TW200817398A - Quinuclidine derivatives as M3 antagonists - Google Patents

Description

200817398 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ，本發明係有關抗簟毒鹼劑，特別係有關對簟毒鹼M3_受 體有足夠選擇性及長效作用時間之嗝啶衍生物 (Quinuclidine derivative)。 【先前技術】 乙醯膽鹼簟毒鹼受體已有長時間之仔細研究，且現今一 ,般瞭解M3受體係負責於腸道、膀胱、及支氣管平滑^中 乙醯膽鹼之收縮效應。M3拮抗劑目前係用於治療中誘 導支氣管擴張，抑制胃腸道的罐動與膀胱的收縮。但於前 述j織中，也存在有M2受體；因M2受體於心臟平滑肌中 大量存在，為了避免對心肌的副作用，研究焦點集中於找 出選擇性M3拮抗劑。 —晚近，提歐左平（tiotropium)被報告為新一代抗蕈毒鹼 藥中之第一種藥物，其具有獨特的「動力選擇性仏“以卜 匕selectivity)」性質，可由M2受體快速解離，而由叽受 體及M3受體極為緩慢解離。 因此為了獲得對M3受體的良好選擇性、以及從M3受體 緩慢解離，對於新穎抗蕈毒鹼藥皆相當重要，該新穎抗蕈 毒鹼藥係每日一次藉吸入投藥用來治療呼吸道疾病，特$

-為發炎性呼吸道疾病或阻塞性呼吸道疾病，諸如氣喘及慢 • 性阻塞性肺疾（C0PD)。 X 含有喵啶核之選擇性M3拮抗劑例如係揭示於恥 02/00652、W0 02/05184卜恥 03/053966、及 W0 2004/〇〇〇84〇。 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 200817398 特別，WO 02/00652及WO 03/053966係有關喵啶基-胺 基甲酸酯衍生物，具有對M3受體之親和力以及對M3受體 優於對M2之選擇性。 W0 02/051841及W0 2004/000840揭示顯示對簟毒鹼M3 '受體有高度親和力及優於M2受體之選擇性之抗蕈毒鹼喵 啶衍生物，根據本發明人於該等抗蕈毒鹼喵啶衍生物於天 竺鼠之支氣管痙攣試驗也顯示支氣管擴張劑活性，具有高 強度及長期作用時間，但未報告該等資料。 ( 因此，先前技術之蕈毒鹼拮抗劑之主要特徵為其對M3 受體之選擇性優於M2受體，且即便於W0 02/051841及 W0 2004/000840，其也以通用術語敘述該等化合物具有支 氣管擴張劑活性及長效作用時間，但未做任何驗證。 【發明内容】 本發明係有關抗簟毒鹼劑，特別為呈單一鏡像異構物形 式或其混合物之通式（I)喵啶衍生物，可用於製造諸如氣 ( 喘、慢性阻塞性肺疾（C0PD)、慢性支氣管炎、咳嗷及肺氣 腫等呼吸道疾病之預防及治療用藥之用途

(«)

312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 7 200817398 2 —噻吩基或3-噻吩基，視需要可經以分別選自於F、 C1、Bi·、I及（Cl-C4)_烧基（其視需要可經以 多 或0H取代）中之一個或多個取代基取代； -經以分別選自於F、C1、Br、丨、〇H及（ci_c小烧基（其 視需要可經以-個或多射或⑽取代）中之一土取 代基取代之苯基； 4夕個取 〆 I： L 為，其中匕為 -視需要可經以分別選自於〇H、N〇2、CN、F、π、以、ι、 腦、吣-⑴-烧醯胺基、（Cl_C4)—院基、（Ci_c6 ^-C0~燒氧基、（Cl—C4)_院硫基、（Ci_c〇_烧氧幾基、土視 而要I取代之苯基或苯氧基中之一個或多個取代基取代 之苯基； —2-噻吩基或3-噻吩基，其視需要可經以分別選自於 (^’”(^、(^令小腦心处烷醯胺基、^)- 烧基、（CK6)-環烧基、（Cl—⑴-烧氧基、（Ci_c小烧硫基、 G (G-C4)-烷氧羰基、視需要經取代之苯基或苯氧基中之一 個或多個取代基取代； η為0、1或2 ; X為醫藥上可接受之陰離子。 本發明亦賴於屬於式⑴之呈單—鏡像異構物或其混 ，物形式之特定十定衍生物，該化合物本身為新穎且由下 式表示： 式（Ic) 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 200817398

