TW200817399A - Organic compounds - Google Patents

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200817399 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於漠化（R)-3-(2•趣基_2,2二苯基_乙酿氧基）_ Η異嚼哇-3-基胺甲酿基_甲基）小氮鏽-二環_[2 2 2]辛院之 新穎的夕形恶晶體形式，命名為晶形’並且係關於 製備该晶形之方法。 【先前技術】 化合物漠化（R)-3-(2-經基·2,2_二苯基_乙酿氧基）_卜（異。惡 坐3基&甲酉占基-甲基η-氮鐵_二環_[2·2.2]辛烧具有式匕 化學結構

屬化（R) 3 (2-¾基-2,2-二笨基_乙酿氧基）小（異鳴。坐_3· 基胺曱醯基-甲基）·1·氮鑌二環-[2.2.2]辛烧即本文中，，式I 化合物”係一種有效的喜'认上上， . 口母早鹼拮抗劑，更具體而言係毒覃 鹼M3又體杧抗劑。其抑制如呼吸道、消化道及泌尿系統 中因乙醯膽驗誘發之平滑肌收縮。 式I化合物藉由國際專利申請案w〇 2〇〇4/968〇〇中所述之 方法製備’該申請案之内容以引用的方式併入本文中。， 123332.doc 200817399 人們已對該化合物之各種 以確定最適於所建議用途 该化合物已被研究用作藥物。 結晶多形態形式之存在進行研究 之形式。 …刀…種式1化合物之新穎晶形並命名為晶形 p ^日日开y具有很好的穩定性（例如在存儲過程中）， 使其容易應用在醫藥劑型之製備中。 【發明内容】

