TW200819123A - Methods of treatment using alpha-2-delta-1 selective compounds - Google Patents

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200819123 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由投予偏好鈣離子通道膜蛋白之α-2-δ-1 次單位之選擇性配位體來治療病症或病狀的方法。該等配 位體適用於治療CNS及疼痛相關病症及病狀且可避免或減 雇 少與投與非選擇性α-2-δ配位體相關之不良反應。 、 【先前技術】 電壓閘控之妈離子通道係由成孔α-1 (α!)次單位與輔助性 α-2-δ、β及γ(分別為ο^δ、β及γ)蛋白質會之組合形成 (Catterall W.A. (2000) Annul. Rev. Cell Dev. Biol. 16:521-5 5 5)。已知α2δ蛋白質會調節此等鈣離子通道之鈣離子通道 密度與電壓依賴性動力學（Felix R.等人（1997)J·Neurosci· 17: 6884-6891 ; Klugbauer Ν·等人（1999) J. Neurosci· 19: 684-691 ; Hobom Μ·等人（2000) Eur· J. Neurosci· 12:1217-1226 ; AQinNlA(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。 φ α2δ蛋白質經單一基因編碼且後轉譯式裂解成a2及δ次單 位。α2次單位為高度糠基化之細胞外蛋白且經由二硫鍵與 膜錨定蛋白δ相連（Wang Μ.等人（1999) Biochem. J. 〆 342:313-320 ； Marais E.等人(2001) Mol. Pharmacol. 59:1243-1248 ;及 Gong H.C·等人（2001) J· Membr. Biol· 184:3 5-43)。α2δ次單位之分子選殖已揭示多個物種中之四 種 α2δ 亞型（Qin Ν.等人（2002) Mol. Pharmacol. 62:485-496)。亦參見 WO 00/20450，其將 α2δ·1、α2δ-2、α2δ-3 及 α2δ-4分別稱為 α2δ-Α、α2δ-Β、。α2δ·1次單位 121934.doc 200819123 之Genbank寄存編號包括：M76559(人類）；U73483、 U73484、U73485、U73486 及 U73487(小鼠）；M86621(大 鼠）；及 AF077665(豬）。亦參見Brown 及 N. Gee· (1998) J· Biol. Chem. 273:25458-25465。α2δ-2次單位之寄存編號包 括：AJ251368、AJ251367.1、Abolll30.1、ΝΜ-006030.1、 AF040709、AF042792、AF042793(人類）；AF247139、 NM-02063.2、AF247141、AB093246.1、ΑΚ044603·1(小 鼠）；及 AF486277.1 及 ΝΜ·175592.2(大鼠）。 非選擇性α2δ配位體以高親和力與鈣離子通道α2δ亞型之 兩種亞型結合。舉例而言，認為加巴喷丁（Gabapentin)， 1-胺基甲基-環己基-乙酸（Neurontin®)為以高親和力與α2δ-1 及α2δ-2結合之抗癲癇藥物。另外，普瑞巴林 (Pregabalin)，S_(+)3-胺基甲基-5-曱基-己酸（LyHca®)，亦 以高親和力與α2δ-1及α2δ-2亞型結合。加巴喷丁與普瑞巴 林均視為非選擇性α2δ配位體（Gong H.C·等人（2001)几 Membr，Biol· 184:35-43) 〇 【發明内容】 本發明係關於治療包括人類之哺乳動物之病症或病狀的 方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之α-2·δ-1(α2δ-1)選擇性配位體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病症或 病狀係選自疼痛、肌肉纖維疼痛、癲癇症、腿不寧徵候 群、熱潮紅、情感障礙及睡眠障礙。 如以下所示，投與α2δ-1選擇性配位體可避免或減少一或 多種與投與α2δ非選擇性配位體相關之不良反應，該等不 121934.doc 200819123 良反應包括（但不限於）鎮靜、眩暈、運動失調及乏力。投 與aj-1選擇性配位體之後可避免或降低不良反應乃係歸因 於該aj-l選擇性配位體與鈣離子通道次單位亞型之 高結合親和力。 【實施方式】 本發明係關於治療包括人類之哺乳動物之病症或病狀的 方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之α-2·δ_1(α2δ_ 1)選擇性配位體或其醫藥學上可接受之鹽。該等配位體適 用於治療中樞神經系統（CNS)及疼痛相關病症及病狀且可 避免或減少與投與αβ非選擇性配位體相關之不良反應。 該等CNS及疼痛相關病症包括（但不限於）疼痛、肌肉纖維 疼痛、癲癇症、腿不寧徵候群、熱潮紅、情感障礙及睡眠 障礙。該等不良反應包括（但不限於）鎮靜、眩暈、運動失 調及之力。 如 N.S· Gee 等人 J· Biol· Chem.，1996，271:5879-5776所 述，與αβ次單位之結合程度可使用放射性配位體結合檢 定法，使用[3Η]加巴喷丁及源自豬腦組織之aj次單位來測 定。"ad-l選擇性”配位體意謂選擇性配位體，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中該配位體或鹽在置換自次 單位所結合之[3h]-加巴喷丁之有效性上為置換自α2δ_2& 單位所結合之[3Η]-加巴喷丁之有效性的至少3〇倍；如藉由 將該化合物置換與aj-l次單位結合之[3h]-加巴噴丁的結 合抑制值（Κ〇與該配位體置換與次單位結合之 巴噴丁的Ki相比較來測定。因此，為達成本發明之目的， 121934.doc 200819123 術選擇性”係關於配位體置換與α2δ-1次單位結合之[3h]· 贺丁的K!值與化合物置換與aj_2次單位結合之[3h]_ 加巴噴丁的&值相比較的比率。 測定該等Ki值之方法在此項技術中已知，且亦描述於本 文中。因此，可藉由將測試配位體置換與…^丨次單位結合 之[3H]-加巴噴丁的Ki與該化合物置換與α2δ_2次單位結合 之[3Ημ加巴噴丁的&相比較來自測試化合物中鑑別“Μ 選擇性配位體。 為達成本發明之目的，可自aj配位體中鑑別一或多種 aj 1遥擇性配位體。α_2_§·ι配位體可包括一般或特別揭 示於以下參考文獻中之彼等化合物：US 4024175、ΕΡ

0641330，包括 3-甲基加巴喷丁； US 5563175、WO 97/33858、WO 97/33859、WO/99/31057、WO 99/31074、 WO 97/29101、WO 02/085839，包括[(lR，5R，6S)-6-(胺基 甲基）雙環[3·2·〇]庚冬基]乙酸；WO 99/31075，包括3-(1-胺基曱基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）-環庚基]-甲胺；w〇 99/21824，包括 (38,48)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸；WO 01/90052、WO 01/28978，包括（la，3a，5a)(3-胺基-曱基-雙 環[3,2.0]庚-3-基）-乙酸；WO 98/17627、WO 00/76958，包 括（3S，5R)-3-胺基曱基-5-甲基-辛酸；WO 03/082807，包括 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛 酸；WO 04/039367，包括（2S，4S)-4-(3-氟苄基）脯胺酸及 (2S，4S)-4-(3-氯苯氧基）脯胺酸；EP 1178034、EP 121934.doc 200819123 1201240、WO 99/31074、WO 03/000642、WO 02/22568、

WO 02/30871、WO 02/30881、WO 02/100392、WO 02/100347 、 WO 02/42414 、 WO 02/32736 ； WO 02/28881 ; US 10/935,826(公開案 20050059654) ; US 10/640,515(公開案 200400092522) ; WO 04/054566 ; US 10/401,060(公開案 20030195251)及 US 10/949,908(公開案 20050124668);或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合 物，據此所有該等公開案均以引用的方式全部併入本文 中〇 α-2-δ配位體包括由下式（I)所述者：

其中X為羧酸或羧酸生物電子等排體； η為0、1或2 ;且

Ri、Rla、R2、R2a、R3、R3a、R4及尺“獨立地選自 Η及 CV C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成視情況經一或兩個 選自CrG烷基之取代基取代的c3-C7環烷基環；或其醫藥 學上可接受之鹽或溶劑合物。 式⑴中，合適地，R1、Rla、R2a、R3a、R4及R4a為Η且R2 及R3獨立地選自Η及甲基，或Rla、R2a、R3a&尺“為Η，且 R1與R2或R2與R3 —起形成視情況經一或兩個甲基取代基取 代之C^C：7環烷基環。合適之羧酸生物電子等排體係選自 121934.doc 200819123 四唑基及噁二唑酮基。χ較佳為羧酸。 式3()中較仫地’ Rl、Rla、R2a、R3a、R4及尺“為Η且R2 及R獨立地選自Η及甲基’或Rla、R2a、R3a&R4a為Η，且 RWr2或R2與rl起形成C4_C5m烧基環，或當福〇時，

Rl、RU、β、^、RmH且R2及R、成環戊基環， 或當11為1時’ Rl、RU、、V及R“為Η且R、 為甲 HRi、π、0、R3a、U r3形成環

丁基環，或當 n為 2時，R!、Rla、r2、R2a、r3、R3a、r4及 r4、h，或n為〇’ R丨、Rla、R2a、R3a、RjR4mR、 R3形成環戊基環。 α2δ配位體亦包括由下式（n)所述者：