m 其中

Rl係於位置2或位詈qB t 乂徂置d且係選自於由F、C卜Br、及 所組成之組群； h為3, 4, 5-三氟苯基、 4-羥基苯基； 3,4-二氟苯基、2-羥基苯基或 Γ為醫藥上可接受之陰離子； 式（lb)

Ri係於位置2或位詈q，b #、阳a μ , p 4位直0且係選自於由F、（Π、Br、及I 其中 所組成之組群； L為3,4, 5-三氟苯基或4-氟苯基； m為1或2 ; η為0、1或2 ; ΙΜ系選自於由 H、CN、F、n、Br、U(Ci_C4)iW 所組成之組群； X為醫藥上可接受之陰離子；以及 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 200817398 式（la)

(¾ 其中

Ri係於位置2或位置3,且係選自於由卜…計、] 及（C1-C4)-烧基所組成之組群，· 'R2係選f於由2，基苯基、基苯基、4-經基苯基、 3, 4,5-三氟苯基、或2, 4, 5-三氟苯基所組成之組群； IM系選自於由H、CN、F、C卜Br、！及‘⑴―炫氧基 所組成之組群； X—為醫藥上可接受之陰離子。 此外，本發明係有關呈單一鏡像異構物形式或其混合物 之通式（la)及/或（lb)及/或（Ic)之嗝啶衍生物可用於製 i造諸如氣喘、慢性阻塞性肺疾（C0PD)、慢性支氣管炎、略 漱及肺氣腫料吸道疾狀預防及治療用#之用途。 X 此外，本發明係關於一種治療諸如氣喘、慢性阻塞性肺 疾（C0PD)、慢性支氣管炎、咳嗷及肺氣腫等呼吸道疾病之 方法，經由投予治療有效量之式（1)及/或（Ia)及/或“㈨ 及/或（Ic)之化合物。 【實施方式】 現發現某些特殊嗝啶衍生物除了具有對M3蕈毒鹼受體 的親和力之外，由於具有與M3簟毒鹼受體的強力長時= 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 10 200817398 父互作用以及咼度肺保留性，因而具有長效支氣管擴張活 性。 此種喵啶衍生物為嗝啶胺基甲酸酯類，其特徵在於胺基 曱酸酯之氮原子係經以選自於視需要可經取代之苯曱 基、2-噻吩基曱基或3一噻吩基甲基之芳基烷基或雜芳基 烷基取代；以及嗝啶環之氮原子係經以苯基—羰基烷基、 噻吩基-羰基烷基或笨基—硫烷基第四化。 如此，於一第一具體例中，本發明細關於通式（丨）σ昆啶 衍生物用於製造諸如氣喘、慢性阻塞性肺疾（⑶pD)、慢性 支氣管炎、咳嗽及肺氣腫等呼吸道疾病之預防及治療^藥 之用途。

