TW200817384A

TW200817384A - Compounds-943

Info

Publication number: TW200817384A
Application number: TW96130916A
Authority: TW
Inventors: Maurice Raymond Verschoyle Finlay; Kurt Gordon Pike; Jeffrey Morris
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-21
Publication date: 2008-04-16
Also published as: GB0616747D0; BRPI0715609A2; RU2009110255A; CN101541781A; RU2440349C2; ES2393215T3; ZA200901015B; CN101558046A; CN101541781B

Description

200817384 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於嗎福啉基嘧啶衍生物，其製法，含有彼等之醫藥組合物，及其在治療上，例如在治療增生疾病譬如癌症上，及特別是在藉由mTOR激酶及/或一或多種PI3K酵素所媒介之疾病上之用途。【先前技術】目前極為明瞭的是，致癌基因與腫瘤-抑制基因之失調會 ( 助長惡性腫瘤之形成，例如藉由增加之細胞增生或增加之細胞存活率。亦已知藉由ΡΒΚ/mTOR族群所媒介之發出訊息途徑在許多細胞過程中，包括增生與存活，具有一項中樞角色，且此等途徑之失調係為在廣範圍人類癌症及其他疾病中之致病因素。大環内酯抗菌雷帕黴素（喜洛利莫斯（sirolimus))之哺乳動物標的為酵素mTOR。此酵素係歸屬於蛋白質激酶之磷脂醯肌醇（PI)激酶相關激酶（PIKK)族群，其亦包括ATM、ATR、 I， DNA-PK及hSMG-1。mTOR，就像其他PIKK族群成員一樣，並未具有可測得之脂質激酶活性，但反而是如同絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之功能。mTOR發出訊息之許多瞭解係以雷帕黴素之用途為基礎。雷帕黴素係首先結合至12 kDa免疫素 FK506-結合蛋白質（FKBP 12)，且此複合物會抑制mTOR發出訊息（Tee與Blenis，細胞與發展生物學上之討論會，2005，16, 29-37) 〇 mTOR蛋白質係包含催化激酶功能部位，FKBP12-雷帕黴素結合（FRB)功能部位，接近C-末端且至高20個縱排地 123642 200817384 重複之HEAT主體在N-末端處之推斷壓制功能部位，以及 FRAP-ATM_TRRAP (FAT)與 FAT C-末端功能部位（Huang 與 Houghton，藥理學上之現行見解，2003, 3, 371-377)。 mTOR激酶為細胞生長之關鍵調節劑，且已被証實會調節廣範圍之細胞功能，包括轉譯、轉錄、mRNA轉換、蛋白質安定性、肌動蛋白細胞骨架結構重組及自體消耗（Jacinto與 Hall，分子與細胞生物學自然回顧，2005, 4, 117-126)。mTOR激酶係將來自生長因子（譬如胰島素或似胰島素生長因子）與營養物（譬如胺基酸與葡萄糖）之訊息整合，以調節細胞生長。mTOR激酶係藉由生長因子經過PI3K_Akt途徑而被活化。 mTOR激酶在哺乳動物細胞中之最良好地經特徵鑒定之功能為調節經過兩個途徑之轉譯，意即核蛋白體S6K1之活化作用，以提高帶有5’-末端募嘧啶道（TOP)之mRNA之轉譯，與 4E-BP1之抑制，以允許CAP-依賴性mRNA轉譯。一般而言，研究人員已利用以雷帕黴素與相關雷帕黴素類似物之抑制，以其對作為胞内標的之mTOR之專一性為基礎，發掘mTOR之生理學與病理學角色。但是，最近資料指出，雷帕黴素對mTOR發出訊息功能顯示可改變之抑制作用，並指出mTOR激酶功能部位之直接抑制，相較於藉由雷帕黴素所達成者，可顯示實質上較寬廣之抗癌活性（Edinger 等人，癌症研究（Cancer Research)，2003，63，8451-8460)。因此， mTOR激酶活性之有效且選擇性抑制劑可用以允許mTOR激酶功能之更完全瞭解，並提供有用治療劑。

目前有相當可觀之註據顯示mTOR上游之途徑，譬如PI3K 123642 200817384 途徑，係經常在癌症中被活化（Vivanco與Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002, 2，489-501 ; Bjomsti 與 Houghton，Nature Reviews Cancer， 2004, 4, 335-348 ; Inoki 等人，Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。例如，PI3K途徑之成份，其係在不同人類腫瘤中突變，包括生長因子受體之活化突變，及PI3K與Akt之放大及/或過度表現。此外，有証據顯示内皮細胞增生亦可依mTOR發出訊息而定。内皮細胞增生係藉由PI3K-Akt-mTOR發出訊息途徑之血管内皮細胞生長因子（VEGF)活化作用而被刺激（Dancey，關於研究藥物之專家見解，2005, 14, 313-328)。再者，咸認mTOR 激酶發出訊息係經過對於表現缺氧所引致之因子-1 a (HIF-1 α)之作用，而部份控治VEGF合成（Hudson等人，分子與細胞生物學，2002, 22, 7004_7014)。因此，腫瘤血管生成可以兩種方式，依mTOR激酶發出訊息而定，藉由腫瘤與基質細胞，經過VEGF之缺氧所引致之合成，及經過内皮增生與存活之 VEGF刺激，經過ΡΒΚ-Akt-mTOR發出訊息。此等發現指出mTOR激酶之藥理學抑制劑應具有治療價值，以治療各種形式之癌症，包括固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症。特定言之，mTOR激酶之抑制劑應具有治療價值，以治療例如乳房、結腸直腸、肺臟（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之癌症，與膽管、骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、卵巢、胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症，及白血病（包括all與 123642 200817384 CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。除了腫瘤發生以外，有據顯示mTOR激酶係在一陣列之缺陷瘤徵候簇上扮演一項角色。最近之研究已証實腫瘤抑制基因蛋白質，譬如TSC1、TSC2、PTEN及LKB1，係緊密地控制mTOR激酶發出訊息。此等腫瘤抑制基因蛋白質之喪失會導致一範圍之缺陷瘤症狀，由於經提高之mTOR激酶發出訊息所造成（Tee與Blenis，細胞與發展生物學上之討論會， 2005, 16, 29-37)。對mTOR激酶之調節功能障礙具有經建立分子連結之徵候簇，包括Peutz-Jeghers徵候簇（PJS)、Cowden疾病、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 徵候簇（BRRS)、Proteus 徵候簇、 Lhermitte-Duclos 疾病及粗隆硬結（TSC) (Inoki 等人，Nature Genetics，2005, 37, 19-24)。患有此等徵候簇之病患係於多發性器官中特徵性地發展良性缺陷瘤性腫瘤。最近之研究已揭發關於mTOR激酶在其他疾病上之角色 (Easton & Houghton，治療標的上之專業見解，2004, 8, 551_564)。雷帕黴素已被証實係為有效免疫壓抑劑，其方式是抑制T 細胞、B細胞之抗原所引致之增生，及抗體產生（Sehgal，移植會刊，2003, 35, 7S-14S)，且因此mTOR激酶抑制劑亦可為有用之免疫壓抑劑。mTOR之激酶活性之抑制亦可用於防止再狹窄，意即控制正常細胞在血管分佈中之不期望增生，該增生係在金管分佈疾病之治療上回應血管支架之引進 (Morice等人，新英袼蘭醫藥期刊，2002，346，1773-1780)。再者’雷帕黴素類似物，約洛利莫斯（everolimus)，可降低心臟同種移植脈管病之嚴重性與發生率（Eisen等人，新英格蘭醫 123642 200817384 藥』儿2003, 349, 847-858)。經提高之mT〇R激酶活性係與心臟肥大有關聯，其係具有臨床重要性，作為關於心臟衰竭要危險口子，及係為心肌細胞之經增加細胞大小之結果（Tee & Blenis，細胞與發展生物學上之討論會，細，％瓜 37)因此’預期mT〇R激酶抑制劑在預防與治療除了癌症以外之極多種疾病上是有價值的。一般亦涊為許多此等嗎福啉基嘧啶衍生物可具有抵抗激酉母之磷脂醯肌醇（PI) 3-激酶族群之抑制活性。 C 磷脂醯肌醇（PI) 3_激酶（PI3K)為到處存在之脂質激酶，其係充作細胞表面受體下游，及在構成胞内細胞膜與蛋白質通行途徑中之訊息轉導物。所有PI3K為雙專一性酵素，具有脂質激酶活性，其係使磷酸肌醇在3_羥基位置處磷醯基化’及較不充分地特徵鑒定之蛋白質激酶活性。PI3K·催化反應之脂質產物，包含磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸鹽[ΡΙ(3,4,5)ρ」、磷脂醯肌醇3,4-雙磷酸鹽[PI(3,4)P2]及磷脂醯肌醇3_單碟酸鹽 [PI(3)P]，係在多種訊息轉導途徑中構成第二信使，包括胃 I' 細胞增生、黏連、存活、細胞骨骼重排及胞囊通行所必須之途徑。PI(3)P係於構成上存在於所有細胞中，且其含量不會在催動劑刺激之後顯著地改變。反之，PI(3,4)P2與ρι(3,4 5)p3 係於公稱上不存在於大部份細胞中，但其係在催動劑刺激時快速地蓄積。 PI3K-產生之3-磷酸肌醇第二信使之下游作用，係藉由桿的分子所媒介，該分子含有 >鱗酸肌醇結合功能部位，蓉如多克激素（pleckstrin)同系性（PH)功能部位，及最近經確認 123642 -10- 200817384 之FYVE與phox功能部位。關於PI3K之經良好特徵鑒定之蛋白質標的，係包括PDK1與蛋白質激酶B (PKB)。此外，酪胺酸激酶，例如Btk與Itk，係依PI3K活性而定。脂質激酶之PI3K族群可根據其生理學受質專一性而被分類成三個組群（Vanhaesebroeck 等人，Trends in Biol· Sci·，1997，22, 267)。種類III PI3K酵素係單獨使PI磷醯基化。對照上而言，種類II PI3K酵素係使PI與PI 4-磷酸鹽[PI⑷P]兩者磷醯基化。種類I Π3Κ酵素係使PI、PI(4)P及PI 4,5-雙磷酸鹽[PI(4,5)P2 ]磷醯基化，惟咸認只有PI(4,5)P2為生理學上細胞受質。PI(4,5)P2 之磷醯化作用會產生脂質第二信使PI(3,4,5)P3。脂質激酶超族群之較遠相關成員係為種類IV激酶，譬如mTOR (上文所討論），與DN A依賴性激酶，其係使蛋白質受質内之絲胺酸 /蘇胺酸殘基磷醯基化。PI3K脂質激酶之最受研究與瞭解者係為種類I PI3K酵素。種類I PI3K為包含pllO催化亞單位與調節亞單位之異種二聚體。此族群係以調節配對物與調節機制為基礎，進一步被區分成種類la與種類lb酵素。種類la酵素包含三種不同催化亞單位（ρΙΙΟα、pll0/3及ρΙΙΟδ)，其係與五種不同調節亞單位（ρ85 α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 /5及ρ55 二聚合，其中所有催化亞單位係能夠與所有調節亞單位交互作用，以形成多種異種二聚體。種類la ΡΙ3Κ —般係經由其調節亞單位SH2 功能部位與活化受體或接合子或蛋白質譬如IRS-1之專一磷醯基-酪胺酸殘基之交互作用而被活化，以回應受體酪胺酸激酶之生長因子刺激。pll〇a與pllO万兩者係在構成上被 123642 -11 - 200817384 表現於所有細胞類型中，然而pl1〇 d表現係較受限制於白血球個體群與一些上皮細胞。對照上而言，單一種類Ib酵素係包含會與pl〇l調節亞單位交互作用之pi 1〇 γ催化亞單位。再者’種類Ib酵素係經活化，以回應G_蛋白質偶合之受體系統（GPCR)，且其表現顯示係受限於白血球與心肌細胞。目前有相當可觀之証據顯示種類la PI3K酵素係在極多種人類癌症中’無論是直接或間接地助長腫瘤發生（Vivanco與

Sawyers，NatureReviewsCancer，2002,2,489_501)。例如，ρΙΙΟα 亞

單位係在一些腫瘤譬如卵巢（Shayesteh等人，Nature Genetics， 1999, 21，99-102)與子宮頸（Ma 等人，致癌基因，2000，19, 2739-2744)之腫瘤中被放大。又最近，在pii〇 α催化亞單位之催化位置内之活化突變係與各種其他腫瘤有關聯，譬如結腸直腸區域及乳房與肺臟之腫瘤（Samuels等人，Science，2004, 304, 554)。在ρ85 α調節亞單位中之腫瘤相關突變亦已在癌症中確認，譬如卵巢與結腸之癌症（Philp等人，癌症研究（Cancer Research)，2001，61，7426-7429)。除了直接作用以外，一般認為種類la PI3K之活化作用會助長生瘤事件，其係發生在發出訊息途徑中之上游，例如藉由受體酪胺酸激酶、GPCR系統或整合素之配位體依賴性或配位體獨立活化作用（Vara等人，癌症治療回顧，2004, 30, 193-204)。此種上游發出訊息途徑之實例，包括受體酪胺酸激酶erbB2在會導致PI3K所媒介途徑活化作用之多種腫瘤中之過度表現（Harari等人，致癌基因，2000，19，6102-6114)，與ras致癌基因之過度表現 (Kauffmann-Zeh 等人，Nature 1997, 385, 544-548)。此外，種類 la PI3K 123642 •12- 200817384 可間接地助長因各種下游發出訊息事件所造成之腫瘤發生。例如，會催化PI(3,4,5)P3之轉化回復成Π(4,5)Ρ22ΡΤΕΝ腫瘤抑制基因磷酸酶作用之喪失，係與極寬廣範圍之經由 PI3K所媒介生產n(3,4,5)P3失調之腫瘤有關聯（Simpson與 Parsons，Exp.CellRes.，2001，264,29-41)。再者，咸認其他PI3K 所媒介發出訊息事件之作用之增進，會助長多種癌症，例如藉由Akt之活化作用（Nicholson與Anderson，細胞發出訊息， 2002, 14, 381-395)。除了在媒介腫瘤細胞中之增生與存活發出訊息上之角色以外，有証據顯示種類la PI3K酵素會助長腫瘤發生在腫瘤有關聯基質細胞中。例如，已知PI3K發出訊息係在媒介内皮細胞中回應血管生成前因子譬如VEGF之血管生成事件上扮演一項重要角色（Abid 等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.， 2004，24，294-300)。因種類I Π3Κ酵素亦涉及能動性與潛移 (Sawyer，Expert Opinion Investig. Drugs，2004，13，1-19)，故 PI3K 酵素抑制劑應經由抑制腫瘤細胞侵入與轉移而提供治療利益。此外，種類I PI3K酵素係在會助長炎性細胞之生瘤前作用之免疫細胞調節上，扮演一項重要角色（Coussens與Werb，Nature, 2002, 420, 860-867)。此等發現指出種類I PI3K酵素之藥理學抑制劑係具有治療各種疾病之治療價值，包括不同形式之癌症疾病，包括固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症。特定言之，種類I PI3K酵素之抑制劑應具有治療價值，以治療例如乳房、結腸直腸、肺臟（包括小細胞肺癌、非小細胞 123642 -13- 200817384 肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之癌症，與膽管、骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、卵巢、胰臟、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症，及白血病（包括ALL與CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。 PI3Kr，種類lb PI3K，係藉由GPCR活化，其係最後在缺乏該酵素之老鼠中証實。因此，衍生自PI3K r-缺乏動物之嗜中性白血球與巨噬細胞未能產生PI(3,4,5)P3，以回應以各種向化性物質（譬如IL-8、C5a、fMLP及MHMa)之刺激，然而經過蛋白質酪胺酸激酶偶合受體對種類la PI3K之發出訊息係保持原狀（Hirsch 等人，Science，2000, 287 (5455)，1049-1053 ; Li 等人， Science，2002, 287 (5455)，1046-1049 ; Sasaki 等人，Science，2002, 287 (5455)，1040-1046)。又再者，PKB之PI(3,4,5)P3所媒介磷醯化作用並未藉由此等GPCR配位體在無ΡΙ3Κτ之細胞中引發。一起採用，其結果証實，至少在靜息造血細胞中，ΡΙ3Κγ為單獨ΡΙ3Κ異構重組物，其係藉由GPCR於活體内活化。當得自野生型與ΡΙ3Κ 老鼠之老鼠骨髓衍生之嗜中性白血球與腹膜巨噬細胞係於活體外測試時，係在向化性與黏連檢測中發現經降低但並非完全消除之性能。但是，這會轉化成IL-8所驅動嗜中性白血球浸潤至組織中之急驟減弱 (Hirsch 等人，Science，2000, 287 (5455)，1049-1053)。最近數據指出 PI3K7係涉及路徑發現過程，而非關於能動性之機械力產生，因在缺乏PI3KT之細胞中，隨機潛移並未減弱（Hannigan 等人，Proc· Nat· Acad, of Science of U.S.A·，2002, 99(6)，3603_8)。連結pi3Kr至呼吸道疾病病理學之資料，係伴隨著証實pdkt 123642 -14- 200817384 係在調節會導致急性肺臟損傷之嗜中性白血球之内毒素所引致肺臟浸潤與活化上，具有一項中樞角色（Yum等人，J. Immunology，2001，167 (11)，6601-8)。雖然 Π3Κχ 係被高度地表現於白血球中，但其損失似乎不會干擾造血之事實，及無ΡΙ3Κ 7之老鼠係可存活並能生育之事實，係進一步意謂此Ι>Ι3Κ 異構重組物作為潛在藥物標的。以被剔除老鼠之研究工作亦確立ΡΙ3Κ τ為肥大細胞活化作用之必要放大器（Laffargue 等人，Immunity，2002，16(3)，441-451)。因此，除了腫瘤發生以外，有証據顯示種類I PI3K酵素係在其他疾病上扮演一項角色（Wymann等人，藥理科學之趨勢，2003, 24, 366-376)。種類la PI3K酵素與單一種類lb酵素兩者在免疫系統之細胞上具有重要角色（Koyasu, Nature Immunology，2003，4，313-319)，且因此其係為關於炎性與過敏性適應徵之治療標的。最近報告証實缺乏PI3Kr與PI3K5之老鼠為可存活，但具有經減弱之炎性與過敏性回應（Ali等人，Nature，2004, 431(7011)，1007-11)。PI3K 之抑制亦可經由消炎作用或直接藉由影響心肌細胞，用以治療心血管疾病（Prasad 等人，心血管醫藥之趨勢，2003, 13, 206-212)。因此，預期種類I PI3K酵素之抑制劑在預防與治療除了癌症以外之極多種疾病上是有價值的。會抑制PI3K與磷脂醯肌醇（PI)激酶相關激酶（PBKK)之數種化合物已被確認，包括華特曼寧（wortmannin)與槲皮酮衍生物LY294002。此等化合物為PI3K與PI3KK而勝過其他激酶之合理地專一抑制劑，但其係缺乏功效，且在PI3K族群内顯 123642 -15- 200817384 示極少選擇性。因此，一般期望提供進一步有效之mT0R&/或PI3K抑制劑，以用於治療癌症、炎性或阻塞氣道疾病、免疫或心血管疾病。嗎福啉基嘧啶衍生物與ΡΙ3Κ抑制劑係為此項技藝中已知0 國際專利申請案WO 2004/048365係揭示具有ΡΙ3Κ酵素抑制活性且可用於治療癌症之化合物。此等化合物為芳胺基-與雜芳基胺基-取代之嘧啶類，其係與本發明化合物不同，關於其芳胺基-與雜芳基胺基取代基。此等取代基並不相當於本發明之-XR1取代基。可用於治療癌症之pi3K活性之抑制劑，亦揭示於歐洲專利申請案丨277 738中，其係提及4 嗎福啉基取代之雙環狀雜芳基化合物，譬如喹唑啉與吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物，與4_嗎福啉基取代之三環狀雜芳基化合物，但並非單環狀嘧啶衍生物。許多化合物，譬如4_嗎福啉斗基各(苯磺醯基甲基啶 _4_基％咬與4-於[(苯續酿基）甲基]_2_咐。定么基喷咬斗基}嗎福:已被登錄在化學文摘f料庫中，但未曾指出利用性，且沒有指出此等化合物具有mTOR及/或ΡΙ3 κ抑制活性或有用之治療性質。 ° 贺見杲1嗎福琳基17密唆衍生物具 ^可使用之治療性質。在不#望被理論限制所束缚下，= 何生物之治療實用價值係衍生自其抵抗mT0R -孝及/或—或多細K酵素（#如種類Ia酵素及/或種類Ib 123642 • 16 · 200817384 酵素）之抑制活性。由於藉由PI3K/mT〇R族群所媒介之發出訊息途徑在許多細胞過程包括增生與存活中具有一項中樞角色，且由於此等途徑之失調在廣範圍人類癌症及其他疾 :中係為致病因素，故預期此等衍生物係為治療上可使用。特定言之，預期衍生物將具有抗增生及/或細胞凋零性質，這〜明八係可用於治療增生疾病，譬如癌症。本發明化合物亦可用於抑制未經控制之細胞增生，其係由於各種非惡

