TW200819146A - Fatty acid pharmaceutical foam - Google Patents

Description

200819146 ί I 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於一種醫藥(pharmaceutical)製劑，且特 別是有關於一種用於治療哺乳類動物之皮膚性疾病 (dermatological disorder)之醫藥製劑。 【先前技術】 醫藥活性劑(pharmaceutically active agent)之於外用製 劑上仍存在許多的挑戰。其一主要目的是在於使醫藥活性劑 能滲透皮膚至治療部位。此外，其組成應具有優異的美容功 效’且不會刺激皮膚，亦不會造成不適或是不便。 然而’洗劑(lotion)與凝膠劑等外用製劑之缺點，，係在 於須用力地塗搽，且會殘留油腻的殘餘物，亦不適合於大面 積上使用。藥水型藥劑之缺點則是很容易溢出治療位置。因 此，此類藥劑是很難控制其使用劑量。 【發明内容】 、有鑑於此，本發明提出一種易因剪變而破裂的發泡組 ^ ’其用於醫藥活性劑之外用傳輸(t〇pical祕術力上。此 叙包、、且成/、瓜括鬚I泡床有很明顯的區別，一般刮鬚膏易 殘留且須用力塗搽才能滲人皮膚。並且，本發明之組成具有 優異的美容效果，且適麟大面積之使用及小面積之使用。 、根據本發明之第一方面，提出-種發泡組成。該發泡 、、且成包括水和—有機糊，其+該有機賴包括-部份中和

TW3905PA 5 200819146 * ^ 之CpQjo脂肪酸。根據本發明一實施例，該發泡組成更包 • 括一醫藥活性劑。該醫藥活性劑例如可以是一種免疫反應調 卽劑袓合物，例如為米啥莫特(imiqUim〇d)。進一步之實施 例中，以叙/包組成的總重為基準，醫藥活性劑按重量計約為 0.0001%到 40%。 根據一較佳實施例，脂肪酸係為一 C4-C24脂肪酸，更 佳地係為一 CVC!8脂肪酸，最佳地係為一 c18脂肪酸。此 • 〇18脂肪酸，較佳且非限定地，係包括硬脂酸、異硬脂酸、 油酸、異油酸(vaccenic acid)、亞麻油酸、α亞麻油酸、γ亞 麻油酸和桐酸(eleostearic acid)。根據一較佳實施例，C18 脂肪酸係為異硬脂酸，或者是油酸。在一實施例中，脂肪酸 係為癸酸(capric acid)。 在本發明某些其他實施例中，係提供一發泡組成，其 中以發泡組成的總重為基準，有機溶劑的劑量按重量計係錄 10%至約 50%。 _ 根據一較佳實施例，有機溶劑包括之脂肪酸係以一鹼 中和至50%，其更好的中和度係介於約〇 〇1%至約4〇%，或 儘可能地係介於約10%至約40%，最佳地係介於約2〇%到 約 40%，例如是 20%、25%、3〇%、35%或者 4〇0/〇。 翦述之鹼(鹼性物質)例如可以是胺類(三醇胺）、金屬氧 化物、金屬鼠氧化合物，或是醫藥活性劑本身，以及前述物 質之混合物(在某些情況下，醫藥活性劑本身係可以當作鹼 性物質來使用）。 根據本發明一實施例，發泡組成包括一界面活性劑。 6

TW3905PA 200819146 • 4 合適的界面活性劑例如包括一非離子界面活性劑(n〇n -ionic surfactant)、一陽離子界面活性劑（cati〇nic surfactant)、一陰 離子界面活性劑(anionic surfactant)、一兩性離子界面活性劑 (zwitterionic surfactant)、一 兩性界面活性劑（amphoteric surfactant)或一兩性界面活性劑(amph〇iytic surfactant)，以及 前述物質之混合物。 根據本發明一實施例，以發泡組成的總重為基準，界 _ 面活性劑之含量按重量計約為50%。在一另外的實施例中， 以發泡組成的總重為基準，其含量按重量計最多為1〇%。 本發明一實施例中，以發泡組成的總重為基準，水含 里按重里计係約為90%。（例如，以發泡組成的總重為基準， 其約為45%至90%)。 在其它實施例中，發泡組成更包括一潤膚劑，潤膚劑 係运自於由一封閉性保濕劑(〇cclusive agent)、一潤滑油、以 及一保濕劑所組成的群組。當潤膚劑為封閉性保濕劑時，其 _ 例如是礦物油、潤滑脂、礦脂、動物脂肪、植物脂肪、非水 溶性聚合物、脂肪醇，以及前述物質之混合物。在另一實施 例中，以發泡組成的總重為基準，吸收劑含量按重量計係為 0·1%至 55%，或約為 0.1%至 10%。 在另一實施例中，發泡組成更包括一緩衝劑，或是一 pH調節劑。 在某些實施例中，發泡組成更包括選自於由一降黏 ^ 錯δ劑、一膠凝劑、一抗氧化劑、一增稠劑、一防腐 喇 抑飯劑、一增滲劑、顏料以及芳香劑所組成的群組中

TW3905PA 7 200819146 * . 之至少一種材料。 • 在某些實施例中，發泡組成更包括一喷霧推進劑，該 噴霧推進劑係選自於由碳氫化合物、氟氯碳化合物、二甲 、 醚、氫氟碳化合物、以及前述物質之混合物所組成的群組。 較佳地，該推進劑包括一碳氫化合物的混合物。在某些實施 例中，該發泡組成係於一加壓容器中。在一實施例中，當發 泡組成由該加壓容器釋放出來時，發泡組係成為一泡沫 _ 些實施例中，此發泡組成係易因剪變而破裂。某些實施例 中，其泡沫係為同質(h〇m〇gen〇us)。 在本發明一較佳實施例中，係以米喹莫特(imiquimod) 作為醫藥活性劑，其含量按重量計為約〇 〇〇1%至約1〇%。 亚以cls脂肪酸作為有機溶劑，其含量按重量計約為1〇%至 50%。其中，鹼之含量約為〇〇1%到3〇%之間，水含量係約 為 45%至 90% 〇 根據本發明之第二方面，係應用本發明所述之發泡組 _ 成以治療哺乳動物之皮膚性疾病。 為讓本發明之上述内容能更明顯易懂，下文特舉一些 較佳實施例，作詳細說明如下： 【實施方式】 於此所用的術語“發泡(f〇amable)”包括可以形成泡珠 之組成。 於此所用的術語“醫藥活性劑(pharmaceuticaUy active

TW3905PA 8 200819146 » 1 agent)”意指具有醫藥、藥理或者治療效果的一物質（或稱藥 . 劑(activeagent))。醫藥活性劑可以是自由鹼基型或自由酸基 型，或者是鹽類、酯類、溶劑式、或其它醫藥可接受之衍生 ^ 物、類似物、代謝物、前驅物、分子複合物等型式。 此中免疫反應调卽劑複合物（immune reSp〇nSe modifier compound)” 一詞是指一種從造血細胞 (hematopoietic)誘發產生之一種或多種細胞激素（cyt〇kine) _ 的複合物。其中’細胞激素例如疋干擾素(α) (Interferon a)、 腫瘤壞死因子(Tumor necrosis Factor)以及白細胞介素-12 (Interleukin-12)。造血細胞例如包括樹狀突細胞（dendritic cell)及/或單核白血球（monocyte)及/或巨嗔細胞 (macrophage)。關於樹狀突細胞及/或單核蛋白球及/或巨噬 細胞誘發產生之細胞激素，其熟知之複合物例如包括CpG 寡核酸(oligonucleotide)、脂多醣類(lip0p〇iysaccharide)、聚 肌胞苷酸（聚肌胞）複合物（polyinosic polycytidylic acid 藝 complexes)、多肽(polypeptide)和蛋白質(protein)。在其他選 擇中，免疫反應調節複合物、抑制免疫力藥劑 (immunosuppressant agent)和免疫調節物(immiinomodulator) 包括抗反應抑止藥(cyclosporine)之環肽(cyclic peptide)、他 克莫司（tacrolimus)、曲培莫司（加3卩^111113)、吼美莫司 (pimecrolimus)、西羅莫司（sirolimus，或稱雷帕黴素 (rapamycin))、凡羅莫司（verolimus)、拉氟莫司（laflunimus)、 拉口奎莫德(laquinimod)以及米啥莫特(imiquimod)之類的味峻 口奎淋胺(imidazoquinoline amine)。熟悉此技藝者應了解於此 TW3905PA 9 200819146 * i 亦可使用其它免疫反應調節劑複合物。 此中所用一詞“有機溶劑(organic solvent)”包括水溶性 和非水溶性溶劑，此溶劑可使水溶性有機複合物和非水溶性 有機複合物其中之一或者兩者都溶解。在本發明中，較佳且 非限定地，水溶性溶劑包括短鏈醇(short chained deohol， 比如乙醇(ethanol)和異丙醇(isopropanol))、多元醇(p〇ly〇1， 比如甘油(glycerol))、以及乙二醇(glyc〇i，比如丙稀乙二醇、 聚乙細乙一醇、己炸乙二醇、1，3 丁烯乙二醇和2-丙醇醚）。 在本發明中’較佳且非限定地，非水溶性溶劑包括g旨類 (ester)、中長鏈醇(1^出111111:〇1〇啤(：1^11&1(：〇11〇1)、芳香11比口各 酮(aromatic pyrrolidone)及/或烷基吡咯酮、芳香酮(ket〇ne) 及/或烧基酮及/或環狀酮、芳香醚(ether)及/或烧基鍵及/或環 狀醚、取代芳烴(substituted aromatic)及/或非取代芳烴、直 鍵烧^(straight chain alkane)及/或支鍵(branched chain)烧烴 及/或環狀烧烴、或石夕樹脂(silicone)。其中，酯類例如是謹' _ 酸異丙酯(isopropyl myristate)、C12-C15 烧基苯甲酸酯(aikyi benzoate)、辛酸/癸酸甘油 1旨（caprylic/capric glyceride)、或辛 酸/癸酸三甘油酯（caprylic/capric triglyceride)。中長鍊醇例如 是十二醇(dodecanol，或稱月桂醇）或十四酸醇（myristyl alcohol，或稱肉豆蔻醇）。芳香咐^各酮及/或烧基吼略酮例如 是月桂比洛酮(lauryl pyrrolidone)。熟悉此技藝者應了解於 此亦可使用其它有機溶劑。 此中所用“脂肪酸(fatty acid)”一詞包括具有一脂族尾 部(aliphatic tail)之羧酸(carboxylic acid)，典型者係為 4 至 3〇 TW3905PA 10 200819146 1 j 碳原子長。脂肪酸可以是飽和、單一非飽和或是多元未飽 • 和’亦可以是直鏈或是支鏈。本發明中，較佳且非限定地， 脂肪酸例如包括丁酸（butyric acid(C4))、己酸卜叩了* acid(C6)或稱羊油酸）、辛酸(capjyiic aci(i(c8)或稱羊羶酸）、 癸酸(capric acid(ClO)或稱羊脂酸）、十二酸(lauric acid(ci2) 或稱月桂酸）、十四酸(myristic acid(C 14)或稱肉豆窺酸）、十 六酸(palmitic acid(C16)或稱棕櫚酸）、十六烯酸(palmitoleic _ acid(C16)或稱掠櫚油酸）、十八酸(stearic acid(C18)或稱硬脂 酸）、異十八酸(isostearic acid(C 18)或稱異硬脂酸）、十八稀 酸(oleic acid(C18)或稱油酸）、反十八烯酸(vaccenic acid(C18) 或稱異油酸）、十八破二烯酸(linoleic acid(C18)或稱亞麻油 酸）、α亞麻油酸(C18)、γ亞麻油酸(C18)、二十酸(arachidic acid(C20)或稱花生酸）、二十碳稀酸(gadoleic acid(C20))、花 生四烯酸（arachidonic acid(C20))、二十碳五稀酸 (eicosapentaenoic acid(C20；))、二十二酸(behenic acid(C22)或 _ 稱茶樹酸）、二十二烯酸(erucic aicd(C22)或稱芥酸）、二十二 碳六烯酸(docosahexaenoic acid(C22；))、二十四酸(lignoceric acid(C24))和二十六酸(hexacosanoic acid(C26))。熟悉此技藝 者應了解於此亦可使用其它脂肪酸。 此中“月旨肪酸衍生物(fatty acid derivative)”一詞是指透 過一個或數個化學反應所生成之脂肪酸複合物或其鹽類。舉 例來說，叛酸可醋化或轉化（converted)成一酸胺化合物 (amide)。此外，可以透過此技術領域中已習知的保護群 (protecting group)來保護羧酸，或是將羧酸還原成駿類或醇 TW3905PA 11 200819146

* I 類。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它脂肪酸衍生物。 此中“胺類（amine)” 一詞包括氨（ammonia)、三烧胺 (tri-alkyl amines)、以及乙醇胺(ethanolamine)。其中三烧胺 例如是三乙基胺(triethyl amine)。在其他例子中，胺類亦包 括氨基丁三醇（tromethamine)、二甲基硬脂酸（dimethyl stearamine)和PEG15古柯命(cocamine，或稱椰油胺）。熟悉 此技藝者應了解於此亦可使用其它胺類。 _ 此中“金屬氧化物(metal oxide)”一詞包括任一驗土金 屬之氧化物，比如鈹(Be)、鎂(Ma)、鈣(Ca)、锶(Sr)、鋇(Ba) 等金屬之氧化物。其它適用之金屬包括過渡金屬、以及後過 渡金屬。過渡金屬例如是銃Sc、鈦Ti、飢V、鉻Cr、猛 Μη、鐵 Fe、鈷 Co、鎳 Ni、銅 Cu、jZn、&Y、^Zr、 銳Nb、翻Mo、鉻Tc、釕Ru、铑Rh、把Pd、銀Ag、知 Cd、鑭La、铪Hf、鈕Ta、鎢W、銖Re、锇0s、銥Ir、鈾 Pt、金Au、汞Hg和婀Ac。後過渡金屬例如是鋁、鎵、銦、 _ 鉈、鍺、錫、鉛、銻、鉍、釙。較佳且非限定地，金屬氧化 物例如包括氧化鎂和氧化銘。熟悉此技藝者應了解於此亦可 使用其它金屬氧化物。 此中“金屬氫氧化物(metal hydroxide)”一詞包括分子气 為(Mn+)x(OH)xn2化合物，其中金屬M可以是任一鹼土^ 屬’例如鈹、鎂、鈣、勰、鋇。其它適用之金屬包括過渡: 屬、以及後過渡金屬。過渡金屬例如是銃Sc、鈦Ti、釩v、 鉻Cr、經Μη、鐵Fe、鈷Co、鎳Ni、銅Cu、鋅zn、紀γ、 鍅Zr、鈮Nb、鉬Mo、鉻Tc、釕RU、鍺Rh、鈀別、銀 12

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Ag、钽 Cd、_La、铪 Hf、叙 Ta、鎢 w、銖 Re、锇 〇s、 :匕翻P:、金Au、汞Hg和锕Ac。後過渡金屬例如是鋁、 八屬广錫、鉛、銻、鉍、釙。較佳且非限定地， 至屬《化物例如包括氫氧化鈉、氫氧化鋅、氫氧化銘、以 ==域。縣此技藝者應了解於此亦可使用其它金屬氮

