。最後得到88.9克（82%) 12 HC1鹽之灰白色至非常淡黃色的固體。HC1鹽12之1H NMR (400 MHz? CD3C〇2D) ： δ 1.10-1.19 (m, 2 Η), 1.29-1.38 (m, 2 Η)? 1·81-1·93 (m，2 Η)，2·51-2·60 (m，2 Η)，3·48-3·60 (m，2 Η)，3·86 (s5 15 3 Η)，4.08 (s，2 Η)，4·18 (s，1 Η)，4·19-4·30 (m，2 Η)，7·92 (d，J = 8.6 Ηζ，1 Η)，8·98 (s，1 Η), 11.65 (s，1 Η). MS : 420 (ΜΗ)+。 實例4 化合物5,的製備

rsT HHCI 58 96362發明說明書 200811089 0

F

Boc 1

EtO-一人|f〇a OB 0 Cs2C〇3, RT ^ 40°G EtOH

2"a E! /0、 I Boa 2Mb

1 NaBH4 30 -40"C 2,水 /MTBE 5

苯二曱醯亞胺 ---—令 Ph3P, DIAD 2.THF 0 · 2CTC 2a 2b E/Z = -50/50

Boc 3-H Boc 3-Z % E/Z = -50/50

1} 37% NCI (5 eq,), 50-60 °C

1)5-6 N HCI 在 IPA 2)加入甲苯/水 以去除有機層 15 3>以 2-MeTHF/ 曱苯萃取水層 4)加入NaOH水 溶液以調整水 層至 PH9-10， 之後萃取入n-丁烷中，丟棄水 層

2)加熱至110°C以蒸 餾（可選擇真空） E/Z = -50/50

3) 加入IPA並冷卻 至室溫，之後到-15 至-20°C 4) 自I PA再結晶洄 流至0°C

5* >95% E異構物 20 3_(1_氟-2-羥基亞乙基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯(2a及2b)的 製備 將一支50-公升玻璃罩反應器，裝上電熱偶，置頂型空氣攪 拌器，兩支空氣冷凝器，及氮氣調節器後，加入A^Boc-3-六氫 25 吡啶酮（1，2.00公斤，10.04莫耳），EtOH (22.2公升），以及 2-氟三乙基磷酸乙酸酯（2.54公斤，10.50莫耳）。將混合物攪 59 96362發明說明書 200811089 拌至王現均一相之溶液後’加入Cs2C〇3於10分鐘内。在Cs2C〇3 完全加入後，反應完成後得到一個由HPLC分析出混合有〜 50:50之2”a及2”b的混合物。其後，分次加入氫硼化鈉約3-4 小時，在加料過程的大多數時間反應溫度須保持在仙。◦到55。〇 5之間。將額外的EtOH (8.0公升）加到攪拌中的懸浮溶液中使 其增厚。接著讓反應攪拌至隔夜，之後透過HPLC指示出反應 是否完全。接著將反應混合物轉移至攪拌下之1〇〇公升内襯有 _ 玻璃之含水（50·0公升）反應器中。使用甲基第三丁基醚（250 公升）萃取水層。濃縮後得到2a及2b (2.60公斤，106%)，大 10 約〜50 : 50 (五:Z)之混合物（HPLC)。 2-[2-氟_2·(3-六氮0比咬稀基）乙基]-1H·異丨鳴-1，3)-二酮鹽酸鹽 (5’)的製備 15 將一個100公升的Hastalloy⑧反應器裝入2a及2b大約為

