TW200819440A - Benzotriazole kinase modulators - Google Patents

Description

200819440 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於調節c-Jun N末端激酶（JNK)及週 期素依賴性激酶（CDK)之方法，及一種用於治療罹患可藉 由用雜環化合物調節JNK或CDK而減輕之疾病或病狀的受 檢者之方法，更特定言之係關於苯并三唑衍生物。本發明 進一步係關於新穎雜環化合物及包含該化合物之醫藥組合 物。 【先前技術】 c-Jun N-末端激酶（JNK)與p38及細胞外信號調節激酶 (ERK) —起為絲裂原活化蛋白激酶家族之成員。已鑑別編 碼10種剪接變異體之三種不同基因（jnkl、jnk2及 jnk3)(Y.T. Ip及 R.J. Davis，Cwrr. (9/7Z·义 CW/ (1998) 10:205-19)。JNK 1及JNK2在各種組織中得以表現，而 JNK3主要在神經元中得以表現，且在較低程度上於心臟 及睾丸中得以表現（D.D. Yang等人，⑶π (1^7) 389:865_ 70)。JNK家族之成員由諸如腫瘤壞死因子a(TNF-a)及介白 素-lp(IL-ip)之前發炎性細胞激素以及環境壓力活化。JNK 之活化係經由Thr-183及Tyr-185之雙重構酸化由其上游激 酶 MKK4 及 MKK7 介導（B. Derijard 等人，Ce// (1994) 76:1025-3 7)。已顯示MKK4及MMK7可視外部刺激及細胞 情形而由包括MEKK1及MEKK4之多種上游激酶活化（D. Boyle等人，及/zewm (2003) 48:2450-24)。 JNK信號 轉導之特異性係藉由使用稱為JNK相互作用蛋白之支架蛋 123852.doc 200819440 白形成含有多種激酶級聯組份之JNK特異性信號轉導複合 物來達成（J. Yasuda等人 ’ Mo/· Ce//· 5ζ·〇/· (1999) 19:7245- 54)。已顯示JNK藉由使包括諸如激活蛋白](ΑΡ1)家族之 組份c-Jun以及ATF2之轉錄因子以及諸如IRS-1及Bcl-2之非 轉錄因子的特異性受質鱗酸化而在炎症、T細胞功能、細 胞凋亡及細胞存活中起重要作用（A.M. Manning及R.J.

Davis，#加· Drwg Dbcov· (2003) 2:554-65)。咸信 JNK ( 之過度活化為自體免疫、發炎、代謝、神經疾病以及癌症 中之重要機制。 類風濕性關郎炎（RA)為一種特徵為關節之慢性炎症的全 身性自體免疫疾病。除由發炎過程引起之關節腫脹及疼痛 之外，多數RA患者最終亦出現衰弱性關節損傷及變形。 細胞及動物模型中的一些令人信服之藥理學及遺傳學證據 強有力地提示活化JNK在RA之發病機制中的相關性及重要 性。首先，在來自RA患者之人類關節炎性關節（G. ScheU (j 等人’ ’沿及〜謂（2000) 43:2501-12)及來自關節炎動 物模型之齧齒動物關節炎性關節（Z. Han等人，j. c/z>. /nvew. (2001) 108:73-81)中均偵測到jNK之異常活化。此 外’選擇性JNK抑制劑對JNK活化之抑制阻斷人類滑膜細 胞、巨噬細胞及淋巴細胞中之前發炎性細胞激素及1^^11>產 生（Z· Han等人，（2001)，尽」：）。重要的是，在患有佐劑 性關節炎之大鼠中（Z· Han等人，（2〇〇1)，局上）或在患有 膠原蛋白誘發之關節炎之小鼠中（Ρ· Gaillard等人，j CTz㈣.（2005) 14:4596-607)投予選擇性JNK抑制劑藉由抑制 123852.doc 200819440 細胞激素及膠原蛋白酶表現有效使關節免於破壞且顯著使 爪腫脹減輕。另一方面，JNK2缺乏之小鼠部分免於關節 破壞，但顯示對被動型膠原蛋白誘發之關節炎模型中之爪 腫脹及炎症影響很小。該等研究表明就在基質降解、炎症 及爪腫脹中之作用而言，JNK2與JNK1在功能上重複。因 此，RA之有效療法需要jNK1&JNK2活性之組合抑制（ζ·

Han等人，及心謂·（2002) 46:818-23) 〇 哮喘為一種特徵為細胞發炎過程存在及與氣管之結構改 變相關之支氣管過度反應的慢性氣管發炎疾病（B· Bradley 等人，J· C/zi· /mm⑽〇/· (1991) 88:661-74)。已顯 示該病症係由氣管中之包括T淋巴細胞、嗜伊紅血球、肥 大細胞、嗜中性白血球及上皮細胞的許多細胞類型驅動（j.

Bousquet 4 人’CWi. Care Med. (2000) 161:1720-45)。基於最近使用選擇性JNK抑制劑的細胞及 動物哮喘模型中之概念驗證研究，JNK已顯現為有前景之 哮喘治療標革巴（K. Blease 等人，Experi 五merg. Drz/gs (2003) 8:71-81)。已顯示在活化之人類氣管平滑肌細胞 中，JNK抑制劑顯著阻斷RANTES產生（K. Kujime等人，乂 (2000) 164:3222-28)。更重要的是，JNK抑制劑 在慢性大鼠及小鼠模型中因其能減少細胞浸潤、炎症、過 度反應、平滑肌增殖及IgE產生而顯示良好功效（P. Nath等 人 ’ Eur, J. Pharmacol, (2005) 506:273-83 ; P. Eynott 等 人，5r· J, P/zarmaco/. (2003) 140·· 1373-80)。該等觀察結果 提示JNK在與過度反應相關之過敏性炎症、氣管重塑過程 123852.doc 200819440 中的重要作用。因此，預期JNK活性之阻斷有益於治療哮

2型糖尿病為特徵為由與氧化應力相關之慢性低程度炎 症及異常脂類代謝引起之胰島素抵抗性及胰島素分泌障礙 的最嚴重且普遍之代謝疾病。已報導在肥胖及糖尿病病狀 下，多種糖尿病靶組織中JNK活性異常升高（J. Hirosumi等 A ? Nature (2002) 420:333-36 ； H. Kaneto, Expert· Ορίη. 77^r. rargds (2005) 9:581-92)。前發炎性細胞激素及氧化 應力對JNK路徑之活化經由胰島素受體受質_1(IRS-1)在 Ser3G7處之磷酸化來負性調節胰島素信號轉導，因此促成 胰島素抵抗性及葡萄糖耐受性（J· Hirosumi等人， Nature(2002) » 席 J: ; Υ· Lee 等人，J.价<9/· C/zem· (2003) 278:2896-902 ； Υ· Nakatani 等人，J·价〇/. CTzd (2004) 279:45 803-09)。令人信服之遺傳學證據來自使用與遺傳性 肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交之jnk_"小鼠的極佳 動物模型研究。喪失JNK1(JNK1_")功能但不喪失JNK2功 能（jnk2_/·)使肥胖小鼠免於增重，血糖之穩態含量增加及 血漿騰島素含量降低（J. Hirosumi等人，7VWwre(2002)，尽 。此外，藉由投予小分子JNK抑制劑CC105 (B. Bennett 等人，Cwrr. P/zarmaco/. (2003) 3:420_25)或源自 JNK 相互作用蛋白-l(JIP-l)之JNK結合域的JNK抑制肽I(JIP)(H. Kaneto等人，Mei (2004) 10:1128_32)在遺傳性糖尿 病模型（db/db小鼠）中觀察到包括顯著較低之血糖含量及較 高之血漿胰島素含量的有益作用。更引人關注的是，另一 123852.doc 200819440 則最近報導（A. Jaeschke 等人，Pr<9c. &ζ· y ^ 儿（2005) 102:693 1-35)揭示JNK2在由產生胰島素之p細胞 的自體免疫破壞引起之1型糖尿病中起重要作用。缺乏 JNK2表現之非肥胖型糖尿病小鼠大概由於向Th2表型之偏 向極化而顯示破壞性胰島炎減輕且疾病較少發展成糖尿 病。綜上所述，該等研究證實JNK抑制劑在治療肥胖/2型 糖尿病中之效用。

Ο 諸如阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease，AD)、巴金森 氏病（Parkinson’s disease，PD)及中風之神經退化性疾病的 特徵為突觸喪失、神經元萎縮及死亡。已顯示引起 化之JNK路徑在經分離之原代胚胎神經元及多種神經元細 胞株於多種刺激誘導後的細胞凋亡中起原因性作用（D. Bozyczko-Coyne 等人，Cwrr· Drug Targets CNS Neurol D⑽ri (2002) 1:31-49)。在來自AD患者之人類腦（j Pe$ 人，/.4/2/^_以£^.(2001) 3:41-48)或源自神經退化性 疾病動物模型之齧齒動物腦切片（M. Saporito等人，j A^rochm.(2000) 75:1200-08)中觀察到 jNK之過度活化。 舉例而言，在來自AD患者之死後腦中偵測到磷酸化JNK增 多。在藉由投予β-類澱粉肽誘發之AD齧齒動物模型中投予 JNK抑制肽（JIP-1肽）防止突觸可塑性減弱。在叩動物模型 (ΜΡΤΡ模型）中’觀察到磷酸化ΜΚΚ4及碟酸化JNK量升高 伴隨神經元細胞死亡。JNK抑制肽（jiim肽）的腺病毒基因 轉移至小鼠紋狀體中藉由抑制ΜΡΤΡ介導之JNK、c-jun及 卡斯蛋白酶（caspase)活化來減弱行為障礙，因此阻斷黑質 123852.doc -10- 200819440 中之神經元細胞死亡（X. Xia等人，尸roc. #加/. dcW. tASl (2001) 98:10433-38)。此外，在由麩胺酸興奮性毒性 誘發之缺血性中風動物模型中，缺乏JNK3但不缺乏JNK1 或JNK2之小鼠對紅藻胺酸（麩胺酸受體促效劑）介導之疾病 發作或神經元死亡具有抗性（D· D.Yang等人，仏π (1997) 389:865-70)。該等資料提示JNK3主要引起缺血性 病狀中之一重要要素麩胺酸興奮性毒性。綜上所述，資料 提示JNK為與神經元細胞死亡相關之多種CNS疾病的引人 關注之標革巴。 不受控制之細胞生長、增殖及遷移與失調之血管生成一 起導致惡性腫瘤之形成。JNK信號轉導路徑可能不僅僅在 細胞凋亡方面起作用，最近已發現引起ΑΡ1活化之持續 JNK活化與促成特定癌類型（諸如，神經膠質瘤）及bcl-ABL轉型之Β淋巴母細胞的細胞存活有關（M· Antonyak等 人，Ο⑽ogae (2002) 21:5038-46 ; P. Hess 等人，Nat. Genet· (2002) 32:201-05)。在神經膠質瘤之狀況下，於多 數原發性腦腫瘤樣本中發現jNK/ap 1活性增強。對轉型之 B淋巴母細胞而言，顯示bcL-ABL活化JNK路徑，JNK路 徑轉而上調抗細胞凋亡bcl-2基因之表現。有趣的是，在治 療無效之AML患者中所見之多耐藥性及過度增殖與存在於 該等AML樣本中之持續JNK活性成因果關係（L· 等 人，㈣以（2002) 16:799-812)。白血病細胞中之JNK活 化引起造成多耐藥性之流出泵（諸如，mdrl&MRpi)之誘 ^丨生表現。又’具有回應於氧化應力之存活益處的基因 123852.doc 200819440 (包括麩胱甘肽-s-轉移酶:^及”麩胺醯半胱胺酸合成酶）亦 由活化之JNK路徑上調。 因此’ JNK調節劑適用於治療多種疾病及/或病狀。 週期素依賴性激酶（”cdk，，）在調節細胞增殖中之作用得到 充分確認。存在大量確證抑制Cdk4、Cdk2及Cdkl路徑中 之標靶之化合物用作抗增殖治療劑的文獻。參見，例如， J. Lukas 等人，施⑶％ (1995) 79:573-82 ; J.R· Nevins， (1992) 258:424·29 ; LK· Lim等人，Mo/ Carc—g⑼（1998) 23:25-35 ; S.W. Tam等人，0卿（1994) 9:2663·74 ; B M⑽^等 A，Am· J· Physiol· (\99乃仍如叫 Cell M〇l physi〇l) L949，及 J· Sang等人，C7n>· 5W·福/· (1999) 44:541-44。 細胞增殖之抑制劑充當適用於治療諸如癌症及其他細胞增 殖性病症之特徵為異常細胞生長之疾病過程的可逆細胞生 長抑制劑，該等其他細胞增殖性病症包括（例如）炎症（例 如，良性前列腺肥大、家族性腺瘤病、息肉病、多發性神 〇 經纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、 發炎性腸病、移植排斥感染）、病毒感染（包括（但不限於） 疱疹病毒、痘病毒、愛波斯坦{爾（Epstein_Barr)病毒）、 自體免疫疾病（例如，狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癖、 發炎性腸病）、神經退化性病症（包括（但+限於）阿耳滋海 默症）及神經退化性疾病（例如，巴金森氏病、肌萎縮性側 索硬化、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮及腦部變 【發明内容】 本發明之一態樣提供式⑴化合物： 123852.doc 12 200819440 R·

N 、>—N :N R2

R-N

(R)r 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R為低碳烷基、羥基低碳烷基或選自以下基團之基團；

NIN

其中： 各RMf立地為Η、低碳烷基、OH或羥基-低碳烷基； 各…獨立地為Η、低碳烷基、鹵基、硝基或鹵基-低碳烷 基； Ρ為2、3或4 ; X為 0、CR4R5、c(=o)或 s(o)x; R1為氫、鹵基、烧基或NH2 ; R3分別獨立地為鹵基、-N02、低碳烷基、-CN、-OR7、 -NR8R9、-C(0)-R7、-0-C(0)-R7、-CF3、-CHF2、-S02- 123852.doc -13- 200819440 R10，或R3中之兩者形成伸烷二氧基； R4為氫、低碳烷基、氰基、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR8R9、 -(CH2)n-C(0)-NR8R9、-(CH2)n-0C(0)-NR8R9、-(CH2)n-C(0) -OR7、-NR7-S02-R10、-(CH2)n-NR8-C(0)-Rn 或-(CH2)n-NR8 _C(0)-0R6 ; R5為氫或烷基； 或R4與R5 —起形成伸烷二氧基； R6為氫、低碳烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基 或-nr8r9 ; 〇 R1G為烷基、環烷基、雜環基烷基或_nr8r9 ; R11為烷基、環烷基、雜烷基或（雜環基）烷基； R2與R7各自獨立地為氫或低碳烷基； R為鼠、低碳烧基或酿基； R9為氫、低碳烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、 環烷基； 或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成視情況經〇H、 側氧基、低碳烷基、低碳烷氧基或醯基取代的包含至少一 個氮環原子之雜環基； m與X分別獨立地為〇至2之整數； Y 為氫、-(CH2V〇R7、-(CH2)n-C(0)-R7 或-(CH2)n-C(0)_ OR7 ； y與z分別獨立地為〇或1 ;且 η為0至4之整數。 本發明亦提供醫藥組合物、使用方法及製備上述化合物 123852.doc -14- 200819440 之方法。 本發明之化合物及組合物適用於治療及/或預防N_ 末端激酶介導之病症’諸如’自體免疫病症、發炎性病 症、代謝病症、神經疾病及癌症。在—些實施财，本發 :之化合物及組合物適用於治療及/或預防類風濕性關節 炎、哮喘、II型糖尿病、阿耳滋海默症、巴金森氏病及/或 中風。