文中“界面活性劑(surfactant)，，一詞包括任一可改變混 合物中油水間表面性質之溶劑，其係用以促進乳化生成。適 餘本發明中之界面活性劑，較佳且非限定地，係包括一非 離子界面活性劑(non-i〇nic surfactant)、一陽離子界面活性劑 (cationic surfactant)、一陰離子界面活性劑（ani〇nic surfactant)、一兩性離子界面活性劑（zwitteri〇nic surfactant)、一兩性(酸驗)界面活性劑(amph〇tericsurfactant) 或一兩性界面活性劑(ampholytic surfactant)，以及前述物質 之混合物。界面活性劑的親水性-親油性均衡 (Hydrophilic/Lipophilic Balance，HLB)是指界面活性劑對水 或對油的親和力（其中，HLB值之範圍為1-20, 1為親油性， 20為親水性）。兩界面活性劑混合之HLB值等於界面活性 劑A之重量百分比乘以其HLB，加上界面活性劑B之重量 百分比乘以其HLB。根據本發明一個或多個實施例，該界 面活性劑之HLB值介於9-14，此係為大部分的油性和疏水 性溶劑所需之HLB值（即此HLB值可使油溶於水(o/w)的乳 化狀態(emulsion)是穩定的）。較佳且非限定地，本發明適用 之非離子性界面活性劑例如包括脂肪醇(fatty alcohol)、脂肪 TW3905PA 13 200819146 • « 醇衍生物(fatty alcohol derivative)及脂肪酸衍生物(fatty add derivative)。較佳且非限定地，本發明適用之陰離子界面活 性劑包括含鹼金屬之皂類（soap)，比如脂族羧酸(aliphatic carboxylic acid)之鈉鹽、鉀鹽及氨鹽，較常用之脂肪酸為硬 月曰1納。其匕陰離子界面活性劑包括有機胺之息類，比如脂 方矢叛S欠之有機胺鹽，較常用之脂肪酸為三乙醇胺硬脂酸酯 (triethanolamine stearate)。較佳且非限定地，本發明適用之 陽離子界面活性劑包括胺鹽(如十八烷基氯化銨)和四級銨 化合物(如氣化苯甲烴銨）。熟悉此技藝者應了解於此亦可使 用其它界面活性劑。 此中“脂肪醇(fatty alcohol derivative)，’一詞包括具有一 脂族尾部之醇類，典型者係為4至30個碳原子長。脂肪醇 可以是飽和、單飽和、或是多元飽和性，亦可以是線性或是 支狀。較佳且非限定地，本發明適用之脂肪醇例如包括月桂 醇（C12)、十四醇（tetradecanol(C14))、十五醇 (pentadecanol(C15；))、十六醇（cetyl alcohol(C16)或稱鯨蝶 醇）、十八醇(stearyi aic〇h〇l(C18)或稱硬脂醇）、十八烯醇 (oleyl alcohol(C18)或稱油醇）、二十烧醇(eicosanol(C20))和 二十二醇(behenyl alcohol(C22))。本發明適用之脂肪醇係可 作為一潤膚劑(emollient)、一增稠劑(bodying agent)、一發泡 穩定劑(foam stabilizer)和一界面活性劑(surfactant)。熟悉此 技藝者應了解於此亦可使用其它脂肪醇。 此中“脂肪醇衍生物fatty alcohol derivative)’’一詞是指 包括透過一個或數個化學反應所生成之脂肪醇複合物。舉例 TW3905PA 14 200819146 * .. 末&如肪醇可氧化成一幾基複合物(carbonyl compound)， • 例如疋.類(aldehyde)或叛酸(carb〇xylic acid)。此外，可以 透過此技術領域中已習知的保護群(pr〇tecting gr〇up)來保護 脂肪醇。其它脂肪醇衍生物可以包括酯類或是由脂肪醇形成 之醋類。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它脂肪醇衍生 物。 此中山梨醇酯（sorbitan esters)，，一詞包括山梨醇 • (sorbitol)與脂肪酸之酯類。較佳且非限定地，本發明適用之 山梨醇醋包括山梨醇單月桂酸酯（s〇rbitan monolaurate(Arlacel 20))、山梨醇單十六酸酯（s〇rbitan monopalmitate(Span-40))、山梨醇單十八烯酸酯（s〇rbitaB monooleate(Span-80))、山梨醇酐單硬脂酸酯（s〇rbitan monostearate)和山梨醇酐三硬脂酸酯（犯_肪打心咖岭熟 悉此技藝者應了解於此亦可使用其它脂肪醇衍生物。 文中“脂肪醇聚氧乙烯醚(p〇lyoxyethylene fatty alc〇h〇r I ether)。司包括由聚氧乙沐聚合物鏈與脂肪醇形成之酯 類。上述任一之脂肪醇亦適用於本發明之脂肪醇聚氧乙烯 鍵。此外，聚氧乙烯鏈段(segment)可以有5到100個乙烯 氧化物單元。較佳且非限定地，本發明適用之脂肪醇聚氧乙 稀醚包括聚氧乙烯硬酯基醚(p〇lyoxyethylene (2〇) ether)和聚氧乙烯十八十六醚（⑽州^邮嚇 (20)Cet〇Stearyl ether)。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其 它脂肪醇聚氧乙烯醚。 ’、 文中“潤膚劑(emollient)，，一詞是指包括一種藥劑，具有 TW3905PA 15 200819146 軟化、緩和、以及增進皮膚或其它黏膜之脂質含量。透過封 閉性保濕劑（occlusive agent)之作用以減少皮膚的水分流 失、藉由潤膚油(⑽ollient oil)增進皮膚之脂質含量、藉由潤 濕劑(humectant)之作用增加皮膚水份的含量，而達成上述潤 膚劑之功效。較佳且非限定地，於本發明發泡組成中之封閉 性保濕劑包括一礦物油、潤滑脂、礦脂、一動物脂肪、一植 物脂肪、一非水溶性聚合物、一脂肪醇、以及前述物質之混 合物。潤膚油例如包括異硬脂酸衍生物（isostearic acid derivatives)、十六酸異丙酯(isopropyl palmitate)、羊毛脂油 (lanolin oil)、二聚合油二異丙酯（(1也〇卩1：〇|>}4(!丨11^如6)、己二 酸二異丙酯(diisopropyl adipate)、二甲基異山梨醇(dimethyl isosorbide)、馬來化精製豆油(maleated soybean oil)、辛烧基 棕櫚酸鹽（octyl palmitate)、異丙基異硬脂酸鹽（iS0pr0pyi isostearate)、鯨壤醇乳酸酯(cetyl lactate)、鯨堪蓖麻醇酸酯 (cetyl ricinoleate)、酷酸鹽維他命 E(tocopheryl acetate)、乙 酸化羊毛醇（acetylated lanolin alcohol)、乙酸録虫鼠（cetyl acetate)、？长苯基三曱基石夕氧烧(phenyl trimethicone，glyceryl oleate)、亞油酸鹽維他命E (tocopheryl linoleate)、小麥胚芽 甘油脂、花生醇丙酸醋(arachidyl propionate)、乳酸肉莖蓋 酯(myristyl lactate)，油酸癸脂(decyl oleate)、丙烯乙二醇鯨 虫鼠蓖麻醇酸酯(propylene glycol· ricinoleate)、羊毛酸異丙酯 (isopropyl lanolate)、季戊四醇硬脂酸酯（pentaerythrityl tetrastearate)、新戊二醇二辛酸 / 癸酸酯（neopentylglycol dicaprylate/dicaprate)、氫化椰子甘油酯（hydrogenated TW3905PA 16 200819146 * 破 coco-glycerides)、異壬酸異壬酯（isononyl isononanoate，或 稱蠶絲油）、異十二烧醇異壬酸醇(isotridecyl isononanoate)、 肉莖蔻酸酯（myristyl myristate)，三異鯨蠟醇檸檬酸酯 ' (triisocetyl citrate)、辛基十二碳醇(octyl dodecanol)、羥基硬 脂酸辛酯(〇(^11^办0\73丨63加6)，及前述物質之混合物。潤 濕劑(humectant)的特性為具有數個親水性官能基。較佳且非 限定地’於本發明發泡組成中之潤濕劑包括丙二醇 (propylene glycol)及山梨醇之類的多元醇、麥芽糖醇 ® (maltitol)及聚葡萄糖之類的聚合物多元醇（polymeric , polyols)。此外，其它適用的潤膚劑可參考1996年出版的 「Cosmetic Bench Reference」中第 1.19-1.22 頁所揭露之内 容。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它潤膚劑。 文中“缓衝劑(buffering agent)”一詞包括任一可抑制pH 值變化以及維持pH值於一定範圍内的無機酸、有機酸藏 驗。較佳且非限定地，本發明適用之緩衝劑包括氫氧化納、 _ 热水填酸氮一納（dibasic sodium phosphate anhydrous)以及 前述物質之混合物。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它 緩衝劑。 文中“降黏劑(viscosity reducer)” 一詞係指包括可降低 組成黏性之組成。較佳且非限定地，本發明發泡組成適用之 降黏劑包括異丙基肉豆蔻酸鹽(isopropyl myristate)、低脂礦 物油(light mineral oil)、環曱矽脂(CyCl0methiC0ne)，以及前 述之混合物。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它降黏 劑0 TW3905PA 17 200819146 文中“錯合劑(complexing agent)”一詞是指包括可“錯 合”組成内其它成分的一種溶劑。較佳且非限定地，本發明 發泡組成適用之錯合劑包括依地酸二鈉二水鹽（edetate disodium dihydrate)。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其 它錯合劑。 文中“膠凝劑(gelling agent)”一詞是指包括可以增加組 成黏性之'種〉谷劑。車父佳且非限疋地’膠凝劑可包括天然膠 (natural gum)、澱粉(starches)、果膠(pectins)、鈉(s〇dium)、 鉀(potassium)、銨(ammonium)、鈣(calcium)、瓊脂(agar)、 鹿角菜膠（carrageenan)、刺槐豆膠（locust bean)和明膠 (gelatin)。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它凝膠劑。 文中“抗氧化劑(antioxidant)’’一詞包括可防止其它複合 物氧化的一種溶劑。較佳且非限定地，本發明組成適用之抗 氧化劑例如疋β_胡羅齡素(beta-carotene)、石西(selenium)、梅 酶 Q10 (coenzyme Q10 (ubiquinone))、黃體素(lutein)、三嫦 生育醇(tocotrienols)、大豆異黃g同(SOy isof]avones)、s-腺苦 基蛋氨酸(S-adenosylmethionine)、麩胺酸(glutathione)、牛磺 酉义(taurine)、N-乙跌半耽氨酸(N-acetylcysteine)、維他命E (Vitamin E)、維他命 c (Vitamin C)、硫辛酸(alpha-lipoic acid)、左卡尼 >丁（1-carnitine)、苯氧基乙醇(卩]1611〇又}^1±^11〇1)、 丁輕曱本(butylated hydroxytoluene)以及苯曱酸納（sodium benzoate)。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它氧化劑。 文中“增稠劑(thickener)，，一詞是指包括添加後不會改 變混合物之特性而可增加黏性之一種物質。增稠劑提供稠

TW3905PA 18 200819146 ' 4 度，增加穩定度，並且促進懸浮作用。較佳且非限定地，本 發明適用之增稠劑包括瓊脂(agar)、藻膠(alginin)、葛鬱金 (arrowroot)、膠原（collagen)、玉蜀黍澱粉(cornstarch)、殿粉 (fecula)、明膠(gelatin)、古亞膠(guar gum)、片栗(katakuri)、 刺槐豆膠(locust bean gum)、果膠(pectin)、油炒麵粉糊 (roux)、木薯殿粉(tapioca)和三仙膠(xanthan gum)。熟悉此 技藝者應了解於此亦可使用其它增稠劑。 文中“喷霧推進劑(aerosol propellant，或稱推喷劑與推 B 進劑)”一詞包括辅助發泡組成由一加壓容器推出的一種氣 體。喷霧推進劑可以是任何適用的氣體或是其混合物，以下 為一些喷霧推進劑的例子，較佳且非限定地例如碳氫化合物 (hydrocarbon)、氟氯碳化合物（chlorofluorocarbon)、二曱醚 (dimethyl ether)、氫氟碳化合物(hydrofluorocarbon)以及其混 合物。碳氫化合物推進劑包括丙烧(propane)、正丁烧 (n-butane)和異丁烷(isobutene)。氟氯碳化合物是以氯和氟原 _ 子取代氫原子的烷烴(alkane)，其例如像是三氯三氟曱烷 (trichlorotrifluroromethane)和 二氣二 氟曱烧 (dichlorodifluoromethane)之類的氯 氟曱烷 (chlorofluoromethane)，以及像是三氣三氟乙烷 (trichlorotrifluroroethane)之類 的 氯 氟 乙烷 (chlorofluoroethane)。氫氟碳化合物是以氟原子取代一部分 氫原子的烧烴，例如像是三氟曱烧(trifluoromethane)之類的 氫氟曱烧（hydrofluoromethane)，以及像是四氟乙炫 (tetrafluoroethane)之類的氫氟乙烷(hydrofluoroehane)。熟悉 TW3905PA 19 200819146 t 1 此技藝者應了解於此亦可使用其它喷霧推進劑。 文中“治療(treat/treating)，，一詞包括對於受傷、病變、 • 疾病或症狀等之任何成功性的治療或改善，且包括任何主觀 、 或是客觀的變數，像是症狀減輕、減缓或是消失，或是使病 人較能忍受其症狀、受傷、病變或是疾病等，或者在某些狀 況下可以避免症狀或是疾病的發作。症狀之治療或改善可以 是基於任何主觀或是客觀參數，包括健康檢查的結果在内。 文中“皮膚病，，一詞包括一種異常皮膚疾病，其將於後 ® 續說明。 “發泡”一詞意指可以形成泡沫狀的組成，例如，將此 組成塗在濕皮膚或乾皮膚之後，可以形成一泡沫狀物。一可 使空氣或蒸氣進入組成的裝置於可形成一泡沫狀物，例如是 吸氣發泡分配器。當一喷霧器發送時形成一泡沫狀物，例 如，一液化推動劑與組成之混合可促進一泡沬之製造。 ΪΧί_發泡組成(Foamable compositions) 0 本發明之一發泡組成包括水和一有機溶劑，其中有機 溶劑含有部分中和之C4-C30脂肪酸。 一醫藥活性劑可以與發泡組成之一種或是多種狀態 (phases)組合。最適合之組合狀態係取決醫藥活性劑之可溶 性，以及醫藥活性劑由發泡組成產生之預期釋放特性。 A·醫藥活性劑(Tharmaceutically active agent) 適用之醫藥活性劑例如包括免疫反應調節複合物、類 維生素A(或稱類視色素）、維他命D類似物、皮質類固醇、 抗組織胺、抗菌劑、抗真菌劑、抗瘧疾劑、抗病毒劑、細胞 20

TW3905PA 200819146 1 ; 毒殺劑、補骨脂素(psoralens)、米諾地爾⑽noxidil)、抗雄 性素、止癢劑、角吳 >谷解劑、焦油、g林、防腐 劑、遮光劑、麻醉劑和止痛劑、以及護膚劑(skin c〇nditi〇ning) " 和營養劑，以及前述物質之混合物。 源自化學藥劑或是生物成分之免疫反應調節複合物、 免疫抑制劑、免疫調節劑和免疫調控劑，可改變免疫反應或 是免疫系統之運作(藉由白血球細胞活動之抑制作用或是抗 _ 體形成之刺激而達成）。在其它選擇中，免疫反應調節複合 物、免疫抑制劑和免疫調節劑，包括環狀縮氨酸，例如抗反 應抑止藥（cyclosporine)之環肽(cyclic peptide)、他克莫司 (tacrolimus)、曲培莫司（tresperimus)、吡美莫司 (pimecrolimus)、西羅莫司（siroiimus，或稱雷帕黴素 (rapamycin)、凡羅莫司（ver〇limus)、拉氟莫司（iafiunimus)、 拉喹莫德(laquinimod)以及米喹莫特(imiqUim〇d)5之類的咪 唾口奎淋胺(丨11^0&2(^1^11〇1^^3111^^)，以及其混合物。 ρ 其它的複合物包括蜂嗤啥琳胺類（imidazoquinoline amines)、口米嗤ϋ比咬胺類(imidazopyridine amines)、6,7 溶環 烧 口米咬 ϋ比 u定胺類（6,7_fused cycloalkylimidazopyridine amines)、口米嗤奈吼σ定胺類(imidazonaphthpyridine amines)、 四氫口米 ϋ坐奈石比 σ定胺類（tetrahydroimidazonaphthpyridine amines)、口惡 口坐口比口定胺類(oxazolopyridine amines)、口惡嗤 口奎琳 胺類（oxazoloquinoline amines)、嗟嗤 口比唆胺類 (thiazolopyridine amines)、α塞嗤啥淋胺類(thiazoloquinoline amines)和 1，2 橋聯口米嗤嗟琳胺類（l，2-bridged TW3905PA 21 200819146 imidazoquinoline amines)。以上化合物及其備製方法已揭露 於美國專利之第4,689,338號、第5,389,640號、第5,268,376 號、第 4,929,624 號、第 5,266,575 號、第 5,352,784 號、第 5,494,916 號、第 5,482,936 號、第 5,395,937 號、第 5，175,296 號、第 5,693,811 號、第 5,741，908 號、第 5,756,747 號、第 6，110,929 號、第 4,988,815 號、第 5,376,076 號、第 6,083,505 號、第6,039,969號，以及國際性刊物「International Publications」之 WO 99/29693、WO 00/76505、WO 00/76518、WO 00/76518之内容。於其中，較佳的化合物包 括『1-(2_曱基丙基）-1氫·。米嗤[4,5-c]啥嘛-4-胺 (l，(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine)，米 喹莫特(imiquimod)』、『‘氨基-2-乙氧基曱基-α，α_乙烷_ι氫_ 咪 唑 [4,5-c] 喹 啉 小 乙 醇 (4-amino-2-ethoxymethyl-a，ot-diinethyl-lH_imidazo[4,5-c] quinoline_l-ethanol)，雷西莫特(resiqUim〇d)』、以及『2_曱基 [1，3]噻唑[4,5-c]喹啉-4-胺（2-propyl[l，3]thiazolo[4,5-c] quinolin-4-amine)』。 本發明適用之複合物例如包括下列分子式··