50:50( E:Z)之混合物（4.90公斤，19.98莫耳）並溶解於2-MeTHF ⑩ （39.5公升），苯二甲醯亞胺（3.4公斤，23·17莫耳）以及Ph3P (6·4公斤，24.37莫耳）中。將此白色懸浮溶液於N2系下攪拌 並冷卻至0-5。(：。接著利用計量幫浦在約0·5小時内加入DIAD 20 (4.3公斤，20.18莫耳），過程中反應溫度必須保持小於25T：以 下。加料完成後’讓反應於20-25°C下攪拌2小時使其完全反應 (HPLC )。一旦完成後’加入濃鹽酸（9.8公斤）且加熱混合物 至50-60°C下反應1小時後再冷卻至20_25°C °在確認反應完成 且生成3-万及37 (HPLC)後’將水（19.7公升）及甲苯（34.1 60 96362發明說明書 200811089 公升）加入混合物中。處理過後，將有機層丟棄並使用2-MeTHF (19 ^公升）及甲笨（19 7公升）潤洗水層（ρίί值$1 )。將水 層冷卻至5-10亡並經由計量幫浦加入50%NaOH水溶液（5·7公 斤）使ρΗ值調整到10-11，此時保持反應溫度< 15°C。使用正 5 丁醇萃取水層兩次（39.5公升及14·8公升）。合併含有4a及4b 之有機層’加入溶於2-丙醇（6.0公斤）之5-6NHC1使pH值調 整至0 1以蒸餘法（常壓後真空）除去大部分正丁醇至剩〜15 φ 公升的體積並冷卻至50-70°C。加入2-丙醇（76.4公升）及溶於 2-丙醇之5-6NHC1 (〇·9公斤）至濃縮後的正丁醇溶液中。冷卻 10至室溫後會產生沉澱物。經攪拌一整晚後，將泥漿狀物質冷卻 至_15到-20°C並過濾得到產物。乾燥濾餅（6〇托爾，65它）至 重量穩疋後得到2.085公斤（29%質量產量）的粗製5，（ HPLC 顯示其E:Z比例為72:28)。使用2-丙醇進行再結晶，加熱至迴 流並冷卻到〇_5°C後可得到>95%之所需的^異構物5，，佔總產 15 率 18-22%。 96362發明說明書 61 200811089 實例5 化合物12的製備

製備中間物7

將一個100公升的Hastalloy⑧反應器内裝入二氟硼酸酯6 (2·86 公斤，91.5 HPLC 重量百分比 6.92 莫耳），MeCN (29 0 25 公升）以及六氫吡啶5’（2.40公斤，82·7 HPLC重量百分比6·42 莫耳）。將此懸浮物於Ν2下在20°C中攪拌10分鐘，加入Et3N (300毫升，2.147莫耳）後將混合物額外攪拌5分鐘。加料完 62 96362發明說明書 200811089 成後，將混合物至少攪拌48小時，使反應完全。此產物，7， 過濾後以水（23公升）清洗，接著使用水·· MeCN ( 11.4公升） 為1:1之混合溶液再次清洗。將濾餅真空乾燥（60托爾，80°C) 至重量穩定後可得到黃色固體7 (2·87公斤，產率75%)。透過 5 HPLC分析顯示重量百分比為88%而面積百分比為95%。 7-[3_(2_胺-1·氟-亞乙基)-六氩吡啶小基H_環丙基·6-氟_8_甲氧 基-4-側氧-1，4_二氫_喹淋-3-鼓酸(1〇)的製備

將一個500毫升的3-頸圓底瓶裝上置頂型攪拌器，電熱偶， 20壓力平衡型加料漏斗，以及氮器調節器後，加入7 ( 1〇 4克，88 高效能液相層析重量百分比，15.3毫莫耳），MeCN (40毫升） 以及15% NaOH水溶液（47.2克，174毫莫耳）。將產生之^狀 物加熱至迴流（78-82°C)狀態下反應2小時Q然後加入灌 (20毫升，240毫莫耳）後繼續迴流2小時。在冷卻至室^後， 25過濾泥狀物並使用THF (34亳升）清洗而得到7 〇5克粗2產物 96362發明說明書 63 200811089 12 (包含〜8-9%的不純物）。將6.8克粗製12加入水中（i5〇 毫升）並加熱至85-95°C下反應1小時。接著冷卻到約3〇_4(rc 時過濾未溶解之不純物8並使用熱水清洗（2次χ 1〇毫升）。此 黃色之乾淨過濾物加入6Ν氫氧化鈉（1.8毫升，約Μ古莫耳） 5使ΡΗ值調整至6左右並產生沉殿物12。過濾泥狀物，1用水 (10毫升）清洗並真空乾燥（60-65Ϊ，27-28时汞柱）後可得 到黃色固體之Κ) (4‘61克，產率74%)。Ηρΐχ分析顯示面積百 _ 分比為99.3%。 10 Η3_(2·胺-1-氟·亞乙基)-六氩吼咬小基】]_環丙基_6_氣各甲氧 基冰侧氧_1，4_二氫·啥琳_3_致酸鹽酸鹽(12)的製備 15