性疾病而發生，譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾二或心血管疾病。一般而言，本發明化合物具有抵抗1117〇以激酶之有效抑制活〖生，但此化合物亦可具有抵抗一或多種PI3K酵素（譬如種類la酵素及/或種類Ib酵素）之有效抑制活性。【發明内容】

根據本發明之一方面，係提供式（I)化合物

(R3)m

R1

R2 式(I) 或其藥學上可接受之鹽；其中〇, 1，2, 3 或 4 ; 1γ與Y2係獨立為N或CR8,其條件是、與妒之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=Cr5-、_cr4=cr5cr6r7 、_cr6r7cr5 = 123642 -17- 200817384 CR4- ' -C = C-、-C = CCR6R7-、_cr6r7CeC-、-NR4CR6R7-、 -OCR6R7- 、-SCR6R7· 、-S(0)CR6R7- 、-s(o)2cr6r7-、 -C(0)NR4CR6R7_、-NR4C(0)CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、 -NR4S(0)2CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7-、-C(0)NR4-、-NR4C(0)-、 -NR4 C(0)NR5 -、-S(0)2 NR4 -及-NR4 s(〇)2 _ ; R1為選自氳、Ch烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基c1-6烷基之基團，此基團係

視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、 -CONR9R10 、-NR9R10 、视9C〇Rl0 、视9c〇2Rl0 、 -nr9conr10r15、-nr9coconr10r15 及 _皿98〇21110 ; R2為選自C! 4烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 -NR1 7 CONR18 R1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Ri丨、_〇Rl丨、-SRli、 -SOR11、-S02Rn、-COR11、-C02Ru、-CONRnRi2、_NRiiRi2、 -NR11 COR1 2 及-NR11 COCONR12 R1 6 ; 各R，當存在時，係獨立選自_基、氰基、硝基、_r1S、-〇] SOR、-S02R13、-COR13、-CC^R”、_C0NR13R 13 1 4 、 n____ , -SR1 3R14、 -NR13R14 . .NR13c〇r14 ^ .NR13C〇2Rl4^.NRl3s〇2Rl4 . R4與Rs係獨立為氫或q_6烷基；絲^與R4和彼等所連接之—或多個原H形成4·至10-員碳環狀或雜環狀環’其中ls 2或3個環碳原子係視情況被、〇或S置換’且該環係視情況被—或多個取代基取代，取代基選自南基、氰基、确基、經基、_基、烧基、 123642 -18 - 200817384 <^_6烷氧基、鹵基Ci-6烷基、鹵基Cl-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、經基Cl-6烧氧基、Cl-6烧氧基Cl ·6烧基、Cl _6烧氧基Cl-6 烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（(V6烷基）胺基、胺基〇v6 烷基、（Cu烷基）胺基q-6烷基、雙-6烷基）胺基Ci-6烷基、氛基Ci - 6烧基、Ci- 6烧基石頁®^基、Ci- 6烧基石頁&^基胺基、Ci _6 烷基磺醯基-6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、（^_6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、<^-6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及CV6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及(^_6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Cu烷基、碳環基、碳環基Ci 6 烷基、雜環基及雜環基q _6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、cv6烷基、（：卜6烷氧基、i基〇ν6烷基、齒基^、燒氧基、羥基(^_6烷基、羥基q·6烷氧基、c^6烷氧基Cl 6燒基、cw烷氧基Cl·6烷氧基、胺基、q—6烷胺基、雙（Ci 6燒基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl_6烷基）胺基Cu烷基、雙（Ci6 烧基）胺基ci_6烷基、氰基cv6烷基、cv6烷基磺醯基、Ci 6 烧基貝^&基胺基、（^6烧基磺醢基（Cu烧基）胺基、胺續酿基、C1·6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci6烷醯胺基、烷醯基（Ci^烷基）胺基、胺甲醯基、Ci·6烷基胺甲醯基及雙（C1-6烷基）胺曱醯基；圮^圮夂记^及圮”系獨立為氫’或選自^:^烷基〜碳環基、 123642 •19- 200817384 碳環基Cn烧基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、（V6烷基、（^_6烷氧基、齒基心^烷基、鹵基 Ch烧乳基、經基C〗·6烧基、經基(^·6烧氧基、（^_6烧氧基 Ci-6烷基、Ch烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙 (Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Ci-6烷基、雙（Ci_6院基）¾基C1>>6燒基、氰基c1-6烧基、Ci-6烧基績醯基、Ci_6烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl-6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cu烷基胺甲醯基及雙（c1-6烷基）胺甲醯基； R ，R ，R ，R 6及R19係獨立為氫，或選自q· 6烧基、碳環基、碳環基心-6烷基、雜環基及雜環基Ci6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、（V6烷基、Cl_6烷氧基、*Ci 6烷基、鹵基Ci-6烷氧基、羥基c1-6烷基、羥基Cil烷氧基、Ci-6烷氧基Q-6烷基、Ci-6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Cw烧基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Cu烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Cl·6烧基）胺基C!·6烧基、氰基Ch烧基、Ci-6烧基績酸基、Q -6烧基確醯基胺基、q _ 6烧基磧醯基（c〗_ 6烧基）胺基、胺磺酸基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl-6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧醯胺基、C!—6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、（^乂烷基fee甲酿基及雙（Cle6烧基）胺甲酿基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10_員雜環’其中1或2個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 123642 -20 - 200817384 基、硝基、羥基、Ch烷基、Cl_6烷氧基、_基烷基、鹵基Cn烧氧基、經基（^6烧基、經基（^-6烧氧基、Ch烧氧基q-6烷基、Ci-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（Cl - 6烧基）胺基、胺基C〗_6燒基、（Ci - 6烧基）胺基Ci - 6烧基、雙（Ci-6烷基）胺基烷基、氰基q.6烷基、（^_6烷基磺醯基、Q _6烧基磺醯基胺基、q ·6烧基續醯基（C! - 6烧基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl-6烷基）胺磺醯基、Cl_6 烧酿胺基、Ci-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基；供作為治療增生疾病上之藥劑使用。根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物

或其藥學上可接受之鹽，其中 m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 γ與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=CR5- 、-Cr4=cr5cr6r7_ 、 -CR6R7CR5=CR4_、-C 三 C-、-CeCCR6R7_、-CR6R7CeC_、 -NR4 CR6 R7 _、_〇CR6 r7 _、_scr6 r7 _、_s(〇)cr6 R7 ·、侧2 cr6 r7、 -c(0)nr4cr6r7-、-NR4c(〇)CR6R7-、_nr4c(o)nr5Cr6r7_、 123642 -21 - 200817384 -NR4S(0)2CR6R7> > -S(〇)2NR4CR6R7- > -C(0)NR4- ^ -NR4C(0> > -NR4 C(0)NR5 -、-S(0)2 NR4 -及-NR4 聊2 _ ; R1為選自Q -6烧基、C2 _6烯基、〇2 ·6炔基、碳環基' 碳環基 Q-6烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、-CONR9R1()、 -NR9R10 ^ NR9 COR10 ^ -NR9C02R10 ^ -NR9 CONR10 R15 , NR9 COCONR1 0 R15 及 NR9 S02 R1 〇 ; ^ 或 X-R1 為-CR6R7〇H ; R2為選自C〗·6烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 -NR CONR1 8 R1 9取代’且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R1 1、-QRl 1、1、 -SOR11、-S02Ru、_CORu、-C02Rn、-CONRHrU、_nriir12、 NR11 COR1 2 及 _NRi i COCONR12 R16 ; 各R3 ’當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 3、_〇Rl 3、〆 -SRl3、-SOR"、_S〇2R13、_C0R13、_c〇2Rl3、c〇nr13r14 K -NRl3R14、_NR13COR14、_NR13C02R14 及视”s〇2Ri4 ; R4與R5係獨立為氫或(^卜6烧基；或Rl與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至10-員碳環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、0或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、酮基、6烷基、 1-6燒氧基、_基Ch烧基、齒基。、烧氧基、經基烧基羥基Cw烷氧基、q-6烷氧基Cy烷基、Ci6烷氧基 123642 -22- 200817384 烧氧基、胺基、Ci 6烷胺基、雙（Ci 6烷基）胺基、胺基Ci 6 烧基、（Cu燒基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci 6烷基）胺基Ci_6烷基、氛基燒基、Ci 6烷基磺醯基、Ci6烷基磺醯基胺基、Ci6 烷基磺醯基（Cl·6烷基）胺基、胺磺醯基、q-6烷基胺磺醯基、雙（Ci-6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、6烷醯基（CH烷基）胺基、胺甲醯基、C16烷基胺甲醯基及雙（Ci6烷基）胺甲酸基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基&Ci_6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Cl 6烷基； R9與R1()係獨立為氫，或選自Cl 6烷基、碳環基、碳環基Ci 6 烧基、雜環基及雜環基Cl-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、cv6烧基、（^·6烷氧基、鹵基(^_6烷基、_基(^_6烷氧基、^基^·6烷基、羥基cle6烷氧基、Ci-6烷氧基(^_6烷基、ci·6烧氧基Cn烧氧基、胺基、Ch烧胺基、雙（c1-6烧基）胺基、胺基Cu烷基、（c1-6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cl 6 烧基）胺基(^_6烷基、氰基c1-6烷基、Cl_6烷基磺醯基、Ci6 烧基績醯基胺基、烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、雙（C16烷基）胺磺醯基、C1_6烷醯胺基、Cu烷醯基⑥-6烷基）胺基、胺甲醯基、cl6烷基胺甲醯基及雙（Cw烷基）胺甲醯基； RU，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基、碳環基Ci_6烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自！I基、氰基、 123642 -23 - 200817384 硝基、經基、Ch烧基、Ch烧氧基、_基Cn烧基、鹵基 Ci-6烷氧基、羥基烷基、羥基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基 Ci-6烷基、Ch烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、CV6烷胺基、雙 (CV6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（cie6烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、烷醯胺基、q-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、 (V6烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺曱醯基；圮3，圮4，圮5，圮6及圮9係獨立為氫，或選自（：：1_6烷基、碳環基、喊％基C! _ 6烧基、雜ί辰基及雜環基_ 6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cy烷基、Cl_6烷氧基、！|基Ci烷基、鹵基（^_6烷氧基、羥基cle6烷基、羥基q-6烷氧基、Ci_6烷氧基q-6烷基、c^6烷氧基cl 6烷氧基、胺基、〇16烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ci6烷基）胺基·Ci6烷基、雙（Ch烷基）胺基Cy烷基、氰基Ci6烷基、Ci 6烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（CH烷基）胺磺醯基、q-6 烷醯胺基、Ci·6烷醯基（Ci6烷基）胺基、胺曱醯基、烷基胺甲醯基及雙（CH烷基）胺甲醯基；或R與R和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇_員雜 %其中1或2個裱碳原子係視情況被N、0或S置換，且該 ί衣係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、搜基、Cl-6燒基' Cb6烧氧基、i基(：卜6烧基、鹵基Ch烧氧基、經基Ch烧基、經基。1_6烧氧基、Ci-6燒 123642 •24- 200817384 乳基Ci_6烧基、Ci _6烧氧基Ci- 6燒氧基、胺基、Ci- 6烧胺基、雙A-6烷基）胺基、胺基q _6烷基、-6烷基）胺基C!-6烷基、雙（C^烷基）胺基q-6烷基、氰基(^_6烷基、烷基磺醯基、-6烧基$頁酿基胺基、Ci- 6烧基績酿基（Ci - 6烧基）胺基、胺績醯基、_ 6烧基胺績酸基、雙％ _ 6烧基）胺磺酸基、q - 6 烷醯胺基、烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、（^_6烷基胺甲醯基及雙（(V6烷基）胺甲醯基；供作為治療增生疾病上之藥劑使用。根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物

式(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中 m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=CR5- 、-CR4=CR5CR6R7-、 -CR6R7CR5=CR4-、-C 三 C-、-CeCCR6R7-、-CR6R7CeC-、 -NR4CR6R7-、-〇CR6R7-、-SCR6R7-、-S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、 -C(0)NR4CR6R7_、-NR4C(0)NR5CR6R7_、-S(0)2NR4CR6R7_、 -C(O)·4 、-NR4 C(O)-、-NR4 C(0)NR5 -、-S(0)2 服、及 _NR4 s(0)2 ; R1為選自Q·6烷基、（：2-6烯基、A4炔基、碳環基、碳環基 123642 -25- 200817384 q-6烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、 R9、-OR9、-SR9、_S0R9、_s〇2R9、_c〇r9、_c〇2R9、_c〇nr9r1〇、 NR R -NR9 COR10 ' -NR9C02R10 ' -NR9 CONR10 R15 --NR9 COCONR1 0 R15 A -NR9 S02 R1 0 ; 或 X-R1 為-CR6 R7 〇H ; R2為選自q 烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被『-NR1 YONR1 8RJ 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R1 1、-〇Rl 1、_SRl 1、 SOR11、-S02Rn、-COR11、-C02Ru、-CONRnR12、-NRnR12、 NR11 COR1 2 及-NRi i COCONR12 Ri 6 ; 各R3 ’當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Rl 3、-〇Rl 3、 -SR13、-SOR13、-S〇2R"…C〇R13、-C〇2R13、_C〇NR13R14、 -NR13R14 ^ -NRl3C〇R14 λ .NRl3C〇2Rl4A.NR13S〇2R14 ； R4與R5係獨立為氫或q_6烷基； l 或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成冬至1〇項碳環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N ' Ο或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ci6烷基、 q-6烷氧基、齒基(^-6烷基、齒基Ci 6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基Q-6烷氧基、Cl 6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6 烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Ci6烷基）胺基、胺基Ci6 燒基、（Cu烧基）胺基c1-6烷基、雙（Ci-6烷基）胺基Cl_6烷基、氰基A·6烧基、c^6烷基磺醯基、Ci 6烷基磺醯基胺基、Ci-6 123642 -26- 200817384 烷基磺醯基（Ci _6烷基）胺基、胺磺醯基、q _6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及C! _6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Cu烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基、碳環*Cl-6 烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、經基、（^1_6烧基、（!；1_6烧氧基、鹵基(111-6烧基、1^基（^1-6烧氧基、羥基(^_6烷基、羥基Cl-6烷氧基、（^-6烷氧基Ci_6烷基、q—6烷氧基cv6烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、雙（(：1_6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cl_6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci-6 烧基）胺基C!·6烷基、氰基Ci-6烷基、Ci6烷基磺醯基、Ci6 烧基確醯基胺基、cle6烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烧基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、Cu烷醯基（c1-0烷基）胺基、胺甲醯基、Ci6烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺曱醯基；

Rn，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自q_6烷基、碳環基、石反裱基^·6烷基、雜環基及雜環基q 烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、（V6燒基、Ci 6烧氧基、_基^烧基、鹵基烷氧基、羥基Cl4烷基、羥基烷氧基、Ci6烷氧基 Cy烷基、Ch烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙 123642 -27- 200817384 (Cu烷基）胺基、胺基cw烷基、（Cl6烷基）胺基Cu烷基、雙（q—6烷基）胺基C!—6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl6烷基）胺基、胺曱醯基、 Cu烷基胺甲醯基及雙（Ci_6烷基）胺甲醯基； R13，尺14，！^5，！^ 6及R19係獨立為氫，或選自Cp6烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基Ci-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cy烷基、Cl_6烷氧基、！|基Cl-6烷基、鹵基Q-6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Cl_6烷氧基、烷氧基烷基、Q·6烷氧基¢:^6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（CV6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（c1-6烷基）胺基(ν6烷基、雙（Ch烷基）胺基<^-6烷基、氰基Ci6烷基、Cl_6烷基磺醯基、Cu烷基磺酿基胺基、q-6烷基磺醯基（(V6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、cl 6 烷醯胺基、Cu烷醯基（Cw烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺曱醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自幽基、氰基、硝基、羥基、烷基、Cl-6烷氧基、鹵基Cl_6烷基、鹵基烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基<^_6烷氧基、Ci_6烷氧基C^6烧基、Ci-6燒氧基c1-6烧氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（cv6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cl-6烷基）胺基Cu烷基、雙（Ci-6烧基）胺基Ci-6烧基、氰基Cn烧基、Ci-6烧基績醯 123642 -28- 200817384 基〔I -6燒基％醯基胺基、Q -6烧基磧酸基％ _ 6嫁基）胺基、胺〜ι基、cw烧基胺續醯基、雙（c16烧基）胺磺醯基、q _6 烷醯胺基、Cl-0烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cl_6烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基；供作為治療增生疾病上之藥劑使用。根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接文之鹽在製造用於治療增生疾病之藥劑上之用途， c 〔％/、

m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; ΐγ與Y2係獨立為N或CR8，其條件是Ιγ與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=CR5- 、 cr4=cr5cr6r7 _、 -CR6R7CR5=CR4_、-CEC-、-CeCCR6R7-、_CR6R7C 三 c·、 -NR4CR6R7- > -OCR6R7- , -SCR6R7- > -S(0)CR6R7- ^ -S(0)2CR6R7- > -C(0)NR4CR6R7·、视4〇；〇)〇161^-、、 -NR4S(0)2CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7-、-C(0)NR4-、-NR4c(0y、 -NR4 C(0)NR5 -、_S(〇)2 NR4 _ 及视4 s(〇)2 _ ;

Rl為選自氫、Cl_6燒基、c2-6烯基、c2_6快基、碳環基、碳 %基(^-6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團係 123642 -29- 200817384 視ί月況被或多個取代基取代，取代基選自_基、氛基、肖土〇R、观9、-S0R9、-S02R9、-COR9、-C02R9、、卿、服9c〇Rl0、赠…、 -NR9CONR1〇R15 λ -NR^COCONR^RI^nrPs^^o ; R為選自燒基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 -NR^CONR^r^^ α、a d 取代，且視知況被一或多個取代基取代，

取代基獨立選自_基、氰基、硝基、·R11、-OR11、_SR11、 SOR > -S02R11 . .C〇Rl 1 N .c〇2Ri 1 N .C〇NRl 1 R1 2 Λ .NR1 1 R1 2 Λ -NR11 COR1 2 及视11 c〇c〇NRl 2 Rl 6 ; 各R ^存在日守，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 3、_〇Rl 3、 -SR13 ^ -SOR13 > -S02R13 ^ -COR13 > -C02R13 ^ -CONR13R14 ^ -NRHRM、·NRUCOrM、视"c〇2Rl4A 服138〇^14 ; R4與R5係獨立為氫或c卜6烷基；或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至1〇_員礙環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ci 6烷基、 Ci_6烷氧基、鹵基Cb6烷基、_基Cle6烧氧基、羥基(^_6烧基、羥基c^6烷氧基、q-6烷氧基Ci_6烷基、〇ν6烷氧基cv6 烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu 烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、雙（Ch烷基）胺基Ci_6烷基、氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Cil烷基磺醯基胺基、Ci_6 烷基磺醯基（C!-6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cw烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷 123642 -30- 200817384 基）胺基、胺甲醯基、Ci 6烷基胺曱醯基及雙6烷基）胺曱酿基， R6與R7係獨立選自氫、_基、氰基、硝基及烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及q _6烷基；妒與圮0係獨立為氫，或選自烷基、碳環基、碳環基Cl_6 院基、雜環基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、Cw烷基、cl-6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、_ *Ci 6烷氧基、經基烷基、羥基Ch烷氧基、<^_6烷氧基（^6烷基、C!·6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、雙（(：1_6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（(V6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cl_6 烧基）胺基Cl-6烧基、氣基Cl-6烧基、Cl-6烧基確酸基、Cl 烧基磺酸基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基；

Rn，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自Cu烷基、碳環基、碳環基q-6烷基、雜環基及雜環基Cl-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C^6烷基、（^_6烷氧基、鹵基Ci-6烷基、鹵基 Ci-6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Ci-6烷氧基、Cil烷氧基 C1·6烧基、Ci·6院氧基cle6烧氧基、胺基、Ci-6烧胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cm烷基）胺基Ch烷基、雙（Ci_6烧基）胺基Cle6烷基、氰基Cy烧基、Cu烷基磺醯 123642 -31 - 200817384 基、Ch烧酿胺基、Cu烷醯基（Ci 6烷基）胺基、胺甲醯基、 (V6烧基胺曱醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基； R13, R14, R15, R16及R19係獨立為氫，或選自（^卜6烷基、碳環基、碳環基。-6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、（^_6烷氧基、鹵基(^_6烷基、鹵基烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Cl-6烷氧基、Ci 6烷氧基Q-6烷基、q — 6烷氧基烷氧基、胺基、烷胺基、雙（Ci_6烧基）胺基、胺基C! _6烷基、（c1-6烧基）胺基Ci_6烷基、雙（Ch烷基）胺基Ci-6烷基、氰基c1-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（c1-6烷基）胺磺醯基、Cu 烷醯胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺曱醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci.6烷基、CV6烷氧基、齒基(^_6烷基、鹵基(^-6烷氧基、羥基C!_6烷基、羥基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基(^-6烷基、Cle6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（C〗-6烧基）胺基、胺基C】_6烧基、（C! ·6烧基）胺基Ci -6烧基、雙（Ci-6燒基）胺基Cl-6烧基、氰基Ci_6烧基、Ch烧基磺醮基、CV6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、（V6烷基胺磺醯基、雙（c1-6烷基）胺磺醯基、Cl_6 123642 -32- 200817384 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺甲醯基。根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽在製造用於治療增生疾病之藥劑上之用途，