X ♦

其中： 0H 及（Ci-CO-燒基；

Ri 係選自於 Η、F、Cl、Br、I R2為 一2-噻吩基或3-噻吩基，視需要可經以分別選自於f Cl、Br、I及（Cl-C4)-烷基（其視需要可經以一個或多個 或0H取代）中之一個或多個取代基取代； 代基取代之苯基； -經Μ分別選自於F、cn、Br、ί、0H及（c广c〇十基（其 視需要可經以一個或多㈣或0H取代）中之一個或兀多土個取 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 11 200817398 R3 為C0R4 或（(^2)^8(0)1，其中 R4 為 一視需要可經以分別選自於〇H、N〇2、CN、F、π、Br、j、 丽2、（C丨-C5)-烷醯胺基、（g-ο)-烷基、（g-CO-環烷基、 (c^co-烧氧基、（Cl—C4)-烧硫基、（Ci—C4)-烧氧魏基、視 需要經取代之苯基或苯氧基中之一個或多個取代基取代 之笨基； -2-嗟吩基或3-噻吩基，其視需要可經以分別選自於 〇H、N〇2、CN、F、Π、Br、I、·2、（Cl-C5)-烷醯胺基、（Cl-C〇- 烷基、（Ci-c6)-環烷基、（Cl—C4)—烷氧基、（Ci_C4)—烷硫基、 (Cl—C4) —烷氧羰基、視需要經取代之苯基或苯氧基中之一 個或多個取代基取代； η為0、1或2 ; Γ為醫藥上可接受之陰離子，較佳係選自氯離子、溴離 子、碘離子、氫氧離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸 根離子、乙酸根離子、三氟乙酸根離子、反丁烯二酸根離 子:檸檬酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、丁二酸 根離子、扁桃St根離子、甲石㈣根離子、及對甲苯續酸根 離子’更佳係選自於氯離子、溴離子、曱酸根離子、三氟 乙酸根離子、或甲磺酸根離子。 因本發明化合物於結合至胺基甲酸氧之口昆咬碳上有個 非對稱故故可壬單—鏡像異構物或其混合物形式。較佳 本發明化合物為旋光性且係呈（R)組態。 本發明之第一較佳具體例包含式（la)化合物 312XP/發明說明書(補件)/%-11/96127025 12 200817398

R

其中 L係於位置 或4 ’且係選自於由F、ci、 (Cl-C4)-烧基所組成之組群； Γ、Ϊ及 R2為： -2-噻吩基，視需要可經以分別選自於由f、 及（C1-C4)-烷基所組成之組群之一個 L1、Br、ί -苯基，經以分別選自於由F、C1 :二=取代； 之組群之一個或多個取代基取代； 所組成 烧基及（Ci-CO-烧氧基所組成之組群。 c〇 較佳式（I a)化合物為其中： IM系於位置2或3,且係選自於由F、c卜以、！及 烧基所組成之組群； 1 4 >> 為苯基，經以分別選自於由F、cl、Br、u〇H^ 成之組群之一個或多個取代基取代； 、 IM系選自於由 Η、〇H、N〇2、⑶、F、C1、計、工、（Ci_c〇_ 烧基及（C1-C4)-烧氧基所組成之組群。 更佳式（la)化合物為其中·· 及（Ci-C4)-烧基所組成之組群； 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 13 200817398 R2係選自於由2-羥基笨其 〇 4 . , . ^本基、3 —羥基苯基、4-羥基苯基、 ，，一 土 ^ 2,4,5一三氟苯基所組成之缸群； R"系選自於由H、CN、卩^ 所組成之輯。 F、G1 士、丨及（WO-烧氧基 此等化合物本身亦屬新穎。 本發明之第-較佳具體例之代表性化合 溴化（3R)-3-[(3-氟芏μ , ^ ^ A Ui ro ^ ^ 土）一（3, 4, 5一三氟苄基）-胺基甲 酉&氧基]-1 -（2 -嗣基〜2-贫7 1 f化合物n 本乙基）+腙基：環[2·2.2]辛烧 漠化(3R"-[(2-氣苯基)_(3,4,5_ 醯氧基]-卜（2-酮基〜2一笨乙其、】四「 [化合物2] 本乙基基二郎.2.2]辛烧 漠化（3R)-3-[(3-敦苯基）_(3,4,5-三氟节基）_胺基甲 醯乳基]-H2-鲷基-2_(4_氟苯基）乙基）+腙基二環 [2· 2· 2]辛烧[化合物3]