其中，R1、R2和R3係獨自各别地選自於由氫基、含i

200819146 i t 的群組。R4係為一胺類，此胺類可隨意地以含16個碳原子 的烷基、以及含1至6個碳原子的羥烷來取代。此外，此複 合物係為醫藥上可接受的鹽式。 本發明一實施例中，免疫反應調節複合物係為一味峻 喹啉胺類(imidazoquinolineamines);另一個實施例中，免疫 反應调節複合物為米啥莫特(imiqUim〇(|，或稱樂得美（乳 膏)）。 _ 本發明一些實施例中，基於發泡組成之總重量，免疫 反應調節複合物之含量按重量計約為〇·001%到1% •，在其 它發泡組成中，免疫反應調節複合物係約為〇〇〇1%到 0.1% ;在另一發泡組成中，免疫反應調節複合約為0 001% 到0·01 %。熟悉此技藝者應了解於此發泡組成亦可使用不同 重量成份的免疫反應調節複合物。 較佳且非限定地，類維生素A (retinoid，或稱類視色、素 /視黃素）例如包括維A酸（tretinoin)、異維A酸 ⑩ （is〇tretinoin)、維曱酸(etretinate)、艾維甲酸@(^11^^1)、阿達 帕林(adapalene)和類A酸(tarazotene)，以及其混合物。較佳 且非限定地’維他命D類似物(vitamin D analogs)例如包括 鈣二醇（calcidiol)、鈣三醇（caicitrioi)、鈣泊三醇 (calcipotriene)、帕立骨化醇(paricaicit〇i)、22-草酸骨化三醇 (22-oxacalcitriol)、雙氫速變固醇(dihydrotachysterol)、转化 固醇(calciferol)、及美國專利之第6,787,529號所列舉之成 分，以及前述物質之混合物。 較佳且非限定地，本發明適用之類固醇（皮質類固醇) TW3905PA 23 200819146 例如包括二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、安西 奈德（amcinonide)、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate)、苯甲酸倍他米松(betamethasone benzoate)、二 丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、戊酸酯倍他米 松(betamethasone valerate)、布地奈德(budesonide)、丙酸氯 倍他索（clobetasol propionate)、丁酸氣倍他松（clobetasone butyrate)、乙酸可體松（cortisone acetate)、地索奈德 (desonide)、去經米松(desoximetasone)、二乙酸二氟拉松 (diflorasone diacetate)、戊酸雙氟可龍（diflucortolone valerate)、敗氯奈德(fluclorolone acetonide)、就美松新戊酸 酯（flumethasone pivalate)、丙酮化氟新龍（fluocinolone: acetonide)、氟欣謹能(fluocinonide)、氟可丁丁醋(fluocortin butyl)、氟氫可体松(fluocortolone preparations)、醋酸氟潑尼 定(fluprednidene acetate)、氟氫縮鬆(flurandrenolide)、氟氬 縮鬆（flurandrenolone)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、哈西奈德（halcinonide)、丙酸鹵貝他索 (halobetasolpropionate)、氫化可體松(hydrocortisone)、乙酸 氫化可體松（hydrocortisone acetate)、丁酸氩化可體松 (hydrocortisone butyrate)、丙酸氫化可體松(hydrocortisone propionate)、戊酸氫化可體松(hydrocortisone valerate)、乙酸 曱基潑尼松龍(methylprednisolone acetate)、糠酸莫美他松 (mometasone furcate)、鹽酸普莫卡因（pramoxine hydrochloride)、乙酸強體松(prednisone acetate)、戊酸強體 松(prednisone valerate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) TW3905PA 24 200819146 * i 以及前述物質之混合物。 較佳且非限定地，抗組織胺(antniistamines)包括西替利 嗓（cetirizine)、苯海拉明（diphenhydramine)、茶苯海明 ' (dimenhydrinate)、氯吩嗓/氯丙嗪(peirphenazine)、曲普利定 (triprolidine)、比理拉敏（pyrilamine)、氣環淨 (chlorcyclizine)、普鲁米近（promethazine)、卡比諾沙明 (carbinoxamine)、曲吼那敏（tripelennamine)、漠苯那敏 (brompheniramine)、羥嗪(hydroxyzine)、賽克利(cyclizine)、 ® 氯苯甲嗪(meclizine)、氯丙那林(clorprenaline)、特芬那定 (terfenadine)和氯苯那敏(chlorpheniramine)以及其混合物。 較佳且非限定地，抗菌劑(antimicrobial)包括丁胺卡那 黴素（amikacin)、枯草桿菌肽（bacitracin)、克痢黴素 (colistin)、健大黴素(gentamicin)、康納黴素(kanamycin)、美 鞭達挫(metronidazole)、克林達黴素(clindamycin)、紅黴素 (erythromycin)、四環素（tetracycline)、氧羥四環黴素 • (doxycycline)、米諾環素⑽丨⑽巧他加卜氨苯砜⑴叩⑽狀）、 石黃胺吼σ定（sulfapyridine)、莫匹羅星（mupirocin)、新黴素 (neomycin)、奈替米星(netilmicin)、多粘菌素 B(polymyxin B)、鏈黴素(streptomycin)、泰百黴素(tobramycin)、驗(phenols) 和甲酚（cresols)(比如 2,4 二氯對二甲苯酚 (2,4-dichloro-sym-metaxylenol))、對氯間二曱苯酚 (parachlorometaxylenol) 、 對 氯 間曱驗 (parachlorometacresol)、雙酚（bisphenols)(比如六氣酚 (hexachlorophene))、二氣酚（dichlorophene)、硫雙二氯酚 TW3905PA 25 200819146

(bithionol)、三氯經二紛醚(triclosan)、硫雙氯驗(fentichlor)、 柳齡苯胺（salicylanilides)(比如4\5-二溴柳酸苯胺 (4,,5-dibromsalicylanilide) 、3丨，4’，5-三氣柳苯胺 (3’，4’，5_trichlorosalicylanilide)、3’，4’，5-三漠柳酸苯胺 (3’，4’，5-tribromosalicylanilide)、3,5-二漠-3’-三氣曱基柳越苯 胺(3,5-dibromo3f-trifluoromethyl-salicylanilide))、二苯尿素 (carbanilides)(比如三氯二苯尿素(trichlorocarbanilde)、3-三 氟甲基 -4-4’- 二氯二 苯尿素 (3-trifluoromethyl-4-4f-dichlorocarbanilide))、四級胺化合物 (quaternary ammonium compounds)(比如氯化烧基二曱基苯 銨(alkyl_dimethyl benzyl ammonium chloride)、氯4匕烧基三曱 基錄(alkyl-trimethyl ammonium chloride)、漠化烧基三甲基 銨(alkyl trimethyl ammonium bromide)、溴化十六烧基三曱 基銨(cetyl-trimethyl ammonium bromide)、漠化 B-苯氧乙基 二曱基十二烧基銨（B-phenoxyethyl-dimethyl- dodecyl ammonium bromide)、氯化對第三辛基苯氧基乙氧乙基二甲 基苯銨（p-tert-octylphenoxyethoxyethyl- dimethyl-benzyl ammonium chloride)、 十四烧基 σ比咬溴鹽 (tetradecyl-pyridinium bromide)、十六烧基 η比唆漠鹽（cetyl pyridinium bromide)、十六烧基吼咬氯鹽（cetyl pyridinium chloride)、漠化二正辛烧基二甲基銨(di_(n-octyl)_dimethyl ammonium bromide)、溴化烧基異啥嘛(alkyl-isoquinolinium bromide)、1-(3-氯丙烯)_3·5_7-三氮雜-l-azonia氮翁金剛烧 氯化物（l_(3-chloroallyl) -3-5 7_triaza小azoniaadamantane 26

TW3905PA 200819146 1 i chloride)、氯己定（1，6,二（N-對氯酚胍基）己烷 (chlorhexidine(l，6，di(N-p-ctilorophenylguanidino)hexane)))、 2-溴 _2_ 石肖基丙烧，1，3-二醇 Q-bromoJ-nitropropan-iJ-diol) 、 乙σ 圭尿素 (imidazonidyl urea) 、 乙醇(ethanol) 、 異 丙醇(isopropyl alcohol)以及前述物質之混合物。 較佳且非限定地，抗真菌劑例如係選自於由味嗤 (imidazoles)、經基 ϋ比嗤酮（hydroxy pyridones)、三口坐 (triazoles)、丙烯胺（allyl amines)、十一烯酸衍生物 _ (undecylenic acid derivatives)、托萘酯(tolnaftate)、鹵丙炔氧 苯（haloprogin)、础咬 °塞 °弄（pyridinethiones)、略口奎 (cloquinol)、二性黴素 B(amphotericin B)、硝酸布康嗤 (butoconazole nitrate)、希克比羅斯(ciclopiroxolamine)、克林 , 黴素(clindamycin)、克清諸/氯蛾經啥(clioquinol)、克徽嗤 (clotrimazole)、益康嗤(econazole)、硝’酸益康嗤(econazole nitrate)、氟康唾(fluconazole)、安糠體(flucytosine)、灰黃薇 _ 素（griseofulvin)、伊曲康唑（itraconazole)、酮康唑 (ketoconazole)、阿伯康嗤（albaconazole)、口米康唾 (miconazole)、硝酸咪康唑散（micronazole)、萘替芬 (naftifme)、紐黴素（nystatin)、二硫奥麥丁 (omadine disulfide)、蘇可那嗤(suiconazole)、特比荼芬(terbinafme)、 特康嗤（terconazole)、嗟康嗤(tioconazole)、托萘醋 (tolnaftate)、三·灯(triacetin)、十一烯酸(unecylenic acid)、 ϋ比唆硫酸鋅鹽(zinc pyrithione)，以及其混合物所組成的群 έ曰。 27

TW3905PA 200819146 較佳且非限定地，抗瘧疾劑(antimalarial)包括4-氨基啥 琳(4-aminoquinolines)、〇c-氨基口奎淋(cc-aminoquinolines)、氯 奎寧(chloroquine)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine)和乙胺口密 咬(pyrimethamine)及其混合物。 較佳且非限定地，抗病毒劑（antivirals)包括阿昔洛韋 (acyclovir)、鳥嘌呤(carbovir)、地昔洛韋(desciclovir)、泛昔 洛韋(famciclovir)、膦曱酸納(foscarnet sodium)、更昔洛韋鈉 (ganciclovir sodium)、干涉素（interferons)、潘昔洛韋 (penciclovir)、鹽酸伐昔洛韋(valaciclovir hydrochloride)及其 混合物。 較佳且非限定地，細胞毒殺劑(cytotoxic agent)包括硫 嗤嗓呤(azathioprine)、環構酸胺(cyclophosphamide)、環孢靈 (cyclosporine)、曱氨喋呤（methotrexate)、羥基尿素 (hydroxyurea)、沙利竇邁伸&仙〇11^(16)、博來霉素(1^〇11^(^11) 和H。密σ定二酮(fluorouracil)及其混合物。 補骨脂素(Psoralen，或稱制斑素）例如是曱氧沙林 (methoxsalen) 〇 較佳且非限定地，抗雄性素(anti-androgen)包括螺旋内 酯固醇（spironolactone)、赛普特草酸鹽（cyproterone acetate)、氟他胺(flutamide)和非那甾胺(finasteride)，及其混 合物。 較佳且非限定地，止癢劑（antipruritics)包括異極石 (calamine)、樟腦(camphor)和薄荷腦(mentliol)及其混合物。 較佳且非限定地，角質溶解劑(keratolytic)包括水楊酸 28

TW3905PA 200819146 1 l (salicylic acid)、安息香酸(benzoic acid)、尿素(urea)和丙烯 乙二醇(propylene glycol)及其混合物。 較佳且非限定地，焦油(tars)包括煤焦油(coal tar)、松 ^ 焦油(pine tar)和魚石脂(ichthammol)及其混合物。 較佳且非限定地，防腐劑（antiseptics)包括（benzoyl peroxide)、過氧化氫（hydrogen peroxide)、氯己定 (chlorhexidine)、西曲漠胺(cetrimide)、普威隆填(povidone iodine)和三氯沙(triclosa)及其混合物。 較佳且非限定地，遮光劑(sunscreens)包括ρ-胺基苯酸 (p-aminobenzoicacid)及其衍生物（乙基酯、異丁基酯、甘油 基醋）；p_二曱基胺苯曱酸(p-dimethylaminobenzoic acid)及其 衍生物（乙基酯、異丁基酯、甘油基酯）；〇-胺基苯甲酸 (o-aminobenzoates)及其衍生物（甲基酯、薄荷基(menthyl) 酯、苯基酯、苯曱基酯、苯乙基酯、芳樟基(linaly)酯、萜 烯基(terpenyl)酯、環己烯基(cyclohexenyl)酯）；水揚酸鹽 ^ . (salicylates)(戊基酯、苯基酯、苯曱基酯、薄荷酯、甘油基 (glyceryl)酯、二丙二醇（dipropylene-glycol)酯）；肉桂酸 (cinnamic acid)衍生物（薄荷酯、苯甲基酯、α苯基肉桂腈 (alphphenyl cinnamonitrile)、丁基肉桂醯丙酮酸（butiy cinnamoyl pyruvate)、2-乙基己基酯-P-甲氧基肉桂酸 (2-ethylhexyl p_methoxycinnamate)、異戊酯-P-甲氧基肉桂酸 (iso-amyl p-methoxycinnamate))；二羥基肉桂酸 (dihydroxycinnamic acid)衍生物（繳形酮(umbelliferone)、甲 基繳开^酮、乙酸曱基繳形g同）；三經基肉桂酸 TW3905PA 29 200819146 « i (trihydroxyci皿amic acid)衍生物（馬粟樹皮素(esculetin)、甲 基馬粟樹皮素(methylesculetin)、瑞香素(daphnetin));碳氫 化合物（二苯基丁二烯((^1^11711)1^(^116)、對二苯代乙烯 ' (stilbene));二苯亞曱基丙酮(dibenzalacetone);苯基苯乙稀 基酮(benzalacetophenone);萘石黃酸鹽(naphthosulphonates)(2-萘-3,6_二磺酸(2-naphthol- 3,6-disulphonic acid)納鹽、2_萘 -6,8-二磺酸(2-naphthol- 6,8-disulphonic acid)鈉鹽）；有機苯 甲酮（organic benzophenone)衍生物（2,4-二經基苯甲酮 • (2,4-dihydroxybenzophenone)、2,2f，4,4’-四經基苯甲酉同 (2,2’，4,4’-tetrahydroxybenzophenone)、2_經基-4-曱氧基苯甲 酮(2-hydroxy-4_methoxybenzophenone)、2_經基-4-曱氧基苯 甲酮-5-石黃酸(2-hydroxy-4-methoxybenzophenone- 5-sulfonic acid) 、2,2’-二羥基-4,4’-二曱氧基苯曱酮 (2,2’-dihydroxy_4,4’-dimethoxybenzophenone)、2,2’-二經基-4, 甲氧基苯曱酮(2,2’-<1〇1>^]：〇\7-4-11161:11〇\;>1^112〇|)1^11〇1^)、二 _ 鈉-2,2f-二羥基4,4匕二曱氧基-5,5’-二磺酸苯曱酮(disodium 2,2’-dihydroxy-4,4f- dimethoxy-5,5f-disulfobenzophenone)); 氧化鋅；二氧化肽；以及前述物質之混合物。 較佳且非限定地，麻醉劑（anaesthetics)和止痛劑 (analgesics)例如包括苯佐卡因來多卡因（benzocaine lidocaine)、來多卡因（lignocaine)、丙胺卡因(prilocaine)和膽 驗柳酸鹽(choline salicylate)及其混合物。 較佳且非限定地，護膚劑(skin conditioning)包括複氫 油(hydrocarbon oils)和臘(waxes)、石夕樹脂(silicones)、脂肪酸 TW3905PA 30 200819146 衍生物(fatty acid derivatives)、膽固醇(cholesterol)、膽固醇 衍生物(cholesterol derivatives)、二甘油酯(di-glycerides)和三 甘油酯(tri-glycerides)、植物油(vegetable oils)、植物油衍生 物（vegetable oil derivatives)、液態不易消化性油（liquid nondigestible oil)(其如美國專利第 3,600，186 號、第 4,005，195 號和第4,005,196號所揭露者）、或是液態消化性和液態非消 化性油和固態聚酯多元醇的混合物（其如美國專利第 _ 4,797,300 號第 5,306,514 號、第 5,306,516 號、第 5,306,515 號所揭露者）、乙酸甘油酯類(acetoglyceride esters)、烧基酯 II(alkyl esters) > (alkenyl esters) - (lanolin) 和羊毛脂衍生物、牛奶三甘油酯、蠟酯、蜂臘衍生物、類:固 醇、磷脂及前述物質之混合物。營養補充劑（nutriti〇nal agent ’或稱營養劑)例如包括維他命(vitamins)、必需氨基酸 (essential amino acid)、必需脂肪（essential fat)、抗氧化:物 (antioxidant)及其混合物。 _ 本發明領域更進一步考量一般所熟知之外用製劑組成 備製的其它醫藥活性劑’且同時參考書籍rMartindale，The Extra Pharmacopoeia」第31版之完整内容。 B·有機溶劍(Organic solvent) 本發明發泡組成包括有機溶劑，其中有機溶劑包括部 分中和之一 脂肪酸。“脂肪酸，，意指一羧酸(carb〇xyUc acid)，羧酸具有一脂肪性尾部且一般長度為第4個至第3〇 個石厌原子。脂肪酸可以是飽和、單一非飽和或是多元未飽 和；可以是直鏈或是分支。分支脂肪酸包括在倒數第二個碳