式⑴ 其中 m 為 0，1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=CR5- 、-CR4=CR5CR6R7-、、-CeC-、-CeCCW-、三 C-、 -NR4CR6R7-、-OCR6R7_ ' -SCR6R7-、-S(0)CR6R7·、-S(0)2CR6R7-、 -c(o)nr4cr6r7-、-nr4c(o)cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、 -NR4S(0)2CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7-、-C(0)NR4-、-NR4C(0)-、 -NR4 C(0)NR5 ·、-S(0)2 NR4 -及-NR4 S(0)2 -; R1為選自烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、碳環基、碳環基 Cu烷基、雜環基及雜環基(^_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、-CONR9R10、 -NR9 R1 0、-NR9 COR10、-NR9C02R10、-NR9 CONR1 0 R15 、 123642 -33 - 200817384 -NR9 COCONRi 〇 Ri 5 及挪 s〇2 r1 ” 或 X-R1 為-CR6 R7 〇H ; R為選自C卜6燒基、碳環其衣基及雜裱基之基團，此基團係被 -NR17C0NR18R19取代，視況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自i基、氰基、硝基…R11、视n、观n、 -SOR、-S02 R11、-COR11、：C〇2 Ri 1、c〇NRl i Rl 2 NRl i r1 2 -NR11 COR1 2 及，NR" COCONR12 ri 6 ·

各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_rU、_〇Rn、 -SR13、-SOR13、-S〇2R"、_c〇R"、-C〇2Ri3、c〇nr13r14 -NR13R14 > -NR13COR14 - -NR13C02R14^-NR13S02R14 ; R4與R5係獨立為氫或C卜6烷基；或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至1〇項碳環狀或雜環狀環，其中1，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、酮基、q _6烷基、 Ci_6烧氧基、幽基Ch烧基、ii基烧氧基、經基Cn烧基、羥基(V6烷氧基、CV6烷氧基CV6烷基、CV6烷氧基Ch 烷氧基、胺基、q.6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu 烷基、（Ci-6烷基）胺基Ci-6烷基、雙（Cu烷基）胺基Ch烷基、氰基Ci-6烷基、Ci_6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、C〗_6烷醯胺基、Ci-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、Ci-6烷基胺甲醢基及雙（Ci-6烧基）胺曱醯基； 123642 -34- 200817384 r6與r7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及Cu烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Cl_6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Ci6烷基、碳環基、碳環基烧基、雜環基及雜環基烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、經基、（^_6烷基、Cl_6烷氧基、函基Ch烷基、鹵基Cl_6烷氧基、羥基烷基、羥基Ci-6烷氧基、q-6烷氧基Cij烷基、烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基CV6烷基、（Ci.6烷基）胺基(V6烷基、雙（Ch 烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Cu烷基、烷基磺醯基、Cu 烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（(^-6烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺曱醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； 1111，1112，1117及1118係獨立為氫，或選自0：1_6烷基、碳環基、碳環基Ci-6烷基、雜環基及雜環基Ci-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自ii基、氰基、硝基、羥基、（V6烷基、Ci-6烷氧基、i基烷基、鹵基 Cl-6烧氧基、輕基Ci-6烧基、經基Cl-6烧氧基、Cl-6烧氧基 Cy烷基、（V6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、c〗_6烷胺基、雙 (Cu烷基）胺基、胺基Ch烷基、（(V6烷基）胺基Cu烷基、雙（Ci_6烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Ci-6烷基、C^6烷基磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺曱醯基、 q _6烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺曱醯基； 123642 -35 - 200817384 R ’ R ，R1 5，R1 6及R1 9係獨立為氫，或選自q _ 6烧基、碳環基、碳環基Ci_6烷基、雜環基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、q-6烷基、烷氧基、i基(^ _6烷基、鹵基Ci-6烷氧基、羥基c^6烷基、羥基烷氧基、烷氧基C^6烷基、q-6烷氧基Cle6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（Ci-6烷基）胺基、胺基Ci-6烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cl - 6烧基）胺基C! _6烧基、氣基Ci- 6烧基、Ci- 6烧基確酿基、Ci - 6烧基㉖Si&基胺基、C! · 6烧基績酸基（C! _ 6烧基）胺基、胺磺醯基、q-6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Ci_6 烷醯胺基、Ci-6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、C!- 6烧基、C卜6烧氧基、鹵基Ci _6烧基、鹵基C^-6烷氧基、羥基Cil烷基、羥基q-6烷氧基、（^_6烷氧基C!- 6烧基、Ci _6烧氧基Ci- 6烧氧基、胺基、烧胺基、雙（Ci-6烷基）胺基、胺基Ci-6烷基' (Ci_6烷基）胺基Ci_6烷基、雙（Ci-6烷基）胺基Ci_6烷基、氰基(^_6烷基、烷基磺醯基、（V6烷基磺醯基胺基、cv6烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（C!_6烷基）胺磺醯基、Ci-6 烷醯胺基、Ci-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基。 123642 -36 - 200817384 根據本發明之另一方面，係提供式①化合物或藥學上可接文之鹽在製造用於治療增生疾病之藥劑上之用途；

其中 m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 1Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 γ與γ2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自 _cr4=cr5- 、-〇ι4：=αι5αι6ιι7_ 、 -CR6R7CR5 =GR4 -、ξ ο、-G Ξ GCR6R7-、R7C 三 C-、 -NR4CR6R7·、-OCR6R7 …SCR6R7〜s(〇)cr6r7、_s(〇)2Cr6r7、 -C(0)NR4Cr6r7-、-NR4c(〇)nr5cr6r7-、_s(〇)2Nr4cr6r7 、 •C(O)服4 _、视4 C(〇卜胤4 c(〇輝5 〜s(〇)2 服4 _ 及 __ R1為選自（V6烧基、C：2·6烯基、c：2·6炔基、碳環基、碳環基 C! _6燒基、雜環基及雜環基C! _6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、頌基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、·(：〇¥〇、 -NR9R10 ^ -NR9 COR10 ^ -NR9C02R10 . -NR9 CONR10 R15 ^ -Nr^COCONR^E^l-NI^SC^R10; R2為選自C! _6燒基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 -NR1 7 CONR18 R1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代， 123642 •37- 200817384 取代基獨立選自_基、氰基、硝基、水n、_〇Rll、-sr11、 SOR S02 R i . -COR11 - -C02 R11 > -CONR11R1 2 > -NR11 R12 > -NR11 COR1 2 及·]s^Ri 1 cqcqnR1 2 R1 6 ; 各R3,當存在時，係獨立選自_基、氰基、硝基、_r13、_〇r1S、 -SR、-SOR 3、_s〇2R13、-COR13、-C02R13、-CONR13R14、 -nr13r14、-nr"cor14 …R"c〇2Rl4& nr13s〇2R14 · R4與R5係獨立為氫或Ci 6烷基；或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成至1〇項碳環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、Ο或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ci_6烷基、 Ch烧乳基、_基(^_6烧基、鹵基(^_6烧氧基、輕基(^_6烧基、羥基Cm烷氧基、CV6烷氧基Ci_6烷基、Ci_6烷氧基（ν6 烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（(ν6烷基）胺基、胺基Cu 烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基Ci.6烷基、氰基C^·6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、（^_6 烧基確醯基（C! _ 6烧基）胺基、胺磺醯基、_ 6烧基胺磺醯基、雙（Ci-6烧基）胺磺醯基、Cu烧醯胺基、Cu烧醯基（Ch烧基）胺基、胺甲醯基、Ch烷基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺甲醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及CV6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及4_6烷基； R9與R1 G係獨立為氫，或選自q -6烧基、碳環基、碳環基q _6 烷基、雜環基及雜環基心巧烷基之基團，此基團係視情況 123642 -38- 200817384 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、cv6烷基、〇^_6烷氧基、i基Cu烷基、_基(^-6烷氧基、羥基烷基、羥基Ci_6烷氧基、α_6烷氧基q-6烷基' (^_6烷氧基<^·6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（(V6烷基）胺基、胺基cv6烷基、（Ch烷基）胺基Cu烷基、雙（Ch 烧基）胺基Ci-6烧基、泉基Ci-6烧基、Ci-6烧基績酸基、Cl-6 烷基磺醯基胺基、Ciw烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（c1-6烷基）胺磺醯基、CV6烷醯胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺曱醯基；

Rn，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自Cb6烷基、碳環基、碳環基<^_6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、硝基、羥基、q·6烷基、Cl_6烷氧基、_ *Ci 6烷基、鹵基 q-6烷氧基、羥基c^6烷基、羥基C14烷氧基、C16烷氧基 CV6烷基、c^6烷氧基Cy烷氧基、胺基、Ci 6烷胺基、雙 (Cu烷基）胺基、胺基cw烷基、（Ci6烷基）胺基Ci-6烷基、雙（Ci-6烷基）胺基C!·6烷基、氰基Ci 6烷基、（^^烷基磺醯基、Cu烷醯胺基、q·6烷醯基（Ci6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cu烷基胺甲醯基及雙（ci 6烷基）胺甲醯基； It13’：R14’：R15’：R16及R19係獨立為氫’或選自Ch烧基、碳環基、碳環基<^_6烷基、雜環基及雜環基Ci6烷基之基團，此基團係視情況被-或多個取代基取代，取代基選自画基、氰基、硝基、卜6垸基、Ch烧氧基、！i基Cl.6烧基、 123642 -39- 200817384 鹵基Ci-6烷氧基、羥基c!-6烷基、羥基(^_6烷氧基、（^_6烷氧基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Cl - 6烧基）胺基、胺基q _ 6烧基、（Ci - 6烧基）胺基Ci - 6烧基、雙（Cl - 6烧基）胺基- 6烧基、氮基A _6院基、_6烧基續酿基、（V6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cn 烷醯胺基、Ci-6烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及雙（cv6烷基）胺甲醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ch烷基、Ch烷氧基、_基<^-6烷基、鹵基<^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基(^-6烷氧基、烷氧基Ci-6烷基、q _6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基cv6烷基、雙（C^烷基）胺基cv6烷基、氰基Ci_6烷基、Cu烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Ci_6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺曱醯基。根據本發明之進一步方面，亦提供式（I)化合物 123642 -40- 200817384

式(I) 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0，1，2，3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=CR5- 、-CR4=CR5CR6R7-、 -CR6R7CR5=CR4-、-C 三 C-、-C 三 CCR6R7-、-CR6R7CeC-、 -NR4CR6R7- > -OCR6R7- - -SCR6R7- ^ -S(0)CR6R7- > -S(0)2CR6R7- ' _C(0)NR4CR6R7-、-nr4c(o)cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、 -NR4S(0)2CR6R7-、-S(0)2 服4CR6R7-、-C(0)NR4-、-NR4C(0)-、 -NR4 C(0)NR5 -、-(〇)2 NR4 -及-NR4 S(0)2 -;

Rl為選自鼠、Ci_6烧基、C2 - 6細基、C2 - 6快基、碳壞基、石反環基-6烷基、雜環基及雜環基q _6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自基、氰基、硝基、-R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-02R9、-COR9、-C02R9、 -CONR9R10 、 -NR9R10 、 -NR9 COR10 、 -NR9C02R10 、 -NR9CONR10R15、-NR9COCONR10R15 及 NR9S02R10 ; R2為選自烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 •nrhconr1 sr1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、 123642 -41 - 200817384 _SORn、-S02Ru、-COR11、-C02Rn、-CONRnR12、-NRnR12、 -NR11 COR1 2 及-NR11 COCONR1 2 R1 6 ; 各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Rl 3、-ORl 3、 -R13、-SOR13、-S02R13、-COR13、-C02R13、-CONR13R14、 -NR13R14、-NRi3c〇Ri4、-㈠吻尺“及观㈠处尺"； R4與R5係獨立為氫或（：卜6烷基；或Rl與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至10-員碳環狀或雜環狀環，其中1，2或3個環碳原子係視情況被 N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、（^_6烷基、 Ci-6烧氧基、^基^^烧基、函基^^烧氧基、經基Ci_6烧基、羥基Ci·6烷氧基、Cl_6烷氧基Cl_6烷基、Cl_6烷氧基Ci6 烷氧基、胺基、CV6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Cl_6 烧基、（(V6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Cl_6烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Q-6烧基、Ci _6烷基續醯基、Ci _6烧基績醯基胺基、q _6 烧基確醯基（CV 6烧基）胺基、胺磺醢基、C! _ 6烧基胺績醢基、雙（Cw烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、烷基胺曱醯基及雙（<^_6烷基）胺甲醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及〇1_6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci_6烷基； R與R係獨立為氣，或選自q -6烧基、碳環基、碳環基q 6 烧基、雜ί衣基及雜ί辰基Ci ·6烧基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝，基、 123642 -42- 200817384 羥基、Ci-6烷基、Ch烷氧基、鹵基（ν6烷基、鹵基CV6烷氧基、羥基（V6烧基、經基（^-6烧氧基、¢^-6烧氧基Ch烧基、（V6烷氧基（V6烷氧基、胺基、<^_6烷胺基、雙（(^_6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基 '雙（Cu 烧基）te基Ci-6烧基、氧基Ci-6烧基、Ci-6烧基績酸基、Ci-6 烷基磺醯基胺基、Α_6烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cl_6烷醯胺基、（V6烷醯基（〇ν6烷基）胺基、胺甲醯基、Cl-6烷基胺甲醯基及雙（Cle6烷基）胺甲醯基；尺11，1112，1117及1118係獨立為氫，或選自（：1_6烷基、碳環基、碳環基Ci-6烷基、雜環基及雜環基Cil烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、烷氧基、_基(^_6烷基、鹵基 Ci-6烷氧基、羥基C^6烷基、羥基Cil烷氧基、Ci-6烷氧基 Ci·6烷基、Ci_6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl-6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci_6烧基）胺基Cn烧基、氰基c1-6烧基、（^-6烧基確酿基、Cu烷醯胺基、Ci_6烷醯基（c1-6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cu烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R 3，R14，R15，R16及R19係獨立為氫，或選自。卜6烧基、碳環基、碳環基。-6烷基、雜環基及雜環基Ci6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cy烷基、cl-6烷氧基、_基€1_6烷基、鹵基q—6烷氧基、羥基C!-6烷基、羥基Ci 6烷氧基、€16烷 123642 -43 - 200817384 氧基Ch烧基、烷氧基Ci 6烷氧基、胺基、Ci 6烷胺基、雙（Cu院基）胺基、胺基cle6烷基、（Cl-6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基Cu烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、c16烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、cl 6 烷酸胺基、Cu烷酸基（cw烷基）胺基、胺甲醯基、Cl_6烷基胺甲醯基及雙（Q _ 6烧基）胺曱醯基；

或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、烷基、Cl_6烷氧基、函基Cl-6烷基、鹵基(^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Cl-6烷氧基、CV6烷氧基（^1-6烧基、。1-6烧氧基(!11-6烧氧基、胺基、（^1-6烧胺基、雙（Cl - 6烧基）胺基、胺基Ci ·6烧基、（C! _ 6烧基）胺基C! - 6燒基、雙（CV6烷基）胺基cv6烷基、氰基Cl 6烷基、Cl-6烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Cu 烧酿胺基、Cl- 6烧酸基（Cl - 6烧基）胺基、胺甲酸基、Ci-6烧基胺曱醯基及雙（Cu烷基）胺曱醯基。根據本發明之進一步方面，亦提供式（I)化合物 R1

式（I) 123642 -44- 200817384 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; ^與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=CR5- 、-CR4=CR5CR6；R7_ 、 -CR6R7CR5=CR4-、-CeC-、-CeCCR6R7-、-CR6R7CeC-、 -nr4cr6r7-、-〇CR6R7-、-scr6r7-、-S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、 -C(0)NR4CR6R7- > -NR4C(0)CR6R7- > -NR4C(0)NR5CR6R7-. i -NR4S(0)2CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7-、-C(0)NR4-、视4C叫、 -NR4 C(0)NR5 -、-(〇)2 NR4 -及-NR4 S(0)2 -; R1為選自G -6烧基、C2 _ 6烯基、C2 - 6炔基、碳環基、碳環基 Q-6烷基、雜環基及雜環基q-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-〇2R9、-COR9、-C02R9、-CONR9R1()、 -NR9R10、-NR9COR10、-nr9co2r10、-NR9CONR10R15 ' -NR9 COCONR1 0 R15 及 NR9 S02 R1 〇 ; 或 X-R1 為-CR6R7OH ; R2為選自q -6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 -NR17CONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、 -SOR11、-S02Rn “COR11、-C02Rn、-CONRnR12、-NRnR12、 -NR11 COR1 2 及-NR11 COCONR12 R1 6 ; 各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R13、-OR13、 -R13、-SOR13、-S〇2Rl3、-C〇R13、-C〇2R13、-C〇NR13R14、 123642 -45- 200817384 视 13r14、-NR13COR14、_nr13co2r14及-nr13so2r14 ; R4與R5係獨立為氫或Ci_6烷基；或Rl與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至1〇·員碳環狀或雜環狀環，其中1，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或s置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、C16烷基、 Cl·6烧氧基、！烷基、鹵基Ci6烷氧基、羥基（^^烷基、經基Ch烷氧基、Cl_6烷氧基Ci6烷基、Ci6烷氧基Ci6 烧氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基（V6 烧基、4烷基）胺基Cl-6烷基、雙（Ci-6烷基）胺基q-6烷基、氰基C^6烷基、c16烷基磺醯基、Ci6烷基磺醯基胺基、Ci6 烧基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cl_6烷醯胺基、Cl6烷醯基（(：：1_6烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ci 烷基）胺甲酿基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及Ci _6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及<^_6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自C1-6烷基、碳環基、碳環基C16 烧基、雜環基及雜環基Ci _ 6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、<^-6烷基、（^_6烷氧基、i基cv6烷基、鹵基Ch烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Cil烷氧基、（^-6烷氧基Ci-6烷基、C][_6烧氧基Ch烧氧基、胺基、Ch烧胺基、雙（(^_6烧基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci-6烷基）胺基Cu烷基、雙（(V6 123642 -46 - 200817384 烧基）胺基〇1-6烧基、篆基(2；1_6烧基、（111-6烧基續酿基、（^1/ - 6 烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺確醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烧酸胺基、Q -6烧聽基（q _6燒基）胺基、胺甲酸基、q _ 6垸基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺甲醯基； R11，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自C卜6烧基、碳環基、碳環基C! _6烧基、雜環基及雜環基q _ 6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、C^6烷基、q·6烷氧基、函基（^_6烷基、鹵基 (^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基(^·6烷氧基、（^_6烷氧基 CV6烷基、c^6烷氧基Ch烷氧基、胺基、烷胺基、雙 (Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cl_6烷基）胺基c16烷基、雙（Cm烷基）胺基C^6烷基、氰基Cl-6烷基、Cl-6烷基磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cu烧基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R13，R14，R15，R16及R19係獨立為氫，或選自Ci · 6烧基、碳環基、碳環基。—6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、鹵基烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Ci 6烷氧基、〇16烷氧基C^6烧基、Ci—6烷氧基（^_6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Ci-6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、雙（C^烷基）胺基C^6烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯基、（V6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（(^_6烷基）胺基、 123642 -47- 200817384 胺磺醯基、CV6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、cv6 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、C!-6烷基胺甲醯基及雙（Ci_6烷基）胺甲醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、CV6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基(^-6烷基、鹵基烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基(^_6烷氧基、烷氧基烷基、（^_6烷氧基（^-6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（CV6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cy烷基）胺基烷基、氰基Ci_6烷基、4_6烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、胺磺酸基、C! _6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Cu 燒酿胺基、（ν6烷醯基（Cw烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基fe：曱醯基及雙（c1-6烧基）胺甲醢基。根據本發明之進一步方面，亦提供式⑴化合物

R2 式(I) 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為〇, 1，2, 3 或 4 ; ¥與¥2係獨立aN4CR8，其條件是七與丫2之一為N，而另 123642 •48- 200817384 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CRkCR5- 、-cr4=cr5cr6r7-、 -0：116117〇15=〇^4-、-CEC-、_C 三 CCW·、-GI^R^CeC-、 -NR4CR6R7-、-ocr6r7-、-SCR6R7-、-S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、 -C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7 … -C(0)NR4 -、-NR4 C(O)-、-NR4 C(0)NR5 -、-S(0)2 NR4 -及-NR4 S(0)2 -;