其中： η為0或1，R1為氫或Cl.C6烧基；r2為氫或烧基；y 為氫或C〗-C6烷基；R4為氫或Cl_C6烷基；R5為氫或户 基且R為氫或CKC6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、 j3〇m' 酉畜 或溶劑合物。 在 灵施例中，配位體為式（II)化合物，其中ri為◦ C6烷基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為。在另一實施〇 中’ αθ配位體為式（II)化合物，其中Ri為甲基、乙基、 丙基或正丁基，R為曱基，R3-R6為氫且nao或1。當Μ 每 為 121934.doc -11 - 200819123 甲基時，R3-R6為氫且η為〇，R1適合為乙基、正丙基或正 丁基。當R2為甲基時，R、R6為氫且^為1，R1適合為甲基 或正丙基。式（II)化合物適合地呈3S，5R構型。 α-2-δ配位體亦包括：[(1R，5R，6S)_6·(胺基甲基）雙環_ [3.2.0]庚-6-基]乙酸、3·(1-胺基曱基-環己基甲基）_4Η· [1，2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑基甲基）-環庚基卜甲 胺、（3S，4S)-(卜胺基甲基_3,4-二甲基-環戊基乙酸、 (1α，3α，5α)(3 -胺基-甲基-雙環[3·2·〇]庚_3·基）-乙酸、 (3S，;5R)-3-胺基甲基·5_甲基-辛酸、(3S，5R)_3•胺基·5·甲基_ 庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、（38,511)-3-胺基_5-甲 基·辛酸、（2S，4S)-4-(3-氯苯氧基）脯胺酸及（2!5,48)_4-(3_氟 节基）脯胺酸及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。為達 成本發明之目的，aj非選擇性配位體包括加巴噴丁 (3S，5R)-3-fe基甲基環丙基-5-甲基-己酸，及普瑞巴林％ 胺基甲基-5-曱基-己酸之s_(+)對映異構體（LyHca⑧）。為達 成本發明之目的，描述ajq選擇性配位體，（3S，4R，5R)_3· 胺基-4,5-二甲基辛酸，在下文中稱為”化合物a，，。

選擇性係藉由自與由重組豬α2δ-1細胞與重組人類α2δ-2 細胞製備之鈣離子通道次單位膜蛋白結合之加巴 噴丁的里计算結合親和力Ki值來測定。置換[3H]-加巴噴丁 121934.doc -12- 200819123 與重組豬ad-l及重組人類add細胞膜之結合的&值對應 於邊專aj配位體之結合親和力。兩種重組細胞膜蛋白各 自之K值的比率對應於對ajq之結合選擇性。選擇 性配位體對aW-l亞型之選擇性至少為與^^2次單位結合 之選擇性的30倍、40倍、50倍、1〇〇倍、500倍或1000倍。 化合物A對重組諸ο^δ- ΐ及重組人類細胞膜之平均&值 分別為35 nM及1670 nM，從而說明對aj-l次單位之選擇 性為48倍。 貫施該方法僅需投與對於治療本文中所述之一或多種病 症或病狀為治療有效量之選擇性配位體或其醫藥學上 可接受之鹽。該治療有效量一般應為每公斤受檢者體重約 1 mg至約300 mg。正常體重之成人受檢者之典型劑量應為 每天約10 mg至約5000 mg。在臨床情況中，諸如美國食品 與藥品管理署（"FDA”）之管理機構可能需要特定治療有效 量。 9 在確定如何根據本發明方法構成用於治療本文中所提及 之一或多種病症或病狀之aj-1選擇性配位體或其醫藥學上 可接受之鹽的有效量或治療有效量時，醫師或獸醫一般應 - 鑒於該醫師或獸醫之經驗、公開臨床研究、受檢者之年 t 齡、性別、體重及一般狀況，以及所治療病症或病狀之類 型及程度，及受檢者對於其他藥物治療之使用（若有的話） 而考慮到許多因素。因而，所投與之劑量可屬於以上所述 之範圍或濃度内，或可在彼等範圍之外變化，亦即以下或 以上，彼等範圍視個別受檢者之需要、所治療病狀之嚴重 121934.doc -13- 200819123 耘度，及所採用之特定治療調配物而定。確定用於特定情 2之合適劑量係在醫學或獸醫技術之技能範圍内。大體而 «，治療可使用較小劑量之ajq配位體起始，該等劑量小 7對於特^受檢者而言的最佳劑量。其後，劑量可以小增 , 罝增加直至在該情況下達到最隹作用。為方便起見，若需 要，則可將總日劑量分成數份且在當日内逐份投與。 車乂佳實她例係關於一種治療哺乳動物之選自由下列各 # '病組成之群的病症或病狀之方法：疼痛，諸如急性疼痛、 慢性疼痛、由軟組織及周邊損傷（諸如急性創傷）所致的疼 痛；亦稱為反射交感性營養不良之複雜區域疼痛徵候群、 帶狀疱疹神經痛、枕神經痛、三叉神經痛、節段性神經痛 或肋間神經痛及其他神經痛；肌肉骨骼痛，諸如與壓力、 扭傷及創傷（諸如斷骨）相關之疼痛；中樞神㈣統疼痛， 諸如與脊椎疼痛相關之疼痛、與脊髓或腦幹損傷相關之脊 椎疼痛；下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛症候 • 群、外陰切開術疼痛、痛風疼痛，及由燒傷所致的疼痛； 深部及内臟性疼痛，諸如心絞痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、 叙火性疼痛、口面疼痛（例如牙痛）；腹痛及婦科疼痛，例 . 如痛經、陣痛及與子宮内膜異位相關之疼痛；體因性疼 冑；與神經損傷及神經根損傷相關之«，諸如與周邊神 經病症（例如神經壓迫、臂叢撕裂及周邊神經病）相關之疼 痛’與截肢#、二又神經痛、神經瘤或脈管炎相關之疼 痛；糖尿病性神經病、化學療法誘發之神經病、急性癌療 神經痛及帶㈣料經痛；非典型性筋媒疼痛及蛛網膜 121934.doc -14· 200819123 炎；枕神經痛、里告Α > 不寧徵候群相關痛覺過敏、特發性疼痛、與腿 ^ 之疼痛、與膽石相關之疼痛、與癌瘤相關 之神經痛及非神絲症/ i ^ ^ 广k 甲、、、二痛、幻肢痛、顳下頜疼痛及上頜竇疼 :、與腸胃障礙(例如潰癌性結腸炎、消化不良、= &性姨腺炎）相關之耗；術後m痕疼痛及非 神、'二14疼痛’諸如與關節痛、肌痛、脈管炎及肌肉纖維疼 痛相關之疼痛，# 士 、 人/匕έ向需要該治療之哺乳動物投盘 治療：效量之…配位體，或其醫藥學上可接受之鹽/、 另幸乂佳只&例係關於一種治療哺乳動物之選自由下列 各病組成之群的病症或病狀之方法：情感障礙，諸如抑鬱 症丄或更特定言之，抑#性病症，例如單—間歇性或復發 f嚴重抑鬱陵病症、嚴重單極復發性嚴重抑鬱性發作，及 反鬱性抑t症；季節性情感障礙、品行障礙及分裂性行為 異常、強迫症、壓力相關之軀體病症及焦慮症（例如全身 性焦慮症、社交焦慮症）；壓力症，包括創傷後壓力症及 急性壓力症，該方法包含向需要該治療之哺乳動物投與治 療有效量之Αδ-ι配位體或其醫藥學上可接受之鹽。參見 Diagnostic and Statistical manual 〇f Memal Dis〇rders，第 四版（DSM-IV)，美國精神病學協會（American psychiat…

Association), Washington，D.C·，1194年 5月，第 435 頁-第 436 頁。 另一較佳貫施例係關於一種治療哺乳動物之選自由下列 各病組成之群的病症或病狀之方法：睡眠障礙，例如失眠 症（例如原發性失眠症，包括精神生理性失眠症及特發性 121934.doc -15- 200819123 包括腿不寧徵候群繼發之失眠

φ 该方法包含向需要該治療之哺乳動物投與治療有效量之 配位體或其醫藥學上可接受之鹽。 失眠症；繼發性失眠症，包括腿: 症、焦慮症繼發之失眠症、肌肉纖 疼痛及神經痛繼發之失眠症，及, 奪症、REM睡眠障礙 '睡眠呼吸^ 另一較佳實施例係關於一種治療選自由肌肉纖維疼痛 (FM)組成之群的病症或病狀之方法。肌肉纖維疼痛為主要 以廣布性疼痛、非精力恢復性睡眠、心情擾亂及疲勞為特 徵之慢性徵候群。通常與！^^相關之徵候群包括大腸急躁 症及偏頭痛等。用單一藥理學試劑治療FM之成功之處不 顯著且臨床試驗之結果令人失望。咸信基於當前對FM所 馨 涉及之機制及路徑的理解，將需要多種針對疼痛、睡眠紊 亂、心情擾亂及疲勞之主要症狀的藥劑。肌肉纖維疼痛患 者通常對藥物治療之副作用敏感，其為可能與此病症之病

• 理生理學有關的特徵(Barkhuizen A，Rational and Targeted - pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N

Am 2002; 28: 261-290 ； Leventhal LJ. Management of fibromyalgia, Ann Intern Med 1999; 131:850-8) 〇 儘管FM為具有多個方面之複雜病症，但此複雜度可經 充分評定（Yunus MB，A comprehensive medical evaluation 121934.doc -16· 200819123 of patients with fibromyalgia syndrome，Rheum Dis N Am 20〇2; 28:201417)。FM之診斷通常係暴於美國風濕病學院 (American College of Rheumatology)分類標準之 1990推薦 (Bennett RM，The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28; 181-199 ； Wolfe F、Smythe HA、Yunus MB、Bennett RM、Bombardier C、 Goldenberg DL 等 人 ， The American College of

Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990;33:160-72)。肌肉纖維疼痛之評估、 管理及藥理學治療已加以評述（Barkhuizen A，Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am 2002 ; Buskila D，Fibomyalgia，chronic fatigue syndrome and myofaoial pain syndrome. Current opinions in Rheumatology 2001; 13:117-127 ; Leventhal LJ，