TW3905PA 31 200819146 (離鏈末端之一碳原子)有一分支點的(iS0_fatty acids)異脂肪 酸和前異飽和脂肪酸(anteiso-fatty acids)(分支點位在離倒數 • 第二個碳之一碳原子）。 ^ 較佳且非限定地，本發明之發泡組成適用之脂肪酸包 括丁酸(butyric acid(C4))、己酸(caproic acid(C6)或稱羊油 酸）、辛酸（caprylic acid(C8)或稱羊羶酸）、癸酸（capric acid(Cl〇)或稱羊脂酸）、十二酸(lauric acid(C12)或稱月桂 酸）、十四酸(myristic acid(C14)或稱肉豆蔻酸）、十六酸 ® (palmitic acid(C 16)或稱棕櫚酸）、十六烯酸(paimitoleic acid(C16)或稱棕櫚油酸）、十八酸(stearic acid(C18)或稱硬脂 酸）、異十八酸(isostearic acid(Cl8)或稱異硬脂酸）、十八浠 酸(oleic acid(C18)或稱油酸）、反十八烯酸(vaccenic acid(C18) 或稱異油酸）、十八碳二烯酸(1^1〇以〇&以(1((：18)或稱亞麻油 酉夂）、α亞麻油酸(C18)、γ亞麻油酸(C18)、二十酸(arachMic acid(C20)或稱花生酸）、二十碳烯酸(gad〇leic acid(C20))、花 _ 生四烯酸（arachidonic acid(C20))、二十碳五稀酸 (eicosapentaenoic acid(C20))、二十二酸(behenic acid(C22)或 稱荼樹酸）、二十二稀酸(erucic aicd(C22)或稱芥酸）、二十二 碳六稀酸(docosahexaenoic acid(C22^)、二十四酸(iignoceric acid(C24))和二十六酸(hexacosanoic acid(C26))，以及前述物 質之混合物。較佳為c4-c24脂肪酸，更佳的脂肪酸為c8-c18 脂肪酸，最佳脂肪酸為c18脂肪酸。本發明有效之較佳c18 脂肪酸為硬脂酸、異硬脂酸、油酸、異油酸(vaccenic)、亞 麻油酸、α亞麻油酸、γ亞麻油酸和桐酸(eleostearic)。其 TW3905PA 32 200819146 1 4 它貫施例中’脂肪酸為癸酸(capric acid)。本發明基於 .組成的總重，有機溶劑之有效成分按重量計約為1〇%X到 5〇%。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它麟酸和其衍 • 生物。 本鲞明發泡組成除了 Q-Qo脂肪酸之外，還可包括有 機溶劑。添加的有機溶劑包括水溶性和非水溶性溶劑。舉例 而言，一水溶性溶劑可作為一濕潤劑、促滲劑，或作為一共 溶劑，以使醫藥活性劑溶解於水相中；非水溶性溶劑可作為 _ -潤膚劑…促滲賊是當作—共溶劑，以使醫藥活性劑溶 解於以脂肪酸為基礎的油相中。在本發明中，較佳且非限定 地，水溶性溶劑包括短鏈醇(sh〇rt chained ak〇h〇卜比如乙 醇(ethanol)和異丙醇(isopropanol))、多元醇(p〇ly〇卜比如甘 油(glycerol))、以及乙二醇(glyco卜比如丙烯乙二醇、聚乙 二醇、己晞乙二醇、1，3 丁烯乙二醇和2-丙醇醚）。在本發明 中’較仏且非限疋地’非水溶性溶劑包括g旨類(ester)、中·長 • 鍵醇(medium to long chain alcohol)、芳香吼咯酮(aromatic pyrrolidone)及/或烧基η比略酮、芳香酮(ketone)及/或燒基酮 及/或環狀酮、芳香醚(ether)及/或烷基醚及/或環狀醚、取代 芳烴(substituted aromatic)及/或非取代芳烴、直鏈燒烴 (straight chain alkane)及/或支鏈(branched chain)烷烴及/或環 狀烷烴、或矽樹脂(silicone)。其中，酯類例如是蔻酸異丙醋 (isopropyl myristate)、C12-C15 烷基苯曱酸酯（aikyl benzoate)、辛酸/癸酸甘油酯(caprylic/capric glyceride)、或辛 酸/癸酸三甘油酯(caprylic/capric triglyceride)。中長鍊醇例如 33

TW3905PA 200819146 疋十一醇（dodecanol，或稱月桂醇）或十四醯醇（myristyl alcoho：!’或稱肉豆蔻醇）。芳香吼咯酮及/或烷基啦咯酮例如 疋月桂口比嘻酉同（lauryl pyrr〇Hd〇ne)。

本發明脂肪酸有機溶劑係因加入一驗而部分中和。一 些實施例中，脂肪酸有機溶劑之5〇0/〇被一鹼中和。較佳實 施例中，脂肪酸有機溶劑之大約2〇%至4〇%被一驗中和。 部分被中和的脂肪酸有機溶劑作為一原位界面活性劑，因此 乳化水中未中和的脂肪酸，使醫藥活性劑可溶入組成之一個 或是多個相中，包括水相、以分散脂肪酸為基礎之油相，以 及介面活性劑膠質粒子中。 用以中和脂肪酸有機溶劑的鹼可以是一胺類、一金屬 氧化劑、一金屬氫氧化物或是一醫藥活性劑(此中所選用之 醫藥活性劑是可以當作鹼來使用的），以及前述物質之混合 物。較佳且非限定地，在本發明中可作為鹼使用之胺類包括

Ti、釩V、鉻Cr、錳Mn、鐵Fe、鈷Co、鎳Ni、銅Cu、鋅 Zn、纪 Y、錯 Zr、銳 Nb、翻 Mo、鉻 Tc、muiRh、 氣水(ammonia)、以及二烧基胺(tri_aikyiamines)，三烧基胺 例如是三乙基胺(triethyl amine)及氨基乙醇(ethan〇lamine)。 較佳且非限定地，金屬氧化物和金屬氫氧化物之金屬可以是 任一鹼土金屬，比如鈹、鎂、鈣、勰、鋇。其它適用之金屬 包括過渡金屬以及後過渡金屬，過渡金屬例如枝&、欽 鈀Pd、銀Ag、鈕Cd、鑭La、铪Hf^5Ta、鎢w、銖以、 锇Os、銥Ir、鉑1>卜金如、汞Hg和锕Ac。後過渡金屬例 如是鋁A1、鎵Ga、銦In、鉈τι、鍺Ge、錫％、鉛孙、銻

TW3905PA 34 200819146 r « =，Βί、#Ρ〇。金屬氧化物包括氧化鎂和氧化銘，金屬 氫氧化物包括氫氧減、氫氧化钾、氫氧化銅和氫氧化銘。 树明之溶劑可包括兩種或是多種上述有機溶劑以任 何比例所混合的溶劑。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其 它有機溶劑。 a C·界面活性劍(surfactants) 本發明發泡性組成中，除了透過部分中和脂肪酸在原 • 位形成的界面活性劑之外，還包括一界面活性劑。本發明有 效的界面活性劑包括一非離子界面活性劑（n〇n_i〇nic surfactant)、一陽離子界面活性劑(cationic surfactant)、一陰 _子界面活性劑（anionic surfactant)、一兩性離子界面活性劑, (zwitterionic surfactant)、一兩性（g复鹼）界面活性劑 (amphoteric surfactant)或一兩性界面活性劑（amph〇lytic surfactant)，以及其混合物，但不侷限於此。 界面活性劑包括任一可改變混合物中油水間表面性質 藝之溶劑。界面活性劑的親水性-親油性均衡 (Hydrophilic/Lipophilic Balance，HLB)是指界面活性劑對水 或對油的親和力（其中，HLB值之範圍為1-20, 1為親油性， 20為親水性）。兩界面活性劑混合之HLB值等於界面活性 劑A之重量百分比乘以其HLB，加上界面活性劑B之重量 百分比乘以其HLB〇 任何由非離子界面活性劑(non-ionic surfactant)、陽離 子界面活性劑（cationic surfactant)、陰離子界面活性劑 (anionic surfactant)、兩性離子界面活性劑（zwitterionic TW3905PA 35 200819146 surfactant)、兩性(酸驗)界面活性劑或 兩性界面活性劑(amph〇lytic surfactant)，或者以上任何的混 合物所送出之界面活性劑皆為有效的界面活性劑。 根據本發明之一個或多個實施例，界面活性劑之HLB 值介於9-14，此係為大部分的油性和疏水性溶劑所需之 HLB值（即此HLB值可使油溶於水（〇/w)的乳化狀態 (emulsion)是穩定的）。因此，在一個或多個實施例中，組成 有一單一界面活性劑，其值大約介於9到14之間；在一個 或多個實施例中，泡沫組成包含至少一個界面活性劑，且其 HLB值加權平均介於9到14之間。 較佳且非限定地，本發明適用之非離子性界面活性劑 例如包括脂肪醇(fatty alcohol)、脂肪醇衍生物(fatty alcohol derivative)及脂肪酸衍生物(fatty acid derivative)。較佳且非 限定地，非離子性界面活性劑適用之脂肪醇例如包括月栓醇 (C12)、十四醇（tetradecanol(C14))、十五醇 (pentadecanol(C15))、十六醇（cetyl alcohol(C16)或稱鯨堪 醇）、十八醇(stearyl alcohol(C18)或稱硬脂醇)、十八烯醇 (oleyl alcohol(C18)或稱油醇）、二十烷醇(eicosan〇i(c20))和 二十二醇(behenyl alcohol(C22))。非離子性界面活性劑適用 之脂肪醇衍生物例如包括聚乙二醇-3油基醚(PEG-3 oleyl ether (Volpo 3))和聚乙二醇-4 月桂基醚(PEG-4 lauryl ether (Bdj 30))等之類的聚乙二醇醚與脂肪醇醚，但不侷限於此。 其他聚乙二醇醚包括鯨堪硬脂醚-20 (ceteareth-20)，其係由 鲸腊醇(cetearyl alcohol)與聚乙二醇醚-20(PEG-20)所形成。 TW3905PA 36 200819146 其中鲸腊醇(cetearyl alcohol)是鯨蠟醇(cetyl alcohol)與硬酯 醇(stearyl alcohol)的混合物。 較佳且非限定地，適用於非離子界面活性劑之脂肪酸 衍生物包括甘油脂肪酸酯(glycerol fatty acid esters，比如單 硬脂酸甘油酯（glycerol monostearate))、乙二醇脂肪酸酯 (glycol fatty acid esters，比如單硬脂酸丙二酯（propyiene glycol monostearate))、多元醇脂肪酸酯(polyhydric alcohol fatty acid esters ’ 比如聚乙二酵(400)單油酸酯(polyethylene glycol (400) monooleate))、聚氧乙烯脂肪酸酯 (polyoxyethylene fatty acid esters，比如聚氧乙烯脂肪酸酯 (polyoxyethylene fatty acid esters))、脂肪醇聚氧乙稀醚 (polyoxyethylene fatty alcohol ethers，比如聚氧乙烯(20)十八 基醚(polyoxyethylene (20) stearyl ether)與聚氧乙烯(20)十八 十六基醚(polyoxyethylene (20) cetostearyl ether))、聚氧乙燦 山黎醇脂肪酸酯（polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters， 比如聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸g旨（p〇lyXOXyethylene sorbitan monostearate))、山梨醇酐醋（sorbitan esters，比如山 梨醇酐月桂酸酯（sorbitan monolaurate(Arlacel 20))、山梨醇 酐單掠櫚酸酯(sorbitan monopalmitate(Span_40))、山梨醇肝 單油酸酯(sorbitan monooleate((Span-80))、山梨醇酐單硬脂 酸酯（sorbitan monostearate)和山梨醇酐三硬脂酸酯（sorbitan tristearate))、烧基單醣普(alkyl glycosides，比如棕櫚葡萄糖 甘（cetearyl glucoside))、脂肪酸乙醇醯胺（fatty acid ethanolamides)、以及前述物質之衍生物（比如硬脂酸的二乙 TW3905PA 37 200819146 醇酸胺（diethanolamide of stearic acid)、乙氧基脂肪酸 (ethoxylated fatty acids)、乙氧基氫化脂肪酸（ethoxylated hydrogenated fatty acids)、以及類似物）。

舉例來說，非離子性界面活性劑包括聚乙氧基脂肪酸 (polyethoxylated fatty acids)、二元脂肪酸酯（fatty acid diesters)、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯（polyethylene glycol glycerol fatty acid esters)、醇-酯交換反應產物(alcohol-oil transesterification products)、聚合甘油脂肪酸(polyglycerized fatty acids)、固醇類及固醇衍生物（sterol and sterol derivatives)、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯（polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters)、聚乙二醇烧基醚 (polyethylene glycol alkyl ethers)、糖酯（sugar esters)、聚乙 二醇烧基紛(polyethylene glycol alkyl phenols)、聚氧乙烯-聚氧丙烯塊體共聚合物(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers)、山梨醇酐脂肪酸酯（sorbitan fatty acid esters)和低醇月旨肪酸S旨（lower alcohol fatty acid esters) 〇 適用於本發明之其它的界面活性劑包括聚山梨醇酯 (polysorbates，比如聚氧乙烯（20)山梨醇酐單硬脂酸酯 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween 60))、聚 氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯和（p〇ly (〇xyethylene) (20) sorbitan monooleate (Tween 80)¾ ;聚氧乙烯脂肪酸酯(p〇ly (oxyethylene) (POE) fatty acid esters，比如 Myrj 45、Myrj 49 和 Myrj 59);聚氧乙烯烧基醚(p〇ly (oxyethylene) alkylyl ethers，比如聚氧乙烯十六烷基醚(p〇ly (0Xyethylene) cetyl 38

TW3905PA 200819146 ί i ether)、聚氧乙烯棕櫚基醚(p〇ly (oxyethylene) palmityl ether)、聚氧化乙烯十六烧基醚(？〇1：^也3^1^(^(16 1^\3(16〇>1 ether)、聚乙二醇十六烷基醚（polyethylene glycol cetyl • ether)、brij 38、brij 52、brij 56 和 brij Wl);蔗糖酯(sucrose esters)、山梨糖醇酯(partial esters of sorbitol)及其酐（比如山 梨醇酐月桂酸酯（sorbitan monolaurate));單脂肪酸甘油酯 (mono glyceride)、雙脂肪酸甘油酯(diglyceride)和異鯨蠟醇 聚醚-20(isoceteth-20)。 馨 其它界面活性劑包括聚乙二醇脂肪酸酯（PEG-fatty acid esters)。單酯類(monoesters)例如包括月桂酸酯、油酸酯 和硬脂酸酯，例如是聚乙二醇·8月桂酸酯(PEG-8 laurate)、 聚乙二醇-8油酸酯(PEG-8 oleate)、聚乙二醇-8硬脂酸酉旨 (PEG-8 stearate)、聚乙二醇-9 油酸酯（PEG-9 oleate)、？炎乙二 醇-10月桂酸酯〇PEG_10 laurate)、聚乙二醇-10油酸酉旨 (PEG-10 oleate)、聚乙二醇_12 月桂酸酯(PEG-12 laurate)、 φ 聚乙二醇-12油酸酯(PEG-12 oleate)、聚乙二醇-15油酸酯 (PEG-15 oleate)、聚乙二醇-20 月桂酸酉旨(PEG-20 laurate)和 聚乙二醇-20油酸酯(PEG-20 oleate)。適用於本發明發泡組 成之非離子界面活性劑之聚乙二醇二元脂肪酸酯 (Polyethylene glycol fatty acid diesters)包括聚乙二醇-20 二 月桂酸酯(PEG-20 dilaurate)、聚乙二醇-20二油酸酯(PEG-20 dioleate)、聚乙二醇_20 二硬月旨酸g旨(PEG-20 distearate)、聚 乙二醇-32二月桂酸酯(PEG-32 dilaurate)和聚乙二醇-32二 油酸酯(PEG-32 dioleate)。適用的聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯 39

TW3905PA 200819146 (polyethylene glycol glycerol fatty acid esters)包括聚乙二醇 -20 月桂酸甘油酯(PEG-20 glyceryl laurate)、聚乙二醇_3〇 月 桂酸甘油酯(PEG-30 glyceryl laurate)、聚乙二醇_4〇月桂酸 甘油酯(PEG-40 glyceryl laurate)、聚乙二醇_2〇油酸甘油醋 (PEG-20 glyceryloleate)和聚乙二醇-30 油酸甘油酯(pEG-30 glyceryl oleate) 〇 具有不同程度疏水性或是親水性之大量的界面活性 劑’可以藉由各種中性油和/或氫化油和乙醇，或多元醇之 間的反應製備’大部分使用的油為昆麻油或氮化萬麻油，或 可食用植物油(例如是玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、 杏核油或者是杏仁油）。較佳的乙醇包括甘油(glycer〇l)、丙 烯乙二醇(propylene glycol)、乙烯丙二醇(ethylene glycol)、 聚乙二醇(polyethylene glycol)、山梨薄(s〇rbitol)和異戊四醇 (pentaerythritol)。在這些乙醇油轉酯界面活性劑(aic〇h〇i-〇ii transesterified surfactants)中，較佳的親水界面活性劑為聚乙 二醇-35 麗麻油(PEG-35 castor oil(Incrocas-35))、聚乙二醇 -40 氳化說麻油(PEG-40 hydrogenated castor oil(Cremophor RH 40))、聚乙二醇_25 三酸油脂(PEG-25 trioleate(TAGATR TO))、？炎乙二醇_60玉米油甘油酯（PEG-60 corn glycerides(Crovol M70))、聚乙二醇-60 杏仁油（PEG-60 almond oil(Crovol A70))、聚乙二醇40 棕櫚仁油(PEG-40 palm kernel oil(Crovol PK70))、聚乙二醇-50 篦麻油(PEG-50 castor oil(Emalex C-50))、聚乙二醇-50 氫化篦麻油(PEG-50 hydrogenated cator oil(Emalex HC-50))、聚乙二醇-8 辛酸甘 TW3905PA 40 200819146 油酯(PEG-8 caprylic glycerides(Labrasol))、聚乙二醇-8 癸酸 甘油酯(PEG-8 capric glycerides(Labrasol))和聚乙二醇-6 辛 酸甘油醋(PEG-6 caprylic glycerides(S〇jftigen 767))、聚乙二 醇-6 癸酸甘油醋類(PEG-6 capric glycerides(Softigen 767))。 較佳的疏水界面活性劑包括聚乙二醇-5氫化篦麻油、聚乙 二醇-7氫化篦麻油、聚乙二醇-9氫化篦麻油、聚乙二醇-6 玉米油(LabrafilRM2125 CS)、聚乙二醇-6 杏仁油(LabrafilR Μ 1966 CS)、聚乙二醇_6 杏核仁油(LabrafilRM 1944 CS)、 聚乙二醇-6撖欖油(LabrafilRM 1980 CS)、聚乙二醇-6花生 油（LabrafilR Μ 1969 CS)、聚乙二醇-6氫化棕櫚仁油 (LabrafilR Μ 2130 BS)、氫化棕櫚仁油(LabrafilR Μ 2130 CS)、PEG-6 聚乙二醇-6 三油酸甘油酯(LabrafilR b Μ 2735 CS)、聚乙二醇_8 玉米油(LabrafilR WL 2609 BS)、聚乙二醇 -20玉米甘油酯（CrovolM40)和聚乙二醇-20杏仁甘油酯 (Crovol A40)。據報導，最後兩種界面活性劑之HLB值為 10, 一般來說這個值被認為是近似界於親水性和疏水性界面 活性劑之間的界線。 脂溶性維他命(例如是維他命A、D、E、K)之乙醇油轉 酯衍生物，例如聚乙二純-100琥珀酸酯維他命E(TPGS， available from Eastman) ’也是適合的界面活性劑。 脂肪酸之聚合甘油酯(p〇lyglycerol esters)也可以是本 發明合適的非離子界面活性劑。在聚甘油脂肪酸酯中之疏水 性界面活性劑包括聚甘油油酸g旨(P〇lyglyCeryl 〇leate (PlUr〇l Oleique))、聚甘油-2 油酸雙酯(p〇lyglyceryl-2 dioleate (Nikkol