R1為選自C! -6烧基、C2 - 6烯基、C2 - 6炔基、碳環基、碳環基 C^6烧基、雜環基及雜環基q-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-〇2r9、-COR9、-C02R9、-CONR9R10、 -NR9R10 > -NR9 COR10 . -NR9C02R10 ^ -NR9 CONR10 R15 > -NR9 COCONR1 0 R15 及 NR9 S02 R1 〇 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H ; R2為選自C^6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 -NR CONR1 8Ri 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl丨、_〇Rl丨、_SRl i、 -SOR11、-S〇2 R"、-corI 1、_c〇2 Rl i、c〇NRl i Rl 2 NRl i Rl 2 -NR11 COR1 2 ^ eNRi l COCONR12 R1 6 ；各=，§存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 3、-〇r1 3、 SOR、_S〇2R13、c〇r13、c〇2R13、-C〇NR13R14、 R 撕13(：01114、-NR13C02R14 及-NRi3S〇2Ri4 ; R4與，係獨立為氫或c卜6烷基；，^矛彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至10-員碳環狀或雜環& g ^ ^ 展’其中I 2或3個環碳原子係視情況被 123642 -49- 200817384 N、0或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、酮基、烷基、烷氧基、鹵基Cl-0烷基、鹵基Ci-6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基CV6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6烷氧基6 烷氧基、胺基、C^6烷胺基、雙（Cl_6烷基）胺基、胺基Ci6 烧基、（c!_6烷基）胺基c1-6烷基、雙（Ci_6烷基）胺基Cu烷基、氰基C! ·6烧基、Q ·6垸基績醯基、q _6烧基續醢基胺基、q 烧基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、Cl6烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Cl6烷醯胺基、Ci6烷醯基（Ci6烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺曱醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基&Cl6烷基； R8係選自氫、i基、氰基&Cl_6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Ci-6烷基、碳環基、碳環基Cu 烧基、雜％基及雜環基Cl - 6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、Ci_6烷基、Ch烷氧基、鹵基Ch烷基、鹵基(^-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基烷氧基、（^_6烷氧基Ci-6烷基、C1_6烷氧基（ν6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu 烧基）胺基Ci_6烧基、氰基Cl-6燒基、Ci_6烧基績隨基、Cl-6 烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ci_6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Ci-6烷醯胺基、（V6烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺 123642 -50- 200817384 甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R11，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自匸卜6烷基、碳環基、碳環基<^_6烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C^6烷基、Cm烷氧基、齒基(^_6烷基、鹵基 ci-6烷氧基、羥基CV6烷基、羥基Ci6烷氧基、Ci_6烷氧基 Ch烧基、CV6烷氧基Ch烷氧基、胺基、Cl-6烷胺基 '雙 (Ch烧基）胺基、胺基Cu烷基、（Cl_6烷基）胺基Ci-6烷基、雙（c^烷基）胺基c!—6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci 6烷基磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl-6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cl 烷基胺曱醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R13，R14，R15，R16及R19係獨立為氫，或選自Ci-6烷基、碳環基、碳環基心-6烷基、雜環基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、c^6烷基、Cl_6烷氧基、_基^乂烷基、 _基4_6烷氧基、羥基烷基、羥基CL6烷氧基、c1-6烷氧基Ci_6烷基、Ci-6烷氧基(^-6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基cv6烷基、（cv6烷基）胺基Cl-6烷基、又（C! -6烧基）胺基烧基、氰基Ci- 6烧基、C1-6烧基績酸基、ci ·6烧基續醯基胺基、Cu烧基確醯基（Ci 燒基）胺基、胺磺醯基、q-6烷基胺磺醯基、雙（q·6烷基）胺磺醯基、c1-6 烧醯胺基、Cl -6烧酿基（Cl _ 6烧基）胺基、胺曱酿基、燒基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺曱醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至ίο-員雜 123642 -51 - 200817384

環，其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、頌基、經基、Cy烷基、烷氧基、鹵基烷基、烧氧基、羥基Ci 6烷基、羥基Ci 6烷氧基、Ci 6烷氧基Cy烧基、α_6烷氧基Cl-6烷氧基、胺基、Ci_$胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ci 6烷基）胺基Ci 6烷基、雙（Ch烷基）胺基(^_6烷基、氰基c1-6烷基、Ci_6烷基磺醯基、C!·6烷基磺醯基胺基、Ci6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、胺磺醯基、Cm烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烷醯胺基、Cu烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺甲醯基、。^烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基。某些式（I)化合物能夠以立體異構形式存在。應明瞭的是，本發明係涵蓋式（I)化合物之所有幾何與光學異構物，及其混合物，包括外消旋物。互變異構物及其混合物亦構成本發明之一方面。溶劑合物及其混合物亦構成本發明之方面。例如，式（I)化合物之適當溶劑合物係為例如水合物，譬如半水合物、單.水合物、二水合物或三_水合物，或其替代量。本發明係關於如本文中定義之式(1)化合物，以及其鹽。用於醫藥組合物中之鹽係為藥學上可接受之鹽，但其他鹽可用於式(I)化合物及其藥學上可接受鹽之製造中。例如：本發明藥學上可接受之鹽可包括人从4 △ +又甲所疋義之式（I)化口物之酸加成鹽，其係足夠鹼性 1 此種鹽。此種酸加成鹽包括但不限於反丁烯二酸鹽、甲貌確酸鹽、鹽酸鹽、 123642 •52- 200817384 氫漠酸鹽、檸檬酸鹽及順丁烯二酸鹽，以及與磷酸及硫酸所形成之鹽。此外，在式(1)化合物足夠酸性之情況下，鹽為驗鹽，而實例包括但不限於驗金屬帛，例如鈉或卸，驗土金屬鹽，例如鈣或鎂，或有機胺鹽，例如三乙胺、乙醇胺、二^醇胺、三乙醇胺、嗎福#、N.甲基六氯峨啶、n_ 乙基六氫吡啶、二苄胺或胺基酸，譬如離胺酸。

式（I)化合物亦可以酯類提供，且特別是活體内可水類。含：幾基或經基之式(1)化合物之活體内可水解醋，係為例如藥學上可接受之酯，其係在人類或動物身體中分裂，以產生母體酸或醇。此種酯類可藉由例如以靜脈内方式對試驗動物投予試驗下之化合物，接著檢驗試驗動物之體液而確認。對於羧基之適當藥學上可接受之酯類，包括烷氧基甲基酉旨類，例如甲氧基甲基，Cl_6烷醯氧基甲基g旨類，^ T二甲基乙醯基氧基甲基，酞基酯類，c38環烷氧基羰基 ( 氧基Cl·6烷基酯類，例如1-環己羰基氧基乙基，u_二氧伍圜烯-2-酮基甲基醋類，例如5_甲基·1)3_二氧伍圜烯侧基甲基，及Cl -6燒氧幾基氧基乙基酯類，例如卜甲氧幾基氧美乙基；且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。辟對於羥基之適當藥學上可接受之s旨類，包括無機s旨類，譬如磷酸酯類（包括胺基磷酸環狀酯類）與π醯氧基烷基醚類，及由於酯分解以獲得母體羥基之活體内水解作用所造成之相關化合物。α-醯氧基烷基醚類之實例，包括乙醯氧基甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基，可形成 123642 -53 - 200817384 活體内可水解黯之基團，其選擇包括Ch。院醯基，例如甲酸基、乙酿基、苯甲酿基、苯乙酿基、經取代之笨甲醯基與苯乙醯基；烧㈣基（以獲得㈣碳酸§旨類），· 基基甲I ’以及嗎福淋基或六氫峨ρ井基，其係從環氮原子經由亞甲基連結基團，連結至苯甲醯基環之3_或4_位置。其他令人感興趣之活體内可水解酯類，包括例如 RAqopc!·6烷基_co_，其中RA為例如苄氧基烷基或苯基。在此種酯類中，於苯基上之適當取代基，包括例如4_ 乙氧幾基；：_Cl.4院基胺甲醯基與N_(二貌胺基乙基）N q _4院基胺曱醯基（以獲得胺基曱酸酯類）；二4燒胺基乙醯基及㈣乙醯基。於苯乙酿基與苯甲醯基上之環取代基實例，包括胺基曱基、Cw烷胺基甲基及二成Η烷

六氫吡畊基-C1_4烷基、六氫吡畊基_c14烷基及嗎福啉基 -Cl -4烧基。式⑴化合物亦可以前體藥物形式投藥，其係在人類或動物身體中分解，以獲得式（I)化合物。各種前體藥物形式係為此項技藝中已知。關於此種前體藥物衍生物之實例，可參閱： a) 前體藥物之設計，由Η· Bundgaard編著（Elsevier，1985)，與酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K_ Widder等人編著（大學出版社，1985); b) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章”前體藥物之設計與應用，’，由Η. Bundgaard 著，第 113-191 頁（1991); 123642 -54- 200817384 C) Η· Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，8,丨以（1992); d) H. Bimdgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988);及 e) Ν· Kakeya 等人，Chem Pharm Bull，32, 692 (1984)。在本專利說明書中，總稱術語”Cpq烷基，，包括直鏈與分枝鏈烷基兩者。但是，對個別烷基之指稱，譬如，，丙基，，，係僅專指直鏈變型（意即正-丙基與異丙基），而對個別分枝鏈烷基之指稱，譬如”第三_丁基”，係僅專指分枝鏈變型。在cp_q烷基及其他術語中之字首Cp q(其中1)與(1為整數），係指示存在於該基團中之碳原子範圍，例如烷基包括 q烷基（曱基）、C2烷基（乙基）、A烷基（丙基，譬如正_丙基與異丙基）及C4烧基（正-丁基、第二_丁基、異丁基及第二_ 丁基）。

Cp-q烷氧基一詞，包括烷基。

Cp - q烧醯基一詞，包括_c(〇)烧基。 i基一詞，包括氟基、氯基、溴基及碘基。 f’碳環基π為飽和、不飽和或部份飽和單環狀、雙環狀戋三環狀環系統，含有3至14個環原子，其中環CH2基團可被〇=〇基團置換。”碳環基”包括”芳基”、”Cp q環烷基，，及％環烯基”。 pq π芳基π為芳族單環狀、雙環狀或三環狀碳環基環系統。 ”Cp_q環烯基”為不飽和或部份飽和單環狀、雙環狀或：環狀石反環基環系統，含有至少1個C=c鍵結，且其中環夷團可被C=0基團置換。 nCp_qi^烷基”為飽和單環狀、雙環狀或三環狀碳環基環系 123642 -55- 200817384 ，、中％CH2基團可被〇〇基團置換 '-必_直俠。和、不飽和或部份飽和單環狀、雙環狀或二:Γ:，14個環原子，其中 ’、k自氮、硫或氧，該環 γ 或硫原子可被氧化，而盆中聲CH;^連結’且其中環氣，，雜環基”包括，，雜芳…二可被c=°基團置換。雜方I %雜院基，，及'，環雜婦基”。二:芳基"為芳族單環狀、雙環狀或三環狀雜環基，特別疋具有5至10個環原子，豆中石六八中丨，2,3或4個％原子係選自氮、 |或乳，其申環氮或硫可被氧化。 "環雜縣，，為残和或料飽和單隸、雙隸或三環狀雜％基環系統，特別是具有5至1〇個環原子，其中"3 ^個環原子係選自氮、硫或氧’該環可為碳或氮連結，且 ”中核氮或硫原子可被氧化，而其中環叫基團可被

團置換。 I ’’環雜烷基”為飽和單環狀、雙環狀或三環狀特別是具有5至1〇個環原子，其中…―子_自乳、硫或氧，該環可為碳或氮連結，且其中環氮或硫原子可被乳化’而其中環CH2基團可被c=〇基團置換。处本專利說明書可利用複合術語，以描述包含一個以上官土之基團除非本文另有說明’否則此種術語係欲被解釋為如同此項技藝中所明瞭者。例如，碳環基C"院基包括被碳環基取代之cvq絲，雜環基#基包括被雜環基戈之C"烧基而雙（C"烧基）胺基包括被2個可為相同咬不同之Cp-q烷基取代之胺基。一 123642 -56- 200817384 鹵基Cp_q烷基為Cpi烷基，其係被1或更多個齒基取代基’且特別是1，2或3個鹵基取代基取代。同樣地，含有鹵基之其他總稱術語，譬如鹵基Cp-q烷氧基，可含有1或更多個鹵基取代基，且特別是丨，2或3個i基取代基。羥基Cp_q烷基為Cp_q烷基，其係被1或更多個羥基取代基，且特別是被1，2或3個羥基取代基取代。同樣地，含有羥基之其他總稱術語，譬如羥基Cp_q烷氧基，可含有1或更多個，且特別是1，2或3個羥基取代基。

Cp - q烧氧基Cp _ q烧基為Cp _ q烧基，其係被1或更多個Cp _ q 烧氧基取代基，且特別是1，2或3個Cp_q烷氧基取代基取代。同樣地，含有Cp-q烷氧基之其他總稱術語，譬如Cpq烷氧基 Cp-q烷氧基，可含有1或更多個Cp_q烷氧基取代基，且特別是1，2或3個Cp_q烷氧基取代基。在選用取代基係選自η1或21’，”1、2或3，，，或，’1、2、3 或4Π個基團或取代基之情況下，應明瞭的是，此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，意即所有取代基均相同’或取代基選自兩個或多個所指定基團，意即取代基不相同。本發明之化合物已藉助於電腦軟體（ACD/命名版本8 〇)進行命名。 ’’增生疾病’’包括惡性疾病，譬如癌症，以及非惡性疾病，譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病。關於任何R基團或此種基團之任何部份或取代基之適當意義，包括： 123642 -57- 200817384 關於c1M烷基：關於（：卜6烷基：關於C3-6環烷基：關於CS-0環烷基(^_4烷基 f 關於芳基·· 關於芳基Ci-4烷基：關於碳環基：關於i基：關於C1M烷氧基： f 關於Ci-6烷氧基：關於Cl-6烷醯基：關於雜芳基： 123642 甲基、乙基、丙基、丁基'2-甲基丙基及第三-丁基；

Ci-4烷基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基；環丙基、環丁基、環戊基及環己基；環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基；苯基與莕基；苄基、苯乙基、莕基甲基及茬基乙基；芳基、環己烯基及(：3_6環烷基；氟基、氯基、溴基及碘基；甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； C1M烷氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧基；乙醯基、丙醯基及2-曱基丙醯基；叶tσ定基、味。坐基、P奎琳基、舜 4木基、0密σ定基、Ρ塞吩基、！fT比洛基、峨σ坐基、碟ϋ坐基、P塞σ坐基、三唾基、ρ号峻基、異17号σ坐基、 -58- 200817384 吱喃基、嗒畊基、吡畊基、叫 p朵基、笨并呋喃基、二苯并呋 °南基及苯并嘧吩基；關於雜芳基Ci 览基·· 峨σ各基甲基、吡咯基乙基、咪 °坐基甲基、味嗤基乙基、ρ比唾基甲基、吡唑基乙基、呋喃基 f基、呋喃基乙基、嘧吩基甲基、嘍吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡畊基甲基、吡畊基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、喹啉基丙基、1，3,4-三吐基丙基及p号唆基曱基；關於雜環基：雜芳基、四氫吡咯基、異喹啉基、p奎喏淋基、苯并噻唑基、苯并p号唑基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、一氮四圜基、嗎福琳基、四氫異卩奎卩林基、四氫口奎琳基、二氫蚓哚基、二氫-2Η· 哌喃基及四氫呋喃基。應注意的是未受到限制。關於本說明文中所使用術語所予之實例並 123642 -59- 200817384 m、X、1Y與Υ2、R1、R2及R3之特定意義係如下。此種意義可在適當情況下連同本發明之任何方面或其部份，及本文中所界定之任何定義、請求項或具體實施例一起使用。 m 於本發明之一方面，m為0，1，2或3。於另一方面，m為0，1或2。於進一步方面，m為0或1。於又另一方面，m為0，因此R3為不存在。於又另一方面，m為1，且R3為甲基。 1γ 與 γ2 於本發明之一方面，1Υ為Ν，且Υ2為CR8。於另一方面，iy為Ν，且Υ2為CH。於又另一方面，1Y為CR8，且Y2為N。於進一步方面，1Y為CH或CF，且Y2為N。於又再一方面，1Y為CH，且Y2為N。

X 於本發明之一方面，X為連結基，選自-nr4cr6r7-、 -OCR6R7- 、 -SCR6R7- 、 -s(o)cr6r7- 、 -s(o)2cr6r7-、 -c(o)nr4cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、-S(0)2NR4CR6R7-、 -NR4C(0)-、-C(0)NR4-、-S(0)2NR4-及-NR4S(0)2-。於另一方面，X為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、 -SCR6R7-、-S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 、-S(0)2 NR4 CR6 R7、-C(0)NR4 -及-NR4 c(0)-。於進一步方面，X為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、 123642 -60- 200817384 -scr6r7-、-s(o)cr6r7-、-s(o)2cr6r7-、-C(0)NR4-及-nr4c(o)-。於進一步方面，X為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、 -scr6r7-、-s(o)cr6r7·及-S(0)2CR6R7-。於又另一方面，X為連結基，選自-8016117-、-8(0)016117- 及-s(o)2cr6r7-。

