TW200817385A - Heterocyclic derivatives - Google Patents

Description

200817385 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於雜環衍生物類、包含這些化合物之藥學組 成物及其於治療之用途，尤其是其於製造用於治療或預防 精神疾病（其中需要加強由amp A受體傳介之突觸反應） 之藥物中的用途。 【先前技術】 L_麩胺酸化物爲哺乳動物中樞神經系統（CNS )中最 多之興奮性神經遞質。L-麩胺酸化物在控制認知、情緒及 運動功能中扮演重要的角色，而這些過程在精神及神經病 症中失去平衡。麩胺酸化物之生理學作用係透過二種受體 族群（代謝型（與G-蛋白質偶合）受體及離子型（由配 體控制進出之離子道）受體）傳介。離子型受體負責將快 速突觸反應傳介給胞外L -麩胺酸化物。離子型麩胺酸受體 係根據分子及藥學上之差異分成三種子類別且係根據該最 初被鑑定出可選擇性地活化這些子類別之小分子激動劑命 名：AMPA ( α -胺基-3-羥基-5-甲基-4-異嗜坐·丙酸）、 NMDA ( ΛΝ甲基-D-天門冬胺酸酯）及紅藻胺酸酯（kainate )(2_羧基-3-羧甲基-4-異丙烯吡咯啶）。AMPA受體在腦 部生理學中之重要性已被廣爲承認且A Μ P A受體顯不出控 制CNS中大部分快速興奮性胺基酸傳遞且亦促進涉及多 種生理過程（諸如學習及記憶）之神經突觸可塑性。因此 ,AMP A 受體之正別構調節劑（positive allosteric 200817385 modulators)於多種不同之臨床指徵（包括精神分裂症、 憂鬱症及阿兹海默氏症）中的用途已逐漸受到重視。 AMPA受體次單位係由四種不同基因（稱爲GluRl至 4 )編碼，其各代表具約900個胺基酸之蛋白質。個別之 次單位包含一個大胞外N-端功能區（其係由稱爲S1及S2 之功能區所形成之L-麩胺酸化物的胞外配體結合部位）。 跨膜功能區係由三個跨膜區Ml、M3及M4與重入環（reentrant loop) M2 —起 組成 。此區 後方再 接一個 長胞內 C-端功能區。所有四種AMPA受體次單位均含有稱爲’flip’及 ’flop’之剪接變異體，此二種變異體之差異在於S2胞外功 能區中編碼外顯子之3 8個胺基酸輪替剪接（其差異少於 10個胺基酸）。AMPA受體之其他異質性係由RNA編輯 造成，最重要的爲位於GluR2次單位之孔區（M2 )中的 Q/R位置。R變異體（咸信，有高比率之天然GluR2次單 位包含此變異體）之特徵爲鈣之滲透性顯著降低。其他 R/G編輯位置係位於GluR2、GluR3及GluR4 (其帶有顯 示出可加速自去敏化中回復之動力學的G形）之S2功能 區中。 去敏化及去活化之動力學爲AMPA受體之重要功能性 質，其控制對麩胺酸化物之突觸反應的幅度和期間。去敏 化及去活化之過程可由AMPA受體之正別構調節劑（其結 合在遠離激動劑結合部位之位置處，但影響激動劑之結合 )調節，或由促成與進出及/或去敏化作用相關之受體中 的構型變化之確實激動劑調節。因此，硏發特異瞄準這些 -6- 200817385 性質且具有治療多種不同C N S病症（這些病症與減弱之 麩胺酸傳信相關）之治療潛力的藥物之工作仍在持續努力 。這些病況包括與年齡相關之記憶力衰退、阿兹海默氏症 、巴金森氏症、憂鬱症、精神病、與精神病相關之認知缺 陷、注意力不足症及注意力不足過動症。 現已知多種不同可作爲AMPA受體調節劑之化合物構 造類別（最近之g平論可見，G. Lynch, Current Opinion in Phamacology，2006，6，82- 8 8 )。例如：與茴拉西坦（ aniracetam)相關之苄醯胺化合物（見 a. Arai et al.，J Pharmacol Exp. Ther·，2002，30，1 075 - 1 08 5 )、苯並噻二 Π并衍生物，諸如 S-18689 (見 B. Pirotte，J Med. Chem·, 1 99 8, 4 1，2946-295 9 )及二芳基丙基磺醯胺衍生物（見 P.L. Ornstein et al.? J Med. Chem. 2000，43，43 54-43 5 8 ) 。另一類 AMPA受體調節劑揭示於國際專利申請案 WO 2005/040110及WO 2005/070916中，其詳細說明多種不同 之作爲麩醯胺調節劑的雜環衍生物。在此各類別中之化合 物顯示出不同程度之AMPA受體潛力。 然而，持續之AMPA受體活化作用亦與發作及其他痙 孿誘發劑之副作用有關（Yam ada K.A.，Exp. Opin. Invest. Drugs 2000，9，765 -777 )。因此，對於那些在有利之療效 及不想要之神經毒性作用間具理想切割的其他AMPA受體 調節劑仍有需求。 US 2004/1 7 1 603 A1中揭示可用來治療結核菌感染之 爲蛋白質激酶抑制劑的雜環化合物。WO 2005/03 3 1 02中 200817385 揭示某些以噻吩爲底質之化合物，這些化合物可用來治療 與ATP-利用酶之抑制作用相關之疾病。WO 2006/044826 中揭示其他可作爲抗腫瘤劑之以噻吩爲底質之化合物。這 些刊物中無一關於用於治療或預防其中需要加強由AMPA 受體傳介之突觸反應的精神疾病之化合物。 【發明內容】 本發明之第一種觀點係關於式I之雜環衍生物或其藥 學上可接受之鹽或溶劑化物

其中

Rl爲烷基或CN，該山_4烷基係隨意地被1-3個鹵素 取代； R2爲烷基、Cm烷氧基或（^_5醯基，該Cm烷基係 隨意地被選自OH、烷氧基或NR7R8之取代基取 代，或R2與R3 —起形成隨意地包含N之5至7員不 飽和碳環； R3爲η或隨意地被羥基或1-3個鹵素取代之甲基’或R3 與R2 —起形成隨意地包含Ν之5至7員之不飽和碳 -8- 200817385 ΙΕΏ. · 垣， R4 爲羥甲基、C02H 或 C〇NR9R1G ; R5及R6係獨立爲Η、CU4烷基或C3_8環烷基，或F 一起形成隨意地包含選自Ο或NR11之雜原子 5或6員不飽和碳環； R7及R8係獨立爲Η、Cu烷基或C3_8環烷基，該 基係隨意地被羥基、Cb4烷氧基或1-3個鹵取 R7和R8與其鍵結之N —起形成3 - 6員飽和雜塌 R9爲Η或隨意地被1-3個選自下列基團取代之q :羥基、Ci_6 烷氧基、NR12R13、CONR14R15 及 中Y爲包含1-2個選自〇、N或S之雜原子的 之雜芳基，或其中Y爲隨意地包含1-2個選自 、S02或NR16之1-2個雜原子部分的C3_8環 且 Y係隨意地被 1-2個選自 Cm烷基、CH: CH2NR17R18之取代基取代； 或R9爲包含選自0、S或NR16之雜原子部分 環烷基； 或R9和R1()與其鍵結之N —起形成隨意地包 0或NR16之雜原子部分的5-6員飽和雜環； R1()爲Η或甲基，惟其當R9爲甲基時，必須爲 基，或R1()和R9與其鍵結之N —起形成隨意 選自Ο或NR16之雜原子部分的5_6員飽和雜環 R11爲Η或甲基； R 1 2爲Η或C ! -4烷基，或R 1 2和R 13與其鍵結之ν L5 與 R6 部分之 C 1 _ 6 院 代；或 1 -4烷基 Υ，其 5-6員 丨Ο、S 烷基， !〇Η或 的 c3_8 含選自 Ci-4 烷 地包含 一起形 -9- 200817385 成隨意地包含選自〇、S或NR19之雜原子部分的5·6 貝飽和雜環； R13 爲 Η、<^.4 烷基、C02R2G 或 S02R2°，或 R13 和 R12 與 % 19

其鍵結之N —起形成隨意地包含選自0、s或NR 之雜原子部分的5-6員飽和雜環； R14-R19係獨立爲Η或Ci_4烷基； R2C)爲<^_4烷基且 m 爲 1 - 4 惟其當R1爲CF3時，R2與R3 —起形成6員不飽和碳 環且 R5與R6 —起形成6員不飽和碳環，R4不可爲 CONH2。 此文所使用之c i _6烷基一詞代表支鏈型或無支鏈之具 有1-6個碳原子的烷基團。這類基團之實例爲甲基、乙基 、異丙基、第三-丁基及新戊基。類似地，此文所使用之 (^_4烷基一詞代表支鏈型或無支鏈之具有1-4個碳原子的 院基團。 此文所使用之C 3 - 8環院基一詞代表支鏈型或無支鏈之 具有3-8個碳原子的環烷基團。這類基團之實例爲環丙基 、環戊基及2 -甲基環己基。 此文所使用之C ! _6烷氧基一詞代表支鏈型或無支鏈之 具有1-6個碳原子的烷氧基團。這類基團之實例爲甲氧基 、乙氧基、異丙氧基及第三-丁氧基。類似地，此文所使 用之C!_4烷氧基一詞代表支鏈型或無支鏈之具有1-4個碳 原子的烷氧基團。 -10- 200817385 此文所使用之C3_6環烷氧基一詞代表支鏈型或無支鏈 之具有3-6個碳原子的環烷氧基團。這類基團之實例爲環 丙氧基、環戊氧基及2-甲基環戊氧基。類似地，C4-6環烷 氧基一詞代表支鏈型或無支鏈之具有4-6個碳原子的環形 烷氧基團。 此文所使用之CL5醯基一詞代表衍生自羧酸之具有 1-5個碳原子的醯基團。此醯基團可包含烴，此烴可爲支 鏈型、無支鏈的、飽和的或不飽和的。這類基團之實例包 括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丙烯醯基及戊醯基。衍生自 二羧酸之基團亦包含在C!-5醯基之定義內，如：半-丙二 醯基。 此文所使用之鹵素一詞代表氟、氯、溴或碘。 隨意地包含N之由R2與R3 —起形成之5至7員之不 飽和碳環的實例包括環伸戊烯基、環伸己烯基、伸苯基及 伸吡啶基。 由R5與R6 —起形成之隨意地包含雜原子部分之6至 8員不飽和碳環的實例包括環伸己烯基及及1 -甲基_ 1，2,5,6-四氫伸吡啶基，而該雜原子部分係選自〇及NR11 〇 由R7與R8與其鍵結之氮一起形成之3至5員飽和雜 環的實例包括吖丁啶及吡咯啶。 包含1或2個雜原子（此雜原子係選自0、N及S) 之5或6員雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、噻唑基及 吡啶基。 -11 - 200817385 包含選自 〇、S、S〇2及NR16 (其中R16具前述之定 義）之雜原子部分的C3.8環烷基之實例包括吖丁啶基、吡 咯啶基、六氫吡啶基及高六氫吡啶基。 由R9與R1G與其鍵結之氮一起形成之隨意地包含雜原 子部分之5或6員飽和雜環的實例包括吡咯啶、六氫吡啶 及六氫吡畊，而該雜原子部分係選自〇及NR1 6。 類似地，由R12及R13與其鍵結之氮一起形成之隨意 地包含雜原子部分之5或6員飽和雜環的實例包括吡咯啶 、六氫吡啶及六氫吡畊，而該雜原子部分係選自 〇及 NR19。 於一較佳體系中，R1爲男異丙基、第三-丁基、CN或 三氟甲基。於另一較佳體系中，R1爲三氟甲基。 於另一較佳體系中，r2爲隨意地被羥基、Ci-4院氧基 或NR7R8取代之甲基，其中R7及R8具前述之定義。於另 一較佳體系中，R2爲羥甲基或CH2NR7R8。 於另一較佳體系中，R2與R3 —起形成環伸己烯基或 環伸庚烯基。 於另一較佳體系中，R4爲CONR9R1G，其中&9及RlC) 具前述之定義。 於另一較佳體系中，R5及R6獨立地爲Η或C!-4烷基 。於另一較佳體系中，R5及R6獨立地爲Η、甲基或乙基 。於另一較佳體系中，R5與R6 —起形成隨意地包含0之 5、6或7員不飽和碳環。 於另一較佳體系中，R7及R8獨立地爲H、Cl_4烷基 -12- 200817385 或C 3 _ 6環院基。 於另一較佳體系中，R9爲隨意地被羥基、Cl-6烷氧基 或NR12R13取代之Η或Ci.4烷基，其中尺12及R13具前述 之定義。於另一較佳體系中，R9爲隨意地被γ取代之 Ci_4烷基，其中Y爲包含個選自0及NR16 (其中R16 具前述之定義）之雜原子部分的C4_6環烷基。 於另一較佳體系中，R1()爲Η或Cl_4烷基。於另一較 佳體系中，R1G爲H或甲基。 於另一較佳體系中’ R11爲Η或甲基。 於另一較佳體系中，該雜環衍生物係選自 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-卜基）_乙醯胺 基]·4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻酚-3-羧酸（3-羥基-丙基）_醯 胺； 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7 -四氫-吲唑-卜基）-乙醯胺 基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻酚-3-羧酸（2-甲磺醯胺基-乙基 )-醯胺； 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）_乙醯胺 基]-4，5，6，7 -四氫苯並[6 ]噻酚-3 -羧酸吖丁啶-3 -基醯胺； 2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-4,5-二氫吲唑-卜基）乙醯胺 基·4,5,6,7-四氫噻酚並[2,3-c]吡喃-3-羧醯胺； 2-U- ( 4-乙胺基甲基-3-三氟甲基吡唑-卜基）-乙醯胺 基]-4,5,6,7·四氫苯並[6]噻酚-3-羧醯胺； 2- (2- (4 -羥甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-卜基）乙醯 胺基）-4,5,6,7_四氫苯並[6]噻酚-3-羧醯胺； -13- 200817385 2-{2-[4-(l-羥基-乙基）-3-三氟甲基吡唑-1-基]-乙醯 胺基}-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻酚-3-羧醯胺； 2-[2-(3-第三-丁基-4-二甲胺基甲基吡唑-1-基）-乙 醯胺基卜4,5,6,7-四氫苯並[幻噻酚-3-羧醯胺 #-(2-羥乙基）-2-(2-(4-((甲胺基）甲基）-3-( 三氟甲基）-1//-吡唑-1-基）乙醯胺基）_4,5,6,7_四氫苯並 [b]噻酚-3-羧醯胺 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之雜環衍生物係藉由有機化學技藝中所熟習之 方法製備。見，例如：J. March，’Advanced Organic Chemistry' 4th Edition，John Wiley and Sons。在合成過程 中，可能需要及/或希望保護在任何關注之分子上的敏感 性或反應基團。此可藉由習知之保護基團（諸如那些描述 於 T.W· Greene and P.G.M. Wutts ’Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd Edition, John Wiley and Sons，19 9 1 中者）來達成。保護基團係在方便之接續階段利用本技藝 所熟習之方法選擇性地去除。 通式（I )之雜環衍生物的合成方法可依下列計劃1 - 6 中之槪要內容完成。 雜環衍生物（諸如（8 ))係依計劃χ中所示者製備 。利用在见二甲基甲醯胺（DMF )中之鹼（諸如NaH 或碳酸鉀）將吡唑衍生物（1 )烷基化，以提供醋酸酯衍 生物（2 )。接著，以酸（例如：使用三氟醋酸（TFA )) 去除弟二-丁基以提供酸衍生物（3 )。在有機鹼（諸如二 -14- 200817385 異丙基乙胺（diea ))之存在下’利用，如：〇- ( 7_氮雜 苯並三唑-1-基）-见見iVW-四甲尿六氟碟酸酯（HATU) 將酸衍生物（3 )與胺基噻吩衍生物（4 )偶合’以產生醯 胺（5 )。以酸（諸如TFA或HC1 )去除第三-丁酯’接著 ，在有機鹼（諸如DIEA )之存在下，以胺及偶合劑（諸 如HATU )處理所產生之羧酸中間物（6 )，以提供醯胺衍 生物（7 )。最後，以酸（諸如TFA或HC1 )將Boc基團 去保護，以產生烷基醯胺（8 )。 計劃1.