本發明之第二較佳具體例包含式（⑻化合物

L係於位置2或位置3，且係選自於由ρ、Cl、Br、I 及（C1-C4)-烷基所組成之組群； R2為經以分別選自於由F、cl、Br、及1所組成之組群 312XP/發明說明書(補件)/96·11/96127025 14 200817398 之一個或多個取代基取代之苯基； m為1或2 ; η為0、1或2 ;

R5 係選自於由 Η、OH、N〇2、CN、F、Cl、Br、I 烧基及（C1-C4)-烧氧基所組成之組群。 4) 較佳式（I b)化合物為其中

1係於位置2或位置3,且係選自於由 所組成之組群； 、Br、及I R2為3, 4,5-三氟苯基或4-氟苯基； m為1或2 ; η為0、1或2 ; ΙΜ系選自於由 H、CN、F、cl、Br、u 所組成之組群。 ；院乳基 此等化合物本身亦屬新穎。 本發明之第二較佳具體例之代表性化合物為： (y演化（3R)-3-[(3-氟苯基）_(3, 4, 5_三i节基）—胺 醯氧基]-1-(2-(苯基硫烷基）乙基）_卜腙基二環[2. ^ 辛烷[化合物4] · ·」 /臭化（3R) 3 [(2 -氟苯基）—（4 一氟苄基）一胺基曱醯氧 基]-1-（苯基硫烷基-甲基一腙基二環[2· 2· 2]辛烷 •合物5 ] _ 本發明之第三較佳具體例包含式（Ic)化合物 312XP/發明說明書(補件)/96_丨丨/96丨27〇25 15 200817398