在心樣中，本發明提供命名為晶形Taipha之結 晶漠化（R)-3-(2_經基_2,2_二笨基_乙酿氧基…異。惡H 基胺甲酿基-甲基）]·氮鏽_二環_[2.2 2]辛院。該晶形實質 上係無結晶水的。 在第二態樣中，本發明提供稱為晶形Talpha之結晶溴化 (R) 3 (2經基-2,2-二苯基.乙酸氧基）小（異鳴、唾_3_基胺甲 〜甲基）小氮麵_二環_[22.2]辛烷，其特徵為，藉由差 示掃：量熱法測定其熔點大約為赋並同時分解。 在第三態樣中，本發明提供呈晶形Talpha之結晶溴化 (R)-3-(2-經基-2,2_二苯基_乙&氧基（異鳴、唾|基胺甲 酿基-甲基）-1-氮鐵-二環_[2·2·2]辛院，在χ_射線繞射圖中 /…、有下列特欲繞射線（2Θ，角度土 〇 ： 5.7。、Μ·?。、 18.5、19·8。、21.1。、22 2。及24 〇。。 、： 〜、樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括作 為活性成分之有效數量的結晶溴化（R)-3-(2-羥基-2,2-二苯 f乙酉祖氧基）小（異口惡唾I基胺甲醯基甲基卜卜氮鑽-二 %<-[2·2·2]辛燒，視情況連同藥物上可接受載劑。較佳地該 123332.doc 200817399 組合物呈可吸入的形式。 在第五態樣中，本發明係關於結晶溴化（R)-3-(2-羥基- 2.2- 一苯基-乙醯氧基）（異噁唑_3•基胺甲醯基-甲基）_丨_氮 鏑-二環-[2·2·2]辛烷在製備用於治療炎症性或阻塞性呼吸 道疾病藥物中的用途。 在第六態樣中，本發明提供製備結晶溴化（κ)-3_(2-羥基_ 2.2- 一苯基-乙醯氧基）_丨_(異噁唑_3-基胺甲醯基-甲基）_ι_氮 釦一％-[2.2.2]辛烷之方法，其包括使溴化（R)_3_(2_羥基-2’2 一苯基-乙醯氧基）_丨-(異噁唑_3-基胺甲醯基_甲基）·ι_氮 I羽-一 ί^_[2·2·2]辛烷於其溶於丙酮之溶液中結晶。 在第七態樣中，本發明提供製備結晶溴化（R)_3_(2_羥基_ 2’2 一苯基-乙醯氧基異噁唑基胺甲醯基-甲基）_卜氮 釦''一 ％-[2·2·2]辛烷之方法，其包括使溴化（R)-3-(2-羥基_ 2.2- 二苯基-乙醯氧基）-1_(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）氮 鏽-二環-[2.2·2]辛烷於其溶於甲醇及乙醇混和物之溶液中 結晶。 本說明書所用術語具有下列含義： 本文中所用”多晶性”係指一種化合物結晶形成一種以上 不同晶體種類之能力。多晶型物（或結晶變體）具有完全相 同之化學結構但常常具有極為不同之物化特性。多晶型物 包含互變之多晶型物及單向轉變之多晶型物。 本文中所用”非晶形"係描述一種無序的固體狀態、，其可 能出現在藥物之製造過程(結晶步驟、乾燥、磨粉)或藥品 之製造過程（顆粒化、壓縮）中。在非晶形固體之X-射、_ 123332.doc 200817399 末繞射圖中不出現尖蜂^。 [假多晶型物]係一種化合物之溶合物或水合物，其像多 晶型物一樣具有不同的物理性質，但其具有不同的化學組 成而又不同於多晶型物。換言之，其係一種併入化學計量 的或非化學計量的水（水合物之情況）或另一種溶劑（溶合物 之情況）之晶形。 本文中所用與晶形有關之”在結晶學上純的”即意謂著此 晶形含有最多約1% (w/w)之另一形式。因此，（例如），，在結 晶學上純的晶形Talpha’’包含s約1% (w/w)之另一晶形。 在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另 有要求，否則詞語’’包含（comprise，或其變化形式 comprises或comprising)”應理解為暗指包含所闡述的整數 或整數組，但並不排除任何其他整數或整數組。 本發明提供命名為晶形Talpha之結晶溴化（r)_3-(2-羥基· 2,2-一苯基•乙醯氧基）_丨_(異噁唑基胺曱醯基-甲基兴丨_氮 錄-一 ί展》· [ 2 · 2 · 2 ]辛烧。 式I化合物之非晶形形式可依照國際專利申請案w〇 2004/968GG中貫例21所給出之方法製備。該化合物係用作 治療炎症性或阻塞性呼吸道疾病之藥物中的活性成分。 曰曰升y Talpha貫質上係無結晶水的。當要調配含有溴化 (R)-3-(2-經基-2,2-二苯基_乙醯氧基^·(異噁唑基胺曱 I基-曱&)·1·鼠鏽-二環_[2 2 2]辛燒作為活性成分之藥物 時這-點較為重要’乃因甚至少量的水存在也會導致該活 性成分孝專變為缺少熱力$穩定性的$水合物形式。 123332.doc 200817399 雖然式i化合物結晶形式之首次發現晚於首次合成此化 :物幾年(最初僅得到非晶形形式），但自其首次結晶後目 解已發現該化合物可以很容易地從非晶形形式誘導至結晶 形式。藉此，利用超出最初的重結晶條件（其包括使該化 合物於乙腈中結晶)後之多種實驗條#，該結晶物質目前 已變得很容易獲得。 晶形TaIpha可以藉由使式1化合物於其溶於丙嗣之溶液中 、口曰曰衣備例如使該化合物於此溶劑中在饥土 平衡超 過90分鐘’或類似如下文實例^所闡釋者。較佳地此溶 液之浪度在5重量％與3〇重量％之間，較佳在約15重量㈣ I5重量❶/:之間’最佳為職。可加水來達成該化合物； 〆合解車乂，地，該溶液在約〇.5至24小時内、更精確地2至 4小時且較佳3小時，抑的 。 。 、、、C至7 0 C開始冷卻至〇。〇，從 約至65。〇開始則較佳。 或者’晶形Talpha可以藉由使式I化合物於其溶於甲醇及 2此口物之洛液中結晶製備。較佳地’該溶劑混合物含 有夤量均等之曱西菜e r ^ 及乙醇，並且結晶在該化合物以5重量 %至25重量％之間、更佳1〇重量。至2〇重”。之間、並且最 t約15重量％之濃度溶於上述混合物中之溶液中進行。較 佳地’此溶液在大約 、、至24小打内、更精確地為大約心16 ” ’較佳12小時内從約⑽至7(TC開始冷卻至〇。〇，從 約6(TC至65。(：開始較佳。 〇C攸 對於接下來之結晶過程，向溶液中加入結晶物質之"曰 種，，較佳，以誘導結晶，如下文實例1 +所述。貝之日日 123332.doc -10- 200817399 式1化合物之結晶形式可以容易地分離出來，其可以（例 如）於結晶介質中藉由過濾或離心分離出來。對於晶形 Talpha之製備，一般使用已知的於母液中分離晶體之方案 實施處理，例如借助於或不借助於壓力及/或真空進行過 濾，或離心，及隨後乾燥結晶物。 非晶形部分可藉由適合的業内習知方法轉變為結晶形 式0

晶形Talpha可以多種方式表徵。 藉由差示掃描量熱法測定晶形Talpha之熔點為大約2〇8 °c ’並同時分解，例如於10 K/min加熱速率下。 晶形Talpha在圖1中所示其X-射線繞射圖中有特徵繞射 線（2Θ，角度士 〇·2。）。此更詳細闡述於實例2中。xRpD圖 顯示特徵繞射線（2Θ，角度士 〇.2。）位於5 7。、9 〇。、115。、 13.9° 15.1。、15.7。、17.2。、18·50 18.7。、19.8。、 、24·〇〇、24.60、26·3〇、 3 1 _6° 及 3 1 ·8°。位於 5,7〇、 22.2°及24.0。之峰為主要 23.2。、24.2。及 26.3。之峰也

20·6ο、21.1。、22.20、23.20 27.2°、27.4°、28·7°、29.1。、 15.70、18.5°、19·8〇、21.1。、 峰。位於9.0。、11.5。、13.9。、 很強，但重要性次之。最強之繞射峰位於15.7。。非晶形溴 化（R)-3-(2,基-2,2-二苯基-乙氧基）_卜（異嗯唾_3•基胺 甲醯基-甲基氮鑌-二環·[2·2·2]辛院之χ_射線繞射圖中 沒有出現任何繞射峰’如圖2所*，並且由此可以清楚地 區別於晶形Talpha之XRPD圖。 晶形Talpha可由耳傅立葉變換-拉曼（FT_Raman)光譜表 I23332.doc 200817399 徵。晶形·之傅立葉變換-拉曼光譜示於圖3中。此將 更Γ田地關於實例3中。非晶形漠化⑻♦經基Μ· 一本基-乙醢乳基Η偏唾·3·基胺甲酿基·甲幻小氮鑌_ 二壞-[2.2.2]辛院之傅立葉變換_拉曼光譜示於圖4中，並且 明顯地區別於晶形Talpha之傅立葉變換·拉曼光譜。