言本發明之化合物及組合物適用於治療及/或預防⑶K介 V之病症n症—般為諸如癌症及其他細胞增殖性病症 之特敛為異“田胞生長之疾病過程，該等其他細胞增殖性 病症包括（例如）炎症（例如’良性前列腺肥大、家族性腺瘤 病、息亦病、多發性神經纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維 化、關節炎、牛皮癬、發炎性腸病、移植排斥感染）、病 Μ ^包括（但不限於）H病毒、疫病毒、愛波斯坦-巴 爾病毋）、自體免疫疾病（例如，狼瘡、類風濕性關節炎、 牛皮癬發炎性腸病）、神經退化性病症（包括（但不限於） =滋海默症）及神經退化性疾病（例如，巴金森氏病、肌 Ά側索硬化、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮及腦部 變性）。 【實施方式】 :非另有忒明，否則在本申請案（包括說明書及申請專 =圍）中所使用之以下術語具有以下給出之定義。應注 除非上下文另外明確規定，否則如在說明書及隨附申 請專利範目中所使狀單數形式"一，，及，，該”包括複數個指 123852.doc -15· 200819440 示物。 r 秦 κ 烷基’’意謂僅由碳及氫原子組成的具有丨至12個碳原子 之單價直鏈或支鏈飽和烴部分。”低碳烷基，，係指具有丨至6 個碳原子之烷基，亦即，q-C6烷基。烷基之實例包括（但 不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁 基二第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二基。”支鏈烷 基’’係指具有至少一個支鏈之烷基部&，例如，異丙基、 〃、土 弟一 丁基及其類似基團。類似地，”低碳烧氧基，， 係指形式為-OR之部分，且”醯基，，係指形式為汛之部 分’其中R為低碳烷基。 ’’伸烷基’’意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴部分 或具有3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲 基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、孓甲基伸丙 基、伸丁基、伸戊基。 ”伸院二氧基”意謂式-〇_R_〇_之二價部分，其中R為如本 文所定義之伸烷基。 " 又π A二磙狀芳環組成之單價環狀 芳族烴部分。苯基或萘基為較佳。芳基可如本文所定 情況㈣代^基部分之實例包括（但不限⑻視情況經取 代之苯基、萘基、菲基、苐基、節基、并環戍二稀基、萁 基、氧基二苯基、聯苯基、”基二苯基、胺基二苯基、、 二苯=基、二苯續醯基、二苯基亞異丙基、苯并二鳴燒 基、本开呋喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌、 苯并喔嗪基、苯并料喊、料㈣基、苯^絲、、 123852.doc -16- 200819440 苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、伸乙二氧 基苯基，包括其部分氫化之衍生物。 "環烧基"意謂由單環或雙環組成之單價飽和碳環部分。 環烧基可視情況經-或多個取代基取代，I中除非另有明 確陳述，否則各取代基獨立地為經基、烧基、燒氧基、南 基、i代烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。較佳環 烷基為C：3·7單環狀環烷基。環烷基部分之實例包括（但不限 於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，包括其、 部分不飽和之衍生物。 %烷基烷基"意謂式_R、Rb之部分，其中Ra為如本文所 定義之伸烷基且Rb為如本文所定義之環烷基。 ’’雜烷基”意謂一個、兩個或三個氫原子已經獨立地選自 由_〇Ra、-NRbRC^ _S(0)nRd(其中η為0至2之整數）組成之群 之取代基置換的如本文所定義之烷基部分（包括支鏈 烷基）’其限制條件為雜烷基之連接點係經由碳原子，其 中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；…與…彼 此獨立地為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當 η為0時，Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基；當^為丄 時’ Rd為烧基、環烷基或環烷基烷基；且當^為^時，…為 烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺 基或二烧基胺基。典型實例包括（但不限於羥基乙基、 3-羥基丙基、2-羥基-丨_羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、 1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-胺基乙基、3_胺基丙基、2-甲基磺醯基乙 123852.doc -17- 200819440 基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙 基、甲胺基磺醯基甲基、甲胺基磺醯基乙基、甲胺基綠酸 基丙基。 ”雜芳基”意謂具有5至12個環原子，具有至少一個含有 一個、兩個或三個選自N、Ο或S之環雜原子且其餘環原子 為C之芳環的單環或雙環部分，其限制條件為雜芳基之連 接點應在芳環上。雜芳基環可如本文所定義視情況經取 代。雜芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之味 唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑 基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基（thienyl)、噻吩基 (thiophenyl)、呋喃基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、呢嗤 基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基 (benzofuryl)、苯并呋喃基（benzofuranyl)、苯并嗟吩基、 苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、 苯并噻唑基、笨并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異。引 哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤基、啥 唑啉基、喹嗪基、喑啶基、喋啶基、咔唑基、氮呼基 (azepinyl)、二氮呼基、吖啶基，包括其部分氫化之衍生 物。 術語”鹵基”、”鹵素”及”鹵化物，，在本文中可互換使用， 且係指取代基氣基、氯基、>臭基或碟基。 π鹵代烷基”意謂一或多個氫已經相同或不同鹵素置換的 如本文所定義之烧基。例示性鹵代烷基包括_CH2Ch -CH2CF3、-CH2CC13、全 I 烧基（例如，_cf3)。 123852.doc -18 - 200819440 ’’雜環基”意謂由1至3個 原子（選自氮、氧或硫）之目' 兩個或三個或四個雜 -環原子之單環狀雜單價飽和部分。具有3至 定義視情況經取代。雜環基部分=可如本文所 情況經取代之^定基 ％但不限於）视 展秦基、鬲哌嗪基、氮 啶基、吡唑啶基、咪唑啉 ：。咯 基、異—嗎琳基、心

=異㈣°定基、料基、料基、異料基、苯并^ 基、噻一唑咬基、苯并嗟σ坐 ^ 疋丞本开唑啶基、二氫呋喃 土、四虱呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、 噻嗎啉基亞砜基、噻嗎啉基砜基、二氫喹啉基、二氫2喹 啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。 "視情況經取代"當與"芳基"、"苯基，，、，，雜芳基"或”雜環 基π結合使用時意謂視情況獨立地經一或多個，較佳i至4 個，且更佳1至3個選自Cw烷基、Cl_6雜烷基、側氧基（亦 即 ’ =〇)、鹵代院基、-(CH2)mCOR7、-(ch^SC^R7、Cl 6燒氧 基、鹵素、Cw烷硫基、Cu烷基磺醯基、_S〇2NR8R9、氛 基、硝基及-NR8R9之取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或 雜環基，其中m、R7、R8及R9係如本文所定義。 上文給出定義之化學基團的較佳基團為在實例中特別例 示之基團。 π離去基”意謂具有習知與其在合成有機化學中相關之含 義的基團，亦即，在取代反應條件下可置換之原子或基 團。離去基之實例包括（但不限於）i素、烷磺醯基氧基或 123852.doc -19 - 200819440 伸芳基磺醯基氧基，諸如，甲烷磺醯 ^ ^ ^ ^ ^ 基乳基、乙烷磺醯基 乳基、力L基甲基、本石黃酿基氧基、 ^ ^ ^ -上，丄 本石頁醯基氧基及噻吩 基乳基、二画代膦醯氧基、視情況 工取代之苯甲氣基、 丙基氧基、醯基氧基。 羊L悉吳 π可選’’或”視情況”意謂隨後說明之 _ . 爭件或情形可能但不 必电生，且該說明包括事件或情 之情況。 之h况及其未發生 ”疾病"及”疾病病況”意謂任何疾 或適應症。 扃狀、症狀、病症 ”惰性有機溶劑”或”惰性溶劑”意謂溶劑在與之一起說明 之反應條件下為惰性的，包括（例如）苯、甲苯、乙猜°、四 氮吱喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烧、二氯乙 烷：乙醚、乙酸乙醋、丙，、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇、第：r 丁觼、_ ,c 弟一丁& —D惡烧、°比咬。除非規定與此 相反’否則在本發明之反應中使用的溶劑為惰性溶劑。 ”醫藥學上可接受”意謂適用於製備醫藥組合物的一般安 全、無毒且既無生物學上之不良性亦無另外不良性之物， 且〇括可為被醫以及人類醫藥用途所接受之物。 化合物之”醫藥學上可接受之鹽，，意謂為如本文所定義之 ^ 文且具有母體化合物之所要藥理活性之鹽。 该專鹽包括： 式盘Τ鹽酉”風、/臭酸、硫酸、頌酸、石舞酸之無機酸形成 1Υ如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙 烧石尹、酉夂、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麵胺酸、乙 123852.doc -20- 200819440 醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、順丁稀二酸、 蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、萃石黃 酸、丙酸、水揚酸、丁二酸、酒石酸、對甲苯碏酸、二 ，、又 二甲 基乙酸之有機酸形成的酸加成鹽；或當存在於母體化合物 中之酸性質子由金屬離子（例如，鹼金屬離子、驗土金屬 離子或紹離子）置換時或與有機鹼或無機鹼配位時形成之 鹽。可接受之有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N_甲基葡萄 糖胺、三乙醇胺、緩血酸胺。可接受之無機鹼包括氫氧化 崔呂、IL氧化_、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化納。 較佳之醫藥學上可接受之鹽為與乙酸、鹽酸、硫酸、甲 烷磺酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、擰檬酸、鈉、鉀、 約、鋅及鎂形成之鹽。 保遵基’’意謂在習知與其在合成化學中相關之含義中選 擇性阻斷多官能化合物中之一個反應性位點使得化學反應 可選擇性地在另一未受保護之反應性位點上進行之基團。 本务月之某些方法依賴於保護基阻斷存在於反應物中之反 應性氮及/或氧原子。舉例而言，術語，，胺基保護基，，及，，氮 保護基，，在本文中可互換使用且係指意欲在合成程序期間 保濩氮原子使其不發生非所需反應之彼等有機基團。例示 性氮保護基包括(但不限於)三氟乙醯基、乙醯胺基、苯甲 基（Bn)、苯甲氧羰基（苄氧羰基，cBZ)、對甲氧基苯甲氧 幾基、對硝基苯馳基、第三丁氧基幾基(B〇c)。熟習 此貝技術者將知道如何選擇容易移除且能經受以下反應之 基團。 123852.doc 21 200819440 "受檢者”意謂哺乳動物及非哺乳動物 乳綱之任何成胃，@ # 礼動物思谓哺 ^ 成貝包括（但不限於）人類，·非人類愈县畔 諸如，黑猩猩及JL他猎相β / F人頚里長類， 及/、他奴類及猴類；農場動 馬、綿羊、山羊及豬， ·家畜，諸如，旁“心，牛、 勤你 七t 兔犬及I替；實驗室 動物，包括齧齒動物，諸如 1%至 物之實例包括（但不限於 非有礼動 年齡或性別。 又钿耆不指不特定 ”治療有效量"意謂當投予 田仅丁又；者用於治療疾 以實現該對於疾病疝7 3_Λ * 、扃病况％足 、扃病况之治療的化合物 量丨，將視化合物、户瘃由夕产 ，口療有效 程产^去 疾病病況、所治療疾病之嚴重 X又 年齡及相關健康狀況、投藥途徑及形式、 主治醫師或執業獸醫師之判斷及其他因素而變。 當提及變數時，術言五”卜 之彼耸"… 義之彼等”及"本文所述 4引用的方式併入該變數之廣泛定義以及(若有)較 佳、更佳及最佳定義。 及（右有）較 疾病病況之”治療，，包括·· ^預防疾病病況，亦即，使該疾病病況之臨床症狀 不在可能受疾病病況影響或易得疾病病況，但尚未經受或 顯不疾病病況之症狀之受檢者中出現。 (11)抑制疾病病況，亦即，阻止、东 I丨且止疾病病況或其臨床症 狀之發展，或 (in)緩解疾病病況，亦即吏 & 士 、、 丨便疾病病況或其臨床症狀 暫0守性或永久性消退。 當提及化學反應時，術語”處、 ^ ^ 接觸”及”反應，，意謂 123852.doc -22 - 200819440 在適當條件下、添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生指定 及/或所要產物。應瞭解產生指定及/或所要產物的反應可 旎不必直接由最初添加之兩種試劑的組合產生，亦即，可 能存在一或多種於混合物中產生，最終引起指定及/或所 要產物形成之中間物。

一般而言’本申請案中所用之命名法係基於一種用於 生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦化系 AUTONOM™ V.4.0。使帛ISIS® 2·2版制定本文所示之化 產 統學 、、、。構。本文之結構中碳、氧或氮原子上出現之任何空缺原 子價表示存在氫原子。 當化學結構中存在對掌性碳時，希望該結構涵蓋與彼對 掌性碳相關之所有立體異構體。 本文所涉及之所有專利及公開案均以全文引用的方式併 入本文中。 本發明之一態樣提供式（I)化合物：

C 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R為低碳烧基、羥基低碳烷基或選自以下基團之基團： 123852.doc -23- 200819440

(Rb)

Ra h

其中： 各Ra獨立地為H、低碳烷基、〇H或羥基-低碳烷基； 各…獨立地為Η、低碳烷基、鹵基、硝基或鹵基-低碳烷 基； ρ為2、3或4 ; X為 0、CR4R5、c(=o)或 s(o)x; R1為氮、_基、烧基或NH2， R3分別獨立地為鹵基、-N〇2、低石炭烧基、-CN、-OR7、 -NR8R9、-C(0)-R7、_〇-C(0)-R7、-CF3、_CHF2、_so2_ R1G，或R3中之兩者形成伸烷二氧基； R4為氫、低碳烷基、氰基、-(cn2)n〇R7、-(cnjnNRSR9、 -(CH2)n-C(0)-NR8R9、-(CH2)n-0C(0)-NR8R9、-(CH2)n-C(0) -OR7、-NR7-S02-R10、-(CH2)n-NR8-C(0)-Ru或-(CH2)n-NR8-C(0) OR6 ; R5為氫或烷基； 或R4與R5—起形成伸烷二氧基； R6為氫、低碳烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基或 -NR8R9 ; 123852.doc -24- 200819440 R1G為烧基、環烧基、雜環基烧基或_nr8r9 ; R11為烷基、環烷基、雜烷基或（雜環基）烷基； R2與R7各自獨立地為氫或低碳烷基； R為鼠、低碳烧基或酿基； R9為氫、低碳烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、 環烷基； 或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成視情況經〇H、 側氧基、低碳烷基、低碳烷氧基或醯基取代的包含至少一 個氮環原子之雜環基； m與X分別獨立地為〇至2之整數； γ 為氫、-(CH2)n-〇R7、_(CH2)n_c(〇)-R7 或（CH2)n C(〇)-OR7 ; y與z分別獨立地為0或丨；且 η為0至4之整數。

，尺為X

其中ζ為1，且X為〇或 在其他實施例中 cr4r

在一些實施例中，R -NR7S〇2Rl。或 _〇r7。 R4 為 OH、-C(0)NR8R9、-NR8R9、 x 為 CR4r 在其他實施例中，m為0。 在其他實施例中’ R1為氫 在—實施例中，X為CR4r 之彼等。 曱基、氣基或氟基。 ，其中R4與R5為本文所定義 123852.doc 200819440 在其他實施例中，R5為氫或曱基。 在一些實施例中，Z為1。 在其他實施例中，R4為-NR7_S〇2_Rl0，其中R7與Rl0為本 文所定義之彼等。 在其他實施例中，X為2，R7為氫或曱基，且Rl〇為甲 基、乙基或-N(CH3)2。

在其他實施例中，ZW，且r4為氣、低碳烧基、氮 基、-(CH2)n〇R7 或 _(CH2)nNR8R9，或 R、R5 一起形成伸烷 二氧基’其中n、R7、…及尺、本文所定義之彼等。’ 在其他實施例中，R4為_(CH2)n〇R7，n為0或丨，且R7為 氫或甲基。 ' 、在其他實施例中，R4為_(CH2)nNR8R9，其中η、…及R9 為本文所定義之彼等。在該等實施例中，在—些狀況下， :為J)且R為氫’且r9為氫…密咬士基或口比咬冬基。在該 等貝施例中之其他狀況下，11為〇且r8及Μ與其所連接之氮 原子起形成2，5 -二側氧基-H比略。定_ 1 _基。 在其他實施例中，R4為氫、甲基、乙基或氰基。 在其他實施例中，r、r5—起形成伸乙二氧基。 f其他實施例中，式I化合物包括2為！且R4為-(CH2)n_ NR {(ORU之彼等化合物，其中〇、r8&rU為本文所定 義之彼等。在該等實施例中，於_些情況下，4G，^為 :或甲基’且R"為甲基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲 基、（嗎琳+基）甲基或（心甲基·秦小基）甲基。 ，、他貝 ^ 例中，2為 1，且 R4 為-(CH2)n-C(0)-NR8R9， 123852.doc • 26 - 200819440 其中η、118及&9為本 於-些情況下，以Γ所^之彼等。在該等實施例中， 心… 為0’且R1R9與其所連接之氮原子一起 形成嗎淋基、吡咯嗦 -基或4_甲基-哌嗪-1-基。在其他 二：為〇 ’且118為氫或甲基，且R9為(2-胺基|甲基) 丙土、(2-羥基)乙基、四氫哌喃_4_基、環丙基或乙基。 在其他實施例中，2為1，^為-(CH2)n-C(0)_0R7，其

中η及R7為本文所定義之彼等。在該等實施例中，於一些 情況下，η為〇，且!^為氫或甲基。 在其他實施例中，R4與R5為氫，ζ為〇’ 乂為丨，且γ為環 戊基環部分之3位置上的羥基。 在其他實施例中，R4與R5為氫，2為i，7為丄，且γ為環 己基裱部分之2位置上的羥基、羥基甲基或_c〇2CH2CH3基 團0 在式I化合物之一些實施例中，z為1，且X為〇、c( = 〇) 或 S(0)2 〇 在式I化合物之其他實施例中，X為NR6，其中R6為請求 項1中所定義之R6。在該等實施例中，於一些情況下，r6 為氫、-s(o)2ch3或-CH2C(0)NH2。 應瞭解本文所述之不同基團的組合可形成其他實施例。 如此，多種不同化合物包含於本發明内。舉例而言，在一 實施例中，X為CR4R5，其中R4與R5為本文所定義之彼 等。在該實施例中，於一些情況下’ R5為氫或甲基。在該 實施例中之其他情況下，2為1，且以4為-nr7-so2-r10，其 中R7與R10為本文所定義之彼等。在該等情況中，於某些 123852.doc -27- 200819440

狀況下，R7為氫或甲基，且!^為甲基、乙基或小((：113)2。 在該實施例中之其他情況下，2為丨，且R4為氫、低碳烷 基、氰基、_(CH2)n〇R7 或-(chanw，或 r^r5一起形 成伸烷二氧基，其中n、r7、r8ar9為本文所定義之彼 等。在該等情況中，於某些狀況下，…為_(CH2)n〇R7，η 為〇或1 ’且R7為氫或甲基。在該等情況中之其他狀況下， R4為-(CH2)nNR8R9，其中n、R8及R9為本文所定義之彼 等。在該等狀況中，一些具體化合物包括且R8為氫且 R9為氫、嘧咬_2_基或吡唆_2·基之彼等化合物。在該等狀 況中之其他具體化合物包括〇且以8及R9與其所連接之氮 原子一起形成2,5-二側氧基_吡咯啶-；u基之彼等化合物。 在其他狀況下，R4為氫、甲基、乙基或氰基。在該實施例 中之一些情況下，R4與R5 一起形成伸乙二氧基。 在其他實施例中，式I化合物包括z為1且R4為-(CH2)ne NR -C(0)-R之彼等化合物，其中n、R8及Rll為本文所定 義之彼等。在該等實施例中，於一些情況下，n為〇，…為 氫或甲基，且R"為甲基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲 基、（嗎啉_4—基）甲基或（4-甲基-哌嗪-1-基）曱基。 在其他實施例中，2為丨，且R4為_(CH2)n_c(〇)_NR8R9， 其中n、R8及R9為本文所定義之彼等。在該等實施例中， 於一些情況下，η為〇，且…及以9與其所連接之氮原子—起 形成嗎啉-4-基、吼咯啶基或仁甲基_哌嗪4_基。在其他 十月况下，η為0，且R8為氫或甲基，且R9為（2_胺基-2·甲基） 丙基、（2-羥基）乙基、四氫哌喃基、環丙基或乙基。 123852.doc -28- 200819440 在其他實施例中，z為1，且R4為-(cH2)n_C(0)_0R7，其 中η及R7為本文所定義之彼等。在該等實施例中，於一些 情況下，η為〇，且R7為氫或甲基。 在其他實施例中，R4與R5為氫，ζ為〇，^為i，且γ為環 戊基環部分之3位置上的羥基。 在其他實施例中，R4與R5為氫，2為1，7為1，且γ為環 己基裱部分之2位置上的羥基、羥基甲基或_c〇2CH2CH3基