於另一方面，X為連結基，選自-NR4CH2-、-OCH2-、 -OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-SCH2·、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、 -S(0)CH2-、-S(0)CH(CH3)-、-S(0)C(CH3)2-、-S(0)2CH2-、 -S(0)2CH(CH3)-、-S(0)2C(CH3)2-、-C(0)NR4-及-NR4C(0)-。於另一方面，X為連結基，選自-NR4CH2-、-OCH2-、 -SCH2-、-S(0)CH2-、-S(0)CH2-、-S(0)2CH2-、-C(0)NR4-及 -NR4C(0)- 〇於另一方面，X為連結基，選自-NR4CH2-、-OCH2-、 -OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、 -S(0)CH2v、-S(0)CH(CH3)-、-S(0)C(CH3 )2-、-s(o)2ch2-、 -s(o)2 ch(ch3 )-及-s(o)2 C(CH3 )2 - 〇於另一方面，X為連結基，選自_NR4CH2-、-OCH2-、 -sch2-、-s(o)ch2-、-s(o)ch2-及-S(0)2CH2-。於進一步方面，X為連結基，選自-NHCH2-、-N(CH3)CH2-、 -OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、_SCH2-、-SCH(CH3)-、 -sc(ch3)2-、-s(o)ch2-、-S(0)CH(CH3)-、-S(0)C(CH3)2-、 -S(0)2CH2-、-S(0)2CH(CH3)-、-S(0)2C(CH3)2-、-C(0)NH-、 -C(0)N(CH3)-、-NHC(O)及-N(CH3)C(0)·。於進一步方面，x為連結基，選自-nhch2---N(CH3)CH2-、 123642 -61 - 200817384 -OCH2-、-SCH2-、-S(0)CH2-、-S(0)2CH2-、-C(0)NH-、 -C(0)N(CH3)-、-NHC(O)-及-N(CH3)C(0)-。於又再一方面，X為連結基，選自-NHCH〗-、-N(CH3 )(11¾ -、 -OCH2-、-OCH(CH3)·、-OC(CH3)2-、-sch2-、-SCH(CH3)-、 -SC(CH3 )2-、-S(0)CH2-、4(0)01(013)-、-s(o)c(ch3)2-、 -S(0)2CH2-、-S(0)2CH(CH3)-及-S(0)2C(CH3)2-。於又再一方面，X為連結基，選自-NHCH2 -、-N(CH3 )CH2 -、 -och2-、-sch2-及-s(o)2ch2-。於另一方面，X 為-SCH2-或-S(0)2CH2-。於另一方面，X 為-SCH2-、-SCH(CH3)-或-SC(CH3)2-。於另一方面，X 為-s(o)ch2 -、-s(o)ch(ch3 )-或-s(o)c(ch3 )2 -。於另一方面，X 為-S(0)2CH2- 、-S(0)2CH(CH3)-或 -S(0)2C(CH3)2-。於另一方面，X為-S(0)2CH2-。於另一方面，X 為-S(0)2C(CH3)2-。 R1 於本發明之一方面，R1為選自C卜4烷基、c3_1()環烷基、芳基、C3-10環烷基烷基、芳基Ci-4烷基、環雜烷基、雜芳基、環雜烷基(^_4烷基、雜芳基Ci-4烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9R10、-NR9R10 及-NR9COR10。於另一方面，R1為選自金剛烷基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、四氫P比洛基、P比洛基、喃唾基、P比峻基、吱Π南基、 123642 -62- 200817384 嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、四氫吡咯基甲基、四氫吡咯基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、嘧吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡畊基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被丨，2或3個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇R9、_C〇R9、_C〇NR9 R1 0、 -NR9R10及-NR9COR10 〇於進一步方面’R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、環戊基環己基、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘍吐基甲基、嘧二唑基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被1或2個取代基取代，取代基選自胺基、_基、氰基、甲基、曱氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、 -CONH2 及-CONHCH3 〇於另一方面，R1為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環己基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NC(0)CH3、苯基、4-氟苯基、 2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、2-甲基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基苯基、吡啶冰基、吡啶-2-基、2-酮基四氫吡咯-3-基、嘧唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基及3-甲基-1，3,4-禮二嗤-2-基之基團。於又另一方面，R1為選自甲基、異丙基、環丙基、環己基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NC(0)CH3、-CH2CONH2、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、2-曱基 123642 -63 - 200817384 苯基、4-乙醯胺基苯基、4·胺基苯基、吡啶斗基、吨咬_2_基、 2-酮基四氫吡咯各基、噻唑-2-基、4-甲基嘍唑冬基及3_甲美 -1，3,4·嘧二唑-2-基之基團。於另一方面，R1為甲基或環丙基。於另一方面，R1為甲基。 X-R1 於一項具體實施例中，X-R1為-C(CH3)2〇h或-CH2〇H。於一項具體實施例中，X-R1為-CH2OH。 R2 於本發明之一方面，R2係選自碳環基或雜環基，此基團係被-NR17CONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、_〇Ri 1、<QRl i、 -CONRnR12、-NRnR12及-NRnCOR12 〇於本發明之一方面，R2係選自碳環基或雜環基，此基團係被-NHCONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、石肖基、-R11、1、1、 -CONR11R12、-NR11 R1 2 及-NR11 COR12。於本發明之一方面，R2係選自碳環基或雜環基，此基團係被-NHCONHR19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-ORi 1、<(3R11、 -CONR11R12、-NR11R1 2 及-NR11 COR12。於本發明之一方面，R2係選自5或6員碳環基或雜環基，此基團係被-NR17CONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Ri 1、_0Ri 1、 123642 -64- 200817384 -COR11、-CONRnR12、-NRURU及 NRll(：〇Rl2。於本發明之一方面，R2係選自5或6員碳環基或雜環美，此基團係被-NHCONR^Ri9取代，且視情況被一或多個=代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl ii、 -COR11、-CONRnR12、-NR11!^ 及 _NRllc〇Rl2。於本發明之一方面，R2係選自5或6員碳環基或雜環基，此基團係被-NHCONHRi9取代，且視情況被一或多個取=基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、·Rl i、_〇r1 i、 _CORn、_CONRnR12、-NRHR12 及视iic〇r12。於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳基，此基團係被-NR17CONR18Ri9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硕基、_Rl i、 -ORU'-COR^-CONRURn'-NRHRl^ncoRiz。於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳基，此基團係被-NHCONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-RU、 -OR11、-COR11、-CONR11R12、-NR11 R! 2 及 _NRi! c〇Ri 2。於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳基，此基團係被-NHCONHR19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、 -COR11、-CONR11R12、-NR11R12&-NR11COR12。於另一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咬喃基、違吩基、峨唆基、°密σ定基、塔啡基及P塞峻基，此基團係被-nr17conr18r19取代，且視情況被一或多個取代 123642 -65- 200817384 基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_R1 1、-〇Rl i、 -COR11、-CONR11 R12、-NRi 1 r1 2 及 _NRi 1 c〇Ri 2。於另一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及嘧唑基，此基團係被-NHCONR18Ri 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Ri i、-〇Rl i、 -COR11、-CONR11 R1 2、_NR1 1 Ri 2 及-NR1 1 c〇Rl 2。於另一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及噻唑基，此基團係被-NHCONHR1 9取代’且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R1 1、-〇Rl丨、_c〇Rl i、 -CONR11R1 2、-NRi i Ri 2 及-狐11 c〇Ri 2。於另一方面’ r2係選自苯基、峨略基、味嗤基、p比吐基、呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及噻唑基，此基團係被-NR17CONR18Ri9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、曱氧基、經曱基、氰基甲基、-CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2。於另一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、哺唾基、呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及嘍唑基，此基團係被-NHCONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥曱基、氰基曱基、-CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2。於另一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吱喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及嘧唑基，此 123642 -66- 200817384 基團係被-NHCONHR19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、曱氧基、羥甲基、氰基甲基、-CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2。於另一方面，R2為苯基或吡啶基，被-见1170^11181119取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、-conh2、-conhch3 及-con(ch3 )2。於另一方面，R2為苯基或吡啶基，被-NHCONR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、-conh2、-CONHCH3及 -CON(CH3)2 〇於另一方面，R2為苯基或吡啶基，被-NHCONHR1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、-conh2、-CONHCH3及 -CON(CH3)2。於另一方面，R2為苯基或吡啶基，視情況被 -NR17CONR18R19 取代。於另一方面，R2為苯基或吡啶基，視情況被NHCONR1 SR1 9 取代。於另一方面，R2為苯基或吡啶基，視情況被NHCONHR1 9 取代。於另一方面，R2為 123642 -67- 200817384

其中A1與A2係選自CH或N，其條件是Αι或a2之至少一個為CH 〇於另一方面，R2為

其中A1與A2係選自CH或N，其條件是Αι或a2之至少一個為CH。於另一方面，R2為

众V Η Η 其中Α1與Α2係選自ch或Ν，其條件是Αι或a2之至少一個為CH。 V R4 於本發明之一方面，R4為氫或甲基。於另一方面，R4為氫。 R4 與 R1 於本發明之另一方面，當又為一 _nr4c(〇)cr6r7_ ' -NR4C(〇)NR5CR6R7. ^ .NR4S(〇)2Cr6r7. ^ _^4〇(〇)_ ^ NR C(0)NR -或视4 s(〇)2 _時，Rl與r4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至10-員雜環，其中丨，2或3個環碳原子 123642 -68· 200817384 係視情況被N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、酮基、 Ci_6烧基、Ci-6烧氧基、ώ基Ci-6烧基、鹵基Ci-6炫》氧基、羥基(V6烷基、羥基Ci-6烷氧基、（v6烷氧基(^_6烷基、Cn 烷氧基C!-6烷氧基、胺基、CV6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基、雙（Cu烷基）胺基 Q-6烷基、氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、cv6烷基磺醯基（cv6烷基）胺基、胺磺醯基、（ν6 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、烷醯胺基、烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺曱醯基及雙 (Ch烷基）胺甲醯基。於本發明之另一方面，當X為-NR4CR6R7-、 -nr4c(o)cr6r7_、-nr4c(o)nr5cr6r7_、-NR4S(0)2CR6R7_、 -NR4C(0)-、-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2 -時，R1 與 R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-，5-，6-或7-員雜環，其中i 個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ch烧基、Ci_6燒氧基、基c卜6烧基、_基（^_6烧氧基、羥基Ci_6烷基、羥基Ci-6烷氧基、烷氧基(^_6烷基、烧氧基Ci-6烧氧基、胺基、Ch烧胺基、雙（Cu烧基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基、雙（Ci-6 烷基）胺基Ch烷基、氰基(^-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、C16 烧基續醯基胺基、烧基績酸基（Ci -6烧基）胺基、胺績醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（c1-6烷基）胺磺醯基、Cu烧醯 123642 -69- 200817384 胺基、CV6烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ci _6烷基）胺甲醯基。 ‘於本發明之另一方面，當X為-NR4CR6R7-、视4c(o)cr6r7_、-nr4c(o)nr5cr6r7_、-nr4s(o)2cr6r7-、 -NR4C(0)-、-NR4C(0)NR5 -或-NR4S(0)2 -時，R1 與 R4 和彼等所連接之一或多個原子一起形成5-或6-員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、 (V6烷基、烷氧基、鹵基(^_6烷基、鹵基Ch烷氧基、經基Ch烧基、經基Ci-6烧氧基、cv6燒氧基Ch燒基、cv6 烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、烷胺基、雙（(^_6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ch烷基）胺基cv6烷基、雙（cle6烷基）胺基 Cl-6烧基、氣基Ci_6烧基、Cl-6烧基績酿基、Cl-6烧基績酿基胺基、Ci-6烧基續醯基（Ci-6烧基）胺基、胺磺醯基、Cu 烷基胺績醯基、雙（Ci-6烷基）胺績醯基' q-6烧醯胺基、Ci 4 烷醯基(Α-ό烷基）胺基、胺甲醯基、q-6烷基胺甲醯基及雙 (Cu烷基）胺曱醯基。於本發明之另一方面，當又為_nr4cr6r7-、 -NR4 C(0)CR6 R7 -、-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-NR4 s(〇)2 CR6 R7 -、 -NR4C(0)-、-NR4C(0)NR5 -或-NR4S(0)2-時，R1 與 R4 和彼等所連接之一或多個原子一起形成6-或7-員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、酮基、 (V6统基、（^6烷氧基、鹵基Ci-6烷基、_基〇16烷氧基、 123642 -70- 200817384 羥基烷基、羥基Ch烷氧基、C!_6烷氧基C〗-6烷基、Ch 烷氧基(^_6烷氧基、胺基、烷胺基、雙（C!-6烷基）胺基、胺基烷基、（Ch烷基）胺基(^-6烷基、雙（Ch烷基）胺基匸1_6烧基、氰基〇1_6燒基、（!!1_6炫基績酸基、匚1-6烧基石黃酉蠢基胺基、CV6烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、Cl 6 烧基胺磺醯基、雙（Ci-6烷基）胺磺醯基、Ci-6烷醯胺基、（^_6 烧疏基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙 (CV6烷基）胺甲醯基。 R5 於本發明之一方面，R5為氫或甲基。於另一方面，R5為氫。於另一方面，R5為甲基。 R6 於本發明之一方面，R6為氫或曱基。於另一方面，R6為氫。於另一方面，R6為甲基。 R7 於本發明之-方面，V為氫或甲基。於另一方面，R7為氫。於另一方面，R7為甲基。 R8 於本發明之-方面，R8為氫或i基。於另-方面，圮為氫或敦基。於進—步方面’ 為氫。 123642 -71 - 200817384 R9 於本發明之一方面，R9為氫，或Cl-4烷基，視情況被U2 或3個取代基取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、 q·4烷氧基、胺基、c^4烷胺基及雙（Cl_4烷基）胺基。於另一方面，R9為氫，或Cly烷基，視情況被丨，2或3個鹵基取代基取代。於進一步方面，R9為氫、甲基或三氟曱基。

Rio

k 於本發明之一方面，Rl 0為氫。 R" 於本發明之一方面，Rii為氫，或選自Ci4烷基、芳基及壞雜烷基之基團，此基團係視情況被丨，2或3個選自鹵基、羥基及氰基之基團取代。於另一方面，R11為氫、甲基視情況被取代羥基或氰基、苯基或四氫峨略基。於另一方面，R11為氫或甲基。 R12 於本發明之一方面，R!2為氫或甲基。 R17 於本發明之一方面，Ri7盘与 ^ ^ ^ 成為虱，或選自烷基、芳基及環雜烧基之基團，此基阑仫相巷图係視情況被1，2或3個選自鹵基、羥基及氰基之基團取代。於另一方面，R17為 <奇、田甘马2 甲基視情況被取代羥基或氰基、苯基或四氫峨洛基。 123642 -72- 200817384 於另一方面，R17為氫或甲基。於另一方面，R17為氫。 R18 於本發明之一方面，R18為氫或甲基。於本發明之一方面，R18為氫。 R19 於本發明之一方面，R19為氫，或選自烷基、03_6環烧基、芳基、雜芳基、芳基(^_6烧基及雜芳基(^_6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、CV6烷基、Ch烷氧基、_基Ci-6 烷基、鹵基c^-6烧氧基、羥基cv6烧基、羥基（^_6烷氧基、 CV6烷氧基Ch烷基、cv6烷氧基（v6烷氧基、胺基、Ch 烷胺基、雙（(V6烷基）胺基、胺基cv6烷基、（cv6烷基）胺基〇ν6烷基、雙（cv6烷基）胺基Ch烷基、氰基Cl_6烷基、Ch 烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、¢:^6烷基磺醯基（(v6 烷基）胺基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、C! - 6烧酸胺基、Ci - 6烧醯基（C! _ 6烧基）胺基 '胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基。於本發明之一方面，R19為氫，或選自C卜6烷基、（：3_6環烷基、苯基、莕基、吡咯基、咪唑基、異噚唑基、吡唑基、吱喃基、碟吩基、批ϋ定基、°密11定基、塔P井基、氮^丨嗓基、 ⑼哚基、喹淋基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并遠吩基、苯基Cl- 6烧基、凑基Cl- 6烧基、P比P各基Cl _6 烷基、咪唑基cle6烷基、異哼唑基Ci-6烷基、吡唑基Ci_6烷 123642 -73 · 200817384 基、呋喃基Ci—6烷基、噻吩基(^_6烷基、吡啶基烷基、哺啶基（V6烷基、嗒畊基c1-6烷基、氮⑼哚基Ci-6烷基、啕哚基Ci-6烷基、喳啉基Ci-6烷基、苯并咪唑基Ci-6烷基、苯并呋喃基(^_6烷基、二苯并呋喃基(^16烷基、苯并嘧吩基 C! -6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自S基、氰基、硝基、羥基、Ci _6烷基、（^_6 烷氧基、i基cv6烷基、i基Q-6烷氧基、羥基cv6烷基、羥基Ci-6烷氧基、CV6烷氧基CV6烷基、Ci-6烷氧基CV6烷氧基、胺基、C!_6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Cij烷基、（(V6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基Cu烷基、氰基C! - 6烧基、C! - 6烧基確SI基、Cj _ 6烧基績醢基胺基、Cj _ 6 烷基磺醯基（Ci _6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Q-6烷基）胺磺醯基、Ci_6烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺曱醯基及雙（Ci-6烷基）胺甲醢基。於本發明之一方面，R1 9為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、噻吩基、咪唑基曱基、異崎σ坐基、叶1:唆基、p比吐基甲基、叶I:咬基及哺σ定基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、石肖基、經基、Cl-6烧基、Ch烧氧基、鹵基G-6 烷基、烷氧基、羥基烷基、羥基(^_6烷氧基、 cv6烷氧基(ν6烷基、Ch烷氧基Cb6烷氧基、胺基、Ch 烷胺基、雙（Ci-6烷基）胺基、胺基c^6烷基、（Cu烷基）胺基 123642 -74- 200817384 ◦卜^烧基〜雙^^烧基丨胺基心巧烧基〜氰基^^乂烧基、。" 烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、Ci-6烷基磺醯基（(^-6 烷基）胺基、胺磺醯基、<^-6烷基胺磺醯基、雙（(^_6烷基）胺績酸基、Ci-6烧醯胺基、Ci-6烧酸基（Ci-6烧基）胺基、胺甲醯基、（^_6烷基胺甲醯基及雙（(^_6烷基）胺甲醯基。於本發明之一方面，R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH 、 -C(CH3)2CH2OH 、 -CH2CH2OH 、 -CH2CH2CH2OH、4-曱基苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、 4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、遠吩-2-基、-CH2(口米唑-2-基）、-CH2(味唑-3-基）、異吟唑基-3-基、6-酮基-1H-吡啶 -2·基、5-甲基異g唾-3-基、1-甲基批唾-4-基、-CH2(1-甲基吡嗤-4-基）、6-甲氧基p比咬-3-基、5-氧基峨σ定-2-基、p密σ定-2-基及 1Η·ρ比唾-3-基之基團。於本發明之另一方面，R19為選自甲基、乙基、丙基、環

丙基、環丁基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NMe2、-C(Me)2CH2OH 及1Η-ρ比唆-3-基之基團。 R18 與 R19 於本發明之一方面，R18與R1 9和彼等所連接之氮原子一起形成6-員雜環’其中1個環碳原子係視情況被n或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、烷氧基、鹵基Ci-6 烧基、i基<^_6烷氧基、羥基Ch烷基、羥基(^^烷氧基、 123642 -75 - 200817384

Ch烧氧基<^6烷基、Cl_6烷氧基Cl-6烷氧基、胺基、Ci 6 烧胺基、雙（Cw烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Cl_6烷基）胺基 C^6烧基、雙（Cl-6烷基）胺基Ci 6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci 6 烧基續隨基、C1_6烷基磺醯基胺基、c16烷基磺醯基（c16 烷基）胺基、胺磺醯基、Cl4烷基胺磺醯基、雙（CH烷基）胺績醯基、Cu烷醯胺基、Cl_6烷醯基（Cl-6烷基）胺基、胺曱酿基、Cu烷基胺曱醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基。於本發明之一方面，Ri8與Ri9和彼等所連接之氮原子一起形成嗎福琳環。於本發明之一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥學上可接受鹽； m為0, 1或2 ; Y與Y係獨立為N或CR8，其條件是1 Y與Y2之一為n，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-〇CR6R7·、-SCR6R7_、 S(0)CR6 R7 -、-s(0)2 CR6 R7 -、-C(0)NR4 CR6 R7 -、-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、 -S(0)2NR4CR6R7·、-NR4C(0)-、-S(0)2NR4-及-NR4S(0)2-; R1為選自Q-6烧基、破環基' 碳環基c1-6烷基、雜環基及雜環基Q 烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、R9、-OR9、_C〇R9、 -CONR9R1()、-NR9R1()&-NR9COR1G; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自芳基與雜芳基，此基團係被-nr1 ^ONR1 Sr1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自函 123642 -76- 200817384 基、氰基、硝基、-R"、〇RU、_c〇Rll、_c〇nr11r12、视11R12 及-NR11 COR12 ; 各R3，當存在時，係為甲基； R4與R5係獨立為氫或Cl_6烷基；或當 X 為-NR4CR6R7_、、_撤4(^^或 -NR4S(0)2時，R1與R4和彼等所連接之—或多個原子一起形成4_，5-，6-或7_員雜環，其中}個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 ( 自鹵基、氰基、頌基、經基、_基、CV6烧基、〇ν6烧氧基、鹵基q—6烷基、鹵基匸^6烷氧基、羥基Ci6烷基、羥基Ci_6 烷氧基、C!—6烷氧基c^6烷基、（^-6烷氧基Ciw烷氧基、胺基、Cb6烷胺基、雙（Ci-6烷基）胺基、胺基Ci6烷基、烷基）胺基c^6烷基、雙（Cl_6烷基）胺基Ci 6烷基、氰基Ci 6 烧基、Q-6烷基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基、q_6烷基磺醯基（Cw烷基）胺基、胺磺醯基、Ci6烷基胺磺醯基、雙（Ch ^ 烧基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、烷醯基（Ci_6烷基）胺基、胺甲醯基、q4烷基胺曱醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基； r6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及Cu烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及(^_6烷基； R9與Rie係獨立為氫，或選自Ci _6烷基、碳環基及雜環基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、q — 6烷基、烷氧基、鹵基 Cl_6烧基、_基Ci-6烧氧基、經基Ci-6烧基、經基Ch烧氧基、Ci-6烷氧基Cl_6烷基、Cl_6烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、 123642 -77- 200817384

Cu烷胺基及雙（Ch烷基）胺基； R，R ，R及R18係獨立為氫’或選自q _6烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、烷基、（^_6烷氧基、i基C^6烷基、！|基（^6烷氧基、羥基Cw烷基、羥基 Cm烷氧基、C〗_6烷氧基C!·6烷基、CV6烷氧基（^6烷氧基、胺基、C!_6烷胺基及雙（Ch烷基）胺基；且 R19為氫，或選自Cu烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、芳基Q-6烷基及雜芳基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci-6烧基、C!-6烧氧基、鹵基Ci-6烧基、1¾基Ch烧氧基、羥基Q — 6烷基、羥基c1-6烷氧基、c1-6烷氧基Ci 6烷基、 Ci·6烧氧基Ci·6烷氧基、胺基、烷胺基、雙（(^6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci_6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cl_6烷基）胺基Cy烷基、氰基c1-6烷基、Cl_6烷基磺醯基、€16烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci _6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cl·6烧基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Ci_6烷醯胺基、 Q-6烧醯基（c1-6烷基）胺基、胺甲醯基、Cl_6烷基胺甲醯基及雙（Ci-6烷基）胺甲醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成卜員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、 Ci-6烧基、cw烷氧基、鹵基Ch烷基、_基Cy烷氧基、經基Ch烷基、羥基C16烷氧基、Ci6烷氧基c1-6烷基、Ci6 123642 -78- 200817384 烷氧基c!_6烷氧基 '胺基、Cu烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Cu烧基、（Ch烧基）胺基Cu烧基、雙（Cu烧基）胺基 Ci-6烧基、氰基C〗_6烧基、Ci-6烧基瑣醯基' Cn烧基確酸基胺基、C! - 6烧基續酸基（Cl - 6烧基）胺基、胺績酸基、Cl _ 6 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cl_6 烧醯基（q - 6烧基）胺基、胺甲醯基、q - 6烧基胺甲醯基及雙 (Cl-6烧基）胺甲酿基。於本發明之另一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥學上可接受鹽； m為0, 1或2 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CH2-、-OCH2-、-〇CH(CH3)-、 -OC(CH3)2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2_、-S(0)CH2_、 -s(o)ch(ch3)-、-s(o)c(ch3)2-、-s(o)2ch2-、-s(0)2ch(ch3)-、 _S(0)2 C(CH3 )2 -、-C(0)NR4 -及-NR4 C(0)_ ; R1為選自金剛院基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、四氫 P比略基、批σ各基、哺峻基、P比嗤基、吱喃基、P塞吩基、叶匕 ϋ定基、嘴。定基、卩比Ρ井基、四氫Ρ比咯基甲基、四氫卩比σ各基乙基、外b嘻基曱基、外1:洛基乙基、咪唾基甲基、味唾基乙基、口比σ坐基甲基、p比嗤基乙基、咬响基曱基、咬喃基乙基、遠吩基甲基、ρ塞吩基乙基、外1:咬基甲基、ρ比唆基乙基、。密咬基甲基、υ密σ定基乙基、外b ρ井基甲基及外ti啡基乙基之基團， 123642 -79- 200817384 此基團係視情況被ι 2或3個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、r9、_or9、_c〇r9、_c〇nr9r10、视9r1〇及-NR9 COR1 〇 ; 或 X_Rl 為-C(CH3 )2 〇H 或-Ch2 〇H，· R係選自5或6員芳基與雜芳基，此基團係被-nhconw Sr19 取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Rii、_〇Rii、_c〇Rli、_c〇NRllRl2、_NRllRl2 及-NR11 COR12 ; 、各R3 ’當存在時，係為甲基； R4為氫或C! _ 6燒基；或當X為_NR4CH2_或-NR4c(0)-時，R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5-或6-員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、q _6烧基、q 烷氧基、齒基匚^6烷基、_基(^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基q·6烷氧基、烷氧基Ch烷基、Ci-6烷氧基<^_6烷 (. 氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Ci_6烷基、（。1-6烧基）胺基〇1-6烧基、雙（(^1_6烧基）胺基(111-6烧基、氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Ci_6 烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci-6烧基）胺績酸基、Cu燒酸胺基、Cu烧醯基（(^_6烧基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ci_6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及C!-6烷基； 123642 -80- 200817384 R9與R1G係獨立為氫，或選自Cl-6烷基、碳環基及雜環基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、Cl-6烷基、Ci_6烷氧基、鹵基 q·6烧基、i基Cl_6烷氧基、羥基Cl4烷基、羥基Ci 6烷氧基、烧氧基Cl-6烷基、Ci6烷氧基Cl-6烷氧基、胺基、 (V6烷胺基及雙（Cl-6烷基）胺基；