晶形·可由其傅立葉變換紅外光譜表曰徵。晶形 T—ha之傅立葉變換'紅外光譜示於圖$中。此將更詳細地 閣釋於實例钟。非晶形漠化（R)_3_d2,2_二苯基-乙 醯氧基H-(異噁唑_3_基胺甲醯基_甲基•氮鑌-二環_ [2.2.2]辛烧之傅1葉變換-紅外光譜示於圖⑼，並且明顯 地區別於晶形Talpha之傅立葉變換-紅外光譜。 藉由掃描電子顯微術（SEM)觀察晶形Talpha之樣品，顯 示出大量的白色針狀大晶體。 式I化合物之第二種晶形命名為tbeta，已經通過在8〇。〇 ± 0 1下於其溶於丙酮及水（94/6)之溶液中結晶得到，但此 結晶顯示為半水合物，即假多晶型物。命名為tgamma之單 水化物已藉由在25 t：及50。〇及水存在下結晶式合物得 到。一種溶合物形式亦於二甲基曱醯胺（DMF)中得到。 考慮到其對乙醯膽驗結合M3毒蕈驗受體之抑制作用， 式I化合物之晶形Talpha可用於治療由毒簟鹼m3受體介導 的疾病，尤其彼等與副交感神經張力增強有關者，副交感 神經張力增強可導致（例如）腺體過度分泌或平滑肌過度收 縮。本發明之治療可為症狀性或預防性治療。 式I化合物之晶形Talpha對人類毒章驗乙酿膽驗μ 3受體 123332.doc -12- 200817399 之親和力（Ki)可利用放射性標記的拮抗劑[3H] n-甲基東莨 菪鹼甲基氣化物（NMS)以競爭過濾結合分析測定：用人類 M3受體以10微克蛋白質/孔穩定地轉染CH〇細胞而製備 膜’將膜在室溫下用式I化合物之晶形Talpha、[3h]nms (0·25 nM)及分析緩衝液（2〇 HEPES，1 mM MgCl2， PH值7·4)之系列稀釋液培育17個小時。該分析在最終存在 1%的一曱亞砜下以終體積250微升進行。[3H]NMS之總結 合量由分析緩衝液之相應替代體積決定。[3H]NMS之非專 一性結合於存在300 nM溴化異丙托銨下測定。在培育期之 後，使用BrandelTM過濾收集器9600將膜採集至含有〇 〇5% 聚乙烯亞胺之Unifiher· GF/B濾板上。在加入 Microscint™，〇’混合劑之前在35。〇下乾燥濾板兩小時，然 後利用H-閃爍方法在packard Topcount™閃燦器上讀數。 在XL-Fit圖包的幫助下計算出所有的IC5〇，由 Prusoff 校正得到 Ki 值（Cheng Y·，Prusoff w· Η· (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109) 〇 考慮到其抗毒簟鹼之活性，式i化合物之晶形Talpha可用 於鬆弛支氣管平滑肌及減輕支氣管之收縮。支氣管收縮之 減輕可於例如Chong等人在J· Pharmac〇i· T〇xic〇1