且 X 為 Ο、C(=0) 或 S(0)2 〇 在式I化合物之其他實施例中，又為NR6，其中R6為請求 項1中所疋義之R。在該等實施例中，於一些情況下， 為氫、-s(o)2ch3或-CH2C(0)NH2。 在其他貫施例中，式I化合物為式IA化合物：

、、X、γ、 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Rl、R m、y及z為本文所定義之彼等。 下表1中顯示本發明之典型化合物。 123852.doc -29- 200819440 表1.典型之式i化合物

123852.doc -30- 200819440

123852.doc -31 - 200819440 ί

123852.doc -32- 200819440

〇

123852.doc -33 - 200819440 123852.doc

nh2 -34- 200819440

123852.doc -35 - 200819440

123852.doc -36- 200819440

123852.doc -37- 200819440

123852.doc -38- 200819440

123852.doc -39- 200819440

123852.doc -40- 200819440

123852.doc -41 - 200819440 (

123852.doc -42- 200819440

合成 本發明化合物可藉由以下實例部分中所示之說明性實例 中所述的多種方法製得。用於製備該等化合物之起始物質 123852.doc -43 · 200819440 及試劑一般可自諸如Aldrich Chemical Co.之商業供應商獲 得或按照諸如以下文獻中所述之程序藉由熟習此項技術者 已知之方法進行製備：Fieser and Fieserfs Reagents for Organic Synthesis^ Wiley & Sons: New York, 1991 » 第 1_15 卷·，Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷及增刊；及〇別^^ 似，Wiley & Sons: New York，1991，第 1-40卷。以 下合成反應流程僅說明可藉由其來合成本發明化合物之一 些方法’且可對該等合成反應流程作出各種修改，且熟習 此項技術者參考本申請案中所含有之揭示内容後應能想到 該等修改。 必要時可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸餾、結 晶、層析及其類似技術）分離且純化合成反應流程之起始 物質及中間物。該等物質可使用包括物理常數及光譜數據 之習知方式來加以表徵。 除非規定與此相反，否則本文所述之反應較佳在惰性氣 氛、大氣壓、約-78。(：至約230°C範圍之反應溫度下進行， 且最佳並適宜在室溫（或周圍溫度例如，約2(rc)下進 行0 123852.doc -44- 200819440 流程i:

R3 在流程I中，Ri、R及R3以及z係如上文所定義，γ為ci或 SMe，且冗為MeS〇2或C1。在步驟A中，經取代之4-氯，咬 在諸如氫化鈉之鹼存在下且於諸如二甲基甲醯胺之極 性非質子性溶劑中在介於〇°C與約室溫之間的範圍内之溫 度下與經不定取代之1//-苯并三唑進行8νΑγ反應。 在步驟B中，將硫基甲基γ藉由在諸如氯仿之非質子性 溶劑中經3-氣過氧苯曱酸氧化或藉由經沁氣丁二醯亞胺氣 化而轉化為離去基。 在步驟C中’用熱方法，藉由在介於約100°C與約130°C 之間的範圍内之溫度下於諸如1 -甲基-2-吡咯啶酮之極性非 ^ 、对丨中加熱混合物或藉由在諸如四氫吱喃之極性非 ^ J中在介於室溫與60°c之間的範圍内之溫度下用 诸如三乙月衾 > 上人上 驗處理來用第一胺I置換離去基¥或Z(C1或 123852.doc -45- 200819440 Μ_2)。胺也可包含（例如）：環炫基胺，諸如，經不定取 代之環己基胺及環戊基胺；烧基胺，諸如，異丁基胺，·經 基燒基胺’諸如’ 4_胺基H ;雜環胺，諸如，4_胺基 四虱：喃、4-胺基小B〇c•哌啶。許多經不定取代之烷 彳雜環胺I可商品購得或易於藉由熟習此項技 術者熱知之技術製備。

接著例如藉由 薄層層析及其類 通式（iv)之化合物 發明之目標化合物。 流程II : 萃取、結晶、製備型HPLC 似技術純化產物。 急驟層析、 可進行流程II中所示 之轉化以得到本

在流程II中，R 義。Ra為 、R8及Rs>係如上文所定 123852.doc -46 - 200819440 COR"、CH2CONR8R9、SC^R^sOsNr^。化為烷基、 雜烧基、（雜環m基。Re與心獨立地為H、烷基、環烷 基、烷氧基烷基、羥基烷基或雜環。1與Rf獨立地為Η、 烷基、％烷基或雜環。ζ為雜環。心為C〇Rll、s〇2R"或 s〇2Nr5R8。Rh為烷基或芳基。 步驟F · k或L、NMP、加熱，或丄、NMp、MW，或

NaBH4、爻、MeOH。 步驟G : NaH、£、NMP。 步驟 Η : NaOH、THF。 步驟I : £、BOP、DIPEA、THF。 步驟 J : LAH、THF。 步驟 N : i IBX、DMS0 ; 2 k、NaBH(〇Ac)3、Ac〇h、 DCE 〇 步驟 K : pph3、dIad、卜 PhMe。 步驟 L : i、n2H4、EtOH、加熱。 步驟M : 1. Hen、THF ; 2· k、THF。 當Rx為NH2時，通式（iv)之化合物可如步驟F中所述使用 (例如）諸如乙酸酐之醯化劑k在諸如丨_甲基_2_吡咯咬g同之 極性非質子性溶劑中在介於約室溫與70。(：之間的範圍内之 溫度下進行醯化或磺醯化反應；在相同條件下，可使 用（例如）曱烷磺酸酐作為磺醯化劑L進行磺醯化。或者， (lv)可使用雜芳基鹵化物达(例如，2_氟吡啶）在微波條件下 於諸如1 -曱基-2-吼咯啶酮之極性非質子性溶劑中於高严下 進行芳基化反應。 里 ^3852.0100 -47- 200819440 酿化劑及磺醯化劑^_及L可包含（例如）烷基酸酐、環酸 肝、酿氯及苯甲醯氯、烷基磺酸酐以及烷基磺醯氯及苯甲 醯基磺醯氯。 獲得通式（V)之產物的替代方法為使用（例如）硼氫化鈉及 諸如甲駿之醛t在諸如甲醇之極性質子性溶劑中藉由還原 胺化反應進行，且隨後可使用如上文所述之相同條件使產 物醯化或磺醯化。許多烷基醛、環院基醛及芳基駿t可商 品購得或易於藉由熟習此項技術者熟知之技術製備。 在步驟G中，使用諸如氫化鈉之驗及諸如蛾代甲烧之烧 基化劑£在諸如1 -甲基-2-吡咯啶酮之極性非質子性溶劑中 使通式（v)之胺、醯胺或磺醯胺烷基化。烷基化劑【可包含 烧基齒化物、雜烷基鹵化物及（雜環）烷基鹵化物。 當Rx為COOMe或COOEt時，式（iv)之酯可如步驟η中所 述在諸如四氫呋喃之極性非質子性溶劑中使用諸如氫氧化 鈉之無機鹼的水溶液水解成相應羧酸。隨後羧酸（vi)可如 步驟I中所述在諸如四氫咬喃之極性非質子性溶劑中於諸 如BOP之偶合劑及諸如二異丙基乙胺之鹼存在下與第一胺 或第二胺2_偶合以得到通式（vii)之醯胺。胺可包含（例如） 烷基胺、烷氧基烷基胺、羥基烷基胺、環烷基胺及雜環 當Rx為COOEt或COOMe時，式（iv)之酉旨可如步驟j中所述 在介於約-78°C與約室溫之間的範圍内之溫度下在諸如thf 之極性非質子性溶劑中藉由用氫化鋰鋁處理而還原為相應 醇。通式（ix)之醇可在諸如DMSO之極性非質子性溶劑中 123852.doc -48- 200819440 藉由用諸如鄰碘醯基苯曱酸之氧化劑處理而氧化為相應 酸。隨後以此方式獲得之醛可在諸如丨，2_二氯乙燒之非極 性溶劑中於三乙醯氧基硼氫化鈉及冰乙酸存在下與諸如嗎 啉之第一胺或第二胺匕進行還原胺化反應（步驟N)。胺^^可 包含（例如）烷基胺、環烷基胺及雜環胺。或者，醇（丨^可 如步驟K中所述在諸如曱苯之非極性非質子性溶劑中於三 苯膦及DIAD存在下與諸如鄰苯二甲醯亞胺之醯亞胺i進行 光延（Mitsunobu)反應。亞胺£可包含環亞胺及雜環亞胺。 當z為鄰苯二甲醯亞胺時，通式（viii)之化合物可在高溫下 於諸如乙醇之極性質子性溶劑中用肼處理以得到相應第一 胺，接著該第一胺可如步驟L中所述在諸如三乙胺之鹼存 在下藉由用諸如乙醯氯之醯化劑或磺醯化劑處理而醯化或 磺醯化。醯化劑及磺醯化劑可包括醯基氯及芳基氯、磺醯 氯及苯磺醯氣，該等醯化劑及磺醯化劑可自商品購得或易 於經由一般熟習此項技術者已知之技術來製備。 當Rx為0(CH2)2〇時，縮酮（iv)可在高溫下於諸如四氫呋 喃之極性非質子性溶劑中藉由用11(：1水溶液處理而轉化為 相應酮；以此方式獲得之酮可如步驟M中所述在低溫下於 諸如四氫呋喃之極性非質子性溶劑中與格林納（GHgnard) 反應物k進行加成反應以得到相應第三醇。許多烷基格林 納反應物、環烷基袼林納反應物及芳基袼林納反應物匕可 商品購得或易於藉由一般熟習此項技術者已知之技術製 備。 、 接著可（例如）藉由萃取、結晶、製備型肌c、急驟層 123852.doc -49- 200819440 析、薄層層析及其類似技術純化產物。 效用 本發明化合物為CDK及JNK調節劑，且因而預期其有效 治療各種CDK及JNK介導之病症。例示性jnk介導之病症 包括（但不限於）自體免疫病症、發炎性病症、代謝病症、 神經疾病及癌症。因此，本發明化合物可用於治療該等病 症中之一或多者。在一些實施例中，本發明化合物可用於 治療諸如類風濕性關節炎、哮喘、Π型糖尿病、阿耳滋海

默症、巴金森氏病或中風的JNK介導之病症。例示性cDK 介導之病症包括（但不限於）炎症（例如，良性前列腺肥大、 豕族性腺瘤病、息肉病、多發性神經纖維瘤、動脈粥樣硬 化:肺纖維化、關節炎、牛皮癖、發炎性腸病、移植排斥 感染）、病毒感染（包括（但不限於）疱疹病毒、痘病毒、愛 波7坦-巴爾病毒）、自體免疫疾病（例如，狼瘡、類風濕性 關即炎、牛皮癣、發炎性腸病）、神經退化性病症（包括（但 不限於）阿耳滋海默症）及神經退化性疾病（例如，巴金森氏 病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮 及腦部變性）。 投藥及醫藥組合物 本發明包括包含至少一種本發明化合物或其個別異構 體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥學上可接受 之：或溶劑合物，與至少一種醫藥學上可接受之載劑，及 視=之其他治療性及/或預防性成份之醫藥組合物。 :又而D纟發明化合物將藉由對於起類似效用之藥劑 123852.doc -50- 200819440 量範圍、甬t ^ ^式中的任一者以治療有效量投予。適當劊 Μ 吊為每天！·5()ί)吨，較佳為每天1侧mg，且最 :、母天K3G mg，其視諸如以下之諸多因素而定··待治 療之疾病的嚴曹鞋疮 ^ X叉彳欢者之年齡及相關健康狀況、所 己物之效能、投藥途徑及形式、投藥所針對之適應症 關執業醫師之偏好及經驗。一般熟習治療該等疾病之

t者將無需過多實驗且依靠個人知識及本申請案之揭示 内谷即能夠禮定用於4主A 曰 ；、疋疾病的本發明化合物之治療有效 量° 本毛明化合物可以包括適於經口（包括頰及舌下）、直 ^局邛肺、陰道或非經腸（包括肌肉内、動脈 内、勒内、皮下及靜脈内）投予之彼等醫藥調配W㈣ 醫藥調配物开以或以適於藉由吸入或吹入投予之形式浐 予。較佳投藥方式-般為使用可根據病痛程度調節的^ 曰給藥方案之經口投藥方式。 可將本發明化合物與一或多種習知佐劑、載劑或稀釋劑 放入醫藥組合物及單位劑量之形式中。醫藥組合物及單位 劑型可包含成習知比例之習知成份’具有或不具有其他活 ，化合物或成份’且單位劑型可含有與欲採用之預：日劑 量範圍相對應的任何有效適當量之活性成份。醫藥组合物 可以用於口服之固體(諸如’錠劑或填充膠囊、二、 散劑、持續釋放調配物）或液體（諸如，溶液、懸浮液二乳 液、酏劑或填充膠囊）形式或以用於直腸或陰道投予之= 劑形式；或以供非經腸使用之無菌可注射溶液形式採用。 123852.doc -51 - 200819440 因此> 每k劑含有約一⑴毫克活性成份或更廣泛而言約 〇.01宅克至約—百（⑽）毫克活性成份之調配物為典型之通 當單位劑型。 本么明化合物可調配為各種經口投予劑型。醫藥組合物 及劑型T包含作為活性組份的本發明π合物或其醫藥學上 可接又之鹽。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固 體形式製劑包括散劑、旋劑、丸劑、膠囊、扇囊劑、拾劑 及可f散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋 剤、调味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 ^紅劑朋解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑一般 為、、、田物狀固體，其與細粉狀活性組份形成混合物。在！定劑 活性組份一般與具有必要結合能力之載劑以適當比例 此合’且壓緊成所要形狀及大小。散劑及旋劑較佳含有約 百分之一⑽）至約百分之七十（7〇%)的活性化合物。適者 載劑包括（但不限於）碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石粉、糖、^ 糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、黃箸膠、甲基纖維素、_ 甲基纖維素納、抵、皮赴罐 低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語，，制 劑”意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封材料的調= 物’從而提供活性組份(與或不與載劑一起)為與其締合之 載劑所圍繞的膠囊。同樣包括扁囊劑及口含劑。錠劑 片！膠*丸劑、爲囊劑及口含劑可呈適於經口投

體形式。 U 適於經口投予之其他形式包括包含乳液、糖漿、酏劑、 水洛液、水性懸浮液在内之液體形式製劑，或意欲在臨用 123852.doc -52- 200819440

月轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中 (例如’在丙二醇水溶液中）製備或可含有乳化劑，例如， 印碟脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉 由將活性組份溶解於水中且添加適當著色劑、香料、穩定 劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由用黏性材料（諸 如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、緩甲基纖維素納 及其他熟知懸浮劑）將細粉狀活性組份分散於水中來製 備。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液且除活性組份 之外亦可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人工及天 然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 本發明化合物可經調配以用於非經腸投予（例如，藉由 庄射，例如，快速注射或連續輸注）且可與所添加之防腐 劑一起以單位劑型提供於安瓿、預填充之注射器、小容量 輸注或多劑量容器中。組合物可採用諸如油性或水性媒劑 中之懸浮液、溶液或乳液（例如，水性聚乙二醇中之溶液^ 的形式。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例 匕括丙一 s予、聚乙二醇、植物油（例如，橄欖油）及可注射 有機自曰（例如，油酸乙酯），且可含有調配劑，諸如，防腐 d、濕潤齊卜乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或 者/舌性成份可以藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液= ，獲件之物末形式存在以在使用前用適當媒劑（例如，益 菌、無熱原質之水）形成溶液。 …、 本發明化合物可調配為軟膏、乳膏或洗劑， 皮貼片以用於戶;主 為、、、工 局礼予表皮。軟膏及乳膏可(例如)用水性 123852.doc -53 - 200819440 或油性基添加適當增稠劑及/或膠凝劑 疋4凋配。洗劑可用水 性或油性基調配，且一般而言將亦含 为一或多種乳化劑、 穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於在 局部投予的調配物包括：包含在調味 土（通㊉為蔗糖及阿 拉伯膠或黃蓍膠）中之活性劑的口含 ☆ y，包含在惰性基（諸 如’明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠 十丨^ ^ A ^ J τ之活性成份的片 w ’·及包含在適當液體載劑中之活性成份的漱口水。 Γ ί 本發明化合物可_配讀_式心。首先將低溶點 敗（堵如’脂肪酸甘油s旨之混合物或可可脂他融，且將活 性組份（例如）藉由攪拌均勻分散。 牧考將烙融均勻之混合 物倒入適宜大小之模中，使其冷卻，且固化。 ^發明化合物可經調配以用於經陰道心。除活性成份 之外亦含有诸如載劑之陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠劑、 糊劑、泡沐劑或喷霧劑在此項技術中已知為適當的。 “本發明化合物可經調配以用於經鼻投予。溶液或懸浮液 糟由習知方法（例如）用滴f、吸管或噴霧直接施用於鼻 腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管 之後種狀況下，丨士 ί山_ 土 m & 此了由心者投予預定之適當體積的溶液或 冗洋液來達成。在暗靈 ^ 在贺務之狀況下，此可（例如）藉助於計量 務化贺霧果來達成。 ^明，合物可經調配以用於特定至呼吸道中且包括鼻 霧劑投予。化合物將一般具有(例如)約五(5)微 々士' 下之小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中已知 之方法（例如, 错由微粉化）來獲得。活性成份以具有諸如 123852.doc -54- 200819440 氯氟碳化物（CFC)(例如，二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷或二 氣四氟乙烧）或二氧化碳或其他適當氣體之適當推進劑的 加壓包裝形式提供。氣霧劑可亦適當地含有諸如卵磷脂之 界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成份 可以乾知开》式提供，例如化合物於諸如乳糖、殺粉、澱粉 ,-物（諸如每丙基甲基纖維素）及聚乙稀σ比嘻咬酮（pvp)之 I田知末基中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形成凝 ▲知末°且a物可以單位劑型存在（例如）於（例如）明膠或 二包匕衣之膠展或藥筒巾，粉末可自膠囊或藥筒藉由吸入 器投予。 右需要’可用適於持續或控制釋放投予活性成份之腸溶 =製備调配物。舉例而言，本發明化合物可調配於經皮或 皮下藥物傳遞裝置令。當必需持續釋放 :治Γ案之順應性至關重要時，該等傳遞系統二： 支^^專遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著性固體 十二以* :關庄之化合物亦可與(例如)氮蝌心㈣穴1- 二=:雜環庚_2·酮)之穿透增強劑組合。持續釋放傳 避糸、、先猎由手術或注射皮下式 物將务人仏i 八具皮下層。真皮下植入 、口物囊封於脂溶性膜（例如，聚矽AX 4 % 降解聚合物(例如，聚乳酸)中。i夕娜)或生物可 醫藥製劑較佳為單位劑型。 有適當量活…… 劑型中，製劑再分成含 該包穿人有雜“的早位劑量。單位劑型可為包裝製劑， 、3有離散量之製劑，諸如包 安瓶中之粉末。此外，單位_、=、夥囊及小瓶或 马膠囊、錠劑、扁囊劑 123852.doc -55- 200819440 或口含劑本身，或其可為適當數目之該等呈包裝形式之任 意劑型。 其他適當醫藥载劑及其調配物係說明於…