吡唑衍生物（1 )及胺基噻吩衍生物（4 )係自商業來 源取得或藉由本技藝之技術熟習人士所已知之文獻程序或 文獻程序之修飾體製備。例如：如計劃2中所預示者，胺 -15- 200817385 ΛΓ-甲 酮及 基噻吩衍生物（4 )係經由在有機鹼（諸如二乙胺或 基嗎啉）之存在下，將第三-丁基氰基醋酸酯、環己 硫縮合來製備。 計劃2·

計劃3中記述替換之吲唑醯胺系統構造。在三乙 存在下，以在，如：D C Μ中之合適的酸性鹵化物處理 噻吩衍生物（9 )，以提供鹵化之醯胺衍生物（1 〇 ) 鹼（諸如碳酸鉀或NaH)之存在下’將醯胺（10)與 衍生物（11 )進一步反應，以產生加合物（12 )。類 ，將溴乙醯胺（1 〇 )仔細處理以產生醯胺加合物（1 5 利用，如：在MeOH中之三乙醯氧基氫硼化物及醋酸 12 )進行還原性胺化作用，以產生（13 )。或’利用 :在M e Ο Η中之氫硼化鈉將（1 2 )還原，以產生醯胺 胺之 胺基 。在 吡唑 似地 )° 將（ ，如 (14 -16- 200817385 計劃夂

⑼

(15a) η = 1 (15b) n = 2

NaH, DMF

Br物皆 (10a) η = 1 (10b) η = 2 (13a )型之胺衍生物亦依可計劃4中之描述製備。 利用鹼（諸如碳酸鉀或NaH )，以溴乙醯胺衍生物（1〇 ) 將3-(三氟甲基）-4-氰基吡唑（16 )烷基化，以提供（ 17)。在鈷鹽之存在下，以氫硼化鈉將（17 )還原，以產 生胺（1 8 )。接著’於在D C Μ中之二乙釀氧/基氣砸化納 的存在下，利用，如：丙酮進行還原性胺化反應，以產生 胺（19 )。 -17- 200817385 計劃4.

如計劃5中之所示，酸衍生物（6 )係在喹啉中與酮 一起加熱時脫去羧基。然後，利用，如：在二氯乙烷中之 磷醯氯及DMF將噻吩（20 )羰基化，以提供醛（21 )。 以，如：在乙醇中之氫硼化鈉將（2 1 )還原後可產生醇（ 22)。 計劃5·

POCI3, DMF DCE (11 )型之醛衍生物可依計劃6中之描述製備。利用 -18- 200817385 胺基脲（24 )形成頻哪醇縮胺脲（25 )，再以在DMF中 之磷醯氯處理可提供醛（1 1 )。或，以，諸如氫化鋁鋰之 試劑將（26 )型之酯還原，以產生醇（2 7 )，再以二氧化 錳或類似試劑進行氧化可提供醛（1 1 )。 計劃6.

R1、 依計劃7中所示製備雜環衍生物，諸如（34 )。在回 流下，利用，如：乙醇胺可取代酯。所取得之氰乙醯胺（ 29 )可以，如：環己酮在脫水條件下縮合，以產生（30 ) 。在有機鹼（諸如二乙胺或甲基嗎啉）之存在下，以硫 環化後可產生胺基噻吩衍生物（3 1 )。在二異丙基乙胺之 存在下，以在，如：THF中之溴乙醯溴處理胺基噻吩衍生 物（31 )可提供溴乙醯胺衍生物（32 )。在鹼（諸如碳酸 鉀）之存在下，將溴乙醯胺（32 )與吡唑衍生物（11 )進 一步反應可產生加合物（33)。利用，如：在MeOH中之 三乙醯氧基氫硼化物及醋酸或碳上鈀、氫及在DCM中之 醋酸將醛（33 )進行還原性胺化反應可產生胺（34 )。 -19- 200817385 計劃 产ο

X/CN 醋酸銨 醋酸 乙醇 回流 Ο h〇v^nA_cn 硫 ο ο R2人3 R』R3 胺 ⑼醇流 二乙回

H2N

3RR2 (28) ΝΗ 〇 η〇>^νΛ^ον Η Ρ9) WW~^ 廸安·史塔克 (Degi-Stark) P〇)

(3 7 )型之經取代的吡唑衍生物可依計劃8中之描述 製備。以合適之格利雅試劑（Grignard reagent)處理醒（ 12a) ’再利用’如：德斯-馬汀五價姚試劑（D e s s - M a r t i η periodinane reagent )進行氧化可產生中間酮（36 )。利 用氰基氫硼化鈉進行還原性胺化反應可產生胺（3 7 )。 計劃8

R4

(4 1 )型之吡唑胺衍生物可依計劃9中之描述製備。 -20- 200817385 在合適鹼之存在下，以吡唑醇（38 )處理溴乙醯胺衍生物 (10a )可提供中間物（39 )。將醇轉化成合適之脫離基 ，再以胺取代之可產生所需之烷基胺衍生物（4 1 )。 計劃9

本發明範圍亦包括所有，例如：由構型異構或幾何異 構所產生之根據本發明之雜環衍生物的立體異構型。這類 立體異構型爲鏡像體、非立體異構物、順及反式異構物， 等。例如：在其中R2爲1 -羥乙基之情況中，該化合物係 以一對鏡像體之型式存在。在其中R5爲2-甲基-1-環戊基 之情況中，順式及反式幾何異構物均可能存在。在式I之 雜環衍生物或其鹽或溶劑化物的個別立體異構物之情況中 ，本發明包括所有上述之實質上不與其他立體異構物相聯 結（即，少於5 %，宜爲少於2 %，尤其是少於1 % )的立 體異構物。以任何比例混合之立體異構物混合物（例如： 包含實質上等量之二種鏡像體的外消旋混合物）亦在本發 -21 - 200817385 明之範圍內。 在對掌性化合物方面’用於取得純立體異構物之不對 稱合成方法爲本技藝所熟知，例如：以對掌性誘導進行之 合成法，自對掌性中間物開始之合成法、鏡像選擇性酶性 轉化法、利用色層分析法在對掌性介質上進行之立體異構 物分離法。這類方法描述於Chirality in industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1 992; John Wiley)中。用於合成幾何異構物之類似方法亦爲本技藝所 熟知。 爲游離驗型式之本發明雜環衍生物係以藥學上可接受 之鹽的形式自反應混合物中分離出。這些鹽類亦可經由以 有機或無機酸處理該游離鹼來取得，該有機或無機酸係， 例如：氯化氫、溴化氫、碘化氧、硫酸、憐酸、醋酸、三 氟醋酸、丙酸、甘醇酸、順-丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸 、反-丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸及抗 壞血酸。 本發明之雜環衍生物可以溶劑化物或非溶劑化物二種 Μϊζ (包括水合形式）存在。這些形式均包含在本發明之 範圍內。 本發明之雜環衍生物亦可以無定型之形式存在。亦可 能爲多晶形。所有這些物理形式均包含在本發明之範圍內 〇 於另一種觀點中，本發明之雜環衍生物及其藥學上可 接受之鹽或溶劑化物可用於治療法中。由於本發明這類雜 -22- 200817385 環衍生物可用於製備用於治療或預防其中需要加強由 AMPA受體傳介之突觸反應之精神疾病的藥物。尤其是， 該雜環衍生物可用來製備用於治療下列疾病之藥物：神經 退化症、認知或記憶功能障礙、記憶及學習失調、注意力 失調、外傷、中風、癲癎、阿兹海默氏症、憂鬱症、精神 分裂症、精神病、焦慮、孤獨症、由神經質劑產生之病症 或疾病、物質濫用、酒精性精神病、巴金森氏症、睡眠障 礙或嗜睡症或由剝奪睡眠所造成之其他病況。本發明進一 步包括用於治療任何上述疾病或病症之雜環衍生物。 本發明進一步包括用於治療罹患或容易罹患憂鬱症或 任何上述病症之哺乳動物（包括人類）的方法，此方法包 含投服有效量之根據本發明之雜環衍生物或其藥學上可接 受之鹽或溶劑化物。 當然，取得療效所需之本發明之雜環衍生物或其藥學 上可接受之鹽或溶劑化物（此文亦稱爲活性成份）的量將 隨著該特殊化合物、投服途徑、接受者之年齡和狀況及接 受治療之特殊病症或疾病而有不同。 用於上述任何病症之合適的每日劑量將在每日0.001 至50毫克/公斤接受者（如：人類）體重的範圍內，宜在 每日0.0 1至20毫克/公斤體重的範圍內。所需劑量可以數 個子劑量之形式於一天內之適當期間投服。 雖然活性成份可能單獨投服但宜將其以藥學組成物之 形式呈現。因此，本發明亦提供包含根據本發明之雜環衍 生物與一或多種藥學上可接受之賦形劑之混合物的藥學組 -23- 200817385 成物，諸如 Gennar 〇 e t. al·，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy，2 0th Edition, Lippincott，Williams and Wilkins，2000;尤其是見第5部分：藥學製造法中所描 述者。合適之賦形劑描述於，如：the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P . J . W e 11 e r , American Pharmaceutical Association， Washington, The Pharmaceutical Press，London, 1 994 中。 組成物包括那些適合口服、鼻部、局部（包括口腔、舌下 及經皮）、非經腸胃道（包括皮下、靜脈內及肌肉內）或 直腸途徑投服者。 根據本發明之雜環衍生物與一或多種藥學上可接受之 賦形劑的混合物可壓成固態劑量單位（諸如錠劑）或處理 成膠囊或栓劑。藉由藥學上合適之液體可將化合物以溶液 、懸浮液、乳液或噴霧（例如：鼻部或口腔噴霧）形式之 注射製劑施用。爲了製造劑量單位（如：錠劑）可考慮使 用習知之添加劑，諸如充塡劑、染色劑、聚合性結合劑， 等。一般而言，可使用任何藥學上可接受之添加劑。本發 明之化合物適合用於植入物、貼布、凝膠或任何其他立即 及/或持續釋出之製劑中。 可用來製備及投服藥學組成物之合適的充塡劑包括以 合適量使用之乳糖、澱粉、纖維素及其衍生物，等或其混 合物。 本發明藉下列實例進一步說明。 -24- 200817385 【實施方式】 實例1 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基卜 4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3_羧酸（2 -二甲胺基-乙基）·醯 胺 a) (3·三氟甲基- 4,5,6,7 -四氫吲唑-1-基）-醋酸

將氫化鈉（在礦物油中之 6 0 % [重量/重量]分散液， 632毫克，15.8毫旲耳）一部分一部分加入在DMF ( 60毫 升）中之4,5，6,7 -四氫- 3-(三氟甲基）_吲唑（3.00克， 1 5 · 8毫莫耳）的攪拌溶液中，並將混合物在室溫中攪拌 30分鐘。加入第三-丁基溴醋酸酯（2.33毫升，15.8毫莫 耳）並將反應混合物在8 0 °C攪拌2小時，再令其冷卻至室 溫。加入水（50毫升）並以EtOAc(3x200毫升）萃取所 產生之溶液，以水（200毫升）、鹽水（200毫升）清洗 之，在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮，以產生（3 -三氟甲 基-4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基）-醋酸第三-丁酯。 將（3 -三氟甲基-4,5,6,7 -四氫吲唑-1β基）-醋酸第三_ 丁酯溶解在DCM(30毫升）及TFA(30毫升）之溶液中 ，並將所產生之混合物在室溫中攪拌30分鐘，再在真空 中濃縮，以產生標題化合物（4 · 5 0克）。此可直接用於下 -25- 200817385 一^步驟中’不需任何進一步純化。 三-丁酯 b) 2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯並[6]噻吩-3-羧酸

將環己酮（2.0克，20.4毫莫耳）、第三 酸酯（2.88克，20.4毫莫耳）、硫（650毫竞 耳）在乙醇（8毫升）中攪拌。加入二乙胺 24.2毫莫耳），並將反應混合物在室溫中攪和 入水（30毫升）並以EtOAc(3x30毫升）驾 物。以鹽水清洗合倂之EtOAc層，在硫酸鎂」 之並在真空中去除溶劑，以產生爲膠之形式序 5 · 5克）。此化合物可直接更用，不需任何進-MS ( ESI ) : m/z 25[M + H]+。 c) 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基 ]-4,5,6,7-四氫苯並μ]噻吩·3-羧酸第三-丁酯 -丁基截基醋 ζ，20.4毫莫 (2.5毫升， 栏一整夜。加 S取反應混合 二乾燥，過濾 3所需產物（ 〜步純化。 )-乙醯胺基

-26- 200817385 將（3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-醋酸（638 毫克，2.57毫莫耳）懸浮在DCM(l〇毫升）及dMF(1 毫升）之溶液中，並加入〇- ( 7-氮雜苯並三唑-；!_基）-四甲尿六氟磷酸酯（1.17克，3·〇8毫莫耳）及 见#'-二異丙基乙胺（537微升，3.08毫莫耳），再加入2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸第三-丁酯（651毫 克，2 · 5 7毫莫耳）。將所產生之混合物在室溫中攪拌一整 夜。將溶液在真空中濃縮。利用DCM作爲洗提液，藉由 矽膠色層分析法將殘質純化’以產生爲黃色固體之標題化 合物（0.93克，1.93毫莫耳’75%)。 d) 2-[2-(3 -三氟甲基- 4,5,6,7 -四氫吲唑-1·基）-乙醯胺基 ]-4,5,6,7-四氫苯並[&]噻吩-3_羧酸

將2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7·四氫吲唑-1-基）-乙醯 胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸第三-丁酯溶解在 DCM ( 5毫升）及TFA ( 5毫升）之溶液中，並將所產生 之混合物在室溫中攪拌3小時，再在真空中濃縮，以產生 爲淡黃色固體之標題化合物（870毫克）。此可直接用於 下一步驟中，不需任何進一步純化。 200817385 e) 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基 卜4,5,6,7-四氫苯並μ]噻吩-3-羧酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺

將2-[2-(3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯 胺基]-4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（50毫克，0.117 毫莫耳）溶解在DCM(2毫升）及DMF(0.4毫升）之溶 液中。力0入0- ( 7-氮雜苯並三唑-1-基）-HTV'AT-四甲尿 六氟磷酸酯（54毫克，0.141毫莫耳），再加入見7V-二甲 基乙二胺（15.5微升，0.141毫莫耳）及見二異丙基乙 胺（24·6微升，0.141毫莫耳）。將所產生之混合物在室 溫中攪拌一整夜。在減低之壓力下去除溶劑，並藉由製備 性逆相HP LC將所取得之殘質純化，以產生爲無色油之標 題化合物的TFA鹽（52毫克，0.084毫莫耳，72%)。 MS ( ESI ) : m/z 498·5[Μ + Η]+。 實例2 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑) _乙醯胺基]一 -28- 200817385 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-六氫吡啶-1-基-乙基 )-醯胺

使用類似於實例le之方法，但以1- ( 2-胺乙基）-六 氫吡啶來取代見二甲基乙二胺，以產生爲橘色/棕色殘 質之標題化合物的TFA鹽（7毫克，0.011毫莫耳，9%) 〇 MS ( ESI) : m/z 5 3 8.7 [M + H]+。 實例3 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙 基）-醯胺

-29- 200817385 使用類似於實例le之方法，但以2-胺基-2_甲基-1-丙 醇來取代見二甲基乙二胺，以產生爲淡棕色油之標題化 合物（13毫克，0.026毫莫耳，23%)。 MS ( ESI) : m/z 499.3 [M + H]+。 實例4 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1·基）-乙醯胺基] 4,5,6,7-四氫苯並[M噻吩-3-羧酸環丙醯胺 Λ

使用類似於實例1 e之方法，但以環丙胺來取代^ γ 二甲基乙二胺，以產生爲白色固體之標題化合物货 ，0 · 0 1 1 毫莫耳，1 〇 °/〇 )。 MS ( ESI) : m/z 467.3 [M + H]+。 實例5 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺其] 4，5,6,7 -四氫苯並[叫噻吩-3-羧酸（3 -羥基-丙基釀月安

-30- 200817385 使用類似於實例le之方法，但以3-胺基-1-丙醇來取 代二甲基乙二胺，以產生標題化合物（4毫克，0.007 毫莫耳，1 2 % )。 MS ( ESI) : m/z 485.8[M + H]+。 實例6 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[δ]噻吩-3-羧酸（3-甲氧基-丙基）-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以3 -甲氧基丙胺來取 代見二甲基乙二胺，以產生標題化合物（8毫克，0.0 1 7 毫莫耳，2 9 % )。 MS ( ESI ) ： m/z 499.3 [M + H]+ 〇 實例7 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2,3-二羥基-丙基）-醯 胺 -31 - 200817385

