TW200819452A

TW200819452A - Treating pain, diabetes, and disorders of lipid metabolism

Info

Publication number: TW200819452A
Application number: TW096134364A
Authority: TW
Inventors: Joel M Harris; Bernard R Neustadt; Stephen C Sorota; Andrew W Stamford; Deen Tulshian; Brian A Mckittrick
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-05-01
Also published as: MX2009002920A; EP2061462A2; IL197568A0; WO2008033460A2; ZA200901826B; US20080070892A1; WO2008033460A3; AR062841A1; AU2007294763A1; KR20090066287A; JP2010503676A; CN101534822A; CA2663501A1

Description

200819452 九、發明說明：【先前技術】慢性疼痛，特別是炎怕命、士〆一 ϋ與神經病原性疼痛，复高度未達到醫療需求之領& ^ + 、口療係為 m 病原性疼痛為神經損傷，每成涉及疼痛感覺之神么τ< ; μ…，士過度應激性。τ-電流係存在於疼痛途徑之神經元中。Τ刑從、s、共 ο 了型鈣通道阻斷劑在神經病原性疼痛之臨紐前模式中係為有效。

第II型糖尿病’亦稱為非胰島素依賴性糖尿病，係為進行性疾病，其特徵為減弱之葡萄糖新陳代謝作用，而造成經提高之錄含量。患有第11龍尿病之病患顯示經減弱之騰各細胞功&，而造成冑細⑯未能分泌適當量之騰島素，以回應血糖過多訊息’及對胰島素在其標的組織下之作用之抵抗性（胰島素抗藥性）。 +第II型糖尿病之現行治療藥品，其目的在於使胰島素抗藥性逆轉，控制腸葡萄糖吸收，使肝葡萄糖生產正常化，及改善6·細胞㈣糖感測與胰島素分泌。σ服抗高血糖劑之磺醯脲種類會促進胰島素自胰尽胰島細胞之分泌，但^ 有會造成低血糖之可能性，因其作用係與葡萄糖含量無關。抗高血糖劑包括··胰島素敏化劑，其會藉由抑制糖生成作用以降低肝葡萄糖生產；α-葡萄糖甞酶抑制劑，其會抑制複雜碳水化合物之分解，因此延遲葡萄糖吸收，及減弱正餐後葡萄糖與胰島素峰值；及嘧唑啶二酮類，其會改盖騰島素之作用，並減少胰島素抗藥性。隨著時間，大約一半之第II型糖尿病患者會失去其對此等藥劑之回應。由於現 124313 200819452 行治療藥品之缺點，故關於第II型糖尿病之新穎治療藥品係高度地需要。 GPR119為構成上活性之G-蛋白質偶合受體，其主要係被表現於胰分胰島細胞中。GPR119藉由催動劑之活化作用會增加胰島素自胰分胰島細胞之釋出，以葡萄糖依賴方式。因此，GPR119之催動劑係提供使類型II糖尿病患者中之血糖含量正常化之可能性，以回應正餐後血糖升高，但不預期會在用餐前或斷食狀態中刺激胰島素釋出。 WO 2004/110375係描述用於治療糖尿病之組合療法，其包括投予抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。

Niemann-Pick C1-類似物（NPC1L1)已被確認為膽固醇吸收之重要介體。已測定出膽固醇吸收抑制劑也吉提麥伯（ezetimibe) 係以NPC1L1為標的。脂質代謝作用之病症、糖尿病、血管症狀、髓鞘脫失及非酒精性脂肪肝疾病以螺環狀氮雜環丁酮衍生物之治療已被揭示。會抑制小腸中膽固醇吸收之螺環狀氮雜環丁酮衍生物係為此項技藝中所習知，且係描述於例如US RE 37,721 ; US 5,631，356 ; US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 ; US 5,656,624 ; US 5,624,920 ; US 5,688,787 ; US 5,756,470 ;美國專利公報案號 2002/0137689 ; WO 02/066464 ; WO 95/08522及WO 96/19450中。各前文所提及之公報係併入供參考。此項技藝指出此等化合物可用於治療例如動脈粥瘤硬化性冠狀疾病，無論是藉由單獨投予此等化合物，或伴隨著第二種化合物，譬如膽固醇生物合成抑制劑。 124313 200819452 WO 2005/000217係描述用於治療脂血症障礙之組合療法，其包括投予抗肥胖劑與抗脂血症障礙劑之組合。WQ 2004/110375係描述用於治療糖尿病之組合療法，其包括投予抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。us 2004/(^22033係描述用於治療肥胖之組合療法，其包括投予食慾抑制劑及/或代謝速率增強劑及/或營養物吸收抑制劑之組合。us 2〇〇4/〇229844 係描述用於治療動脈粥瘤硬化之組合療法，其包括投予终鹼酸或另一種菸鹼酸受體催動劑與Dp受體拮抗劑之組合。亦已知者為一種在哺乳動物中治療非酒精性脂肪肝疾病之方法，其方式是投予有效量之治療組合物，其包含至少一種膽固醇降低劑及/或至少一種玛受體拮抗劑/逆催動對此項技藝之一項受歡迎貢獻係為用於治療疼痛之方

法，及用於治療糖尿病（例如第Π型糖尿病）之方法。本發明係提供此種貢獻。 X 【發明内容】本發明係請求-種治療疾病或症狀之方法，其中該疾病或症狀係藉由τ_鈣通道（例如疼痛）或藉由GpRU9受體（例士糖尿病’譬如第Π型糖尿病）或藉由聰似㈣（例如膽口醇吸收之抑制)所媒介，該方法包括對需要此；投予至少一種下式化合物：僚之病患

124313 200819452 其中該化合物係選自包括藉由表丨、2、3a、3b、3c、乂及 4a所界定之化合物，如下文所述。表丨係提供Rl之定義，並指定各部份基團一個使用於表％、3b、3c、3(1及乜中之數子，以界定藉由歸屬於表3a、3b、3c、3d及4a之結構所表不之化合物。表2係提供R2之定義，並指定各部份基團一個使用於表3a、3b、允及3(1中之數字，以界定藉由歸屬於表 3a %、3c及3d之結構所表示之化合物。 Ο

"便用於本發明中之化合物係藉由表3a、北、允及％中之’’X”所界定，並藉由表4a中之化合物所界定。因此，⑴ 被歸屬於表如、％、％、取化學式所界定，具有^與及2 定義藉由"X”在經由r2直行與Rl橫列之交又點所形成方塊中所顯示之化合物，係在本發明之範圍内（意即可用於本發明之方法中），未具有"X"之方塊係界定未在本發明範圍二之化α物’與（2)表4a中所界定之化合物可用於本發明之方 ^中。在表3&、3134及3£1中，於第一行中之數字係表示表2中所以W基團。在表如^及如之上方橫列中之數字’以及表4a中之數字，係表示表W所卩定之^基團。於本發明中使用之化合物為τ型每通道阻斷劑。式】之丁 _道阻斷劑化合物可用於治療疼痛（例如炎性疼痛性疼痛及神經病原性疼痛）。又面’本發明係關於一種治療疼痛（例因此，於另一方如炎性疼痛、慢性或神經病原性疼痛）之方法，其包種治療之病患投予有效量之至少—種式j化合物/要此於另一方面，本發明係關於-種治療疼痛(例如炎性疼 124313 200819452 痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之式I化合物。於另一方面’本發明係關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。

ϋ 更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。亦更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。 1 更特定言之，於另-方面，本發明係關於_種治療炎性疼=之方法，#包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。絲：更特定言之’於另一方面，本發明係關於-種治療神 :::性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予六星之至少一種（例如一種）式I化合物。 (例如炎性齊種治:=_病，痛)之方法，其包括對_ 物，A予有效里之至少一種（例如—種）式1化洽〃係選自包括表5中之化合物。 124313 200819452 於另方面，本發明係關於一種治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式丨化合物其係選自包括表7中之化合物。於另一方面，本發明係關於一種阻斷丁_鈣通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。因此，於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I之T型鈣通道阻斷劑。式I化合物為GPR119之催動劑。為GPR119催動劑之式1化合物可用於治療例如糖尿病（例如第Π型糖尿病）。因此，於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GpRn9 受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第II型糖尿病）之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GpR119受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第II型糖尿病）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之式I化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GPR119受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第II型糖尿病）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種化合物，其係選自包括表6中之化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GPR119受體所 124313 -11- 200819452 之方法，其一種化合物包媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第II型糖尿病）括對需要此種治療之病患投予有效量之至少其係選自包括表8中之化合物。於另一方面，本發明係關於糖尿病之户深’具包括對要此種治療之病患投予有效量之至少一絲ο，而之GPR119催動劑禋（例如一種）式][ 本發明亦關於一種治療疼痛之方法，1 一巴栝對需要此種種用於治療疼痛之其他藥劑之組合治療之病患投予有效量之至少一籀彳τ 0 夕禋式1化合物與至少本發明進一步關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式心物盘至少一種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。一本發明亦關於-種治療炎性疼痛之方法，其包㈣需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ι化合物鱼至少一種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。

本發明亦關於-種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ι:合物與至少-種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。本么月亦關於一種治療糖尿病（例如第π型糖尿病）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式化口物與至少一種用於治療糖尿病（例如第II型糖尿病）之其他藥劑之組合。特定言之，尿病）之方法，本發明係關於一種治療糖尿病（例如第π型糖其包括對需要此種治療之病患投予有效量之 124313 -12- 200819452 至^種式i化合物與至少一種用於治療糖尿病之其他劑之組合。本發明亦關於—種治療脂質代謝病症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物之組合。本發明亦關於-種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少-種式I化合物。本發明亦關於-種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式Γ之拮抗劑化合物。本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式Σ化合物，且併用有效量之至少一種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑 (譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑）。本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需〇要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I之NPC1L1拮抗劑化合物’且併用有效量之至少一種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑（譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑）。本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效里之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) 崔弓及洛穌伐制菌素（rosuvas如in)詞）。 124313 -13- 200819452 本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapibp。本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯 (ezetimibe)，譬如 Zetia® 品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明亦關於一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastatin) _及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)鈣），及併用有效量之至少一種 NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可用於此項具體實施例中之 HMG-CoA還原酶與npC1l1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為

Vytorm品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素 (simvastatin)之組合。本發明亦關於一種套件，其在單一包裝中包含至少一種式I化合物在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物， /、b έ至種其他治療劑（例如至少一種可用於治療疼痛之其他藥齊！）或至少一種可用於治療脂質病症之其他藥 124313 -14 - 200819452 劑（譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑）或至少一種用於治療糖尿病之其他藥劑）。詳細說明現行慢性疼痛療法係在有回應之病患中僅提供部份減輕，而在其他病患中係為無論是不容許或無效。慢性疼痛

可由於組織發炎、病毒感染（HIV，帶狀疱疹）、直接組織傷害或外傷之結果而發生，由於化學療法（例如紅豆杉醇、長春新鹼）所造成，中樞神經系統之損傷（例如中風，MS)或由於糖尿病之結果。當慢性疼痛係與軀體或内臟組織傷害有關聯時，病徵經常包括嚴重感覺失調，其特徵為自發性疼痛（經常被描述為刺痛、灼痛、似電擊或搏動）、痛覺過敏（對疼痛刺激之過度增大回應性）及感覺異常（非有害刺激之知覺成為疼痛）。於人類病患中之盛行徵候包括冷痛覺過敏、觸覺感覺異常及較不尋常之熱痛覺過敏。徵候可以隔離或組合存在，且經常在與不同疾病狀態有關聯之徵候學上，

及典型上在以相同症狀呈現之病患之軀體或内臟組織傷害/疾病之情況中，在神經支配受感染區域之末梢神經中間，有少許變異。在此等失真感官知覺已 ’被連結至不適當活性（病理學過度應激性）變之離子通道功能或活性之結果。神經元過度應激性可源自於經改慢性疼痛為一種真實疾病處理中心内，於胞突接合處為”中樞敏化作用”之現象，增加應激性。中樞敏化作用。咸認至少部份為在感受傷害之可塑性之結果’為一種被稱其包括脊髓背側角神經元之經之維修咸認需要在感官傳入神 124313 -15- 200819452 經中持續之末梢神經元活性（過度應激性），且此種活性可由於異位病灶之結果而產生。大的τ型鈣電流可被發現於月側根部神經節（DRG)之感官傳入神經元中。τ型約通道已被牵連為在建立此種異常過度應激性上之致病因子，此係由於其已知充作神經元起搏點之能力所致。藥理學與反有忍義养核苷酸証據係支持關於慢性疼痛之DRG T型飼通道臨言正前模式之一項關鍵角色。 ζ\ Τ型_通道為電壓選通之通道，其可以來自易激細胞之靜止電位之相對較小去極化作用打開。關於Τ型鈣電流有三種不同基因，其係對Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3編碼。個別亞型具有獨特分佈型式，且係被表現於疼痛途徑之末梢與中拖部份中。τ型鈣通道係被發現於小與中等大小之DRG 神經T〇(Cav3_2)，及涉及疼痛處理之CNS區域中，包括脊髓之月側角與丘腦（Talley等人，1999, 19 : 1895-1911)。T 型約電流已被註實係在神經元發射觸發中，經由允許快速發射神經兀作用電位之低限鈣尖峰，扮演一項角色（Suzuki 與 Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989, 86 : 7228-7232 ; White 等人，/Voc 施"如·⑽4, 1989, 86 : 68〇2 68〇6)。於活體内經過無論是利用藥理學阻斷劑或反有意義寡核甘酸所媒介之打倒作用以抑制τ型鈣通道功能，係強烈地使Τ型通道在正常與病理學疼痛處理上產生牽連。米貝弗拉地(Mibefradil)及/或乙琥胺係對τ型鈣通道具選擇性，且已被5正實在許多臨証前疼痛模式中有效，包括··福馬林模式之急性熱與機械疼痛階段〗與Η，大白鼠脊髓神經連接模 124313 •16- 200819452 式，辣椒素所引致之機械性痛覺過敏，大白鼠尾部輕彈，培克里他索（paclitaxil)-與長春新驗-所引致之化療神經病 (Barton 等人，及/r J 2005，521 : 79-8 ; Dogrul 等人，八办， 2003, 105 : 159 : 168 ; Flatters 與 Bennett，户见>2, 2004, 109 : 150-161 ; Todorovic 等人，及叫 2002, 951 : 336-340)。回應乙琥胺之疼痛減輕可歸因於無論是中樞或末梢作用。但是，回應米貝弗拉地(mibefradil)之功效可歸屬於末梢作用，有兩項理由。首次系統地投予之米貝弗拉地不會進入腦部。此外，米貝弗拉地之鞘内投藥係為無效（Dogrnl等人，尸⑺>7, 2003, 105 : 159 : 168)。支持來自阻斷末梢T型通道之功效之進一步証據，係得自以反有意義寡核甞酸之研究，其係針對抵抗T型通道之一種類型Cav3.2。hCaV 3.2專一寡核甞酸之鞘内注射，會降低DRG神經元中之T型鈣電流，並產生抗感受傷害、抗痛覺過敏及抗感覺異常作用。在此等研究中，寡核苷酸之攝取與反有意義劑所媒介T型電流之打倒作用，係發生在接近注射位置之DRG神經元中，而非在脊髓中（Bourinet 等人，jEMBO 乂 2005 24 : 315-324)。本發明之式I化合物為T型鈣通道阻斷劑。因此，本發明化合物可用於治療或預防可藉由投予τ型鈣通道阻斷劑所治療或預防之症狀。此種症狀包括神經病原性疼痛之治療或預防。於本文中使用之神經病原性疼痛係指疼痛感覺之異常狀態，其中疼痛閥值之降低等係持續著，此係由於伴隨著神經、神經叢或神經周圍柔軟組織之傷害或退化之功能性異 124313 -17- 200819452 常所致，其係因受傷(例如裂傷、挫傷、神經撕除傷害、肢體之截肢）、壓縮（腕隨道徵候蔟、三叉神經痛、腫瘤活動）、感染、癌症、絕a等或代謝病症譬如糖尿病等所造成。神經病原性疼痛包括因無論是中樞或末梢神經傷宝所迭成之疼痛。其亦包括因無論是單神經病或多神經病所造成之疼痛。在-些具體實施例中，神經病原性疼痛係因糖尿病所引致。 P 可精由本發明化合物治療或預防之神經病原性疼痛之其他實例，包括但不限於感覺異常（因正常情況下不會誘發疼 2之機械或熱刺激所引致之疼痛感覺）、痛覺過敏（對:常 f月況下會疼痛之刺激之過度回應）、感覺過敏（對接觸刺激之過度回應）、糖尿病多神經病、捕獲神經病、癌症疼痛、中樞疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後疼痛、騰疼痛、絞痛、肌肉疼痛'手術後疼痛'中風後疼痛、與巴金生氏病有關聯之疼痛、與加護有關聯之疼痛、與齒周膜疾 1/谪（匕括w鑲父與齒周膜炎）有關聯之疼痛、月經疼痛、偏頭痛疼痛、持續性頭痛（例如群集頭痛或慢性緊張頭痛）、持績疼痛狀態、（例如、纖維肌痛或肌筋膜疼痛）、三又神經痛、疱疹後神經痛、滑囊炎、與aids有關聯之疼痛、與多發性硬化有關聯之疼痛、由於㈣損傷及/或退化所致之疼 ’灼傷疼痛、牽涉性疼痛、提高疼痛之記憶以及涉及抗衡疼痛之神經元機制。炎性疼痛可源自於柔軟組織損傷之結果，包括涉及肌（肌炎）與内臟（結腸炎與炎性腸疾病、胰乂膀胱k、迴腸炎、克隆氏病）、神經（神經炎、神經 124313 -18- 200819452 根病、脊神經根與神經節炎）、關節炎症狀（例如風濕性疾病與相關症狀，譬如關節黏連脊椎炎）、關節疾病（包括骨關節炎）。本發明化合物禆拉W γ m 係特別可用於治療或預防感覺異常與痛覺過敏。 Γ

U 用於治療神經病原性疼狀其㈣劑，包括非類阿片止痛劑、類阿片止痛劑、抗偏頭痛劑、cox_n抑制劑、止吐藥、歸上腺素能阻斷劑、抗搐摘藥、抗抑鬱劑、其他…還道阻斷劑、鈉通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預防UI之藥劑、治療高血壓之藥劑、治療或預防心狡痛之藥劑、治療心房纖維顫動之藥劑、治療失眠症之藥劑、治療腎衰竭之藥劑、治療阿耳滋海默氏病之藥劑、治療或預防励之藥劑、治療或預防脱之藥劑、治療巴金生氏病與巴金生氏徵候蔟之率劑、治療焦慮之藥劑、治療_之藥劑、治療中風之華劑、

治療精神病之藥劑、治療亨丁頓氏舞蹈症之藥劑、治療ALS 之藥劑、治療嘔吐之藥劑 ^ 鬱之藥劑。『療動時感痛之樂劑及治療抑治療神經病原性疼痛之較佳其他藥劑包括選自包括以下者·非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。二療炎性疼痛之其他藥劑包括皮質類固醇、非類固醇消 :::C〇x_mc嶋抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥 "可用於治療風濕性關節炎之藥劑。街’係指被稱A 因因子，且其特徵為提高含量之血漿葡萄糖，向血糖之疾病過程。過早發展之動脈粥瘤硬化與經 124313 -19- 200819452 增加之心血·管速率及末梢血管疾病係為患有糖尿病患者之特徵性特色。有兩種主要糖尿病形式：糖尿病（亦被稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)與第π型糖尿病（亦被稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。式Π化合物可用於治療第II型糖尿病。