Science and Practice of Pharmacy 1995，Έ w Μ讯·ιη編，

Mack Publishing Company，第 19 版，Easton，pennsylvania 中。以下說明含有本發明化合物之典型醫藥調配物。 本發明化合物可與以下各者組合使用（組合或按順序投 予）·已知抗癌治療法，諸如放射線療法；或細胞生長抑 制劑或細胞毋性劑，諸如（但不限於）DNA相互作用劑（諸如 順翻（cisplatin)或阿黴素（d〇xorubicin))、拓撲異構酶η抑制 劑（諸如依託泊苷（etoposide))、拓撲異構酶〗抑制劑（諸如 CPT-11或拓朴替康（topotecan》、微管蛋白相互作用劑（諸 如太平洋紫杉醇（paclitaxel)、多西他賽（docetaxel)或埃博 黴素（epothilone))、荷爾蒙劑（諸如他莫西芬（tam〇xifen))、 胸苷酸合成酶抑制劑（諸如5-氟尿嘧啶）及抗代謝物（諸如甲 胺喋呤（methotrexate))。式I化合物亦可用於組合p5 3轉錄 活性之調節劑。 若調配成固定劑量時，則上述組合產物包括在上文所述 之劑量範圍内之本發明化合物及在其認可劑量範圍内之另 一種醫藥活性劑或治療法。舉例而言，已發現早期cdkl抑 制劑奥羅莫辛（olomucine)與熟知細胞毒性劑在誘導細胞凋 亡方面具有協同作用。（J· Ce// (1995) 108:2897· 904)。當不適合同時投藥或組合投藥時，式j化合物亦可與 已知抗癌劑或細胞毒性劑按順序投予。本發明在投藥順序 123852.doc -56- 200819440 方面不受限制：式1化合物可在投予已知抗癌劑或細胞毒 !·生d之岫或之後投予。舉例而言，抑制劑黃酮吡醇 (Havopiridd)之細胞毒素活性受抗癌劑之投予順序影響。 {Cancer Res (1997) 57:3375) 〇 本發明化合物之藥理學特性可由許多種藥理學檢定確 認。隨後例示之藥理學檢定已用本發明化合物及其鹽進 打。本發明化合物呈現具有小於1〇 _之1(^〇值及幻值的 cdk4/週期素D活性。另外，在人類結腸腫瘤細胞株 HCT116中測試本發明之一些化合物的抗增殖效能，其中 自MTT檢定報導之IC9〇值小於30 μΜ，較佳小於5 μΜ。 對熟習此項技術者而言，在研究本發明之以下不意欲具 有限制性之實例後，本發明之其他目標、優勢及新穎特徵 將變得顯而易見。 實例 縮寫清單 ΒΟΡ 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二曱胺基）鱗 DCE 1，2_二氣乙烷 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DMSO 二甲亞砜

EtOAc 乙酸乙酯 LAH 氫化鲤鋁 123852.doc -57- 200819440 IBX 鄰峨醯基苯曱酸 m-CPBA 3 -氯過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MsCl 曱燒續醯氯 MW 微波 NCS 氣丁二醯亞胺 NMP 甲基-2-吼略咬酉同 RT 室溫 STABH 三乙酸氧基硼氫化鈉 TEA 二乙胺 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 例 1 : 2,4,5- 二氣-嘧啶之合成 根據流程A中所示之方法進行2,4,5_三 氯-嘧啶之合成 〇

CI P0CI3 〇

流程A 將5-乳尿㈣（4.5 g, 3()·82 _Gl)溶解於氧氯化麟（⑽ mL)中’且添加i氯化鱗〇92 g，92 46 在回流下 將反應混合物隔夜加熱；接著將其冷卻至室溫，且在減壓 下使/合d瘵發。將殘餘物冷卻至〇它，且小心添加冰片。 將所得此5物授拌丨〇分鐘；然後使其在水與dcm之間分 溶將有枝相分離，且用水洗務3次。將水層組合，且用 123852.doc •58- 200819440 DCM萃取兩次。將組合之有機萃取物經NazSCU乾燥，過 濾，且在減壓下蒸發以得到未經進一步純化的6 g(95%產 率）呈黃色油狀之2,4,5-三氯-嘧啶。 實例2: 1-(2,5-二氯- π密σ定-4-基）-1好-苯并三嗤之合成 根據流程Β中所示之方法進行1-(2,5-二氯-嘧啶_4-基）-1//-苯并三唑之合成。

流程Β 在〇°C、氮氣氣氛下，將苯并三唑（2.14 g，18.03 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液緩慢添加至NaH(礦物油中之60〇/〇， 0.850 g，21_3 mmol)於 DMF(20 mL)中之溶液中。在〇。〇下 攪拌反應混合物15分鐘；接著在〇。(：下緩慢添加2,4,5-三氣 嘧啶（3 g，16.39 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液。在隔夜攪 摔下使反應&合物達到室溫。在減壓下使溶劑蒸發；將殘 餘物用EtOAc溶解，且用水洗滌3次。將水層組合，且用 EtOAc萃取3次。將組合之有機萃取物經Na2S〇4乾燥，過 濾，且在減壓下蒸發以得到粗油狀物。經由急驟層析（庚 烷/EtOAc，8/2)純化該物質以得到15 g(34%產率）•二 氣-u密σ定-4-基）-1 苯并三唾。 使用適當氣唯σ定類似地製備以下化合物： 1-(2-氯-嘧咬-4-基）-1仏笨并三唆； 123852.doc -59- 200819440 氣-5-氟-嘧啶-4-基）-1仏苯并三唑；及 1-(2-氣-5-甲基-嘧啶-4-基）_1仏笨并三唑。 實例3 · 1-(2-甲烧續醯基-嘴咬-4-基）_1好_苯并三吐之合成 根據流程C中所示之方法進行•甲烷磺醯基-嘧啶_4_ 基）-1 i/-本弁三a坐之合成。

步驟1 ，h3c、

Cl苯并三唑 NaH

流程C 步驟1 : 1-(2-甲基硫烧基-喊咬-4-基）-；[//_苯并三嗤之合成 將氫化鋼分散液（10.0 g，250 mmol，60%於礦物油中）及 200 mL DMF裝入1 L圓底燒瓶中，且用冰浴冷卻所得漿 液。經10_12分鐘時段逐份添加苯并三唑（18 02 g，ι51 mmol)。授拌反應混合物1〇分鐘以使氣體逸出消退；接著 移除冰浴’且添加4-氣-2-甲硫基♦ σ定（24.07 g，150 ( mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌丨5分鐘，然後置於 90°C油浴中1.5小時。關閉加熱浴，且在隔夜擾拌下使反鹿 混合物緩慢冷卻。接著將反應混合物倒入500 mL水中，且 檀拌20分鐘，並然後過濾。將收集之固體用3份水及3份己 烷/EtOAc(10:l至5:1)之混合物洗滌，接著乾燥以得到呈灰 白色固體狀之1-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）_1H-苯并三。坐 (27.05 g，74%產率），mp=180.5_181.7°C ; MS=244 (M+H)+。 步驟2 : 1-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基）-1Η-苯并三嗤之合成 123852.doc -60- 200819440 將1-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4_基卜丨仏苯并三唑（27〇5 g， 111 mmol)溶解/懸浮於2 L圓底燒瓶中之6〇〇 CHCi3中。 用冰浴冷卻混合物，且逐份緩慢添加m_cpBA(58〇3 g， 25 9 mmol，約77%) ’同時將反應溫度維持在15。〇以下。將 反應混合物緩慢溫至室溫，且攪拌16小時，接著回流 時。將其冷卻，且用硫代硫酸鈉水溶液處理；將有機層分 離，且用3份碳酸氫鈉水溶液洗滌。接著將其經硫酸鈉乾 爍，過濾且在減壓下濃縮直至形成懸浮液，將懸浮液過濾 且乾燥以得到呈白色固體狀之“孓甲烷磺醯基-嘧啶_4_ 基笨并二唑（20.78 g，68%產率），mp=201.8-202.5°C ; M S=2 7 6 (M+Η) + 〇 實例4 :尽嘧啶-2-基-環己烷-反]，4_二胺之合成 根據流私D中所示之方法進行[嘧啶_2_基—環己烷-反_ 1，4-二胺之合成。

流程D 將 2-氣’咬（3.14 g5 45 mm〇i)於二噁烷/MeOH(40 mL/40 mL)中之溶液緩慢添加至反」，‘二胺基環己烷（1〇1〇 g，88 mmol)於二嗔烧/Me〇H(40 mL/40 mL)中之9CTC溶液中。將 反應混合物回流隔夜，接著冷卻，且過濾形成之懸浮液。 將濾液在減壓下濃縮以形成另一懸浮液，再將該懸浮液過 123852.doc -61 - 200819440 濾。將收集之液體在Et0Ac與NaHC〇3水溶液之間分溶。產 物留在水層中，且用3份Cj^d2萃取，經Najh乾燥，且 過濾；在減壓下使溶劑蒸發。將粗殘餘物自己烷 /CI^CIW 1/1)中再結晶，且乾燥以得到呈灰白色固體狀之 尽H2-基-環己烷―反]，‘二胺（1·2〇 g，14%產率）， mp=126.9-128.4t： ; MS = 193 (M+H)+。 實例5 :胺之合成

根據流程E中所示之方法進行各種胺之合成。

ch3 步驟1 Hf、/0、步驟2 --/X -- MsCl.TEA, 〇/ 〇 I RR'NH 〇〇C BOC Κ2〇03

步驟3 BOC HCI

流程E 步驟1:甲烷磺酸（S)-2-第三丁氧羰基胺基_丙酯之合成 在氮氣氣氛下將2-(S)-Boc-胺基-丙醇（i〇g，57i mmQl， 1·00當量）溶解於DCM(200 mL)中；且在室温下添加三乙胺 (7·49 g，1〇·32 mL，74.2 mmoh 1.30當量）。將反應混合

物冷卻至〇C，且在乳氣氣氣下添加甲續醢氣（7.39 g，499 mL，64·5 mmol，1.13當量）。將所得混合物在yc下攪拌3 小時，接著用H2〇(100 mL)洗滌3次，將水相組合，且用 DCM(50 mL)萃取3次。將有機萃取物組合，經Na2S〇4乾 燥，過濾，且蒸發以得到呈白色固體狀之甲烷磺酸（s)_2_ 第三丁氧基羰基胺基·丙酯（14.17 g，98%產率）。4 NMr (400 MHz, CDC13) δ ppm 4.56-4.70 (1 H，m)，4.17-4.27 (1 H，m)，4·1〇-4·17 (1 H，m)，3.89-4.02 (1 H, m)，2.97-3.05 (3 H，m)，1.38-1.47 (9 H, m)，1.22 (3 H，d，J=6.85 Hz)。 123852.doc -62- 200819440 使用2-(i〇-b〇c-2-胺基-丙醇作為起始物質以相同方式製 備甲烷石黃酸（R)-2-第三丁氧羰基胺基-丙酯（白色固體）（產量 = 14.09 g，97%產率）；4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 4.55-4.67 (1 Η，m)，4·17-4·27 (1 Η，m)，4·η_4·17 (1 η，m)， 3·90·4·02 (1 Η，m)，3·02 (3 Η，s)，1·43 (9 Η，s)，1·22 (3 Η， d，J=6.85 Ηζ)。 步驟2 :胺Α之合成 在氮氣氣氣下將甲烧磺酸（S)-2-第三丁氧幾基胺基-丙酉旨 (1.00 g，3.94 mmol，1當量）溶解 kDMF(16 mL)中，且接 著在室溫下添加K2C03 (1.09 g，7.89 mmol，2當量）及式 RR’NH之適當胺（3·95 mmol，1當量）。在9〇t：下攪拌反應 混合物1小時。將所得混合物濃縮以得到粗固體，將該固 體用1:1 iPrOH/CHCl3混合物溶解，用h20(1〇 mL)洗務兩 次。將水相組合，用1:1 iPr〇H/CHCl3混合物（20 mL)萃取3 次。將有機萃取物組合，經NazSO4乾燥，過濾，且蒸發以 得到粗所要胺。 用（S)-及（i?)-bOC胺基曱磺酸酯衍生物及以下胺進行類似 反應以獲得相應產物：丁二醯亞胺；2-吡咯啶酮；5，5_二 甲基噁唑啶-2,4-二酮；5-曱基_1H-四唑；1，2,3_三唾； 1，2,4-三嗤；曱基_4_咪唑甲酸酯；及甲基-I]，弘三唑甲 酸酉旨。 進行粗混合物之1H NMR。該等boc胺基衍生物在未經純 化之情況下用於下一步。 步驟3 ··胺B之合成 123852.doc -63 - 200819440 1當量）溶解於4 N 室溫下攪拌反應混 維’得到粗固體， 下一步。 將（iS^-boc-胺基衍生物 a(3.5 mmol， HC1於1，4·二噁烷（5 mL)中之溶液中。在 合物1 8小時。將反應混合物在減壓下濃 該固體在未經進一步純化之情況下用於 使用該程序製備以下胺： 3-((R)-2-胺基-丙基）-5,5-二甲基·嚼唑一 〇 ^ 之疋-2，心二酮； l-((R)-2-胺基-丙基）-吼 p各 σ定- 2,5-二 _ ;

(R)_ 1-甲基-2-[1，2,3]三峻-2-基-乙胺； (R) -l-曱基-2-[1，2,4]三嗤-1_基_乙胺； l-((S)-2-胺基-丙基）-π比略 α定-2,5-二 ig ; (S) _l-甲基-2-[l，2,3]三唑·2-基-乙胺； (S)-l-曱基-2-[1，2,4]三唾-1-基-乙胺；及 (R)-1-甲基-2-(5-曱基-四嗤-1-基）_乙胺。 實例6 : (4_苯并三吐小基·5·氣“密啶|基）_環己基，之合成 根據流程F中所示之方法進行（4_苯并三唑基^-氯·嘧 咬-2-基）_壞己基-胺之合成。

流程F 在室溫、氮氣氣氛下，將環己胺（〇·2ΐ mL，1.88 mmol)逐 份添加至l-(2,5 -二氣-嘧啶-4-基）-1//-苯并三唑（25〇 mg 0.94 mmol)於THF(3 0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得 123852.doc -64- 200819440 無色溶液4小時。接著添加ΤΕΑ(2.82 mmol)且在室溫下隔 夜授拌反應混合物。使混合物在水（50 mL)與EtOAc(50 mL)之間分溶。將有機層分離，用水（50 mL)洗滌兩次，且 用鹽水（50 mL)洗滌一次，接著經Na2S〇4乾燥，過濾，且 在減壓下蒸發以得到灰白色固體。經由急驟層析（甲苯 /EtOAc，98/2)純化粗物質以得到162 mg(53%產率）呈灰白 色固體狀之（4-苯并三唑-1-基-5-氣-嘧啶-2-基）-環己基_ 胺。MS: 329.14 (M+l)+，301.14 ((M+l)+-28)。 使用類似程序以及適當胺及哺唆衍生物製備以下化合 物： 反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧。定-2-基胺基）-環己燒腈；MS: 320.15 (M+l) +，292.18 ((M+l)、28); (4 -苯并三。坐-1-基-5-甲基-ϋ密咬-2 -基）-環己基-胺；MS: 309.23 (M+l)+，281.24 ((M+l)、28); (4-苯并三唑-1·基-5-氟-嘧啶-2-基）-環己基-胺；MS: 313.17 (M+l) + , 285.21 ((M+l)+-28)； 3-[(R)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基丙基]-5,5-二 甲基-噁唑啶-2,4-二酮；MS: 381.94 (M+1)，353.98 ((M+1)-28)； l-[(R)-2-(4-苯并三峻-1-基- η密唆-2-基胺基）-丙基]比洛 啶-2,5-二酮；MS: 35 1.96 (Μ+1)，324.01 ((M+l)-28); (4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-((R)-l -甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-乙基）-胺；MS: 321.99 (Μ+1)，293.98 ((M+l)-28); (4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2·基）-((R)-l -甲基-2_[1，2,4]三唑- 123852.doc -65- 200819440 1麵基-乙基）-胺；MS: 321.99 (M+l)，293.98 ((M+1)-28); l-[(S)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-丙基]-吼咯 啶-2,5-二酮；MS: 35 1.96 (M+l)，324.1 ((M+l)-28); (4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基H(S)-1-甲基-2-[1，2,3]三唑_ 2-基·乙基）-胺；MS: 321.99 (Μ+1)，293·98 ((M+l)-28); (4-苯并三唑-1·基-嘧啶-2-基）-[(R)-l·曱基-2-(5-甲基-四 唑-1-基）-乙基]-胺；MS: 337.16 (Μ+1)+，309·13 ((M+1)' 28);及 (4_苯并三唑-1-基·嘧啶-2-基）-((S)-l -甲基-2-[l，2,4]三唑_ 1-基-乙基）-胺；MS: 322.17 (M+1)，294.15 ((M+1)-28)。 實例7 :反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己醇之 合成 根據流程G中所示之方法進行反-4-(4-苯并三吐-1-基-口密 °定-2-基胺基）-環己醇之合成。