使用類似於實例le之方法，但以3-胺基-1，2-丙二醇 來取代見tV-二甲基乙二胺，以產生標題化合物（9毫克， 〇 · 〇 1 8 毫莫耳，3 1 % )。 MS ( ESI) ： m/z 501·3[Μ + Η]+。 實例8 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7_四氫苯並[ό]噻吩-3-羧酸（3_咪唑-1-基-丙基）-醯 胺

使用類似於實例1 e之方法，但以1 - ( 3 -胺丙基）咪 唑來取代见二甲基乙二胺，以產生標題化合物（3毫克 ，0.005 毫莫耳，9%)。 MS ( ESI) ： m/z 5 3 2·2[Μ + Η]+。 -32- 200817385 實例9 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸丙醯胺

使用類似方式，但以丙胺來取代iV，#-二甲基乙二胺， 以產生標題化合物（2毫克，0.004毫莫耳，7% )。 MS ( ESI) ： m/z 469.3 [M + H]+。 實例ίο 2 - [2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以3 -(胺甲基）吡啶 來取代二甲基乙二胺，以產生標題化合物（7毫克， -33- 200817385 0.0 11 毫莫耳，1 8 % )。 MS ( ESI ) : m/z 518·3[Μ + Η]+。 實例1 1 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5，6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸[2- ( 4-甲基-六氫吡卩并-1- 基）-2 -合氧基-乙基]-釀胺

使用類似於實例le之方法，但以2-胺基-1- ( 4-甲基 六氫吡畊基）乙酮· 2HC1來取代凡二甲基乙二胺，以 產生標題化合物（7毫克，0.012毫莫耳，17% )。 MS ( ESI) ： m/z 5 67·5[Μ + Η]+。 實例12 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺 -34- 200817385

使用類似於實例le之方法，但以2-胺基-TV-甲基-乙 醯胺· HC1來取代二甲基乙二胺，以產生標題化合物 (11毫克，0.022毫莫耳，31%)。 MS ( ESI) : m/z 498·6[Μ + Η]+。 實例1 3 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸[2- ( 2-合氧基-咪唑啶-1- 基）-乙基]-釀胺

使用類似於實例le之方法，但以1- ( 2-胺乙基）咪 唑啉-2_酮來取代二甲基乙二胺，以產生標題化合物 (4毫克，0.008毫莫耳，11%)。 MS ( ESI) ： m/z 5 3 9·7[Μ + Η]+。 -35- 200817385 實例1 4 -基）-乙釀胺基]-代嗎啉-4-基-乙基 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-硫 )-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以 代嗎啉來取代見iV-二甲基乙二胺，以產 毫克，0.024毫莫耳，34%)。 MS ( ESI) : m/z 556.3[M + H]+。 實例15 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5，6,7-四氫吲唑-1 4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧酸（1-乙 基）-酿胺 1-(2 -胺乙基）硫 標題化合物（1 3 基）-乙醯胺基]-基-吡咯啶-2 -基甲 /^

-36- 200817385 使用類似於實例le之方法，但以1- ( 2-胺甲基）-1-乙基·吡咯啶來取代見二甲基乙二胺，以產生標題化合 物之TFA鹽（13毫克，0.020毫莫耳，29%)。 MS (ESI) : m/z 538·5[Μ + Η]+。 實例16 2-[2· ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）-醯胺

使用類似於實例le之方法，但以N- ( 2-胺乙基）-吡 咯啶來取代7V-二甲基乙二胺，以產生標題化合物之TF A 鹽（8毫克，0.013毫莫耳，18%)。 MS ( ESI ) ： m/z 524·5[Μ + Η]+。 實例1 7 2-[2· ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-嗎啉-4-基·乙基）-醯 -37- 200817385

使用類似於實例1 e之方法，但以( 2-胺乙基）嗎 啉來取代见二甲基乙二胺，以產生標題化合物（1 5毫 克，0 · 0 2 3毫莫耳，3 3 % )。 MS ( ESI) ： m/z 540·5[Μ + Η]+。 實例1 8 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1_基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（3-嗎啉-4-基-丙基）-醯 胺

使用類似於實例1 e之方法，但以7V- ( 3 -胺丙基）嗎 啉來取代见二甲基乙二胺，以產生標題化合物（9毫克 -38- 200817385 ，0.014 毫莫耳，20%)。 MS ( ESI) : m/z 5 5 4.3 [M + H]+。 實例19 2-[2- ( 3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以2-(胺甲基）吡啶 來取代見二甲基乙二胺，以產生標題化合物（5毫克， 0.009 毫莫耳，14%)。 MS ( ESI) : m/z 5 1 8.3 [M + H]+。 實例20 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基）-醯 胺

-39- 200817385 使用類似於實例le之方法，但以2- ( 2-胺乙基）吡 啶來取代見#-二甲基乙二胺，以產生標題化合物（6毫克 ，0 · 0 1 2 毫莫耳，1 7 % )。 MS ( ESI) ： m/z 532·3[Μ + Η]+。 實例21 2-[2· ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺

使用類似之方法，但以乙醇胺來取代見f二甲基乙二 胺，以產生標題化合物（1毫克，0.001毫莫耳，2% )。 MS ( ESI) ： m/z 471·8[Μ + Η]+。 實例22 2-[2- ( 3_三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[δ]噻吩-3_羧酸（3-羥基-2，2-二甲基-丙 基）-醯胺 -40- 200817385

使用類似於實例le之方法，但以3-胺基-2，2-二甲基-1-丙醇來取代見7V-二甲基乙二胺，以產生標題化合物（9 毫克，0.018毫莫耳，25%)。 MS ( ESI) : m/z 513.7[M + H]+。 實例23 2 - [2 - ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以4-(胺甲基）吡啶 來取代見7V-二甲基乙二胺，以產生標題化合物（1 1毫克 ，0 · 0 2 2 毫莫耳，3 1 % )。 MS ( ESI) : m/z 518·5[Μ + Η]+。 -41 - 200817385 實例24 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-卜基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（[1，4]二噚烷-2-基甲基 )-醯胺

使用類似於實例le之方法，但以c-[l，4]二噚烷-2-基 甲胺來取代見f二甲基乙二胺，以產生標題化合物（1 7 毫克，0.033毫莫耳，46%)。 MS ( ESI) : m/z 5 2 7.3 [M + H]+。 實例25 2·[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4，5,6,7-四氫苯並[δ]噻吩-3-羧酸（1,1-二合氧基-四氫-1Δ6-嚷吩-3-基）-酿胺

-42- 200817385 使用類似於實例1 e之方法，但以四氫-3 -噻吩胺-1，1 -二氧化物取代見二甲基乙二胺，以產生標題化合物（1 4 毫克，0.026毫莫耳，38%)。 MS ( ESI) : m/z 5 45.3 [M + H]+。 實例26 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2_吡啶-3-基-乙基）-醯 胺

使用類似於實例le之方法，但以3- ( 2-胺乙基）吡 啶來取代見#-二甲基乙二胺，以產生標題化合物（24毫 克，0.045毫莫耳，64%)。 MS ( ESI) : m/z 5 3 2·3[Μ + Η]+。 實例27 [2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7 -四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4，5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（5-二甲胺基甲基-呋喃- -43- 200817385 2 -基甲基）-醯胺

使用類似於實例le之方法，但以C- ( 5-二甲胺基甲 基-呋喃-2-基）-甲胺來取代見#-二甲基乙二胺，以產生標 題化合物之TFA鹽（23毫克，0.033毫莫耳，48%)。 MS ( ESI) : m/z 5 6 5·0[Μ + Η]+。 實例28 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（1，5-二甲基-1片·吡唑- 3- 基甲基）-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以（1，5 -二甲基吡唑-3-基）甲胺來取代二甲基乙二胺，以產生標題化合物 -44 - 200817385 (23毫克，0·043毫莫耳，61%)。 MS ( ESI) ： m/z 5 3 5·3[Μ + Η]+。 實例29 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]- 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸[(7?)-1-(四氫-呋喃-2- 基）甲基]-醯胺

使用類似於實例1 e之方法，但以（i?)-(-)-四氫糠 胺取代見二甲基乙二胺，以產生標題化合物（1 7毫克 ，0.034 毫莫耳，48%)。 MS ( ESI) : m/z 512.0[M + H]+。 實例30 2-[2- ( 3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4，5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸[(S) -1-(四氫-呋喃-2- 基）甲基]-醯胺

-45- 200817385 使用類似於實例1 e之方法，但以（S ) - ( + )-四氫 糠胺來取代见二甲基乙二胺，以產生標題化合物（20 毫克，0.038毫莫耳，55%)。 MS ( ESI) : m/z 511·9[Μ + Η]+。 實例3 1 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（5 -甲基-吡畊-2-基甲基 )-醯胺

使用類似於實例le之方法，但以2-(胺甲基）-5-甲 基吡阱取代見#-二甲基乙二胺，以產生標題化合物（24 毫克，0.045毫莫耳，65%)。 MS ( ESI) ： m/z 533.5[M + H]+。 實例3 2 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-甲磺醯胺基-乙基）-醯胺 -46- 200817385 &)[2-({2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙 醯胺基]-4,5，6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羰基卜胺基）-乙基] 胺基甲酸第三-丁酯：

使用類似於實例le之方法，但以N-Boc-乙二胺來取 代見7V-二甲基乙二胺，以產生爲白色固體之標題化合物（ 16毫克，0.028毫莫耳，40%)。 1〇2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基 ]-4,5，6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-甲磺醯胺基-乙基 )-醯胺

0=S HN S

將[2-({2-[2-(3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）- 乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羰基}-胺基）-乙基 -47- 200817385 ]胺基甲酸第三-丁酯溶解在DCM(1毫升）及TFA( 升）之溶液中，並在室溫中攪拌1小時，再在真空中 。將所產生之無色油再度溶解在DCM ( 1毫升）中， 三乙胺（7.70微升，0.055毫莫耳），再加入甲磺醯 2.20微升，0.028毫莫耳）。將所產生之混合物在室 攪拌一整夜。將樣本在真空中濃縮，藉由製備性 HPLC將所得之殘質純化，以產生爲白色固體之標題 物（4毫克，0.007毫莫耳，25%)。 MS ( ESI) ： m/z 548·3[Μ + Η]+。 實例33 2·[2-(3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯1 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-甲胺基-乙基）_ 1毫 濃縮 加入 氯（ 溫中 逆相 化合 基]- 胺

將2-[2-(3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）· 胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（25毫克，< 毫莫耳）溶解在DCM(1毫升）及DMF(1毫升）之 中。力□入〇- ( 7-氮雜苯並三唑-1-基）-見晃四甲 氟磷酸酯（27毫克，0.070毫莫耳），再加入#-(2- 乙醯 1.059 溶液 尿六 胺乙 -48- 200817385 基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（12毫克，0.070毫莫耳 )及见iV-二異丙基乙胺（12.2微升，0.070毫莫耳）。將 所產生之混合物在室溫中攪拌一整夜。在減低之壓力下去 除溶劑，再藉由製備性逆相HPLC將所得之殘質純化。將 所產生之殘質溶解在DCM(0.5毫升）及TFA(0.5毫升 )之溶液中，並在室溫中攪拌30分鐘，再在真空中濃縮 。藉由製備性逆相HPLC將所得之殘質純化，以產生爲 TFA鹽之標題化合物（15毫克，0.025毫莫耳，42%)。 MS ( ESI) ： m/z 4 84·7[Μ + Η]+。 實例3 4 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]_ 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（4-胺基-丁基）-醯胺

使用類似於實例33之方法，但以7V-BOC-l，4-二胺基 丁烷來取代7V- ( 2-胺乙基）甲基胺基甲酸第三-丁酯， 以產生爲TFA鹽之標題化合物（2毫克，〇·〇〇3毫莫耳， 5% ) 〇 MS ( ESI ) ： m/z 498.5 [M + H]+。 -49- 200817385 實例35 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（2-乙胺基-乙基）-醯胺

使用類似於實例33之方法，但以TV-Βο c-TV-乙基-乙二 胺· HC1來取代#- ( 2-胺乙基）-I甲基胺基甲酸第三-丁 酯，以產生爲TF A鹽之標題化合物（7毫克，0.011毫莫 耳，1 5 % )。 MS ( ESI) ： m/z 498·5[Μ + Η]+。 實例36 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（（R) -1-吡咯啶-3-基甲 基）-酸胺

-50- 200817385 基-1- 酸第 0.009 使用類似於實例33之方法，但以（S ) -3-胺甲 TV-Boc-吡咯啶來取代#- ( 2_胺乙基）甲基胺基甲 三-丁酯，以產生爲TFA鹽之標題化合物（5毫克， 毫莫耳，1 2 % )。 MS ( ESI) : m/z 5 1 0·3 [M + H]+。 實例3 7 基]- 2·[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸吖丁啶-3-基-醯胺

使用類似於實例33之方法，但以3-胺基-1-7V-B 丁啶來取代#- ( 2-胺乙基）-7V-甲基胺基甲酸第三-丁 以產生爲TFA鹽之標題化合物（1 1毫克，0.018毫莫 2 5%)。 MS ( ESI) ： m/z 482·4[Μ + Η]+。 實例3 8 2-[2-(3-三氟甲基·4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯 〇 c 口丫 ‘酯， :耳， 基]- -51 - 200817385 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（吖丁啶-3-基甲基）-醯 胺

使用類似於實例33之方法，但以3-胺甲基-1-tV-Boc-吖丁啶來取代#- ( 2-胺乙基）-TV-甲基胺基甲酸第三-丁酯 ，以產生爲TF A鹽之標題化合物（10毫克，0.016毫莫耳 ，2 3 % ) ° MS ( ESI) ·· m/z 496.6 [M + H]+。 實例39 2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]- 4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧酸（3-胺基-丙基）-醯胺

使用類似於實例33之方法，但以7V-B〇c-154-二胺基 丙烷來取代#-( 2-胺乙基甲基胺基甲酸第三-丁酯， -52- 200817385 以產生爲TFA鹽之標題化合物（6毫克，0.0012毫莫耳， 2 1%)。 MS ( ESI ) ： m/z 484·6[Μ + Η]+。 實例40 2-[2- ( 3·三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4，5,6,7·四氫苯並[&]噻吩-3-羧酸乙醯胺

將2-[2-(3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯 胺基]_4,5,6,7_四氫苯並[έ]噻吩-3-羧酸（20毫克，0.047 毫莫耳）溶解在DCM(800微升）及DMF(200微升）之 溶液中。加入由聚合物支撐之碳二醯亞胺（承載1.22毫 莫耳/克，53毫克，0.064毫莫耳），再加入乙胺（在THF 中之2.0M溶液，94.0微升，0.188毫莫耳）。將所產生之 混合物在Biotage SmithCreator微波爐中於120°C加熱15 分鐘。濾出樹脂並以 MeOH ( 2x50毫升）、EtOAc ( 2x20 毫升）及Me CN ( 2x20毫升）清洗之。將合倂之濾液在真 空中濃縮，藉由製備性逆相HPLC將所得之殘質純化，以 產生爲白色固體之標題化合物（1毫克，0.003毫莫耳， 6% )。 -53- 200817385 MS ( ESI ) : m/z 455·5[Μ + Η]+。 實例41 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸二甲醯胺

使用類似於實例40之方法，但以二甲胺（在THF中 之2.0 Μ溶液）來取代乙胺（在THF中之2·0 Μ溶液）， 以產生標題化合物（1毫克，0.003毫莫耳，6% )。 MS ( ESI) : m/z 455.3[M + H]+。 實例42 I ( 3-羥甲基- 4,5,6,7-四氫-苯並[b]噻吩·2-基）-2· ( 3·三 氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺 a) 7V- ( 4,5,6,7-四氫-苯並[6]噻吩-2-基）-2- ( 3-三氟甲 基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺

-54- 200817385 將2-[2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯 胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧酸（ 200毫克，0.47 毫莫耳）及銅粉（4 5毫克，0.7 0毫莫耳）懸浮在喹啉（4 毫升）中，並將所產生之混合物在 Biotage SmithCreator 微波爐中於200 °C加熱1〇分鐘。以水（5毫升）稀釋混合 物，以5M HC1酸化成pHl，並以二乙醚（3x50毫升）萃 取之。將合倂之有機液在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。 利用DCM作爲洗提液，藉由矽膠色層分析法將所得之殘 質純化，以產生爲暗白色固體之標題化合物（1 7〇毫克， 0.44 毫莫耳，95%)。 b) #- ( 3-甲醯基- 4,5,6,7-四氫-苯並[6]噻吩-2_基）-2- ( 3-三氟甲基- 4,5,6,7 -四氫吲唑-卜基）-乙醯胺