OMeJ

ΌΗ C? h3#v

OMe/ 12 20 將-個250毫升的3·頸圓統裝上置頂型攪拌器，電孰偶， f力平衡型加料漏斗，以及氮器調節器後，加入ιρΑ⑼毫升）， 毫^^草克耳1)4·3毫莫耳），溶於1PA之5/6NHC1溶液⑵ =L:及水(9·。毫升)。於N2系統下授拌懸浮 二毫升 ===， 白色到繼_絲丨2(5二則可得到灰 96362發明說明書 64 25 200811089 HPLC分析顯示面積百分比100%。元素分析：％C 53.39，％H 5·29，％N 8·85，％C1 7.49，％F 7·91· KF 二 3·45%。 5 儘管前述說明書内容已說明了本發明之原理，然而所揭示 之實施例僅作為例示之用。當理解的是，本發明之實踐更包含 了各式變化、改變及/或修飾，並且仍落入本發明之申請專利範 ρ 圍及其均等物所界定者。 10 【圖式簡單說明】 無 15 【主要元件符號說明】 _ 無 65 96362發明說明書

Claims (1)

1. 200811089 、申請專利範圍： 製備一種或多種式（1)化合物之方法 R1 R3 5 R2 ΌΗ ⑴ 其中 10 15 20 R1與R2各自獨立地選自下述基團：H、芳基、Ci，燒義 C2-10烯基及炔基，或R1、R2與二者所連結之c原 起形成C3_1G環烧基或雜環基；以及 、子 R3為Η、Cho烷基、C2_1()烯基、c3-1()炔基、s素、 雜芳基或雜環基， 土、 所述的方法包括 ⑻在-種或多種驗存在下，式(i)的一種或多種化合物盥 構式(H)化合物進行反應 〃 Ο R1^^r2 (i) 其中Ri與R2各自獨立地選自：Η、芳基、k。烷基、C21。 烯基及C3·〗。炔基，或R、R2與二者所連結之c 成C3_1G環烷基或雜環基； ' 0

   Ο .R7 R6"0 hR3 (ϋ) 96362發明說明書 66 25 200811089 其中R3是選自：Η、Cmo烷基、C2_10烯基、C3_10炔基、鹵 素、芳基、雜環芳基和雜環基，以及R5、R6與R7各自獨立 地從Cuo烷基和芳香族基選出；及 5 (b)在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（1)化合物是 F

   4 ，其中 Z 是選自-C(0)0-C(CH3)3、-C(0)0CH2Ph、 •C(0)-Ph、-C(0)CH3、-S(0)2-PhCH3 及-S(0)2-CH3。 3.根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（1)化合物是

   4.根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（1)化合物係由醇類 20 F 異構物

   OH Ή Boc

   所構成 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其中式⑴化合物在一或多 67 96362發明說明書 200811089 種溶劑中，其各自獨立地選自醇、2-曱氧基乙醇、二醇、多 元醇、聚醚、聚乙二醇、單甲醚衍生物、DMA、DMF、吡 咬和EtgN。 5 6.根據申請專利範圍第5項之方法，其中溶劑是一或多種的 醇，每一種醇具有1-6個碳原子。 φ 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中溶劑是2-甲氧基乙醇 或乙醇。 10 8.根據申請專利範圍第1、5、6或7項之方法，其中式⑴化合

   Boc . Boo 15 9.根據申請專利範圍第1項之方法，式⑴化合物是在一或多種 溶劑中，其各自獨立地選自THF、Et20、正丁醇和甲苯。 10.根據申請專利範圍第1項之方法，其中至少有一種鹼是選自 以下成員之一：金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、金屬氫氧化物及有 20 機驗。 11·根據申請專利範圍第10項之方法，其中鹼至少是選自一種 成員：Cs2C03、K2C03、KOt-Bu、Li2C03、Na2C03、LiOH、 NaOH、ΚΟΉ、Et3N、DBU、DABCO 及吡啶。 68 96362發明說明書 200811089 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中鹼是Cs2C03。 13. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中還原劑使用的是一或 多種金屬氫爛化物。 5 14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中還原劑至少有一種 是選自 NaBH4、LiBH4、KBH4、Ca(BH4)2、及 Zn(BH4)2。 I 15. 根據申請專利範圍第13項之方法進一步包含於步驟（b)加 10 入相容的鹽類。 16. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中當還原劑是氫硼化 鈉且相容性鹽類是氯化鋰或氯化鈣。 15 17.根據申請專利範圍第1項之方法，其中式⑴化合物是在聚 鍵、Et3N、THF、Et2〇、或曱苯中時，且還原劑至少有一種 B 是選自DIBAL或LAH的其中之一。 18.根據申請專利範圍第1項之方法，其中 20