流程G 將反-4-胺基環己烧（3·ιι g，27 mmol)添加至1-(2-甲烧石黃 酿基-嘧啶_4-基）-iH-苯并三唑（1.59 g，6 mmol)於15 mL NMP中之溶液中，且在120°C下攪拌所得混合物2小時。接 著將其冷卻，倒入1〇〇 mL水中，攪拌，且使其靜置隔夜。 過濾所得懸浮液，將收集之固體用水洗滌，且用CH2C12溶 123852.doc -66- 200819440 解；在減壓下移除溶劑。將形成之固體殘餘物用EtOAc溶 解’過濾且乾燥以得到呈白色固體狀之反-4-(4-苯并三唾-1-基-嘧啶-2-基胺基）_環己醇（910 mg，51%產率）， mp=224.8-228.rc ; MS = 311 (M+H)+。 使用類似程序及適當胺製備以下化合物： 順-4-(4_苯弁三。坐-1-基-σ密σ定-2-基胺基）-環己醇（白色固 體）；mp=220.0-221.0°C ; MS = 311 (Μ+Η)+ ; 反-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己醇（白色結 晶固體）；mp=166.9-169.3〇C ; MS = 311 (M+H)+ ; 〔7足苯并三嗤-1-基哺唆-2-基胺基）-環戊醇（白 色固體）；mp=194.5-196.5°C ; MS=297 (M+H)+ ; 35>3-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環戊醇（白 色固體）；mp=194.1-195.9t： ; MS=297 (M+H)+ ; (4 -苯并三唾-1-基-0密咬-2 -基）-(4 -乙基-環己基）-胺（白色 固體）；1^二191.2-191.71：;]^8 = 323 (]^+11)+; (4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）_哌啶·4-基-胺（白色固體， 自使用4-胺基-1-哌啶甲酸第三丁酯獲得之4-(4-苯并三唑_ 1·基-嘧啶-2_基胺基）-哌啶_1_甲酸第三丁酯的胺基甲酸第 三丁酯標準去保護獲得）；mp=230.1-233.9°C ; MS=296 (M+H)+ ； (4 -苯并三唑-1-基-嘧啶基）·（4-甲基-環己基）·胺（白色 固體）；mp=192.5-196.0°C ; MS = 309 (M+H)+ ; (4-苯并三嗤-1-基-嘧咬-2-基）-(反-4-甲氧基-環己基）-胺 (白色固體）（4-甲氧基-環己胺係如/· 6>rg. C/2em· (1985) 123852.doc -67- 200819440 50:1160中所述自4-甲氧基-環己類j肪獲得，4_甲氧基_環己 酮肟係如J. Μ以· C/zem· (1977) 20:289中所述自4_甲氧基- 環己酮獲得，4·甲氧基-環己酮係如汄从以. 32:355中所述自4-曱氧基-環己醇獲得）；mp=184 〇· 186.9°C ； MS=325 (M+H)+ ； 7V-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-N，-嘧啶-2-基-環己烷_ 反_1，4_二胺（白色固體）（如製備4中所述製備沁嘧啶_2•基_環 己烧-反-1，4-二胺）；mp = 286.0-286.4t： ； MS = 388 (M+H)+ ;

TV-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-N,-嘧啶-2-基-環己烷-反-1，4-二胺雙-甲烷石黃酸鹽，其係藉由將過量甲烷磺酸添 加至7V-(4 -苯并三嗤-1 -基- π密咬_2_基）-Ν’-哺咬-2-基-環己烧-反-1，4-二胺雙-甲烷（150 mg)於 100 mL CH2C12及大約 20 mL

MeOH中之溶液中製備。將所得混合物濃縮，且自 CH2Cl2/EtOAc中再結晶。將固體過濾且乾燥以得到呈白色 固體狀之甲烷磺酸鹽（214 mg，95%產率）；11113=282.6-288.9〇C，· MS=388 (M+H)+。 類似地製備以下化合物之甲烷磺酸鹽： (4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸- 8-基）-胺（白色固體）；mp = 207.9-209.0°C ; MS = 353 (M+H)+ ; (4 -本弁二σ坐-1_基密咬-2-基）-(四氮-派喃-4-基）-胺（白色 細針狀結晶）；mp=202.0-202.4〇C ; MS=297 (M+H)+ ;及 (4-苯并三唑-丨-基-嘧啶-2-基）-(i，l-二側氧基-六氫 硫代哌喃-4-基）-胺（白色粉末）；mp=268.5-270.2°C ; 123852.doc • 68- 200819440 MS = 345 (M+H)、 實例8 : (4-苯并三唑-l-基-嘧啶_2_基環己基-胺之合成 根據流程Η中所示之方法進行苯并三唑-丨_基-嘧啶 基）-環己基-胺之合成。

f 流程Η 將氯丁二醯胺（250 mg，1.9 mmol)及〇·5 mL水添加至卜 (2-甲基硫烧基-嘧啶-4-基）-lH-苯并三唑（376 mg，1.5 mmol)於4 mL NMP中之溶液中。將混合物置於13〇。〇下之 油浴中5-10分鐘，接著添加環己胺（45〇111§，5111111〇1)，且 在1 30 C下之油浴中攪拌反應混合物3〇分鐘。將冷卻之反 應混合物在水（40 mL)與EtOAc(40 mL)之間分溶。將有機

層分離，且用水（40 mL)洗滌兩次，接著經Na2S〇4乾燥， 過濾，且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物藉由急驟層析純 化且自CHAh/EtOAc中再結晶以得到呈白色短針狀結晶固 體之（4-苯并三唑-：1_基_嘧啶_2-基）_環己基-胺㈡” mg 56%產率）。mP=202.0-204.0°C ; MS=295 (M+H)+。 實例9··⑽，導[2·(4_苯并三嗤」备喷咬_2_基胺基）·環 己基]-甲醇之合成 根據流程I中所示之方法進行2i?H2_(4_笨并三唑_丄 基-嘴咬-2-基胺基）_環己基]-甲醇之合成。 123852.doc •69- 200819440

流程i 步驟1 :順-〈7 乂 27?>2_(心苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己烷甲酸乙酯之合成 將（15，27〇-順-2-胺基-1-環己烷甲酸乙酯氫溴酸鹽（〇 41 g，1.62 mmol)及三乙胺（〇_3〇 mL，2.16 mmol)添加至 1-(2-曱 烷磺醯基-嘧啶-4_基）—1Η-苯并三唑（0.30 g，1·〇9 mmol)於2 mL NMP中之溶液中。在i2〇°C下攪拌反應混合物45分鐘， 且接著倒入50 mL乙酸乙酯中。將有機層分離，用水洗 滌，經NazSCU乾燥，且過濾；在減壓下使溶劑蒸發。用甲 醇及二氣曱烷之溶液濕磨粗殘餘物；接著將其過濾且乾燥 以得到呈灰白色固體狀之順苯并三唑_丨-基_ 嘧啶-2-基胺基）-環己烷甲酸乙酯（〇·22 g，55%產率）； mp=106_3-107.9〇C ; MS = 367 (M+H)+。 步驟2 · (7& 苯并三吐-1-基-π密。定_2_基胺基）_環 己基]-甲醇之合成 將 IL 化鐘铭（1·0 Μ 於 THF 中，0.52 mL，0.52 mmol)逐滴 添加至順-(15，2i?)-2-(4-苯并三嗤-1-基咬_2_基胺基）_環 己烷甲酸乙酯（0.19 g，0.52 mmol)於5 mL THF中之-78 °C溶 123852.doc -70- 200819440 液中。攪拌反應混合物2小時，接著經1〇分鐘之時段溫至 室溫。標準 Fieser 處理（1:1:3 HA，15% Na〇H，酿使 反應混合物在室溫下攪拌約18小時。添加乙酸乙酿，且過 遽混合物。在減壓下濃縮濾'液，且將粗殘餘物溶：於氣： 中，、經由石夕藻土塾過濾，在減壓下濃縮，且乾燥以得到呈 白色固體狀之似⑽-[2·(4-苯并三唾小基基胺 基）-環己基]•曱醇（G.04 g，24%產率）；mp=2Q6 代； MS=325 (M+H)+ 〇 使用適當胺基酯以類似方式製備反-[4_(4_笨并三唑 基-嘧啶_2_基胺基）-環己基]_甲醇；Ms: WU9⑽+^十, 297.17 ((M+l)+-28)。 ’ 實例ίο :沁（4-苯并三唑-丨-基-嘧啶_2_基）_環己烷-反-丨，4-二 胺之合成 2-基）-環己烧-反-1，4-二胺之合成 根據流程J中所示之方法進行;V_(4_苯并三唑_丨_基_嘧啶-

H?C、人人〆N、 3 S广 N 八 If、N 〇〇 .

NHn

115°C NH0

HN N N

NH,

N

流程J 經由加料漏斗將1 -(2-甲烧磺醯基_。密^定_心基）_ i h_笨并二 唑（1〇·〇7 g，37 mmol)於80 mL NMP中之溫溶液經10分鐘時 段逐滴添加至反-1，4-二胺基環己烷（25·58 g，224 mm〇1)於 123852.doc -71 - 200819440 H)0 mLNMP中之115r溶液中。在U5_U(rc下之油浴中搜 拌反應混合物1.5小時；接著將其緩慢冷卻至室溫，隔 仪。將反應混合物倒入3〇〇 mL水中且攪拌4小時；接著將 其用㈣㈣彻mL)萃取兩次。將組合之有機萃取物用水 洗滌一次（產物為水溶性的），經Na2S04乾燥，且過濾。在 減壓下使溶劑蒸發直至產物開始結晶析出。將固體過濾， 用EtOAc/己烷洗滌且乾燥以得到第一批標題化合物。以類 似方式自母液獲得另外批料以得到共6·47 g(57%產率）呈灰 白色固體狀之#-(4·苯并三唑“备嘧啶_2_基)_環己烷_反_ 1，4-二胺；叫=223.5-227.8。(： ； MS=310(M+H)+。 實例11 : ’[反-4-(4-苯并三唑-基胺基)_環己 基]_乙醯胺之合成 根據流程Κ中所示之方法進行沁[反_4_(4_苯并三唑_1•基 嘴啶-2-基胺基）-環己基]_乙醯胺之合成。

Ac20 νη2

NH h3cy 〇 流程κ 將乙酸酐（0.13 mL，1.3 8 mmol)添加至#-(4-苯并三唑_基_ 嘧啶-2-基)-環己烷_反」，二胺(〇22 g，〇71贿。1)於 mL NMP中之懸浮液中。授拌反應物1小時。將乙酸乙顆添 加至懸浮液中，且擾拌所得混合物1G分鐘。將沈殿物過 123852.doc -72- 200819440 濾’用二氣甲烷濕磨，且乾燥以得到呈白色固體狀之， [反-4-(4-苯并三唑-丨—基-嘧啶_2_基胺基）·環己基卜乙醯胺 (0·18 g，74%產率）；mp=286.6-287.6°C ; MS=352 (M+H)+。 使用適當醯化劑類似地製備以下化合物： [反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-乙醯 胺甲磺酸鹽（白色固體）；mp = 202.2-206.6t： ; MS = 352 (M+H)+ ; [反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶_2_基胺基）-環己基]-曱烷 確酿胺（白色固體）；mp=279.2-280.0°C ; MS = 388 (M+H)+ ; 甲烧磺酸（4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-(4-曱烷磺醯基胺 基-環己基）-銨（白色固體，161 mg，90%產率）；11^=252.3-256.6°C ； MS = 388 (M+H)+ ； [反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶基胺基）-環己基]-丙醯 胺（白色固體）；mp = 293.0-294.3t： ; MS = 366 (M+H)+ ; 乙燒磺酸[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）_環己 基]-酿胺（白色固體）；mp=282.1-287.3°C ; MS=402 (M+H)+ ; 二甲基胺磺酸[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基-胺基）-ϊ展己基]醯胺（白色固體）；mp = 242 〇-244.〇cc ; MS = 417 (m+h)+ ;及 2-[4_(4·苯并三唑-1-基-嘧啶_2_基胺基）_哌啶-^基]—乙醯 胺（灰白色固體）；mp = 247.9-249.3°C ; MS = 353 (Μ+Η)+。 實例12 : TV-[反-4-(4-苯并三唑-丨-基-嘧啶-2-基胺基）-環己 基曱基-乙醯胺之合成 根據流程L中所示之方法進行[反4-(4-苯并三唑-l-基- 123852-d〇c -73 - 200819440 嘧啶-2-基胺基）_環己基卜沁甲基_乙醯胺之合成

流程L -環己烷-反- Γ

步驟1 : (4-苯并三唑_基·嘧啶_2_基）_#,_甲基 1，4-二胺之合成 在室溫、氮氣氣氛下，攪拌沁4_笨并三唑-基_嘧啶_2_ 基）-環己烷·反-Μ_二胺（0·30 g，〇·97匪〇1)、甲醛（〇·5 mL ’ 37%於水中，〇.87 _〇1)及甲醇（5 ‘）之懸浮液4小 夺逐伤"〖、加删氫化納（〇·〇6 g，1 ·59 mmol)且擾拌懸浮液1 小時。添加氫氧化鈉溶液（1 M，1〇 mL)。將反應混合物在 25 C水浴中冷卻，且攪拌3〇分鐘。添加乙酸乙酯（5〇㈤乙）， 且將所得混合物攪拌5分鐘，接著過濾。棄去濾液之有機 層。用EtOAc萃取水層；將有機層分離；經Na2S〇4乾燥且 過濾，在減壓下使溶劑蒸^。藉由急驟管柱層析使用15%

MeOH/CH2Cl2純化粗固 Lv μ ^ T U饈U得到呈固體狀之（4-苯并三唑_ 基-嘧啶-2-基）曱基-璟p卜 土衣己烷-反-1，4-二胺（0.05 g，16%產 率）。MS = 324 (M+H)+。 唉-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己 步驟2 : TV-[反-4-(4 -苯并 基]-7V-甲基-乙醯胺之合成 以與實例11中所述類似之+ 方式自（4·苯并三唾-基密唆_2- 123852.doc '74. 200819440 基）甲基-環己烷-反-1，4-二胺獲得呈灰白色粉末狀之標 題化合物。MS = 366 (M+H)+。 使用甲烷磺醯氯以類似方式製備[反·4-(4-苯并三吐一1· 基-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺（灰白色固 體）；mp=249.9-251.7〇C ; MS=402 (M+H)+。 實例13 :尽（4-苯并三唑_1_基-嘧啶-2-基）-ΛΓ-吡啶-2-基-環 己烷-反-1，4-二胺鹽酸鹽之合成 根據流程Μ中所示之方法進行#-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2·基）-V-吡啶-2-基-環己烷-反-1，4-二胺鹽酸鹽之合成。

νη2

流程Μ 在微波反應裔中於230 C下將#-(4-苯弁三。坐-基密σ定_2· 基）-環己烧-反_1，4_二胺（0.20 g，0.65 mmol)及 2-Ισ比口定 (0.11 mL，1·28 mmol)於 1.5 mL ΝΜΡ 中之溶液加熱 2〇 分 鐘。藉由蒸餾移除NMP。將固體用飽和碳酸氫鈉洗條，用 乙醚濕磨，且藉由製備型TLC純化。藉由添加乙鱗中之 HC1將以此方式獲得之游離驗轉化成相應鹽酸鹽以得到呈 黃色固體狀之標題化合物（0.04 g，16%產率）；mp=：2〇7.〇_ 210.0〇C。MS = 387 (M+H)+。 123852.doc -75- 200819440 實例14 : #-{反-4-[(4-苯并三唑-卜基-嘧啶-2-基）_甲基-胺 基]-環己基甲基-甲烷磺醯胺之合成 根據流程N中所示之方法進行#_{反[(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-甲基-胺基]-環己基卜’曱基-甲烷磺醯胺之 合成。

流程N 將過量NaH(礦物油中之分散液）添加至反-4-(4-苯并 三嗤-1-基-嘧咬-2-基胺基）-環己基]-甲烧石黃醯胺（〇. 13 g，0.3 mmol)於4 mL NMP中之溶液中。混合物之顏色立即變成黃 色，且反應呈現輕微放熱；接著將其在室溫下攪拌5 分鐘，然後添加幾滴碘甲烷。黃色褪去，且攪拌反應混合 物15分鐘。接著將其倒入；1〇0 mL水中，且用1〇〇 mL Et〇Ac 萃取。將有機層分離，且用100 mL水洗滌兩次；接著將其 經Na2S〇4乾燥，且過濾。在減壓下使溶劑蒸發，且藉由魚 驟層析（EtOAc/己烷，1:1)純化粗殘餘物。自Et〇Ac/己烷中 再結晶得到呈白色固體狀之標題產物（51 mg，37%產率” mp=203.5-204.0°C ； MS=416 (M+H)+ 〇 -2-基胺基）-環己 實例I5: 1-[反-4_(4_苯并三唑-基-嘧〇定 基]-吡咯啶-2,5-二酮之合成 123852.doc -76- 200819440