第I型糖尿病係為胰島素絕對缺乏之結果，該胰島素為會調節葡萄糖利用性之激素。此騰島素缺乏之特徵通常為: 胰臟中之細胞破壞，其通常會導致絕對胰島素缺乏。第！型糖尿病具有兩種形式：免疫所媒介之糖尿病，其係由於胰臟々細胞之細胞所媒介自身免疫破壞所造成；與原發性糖尿病’其係指未具有已知病因學之疾病形式。第31糖尿病4種特倣為胰島素抗藥性，伴隨著相對而非絕對胰島素缺乏之疾病。第π錄尿狀範圍可涵宴從具有相對胰島素缺乏之主要胰島素抗藥性，至具有一：胰島素抗藥性之主要胰島素缺乏。騰島素抗藥性為姨島辛 ::其生物學作用越過寬廣濃度範圍之經減縮能力。在騰島素抗藥性個體中，身體會分泌補此缺陷。當不充分量之胰传；胰島素’以彌性及適當地控制葡萄糖_ 彌補胰島素抗藥，，係發展經減弱葡萄糖容許度之狀恶。胰島素分泌可進—步隨著時間下降。第Π型糖尿病可歸因於在 "臟及腊肪組織中抿島織譬如肌刺激調節作用。對胰島辛=與腊質代謝之騰島素肉_葡萄糖吸收、之此種抵抗性化及儲存^充份胰島素活化作用， 124313 • 20 - 200819452 及在脂肪組織中之脂肪分解與在肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當姨島素阻遏。在第π型糖尿病中，自由態脂肪酸含量係經常在肥胖與-些非肥胖病患中被提高，且脂質氧化作用係被增加。特定言之，第u型糖尿病可經由以式π之GpRn9催動劑處理而被治療，單獨或併用一或多種用於治療糖尿病之其他藥劑。 C-可併用本發明式Π化合物以治療第π型糖尿病之用於治療第II型糖尿病之其他治療劑，包括續酿基腺類、姨島素敏化劑、職催動劑、α•葡萄糖答酶抑制劑、騰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物及胰島素。本發明之式！化合物為灿咖拮抗劑，且因此可用於治療脂質代謝作用之病症，特別是用於抑制膽固醇之吸收。 /1化合物可用於治療脂質代謝作用之病症。式！化合物為NPC1L1拮抗劑。於一頂且辦田仏、^ 於項具體實施财，式I化合物因此可〔療脂質代謝作用之病症，特別是詩抑制膽固醇之 Πζ應明瞭的是’當式1化合物係在病患中被投予以抑制且吸收時’此抑制可為部份或完全。因此，於一項二項具：:：：膽固醇在病患中之吸收為部份抑制。於另治療腊^例令’膽固醇在病患中之吸收為完全抑制。 ίίΐ St。、日貝代5射病症之方法包括治療血脂肪過多、高血膽 ”症、血甘油三醋過多、麥胚脂醇血症及動脈硬化广：抑制膽固醇白睚々庇及動脈硬化病徵；度；降低膽固酴血Γ欠，降低LDL膽固醇之血浆或血清濃 § U詹固醇s旨在血漿或血清中之濃度；降低 124313 -21 · 200819452 C-反應性蛋白質（CRP)之血装或血清濃度；降低三酸甘㈣之血漿或血清濃度；降低載脂蛋白B之金漿或血清濃度；增加高密度脂蛋白（HDL)膽固醇之企漿或血清濃度；增加膽固醇之糞便排泄；治療需要膽固醇吸收抑制劑之臨床症狀；減少心血管疾病相關事件之發生率；降低至少一種非膽固醇固醇或5 α-史坦醇（stan〇l)之血漿或組織濃度；治療或預防血管發炎；預防、治療或改善阿耳滋海默氏病之病徵；在病患之血流及/或腦部中調節至少一種澱粉狀蛋白々肽之產生或含量；在血流及/或腦部中調節Ap〇E異構重組物4之里，預防及/或治療肥胖；及預防或降低黃色瘤之發生率。一種治療脂質代謝病症之方法係包括投予式I之膽固醇吸收抑制劑。用於治療脂質代謝病症之其他藥劑，包括膽固醇吸收之抑制劑（例如NPC1L1拮抗劑，例如也吉提麥伯（ezetimibe)(譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯，膽固醇生物合成之抑制劑，包括但不限於HMGCoA還原酶抑制劑（譬如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)(譬如Zocor®品牌之辛伐制菌素 (simvastatin))、阿托瓦制菌素（atorvastatin) #5 (譬如 Lipitor® 品牌之阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣）及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)舞 (譬如Crestor®品牌之洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)約》，膽固醇生物合成之抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))、膽汁酸多價螯合劑，菸鹼酸受體催動劑，譬如菸鹼酸或其衍生物（例如尼克酸（菸鹼酸）與 Niaspan®品牌之尼克酸長期釋出片劑），過氧化物酶體增生 124313 -22- 200819452 物-活化劑受體（PPAR) α催動劑或活化劑，醯基輔酶A ··膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑；肥胖控制藥物、降血糖劑、抗氧化劑、抗高血壓劑、迴腸膽汁酸輸送（，，IBAT")抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（”ASBT”）抑制劑、普洛布可 (probucol)或其衍生物；低密度脂蛋白（"ldl”）受體活化劑； ω 3脂肪酸類（"3-PUFA");天然水可溶性纖維；植物固醇與植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類。 2005年12月20曰提出申請之美國專利臨時申請案 60/752710與2006年3月29日提出申請之美國專利臨時申請案 60/77048 ’係揭示膽固醇吸收抑制劑之用途。可用於本發明方法中以治療脂質代謝病症之膽固醇降低劑種類，包括下述非限制性藥劑種類：Ncpiu抑制劑，譬如也吉知:麥伯（ezetimibe) ; HMG-CoA還原酶抑制劑；膽汁酸多價螯合劑；PPAR催動劑或活化劑；迴腸膽汁酸輸送（"IBAT，，) 抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（”ASBT")抑制劑；菸 Q 鹼酸（尼克酸）及/或菸鹼酸受體催動劑；醯基CoA :膽固醇〇-酿基轉移酶（"ACAT”）抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白質 (CETP”）抑制劑；普洛布可（pr〇buc〇1)或其衍生物；低密度脂蛋白C’LDL”）受體活化劑；ω 3脂肪酸類（"3_pUFA”）；天然水可溶性纖維；植物固醇、植物史坦醇（stan〇1)及/或植物史坦醇之月旨肪酸g旨類。 _ 可用於本發明方法中之適當膽固醇生物合成抑制劑之非限制性實例，包括HMG_C〇A還原酶之競爭性抑制劑、膽固醇生物合成中之速率限制步驟、角溪:稀合成酶抑制劑、角 124313 -23- 200819452 鯊烯環氧化酶抑制劑，及其混合物。可用於本發明方法中之適當HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括制菌素，譬如洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、CI-981、瑞蘇伐制菌素（resuvastatin)、利伐制菌素（rivastatin)與皮塔伐制菌素 (pitavastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) ; HMG-CoA 還原酶抑制劑，例如 L-659,699 ((E，E)-11-[3’R·(羥基-甲基）_4’_酮基-2’R-環氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑，例如角鯊烯制菌素1 ;及角鯊烯環氧化酶抑制劑，例如 NB-598 ((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-3-[(3,3*-雙嘍吩 -5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽），及其他固醇生物合成抑制劑，譬如DMP-565。較佳HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素 (simvastatin)。最佳HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐制菌素 (simvastatin) 〇一般而言，膽固醇生物合成抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約〇·1至約160毫克。於一項具體實施例中，劑量為約0.2至約80毫克/天，以單一劑量或以2-3個分離劑量投予。膽汁酸多價螯合劑會結合腸中之膽汁酸類，中斷膽汁酸之腸肝循環，及造成增加類固醇之糞便排泄。可用於本發明方法中之適當膽汁酸多價螯合劑之非限制性實例包括消膽胺（cholestyramine)(苯乙烯-二乙烯基苯共聚 124313 -24- 200819452 物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基團，譬如 QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 1-氯基 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自 Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氯丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三甲基溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烷基）烧基胺類及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙稀、皂角甞，及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸叙加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 PPAR之活化劑或催動劑係充作過氧化物酶體增生物活化受體之催動劑。PPAR之三種亞型已被確認，且其係被稱為過氧化物酶體增生物活化受體a (PPARa)、過氧化物酶體增生物活化受體7 (PPAR T)及過氧化物酶體增生物活化受體5 (PPAR5)。應注意的是，PPAR5亦在文獻中被稱為PPAR /3與NUC1，而各此等名稱係指相同受體。 PPARa會調節脂質之新陳代謝作用。PPARa係被纖維酸酯及多種中等與長鏈脂肪酸類活化，且其係涉及刺激脂肪酸類之/5-氧化作用。PPARr受體亞型係涉及活化脂肪細胞分化之程序，而未涉及刺激肝臟中之過氧化物酶體增生。 PPAR 6已被確認為可用於增加人類中之高密度脂蛋白 (HDL)含量。參閱，例如WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物特別可用於降低三酸甘油酯、適度 124313 •25- 200819452 地降低LDL含量及增加HDL含量。PPARa活化劑之可用實例包括纖維酸酯。可用於本發明方法中之適當纖維酸衍生物（”纖維酸酯”）之非限制性實例，包括氯苯丁酯（clofibrate);傑非布洛吉 (gemfibrozil);西普纖酸酯（ciprofibrate);苯雜纖酸酯（bezafibrate); 可利諾纖酸酯（clinofibrate);必尼纖酸酯（binifibrate);利纖醇 (lifibrol);非諾纖酸酯（fenofibrate)及其混合物。此等化合物可以多種形式使用，包括但不限於酸形式、鹽形式、外消旋物、對掌異構物、兩性離子及互變異構物。可用於本發明方法中之PPARa活化劑之其他實例，包括適當氟苯基化合物，如在美國專利案號6,028，109中所揭示者，其係併於本文供參考；某些經取代之苯基丙酸化合物，如在W0 00/75103中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR α活化劑化合物，如在W0 98/43081中所揭示者，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之適當PPARr活化劑之非限制性實例包括葛塔宗類（glitazones)或噻唑啶二酮類之衍生物，譬如卓葛塔宗（troglitazone);若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone)。其他可用屬唑啶二酮類包括西葛塔宗 (ciglitazone)、恩葛塔宗（englitazone)、達葛塔宗（darglitazone)及 BRL 49653，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；揭示於WO 00/76488中之PPARt活化劑化合物，其係併於本文供參考；及揭示於美國專利5,994,554中之PPARr活化劑化合物，其係併於本文供參考。 124313 -26- 200819452 可用於本發明方法中之其他可用PPART活化劑化合物包括某些乙醯基酚類，如在美國專利5,859,051中所揭示者，其係併於本文供參考；某些喳啉苯基化合物，如在WO 99/20275 中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基化合物，如由WO 99/38845所揭示者，其係併於本文供參考；某些1，4_二取代苯基化合物，如在WO 00/63161中所揭示者；某些芳基化合物，如在WO 01/00579中所揭示者，其係併於本文供參考；苯曱酸化合物，如在WO 01/12612 & WO 01/12187中所揭示者，其係併於本文供參考；及經取代之4-羥基-苯基阿康酸化合物，如在WO 97/31907中所揭示者，其係併於本文供參考。 PPAR 5化合物特別可用於降低三酸甘油酯含量或提升 HDL含量。可用於本發明方法中之PPAR(5活化劑之非限制性實例包括適當嘧唑與崎唑衍生物，譬如C.A.S.登入號 317318-32-4，如在WO 01/00603中所揭示者，其係併於本文供參考；某些氟基、氣基或硫代苯氧基苯基醋酸，如在WO 97/28149中所揭示者，其係併於本文供參考；適當非分可氧化脂肪酸類似物，如在美國專利5,093,365中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR5化合物，如在WO 99/04815中所揭示者，其係併於本文供參考。再者，具有多重官能性用於使PPARa、PPARt及PPAR5之各種組合活化之化合物，亦可用於本發明方法中。非限制性實例包括某些經取代之芳基化合物，如在美國專利 6,248,781 ； WO 00/23416； WO 00/23415 ； WO 00/23425 ； WO 00/23445 ； WO 00/23451 ;及WO 00/63153中所揭示者，其全部均併於本文 124313 -27- 200819452 供參考，其係被描述為可用之PPARa及/或PPARr活化劑化合物。可用PPARa及/或PPARt活化劑化合物之其他非限制性實例包括如在WO 97/25042中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63190中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/21181中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/16120中所揭示之聯芳基-哼（遠）唑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63196與WO 00/63209中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；經取代之5-芳基-2,4-嘧唑啶二酮化合物，如在美國專利6,008,237中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基P塞σ坐σ定二嗣與芳基吟σ坐σ定二闕化合物，如在WO 00/783 12 與WO 00/78313G中所揭示者，其係併於本文供參考；GW2331 或（2-(4-[二氟苯基]小庚基脲基）乙基]苯氧基）-2-甲基丁酸化合物，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；如在美國專利6，166,049中所揭示之芳基化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/17994中所揭示之嘮唑化合物，其係併於本文供參考；及如在WO 01/25225與WO 01/25226中所揭示之二硫伍圜化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPAR活化劑化合物包括經取代之苄基嘧唑啶-2,4-二酮化合物，如在WO 01/14349、 WO 01/14350及WO /01/04351中所揭示者，其係併於本文供參考；巯基羧酸化合物，如在WO 00/50392中所揭示者，其係併於本文供參考；阿斯可吱喃_ (ascoforanone)化合物，如在 WO 00/53563中所揭示者，其係併於本文供參考；羧化合物， 124313 -28- 200819452 如在WO 99/46232中所揭示者，其係併於本文供參考；如在 WO 99/12534中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；如在WO 99/15520中所揭示之苯化合物，其係併於本文供參考；鄰-菌香醯胺化合物，如在界〇〇1/21578中所揭示者，其係併於本文供參考；及如在WO 01/40192中所揭示之PPAR活化劑化合物’其係併於本文供參考。過氧化物酶體增生物活化之受體活化劑係以治療上有效 I技予’以治療特定症狀，例如在日服劑量中，較佳範圍為每天約50至約3000毫克。於一項具體實施例中，日服劑里為每天約50至約2000毫克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。但是，確實劑量係由負責臨床師決定，且依一些因素而定，譬如所投予化合物之功效，病患之年齡、體重、症狀及回應。在一項替代具體實施例中，本發明係包括利用一或多種 IBAT抑制劑或胡町抑制劑。IBAT#制劑可抑制膽汁酸輪送’以降低LDL膽固醇含量。可用於本發明方法中之適當 ffiAT抑制劑之非限制性實例，包括苯并硫七圜烯類，譬如包含2,3,4,5·四氫-1-苯并硫七圜烯1，1_二氧化物結構之治療化合物’譬如係揭示於PCT專利申請案W0 00/38727中，其係併於本文供參考。般而έ，IB AT抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約〇·〇1至約1000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約至約50毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包 124313 -29- 200819452 括於驗酸（尼克酸）及/或於驗酸受體（"NAR”）催動劑，作為脂質降低劑。於本文中使用之”菸鹼酸受體催動劑”係意謂包含將對菸驗酸受體充作催動劑之任何化合物。化合物包括具有峨唆 -3-羧酸酯結構或吡畊-2-羧酸酯結構者，包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構物，在可取得之情況下。可用於本發明方法中之於驗酸受體催動劑之實例，包括於酸戊四醇酗、於驗吱喃糖及阿西皮莫克斯（acipim〇x)。於驗酸與Nar 催動劑會抑制VLDL及其新陳代謝產物LDL之肝產生，且增加HDL與脫輔基A-1含量。適當菸鹼酸產物之實例為 NIASPAN、尼克酸長期釋出片劑），其可得自K〇s醫藥公司 (Cranbury，NJ) 〇一般而5 ’於驗酸之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約5〇〇至約10,000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約1〇〇〇至約8000毫克/天。於另一項具體實施例中，劑量為約3〇〇〇至約6000毫克/天，以單一劑量或以分離劑量投予。一般而曰’ NAR催動劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約1至約1〇〇毫克/天。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包合一或多種AC AT抑制劑，作為脂質降低劑。ACAT抑制劑會降低LDL與VLDL含量。ACAT為一種負責酯化過量胞内膽固醇之酵素，並可降低VLDL之合成，該VLDL為膽固醇酯化作用之產物，及含脫輔基B-100脂蛋白之過度產生。可用於本發明方法中之可用ACAT抑制劑之非限制性實 124313 200819452 例，包括亞發西米貝（avasimibe)、HL-004、列西米拜（iecimibide) 及CL-277082肝(2,4-二氟苯基）|[[4_(2,2_二甲基丙基）苯基]_甲基l·正-庚基脲）。參閱P· Chang等人，"於脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法"，藥物2〇〇〇 jui;⑼⑴； 55-93，其係併於本文供參考。一般而言，ACAT抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約0.1至約1000毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投〇於另一項替代具體實施例中，使用於本發明方法中之組合物可進一步包含一或多種膽固醇酯轉移蛋白質（”CETp，，) 抑制劑’共同投予或併用一或多種螺環狀氮雜環丁酮化合物。CETP係負責交換或轉移帶有hdl之膽固醇酯及在VLDL 中之三酸甘油酯。可用於本發明方法中之適當CETP抑制劑之非限制性實例係揭示於PCT專利申請案W0 00/3872ι與美國專利6，147，_ 中’其係併於本文供參考。胰膽固醇基酯水解酶（pCEH)抑制劑，譬如WAY-121898，亦可共同投予或併用上文所討論之纖維酸衍生物與固醇吸收抑制劑。一般而言’ CETP抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約0.01至約1000毫克/天，且較佳為約0 5至約2〇毫克/公斤體重/天，以單一劑量或以2或更多個分離劑量投予。

於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括普洛布可（probucol)或其衍生物（譬如AGI_1〇67及揭示於美國專利6，121，319與6，147,250中之其他衍生物），其可降低LDL 124313 -31 - 200819452 與HDL含量，作為膽固醇降低劑。一般而言’普洛布可（Probucol)或其衍生物之總曰服劑量，其fe圍可涵蓋從約1〇至約2〇〇〇毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約500至約1500毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括一或多種低密度脂蛋白（LDL)受體活化劑，作為脂質降低劑。可用於本發明方法中之適當LDL_受體活化劑之非限制性貝例，包括HOE-402，一種四氫味u坐基唆衍生物，其係直接刺激LDL受體活性。參閱M. Huettinger等人，，ΉΟΕ-402之金脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所媒介，，， AteWosc/er· 772rom6· 1993 ; 13 : 1005-12。一般而言，LDL受體活化劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約1至約1〇〇〇毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括魚油’其含有ω3脂肪酸類（3-PUFA)，其可降低VLDL與三酸甘油S旨含量，作為脂質降低劑。一般而言，魚油或ω 3 脂肪酸類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約1至約30 克’以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括天然水可溶性纖維，譬如葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠，其可降低膽固醇含量。一般而言，天然水可溶性纖維之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從每天約（U至約1〇克，以單一劑 124313 -32- 200819452 量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括植物固醇、植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類，譬如被使用於BENEC0L®人造酪中之二氫谷留醇醋，其可降低膽固醇含量。一般而言，植物固醇、植物史坦醇 (stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0.5至約20克，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。 ί、 " 因此，本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式工化合物’且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。 Q 本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，