將憐釀氯（ 399微升，4.28笔;旲耳）一'滴滴地加入在 1，2-二氯乙烷（3毫升）中之DMF (332微升，4.28毫莫 耳）的攪拌溶液中。將在1,2-二氯乙烷（80毫升）中之 #- ( 4,5,6,7 -四氨-苯並[6]嚷吩-2 -基）-2- ( 3-二氣甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺（1.64克，4.28毫莫耳） 的懸浮液一邊攪拌一邊一部分一部分地加入其中，並將混 -55 * 200817385 合物在室溫中攪拌1 5分鐘。將所產生之黃色溶液回流加 熱20分鐘。冷卻至室溫後，將混合物加入醋酸鈉之溶液 (13.6克，166毫莫耳，在130毫升之水中）中，並將溶 液在5 0 °C加熱2 0分鐘。冷卻至室溫後，以D C Μ ( 1 0 0毫 升）稀釋溶液並將不同相分開。以DCM ( 100毫升）萃取 水層，並以飽合之碳酸氫鈉溶液（1 0 0毫升）清洗合倂之 有機層，再在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮，以產生爲黃 色固體之標題化合物（1.52克，3.70毫莫耳，86%)。 c) #-(3-羥甲基-4,5，6,7-四氫-苯並[6]噻吩-2-基）-2-( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺

將#-(3-甲醯基-4,5,6,7-四氫-苯並[6]噻吩-2-基）-2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）-乙醯胺（1.30克 ，3 · 1 6毫莫耳）一邊攬拌一邊一部分一部分地加入在乙醇 (300毫升）中之氫硼化鈉（359毫克，9.49毫莫耳）之 溶液中。將所產生之混合物在室溫攪拌4 0分鐘。將醋酸 一滴滴地加入其中，直到停止冒泡。將所產生之混合物在 真空中濃縮，以產生暗白色固體。將固體溶解在二乙醚（ 2 00毫升）中並以水（100毫升）清洗之。將有機層在硫 酸鈉上乾燥並在真空中濃縮，以產生爲黃色固體之標題化 -56- 200817385 合物（1.27克，3.08毫莫耳，97%)。 MS ( ESI) : m/z 414·4[Μ + Η]+。 實例43 2-(2-(3-(三氟甲基）-4,5-二氫吲唑-1-基）乙醯胺基- 4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡喃-3-羧醯胺 a) 2-胺基- 5,7-二氫- 噻吩並[2, 3-c]吡喃-3-羧醯胺

將四氫- Vif-吡喃-4-酮（1.77克，17.7毫莫耳）、氰 基乙醯胺（1.50克，17.7毫莫耳）及硫（560毫克，17.7 毫莫耳）在乙醇（6毫升）中攪拌。加入二乙胺（2毫升 ，19.4毫莫耳）並將反應物在室溫攪拌一整夜。形成沈澱 。加入水（10毫升）並濾出固體，先以水（10毫升）再 以庚烷（5 0毫升）清洗之，以產生淡紅色固體。將固體在 EtOAc/MeOH ( 75毫升）中攪拌，再過濾之，以產生暗白 色固體（1.64克，8.3毫莫耳，47%)。 MS ( ESI) : m/z 1 99 [M + H]+。 b) 2-(2-(3-(三氟甲基）-4,5-二氫吲唑-1-基）-乙醯胺 基- 4,5,6,7-四氫噻吩並吡喃_3_羧醯胺 -57- 200817385

將2 -胺基- 5,7 -二氫-4Η·噻吩並吡喃 (40毫克’ 0·20毫旲耳）及2-(3-(三氟甲基） 四氣D引D坐_1_基）醋酸（50毫克，〇.2〇毫莫耳 DCM/DMF(3毫升/50微升）中並力□入由聚合物 基二咪唑（330毫克，1.2毫莫耳/克，0·396毫莫 反應混合物在微波爐中於1 2 0 °C加熱1 〇分鐘。過 合物並以MeOH(10毫升）、EtOAc(10毫升） (1 〇毫升）清洗之。將濾液在真空中濃縮，以產 。藉由製備性逆相HPLC進行純化可產生爲白色 需產物（7.6毫克，0.018毫莫耳，9%)。 MS ( ESI) ： m/z 429[M + H]+。 實例4 4 2-(2-(3-(三氯甲基）-4,5,6,7-四氣-7/7-[1引口坐 醯胺基）噻吩-3-羧醯胺 a) 2-胺基噻吩-3-羧醯胺 _ 3 -羧酿胺 -4,5,6,7- )溶解在 支撐之羰 耳）。將 濾反應混 及 MeCN 生黃色膠 固體之所 1-基）乙

-58- 200817385 將在乙醇（30毫升）中之2,5·二羥基-1，4-二噻院（ 5.83克，38.3毫莫耳）、2-氰基乙醯胺（8.4克，99.1毫 莫耳）及三乙胺（10毫升，71.9毫莫耳）的溶液在7〇t： 加熱2小時，再靜置一整夜。將反應混合物在真空中減成 一半並以冰冷卻溶液以製造沈澱。濾出固體再以庚院（ 200毫升）清洗之，以產生棕色固體（7.12克，50.1毫莫 耳，5 1 〇/〇 )。 1 H NMR ( 400MHz，CD3OD) ： δ6.21 ( d，1H)， 6.93 ( d，lH )。 1〇2-(2-(3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）乙醯 胺基）噻吩-3-羧醯胺

將2-胺基噻吩-3-羧醯胺（23毫克，0.16毫莫耳）及 2-(3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）醋酸（ 40毫克，0.16毫莫耳）溶解在DC M/DMF ( 2毫升/50微升 )中並加入由聚合物支撐之羰基二咪唑（264毫克，1.2 毫莫耳/克，0.32毫莫耳）。將反應混合物在 Bio tag e S m i t h C r e a t o r微波爐中於1 2 0 °C加熱1 0分鐘。過濾反應混 -59- 200817385

合物並以MeOH(10毫升）、EtOAc(10毫升）及MeCN (1 〇毫升）清洗之。將濾液在真空中濃縮，以產生黃色膠 。藉由製備性逆相HP LC進行純化可產所需產物（1毫克 ，2 % )。 MS ( ESI ) : m/z 3 73 [M + H]+。 實例45 6 -甲基-2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-4,5,6,7 -四氫吲唑-1-基） 乙醯胺基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2, 3-c]吡啶-3-羧醯胺 a) 2 -胺基-6-甲基-4,5，6,7-四氫噻吩並[2, 3-c]卩比B定-3-殘醯 胺

將甲基-4-六氫吡啶酮（2.00克，17.7毫莫耳）、 氰基乙醯胺（1.50克，17.7毫莫耳）及硫（560毫克， 17.7毫莫耳）在乙醇（6毫升）中攪拌。加入二乙胺（2 毫升，19.4毫莫耳）並將反應物在室溫攪拌一整夜。形成 沈澱。加入水（1 〇毫升）並濾出固體，先以水（1 0毫升 )再以庚烷（5 0毫升）清洗之，以產生紅/橘色固體（8 5 0 毫克，4.03毫莫耳，23% )。 MS ( ESI ) ： m/z 212[M + H]+。 -60- 200817385 b) 6 -甲基-2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-4,5，6,7 -四氫吲唑-1-基）乙醯胺基-4,5，6,7-四氫噻吩並[2, 3-c]吡啶-3-羧醯胺

使用類似於實例43b之方法，但以 2-胺基-6-甲基- 4.5.6.7- 四氫噻吩並[2,3-叫吡啶-3-羧醯胺來取代2-胺基- 5.7- 二氫-4H-噻吩並[2,3_c]吡喃-3-羧醯胺，以產生爲TFA 鹽之標題化合物（11毫克，0.02毫莫耳，10%)。 MS ( ESI) ： m/z 442[M + H]+。 實例46 2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-4,5，6,7-四氫吲唑-1-基）乙醯胺 基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-cr]吡啶-3-羧醯胺 a ) 2-胺基-3-胺甲醯基·4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6 ( 77/ )-羧酸第三-丁酯

將4-合氧基六氫吡啶-1-羧酸第三-酯（9.95克，50毫 莫耳）、氰基乙醯胺（4.24克，50毫莫耳）及硫（1.6克 -61 - 200817385 ，50毫莫耳）在乙醇（20毫升）中攪拌。加入二乙胺（5 毫升，4 8毫莫耳）並將反應物在室溫攪拌一整夜。在溶液 中形成一種膠。加入水（5 0毫升）並濾出固體，以庚烷（ 150毫升）清洗之，以產生棕/黃色固體（12.0克，40毫 莫耳，8 1 % )。 MS ( ESI ) ： m/z 298 [M + H]+。 b) 3·胺甲醯基-2- ( 2- ( 3·(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫吲 唑-1-基）乙醯胺基-4,5-二氫噻吩並[2, 3-c]吡啶-6 ( 7//) -羧酸第三-丁酯

將2 -胺基-3-胺甲醯基-4,5 -二氫噻吩並[2, 3-c]吡啶-6 (7i/)-羧酸第三-丁酯（72毫克，0.24毫莫耳）及2-(3- (三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-i//-吲唑-1-基）醋酸（60毫克 ，0.24毫莫耳）溶解在DCM/DMF ( 3毫升/ 50微升）中 並加入由聚合物支撐之羰基二咪唑（396毫克，1.2毫莫 耳/克，0.475毫莫耳）。將反應混合物在微波爐中於120 °C加熱1 0分鐘。過濾反應混合物並以μ e Ο Η ( 1 0毫升） 、EtOAc ( 10毫升）及MeCN ( 10毫升）清洗之。將濾液 在真空中濃縮，以產生爲黃色膠之產物（67毫克，0.0127 -62- 200817385 毫莫耳，5 3 % )。 MS ( ESI) ： m/z5 2 8 [M + H]+。 c) 2- (2- (3-(三氟甲基）-4,5，6,7-四氫吲唑-1-基）乙醯 胺基-4,5,6,7 -四氫噻吩並[2, B定-3-殘醯胺

將3-胺甲醯基-2- (2-(3-(三氟甲基）-4,5，6,7-四 氫-7//_吲唑-1-基）乙醯胺基-4,5-二氫噻吩並[2,3-叫吡啶-6 (7//)-羧酸第三-丁酯溶解在TFA/DCM ( 2毫升/2毫升） 中並室溫中攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉 由製備性逆相HPLC純化，以產生爲白色固體之所需產物 的TFA鹽（12毫克，0.023毫莫耳，22%)。 MS ( ESI ) : m/z 428 [M + H]+。 實例47 4-5-二甲基-2- (2- (3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基）乙醯胺基）噻吩-3-羧醯胺 a) 2-胺基-4-5-二甲基噻吩-3-羧醯胺

-63- 200817385 將2 -丁酮（1.27克，17.6毫莫耳）、氰基乙醯胺（ 1.50克，17.6毫莫耳）及硫（560毫克，17.6毫莫耳）在 乙醇（6毫升）中攪拌。加入二乙胺（2毫升，19.4毫莫 耳）並將反應物在室溫攪拌一整夜。加入水（20毫升）， 將反應混合物萃取入醋酸（20毫升x3 )中，然後，以鹽水 清洗合倂之醋酸層，在硫酸鎂上乾燥，過濾後在真空中去 除溶劑，以產生爲黃色固體之產物（43 5毫克，2.56毫莫 耳，1 5 % )。 b) 4-5-二甲基-2-(2·(3·(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫吲 哩-1-基）乙醯胺基）噻吩-3_羧醯胺

使用類似於實例43b之方法，但以2-胺基-4，5-二甲基

莫耳，4 % )。 MS ( ESI ): m/z 40 1 [M + H]+。 實例48 -64 - 200817385 4 -乙基-5-甲基-2- (2- (3-(三氟甲基）-4,5，6,7 -四氫吲 唑-1-基）乙醯胺基）噻吩-3-羧醯胺 a) 2-胺基-4-乙基-5-二甲基噻吩-3-羧醯胺

將2-戊酮（1.52克，17.6毫莫耳）、氰基乙醯胺（ 1.50克，17.6毫莫耳）及硫（560毫克，17.6毫莫耳）在 乙醇（6毫升）中攪拌。加入二乙胺（2毫升，19.4毫莫 耳），並將反應物在室溫攪拌一整夜。加入水（20毫升） ，將沈澱物濾出並以庚烷（1 〇〇毫升）清洗之，以產生爲 乳狀固體之產物（1 5 0毫克，0.8 1毫莫耳，5 % )。 1 H NMR(400MHz，CDC13) · 5 1.17(t，3H)，2.18(s，3H)， 2.61(q，2H)，5.48(bs, 2H), 5.84(bs，2H)。 b) 4-乙基-5-甲基-2- (2- (3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 吲唑-1-基）乙醯胺基）噻吩-3-羧醯胺

使用類似於實例43b之方法，但以2-胺基-4-乙基-5- 65- 200817385 甲基噻吩-3-羧醯胺來取代 2-胺基-5,7-二氫噻吩並 [2，3-c]吡喃-3-羧醯胺，以產生標題化合物（7.8毫克， 〇 · 〇 1 9 毫莫耳，9 % )。 MS ( ESI) ： m/z 415[M + H]+。 實例49 2- (2- (3-(三氟甲基）-4,5，6,7-四氫吲唑-1-基）丙醯胺 基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3_羧醯胺 a) 2- (3-氯丙醯胺基）-4,5，6,7-四氫苯並[Z>]噻吩-3-羧醯 胺

將2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩-3-羧醯胺（ 25 0毫 克，1.28毫莫耳）及二乙胺（0.18毫升，1.28毫莫耳）在 DCM(5毫升）中攪拌。在氮氣下，將3-氯丙醯氯（162 毫克，1.28毫莫耳）一滴滴地加入其中。持續攪拌2小時 。加入2M HC1 ( 20毫升）並將反應混合物萃取入DCM ( 3x50毫升）中。以鹽水清洗合倂之DCM層，在硫酸鎂上 乾燥，過濾後在真空中去除溶劑，以產生爲黃色固體之所 需產物（290毫克，1.01毫莫耳，79%)。 1H NMR(400MHz，CDC13) ·· 5 1 · 8 6 (m，4 Η)，2 · 7 2 (m，4 Η)， 2.91(t，2Η)，3.86(t，2Η)，5.73(s，2Η)，12.1(s，1Η)。 -66- 200817385 b) 2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-4,5，6,7 -四氫吲唑-1-基）丙醯 胺基- 4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將 3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫吲唑（50毫克， 0.263毫莫耳）溶解在DMF ( 2毫升）中。加入NaH (在 油中之60 % [重量/重量]懸浮液，1 1毫克，0.2 75毫莫耳） ，再加入碘化鉀（2毫克，催化劑），並將反應混合物在 室溫攪拌30分鐘。然後，加入 2- ( 3-氯丙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（75毫克，0.262毫莫 耳）並將反應混合物在Biotage SmithCreator微波爐中於 120 °C加熱400秒。加入水再以EtO Ac ( 3x10毫升）萃取 之。以水（5x5毫升）、鹽水清洗EtO Ac層，在硫酸鎂上 乾燥，過濾後在真空下去除溶劑，以產生一種黃色膠。藉 由製備性逆相HP LC進行純化，以產生所需產物（22.7毫 克，0.052毫莫耳，20%)。 MS ( ESI) : m/z 441[M + H]+。 實例50 1-(2-(3-胺甲醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-2-基胺 基）-2-合氧基乙基）_3-(三氟甲基）吡唑-4-羧酸乙酯 -67- 200817385 a) 2-(2_溴乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯 胺

將2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩-3-羧醯胺（ 5 00毫 克，2.55毫莫耳）及三乙胺（0.35毫升，2.55毫莫耳）在 D CM ( 10毫升）中攪拌。在氮氣下，將溴乙醯溴一滴滴地 加入其中。持續攪拌3小時。加入2M HC1 ( 20毫升）並 將反應混合物萃取入DCM ( 3x50毫升）中。以鹽水清洗 合倂之DCM層，在硫酸鎂上乾燥，過濾後在真空中去除 溶劑，以產生爲乳狀固體之所需產物（760毫克，2.40毫 莫耳，9 4 % )。 1H NMR(400MHz，CDC13) : 5 1 · 8 6 (m , 4 Η), 2 · 7 2 (m, 4 Η)， 4.05(s，2H)，5.7(s，2H)，12.8(s，1H)。 b) 1- ( 2- ( 3-胺甲醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-2- 基胺基）-2 -合氧基乙基）_3-(二氣甲基）卩比哗-4-竣酸乙 酯