   的混合物 Boc

   Boc OH 1 F 式（1)化合物是 I Boc 69 96362發明說明書 ,0 200811089 ο

   式⑴化合物是選自V及 $ ，所述的式⑴化合物是在2· Boc Boc 曱氧基乙醇溶劑中；鹼是Cs2C03 ;以及還原劑是NaBH4。 5 19.根據申請專利範圍第1項之方法，其中 F 式（1)的化合物為 Boc .OH 及 OH F N J

   H Ο 馨 10 式(i)化合物為 be ，所述的式(i)化合物是在2_甲氧基乙 醇溶劑中；鹼是Cs2C03 ;以及還原劑是NaBH4。 20.根據申請專利範圍第1項之方法包含 〇 0 F 15 ⑻在曱氧基乙醇溶劑之與Cs2C03及 Boc βο1Χβ 一起進行反應；及 OH R (b)在步驟⑻的反應中加入NaBH4而形成 20 Boc 21.根據申請專利範圍第1項之方法包含 25 0 p of ⑻在2·曱氧基乙醇溶劑之、/ 與Cs2C03及 EtO—p Boo OEI 〇

   70 96362發明說明書 200811089 一起反應；及 5 (b)於步驟(a)的反應中加入NaBH4而形成 /OH F的混合物。

   Boo

   及 Boc 22. 根據申請專利範圍第1-21項中任一項之方法，其中步驟(a) 和(b) —起在單一反應容器裡完成。 23. 根據申請專利範圍第1項之方法進一步包含 (c)在步驟(b)之後以一個含有極性與非極性之兩相混合物進 行液態一液態萃取。 15

   24.製備

   所述的方法包括 of EtO-P 入丫 OEt 20 (a) 在一種或多種驗存在下，.〇c與—J 進行反應 (b) 在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成

   71 96362發明說明書 200811089

   OH 2a 5 (C)以己烷或庚烷萃取 F F O, ⑷將T Boa 2 a 轉換成、/ Boo 3 10

   F V-

   O, 轉換成

   Μ, 15

   ⑴'Κ Γ Μ, d 與 F

   ο ο

   OBF^ OMe； 反應形成 20 O (g)將 s OBF, F 丫、IT 丫 '>T k/1 OMc 1 轉換成 々0 o 7

   、OH •，及 r'hr OMeA o o 72 96362發明說明書 200811089 ⑻加入H2NNH2至

   25.根據申請專利範圍第24項之方法進一步的包含利用HC1將

   5

   26·根據申請專利範圍第24項之方法進一步的包含 於MeOH及HC1中將

   轉換成

   10 15

   20 27·根據申請專利範圍第24項所述之方法進一步的包含於步驟

   (d)和步驟(e)之間 28·製備

   之方法， %362發明說明書 73 200811089 of Ν EtO-P Boc 與 〇Et 〇 ΌΕΧ (a) 在一種或多種驗存在下，B。。與 q 進行反應 1 (b) 在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成 5

   1ST I Boc 2a

   0H

   ,ΟΗ 、F 、Ν' 及 Boc 2b 10 ,ΟΗ (c)以己烷或庚烷萃取 15 .、▼ Boc 2a

   20

   74 96362發明說明書 200811089

   15

   (i)在步驟(h)的反應依序加入MeOH和ΗΘΟ4。 29· —種可以從水性混合物中分離式（1)之醇類異構物之方法 20 Ri r2 OH (1) 其中 R1與R2係由下述不同的基團所選出：Η、Γ a*门 l-io 、C2-10 烯基及C3_1G絲’或fR2與二麵連結之c原子一起形 96362發明說明書 75 200811089 成不對稱基團’該基團選自經取代之 的雜環基； C3-10環燒基和隨意取代 R3為Η、未取代的（ν10烷基、 所述的方法包括 鹵素、芳基或雜環芳基， 5 (a)=異=之水性混合物與適當體積的非極性溶劑相 (b)從水層中將所生成的非極性溶劑分離。

   10 30·根據申請專利範圍第29項之方法，其中ri、r2與c 起鍵結形成不對稱基團，該基團選自 〃 ’、

   其中 n 是（M ; 15 X是Ν或CH ;以及

   R8是選自下述基團：CM成基、Cmg烧氧基、芳氧基或若 基，假使R1與R2連結之c原子在不對稱基團中非與N原子 相鄰。 20 31 ·根據申請專利範圍弟％項之方法，其中不對稱基團選自