八匕括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物’且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式J 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素’例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (〇rVastatin)鮮及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)姜弓）。 124313 -33- 200819452 本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物，且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)與及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) #5 )，及併用有效量之至少一種NPC1L1结抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如 Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可使用於此項具體實施例中之HMG-CoA還原酶與NPC1L1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為Vytorin®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)之組合。作為T型鈣通道阻斷劑使用之較佳式I化合物係示於表A 中0 124313 -34- 200819452

表A

異構物化合物 i㈠:人 V ^°ry Cl 。乂〇^0 A ι η:人 Τχ〆匕Ν V 124313 -35- 200819452

124313 -36- 200819452

使用於表3a、3b、3c、υ η / 3d及4a中之Ri部份基團，藉由對該部份基團指定—個數字，該數字係被使用於表3a、3b、3c、 3d及^中。表2係界定使用於表3a、3b、3e及3d中之R2部份基團，藉由對該部份基團指定—個數字，該數字係被使用於表3a、3b、3c及3d中。參考歸屬於表如、北、沘及3」之特定結構，其R1與R2部份基團係藉㈣直行與㈣列之交

叉點所形成方塊中之"X"所界定之化合物，係被包含在式工之定義中，且因此可用於本發明之方法中（意即係在本發明之範圍内）。若沒有"X"在方塊中，則具有此種以與圮部份基團之化合物並非在式I之定義内（意即未在本發明之範圍内）。被歸屬於表4a之結構所界定，具有表如中所界定之r1 部份基團之化合物，係被包含在式I化合物之定義中，且因此可用於本發明之方法中。表1、2、3a ' 3b、3c、3d及4a係界定式①化合物： 124313 -37- 200819452

R2\ -X /ΝΛ 3 ^YR3 ⑴ V 。 j表1中，”#"表示數字，其係為對Ri部份基團所指數字，且係為表3a、3b、3e、3d及4a中所引用之數字在表2中，#表示數字，其係為對r2部份基團所指數字，且係為表3a、3b、3c及3d中所引用之數字。在表1與2中’ "z”表示對分子其餘部份之連接點（意 Z’表不其中Ri與R2係連接至分子之其餘部份）。因此如當表1中之Ri為Z-CH(CH3)2(參閱部份基團數字50)時化合物為：

定之〇定之即，，例式I 1 124313

-38 - 200819452 表1 R1部份基團之定義 R1 # R1 # R1 # 0¾ 2 zro 13 〇々 22 N 3 zr°O 14 zVo 23 7 15 25 8 /〇 17 26 ζί^〇、 9 ZV, 19 \Xrc, 27 ζ^°Ί0 10 vxxcl 20 11 zV Wn 21 124313 39- 200819452 表1-續 R1 # R1 # R1 # zc6 28 zm〇v ° F 37 zxxF 46 zm0/ 29 ZiX>〇, 38 Cl 47 °K 30 zW) 39 48 31 ΟγΖ cno 40 z〆 49 A人 32 /〇 41 Λ 50 ζΛν^γ°^ 〇 33 42 po 51 34 Jo 43 nr 52 〇 35 ZO 44 TO 1 丄o 93 zm0€) 36 X) 45 124313 40- 200819452 表2 R2部份基團之定義 R2 # R2 # R2 # 1 z^Clcl 10 ζίχχ； 19 〇b 2 z 人γ^Ν'Ν Uo 11 〇 20 TN\) 3 ΖγΟΟ 〇 12 21 4 hx Cl 13 / 22 & 〇 5 i〇 14 ZU〇' 23 zrpro、 /〇 6 zlo 〇〇 15 ^〇N 24 zr^a 7 zVr 16 Z^V- v N-N X 25 vCO O 8 zA^n^ 17 ° Ό 26 zVr /^==0 9 〇 18 27 124313 -41 - 200819452

表2-績 R2 # R2 # R2 # zZr°t) 28 Ζ於〇 37 vto 46 zr^\) 29 zJlxx 、〇A^C丨 38 z^〇l 以K:N 47 Z又/N 丫〇 30 CO °κ 39 〇〇=^ 48 〇 31 ζ 40 o° 49 ζίο 32 。朋 ζ 41 50 33 〇 iskA^ck 〇 42 YX) 51 〇 34 Z^A! 43 ΖγΟ 52 35 〇 I ΖΑ^Ν、〇 44 入°xr 53 ζξ〇 36 zf° ^ o 45 Z人，v〇、 ΝγΝ /〇 54 124313 -42- 200819452 f \

L 表2-續 R2 # R2 # R2 # 55 〇 64 z^O 〇 73 ύΤΌ 56 ζΛτ°ί〇 65 〇 Z^V3、〇 74 zp6 57 YXV 66 〇b 75 zVr 58 KX) 67 z^O 76 zV) CI^N 59 68 YXXF 77 X*0 υ o 60 o 69 z^x\ 78 61 zA^ 70 v^〇^〇 o 79 Vx) 62 71 z〇VF 80 /N、 63 〇 N-〇 72 Z^S^S N-N 81 124313 -43 - 200819452 表2-續 R2 # R2 # 。和 Z 82 Vz V-Q 133 83 X〇 1 134 ζ-^Ν 〇 84 zm。/ 135 85 86 v5〇 87 88 124313 -44- 200819452 表2-續 R2 # R2 # R2 # 136 Cl 145 Cl 154 Z^nV 137 t〇Np 146 155 A人 138 χ〇 _ Ffp _ 147 zmcl 156 〇 Z人N〜 139 y；6 148 Yxr 157 ζλν^^ 140 ziNX)i/ F ^ 149 Xxxc； I 158 141 zAn 人〇 150 XCrcl 159 142 γ；9 151 r 160 % 143 zrxv 152 z^〇r 161 1 144 Cl 153 162 124313 -45- 200819452 表2-續 R2 # R2 # Όό 163 172 Cl 164 zn 173 165 174 166 175 YpF F 167 176 168 N〇0 乙丄〇 177 ςο ζύν 169 178 γτρς: /〇 170 ZVn 179 171 〇 / 180 124313 -46- 200819452 表2-續 R2 # R2 # R2 # 181 190 Ο 199 182 191 Ζ^Ν 200 Z^° 183 zCxxF 192 201 Ζ^γ〇Ν人 184 193 ζΧ^〇、 202 zV〇 185 zXQ 194 203 Ο^Ν 186 Cl 195 204 187 196 205 ζ^> 188 〇 197 206 zV) 189 ζ^°ΐ3 198 zro 207 124313 47- 200819452 (

G 表2-續 R2 # R2 # R2 # 〜F 208 Zr^ 〇 217 226 0 Ν-Ν 209 ζΑ^ο^ 218 227 210 〇 219 228 zr^) 211 220 〇 229 ΛΛ ΟγΝ 212 221 230 ΟγΝ 213 222 °y^ Ζ 231 zVy 〇〜Ν 1 214 223 232 zW 215 224 〇 233 ΖΧ^Νγ〇 216 225 〇 ζΛό 234 124313 48- 200819452

表2-績 R2 # R2 # R2 # YXX 235 〇 244 〇 /N-N 253 236 Z於 0 245 N 254 237 z°^t> 246 〇 zV^ Wn 255 238 247 zA}f) 、。入 256 239 Ο N ζΑ^.νΛ〇 248 zXo, 257 ζ/ο 240 249 〇、 258 zrp F 241 〇〇 250 zV-s 259 zVx Ν' 242 〇 zN^V- J-N 251 260 χο 243 Z^a 252 261 124313 49- 200819452 f ϋ 表2-續 R2 # R2 # R2 # z5q 262 271 ZX) 280 〇 263 272 281 ζχαΝ 丄。 264 273 z^9 282 o〇hz 265 274 zXiF 283 z〜 266 ZX3 275 z^p 284 267 ZTn 276 τΤ^ζ 285 or 268 z^0 277 286 269 ΖΊ0 278 z^o 287 270 ^Ni 279 288 124313 -50- 200819452 表2-續 R2 # R2 # R2 # /〇 289 Cl 298 Z^F /〇 307 go 290 299 308 291 π Cl 300 Z^F Cl 309 P〇 292 z^O 301 z^v 310 Cl 293 302 /〇 311 z^a〇, 294 zXXf〇〇 303 gcr。、 312 z^6 295 Z^°X) 304 /〇 313 Z^F F 296 F 305 /〇 314 Z^TF F 297 Z；XT0、 306 Ζ^γ^Ν 、〇"Sj人O〆 315 124313 -51 - 200819452

表2-續 t/ R2 # R2 # R2 # 316 z^O 〇丄o 325 7T^K 334 317 z^〇0 326 335 Z^F F F 318 7^p 327 Ζ^Χ) 336 Z^〇L〇、〇 N 319 jX) 328 z^C° 337 320 O 329 338 321 ^ 0 330 339 >f5〇 322 z丄o 331 340 323 z 332 z-t> 341 324 zU〇 333 F 342 124313 52- 200819452 表2-續 R2 # R2 # R2 # 343 352 % 361 〇r° 344 z^a〇i 353 362 π。 345 1 354 0¾ 363 ζ^τα Cl 346 〇 355 364 〇 347 QO 356 9° 365 Ν 348 z^aN^ 1 357 z^X) 366 zXl0J〇 349 ^)0 358 zj〇0 367 Cl 350 zV〇, Cl 359 368 οδ 351 Z^X) 360 369 124313 -53- 200819452 表2-續 R2 # R2 # R2 # 370 379 ζ\νν 388 \—— 371 380 ΖΧ^Ν 389 ζοα 372 381 r\^f° ΝΤΝ 390 373 Ν^=/ 382 〇 Ζγ^ι/γ^ ° V 391 374 ζί〇 383 〇 οΛνλο 392 ζ\) 375 384 393 Ln、 376 Ν 385 Ο Wn 394 Z^F 377 386 395 ζ^ΏΓ / 378 ο 387 〇 ζ人广γ〇 396 124313 54- 200819452 表2-續

124313 55- 200819452 表2-續 R2 # R2 # 424 〇 ζ人 433 425 zV- ΟγΝ 434 426 〇△ 435 zr°X) 427 ζ\ί° 〇 436 428 ζ ο 437 φ 429 “ο 438 ΫνΧ〇 430 ΖΛ) 431 ΖΑ 432 124313 56 - 200819452

表2-續 R2 # R2 # R2 # ΖΗ 468 Z^〇Nt> 474 Ah 469 N 475 470 Z^N 476 Z、N^0 471 z\xxc, 531 N=</S> 534 〇〇Y〇、 ζΎ 472 zX9 532 zVtXF 535 473 533 P S"z 536 表3a 表3a係針對式（ΙΑ)化合物：其中R1與R2均如表3a中之定義。在藉由R2與Ri橫列之交叉點所形成方塊中之”χ”，係表示式IA化合物之R2與Ri組合，其係被包含在可用於本發明方法中之式I化合物之定義内。例如，式IA化合物，其中R2 為部份基團1(參閱表2，關於定義），且…為部份基團2(參閱表1，關於定義），係被包含在式定義中（有，，χ，，在藉由 124313 -57- 200819452 R2直行與Rl橫列之交又點所形成之方塊中）。若/又有X在方振中，則該化合物並非被包含在式I化合物之定義中。例如’式IA化合物，其中部份基團R2為2，且部份基團R1為23 (沒有’’X"在藉由R2直行與Rl橫列之交叉點所形成之方塊中）’係不在式I化合物之定義内。

124313 -58- 200819452 表3a

R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 20 1 X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X 3 X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X 5 X X X X 6 X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X 9 X X X X X X X X 10 X X X X X X X X X 11 X X X X X X X X X 12 X X X X X X X X X 13 X X X X X X X X 14 X X X X X X X X X 15 X X X X X X X X X 16 X X X X X X X X X 17 X X X X X X X X X 18 X X X X X X X X X 19 X X X X X X X X X 20 X X X X X X X X 21 X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X X 24 X X X X X X X X X 25 X X X X X X X X X 26 X X X X X X X X X 27 X X X X X X 28 X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X 32 X X X X X X X X X 33 X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X 35 X X X X X X X X 36 X X X X X X X X X 37 X X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X 40 X X X X X X X X X 41 X X X X X X 42 X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X 124313 -59- 200819452

表3a-續 R2\m 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 1 X X X X X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X X X X X X 3 X X X X X X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X X X X X 5 X X X X X X X X X X X 6 X X X X X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X X X X 9 X X X X X X X X X X X X 10 X X X X X X X X X X X X X 11 X X X X X X X X X X X X X 12 X X X X X X X X X X X X X 13 X X X X X X X X X X X X X 14 X X X X X X X X X X X X X 15 X X X X X X X X X X X X X 16 X X X X X X X X X X X X X 17 X X X X X X X X X X X X X 18 X X X X X X X X X X X X 19 X X X X X X X X X X 20 X X X X X X X X X X X X X 21 X X X X X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X X X X X X 24 X X X X X X X X X X X X X 25 X X X X X X X X X X X X X 26 X X X X X X X X X X X X X 27 28 X X X X X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X X X X X X 32 X X X X X X X X X X X X 33 X X X X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X X X 35 X X X X X X X 36 X X X X X X X X X X X X X 37 X X X X X X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X X X X X X 40 X X X X X X X X X X X 41 X X X X X X X X X X X X X 42 X X X X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X X X X 124313 -60- 200819452

124313 -61 - 200819452 表3a-續

2 3 9 10 11 14 15 23 20 44 X X X X X X X X 45 X X X X X X X X X 46 X X X X X 47 X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X 49 X X X X X X X X 50 X X X X X X X X X 51 X X X X X X 52 X X X X X X X X X 53 X X X X X X X X X 54 X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X 56 X X X X X X X X X 57 X X X X X X X X X 58 X X X X X X X X X 59 X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X 61 X X X X X X X X X 62 X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X 64 X X X X X X X X 65 X X X X X X X X X 66 X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X 69 X X X X X X X X X 70 X X X X X X X X X 71 X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X 73 X X X X X X X X X 74 X X X X X X X X X 75 X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X 77 X X X X X X X X 78 X X X X X X X 79 X X X X X X X X X 80 X X X X X X X X X 81 X X X X X X 82 X X X X X X X X X 83 X X X X X 84 X X X X X X 85 X X X X 86 X X 87 X X X 88 X X X

124313 -62- 200819452

表3a-續

22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 44 X X X X X X X X X X X X 45 X X X X X X X X X X X X X 46 X X X X X X X X 47 X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X X 49 X X X X X X X X X X X X 50 X X X X X X X X X X X X X 51 X X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X X X X 53 X X X X X X X X X X X X X 54 X X X X X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X X X X X 56 X X 57 X X X X X X X X X X X 58 X X X X X X X X X X 59 X X X X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X X X X 61 X X X X X X X X X X 62 X X X X X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X X X X 64 X X X X X X X X X X X X 65 X X X X X X X X X X X 66 X X X X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X X 69 X X X X X X X X X 70 X X X X X X X X X X 71 X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X X X 73 X X X X X X X X X X X 74 X X X X X X X X X X X 75 X X X X X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X X X 77 X X X X X X X X X X X X 78 79 X X X X X X X X X X X X 80 X X X X X X X X X X X X 81 X X X X X X X X X X X X 82 X X X X X X X X X X X 83 X X X X X X 84 X X X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 86 X X X X X X X 87 X X X X X X 88 X X X X X X X 124313 -63- 200819452

C 表3a-續 30 44 45 47 49 50 51 52 7 8 13 44 X X X X X X X X X X X 45 X X X X 46 X X X X 47 X X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X 49 X X X X 50 X X X X 51 X X X X 52 X X X X 53 X X X X 54 X X X X 55 X X X X X X X X X X X 56 X X X 57 X X X 58 X X X X 59 X X X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X X 61 X X X X 62 X X X X 63 X X X X 64 X X X X X X X X X X X 65 X X X X 66 X X X X 67 X X X X 68 X X X X X X X X X X X 69 X X X X 70 X X X X 71 X X X X 72 X X X X 73 X X X X 74 X X X X 75 X X X X 76 X X X X 77 X X X X 78 X X X 79 X X X X 80 X X X X 81 X X X X 82 X X X X 83 X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X X X 86 X X X 87 X X X X 88 124313 -64- 200819452 表3a-續

R2\^1 2 3 9 10 11 14 15 20 22 133 X X X X X X X X 134 X X X X X X X X 135 X X X X X X X X 136 X X X X X X X X 137 X X X X X X X X 138 X X X X X X X X 139 X X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X 142 X X X X X X X X 143 X X X X X X X X 144 X X X X X X X X 145 X X X X X X X 146 X X X X X X X X 147 X X X X X 148 X X X X X X X X 149 X X X X X X X X 150 X X X X X X X X 151 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 153 X X X X X X X 154 X X X X X X X 155 X X X X X X X X 156 X X X X X X X X 157 X X X X X X X X 158 X X X X X X X X 159 X X X X X X X X 160 X X X X X X X X 161 X X X X X X X X 162 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X 164 X X X X X X X X 165 X X X X X X X X 166 X X X X X X X X 167 X X X X X X X X 168 X X X X X X X X 169 X X X 170 X X X 171 X X X 172 X X X X X X X 173 X X X X X 174 X X X 175 X X X X X X 176 X X X X X X X 124313 -65- 200819452

表3a-續 R2\R1 44 45 47 49 50 51 52 7 8 13 17 19 21 133 X X X X X X X 134 X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 136 X X X X X X X X X 137 X X X X 138 X X X X X X X X X 139 X X X X X X X X X 140 X X X X X X X X 141 X X X X X X X X 142 X X X X 143 X X X X 144 X X X X X X X X X 145 X X X X 146 X X X X X X X X 147 X X X X 148 X X X X 149 X X X X 150 X X X X 151 X X X X 152 X X X X X X X X X 153 X X X 154 X X X 155 X X X X 156 X X X X 157 X X X X X X X X X 158 X X X X 159 X X X X 160 X X X 161 X X X X 162 X X X X 163 X X X X 164 X X X X 165 X X X X 166 X X X X 167 X X X X X X X X X 168 X X X X 169 X X 170 X X X 171 X X 172 X X X X 173 X X X 174 X X 175 X X X X X X X X X 176 X X X X 124313 -66- 200819452

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 182 X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X X 185 X X X X X X 186 X X X X 187 X X X X X X X 188 X X X X X X X 190 X X X X X X 191 X X X X X X 192 X X X X X X X 193 X X X X X X 194 X X X X X X X 195 X X X X X X X 196 X X X X X X X 197 X X X X X X X 199 X X X X X X X 201 X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X 205 X X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X 209 X X X X X X 210 X X X X X X X 211 X X X X X X X 212 X X X X X X X 213 X X X X X X 214 X X X X X X X 215 X X X X X 216 X X X X X X X 220 X X X X X X X 221 X X X X X X X 222 X X X X X 228 X X X X X X X 229 X X X X X X X 231 X X X X X X X 232 X X X X X X X 233 X X X X X X X 234 X X X X X X X 235 X X X X X X X 124313 -67- 200819452

表3a-續

R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 180 X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X 185 186 X X X X X X X 187 X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X 203 X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X 209 X X X X X 210 X X X X X X X 211 X X X X X X X X X X 212 X X X X X X X X 213 X X X X X X 214 X X X X X X X X 215 216 X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X 229 231 X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X 124313 -68- 200819452