Management of fibromyalgia. Ann Intern Med 1999; 13 1:850-8 ; Bennett RM，The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis. Clin N Am 2002; 28: 181-199 ί Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome，Rheum Dis N Am 2002; 28:201-217) 〇 另一較佳實施例係關於一種治療選自由癲癇症組成之群 的病症或病狀之方法。癲癇症為期間可發生全身性痙攣之 間歇性意識障礙。該病狀之病源學未知，通常為遺傳的， 121934.doc -17- 200819123 且其症狀表現為特殊感覺、嗅覺或腾覺，稱為發生意識喪 失及通常痙攣之”先兆”。術語”癲癇症"為一組共同具有與 思識喪失或思識障礙相關之短暫發作（發作），通常並不總 具有特徵性身體運動（痙攣）及有時自主性機能亢進，且總 與異常及過度EKG紊亂相關的慢性中柩神經系統病症之集 體名稱。包括人類之哺乳動物之癲癇發作係基於發作之臨 床表現及EKG圖形來分類。發作類型常係用以將癲癇症之 _ 特疋類型進行分類，其包括大發作（gran mal)(全身性強直 性-k性）、失神性癲癇症（小發作）、皮質局部性癲癇症、 顳葉（心理動作性）癲癇症及通常在青少年中發生之小兒癲 癇症。 另一較佳實施例係關於一種治療選自由腿不寧徵候群 (RLS)組成之群的病症或病狀之方法。腿不寧徵候群為侵 襲約10%至15%之一般人群而通常未經識別且誤診之常見 /曰在致殘性病狀。其主要在臨床上得以確診且很少需要多 • 型態睡眠評估。該病狀通常為原發性的且可得以治療。腿 不τ彳政候群為慢性病狀。症狀可隨年齡增長而惡化，且最 具致殘性之特徵為入睡型失眠症。腿不寧徵候_為以腿的 ， 不適感覺為特徵之感覺-動作（活動）障礙，該等不適感覺在 - 坐或躺下之不活動或靜止期間更為惡劣。受RLS侵襲之個 體撝述該等感覺為拉扯、牽拉、蠕動、麻刺感及發麻，且 有時為通常伴隨移動腿具有無法抵抗之負荷的疼痛感覺。 亦可發生突然肌肉抽搐。活動可暫時地減輕不適感。偶 手身亦可又铋襲。症狀亦可妨礙入睡（入睡型失眠 121934.doc 200819123 症）。已提出RLS之多種病源學，包括妞娠、多發性神經病 及藥物戒斷。然而，常見主題似乎為與至脊神經根之血= 減弱相關之中樞神經系統的炎症。亦已報導神經傳導之變 化，其暗示脊髓功能異常。 另一較佳實施例係關於一種治療選自由熱潮紅組成之群 的病症或病狀之方法。熱潮紅發生在雄性與雌性哺乳動物 (包括人類）中。雌激素含量低之雌性易於患上熱潮紅。此 缺乏可歸因於會過早地誘發絕經之放射療法，或可由諸如 抗雌激素治療或某些藥物（例如他莫昔芬（Tam〇xifen) (Nolvadex))之特定藥物治療所致。此外，熱潮紅可為絕經 期或絕經後期、醫療及癌症所繼發。關於男性，雄激素剝 奪可為熱潮紅之原因。類似地，激素失調可由藥物誘發 (Ή如陸台隆（LUpron)(柳菩林（LeUpr〇iide))及諾雷德 (Zoladex)(戈舍瑞林（G〇serelin))或由輻射誘發。諸如對於 刚列腺癌或睾丸癌之兩側睪丸切除術的手術亦可引起男性 之熱潮紅。 上述方法在本文中亦統稱為，，本發明方法"。 π、另一較佳實施例係關於一種選自本發明方法的治療病症 或病狀之方法，其包含向包括人類之哺乳動物投與治療有 效量之cxj-l配位體或其醫藥學上可接受之鹽，其中避免或 減少至少一種不良反應。 另一實施例係關於一種對於由中風、心跳驟停、阿茲海 默氏症（Alzheimer，s disease)及其他相關病狀所致之腦損傷 提供神經保護之方法。 I21934.doc •19- 200819123 另一實施例係關於上述方法中之任一者，其中向包括人 類之哺乳動物投與αβ-Ι配位體或其醫藥學上可接受之鹽用 於治療上述方法中之任一者中所提及之任何兩種或兩種以 上共發病症及病狀。 另一實施例係關於上述用於治療之方法中之任一者（本 發明方法中之任一者），其包含向包括人類之哺乳動物投 與aj-l選擇性配位體，其中該配位體為（38,411，511>3_胺 基-4,5-二甲基辛酸或其醫藥學上可接受之鹽。 另一實施例係關於避免或減少包括人類之哺乳動物之不 良反應’其包含投與aj-l選擇性配位體或其醫藥學上可接 受之鹽。術語，，不良反應”包括（但不限於）··眩暈、乏力、 運動失調、鎮靜、嗜眠、疲勞、眼球震顫、體重增加、唱 吐、周邊水腫、消化不良、顫動、神經質、健忘、抑營、 抽搐、肌痛、鼻炎、複視、弱視、不適感、高血壓、胃腸 氣脹、最常描述為由身體創傷所致之挫傷的紫癒、關節 痛、頭暈、運動增強、反射減少或缺乏、反射亢進、敵意 及視覺異常。 如本文中所用之術語”避免"意謂繼投與α2δβ1選擇性配位 體之後哺乳動物並不產生不良反應。如本文中所用之術語 π減少”意謂一或多種不良反應之頻率或發生率已減少了至 少 10% 〇 另一實施例係關於每天投與約10 mg至5000 mg之量的 α2δ_ 1選擇性配位體。 另一實施例係關於投與呈液體或固體劑型之α2δ_丨選擇性 121934.doc -20- 200819123 配位體。包含(Xj-l選擇性配位體或其醫藥學上可接受之鹽 之劑型的投與可經口、非經腸、皮下、靜脈内、肌内、& 膜内 '腦室内、藉由鼻mu由植人、藉由腔内或膀 胱内滴注、眼内、動脈内、病灶内、腦室内，或藉由施用 於表皮、舌下或黏膜來投與。 另κ施例係關於一種包含aj· 1選擇性配位體及醫藥學 上可接受之載劑的醫藥組合物。術語，，醫藥學上可接受„係 指就關於組成、調配物、穩定性、安全性及生物可用性之 藥理學及毒理學觀點而言，為包括人類之哺乳動物可接受 之彼等特性及/或物質。 αβ-1配位體或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物係藉 由將該活性化合物與醫藥載劑一起調配於單位劑型中來產 生。單位劑型之一些實例為包裝於含有一個或更大數目之 單位劑量之容器中且能夠再分成個別劑量的錠劑、膠囊、 丸劑、散劑、水性及非水性口服溶液及懸浮液、經皮溶液 及非經腸溶液。 合適之醫藥载劑（包括醫藥稀釋劑）之一些實例為明膠膠 囊；糖，諸如乳糠及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈐薯 澱粉；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素、曱基纖維素及苯二曱酸乙酸纖維素；明膠；滑石粉； 硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻 油、撖欖油、玉米油及可可油；丙二醇、甘油；山梨糠 醇；聚乙二醇；水；瓊脂；褐藻酸；等張生理食鹽水及磷 酸鹽緩衝溶液；以及通常用於醫藥調配物中之其他相容物 121934.doc -21. 200819123 質。 待用於本發明中之組合物亦可含有其他組份，諸如著色 劑 '調味劑及/或防腐劑。此等材料（若存在）通常係以相對 少置使用。該等組合物（若需要）亦可含有通常用以治療所 治療病症或病狀之其他治療劑。

在上述組合物中活性成份之百分比可在較大範圍内變 化，但出於實用之目的，其較佳以在固體組合物中至少 10%及在原液體組合物中至少2%之濃度存在。最令人滿意 之、、且口物為其中存在更高比例之活性成份，例如高達約 95%之活性成份的彼等組合物。 ad-i配位體或其醫藥學上可接受之鹽可以任何形式投 與。較佳地，以單位劑型來投藥。待用於本發明中之 配位體或其醫藥學上可接受之鹽之單位劑型亦可包含適用 ； 配位體所奴與之病症或病狀或aj-1配位體所投與 之病症或治療所繼發之病症或病狀的療法中之其他化： 物。 口 本發明方法中所用化合物中之一些能夠進一步形成醫藥 學上可接受之鹽’包括(但不限於)酸加成鹽及/或鹼加成 鹽。該等酸加成鹽係由鹼性化合物形成，而該等鹼加成鹽 係由酸性化合物形成。所有此等形式均在適用於本發明方 法中之化合物的範_内。 適用於本發明方法中的驗性化合物之醫藥學上可接受之 酸加成鹽包括由以下各_生之無毒鹽類：無機酸，諸如 鹽酸、破酸、碟酸、硫酸、氫漠酸、氫埃酸、氫敗酸、亞 121934.doc -22- 200819123 石粦酸及其類似物；以及有機酸，諸如脂族單羧酸及二魏 酸、經苯基取代之烧酸、羥基烧酸、燒二酸、芳族酸、脂 族石黃酸及芳族磺酸等。因此，該等鹽包括硫酸鹽、焦硫酸 鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、填酸 ‘ 鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯 化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、 辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二 _ 酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸 鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯甲酸鹽、二硝基苯甲 酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸 鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、曱烧續酸 鹽及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類 似物，及葡糖酸鹽、·半乳糖醛酸鹽（參見，例如，Berge S.M.專人，pharmaceutical Salts"，J· 〇f pharma· Sci，1977; 66:1)0 _ 適用於本發明方法中之鹼性化合物之酸加成鹽係藉由以 舀头方式使游離驗形式之化合物與足約量之所要酸接觸以 產生無毋鹽來製備。該游離驗形式之化合物可藉由以習知 _ 方式使由此形成之酸加成鹽與鹼接觸，且分離游離鹼形式 . 之化合物來再生。根據本發明方法製備之游離鹼形式之化 合物與其個別酸加成鹽形式在諸如溶解性、晶體結構、吸 濕性及其類似性質之某些物理性質方面略有不同，但在其 他方面游離鹼形式之化合物與其個別酸加成鹽形式對於達 成本發明之目的而言係等效的。 121934.doc -23- 200819123 適用於本發明方法中之酸性化合物之醫藥學上可接受之 驗加成鹽可藉由使游離酸形式之化合物與無毒金屬陽離子 (諸如驗金屬陽離子或鹼土金屬陽離子）或胺（尤其有機胺） 接觸來製備。合適之金屬陽離子之實例包括鈉陽離子 (Na+)、鉀陽離子^+^鎂陽離子⑼^+^鈣陽離子^^十） 及其類似物。合適之胺之實例為N，N，-二苄基乙二胺、氯 普魯卡因（ehloroprocaine)、贍驗、二乙醇胺、二環已胺、 乙二胺、N_甲基還原葡糖胺及普魯卡因（參見，例如， Berge，前述，1977) 〇 適用於本發明方法中之酸性化合物之鹼加成鹽可藉由以 白知方式使游離酸形式之化合物與足夠量之所要鹼接觸以 產生鹽來製肖。該游離酸形<之化合物可藉心習知方式 使由此形成之鹽與酸接觸，且分離化合物之游離酸來再 適用於本發明方法中之游離酸形式之化合物與其個別 鹽形式在諸如溶解性、晶體結構、吸濕性及其類似性質之 某些物理性質方面略有不同’但在其他方面該等鹽與並個 別游離酸對於達成本發明之目的而言係等效的。 適用於本發明方法中之草此^人 ^ ^ ^ 杲二化σ物可以非溶劑合物形式 及〉谷誚合物形式（包括水合形式）存在 血 ii=(r水合形式）與非溶劑合物形式等效且意欲涵 盍在本發明之範疇内。 適用於本發明方法中之某些化且他 心，B夂士 观一有一或多個立體中 各中心可以r構型或s構型存在。 用…配位體或其醫藥學上可 y之方法可使 又之鹽之任何非對映異 121934.doc -24- 200819123 構、對映異構或差向異構形式，以及其混合物。 另外，適用於本發明方法中之某些化合 體之形式存纟，諸如烯A夕 成仃異構 烯基之entgegen(E)異構體 rren(z)異構體。本發明之方法可使用…配位體或 其醫樂學上可接受之鹽之任何順、反、同向、反向