   96362發明說明書 76 200811089 OyR8 .Ν

   η^ν

   (9^)η Ra

   典》η 及 .'今气 團選自 32.根據申請專利範圍第3〇項之方法其中不對稱其 Boc. {CH2}^ 8〇〇.n 及 Boc

   xv(CH2)n 團是 10 33.根據申請專利範圍第3〇項之方法其中不對稱基 Boo. 1! 15 34.r水 35. ===r其…不溶極性溶液 劑為己烷 2〇 36.根據申請專利範圍第34項之方法其中非極性溶 或庚烷。 37.根射請專利範圍第34項之方法，其中非極性溶劑為己燒 或庚烷以及極性溶劑為甲基第三丁基醚。 凡 96362發明說明書 77 200811089 38.根據申請專利範圍第29、30、31或32項之方法，其中非極 性溶劑為己烷或庚烷。 39· —種於正丁醇溶液中分離式(2)異構物之方法

   其中 10 R1、R2及與二者所連結之C原子一起形成 15 Η

   R3為Η、未取代之Cmo烷基、鹵素、芳基或雜環基；以及η 為 0-4 〇 所述的方法包括 20 (a)式(2)異構物的水性混合物與適當體積的HC1及ΙΡΑ混合 物接觸； (b)將所生成之溶液加熱使溫度由85T：至118°C ;及 (C)將IPA力α入至所生成之溶液。 78 96362發明說明書 200811089 40.根據申請專利範圍第39項之方法，其中HC1與IPA的混合 物是在2-丙醇中之5-6N之HC1。 41·根據申請專利範圍第39項之方法，其中步驟(b)中使用抽真 5 空。 42.根據申請專利範圍第39項之方法，其中步驟(b)的溶液加熱 I 至約 110°C。 10 43·根據申請專利範圍第39項之方法，進一步包含 (d)將所生成之溶液冷卻至溫度介於室溫與-20T：之間。 44.根據申請專利範圍第43項之方法，其中步驟(d)的溫度介於 -15°C 和-20°C 之間。 45·裉攄申譆糞剎銳111篦43适之方法，1中表门；1的昱構物為

   HC1及IPA之混合物為在2-丙醇中之5-61^11€：1;及步驟(1>) 的溶液於真空下加熱至約110°c。 46.製備 F

   之方法， 79 96362發明說明書 200811089 所述的方法包括

   進行反 (a) 在一種或多種驗存在下， 應； 5 (b) 在步驟(a)的反應加入一種或多種還原劑來形成

   10

   2a 2b (C)將

   轉換成 15

   2b

   20

   80 96362發明說明書 200811089 (e) 在步驟(d)的反應加入在IPA中之5-6NHC1 ; (f) 將步驟(e)的反應加熱至大約110°C ; (g)加入IPA來沉殿

   5

   10 15

   20

   轉換成

   81 96362發明說明書 200811089

   Ο Ο 47.製備 "OH F. 、tr 之方法 20 OMe； 所述的方法包括(a)在一種或多種鹼存在下 〇 P 11^ ,ΟΕΙ Ν 與 EtO—F Bog v、 OEI ° 進行反應； (b)在步驟(a)的反應加入一或多種還原劑來形成 82 96362發明說明書 200811089 F OH .OH 、F Ή ! Boc 2a 及 5 、NT ! Boc 2b 〆〆 OH ⑻將 、N I Boo 2a

   ,OH 及 ▼ Boc T 轉換成 10 Boc 3-E O 及

   N 3 Z ! Boc 15 O, /" 、二

   F V⑷將& Boc

   及 O 轉換成 k

   O N， Boc 0、 3-Z M

   O 和 、F Η 'N 4a H 4b 20 (e) 在步驟(d)的反應加入在IPA中5-6NHC1 ; (f) 將步驟(e)的反應加熱至大約110°C ; ο.κ (g)加入異丙醇來沉澱

   Ή H^HC! Ο 83 96362發明說明書 200811089

   48·根據申請專利範圍第从或47項之方法，其中使用選自醇類 及非極性的非質子溶劑來進行之一或多次萃取係於步驟（d) 中實施。 84 96362發明說明書 200811089 49. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中溶劑是選自2-丙 醇、2-MeTHF、曱苯、乙醚、乙酸乙酯、MTBE及正己烷。 50. 根據申請專利範圍第49項之方法，其中溶劑是2-MeTHF 5 及曱苯。 51. 根據申請專利範圍第49項之方法，其中溶劑是正己烷。 I 52. 根據申請專利範圍第46或47項之方法，其中一次萃取時先 10 以2-MeTHF及甲苯進行，續再以正己烷進行另一次萃取。

   85 96362發明說明書 200811089 七、指定代表圓： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無0

   15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R1 R3 2 、、一 OH I 20 (1) 25 4 96362發明說明書