-68 200817385 將NaH (在油中之60% [重量/重量]懸浮液’ 10毫克 ，0.25毫莫耳）加入在DMF(2毫升）中之乙基_3_(三 氟甲基）吡唑-4-羧酸酯（25毫克，0.056毫莫耳）的溶液 中。將反應混合物在室溫攪拌60分鐘，再加入2- ( 2-溴 乙醯胺基）-4,5,6,7 -四氫苯並[δ]噻吩-3-羧醯胺。將反應 混合物在微波爐中於1 20 °C加熱1 〇分鐘。加入水（5毫升 )再以 EtOAc ( 3x 1 0毫升）萃取反應混合物。以水（5x5 毫升）、鹽水（5毫升）清洗合倂之EtOAc層，在硫酸鎂 上乾燥，過濾後在減低之壓力下去除溶劑，以產生爲黃色 固體之粗反應混合物（44毫克，0.01毫莫耳）。藉由製 備性逆相HPLC進行純化，以產生所需產物（1 〇毫克， 0.024 毫莫耳，19%)。 MS ( ESI) : m/z 444[M + H]+。 實例51 2- ( 2- ( 4-(胺甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯胺 基）-4,5,6,7-四氫苯並[δ]噻吩-3_羧醯胺 a) 2- (2- (4-氰基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯胺基 )-4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧醯胺

-69- 200817385 將NaH (在油中之60%[重量/重量]懸浮液，1 30 ，3.25毫莫耳）加入在DMF(10毫升）中之3-(三壽 基）-4-氰基吡唑（520毫克，3.23毫莫耳）的溶液中。 反應混合物在室溫攪拌1小時，再加入2- ( 2-溴乙醯胺 )-4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧醯胺（1.023克，3.23 莫耳）。將反應混合物在65 °C加熱4小時再冷卻至室溫 加入水（20毫升）再以EtOAc ( 3x20毫升）萃取反應 合物。以水（5x20毫升）、鹽水（20毫升）清洗合倂 EtO Ac層，在硫酸鎂上乾燥，過濾後在減低之壓力下去 溶劑，以產生爲乳狀固體之粗反應混合物。藉由閃蒸色 分析法（洗提液 1 : 1 EtOAc :庚烷）進行純化，以產 所需產物（626毫克，1.58毫莫耳，49%)。 MS ( ESI) ·· m/z 3 98 [M + H]+。 b ) 2- ( 2- ( 4-(胺甲基）-3-(三氟甲基）吡唑·1·基） 醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 克 甲 將 基 毫 〇 混 之 除 層 生 乙

將2- ( 2- ( 4-氰基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙 胺基）-4,5,6,7 -四氫苯並[ό]噻吩-3-竣醯胺（ 270毫克， 毫莫耳）溶解在甲醇（10毫升）中。加入催化量

CoC12.6H20。將氫硼化鈉（51毫克，13.7毫莫耳）一 -70- 醯 68 之 部 200817385 分一部分地加入其中。將反應混合物攪拌一整夜。加入水 (20毫升）再以EtOAc ( 3x20毫升）萃取反應混合物。 以鹽水（20毫升）清洗合倂之EtOAc層，在硫酸鎂上乾 燥，過濾後在減低之壓力下去除溶劑，以產生爲乳狀固體 之粗反應混合物（120毫克）。經由純化20毫克之粗產物 而得分析上純的樣本。藉由製備性逆相HPLC來產生爲 TFA鹽之所需產物（2.5毫克，0.049毫莫耳，1%)。 MS ( ESI ) ： m/z 402 [M + H]+。 實例5 2 2-(2-(4-((異丙胺基）甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將2- ( 2- ( 4-(胺甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1·基 )乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（25毫 克，0.062毫莫耳）溶解在DCM(1毫升）中。加入丙酮 (4毫克，0.068毫莫耳），再加入三乙醯氧基氫硼化物 (53毫克，0.25毫莫耳）。將反應混合物攪拌一整夜， 在真空中濃縮，加入DMF (1毫升），濾除固體，並藉由 製備性逆相HPLC來產生爲TFA鹽之所需產物（2.8毫克 -71 - 200817385 ，0.006 毫莫耳，10%)。 MS ( ESI) ·· m/z 444[M + H]+。 實例5 3 2-(2-(4-((環己胺基）甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

使用類似於實例5 2之方法，但以環己酮來取代丙酮 ，以產生標題化合物之TFA鹽（4.1毫克，0.00 8毫莫耳 ，1 4 % )。 MS ( ESI ) : m/z 44 1 [M + H]+。 實例5 4 2- ( 2- ( 4-(二甲胺基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯 胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 a) ( 3-(三氟甲基付-吡哇-4-基）甲醇

-72- 200817385 將3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（5.00克， 24毫莫耳）溶解在乾THF ( 50毫升）中。將LiA1H4 ( 912 毫克，2 4 · 4毫莫耳）小心地一部分一部分加入其中。將反 應混合物在室溫攪拌3小時。將甲醇（5 〇毫升）一滴滴地 加入其中並持續攪拌3 0分鐘，再在真空中濃縮，以產生 暗白色固體。加入EtOAc ( 50毫升）並將固體持續攪拌 3 0分鐘，再過濾。將濾液在真空中濃縮並重複此步驟4次 ，再將濾液合倂並藉閃蒸管柱色層分析法（矽膠；洗提液 EtO Ac :庚院，4 : 1 )進行純化，以產生所需產物（2.1克 ，1 2 · 6 毫莫耳，5 3 % )。 1H NMR(400MHz，CD30D) : ά 4.65(s，2H)，7.63(s，1H)。 b ) 3-(三氟甲基）-7//-吡唑-4-醛

將（3_ (三氟甲基）吡唑-4-基）甲醇（600毫克 ，3.61毫莫耳）溶解在MeCN(5毫升）中。加入Μη02( 7 8 5毫克，9.0 3毫莫耳）。將反應混合物在微波爐中於 1 20 °C加熱5分鐘。將反應混合物通過矽藻土過濾，以 MeCN ( 30毫升）清洗之，在真空中濃縮後，再藉由閃蒸 管柱色層分析法（矽膠；洗提液 EtOAc :庚烷，1 : 1 ) 進行純化，以產生所需產物（2 0 0毫克，1 · 2 2毫莫耳， 3 4%)。 -73- 200817385 1H NMR(400MHz，CD3OD) : 5 8.44(s，1H)，9.95(s，1H)。 c) 2- (2- (4 -甲醯基·3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯胺 基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將3-(三氟甲基）吡唑-4 -醛（200毫克，1.22毫莫耳 )溶解在DMF ( 1 0毫升）中。將NaH (在油中之60% [重 量/重量]懸浮液，50晕克，1.25毫莫耳）一^部分一部分地 加入其中，並將反應混合物在RT攪拌30分鐘。加入2-(2-溴乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（ 3 8 6毫克，1.22毫莫耳），並將反應混合物在65 °C加熱2 小時再冷卻至室溫。加入水（10毫升）再以EtOAc ( 3x10 毫升）萃取反應混合物。以水（5 x 1 0毫升）、鹽水（10 毫升）清洗合倂之EtO Ac層，在硫酸鎂上乾燥，過濾後在 減低之壓力下去除溶劑，以產生所需產物（470毫克， 1 · 1 7 8 毫莫耳，9 6 % )。 MS ( ESI) : m/z 401[M + H]+。 d ) 2- ( 2- ( 4-(二甲胺基）甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 -74- 200817385

將3_(三氟甲基）吡唑_4_醛（2〇毫克，〇·〇5毫奠耳 )溶解在DC Μ (2毫升）中。加入二甲胺（10微升，過襲 )，再加入三乙醯氧基氫硼化鈉（42毫克，〇·2毫莫耳） ，然後加入催化之醋酸。將反應混合物攪拌一整夜，在胃 空中濃縮，並加入DMF ( 1毫升）。將樣本藉由製備性逆 相HPLC進行純化來產生爲TFA鹽之所需產物（6.5毫克 ，0.012 毫莫耳，24%)。 MS ( ESI) · m/z 43 0 [M + H]+。 實例

2-(2-(4-(環丙胺基）甲基）-3-(三氟甲基） )乙醢胺基）5，6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3 -殘醯胺

使用類似於實例5 4 d之方法，但以環丙胺來取〜 I、甲 胺以產生爲TFA鹽之標題化合物（3.0毫克，〇〇〇5毫莫 耳，1 1 % )。 -75- 200817385 MS ( ESI ) ： m/z 442[M + H]+。 實例5 6 2-(2-(4-(二乙胺基）甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基 )乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[έ]噻吩-3-羧醯胺

使用類似於實例5 4d之方法，但以二乙胺來取代二甲 胺，以產生爲TF A鹽之標題化合物（8.9毫克，0.016毫 莫耳，3 1 % )。 MS ( ESI) ： m/z 54 8 [M + H]+。 實例5 7 2-(2-(4-(乙胺基）甲基）-3-(三氟甲基）吡唑-1-基） 乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

使用類似於實例54d之方法，但以乙胺（在THF中之 -76- 200817385 2.0 Μ溶液）來取代二甲胺，以產生爲TFA鹽之標題化合 物（11.8毫克，0.022毫莫耳，43%)。 MS ( ESI ) ： m/z 43 0 [M + H]+。 實例58 2-(2-(4-( ( 3-羥丙胺基）甲基）-3-(三氟甲基）吡唑- 1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

以類似於實例54d之方法，但使用丙醇胺來取代二甲 胺，以產生爲TFA鹽之標題化合物（2.9毫克，0.005毫 莫耳，1 0 % )。 MS ( ESI ) ： m/z 460[M + H]+。 實例5 9 2-(2-(4-( (2 -甲氧基乙胺基）甲基）-3-(二氯甲基） 吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧醯 胺

-77- 200817385 使用類似於實例54d之方法，但以2-甲氧基乙胺來取 代二甲胺，以產生爲TF A鹽之標題化合物（8.8毫克， 0.0 1 5 毫莫耳，3 1 % )。 MS ( ESI) : m/z 460 [M + H]+。 實例60 2-[2- ( 4-吖丁啶-1-基甲基-3·三氟甲基-吡唑-1-基）-乙醯 胺基）-4,5,6,7·四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

使用類似於實例54d之方法，但以鹽酸吖丁啶來取代 二甲胺，以產生爲TFA鹽之標題化合物。利用SCX離子 交換色層分析法將此樣本游離鹼化，以產生所需產物（ 〇 · 5毫克，1微莫耳，2 · 3 % )。 MS ( ESI) ： m/z 442 [M + H]+。 實例61 2-[2- ( 4-甲胺基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基）-乙醯胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 -78- 200817385

使用類似於實例54d之方法，但以甲胺來取代二甲胺 ，以產生爲TFA鹽之標題化合物。利用SCX離子交換色 層分析法將此樣本游離鹼化，以產生所需產物（2 · 8毫克 ，6 · 7 微莫耳，2 · 3 % )。 MS ( ESI) : m/z 416[M + H]+。 實例62 2- (2- (4 -經甲基）-3-(二截甲基）卩比Π坐-i-基）乙酿胺基 )-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將2- (2- (4-甲醯基- 3-(三氟甲基）-吡唑-1-基）乙 醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（50毫克， 0.125毫莫耳）溶解在THF ( 3毫升）中。加入氫硼化鈉 (10毫克，0.264毫莫耳），並將反應混合物在氮氣下攪 拌3 0分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，溶解在DMF ( 1 毫升）中，過濾後藉由製備性逆相HP LC進行純化來產生 爲白色固體之所需產物（12毫克，0.03毫莫耳，24%)。 -79- 200817385 MS ( ESI ) ： m/z 403 [M + H]+。 實例6 3 2-{ 2-[4- ( 2-羥基·乙基）-3-三氟甲基吡唑-1-基]-乙醯胺基 }-4,5,6,7-四氫苯並[έ]噻吩-3-羧醯胺

將碳酸鉀（16毫克，0.12毫莫耳）加入在DMF ( 0.5 毫升）中之2-(3-三氟甲基吡唑-4-基）-乙醇（18毫升， 〇·1毫莫耳）的溶液中。將反應混合物在60 °C攪拌25分 鐘，再加入2- (2-溴乙醯胺基）-4,5，6,7-四氫苯並[6]噻 吩-3-羧醯胺（32毫克，0.1毫莫耳）。將反應混合物在 6 〇 t：加熱4小時’再將其冷卻至室溫。以M e 0 H ( 0 · 5毫 升）稀釋全部物質，過濾後藉由製備性逆相HPLC進行純 化來產生爲白色固體之所需產物（17毫克，0·04毫莫耳 ，4 1 % )。 MS ( ESI) ·· m/z 4 1 7[M + H]+。 實例6 4 2-[2-(5 -羥甲基-3 -三氟甲基吡唑-1-基）-乙醯胺基卜 4,5,6,7 -四氨苯並[6]嚷吩-3-竣釀胺 a) (5-三氟甲基-2//-吡唑-3-基）甲醇 -80- 200817385

將3-(三氟甲基吡唑-5-羰醯氯（500毫克，2.52毫莫 耳）溶解在THF ( 10毫升）中。將反應混合物置於氮氣下 並將LiAlH4( 191毫克，5.03毫莫耳）一部分一部分加入 其中。將反應混合物在室溫攪拌2天，再加入甲醇（1 〇毫 )。將反應混合物在真空中濃縮，以產生灰色固體。加入 EtOAc ( 20毫升）並將粗反應混合物在室溫中攪拌3〇分 鐘。將所產生之固體濾除，並將濾液在真空中濃縮，以產 生粗產物，此可直接用於下一步驟中不需進一步純化。 b) 2-[2-(5-羥甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基）-乙醯胺基]· 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

使用類似於實例63之方法，但以（5-三氟甲基-2//-吡唑-3 -基）-甲醇來取代2 - ( 3 -三氟甲基-7 //-吡唑-4 -基）- 乙醇，以產生標題化合物（2毫克，0 · 0 0 5毫莫耳，5 % ) 〇 MS ( ESI) : m/z 403 [M + H]+。 -81 - 200817385 實例6 5 四氫苯並 2- ( 2- ( 3-氰基吲唑-1-基]乙醯胺基）_4,5，6,7_ [6]噻吩-3-羧醯胺

將碳酸鉀加入在DMF ( 5 0 0微升）中之 (1 1毫克，〇. 〇 7 7毫莫耳）的溶液中，將全部反 在室溫攪拌30分鐘，再加入2- ( 2-溴乙醯胺基） 四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（24毫克’ 0.077毫 將反應混合物在6 0 °C加熱1 · 5小時再冷卻至室溫 以水（5毫升）稀釋之。以二乙醚（1〇毫升）、 10毫升）及DCM(10毫升）萃取有機層’合倂 液濃縮至乾燥。將殘質溶解在DMSO ( 1毫升） 製備性逆相HPLC進行純化來產生爲白色固體之 物（4毫克，0.01毫莫耳，14% )。 MS ( ESI ) ： m/z 3 8 0 [M + H]+。 實例66 2-(2-(4-(乙氧甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基 基）-4,5,6,7-四氫苯並[δ]噻吩-3-羧醯胺 口引唑-3-腈 應混合物 -4,5,6,7- 莫耳）。 ，然後， EtOAc ( 後將懸浮 中再藉由 標題化合 )乙醯胺

-82- 200817385 在氮氣下，將NaH(7毫克，0_29毫莫耳）加入在 DMF(2毫升）中之2-(2-(4-(羥甲基）-3-(三氟甲基 )D比Π坐-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-殘 醯胺（20毫克，0.05毫莫耳）的溶液中。將反應混合物 在室溫攪拌3 0分鐘，再加入碘乙烷。將反應混合物在65 °C加熱3小時，再置於室溫中一整夜。加入水（2毫升） 再以EtOAc ( 3x5毫升）萃取反應混合物。以水（3xl0毫 升）、鹽水（10毫升）清洗合倂之EtOAc層，並在真空 中去除溶劑。藉由製備性逆相HPLC進行純化，以產生爲 透明膠之所需產物（6.7毫克，0.016毫莫耳，31%)。 1H NMR(400MHz? CD3〇D) ： δ 1 .20(t? 3H)? 1 .83(m? 4H)? 2.67(m，2H)，2.72(m，2H)，3.54(q，2H)，4.51(s，2H)， 5.18(s，2H)，7.88(s，1H)。 實例67 2-(2-(4-(1-羥乙基）-3-(三氟甲基）-1H -吡唑-1-基） 乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩_3-羧醯胺