Methods(1998，39，163)中、Hammelmann 等人在 Am j Respir· Cdt· Care Med(1997, 156, 766)中提到的活體内體 積描記術模型及類似的模型中量測。 因此式I化合物之晶形Talpha可用於治療阻塞性呼吸道疾 病或炎症性呼吸道炎症。考慮到作用持續時間長，有可能 123332.doc -13· 200817399 -能樣rt 物之晶形叫1"以治療此類疾病。另 劑i常出現 物之晶形Talpha—般展示出表明«動 ΪΓ 作用（例如心搏過速、震顏及坐立不安）發 生率低之特徵，因此該 錢4相於阻塞性或炎症性呼吸 之需要性(援救)治療以及預防性治療。 本發明適用之炎症性或阻塞性 及道疾病包括任何類型 或成因之哮喘，包括内因性（非過敏性）哮一3 、ρ、舣注）孝口而及外因性（過敏 而"者、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管 孝而、運動導致的哮喘、職業性哮喘及於細菌感染後導致 之哮喘。哮喘之治療亦可理解為包括治療（例如）呈現喘自 症狀且被診斷或可診斷成，，喘息幼兒”（—種確定的在醫料 引起重大關注之患者分類且現在通常稱作初期或早期哮 喘）的小於4或5歲之受試者。（出於方便之㈣，該特定哮 喘病情稱作”喘息幼兒症候群”。） 哮喘治療之預防功效可由症狀性發作(例如，急性哮口山 或支氣管收縮發作)之頻率或嚴重程度降低、肺功能改： 或呼吸道超敏反應性改善而證明。此預防功效可由對其： 症狀性療法（即用於或欲限制或終止出5見的症狀性發作之 療法，例如消炎藥（如皮質類固醇）或支氣管擴張藥）之需长 減少而進一步證明。在哮喘中之預防益處在易於出現^晨 間肺功能下降（morning dipping)，，之受試者中尤為顯現辰 ’’晨間肺功能下降"係公認的哮喘症候群，為相當大百分比 之氣喘所常見且其特徵係（例如）於上午約4點至6點:^ (即，通常實質距任何先前所施用症狀性哮喘治療較遠i 123332.doc 200817399 時間）哮喘發作。 本發明適用的其他炎症性或 ^又f生阻塞性肺部、呼吸道 或肺疾病(C〇PD、COAD或 LDK包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難卜肺氣 腫以及隨其他藥劑療法(特別係其他吸入藥療法)發生的乎 吸道超敏反應加劇。本發 > 士… μ w了m療任-類別或成因 r 支氣管炎，包括(例如)急性、花生仁吸入性、卡他性、 格魯布性（咖㈣、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用 的其他炎症性或阻塞性啤吸道疾病包括任一類型或成因之 肺塵埃沉著病(-種炎症，I常為職業性肺病，無論慢性 或急性常常伴有呼吸道阻塞，且藉由反覆吸入粉塵引 發包括（例如）鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、 毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺。 考慮到其抗炎活性，尤其在抑制嗜酸性粒細胞活化方 面，式I化合物之晶形Talpha亦可用於治療嗜酸性粒細胞相 關之病症，例如，嗜酸性粒細胞增多症、尤其嗜酸性粒細 胞相關之呼吸道病症（例如涉及肺組織嗜酸性粒細胞浸 /閏）其包括影響到呼吸道及/或肺的嗜酸性粒細胞增多症 以及（例如）呂弗勒氏症候群（L0ffler，s syndr〇rne)之繼發性 或併發性嘻酸性粒細胞相關呼吸道病症、嗜酸性粒細胞肺 、火 寄生（尤其後生動物）侵襲（包括熱帶嗜酸性粒細胞增 多症）、支氣管肺麯黴病、結節性多動脈炎（包括churg-

Strauss症候群）、嗜酸性粒細胞肉芽腫及由藥物反應引起 123332.doc -15 - 200817399 的影響呼吸道之嗜酸性粒細胞相關病症。 式I化合物之晶形Talpha亦可用於治療皮膚炎症性疾病， 例如乾癬、接觸性皮炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅 斑、皰疹樣皮炎、硬皮症、白斑病、超敏反應血管炎、風 疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、後天大皰性表 ’ 皮松解及皮膚之其他炎症性疾病。 、 • 式1化合物之晶形Taipha亦可以用於治療其他疾病或病 f, 況，尤其具有炎症性部分之疾病或病;兄，例如，治療眼部 、 疾病或病況（如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季多發結 膜炎）、影響鼻部之疾病（包括過敏性鼻炎）、關節疾病（例 如風濕性關節炎）及腸道感染性疾病（例如潰瘍性結腸炎及 克羅恩氏病（Crohn’s disease》。 此外，式I化合物之晶形Talpha亦可以用於治療囊性纖維 化病、肺動脈高血壓症及肺纖維化病。 式I化合物之晶形Talpha亦可作為聯合治療劑用於與其他 C, 治療呼吸道疾病之藥物（尤其抗炎症性藥物、支氣管擴張 藥、抗組胺劑/抗過敏或鎮咳的藥物）聯合來治療尤其阻塞 性或炎症性呼吸道疾病，如上文中所提到的彼等，例如作 • 4該類藥物之治療活性增效劑或作為降低該類藥物所需劑 量或潛在副作用之途徑。式Ϊ化合物之晶形Talpha可在固定 的醫藥組合物中與其他藥物混合或其可單獨在投予其他藥 物之前、同時或之後投予。 該等消炎藥物包括類固醇，尤其糖皮質類固醇例如布地 奈德（budesonide)、二丙酸氯地米松（beclamethas_ 123332.doc •16- 200817399 dipropionate)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、環 索奈德（ciclesonide)、地塞米松（dexamethasone)、氟尼縮 松（flunisolide)、糠酸莫米松（mometasone furoate)及氟經 強的松龍（triamcinolone)，以及在 WO 02/00679、WO 02/88167、WO 02/12265、WO 02/12266及 WO 02/100879 中所述之化合物（包括其鹽及衍生物，例如鈉鹽、石黃苯甲 酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、軟脂酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽及若可能水合物.）；多 巴胺激動劑例如漠麥角環肽（bromocriptine)、卡麥角林 (cabergolin) 、 α-雙氫麥角隱亭〇11)}1心以1^(^〇· ergocryptine)、麥角乙脲（lisuride)、培高利特（pergolide)、 晋拉克索（pramipexol)、羅克叫卜朵（roxindol)、羅平尼洛 (ropinirol)、他利克索（talipexol)、特麥角脲（tergurid)及 viozan(包括其醫藥上可接受之鹽如氫氣酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸、甲烷磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸 檬酸、酒石酸及馬來酸之鹽），以及非留類類固醇激動 劑，如彼等闡述於 WO 00/0053 1、WO 02/10143、WO 03/082280 、WO 03/082787 、WO 03/104195 、WO 04/005229 中者；LTB4拮抗劑，如 BIIL284、CP-195543、 DPC1 1870、LTB4 乙醇醯胺、LY 2931 1 1、LY 255283、 CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228及彼等 於美國 專利第 545 1700號及 WO 04/108720 中所 述者；LTD4拮抗劑，如孟魯司特（montelukast)、普倫司特 (pranlukast)、紮魯司特（zafirlukast)、安可來（accolate)、 123332.doc 200817399 SR2640、Wy-48，252，ICI 198615、MK-571、LY- 171 883、11〇 24-5913及1^648051;多巴胺受體激動劑，如 卡麥角林（cabergolin)、漠麥角環肽（bromocriptine)、羅平 尼咯（ropinirol)及4 -經基-7-[2-[[2-[[3·(2-苯基乙氧基）-丙 基]磺醯基]乙基]-胺基]乙基]-2(3Η)-苯并噻唑酮，以及其 醫藥上可接受的鹽（該氫氯化物係Viozan® _ AstraZeneca) ; PDE4 抑制劑例如西洛司特（cilomilast， Ariflo⑧ GlaxoSmithKline)、羅說司特（RoHumilast，Byk Gulden)、V-1 1294A(Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶驗（Arofyl line，Aim i rail Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、 AWD-12-281 (Asta Medica) 、 CDC-801 (Celgene)、