TW3905PA 41 200819146 • ^ DGDO))和聚甘油-ΐ〇 三油酸g旨(p〇iygiyCeryi_i〇 trioleate)。較 佳的親水界面活性劑包括聚甘油-10月桂酸酯 (polyglyceryl-10 laurate (Nikkol Decaglyn 1-L))、聚甘油·10 • 油酸酯(polyglyceryl-10 oleate (Nikkol Decaglyn 1_0))、聚甘 油-10單油酸酯和聚甘油-l〇雙油酸酯（Capr〇lR PEG 860)。 聚甘油蓖麻醇脂(p〇lyglyCeryl p〇lyricin〇leates (p〇iymuls))在 這類界面活性劑中兼具親水性以及疏水性。 _ 固醇類及其衍生物為本發明合適的界面活性劑。這些 界面活性劑可以為親水性或是疏水性。較佳的衍生物包括聚 乙二醇衍生物。這類的疏水性界面活性劑像是膽固醇，而這 類的親水性界面活性劑例如是聚乙二醇_24膽固醇醚 (PEG-24 cholesterol ether (Solulan 024))。 各種不同的聚乙二醇-山梨醇脂肪酸酯（pEG_sorbitan fotty acid esters)為本發明中合適的非離子界面活性劑，一般 來說，這類當中許多不同的疏水性界面活性劑也可使用，但 • 是這些界面活性劑為親水性。在聚乙二醇_山梨醇脂肪酸酯 中之親水性界面活性劑的例子包括聚乙二醇_2〇山梨醇酐月 桂酸酯(Tween-20)、聚乙二醇_20山梨醇酐棕櫊酸酯 (Tween-40)、聚乙二醇-20山梨醇酐硬脂酸酯(Tween_6〇)和聚 乙二醇-20山梨醇酐油酸酯（Tween_8〇)。 *氧乙烯-聚氧丙烯（polyoxyethylene· polyoxypropylene (POE-POP))共聚合物為聚合界面活性劑 中獨特的一類。此類界面活性劑之獨特的結構，在於具有比 例和位置定義明確的親水性聚氧乙烯(p〇E)和疏水性聚氧 TW3905PA 42 200819146

丙烯(POP)部分，因此提供本發明種類廣泛之合適界面活性 • 劑。這些界面活性劑有不同的商品名稱，包括SynperonicPE series (ICI)、PluronicR series (BASF)、Emkalyx、Lutrol (BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare 和 Plurodac。這類 聚合物的通名為” poloxamer” (CAS 9003-11-6)，且這類之親 水性界面活性劑的例子有p〇l〇xamers 108、、217、238、 288、338、以及407。這類之疏水性界面活性則包括 _ Poloxamers 124、182、183、212、331 以及 335 〇 在本發明之一個或多個實施例中，界面活化劑包括具 有食物脂肪酸的蔗糖單酯、蔗糖雙酯或蔗糖三酯(蔗糖酯）， 由食物脂肪酸的蔗糖和曱基和乙基酯或者是經由淬取蔗糖 甘油S曰而備製。食、糖酯包括嚴糖單棕撋酸I旨（sucr〇se monopalmitate)和氣糖單月桂酸酉旨（sucrose monolaurate)。合 適的蔗糖酯具有一較高HLB值，包括具一高含量的單酯的 蔗糖酯。 • 本發明有效的陰離子界面活性劑包括肥皂，強鹼皂在 内’例如脂肪族羧酸的鈉鹽、鉀鹽和胺鹽，通常是脂肪酸， 例如硬脂酸鈉，但不侷限於此。其它陰離子界面活性劑包括 有機胺肥皂，例如脂肪族羧酸之有機胺鹽，通常是脂肪酸， 例如二乙醇胺硬脂酸g旨(triethanolamine stearate)。其它有效 的肥皂種類為金屬肥皂、多價金屬鹽，以及脂肪族羧酸，通 常是脂肪酸，例如硬脂酸鋁。其它有效的陰離子界面活性劑 包括硫酸化脂肪酸醇(例如十二烧基硫酸鈉）、硫酸化油類 (例如蓖麻酸硫酸鈉）和硫化複合物（例如烷基磺酸鹽(alkyl

TW3905PA 43 200819146 * j sulfonates))，其中硫化複合物還包括十六烧續酸納(sodium cetane sulfonate)、酰胺石黃酸鹽(amide sulfonates，比如 N-甲 基 N-油基十二烧基鈉鹽（sodium N-methyl N-oleyl laurate))、二元石黃酸S旨（sulfonated dibasic acid esters，比如磺 基丁二酸納二辛酯鈉鹽(sodium dioctyl sulfosuccinate))、娱； 基芳基續酸鹽(alkyl aryl sulfonates，比如十二烧苯續酸納 (sodium dodecylbenzene sulfonate))、烧基萘石黃酸鹽（alkyl naphthalene sulfonates，比如異丙醇萘石黃酸納（s〇dmm _ isopropyl naphthalene sulfonate))、石油磺酸鹽（petroleum sulfonate，比如有烷基取代的芳香碳氫化合物)）。熟悉此技 藝者應了解於此亦可使用其它陰離子界面活性劑。 本發明有效的揚離子包括胺鹽（例如十八烧基氣化錢 (octadecyl ammonium chloride；))和四級胺化合物（qUaternary ammonium compounds，比如氯化苯二曱烴銨），但不偈限於 此。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它陽離子界面活性 • 劑。 本發明中其它有效的界面活性劑包括曱基椰油醯基牛 磺酸鈉(sodium methyl cocoyl taurate)、曱基油醯基牛續酸納 (sodium methyl oleoyl taurate)、十二烷基硫酸鈉（s〇dium lauryl sulfate)、十二烷基硫酸三乙醇胺(triethanolamine lamyl sulfate)和甜菜驗(betaines)。 較佳且非限定地，適用之脂肪酸鹽類包括有機鹽類及 無機鹽類。有機鹽類例如是銨鹽及烷基銨鹽類，無機鹽類例 44

TW3905PA 200819146 如疋納鹽、卸鹽、鎂鹽、鈣鹽類。熟悉此技藝者應了解於此 亦可使用其他不同的形式脂肪酸。 本發明發泡組成之界面活性劑可以是單一界面活性劑 或是數種不同界面活性劑的混合物。 本發明發泡組成之界面活性劑可以任何適當穩定量存 在。在一實施例中，以組成的總重為基準，界面活性劑重量 可兩達50%。在其它實施例中，界面活性劑大約占總重量 的0.1%到10%。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它份 1的界面活性劑。 D·水(Water) 本發明之發泡組成包括水，基於發泡組成的總重，水 按重里计占了 90〇/〇。某些發泡組成中的水大約占了 45 0/〇到 0 /。本技藝充为了解發泡組成含有不同的水量在本發明 有效。 E·潤膚劍(Emollienf) 本發明發泡組成有效的潤膚劑為具有軟化和緩和皮膚 作用的成分。 同 本發明發泡組成之封閉性保濕劑可以是任何賦形藥或 是其混合物，以提供皮膚一封閉性保濕層，或是水合屏障 物。一封閉性保濕層或是水合屏障為減少水分穿透表皮時流 失之一層或是屏障，進而促進皮膚的水合作用。本發明發泡 組成之封閉性保濕劑由下列一群中選出，包括一礦物油、潤 滑脂、礦脂(凡士林）、一動物性脂肪、一植物性脂肪、一非 水溶性聚合物、一脂肪醇，以及以上物質之混合物。一實施

TW3905PA 45 200819146 例中，封閉性保濕劑為白色凡士林。另一實施例中，封閉性 • 保濕劑為一脂肪醇或是上文所述之各種脂肪醇之混合物。進 • 一步實施例中，封閉性保濕劑為白色凡士林和低脂礦物油的 混合物。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其他的封閉性保 濕劑。 適用於本發明之其它的封閉性保濕劑包括像是礦物油 之類的疏水性溶劑。此礦物油是脂肪族（aliphatic)、萘球 • (naphthalenic)與石油衍生之芳香族液態碳氫化合物的混合 物(化學文摘CA資料登記號碼8〇12_95-1)，其為典型的液 恶’黏性大致介於35 CST至1〇〇 CST (溫度為4(TC時），且 其流動點低於（TC(流動點為沒有過多的臘貭結晶形成時， 油可以流動的最低溫度）。 其它封閉性保濕劑為取自植物、海中，或是動物之液 態油。其例如為非飽和油，非飽和油為選自於由撖視、玉米、 大豆、菜籽、棉籽、椰子、芝麻、葵花、玻璃苣子、丁香苞、 _ 大麻籽、鯡魚、鳕魚肝、鮭魚、亞麻籽、小麥胚芽、月見草 油、以及任一比例混合之前述物質混合物所組成之群組。 另一類適合用在封閉性保濕劑的油品為液態疏水植物 性萃取的油或者是植物精油，例如，，有治療效果的滋養油 (thempeuticoils)”，含有活性生物發生分子，當外部施用時^ 其分子具有治療作用。這樣的油品例子包括玫瑰果油 (rosehip oil)以及茶樹(精)油(tea tree 〇ϋ)，玫瑰果油含有視黃 素(retinoids)且可減少粉刺和粉刺後疤痕，茶樹油具有抗 菌、抗真菌以及抗病毒之性能。其它精油例如是羅勒油 TW3905PA 46 200819146 « t (basil)、樟腦油（camph〇r)、莖蔻油（cardamom)、葫蘿蔔油 (carrot)、香茅油(citroneiia)、快樂鼠尾草油(ciary sage)、丁 香油(dove)、柏樹油(cypress)、乳香油(frankincense)、薑油 (ginger)、葡萄柚油(grapefruit)、牛膝草油(hyssop)、茉莉花 油(jasmine)、薰衣草油(lavender)、檸檬油(lemon)、柑橘油 (mandarin)、馬兜蘭油(marjoram)、沒藥油(myrrh)、橙花油 (neroli)、莖蔻油(nutmeg)、苦橙葉油(petitgrain)、鼠尾草油 _ (sage)、橘樹油（tangerine)、香草油（vanilla)、馬鞭草油 (verbena)，以及草藥學中所熟知具有療效的其它精油。 本發明之一個或多個實施例中，封閉性保濕劑包括石夕 油(silicone oil)。發泡組成採用矽油，是因其對皮膚具有保 護性和封閉保溼之特性。 本發明使用之適合的石夕油包括非揮發性石夕樹脂，例如 聚烷基矽氧烷(polyalkyl siloxane)、聚芳基矽氧烷(ρο^Γγ1 siloxane)、聚烧基方基石夕氧烧(p〇lyalkylaryl siloxanes)和聚醚 • 石夕氧烧共聚物(polyether siloxane copolymers)、聚二曱基石夕 氧烷(polydimethylsiloxanes，或稱矽靈(dimethicones))，和聚 二曱基碎氧烧-二酚矽氧烧共聚物(p〇iy(dimethylsil〇xane) -(diphenyl-siloxane) copolymers)。這些都是選自含有大約三 到九個矽原子之環狀或線狀聚二甲基梦氧垸 (polydimethylsiloxanes)中之較佳的選擇，其中，較佳係為大 約四個至五個石夕原子。另外，也可使用像是環甲石夕脂 (cyclomethicones)之類的揮發性矽樹脂。此外，在水溶性石夕 樹脂之中，根據本發明作為封閉性保濕劑之矽油，係不包括 TW3905PA 47 200819146 石夕氧烧乳化物(dimethicone copolyol)。 其它本發明適用之潤膚劑例如包括異硬脂酸衍生物 (isostearic acid derivatives)、十六酸異丙酯（isopr〇pyi palmitate)、羊毛油（anolin oil)、二異丙二聚合油酉旨 (diisopropyl dimerate)、己二酸二異丙酯（diis〇pr〇pyl adipate)、二甲基異山梨醇(dimethyl isosorbide)、馬來酸酣豆 油(maleated soybean oil)、棕櫚酸辛酯(octyl palmitate)、異硬 脂酸異丙酯（isopropyl isostearate)、十六基乳酸酯（cetyl lactate)、十六基蓖麻酸酯(cetyl ricinoleate)、醋酸鹽維他命£ (tocopheryl acetate)、乙醯羊毛脂醇（acetylated lanolin alcohol)、乙酸十六酯(cetyl acetate)、苯基三曱基聚矽氧烧 (phenyl trimethicone)、甘油油酸酯(glyceryl oleate)、亞油酸 鹽維他命E (tocopheryl linoleate)、小麥胚芽甘油脂(wheat germ glycerides)、二十醇丙酸酯（arachidyl propionate)、十四 基乳酸酯(myristyllactate)、癸基油酸酯(decyloleate)、丙二 醇蓖麻酸酯(propylene glycol ricinoleate)、羊毛脂酸異丙酯 (isopropyl lanolate)、季戊四醇四硬脂酸酯（pentaerythrityl tetrastearate)、新戊二醇二辛酸酯（neopentylglycol dicaprylate)、新戊二醇二癸酸 g旨（neopentylglycol dicaprate)、氩化椰油甘油(hydrogenated coco-glycerides)、異 壬酸異壬酯（isononyl isononanoate)、異壬酸異十三酯 (isotridecyl isononanoate)、十四臨肉豆蔻鹽（myristyl myristate)、檸檬酸三異十六酯(triisocetyl citrate)、辛基十二 醇(octyldodecanol)、經基硬脂酸辛酯（octylhydroxystearate) 48

TW3905PA 200819146 以及其混合物。其它適合的潤膚劑可生 『Cosmetic Bench Reference 第 1 i q 百’ 出版 之内容。 咖』弟⑶頁至第L22頁所揭露 本發明之一個或多個實施例中，發泡組成包括至少佔 總重量2%㈣油，切油為封·保濕劑之全部或為= 性保濕劑之—部分。而在其它實施例中，發泡組成包括至少 佔總重量爾油’此矽油為封閉性保濕劑之全㈣^

閉性保濕劑之一部分。 封閉型保濕劑的含量足以使患者的皮膚形成一封閉声 或是水合屏障_rati〇n barrier)。在一實施例中，基於發泡 組成的總重，本發日將缝紅封_保·之含量按重量 係約為0.1 %至55%;另-實施例中，封閉性保濕劑約為〇. i % 至25% 進-步實施财，封閉性_、劑基於發泡組成 的總重’約為0.1%至10%。熟悉此技藝者應了解於此亦可 使用其它含量之封閉性保濕劑。 本务明發/包組成中有效的保濕劑伽脱伽价)包括丙二 醇，但不侷限於此。當一保濕劑存在時，其含量按重量計約 為1%到20% ; —些實施例中，保濕劑的含量大約為5%到 15 %。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其他保濕劑及其他 不同含量。 F·缓衝劑（Buffering agent) 在特定的實施例中，發泡組成包括一 pH調節劑 (pH_adjusting agent)，其例如是一酸、一鹼、一緩衝對 (buffering pair)或一緩衝劑。在一些實施例中，pH調節劑例 TW3905PA 49 200819146 如是一緩衝劑 •值。緩衝劑或緩•麟’f用以穩定地維持一預定的阳 分。 、、1之選擇是取決於發泡組成含有的活性成 之任^ρΉ調節劑為可將pH值維持在一定範圍内 裀松= ’、、、機或疋有機酸或鹼。本發明有效的緩衝劑和/或pH 口 μ匕括氣氧化鋼、無水磷酸氫二鈉，以及其混合物，但 >侷限於此。在一些實施例中，緩衝劑為氫氧化鈉。其它實 =中二緩衝劑為無水鱗酸氣二納。進一步的實施例中，緩 衝d為氫氧化鈉和無水磷酸氫二鈉的混合物。熟悉此技藝者 應了解於此亦可使用其他緩衝劑或其他pH調節劑。 另一貫施例中，發泡組成的pH值大約介於pH 4 〇到 ΡΗ 9·〇 (例如pH 4 〇、pH 5 〇、阳6 〇、p旧力、p狀〇或阳 9.0以及介於前述數值中間的pH值）。在其它實施例中，發 泡組成之pH值介於ρΗ 7·〇到pH 9 〇。熟悉此技藝者應了解 於此亦可使用其他pH值。 t 在一些實施例中，預定pH值為酸性ρΐί值。緩衝劑用 以維持一酸性pH值，例如擰檬酸、擰檬酸鹽、醋酸、醋酸 鹽、N，N-二羥乙基甘氨酸(BICINE)、‘羥乙基乙磺酸 (HEPES)、二备甲基氨基曱烧(Trizma)。在一些實施例中， 預定pH值為中性PH。缓衝劑用以維持一中性pH值包括 4-經乙基乙磺酸(HEPES)、三羥曱基氨基曱烷醋酸鹽 (TRIS)、磷酸、磷酸鹽、三羥曱基氨基甲烷(Trizma)。緩衝 劑用以維持一鹼性pH值包括三羥曱基氨基曱烷醋酸鹽 (TRIS)、三羥曱基氨基曱烷(Trizma) 、4-經乙基乙續酸