流程ο

(0.26 g，0.8 mmol)及丁 一 酸酐（〇·〇9 g，〇·9 mmol)於 2 mL NMP中之溶液置於反應管中，密封，接著加熱至6〇_ 65 °C ’歷時1 7小時。將冷卻之反應混合物濃縮，且用8 mL 乙酸酐及乙酸納（〇·〇9 g5 1.10 mmol)處理。將混合物加熱 至回流且祝掉21小時。將反應混合物倒入冰冷之水中且用 1 Μ氫氧化鈉中和。將沈澱物過濾，且藉由製備型tlc純 化以得到呈白色固體狀之標題化合物（〇·〇7 g，2 1%產率）。 mp=205.0-210.0〇C ; MS = 392 (M+H)+。 實例16 · 4_(4-苯并三嗤-1 _基密17定-2-基胺基）·環己_之合成 根據流程P中所示之方法進行4-(4-苯并三唑-丨_基啶_ 2-基胺基）-環己酮之合成。

流程P 123852.doc -77- 200819440 將25 mL 3 M HC1水溶液添加至（心苯并三n-基“密啶- 似之方式製備)(1·53 g，4 mm〇1)於8〇社thf中之懸浮液 :。在室溫下攪拌反應混合物2〇分鐘。將反應加熱至回 /；，L [牯3〇分鐘。接著將其冷卻，且倒入NaHC〇3水溶液 中。將所得混合物用Et0Ac萃取，經叫8〇4乾燥，且過 濾。在減壓下使溶劑蒸發直至產物開始自溶液中結晶析 出接著將其過濾，且乾燥以得到呈白色粉末狀之標題產 ^ (942 mg ^ 70〇/〇^ ； mp=204.9-206.5°C ； MS=309 (M+H)+ 〇 實例17 : 4-(4-苯并三唑]备嘧啶_2·基胺基)小曱基·環己 醇之合成 根據流程Q中所示之方法進行4-(4_苯并三唑_丨_基-嘧啶_ 2-基胺基）-1_曱基-環己醇之合成。

滴添加至4-(4-苯并三唑-丨-基·嘧啶-2-基胺基兴環己_(764 mg，2.5 mmol)於80 mL THF中之溶液（在-78°C下冷卻）中。 反應混合物之顏色立即變成嫩黃色；接著使其温至室溫。 反應未達到完全，故將其再冷卻至-78°C，且添加另外等 分試樣量之MeMgCl(3 mL，9 mmol)。將所得混合物溫至室 123852.doc -78- 200819440 /皿么且接著倒、NH4C1水溶液中；將其用Et〇Ac萃取。將 有機層分離，經Na2S〇4乾燥，且過濾；在減塵下使溶劑墓 發二藉由管柱層析（i -5/99-95 Me〇H/CH2Cl2)純化粗殘餘物 X得到·呈白色結晶固體狀的極性較小之反-異構體（1 π mg，16%產率，mp==193 〇]95 代；ms = 325 (M+H)+)及極 f生車乂大之順-異構體（36〇 mg，45%產率，叫尸2〇21-2〇5 6。〇; MS = 325 (M+H)+)。

實例18 :反-4-(4-苯并三唑·丨-基^-氣-嘧啶基胺基）_環 己烷甲酸之合成 根據流私R中所示之方法進行反(心苯并三0坐_^基_5_ 氯^密咬-2-基胺基）-環己烧甲酸之合成。

流程R 步驟1 ·· 4-(4-苯并三唑-1-基_5_氣_嘧啶基胺基）_環己烷 曱酸曱酯之合成 在至溫、氮氣氣氛下，將反胺基-環己烷甲酸曱酯 (727 mg，3.76 mmol)逐份添加至 1-(2,5_二氯 _ 123852.doc -79- 200819440 1好-苯并三唾（500 mg，1·88 mmol)於THF(50 mL)中之溶液 中’接著添加ΤΕΑ(0·79 mL，5.64 mmol)。將所得白色懸浮 液在室溫下隔夜攪拌，且接著在6(TC下攪拌2.5天。使混合 物在水（100 mL)與EtOAc(100 mL)之間分溶。將有機層分 離’用水（100 mL)洗滌兩次，且用鹽水（1〇〇 mL)洗滌一 次，接著經NajO4乾燥，過濾，且在減壓下使溶劑蒸發以 得到灰白色固體。經由急驟層析（甲苯/EtOAc，90/10)純化 粗物質以得到53 8 mg(74%產率）呈灰白色固體狀之‘(4-苯 并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基胺基）-環己烷甲酸甲酯。MS: 387.10 (M+l)+，359.13 ((M+l)+-28)。 使用適當嘧啶類似地製備以下化合物： 反-4-(4-苯并三唾-1-基-5-氟-，咬-2-基胺基）-環己燒曱 酸甲酯；MS: 371.12 (M+l) +，343.14 ((M+l)+-28); 反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-甲基-嘧啶-2-基胺基）-環己烷 甲酸甲酯；MS: 367.20 (M+1)' 339.23 ((M+l)+-28);及 反-4-(4 -本弁二吐-1-基密σ定-2-基胺基）-環己烧曱酸曱 酯；MS: 353.21 (Μ+1)+，325·19 ((M+l)+-28)。 步驟2 :反-4-(4-苯并三嗤-1-基-5-氯-嘴咬-2-基胺基）·環己 烧甲酸之合成 在至 >皿下將N a Ο Η水〉谷液（2 M，10 mL)添加至4-(4•苯并二 唑_1_基-5-氣-嘧啶-2-基胺基）-環己烷曱酸甲酯（482 mg， 1.25 mmol)於THF( 10 mL)中之無色溶液中。在室溫下隔夜 授拌反應混合物；接著將其用水（1 5 mL)稀釋，且藉由添 加HC1(2 M)酸化至pH 3。將形成之白色沈澱物藉由過濾收 123852.doc • 80 - 200819440 集，用水洗滌，且風乾以得到435 mg(85%產率）呈白色固 體狀之反-4-(4-苯并三唑-1·基-5-氣-嘧啶-2-基胺基）_環己 烷甲酸。MS: 373.12 (M+l)+，345.15 ((M+l)'28)。 使用適當嘧啶類似地製備以下化合物·· 反-4-(4·本并三ϋ坐-i_基-。密咬-2·基胺基）-環己燒甲酸； MS: 339.21 (M+l)+，311.21 ((M+l)+-28);及 Ο 反-4-(4 -本弁二u坐-ΐ_基-5-氣密咬-2-基胺基）·環己燒甲 酸；MS: 357.12 (M+l)+，329.15 ((M+l)+-28)。 實例19 :反-4-(4-苯并三唑-卜基-5-氯-嘧啶-2-基胺基）_環 己烷甲酸乙基醯胺之合成 根據流程S中所示之方法進行反-4-(4-苯并三唑_1_基 氯-嘧啶-2-基胺基）-環己烷甲酸乙基醯胺之合成。

流程S 在室溫下檟:拌反-4-(4 -苯并三°坐-1_基-5-氯- η密咬-2 -基胺 基）-環己烷甲酸（70 mg，0.17 mmol)、乙胺（21叫，0.26 mmol)、B0P(114 mg，0.26 mmol)及 DIPEA(59 pL，〇·34 mmol)於THF(60 mL)中之混合物2天。藉由過濾移除形成 之白色固體，且將濾液用水（25 mL)稀釋，並用混合物異 丙醇/氯仿（1/1，20 mL)萃取3次。將組合之有機萃取物經 123852.doc -81 - 200819440

Na2S〇4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發以得到灰白色殘餘 物’將該殘餘物經由急驟層析（DCM/MeOH，98/2)純化以得 到68 mg(定量之產量）呈白色固體狀之反_4-(4_苯并三唑-^ 基-5-氯-嘧啶-2_基胺基）_環己烷甲酸乙基醯胺。Ms: 400.17 (M+l)+，372.17 ((M+l)+-28)。1H NMR (250 MHz， CD3〇D) δ ppm: 8.55 (1 H，s)，8·09·8·21 (2 H，m)，7·69 (1 H，dd，J = 7.50 Hz)，7·55 (1 H，dd，J=7.50 Hz)，3.71-3.88 (1 H，m)，3.18(2H，q，J = 7.29Hz)，2.10-2-25(3H，m)，h82-1.95 (2 H，m)，1.50-1.71 (2 H，m)，1.26-1.48 (2 H，m)，i.10 (3 H，t，J=7.29 Hz)。 使用適當胺及。密咬衍生物類似地製備以下化合物： 反-[4-(4 -苯弁三嗤·1-基-。密17定-2-基胺基）-環己基]-(4-甲 基-哌嗪-1-基）-甲酮；1Η NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8·54-8·99 (1 H，bd)，8·44 (1 H，d，J=5.38 Hz)，8.11 (1 H，d， J=8.31 Hz)，7.70 (1 H，m)，7.55 (1 H，m)，7.44 (1 H, d， J=5.38Hz)，4.15-4.29(lH，m)，3.70-4.10(2H，m)，3.14-3.39 (6 H，m)，2.90 (3H，s)，2.83-2.94 (1 H，m)，2.00-2.13 (2 H，m)，1.80-1.99 (4 H，m)，1.65-1,77 (2 H，m); 反-4_(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己烷甲酸環丙 基醯胺；MS: 378.22 (M+1)' 350.22 ((M+l)+-28); 反-[4-(4 -苯弁三0坐-1-基-哺。定-2-基胺基）-環己基]-π比口各 口定-1_基_甲酮；MS: 391.21 (M+l)+ ; 反-4-(4-苯弁三嗤-1-基-17密唆-2-基胺基）-環己燒甲酸（2 — 羥基-乙基）-醯胺；MS: 382·18 (M+1)+ ; -82- 123852.doc 200819440 順一 [4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-(4-甲 基-哌嗪-1-基）-甲酮；MS: 421.23 (M+l)+ ; 反-4-(4 -苯并三峻-1 ·基密咬-2-基胺基）_環己烧甲酸（四 氫-哌喃-4·基）-醯胺；MS: 422.24 (M+l)+ ; 反-4-(4-苯并三嗤-1-基-嘧咬-2-基胺基）-環己烧曱酸（2· 羥基-乙基）-甲基-醯胺；MS: 396.12 (M+l)+ ; 反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-嗎啉-4-基-甲酮；MS: 408.26 (M+l)+ ; 反-4-(4-苯并三吐-1-基-嘧啶基胺基）-環己烧曱酸（2-胺基-2-甲基·丙基）-醯胺；MS: 409.27 (M+l)+ ; 反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己烷甲酸乙基 醯胺；MS: 366.19 (M+l)+，338.23 ((M+l)、28); 反-[4-(4-苯并三嗤-1-基-5-氣密咬-2-基胺基）-環己基]-嗎啉-4-基-甲酮；MS: 426.15 (M+1)' 398-14 ((M+1)、 28)； 反-[4-(4-苯弁三σ坐-1-基-5-甲基密咬-2-基胺基）-環己 基]-嗎啉-4-基-甲酮；MS: 422.18 (M+l)+，394.15 ((M+l)+-28)； 反-4-(4-苯并三峻-1-基-5-敗-鳴σ定-2 -基胺基）-環己烧曱 酸乙基醯胺；MS: 384.15 (M+l)+，356.17 ((M+1)+-28);及 反-4-(4-苯并三吐-1-基-5-甲基-ϋ密咬-2-基胺基）_環己烧 甲酸乙基醯胺；MS: 380.18 (M+l)+，352.21 ((Μ+1) + -28)。 實例20 :反- (4 -胺基甲基-環己基）-(4 -苯弁三。坐-1-基密唆一 2-基）-胺之合成 123852.doc -83 - 200819440 根據流程T中所示之方法進行反-(4-胺基甲基-環己基）_ (4 -本并二嗤-1 -基-P密σ定-2 -基）-胺之合成。

流程T 步驟1 :反-2-[4-(4-苯并三峻-l-基-定-2-基胺基 > 環己基 曱基]-異吲哚-1，3-二酮之合成 將三苯膦（972 mg，1.2當量）添加至反-[4-(4·苯并三嗤β1_ 基-嘧咬-2-基胺基）-環己基]-曱醇（1 g，1當量；以與實例4 中所述類似之方式製備）於曱苯（100 mL)中之溶液中，接著 逐滴添加DIAD(0.73 mL，1.2當量）。在室溫下檀拌反應混 合物10分鐘，且然後添加鄰苯二甲醯亞胺（545 mg，1 2备 量）。在室溫下隔夜攪拌混合物，接著添加水，且將所得 混合物用EtOAc萃取3次。將組合之有機萃取物經Na2S〇4 乾燥，過濾，且在減壓下使溶劑蒸發。用Me〇H濕磨粗殘 餘物以得到976 mg(70%產率）反_2_[4·(4•苯并三唑+基·哺 啶-2-基胺基）-環己基甲基]•異吲哚]，3_二酮；ms = 454 4〇 (M+l)+。 123852.doc -84- 200819440 使用適當醯亞胺以類似方式製備反_4_[4_(4_苯并三唑 基-嘧啶-2-基胺基）·環己基甲基]焉 |巫』馬啉_3,5_二酮；MS: 422.35 (M+1)、 步驟2 :反-(4-胺基甲基_環己基）♦笨并三嗤小基“密咬_ 2 -基）-胺之合成

將肼單水合物（0.28 mL，2.7當量）添加至反_2_[4_(4_苯并 二峻-im2-基胺基）環己基甲基]_異巧 (976 mg，1當量）於EtOH(60 mL)中之溶液中。在7〇〇c下隔 夜攪拌反應混合物，接著添加另外等分試樣量之肼單水合 物（0.22 mL，2.0當量），且在回流下攪拌混合物7小時。然 後在減壓下使溶劑蒸發，將殘餘物溶解於異丙醇與氯仿之 混合物中，且藉由添加HC1(1 M)將其酸化至pH 3。將有機 相用水洗滌3次。將水相藉由添加NaOH(l M)鹼化至PH 8-9，且將其用異丙醇與氯仿之混合物萃取5次。將組合之有 機萃取物經Na2S〇4乾燥，過濾，且在減壓下使溶劑蒸發。 重複該酸/鹼萃取程序3次以便移除酞嗪酮。獲得71 %純度 (450 mg，65%產率）之反-(4-胺基甲基-環己基）-(4-苯并三 唑-1-基-嘧啶-2-基）-胺。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·53-8·85 (1 H，bd)，8·40 (1 H，d，J=5.50 Ηζ)，8·09 (1 Η，d，J = 8.31 Ηζ)，7·67 (1 Η，m)，7·53 (1 Η，m)，7.39 (1 Η， d，J=5.50 Ηζ)，3.76-3.89 (1 Η，m)，2.60 (2 Η，d，J = 6.60 Ηζ)， 2.11-2.28 (2 Η，m)，1·88-2·02 (2 Η，m)，1.08-1.54 (5 Η, m) 〇 實例21 ·反-iV- [4-(4 -苯弁二嗤-l -基-定-2-基胺基）-環己 123852.doc -85- 200819440 基甲基]-乙醯胺之合成 根據流程U中所示之方法進行反[4-(4-苯并三，坐_ 嘧啶-2-基胺基）-環己基甲基]-乙醯胺之合成。

流程U 在氮氣氣氣下’將TEA(52 kL，0.37 mmol)添加至反_(4 胺基甲基-環己基）-(4-笨并二嗤- l-基_哺咬_2·基）_胺（6〇 0.185 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中。將混合物冷卻 至-78°C，且添加乙醯氯（13.2 μί，〇.185 mm〇1)。在室溫下 隔夜攪拌反應混合物；接著將其倒入水中，且用異丙醇與 氣仿之混合物萃取3次。將組合之有機萃取物經Na2S〇4乾 燥，過;慮，且在減壓下使溶劑蒸發。經由製備型TLC純化 粗殘餘物以得到10 mg反项-[4-(4-苯并三唑-丨·基·嘧啶_2_基 胺基）-環己基甲基]-乙醯胺。1H NMR 000 MHt CDC1J δ ppm 8·55 (1 H，d，J=8.19 Ηζ)，8.41 (1 H，d，J=5.14 Ηζ)， 8.12 (1 H，d，J=8.19 Hz)，7.57-7.67 (1 H，m)，7.42-7.51 (2 H，m)，7.16-7.24(0.3H，m)，5.55-5.64(0.7H，m)，5.18- 5.43 (1 H, m)? 3.80-3.93 (1 H? m)5 3.1 1-3.25 (2 H? m), 2.27 (1 H? s)? 2.19-2.35 (2 H? m), 2.〇〇 (2 s), 1.85-1.95 (2 H? m)，1.50-1.63 (1 H，m)，1.11-1.37 (4 h，m) 〇 123852.doc -86 - 200819440 使用一甲基知績醯氯作為醯化劑以類似方式製備反-N-N - [4-(4-苯并二唑“—基―嘧啶·2_基胺基）·環己基甲基]-二曱 基硫烧醯脲。lH NMR (4⑼ MHz，CDCl3) δ ppm 8.52 (1 H， d? J 8.19 Hz), 8.34-8.42 (1 h? bd)? 8.11 (1 H, d5 J=8.19 Hz)? 7.60 (1 H5 m), 7.41.7.51 (2 H? m)5 3.75-3.89 (1 H5 m)? 2.94 (2 H, d, 1^6.36 Hz), 2.79 (6 H, s)5 2.20-2.33 (2 H5 m)? (2 H, m)5 1.48-1.62 (1 h, m)5 1.09-1.39 (4 H? m) 〇

實例22 : (4_笨并三嗤-1-基-嘴咬-2-基H4-嗎啉 環己基胺之合成 根據流^中所示之方法進行（4-苯并三。坐小基-㈣-2. 基）-(4-嗎啉-4·基曱基·環己基）_胺之合成。