Wgegen⑻或Zusammen(z)異構體，以及其混合物。

剌於本發明方法中之某些化合物可以兩種或兩種以上 互交異構形式存在。該等化合物之互變異構形式可例如經 由稀醇化/去埽醇化等進行互換。本發明之方法可使用__ !配位體或其醫藥學上可接受之鹽之任何互變異構形式， 以及其混合物。 對於由本發明之配位體製備醫藥組合物而言，醫藥學上 可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、 叙劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑及可分散性顆粒劑。固 體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、黏合劑、 防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。 在散劑中’載劑為與細粉狀活性組份混合之細粉狀固 體。 3 在錠劑中，將活性組份與具有必要黏合特性之載劑以合 適比例混合且壓緊為所要形狀及尺寸。 散劑及錠劑較佳含有5%或10%至約70%之活性化合物。 合適之载劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糠、乳糖、果 膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖 維素納、低炫點蠛、可可脂及其類似物。術語”製劑"意欲 121934.doc -25- 200819123 包括活性化合物與作為载劑之囊封材料之調配物，該囊封 材料提供其中活性組份（伴以或不伴以其他載劑）經载劑圍 繞之膠囊，該載劑由此與該活性組份締合。類似地，包括 扁膠劑及口含劑。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁膠劑及口 含劑可用作適於經口投與之固體劑型。 對於製備栓劑而言，首先將諸如脂肪酸甘油酯或可可脂 之混合物之低熔點蠟熔融’且如藉由攪拌將活性組份均勻

分散於其中。隨後將熔融之均勻混合物傾入具有適宜尺寸 之模中，使其冷卻，且藉此凝固。 液體形式製劑包括溶液、m浮液及乳液，例如水或水丙 ，醇溶液。對於非經腸注射而言，液體製劑可以溶液形式 調配於聚乙二醇水溶液中。 適於口服之水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且視需 要添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。 適於口服之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份與諸如 天，或合成膠、樹脂、甲基纖維素、Μ甲基纖維素鈉及其 “、、★懸浮劑之黏性材料一起分散於水中來製備。 亦包括意欲在臨用前轉化成液體形式製劑用於緩盘 :固劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液二: 劑、# 嶋有活性組份以外，可含有著色劑、調味 ^劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、 月！: ~溶劑及其類似物。 " 含有適佳呈早位劑型。在該形式中，將製劑再分成 田數ϊ之活性組份之單位劑量。單位劑型可為封裝 121934.doc -26 - 200819123 製劑，該包裝含有離散數量之製劑，諸如在小瓶或安瓿瓶 中之封裝錠劑、膠囊及散劑。又，單位劑型可為單獨膠 囊、錠劑、扁膠劑或口含劑，或其可為呈封褒形式之適♦ 數目之任何此等劑型。 根據特定應用及活性組份之效能，單位劑量製劑中活性 組份之數量可在O.i 111§至1 g範圍内變化或調整。醫療用途

:，藥物可以例如100 mg4 300 mg之膠囊形式每天投與3 次。若需要，則該組合物亦可含有其他相容治療劑。、 一在治療用途中’本發明之醫藥方法中使用之化合物係以 每天約〇·〇1 mg/kg至約100 mg/kg之初始劑量投與。約〇〇1 mg/kg至約100 mg/kg之日劑量範圍較佳。然而，劑量可視 患者需要.、所治療病狀之嚴重程度及所採用化合物而變 化。確定用於料情形之合適劑量係在此項技術之技能範 圍^ ° —般而言’治療係以小於化合物之最佳劑量之較小 劑量起始。其後，劑量係以小增量增加直至在該等情況下 達到最佳作用。為方便起見，若需要，則可將總曰劑量分 成數份且在當日内逐份投與。 如本文中所用之術語”治療（treating)”係指逆轉、緩 :制：術語所應用之病症或病狀之進程或預防該病症或病 狀，或預防該病狀或病症之一或多種症狀。如本文 術語之"治療細咖ent)”係指治療行為，其中"户療 (treating)"為剛才上文所定義。 0療 "利用 應瞭解當描述本發明 及Π採用”係互換使用。 之實施例時，術語’’使用，，、 121934.doc -27- 200819123 如本文中所用之術語”治療有效，，係指以—定量之α如配 位體或其醫藥學上可接受之鹽治療包括人類之哺乳動物以 治療如在本文中料之-或多種本發⑼症或病狀。 短語"低碳烧基，，意謂具有⑴個碳原子之直鍵或支鍵烧 基’且其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第r 丁其、不#曾 罘一丁基正戊基、正己基及其類似基 團。