TW3905PA 50 200819146 (HEPES)、碳酸、重碳酸鹽。上述及其它生物緩衝劑可以從 「Sigma-Aldrich，St· Louis，MO」或是「Merck, Darmstadt，

Germany」處購買。緩衝劑也可以是一胺基酸，例如甘氨酸 (glycine)、組胺酸(histidine)、蛋白氨酸(arginine)、離胺基酸 (lysine)、天門冬素(asparagines)、天門冬氨酸(aspartic acid)、 麵胺醯(glutamine)、麩胺酸(glutamic acid)。在某些狀況下適 合加入一酸或是一鹼，例如氣化氳、氫氧化鈉、氫氧化鉀以 達到適當的pH值。 缓衝劑或緩衝對之濃度係可以高達約1%，通常為 0.3%、0.5%、0.7%，或者在 〇·ΐ-ΐ·〇%以及 〇·3-〇·8%之範圍 内。發泡組成之缓衝劑或緩衝對大約佔總重之0.1、0.2、〇.3、 0.4 、0·5、0·6、0.8、0·9、1·0% (w/w) 〇 緩衝劑或pH調節劑之含量按重量計約為〇〇〇1〇/〇到 1·〇%。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其他劑量的繞衝 劑或ptl調節劑。 G·其它醫藥賦形劑(Additional pharmaceutical excipienf) 本發明之發泡組成亦可包括其它佐藥，例如一降黏劑 (viscosity reducer)、一錯合劑(complexing agent)、一膠凝劑 (gelling agent)、一抗氧化劑（antioxidant)、一 增稠劑 (thickener)、一 防腐劑（preservative)、一 抑姓劑（corrosi〇n inhibitor)、一增滲劑(penetration enhancer)、一顏料(c〇i〇rs)、 以及芳香劑(fragrances)。 本發明發泡組成中有效的降黏劑包括異丙基肉豆囊酸 鹽(isopropy 1 myristate)、低脂礦物油和環甲矽脂，以及其混 TW3905PA 51 200819146 ' j 合物，但不偈限於此。在_實施例中，本發明發泡組成包含 作為-降黏劑之-混合物，混合物含有異丙基肉豆蘿酸鹽 .(isoProPylmyristate)、低脂礦物油和環甲矽脂，當降黏劑存 在時，其含1：按：tf：計料1% # 2〇%。熟悉此技藝者應 了解於此亦可使用其它降黏劑及其它劑量。 本务明發泡組成有效的錯合劑包括二水乙二胺四乙酸 鈉(edetate disodium dehydrate)，但不侷限於此。一錯合劑按 • 重罝计約為0.001%到1。/。。熟悉此技藝者應了解於此亦可使 用其它錯合劑及其它劑量。 本發明發泡組成有效的膠凝劑包括兩性共聚物 (amphiphilic copolymers)，但不侷限於此。雙性共聚物包括 具有疏水基和親水基，或親水區的聚合物。這些物質也可稱 為“聚合的界面活性劑(polymeric surfactants)，，，因為聚合物 之親水和疏水區分別與組成之親水成分和親脂成分相互作 用，以及穩定組成中的這些成分。共聚物可以是一隨意共聚 _ A(random copolymer)、一塊體共聚物(block copolymer)，或 是一接枝共聚物(graft copolymer)。雙親共聚物(amphiphilic copolymers)包括一生物可降解聚合物（biodegradable polymer)之雙、三、或多塊體共聚物，或是接枝共聚物。 聚合性界面活性劑之膠凝劑可以是一丙烯酸(酯）類交 聯共聚體(aerylate cross polymer)，舉例來說，合適的聚合性 界面活性劑包括丙烯酸和一疏水共聚單體，例如『pemulen TR-1』及『Pemulen TR-2』、『ETD 2020』及『Carbopol 1382』 (此兩者為丙烯酸酯/C10-30烧基丙烯酸酯交聯聚合物 TW3905PA 52 200819146 (acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer))、『Natrosol CS Plus 330』及『Natrosol CS Plus 430』及『Polysurf 67』（此 三者為鯨躐基經乙基纖維素(cetyl hydroxyethyl cellulose))、 『Aculyn22』（其為丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20曱基丙烯酸酯 共聚物（acrylates/steareth-20 methacrylate copolymer))、 『Aculyn25』（其為丙烯酸酯/月桂基醚_25甲基丙烯酸共聚 物（acrylates/laureth-25 methacrylate copolymer))、『Aculyn 28』（其為丙烯酸酯/聚氧乙稀(25)十八醇醚甲基丙烯酸共聚 物（acrylates/beheneth_25 methacrylate copolymer))、『Aculyn 46』（其為？长乙二醇-150/硬脂醇/SMDI共聚物 (PEG-150/stearyl alcohol/SMDI copolymer))、『Stabylen 30』 (其為丙稀酸醋/乙細異癸基酸g旨（acrylates/vinyl isodecanoate))、『Structure 2001』（其為丙烯酸酯/硬脂醇聚 謎 _20 烏頭酸 S日共 5^物（acrylates/steareth-20 itaconat©:. copolymer))、『 Structure 3001』(其為丙烯酸酯/鯨蠟醇聚醚_2〇 烏頭酸酯共聚物(acrylates/ceteth-20 itaconate copolymer))和 『Structure Plus』（其為丙烯酸酯/丙烯氨酸酯/ ci〇_3〇烧基 聚乙二醇-20 烏頭酸酯共聚物 (acrylates/aminoacrylates/C 10-30 alkyl PEG 20 itaconate copolymer))。其中PEG為聚乙二醇，且PPG為聚丙二醇。 其它兩性共聚物例如包括矽聚合物，矽聚合物例如是 兩性矽多元醇(amphiphilic SiliC0ne poly〇ls)或兩性矽共聚醇 (amphiphilic silicone copolyol)，其像是環氧乙烷和環氧丙烷 之十六基二曱基矽氧烷共聚醇（cetyl出脂也“狀 TW3905PA 53 200819146 copolyol)、二曱基矽氧烷共聚醇聚丙二醇_3油基醚 (dimethicone copolyol PPG-3 oleyl ether)、乙烯化澱粉衍生物 (acetylated starch derivatives)、兩性改性殿粉（amphiphilic modified starches)等之兩性塊狀共聚物（亦被稱為 poloxamer) 〇 其它膠凝劑包括刺槐豆朦(locust bean gum)、海藻酸鈉 (sodium alginate)、乾酿素納(sodium caseinate)、蛋白素(egg _ albumin)、明膠海藻膠(geiatin agar)、阿拉伯膠海藻酸鈉 (carrageenin gum sodium alginate)、黃原膠(xanthan gum，或 稱三仙膠）、薔薇果實萃取液(quince seed extract)、黃笑膠 (tragacanth gum)、澱粉(starch)、化學改性澱粉(chemically modified starches)以及其類似物與半合成聚合性物質。例如 是纖維醚類（比如經基乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、 甲基纖維素(methyl cellulose)、叛曱基纖維素(carboxymethyi cellulose)、經基丙基曱基纖維素（hydroxyl propylmethyl 馨 cellulose))、聚乙稀。比嘻烧酮(p〇iyvinyipyrr〇iid〇ne)、聚乙烯 醇(口〇1}^11}^1〇〇]1〇1)、瓜耳豆膠(81^811111)、經基丙基瓜耳 豆膠(hydroxypropyl guar gum)、可溶解澱粉、陽離子纖維 素、陽離子瓜耳豆膠以及其類似物與合成聚合性物質。例如 是魏乙稀聚合物(carboxy vinyl polymers)、聚乙烯吼洛烧酮 (polyvinylpyrrolidone)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚丙 烯酸聚合物(polyacrylic acid polymers)、聚甲基丙烯酸聚合 物（polymethacrylic acid polymers)、聚醋酸乙浠聚合物 (polyvinyl acetate polymers)、聚氣乙烯聚合物(p〇lyVinyl TW3905PA 54 200819146 ϊ , chloride polymers)、聚偏二氣乙烯聚合物(p〇iyvinylidene chloTide polymers)以及類似物。上述化合物也可隨意的混 合。 發泡組成中的膠凝劑按重量計可以是0.1到5.0 wt〇/0。 發泡組成中的膠凝劑可以少於發泡組成重量的1 wt %。 本發明有效的一抗氧化劑為延遲醫藥活性劑之氧化， 以及延遲後續發生的退化。本發明發泡組成中使用的抗氧化 瞻 劑包括β胡蘿蔔素(beta-carotene)、石西(selenium)、辅酶Ql〇 (coenzyme Q10 (ubiquinone))、黃體素(丨utein)、三烯生育醇 (tocotrienols)、大豆異黃酮(SOy isof[av〇nes)、S-腺曱硫胺酸 (S-adenosylmethionine)、麵胺基硫（glutathi〇ne)、牛磺酸 (taurine)、N-乙醯半胱氨酸(N-acetylcysteine)、維他命 E、維 他命 C、α 硫辛酸(alpha-lipoic acid)、左旋肉鹼(1_carnitine)、 笨氧基乙醇（phenoxyethanol)、丁 羥曱苯（butylated hydroxytoluene)和本曱酸納（sodium benzoate)，但不侷限於 _ 此。氧化劑亦是防腐劑。本發明中防腐劑或抗氧化劑之重量 百分比為0.01%至5%。熟悉此技藝者應了解於此亦可使甩 其它不同的防腐劑或是抗氧化劑，以及不同含量的防腐劑或 抗氧化劑。 某些狀況下，一增滲劑(penetrati〇n enhancer)或是滲透 增進劑(permeation enhancer)於本發明發泡組成中有效。一 增滲劑或是滲透增進劑係為用來增加皮膚對於一醫藥活性 劑地滲透度’以提高藥物通過皮膚進入組織和血管的擴散速 度。一化學皮膚增滲劑，藉由逆向改變角質層的物理化學性

TW3905PA 55 200819146 質增加皮膚的滲透性，以減少擴散阻力。 根據本發明’增渗劑包括·聚趟多元醇(P〇ly〇ls，例如 丙烯乙二醇、己烯乙二醇、二乙烯乙二醇、丙烯乙二醇正烷 醇、帖烯類(terpenes)、二帖烯類、三帖烯類、萜醇類 (terpen_ols)、檸檬烯(iimonene)、萜稀醇、薄荷醇、二草 酉欠Sh、乙一醇、以及其他甘醇類與甘油類）；亞钱類 (sulfoxides，例如二曱基亞礙(dimethylsulfoxide (DMSO))、 二曱基甲醯胺(dimethylformamide)、曱基十二基亞颯(methyl dodecyl sulfoxide)、二曱基乙酿胺(dimethylacetamide)、單油 酸的乙氧基甘油酯(monooleate of ethoxylated glycerides(其 具有8到10個環氧乙烷單元))）；氮酮(Az〇ne，〗_正十二燒 基氮雜環庚烧-2-酮（1-dodecylazacycloheptan- 2-one))、2-正 壬基-1，3-二草酸酯（2-(n_nonyl) -1，3-dioxolane);酉旨類 (esters，例如異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、乙酸乙 酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、辛酸三酸甘油酯、癸酸三酸甘油 酯、辛基肉豆蔻酸酯、十二基肉豆蔻酸酯 (dodecyl-myristate));肉豆蔻醇、月桂醇、月桂酸、月桂乳 酸酮，酿胺類（amides，例如乙醯胺油酸g旨（acetamide oleates)，其例如三油酸甘油酯(triolein));各種界面活性劑（其 例如十二烧基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate));各種長鏈脂肪 酸（例如辛酸（caprylic acid));内酸胺化合物（lactam compound，例如氮酮）；烷醇類（alkanols，例如油醇(〇leyl alcohol));二烧基胺基酷酸鹽（dialkylamino acetates)、以及 前述之混合添加物。

TW3905PA 200819146 然而增滲劑之另一較佳種類為環狀糊精(cycl〇dextrins) 及其相關複合物。環狀糊精(Cyclodextrins)為結構上有關環 狀異麥芽低聚糖(CyClic 〇lig〇malt〇ses)，環狀異麥芽低聚糖形 成一新的醫藥軾形劑。有一些具有一親水性外表面和一親脂 f生中心工腔的環形分子。環狀糊精經由使一整個或是部份的 藥物分子進入空腔，可以形成具有各式各樣嗜脂水溶性藥物 之水/谷性包合物。ί展狀糊精分子相當的大(分子重量之範 圍大約為1000至大於1500)，具有一水合外表面，正常狀 況下，環狀糊精分子很不容易滲透通過皮膚層。一般上認為 環狀糊精分子作為真正攜帶者，因其維持親脂性藥物分子在 ;谷液中，而且將這些親脂性藥物運送到皮膚表面，皮膚表面 係將環狀糊精之空腔與皮膚分隔開。 在些貝知例中’本發明組成包括^一增稠劑。^一增稠 劑係使黏性增加但沒有改變此組成之其它特性。增稠劑提供 本體，增加穩定度，並且促進懸浮作用。組成中有效的增稠 Μ包括瓊月曰(agar)、藻膠(alginin)、葛鬱金(arrowroot)、膠原 (collagen)、玉蜀黍殿粉（cornstarch)、殿粉（fecula)、明膠 (gelatin)、古亞膠(guar gum)、片栗⑽takuri)、刺槐豆膠(1〇cust bean gum)、果膠(pectin)、油炒麵粉糊(roux)、木薯澱粉 (tapioca)和三仙膠(xanthan gum)，然不局限於此。熟悉此技 藝者應了解於此亦可使用增稠劑。 根據本發明一實施例，醫藥活性劑為一免疫回應調節 劑化合物，發泡組成更進一步包括一皮質類固醇 (corticosteroids)，其例如為美國專利第6，126,92〇號所揭露

TW3905PA 57 200819146 之皮質類固醇，本說明書將參照此專利案之皮質類固醇。適 合的皮質類固醇包括例如二丙酸阿氯米松(alcl〇metasone dipropionate)、安西奈德（amcinonide)、二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropionate)、苯曱酸倍他米松 (betamethasone benzoate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、戊酸酯倍他米松(betamethasone valerate)、布 地奈德(budesonide)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、 丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、乙酸可體松(cortisone acetate)、地索奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、 二乙酸二氟拉松（diflorasone diacetate)、戊酸雙氟可龍 (diflucortolone valerate)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、 氟美松新戊酸酯（flumethasone pivalate)、丙酮化氟新龍 (fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟可丁丁 酉旨（fluocortin butyl)、氟氫可体松（fluocortolone preparations)、酷酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟氫縮 鬆(flurandrenolide)、氟氫縮鬆(flurandrenolone)、丙酸氟替 卡松(fluticasone propionate)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸 鹵貝他索（halobetasol propionate)、氫化可體松 (hydrocortisone)、乙酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)、 丁酸氫化可體松(hydrocortisone butyrate)、丙酸氫化可體松 (hydrocortisone propionate)、戊酸氫化可體松(hydrocortisone valerate)、乙酸曱基潑尼松龍(methylprednisolone acetate)、 糠酸莫美他松（mometasone furoate)、鹽酸普莫卡因 (pramoxine hydrochloride)、乙酸強體松化代(1|^〇116 TW3905PA 58 200819146 acetate)、戊酸強體松（prednisone valerate)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)以及前述之藥理學上有效的混合 物。 BL 喷霧推進劑（Aerosol Propellants、 本發明之發泡組成亦包括含有一有效含量之一喷霧推 進劑’噴霧推進劑可以是任何適合的氣體或是其混合物，例 如，碳氫化合物、氯氟碳化合物、二甲醚，氫氟碳化合物， 以及其混合物。另外，發泡組成可以包括像是氮氣或是空氣 之類的喷霧推進劑。在一實施例中，噴霧推進劑為碳氮化合 物之一混合物。在另一實施例中，喷霧推進劑為丙烷、正丁 烧和異丁烧之一混合物。當碳氫化合氣體之一混合物用來當 作推進劑時，丙烧含量係大約介於推進劑混合物的至 90%。另一實施例中，丙烷含量可以是大約4〇%至7〇%。混 合物中的正丙烷之含量大約為5%至5〇%。另一實施例中， 正丙烷的含量為大約20%至40%。混合物中的異丙烷之含 里為大約1%至30%。一些實施例中，異丙烷的含量大約為 10%至2G%。本技藝充分了解推進劑之其它不同的組合於本 發明有效。 發泡組成中之喷霧推進劑之重量大約為發泡組成含量 2.50/0^ 20%^ 5%J. 15% 例中’喷務推進劑含量按重量計大約為5%至1〇%，例如仿 照重量計之5%、6%、7%、8%、9%或·。推進劑可於二 填滿-個加壓的容H時而進人發泡組射，例如是_標準二 霧器。熟悉此技藝者應了解於此亦可使用其它·之嘴霉推