SelCID(TM)C 010004 (Celgene) 、 VM554/UM565 (Vernalis) 、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (Oglemilast，Glenmark)以及彼等於 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/1975 1、

WO 98/1 8796、 WO 99/16766 、WO 01/13953 、 WO 03/39544 、 WO 03/104204 、 WO 03/104205 、 WO 04/000814 、 wo 04/000839 、 WO 04/005258 、 WO 04/018450 、 wo 04/018451 > WO 04/018457 、 WO 04/018465 、 wo 04/018431 、 WO 04/018449 、 WO 04/018450 、 wo 04/018451 、 WO 04/018457 、 WO 04/018465 、 wo 04/019944 、 WO 04/019945 、 WO 04/045607 、 wo 04/037805 、 WO 04/063197 、 WO 123332.doc - 18 - 200817399 04/103998 、 WO 04/111044 、 WO 05/012252 、 WO 05012253 、 WO 05/013995 、 WO 05/030212 、 wo 05/030725 、 WO 05/087744 ' wo 05/087745 、 wo 05/087749及WO 05/090345中所述者（包括其生理學上可接 受之酸加成鹽，例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷 磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及 馬來酸之鹽）；A2a激動劑，如彼等闡述於歐洲專利第 409595A2號、歐洲專利第1052264號、歐洲專利第1241176 號、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/283 19、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、 WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、 WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中者；以及A2b拮抗劑，如彼等 闡述於 WO 02/42298 及 WO 03/042214 中者。 此等支氣管擴張藥包括β-2腎上腺素受體激動劑。適宜 β-2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇（albuterol)(硫酸舒喘 寧（salbutamol))、奥西那林（metaproterenol)、特布他林 (terbutaline)、沙莫特羅（salmeterol)、非諾特羅 (fenoterol)、丙卡特羅（procaterol)及尤其是福莫特羅 (formoterol)、卡莫特羅（carmoterol)、GSK 159797、 123332.doc -19- 200817399 GSK042444及其醫藥上可接受之鹽及WO 0075 1 14(該文件 以引用方式納入本文）之式I化合物（呈游離形式或鹽形式或 溶合物形式），較佳為該專利案實例之化合物，尤其為下 式之化合物：

及其醫藥上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物 (呈游離形式或鹽形式或溶合物形式）以及下列專利之化合 物：歐洲專利第147719號、歐洲專利第1440966號、歐洲 專利第1460064號、歐洲專利第1477167號、歐洲專利第 1 574501號、日本專利第05025045號、日本專利第 2005 1 87357號、美國專利第2002/005565 1號、美國專利第 2004/0242622號、美國專利第2004/0229904號、美國專利 第2005/01334 17號、美國專利第2005/5 159448號、美國專 利第2005/5 159448號、美國專利第2005/171 147號、美國專 利第2005/1 82091號、美國專利第2005/182092號、美國專 利第200 5/209227號、美國專利第2005/2561 15號、美國專 利第2005/277632號、美國專利第2005/272769號、美國專 利第2005/239778號、美國專利第2005/21 5542號、美國專 利第2005/2 15590號、美國專利第2006/19991號、美國專利 第 2006/58530 號、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422 號、WO 02/ 123332.doc • 20- 200817399

70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、 WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921 、WO

04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、 WO 04/39762 、 WO 04/39766 、 WO 04/45618 、 WO

04/46083 、 WO 04/80964 、 WO 04/087142 、 WO 04/89892 、 WO 04/108675 、 WO 04/108676 、 WO 05/33 121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、 WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924 > WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、 WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/1 02350、WO 06/56471、WO 06/74897或 WO 06/8173。 此等支氣管擴張藥亦包括其他抗膽鹼劑或抗毒蕈鹼劑， 例如異丙托漠銨（ipratropium bromide)、氧托溴銨 (oxitropium bromide)、σ塞托錄鹽（tiotropium salts)、CHF 4226 (Chiesi)、SVT-40776、及甘羅溴銨（glycopyrrolate)及 其他葡萄糖吡喀鹽，以及彼等闡述於歐洲專利第42402 1 號、美國專利第3714357號、美國專利第5171744號、美國 專利第2005/171 147號、美國專利第2005/182091號、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、 WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、 WO 0 5/77361 及 WO 06/4 8225 中者。 適宜雙重抗炎及支氣管擴張藥包括雙重β-2腎上腺素受 123332.doc -21 - 200817399