除非另外指定，否則如本文中所用之術語”烧基"包括具 有直鏈、支鏈或環狀部分或其組合之餘和—價烴基。"炫 基"之實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基'異丁基、第二τ基及第三丁基、戊基、己基、庚基、 乙基丁基、j衣丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、降葙基及其類似基團。 山^非另作說明，否則環烷基為含有3至7個碳之飽和一價 碳環基且係選_ | ^ ^ 衣丙基、裱丁基、J展戊基、環己基及環庚 基。 ’、堑K施例中，本發明係關於使用α2δ-1選擇性配位 入 S，4R，5R)-3-胺基-4,5_二曱基辛酸（在下文中稱為"化 二物A")或其醫藥學上可接受之鹽進行治療之方法；該化 &物可藉由以下方法來製備： W+((R)-3·甲基-己醯基）-4·苯基噶唑啶小酮 在_ 3 〇 〇〇下 产 ’在氮氣下，向於無水四氫呋喃（THF)(150 mL)中之、、皇 心匕銅（1)二甲基硫醚錯合物（13 34 g，64.87 mmol)中添 乳化丙基鎂之2 Μ乙醚溶液（64.87 mL，129.7 121934.doc -28- 200819123 mmol)且攪拌20分鐘。在_35°C下，經15分鐘添加於THF(60 mL)中之（R)-3-丁 -2-烯醯基-4·苯基-喊唑咬_2·酮（15.0 g， 64·87 mmol)且使其經4小時緩慢溫至室溫。使混合物冷卻 至0 °C且以飽和氯化銨溶液中止。將懸浮液萃取至乙醚 中’用5%氫氧化銨溶液洗滌，且隨後用鹽水洗滌且經 MgSCU乾燥。將溶液在減壓下濃縮以得到白色固體狀之標 題化合物（13.34 g ; 1〇〇% 產率）：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 0.8(m5 6H) 1.2(m, 3H) 1.6(s? 1H) 2.0(m? 1H) 2.7(dd，J=16.1，8·5 Hz，1H) 3.0 (dd，J=15.9, 5·4 Hz，1H) 4.3 (dd，J=8.9, 3.8 Hz，1H) 4·7 (t，J=8.9 Hz，1H) 5.4 (dd，J=8.8, 3.9 Hz，1H) 5.4 (dd，J=8.8, 3.9 Hz, 1H) 7.3(m，5 H)。MS, m/z(相對強度）·· 276[M+1H，100%]。 (R)-3-((2R，3R)-2,3-二甲基-己醯基）-4-苯基-噁唑啶-2-酮 經由套管向-78°C之雙（三甲基矽烷）醯胺鈉（16.2 g，88·3 mmol)之1 M THF溶液中添加（R)-3-((R)-3-甲基-己醯基）-4-苯基-噁唑啶-2-酮（18.7 g，67.9 mmol)於70 mL無水THF中 之〇°C溶液。將所得溶液在-78°c下攪拌30分鐘。添加碘代 曱烷（48.2 g，339.5 mmol)且繼續在-78°C下攪拌4小時。將 反應以飽和氣化銨溶液中止，萃取至CH2C12中且用1 Μ亞 硫酸氫鈉洗滌。將溶液經MgS〇4乾燥，濃縮且在於己烷中 之10%乙酸乙醋中層析以得到呈油狀之標題化合物 g，56.5%產率）。MS, m/z(相對強度）：4 NMR (400 MHz， CDCI3) δ ppm 0.8 (t5 J=7.0 Hz? 3 H) 0.9 (d? J = 6.6 Hz5 3 H) 1.0 (d，J=6.8 Hz，3 H) 1.0 (d，J=8.5 Hz，1 Η) 1·1 (m，1 H) 121934.doc -29- 200819123 1.4 (m，1 Η) 1·7 (m，1 Η) 3.7 (m，1 Η) 4·2 (dd，J=8.8, 3·4 Ηζ，1 Η) 4·6 (t，J=8.7 Ηζ，1 Η) 5.4 (dd，J=8.7, 3·3 Ηζ，1 Η) 7·2 (m，2 Η) 7.3 (m，3 Η)。MS，m/z(相對強度）： 290[M+1H，100% 卜 (4S，5R)-4,5-二苯基-噁唑啶-2_酮 向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及蒸餾頭之5 L圓底燒 瓶中饋入550 g(2.579 mo])(lR，2S)-二苯基-2-胺基乙醇、 45 7 g(3·868 mo卜 1.5當量）碳酸二乙酯、18 g(〇.258 mo卜 〇·1當量）於1〇〇 mL EtOH中之NaOEt及3·5 L甲苯。加熱反應 直至内部溫度達到90 C且EtOΉ蒸顧開始。使反應回流直 至内部溫度達到110°C (7小時）。對於經由蒸餾頭移除的每 500 mL溶劑，再向反應中添加500 mL甲苯。總共移除約 1.6 L溶劑。使反應冷卻至室溫且隨後在3 L粗玻璃料漏斗 上在2 psig N2下過慮。使氮氣經由遽餅吹拂隔夜以得到 580 g(94% 產率）標題化合物··1HNMR(DMSO)7·090-6.985 (m，6H)，6·930-6·877 (m，4H)，5·900 (d，1Η， J = 8-301)，5·206 (d5 1H，J=8.301) 〇 (4S，5R)-3-((E)_2-甲基-己-2-烯醯基）-4,5-二苯基-噁唑唆-2-酮（替代性A) 將回流冷凝器裝配至2 0 L夾套反應器上。向該反應器中 饋入 1100 g(4.597 mol)(4S，5R)-4,5-二苯基惡唾咬 _2_ 酮、 884 g(6.896 mol)(E)-2-曱基·2-戊烯酸、1705 g(6.896 mol)EEDQ、48 g(1.149 mol)LiCl及 16 L EtOAc。將反應混 合物加熱至65 °C且保持200分鐘。使反應混合物冷卻至室 121934.doc -30- 200819123 溫且用3·5 L 1 N HC1等分試樣萃取3次。將經組合之水性 萃取物過濾以得到白色固體。將回收之白色固體再添加至 有機層中。將蒸餾頭裝配至2〇 L反應器上且使有機層蒸餾 以相繼移除：13.5 L EtOAc，其後將5 L庚烷添加至反應器 中；5 L EtOAc/庚烷，其後將5乙庚烷添加至反應器中；及 2·7 L EtOAc/庚烷，其後將2·7 [庚烷添加至反應器中。使 反應器之内容物冷卻至25°C且將所得混合物在5 psig氮氣 下過濾同時用4 L庚烷洗滌。將濕濾餅在氮氣壓力下乾燥 隔夜以得到1521 g標題化合物：111^]\411(01^0)7.12- 6.94 (m，8H)，6.834 (dd，2H，J=7.8135 1.709)，6.060 (d，1H， J=8.057)，6.050 (td，1H，：Γ=7·447，1.221)，5.795 (d，1H， J=8.057)，2.119-2.064 (m，2H)，1·778 (d，3H，J=0.997)， 1_394 (m，2H)，0.874 (t，3H，J=7.324) ; 之分析 計算值：C，75·62 ; Η，6·63 ; N，4.01。實驗值：C， 75·26 ; Η，6·72 ; N，3.95 〇 (4S，5R)-3-(2-(E)-甲基-己-2-烯醯基）-4,5-二苯基-噁唑啶-2- 酮（替代性B) 在 〇 C 下’向（E)-2_ 甲基-2-己烯酸（6.0 g，47 mmol)於 250 mL THF中之溶液中添加16.3 mL(117 mmol)三乙胺，隨後 添加5.8 mL(47 mmol)三甲基乙醯氯，得到稠厚懸浮液。將 混合物在0 °C下攪拌1小時，此時一次性添加2.0 g(47 mmol)氣化链，隨後分4批添加1〇〇 g(42 mm〇l)(4S，5R)-4,5-二苯基-2-噁唑啶酮。在整個添加固體期間保持攪拌。 將所得混合物在0 C下攪拌1小時，隨後在周圍溫度下授拌 121934.doc -31 - 200819123 1小時，且經由粗玻璃料真空過濾且濃縮。將殘餘物在 EtOAc/水之間分溶，且將有機物經由MgS〇4乾燥且濃縮。 向殘餘物中添加1〇〇 mL甲基第三丁基醚（MTBE)且謹慎地 使混合物在渦流下升溫。將溫漿料過濾以得到1〇 5 g(64% 產率）無色固體狀之標題化合物：】H NMR (CDC13) δ 7.12 (m，3Η)，7·07 (m，3Η)，6·94 (m，2Η)，6·84 (m，2Η)，6.17 (m， ιΗ)，5·89 (d，/=7·8 Hz，1H)，5·68 (d，J=7.8 Hz，1Η)，2·18 (m，2H)，1·92 (s，3H)，1.50 (m，2H)，0·96 (t5 /=7.6 Hz， 3H) 〇 (48,5幻-3-((2及，3及)-2,3-二曱基-己醯基）-4,5_二苯基-噁嗤 -2-嗣 將加料漏斗、機械攪拌器及氮氣入口裝備至22 L 4頸圓 底燒瓶上。將系統以氮氣淨化1小時。將THF(6 L)饋入該 燒瓶中，隨後饋入 1236 g(6.01 mol)CuBr.S(CH3)2 及 364 g(8.59 mol)UCl。將反應在周圍溫度下攪拌15分鐘。使溶 液冷卻至-35 °C且以使得反應混合物之内部溫度保持在_25 °(：以下之速率饋入3.96 L(11.88 mol)CH3MgCl於THF中之3 Μ溶液。添加CHsMgCl完成之後將反應攪拌1小時。一次 性添加呈固體形式之（4S，5R)-3-((E)-2-甲基-己-2-烯醯基）_ 4,5-二苯基惡嗤咬-2-酮（1.00 Kg，2·86 mol)且將反應在 -3 0°C下攪拌4小時。經2小時將反應混合物轉移至另一裝 備有機械攪拌器、輸送管、真空管線且含有在冰水浴中冷 卻之4 L 1··1乙酸·· THF溶液之22 L燒瓶中。將經中止之溶 液攪拌30分鐘且隨後以4 L於飽和NH4C1水溶液中之2 Μ 121934.doc -32- 200819123 NH4〇H及2 L水稀釋。將兩相混合物攪拌15分鐘且分離各 相。將有機相用4L2MNH4〇H溶液之等分試樣洗務4次。 在洗滌液或有機相中不再觀察到有藍色時，將有機相以8 L水稀釋且餾除THF直至蒸餾釜之内部溫度達到％ π。使 懸浮液冷卻至周圍溫度且過濾。將固體用4 L水洗滌且抽 吸乾燥以付到868.2 g乳白色固體。以每小時5。〇之冷卻速 率使此物質自2 L 95:5庚烷：甲苯中再結晶以得到317.25 g 白色固體狀之標題化合物：4 NMR (CDC13) 7· 12-6.85 (m， 10H)，5.90(d，lH，J=8.06Hz)，5.72(d，lH，J=7.81)，3.83_ 3·76 (m，1H)，1.95-1.89 (m，1H)，1.35-1.31 (m，1H)，1.11 (d，3H，J = 6.84)，1.10-0.95 (m，3H)，0·92 (d，3H，J=6.59)， 〇·76 (t，3H，J=7.20) MS (APCI) Μ+1=366·2。 (2R，3R)-2,3-二曱基-己-1-醇 在氮氣下，在-78°C 下，將LAH(95.9 mL，95.9 mmol)之 1 M THF溶液添加至於 THF(300 mL)中之（R)-3-((2R，3R)-2，3 -.一甲基-己酿基）-4 -本基-σ惡嗤咬-2 -嗣中且在彼溫度下擾 拌3小時。逐滴添加水以使過量LAH中止且將溶液傾入冰 與乙醚之混合物中。將混合物萃取至乙醚中，用水洗滌且 經MgS04乾燥。將溶液濃縮，隨後添加過量己烧。將所得 白色沉澱過濾且用己烷洗滌。將濾液濃縮以得到呈油狀之 標題化合物（5.05 g，1〇〇% 產率）：NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 0.9 (m, 9 H) l.〇 (d, 1=6.8 Hz, 1 H) 1.1 (m5 1 H) 1·2 (m5 3 Η) 1·6 (m，2 H) 3.4 (m. 1 Η) 3.6 (m5 1 H) 〇 (2R，3R)-2,3-二甲基-己醛 121934.doc -33- 200819123 在虱氣下將氯鉻酸吡錠（27·35 g，126·9 mm〇1)及中性氧 化鋁（96 g，每公克氯鉻酸吡錠3·5 g)於無水二氯甲烷中攪 拌〇·25小時。添加於二氯甲烷（6〇 mL)中之（2R，3R)_2,3_二 甲基己-1-醇（5·〇 g，38·46 mm〇1)且將所得深色漿料在室 μ下攪拌3小時。將漿料經以過量二氯甲烷溶離之二氧化 石夕短塾來過據。蒸發溶劑得到呈油狀之標題化合物（4.1 g ? 84%產率）：NMM400 MHz, CDC13) δ ppm 0.8 (m，3 φ H) 〇·9 (d，J=6·6 Hz，3 H) 1.0 (d，J=6.6 Hz，3 Η) 1·2 (m，4 H) U (m，1 Η) 2·2 (m，1 H) 9.6 (s，1H)。 (S) N-(l-本乙基），經胺草酸鹽 !985, 41, 3455] 將20 g( 166 mmol)無水硫酸鎂、60 mL二氯甲烷、9.63 g(80 mmol)(S)」a-甲基苄胺及11 g(80 mmol)對茴香醛之混 合物在氮氣下在室溫下攪拌隔夜。將混合物經用14〇 mL: 氣甲烧洗滌之無水MgS04墊來過濾。使濾液在氮氣下冷卻 • 至0 C且添加20_8 g(121 mmol)在40 mL二氯甲烧中製成漿 料之85%間氯過苯甲酸（略微放熱）。繼續攪拌1,5小時，此 時移除冷卻浴且繼續攪拌2·5小時。將混合物過濾且固體 * 用50 mL二氣甲烷洗滌。將濾液用100 mL 0.5 Μ亞硫酸鈉、 100 mL 〇·5 Μ碳酸鉀、1〇〇 mL，水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且藉由旋轉蒸發（浴溫<3〇°C )移除溶劑。將殘餘 物溶解於100 ml無水乙醇中，隨後在氮氣下冷卻至〇°c且 用7.5 5 g( 109 mmol)鹽酸羥胺處理。將混合物在周圍溫度 下攪拌隔夜。添加二氣甲烷（150 mL)以使過量鹽酸羥胺沉 121934.doc -34- 200819123 澱且使其靜置2小時，隨後過濾且濃縮。該所得油溶解於 50 ml水中且用50 mL乙醚洗滌2次。將水層傾入5〇 mL飽和 碳酸氫納中以得到pH 7-8之溶液（必要時添加更多碳酸氫 鈉）以得到白色固體，將該白色固體以5〇 mL乙醚萃取4 次。將乙鱗層組合且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過 濾至含有9.4 g(l〇4 mmol)溶解於60 mL乙_中之草酸之燒 瓶中。將所得白色固體藉由過濾收集且在真空中在5〇〇c下 乾燥以得到12·1 g(67%)標題化合物。MS(離子模式： APCI)m/z=179 [M+H]。！H-NMR (CD3〇D) 7.5-7.4 (m, 5H)， 4.51-4.46 (q，1H，J=4.2)，1·66·1·64 (d，3H，J=4.2)。 [[(2R，3R)-二甲基亞己基（heXylidine)】-2-(S)·甲基苄胺]v-氧 化物[Overton，/· C/rew· jPer/τίιι 2>aiis· 2 1991，1041】 將於40 mL二氣甲烷中之（2R，3R)-2,3-二甲基己醛（3 33 g，26·4 mmol)、6.00 g(26.4 mmol)(S)-N-(l·苯乙基經胺 草酸鹽及4·0 mL(29 mmol)三乙胺在室溫下攪拌隔夜。將反 應溶液用25 mL飽和碳酸氫鈉溶液及25 mL鹽水洗濰，經無 水硫酸鈉乾燥，過濾且以於己烷中之乙酸乙酯層析。將適 當溶離份組合且濃縮成油，5.50 g(85%)。MS(離子模式： APCI)m/z=248 [M+H]。h-NMR (CDC13) 7.43-7.24 (m， 5H)，6·60-6·55 (m，1H)，5.00-4.93 (m，1H)，3·09-3·02 (m， 1H)，1·79-1·76 (m，3H)，1.63-1.57 (m，1H)，1·37·0·77 (m， llH)〇 3-(8)-[1·(Κ)，2-(Κ)·二甲基戊基】-2-(S)-l-苯乙基卜異嚼嗤 咬-6-嗣 121934.doc -35- 200819123 在0°C下將於50 mL二氯曱烷中之[2-(R)，3_(R)-二甲基亞 己基]-2-(S)-甲基苄胺N-氧化物（4·30 g，ι74 1^11〇1)及63 mg(0.17 mmol)三氟甲磺酸鋅用 7·6 mL(35 mmol)l-(第三丁 基二甲基矽烷氧基）-1-甲氧基-乙烯處理，攪拌5分鐘且隨 後移除冷卻浴。在周圍溫度下繼續攪拌隔夜。將該溶液用 水及鹽水洗條，濃縮成油，且隨後溶解於4 5 mL THF中。 添加2 N鹽酸水溶液（45 mL)且將該混合物在⑼它下加熱2小 時。將冷卻之混合物以50 mL乙酸乙酯稀釋，將各層分離 且將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濃縮，且在矽膠上以乙酸乙酯/己烷層析以得到油，將該 油自20 ml熱80%曱醇/水中結晶以得到2.26 g(45%)白色固 體。MS(離子模式：APCI)m/z = 290 [M+H]。W-NMR (CDCls) 7.35-7.24 (m? 5H)5 4.03-3.98 (q5 1H? J=4.2)? 3.38- 3.32 (m，1H)，2.40-2.34 (dd，1H，：ί=4·5及 11.1)，2·08-2·02 (dd. 1H，J=5.2及 11.1)，1.63-0.77 (m，18H)。 (3S，4R，5R)-3-胺基-4,5-二甲基辛酸 將3-(8)-[1-(11)，2_(11)-二甲基戍基]-2-(8)小苯乙基]異噁 嗤咬-5-酮（2.26 g，7·8 mmol)用 0·8 g 20%鈀 /碳於 100 mL 乙 醇中氫化17.8小時。將混合物過濾，濃縮成白色固體，將 該白色固體自10-12 mL熱甲醇及乙腈（8:2)中結晶以得到 126 g(86%)白色固體。MS(離子模式：APCI)m/z = 188 [M+H]。1H-NMR (CD3OD) 3·47·3·42 (m，1H)，2.45-2.40 (dd，1Η，j=2〇 及 ΐ〇·5)，2.24-2.20 (dd，1Η，J = 6.5 及 10·5)， 1·63，1·〇2 (m，6H)，0.96-0.88 (m，12H) 〇 121934.doc -36- 200819123 提供本發明之以下說明作為實例而並不加以限制。 實例 提出以下方法、結果及概述作為α2δ-1選擇性配位體，化 合物Α與α2δ非選擇性配位體，（3S，5R)-3-胺基甲基-6-環丙 基-5-曱基-己酸（在下文中稱為”化合物B”）（如WO00/076958 中所述）相比較之活體外受體結合作用及行為作用的實 例0 〇