Rn，R12及R18係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、烷氧基、鹵基CV6烷基、_*Cl_6烷氧基、羥基（^6烷基、羥基(^.6 烧氧基、cv6烷氧基Cl-6烷基、Ch烷氧基cv6烷氧基、胺基、Cb6烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R19為氫，或選自烷基、c3-6環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基Cu烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、琐基、經基、Cb6烧基、Ch烧氧基、鹵基Ch烧基、iiSCu烧氧基、經基Cl-6烧基、經基Cl _6烧乳基、Cl-6烧氧基Cl-6烧基、 Ci-6烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cw烷基）胺基、胺基（V6烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（CV6烷基）胺基〇ν6烷基、氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、C〗-6烷基磺醯基胺基、cv6烷基磺醯基(Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cl-6烷基胺磺醯基、雙（Ci-6烷基）胺磺醯基、烷醯胺基、 Ci-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； 123642 -81 - 200817384 或R與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6-員雜環，其中 1個環後原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 ci_6烷基、Q — 6烷氧基、鹵基(^_6烷基、鹵基烷氧基、烧基、經基(^-6烧氧基、Ch烧氧基(^_6烧基、Cb6 燒氧基Cu烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cl_6烷基）胺基、胺基Ch烧基、（Ch娱:基）胺基Ch烧基、雙（Cu烧基）胺基 Cl_6烷基、氰基(^_6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Ci-6烧基磺醯基（Cu烧基）胺基、胺確酸基、C16 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ch烷醯胺基、Ci _6 烧醯基（q _6烧基）胺基、胺甲酸基、Ci _ 6烧基胺甲醯基及雙 (C! ·6烷基）胺甲醯基。在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之另一種特定種類中； m為0或1 ; 4為（：11，且 Y2 為 N; X 為連結基，選自-S(0)2 CH2 -、-S(0)2 CH(CH3)-及-s(0)2 C(CH3 )2 -; R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、環戊基環己基、苯基、爷基、苯乙基、P比CT定基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基曱基、嘧一 σ坐基甲基及峨呼基乙基之基團，此基團係視情況被1或2 個取代基取代，取代基選自胺基、_基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、-nhcoch3、-CONH2及 -conhch3 ； 123642 -82- 200817384 或-XR1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋嚼基、邊吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及嘧唑基，此基團係被 -NHCONHR19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Ri 1、-〇Ri 1、_c〇Rl 1、 -CONR11R1 2、-NR11R12 及 _服11 c〇r1 2 ; R3，當存在時，係為甲基； R，R12及R18係獨立為氫，或選自6烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、q _6烷基、q ·6烷氧基、鹵基C!·6烧基、_基Ch烧氧基、經基Ch烧基、經基Ch 烧氧基、Ch烷氧基Cl_6烷基、Cm烷氧基cv6烷氧基、胺基、Ch烷胺基及雙（Ch烷基）胺基；且 R19為氫，或選自（^_6烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、芳基C!·6烷基及雜芳基Q-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、烧基、Ci_6烧氧基、函基Ci-6烧基、鹵基Ci-6烧氧基、羥基Q-6烷基、羥基(^-6烷氧基、（^_6烷氧基Cb6烷基、 Cl-6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Cle6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基烷基、氰基(^_6烷基、Ci-6烷基磺醯基、（^-6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、 C!-6烷基胺磺醯基、雙_6烷基）胺磺醯基、q-6烷醯胺基、 C^6烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci_6烷基胺甲醯基 123642 -83 - 200817384 及雙（q-6烷基）胺曱醯基。在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類中； m為1 ; X 為連結基，選自-S(0)2 CH2 _、-S(0)2 CH(CH3)-及-S(0)2 C(CH3 )2 4為CH，且Y2為N。 R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、環戊基、環己基 '苯基、芊基、苯乙基、吡啶基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基曱基、噻唑基甲基、嘧二唑基甲基及吡呼基乙基之基團，此基團係視情況被1或2 個取代基取代，取代基選自胺基、鹵基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、-CONH2及 -conhch3 ; R為本基或峨淀基，被-NHCONHR19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、-C〇NH2、-CONHCH3 及-con(ch3 )2 ; R3為甲基；且 R為虱’或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異_ 丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、笨基、嘧吩基、咪唑基曱基、異嘮唑基、吡唑基、吡嗤基曱基、吡啶基及嘧啶基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、 Cl-6烷基、Ci_6烷氧基、_基01-6烷基、鹵基烷氧基、羥基烷基、羥基心-6烷氧基、Ci_6烷氧基6烷基、 123642 -84 - 200817384 烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（(^_6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（CV6烷基）胺基Cu烷基、雙（CV6烷基）胺基 Ci_6烷基、氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基' 烷基磺醯基胺基、（^_6烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、（ν6 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、（ν6烷醯胺基、（ν6 烷醯基（<^_6烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙 (Ch烷基）胺甲醯基。在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類中； m為1 ; X 為連結基，選自-S(0)2 CH2 -、-S(0)2 CH(CH3)-及-s(0)2 C(CH3 )2 W為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環己基、 -CH2CH2OH、-CH2CH2NC(0)CH3、-CH2CONH2、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-三氤曱基苯基、2-甲氧苯基、甲基苯基、 4-乙醯胺基苯基、4-胺基苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、2-酮基四氫吡咯-3-基、嘧唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基及3-甲基-1，3,4-嘧二唑-2-基之基團； R2為

其中A1與A2係選自Ch或N，其條件是A1或A2之至少一個為CH ; 123642 -85 - 200817384 R17為氫； R18為氫； R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、4-曱基苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-曱氧苯基、3,4-二氟苯基、嘧吩-2-基、-CH2 (咪唑-2-基）、-CH2 (咪唑-3-基）、異噚唑基-3-基、6-酉同基咬-2-基、5_甲基異口亏σ坐-3-基、 1-甲基？比ϋ坐-4-基、-CH2 (1-甲基ρ比嗤-4-基）、6-曱氧基口比咬-3-基、5-氣基？比σ定-2-基、喊唆-2-基及lH-^ 0坐-3_ 基之基團；且R3為甲基。在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類中； m為1 ; X 為連結基，選自-S(0)2 ch2 -、-s(o)2 ch(ch3 )-及-s(o)2 C(CH3 )2 -; 々為匸!！，且Y2為N; R1為選自曱基、異丙基' 環丙基、環己基、-CH2CH2OH、 •ch2ch2nc(o)ch3、-CH2CONH2、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、 2-三氟曱基苯基、2-甲氧苯基、2_甲基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基苯基、π比咬-4-基、峨咬基、2-W基四氫峨哈-3-基、嘍唑-2·基、4-甲基嘧唑-2-基及3-甲基-1，3,4·^塞二唑-2-基之 123642 -86 - 200817384 基團； R2為

其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是八丨或八2之至少一個為CH ; R17為氫； R18為氫； R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異_丙基、丁基、異·丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH〆環丙基）、_CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2〇H、4-甲基苯基、4_氯苯基、三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、噻吩-2-基、-CH2 (味唑-2_基）、-CH2 (味唑_3-基）、異吟唑基各基、6-酮基-1H-吡啶-2-基、5-甲基異，唑-3-基、 1-甲基吡唑-4-基、_CH2(1-甲基吡唑-4-基）、6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧啶-2-基及1H-吡唑基之基團；且R3為曱基。在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類中； m為1 ; 123642 -87- 200817384 X 為連結基，選自-S(0)2 CH2 -、-S(0)2 CH(CH3)-及 _S(0)2 C(CH3 )2 1Y為CH，且Y2為N ; R1為甲基或環丙基； R2為

其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少一個為CH ; R17為氫； R18為氫； R19為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、 -CH2CH2OH、-CH2CH2NMe2、-C(Me)2CH2OH 及 1H-吡唑-3-基；且R3為甲基。

於本發明之一方面，係提供式（I)化合物之子集，其中式 (I)化合物為式（la)或（lb)化合物

(la) (lb) 或其藥學上可接受鹽； W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 123642 -88- 200817384 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-KR4CR6R7_、_〇CR6R7_、_SCR6R7_、 -S(0)CR6R7- . -S(0)2CR6R7- . -C(0)NR4CR6R7. . -NR4C(0)NR5 CR6R7_、-S(0)2NR4CR6R7_、_nr4C(〇)_、_s(〇)2Nr4 及 -NR4S(0)2-; R1為選自C〗—6烷基、碳環基、碳環*Ci_6烷基、雜環基及雜壞基Ci烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代’取代基選自_基、氰基、硝基、R9、-〇R9、_c〇R9、 ( -CONR9 R1 G、-NR9Ri ο 及-Nr9 c〇Ri 0 ; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自芳基與雜芳基，此基團係被-NRi 7c〇nri sRi 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Ri1、_〇Rl 1、_C〇Rl 1、_C()NRl i Rl 2、NRl 丨 Rl 2 及-NR11 COR1 2 ; R3為甲基； / R4與R5係獨立為氫或Ci6烷基；或舊 X 為-NR4CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、-NR4C(0)-或

-NR4S(0)2_時，Ri與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-，5-，6-或7-員雜環，其中i個環碳原子係視情況被^^或〇置換，且该環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、.酮基、Ci_6烷基、CH烷氧基、鹵基Cm烷基、齒基^—6烷氧基、羥基Gy烷基、羥基Ci6 烷氧基、烷氧基C10烷基、Ci_6烷氧基C1_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Ci_6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（CH 123642 -89- 200817384 烷基）胺基Cu烷基、雙（Ch烷基）胺基Cl_6烷基、氰基Cl_6 烧基、Ci-6烧基磺醯基、Cn烧基績酸基胺基、q_6燒基磺 δ&基（Ci · 6烧基）胺基、胺續基、Ci ·6燒基胺績酿基、雙（Ci _ 6 烧基）胺績醯基、G -6烧醯胺基、C! -6烧醯基（q _ 6院基）胺基、胺甲醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙（Cle6烷基）胺甲醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及q _6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及心_6烷基； R9與R10係獨立為氫，或選自C〗-6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、（^_6烷氧基、鹵基烷基、鹵基Ci-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Cu烷氧基、Ch烧氧基Ci—6院基、C；[_6烧氧基（^-6烧氧基、胺基、 Ch烷胺基及雙（Ch烷基）胺基； R1 Sr1 2，尺17及R18係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci _6烷基、Ci _6烷氧基、鹵基Ch烧基、齒基心^烧氧基、經基Cn烧基、經基 c^6烷氧基、（^_6烷氧基q-6烷基、cv6烷氧基cv6烷氧基、胺基、CV6烷胺基及雙（Cu烷基）胺基；且 R19為氫，或選自（^_6烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、芳基Ci _6烷基及雜芳基Cl -6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自ii基、氰基、硝基、羥基、ci-6烷基、Ci_6烷氧基、函基(^-6烷基、烷氧基、羥基Ci-0烷基、羥基Cl_6烷氧基、（^_6烷氧基Cb6烷基、 123642 -90- 200817384 C!_6烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、c1-6烷胺基、雙（Ci6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cl_6烷基、雙（(：1_6烷基）胺基(V6烷基、氰基烷基、Cl_6烷基磺醯基、Ci 6烷基磺隨基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、 Cu烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cl_6烷醯胺基、 (^_6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、cl6烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺曱醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成卜員雜環，其中 ( 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、 C^-6烷基、Ch烷氧基、_基C!-6烷基、_基Ch烷氧基、羥基Ci·6烷基、羥基Ch烷氧基、Ci-6烷氧基烷基、（^-6 烷氧基C!-6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（q烷基）胺基、胺基C!-6烧基、（Ch烧基）胺基C! _6烧基、雙（Cu烧基）胺基 Ci - 6烧基、氣基Ci - 6烧基、Ci _ 6燒基續酿基、Ci - 6烧基續酿基胺基、C! - 6烧基績醯基（C〗_ 6烧基）胺基、胺確酸基、C! - 6 、烷基胺續醯基、雙(Α·6烧基）胺確醯基、（^_6烷醯胺基、（^_6 烷醯基（Cil烷基）胺基、胺曱醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙 ((^-6烷基）胺甲醯基。於本發明之另一方面’係提供式（I)化合物之子集，其中式（I)化合物為式（la)或（lb)化合物 123642 -91 - 200817384

或其藥學上可接受鹽； W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ;

X 為連結基，選自-NR4CH2-、-OCH2-、-OCH(CH3)-、 -OC(CH3)2·、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-s(o)ch2-、 -s(o)ch(ch3)-、-s(o)c(ch3)2-、-s(o)2ch2-、-S(0)2CH(CH3)-、 -S(0)2 C(CH3 )2 -、-C(0)NR4 -及-NR4 C(O)-; R1為選自金剛烷基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、四氫叶匕洛基、说17各基、1:7米峻基、说σ坐基、吱喃基、p塞吩基、叶匕 σ定基、0密σ定基、卩比p井基、四氫卩比17各基甲基、四氫卩比17各基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、嘧吩基曱基、魂吩基乙基、？比ϋ定基甲基、外1:11定基乙基、嘴咬基甲基、嘧啶基乙基、吡畊基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9R10、-NR9R10 及-NR9 COR10 ; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; 123642 -92- 200817384 R係込自5或6員芳基與雜芳基，此基團係被8r1 9 取代’且視情況被-或多個取代基取代，#代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Rll、_〇Rl 1、_c〇Rl i、_c〇NRl lRl2、_胤! iRi2 及-NR11 COR12 ; R3為甲基； R4為氫或CV6烷基；或當X為-NR4CH2_或-NR4C(〇)-時，Ri與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5-或6-員雜環，其中丨個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、Ci · 6烧基、Cl _ 6 烷氧基、鹵基烷基、_基(^_6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基Ci-6烷氧基、烷氧基c1-6烷基、Ci-6烷氧基。乂烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基(316烷基、（Cu烷基）胺基（V6烷基、雙（Cl_6烷基）胺基Ci_6烷基、氰基Ci·6烧基、G ·6烧基績醯基、C! _6烧基績醯基胺基、q _6 烷基磺醯基（Ci_6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙（c1-6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及CV6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自（V6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、烷基、（^_6烷氧基、鹵基 Ci-6烷基、鹵基Ci-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷氧 123642 -93- 200817384 基、Ci - 6烧氧基Ci _ 6烧基、Ci - 6烧氧基Ci - 6燒氧基、胺基、 <^_6烷胺基及雙（Ci_6烷基）胺基； R11，！^ 2及R18係獨立為氫，或選自（^_6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自ώ基、氰基、确基、經基、Ch烧基、Cu烧氧基、鹵基(V6烷基、_基(^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Ch 烷氧基、Ci-6烷氧基(^_6烷基、Ci-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Cb6烷胺基及雙（Ci_6烷基）胺基；且 R19為氫，或選自Ci-6烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、芳基q·6烷基及雜芳基Ci_6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、Ci_6烷基、烷氧基、！i基Ch烷基、鹵基（V6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基Ci-6烷基、匸1-6烧氧基（^1-6烧氧基、胺基、（^_6烧胺基、雙（〇1-6烧基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Ci_6烷基）胺基CV6烷基、氰基Ci_6烷基、Ch烷基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、 Q·6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、q-6烷醯胺基、烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cl_6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自！|基、氰基、硝基、羥基、 (V6烧基、Ch烷氧基、齒基^乂烷基、_基(^6烷氧基、 123642 -94- 200817384 羥基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、C〗-6烷氧基Ch烧基、烷氧基烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Ch烧基）胺基、胺基CV6烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基、雙（Cu烷基）胺基 q-6烷基、氰基Ci-6烷基、（^_6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu 烷基胺磺醯基、雙（(^_6烷基）胺磺醯基、Ci-6烷醯胺基、Cu 烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙 (Cu烷基）胺甲醯基。

在式（I)化合物之另一種特定種類中，式（I)化合物為式（la) 或（lb)化合物 R3 、N^^R3

(la) (lb) 或其藥學上可接受之鹽；

W為CH，且Y2為N; X 為連結基，選自-S(0)2 CH2 ·、-S(0)2 CH(CH3)-及-s(0)2 C(CH3 )2 R為選自曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三_丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、吡啶基、吡唑基乙基、吱喃基甲基、p塞吩基甲基、遠唾基甲基、碟二唑基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被丨或2 個取代基取代，取代基選自胺基、函基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、、_c〇丽2及 123642 -95 - 200817384 -conhch3 ; 或-XR1 為-C(CH3 )2 OH 或-ch2 OH ; R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及嘧唑基，此基團係被 -NHCONHR1 9取代’且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立遥自鹵基、氣基、石肖基、1、-〇Rl 1、_C〇r1 1、 -CONR11 R1 2、-NR11 R1 2 及 1 COR1 2 ; R3為甲基； R11，！^2及R18係獨立為氫，或選自Cu烷基、碳環基及雜環基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、q _6烷基、（^_6烷氧基、鹵基Q—6烷基、鹵基Ciw烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Cn 烧氧基、Ci-6烷氧基Ci-6烷基、CV6烷氧基（^_6烷氧基、胺基、Cb6烷胺基及雙（Ch烷基）胺基；且 R為氫’或選自Ci_6烧基、C3-6環烧基、芳基、雜芳基、芳基C^6烷基及雜芳基Ci-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、硝基、羥基、Ci-6烷基、Ch烷氧基、基烷基、ii基Cu烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基(^_6烷氧基、烷氧基(^_6烷基、 C!-6烷氧基Ch烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（cv6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（C〗_6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Ci-6烷基、（ν6烷基磺醯基、CV6烷基石頁酿基胺基、C；1 - 6院基續酿基（Cl - 6烧基）胺基、胺績酿基、 Cu烷基胺磺醯基、雙（q-6烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、 123642 -96- 200817384

Cu烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基。在式（I)化合物之進一步特定種類中，式（I)化合物為式（la) 或（lb)化合物

R

R2 或其藥學上可接受之鹽； X 為連結基，選自-s(o)2 ch2 -、-s(o)2 ch(ch3 )_ 及-s(o)2 C(CH3 )2 iY為CH，且Y2為N ; R1為選自曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、

環丙基、環戊基環己基、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧唑基甲基、嘧二唑基甲基及吡啩基乙基之基團，此基團係視情況被1或2 個取代基取代，取代基選自胺基、鹵基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、-CONH2及 -conhch3 ; R2為苯基或吡啶基，被NHCONHR1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基曱基、-conh2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ; R3為甲基；且 R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異- 123642 -97- 200817384

丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、噻吩基、咪唑基曱基、異呤唑基、吡唑基、吡唑基甲基、吡啶基及嘧啶基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、 (^-6烷基、cv6烷氧基、鹵基（ν6烷基、鹵基烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ch烷氧基、Ci-6烷氧基Ci_6烷基、Cy 烷氧基Cu烷氧基、胺基、C!_6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（cv6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基 q-6烷基、氰基Ci-6烷基、烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、Ch 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基' Cu烷醯胺基、烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙 (Cl-6烧基）胺甲酿基。在式（I)化合物之進一步特定種類中，式（I)化合物為式（la) 或（lb)化合物