4-(4-苯并三唑-丨-基-哺唆 步驟1 : 合成 -2-基胺基）-環己烷甲醛之 mmol)添加至反-[4-(4-苯 將碘醯基苯曱酸（830 mg，296 123852.doc -87- 200819440 并三峻_1_基- I：密σ定-2-基胺基）-環己基]-甲醇（640 mg， mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得 混合物23小時。接著添加另外等分試樣量之鄰碘醯基苯甲 酸（8 3 0 mg，2.96 mmol)。幾小時後，使反應中止。添加 水’且擾拌所得混合物2 0分鐘，過濾形成之固體，且用 EtOAc萃取濾液3次。將組合之有機萃取物用水洗滌一次， 經NadCU乾燥，且過濾；在減壓下使溶劑蒸發。將形成之 白色固體用EtOAc洗滌若干次，且將其與先前獲得之固體 組合以得到789 mg粗殘餘物。經由急驟層析（庚燒 /EtOAc，其中EtOAc梯度為20%至50%)純化該粗物質以得 到452 mg(70%產率）4-(4 -苯并三吐-1 ϋ π定-2-基胺基）·環 己烷甲醛。 步驟2 : (4-苯并三唾小基“密0定_2_基）_(4_嗎啉_4_基甲基·環 己基）-胺之合成 在至溫下搜拌4-(4-笨并三吐-1-基密咬-2-基胺基）-環己 烧曱酸（39 mg)、嗎啉（14叫）及乙酸（2滴）於DCE(2 mL)中 之混合物2小時；接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫 下授拌所得混合物3小時。添加水；將有機層分離，且用 水洗條3次。用DCM再萃取水層。將組合之有機萃取物經 NaeCU乾燥，且過濾；在減壓下使溶劑蒸發，且經由製備 型TLC純化殘餘物以得到13.2 mg(4-苯并三唑-1-基-嘧啶_2_ 基）-(4-嗎琳-4-基甲基-環己基 > 胺。NMR (400 MHz， CDCI3) δ ppm 8.56 (1 H5 d? J=8.31 Hz)5 8.36-8.46 (1 H5 bd)，8.12 (1 H，d，J=8.31 Hz)，7.55-7.69 (1 H，m)5 7·40·7·52 123852.doc -88 - 200819440 (2 H，m)，5.22-5.64 (1 H，m)，3·49-3·96 (5 H，m)，2.12-2,56 (6 H，m)，1.46-2.04 (5 H，m)，1.03-1.46 (4 H，m) 〇 使用適當胺類似地製備以下化合物： 反_4-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基胺基）-環己基甲基]- 哌嗪-1-甲酸第三丁 酯。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.56 (1 Η，d，J=8.43 Ηζ)，8·41 (1 Η，bd)，8·12 (1 Η，d， J = 8.43 Ηζ)，7.61 (1 Η，m)，7·43-7·51 (2 Η，m)，5.10-5.87 (1 Η，m)，3.81-3.94 (1 Η，m)，3.39-3.47 (4 Η，m)，2.33-2.42 (3 ζ、 Η，m)，2.19-2.32 (4 Η，m)，1·87-2·02 (2 Η，m)，1.50-1.83 (2 Η，m)，1.45 (9 Η，s)，1.05-1.41 (4 Η，m);及 反-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基）-{4-[(2-甲氧基-乙胺基）-甲基卜環己基}-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.56 (1 Η，d，J = 8.31 Ηζ)，8.38-8.45 (1 Η，m)，8.12 (1 Η，d， J=8.31 Ηζ)，7·61 (1 Η，m)，7.42-7.50 (2 Η，m)，5.17-5.64 (1 Η，bd)5 3·76-3·94 (1 Η，m)，3.47-3.54 (2 Η，m)，3.36 (3 Η， (J s)，2.75-2.82 (2 Η，m)，2,50-2·58 (2 Η，m)，2·18-2·35 (1 Η， m)，1.89-1.99 (1 Η，m)，1·60-1·83 (4 Η，m)，1·1〇-1·41 (4 Η, m) 〇 實例23 :反-1(4-胺基-環己基）-2-(4-甲基-派嗪-1-基）-乙醯 胺之合成 根據流程W中所示之方法進行反K4-胺基-環己基）-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_乙醯胺之合成。 123852.doc -89- 200819440

NH 巳 OC

NH2 步驟1

流程W 步驟1 :反-[4-(2-氯-乙醯胺基）-環己基]-胺基甲酸第三丁醋 之合成 將°比唆（0.36 mL，4.5 mmol)添加至反-4 -甲基-環己胺（52〇 mg，1.5 mmol)於DCM(15 mL)中之冰冷溶液中，接著逐滴 添加氯乙醯氯（1當量）。使混合物溫至室溫，且經3天擾 拌。添加另外等分試樣量之吼啶（1當量）及氯乙醯氣（丨當 量），且隔夜攪拌所得混合物。將反應混合物用EtO Ac稀 釋，用NaHC〇3飽和水溶液洗滌，萃取至EtOAc中，且又用 水洗滌。將組合之有機層經NazSO4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮以得到未經進一步純化之478 mg反-[4-(2 -氯·乙醯胺 基）-環己基]-胺基甲酸第三丁 I旨。 步驟2:反-{4-[2-(4 -曱基-旅嗪-1-基）·乙醢胺基]_環己基}_ 胺基甲酸第三丁酯之合成 在室溫下，將甲基哌嗪（0.1 mL，0.95 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液添加至反-[4-(2-氯-乙醯胺基）-環己基]-胺基 甲酸第三丁酯（330 mg，1·14 mmol)於DCM(12 mL)中之溶液 中。將所得混合物攪拌隔夜，接著用DCM稀釋，且用 NaHC〇3飽和水溶液洗滌。將水相用DCM萃取，且接著用 EtOAc萃取。將組合之有機相經Na2S〇4乾燥，過濾、，且在 123852.doc -90- 200819440 減壓下濃縮以得到未經進一步純化之199 mg反-{4-[2·(4_曱 基-哌嗪-1-基乙醯胺基]環己基卜胺基甲酸第三丁 s旨。 步驟3 :反4-(4-胺基-環己基）-2-(4 -甲基-略嗓-卜基）·乙酸 胺之合成 在室溫下，將HC1水溶液（2 M，15 mL)添加至反-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-丨_基）_乙醯胺基]-環己基卜胺基甲酸第三丁酉旨 (199 mg，〇·56 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中，且隔夜

Ο 攪拌所得混合物。在減壓下將反應混合物濃縮以得到固體 殘餘物。將Et2〇添加至該物質中，且將所得懸浮液進行超 音波處理。輕輕倒去乙醚相，留下粉狀棕色固體，該固體 藉由製備型TLC純化。將所得油狀物溶解於最少量之

MeOH中，且添加咖。@體發生沈殿；將液相輕輕倒 去，在乾燥後得到75 mg呈細粉狀之反胺基_環己基）_ 2-(4-甲基_哌嗪_1β基）_乙醯胺。 土 ’、以類似方式，利用適當起始物質製備以下化合物： 反#(4-胺基-環己基）_2_嗎啉_4_基·

-反佩胺氧基铺胺及 -反亦（4-胺基-環己基）_2.經基_乙酿胺。 實例 24 ·反-[4-(4-¾ 〇£ —,甘 μ…其7 蛛2_基胺基μ 暴J-2-甲乳基-乙醯胺之合成 根據流程Xhu之方法進行反 嘧啶-2-基胺基）_環己其] (本开二唑-1- 衣己基]-2-甲氧基-乙醯胺之合成。 123852.doc -91 - 200819440

流程x 將NMP(1 mL)及二異丙基乙胺（〇 19 mL，i 〇9 mm〇i)添加 至裝有1-(2-甲烷磺醯基-嘧啶基）-1//-苯并三唑（99.} mg 0·36 mmol)之10 mL可密封管中。將NMP(1 mL)添加至另一 裝有#-(4-胺基·環己基）-2-甲氧基-乙醯胺〇〇〇 mg，〇.36 mmol)之5 mL可密封管中。將兩管在12(rc下加熱，且在固 體元全 >谷解時，將1 -(2-甲燒續醯基嘴咬-4-基）_ if苯并三 唑溶液經由套管轉移至含有#-(4_胺基-環己基甲氧基_ 乙醯胺溶液之管中。將所得混合物在12(rc下攪拌1.5小 時’接著冷卻至室溫，且倒入水（15 mL)中。將所得混合 物攪拌隔夜’接著用DCM稀釋，且用水洗滌。將水層分 離，且用DCM萃取。將組合之有機層經Na2S〇4乾燥，過 濾，且在減壓下濃縮以得到油狀物，將該油狀物溶解於少 虽EtOAc中，且添加己烧以使固體沈殿。使所得混合物靜 置1小時，其後小心地輕輕倒去液體上清液。使殘餘固體 在減壓下乾燥以得到86 mg(63 %產率）反[4-(ζμ苯并三唑· ^基-嘧啶·2_基胺基）_環己基]_2_甲氧基-乙醯胺。MS==381 [M+H]+ ； MP=233.5-235.4°C ° 123852.doc -92- 200819440 亦以類似方式，利用適當起始物質製備以下化合物： -反-#-[4-(4-笨并三唑_丨_基·嘧啶_2_基胺基環己 基]-2-羥基-乙醯胺，MS = 368 [M+H]+ ; -反-’[4-(4-苯并三唑小基·σ密啶_2_基胺基）·環己 基]-2-嗎啉-4-基-乙醯胺，MS=437 [M+H]+ ;及 -反-#-[4_(4-笨并三唑_丨_基·嘧啶基胺基）_環己 基]-2-(4-甲基-哌嗪-^基）_乙醯胺，MS=45〇 [M+H]+。 調配物 如下表中所示調配用於由各種途徑傳遞之醫藥製劑。如 在表中所使用之’’活性成份”或”活性化合物"意謂式丨化合物 中之一或多者。 用於經口投予之組合物

將成伤混合且分配至各含有約1 〇〇 mg之膠囊中；一粒膠 囊將大致為一總日劑量。 用於經口投予之組合物 ~~—--- t.i 1_、，入 "~~------ % 重 ^一 ’ /古性成伤 _ —r-»l— *%/ - 20.0%'--- 硬月曰§文鎮 〇.5% -^ " 父％卩叛甲基纖維素名内 叫小 dT ------- 2.0% ^---- 孑L雄蕾 ---- τ>\ττ>ί^ ^ ':——_ ϋ^~^ To% ---- 123852.doc -93 - 200819440 將成份組合且使用諸如甲醇之溶劑造粒。接著將調配物 乾燥且用適當壓錠機形成錠劑（含有約20 mg活性化合 用於經口投予之組合物 成份 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量加至100 ml 將成份混合以形成用於經口投予之懸浮液。 非經腸調配物 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氯化鈉 適量以製成等滲溶液 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著在攪拌下添 加適量氣化鈉以製成等滲溶液。用剩餘之注射用水補足溶 液重量，經由0.2微米膜式過濾器過濾且在無菌條件下包 裝。 123852.doc -94- 200819440 栓劑調配物 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將成份在蒸汽浴上一起熔融且混合，並倒入含有2,5 g總 重量之模中。 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 礦脂 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲氧苯） 0.01 水 適量加至100 將所有成份（除水外）組合，且在攪拌下加熱至約60°C。 接著在劇烈攪拌下添加適量約60°C之水以使成份乳化，且 然後添加水補足至約100 g。 鼻喷霧調配物 將若干種含有約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製 備為鼻喷霧調配物。調配物視情況含有非活性成份，諸 如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。 可添加鹽酸以調整pH。鼻喷霧調配物可經由每次致動通常 傳遞約50-100微升調配物之鼻噴霧計量泵傳遞。典型給藥 123852.doc -95- 200819440 時程為每4-12小時喷霧2-4次。 實例28 激酶檢定 A : IC5〇量測 為測定Cdk4、Cdk2及Cdkl活性之抑制，使用FlashPlate™ 檢定（NENTM-Life Science Products)進行激酶檢定。使用重 組人類週期素B-CDK1、人類週期素E-CDK2或人類週期素 D1-CDK4複合物進行閃爍板（FlashPlate)檢定。由Baylor College of Medicine(Houston，TX)之 W. Harper 博士提供桿 狀病毒載體中之GST-週期素E(GST-cycE)、CDK2、GST-週 期素 B(GST-cycB)、CDK1、GST-CDK4及週期素 Dl(cycDl)cDNA 純系。蛋白質在High Five™昆蟲細胞中共表現，且如先前 所述（J.W. Harper 等人，Ce// (1993) 75:805-16)藉由麩胱甘 肽 Sepharose® 樹脂（Pharmacia，Piscataway，NJ)純化複合 物。將6X-組胺酸標記之截短形式之視網膜胚細胞瘤（Rb) 蛋白（胺基酸 386-928)用作 cycDl-CDK4、cycB-CDKl 及 cycE-CDK2檢定之受質（表現質體係由Veronica Sullivan博 士（Department of Molecular Virology, Roche Research Centre，Welwyn Garden City，United Kingdom)提供）。Rb蛋 白為由CDK4、CDK2及CDK1磷酸化的天然受質（參見， Herwig及 Strauss之五以厂.J. (1997) 246:581-601 及 其中所引用之文獻）。 62 Kd蛋白之表現受M15大腸桿菌（£· eo/z·)菌株中IPTG誘 導性啟動子之控制。藉由超音波處理使細胞溶解，且藉由 123852.doc -96- 200819440 將pH 8.0之溶胞物結合至用1 mM咪唑預處理之Ni_螯合瓊 脂糖管柱來進行純化。接著將樹脂用PH值逐漸減小之緩衝 液洗滌若干次至pH 6.0，且用500 mM117米峻溶離。將溶離之 蛋白質相對於2〇 mM HEPES pH 7.5、30%甘油、200 mM NaCl及1 mM DTT滲析。量化經純化之Rb融合蛋白儲 備溶液之蛋白質濃度’將儲備溶液分成等分試樣且儲存 在-70°C下。 對於本文所報導之所有三種激酶檢定而言，使用每孔 100 μΐ Rb蛋白（10 pg/ml)塗佈96孔閃燦板。將板於震盪器 上在4°C下培養隔夜或在室溫下培養3小時。為控制非特異 性磷酸化，用1〇〇 μΐ/孔塗佈缓衝液（20 mM HEPES、0·2 Μ NaCl)塗佈一列孔。接著用洗務緩衝液（含有〇·〇1% Tween® 20之磷酸鹽緩衝生理食鹽水）將板洗滌兩次。將待測試之 化合物（，，測試化合物Ί以5倍最終濃度添加至孔中。藉由立 即添加 40 μΐ反應混合物（25 mM HEPES、20 mM MgCl2、 0.002% Tween 20、2 mM DTT、1 μΜ ATP、4 nM 33P_ATP) 及足量酶開始反應以得到超出背景值至少10倍之計數值。 將板在室溫下於震蘯器上培養3 0分鐘。將板用洗滌緩衝液 洗滌4次，密封，且在TopCount閃爍計數器（packard Instrument Co_，Downers Grove，IL)上進行計數。根據下式 求出Rb磷酸化之抑制百分比，其為CDK活性抑制之量測： 100m ί1-測試化合物-非特異性) xl ~總-非特異性 ^ 123852.doc •97- 200819440 其中’’測試化合物’’係指測試重複樣之每分鐘平均計數， ”非特異性”係指當未添加週期素D/Cdk4等時的每分鐘平均 計數，且’’總”係指當未添加化合物時之每分鐘平均計數。 IC5G值為在所述測試條件下使蛋白激酶誘導之放射性標記 併入減少50%之測試化合物濃度。 B. 心量測 或者，可使用Ki量測抑制活性。使用上文在以上實例 28(A)中所述之蛋白構築體，進行CDK1、CDK2及CDK4 HTRF檢定。該等檢定係以90孔形式進行且以384孔板形式 讀數。檢定以3個其各自對ATP之Km進行。 在CDK4檢定中，將測試化合物於25 mM Hepes pH 7.0、 6.25 mM MgCl2、1·5 mM DTT、13 5 μΜ ATP 中稀釋至 3倍 其最終濃度。DMSO濃度不大於4.76%。將20微升添加至 96孔板之孔中。藉由每孔添加40 μΐ含有於25 mM HEPES pH 7.0、6.25 mM MgCl2、0.003% Tween_20、0.3 mg/ml BSA、1.5 mM DTT 中之 0.185 μΜ Rb及 2.25 pg/ml CDK4之 溶液開始激酶反應。包括無CDK4之空白孔。將板在震盪 下於37°C下培養30分鐘。藉由每孔添加15 μΐ於25 mM HEPES pH 7.0、24 mM EDTA、0.2 mg/ml BSA 中之 1·6 μΜ 抗填酸化Rb(Ser 780)抗體（Cell Signaling Inc·)來使激酶反 應終止。37°C下30分鐘後，每孔添加15 μΐ於25 mM Hepes pH 7.0、0·5 mg/ml BSA 中之 3 nM Lance-Eu-W1024標記之 抗兔IgG及60 nM別藻藍素（Allophycocyanin)結合之抗 His6(PerkinElmer Life Sciences)。3 7°C 下培養 1 小時後，將 123852.doc -98 - 200819440 各孔之3 5 μΐ(兩份重複樣）轉移至3 84孔黑色板中。使用 ViewLux或 Victor* V讀取器（PerkinElmer Life Sciences)使用 激發波長3 4 0 nm及雙發射波長6 1 5 nm與6 6 5 nm對板進行讀 數。IC50值（使檢定對照螢光讀數減少50%之測試化合物濃 度）係首先由665 nm下之淨讀數計算，相對於61 5 nm下之 銪讀數進行正規化。對於ATP競爭性抑制劑而言，根據以 下方程式計算Ki值：

Ki=IC50/(1 + S/Km)，其中S係指受質濃度，且Km係指米 C ^ ^ · 哭氏（Michaelis-Menten)常數。 除试劑及蛋白質濃度之小差異外，類似地進行CDK1及 CDK2檢定： 用於兩種檢定之化合物及酶緩衝液含有10 mM MgCl2。 對於CDK1及CDK2而言，各自試劑ATP濃度為162 μΜ及90 μΜ。使用0.15 ng/μΐ試劑濃度之CDK1及0.06 ng/μΐ試劑濃 度之CDK2。將偵測試劑之試劑濃度調整至3_12 nM Eu-Ab (; 與60_90 nM ApC-抗His 6之間以得到至少ι〇··ι之信號：背景 之比率。 實例29 基於細胞之檢定（四唑鑌染料增殖檢定）（，，MTT檢定，，） 根據 Denizot 及 Lang(F· Denizot 及 R. Lang，J /mm㈣〇/ Mw/z (1986) 89:271-77)之程序藉由四唑鏽染料檢定來評估 增殖。所使用之細胞株為HCT116，其為自美國菌種保存 中心（American Type Cell Culture Collection)(ATCC;