m 其中

Rl係於位置2、3或4，且係選自於由F、C1、Br、j及 (C1-C4)-烧基所組成之組群； R2為經以分別選自於由卜^^⑽所組成之組 群之一個或多個取代基取代之苯基。 較佳式（I c)化合物為其中 IM系於位置2或位置3，且係選自於由F、〇、計、及j 所組成之組群； R2為3,4,5-三貌苯基、3,4_二氟苯基、2_經基苯基或 4 -經基苯基。 此等化合物本身亦屬新穎。 本發明之第三較佳具體例之代表性化合物為： 漠化（3R)-3-[(3-氟苯基）_(3,4,5_三氟节基）_胺基甲 驢氧基]+ (2- _基-2-嗟吩基乙基）_卜腙基二環 [2· 2· 2]辛烧[化合物6]及 氯化（31〇-3-[(3-1苯基）_(3, 4, 5_三氟节基）_胺基甲 .醯氧基]-1-(2-酮基-2-噻吩-2_基乙基）_卜腙基二環 [2·2·2]辛烧[化合物7] 本發明化合物可根據例如揭示於w〇 〇3/〇53966之方法 製備。 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 16 200817398 有鑑於本發明化合物與M3當主 之交互作用及其於肺早|鹼受體之強力且長時間 用於製備諸如氣喘、慢性^滞留時間，本發明化合物可 炎、咳嗷及肺氣腫等呼=丨生肺疾（C0PD)、慢性支氣管 成物。 < 决病之預防及治療用之吸入組 因此，本發明進—步係 一種或多種醫藥上可接為夕、式（ί)化合物用於製備包含 用之醫藥組成物之用途。又賦形劑或載劑之供肺臟投藥 較佳本發明化合物視需要可愈一 媒劑或賦形劑組合，可制：口種或夕種適當載劑、载 劑、加麗氫氟燒溶液劑或縣:二壬水性溶液劑或懸浮液 入組成物。 冑以“液劑或乾粉調配物形式之吸 如别文說明，該等化合物之特 受體選擇性及長期作用日车 有足约早母鹼Μ3 贫j作用％間。供本發 毒鹼⑽受體有足夠選擇性 °之用對覃 喜Ρ合物為於對人Μ2及M3簟 毋驗文體之結合試驗中，顯 早 頌不M2/M3受體抑制常數（Ki) 比係大於1之化合物。 具有適當作用時間之化合物為該等分離之天竺鼠 之试官試驗研究模型中，s 1GnM濃度，檢測出於清除期 ^後4小時對碳酸膽驗（carbachQl)之收縮反應的回復百 /刀比低於^収純合物於天竺鼠支氣管痙攣研究模 型中之支氣管擴張劑活性可維持不變長達投藥後Μ小 1，具有抑制百分比高於50%之化合物。此外，至於作用 時間之評估’其它重要參數為肺臟滞留性，測量耐^(於 312XP/發明說明書(補件)/9卜11/% 127025 17 200817398 肺臟之平均滯留時間），亦即於氣管内投予l 〇奈莫耳/千 克後於天竺鼠肺臟中化合物之滯留時間；以及測量 C48L/C〇.5L(%)，亦即於氣管内投藥後48小時於肺臟中之化 合物量相對於投藥後〇·5小時於肺臟中之相同化合物量 之百分比。本發明化合物顯示極為缓慢之肺臟清除率，具 有MRTl高於10小時及C48L/C。5l高於6%。 將於下列實驗部分舉例說明本發明之進一步細節。 [實驗部分] ([製備例] >臭化（31〇-3-[(3-氟苯基）一（3,4,5-三氟苄基）-胺基甲 醯氧基]-1-(2~酮基-2-噻吩-2-基-乙基）-1-腙基二環 [2· 2· 2]辛烧[化合物6] (3R)-3-[(3-氟苯基）-（3, 4, 5-三氟节基）-胺基甲酸1一 "丫-二環[2·2·2]辛-3-基酯鹽酸鹽（如W0 03/053966之中 間產物15所述製備）（1克，2.248毫莫耳）於水（5毫升） 之溶液中添加以過量碳酸鈉克）於水（4毫升），且以乙 酉义乙自曰（2χ 10耄升）萃取。有機層以無水硫酸納脫水及於 減壓下蒸發。 所得自由態驗（750毫克，1·836毫莫耳）溶解於乙腈（4 耄升）’逐滴添加2-溴-1-嘆吩-2-基-乙酮（750毫克， .3· 657毫莫耳）於氯仿（6毫升）之溶液。所得溶液回流12 ， 小時。蒸發去除溶劑，殘餘物溶解於乙腈（7· 5毫升）。經 數分鐘攪拌後發生結晶。固體經過濾出，以乙腈（1毫升） 洗滌及於45°c於減壓下乾燥。