或其藥學上可接受之鹽； m為1 ; X 為連結基，選自-s(0)2 CH2 -、-S(0)2 CH(CH3)-及-s(0)2 C(CH3 )2 1Y為CH，且Y2為N。 123642 -98- 200817384 R1為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環己基、_CH2CH2OH、 -CH2CH2NC(0)CH3、-CH2CONH2、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、 2-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、2-甲基苯基、4-乙醯胺基苯基、4·胺基苯基、p比咬-4-基、吨°定-2-基、2-嗣基四鼠p比洛-3-基、嘧唑-2-基、4-甲基嘧唑-2-基及3-曱基-1，3,4-嘧二唑-2-基之基團； R2為

其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少一個為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、嘧吩-2-基、-CH2 (咪唑-2-基）、-CH2 (咪唑-3-基）、異噚唑基-3-基、6-酮基-1H-吡啶-2-基、5-甲基異嘮唑-3-基、 1-甲基吡唑-4-基、-CH2(1-甲基吡唑-4-基）、6-甲氧基吡啶-3_基、5-氟基吡啶-2-基 '嘧啶-2-基及1H-吡唑-3- 123642 -99- 200817384 基之基團；且R3為甲基。在式（I)化合物之進一步特定種類中，式（I)化合物為式（la) 或（lb)化合物

R2

或其藥學上可接受之鹽； m為1 ; X 為連結基，選自-S(0)2 CH2 -、-S(0)2 CH(CH3)-及-S(0)2 C(CH3 )2 ·; 1Y為CH，且Y2為N ;

R1為選自甲基、異丙基、環丙基、環己基、-CH2CH2OH、 -CH2CH2NC(0)CH3、-CH2CONH2、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、 2-三氟曱基苯基、2-甲氧苯基、2-曱基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基苯基、说咬-4-基、p比σ定-2-基、2-嗣基四鼠p比洛-3-基、嘧唑-2-基、4-甲基嘧唑-2-基及3-甲基-1，3,4-嘧二唑-2-基之基團； R2為

其中 Α1與Α2係選自CH或Ν，其條件是Α1或Α2之至少一 123642 -100- 200817384 個為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2〇H、4-甲基苯基、4-氯苯基、冬三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4_二氟苯基、嘧吩-2_基、-CH2 (口米唾-2_基）、_CH2 (味嗤-3-基）、異p号嗤基-3-基、6-酮基-1H-吡咬1基、5-曱基異吟唾_3_基、 1-曱基p比唾-4-基、-CH2〇甲基峨。坐冰基）、6_甲氧基吡啶-3-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧啶_2_基及1H_p比唾-3· 基之基團；且R3為甲基。在式（I)化合物之進一步特定種類中，式（I)化合物為式（^) 或（lb)化合物

或其藥學上可接受之鹽； m為1 ; 123642 -101 200817384 X 為連結基，選自-s(0)2 ch2 -、-S(0)2 CH(CH3)-及-S(0)2 C(CH3 )2 W為CH，且Y2為N。 R1為曱基或環丙基； R2為

其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少一個為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R9為氫’或選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、-CH2CH2〇H、-CH2CH2NMe2、-C(Me)2CH2OH 及 1Η-ρ比嗤-3·基之基團；且R3為甲基。本發明之另一方面係提供選自實例中任一項之化合物或化合物之組合，或其藥學上可接受之鹽。本發明亦提供製備式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之方法。式（I)化合物，其中X = -S(0)2CR6R7-，可經由使其中χ = SCr6 R7 _之式（I)化合物，例如利用Oxone⑧，在室溫下，於水與乙醇之混合溶劑系統中氧化而製成。 123642 -102- 200817384

式（I)化合物，其中R1 X = R1 〇CR6R7-，可藉由其中R1X = HOCR6R7-之式⑴化合物，與式（II)化合物，其中L1為脫離基 (譬如i基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），視情況於適當驗，譬如三乙胺’與溶劑，譬如四氫吱喃或N，N-二甲基甲醯胺存在下反應而製成。

式（I)化合物，其中ί^χ^ι^ι^Να^κ7-，可藉由其中Rix = HR4NCR6R7-之式（I)化合物，與式（II)化合物，其中L1為脫離基（譬如i基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），視情況於適當驗，譬如三乙胺’與溶劑，譬如四氫唉喃或N，N-二曱基甲醯胺存在下反應；或藉由其中Rix = HR4NCR6R7-之式⑺ 化合物，與式（ΠΙ)化合物，於適當還原劑譬如NaCNBH3存在下反應而製成。 R1 - L1 〔〇>\ 〔〇>3)m

式（I)化合物，其中 X1==-S(0)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、 -R4NCR6R7-、-S(0)CR6R7-，可經由式（IV)化合物，其中L1為脫離基（譬如iS基、甲苯績醯基、甲烧石黃醯基等），與式（V) 123642 -103 - 200817384 化合物，視情況於適當鹼，譬如三乙胺，與溶劑，譬如四氫吱味或N，N-二甲基甲醯胺存在下反應而製成。

式（I)化合物，其中X = -SCR6R7-，可以下述方式製成，式 (IV)化合物，其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），與硫脲，在適當溶劑譬如乙醇中反應，以產生式（VI)化合物，然後，使其隨後與式（π)化合物，於適當鹼，譬如氫氧化鈉，與溶劑，譬如N，N-二曱基甲醯胺存在下反應。

式（I)化合物，其中X = -R4NC(0)-，可藉由式（VII)化合物與式Ι^Ι14ΝΗ胺反應，接著為羧酸之適當活化作用，藉文獻上已知之方法，譬如使用偶合劑，譬如H ATU，或轉化成氯化醯而製成。

式（I)化合物，其中X = -S(0)2CR6R7-，可藉由式⑴化合物，其中X = -S(0)2 CIV，與式（VIII)化合物之連續反應，接著為與式（IX)化合物，其中L1為脫離基（譬如！i基、甲苯磺醯基、 123642 -104- 200817384 甲烷磺醯基等），於適當鹼存在下，譬如氫化鈉或第三醇鉀，在適當溶劑，譬如四氫呋喃或n，n_二甲基甲醯堪反應而製成。

CM 式（I)化合物，其中Wx^^hocr^r7-，可經由式化合物，與式（XI)及式（ΧΠ)之適當有機金屬試劑，譬如Grignard試劑，在適當溶劑中反應而製成。在“與R7為不同之情況下，則可使用文獻上已知之技術，譬如式（X)化合物之轉化成 Weinreb醯胺，及與式（XI)有機金屬試劑之反應，然後在後續步驟中，與式（XII)有機金屬試劑之反應。

R6—Μ (XI)

R~M (XII) 式（I)化合物可製自式（ΧΙΠ)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、_S(0)2Me等），使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷R2B(〇H)2或二羥基硼烷酯R2B(〇R)2等），於適當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下，在適當溶劑中，譬如丨，4_二氧陸圜。或者，在R2經過氮、氧或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式⑴化合物可製自式 (XIII)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），其方式是與所需要之胺、醇或&醇’於適當驗存在下，譬如碳酸钟，在適當溶劑譬 123642 -105 - 200817384 如N，t二曱基甲醯胺中反應。〔片〔v)m 、L2

(I) (XIII) 應明瞭的是，式(xm)化合物可被轉變成另一種式卿)化合物，藉由無論是上文所列示或者文獻上已知之技術，譬如氧化作用、烷基化作用、還原胺化作用等。式（XIII)化合物，其中 xk -S(0)2CR6R7_、_scr6r7_、 _OCH6R7_、_r4ncr6r7_、_s(〇)cr6r7_，可經由式（χιν)化合物，其中L1為脫離基（譬如豳基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），與式（V)化合物，視情況於適當驗，譬如三乙胺，與溶劑，譬如四氫呋喃或Ν，Ν-二甲基甲醯胺存在下反應而製成。

〔V

式（XIII)化合物，其中X = _SCR6R7-，可以下述方式製成，式（XIV)化合物，其中L1為脫離基（譬如函基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），與硫脲，在適當溶劑譬如乙醇中反應，以產生式（XV)化合物，然後，使其隨後與式（II)化合物，於適當鹼，譬如氫氧化鈉，與溶劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應。

r°i(R3)m rl.li Ο

…、

-► h2n 123642 •106- (XIII) 200817384 式（Χπι)化合物，其中χ = _R4NC(0)_，可藉由式（χνι)化合物與式胺反應，接著為羧酸之適當活化作用，藉文獻上已知之方法，譬如使用偶合劑，譬如HATU，或轉化成

式（ΧΙΠ)化合物，其中X = _s(〇)2cr6R7-，可藉由式（χιπ)化合物’其中X = -SCOTCH2-，與式（VIII)化合物之連續反應，接著為與式（IX)化合物，其中Li為脫離基（譬如_基、曱苯石戸、基、甲烧績醯基等），於適當驗存在下，譬如氫化鈉或第二-丁醇鉀，在適當溶劑譬如四氫吱喃或N，N_二甲基曱醯胺中反應而製成。

式（XIII)化合物，其中Ri X = h〇CR6R7-，可經由式（XVII)化合物，與式（XI)與式（XII)之適當有機金屬試劑，譬如Grignard 試劑，在適當溶劑中反應而製成。在R6與R7為不同之情況下，則可使用文獻上已知之技術，譬如式（XVII)化合物之轉化成Weinreb醯胺，及與式（XI)有機金屬試劑之反應，然後在後續步驟中，與式（XII)有機金屬試劑之反應。 123642 -107- 200817384

式（IV)化合物可製自式（XIV)化合物，其中l2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、曱烷磺醯基…SMe、-S(〇)2Me等），且L1為脫離基（譬如_基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基等），使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷r2b(〇h)2或二羥基棚烧S旨R2B(OR)2等），於適當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下，在適當溶劑中，譬如1，4-二氧陸圜。或者，在R2經過氮、氧或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式（IV)化合物可製自式 (XIV)化合物，其中l2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烧石黃酿基、-SMe、-S(0)2Me等），其方式是與所需要之胺、醇或硫醇，於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀，在適當溶劑譬如N，N-二甲基甲醯胺中反應。

要至嘧啶環之情況 ’其中L2為脫離基式（X)化合物可製自式（XVII)化合物，其中L2為脫離基（嬖如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、_S(〇)2Me等），且R為氫或烷基，使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基職r2b(oh)2或二μ基调烧酷r2b(〇r)2#)，㈣當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下，在適當溶劑中，譬如1，4-二氧陸圜或者在尺經過氮、氧或硫原子連接至嘧啶環之愔式（x)化合物可製自式（XVII)化合物 123642 200817384 (譬如鹵基、甲苯•基、甲糾醯基、_SMe、_S(G)2Me等），其方式是與所需要之胺、醇或硫醇，於適當鹼存在下，譬如碳，鉀’在適當溶劑譬如N，N-二曱基甲醯胺中反應。

L2 (XVII)

〔V

0 (X)

式（XVIII)化合物可製自式（XIX)化合物，#中L2為脫離基 (譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、_SMe、_s(〇^Me等卜使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷r2b(〇h^或二羥基侧烧醋R2B(OR)2等），於適當金屬觸媒（譬如把或銅）存在下，在適當溶劑中，譬如二氧陸圜。或者，在R2經過氮、氧或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式（χνπι)化合物可製自式（XIX)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲笨磺醯基、曱烷磺醯基、_SMe、-S(〇)2Me等），其方式是與所需要

之胺、醇或硫醇，於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀，在適當溶劑譬如N，N-二甲基甲醯胺中反應。

式（XX)化合物可製自式（XXI)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷r2b(〇h)2或二羥基硼烷酯R2B(OR)2等），於適當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下’在適當溶劑中，譬如丨，4_二氧陸圜。或者，在R2經過氮、 123642 200817384 氧或&原子連接至嘧啶環之情況下，式（χχ)化合物可製自式（XXI)化合物，其中l2為脫離基（譬如鹵基、甲苯續酿A、甲烷〜基、_SMe、-S(〇)2Me等”其方式是與所需要之胺、西子或石瓜醇’於適當驗存在下，譬如碳酸鉀，在適當溶劑譬如Ν，=_二甲基甲醯胺中反應。

l2/、n^\l2 (XXI) 〇m C 3~(r3)-

l2An 八 r2 (XX)

弋（）化a物，其中l1為脫離基（譬如齒基、甲苯磺醯基、甲烷κ I基等），可經由式（兄^)化合物與式化合物，視h況於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺中反應而製成。

(XXII)

Μ月瞭的疋，式（ΧΧΠ)化合物可被轉變成另一種式（χχιι) 化口物，藉由無論是上文所列示或者文獻上已知之技術，譬如氧化作用、烷基化作用、還原胺化作用等。式（IV)化合物，其中Li為脫離基（譬如_基、甲苯磺醯基、 ……、I基等），可經由式（χχιν)化合物與式（XX瓜）化合物，視情況於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬士 Ν’Ν 一甲基甲醯胺中反應而製成。 123642 -110- 200817384

式（X)化合物，其中L1為脫離基（譬如_基、甲苯綠醯基、甲烧〜醯基荨）’且R為氫或Ch烧基，可經由式（χ^ν)化合物與式（XXIII)化合物，視情況於適當鹼存在下，嬖如三乙胺，在適當溶劑譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺中反應而製成。

式（XVIII)化合物’其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯石黃醯基、甲烷磺醯基等），可經由式（XXVI)化合物與式（χχπι)化合物’視情況於適當驗存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺中反應而製成。

(XXVI) (XVIII) 式（XX)化合物，其中L1為脫離基（譬如_基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），且L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），可經由式（χχνπ)化曰物與式（XXIII)化合物，視情況於適當驗存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如N，N-二甲基甲醯胺中反應而製成。 123642 -111 - 200817384

(XX 川)

(XXVII)

(XX) 式_)化合物，其中Μ脫離基（譬如商基、甲苯橫酿土甲院石哭醯基等），且L2為脫離基（譬如幽基、甲苯績酿基、甲院續醯基、-SMe、_s(0)2Me等），可經由式（xx權）化合物與式（XXIII)化合物，視情況於適當鹼存在下譬如三乙胺，在適當溶劑譬如N，N_二甲基甲醯胺中反應而製成。r〇, ^ 〔> Ο

H R、X 入 Ν人L2 R、x 八 N八 L2 (XXIII) ⑽川丨、 L (XXVIII) (Xili) 應明瞭的是，式（XIII)化合物可被轉變成另一種式（ΧΙΙΙ)化合物’藉由無論是上文所列示或者文獻上已知之技術，譬如氧化作用、烧基化作用、還原胺化作用等。

式（XIV)化合物其中L1為脫離基（譬如_基、曱苯石黃醯基、甲烷磺醯基等），且L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），可經由式（XXIX)化合物與式（XXIII)化合物，視情況於適當驗存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如N，N-二甲基甲醯胺中反應而製成。

式（XVII)化合物，其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），且L2為脫離基（譬如i基、甲苯磺醯 123642 -112- 200817384 基、甲烧磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），及R為氫或Ch烧基，可經由式（XXX)化合物與式（XXIII)化合物，視情況於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如N，N-二曱基甲醯胺中反應而製成。

式（XIX)化合物，其中L1為脫離基（譬如_基、甲苯績酸基、甲烧石頁醯基荨），且L2為脫離基（譬如_基、甲苯石黃醯基、甲烧石頁醯基、-SMe、-S(O)2 Me等），可經由式p〇QQ)化合物與式（XXIII)化合物，視情況於適當驗存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如N，N-二甲基甲醯胺中反應而製成。 Π

合物，視情況於適當鹼存在下，譬如三基基合物與式（XXIII)化合物，

式（I)化合物，其中R1X = H2NCH2_，可藉由還原作用製自 123642 -113 - 200817384 式（XVIII)化合物，譬如以氫氣，與適當觸媒譬如鈀/碳，在適當溶劑譬如乙醇中之氫化作用。 Γ\ Λ 〔〇χ h(R3)m

nc^'nT’、r2 (XVIII)

Η2Ν^ν〜 (I) 式（I)化合物，其中Ri X = H2Nc(〇)_，可製自式（xvm)化合物，藉由以例如氫氧化鈉，在適當溶劑譬如水乙醇混合物中之水解作用。 NC，、n^r2 (XVIII)

式①化合物，其中Rlx = H2NCR6R7_，可經由與有機金屬 °式剤（XI)與（ΧΠ)反應，製自式（XVIII)化合物。 R6^ Ox R6 — Μ (XI) nct、fsr、r2 (XVIII)

式（XIII)化合物，其中r1x = H2nCH2_，可藉由還原作用製自式（XIX)化合物，譬如以氫氣，與適當觸媒譬如鈀/碳，在適當。溶劑譬如乙醇中之氫化作用。 —Y又 ^ c人N人L N(T 'n"^l2 (XIX)

H2N>^\ 八 2 2 (ΧΙΠ) 弋（XIII)化合物，其中Rl x = H2NC(〇>，可製自式化合物，藉由以例如氫氧化鈉，在適當溶劑譬如水乙醇混合物 123642 -114- 200817384 中之水解作用〔V NΪΧ NCH2 (XIX)

式（XIII)化合物，其中RiX==H ΝΓ 6 7 叮,_丄t A MLR R -，可經由與有機金屬試劑(XI)。與(ΧΠ)反應，製I式(χιχ)化合物。、’R O 〔〇>(R\ R~M (XI)

(ΧΠ)