表3a-續 R2\ri 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 182 X X X X X 183 X X X X X X X X 184 X X X X X X 185 X X .186 X 187 X X X X X X X X 188 X X X X X X X 190 X X X X X X 191 X X X X X X X X 192 X X X X X X X 193 X X X X X X X X 194 X X X X X X X X 195 X X X X X X X 196 X X X X X X 197 X X X X X X X X 199 X X X X X X X X 201 X X X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X X 205 X X X X X X X 206 X X X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X X 209 X X X X X X X 210 X X X X X X 211 X X X X X X X X 212 X X X X X X X X 213 X X X X X X X X 214 X X X X X X X X 215 X 216 X X X X X X X X 220 X X X X X X X 221 X X X X X X X 222 X X X X X 228 X X X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X 232 X X X X X X X 233 X X X X X X X 234 X X X X X X X 235 X X X X X X X 124313 -69- 200819452 表3a-續

R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 237 X X X X X X X 238 X X X X X X X 239 X X X X X X X 240 X X X X X X X 241 X X X X X X X 243 X X X X X X X 244 X X X X X X X 246 X X X X X X X 247 X X X X X X X 249 X X X X X X X 250 X X X X X X X 252 X X X X X X X 253 X X X X X X X 254 X X X X X X X 255 X X X X X X X 256 X X X X X X X 257 X X X X X X X 259 X X X X X X X 261 X X X X X X X 262 X X X X X X X

124313 -70- 200819452 c

表3a-續 R2\^l 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 237 X X X X X X X 238 X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X 247 X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X 253 X X X X 254 X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X 124313 -71 - 200819452 表3a-續

R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 237 X X X X X X X X 238 X X X X X X X X 239 X X X X X X X 240 X X X X X X X 241 X X X X X X X X 243 X X X X X X X 244 X X X X X X X 246 X X X X X X X X 247 X X X X X X X X 249 X X X X X X X 250 X X X X X X X X 252 X X X X X X X X 253 X X X X X X X X 254 X X X X X X X X 255 X X X X X X X X 256 X X X X X X X X 257 X X X X X X X 259 X X X X X X X X 261 X X X X X X X X 262 X X X X X X X Ο 124313 72- 200819452 表3a-續

Ο

R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X 268 X X X X X X X X 269 X X X X X X X 270 X X X X X X X X 271 X X X X X X X 272 X X X X X X X 273 X X X X X X X 274 X 275 X X X X X X X 276 X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X 279 X X X X X X X X 280 X X X X X X X 281 X X X X X X X 282 X X X X X X X X 283 X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X 286 X X X X 287 X X X X X 288 X X X X X X X 289 X X X X X X 290 X X X X X X 291 X X X X X 292 X X X X X X X 293 X X X X X X X 294 X X X X X 295 X X X X X X X X 296 X X X X X X X 297 X X X X X X X X 298 X X X X X X X 299 X X X 124313 73- 200819452

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 265 266 X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X 286 X X X X X X 287 X X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X X X 299 X X X X 124313 74- 200819452

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 30 265 266 X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X 274 X X X 275 X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X 286 X X X X X X X X 287 X X X X 288 X X X X X X X 289 X X X X X X X X 290 X X X X X X X X 291 X X X X X X X 292 X X X X X X X X 293 X X X X X X X X 294 X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X 299 X X X X X X 124313 75- 200819452 f

G

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 300 X X X X X X 301 X X X X X X X 302 X X X X 303 X X 304 X X X X X X X X 305 X X X 306 X X X X X 307 X X X X X 308 X X X 309 X X X X X 310 X X X X X X X X 311 X X X X X X 312 X X X X 313 X X X 314 X X 315 316 X X X X X X X 317 X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X 320 X X X X X X 321 X X X X X X X X 322 X X X X X X X X 323 X X X X X X X X 324 X X X X X 325 X X 326 X X X 327 X X X 328 330 331 332 333 334 X X X X 335 336 X X 337 X X X 338 X X X X 124313 76- 200819452

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 300 X X X X X X X X X X X 301 X X X X X X X X X X X 302 X X X 303 X X 304 X X X X X X X X X X X X 305 X X X X X X X X X 306 X X X X X X X X X X X 307 X X X X X X X X 308 X X X X X X X X X X X X 309 X X X X X X X X X X 310 X X X X X X X X X X X X 311 X X X X X X X X 312 X X X X X X X X X 313 X X X X X X X 314 X X X X X X X 315 316 X X X X X X X X X X X X 317 X X X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X X X X X X X 320 X X X X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X X X 324 X 325 326 X X 327 X X 328 X X X 330 X X X X X X X X X X 331 X X X X X X X X 332 X X X X X X X 333 X X X X X X X X 334 X X X X X 335 X X X 336 X X X 337 X X X X 338 X X X X 124313 77- 200819452

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 30 300 X X X X X X X X 301 X X X X X X 302 X X X X 303 X 304 X X X X X X X X 305 X X X X X X 306 X X X X X X X X 307 X X X X 308 X X X X X X X 309 X X X X X X X X 310 X X X X X X X X X 311 X X X X X X 312 X X X X 313 X X X X X X 314 X X X 315 X 316 X X X X X X X X 317 X X X X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X X X 320 X X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X 324 X X X X 325 X X 326 X X X X X X 327 X X X X X X X 328 X X X 330 X 331 X X 332 X X 333 X X 334 X X 335 X 336 X 337 X 338 X 124313 78- 200819452 表3a-續

R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 339 X X X X 340 X X X 341 X X X X 342 X X X X 343 344 X X 345 X 346 X X X 347 X X X X 348 X X X X 349 X 350 X X X 351 X X X 352 X X X 353 354 355 X X X 356 X X X X 357 X 358 X 359 X X X X 360 X X X 361 X X X 362 X X X 363 364 X 365 X X X X 366 X X 367 X X X 368 369 X X X 370 X X X 371 X X X 372 X 373 X X X 374 X 375 X X X 376 X X 377 X

124313 79- 200819452

表3a-績 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 339 X X X X X 340 X X X X X X 341 X X X X 342 X X X X X 343 X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X X 347 X X X X X X 348 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X 352 X X X X X X 353 X 354 X X 355 X X X X X X 356 X X X X X X 357 X 358 X X X X 359 X X X X X X 360 X 361 X X X X X 362 X X X X 363 X X 364 365 X 366 X 367 X 368 X 369 X X X X 370 X X X X 371 X X X X 372 X X X X 373 X X X X 374 X X X X 375 X X X X 376 X X 377 X X X X 124313 80- 200819452 表3a-續

R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 30 339 X 340 X X 341 X 342 X X 343 X 344 345 X 346 X 347 X 348 X 349 X 350 X 351 X X 352 X X 353 X 354 355 X X 356 X 357 X 358 X 359 X X 360 X 361 X X 362 X X 363 X 364 365 X X 366 367 X X 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 124313 -81 - 200819452 表3a-續

R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 378 X X 379 X X 380 X X 381 382 383 177 X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 189 X X X X X X X 198 X X X X X X X 200 X X X X 202 X X X X X X 217 X X X X X X X 218 X X X X X X X 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X 224 X X X X X X X 225 X X X X X X X 226 X X X X X X X 227 X X X X X X X 230 X X X X X X X 242 X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X 258 X X X X X X X 260 X X X X X X X 329 263 236 X X X X X X X

124313 82- 200819452

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 378 X X X X 379 X X X X 380 X X 381 X X 382 X 383 X X X 177 X X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X X X X 225 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 227 X X X X X X X X X X 230 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X X 329 X X X X X X X X X X X 263 X 236 X X X X X X X X X 124313 83- 200819452

表3a-續 R2\R1 30 44 45 47 49 50 51 52 378 379 380 381 382 383 177 178 179 264 X 189 X X X X 198 X X X X X X X 200 X X X X X X X 202 X X X X X X X 217 X X X X 218 X X X X 219 X X X X 223 X X X X 224 X X X X 225 X X X X X X X 226 X X X X X X X 227 X X X X X X 230 X X X X X X X 242 X X X X X X X 245 X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X 258 X X X X X X X 260 X X X X X X X 329 X X X X X X X 263 X X X X X X X 236 X X X 124313 84- 200819452

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 378 379 380 381 382 383 177 X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 189 X X X X X X X X 198 X X X X X X X X 200 X X 202 X X X X X X X 217 X X X X X X X 218 X X X X X X X X 219 X X X X X X 223 X X X X X X X 224 X X X X X X X X 225 X X X X X X X X 226 X X X X X X X X 227 X X X X X X X 230 X X X X X X X X 242 X X X X X X X X 245 X X X X X X X X 248 X X X X X X X X 251 X X X X X X X X 258 X X X X X X X X 260 X X X X X X X X 329 263 236 X X X X X X 124313 85- 200819452

表3a-續 R2\R1 2 9 10 11 14 15 23 22 39 40 41 42 180 X X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X X X 185 X X X X X X 186 X X X X X X X X 187 X X X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X 210 X X X X X X X X X 211 X X X X X X X X X X X X 124313 86- 200819452

表3a-續 R2\R1 31 32 34 36 37 7 13 19 21 25 33 43 26 180 X X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X 185 X X 186 X X X X 187 X X X X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X X 211 X X X X X X X X X X X X X 124313 87- 200819452

表3a-續 R2\R1 2 9 10 11 14 15 23 22 39 40 41 42 212 X X X X X X X X X X X X 213 X X X X X X X X 214 X X X X X X X X X X X 215 X X X X X 216 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X X X 229 X X X X X X X 231 X X X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X X X 237 X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X X X 124313 88 - 200819452 表3a-續

R2\R1 31 32 34 36 37 7 13 19 21 25 33 43 26 212 X X X X X X X X X X X 213 X X X X X X X X X X X X 214 X X X X X X X X X X X X 215 X 216 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X X X X 237 X X X X X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X X X 124313 89- 200819452

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 22 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X 272 X X X X X X X X 273 X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X 276 X X X X X X X X 277 X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X 281 X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X 286 X X X X X 287 X X X X X X 288 X X X X X X X X 289 X X X X X X X 290 X X X X X X X 291 X X X X X X 292 X X X X X X X X 293 X X X X X X X X 294 X X X X X X 295 X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X 299 X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X X X X 124313 90- 200819452

表3a-續 R2\R1 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X 286 X X X X X X 287 X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X X X 299 X X X 300 X X X X X X X X X X X 301 X X X X X X X X X X 124313 -91 - 200819452 f' l

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 28 29 265 266 X X X X X 267 X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X 272 X X X X X X X X 273 X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X 279 X X X X X X X 280 X X X X X X X X 281 X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X 284 X X X X X X X 285 X X X X X X 286 X X X X X X X 287 X X X X 288 X X X X X X 289 X X X X X X X 290 X X X X X X X 291 X X X X X X 292 X X X X X X X 293 X X X X X X X 294 X X X X X X X 295 X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X 299 X X X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X X 124313 92- 200819452

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 22 302 X X X X 303 X X 304 X X X X X X X X X 305 X X X X 306 X X X X X X 307 X X X X X X 308 X X X X 309 X X X X X X 310 X X X X X X X X X 311 X X X X X X 312 X X X X 313 X X X 314 X X 315 316 X X X X X X X X 317 X X X X X 318 X X X X X X X 319 X X X X X 320 X X X X X X X 321 X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X 324 X X X X X 325 X X 326 X X X X 327 X X X 328 X 330 331 X 332 333 X 334 X X X X 124313 93- 200819452

表3a-續 R2\R1 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 302 X X X 303 X X 304 X X X X X X X X X X X X 305 X X X X X X X X X 306 X X X X X X X X X X X 307 X X X X X X X 308 X X X X X X X X X X X X 309 X X X X X X X X X X 310 X X X X X X X X X X X X 311 X X X X X X X X X 312 X X X X X X X X X X 313 X X X X X X X X 314 X X X X X X X X 315 316 X X X X X X X X X X X X 317 X X X X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X X X X X X X 320 X X X X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X X X 324 X 325 326 X X 327 X X X 328 X X X 330 X X X X X X X X X X X 331 X X X X X X X 332 X X X X X X X 333 X X X X X X X 334 X X X X X X 124313 94- 200819452

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 28 29 302 X X X X 303 X 304 X X X X X X X 305 X X X X X 306 X X X X X X X 307 X X X X 308 X X X X X X 309 X X X X X X X 310 X X X X X X X X 311 X X X X X 312 X X X 313 X X X X X 314 X X 315 X 316 X X X X X X X 317 X X X X X X X 318 X X X X X 319 X X X X X 320 X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X 324 X X X X 325 X X 326 X X X X X 327 X X X X X X 328 X X 330 331 X X 332 X X 333 X X 334 X 124313 95- 200819452 表3a-續

R2\R1 9 10 11 14 39 335 X 336 X X 337 X X X X 338 X X X X X 339 X X X X X 340 X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 344 X X X 345 X X 346 X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 349 X X 350 X X X X 351 X X X X 352 X X X X 353 354 355 X X X X 356 X X X X X 357 X 358 X X 124313 -96- 200819452

表3a-續 R2\R1 40 42 31 34 35 30 29 335 X X X 336 X X X X 337 X X X X 338 X X X X 339 X X X X X 340 X X X X X X X 341 X X X X 342 X X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X X 347 X X X X X X 348 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X X X 353 X X 354 X X 355 X X X X X X X 356 X X X X X X 357 X X 358 X X X X 124313 97- 200819452 表3a-續 R2\R1 9 10 11 14 39 359 X X X X X 360 X X X 361 X X X X 362 X X X X 363 X 364 X 365 X X X X 366 X X 367 X X X 368 369 X X X X 370 X X X X 371 X X X X 372 X X 373 X X X X 374 X X 375 X X X X 376 X X X 377 X X 378 X X X 379 X X X 380 X X 381 382 383 124313 98- 200819452

表3a-續 R2\R1 40 42 31 34 35 30 29 359 X X X X X X X 360 X X 361 X X X X X X 362 X X X X X 363 X X 364 365 X X X 366 X 367 X X X 368 X 369 X X X 370 X X X 371 X X X 372 X X X 373 X X X 374 X X X 375 X X X 376 X 377 X X X 378 X X X 379 X X X 380 X X 381 X X 382 X 383 X X X 124313 99- 200819452 表3a-續

R2\R1 2 9 10 11 14 15 23 20 177 X X X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X X 264 189 X X X X X X X 198 X X X X X X X 200 X X X X 202 X X X X X X 217 X X X X X X X 218 X X X X X X X 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X 224 X X X X X X X 225 X X X X X X X 226 X X X X X X X 227 X X X X X X X 230 X X X X X X X 242 X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X 258 X X X X X X X 260 X X X X X X X 329 263 236 X X X X X X X 124313 100- 200819452

表3a-續

R2\R1 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 177 X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X 264 X X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X X X X 225 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 227 X X X X X X X X X X 230 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X X 329 X X X X X X X X X X X X 263 X 236 X X X X X X X X X

124313 101 · 200819452 表3a-續

R2\R1 44 45 47 49 50 51 52 7 13 19 21 25 33 43 26 177 X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 189 X X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X 223 X X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X X X X X X 225 X X X X X X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X X X X X X 227 X X X X X X X X X X X X X 230 X X X X X X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X X X X X X X 329 X X X X X X 263 X X X X X X X 236 X X X X X X X X X

124313 102- 200819452

表3a-續 R2\R1 22 44 45 47 49 50 51 52 384 X X X X X X X 385 X X X X X X X 386 X X X X X X X 387 X X X X X X X 388 X X X X X X X 389 X X X X X X X 390 X X X X X X X 391 X X X X X X X 392 X X X X X X X 393 X X X X X X X 394 X X X X X X 395 X X X X X X X 396 X X X X X X X 397 X X X X X X X 398 X X X X X X X 399 X X X X X X X 400 X X X X X X X 401 X X X X X X X 402 X X X X X X X 403 X X X X X X X 404 X X X X X X X 405 X X X X X X X 406 X X X X X X X 407 X X X X X X X 408 X X X X X X X 409 X X X X X X X 410 X X X X X X X 411 X X X X X X X 412 X X X X X X X 413 X X X X X X X 414 X X X X X X X 415 X X X X X X X 416 X X X X X X X 417 X X X X X X X 418 X X X X X 419 X X X X X X X 420 X X X X X X 421 X X X X X X X 422 X X X X X X X 423 X X X X X X X 124313 103- 200819452 表3a_續

R2\ri 22 44 45 47 49 50 51 52 424 X X X X X X X 425 X X X X X X X 426 X X X X X X X 427 X X X X X X X 428 X X X X X X X 429 X X X X X X X 430 X X X X X X X 431 X X X X X X X 432 X X X X X X X 434 X X X X X X 437 X X X X X X 433 X X X 435 X X X 436 X X X 438 X X X 表3b 表3b係針對式（IB)化合物：

、R1 其中R1與R2均如表3b中之定義。在藉由R2與R1橫列之交叉點所形成方塊中之"χ"，係表示式IB化合物之R2與Ri組合，其係被包含在可用於本發明方法中之式I化合物之定義内。例如，式化合物，其中R2 為部份基團3 (參閱表2，關於定義），且Ri為部份基團45 (參閱表1 ’關於定義），係被包含在式I之定義中（有”χ”在藉由 R2直行與R1橫列之交又點所形成之方塊中）。若沒有，，χ"在方塊中，則該化合物並非在式〗化合物之定義内。例如，式 ΓΒ化合物’其中部份基團汉2為3，且部份基團以為44(沒有 ’’X"在藉由R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中），係不在式I化合物之定義内。 124313 200819452 表3b

R2\m 45 46 47 48 49 50 51 52 44 3 X X X X X X X X 5 X X X X X X X X 16 X X X X X X X 20 X X X X X X X X 22 X X X X X X X X 30 X X X X X X X X 35 X X X X X X X 44 X X X X X X X 47 X X X X X X X X 48 X X X X X X X X 55 X X X X X X X X 59 X X X X X X X X 60 X X X X X X X X 64 X X X X X X X X 68 X X X X X X X X 83 X X X X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 133 X X X 134 X X X X X X X X 135 X X X X X X X X 136 X X X X X X X X 138 X X X X X X X X 139 X X X X X X X X 140 X X X X X X X X 141 X X X X X X X 144 X X X X X X X X 146 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 157 X X X X X X X 167 X X X X X X X X 175 X X X X X X X X 189 X X X X X X X X 198 X X X X X X X X 200 X X X X X X X X 202 X X X X X X X X 217 X X X X X X X X 218 X X X X X X X X 124313 105- 200819452 表3b-續

45 46 47 48 49 50 51 52 44 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X X 224 X X X X X X X X 225 X X X X X X X X 226 X X X X X X X X 227 X X X X X X X X 230 X X X X X X X X 236 X X X X X X X 242 X X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X X 258 X X X X X X X X 260 X X X X X X X X 263 X X X X X X X X 329 X X X X X X X X 384 X X X X X X X X 385 X X X X X X X X 386 X X X X X X X X 387 X X X X X X X 388 X X X X X X X X 389 X X X X X X X 390 X X X X X X X X 391 X X X X X X X X 392 X X X X X X X X 393 X X X X X X X X 394 X X X X X X X 395 X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X 398 X X X X X X X X 399 X X X X X X X X 400 X X X X X X X X 401 X X X X X X X X 402 X X X X X X X X 403 X X X X X X X 404 X X X X X X X X 405 X X X X X X X X 406 X X X X X X X 407 X X X X X X X X 124313 106- 200819452