獲得760毫克標題化合物 3 UXP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 18 200817398 呈白色固體。 母液經洛發至乾，藉管柱層析術純化（二氧化矽，洗提 劑.二氯甲烷/甲醇二95/5至80/20)又獲得120毫克標題 化合物。 〜同理’氯化（3R)-3-[(3-氟苯基）-(3,4,5-三氟苄基）- =基甲醯氧基]—卜（2-酮基-2-噻吩-2-基乙基）-1-腙基二 % [2· 2· 2]辛烷[化合物7]係始於（3R)-3-[(3-氟苯 (、基）—（3,4,5一三氟苄基）-胺基甲酸卜吖-二環[2.2.2]辛 3基i曰經由與2-氯―卜噻吩—2 一基-乙酮反應而製備。 其匕本發明化合物可使用如製備例之類似程序製備。 [生物特性] 經由試管試驗研究結果，可估計與M3蕈毒鹼受體之交 ^作用，该研究係評估試驗化合物之強度以及於分離之天 一 ^氣g中經清除拮抗劑後所產生之抑制活性之偏差；以 、、、由於天—乳對乙膽驗誘導支氣管痙攣之活體内作 I 用時間評估。 [於試管内與M3受體之交互作用] 於刀離之天竺鼠氣管之拮抗劑活性強度係遵循先前由 dad EB ^ a ^ Br J Pharmacol 127, 413-420 1999之方法略有修改進行研究。 ’ 碳酿膽鹼預先收縮的製備品上建立起對試驗拮抗 =制：進濃度—反應曲線’直到達成平滑肌之張力完全被 :::止。可產生碳醯膽鹼誘生強直性收縮50%逆轉之拮 几心辰度(IC50)取作為本生物檢定分析之強度測量值。 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 lg 200817398 每於針對於評估由試驗化合物所產生之抑制效果偏差之 Λ ^中’已知可產生取大抑制功效之試驗化合物之最低濃 度投予經额膽驗預先收縮之製備品。—旦強直性收縮完 全被逆轉，更新器官浴溶液，製備品以新鮮克雷白氏溶液 (Krebs soluti〇n)徹底洗滌。於其次4小時時間再度投予 碳酿膽驗（0._)(清除其與下次投藥之时％分鐘間 隔）〇 ^於投予碳醯膽鹼後，以1〇nM濃度投予之本發明化合物 之抑制工力效係以對碳酿膽驗收縮反應之回復之百分比表 不。於清除期後4小時之回復百分比係低於5〇%。 [活體内研究] =天竺鼠對乙醯膽驗料支氣管收縮之活體試驗係根 康H KonzettuR一 ，74，1940進行。試驗化合物水溶液滴注於 醉且藉機械換氣之天發氣之气总Λ . 於、，'工麻 一畎之虱官内。於投樂珂及投荦德 ( 疋對靜脈乙酿膽鹼激y ^ I 议心之支軋官反應，且以支氣管痙攣抑 制百分比來表示於數個時間點之肺臟阻力變化。 接受試驗化合物之支氣管擴張劑活性 投藥後24小時。 个又長達 [動力學特性：肺臟滞留] 肺臟滯留係利用兩個參數測定·· MRTl(於肺臟之平均滞留時間），亦即化合物 留時間，亦即於裔；^ H 15械之滯 ^ 5内投予10奈莫耳/千克後於肺臟均册 化4化口物於天竺鼠肺臟之最後可量測之濃度之時間 312XP/發明說明書(補件)/96_11/96127〇25 200817398 糊亦即於氣管内投藥後48小時化合物盥肺 臟之數量相對於投藥後G 5 /丨、 便U.5小呀化合物於肺臟之數量之 百分比。 士及C48L/C〇.5LU)為於單劑肺臟投藥後藥物功效持續 時間之兩項有意義且預測性之參數。 、 本發明化合物顯示極為緩慢之肺臟清除，具有㈣高於 10 小時’及 C48L/C〇.5L 高於 6%。 於相同試驗中，漠化提歐左平係作為參考化合物，顯示 MRTl為7· 1小時及C48L/C。sL為2· 3% ;而另一種已知之抗 覃毋鹼藥溴化伊晋拉左平（ipratr〇pium)顯示做1為3·9 小時及 C48L/C〇.5L 為 〇. 3%。 除了具有高肺臟滯留性之外，未檢測得本化合物之血漿 中濃度。此等結果提示本發明化合物可滯留於肺臟，不會 到達系統性循環。因此可避免於其它組織可能非期望的繼 發效應。 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025