體激動劑/毒蕈鹼拮抗劑，例如彼等揭示於美國專利第 2004/0167167號、美國專利第2004/0242622號、美國專利 第2005/182092號、美國專利第2005/2561 14號、美國專利 第 2006/35933 號、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892、及 WO 06/23475 中者。

適宜抗組胺藥物/抗過敏藥物包括對乙醯胺基盼 (acetaminophen)、activastine、阿司口米唾（astemizole)、氮 卓斯汀（azelastin)、巴米品（bamipin)、鹽酸西替利嗪 (cetirizine hydrochloride) 、右 撲爾敏 (cexchloropheniramine) 、 氣苯 氧基胺 (chlorophenoxamine)、富馬酸氯苯苄洛（clemastine fumarate)、地洛瑞林（desloratadine)、茶苯海明 (dimenhydrinate)、二甲茚定（dimetinden)、苯海拉明 (diphen-hy dr amine)、多西拉敏（doxylamine)、依巴斯丁 (ebastine)、依美斯汀（emedastin)、依匹斯汀（epinastine)、 鹽酸非索那定（fexofenadine hydrochloride)、_ 替芬 (ketotifen)、左卡巴斯汀（levocabastin)、氯雷他定 (loratadine)、美克洛嗓（meclizine)、味峻斯汀 (mizolastine)、非尼拉敏（pheniramine)、異 丙嗪 (promethazine)及特芬那定（tefenadine)、以及彼等揭示於 日本專利第 2004107299 號、WO 03/099807 及 WO 04/026841中者（包括可能存在的任一其醫藥上可接受之酸 加成鹽）。 式I化合物之晶形Talpha與β-2腎上腺素受體激動劑、類 123332.doc -22- 200817399 固醇、PDE4抑制劑gTD4拮抗劑之組合特別適合用 喘之治療。 式I化合物之晶形Talpha與β_2腎上腺素受體激動劑、類 固％、PDE4抑制劑或LTB4拮抗劑之組合特別適合用於慢 性阻塞性肺病之治療。 根據以上所述’本發明亦提供治療炎症性疾病（特別是 炎症性或阻塞性呼吸道疾病）之方法，其包括向有其需要 之個體（特別&人類個體）投予有效量之如上所述式【化合物 之晶形Talpha。在另一態樣中，本發明提供化合物:晶 形Talpha在製備治療炎症性疾病（特別是炎症性或阻塞性呼 吸道疾病）用藥物之用途。 气化5物之形Talpha可藉由任何適宜途徑投予，例 如，以（例如）錠劑或膠囊形式經口投予；非經腸投予，例 如經靜脈内；吸入，例如在治療炎症性或阻塞性呼吸道疾 病中；經鼻内，例如在治療過敏性鼻炎中；局部地外敷於 皮膚上，例如在治療異位性皮膚炎中；或直腸給藥，例如 在治療炎症性腸道疾病中。 在另態樣中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括 乍為’舌f生成刀之式I化合物之晶形Talpha，視情況連同其醫 藥上可接受的稀釋劑或載劑。該組合物可包含共治療劑， 例如如上文所述之支氣管擴張藥或消炎劑。可藉助習用稀 釋劑或賦形劑及蓋倫氏（galenic)技術中已知之技術製備此 等組合物。因此，口服劑型可包括錠劑及膠囊劑。用於局 部投藥之調配物可呈乳霜、軟膏、凝膠或經皮遞送系統 123332.doc -23 - 200817399 (如，貼片）形式。用於吸入之組合物可包括氣溶膠或其他 可霧化調配物或乾燥粉末調配物。 當該組合物包括氣溶膠調配物時，其較佳含有（例如）氫· 氟-烷烴（HFA)推進劑（例如HFA134a4 HFA227或該等之混 、 合物），且可含有一或多種此項技術中已知之共溶劑，例 如乙醇（多達20重量％)，及/或一或多種表面活性劑，例 如，油酸或去水山梨糖醇三油酸酯，及/或一或多種膨脹 f d，例如乳糖。當該組合物包括一乾燥粉末調配物時，其 較佳含有（例如）粒徑至多1〇微米之式〗化合物之晶形 Talpha，視情況連同具有期望顆粒大小分佈之稀釋劑或載 劑（例如，乳糖），及可幫助保護其免受濕氣引起的產品性 旎退化之化合物，例如硬脂酸鎂，通常〇 〇5_2 〇%之硬脂酸 鎂。當該組合物包含霧化調配物時，其較佳含有（例如）溶 解或懸浮於含水媒劑、共溶劑（例如，乙醇或丙二醇）及穩 定劑（其可為表面活性劑）中之式Z化合物之晶形Talpha。 U 本發明包含可吸入形式之式I化合物之晶形Talpha， 例如，以氣溶膠或可霧化組合物或以可吸入的微粒（例如 U籾化的）形式’（B)—種包括呈可吸入形式之式〗化合物之 曰曰幵yTalpha之可吸入藥物，一種包括呈可吸入形式式j • 化合物之晶形Talpha之藥品，其與一吸入裝置相聯合，及 (D)一吸入裝置，其含有可吸入形式之式I化合物之晶形