表3b-續

45 46 47 48 49 50 51 52 44 408 X X X X X X X X 409 X X X X X X X X 410 X X X X X X X X 411 X X X X X X X X 412 X X X X X X X X 413 X X X X X X X X 414 X X X X X X X X 415 X X X X X X X X 416 X X X X X X X X 417 X X X X X X X X 418 X X X X X X X X 419 X X X X X X X X 420 X X X X X X X 421 X X X X X X X X 422 X X X X X X X X 423 X X X X X X X X 424 X X X X X X X X 425 X X X X X X X 426 X X X X X X X X 427 X X X X X X X X 428 X X X X X X X X 429 X X X X X X X X 430 X X X X X X X X 431 X X X X X X X X 432 X X X X X X X 433 X X X X X X 434 X X X X X X X X 435 X X X X X X X 436 X X X X X 437 X X X X X X X 438 X X X X X 469 X X X X X X X X 470 X X X X X X X X 471 X X X X X X X X 472 X X X X X X X 473 X X X X X X X 474 X X X X X X X X 475 X X X X X 476 X X X X X X X X 124313 107- 200819452

表3b-續 R2\^1 45 46 47 48 49 50 51 52 44 477 X X X X X X X X 478 X X X X X X X X 479 X X X X X X X X 480 X X X X X X X X 481 X X X X X X X X 482 X X X X X X X X 483 X X X X X X X X 484 X X X X X X X X 485 X X X X X X X 486 X X X X X X X X 487 X X X X X X X X 488 X X X 489 X X X X X X X X 490 X X X X X X X X 491 X X X X X X X X 492 X X X X X X X X 493 X X X X X X 494 X X X X X X X X 495 X X X X X X X 496 X X X X X X X 497 X X X X X X X X 498 X X X X X X 500 X X X X X X X X 501 X X X X X X X X 502 X X X X X X X X 503 X X X X X X X X 504 X X X X X X X X 505 X X X X X X 506 X X X X X X X X 507 X X X X X X X X 508 X X X X X X X X 509 X X X X X X X X 510 X X X X X X X X 511 X X X X X X X 512 X X X X X X X X 513 X X X X X X X X 514 X X X X X X X X 515 X X X X X X X X 516 X X X X X X X X 517 X X X X X X X X 124313 108- 200819452 表3b-續

表3c 表3c係針對式（1C)化合物：

其中R1與R2均如表3c中之定義。在藉由R2與Ri橫列之交叉點所形成方塊中之”，係表示式1C化合物之圮與以組合，其係被包含在可用於本發明方法中之式I化合物之定義内。例如，式IC化合物，其中圮為部份基團3(參閱表2,關於定義），且“為部份基團44(參閱表1關於疋義），係被包含在式I之定義中（有"X”在藉由 R直行與Ri橫列之交又點所形成之方塊中）。右沒有’’X”在方塊中，則該化合物係被排除在式I化合物 124313 200819452 之定義以外。例如，式1C化合物，其中部份基團R2為3，且部份基團R1為50 (沒有"X”在藉由R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中），係被排除在式I化合物之定義以外。 f 124313 -110- 200819452

表3c R2^\R1 44 46 47 51 50 R^\R1 44 46 47 51 50 3 X X X X 224 X X X X X 5 X X X X 225 X X X X 16 X X X X 226 X X X X 20 X X X X 227 X X X X 22 X X X X 230 X X X X 30 X X X X 236 X X X X X 35 X X X X 242 X X X X 44 X X X X …V _ … 245 X X X 47 X X X X 248 X X X X 48 X X X X 251 X X X X 55 X X X X 258 X X X X 59 X X X X 260 X X X X 60 X X X X 263 X X X X 64 X X X X 329 X X X X 68 X X X X 384 X X X X 83 X X 385 X X X X 84 X X X X 386 X X X X 85 X X X 387 X X X X 133 X X 388 X X X X 134 X X X X 389 X X X X 135 X X X X 390 X X X X 136 X X X X 391 X X X X 138 X X X X 392 X X X X 139 X X X X 393 X X X X 140 X X X X 394 X X X 141 X X X X 395 X X X X 144 X X X X 396 X X X X 146 X X X X 397 X X X X 152 X X X X 398 X X X X 157 X X X X 399 X X X X 167 X X X X 400 X X X X 175 X X X X 401 X X X X 189 X X X X X 402 X X X X 198 X X X X 403 X X X X 200 X X X X 404 X X X X 202 X X X X 405 X X X X 217 X X X X X 406 X X X X 218 X X X X X 407 X X X X 219 X X X X X 408 X X X X 223 X X X X X 124313 111 - 200819452 表3c-續

44 46 47 51 50 409 X X X X 410 X X X X 411 X X X X 412 X X X X 413 X X X X 414 X X X 415 X X X X 416 X X X X 417 X X X X 418 X X 419 X X X X 420 X X X X 421 X X X X 422 X X X X 423 X X X X 424 X X X X 425 X X X X 426 X X X X 427 X X X X 428 X X X X 429 X X X X 430 X X X X 431 X X X X 432 X X X X 433 X X 434 X X X X 435 X X 436 X X 437 X X X X 438 X X 469 X X X 470 X X X X 471 X X X X 472 X X X X 473 X X X X 474 X X X X 475 X X X X 476 X X X 477 X X X X

44 46 47 51 50 478 X X X X 479 X X X X 480 X X X X 481 X X X 482 X X X X 483 X X X X 484 X X X X 485 X X X X 486 X X X X 487 X 488 X 489 X X X X 490 X X X X 491 X X X X 492 X X X X 493 X X X X 494 X X X X 495 X X X X 496 X X X 497 X X X 498 X X X 500 X X X X X 501 X X X X X 502 X X X X X 503 X X X X X 504 X X X X X 505 X X X X X 506 X X X X X 507 X X X X X 508 X X X X X 509 X X X X X 510 X X X X X 511 X X X X X 512 X X X X X 513 X X X X X 514 X X X X X 515 X X X X X 516 X X X X X 517 X X X X X 518 X X X X X 124313 112- 200819452 表3c-續

44 46 47 51 50 519 X X X X X 520 X X X X X 521 X X X X X 522 X X X X X 523 X X X X X 524 X X X X X 525 X X X X X 526 X X X X X 527 X X X X X 528 X X X X X 529 X X X X X 530 X X X X 531 X X X X 532 X X X 533 X X X X 534 X X X X X 535 X X X X 536 X X X X 表3d ί 表3d係針對式（Id)化合物： r2n

(ID) 其中R1與R2均如表3d中之定義在藉由R2與Ri橫列之交叉點所形成方塊中之"χ”，係表示式Π)化合物之R2與Ri組合，其係被包含在可用於本發明方法中之式I化合物之定義内。例如，式ID化合物，其中R2 為部份基團3 (參閱表2，關於定義），且R1為部份基團46 (參閱表1，關於定義），係被包含在式I之定義中（有"X”在藉由 R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中）。若沒有"X”在方塊中，則該化合物係被排除在式I化合物 124313 -113- 200819452 之定義以外。例如，式ID化合物，其中部份基團R2為83，且部份基團R1為46 (沒有"X"在藉由R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中），係被排除在式I化合物之定義以外。 124313 -114- 200819452 表3d

R2\R1 46 48 3 X X 5 X X 16 X X 20 X X 22 X X 30 X X 35 X X 44 X X 47 X X 48 X X 55 X X 59 X X 60 X X 64 X X 68 X X 83 X 84 X X 85 X 133 X 134 X X 135 X X 136 X X 138 X X 139 X X 140 X X 141 X X 144 X X 146 X X 152 X X 157 X X 167 X X 175 X X 189 X X 198 X X 200 X X 202 X X 217 X X 218 X X 219 X X 223 X X

R2\R1 46 48 224 X X 225 X X 226 X X 227 X X 230 X X 236 X X 242 X X 245 X 248 X X 251 X X 258 X X 260 X X 263 X X 329 X X 384 X X 385 X X 386 X X 387 X X 388 X X 389 X X 390 X X 391 X X 392 X X 393 X X 394 X X 395 X X 396 X X 397 X X 398 X X 399 X X 400 X X 401 X X 402 X X 403 X X 404 X X 405 X X 406 X X 407 X X 408 X X 124313 -115- 200819452 表3d-續

R2\R1 46 48 409 X X 410 X X 411 X X 412 X X 413 X X 414 X X 415 X X 416 X X 417 X X 418 X X 419 X X 420 X X 421 X 422 X X 423 X X 424 X X 425 X X 426 X X 427 X X 428 X X 429 X X 430 X X 431 X X 432 X X 433 X 434 X X 435 X 436 X 437 X X 438 X 469 X X 470 X X 471 X X 472 X X 473 X 474 X X 475 X 476 X X 477 X X

R2\R1 46 48 478 X X 479 X X 480 X X 481 X X 482 X X 483 X X 484 X X 485 X X 486 X X 487 X 489 X X 490 X X 491 X X 492 X X 493 X X 494 X 495 X X 496 X X 497 X 498 X 500 X X 501 X X 502 X X 503 X X 504 X X 505 X X 506 X X 507 X X 508 X X 509 X X 510 X X 511 X X 512 X X 513 X X 514 X X 515 X X 516 X X 517 X X 518 X X 124313 •116- 200819452 表3d-續

R2\R1 46 48 519 X X 520 X X 521 X X 522 X X 523 X X 524 X X 525 X X 526 X X 527 X X 528 X X 529 X X 530 X X 531 X X 532 X X 533 X X 534 X X 535 X 536 X 表4a 表4a係針對化合物式（Ie):

R1

其中R1係如表4a中之定義。被表4a所界定之化合物係被包含在可用於本發明方法中之式I化合物之定義内。 124313 117- 200819452 表4a R1 R1 19 67 21 68 22 69 25 70 29 71 31 72 34 73 35 74 43 75 53 76 54 77 55 78 56 79 57 80 58 81 59 82 60 83 61 84 62 85 63 86 64 87 65 88 66 89 67 90 91 93

C 本發明之代表性化合物係包括例如表5中之化合物。在 Cav3.2 Ionworks檢測中，表5中化合物之IC5 〇係在23至23506 nM 之範圍内。表5

124313 -118- 200819452

124313 -119- 200819452

124313 -120- 200819452

124313 -121 - 200819452 ί

124313 -122· 200819452 r \

124313 -123 - 200819452

124313 -124- 200819452

124313 -125- 200819452

124313 -126- 200819452 ί

124313 -127- 200819452

124313 -128- 200819452

124313 -129- 200819452 r \

C

124313 -130- 200819452 f

124313 -131 - 200819452

124313 -132- 200819452 /

124313 -133- 200819452

124313 -134- 200819452

124313 -135- 200819452

124313 -136- 200819452

124313 -137- 200819452

124313 -138- 200819452 ί

124313 -139· 200819452 Ο

124313 -140- 200819452

124313 -141 - 200819452

124313 142- 200819452

124313 -143 - 200819452

124313 -144- 200819452

可用於本發明方法中之代表性化合物亦示於表6中。關於表6中化合物之GPR 119 cAMP IC50活性係在：1640至16,260 nM之範圍内。 124313 -145- 200819452 表6式I化合物

(157)

(158)

124313 -146- (159) 200819452 124313 (161) (163)

(160)

(162)

-147- (164) 200819452

124313 -148- 200819452 (171)

124313 -149- (174) 200819452

124313

(177) (178)

-150- (179) 200819452 124313 (180) (181) (182) (183)

-151 - (184) 200819452

(187) (188)

124313 -152- (189) 200819452 (191) (192)

(193) 124313 (190)

• 153 - 200819452 124313 (194)

(197)

-154- (199) 200819452 poo)

(201) Ο

(202)

α (203)

124313 -155- (204) 200819452

當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： "至少一種"式1化合物係意謂1、2、3或4種不同幻化合 (物，但較佳為-種式I化合物，係被使用於所請求之方法中。同樣地’當"至少-種”係伴隨著組合中所使用之其他藥劑 1用時，1、2、3或4種其他藥劑係意欲被涵蓋在内，但較仏係使用一或兩種，更佳為一種其他藥劑。 ’’病患"包括人類與動物兩|。’’病患"為人類或非人類哺礼動物。於一項具體實施例中，病患為人類。於另一項具體實施例中’病患為非人類哺乳動物，包括但不限於猴子、二狒狒、恒可猴、老鼠、大白鼠、馬、貓或兔子。於另〔=項具體實施例中，病患為伴㈣物，包括但不限於狗、二兔子、馬或雪貂。於一項具體實施例中，病患為狗。 ;另一項具體實施例中，病患為貓。 npGn係意謂保護基。甫礼動物”係意謂人類及其他哺乳動物。關於化合物之"經純化”、"呈純化形式"或，，呈單離與純合語’係指該化合物在自合成方法(例如自反應混化乂來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 “之'經純化"、"呈純化形式"或”呈單離與純化形式” ^4313 -156- 200819452 術語’係指該化合物在得自枯師所羽友自、、，屯化方法或本文中所述或熟練技師所白知之方法(例如層析能，使订。日日邗用等）後之物理狀心八係呈充分純度，可藉由本街+又甲所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定。式、實例及表格中，，係被假定為具有足亦應注意的是，在本文之内文、圖任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。

當化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基團係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T w. Greene等人，才痛合滅之係護差（1991)，Wiley，New York。於本文中使用之”組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定 1包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。用於本發明方法中之化合物之前體藥物與溶劑合物，亦思欲被涵蓋於此處。前體藥物之討論係提供於T· Higuchi與 V· Stella，發邀痹匆作4新藉##肩、麵（1987) A.C.S·論集系列之μ，及在藥鈐設妒户之立#^逆裁漱，（l987) Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與pergam〇n出版社。，，前體藥物，，一詞係意謂會在活體内轉變而產生式①化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生’例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論， 124313 -157- 200819452 係由T. Higuchi與W. SteUa，，，前體藥物作為新穎傳輪系統,， A.C.S.論集系列之第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載气’ EcWiRRoche編著，美國醫藥協會與pergam〇n出版社中提供。 ^ 例如，若式I化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (C^C：8)烷基、烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基小(烷醯氧基）·乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個妷原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烧氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之μ(Ν_(烷氧羰基）胺基）乙基、3·酉太基、4-巴豆内g旨基、"丁内_ 基、二 -Ν,Ν-Ά -C：2)烧胺基（C：2 -C：3)烧基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯基-(C! -C2 )烧基、Ν，Ν·二（C! -C2 )烧基胺甲醯基_(ci_C2)烷基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2_C3)烷基等。同樣地’若式I化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氣原子而形成，該基團例如 (CrQ)烷醯氧基甲基、烷醯氧基）乙基、μ甲基 -i-GCVC6)烧醯氧基）乙基、（Ci_c6)烷氧羰基氧基甲基、 N-(Ci -C0)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、（Ci _c6)烷醯基、α_ 胺基（C! -C：4)烷基、芳基醯基及士胺醯基或胺醯基_①胺醯基，其中各仏胺醯基係獨立選自天然生成之胺基酸類、 124313 •158- 200819452 Ρ(〇Χ〇Η)2、-Ρ(0)(0((^ -Q)烧基)2或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若式I化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、R〇_ 羰基、NRR’-羰基，其中R與R，各獨立為（Ci -Ci 烷基、（C3 環烧基、爷基’或R-羰基為天然胺醯基或天然①胺醯基、 ^(ΟΗΧΧΟ)ΟΥ1 ’ 其中 Υ1 為 Η、（C! -C6)烧基或苄基，_c(OY2)Y3， / 其中丫2為（〇:1-(：4)烷基，且丫3為（(：1_(：6)烷基、羧基（(：：1_(：6)烷基、胺基（eve：4)烷基或單-N_或二_n，n_(Ci_c6)烷胺基烷基， -C(Y4)Y5,其中Y4為 η或甲基，且γ5 為單 _N_或二·ν，ν_(〇：ι^6) 烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶_丨·基或四氫吡咯小基等。一或多種式I化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。，，溶劑合物，，係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締：作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當-或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物：祕制性㈣包括乙醇化物、w化物等。"水合物蜊合物，其中溶劑分子為H2〇。 ‘叫物多種式1化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑-:之製備係為-般已知。因此，例如Mcaira等人' α—⑽〜93(3)肩·611 (細)係描述抗真菌劑氣康唾 124313 -159- 200819452 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E van

Tonder等人，乂4把户/沿⑽如·及汍，5(1)，論文12 (2004);與A. L. Bingham 等人，c/zem· Com所肌，603-604 (2001)描述。一種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術’例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為溶劑合物（或水合物）。 π有效量"或"治療上有效量"係意欲描述式j化合物或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用。之範圍内。於本文中指稱式！化合物，應明瞭係包括指稱其 ’除非另有指出。當於本文中採用時，’，鹽，，一詞係表示鹽 Ί | 一 W你表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗性鹽。此外，當式I化合物包含驗性部份基團’譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部份基團，嬖如二 ^限於㈣兩者時，可形成兩性離子(，，内鹽，,），且係被包含在如本文中使用之，，鹽"一詞内。性、生理風卜可拉☆、、，、予上可接文（思即無毒 ί化人物二σ &之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式 I化5物之鹽可以下述方式飞 ^^ ^ ^ 形成，例如使式1化合物與一數里之酉夂或鹼反應，譬如等量，直中者，士户k 在媒貝巾，譬如鹽會沉澱於 ”中者，或在水性媒質中，接著為冷隸燥。 124313 • 160 - 200819452 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、構酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥拍酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P· Stahl等人，Camille G.(編著）誊濞藶手滞·十生質 '選擇及用途. (2002) Zurich ·· Wiley-VCH ; S. Berge 等人，## 存# 身办（1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, ^ m Μ 0 Φ flJ (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，紫務（1996)，大學出版社，New York;及在#犮 # (食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有機胺類），譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低石炭烧基iS化物（例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈i化物（例如癸基、月桂基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基i化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 124313 -161 - 200819452 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如乙鉍基、正-丙基、第三_丁基或正-丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如苯氧土甲基）方基（例如，本基，視情況被例如_素、c〗4燒基或c^4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如l_異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及（5)單_、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如C^G醇或其反應性衍生物，或被2,3-二（(36_24)醯基甘油酯化。式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。式I化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體显構形式存在1意欲的是’式Ϊ化合物之所有立體異構形^ 以及其混合物’包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。例如，若式I或II化合物併人雙鍵或稠合環，則順式·與反式-形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 124313 -162- 200819452 諳此藝者所習知之方法，例如離成其個別非對映異構物。對掌;構物;二及::掌= η物（例如對掌性辅助劑，譬如對掌性醇或 :氏氯㈣）反應’分離非對映異構物，及使個映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。_此式1化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 =且被認為是本發明之—部份。對掌異構物亦可利用i 掌性HPLC管柱分離。式I化合—物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、酯及前體及前體藥物之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構物 (例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代土上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（其甚至 2於不對私被不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非對映異構形式’係意欲涵蓋在本發明之範圍内，位置異構物（例如4妨基與3_吨絲）亦然（例如，若式¥ 物併入雙鍵或稠合環，則順式·與反式·形式兩者，以及I 合物，係被包含在本發明之範圍内。例如，化合物之所有綱基-烯醇與亞胺彻形式亦被包含在本發明内）。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含並他異構物’或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或 "他、.·二選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由删C 1974建議所定義之組態。，，鹽·，、，,溶劑合物" 、酯"、"丽體藥物，，等術語之使用，係意欲同樣地適用於 124313 -163- 200819452 本發明化合物之對掌互變異構物、位置=:體異構物、旋轉異構物、劑合物、酽及〜〃夕卜肩旋物或前體藥物之鹽、溶观S曰及則體藥物。本發明亦包合LV ρ ^ + 鱼本文所標識之本發明化合物，其係 -個具有原子質量實除外，-或多個原子係被斤子質同於通常在m所發現之 f / k. 里或…之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素，其實例包括 u化。物同位素，譬如個別為2H 3 :: 氣及氯之 -S,-F^36cj〇 C，C，5N，0,丨 7〇,31p32p，某些以同位素方式矜螂夕τ i "⑽識者)可使用:=式或11化合物(例如以3H與 3 、〇物及7或受質組織分佈檢測中。經肌化（意即3Η)與碳_14 ^ 2 易於製備與可_，，以較重二 =為:佳，：其 :H=，可提供由…代謝安…造二在-些情況中可能較佳。 ^里而要里），且因此般可按Pfg/ 素方式標識之式I化合物一 &了^、_下文圖式及/或實例物方式是以適當同位素方式掉不之#序製成’其標識之試劑。以之4劑取代未以同位素方式式I化合物之多晶形式，盥，，物之多晶形式，係欲:包：本發=物、熟和此藝者將明瞭的是，關於一些物將比其他異構物顯示較A藥理學活性。σ ，—種異構 124313 * 164 - 200819452 至二種式I化合物可以本發明種。之方法投予較佳為/ 關於自所述之化合物製備供使用於本發明方法中之紋藥組合物’惰性、藥學上可接受之載劑可為無論是固體:液體。固體形式製劑包括粉末、片齊卜可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約7〇百分比活性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎖’、硬

脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。為製備栓劑，係首先使低熔點蠟譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物熔解，並使活性成份均勻地分散於其中，譬如經由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小模具中，使其冷卻及藉以固化。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 K例，可指出水或水·丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體’其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體。亦包括固體形式製劑’其係意欲在使用之前不久被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。用於本發明方法中之化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並 124313 -165- 200819452 可被包含在基質或儲5|创夕么所碎為型之經皮貼藥中，如此項技蓺中習用於此項目的之方式。式I化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑】 7 ,, 、早位Μ型。在此種形式中，製劑择被再分成含有適當量活柯4、A ’、里活陡成份之適當大小單位劑量，例如達成所要目的之有效量。式I活性化合物在罝办亦丨旦制任早位劑里製劑中之量可以改變或士周 f 整，從約〇_1毫克至約1000毫克，〆^ 笔兄更佳為約1耄克至300毫克，根據特定應用而定。所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。對於特定狀況之適當劑量決定，係在此項技藝之技術範圍β。—般而言，治療係以較少劑量起始，1 係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，〜此劑量’直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。為方便起見’可將總曰服劑量區分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。式I化合物之投藥量與頻率，係根據負責臨床師之判斷作調整’考慮到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。關於幻化合物之典型建議劑量服用法，係為10毫克至約細毫克/天之口服投藥，較佳為 10毫克至1000毫克/天，在二至四份分離 ’、、、一 ^ 王四忉刀離劑Ϊ中，以提供減輕上文列示之疾病或症狀。使用於治療上文列示疾病或症狀中之其他藥劑之劑量與劑量服用法，係由負責臨床師決定’ #於包裝說明書中之 124313 -166- 200819452 經許可劑量與劑量服用法，考慮病患之年齡、性別及症狀’ 及疾病之嚴重性。當合併投藥時，用於治療上文列示之疾病或症狀之式I化合物與其他藥劑可同時或相繼地投藥。此係特別可用於當組合之成份較佳係在不同服用進度下給予時，例如一種成份係每日一次，而另一種每六小時投予，或當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種較佳為片劑，而一種為膠囊。包含個別劑型之套件係因此為有利。可用於治療疼痛之其他藥劑包括非類阿片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑，譬如乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen);類阿片止痛劑，譬如嗎啡、氣莫風（hydromorphone)、美沙酮（methadone)、羥甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮 (oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone);類固醇，譬如氳化潑尼松、福路替卡松（fluticasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺（bU(Jisamide) 、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；COX-I 抑制劑，譬如阿斯匹靈與吡氧胺（Pir0xicam) ; cox-π抑制劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比（et〇ricoxib);可用於治療炎性腸疾病之藥劑’譬如IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，譬如胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環填醯胺、類固醇及分枝齡酸莫非替（myCOphenolate mofetil) ° 124313 -167- 200819452 用於治療神經病原性疼痛之尤佳藥劑為類阿片與非類阿片止痛劑，包括乙醯柳酸、膽驗三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、羥甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、羥基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone)。用於治療炎性疼痛之尤佳藥劑為類固醇與非類阿片止痛劑。與式I化合物合併使用以治療第11型糖尿病之藥物之實例，包括績醯基脲類、胰島素敏化劑（譬如PPAR激動劑、 DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑及葡萄糖激酶活化劑）、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、降低肝葡萄糠輸出之化合物及胰島素。 PPAR之活化劑或催動劑係描述於上文。磺醯脲藥物之非限制性實例包括葛利皮再得（giipizide)、曱苯磺丁脲、葛來布賴得(giyburide)、葛利美皮利得 (glimepiride)、氣磺丙脉、醋磺環己脲、葛利米來得（gliamilide)、葛利可拉再（gliclazide)、優降糖(glibenclamide)及甲續氮革脲。胰島素敏化劑係包括詳細描述於上文中之PpAR_ T激動劑，較佳為卓葛塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及恩葛塔宗（englitazone);雙脈類，譬如二曱雙脈（metformin)與苯乙雙脈(phenformin) ; DPPIV抑制劑，譬如西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin)及威達葛菌素（vildagliptin) ; PTP-1B抑制劑；及 124313 -168- 200819452 葡萄糠激酶活化劑。可用於治療第II型糖尿病之α-葡萄糠甞酶抑制劑包括米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃葛利糖（voglibose)。降低肝葡萄糖輸出之藥物包括Glucophage與 Glucophage XR。姨島素促分泌素包括磺醯脲與非磺醯脲藥物，譬如GLP-1、乙先素（exendin)、GIP、分泌活素、葛利皮再得（glipizide)、氯績丙脲、拿貼葛奈（nateglinide)、美革里汀奈（meglitinide)、優降糖（glibenclamide)、瑞巴葛奈(repaglinide)及葛利美皮利得（glimepiride)。胰島素包括所有騰島素之配方，包括胰島素之長效與短效形式。本發明化合物可與用於治療糠尿病之抗-肥胖劑合併投藥。抗肥胖劑之實例包括CB1拮抗劑或逆激動劑，譬如利夢那班（rimonabant)、神經肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH 受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、勒帕茄驗，食慾抑制劑，譬如希布拉胺（sibutramine)，與脂肪酶抑制劑，譬如真尼卡（xenical)。對於治療糖尿病而言，本發明化合物亦可與抗高血壓劑合併投藥，例如尽阻斷劑與鈣通道阻斷劑（例如迪耳替阿簡 (diltiazem)、異博停（verapamil)、硝苯外b 咬（nifedipine)、安洛比定（amlopidine)及麥貝弗拉迪(mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril) '安那拉普利 (enalapril)、史叶1：拉普利（spirapril)、謝拉諾普利（ceranopril)、吉吩普利（zefenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、西拉坐普利 (cilazopril)及奎那普利（quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如若沙坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及法沙坦（valsartan))、腎浩素 124313 -169- 200819452 抑制劑及内皮肤受體抬抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan))。某些美革里汀奈（meglitinide)藥物係藉由刺激胰島素自胰臟之釋出，降低血糖含量。此作用係依使万細胞在胰小島中發揮功能而定。胰島素釋出係為葡萄糖依賴性，並在低葡萄糖濃度下減少。美革里汀奈（meglitinide)藥物係藉由在可表現特徵之位置上結合，關閉/3細胞膜中之ATP依賴性鉀通道。此鉀通道阻抑會使/5細胞去極化，其會導致鈣通道之打開。所形成之增加弼流入量會引致胰島素分泌。適當美革里汀奈（meglitinide)藥物之非限制性實例包括瑞巴葛奈 (repaglinide)與拿貼葛奈（nateglinide)。會使身體對已存在之胰島素敏化之適當抗糖尿病藥物之非限制性實例，包括某些雙縮胍類與某些葛塔宗類 (glitazones)或嘍唑啶二酮類。某些適當雙縮脈類會降低血糖，其方式是降低肝葡萄糖生產，減少葡萄糖之腸吸收，及改善胰島素敏感性（增加末梢葡萄糖吸收與利用）。適當雙縮脈之非限制性實例為二甲雙胍（metformin)。二曱雙脈 (metformin)之非限制性實例包括二曱雙胍（metformin)鹽酸鹽 (N，N-二甲基醯亞胺基二碳亞胺酸二磕胺鹽酸鹽，譬如 GLUCOPHAGE® 片劑，得自 Bristol-Myers Squibb);具有葛來布賴得（glyburide)之二甲雙脈（metformin)鹽酸鹽，譬如 GLUCOVANCETM 片劑，得自 Bristol-Myers Squibb) ; 丁二脈 (buformin) ° 會減缓或阻斷澱粉與某些糖類分解且適用於本發明組合物中之抗糖尿病藥物之非限制性實例，包括α-葡萄糖甞酶 124313 -170- 200819452 抑制劑，及用於增加胰島素生產之某些肽。α-葡萄糖嘗酶抑制劑係幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳水化合物之消化，於是造成三餐後血糖濃度上之較少上升。適當α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糠 (acarbose);米葛利妥（miglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);某些多胺類，如在WO 01/47528中所揭示者（併於本文供參考）；沃葛利糖（voglibose)。增加胰島素生產之適當肽之非限制性實例包括安林太得（amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自 ξ '

Amylin)、普拉林太（pramlintide)、乙先素（exendin)，某些具有似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)激動劑活性之化合物，如在WO 00/07617中所揭示者（併於本文供參考）。其他抗糖尿病藥物之非限制性實例包括可以口服投藥之胰島素。適當可以口服方式投藥之胰島素或含有胰島素之組合物，其非限制性實例包括AL-401，得自Autoimmune，與如揭示於美國專利案號4,579,730 ; 4,849,405 ; 4,963,526 ; 5,642,868 ； 5,763,396 ； 5?824?638 ； 5?8435866 ； 6,153,632 ； 6,191,105 ； \ ：及WO 85/05029中之某些組合物（其每一件均併於本文供參考）。抗糖尿病藥物係以治療上有效量投予，以治療特定症狀，例如在日服劑量中，其較佳範圍為每天約1至約3000毫克，而更佳為每天約50至約2000毫克，以單一劑量或2-4個分離劑量給予。但是，確實劑量係由負責臨床師決定，且依一些因素而定，譬如所投予化合物之功效，病患之年齡、體重、症狀及回應。 124313 -171 - 200819452 【實施方式】在下文圖式與實例中，係使用下列縮寫：Ac (乙醯基）； Me(甲基）；Et(乙基）；Ph(苯基）；Bn(爷基）；Boc(第三-丁氧羰基），DCE (二氯乙烷）；DMSO (d6 -二甲亞颯）；DIPEA (二異丙基乙胺）；二氧陸圜（1，4_二氧陸圜）；Et〇Ac (醋酸乙酯）； EtOH (乙醇）；醚（乙醚）；Η〇ΒΤ (μ羥基苯并三唑水合物）；ιρΑ (異丙醇）；LCMS (液相層析法質量光譜法）；LDA (鋰二異丙基胺）；LHMSD (鋰雙（三甲基矽烷基）胺）；Me〇H (甲醇）；RT (室溫，約25 C ) ; Si〇2 (供急驟式層析用之矽膠）；TFA (三氟醋酸）；TLC (薄層層析法）；THF (四氫吱喘）。可用於本發明方法中之化合物可根據下文所述之方法製成。本發明化合物亦在下文實例中舉例，該實例不應被解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。一般方法除非另有述及，否則在下文實例中，係使用此段落中所述之一般方法。所有溶劑與試劑均以接收時之情況使用。質子NMR光譜係使用Varian XL_400 (400 MHz)儀器獲得，並以距WSi低磁場之每百萬份之份數（ppm)報告。LCMS分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100質譜儀進行，其裝有 Shimadzu SCL-10ALC 管柱：Altech 鉑 C18，3 微米，33 毫米 X 7毫米内徑；梯度液流量：〇分鐘，10。/〇 CH3 CN ; 5分鐘， 95〇/。CH3CN; 7 分鐘，95% CH3CN; 7.5 分鐘，10% CH3CN; 9 分鐘’停止。急驟式管柱層析係使用Select〇 ScientUc急驟式 124313 -172- 200819452 矽膠，32-63網目進行。分析與預備之TLC係使用Analtech矽膠GF板進行。對掌性HPLC係使用裝有Chiralpak OD管柱之 Varian PrepStar系統（對掌性技術）進行。一般合成途徑圖式1

TMS

步驟1

Li-N(TMS)2 + ——► B1 B2 B3

步驟6 R2、 Λη r

Ra-NCO 或 Rb-CHO 或 Rd_C02H

BIO

式B1化合物可以式B2化合物處理，以提供式B3化合物。式B4化合物可以鹼，譬如LDA或LHMDS，在-78°C下處理，接著以式B3化合物，於室溫下處理，以提供式B5化合物。式B6化合物（其中X3為脫離基，譬如鹵素或三氟甲烷磺酸鹽），可經由以式B5化合物與鹼譬如NaH處理，而被轉化成式B7化合物。然後，使化合物B7以試劑，譬如LiAlH4、

LiAH4/AlCl3、二硼烷或二苯基矽烷與氫化羰基參（三苯膦）姥 (I)之混合物還原，以提供化合物B8，其係經由以TFA處理， 124313 -173 - 200819452 而被精巧地製成B9。將類型B9化合物以羧酸或醛或異氰酸酯，於適當偶合劑，譬如碳化二亞胺，或於還原劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下處理，按需要而定，以製備式 B10化合物。此外，類型B5化合物可被轉化成化合物B11，其方式是以還原劑，譬如LiAH4與A1C13處理，然後，轉化成化合物 B12，其方式是與羧酸或醛或異氰酸酯，於適當偶合劑，譬如碳化二亞胺，或於還原劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下反應，按需要而定，以製備式B12化合物。以酸譬如TFA 處理而自B12移除保護基，及B13與羧酸或氣化醯或異氰酸酉旨，於適當偶合劑，譬如碳化二亞胺，或於驗存在下反應’ 按需要而定，係提供化合物B10。圖式2

實例B10-1 2-{[1-(4-氣苯基）-2·異丙基-2,7·二氮-螺[3.5】壬烷_7·羰基】-胺基}-3-甲基-戊酸甲酯 124313 -174- 200819452

4-CIC6H4CHO (4當量> LiHMDS

Ο NaH, DM^ hPrBr 0-50

1.TFA, CH2CI2

步驟A ·· 1-酮基-3_(4_氯苯基）_2,7_二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸1，1_二甲基乙酯（55-i)之製備於乾燥250毫升3頸燒瓶中，添加4-氣苯甲醛（6.51克）與無水THF (20毫升），並冷卻至-30°C。逐滴添加THF中之1M鋰雙（三甲基矽烷基）胺（47毫升），保持溫度在〜30°C下。然後，使反應混合物溫熱至〇°C，歷經30分鐘（溶液A)。於乾燥250毫升燒瓶中，在氮大氣下，添加二異丙基胺（6.1 毫升）與無水THF (10毫升），並冷卻至0°C。逐滴添加己烷中之2.5M正-丁基鋰（17.4毫升，43.5毫莫耳），並將其在-60°C下 124313 -175- 200819452 攪拌25分鐘。然後，逐滴添加丨_第三_ 丁氧羰基六氫吡啶斗羧酸乙酯⑺（9.3克）在無水THF (10毫升）中之溶液，保持溫度於-65至_55°C下，歷經90分鐘（溶液B)。將溶液A逐滴添加至溶液b中，保持溫度於_55至_65。〇下，歷經2.5小時。溫熱至室溫，並攪拌過夜。於25_3〇c>c下，逐滴以飽和MCI (50毫升）使反應淬滅。以Et〇Ac分配。使已脫水乾燥（MgSCU)之Et0Ac溶液在真空中濃縮，獲得琥珀 f'色泡沫物（14_72克）。於〜5宂下，使琥轴色泡沫物溶於Et0Ac (15 ¢:升）中。添加己烧（3 X 10毫升），並使其靜置過夜。收集結晶，並在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為黃色固體（7.67克）。步驟B · 1·酮基-3-(4-氣苯基）_2·異丙基_2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7_ 羧酸1，1·二甲基乙酯（J57-7)之製備於乾燥100毫升3頸燒瓶中，添加酮基_3_(4_氣苯基）-2,7_ 二氮螺[3.5]壬烧-7-羧酸1，1-二甲基乙酯（7 〇克）與無水DMF (5〇〇耄升），並冷卻至〜2°C。分次添加60%油分散液中之氫化鈉 (1·1〇克），保持溫度於2-5°C下。5分鐘後，分次添加2_溴丙燒（2.6毫升），保持溫度3至8艺。使混合物溫熱至5〇〇c。屯5 小時後，冷卻至〜2〇°C，並添加冰水（4〇〇毫升）。以EtOAc (2 X 499毫升）萃取。以鹽水（5〇毫升）萃取Et〇Ac。使已脫水乾燥 (MgSOO之EtOAc在真空中濃縮，而得標題化合物，為琥珀色油（8.80克）。添加EtOAc ··己烧（1 : 2，20毫升），並在室溫下保持過仪，而得標題化合物，為黃色固體（5·75克）。 124313 -176- 200819452 步驟C : 1-(4-氣苯基)-2-異丙基-2,7·二氮螺[3.5】壬烷-7·羧酸U_ 二甲基乙酯（55-2)之製備