Claims (1)

1. 200817398 十、申請專利範圍： 式之式（Ic)。昆 • 一種呈單一鏡像異構物或其混合物形 啶衍生物 /

   、 (1〇) 其中 Ri係於位置2或位置3，且係選自於由F、 所組成之組群； 1、Br、及I L為3, 4, 5-三氟苯基、3, 4-二氟苯基、2、,一 4-羥基苯基； 搜基苯基或 X為醫藥上可接受之陰離子。 式之式（lb) 口昆 2· —種呈單一鏡像異構物或其混合物形 啶衍生物

   R5 (&) 其中 L係於位置2或位置3，且係選自於由F、ρι L1、Rr、为 T 所組成之組群； 及1 R2為3,4, 5-三氟苯基或4-氟苯基； m為1或2 ; 22 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 200817398 η為〇、1或2 ; Cl、Br、I 及（Cl-C4)-烷氧基 L係選自於由η、CN、 所組成之組群； χ為醫藥上可接受之陰離子。 3· —種呈單一鏡像異構物或其混合物形式之式（ia)嗝 啶衍生物

   m

   其中 Ri係於位置2或位置3，且係選自於由ρ、Cl、Br、I 及（Ci-C〇-烷基所組成之組群； R2係選自於由2-羥基苯基、3-羥基苯基、4—羥基苯基、 3, 4, 5-二氟苯基、或2, 4, 5—三氟苯基所組成之組群； U R5係選自於由H、CN、F、Cl、Br、I及（Cl-C4)-烷氧基 所組成之組群； X為醫藥上可接受之陰離子。 4·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之嗝啶衍生物， 其中该鍵結至胺基曱酸氧之，昆啶碳為旋光性且係呈（r)组 態。 、、 5·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之σ昆啶衍生物， 其中X為選自於氯離子、溴離子、碘離子、氫氧離子、硫 酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子、乙酸根離子、三氟 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-11/96127025 23 200817398 乙酉夂根離子、反丁稀二酸根離子、捧樣酸根離子、酒石酸 根離子$ g夂根離子、丁二酸根離子、爲桃酸根離子、甲 .磺酸根離子、及對曱苯磺酸根離子之陰離子。 .6·如申請專利範圍第1至3項巾任Γ項之対衍生物， 其係選自： 溴化(3R)-3-[(3-氟苯基)一(3,4,5一三氟节基)—胺基甲 酸氧基]+ (2,基-2一苯乙基）+腙基二環[2·2·2]辛 烷； (溴化（3R)-3-[ (2-氟苯基）_(3, 4, 5_三氟苄基）_胺基甲 fe氧基]-1-(2-酮基-2 -苯乙基）-1 —腙基二環[2· 2·2]辛 烧； 溴化（3R)-3-[ (3-氟苯基）一（3,4,5-三氟苄基）—胺基甲 醯氧基]-1-(2-酮基-2-（4-氟苯基）乙基）—卜腙基二環 [2 · 2 · 2 ]辛烧； 溴化（3R)-3-[(3 -氟苯基）一（3, 4, 5-三氟苄基）一胺基甲 L醯氧基](苯基硫烷基）乙基）—1 一腙基二環[2· 2· 2] 辛烧； 溴化（3R)-3 - [(2-氟苯基）_(4_氟苄基）—胺基甲酿氧 基]-（本基硫烧基-甲基）-1-膝基二環[2· 2· 2]辛烧； 溴化（3R)-3-[ (3-氟苯基）-(3, 4, 5-三氟苄基）一胺基甲 ， 醯氧基]酮基-2 -噻吩-2-基乙基）—1 —腙基二環 .[2· 2· 2]辛烷； 氯化（31〇-3-[(3-氟苯基）-（3,4,5-三氟苄基）一胺基甲 醯氧基]-1 -（2 -酮基-2 -嗟吩-2 -基乙基）— ι —腙基二環 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 24 200817398 [2. 2.2]辛烷。 1 I、了二肺投藥用之醫藥組成物，包含申請專利範圍第 受之賦形劑或載劑。 -市上了接 -種呈單—鏡像異構物或其混合物形式之通式⑴口昆 疋行生物之用返’其係用於製造諸如氣喘、慢性阻塞性肺 疾（COPD)、忮性支氣管炎、咳嗷及肺氣腫等呼吸道疾病之 預防及治療用藥，