Rockville，MD)獲得之結腸直腸癌細胞株。使細胞在補充 123852.doc -99- 200819440 有10% FCS及L-麩胺醯胺之以…叮氏从培養基中生長。 以適當接種密度塗覆細胞以在96孔組織培養板中檢定期 間知到對數生長。將板於具有5% eh之加濕恆溫箱中 下坧養隔夜。第二天，將測試化合物於含有ι ·2。〆❶ • 適當培養基中連續稀釋至4倍最終濃度。將四分之一最終 _ 體積之各稀釋物（兩份重複樣）添加至含有細胞之板中。將 相同體積的於培養基中之12% DMS〇添加至一列，，對照孔，， Γ 中以使各孔中之DMSO最終濃度為0.3%。未添加細胞之孔 用作空白”。未添加抑制劑之孔用作，，無抑制劑之對照，，。 將板送回恆溫箱中，且在設定時間點（藉由其生長曲線確 定）如下所述對板進行分析。 將溴化3-(4,5-二甲基噻唑_2_基苯基韻_四唑鑌 (噻唑監；ΜΤΤ ; Sigma)添加至各孔中以得到i mg/ml之最 終濃度。將板送回恆溫箱中，在37。〇下培養2·5_3小時。移 除含有ΜΤ丁之培養基，且在震盪下於室溫下將所得甲臢代 〇 謝物溶解於100%乙醇中，歷時15分鐘。以微量滴定盤讀 取器（可互換使用Dynatech及Molecular Devices板讀取器） 在波長570 nm及650 nm參照波長下讀取吸光度讀數。藉由 所有孔之吸光度減去空白孔之吸光度，接著丨〇〇減去各測 試重複樣之平均吸光度（Save)與對照平均值（Cave)之比率來 計算抑制百分比（％ INH)。然後將最終數值乘以1〇〇(% INH=(h〇〇_sAVE/CAVE)xi00)。根據濃度對數與抑制百分比 之關係曲線的線性回歸求出獲得細胞增殖之9〇%抑制的濃 度（IC90)。 123852.doc -100 - 200819440 將自美國菌種保存中心（ATCC)購得之SW1353細胞以每 孔3xl〇S個細胞之密度於6孔板中在37°C下培養直至融合， 母孔含有2 ml補充有1 〇%胎牛血清（invitr〇gen)的達爾伯克 改良之伊格爾培養基（Dulbecco’s modified Eagle's medium)(Invitrogen)。接著將細胞置於無血清培養基中 37°C下2小時。將化合物儲備溶液（丨〇 mM)於二甲亞砜 (DMSO)中稀釋，且以1000倍濃溶液形式以3 μ1體積添加至 ς, 各孔中，混合，且與細胞一起預培養30分鐘。在所有樣品 中將化合物媒劑DMSO維持在〇·3%之最終濃度。將 TNF(Roche Biochem)以於生長培養基中製成之1〇倍濃溶液 形式添加，且以每孔30 μΐ之體積添加，其中總體積為300 μΐ之無血清培養基中的最終濃度為1 ng/ml。接著將細胞板 在37°C下培養20分鐘。移除細胞培養基後，以12〇 μι溶解 緩衝液（Biosource)收集細胞溶解物。根據製造商（Bi〇_Rad) 說明書藉由勞立（Lowry)檢定測定溶胞物樣品之蛋白質濃 〇 度。 將細胞溶解物樣品（每份樣品1 5 pg總蛋白質）裝載於1 〇〇/〇 NuPAGE Bis-Tris凝膠（Invitrogen)上，且轉移至硝基纖維 素膜（Invitfogen)上。在室溫下將膜於lxTBS中之5%乳粉中 阻斷1小時。為測定樣品中之填酸化cJun與總cJun的量，在 4°C 下同時用含有 0· 1% Tween 20(Roche Biochem)之 Odyssey阻斷緩衝液（Li_cor)中的兔抗p-cjun及小鼠抗總 cJun抗體（Cell Signaling)對膜探測隔夜。 將膜以含有0.1% Tween® 20之lxPBS洗滌3次。使用 123852.doc -101 - 200819440 1:6500稀釋於Odyssey阻斷缓衝液中之IRDye 700山羊抗小 鼠 IgG(Rockland)及 IRDye 800 山羊抗兔 IgG(Rockland)作為 二次抗體。使用Odyssey紅外成像器（Li-cor目錄編號9201) 掃描且量化膜墨點。 使用p-c-Jun對總c-Jun之正規化強度以Microsoft Excel之 Xlfit3程式計算IC5G。根據抑制劑濃度與抑制百分比之關係 曲線圖來内插IC5〇值。 實例30 活體外JNK檢定 藉由用[γ-33Ρ]ΑΤΡ使GST-ATF2(19-96)磷酸化來量測JNK 活性。在ATP及受質之Km濃度下以40 μΐ之最終體積在含 有 25 mM Hepes、pH 7.5、2 mM二硫蘇糠醇、150 mM NaCl、20 mM MgCb、0.001% Tween® 20、0.1% BSA及 10% DMSO之緩衝液中進行酶反應。人類JNK2a2檢定含有 1 nM酶、1 μΜ ATF2、含有 1μ(Μ [γ-33Ρ] ATP 之 8 μΜ ATP。 人類JNKlal檢定含有2 ηΜ酶、1 μΜ ATF2、含有1 μ(：ί [γ-33P] ATP 之 6 μΜ ATP。人類 JNK3(Upstate Biotech #14-501M)檢定含有 2 nM酶、1 μΜ ATF2、含有 1 pCi [γ-33Ρ] ATP之4 μΜ ATP 〇在10種化合物濃度存在或不存在下進行 酶檢定。將JNK與化合物預培養10分鐘。接著，藉由添加 ΑΤΡ及受質開始酶促反應。將反應混合物在30°C下培養30 分鐘。在培養結束時，藉由將25 μΐ反應混合物轉移至150 μΐ含有135 mM EDTA之10%麩胱甘肽瓊脂糖漿液 (Amersham # 27-4574-01)中使反應終止。將反應產物收集 123852.doc •102- 200819440 於親和樹脂上且藉由過濾板（Millipore，MABVNOB50)用石粦 酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌6次以移除游離放射性核苦酸。 接著藉由微定量盤式閃爍計數器（Packard T〇pcount)對33p 至ATF2中之併入進行定量。化合物對jNk之抑制效能係藉 由自擬合成3參數模型之1 〇種濃度抑制曲線產生的I c 5 G值量 測：％抑制=最大值/(1+(IC5〇/[抑制劑])斜，。藉由用於參數 估异之Microsoft Excel對數據進行分析。 實例 p(JNKl) p(JNK2) 乂，。。 ΗΝΌαΧ> h y 0.0194 — 0.0759 /^N . 對掌性 0.639 2.2186 0.0244 0.0973 實例31 大鼠活體内TNFa-誘導之IL_6產生檢定 123852.doc -103 - 200819440 使自 Charles River Laboratories獲得之雌性 Wistar_Han大 鼠在使用前適應新環境一週且達到大致95_13〇 g之體重。 在〇·5 pg重組大鼠TNF-a(Biosource)之腹膜内激發之前3〇分 鐘經由經口管飼、皮下注射或靜脈内注射（尾靜脈）投予大 鼠以測試化合物。在TNF_a激發後9〇分鐘經由心臟穿刺術 採集血液。血漿係使用肝素鋰分離管（BD微量採血管）製備 且在分析之前於-8(TC下冷凍。使用大鼠特異性il_6 EUsa () 套組（Bi〇S〇Urce)測定1L-6量。求出抑制百分比及ED5G值（計 算為TNF-a產生為對照值之50%的化合物之劑量）。 實例32 齧齒動物膠原蛋白誘發之關節炎 使自Harlan Laboratories獲得的7_8週齡之雌性Lewis大鼠 在使用前適應新環境一週且達到大致12〇-14〇 g之體重。在 研究之第〇天，用1〇〇叫牛π型膠原蛋白（Ch〇ndrex)於弗氏 不完全佐劑（Incomplete Freund，s adjuvant，IFA ;共 〇] 〇 ml，在2_3個部位）中之乳液在背部之若干部位經皮内（i.d.) 使大鼠預致敏。一般在自預致敏起之丨2_丨4天觀察到關節 炎誘發；然而在約第7-10天（i.d·，共達〇.丨ml)於尾之基部 或背部上之替代部位給予100 pg膠原蛋白/IFA之加強注射 以使疾病誘發同步。化合物給藥可為預防性的（在加強時 或前1-2天開始）或治療性的（在加強後開始或與丨_2之初始 疾病得分（參見以下臨床計分）同時進行）。經接不來的21天 評估動物之疾病發展及進程。 使用什分系統（以下所述）’使用器官充滿度量測器量測 123852.doc -104- 200819440 各爪之爪體積或用測徑規量測爪或關節厚度對大鼠進行評 估。在第〇天進行基線量測且在最早徵象或腫脹時再次開 始進行基線量測，每週達3次，直至實驗結束。如下所述 評估各爪之計分： . 1 =爪或一個趾腫脹及/或發紅。 2=兩個或兩個以上關節腫脹。 • 3 =爪涉及兩個以上關節完全腫脹。 4 =整個爪及趾之嚴重關節炎。 藉由將個別爪之四個得分相加（得到最高得分為16)評估 各大鼠之關節炎指數。為連續量測疾病發作及進程，亦經 由使用器官充滿度量測器測定後爪之爪體積。 在研究結束時，收集後爪（及其他組織）以進行重量測 定、組織學分析、細胞分析及/或分子分析。另外，經由 心臟穿刺術採集血液，血漿係使用肝素鋰分離管（bd微量 採血管）製備且在分析之前於_8(rc下冷;東。使用大鼠特異 I》 性此似套組（R&D)測定自血漿或自均質化關節組織之發 炎性細胞激素量（例如，丁NF_a、IL]及il_6)。疾病預防或 抑制之程度係測定為相較於對照動物的臨床得分、爪體積 及組織病理學之複合改變。 實例33 TNFa-誘導之人類軟骨肉瘤，⑽細胞中的几_8產生檢定 SW13 53細胞係自美國菌種保存中心購得，且於37它、 5〇/〇 CO,之培養條件下維持在由含有1〇%胎牛血清 (Invitrogen)、抗壞灰酸（Sigma)及盤尼西林（peniciuin， 123852.doc -105- 200819440

Invitr。㈣之DMEM培養基（Invitr。㈣組成的生長培養基 中。在化合物處理前48小時將細胞以每孔1〇><1〇4個細胞⑽ μΐ培養基之密度進行塗佈。用16〇 μ1新鮮培養基更換培養 基，其後立即用化合物進行處理。將化合物儲備溶液（ι〇 mM)於生長培養基中稀釋且以1〇倍濃溶液形式以2〇 μΐ體積 添加至各孔中，混合，且使其與細胞一起預培養3〇分鐘。 在所有樣品中將化合物媒劑（DMSO)維持在i %之最終濃 度。30分鐘後，用10 ng/ml TNF_a(R〇che ^。仏⑽）活化細 胞。將TNF-a以於生長培養基中製成之1〇倍濃溶液形式添 加’且以每孔20 μΐ之體積添加。將細胞板培養5小時。收 集細胞培養基且儲存於-20°C下。按照製造商說明書（BD Bi〇SCience)藉由夾心ELISA分析培養基等分試樣之乩-8存 在。1C5〇值係使用Microsoft Excel程式中之XIfit3計算為JL- 8產生減少至對照值之50%的化合物濃度。在該檢定中某 些化合物具有在01_2〇 μΜ範圍内之IC5〇值。

V 123852.doc -106-

Claims (1)

1. 200819440 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：

   R為低碳烧基、經基低碳烧基或選自以下基團之基

   各Ra獨立地為Η、低碳烧基、OH或經基-低碳院基； 各R獨立地為Η、低碳烧基、_基、硝基或鹵基-低碳 烷基； Ρ 為 1、2、3 或 4 ; X為 0、CR4R5、c(=0)或 s(o)x; R1為氫、i基、烷基或nh2 ; R3分別獨立地為鹵基、-Ν Ο 2、低碳烷基、-c N、 -OR7、_nr8r9、_c(o)-R7、·0-(：(0)_Ι17、_CF3、 -CHF2、-S02-R1()，或R3中之兩者形成伸烷二氧基； 123852.doc 200819440 R4為氫、低碳烷基、氰基、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR8R9、 -(CH2)n-C(0)-NR8R9 > .(CH2)n-〇C(0)-NR8R9 > -(CH2)n-C(0)_0R7、-NR7-S02-R10、-(CH2)n-NR8-C(0)-Rn 或 -(CH2)n-NR8-C(0)-0R6 ; R5為氫或烷基； 或R4與R5—起形成伸烷二氧基； R6為氫、低碳烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基 或-NR8R9 ; R1G為烷基、環烷基、雜環基烷基或-NR8R9 ; R11為烷基、環烷基、雜烷基或（雜環基）烷基； R2與R7各自獨立地為氫或低碳烷基； R為氫、低碳烧基或酿基； R9為氫、低碳烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環 基、環烷基； 或R及R9與其所連接之氮原子一起形成視情況經〇H、 侧氧基、低碳烷基、低碳烷氧基或醯基取代的包含至少 一個氮環原子之雜環基； ί) ❿與义分別獨立地為〇至2之整數； Υ 為氫、-(CH2)n-〇R7、-((：Η2)ητ(〇)ι7 或 _(CH2V C(〇)-〇R7 ; y與z分別獨立地為〇或1 ;且 η為〇至4之整數。 2·如印求項1之化合物，其中r2為氫或甲基。 3·如請求項丨之化合物，其中㈤為^。 123852.doc -2 - 200819440 4.如請求項1之化合物’其中Ri為氫、甲基、氯基或氣 基0 5·如請求項1之化合物，其中X為cr4r5。 6·如請求項5之化合物，其中R5為氫或甲基。 7·如請求項5之化合物，其中z為1，且R4為-NR7-S02-R10。 8. 如請求項7之化合物，其中R7為氫或曱基，且為曱 基、乙基或-N(CH3)2。 9. 如清求項5之化合物，其中z為i，且R4為氫、低碳燒 基、氰基、_(CH2)nOR7 或-(CH2)nNR8R9，或 R4 與 R5 一起 形成伸烷二氧基。 10·如清求項9之化合物，其中R4為_(CH2)n〇R7，^為〇或i， 且R7為氣或甲基。 11.如請求項9之化合物，其中R44_(CH2)nNR8R9。 I2·如明求項u之化合物，其中η* 〇，且為氫，且汉9為 氫、％ °定-2-基或吼咬_2_基。 ' 13.如：求項U之化合物’其中，且心與其所連接 之氮原子一起形成2,5_二側氧基_。比咯啶_1·基。 14·如請求項9之化合物， " 基。 甲汉為虱、曱基、乙基或氰 15·如請求項9之化合物 基0 其中R4與R5 一起形成伸乙二 氧 16·如請求項5之化合 C(0)-Rn 為 1，且 Μ 為-(CH2)n-N ；，其中 n、R8&rii係 17如請炎明衣項ί中所定義。 .月求項16之化合物，其中η為〇，R8A κ為氣或甲基，且 123852.doc 200819440 為曱基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲基、（嗎啉_4_基）甲 基或（4-甲基·哌嗪-1-基）甲基。 18·如請求項5之化合物，其中2為j，且R4為_(CH2^c(〇)_ NR8R9 〇 19.如請求項18之化合物，其中〇，且r8&r9與其所連接 之氮原子一起形成嗎啉_4_基、吡咯啶_丨·基或4_甲基-哌 17秦-1 -基。 2〇.如請求項18之化合物，其中na〇，且R8為氫或甲基，且 R為（2-胺基-2-甲基）丙基、（2·羥基）乙基、四氫哌喃_4· 基、環丙基或乙基。 21_如請求項5之化合物，其中冗為！，且R4為(⑺_ OR7。 22. 如請求項21之化合物，其中n為〇，且尺7為氫或曱基。 23. 如請求項5之化合物，其中R4與r5為氫，2為〇，丫為】， 且Υ為環戊基環部分之3位置上的經基。 24. 如請求項5之化合物，其中…與化5為氫，冗為丄，7為卜 且Y為環己基環部分之2位置上的羥基、羥基甲基 或 <Ο2(：Η20：Η3基團。 且X為〇、c(=o)或 z為1，且X為 2 5 ·如請求項1之化合物，其中ζ為i， S〇2 〇 2 6 ·如明求項2之化合物，其中r為X 〇 或 CR4r5 〇 27·如請求項26之化合物，其中X為〇。 123852.doc 200819440 28·如請求項26之化合物，其中X為CR4R5。 29. 如請求項28之化合物，其中R4為-OH、-OR7、_C(0)NR8R9、 -nr8r9或 _nr7so2r10 〇 30. —種製造式（la)化合物之方法，

   (la) 其包含以下步驟：使式（II)化合物

   (II) i 或式（III)化合物

   (III) 與RNH2反應， 其中R、R1及R3係如請求項1中所定義，且Y為C1或 123852.doc 200819440 SMe ’且 Z為 MeS02或 Cl。 31. -種醫藥組合物，其包含如請求項l 物及醫藥學上可接受之賦形劑。 項之化合 32. 如請求項丨_29中任一項之化合物，1 ，、你用作治療物質。 33. -種如請求項㈣中任—項之化合物之用途，其俜用於 製備供治療性治療及預防性治療c如N_末端激酶介導 之病症的藥劑。 34·如明求項33之用途，其中該c_Jun N_末端激酶介導之病 症為自體免疫病症、發炎性病症、代謝病症、神經疾病 或癌症。 35·如請求項34之用途，其中該c-Jun N-末端激酶介導之病 症為類風濕性關節炎、哮喘、Π型糖尿病、阿耳滋海默 症（Alzheimer，s disease)、巴金森氏病（Parkinson’s disease)或中風。 1/ 123852.doc 200819440 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Ο 123852.doc