TW3905PA 59 200819146 1 ί 進劑。 #發泡組成由加壓容器釋放出來時，發泡組成係為一 泡.較佳的’泡沫容易係易因剪變而破裂。更佳珠 係為同質(h〇mogenous)。 ^本發明中一較佳組成包括米喹莫特(imiqUimod)、Cl8 知肪l、、驗、以及水。米喹莫特(imiquimod，或稱樂得美乳 貧)係作為免疫反應調節劑複合物，米喹莫特按重量計大約 ⑩ 為^〇〇1%至10%。C18脂肪酸係作為有機溶劑之一，其按 重量計約為10%至50%。鹼按重量計為大約〇 〇1%至3〇%， 水按重里汁大約為45%至90%。熟悉此技藝者應了解於此 亦可使用其他不同成分且含不同劑量的發泡組成。 ill·治瘓方法 本發明提出一種治療哺乳動物之皮膚病的方法，此方 法步驟包括施用本發明之發泡組成，以治療皮膚病。 本發明中之方法中，可治療的皮膚病包括牵涉皮膚-變 _ 異和增生皮膚角質化等相關皮膚病，尤其青春痘、粉刺或多 形性痤瘡、節結囊腫暗瘡(n〇(JUl〇Cystic此狀）、聚合痤瘡(扣此 conglobata)、老年性挫瘡（seniie acne)和續發性挫瘡 (secondary acnes)，其例如是太陽照射、藥物或職業性等引 發之續發性痤瘡；其它類型的角質化症狀，尤其是魚鱗癬 (ichthyoses)、癬麟症狀(ichthyosiform conditions)、毛囊角化 症（Darier s disease) 、掌疏角皮症(palmoplantar keratoderma)、白斑（ieuk〇plakia)與白斑症（luecoplakiform conditions)，或苔癬(Hchen)與扁平苔癬(lichen planus);具發 TW3905PA 60 200819146 炎或免疫過敏因子的皮膚疾病，尤其為各類之乾癬 (psoriasis)。不外乎是皮膚、黏膜或是爪曱上的乾癬，以及 乾癖風濕症（psoriatic rheumatism)和異質性皮膚病 (cutaneous atopy)，其例如濕疹或是異質性呼吸疾病、乾性 皮膚、皮膚發炎、日光性紅斑、皮膚過敏症狀，或是其它表 皮或真皮之皮膚疾病’但不偈限於這些例子。其它可用本發 明治療的疾病包括癌前病變，例如一日光性角化病、皮膚黑 色腫瘤、非黑色素癌(例如基底細胞癌），以及疣(例如外生 殖器疲）。本發明思欲提出人類和動物皮膚疾病的治療方 法。一實施例中，本發明的方法所治療的皮膚疾病為乾癖或 是異質性皮膚病；另一實施例中治療的皮膚病則為皮膚角質 化、基底細胞癌或是外生殖器疣。本技藝充分了解其它皮膚 疾病在本發明為可以治療的。 本發明方法中有效的發泡組成如同上述，較佳地，係 局部（外用）施用此發泡組成。 如下所述之實例僅用以說明，並非用以限制本發明。 熟悉此技藝者應瞭解各種非關鍵性之參數變動，其所產生之 結果本質上相同。 TW3905PA 61 200819146

下列提供有效的實例，用以說明本發明之範圍，並非 用以限制本發明之範圍。 實例一 (Example +噴霧泡沫的物理穩定性會受到喷霧基底（即發泡組成) 與喷霧推進劑（即發泡劑）間之凝聚力而影響。因此，泡沫之 Μ受特性係與決定泡沫是否繼續存留或是易因剪變作用而 破裂有關。舉例來說，維持泡沫結構是需要有足夠的近零剪 切(變）率黏度。同樣地，在施加剪變力過程中，用以使泡沫 結構變形之降伏應力(yield stress)是維持泡沫物理結構能力 的指標。並且，使泡沫受一固定不變剪變力之作用，予以估 計泡沫維持泡沫結構之能力。 為了瞭解泡>末行為以及泡床持久度與易剪變破裂之間 的界限’係值得將觀察一系列發泡產物而得到的流變數據作 比較。因此，各種泡沫樣本將是以重點性的評估，並記錄⑴ 泡沫持久度以及(ii)泡沫易剪變破裂為其觀察報告。此些泡 沫樣本之流變特性，係在溫度維持於20°c不變之情況下， 以一程控黏質流速計(programmable Rheometer)進行測試 (Brookfield R/S-CPS Rheometer with Peltier Thermo Regulator PTR-I)。泡沫樣本係以三個步驟程序來進行測 試：第一步驟，切變率在60秒期間内由1〇(s-1}增加至 100(s )，第二步驟，維持i〇〇(s-i)的切變率1〇秒；第三步 驟，切變率在60秒期間内由1〇〇(一)減少至1〇(s-i)。其中，

TW3905PA 62 200819146 p牛伏應力疋在第一步驟中計算得出，平均黏度(Average Viscosity)是於第二步驟中測得，粘度變化（change比 Viscosity)係為起始黏度(於第一步驟開始時)與最後黏度(於 第二步驟結束時)之差。最後，以一數學式來計算得出泡沫 穩定值(Foam Stability Value，FSV)，此數學式為： |降伏應力I X I平均黏度I x I黏度變化I 由此獲得之數據是可用來說明泡沫之穩定性的。以下 請參考第1圖及表1之流變特性的數據。（第丨圖中各樣本 (『Gillette Foam』、『Rapid Shave』、『Hydroethanolic Foam』、 以及『Emulsion Foam』）係在20°C下，執行前述之三步驟 程序以量測出黏度(Eta)值。第1圖中切變率①)單位為s_1 ; 溫度(T)單位為C ;黏度(Eta)單位為Pas) 表1 樣本 (Sample) 產品批5虎 (Batch) 起始 黏度 [Pas] 降伏 應力 [Pa] 平均 黏度 [Pas] 最後 黏度 [Pas] 黏度 變化 [Pas] 泡沫穩 定值 (FSV) 觀察報告 (於局部施 用後） Gillette Foam 630505185 2 5.09 41.47 1.26 4.13 0,96 49.90 泡沫持久 且存留 Rapid Shave 14456 5.19 41.77 1.27 4.32 0.87 46.47 泡沐持久 且存留 Hydro etha nolic Foam D4G043-2 3,83 34.74 1 0.55 2.72 U1 21.37 泡沫易因 剪變破裂 Emulsion Foam D6H109-2 1.32 9.73 0.23 0.74 0.58 1.26 泡珠易因 剪變破裂 第1圖和表1的資料顯示持續性之泡沫與易因剪變而 破裂之泡沫間的差異。尤其，比較(i)起始勒度和最後黏度與 TW3905PA 63 200819146 * i (ii)平均黏度時，會有趣地發現易因剪變而破裂之泡沫具有 較低的平均黏度。此點可以從易剪變破裂之泡沫的結構崩解 以及凝聚力降低來瞭解。因此，以持續性泡沫樣本的泡沫穩 • 定值(FSV)而言，可發現易剪變破裂的泡沫所具有之泡沫穩 定值必須約略低於45至50。

TW3905PA 64 200819146 實例二(Example 2) 表2 —油酸+三乙醇胺10-60%中和度

批號(Batch)# 645- 07-01 645广 07-02 645- 07-03 645- 07-04 645- 07-05 645- 07-06 喷霧基底(AEROSOL BASE) 成分 功能 %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 油酸 有機溶 劑、液態 脂肪酸 14.12 14.12 14.12 14.12 14.12 14.12 三乙醇胺 驗、中和 劑 0.746 1.492 2.238 2.984 3.73 4.476 純水 溶劑、稀 釋液 85.134 84.388 83.642 82.896 82.15 81.404 總計 100.00 100·00 100*00 100.00 1 ⑽.00 100.00 中和度(％) 10 20 30 40 50 60 喷霧基底(AEROSOL BASE) + 推喷劑(PROPELLANT) %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 喷霧基底 90 90 90 90 90 90 碳氫推喷劑 (Hydrocarbon Propellant) AP70 推噴劑 10 10 10 10 10 10 總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 製造方法： 1·加入油酸至主要混合容器。 2·加入三乙醇胺至主要混合容器，並開始攪拌。 3.邊攪拌邊加熱主要混合容器之内容物至約50〇C。

TW3905PA 65 200819146 4·在另一個容器内加入純水，並加熱至約 5·當攪拌主要混合容器之内容物時(溫度已達約5。 慢加入純水(溫度已達約50°C)。 '' 5Q C) ’慢 6·將主要混合容器之内容物攪拌至均勻。 7·邊攪拌邊冷卻主要混合容器之内容物至室溫。 8·加入噴霧基底至一噴霧器中。 9·安裝一閥於噴霧器中。 10·加入嘴霧劑至噴霧器中。 U·搖動喷霧器並施用泡沫。

表3 — 泡沫穩定性 外，及靜蜂，定性（於溫度〜2〇。〇

TW3905PA 66 200819146 1 ϊ 表4 —泡沫穩定性一流變特性（於溫度20°C)

批號# 中和度 (%) 起始黏 度[Pas] 平均黏 度[Pas] 最後黏 度[Pas] 降伏應 力[Pa] 黏度變 化[Pas] 泡沐穩 定值 645-07-01 10 0.262 0.077 0.000 1.609 0.262 0.036 645-07-02 20 0.404 0.107 0.000 2.774 0.404 0.130 645-07-03 30 4.944 0.704 3.139 52.046 1.805 12.348 645-07-04 40 7.656 0.000 0.000 89.956 7.656 0.000 645-07-05 50 7.339 0.407 0.844 66.053 6.495 165.405 645-07-06 60 7.803 1.023 1.982 71.479 5.821 362.881 結論 1. 泡沫是由各個部分中和脂肪酸泡沫之樣本取得。 2. 泡沫之靜態穩定性會隨著脂肪酸中和度之提高而改善。 3. 中和度50%以上之泡沫可持續存留。反之，中和度低於 50%之泡沫易因剪變而破裂。 67

TW3905PA 200819146 實例三(Example 3)

表5 —油酸+米啥莫特(imiquimod) +三乙醇胺 批號# 651- 04-02 651- 04-03 651- 04-04 651- 04-05 651- 04-06 651-~ 04-07 噴霧基底(AEROSOL BASE) 成分 功能 %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 油酸 有機溶劑、 液態脂肪酸 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00 米喹莫特 (樂得美乳膏） 活性成分 (藥效成分） 5.00 5.00 5,00 5.00 5.00 5.00 三乙醇胺 鹼、中和劑 0.50 LOO 1.50 2.00 2.50 3.00 純水 溶劑、稀釋 液 64.50 64.00 63.50 63.00 62.50 62.00. 總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 中和度％ 22.7 25.9 29.1 32.2 35.4 38.5 喷霧基底(AEROSOL BASE) + 推喷劑(PROPELLANT) %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 喷霧基底 90 90 90 90 90 90 碳氫推噴劑 AP70 推喷劑 10 10 10 10 10 10 總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100,00

TW3905PA 68 200819146 製造方法： 1·加入油酸至主要混合容器。 2·加入米喹莫特至主要混合容器。 3. 加入三乙醇胺至主要混合容器，並開始攪拌。 4. 邊攪拌邊加熱主要混合容器之内容物至約75〇c。 5·在另一個容器内加入純水，並且開始加熱至約7代。 6·虽攪拌主要混合容器之内容物時(溫度已達約75〇c)，慢 慢加入純水(溫度已達約75。〇。 7·繼續將主要混合容器之内容物混合至均勻。 &邊攪拌邊冷卻主要混合容器之内容物到室溫。 9·加入噴霧基底至一喷霧器中。 1〇·安裝一閥於喷霧器中。 11·加入噴霧劑至噴霧器中。 12·搖動噴霧器並施用泡沫。

表6 —

冬靜態穩定性（於運皇二 651- 04-02 651- 04-03 ----- —--- 651- __〇4-〇4 651- 04-05 651· 04-06 651- 04-07 —--------—— 聽. i m2 Μ η B 22.7 25.9 ~~1- 29.1 32.2 35.4 38.5

TW3905PA 69 200819146 表7 —泡沫穩定度一流變學特性(於溫度20oC) 批號# 中和度 (%) 初始黏 度[Pas] 平均黏 度[Pas] 最終黏 度[Pas] 降伏應 力[Pa] 黏度變 化[；Pas] 泡沫穩 定值 651-04-02 22.7 0.714 0.253 0.476 2.843 0.238 0.188 651-04-03 25.9 3.811 0.059 0.207 42.445 3.604 8.339 651-04-04 29.1 2.821 0.483 1.278 23.071 1.543 17.943 651-04-05 32.2 2.954 0.462 1.224 29.802 L730 24.819 651-04-06 35.4 5.157 0.759 3.565 46.208 1.592 55.427 651-04-07 38.5 8.746 0.370 3.497 91.865 5.249 169.082 結論 1.活性成分添加劑(比如米啥莫特)加人腊肪酸溶劑不會抑制 部分中和脂肪酸泡沫產生泡沫。 二Ϊ ,丄成刀（比如米啥莫特)之部份中和脂肪酸泡沫的 3 生魏著脂肪酸溶劑之中和度提高而提高。 4含有、米啥莫特)可促進脂肪酸溶劑之中和度。 二軸酸脉，當中和度 時，泡沐係易因剪變而Γ裂留。反之，當中和度低於35%

TW3905PA 200819146 實例四（ExampU 4) 異乙醇胺30_40。/〇中和度

製造方法： 1·加入異硬脂酸至主要混合容器。 2. =入二乙醇胺至主要混合容器，並且開始授掉。 3. 邊授拌邊加熱主要混合容器之内容物至約㈣。 ^另―個容器内加入純水，並 當齡主要混合容器之内容 50 C ° 慢加卿度已達::::(4已相 6.:續將主要混合容器之内容物混合至均勻。 Η #邊冷卻主要混合容器之内容物到室、、 8. ^入讀絲至-龍ϋ巾。 皱。 9·安裝一間於喷霧器中。 ϋ入鱗酿雜H+。 71 200819146 11·搖動喷霧器並施用泡沫 泡洙穩定性一流變特性（於溫度20QC) 批號# 中和度 (%) 起始黏 度[Pas] 平均黏 度[Pas] 最後黏 度[Pas] 降伏應 力[Pa] 黏度變 化[Pas] 泡珠穩 定值 651-08-〇4 30 2.434 0.672 2.200 19.999 0.234 4.433 651-08-05 35 6.095 0.016 0.066 76.179 6.029 7.300 651-08-06 40 8.955 0.726 0.550 84.674 8.405 510,542 觀察報告及結論 1.泡朱是由各種部分巾和脂峨料之樣本取得。 3· ϊ.靜態穩定性會隨著脂肪酸中和度之提高而改善。 口度佩以上之泡珠可持續存留。反之，中和度低於 40/〇之泡沫易因剪變而破裂。 -、

TW3905PA 72 200819146 * i 實例五(Example 5) 表10 —亞麻油酸+三乙醇胺30-40% tji磨胃

批號# 651-10- 01 651-10- 02 651q〇· 03 喷霧基底(AEROSOL· BASE)+推喷劑(PROPELLANT) 〇A*X〇- 成分 功能 %w/w %w/w %w/w 15.00 ^^^, 益麻油酸 三乙醇胺 有機溶劑、 液態脂肪酸 驗、中和劑 30.00 4.80 30.00 5.60 30.00 %W/yy 15.00 15,00 純水 溶劑、稀釋液 55.20 54.40 53.60 72.60 10.0 ---^ inn αλ 3：2〇^^ 碳氫推喷劑 AP70 推喷劑 10.00 10,00 10.00 J7L8〇^ 總計 100-00 100.00 100.00 10.00 10.00 --—^ 中和度％ 30 35 40 L-----— -· vu*UU ~---- 100.00 30 ^—-J 40 ——:J 製造方法： 1·加入亞麻油酸至主要混合容器。 2. 加入三乙醇胺至主要混合容器，並且開始擾摔。 3. 邊攪拌邊加熱主要混合容器之内容物至約5〇。匸。 4. 在另-個容器內加人純水，並且開始加熱至約Μ%。 5. 主要混合容器之内容物時(溫度已達約5代)，慢 棱加入純水(溫度已達約5〇。匚）。 又 6. 繼讀將主要混合容器之内容物混合至。 7. 邊擾拌邊冷卻主要混合容器之内容物到室溫。 8. 加入噴霧基底至一噴霧器中。 9·安裝一閥於喷霧器中。

TW3905PA 73 200819146 10·加入噴霧劑至喷霧器中 11·搖動噴霧器並施用泡沫 觀察報告及結論 1·泡沫是由各種部分中和脂肪酸泡沫之樣本取得。 2·泡沫之靜態穩定性會隨著脂肪酸中和度之提=而改盖。 於 3·中和度4〇〇/0以上之泡诛可持續存留。反之，中和声二。 40 A之泡珠易因剪變而破裂。 -