在氬氣下，將在二乙醚中之3M甲基溴化鎂（1.249 -83- 200817385 毫升，3.75毫莫耳）一滴滴地加入-50 °C，在THF ( 1 〇毫 升）中之2-(2-(4-甲醯基- 3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3_羧醯胺（1.6 克，4 · 0 0毫莫耳）的溶液中。將反應混合物在-5 0 °C攪拌 1.5小時。以飽和NH4C1水溶液將反應物驟冷，再將反應 物分佈在E10 A c /水（X 2 )之間，並以E10 A c ( X 1 )及鹽水 (X 1 )清洗之。將有機層在硫酸鎂上乾燥，再在真空中去 除溶劑。藉由矽膠閃蒸色層分析法（1 : 2庚烷/EtOAc ) 進行純化，並在真空中去除溶劑，以產生爲黃色固體之標 題化合物（0.8克，1.921毫莫耳，48%)。 MS ( ESI) : m/z 417.6[M + H]+。 實例68 2-(2-(4-乙醯基- 3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）乙醯胺 基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將在D C Μ溶液中之1 5重量％德斯-馬汀過碘烷（9 · 5 1 克，6.99毫升，3.36毫莫耳）加入在D CM (17毫升）中 之2- ( 2- ( 4- ( 1-羥乙基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基） 乙醯胺基）-4,5，6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（1.4克， 3 ·3 6毫莫耳）的溶液中。以氬氣覆蓋反應物，並在室溫中 -84- 200817385 攪拌6小時。將硫代硫酸鈉五水合物（5.8 4克，2 3 . 5 3毫 莫耳）溶解在水（2 0毫升）中並與飽和碳酸氫鈉水溶液（ 4 0毫升）混合，再將其加入反應混合物中。將反應物攪拌 40分鐘，再加入二乙醚。將水溶液分離出並以二乙醚（χ3 )萃取之。將有機層合倂，以水（X 2 )及鹽水（X 1 )清洗 之，再在硫酸鎂上乾燥。在真空中去除溶劑，以產生爲暗 白色固體之標題化合物（1.2克，2.90毫莫耳，86%)。 MS (ESI) : m/z 415·1[Μ + Η]+。 實例69 2-(2-(4-(1-(甲胺基）乙基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3_羧醯胺

將在THF中之2Μ甲胺（0.724毫升，1.448毫莫耳） 加入甲醇（1 . 5毫升）中。將醋酸加入混合物中以將PH値 調整至4-5。加入2-(2-(4-乙醯基-3-(三氟甲基）-1H-D比唑-1-基）乙醯胺基）_4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩羧醯 胺（50毫克，0.121毫莫耳）及氰基氫硼化鈉（7.58毫克 ，0.1 2 1毫莫耳），再藉由微波放射將反應物在1⑽°C加 熱3 0分鐘。以水將反應混合物驟冷再藉由製備性逆相 -85- 200817385 HPLC進行純化。以醋酸將產物分液酸化至pH3，再將其 施放在强陽離子交換筒匣（500毫克）上。以DCM/MeOH (1 : 1 )清洗筒匣，再以在甲醇中之2M NH3洗提產物。 在真空中去除溶劑，以產生標題化合物（7.1毫克’ 0.017 毫莫耳，14% )。 MS ( ESI) : m/z 430·1[Μ + Η]+。 實例70 2-(2-(4-(1-(2-羥乙胺基）乙基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3_羧 醯胺

將AcOH加入在甲醇（1.5毫升）中之2-胺基乙醇（ 1 0 3毫克，1 . 6 8 9毫莫耳）的溶液中，直到PH達到5。加 入2-(2-(4-乙醯基-3-(三氟甲基）-11吡唑-1-基）乙 醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[刈噻吩-3-羧醯胺（50毫克， 0.121毫莫耳），再加入氰基氫硼化鈉（7.6毫克，0.121 毫莫耳）。藉由微波放射作用將反應物在1〇〇 °C加熱20分 鐘。過濾反應混合物後再藉由製備性逆相HPLC進行純化 。將產物分液酸化至P H 4 ’再將其施放在强陽離子交換筒 -86 - 200817385 匣（5 00毫克）上。以DCM/MeOH ( 1 :)清洗筒匣，再 以在甲醇中之2M NH3洗提產物。在真空中去除溶劑，以 產生標題化合物（8 · 3毫克，0 · 0 1 8毫莫耳，丨5 % )。 MS ( ESI) · m/z 4 6 0.5 [M + H] + 〇 實例71 2- (2- (4-(1-(2 -氟乙胺基）乙基）-3-(三氟甲基）_ 1H -卩比嗤-1-基）乙酸胺基）_4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-殘 醯胺

將Ac OH加入在甲醇（1.5毫升）中之2-氟乙胺（1〇7 毫克，1 · 6 8 9毫莫耳）的溶液中，直到p Η達到5。加入2 -(2- (4 -乙醯基- 3-(三氟甲基）-1Η -吡唑-ΐ_基）乙醯胺基 )_4,5，6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（50毫克，0.121毫 莫耳），再加入氰基氫硼化鈉（7.58毫克，0.121毫莫耳 )。藉由微波放射作用將反應物在1 0 加熱2 0分鐘。過 濾反應混合物後再藉由製備性逆相HPLC進行純化。將產 物分液酸化至PH4，再將其施放在强陽離子交換筒匣（ 500毫克）上。以DCM/MeOH (1:1)清洗筒匣，再以在 甲醇中之2 Μ N Η 3洗提產物。在真空中去除溶劑，以產生 -87- 200817385 標題化合物（2.9毫克，0.006毫莫耳，5% )。 MS ( ESI ) : m/z 462·5[Μ + Η]+。 實例72 2-[2- ( 3-第三-丁基-4-二甲胺基甲基吡唑-1-基）-乙醯胺 基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 a)頻哪酮縮胺脲（Pinacolone semicarbazone)

將頻哪酮（10克，99.8毫莫耳）加入在水（60毫升 )中之鹽酸縮胺脲（1 1 · 1 3克，99 · 8毫莫耳）及醋酸鈉（ 16.4克，199毫莫耳）的溶液中。將混合物在周圍溫度下 攪拌1 7小時。濾出白色沈澱物並以水及二乙醚清洗之。 將固體在50°C真空下乾燥，以產生所需產物（1 1 .09克， 70.5 毫莫耳，71%)。 MS ( ESI) : m/z 158·1[Μ + Η]+。 b ) 3-第三-丁基-li/-吡唑-4-醛

-88- 200817385 在<5°C下，將磷醯氯（18·2毫升，195毫 分一部分地加入DMF (30毫升，387毫莫耳） 時內加入頻哪酮縮胺脲（15.4克，97.6毫莫耳 維持在<5 °C。因反應混合物變得很濃稠，因此 外量之DMF ( 10毫升）。將混合物在6(TC加 ，再冷卻之並倒入冰中。利用在水（1 3 0毫升 化鈉（4 0克，1莫耳）中和反應物，再在6 0 °C 。將混合物在冰浴中冷卻並酸化成P Η 6，再萃 。將EtOAc在硫酸鎂上乾燥，並在矽膠上濃縮 液EtOAc/庚烷，藉由閃蒸色層分析法將粗產 。在二乙醚中碾製可產生白色固體（1·〇2克’ ，6 % )。 1 H NMR(400MHz，CDC13) : 5 1.48(s，9H)， 5 5 10.06(s，1H)， 5 l〇.25(b，1H) 0 c) 2-[2- ( 3-第三-丁基-4-甲醯基-吡卩坐-1·基） 4,5,6,7-四氫苯並[Z>]噻吩-3-羧醯胺 莫耳）一部 中。在1小 )且將溫度 ，再加入額 熱3 · 5小時 )中之氫氧 加熱5分鐘 取入E10 A c 。利用洗提 物進行純化 6.1毫莫耳 8.07(s，1H)， -乙醯胺基]-

d)將第三-丁基-1//-吡唑-4·醛（32·2毫克 ，0.1 9毫莫 -89- 200817385 耳）和碳酸鉀（40毫克，1·5莫耳當量）與DMF (0.5毫 升）混合並在周圍溫度下攪拌10分鐘。加入2- ( 2-溴乙 醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（61毫克， 0.19毫莫耳）並將混合物在60 °C加熱2小時。加入水並 以EtOAc萃取粗產物。使洗提液二乙醚/DCM，藉由閃蒸 色層分析法進行純化，以產生黃色固體（5 8毫克，〇. 1 5 毫莫耳，7 8 % )。 MS ( ESI) : m/z 3 8 9·4[Μ + Η]+。 e) 2-[2-(3·第三-丁基-4-二甲胺基甲基吡唑-1-基）-乙醯 胺基]-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3_羧醯胺

將2-[2-(3-第三-丁基-4-二甲胺基甲基吡唑-1-基）-乙醯胺基]_4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（50毫克， 0.13毫莫耳）和鹽酸二乙胺（20毫克，〇·23莫耳）與 DMF ( 0.3毫升）和醋酸（0.3毫升）混合。加入三乙醯氧 基氫硼化鈉（7 0毫克，0.3 3毫莫耳）並將混合物攪拌1 小時。以甲醇和水將反應物驟冷並直接藉由製備性逆相 HPLC進行純化。將清潔產物通過SCX筒匣並在氮氣下將 -90- 200817385 揮發物吹走（2.1毫克，5微莫耳，4%)。 MS ( ESI ) : m/z 418[M + H]+。 實例73 2- ( 2- ( 3-第三-丁基-4- ( ( 2-羥乙胺基）甲基）-1H-吡 唑-1-基）-乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將乙醇胺（189毫克，0.186毫升，3.09毫莫耳）加 入在DMF(3毫升）中之2-(2-(3-第三-丁基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基）-乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（120毫克，0.309毫莫耳）與醋酸（0.5毫升，8.7 莫耳）的溶液中並攪拌1小時。加入三乙醯氧基氫硼化鈉 (65 5毫克，3.09毫莫耳）並將混合物在周圍溫度下攪拌 17小時。加入水（500微升）並將混合物攪拌30分鐘。 過濾混合物並藉由製備性逆相HP LC進行純化。將清潔分 液通過SCX筒匣，並以在甲醇中之2M NH3洗提游離鹼。 在氮氣下將揮發物吹走，以產生標題化合物（54.8毫克， 〇 . 1 2 6 毫莫耳，4 1 % )。 MS ( ESI ) : m/z 434·5[Μ + Η]+。 -91 - 200817385 實例74 2-(2-(3-第三-丁基-4-((乙胺基）甲基）-111-[]比11坐-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將乙胺（175毫克，0.205毫升，3·89毫莫耳）加入 在DMF(2.5毫升）中之2-(2-(3-第三-丁基-4-甲醯基-111-卩比[1坐-1-基）乙醸胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧 醯胺（151毫克，0.389毫莫耳）與醋酸（0.5毫升）的溶 液中。加三乙醯氧基氫硼化鈉（824毫克，3.89毫莫耳） 入並將混合物攪拌1 7小時。加入水（3 0 0微升）並將反應 物攪拌3 0分鐘。過濾反應物並藉由製備性逆相HPLC進 行純化。將清潔分液通過SCX筒匣，並以在甲醇中之2M NH3洗提產物。將揮發物吹走，以產生2- ( 2- ( 3 _第三-丁 基-4-((乙胺基）甲基）-1H-吡唑-卜基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（13毫克，〇·〇31毫莫 耳，8 % )。 MS ( ESI) : m/z 418.5[M + H]+。 實例75 2-[2- ( 3-第三-丁基-4-羥甲基吡唑-卜基）-乙醯胺基）- -92- 200817385 4，5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將氫硼化鈉（5 0毫克，1 .3毫莫耳）力[ 毫升）中之2-[2-(3-第三-丁基-4-甲醯吡哩 胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 0.25毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌 時。加入水（500微升）並以EtOAc萃取產 有機層在硫酸鎂上乾燥並在減低之壓力下濃 液EtOAc/庚垸，藉由閃蒸色層分析將粗產 離出之固體藉由製備性逆相HPLC進一步純 筒匣。以氮氣將揮發物吹走可產生白色固體 0.6 1微莫耳，2 % )。 MS ( ESI) ·· m/z 391[M + H]+。 實例76 N-甲基-2-(2-(4-((甲胺基）甲基）-3-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯立 醯胺 a) 2-胺基-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩- 1入在 THF ( 2 卜-1-基）-乙醯 (1〇〇毫克， 此混合物1小 物。將合倂之 縮。利用洗提 物純化。將分 化並通過S C X (2.4毫克， (三氟甲基）-& μ]噻吩-3-羧 3-羧醯胺 -93- 200817385

將環乙酮（3.7克，37.7毫莫耳）、2-氰基-N-甲基乙 醯胺（3.70克，37.7毫莫耳）和硫（1.21克，37.7毫莫 耳）在乙醇（15毫升）中攪拌。加入二乙胺（5.60毫升 ，5 4 · 1毫莫耳）並將反應混合物在2 〇 °c攪拌5天。將粗 物質直先預先吸收在矽膠上。藉由閃蒸色層分析法（洗提 液 0-100% EtOAc :庚烷）進行純化，以產生爲黃色固體 之所需產物（1.51克，7.18毫莫耳，19%)。 1H NMR(400MHz，CDC13) : 6 1 · 6 0 (m，4 Η)，2.4 5 (m，2 Η)， 2.57(m，2H)，2.69(d，3H)，6.62(s，2H)，6.69(s，1H)。 b) 2-(2-溴乙醯胺基）-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

以類似於實例50a之方法，但使用胺基-N_甲基_ 4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺來取代2_胺基-4,5,6,7-四氫苯並[δ]噻吩-3-羧醯胺，以產生爲黃色固體之標題化 合物（0.67克，2.02毫莫耳，71%)。 -94- 200817385 MS ( ESI ) ： m/z 3 3 3 [M + H]+。 c) 2- (2-(4 -甲醯基- 3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）乙 醯胺基）-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[Z>]噻吩-3-羧醯胺

將3-(三氟甲基）吡唑-4醛（3 3 2毫克，2.02毫莫耳 )溶解在THF (10毫升）中。加入第三-丁氧化鉀（454 毫克，4.05毫莫耳），再加入2-(2-溴乙醯胺基）-N-甲 基- 4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（ 670毫克，2.02毫 莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌一整夜。加入NH4C1( 10毫升）水溶液並以DCM ( 3x10毫升）萃取反應混合物 。以碳酸氫鈉溶液（5x10毫升）清洗合倂之DCM層。利 用疏水性濾紙將水層分開並在真空中去除溶劑，以產生爲 棕色泡沬固體之所需產物（〇 · 7 3克，1 · 7 6毫莫耳，8 7 % ) 〇 MS ( ESI ) : m/z 4 1 5 [M + H]+。 d)N-甲基- 2-(2-(4-((甲胺基）甲基）-3-(三氟甲基 )-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 -95- 200817385

將 2- (2- (4 -甲醯基- 3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基 )乙醯胺基）-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 (338毫克，0.816毫莫耳）溶解在NMP ( 10毫升）中並 加入鹽酸甲胺（275毫克，4.08毫莫耳），再加入冰醋酸 (0 · 5毫升）。將所產生之混合物在室溫攪拌5分鐘，再 將三乙醯氧基氫硼化鈉（691毫克，3.26毫莫耳）一部分 一部分地加入其中。將反應混合物在室溫攪拌一整夜。以 水將反應物驟冷，再以DCM ( 1 0毫升）及飽和碳酸氫鈉 溶液（10毫升）稀釋之。將不同相分開並以 DCM ( 2x10 毫升）萃取水層。將合倂之有機層濃縮成棕色油，再將其 塡至SCX管柱上，先以甲醇，再以在甲醇中之2N NH3洗 提之。藉TLC (DCM，10%甲醇）監控分液並合倂之，以 產生棕色殘質（1 60毫克）。藉由閃蒸色層分析法（洗提 液 5 -1 0 - 2 0 % 甲醇：D C Μ )進行純化，以產生爲黃色/棕 色油之所需產物，其在靜置時會固化（1〇6毫克，〇·25毫 莫耳，3 0 % )。 MS ( ESI) ： m/z 430[M + H]+。 實例77 -96- 200817385 2- (2-(4-( (2-羥乙胺基）甲基）-3-(三氟甲基、 吡唑-1-基）乙醯胺基）-N-甲基·4,5,6,7-四氫苯逝略 J嚷吩 3- 羧醯胺 η «