方法 受體結合： 將先前構築之穩定表現重組豬α2δ-1及人類α2δ-2次單位 之 ΗΕΚ 293 細胞（Gong H.C.等人，（2001) J· Membr. Biol. 184:35-43)在T-75燒瓶中在正常細胞培養條件（含有10% FBS、200 pg G418 及 1% 青黴素（penicillin)/鏈黴素 (streptomycin)之 RPMI-1640培養基，在37°C，5% C02 下） 下生長直至達到90%融合，此時收集該等細胞。將細胞懸 浮於含有PMSF(0.1 mM)及蛋白酶抑制劑混合物（Roche)之 冰冷5 mM Tris/5 mM EDTA緩衝液，pH 7·4(ΤΕ緩衝液）中 且使其在冰上靜置30分鐘。藉由超音波處理使用20個脈 衝，40-50個循環使細胞破裂且隨後將其以3000xg離心10 分鐘。將上清液轉移至新試管中且以50,000xg離心30分 121934.doc -37- 200819123 鐘。將所得離心塊再懸浮於10 mM HEPES緩衝液（pH 7·4) 中且均質化，隨後儲存於-80°C下。藉由熟知方法量測蛋 白質濃度。 [3H]-加巴噴丁 SPA結合檢定係在Costar 3632 96孔，底部 透明之檢定板中使用經麥胚凝集素塗佈之聚乙烯甲苯閃燦 親近檢定（SPA)珠粒（Amersham Biosciences)進行。將 α-2-δ-l或α2δ-2膜蛋白（每孔10-20 pg蛋白質）及SPA珠粒（每孔 0.5 mg)與 30 nM[3H]-加巴喷丁（60 Ci/mmol ;由 Pfizer Global Research and Development Michigan Labs合成）於 10 mM HEPES/10 mM MgS04檢定緩衝液（使用KOH調整為pH 7.4)中混合。最終孔體積為200 μΐ且在10 μΜ未標記之（冷） 普瑞巴林（pregabalin)存在下測定非特異性結合。將含有膜 蛋白與SPA珠粒及[3H]-加巴喷丁之混合物在室溫下培育隔 夜（16-20小時），且隨後將板在Wallace Trilux 1450 Microbeta閃爍計數器上計數。使用自GraphPad Prism 4·0 軟體之4參數，非線性回歸方程計算曲線擬合及IC5G值，而 Ki值係使用先前所測定之α2δ-1之KD值(KD=41 nM)及(χ2δ-2 之 Kd 值（KD=146 ιιΜ)及 Cheng 及 Prussoff 之方程（Biochem Pharmacol· (1973) 22 (23): 3099-3 108)來測定。 行為測試 動物： 雄性，C57BL/6J小鼠（Jackson Laboratories，Bar Harbor， Maine)係用於vogel衝突、運動活性及加速旋轉桿測試。接 受5週齡之動物且在測試之前使其適應實驗設備1週。使用 121934.doc -38- 200819123 3 週齡之雄性 DBA/2J 小鼠（jackson Laboratories，Bar

Harbor, Maine)來評估抗驚厥活性。將小鼠以每個隔離室5 隻置於溫度/濕度受控之室内處於12·· 12小時亮··暗時程（6:〇〇 AM開燈）下’食物及水可隨意取用。所有程序係按照 實驗室動物管理及使用指南，以經PGRD動物使用委員會 (PGRD Animal Use Committee)批准之方案進行。