TW3905PA 74 200819146 實姓六」Exam ρΚ) 表·生二乙醇胺30-40%中和度

製造方法: 1.加入癸酸至主要混合容器。 ，力口入三乙醇胺至主要混合容器，並且開始攪拌。 .f授拌邊加熱主要混合容器之内容物至約WC。 .個容器内加入純水，並且開始加熱至約责。 .十1力見、，主要混合容器之内容物時(溫度已達約50。〇，慢 陵加入純水(溫度已達約5〇。〇。 ^ 要混合容器之内容物混合至均勻。 & ^ ί冷卻主要混合容器之内容_室温。 • ^贺務基底至_喷霧器中。 9·安裝一閥於喷霧器中。 75 200819146 π.搖動喷霧器並施用泡沫。 表12-泡沫穩定性-流變特性（於溫度20QC) 批號# 中和度 (%) 起始黏 度[Pas] 平均黏 度[Pas] 最後黏 度[Pas] 降伏應 力[Pa] 黏度變 化[Pas] 泡沫穩 定值 651-11-01 30 5.777 0.000 0.285 61.136 5.492 0.000 651-11-04 30 5.111 0.041 0.236 59.359 4.875 11.734 651-11-06 40 5.166 0.431 2.016 53.385 3.151 72.079 觀察報告及結論 1. 泡洙是由各種部分中和脂肪酸泡沫之樣本取得。 2. 泡沫之靜態穩定性會隨著脂肪酸中和度之提高而改善。 3. 中和度40%以上之泡沫可持續存留。反之，中和度低於 40%之泡沫易因剪變而破裂。 TW3905PA 76 200819146 實例七(Example 7) 批號# 645- 10-01 645- 03-06 651- 02-01 651- 02-02 651· 02-03 651- 02-04 喷霧基底(AEROSOL BASE) + 推喷劑(PROPELLANT) 成分 功能 %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 油酸 有機溶劑、 液態脂肪酸 30.00 25.00 0 0 0 0 亞麻油酸 有機溶劑、 液態脂肪酸 0 0 30.00 30.00 30.00 30.00 硬脂酸 固態脂肪酸 0 0 3.00 4.00 5.00 6.00 異丙基肉豆 蔻酸鹽 有機溶劑、潤 膚劑 0 5.00 0 0 0 0 礦脂 封閉性保濕 劑、潤膚劑 0 3.00 0 0 0 0 錄墩醇 無水增黏劑、 潤膚劑 0 5.00 0 0 0 0 米諾地爾 活性劑、中和 劑 5.00 0 0 0 0 0 米喹莫特 活性劑、中和 劑 0 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 苯甲醇 純水 防腐劑 4.00 2.00 0 0 0 0 溶劑、稀釋液 51.00 45·00 52.00 5 LOO 50.00 49.00 碳氫推噴劑 AP70 推噴劑 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 (所有脂肪駿)中和度(％ ) 22.5 23*5 17·8 17-3 16.8 16.3 表13 —脂肪酸之中和度與活性成份”米諾地爾 (Minoxidil)&米啥莫特(Imiquimod)”（無添加三乙醇胺)

TW3905PA 77 200819146 » f 製造方法： 1·加入脂肪酸至主要混合容器。 2·加入潤膚劑至主要混合容器，並且開始攪拌。 • 3·邊攪拌邊加熱主要混合容器之内容物至約75〇c。 4·加入活性成分至主要混合容器中，並且於溫度下 繼續擾拌内容物。 5·在另一個容器内加入純水，並且開始加熱至約乃。c。 6·讀拌主要混合容器之内容㈣(溫度約 _ 慢加人純水(溫度已達約75。〇。 ] Q k 7·加續至主要混合容器，並且持續授掉。 8·繼續將主要混合容器之内容物混合至均勻。 邊攪拌邊冷卻主要混合容器之内容物到室溫。 10·加入嗔霧基底至一嘴霧器中。 Η·安裝一閥於喷霧器中。 12·加入噴霧劑至噴霧器中。 • I3·搖動噴霧器並施用泡沫。

TW3905PA 78 200819146 表14 一泡沫穩定彳色一流變特性（於溫度20°C) 批號# 中和度 (%) 起始黏 度[Pas] 平均黏 度[Pas] 最後黏 度[Pas] 降伏應 力[Pa] 黏度變 化[Pas] 泡珠穩 定值 645-10-01 22.5 0.458 0.052 0 3.374 0.458 0.080 645-03-06 23.5 1.007 0.064 0.000 10.373 1.007 0.654 651-02-01 17.8 0.889 0.211 0.244 6.882 0.645 0.955 651-02-02 17.3 1.055 0.294 0.803 8.597 0.253 0.612 651-02-03 16.8 3.231 0.673 2.981 28.798 0.250 4.537 651-02-04 16.3 10.808 L721 7.456 99.275 3.352 571.456

觀察報告及結論 1·其中活性成份(藥效成份)包括單獨的中和劑（即中和劑係 當作前述之鹼來使用），泡沫是由各種部分中和脂肪酸泡 》末之樣本取得。 2·泡沫穩定值(FSV)會隨著固態親脂性物質之比例增加而 增加（固態親脂性物質例如是錄堪醇(Cetyl alcohol)和硬脂 • 酸(Stearic acid)等）〇 3·當固態親脂性物質（比如錄鐵醇及硬脂酸)加入至液態脂 肪酸溶劑之比例，係超過總液態脂肪酸的1/5也時，則泡 沫可以持續存留。反之，當這個比例低於1/5&時，泡沫 係易因剪變而破裂。 79

TW3905PA 200819146 實例八(Example 8) 表15 —脂肪酸之中和度與活性成份”來多卡因

(Lidocaine)&美鞭達挫(Metronidazole)’’ 批號# 651- 13-01 651- 13-02 651- 13-03 651- 14-04 651- 18-04 651- 18-06 喷霧基底(AEROSOL BASE) 成分 功能 %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 油酸 有機溶 劑、液態脂 肪酸 30.00 30.00 30.00 27.77 5.56 5.56 硬脂酸 固態脂肪 酸 0 0 0 5.56 0 5.56 癸酸甘油醋/辛 酸甘油酉旨 有機溶 劑、潤膚劑 0 0 0 11.11 0 22.22 來多卡因 活性劑、中 和劑 5.00 5.00 5.00 5.56 0 0 美鞭達挫 活性劑、中 和劑 0 0 0 0 Lll 1.11 甘油（Glycerin) 潤濕劑 0 0 0 0 22.22 0 .純水 溶劑、稀釋 液 65.00 65.00 65.00 50.00 71.11 65.55 總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 喷霧基底(AEROSOL BASE) + 推喷劑(PROPELLANT) %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 喷霧基底 95 90 80 90 90 90 碳氫推噴劑 AP70 推噴劑 5 10 20 10 10 10 /總計 100.00 100.00 100.00 100-00 100.00 100.00 (所有脂肪酸)中和度(％) 20.1 20.1 20.1 32.9 20.1 16.5 TW3905PA 80 200819146 觀察報告及結論 1·其中活性成份(藥效成份）包括單獨的中和劑（即中和劑係 當作前述之鹼來使用），泡沫是由各種部分中和脂肪酸泡 * 沫之樣本取得。 2·泡沫穩定值(FSV)會隨著固態親脂性物質之比例增加而 增加(例如鯨蠟醇(Cetyl alcohol)和硬脂酸(Stearic acid)等 之比例增加）。

TW3905PA 81 200819146 以下實例係用以進一步說明本發明之題材。 實例九（Example 9)

表16 —部分中和脂肪酸泡涑 含 4CP/〇 尿 素 之 泡 沫 含 1% 酮 康 σ圭 之 泡 沫 含之 0泡 丙沫 酸 氯 倍 他 索 含沫 0.1% 阿 達 帕 林 之 泡 含0.Q2S%之 25¼ 二泡 米丙珠 喹酸 莫倍 特他 與米 松 喷霧基底(AEROSOL BASE) 成分 功能 %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 油酸 有機溶劑、液體脂肪 酸 14.12 0 0 0 30.00 異硬脂酸 有機溶劑、液體脂肪 酸 0 25.00 25.00 10.00 0 礦油 有機溶劑、潤膚劑 0 0 0 15.00 0 米喹莫特 活性劑、中和劑 0 0 0 0 2.50 酮康峻 活性劑、中和劑 0 1.00 0 0 0 三乙醇胺 驗、中和劑 2.24 5.00 1.00 1.00 2.50 純水 溶劑、稀釋液 43.64 69.00 53.95 74.00 64.968 尿素 濕潤劑、去角質劑 40.00 0 0 0 0 丙烯乙二醇 有機溶劑、潤濕劑 0 0 20.00 0 0 丙酸氣倍他索 活性成分 0 0 0.05 0 0 二丙酸倍他米 松 活性成分 0 0 0 0 0.0322 總計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 喷霧基底(AEROSOL BASE) + 推喷劑(PROPELLANT) %w/w %w/w %w/w %w/w %w/w 噴霧基底 90 90 90 90 90 $ 炭氫推噴劑 AP70 推喷劑 10 10 10 10 10 總計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 中和度％ 17.0 36.5 7.6 19.1 25.8 82

TW3905PA 200819146 如上雖穌發邮實例和說明揭露 有通常知=肖以限疋本發明。本發明所屬技術領域中且 百I吊知識者，在不脫離本發明 "^ 種之更動與_。因此，本發明之保"σ關内’當可作各 專利範圍所界定者為準。 ”屢軌圍當視後附之申請

TW3905PA 83 200819146 【圖式簡單說明】 第1圖繪示本發明之實例一之流變特性的曲線圖。 【主要元件符號說明】 無 TW3905PA 84

Claims (1)

1. 200819146 十、申請專利範圍： 1· 一種發泡組成，包括： 水；以及 一有機溶劑，該有機溶劑包括一部份中和之C4_C24脂 肪酸。 2·如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，更包括一 醫藥活性劑(pharmaceutically active agent)。 3·如申明專利乾圍第2項所述之發泡組成，其中該醫 藥活性劑係运自於由免疫反應調節複合物(immune reSp〇nse modifier compounds)、類維生素 A (retin〇ids)、維他命 D 類 似物(vitamin D analogs)、皮質類固醇(cortic〇ster〇ids)、抗組 織胺(antihistamines)、抗菌劑(antimicr〇bial agents)、抗真菌 劑(antifungal agents)、抗瘧疾劑(antimaiiariai agents)、抗病 毒劑（antivirals)、細胞毒殺劑(Cyt0t0Xic agents)、補骨脂素 (psoralens)、米諾地爾（minoxidil)、抗雄性素 (anti-androgens)、止癢劑（antipruritic agents)、角質溶解劑 (keratolytic agents)、焦油(tars)、蒽林(dithranol)、防腐劑 (antiseptics)、遮光劑(sunscreens)、麻醉劑(anaesthetics)和止 痛劑（analgesics)、以及護膚劑（skin conditioning)和營養劑 (nutritional agents)所組成的群組。 4·如申請專利範圍第3項所述之發泡組成，其中該免 疫反應調節複合物為米啥莫特(imiquimod)。 5·如申請專利範爵第1項所述之發泡組成，其中該脂 肪酸為一（：8-(：18脂肪酸。 TW3905PA 85 200819146 6.如申請專利範圍第5項所述之發泡組成，其中該脂 肪酸為一 c18脂肪酸。 7·如申請專利範圍第6項所述之發泡組成，其中該脂 • 肪酸係選自於由硬脂酸(stearic acid)、異硬脂酸(isostearic acid)、油酸(oleic acid)、異油酸(vaccenic acid)、亞麻油酸 (linoleic acid)、α 亞麻油酸(alpha-linoleic acid)、γ 亞麻油酸 (gamma-linolenic acid)以及桐酸(eleostearic acid)所組成的群 組。 8·如申请專利範圍第5項所述之發泡組成，其中該脂 肪酸為一異脂肪酸(is〇-fatty acid)。 9·如申请專利範圍第5項所述之發泡組成，其中該脂 肪酸為癸酸(capric acid)。 10·如申請專利範圍第〗項所述之發泡組成，其中， 以該發泡組成的總重為基準，該有機溶劑含量按重量計係約 10%至約 50%。 • 如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，其中該 有钱/谷劑包括之該脂肪酸係被一驗中和至高達約50%。 12·如申請專利範圍第n項所述之發泡組成，其中該 有機溶劑包括之該脂肪酸係被一鹼中和至介於約〇〇1%至 約 40〇/〇 〇 13·如申請專利範圍第u項所述之發泡組成，其中該 有機/谷劑包括之該脂肪酸係被一驗中和至介於約2〇%至約 40% 〇 14·如申請專利範圍第u項所述之發泡組成，其中該 TW3905PA 86 200819146 鹼為一胺、金屬氧化物、金屬氫氧化物或前述之醫藥活性劑。 15·如申凊專利範圍第14項所述之發泡組成，其中該 驗為三乙醇胺(triethanolamine)。 16·如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，更包括 一界面活性劑(surfactant)，該界面活性劑係選自於由一非離 子界面活性劑(non-ionic surfactant)、一陽離子界面活性劑 (cationic surfactant)、一陰離子界面活性劑(ani〇nic 參 surfactant)、一兩性離子界面活性劑（zwitteri〇nic surfactant)、一兩性界面活性劑(amph〇teric surfactant)或一兩 性界面活性劑(ampholytic surfactant)所組成的群組。 17.如申請專利範圍第16項所述之發泡組成，其中以 該發泡組成的總重為基準，該界面活性劑之含量按重量計係 約高達50% 〇 18·如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，其中以 該發泡組成的總重為基準，該水之含量按重量計係約。 • I9·如申請專利範圍第18項所述之發泡組成，其中以 該龟泡組成的總重為基準，該發泡組成含水量按重量計係約 45%至約 9Ό%。 20.如申請專利範圍第i項所述之發泡組成，更包括 一潤膚劑(emollient)，該潤膚劑係選自於由一封閉性保濕劑 (occlusive agent)以及一保濕劑(humectant)所組成的群組。 21‘如申請專利範圍第2〇項所述之發泡組成，其中該 潤膚劑為一封閉性保濕劑。 22.如申請專利範圍第21項所述之發泡組成，其中該 TW3905PA 87 200819146 封閉性保濕劑係選自於由-礦物油⑽_ 〇ii)、一潤滑脂 ㈤議）、—礦脂（p—)、—動物脂肪（animal fat)、一 植物脂肪(vegetable fat)、-非水溶性聚合物⑽如ins〇iuWe _耐)、-脂肪醇(_ alc_、以及前述物f之混合物 所組成的群組。 23.如申請專利範圍第21項所述之發泡組成，其中以 該發泡組成的總重為基準，該封閉性保濕劑之含量按重量計 • 係約0.1%至約55%。 24·如申請專利範圍帛23項所述之發泡組成，其中以 該發泡組成的總重為基準，該封閉性保濕劑之含量按重量計 係約0.1%至約10%。 25. 如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，更包括 一緩衝劑(buffer agent)或一 PH 調節劑(PH adjusting agent)。 26. 如申请專利範圍第25項所述之發泡組成，其中該 發泡組成之pH係介於約pH 4·0至約pH 9.0。 φ 27·如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，更包括 選自於由一降黏劑(viscosity reducer)、一 錯合劑(complexing agent)、一膠凝劑咏11_33611〇、一抗氧化劑(&1^(^(1咖）、 一增稠劑（thickener)、一 防腐劑（preservative)、一 抑蝕劑 (corrosion inhibitor)、一增滲劑(penetration enhancer)、顏料 (colors)、以及芳香劑(£^8以!^3)所組成的群組中之至少一 種材料。 28.如申請專利範圍第1項所述之發泡組成，更包括 一喷霧推進劑(aerosol propellant)，該喷霧推進劑係選自於由 88 TW3905PA 200819146 碳化合物 氧氣$炭化合 一碳氫化合物（hydrocarbon)、一氟氯 (chlorofluorocarbon)、二曱醚(dimethyl ether)、 成的群 物（hydrofluorocarbons)以及前述物質之混合物所級 組0 29·如申請專利範圍第28項所述之發泡組成，其中$ 喷霧推進劑包括一碳氫化合物的混合物。 ' ^ 30·如申請專利範圍第28項所述之發泡組成，其中今 發泡組成係置於一加壓容器内。 人

   31·如申請專利範圍第30項所述之發泡組成，其中冬 該發泡組成由該加壓容器釋放出時，該發泡組成係成為―二 沐。 32·如申請專利範圍帛31項所述之發泡組成，其 泡沫係易因剪變而破裂。 ' “ 33. 如申請專利範圍第31項所述之發泡組成，其中該 泡珠係為同質(homogenous)。 34. 如中請專鄕圍第4綱述之發泡組成，包括. 米喹莫特(imiquimod)，其含量按重量計係約〇 〇〇1%至 約 10% ; - c18賴酸，係為該麵溶劑，且其含量按重量 係約10%至約50%; 一驗’其含量按重量計係約0.01%至約30% ;以及 水’其含量按重量計係約45%至約90%。 35.如申請專利範圍第⑼項中任一項之一發泡組 成，係用以治療哺乳類動物之皮膚性疾病（dermat〇1〇gical TW3905PA 89 200819146 disorder) 〇 ^ &如申請專利範圍第35項所述之發泡組成，其中該 胃；矢病為日光性角化病（actinic keratosis)、基底細胞癌 . (baSal cel1 carcinoma)，以及外生殖器夜（extemal genital warts) 〇

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