Η 以類似於實例76d之方法，但使用乙醇胺來取# & 乂代_酸 甲胺，以產生標題化合物（3毫克，0.007毫莫耳， MS ( ESI) : m/z 460 [M + H]+。 實例78 2- ( 2- ( 3-第三-丁基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基 )-N-甲基_4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將3-第三-丁基-1H-吡唑·4·醛（15〇毫克，0.986毫莫 耳）、2- (2 -溴乙醯胺基）-Ν -甲基-4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻 吩-3-羧醯胺（490毫克’ 1.478毫莫耳）及碳酸鉀（545 -97- 200817385 毫克，3·94毫莫耳）與DMF(5毫升）混合並在60°C加熱 3小時。將反應物分佈在水及EtOAc中。將有機層合倂並 藉由色層分析（0-60% EtOAc/庚烷）進行純化’以產生爲 白色固體之標題化合物 （3 60毫克，0.894毫莫耳，91% )0 MS ( ESI) : m/z 403.6[M + H]+。 實例79 2-(2-(3-第三-丁基-4-((甲胺基）甲基）-11^-吡唑-1-基）乙醯胺基）-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[M噻吩-3-羧醯 胺

將甲胺（45.0毫克，50微升，1.449毫莫耳）加入在 DMF(1毫升）中之2-(2-(3-第三-丁基-4-甲醯基-1H-吡 唑-1-基）乙醯胺基）-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3- 羧醯胺（1 〇 〇毫克’ 〇 · 24 8毫莫耳）和醋酸的溶液中。加 入三乙醯氧基氫硼化鈉（527毫克，2.484毫莫耳）並將 反應物攪拌1 7小時。以水（5 0 0微升）將反應物驟冷再藉 由製備性逆相HPLC進行純化。將清潔分液通過SCX筒匣 ，並以在甲醇中之2M NH3洗提游離鹼。在氮氣下將揮發 物吹走，以產生標題化合物（33毫克，0.079毫莫耳， -98- 200817385 3 2%)。 MS ( ESI ) : m/z 418·4[Μ + Η]+。 實例80 N-(2-羥乙基）-2-(2-(4-((甲胺基）甲基）-3-(三氟 甲基）-1H-吡唑-卜基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻 吩-3-羧醯胺 a) 2-氰基-N-(2-羥乙基）乙醯胺

2-胺基乙醇（5.40克，5.34毫升，88毫莫耳）加入 在乙醇（100毫升）中之2-氰基醋酸乙酯（10克，9.41毫 升，8 8毫莫耳）。將混合物回流〜4小時，再在真空中濃 縮。將混合物在 100克矽膠管柱上，以 0-10% MeOH/ D CM洗提進行純化。收集所需分液並濃縮之，以產生爲棕 色油之所需產物（10.2克，79.7毫莫耳，90% )。此樣本 可直接用於下一步驟，不需任何進一步純化。 b) 2-氰基-2-亞環己基-N-( 2-羥乙基）乙醯胺

-99- 200817385 將2-氰基-N-(2-羥乙基）乙醯胺（4.62克，36.1毫 莫耳）、環己酮（3.89克，4.10毫升，39.7毫莫耳）、醋 酸（0.433克，〇·413毫升，72 1毫莫耳）及醋酸錢（2·78 克，36.1毫莫耳）懸浮在甲苯（150毫升）中並將混合物 在D e a η - S t a r k條件下加熱至回流直到無法收集到水（〜丨.5 小時）。將混合物濃縮以去除甲苯，再將其分佈在 EtOAc/水之間。收集有機相，乾燥並濃縮成較小之體積後 再加入少量庚烷。玻璃被蝕刻直到沈澱產生，經由過濾收 集固體。將所需產物分成3批（4.2克，20.2毫莫耳， 5 6%)。此樣本可直接用於下一步驟，不需任何進一步純 化。 c) 2-胺基-N-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並[Z?]噻吩-3-羧 醯胺

將2-氰基-2-亞環己基-N-(2-羥乙基）乙醯胺（3·70 克，17.77毫莫耳）溶解在乙醇（75毫升）中，並加入硫 (1.14克，35.5毫莫耳），再加入二乙胺（2.60克，3.68 毫升，3 5 · 5毫莫耳）。將混合物加熱至回流3 0分鐘。在 溫度仍溫時過濾反應混合物，並以EtOH清洗固體。將合 -100- 200817385 倂之乙醇部分濃縮至乾燥，以產生爲黑色固體之標題化合 物（4 · 6克，1 9.1 9毫莫耳，1 〇 8 % )。此樣本可直接用於 下一步驟，不需任何進一步純化。 〇2-(2-溴乙醯胺基）->1-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯 並[δ]噻吩-3-羧醯胺

將2-胺基-Ν-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並[Ζ>]噻吩-3-羧醯胺（4.6克，19.14毫莫耳）及DIP ΕΑ (4.95克， 6.33毫升，38.3毫莫耳）溶解在THF ( 100毫升）中，以 氮氣滌淨混合物並在冰浴中冷卻之。將溶解在THF ( 5毫 升）中之2-溴乙醯溴（3.86克，1.667毫升，19.14毫莫 耳）一滴滴地加入其中，藉TLC監控反應。30分鐘後， TLC指出3 : 1產物：起始物質，淡淡的點爲雙-醯基化之 物質。加入額外量之2-溴乙醯溴（0.97克，0.417毫升， 4.7 9毫莫耳）並再持續攪拌3 0分鐘。以額外之水將混合 物驟冷，再在減低之壓力去除T H F。然後，將混合物分佈 在EtOAc/水之間，收集有機層-加入額外之DCM以增加溶 解度。以DCM進一步清洗水層。將合倂之有機層乾燥並 濃縮，以產生濃稠黑色油，將其在矽膠上’以20_60% -101 - 200817385

EtOAc/庚烷爲洗提液進行純化。收集所需分液並濃縮之， 以產生爲淡黃色固體之所需產物（2.96克，8.23毫莫耳， 43% )。此樣本可直接用於下一步驟，不需任何進一步純 化。 e) 2-(2-(4 -甲醯基- 3-(三氟甲基）-1H -吡唑-1-基）乙 醯胺基）-N-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧 醯胺

將2-(2-溴乙醯胺基）-.(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫 苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（2.91克，8.06毫莫耳）溶解在 DMF(25毫升）中並力日入碳酸鉀（2.23克，16.11毫莫耳 )，再加入3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-醛（1.39克，8·46 毫莫耳）。將混合物在6(TC攪拌25分鐘，再以水（〜800 毫升）稀釋之，然後，以5N HC1酸化至pH値爲1。藉由 過濾收集在酸化期間所取得之自由流動之固體。NMR分析 指出所需產物之純度爲〜60-70%。以DCM/乙醚之混合物將 該固體成功地碾製，以產生淡灰棕色之固體，再藉由過濾 收集之。將母液濃縮並以類似方法收集第二批。將各批合 倂，以產生標題化合物（1.76克，3.95毫莫耳，49%)。 MS ( ESI) : m/z 443·5[Μ-Η]-。 -102- 200817385 f) N-(2 -羥乙基）-2-(2-(4-((甲胺基）甲基）-3-( 三氟甲基）-111-啦[1坐-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並 μ]噻吩-3-羧醯胺

以醋酸（13.51毫克，0.225毫莫耳）處理2-(2-(4- 甲醯基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-N-( 2-羥乙基）_4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（1〇〇毫克 ，0.225毫莫耳）、甲胺（2M，在THF中，〇·45毫升， 090毫莫耳）及DCM(3毫升），以使pH値爲4-5並將 溶液在室溫攪拌2〇分鐘。加入在DCM中之1 〇%Pd/C ( 20 毫克）漿液並將混合物在4巴氫氣下攪拌一整夜。將混合 物吸入20毫升針筒中，並以甲醇/DCM清洗燒瓶中之殘質 ，再將其吸入針筒中。將混合物通過濾器尖端過濾並濃縮 之，以產生黃色油（〜200毫克）。在矽膠上，以在甲醇 /DCM中之4% 2M NH3洗提進行純化，可取得爲淡黃色玻 璃之產物（74.2毫克’ 毫莫耳’ 71%) ° MS ( ESI) : m/z 458·5[Μ-ΗΓ。 實例81 -103- 200817385 2-(2-(4-((乙胺基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-N-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並[刈噻 吩-3-羧醯胺

以類似於實例8 Of之方法，但使用乙胺來取代甲胺， 以產生標題化合物（1 8 0毫克，0 · 3 5毫莫耳，5 1 % )。 MS ( ESI ) : m/z 472.6[Μ-ΗΓ。 實例82 2-(2-(4-((二甲胺基）甲基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-1-基）乙醯胺基）-N-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並 [6]噻吩-3-羧醯胺

以醋酸（5滴）及三乙醯氧基氫硼化鈉（5 7 · 2毫克， 0.270毫莫耳）處理2-(2-(4-甲醯基- 3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-N- ( 2·羥乙基）-4,5,6,7-四氫 -104- 200817385 苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（30毫克，0.068毫莫耳）、二甲 胺（在THF中之2M溶液，0.169毫升，0.34毫莫耳）及 DMF ( 1毫升）並將混合物在室溫攪拌一整夜。過濾樣本 並藉由製備性逆相HPLC進行純化，再另外藉由SCX離子 交換色層分析法進行純化，以產生標題化合物（1 3 · 5毫克 ，0.029 毫莫耳，42%)。 MS ( ESI) ： m/z 474·5[Μ + Η]+。 實例83 Ν- (2-羥乙基）-2-(2-(4-( (2,2，2-三氟乙胺基）甲基 )-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四 氫苯並[纠噻吩-3-羧醯胺

以醋酸（5滴）及三乙醯氧基氫硼化鈉（5 8毫克， 0.272毫莫耳）處理2- (2- (4-甲醯基- 3-(三氟甲基）_ 1H-吡唑-1-基）乙醯胺基）-N- ( 2-羥乙基）_4,5,6,7-四氫 苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（30毫克，0.068毫莫耳）、2,2,2-三氟乙胺（19.8毫克，0.20毫莫耳）及00^4(1毫升）並 將混合物在室溫攪拌一整夜。濃縮樣本後，將其再次溶解 於二甲亞颯（1毫升）中，過濾後再藉由製備性LCMS進 -105- 200817385 行純化，再另外藉由SCX離子交換色層分析法進行純化 ，以產生標題化合物（10毫克，0.02毫莫耳，29% )。 MS ( ESI ) ： m/z 52 8.5 [M + H]+。 實例84 2- (2- (3-第三-丁基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基）乙醯胺基 )-N-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將2- ( 2-溴乙醯胺基）-Ν- ( 2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫 苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（1.66克，4.60毫莫耳）、3-第三-丁基-1Η-吡唑-4-醛（1.75克，11.49毫莫耳）及碳酸鉀（ 2.54克，18.38毫莫耳）與DMF (20毫升）混合並在70 °C加熱2小時。冷卻時，將反應物分佈在EtOAc及水之間 。以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，濃縮後直接在矽 膠上進行色層分析純化法（0-100% EtOAc/庚烷）。在真 空中濃縮可產生白色固體（1.64克，3.79毫莫耳，83%) 〇 MS ( ESI) : m/z 43 3·5[Μ + Η]+。 -106- 200817385 實例85 2-(2-(3-第三-丁基-4-((乙胺基）甲基）-111-吡唑-1-基）乙醯胺基）-N-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並μ]噻 吩-3-羧醯胺

將2- ( 2- ( 3-第三-丁基-4-甲醯基-1Η-吡唑-1-基）乙 醯胺基）-Ν-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧 醯胺（1.66克，3.84毫莫耳）溶解在DCM(40毫升）及 醋酸（20.98克，20毫升，349毫莫耳）中。加入乙胺（ 在THF中之2M溶液，7.68毫升，15.35毫莫耳）並將混 合物攪拌90分鐘。加入在DCM(30毫升）中之碳上鈀（ 10%，1.51克，1.420毫莫耳）漿液並將混合物在4巴下 於2 (TC氫化72小時。將催化劑通過矽藻土過濾並以水、 D CM及甲醇清洗矽藻土。在減低之壓力下去除所有揮發物 ，利用碳酸氫鈉將水性殘質鹼化成PH8。以EtOAc萃取粗 產物。將有機層合倂，以鹽水清洗之並在硫酸鎂上乾燥， 過濾、濃縮之。藉由色層分析法純化粗物質（DCM ’ 0-3 0% 甲醇/DCM及0-20%，在甲醇/ DCM中之7N NH3)。 在真空中濃縮，以產生白色固體（800毫克，1.73毫莫耳 -107- 200817385

實例86 甲胺基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑· 1·基）丙釀胺基）-4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3_羧醯胺 &)2-(3-(4_甲醯基_3-(三氟甲基）_111_吡唑-1_基）丙 酿胺基）-4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將3-(三氟甲基）-1H -吡唑-4醛（260毫克，1.585 毫莫耳）及2- (3-氯丙醯胺基）-4，5,6,7-四氫苯並[6]噻 吩-3-羧醯胺（454毫克，1.585毫莫耳）溶解在THF (20 毫升）中。加入第三-丁氧化鉀（356毫克，3.17毫莫耳） ，再加入碘化鉀（10毫克，〇.06毫莫耳）。將反應混合 物在室溫攪拌一整夜。加入水並以EtOAc ( X3 )萃取反應 混合物。將EtOAc層合倂並以鹽水清洗之，在硫酸鎂上乾 燥，過濾後在真空中去除溶劑，以產生一種黃色膠（673 毫克）。藉由閃蒸管柱色層分析-矽膠進行純化，以產生 爲白色固體之所需產物（180毫克，〇·43毫莫耳，27% ) 〇 MS ( ESI) ·· m/z 415·1[Μ + Η]+。 -108- 200817385 b) 2-(3-(4-((甲胺基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）丙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯 胺 Ο

將2· ( 3- ( 4-甲醯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1· 基）丙醯胺基）-4,5，6,7 -四氫苯並[ί>]噻吩-3-羧醯胺（50 毫克，0.121毫莫耳）溶解在DCM/DMF ( 2 : 1，3毫升） 中。加入甲胺（在THF中之2Μ溶液，3.57毫克’ 0.121 毫莫耳），再加入醋酸（0.7毫克，0·012毫莫耳）。將反 應混合物在室溫攪拌3 0分鐘，再加入三乙醯氧基氫硼化 鈉（102毫克，0.48 3毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪 拌一整夜。在真空中去除D CM，過濾反應混合物，再藉由 製備性逆相HP LC進行純化，以產生爲TFA鹽之所需產物 。將樣本通過SCX管柱，以甲醇清洗之，再以在甲醇中 之2M NH3洗提之，以產生所需產物（6.4毫克，0.015毫 莫耳，1 2 % )。 MS ( ESI) : m/z 430_5[M + H]+。 實例87 2-(3-(4-( (2-氟乙胺基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H- -109- 200817385 吡唑-1-基）丙醯胺基）-4,5，6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯 胺

將2- ( 3- ( 4-甲醯基）-3-(三氟甲基）·1Η-吡唑-1-基）丙醯胺基）_4,5,6,7-四氫苯並[0]噻吩-3-羧醯胺（25 毫克，0.06毫莫耳）溶解在DCM/DMF(2: 1，3毫升） 中。加入2-氟乙胺（3.57毫克，0.06毫莫耳），再加入 醋酸（0.36毫克，0.006毫莫耳）。將反應混合物在室溫 攪拌30分鐘，再加入三乙醯氧基氫硼化鈉（51毫克， 0.242毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌一整夜。在真 空中去除DCM，過濾反應混合物，再藉由製備性逆相 HP LC進行純化，以產生爲TFA鹽之所需產物。將樣本通 過S C X管柱，以甲醇清洗之，再以在甲醇中之2 M N Η3洗 提之以產生所需產物（8·8毫克，〇·019毫莫耳，32%)。 MS ( ESI) : m/z 462·1[Μ + Η] +。 實例88 2-(3-(4-( (2-經乙胺基）甲基）-3-(二氟甲基）-1Η- 吡唑-1-基）丙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]嚷吩〇-竣醯 胺 -110- 200817385