在氮大氣下，於乾燥500毫升3頸燒瓶中，添加LiAlH4 (0.87 克）與THF (於分子篩上脫水乾燥）（96毫升），並冷卻至1〇。〇 (冰浴）。分次添加AICI3 (3.33克），保持溫度於〜l〇°c下。加熱至50-60°C，歷經30分鐘，然後冷卻至-40到-50°C。添加無水 THF (150毫升）中之1-酮基-3-(4-氯苯基）-2_異丙基-2,7·二氮螺 [3.5]壬烷-7-羧酸1，1-二甲基乙酯（5.75克）。使反應混合物溫熱至_20°C，並於15分鐘間隔下監測，直到起始物質消失（〜6〇分鐘）為止。在-30°C下，以10% NaOH於〜-30°C下使反應混合物淬滅，接著溫熱至室溫。以乙醚（2 X 300毫升）萃取。以鹽水萃取乙醚。在真空中濃縮已脫水乾燥（MgS〇4)之Et2〇，而得標題化合物，為黏稠油（9.79克）。添加EtOAc (5毫升）與己燒（25毫升），並使其在室溫下靜置，而得標題化合物，為白色固體（.031克）。濾液(4.47克）在EtOAc (30毫升）與己烷（30 晕升）中’獲得另外之化合物（3.56克），將其置於Analogix系統：矽膠管柱（115克）上，並以己烷/ EtOAc溶離，收集20毫升溶離份。濃縮溶離份54-145，獲得標題化合物（2.94克），為白色固體。步驟D: 1-(4_氯苯基）-2_異丙基_2,7_二氮螺[3·5]壬烷(59-7)之製備 124313 -177- 200819452 於氮大氣下，將1-(4-氯苯基>2-異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷 1魏酸二甲基乙酯（2.74克）在無水CH2C12(10毫升）中，於室溫下’以三氟醋酸（2 χ5毫升）處理45分鐘。在真空中，濃縮反應混合物。添加CH2C12(10毫升），並在真空中濃縮（三次）’而得黏稠無色油（5.76克）。將此油於CH2C12與IN NaOH 之間分配。使已脫水乾燥（MgS〇4)2CH2Cl2溶液在真空中濃縮’而得標題化合物（1.37克），為黏稠油。步称E : 氣苯基）-2-異丙基·2,7·二氮螺[3.5】壬-7_基】幾基]-L-異白胺酸，甲酯，鹽酸鹽（凡?〜/)之製備將1·(4-氣苯基）_2_異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷（0.068克）在 C1CH2CH2C1 (2毫升）中，以（2S，3S)_2j氰酸基-3-甲基戊酸，甲酯（70微升）處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。添加P-S緩血酸胺（Argoonaut，4.64毫莫耳/克）（250克）與 C1CH2CH2C1 (2毫升），並使所形成之混合物振盪20小時。過濾反應混合物，以CH2C12 (2毫升）洗滌樹脂。在真空中濃縮所形成之濾液，然後置於矽膠板（1000 u)上，並以CH2C12 : MeOH (95 : 5)溶離，而得N-[[H4-氣苯基）-2-異丙基_2,7_二氮螺 [3.5]壬-7-基機基]-L_異白胺酸，白色殘留物（0.0464克）。添加 MeOH (1毫升）與MeOH中之0.1N HC1 (2毫升），並在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體（0.0408克）。關於製備B5-2、B5-3及B5_4之程序使用基本上如上文步驟A之相同程序，使用適當藤類，提供下列化合物： B5-2 R3 =苯基 124313 -178- 200819452 1H NMR (300 MHz，DMSO)- 5 7.4 (d，2H)，7.3 (br，3H)，4·6 (s，1Η)，3·5 (br，2H)，3.2 (bi*，1H)，3.0 (br5 1H)，1·9 (br，2H)，1.3 (s，9H)，1.2 (br，1H)， 1.0 (br，1H) B5-3 R3 = 2-吡啶基 iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.7 (d，1H)，7.8 (t，1H)，7·4 (d，1H)，7·2 (m，1H)，6.2 (s，1H)，4·5 (s，1H)，3·8 (br，1H)，3.6 (m，1H)，3·2 (br，2H)， 2.1 (br，1H)，1.9 (m，1H)，1.5 (m，1H)，1.4 (s，9H)，U (m，1H) B5-4 R3 = 3-吡啶基

4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8_2 (d，2H)，7.3 (d，1H)，7·0 (m5 1H)，4.2 (s，1H)，3·3 (br，1H)，3.2 (t，1H)，3.1 (br，1H)，3.0 (br，1H)，1.9 (d，1H)，1.6 (t，1H)，1.1 (s，10H)，0.8 (m，1H) B7-2之製備 R3=苯基，圮=苯基於内醯胺（B5-2, 94毫莫耳）在二氧陸圜（2〇〇毫升）、溴苯(24 克，104毫莫耳）及N，N-二甲基乙二胺（11毫升，9·4毫莫耳）中之經攪拌溶液内，添加CuI(16克，18毫莫耳）與K2c〇3(26 克’ 188毫莫彳）。使反應混合物回流過夜。於冷卻至室溫後，藉過濾移除一叫7仰评另機層，以鹽水洗滌，賴gso4脫水錢，及濃縮，而得固體，其係藉過濾獲得，以醋酸乙酯洗滌，而得標題化合物(γ: _): 使用基本上如上述之相同程序，與適當試劑，按需 R2與R1基團而定，提供下表9中 ^ 「衣y甲之化合物，其中指出反率與純化方法(當為芳基或雜芳 =產氣備2所為燒基或經取代之烧基時，較佳方 124313 -179- 200819452 法係如關於製備B7-1所述）。表9 結構產率純化 α ρ Boc 90% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) QN c^c, Boc 90% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Q 0 0 V-nn Boc 80% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Boc 80% 再結晶作用，醚 O 0 V-NH 80% 再結晶作用，醚 Q 0C， 0¾ Boc 80% 再結晶作用，醚 124313 -180 - 200819452 Q_p 0¾ Boc 75% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) O 〇 \^Nn BOc 74% 再結晶作用，己烷：醚 Boc 91% 再結晶作用，醚 F、 Cl Boc 92% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Fxxo n—r Boc 80% 再結晶作用，己烧：驗 Xx ° In、 Boc 85% 再結晶作用，醚 124313 -181 - 200819452 ο 〇 Boc 88% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) 0C， X^N、 Boc 92% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Cl\ U o 〇 Boc 85% 再結晶作用，醚〇«^Q O 〇 \^Nn Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) op Boc 85% 再結晶作用，醚 M /Cl cx 0 Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚 124313 -182- 200819452

OjD Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) On C)n Boc 85% 再結晶作用，醚 °Q D Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) 0¾ Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) p Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) 124313 183 - 200819452 p 死、 Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Hti? Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) .Cl Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) p HN—T 。七、 Boc 70% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) ηϊ=Ρν Boc 70% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) \^Nv Boc 90% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) 124313 -184- 200819452 Ο /α V-Nn Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) 、wN、 Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Boc 85% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Boc 80% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) .Cl \^N、 Boc 80% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) Λ Ο N—/ 0¾ Boc 80% 再結晶作用，己烷：醚（1 : 2) 124313 -185 - 200819452

124313 -186- 200819452

使用關於Β7·1轉化成B9-1之條件，處理得自表9之化合物’提供相對化合物’其中係移除=〇基團（經由以LAH/Alcl3 還原）’並移除BOC基團（經由以TFA處理）。藉由起始物質之還原，與經還原產物之純化之方法所獲得經還原產物之 %產率，以及脫羧基化產物之％產率與脫羧基化產物之純 124313 -187 - 200819452

化方法，係概述於表10中。表10 得自表9之起始物質 _ 以 LAH/Alclg 运^原以TFA處理經還原之產物以產生脫羧基化之產物經還原產物之產率經還原產物之純化脫羧基化產物之％產率與純化方法 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 65% 矽膠管柱、己烧· E.A=3 : 1) 65% 矽膠管柱 (己烧· Ε·Α=3 : 1) 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 HO 。右 N 45% 矽膠管柱 (己烷：E_A=2 : 1) 92%經洗滌（醚）之TFA鹽 ^^^B〇c 。右 \-N、 B〇〇 48% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=1 : 1) 91%經洗滌（醚）之TFA鹽 50% 矽膠管柱 (己烷·· Ε·Α=2 : 1) 88%經洗滌（醚）之TFA鹽 124313 200819452 a 0CI 0¾ Boc 60% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=2 : 1) 87%經洗滌（醚）之TFA鹽 Onj^N 0 \^Nn BOc 40% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=1 : 1) 85%經洗滌（醚）之TFA鹽 Ft^ O ° In、 Boc 60% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 : 1) 83%經洗滌（醚）之TFA鹽 ^ 0C， 0¾ Boc 55% 矽膠管柱 (己烷：E.A=3 : 1) 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 Ftl o Boc 45% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=2 : 1) 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 0 X-Nv Boc 62% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=2 : 1) 91%經洗滌（醚）之TFA鹽〇，^Q D 0¾ Boc 60% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 ·· 1) 91%再結晶TFA 鹽 124313 -189 - 200819452 0C， 0¾ Boc 65% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 : 1) 89%經洗滌（醚）之TFA鹽 \^Ns Boc 50% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 : 1) 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 °XX 0a Boc 68% 矽膠管柱 (己烷：E.A=5 : 1) 92%經洗滌（醚）之TFA鹽 °Xxp Boc 60% 矽膠管柱 (己烷：E_A=3 : 1) 92%經洗滌（醚）之TFA鹽 p 0¾ Boc 65% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 ·· 1) 86%經洗滌（醚）之TFA鹽 Boc 60% 矽膠管柱 (己烷·· Ε·Α=3 : 1) 88%經洗滌（醚）之TFA鹽 124313 -190- 200819452

/Cl Boc 48% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=2 : 1) 89%經洗滌（醚）之TFA鹽化、 Boc 60% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 : 1) 94%經洗滌（醚）之TFA鹽 .Cl V-N、 Boc 65% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 : 1) 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 .P N-Y 0¾ Boc 60% 矽膠管柱 (己烷·· Ε·Α=1 : 1) 86%經洗滌（醚）之TFA鹽 Boc 65% 矽膠管柱 (己烷：E.A=5 : 1) 91%經洗滌（醚）之TFA鹽 .Cl V-Ns Boc 70% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=5 : 1) 92%經洗滌（醚）之TFA鹽 124313 -191 - 200819452

Boc 65% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=5 : 1) 85%經洗滌（醚）之TFA鹽 W Boc 62% 矽膠管柱 (己烧·· Ε·Α=5 : 1) 86%經洗滌（醚）之TFA鹽 \^Nn Boc 70% 矽膠管柱 (己烧·· Ε·Α=3 : 1) 90%經洗滌（醚）之TFA鹽 Boc 48% 矽膠管柱 (己烷：E_A=2 : 1) 91%經洗滌（醚）之TFA鹽。七、 Boc 70% 矽膠管柱 (己烷·· E.A=3 : 1) 92%經洗滌（醚）之TFA鹽 Boc 62% 矽膠管柱 (己烷：Ε·Α=3 ·· 1) 92%經洗滌（醚）之TFA鹽根據表10製備之化合物可藉由添加NaOH及以DCM萃取，被轉化成其相應之自由態鹼。式B9之化合物可使用下文提供之一般程序，被轉化成化合物B10: 124313 -192- 200819452 關於製備三級脲化合物庫之一般方法

於化合物B9 (0.025毫莫耳）在DCE/Me〇H (25 ·· J v/v，i毫升）中之溶液内，添加異氰酸酯（0·075毫莫耳）在DCE中之〇5]^溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加二氣乙烷（〇.5 毫升）、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂（0·057克，〇〇87毫莫耳）及聚苯乙烯缓血酸胺樹脂（〇·〇49克，0.207毫莫耳）。將反應混合物於室溫下擾拌16小時。過濾反應產物，並以乙腈（〇·5毫升）洗滌樹脂。在減壓下蒸發有機溶劑，而產生所要之化合物式 Β10。關於製備醯胺化合物庫之一般方法

於聚苯乙烯EDC樹脂（〇·1〇6克，0.146毫莫耳）與類型Β9之化合物（0.025毫莫耳）在MeCN/THF (3 ·· 1 ν/ν，1毫升）中之混合物内，添加羧酸（〇·〇38毫莫耳）在DMF中之1Μ溶液。接著為 HOBT (0.038 毫莫耳）在 MeCN/THF (3:

1 ν/ν，0.20 毫升）中之〇 5M 將反應混合溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加乙腈（〇·5 宅升）、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂（0.049克，0.075毫莫耳）及聚苯乙烯緩血酸胺樹脂（0.035克，0.148毫莫耳）。 124313 -193 - 200819452 物在室溫下擾拌64小時。過濾反應產物，並以乙腈（〇·5毫升）洗滌樹脂。在減壓下蒸發有機溶劑，而產生所要之化合物 Β10，其係藉LCMS作特徵鑑定。關於製備Ν-烷基化合物庫之一般方法

Rb-CHO 於化合物Β9 (0.025毫莫耳）在DMF/THF (1 : 1 ν/ν，1毫升）中之溶液内，添加適當醛（0.075毫莫耳）在DCE中之溶液，接著添加三乙醯氧基侧氫化鈉（3當量）。將反應混合物在室溫下擾拌〜20小時。將MeOH (0.5毫升）添加至各藥筒中，並振盪10分鐘，或直到氣體釋出停止。將MP-TsOH樹脂（〜100毫克）添加至反應容器中，及振盪1-2小時。然後藉過濾移除溶劑，並以DCE (3x)，接著以甲醇（3χ)洗滌樹脂，且藉由與曱醇中之2Ν氨（1.5-2毫升，歷經1小時）一起攪拌，及過濾，而使所要之產物溶離出樹脂。在減壓下蒸發有機溶劑，而產生所要之化合物Β10，其係藉LCMS作特徵鑑定。實例B11-1 1-苯基）_2,7·二氮f [3·5】壬烷_7_羧酸1，1_二甲基乙酯之製備