Vogel裝置： ⑩ 測試裝置係由12個模組化操作腔室組成（Coulboum

Instruments)。該等測試腔室之前面及背面係由透明 Plexiglas製成。將前門遮蓋以減少自測試室内部之注意力 分散。背面面對牆壁，遠離測試室内之來往流（fl〇w 〇f traffic)且不加以遮蓋以便觀察。所有腔室具有不銹鋼格形 地面且量測為7x7x12吋。各測試腔室係經由透明plexiglas 製成的量測為6·75χ3·5χ1·5吋之内腔室改裴。縮減之腔室 空間限制動物之活動且將行為導向腔室侧面上，地板上方 • I.5吋之開口處。安裝在該開口處之模組光學測舔儀係用 以量測舔食。水瓶連接至籠外且飲水管經由該模組延伸至 開口中。強化物係由蒸發乳：水之1:!混合物組成。導入 ^ 光束使其橫貫於位於飲水管之頂端相鄰處之兩個玻璃桿之 間。每次動物舔食飲水管，該光束中斷且自動記錄舔食。 使用（Coulboum Instruments)可程式化通用電擊器在袼形地 面與飲水管之間輸送電擊歷時丨秒，但當動物與飲水管之 間的接觸中斷時立即終止。

Vogel程序： I21934.doc -39- 200819123 第天缺水24小時後，將實驗受檢者置放於測試腔室 中且使其飲水而不加以處罰歷時1〇分鐘訓練期。要求錢 在該訓練期内完成1〇〇·ΐ5〇次 ,.,1 Λ χ 人舔❻私準。將在10分鐘訓練 1 口束之前完成該訓練標準之受檢者自測試腔室中移除。 此舉係用以將所有受檢者之進食量限制為其總日食用量之 、、勺25/〇。將未能完成1〇〇次舔食或超過次舔食之小鼠自 4研究中剔除。第—天訓練期之後立即將小鼠返回至其原 先^安置之籠中且繼續使其缺水。隨後使所有小鼠在測試 之刖禁食隔*。第二個測試日，用媒劑或測試化合物對小 鼠進行給藥且在30分鐘後進行測試。在1〇分鐘試驗期内， 小鼠在每10次舔食時接受輕度電擊（0·4 mA)[固定比率 (FR)10時程]。因此，存在衝突情形··小鼠具有飲水之動. 機但飲水受電擊抑制。接受較低數目之電擊事件反映焦慮 症相關行為。標準抗焦慮藥物使電擊事件數目相對於並行 的媒劑對照組顯著增加且產生抗焦慮樣作用。計算組平均 值士SEM(N=12/組）且使用 Anova 〇n Ranks/Dunn氏方法，與 並行的媒劑對照組相比較，對所有數據進行分析。 抗驚厥活性（DBA/2J小鼠） 在即將進行抗驚厥測試之前，將小鼠置放於由鋼桿自桌 面懸掛下來12至18吋之4吋正方形鋼絲網上。將該正方形 緩緩翻轉180度且小鼠觀察30秒。自鋼絲網上落下之任何 小鼠係評為運動失調。 藉由將個別小鼠置放於在頂蓋中心具有高頻揚聲器（直 徑4-cm)之封閉丙烯酸系塑膠腔室（高度21_cm，直徑約3〇_ 121934.doc -40· 200819123 cm)中來開始抗驚厥測試。使用音頻信號發生器（pr〇tek型 號B-810)來產生以8 kHz與16 kHz之間的頻率每1〇毫秒線性 掃描一次之連續正弦音調。刺激期間，腔室地面上之平均 聲壓級為約10 0 dB。將小鼠置放於該腔室内且使其適應環 境1分鐘。媒劑治療組中之DBA/2J小鼠對聲音刺激（施加直 至產生強直伸展，或歷時最多60秒）作出反應，其中特徵 發作過程係由以下各者組成··亂跑，隨後陣攣發作，及稍 後強直伸展，及最後呼吸停止及90%或以上之小鼠死亡。 在經媒劑治療之小鼠中，發作至呼吸停止之整個過程持續 約10秒至15秒。 運動活性： 運動活性（LMA)測試係使用1 6-光束數位掃描動物活性監 測儀（16-Beam Digiscan Animal Activity Monitor)(Accuscan

Electronic，Colombus，OH)進行。各腔室係由量測為i6xl6 叶的具有Plexiglas插入物之Plexigias箱組成，該插入物將 該腔室劃分成4個各為7.5X7.5吋之四等分體。將兩隻小鼠 置放於對角線四分體中用於測試（開燈）且位於該腔室周邊 上之紅外光束偵測活動。將整個測試腔室封閉於聲音降低 腔室中以降低測試期内之外來噪音。在測試日之前，使所 有小鼠禁食隔夜。測試日，在測試前3 〇分鐘，小鼠接受媒 劑或測斌化合物且以5分鐘間斷來記錄總距離（cm)歷時j小 時。數據報導為組平均值士SEM(N=10/組）且使其經受單因 子變數分析（One Way Anova)/Dunnett 氏或 Anova on Ranks/Dunn氏，與並行的媒劑組相比較用於統計分析（若 121934.doc -41 - 200819123 適當）。 加速旋轉桿： 測試設備係由4個可程式化SmanR〇d⑧腔室 Instruments，C〇lumbus，〇H)組成。各腔室為％⑽⑻川

Cm(w)x30(d)且裝備有水平附於格形地面上方中心處之Μ: ⑽旋轉桿。桿跨過該腔室之寬度為11 em且直徑為3 cm。 將濃》又備耘式化以使桿以〇 25轉/秒之速率經以秒加速至Μ • 啊之最高速度’其後桿經最後5秒減速至停止位置。一次 ⑽之㈣„間為67秒1騎次試驗，將小鼠尾巴直 接懸掛於扣上方歷時3秒同時開始循環，隨後將其平緩地 降低至旋轉桿上”】、鼠必須橫放於桿上或落至測試腔室之 底部。測試腔室地板上方兩公分存在兩束與可程式化計時 器相連之紅外（IR)光束。自桿落下之小鼠使ir光束中斷且 引發計時器自動關閉以記錄落下潛時（fall latency)(秒）。測 试刖一天，小鼠必須完成6次連續訓練試驗中之2次，落下 _ '曰時大於10秒。使完成該訓練標準之動物禁食隔夜。第二 日測試由繼30分鐘預處理時間之後在桿上之3次連續試驗 之平均值組成。數據報導為組平均值±SEM(N=l2/組）且使 - 其經受單因子變數分析/Dunnett氏或An〇va 〇n Ranks/Dunn ' 氏’與並行的媒劑組比較用於統計分析（若適當）。 化合物： 將化合物A與化合物B各自單獨溶解於無菌生理食鹽水 中且以5卟之總體積以3-30微克/小鼠之劑量輸送每一劑 里。媒劑對照小鼠接受5 pL無菌生理食鹽水。將校正為3 121934.doc -42- 200819123 mm/木度之27 g鋼針連接至25叫Hamilton注射器上用於腦 室内（ICV)投藥。用手按住小鼠且藉由用針尖使頭頂部上 之刚鹵定位來確定注射部位。距前鹵側部1 mm且距前函後 部2 mm處’將針插入使其穿過顱骨且至腦室中且以$ 一快 速注射投與藥物或媒劑。 結果 受體結合 發現化合物A置換以中等至高親和力與自重組豬以心^田 胞製備之膜蛋白結合的[3H]_加巴喷丁，而化合物a置換以 極低親和力與自重組人類α2δ_2細胞製備之膜蛋白結合的 [3Η]-加巴噴丁。置換[3Η]_加巴喷丁與重組豬結合及 [3Η]-加巴噴丁與重組人類Μ·:細胞膜結合的&值分別為 35 nM及1670 nM。對α2δ-1之選擇性比對α2δ-2位點之選擇 性高48倍。比較而言，非選擇性化合物（化合物Β)以對於 重組豬aj-l細胞膜32.8 ηΜ之Ki值及以對於重組人類α2δ-2 細胞膜34·9 ηΜ之Ki值置換每一膜製劑中之[3η]_加巴喷 丁。所測定之對於加巴喷丁之Κ〗值為75 ηΜ(重組豬α2δ-1細 胞膜），及114 ηΜ(重組人類aj-2細胞膜）（本節中所有值為 平均值）。 行為測試 在Vogel衝突測試、聲音誘發之強直發作及運動活性及 旋轉桿不良反應模型中將化合物A與化合物b比較。在 Vogel衝突測試中，繼使用化合物A及化合物b預處理3〇分 鐘之後對C57BL/6J小鼠進行ICV給藥之作用分別展示於表 121934.doc -43- 200819123 1及表2中。 表1·化合物A在Vogc 4衝突測試中之作用 治療組 劑1(微克/小鼠)a 途徑 平均電擊數b 媒劑 - ICV 1ϋ.8 士 1.1 化合物A 3 ICV 23.6±4.8 化合物A 10 ICV 33·3 土 5·3* 化合物A 30 ICV 43·4±3·0* &以5 gL體積給藥 b數據為平均值zfcSEM N=12/組 *=p<0.05AnovaonRanks/Dunn’s，與並行的媒劑比較