Talpha。 種適合於遞送呈封膠形式之乾粉之裝置闡述於美國專 利第 3,991，761號（包含 AER〇UZERTM裝置）或 w〇 〇5/113〇42 123332.doc •24- 200817399 中，同時適宜MDDPI裝置包含闡述於WO 97/20589(包含 CERTIHALER™ 裝置）、WO 97/30743(包含 TWISTHALERtm裝置）、w〇 05/14089(包含 GEMINItm裝置） 及WO 05/3 73 53(包含GYROHALERTM裝置）中之彼等。 當然，實施本發明所用式I化合物之晶形Talpha的劑量應 視（例如）待治療特定病況、期望效應及投藥模式而定。一 般而言’以吸入形式每天合適之劑量為約〇 · 〇 〇 5至丨〇毫 克’而對於口服投藥每天合適之劑量為約0 05至1⑻毫 克。 【實施方式】 藉由下列實例闡明本發明。 實例 實例1 晶形Talpha之製備 使^克溴化以^^-^-羥基^二-二苯基-乙醯氧基卜丨-丨異噁 唑-3-基胺甲醯基·甲基氮鏽-二環_[2.2.2]辛烷（藉由闡述 於國際專利申請案WO 2〇〇4/96800中之方法製備）在溫度為 50 C至60 C之間、較佳約50至55 X：之間溶解於120毫升丙 酮中。加入1宅升水以達成該化合物之溶解。冷卻該溶液 至45°C，並用20毫克該化合物之結晶形式接種。然後將懸 序液在3小時内冷卻至0它，並且在持續攪拌該懸浮液2 小時。接著藉由過濾分離出產物，用丨5克丙酮清洗產物兩 次，並於4〇°C及工藝真空下乾燥12小時。得到白色晶體 形式之式I化合物。 123332.doc -25 - 200817399 實例2 晶形Talpha之製備 使236克漠化（R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙醯氧基）_丨_(異 噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）_1_氮鏽-二環-[2·2·2]辛烷（藉由闇 述於國際專利申請案WO 2004/96800中之方法製備）在溫度 大約60 °C下溶解於包括708克甲醇及708克乙醇之混合物 中。在溫度為6 0 °C或略微高於6 0 °C下過濾該溶液，及然後 在1至2個小時内冷卻至55 °C。在55 °C下，用200毫克該化 合物之結晶形式接種該溶液。然後在5 5 °C持續攪拌該懸浮 液1小時，及然後在12小時内冷卻至〇 °c。然後在〇 下再 持續攪拌該懸浮液6個小時。接著藉由過濾分離出產物， 用1 5 0克預冷卻到〇。〇之乙醇清洗六次，及在。〇及完全工 藝真二下乾燥8小時。得到式I化合物之白色晶體，其具有 面的縱橫比及針樣形狀。 實例3 藉由X-射線粉末繞射對晶形Taipha之表徵 依A m例1製備之晶形Talpha之X-射線繞射圖形利用CuK α放射源使用SCINTAGW 射線繞射計量測。 由此測定之X·射線繞射圖示於圖i中並以反射線及最重 要線之強度表示於下表1中。 123332.doc -26- 200817399 表1 晶形Talpha之X-射線繞射線及強度

2Θ(°) d-間距(埃） 相對強度 5.7 15.41 S 9.0 9.81 Μ 11.5 7.68 Μ 13.9 6.35 Μ 14.5 6.10 L 15.1 5.87 L 15.7 5.63 S 17.2 5.15 L 18.5 4.79 S 18.7 4.74 S 19.8 4.48 S 20.4 4.35 S 21.1 4.21 S 22.2 4.00 S 23.2 3.83 M 24.0 3.70 S 24.6 3.62 L 26.3 3.38 M 27.2 3.28 L 27.4 3.26 L 28.7 3.11 L 29.1 3.06 L 31.6 2.83 L 31.8 2.81 L 該XRPD圖在5.7°處顯示強繞射峰。 利用α放射源使用同一個繞射計得到非晶形溴化（R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙醯氧基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲 基）-1·氮鑌-二環-[2.2.2]辛烷之X-射線繞射圖示於圖2中。 實例4 藉由拉曼分光術對晶形Talpha之表徵 依照實例1製備之晶形Talpha之傅立葉變換·拉曼光譜使 用BRUKER OPTICS RFS 100TM光譜計量測。由此測定之傅 123332.doc -27- 200817399 立葉變換-拉曼光譜示於圖3中及由反射線及最重要線之強 度表示：3131、3064、2987、2970、2957、1735、1707、 1601、1517、1473、1413、1288、1185、1047、1030、 1003、963、862、074、621、378、353 及 250 公分-1。使用 同一光譜計所得非晶形溴化（r)-3-(2-羥基-2,2-二苯基·乙醯 氧基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基·甲基）·ι·氮鏽-二環_[2.2.2] 辛烷之傅立葉變換-拉曼光譜示於圖4中並由反射線及最重 要線之強度表示：3064、2978、2955、1709、1601、 1469、1186、1159、1033、1003、674、620 及 224 公分-1。 實例5 藉由紅外分光術對晶形Talpha之表徵 依知、貫例1製備之晶形T a 1 p h a之傅立葉變換-紅外光譜使 用透射KBr技術及BRUKER OPTICS IF S-5 5™傅立葉變換紅 外（FTIR)光譜計量測。由此測定之傅立葉變換-紅外光譜示 於圖5中。主要的紅外譜帶記錄在3330(寬）、3174、2923、 1734、1706、1600、1516、1493、1467、1413、1377、 1287、1243、1208、1187、1122、1095、1058、1024、 992 、 930 、 906 、 894 、 787 、 769 、 757 、 740 、 697 、 631 、 5 86及561公分」。使用同一光譜計所得非晶形溴化（r)_3_ (2-羥基-2，2-二苯基-乙醯氧基）_ι_(異噁唑胺甲醯基-甲 基）-1-氮鏽-二環-[2.2.2]辛烧之傅立葉變換-拉曼光譜示於 圖6中。主要的紅外譜帶記錄在3330(寬）、3175、2923、 1738、1708、1602、1519、1466、1378、1290、1234、 893、760及673公分。 123332.doc -28- 200817399 實例6 藉由掃描電子顯微術對晶形Talpha之表徵 藉由掃描電子顯微術（SEM)觀察依照實例1製備之晶形 Talpha樣品顯示大量的針狀大晶體。 【圖式簡單說明】 本發明之新穎多形態晶形參照附圖闡釋。其中： 圖1係晶形T a 1 p h a之X -射線繞射圖。 圖2係非晶形 >臭化（R) - 3 - (2 -經基-2，2 -二苯基-乙酿氧基）_ 1-(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）-1-氮鏽-二環-[2.2.2]辛烷之 X-射線繞射圖。 圖3係晶形Talpha之拉曼光譜。 圖4係非晶形溴化（R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙醯氧基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）-1·氮鏽-二環-[2.2.2]辛烷之 拉曼光譜。 圖5係晶形Talpha之紅外光譜。 圖式6係非晶形 >臭化（R) - 3 - (2 -經基-2，2 -二苯基-乙酿氧 基）-1-(異噁唑-3-基胺曱醯基-甲基）-1-氮鏽·二環-[2.2.2]辛 烷之紅外光譜。 123332.doc 29-