N

Boc B11-1 於氬大氣下，將氫化鋰鋁（5·3克）放置在乾燥250毫升RB3 頸燒槪中。添加乙醚（分子篩）（100毫升）。使混合物冷卻至 124313 -194- 200819452 〇 C，並分次添加氯化|g (5.97克），保持溫度於_5。至5。下。將所形成之混合物攪拌30分鐘。於氬氣下，使此混合物過濾至經氮滌氣之1升RB 3頸燒瓶中。以無水乙醚（1〇〇毫升）洗滌濾餅。使濾液冷卻至-45°C，並逐滴添加無水（分子篩） THF (300毫升）中之1-酮基-3-(4-氣苯基）_2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸1，1-二甲基乙酯（8·4〇克），保持溫度於“ο。至_45°c下。使混合物慢溫熱至-20 C (-25°至-18°)，並於石夕膠上藉tlc，使用CH2 Cl? · MeOH 9 : 1作為溶離劑，監測以2·5Ν NaOH淬滅之一液份。2小時後，使反應混合物冷卻至_3〇〇c，並慢慢地以10% NaOH (溫度至-5 C )使反應淬滅。以乙趟（2 x 4〇〇毫升）卒取反應混合物。以鹽水萃取鱗溶液，並在直空中濃縮 (MgS〇4)醚溶液，而得白色泡沫物。使此泡沫物於急驟式矽膠（650 毫升）上層析，使用 Me0H : ch2C12 : 2.5 : 97.5 (3 升）；5 ·· 95 (5升），10 · 90 (2升）。收集500毫升溶離份（丨_6)，接著為25〇毫升溶離份。濃縮溶離份3至6，獲得起始化合物（646克），及溶離份11-27，而得標題化合物，為琥珀色殘留物（〇,4995 克）。化合物B11可根據圖式2，使用圖式丨之步驟3、5及6中所述之程序，按關於B8轉化成B9與B10之適當方式，被轉化成式B10之化合物。檢測評估對離子通道之功能性作用之方法使用電壓選通離子通道之功能性評估，以測定專利化合物之功效及/或單一濃度功效。使用兩種不同操作法以度量 124313 -195- 200819452 離子電流：IonWorks HT (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，利用 96-井化合物板之中等通過量電壓夾持篩檢平台，與習用全細胞貼片夾持，供較低通過量、較高逼真性測定用。細胞系將HEK細胞暫時地轉染，然後經選擇，供吾人感興趣之不同通道蛋白質之安定異種表現。鈣通道細胞系係表現電壓選通鈣通道之靜止鉀電流，人類Kir2.1，與形成孔隙之α-亞單位。在Cav 2.1細胞之情況中，輔助亞單位/¾ a亦被表現。在此文件中用以產生數據之鈣通道系會表現無論是人類 Cav3.2、大白鼠Cav3.2或人類Cav2.1 〇人類心臟鈉通道hNav1.5 係安定地被表現於CHO細胞中。此等細胞係經許可來自 Pennsylvania 大學 ° 使細胞系在37°C下，於潮濕培養器中生長，以95%空氣/5% C02達成平衡。使CHO細胞在Ham氏F-12培養基中生長。使 HEK細胞在DMEM中生長。所有培養基均被補充10%熱失活牛胎兒血清、青黴素、鏈黴素及適當選擇抗生素（吉歐黴素 (zeocin)、基因素及/或潮黴素）。當80%匯合或較少時，使細胞傳代。對 hCaV3.2 之 IonWorks 篩檢供使用此儀器之實驗用之胞外缓衝劑係含有下列（mM) (NaCl 125，HEPES 10，KC1 5.4，CaCl21.8，MgCl21.8，0.2 BaCl2pH 7.35)。IonWorks係使用兩性黴素，以獲得至細胞内部之電入口。内部溶液係含有（mM濃度）：130 K-葡萄糖酸鹽，20 KC1，5 HEPES-KOH (pH 7.25)，2 CaCl2, 1 MgCl2。當存在時，兩性黴素 124313 -196- 200819452 係在5毫克下，於65亳升φ、夭丄 π Τ杂加（在650微升DMSO中）。關於此貝驗之所有内與外部$容液均含有以〇圓犯。使細胞自 T 75 k瓶劇烈地騰蛋白酶化，並在这⑻個細胞/毫升之密度下，再懸浮於胞外緩衝劑中。貝驗係在至/皿下進行。在進行電壓擬案之前，跨膜電位係在-100 mV下保持5秒。於此段期間内，滲漏電流係在至 110 mV (200毫^/ )之階層期間度量。使τ型約電流以⑽毫秒 f P白層活化至-20 mV。使此去極化階層以1秒之脈衝間間隔重 1複總共10次脈衝。若未符合下列接受料，則將數據排除：化合物前掃描之總電阻>_，化合物前電流>250 PA，化合物後總電阻>50 ΜΩ。 τ型電流係以尖峰向内電流減去在達_2〇之25〇毫秒階層結束時之電流進行度量。於再編碼型態經建立後，有電 /瓜振巾田之化合物刚度量。化合物係以含有1% DMS〇之3χ溶液添加。與化合物一起培養1〇分鐘後，再一次度量電流。 ( 將化合物添加後之電流振幅除以脈衝1〇之化合物前電流，以測定化合物添加後殘留電流之分率。對各化合物，8_點濃度-作用關係，係以1/2對數連續稀釋液度量。然後，將此等數據轉移至GraphPad Prism (v4)中，並使用非線性回歸分析以估計各試驗化合物之ic5 Q。習用全細胞貼片夾持將細胞於適當生長培養基中覆蓋至9毫米直徑圓形蓋玻片上’並置於37°C培養器中，直到使用為止。全細胞貼片夾持研究係在室溫下使用習用方法進行。使用pCLAMp軟體 124313 -197- 200819452 (v8或9)，搭配可相容之A/D D/A板，Pentium III個人電腦，並使用無論是Multidamp 700或AxoPatch ID放大器，以產生電壓夾持擬案，獲取數據，且度量電流。於研究時，係將具有黏附細胞之一片蓋玻片轉移至倒置顯微鏡平臺上之記錄室，並建立貼片夾持之全細胞型態。記錄室係在大約3毫升/分鐘之流率下以胞外溶液重力灌注。當以吸量管溶液充填時，貼片電極係具有電阻為2-3 ΜΩ。胞外溶液為HEPES-緩衝之鹽水（149 NaCl，10 HEPES-NaOH (pH 7.4)，10 葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2, 5 CaCl2 ;濃度以 mM 表示）。吸量管溶液係含有（mM 濃度）（115 CsCl，10 HEPES-CsOH (pH 7.3)， 4 MgATP，10 EGTA ;以蔗糖使體積滲莫濃度至310 mM)。所有溶液均含有0.1% DMSO。對所有擬案，保持電位為-100 mV。脈衝間間隔為15秒。 hCav3.2或rCav3.2電流之時間過程係以至-35 mV之200毫秒試驗脈衝檢驗。於電壓逐步至-35 mV後，Cav3.2電流係以峰電流10-30毫秒度量。使用P/N4滲漏扣除。將放大器低通濾波器設定為10 kHz，並在10 kHz下將數據取樣。使數據以 Gaussian濾波器，使用280 Hz之_3 dB截止頻過濾脫線。關於 hCaV2.1電流之電壓擬案，僅在對於去極化試驗電位以電壓為觀點上有差異。對於hCav2.1，電流係以200毫秒階層活化至0 mV。hCav2.1電流係在達0 mV之階層後，以190與200毫秒間之平均電流，度量自滲漏扣除執跡。關於鈉電流之電壓擬案係包括至-140 mV之150毫秒過極化脈衝，以使通道有效性達最佳化，接著為20毫秒試驗脈衝至-20 mV。鈉電流 124313 -198- 200819452 係以尖峰短暫向内電流度量自滲漏扣除軌跡。於達成穩定狀態作用後，度量所有藥物作用。濃度_作用關係係經由使各細胞曝露至待測物件之僅單—濃度ς化而得。關於非線性回歸分析，對於各細胞，係使化合物後電流振幅正規化至化合物前電流振幅。若特定電流係在心 Μ或較低之濃度下被抑制達，，則將關於化合物盥相應媒劑及時間對照細胞之多個濃度之數據輸入Graphpadp-(v4)中’供非線性回歸分析，以測定IC5 〇。疼痛 #式I化合物對於治療或預防疼痛之作用，可藉由各種動物模式評估，例如藉由下述試驗： ⑴福馬林試驗：使老鼠溫和地受到約束，並將3〇馬林溶液（1.5%，在鹽水中）以皮下方式注射至老鼠右後足掌之足底表面中，使用具有27號針頭之微型注射器。於福馬林注射後’將#鼠立即放回耐熱有機玻璃觀察室⑽X I 2〇公分）中，並觀察動物對福馬林注射之感受傷害回應，歷經6—0分鐘期間。記錄經注射足掌之舐與畏縮之延續時間，且每5分鐘進行定量，歷經全部觀察期間。早期階段（第一 7段/之記錄係立即開始，並持續5分鐘。晚期階段（第二階 ’又）係於福馬林注射後約丨〇_15分鐘開始。 ⑺坐骨神經之^與！^脊髓神經結紮（神經病原性疼痛模式）：末梢神經病係經由將右邊坐骨神經之匕與“脊髓神經結紮而產生，以先前之方法為基礎。簡言之，將大白鼠以水合氯醛（4⑻毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，放 124313* 200819452 置在傾斜位置，並將右邊脊髓旁肌肉在L4_S2層次處自棘突分離。使用小骨鉗小心地移除L5橫突，以確認L4-L5脊髓神經。將右邊L5與L6脊髓神經單離，並以7/0絲線緊密地結紮。確認完全止血，並缝合傷口。 (3)坐骨神經之慢性挾縮損傷（CCI)(神經病原性疼痛模式）·手術係根據由Bennett & Xie (1987)所述之方法進行。將大白氣以水合氯醛（400毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，並於中大腿層次處使共同坐骨神經外露。以近端方式，在距神經三为枝約1公分處，將間隔1毫米之四條鬆散結紮線（4/〇絲）環繞神經打結。此結紮線係延遲，但並未制止經過表面上附於椎骨神經弓之血管分佈之循環。在第二組動物中進行相同程序，惟結紮線安置（假裝手術）除外。 ⑷角又菜膠（炎性疼痛模式）：將每隻動物之右後足掌在足底下層次處，以〇·1毫升角叉菜膠(25 GA針頭）注射。預試驗係在角叉菜膠或藥物投藥之前測定。在後處理擬案中，大白鼠係於角叉菜膠治療後3小時測試，以建立痛覺過敏之存在，然後在藥物投藥後之不同時間下測試。在預處理擬案中’於藥物投藥後一小時，將大白鼠以角叉菜膠處理，並將其自3小時後開始測試。 (5) Freund氏佐劑所引致之關節炎模式（炎性疼痛模式）：動物係接受單次足底下注射之1〇〇毫升5〇〇毫克劑量之經熱殺死並乾燥之結核分枝桿菌（H37 Ra，Difc〇實驗室，Detroit，MI， USA)在石蟻油與乳化劑單油酸甘露糖酯之混合物（完全 Freund氏佐劑）中。將對照動物以〇1毫升礦油（不完全Freund 124313 -200- 200819452 氏佐劑）注射。 ⑹觸覺感覺異常（行為試驗）之度量：行為試驗係由對於此>、口療盲目之觀察者’在党彳盾ί哀期間進行，以避免廿四小時節奏波動。觸覺敏感性係使用彎曲力範圍為〇·25至15克之一系列經校準之 Semmes-Wdnstein (Stoelting，il) von Frey 纖絲評估。將大白鼠置於擁有金屬網地板之透明塑膠箱中，並在實驗起始之前，使其習慣此環境。¥0111^巧纖絲係垂直地施加至同侧後足掌之中足底表面，並藉由連續地增加與降低刺激強度，測定機械感覺異常（纖絲呈現之"上下，，範例）。數據係以Dixon非參數試驗分析（Chaplan等人1994)。於刺激後，足掌拍擊或激烈搖動係被視為疼痛狀回應。 (7)熱痛覺過敏（行為試驗）：對輕射熱之熱痛覺過敏係藉由度Ϊ縮回潛伏期作為熱感受傷害之指標進行評估 (Hargreaves 等人，1998)。選擇足底試驗(Β_，c〇meri〇, Italy)，因其對痛覺過敏之敏感性。簡言之，此試驗包括可移動紅 ()夕卜線來源，置於玻璃平面下方，大白鼠係被放置於其上。三個個別透明塑膠箱允許同時測試三隻大白鼠。紅外線來源係放置在後足掌之足底表面正下方，且足掌縮回潛伏期 (PWL)係被定義為大白鼠自熱源移除其後^掌所花費之時間。對各大白鼠之兩個後足掌取得三次隱，且對各足掌之平均值表示大白鼠之熱疼痛閥值。調整輕射熱來源，以以成10 12移之基線潛伏期。儀器截止點係固定在η秒，以預防組織傷害。 ⑻重量忍受（行為試驗）：採用無能力測試器，以測定後 124313 -201 - 200819452 足掌重量分佈。將大白鼠放置在經定位之有角度有機玻璃室中，以致使各後足掌靜止在個別壓板上。重量忍受試驗係代表關節炎大白鼠之病理學症狀之直接度量，未施加任何壓力或刺激，因此，此試驗係度量動物之自發性疼痛行為。 GPR119篩選檢測：試劑製備：刺激緩衝劑：100 毫升 HBSS (GIBCO# 14025-092) + 100毫克BSA (MP生物醫學中心V，# 103703) =0.1% + 500 微升 1M HEPES (Cellgro #25-060-Cl) = 5mM + 75 微升 RO-20 (Sigma B8279; DMSO 中之 20 mM 儲備液，以液份儲存於-20°C下）=15 uM (每曰新製成） B84 (N-[4-(甲石黃酷基）苯基]-5-石肖基-6-[4-(苯硫基）-1-六鼠峨ϋ定基]-4-嘧啶胺，參閱WO 2004/065380):製備待測化合物在DMSO 中之10 mM儲備溶液，分成數液份，並儲存於-20°C下。對全部-以1 : 33.3稀釋於DMSO中，然後以1 : 50在刺激緩衝劑中=6uM在2% DMSO中（=3uM B84與1% DMSO最後）。對劑量回應曲線-3微升儲備液+ 7微升DMSO + 490微升刺激緩衝劑 =60uM 在 2% DMSO 中（=30uM B84 與 1% DMSO 最後）（每曰新製成）。細胞系：人類無性繁殖系3 ·· HEK 293細胞係以人類-SP9215 (GPR119)/ 124313 -202- 200819452 pcDNA3.1安定轉染，且亦對pCRELuc，Stratagene為安定。使細胞保持在含有 10% FBS (Invitrogen # 02-4006Dk，批號 #1272302，熱失活）、lxMEM、lx青黴素/鏈黴素、0.1毫克/毫升潮黴素B及0.5毫克/毫升G418之DMEM中。細胞係每週兩次經分裂1 : 8。 cAMP 套件：LANCEtmcAMP 384 套件，Perkin Elmer # AD0263 化合物稀釋液：將DMSO添加至含有化合物之小玻瓶中，產生1毫克/毫升溶液。 1. 將化合物在刺激緩衝劑中稀釋至60 //M。使用epMotion 機器人，製作1/2對數稀釋液於含有2% DMSO之刺激缓衝劑中。10點劑量回應曲線InM至30uM。 2. 化合物係以一式四份進行操作，對每一個為2份個別稀釋液，組合1與la。檢測程序： 1. 於檢測前之下午，將人類無性繁殖系3細胞之燒瓶中之培養基以Optimem (Gibco # 11058-021)置換。註··細胞應在培養物中6-8天。 2. 隔天早上，將細胞以吸量管溫和地吸離燒瓶，使用HBSS (RT) 〇 3. 使細胞形成丸粒（1300rpm，7分鐘，RT)，並於2.5xl0e6/ 毫升（=5-8,000個細胞/6微升）下再懸浮於刺激緩衝劑中。將Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體（提供於套件中）之1 : 100稀釋液直接添加至細胞懸浮液中。 124313 -203 - 200819452 4. 於白色384-井板（Matrix)中添加6微升2x B84、化合物或刺激缓衝劑供nsb用。其全部含有2% DMSO (=1% DMSO 最後）。 5. 將6微升細胞懸浮液添加至井中。在室溫下培養30分鐘。 6. 關於標準曲線，係添加6微升cAMP標準溶液，其係根據套件指示，在刺激緩衝劑+ 2% DMSO中稀釋（1000-3nM)。將刺激緩衝劑中之6微升1 : 100抗-cAMP稀釋液添加至標準井中。 7. 根據套件說明書製造偵測混合物，並於室溫下培養15 分鐘。 8. 將12微升偵測混合物添加至全部井中。藉由放液溫和地混合，並於室溫下培養2-3小時。 9. 於 Envision 上，在擬案1’Lance/Delphia cAMP” 下讀取。 10. 關於各試樣之數值（nM)係藉由從標準曲線之外推法測得。％對照組、倍數及EC50 (對照組=3uM B84)係對各化合物測定，將組合1與la平均。結果在Cav3.2 Ionworks檢測中，表5中化合物之IC5 〇係在23至 23506 nM之範圍内。表7亦提供關於化合物之Cav3.2 Ionworks 檢測數據。 124313 -204- 200819452 表7 異構物化合物 IW hCav32 IC50 nM 1㈠:人 0TW0 λ 23 ^〇Η^Η "ϊ X y^a 0 Cw0 X 26 A F F^J ri° H〇P V 32 ΆαΡ" 32 0 Cl·/^ Ln r 65 124313 -205 - 200819452 A qP 69 77 376 在GPR 119 cAMP檢測中，表6中化合物之IC50活性係在： 1640至16,260 nM之範圍内。表8亦提供GPR 119數據。

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可將表現人類NPC1L1之HEK-293細胞覆蓋至384-井黑色/ 透明板（BD生物科技，Bedford MA)中，供隔天之結合實驗用。可將細胞生長培養基(DMEM，10〇/q牛胎兒血清，丨毫克/毫升基因素，100單位/毫升青黴素）吸出。含有250 nM BODIPY-標識之葡萄糖答酸化也吉提麥伯（ezetimibe)之細胞生長培養基 (20毫升）可被添加至各井中。然後，可將含有所指示化合物濃度之細胞生長培養基（20毫升）添加至井中。未標識之葡萄糖甞酸化也吉提麥伯（ezetimibe) (1〇〇可用以測定非專一性結合。可使結合反應在37〇c下進行4小時。接著，可將細胞生長培養基吸出，且細胞可以PBS洗滌一次。經結合至細胞之其餘經螢光標識葡萄糖甞酸化也吉提麥伯可使 124313 -207- 200819452 用 FlexStation 板讀取器（Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進行定量，以度量螢光強度。Ki值可使用Prism與Activity Base軟體測定自競爭結合曲線（對於各點，n=4)。為度量膽固醇吸收之抑制，係使用下述活體内檢測：可使雄性大白鼠藉由口腔灌食法服用0.25毫升玉米油或在玉米油中之化合物；〇·5小時後，可以經口方式給予各大白鼠具有2 //Ci14C-膽固醇、1·〇毫克冷膽固醇之0.25毫升玉米油0 2小時後’可將大白鼠以100毫克/公斤腹膜腔内之因克、汀 (Inactm)麻醉，並可自腹主動脈收集1〇毫升血液試樣。可將小腸移除，分成3個區段，且各以15毫升冷鹽水沖洗。可將冲洗液匯集。可將肝臟移除，稱重，並可將三個〜35〇毫克液份移除。可將5毫升IN NaOH添加至各腸碎片中，i毫升至各肝臟液份中，以在40〇下溶解過夜。可使2χ1毫升液份之SI肩化液與肝臟消化液以〇·25毫升4N HCi中和，並計數。 Q 可將2x1毫升液份之血漿與腸沖洗液計數。、雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描述：但許多其替代方式、修正及變異，將為一般熟諳此項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲落在本發明之精神與範圍内。 124313

Claims

200819452 、申請專利範圍：一種式（I)之至少一種化合物於藥 ^ 於糸劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疾病或症狀，其中、# — Μ疾病或症狀係藉由T-鈣通、，精由GPR119受體或藉由NPCH (1)化合物： …體所媒介’其中該式

(I) I:自包括藉由表"，、"、…-所界定之化 3. 如凊求項1之用途，其中疼痛係經治療。 4. 如：Ϊ項2之用途’其中經治療之疼痛為慢性疼痛。 s.如：::項2之用途，其中經治療之疼痛為炎性疼痛。 6如Γ广之用途，其中經治療之疼痛為神經病原性疼痛。 U =項2之用途，其中式1化合物係選自包括表…中之化合物。 7 々括I貝1之用途’其中疼痛係經治療，且該方法進一步 8·:請少一種用於治療疼痛之其他藥劑。劑為1、7之用途’其中炎性疼痛係經治療，且該其他藥 9 種用於治療炎性疼痛之藥劑。其他之用途’其中神經病原性疼痛係經治療，且該 10. "㈣於治療神經病原性疼痛之藥劑。 ::广項7之用途’其中該其他藥劑係選自包括：非類阿痛劑、類阿片止痛劑類固醇、⑺似抑制劑W 124313 200819452 抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 11·如請求項7之用途，其中該其他藥劑係選自包括：非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎖、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氣新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen); 類阿片止痛劑，選自包括：嗎°非、氫莫風(hydromorphone)、美沙酮（methadone)、羥甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone); 類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氣經脫氫皮質甾酵、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺（budisamide)、/3·美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松； COX-I抑制劑，選自包括：阿斯匹靈與p比氧胺(piroxicam); COX-II抑制劑，選自包括：羅費庫西比(rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib); 可用於治療炎性腸疾病之藥劑，選自包括：IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，選自包括··胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)。 12_如請求項11之用途，其中該其他藥劑係選自包括：乙醯柳酸、膽驗三柳酸鎖、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸 124313 200819452 (ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風（hydromorphone)、美沙酮 (methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone)。 13. 如請求項10之用途，其中炎性疼痛係經治療，且該其他藥劑係選自包括：類固醇與非類阿片止痛劑。 14. 如請求項12之用途，其中神經病原性疼痛係經治療。 15. 如請求項2之用途，其中式I化合物為選自表5中化合物組 Γ 群之化合物。 16. 如請求項7之用途，其中式I化合物為選自表5中化合物組群之化合物。 17. 如請求項10之用途，其中式I化合物為選自表5中化合物組群之化合物。 18. 如請求項2之用途，其中式I化合物為選自表7中化合物組群之化合物。 I, 19.如請求項7之用途，其中式I化合物為選自表7中化合物組群之化合物。 20. 如請求項10之用途，其中式I化合物為選自表7中化合物組群之化合物。 21. 如請求項1之用途，其中糖尿病係經治療。 22. 如請求項21之用途，其中式I化合物係選自包括表6中之化合物。 23. 如請求項21之用途，其中式I化合物係選自包括表8中之化合物。 124313 200819452 24. 如請求項21之用途，其進一步包括投予至少一種用於治療糖尿病之其他藥物。 25. 如請求項24之用途，其中該其他藥物係選自包括：磺醯基脲類、胰島素敏化劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物及胰島素。 26. 如請求項25之用途，其中其他藥物係選自包括：磺醯脲藥物，選自包括：葛利皮再得（glipizide)、甲苯磺丁脲、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利得（glimepiride)、氯磺丙脲、醋磺環己脲、葛利米來得（gliamilide)、葛利可拉再（gliclazide)、優降糠（glibenclamide)及曱石黃氮萆脲； PPAR_ τ催動劑，選自包括：卓葛塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及恩葛塔宗 (englitazone); 雙縮胍，選自包括：二甲雙脈（metformin)與苯乙雙脈 (phenformin)； DPPIV抑制劑，選自包括：西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin)及威達葛菌素 (vildagliptin)； PTP-1B抑制劑；葡萄糠激酶活化劑； α-葡萄糖嘗酶抑制劑，選自包括：米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃葛利糖（voglibose); 肝葡萄糖輸出降低藥物，選自包括：Glucophage與 Glucophage XR ； 124313 200819452 胰島素促分泌素，選自包括：GLP-1、乙先素（exendin)、 GIP、分泌活素、葛利皮再得（glipizide)、氯磺丙脲、拿貼葛奈（nateglinide)、美革里汀奈（meglitinide)、優降糖（glibenclamide)、瑞巴葛奈（repaglinide)及葛利美皮利得（glimepiride);及胰島素，選自包括··長效與短效形式之胰島素。 27·如凊求項24之用途，其中式I化合物係選自包括表6中之化合物。 28·如請求項24之用途，其中式I化合物係選自包括表8中之化合物。 29. 如請求項25之用途，其中式！化合物係選自包括表6中合物。 30. 如請求項25之用途，其中式了化合物係選自包括表8中合物。儿如請求項26之用途，其中幻化合物係選自包合物。辽如請求項26之用途，其中幻化合物係選自合物。 33.:種套件，其係在單一包裝中包含至少一種如 ’ I化合物在醫藥組合物中，與、夕一種個別醫筚细人，/、包含至少一種用於治療疼痛 ”、、口_ ^ ^ 、简 < 其他藥劑。種套件，其係在單一包裝中包含式I化合物在醫藥組合物中，與至少——種如請求項1之物’其包含至少_種用於治療炎性：別酉樂組合 3S· —錄卷从·孙外痛之其他藥劑。一包裝中包含至少_ 種如请求項1之之化之化之化 8中之化 34, 124313 200819452 種個別醫藥組合性疼痛之其他藥式i化合物在醫藥組合物中，與至少物，其包含至少-種用於治療神經病原劑0 件，其係在單n中包含至少—種如請求項二:在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，、包§至少一種用於&p + ++ 、/α療糖尿病之其他藥物。 37· —種套件，其係在單一包波中包少一種如請求項1之式/&物在醫藥組合物中’以治療糖尿病。月长項1之用途’其中膽固醇之吸收係經抑制。 39.如請求項38之用途，立中、八柰”丨係與至少一種用於治療脂質代謝病症之其他藥劑一起使用。、、 40·如請求項38之用途，盆中蘿為丨金八梁”丨係與至少一種私驗酸受體催動劑一起使用。 41.如請求項38之用途，其中藥劑係與至少-種HMG-COA還原酶抑制劑一起使用。如喷求項38之用途，其中藥劑係與至少一種cETp抑制劑一起使用。如明求項38之用S，其中藥劑係與至少一種拮抗劑一起使用。 44.如請求項38之用途，其中藥劑係與至少一種麵偏還原酶抑制劑及至少一種拮抗劑一起使用。 45·、種套件’其係在單一包裝中包含至少一種如請求項1之式I化合物在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合、匕含至夕、種用於治療脂質代謝病症之其他藥物。 124313 200819452 46. —種套件，其係在單一包裝中包含至少一種如請求項1之式I化合物在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，其包含至少一種用於抑制膽固醇吸收之其他藥物。 124313 200819452 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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