表2·化合物Β在Vogel捷 f突測試中之作用 治療組 劑量(微克/小鼠)a 途徑 平均電擊數b 媒劑 - ICV 9·9 土 1·0 化合物B 0.3 ICV 12.5±2.7 化合物B 1 ICV 16.9 土 2·4 化合物B 3 ICV 31.2±8·2* aH5pL體積給藥 匕數據為平均值土 SEM N=12/組 *=ρ<0·05 Anova on Ranks/Dunn’s，與並行的媒劍比較 _____ cxj-l選擇性配位體，化合物a(330微克/小鼠）SV〇gel衝 突中產生劑量依賴性抗焦慮樣作用，其反映為與並行的媒 劑對照組相比較平均電擊事件增加（表1)。媒劑對照組平均 值士 SEM為10·8±1·1。在10微克/小鼠及30微克/小鼠下觀察 到有統計學意義（平均值士SEM=33.3士5·3及43·4士3·〇(分 別)）。 非選擇性化合物，化合物Β(0·33微克/小鼠）在Vogel衝突 模型中產生劑量依賴性抗焦慮樣作用，其反映為與並打的 媒劑對照組相比較平均電擊事件增加（表2)。媒劑對照組平 121934.doc • 44- 200819123 均值土SEM為9·9±ΐ·〇。化合物b之最小有效劑量（MED)為3 微克/小鼠，在此劑量下之反應量值為31.2土8.2。因此，顯 示兩種化合物均產生抗焦慮樣作用。 繼使用化合物A及化合物B預處理2小時之後，對DBA/2J 小鼠進行ICV給藥對預防聲音所誘發之發作性強直發作的 作用分別展示於表3及表4中。

表3·化合物A對預防聲音所諉發之發作性強直發作的作用 治療組 劑量 (微克/小鼠)a 途徑 受保護數目/ 測試數目 ED50(pg)[95% 信賴區間]b 媒劑 - ICV 0/10 6·6[4·2 至 10.3] 化合物A 3 ICV 2/10 化合物A 10 ICV 5/10 化合物A 30 ICV 10/10 aW5pL體積給藥 b藉由Litchfield JT，Wilcoxon F之方法進行機率單位分析(Probit analysis) N=10/組 表4·化合物Β對預防聲音所誘發之發作性強直發作的作用 治療組 劑量 (微克/小鼠)a 途徑 受保護數目/ 測試數目 ΕΒ50(μΕ)[95% 信賴區f^]b 媒劑 - ICV 0/10 11·3[5·7 至 22.1] 化合物Β 3 ICV 1/10 化合物Β 10 ICV 5/10 化合物Β 30 ICV 8/10 aWl0pL體積給藥 b藉由Litchfield JT，Wilcoxon F之方法進行機率單位分析 N=10/組 化合物A(3-30微克/小鼠）產生對DBA/2J小鼠免於強直發 121934.doc -45- 200819123 作之保護的劑量依賴性增加。測定化合物A之ED50值為6.6 pg ICV ; 95%信賴區間為[4.2至10.3]。類似地，化合物 B(3-3 0微克/小鼠）產生對DBA/2J小鼠免於強直發作之保護 的劑量依賴性增加。測定化合物B之ED50值為11.3 ICV ; 95%信賴區間為[5·7至22.1]。 繼使用化合物Α及化合物Β預處理30分鐘之後對 ’ C57BL/6：M、鼠進行ICV給藥對運動活性及加速旋轉桿活性 測試的作用分別展示於表5及表6，表7及表8中。 表5·化合物A對運動活性之作用（不良反應） 治療組 劑量(微克/小鼠)a 途徑 平均行進距離(cm)b 媒劑 - ICV 2,386.9土273·5 化合物A 3 ICV 2,634.7±266.8 化合物A 10 ICV 2,214.0 士 179.2 化合物A 30 ICV 2,444.3士318.7 &以5 mL體積給藥 巧文據為平均值：tSEM N=10/組 *=ρ<0·05 ANOVA/因果，與並行的媒劑比較 表6·化合物Β對運動活性之作用丨 :不良反應） 治療組 劑量(微克/小鼠)a 途徑 平均行進距離(cm)b 媒劑 - ICV 2,336.5±294.9 化合物Β 1 ICV 3,052·9 士463.5 化合物Β 3 ICV 2,070.2士328.7 化合物Β 10 ICV 699·9±158.9* 化合物Β 30 ICV 368.0土 66·3* 體積給藥 數據為平均值ztSEM N=10/組 *=ρ<〇·05 ANOVA/因果，與並粁的媒劑比較 總而言之，相對於媒劑，投與漸增劑量（3-3〇微克/小 121934.doc -46- 200819123 鼠icv)之化〇物b的小鼠之平均行進距離減少至 84.3%。在職克/小鼠及3〇微克/小鼠下觀察到有統計學意 義。化合物B之MED&0微克/小鼠。化合物a(3_3〇微克/ 小鼠’ ICV)在整個測試劑量範圍内對平均行進距離無作 用。因此’避免了對投細如選擇性配位體之小鼠的運動 不良反應。由於在較高濃度下不可溶，因此㈣較高劑量 進行探測。 予均落下潛時(秒)b 54^±4.0 4Γΐ±4Υ 4g〇±2.6~ 423±42 治療組 劑量(微克ΛΙ

媒劑 化合物A 化合物A 化合物A 治療組 劑量(微克/小鼠)a 途徑 平均落 媒劑 - ICV 1 v -__一 ) 43 ·7 士 4·2 -~- 化合物B 3 ~ ICV 33.0士3.0 ~^ 化合物B To ~^ ICV 31.6±3.3* ^ 化合物B 30 ~^ ICV 20.2±1.8* ^-- 5數據為平均值zbSEM N=12/組 ^匕0.05 ANOVA/因果，與的媒劑比較 總而言之，相對於媒劑，投與漸增劑量（3_3〇微克/】 鼠，ICV)之化合物B之小鼠的平均落下潛時產生劑量依賴 性減少。在10微克/小鼠及3〇微克/小鼠下觀察到有統計學 121934.doc -47- 200819123 意義’其使得平均落下潛時與媒劑相比較減少24·5%至 53.8%。化合物3之Med為1〇微克/小鼠。化合物Α在整個 劑量範圍内對平均落下潛時無統計學意義之作用。因此， 顯示投與a4-l選擇性配位體具有經改善之不良反應概況。 — 總而έ之’繼投與αβ-1選擇性配位體之後一或多種不良反 應之頻率或發生率（百分比）可降低至少1〇%或更多。 化合物Α為αβ-Ι選擇性配位體。在置換[3η]-加巴噴丁之 _ 競爭結合研究中，化合物Α以35 ηΜ之結合抑制1^偏好重組 豬αβ-Ι蛋白質，而其與重組人類ajj蛋白質之結合抑制 Ki為前者之48倍，為1670 nM。相比而言，如化合物b之非 選擇性α2δ配位體顯示對an(Ki=32.8 nM)與a2§_2(Ki=34 9 nM)之類似結合親和力。在行為測試中，化合物a與化合 物B繼ICV投藥之後均在C57BL/6J小鼠v〇gel衝突模型中產 生固抗焦慮樣作用且在小鼠DBA/2聲音誘發之發作模型 中產生抗驚厥活性。 # 相比而言，在抗焦慮及抗驚厥活性所需之劑量下，化合 物B在兩種通常用以評估潛在不良反應之行為模型、加速 旋轉桿及運動活性中具有顯著活性，而化合物A在此等不 . 良反應模型中無顯著作用。 - 總之，此等數據顯示偏好Αδ-l蛋白質之化合物，化合物 Α之經改良之/0療窗，其展示當與非選擇性配位體相比 較時，運動及動作控制不良反應減少之穩固抗焦慮樣功 效。 儘管本文中所揭示之本發明之形式構成現有較佳實施 121934.doc -48- 200819123 ^形4係可能的。本文中並不意欲提及本 發明之所有可能 寻效形式或分支（ramification)。應瞭解 本：中所用之術語僅為描述性，而不具有限，m，且可在 不f予離本發明之精神或下作各種變化。本文中所述之 具有一或多個端點之所有數值範圍包括該等端點及介於該 等端點之間的所有數值。本文中所引用的所有文獻引證據 此以引闹的方式併入。

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Claims (1)

1. 200819123 十、申請專利範圍·· 1.種α-2·δ-1選擇性配位體或t “ 途，其係用於製造供治療包括 '樂學上可接受之鹽的用 病狀的藥劑，苴中 、 類之哺乳動物之病症或 ^具中该病症係選自疚广 癲癇症、腿不寧徵候雜 、咚痛、肌肉纖維疼痛、 礙。 、 …、湖紅、情感障礙及睡眠障 2. 如請求項！之用涂， (3S，4R，5R)·3·胺基二甲=_2如選擇性配位體為 修 之鹽。 土酉文或其醫藥學上可接受 3.如請求们之料，其中該心 1次單位之、登 k擇性配位體對α-2-δ- 倍、4:=/ —次單位之選擇性高至”。 -7； 500^4 1000^ —欠單t W選擇性配位體結合對 :早位之選擇性⑽切次單位之選擇 5. 如請求項1之用途 6. 如明求項1之用途 7· 如請求項1之用途 8. 如請求項7之用途 9. 如請求項1之用途 症及社交焦慮症。

   ，其中該疼痛病症為神經痛。 ’其中該睡眠障礙為失眠症。 ’其中該病症為熱潮紅。 ，其中熱潮紅係由手術或藥物誘發。 ，其中該情感障礙係選自全身性焦慮 I 0 ·如請灰描 、 用途’其中該病症為癲癇症。 II ·如請求jg 1 只j之用途，其中該病症為腿不寧徵候 12 ·如請求jg 1 、之用途，其中該病症為肌肉纖維疼痛。 121934.doc 200819123 13.如請求項1之用途，其中該α-2-δ-Ι選擇性配位體係以每 天10 mg至5〇〇〇 mg之量投與。 14·如請求項1之用途，其中該藥劑係用於經口、非經腸、 皮下、靜脈内、肌内、腹膜内、藉由鼻内滴注、藉由植 ^ 入、藉由腔内或膀胱内滴注、眼内、動脈内、病灶内、 經皮，或藉由施用於黏膜進行投與。 雩 15.如請求項丨之用途，其中該選擇性配位體係存在 於包含該配位體及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物 W 中。 16·如請求項15之用途，其中該醫藥組合物係呈液體或固體 劑型。 I21934.doc 200819123 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··

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