Claims (1)

1. 200817399 十、申請專利範圍· 1· 一種命名為晶形Talpha之結晶 >臭化（r)_3-(2 -經基_2 2 -苯基-乙醯氧基）-卜（異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）氮鑽_ 二環-[2.2.2]辛烷。 2· —種命名為晶BTalpha之結晶漠化（r)_3-(2 -經基_2 2 -苯基-乙醯氧基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）說鑽 二環-[2.2.2]辛燒’其特徵為藉由差示掃描量熱法測定其 熔點大約為208°C並同時分解。 ('

   3· —種命名為晶形Talpha之結晶溴化（R)_3_(2_羥基_2 2 一 苯基-乙醯氧基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基_甲基）_丨·氮鑌_ 二環-[2.2.2]辛烷，在其X-射線繞射圖中具有下列特徵繞 射線（2Θ，角度士〇·2〇) : 5·7〇、15·7〇、18.5〇、γ、 21.1。、22·2〇及 24.0。。 4.如請求項3之結晶漠化（R)_3_(2_經基.2,2_二苯基_乙酿氧 基）广（異。惡唾_3_基胺曱醯基-甲基H_氣鎮-二環似,2] ’在其X-射線繞射圖中亦具有下列特徵繞射， ："：〇·2〇) 二 ί 4 f 任—項之結峨（Κ)·3·(2铺-2,2-二 6. 二環-[2 2 2^Μ·(異Μ·3·基胺甲醯基· f基）小氮鏽· •2]辛烷，其用作藥物。 一種醫藥組合物，直勺紅士 羥基-2,2_ - * ^有政數量之結晶溴化（R)-3-(2- 基)七IU二，·乙醯氧基)+(異噁唑_3·基胺甲醯基-甲 ί%_[2·2.2]辛燒作為活性成分，視情況連同 123332.doc 200817399 藥物上可接受之載劑。 7·如請求項6之醫藥組合物，其進一步包括一種、 二種或更多種消炎藥、支氣管擴張藥、抗 、 或鎮咳藥物。 抗過敏 8·如請求項6或7之醫藥組合物，其呈可吸入形式。 9·=結晶漠化（R).3_(2.膝2,2.二苯基^氧旬小(異 :^基胺甲醯基·甲基）+氮鑌_二環_[2.22]辛燒之用

   υ 述、用於製備治療炎症性或阻塞性呼吸道疾病用之藥 物0 I 0· 一種製備結晶漠化（R)-3_(2·經基_2,2·二苯基.乙醯氣基）_ 基胺甲醯基·甲基）小氮鏽_二環_[2 2 2]辛烧 之方法，纟包括使溴化⑻-3_(2·經基.2,2•二苯基-乙酿氧 基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基·甲基卜丨-氮鑷-二環_[22.2] 辛烷於其溶於丙酮之溶液中結晶。 II · 一種製備結晶漠化（R)-3-(2-經基-2,2_二笨基_乙醯氧基）_ 1-(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）-1-氮鏘-二環_[2·2·2]辛烧 之方法’其包括使溴化（R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基_乙醯氧 基）-1-(異噁唑-3-基胺甲醯基-甲基）-1-氮鑷-二環·[2.2·2] 辛烷於其溶於甲醇及乙醇混合物之溶液中結晶。 123332.doc