   其中： Cl、Br、I 及（Ci-CO-烷基； Ri係選自於Η、 一2-噻吩基或3 —噻吩基，其視需要可經以分別選自於 F、Cl、Br、I及視需要可經以一個或多個F或〇H取代之 (Ci-CO-烷基中之一個或多個取代基取代； —苯基，其係經以分別選自於F、C1、Br、丨、〇H及視需 要可經以一個或多個F或〇H取代之（Ci — c〇 —烧基中之一個 或多個取代基取代； Ra^ 為（CH2)H-C〇R4(CH2)H_s(〇)nR4，其中匕為 -苯基’其視需要可經以分別選自於、⑶、ρ、 Cl、Br、ί、NH2、（Cl_C5) —烷醢胺基、（Ci_C4)_烷基、（ci_c6)_ 25 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 200817398 環烧基、（Cl-C4 )-餘童其 f n n ^ 沉虱基、（Cl—C4)-烷硫基、（Cl-C4)-烷氣 羰基、視需要經取代之笑I —、# e %叭心本基或本乳基中之一個或多個取代 基取代； ί刀土或3噻吩基，其視需要可經以分別選自於 〇隱、.卜^、1，2似)-貌醯胺基侧^^^ 烷基、（C1-C6)-環院基、（C1—C4)_烧氧基、（C1_C4)_烧疏基、 (CA)-炫减基、視需要經取代之苯基或苯氧基中之— 個或多個取代基取代； η為0、1或2 ; X為醫藥上可接受之陰離子。 9. 如申請專利範圍第8項之。昆唆衍生物之用途，其中 X為選自於氯離子、㈣子、㈣子、氫氧離子、硫 離子、《根離子、伽録子、乙酸根料、三氣乙酉: 根離子、反丁烯二酸根離子、檸檬酸根離子、酒石酸^ K,/ 子、草酸根離子、丁二酸根離子1桃酸根離子、甲錯酸 根離子、及對甲苯磺酸根離子之陰離子。 10. 如申請專利範圍第8 $ 9項之σ昆啶衍生物 ， 其中該喵啶衍生物係屬於式（Ia)

   其中 Ri係於位置2、3或4，且係選自於由ρ、ci、以、 丄及 312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 26 200817398 (C!-C4)-烷基所組成之組群； R2為： -2-噻吩基，視需要可經以分別選自於 及❿孙燒基所組成之組群之—個或多 取 =、/ -苯基’經以分別選自於由 之組群之一個或多個取代基取代； 取 1係選自於由1!、〇11、她、（^4、（^1-1、（匕<4) 烧基及（Ci-C4)-烧氧基所組成之組群。 u.如申請專利範圍第“戈9項之嗝啶衍生物之用途， 其中該喵啶衍生物係屬於式（Ib) ' X· 姻 (lb) 其中 ( L係於位置2或位置3，且係選自於由F、π、貯、j 及（Ci-C4)-烧基所組成之組群； R2為經以分別選自於由F、C1、Br、及I所組成之組群 之一個或多個取代基取代之苯基； m為1或2 ; η為0、1或2 ; (C 卜 C4) - Rs 係選自於由 Η、OH、N〇2、CN、F、Cl、JBr、 烧基及（Ci-C〇-烧氧基所組成之組群。 12 ·如申凊專利範圍第8或9項之。昆σ定衍生物之用、々 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-11/96127025 27 200817398 其中該喊啶衍生物係屬於式（Ic)

   IM系於位置2、3或4，且係選自於由F、Cl、Br、I及 (Ci_C4)-烧基所組成之組群；

   I及0H所組成之組 R2為經以分別選自於由f、C1、Br 群之一個或多個取代基取代之苯基。 13.如申請專利範圍第8或9項之^定衍生物 ， 其中該鍵結至胺基甲酸氧之.昆啶碳為旋光性且係呈⑻袓 態。 〇 312XP/發明說明書(補件)79641/96127025 28 200817398 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   312XP/發明說明書(補件)/96-11/96127025 5