HO 將2- (3- (4 -甲醯基）-3-(三氟甲基）-1Η -吡唑-1-基）丙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（25 毫克，0.06毫莫耳）溶解在DCM/DMF(2: 1，3毫升） 中。加入2-羥乙胺（14.7毫克，〇. 241毫莫耳），再加入 醋酸（0.36毫克，0.006毫莫耳）。將反應混合物在室溫 攪拌3 0分鐘，再加入三乙醯氧基氫硼化鈉（5 1毫克， 0.24 2毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌一整夜。在真 空中去除 DCM，過濾反應混合物，再藉由製備性逆相 HP LC進行純化，以產生爲TFA鹽之所需產物。將樣本通 過SCX管柱，以甲醇清洗之，再以在甲醇中之2M NH3洗 提之以產生所需產物（1.5毫克，0.003毫莫耳’5%) ° MS ( ESI) ： m/z 460.4[M + H]+。 實例8 9 N-甲基 2-(3-(4-((甲胺基）甲基）_3-(三氟甲基）-1H -吡唑-1-基）丙醯胺基）-4,5,6,7_四氫苯並[糾噻吩-3-羧 醯胺 a) 2-(3-氯丙醯胺基）-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並m噻吩· 3-羧醯胺 -111 - 200817385

將2_胺基-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 (2.82克，13.41毫莫耳）完全溶解在THF(90毫升）中 。然後，加入碳酸鉀（2.22克，16.09毫莫耳）再將反應 物攪拌5分鐘。加入3-氯丙醯氯（2.04克，1.5 3 6毫升， 16.09毫莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。在 真空中去除THF。加入水，將反應混合物萃取入EtOAc ( X 3 )中。以鹽水清洗合倂之E t Ο A c層，在硫酸鎂上乾燥， 過濾後在真空中去除溶劑。以0-60%EtOAc :庚烷作爲洗 提液，藉由閃蒸管柱色層分析-矽膠進行純化，以產生所 需產物（1·76克，5.87毫莫耳，44% )。 MS ( ESI) ： m/z 30 1 ·3 [M + H]+。 b) 2- (3- (4-甲醯基- 3-(三氟甲基）-1H-吡唑-卜基）丙 醯胺基）-Ν-甲基-4,5，6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-醛（437毫克，2.66毫 -112- 200817385 莫耳）及2= (3 -氯丙醯胺基）-N -甲基-4,5，6,7 -四氫苯並 [6]噻吩-3-羧醯胺（801毫克，2.66毫莫耳）溶解在DMF (15毫升）中。加入碳酸鉀（368毫克，2.66毫莫耳）， 再加入碘化鉀（1〇毫克，〇·〇6毫莫耳）。將反應混合物 靜置7天。加入水，將反應混合物萃取入EtOAc(x3)中 。將EtO Ac層合倂並以水（x5 )、鹽水清洗之，在硫酸鎂 上乾燥，過濾後在真空中去除溶劑，以產生爲黃色固體之 所需產物（970毫克，2.26毫莫耳，85%)。 MS ( ESI) : m/z 429·3 [M + H]+。 c)N -甲基2-(3-(4-((甲胺基）甲基）-3-(三氟甲基 )-1H -卩比哩-1-基）丙酿胺基）-4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將2- ( 3- ( 4 -甲醯基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基）丙醯胺基）-N-甲基_4,5,6,7_四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯 胺（25毫克，0.058毫莫耳）溶解在DCM/DMF(2: 1，3 毫升）中。加入甲胺（1.81毫克，0.058毫莫耳），再加 入醋酸（0.36毫克，〇·〇06毫莫耳）。將反應混合物在室 溫攪拌3 0分鏟，再加入三乙醯氧基氫硼化鈉（5 1毫克， 0.242毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌一整夜。在真 200817385 空中去除D CM，過濾反應混合物，再藉由製備性逆相 Η P L C進行純化，以產生爲T F A鹽之所需產物。將樣本通 過SCX管柱，以甲醇清洗之，再以在甲醇中之2M NH3洗 提之以產生所需產物（5·1毫克，0.012毫莫耳’ 20%)。 MS ( ESI) ： m/z 444·5[Μ + Η]+。 實例9 0 2- (2-(4- (2-(甲胺基）乙基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 a) 2- ( 1- ( 2- ( 3-胺甲醯基-4,5,6,7 -四氫苯並[6]噻吩-2- 基胺基）-2-合氧乙基）-3-(三氟甲基）1H·吡唑-4-基） 乙基甲磺酸酯

將 2- ( 2- ( 4- ( 2-羥乙基）-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-1-基）丙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 (實例64，480毫克，1.153毫莫耳）溶解在DCM(10毫 升）中。加入三乙胺（117毫克，1.153毫莫耳），再加 入甲磺醯氯（132毫克，1.153毫莫耳）。將反應混合物 在室溫攪拌3小時。加入水，再以DCM ( χ3 )萃取反應混 合物。以鹽水清洗合倂之DCM層，在硫酸鎂上乾燥，過 -114- 200817385 濾後在真空中去除溶劑，以產生所需產物（450毫克， 0 · 9 1 毫莫耳，7 9 % )。 MS ( ESI) ： m/z 495·4[Μ + Η]+。 b) 2-(2-(4-(2-(甲胺基）乙基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯 胺

將2- ( 1- ( 2- ( 3-胺甲醯基-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-2-基胺基）-2-合氧乙基）-3-(三氟甲基）1Η-吡唑-4-基） 乙基甲磺酸酯（30毫克，0.061毫莫耳）溶解在DMF(1 毫升）中，並加入甲胺（在THF中之2M溶液，1毫升，2 毫莫耳）。將反應混合物在微波爐中於1 2(TC加熱5分鐘 。在真空中去除THF，過濾反應混合物，再藉由製備性逆 相HPLC進行純化，以產生所需產物之甲酸鹽（3.6毫克 ，0.008 毫莫耳，12%)。 MS ( ESI) ·· m/z 43 0·5[Μ + Η]+。 實例91 2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-1 Η-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基）乙 醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺 -115- 200817385 乙酮 a) 1-( 4-(二甲胺基）吡啶-3-基）-2,2，2 -三氟 \Ν〆Ο

將2，2,2 -三氟醋酸酐（430毫克，0.284 i 毫莫耳）加入在甲苯（5毫升）中之N，N-二〖 胺（500毫克，4.09毫莫耳）的溶液中。將反 8 5 °C加熱並將此溫度維持8小時’再將混合物 物冷卻至室溫一整夜。藉由過濾去除沈澱物（ 鹽）並將濾液濃縮至乾燥’以產生爲淡棕色油 (3 3 0毫克，1.5毫莫耳，37%)。 MS ( ESI ) ： m/z 2 1 9[M + H]+。

b ) 3-(三氟甲基）-1 H-吡唑並[4,3-c]吡啶 F f Η 將在丁 -1-醇（2.5毫升）中之1-(4-(二 D定-3-基）-2，2,2 -二氟乙酮（ 259 毫克，1.187 單鹽酸肼（244毫克，3.56毫莫耳）在200 °C力I 。將反應混合物置於預先以3%甲醇/D CM處理 S P E筒匣中，並以相同系統洗提之，以產生淡 l 升，2 · 0 4 6 戸基D比陡- 4-應混合物在 將反應混合 DMAP-TF A 之所需產物 甲胺基）吡 毫莫耳）及 I熱3 5分鐘 過之10克 黃色固體（ -116- 200817385 189毫克，1.0毫莫耳，85%)。 MS ( ESI ) : m/z 1 88 [M + H]+。 c) 2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基） 乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺

將在DMF(0.5毫升）中之3-(三氟甲基）-1H-吡唑 並[4,3-c]吡啶（20毫克，0.107毫莫耳）、2-(2-溴乙醯 胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺（33.9毫克， 0.107毫莫耳）及碳酸鉀（29.5毫克，0.214毫莫耳）的混 合物在60 °C加熱並將此溫度維持2小時。令反應混合物冷 卻至室溫，再藉由製備性逆相HPLC進行純化，以產生一 種白色固體（2.1毫克，5微莫耳，4.6%)。 MS ( ESI) : m/z 424 [M + H]+。 實例92 N-甲基-2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並μ]噻吩-3-羧醯胺

-117- 200817385 以類似於實例91c之方法，但使用2- ( 2-溴乙醯 )-N-甲基·4,5,6,7·四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺來取代 2-溴乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-羧醯胺， 生爲白色固體之標題化合物（8.1毫克，19微莫耳， )° MS ( ESI ) : m/z 43 8 [M + H]+。 實例93-生物分析 本發明中之化合物可利用測量Ca2 +之流入的生物 測試，此Ca2 +之流入係透過利用本技藝之標準技術（ ，但不限於 FLEXstation (由 Molecular Dev Sunnyvale, C A製造）正調節AMP A ( GluR 1 )受體來 。使用利用螢光探針之光學讀數來測量離子道倚賴性 離子濃度或膜電位中的變化。本分析使用功能性同 GluRl ( i ) AMPA受體之C a2 +傳導作用來產生麩胺 物-倚賴性Ca2 +反應。Ca2 +通過離子道流入之作用可 使用鈣敏感性染料（諸如，但不限於FLEXstation Fluo-3 ( Molecular Devices，Sunnyvale，CA)直接測 加之胞內 Ca2+水準來進行。當存有麩胺酸化物時 AMPA受體調節劑可造成Ca2 +通過離子道流入，而此 過使用鈣敏感性染料（諸如，但不限於FLEXstation Fluo_3直接測量增加之胞內Ca2 +水準來進行。 將 HEK.GluRl ( i )細胞維持在 37°C/5% C〇2，補 胺基 2-( 以產 17% 分析 諸如 ices, 傳介 胞內 構之 酸化 透過 中之 量增 ，正 可透 中之 充以 -118- 200817385 10%菲他克隆（fetaclone ) Π、1%非必須胺基酸及i5〇微 克/毫升潮黴素之DMEM中。分析前24小時，以胰蛋白酶 收成細胞並以每槽3.5Χ104之密度將其種在Costar 96槽透 明底之黑色盤上。 將在不含潮黴素之DMEM介質中的5μΜ flu〇3-AM塡 入細胞中並在37°C /5 % C02下培育1小時。塡入染料後， 以含0·625 mM丙磺舒（probenecid)(陰離子-交換蛋白 質之抑制劑）200微升之低鈣溶液（1〇 mM hepes、pH7.4 、160 mM NaCl、4.5 mM KC1、2 mM CaCl2、ImM MgCl2 、1 0 mM葡萄糖）清洗一次，以去除染料。然後，在各槽 中加入200微升之低鈣溶液。FLEXstation在各槽中加入 在高鈣溶液（10 mM Hepes、ρΗ7·4、160 mM NaCl、4.5 mM KC1、20 mM CaCl2、ImM MgCl2、10 mM 葡萄糖）中 之5 0微升魅胺酸化物+ / -測試化合物，並在F L E X s t a t i ο η 上監測隨後之反應。 本發明之化合物顯示出正調節ΑΜΡΑ受體，其EC50 値係在 〇·〇〇1μΜ至30μΜ之範圍內。例如：實例 67之 EC5G 値爲 2.2μΜ。 -119-

Claims (1)

1. 200817385 十、申請專利範圍 κ 一種式I之雜環衍生物或其藥學上可接受之鹽或 溶劑化物

   式I 其中 。爲Ci_4烷基或CN，該Cm烷基係隨意地被個鹵素 取代； R2爲Cm烷基、Ci.4烷氧基或Ci_5醯基，該Cl-4烷基係 隨意地被選自OH、匕^烷氧基或NR7R8之取代基取 代，或R2與R3 —起形成隨意地包含N之5至7員不 飽和碳環； R3爲Η或隨意地被羥基或1-3個鹵素取代之甲基，或R3 與R2 —起形成隨意地包含Ν之5至7員之不飽和碳 垣， R4 爲羥甲基、C02H 或 CONR9R1G ; R5及R6係獨立爲H、C!_4烷基或C3_8環烷基，或以與r6 一起形成隨意地包含選自Ο或NR11之雜原子部分之 5或6員不飽和碳環； R7及R8係獨立爲H、Cu烷基或C3_8環烷基，該ci·6院 -120- 200817385 基係隨意地被羥基、CL4烷氧基或1-3個鹵素取代； 或R7和R8與其鍵結之N —起形成3-6員飽和雜環； R9爲Η或隨意地被1-3個選自下列基團取代之Ci_4烷_ ••羥基、Cm 烷氧基、NR12R13、CONR14R15 及 Y，其 中Y爲包含1-2個選自0、N或S之雜原子的5-6員 雜芳基，或其中Y爲隨意地包含1-2個選自〇、S、 S02或NR16之雜原子部分的Cm環烷基，且Y係隨 意地被1-2個選自Ch烷基、CH2OH或CH2NR17Ri8 之取代基取代； 或R9爲包含選自〇、S或NR16之雜原子部分的C3_8環烷 基； 或R9和R1()與其鍵結之N —起形成隨意地包含選自〇或 NR16之雜原子部分的5-6員飽和雜環； R1G爲Η或甲基，惟其當R9爲甲基時，R1()必須爲（^_4烷 基，或R1()和R9與其鍵結之N —起形成隨意地包含 選自Ο或NR16之雜原子部分的5-6員飽和雜環； R11爲Η或甲基； R12爲Η或Cm烷基，或R12和R13與其鍵結之Ν —起形 成隨意地包含選自〇、S或NR19之雜原子部分的5-6 員飽和雜環； R13 爲 Η、Cm 烷基、C02R2G 或 S02R2G，或 R13 和 R12 與 其鍵結之N —起形成隨意地包含選自Ο、S或NR19 之雜原子部分的5-6員飽和雜環； R14-R19係獨立爲Η或Ci_4烷基； -121 - 200817385 R2G爲Ci-4院基且 m 爲 1 4 惟其當R1爲CF3時，R2與R3 —起形成6員不飽和碳環且 R5與R6 —起形成6員不飽和碳環，R4不可爲C〇NH2。 2. 如申請專利範圍第1項之雜環衍生物，其中R1爲 CF3。 3. 如申請專利範圍第1或2項之雜環衍生物，其中 R2爲隨意地被羥基或NR7R8取代之甲基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之雜環衍生物，其中 R2與R3 —起形成5至7員不飽和碳環。 5. 如申請專利範圍第1或2項之雜環衍生物，其中 R4爲CONR9R1()且其中R9及R1()具有先前界定之定義。 6. 如申請專利範圍第1或2項之雜環衍生物，其中 R5與R6 —起形成隨意地包含〇之5至7員不飽和碳環。 7. 如申請專利範圍第1或2項之雜環衍生物，其中 m爲1。 8. 一種選自下列之雜環衍生物或其藥學上可接受之 鹽或溶劑化物： 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基）-乙醯胺 基]-4,5,6,7-四氫·苯並[6]噻酚-3-羧酸（3-羥基-丙基）-醯 胺； 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-吲唑-1·基）-乙醯胺 基]-4,5,6,7-四氫-苯並[0]噻酚-3-羧酸（2-甲磺醯胺基-乙 基）-醯胺； -122- 200817385 m 9 2-[2- ( 3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-吲唑·1·基）-乙醯胺 基]-4,5,6,7-四氫-苯並[6]噻酚-3-羧酸吖丁啶-3-基醯胺； 2-(2-(3-(三氟甲基）-4,5-二氫-111-吲唑-1-基）乙 醯胺基）-4,5,6,7-四氫噻酚並[2,3-c]吡喃-3-羧醯胺； 2-[2-(4-乙胺基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基）-乙醯 胺基]-4,5,6,7-四氫-苯並[6]噻酚-3-羧醯胺； 2- ( 2- ( 4-羥甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基） 乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並[13]噻酚-3-羧醯胺； 2-{2-[4-(1-趨基-乙基）-3-三氟甲基-Π比基]-乙 釀胺基}-4,5,6,7 -四氣-苯並[Z?]噻酣-3-竣釀胺； 2-[2- ( 3-第三-丁基-4-二甲胺基甲基-吡唑-1-基）-乙 醯胺基]-4,5，6,7 -四氫-苯並[6]噻酚-3-羧醯胺及 #-(2-羥乙基）-2-(2-(4-((甲胺基）甲基）-3-( 三氟甲基）-17/-吡唑-1-基）乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫苯並 [b]噻酚-3-羧醯胺。 9·如申請專利範圍第1或2項之雜環衍生物，其係 用於治療。 10. —種用於治療或預防其中需要加強由AMPA受體 傳介之突觸反應的精神疾病之藥學組成物，其包含申請專 利範圍第1 - 8項中任一項之雜環衍生物與藥學上可接受之 佐劑。 1 1 · 一種申請專利範圍第1 - 8項中任一項之雜環衍生 物於製造藥物上之用途，該藥物係用於治療或預防其中需 要加強由AMP A受體傳介之突觸反應的精神疾病。 -123- 200817385 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明··無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I