(X,X) (X.„) 應明瞭的是’ R2基團可在任何階段T首先以碳環狀或雜壞狀胺（視情況具有經保護氮，此種保護基包括但不限於硝基、第三-丁氧基胺基甲酸賴等)引進，其可在合成中之後 ^白段（在適當去除保護後）下被轉變成脉，藉由無論是斑異氰酸醋(或在其他情況下為經活化之基團，譬如苯氧基胺基甲酸酯等）之直接反應，或藉由胺之活化作用（嬖如使用先氣’或苯氧基胺基甲_之形成等），及與料胺之後續反應，或文獻上已知形成脲之其他方法。 /明瞭的是，本發明化合物中之某些不同環取代基，可 Γ由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基改質法產 ’無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且因此二包：在本發明之方法方面。例如，式⑺化合物可藉由 =香族取代反應’或藉習用官能基改質法，被轉化成、，化合物°此種反應與改質’包括例如取代基利用方h取代反應之引進’取代基之還原作用，取代基之烧 123642 -115- 200817384 基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序之試劑與反應仏件係為化學技藝上所習知。芳香族取代反應之特定實例’包括引進硝基，使用濃硝酸，引進醯基，使用例如_ 化醯與路易士酸（譬如三氯化鋁），於Friedel Crafts條件下；引進烷基，使用烷基_化物與路易士酸（譬如三氣化鋁），於Friedel Crafts條件下；及引進齒素基團。改質之特定實例，包括確基之還原成胺基，藉由例如以鎳觸媒之催化氫化，或於鹽酸存在下以鐵處理，並加熱；烷硫基之氧化成焼基亞石買基或烧基確酿基。亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，必須/ 需要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或需要保護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參閱 T.W. Green，有機合成之保護基，J0hn Wiley & s⑽，㊇叫。因此，若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，一般可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。對於胺基或烷胺基之適當保護基，係為例如醯基，例如燒基，言如乙基，烧氧幾基，例如甲氧幾基、乙氧妒基或第三-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，戋芳醯基，例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件方必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如，酿基，疑士烷醯基或烷氧羰基，或芳醯基，可例如藉由以適當鹼之水解作用而被移除，譬如鹼金屬氫氧化物.，例如氫氧化鋰或鈉。或者，醯基，譬如第三-丁氧羰基，可例如經由以適當 123642 -116- 200817384 酸處理而被移除，譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸，而芳基甲氧羰基，譬如苄氧羰基，可例如藉由觸媒上之氫化作用’譬如碳載把，或經由以路易士酸處理，例如參（三氟醋酸）爛，而被移除。對於一級胺基之適當替代保護基，係為例如酜酸基，其可經由以烷基胺，例如二甲胺基丙胺，或以耕處理而被移除。對於搜基之適當保護基，係為例如醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基，芳醯基，例如苯甲酿基，或芳基甲基，例如丁基關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護 f之選擇而改變。因此，例如，醯基，譬如烷醯基，或芳士基可例如經由以適當鹼之水解作用而被移除，嬖如鹼 _氧化物，例如氫氧化鋰或鈉。或者，芳基甲基，譬 :基彳例如猎由觸媒上之氫化作用而被移除，譬如碳戟I巴。對於羧基之適當保謹其，在或乙美，叹土係為例如醋化基團，例如甲基一土 /、可例如經由以鹼之水解作用而妯软队辟氧化納，或例如第三_丁美，”解作用而被移除，譬如氫例如有機酸，譬如：氟醋V::如：酸處理而被移除，觸媒上之氫化作用 3歹|如下基，其可例如藉由 …二作用而被移除’譬如碳載把。 Μ» 土可在合成中之任何合習知之習用技術移除。 “又下，使用化學技藝上許多本文中所定義之中為本發明之進一步特徵的，且此等係被提供作生物學檢測 123642 -117- 200817384 下文檢測可用以度量本發明化合物作為mTOR激酶抑制劑，作為PI3激酶抑制劑，作為PI3激酶發出訊息途徑之活化作用之活體外抑制劑，及作為MDA-MB-468人類乳腺癌細胞增生之活體外抑制劑之作用。 ⑻活體外mTOR激酶檢測此檢測係使用AlphaScreen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003，313 : 234-245)以測定待測化合物抑制藉由重組mTOR之磷醯化作用之能力。涵蓋mTOR之胺基酸殘基1362至2549之mTOR之C-末端截頭（EMBL收受號碼L34075)係以FLAG-標記之融合物安定地表現於HEK293細胞中，如由Vilella-Bach等人，生物化學期刊， 1999，274，4266_4272 所述。使 HEK293 FLAG-標記之 mTOR (1362-2549)安定細胞系例行性地伴隨著5% C02保持在37°C 下，於含有10%熱失活牛胎兒血清（FCS; Sigma，Poole, Dorset，UK，目錄編號F0392)、1% L-麩醯胺（Gibco，目錄編號25030-024)及2 毫克/毫升基因素（G418硫酸鹽；Invitrogen有限公司，UK目錄編號10131-027)之Dulbecco氏變性Eagle生長培養基（DMEM ; Invitrogen有限公司，Paisley，UK目錄編號41966-029)中，達到 70-90%匯合。在哺乳動物HEK293細胞系中表現之後，將經表現之蛋白質使用FLAG抗原決定部位標記，利用標準純化技術純化。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按需要稀釋於水中，而得一範圍之最後檢測濃度。將各化合物稀釋液之液份（2微升）放置在Greinei* 384-井低體積（LV)白 123642 -118- 200817384 色聚苯乙烯板（Greiner Bio-one)井中。將重組純化之mTOR酵素、1 //M 生物素化肽受質（生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser~Val-Lys-Glu-NH2 ; Bachem UK 公司）、ATP (20 /iM)及緩衝溶液[包含 Tris-HCl ρΗ7·4、緩衝劑（50 mM)、EGTA (0·1 mM)、牛血清白蛋白（0.5毫克 /毫升）、DTT (1.25 mM)及氯化亞锰（10 mM)]之30微升混合物，在室溫下攪拌90分鐘。會產生相應於最高酵素活性之最高訊息之對照井，係利 ( 用5% DMSO代替待測化合物而產生。會產生相應於完全抑制酵素之最低訊息之對照井，係藉由添加EDTA (83 mM)代替待測化合物而產生。將此等檢測溶液於室溫下培養2小時。藉由添加EDTA (50 mM)、牛血清白蛋白（BSA ; 0.5毫克/毫升）及Tris-HCl ρΗ7·4緩衝劑（50 mM)之10微升混合物，其含有 p70 S6激酶（T389) 1A5單株抗體（細胞發出訊息技術，目錄編號9206B)，並添加AlphaScreen鏈黴胺基酸供體與蛋白質A受體珠粒（200毫微克；Perkin Elmer，目錄編號個別為6760002B V 與6760137R)，使各反應停止，及將檢測板在室溫下，於黑暗中留置約20小時。將由於在680毫微米下之雷射光激發而發生之所形成信號，使用Packard Envision儀器讀取。經填酿基化生物素化肽係由於mTOR所媒介之構醯化作用而當場形成。與AlphaScreen鏈黴胺基酸供體珠粒締合之經磷醯基化生物素化肽，係形成具有p70 S6激酶（T389) 1A5單株抗體之複合物，該抗體係與AlphaScreen蛋白質A受體珠粒締合。在680毫微米下之雷射光激發時，供體珠粒：受體珠 123642 -119- 200817384 粒複合物係產生可被度量之信號。因此，mT〇R激酶活性之存在會造成檢測信號。於mTOR激酶抑制劑存在下，信號強度係被降低。關於所予待測化合物之mTOR酵素抑制係以ic5 Q值表示。 (b) 活鱧外PI3K酵素檢測此檢測係使用AlphaScreen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003，313 : 234-245)以測定待測化合物抑制藉由脂質ρι(4,5)Ρ2 之重組類型I PI3K酵素之磷醯化作用之能力。將會使人類PI3K催化與調節亞單位編碼之DNA片段，使用標準分子生物學與PCR無性繁殖技術，自CDNA基因庫單離。經選擇之DNA片段係用以產生桿狀病毒表現載體。特定言之，各卩110〇:、？110沒及？110(5類型1&人類？131^卩110異構重組物（對於ρΙΙΟα、pll0/5及pll0(5之EMBL收受編號個別為 HSU79143、S67334、Y10055)之全長DNA，係經次代無性繁殖至 pDESTIO 載體（Invitrogen 有限公司，Fountain Drive，Paisley，UK) 中。此載體係為含有6-His抗原決定部位標記之Fastbacl之通道適應變型。相應於胺基酸殘基144-1102之類型lb人類PI3K pll〇T異構重組物（EMBL收受號碼X8336A)之截頭形式，與全長人類ρ85 α調節亞單位（EMBL收受號碼HSP13KIN)，亦經次代無性繁殖至含有6-His抗原決定部位標記之pFastBacl載體中。類型la pi 10構造物係與p85 α調節亞單位共表現。在使用標準桿狀病毒表現技術，於桿狀病毒系統中表現之後，將經表現之蛋白質使用His抗原決定部位標記’使用標準純化技術純化。 123642 -120- 200817384 相應於對磷酸肌醇（Grpl) PH功能部位之人類一般受體之胺基酸263至380之DNA，係使用標準分子生物學與PCR無性繁殖技術，單離自cDNA基因庫。將所形成之DNA片段次代無性繁殖至含有GST抗原決定部位標記之pGEX 4T1大腸桿菌表現載體（Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex, UK)中，如藉由Gray等人，分析生物化學，2003, 313 : 234-245)所述。 GST-標記之Gipl PH功能部位係使用標準技術表現並純化。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按需要稀釋至水中，而得一範圍之最後檢測濃度。將各化合物稀釋液之液份（2微升）放置在Greiner 384-井低體積（LV)白色聚苯乙稀板（Greiner Bio-one，Brunei Way，Stonehouse， Gloucestershire，UK目錄編號784075)之井中。將各經選擇之重組純化Π3Κ酵素（15毫微克）、DiC8»PI(4,5)P2受質（40 //M;細胞訊息公司，Kinnear Road，Columbus，USA，目錄編號 901)、腺嘗三磷酸（ATP ; 4 //Μ)及缓衝溶液[包含Tris-HCl ρΗ7·6緩衝劑（40 mM，10微升）、3-[(3-膽醯胺基丙基）二甲基銨基]_1_丙烷磺酸鹽（CHAPS ; 0.04%)、二硫基蘇糖醇（DTT ; 2 mM)及氯化鎂（10 mM)]之混合物在室溫下攪拌20分鐘。會產生相應於最高酵素活性之最低訊息之對照井，係利用5% DMSO代替待測化合物產生。會產生相應於完全抑制酵素之最高訊息之對照井，係藉由添加華特曼寧（wortmannin) (6 //Μ ; Calbiochem / Merck 生物科技，Padge Road，Beeston， Nottingham，UK目錄編號681675)代替待測化合物而產生。亦將此等檢測溶液在室溫下攪拌20分鐘。 123642 -121 - 200817384 各反應係藉由添加EDTA (100 mM)、牛血清白蛋白（BSA， 0.045%)及Tris-HCl ρΗ7·6緩衝劑（40 mM)之10微升混合物而被停止。添加生物素化-DiC8-PI(3,4,5)P3 (50 nM;細胞訊息公司，目錄編號 107)、重組純化 GST-Grpl ΡΗ 蛋白質（2.5 ηΜ)及 AlphaScreen 抗-GST供體與受體珠粒（100毫微克；Packard生物科技有限公司，Station Road，Pangboume，Berkshire，UK，目錄編號 6760603M)，並使檢測板在室溫下，於黑暗中留置約5至20小時。將由於在680毫微米下之雷射光激發而發生之所形成信號，使用 Packard AlphaQuest 儀器讀取。 PI(3,4,5)P3係由於PI(4,5)P2之PI3K所媒介磷醯化作用而當場形成。與AlphaScreen抗-GST供體珠粒締合之GST-Grpl PH功能部位蛋白質，係與Alphascreen Streptavidn受體珠粒締合之生物素化PI(3,4,5)P3形成複合物。以酵素方式產生之PI(3,4,5)P3係與生物素化PI(3,4,5)P3競爭結合至PH功能部位蛋白質。在680 毫微米下之雷射光激發時，供體珠粒：受體珠粒複合物係產生可被度量之信號。因此，PI3K酵素活性以形成PI(3,4,5)P3 及與生物素化PI(3,4,5)P3之後續競爭，會造成降低之信號。於PI3K酵素抑制劑存在下，信號強度係被恢復。關於所予待測化合物之P13K酵素抑制係以IC5G值表示。 (c) 活髏外墙醯基-Ser473 Akt檢測此項檢測係測定待測化合物抑制絲胺酸473在Akt中之磷酷化作用之能力，其係使用Acumen Explorer技術（Acumen Bioscience有限公司）評估，一種可用以快速地定量藉由雷射 123642 -122- 200817384 掃描所產生影像之特徵之板讀取器。使MDA-MB-468人類乳腺癌細胞系（LGC Promochem， Teddington，Middlesex，UK，目錄編號HTB-132)例行性地伴隨著 5% C02保持在37°C下，在含有10%熱失活FCS與1% L-麩醯胺之DMEM中達到70-90%之匯合。關於此檢測，係使用’’Accutase”（創新細胞技術公司，San Diego, CA，USA ;目錄編號AT104)，利用標準組織培養方法，使細胞自培養燒瓶脫離，並再懸浮於培養基中，獲得每毫升1.7xl05個細胞。將液份（90微升）接種至黑色Packard 96井板 (PerkinElmer，Boston，MA，USA ;目錄編號 6005182)之各内部 60 個井中，獲得密度為每井〜15000個細胞。將培養基之液份（90 微升）放置在外部井中，以防止邊緣效應。將細胞在37°C下以5% C02培養過夜，以允許彼等黏連。於第2天，將細胞以待測化合物處理，並在37°C下以5% C02培養2小時。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按需要以生長培養基連續性地稀釋，而得一範圍之濃度，其係為所需要最後試驗濃度之10倍。將各化合物稀釋液之液份（10微升）放置在井中（以一式三份），獲得最後所需要之濃度。作為最低回應對照組，各板含有具有最後濃度為 1〇〇 //M LY294002 (Calbiochem，Beeston，UK，目錄編號440202)之井。作為最高回應對照，井係含有1% DMSO代替待測化合物。在培養之後，將板之内含物經由以1.6%甲酸水溶液（Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄編號F1635)在室溫下處理1小時而固定。 123642 -123- 200817384 所有後續吸出與洗滌步驟係使用Tecan 96井板洗滌器（吸出速度10毫米/秒）進行。移除固著溶液，並將板之内含物以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS; 50微升；Gibco，目錄編號10010015) 洗滌。將板之内含物在室溫下，以一液份（50微升）之包含 PBS與0.5% Tween_20混合物之細胞滲透作用緩衝劑處理1〇分鐘。移除’’滲透作用’’緩衝劑，且非專一性結合位置係經由一液份（50微升）之阻斷緩衝劑，在室溫下處理1小時而被阻斷，該阻斷緩衝劑包含5%乾燥脫脂牛乳["Marvel”（註冊商標）；Premier 飲料，Stafford，GB]在 PBS 與 0.05% Tween-20 之混合物中。移除’’阻斷n緩衝劑，並將細胞在室溫下，以已於”阻斷” 緩衝劑中經1: 500稀釋之兔子抗磷醯基-Akt (Ser473)抗體溶液 (每井50微升；細胞發出訊息，Hitchin，Herts, U.K.，目錄編號 9277)培養1小時。將細胞在PBS與0.05% Tween-20之混合物中洗滌三次。接著，將細胞在室溫下，以已於’’阻斷π緩衝劑中經1 : 500稀釋之Alexafluor488標識之山羊抗兔子IgG (每井 50 微升；Molecular Probes Invitrogen 有限公司，Paisley，UK，目錄編號A11008)培養1小時。將細胞以PBS與0.05% Tween-20之混合物洗滌3次。將一液份之PBS (50微升）添加至各井中，並以黑色板封閉器將板密封，且偵測並分析螢光信號。將以各化合物所獲得之螢光劑量回應數據分析，並將絲胺酸473在Akt中之抑制程度以IC50值表示。 (d) 活體外MDA-MB-468人類乳腺癌增生檢測此項檢測係測定待測化合物抑制細胞增生之能力，其係使用Cellomics陣列掃描技術評估。MDA-MB-468人類乳腺癌細 123642 -124- 200817384 胞系（LGC Promochem，目錄編號HTB-132)係按本文生物學檢測（b)中所述，以例行性方式保持。關於此增生檢測，係利用Accutase使細胞自培養燒瓶脫離，並接種至黑色Packard 96井板之内部60個井中，在每井 8000個細胞之密度下，於100微升完全生長培養基中。外部井含有100微升無菌PBS。將細胞在37°C下以5% C02培養過夜，以允許彼等黏連。於第2天，將細胞以待測化合物處理，並在37°C下以5% C02培養48小時。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM 儲備溶液，並按需要以生長培養基連續性地稀釋，獲得一範圍之試驗濃度。將各化合物稀釋液之液份（50微升）放置在井中，並將細胞在37°C下以5% C02培養2天。各板含有未具有待測化合物之對照井。於第4天，添加在最後稀釋為1 : 1000下之BrdU標識試劑 (Sigma，目錄編號B9285)，並將細胞在37°C下培養2小時。移除培養基，並使各井中之細胞經由以乙醇與冰醋酸之1〇〇微升混合物（90%乙醇、5%冰醋酸及5%水），在室溫下處理30 分鐘而被固定。將各井中之細胞以PBS (100微升）洗滌兩次。將鹽酸水溶液（2M，100微升）添加至各井中。在室溫下20 分鐘後，將細胞以PBS洗滌兩次。將過氧化氫（3%，50微升； Sigma，目錄編號H1009)添加至各井中。在室溫下10分鐘後，將井再一次以PBS洗滌。

BrdU併入係藉由在室溫下，以在含有1% BSA與0·05% Tween-20之PBS中經1 ·· 40稀釋之老鼠抗-BrdU抗體（50微升； 123642 -125 - 200817384

Caltag，Burlingame，CA，US ;目錄編號MD5200)培養1小時而被檢出。未結合之抗體係以PBS之兩次洗滌而被移除。為使經併入之BrdU顯像，將細胞在室溫下，以PBS (50微升）及含有 1 : 1000稀釋之Alexa Fluor 488-標識山羊抗-老鼠IgG之0.05% Tween_20緩衝劑處理1小時。為使細胞核顯像，添加1 : 1000 稀釋之Hoechst染料（Molecular Probes，目錄編號H3570)。將各板依次以PBS洗滌。接著，將PBS (100微升）添加至各井中，並使用Cellomics陣列掃描以分析板，以評估總細胞數目與BrdU 陽性細胞之數目。將以各化合物所獲得之螢光劑量回應數據分析，並將 MDA-MB-468細胞生長之抑制程度以IC5 〇值表示。雖然式（I)化合物之藥理學性質係如預期隨著結構變化而改變，但一般而言，咸認藉由式（I)化合物所具有之活性可在一或多個上述試驗⑻至（d)中，於下列濃度或劑量下証實：- 試驗⑻·· - IC5G對mTOR激酶，在低於10 //M下，特別是 0.001-0.5 //M，對許多化合物；對實例34b， IC50係在兩種場合下度量，數值為0.155與 0.093 //M。試驗（b) : - IC5〇對pllOr _型lb人類PI3K，在低於10 //M 下，特別是0.001-0.5 //M，對許多化合物；及IC5〇對ρΙΙΟα類型la人類PI3K，在低於10 //M下，特別是0.001-0.5 ，對許多化合物；對實例34b，IC5G係在兩種場合下度量，數值 123642 -126- 200817384 為 91.2 與 57.8 //Μ。試驗（c) : · IC5〇對Akt中之絲胺酸473，在低於1〇下，特別是0.1-20 //Μ，對許多化合物；對實例34b，ICw係在兩種場合下度量，數值為 1.361 與 0.654 。试驗（d) : - IC5 〇在低於20 //M下；

\ 本發明化合物係為有利的，因其具有藥理學活性。特定吕之，本發明化合物會調制（特別是抑制）mT〇R激酶及/或磷月曰醯肌醇-3-激酶（PI3K)酵素，譬如種類ia ρΙ3κ酵素（例如 ΡΙ3Κ α、ΡΙ3Κ/3 及 ΡΙ3Κ 5)與種類 lb ΡΙ3Κ 酵素（ΡΙ3Κ r)。更特定言之，本發明化合物會調制（特別是抑制）mT〇R激酶。更特定吕之，本發明化合物會調制（特別是抑制）一或多種PI3K 酵素。式（I)化合物之抑制性質可使用本文及在實驗段落中所提出之試驗程序証實。因此，式①化合物可用於治療處理（/Π療或預防）人類與非人類動物中之症狀/疾病，其係藉由mTOR激酶及/或一或多歡I3K酵素，且特別是藉由阶⑽ 激酶所媒介。本發明亦提供-種醫藥組合物，其包含如本文定義之式 (I)化口物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明之組合物可呈一種形式，以適合口服使用（例如作成片劑、錠劑硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或局部使用（例如作成乳懸浮液）、藉吸入投藥 123642 -127- 200817384 末或㈣氣轉）、藉^ 供靜：Γ:下，藥(例如作成無菌水性或油性溶液，吉二腹膜腔内或肌内服藥，或作成栓劑，供直腸服藥）。 Α 供 ,本發明之組合物可使用此項技藝中所習知之習用形劑，错由習用程序獲得。因此，、 7人二，服使用之組合物 s有例如—或多種著色、增甜、緯味及/或防腐劑。 f 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份’盆 Ϊ將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如:、欲供口服投予人類之配方’通常將含有例Μ毫克舌性劑（更適當為u 250毫克，例如1JL100毫克），與適當且合宜量之賦形劑摻配’其可從全部組合物之約5改變至：兇重量百分比。 ^ 供式I化合物之治療或預防目的用之劑量大小，當狭❹ 據疾病狀態之性質與嚴重性，動物或病患之年齡與性別及乂投藥途徑’根據習知醫藥原理而改變。在使用式（I)化合物以達治療或預防目的上，其係以一般方式投藥，以致使接受例如i毫克/公斤至100毫克/公斤= 重範圍内之日服劑量，I需要，則以分離劑量給予。一般而言’當採用非經腸途徑時’係投予較低劑量。因此二如，對於靜脈内投藥，一般係使用例如i毫克/公斤至25毫克/公斤體重範圍内之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥： r係使用例如i毫克/公斤至25毫克/公斤體重範圍内之劑量。典型上，單位劑型將含有約10毫克至05克之本發明化 123642 .128- 200817384 合物。如本文所陳述，已知mTOR激酶與PI3K酵素在腫瘤發生以及許多其他疾病上具有角色。吾人已發現式⑴化合物具有有效抗腫瘤活性，一般認為其係經由抑制mT〇R激酶及/或一或多種Π3Κ酵素而獲得。因此，本發明化合物係有價值地作為抗腫瘤劑。特定言之，本發明化合物係於抑制及/或治療固態及/或液態腫瘤疾病上有價值地作為抗增生、細胞凋零及/或抗侵入劑。特疋曰之’預期本發明化合物可用於預防或治療對mT〇R及/ 或一或多種PI3K酵素（譬如種類Ia PI3K酵素與種類Ib朽张酵素）之抑制為敏感之腫瘤。再者，預期本發明化合物可用於預防或治療單獨或部份藉由mT〇R及/或一或多種ρΐ3κ酵素 (譬如種類IaPI3K酵素與種類！bPI3K酵素）所媒介之腫瘤。因此，此等化合物可用以在需要此種治療之溫血動物中產生 mTOR酵素抑制作用。某些化合物可用以在需要此種治療之溫血動物中產生PI3K酵素抑制作用。本文所陳述，mT〇R激酶及/或一或多種PI3K酵素之抑制劑應具有治療價I，以治療增生疾病，譬如癌症，且特別是固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性 :症、:且特別是治療例如乳房、結腸直腸、肺臟(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌)及前列腺之癌症，與賸營、與-苫 ° 月碩、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組 ::食道、印巢、胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子員及女陰之癌症，及白血病[包括急性淋巴白血病（ALL) 123642 -129- 200817384 產生抗增生作用上之用途。根據本發明此方面之進—步龍，係提供如本文定義之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗增生作用。人：：:月之進—步方面’係提供如本文定義之式(I)化口“戈/、樂學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中於產生細胞凋零作用上之用途。根據本發明此方面之進一步特徵，係提供如本文定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，與慢性骨髓性白血病（CMI^ 根據本發明之進一步方面合物或其藥學上可接受之鹽為藥劑使用。根據本發明之進一步方面合物或其藥學上可接受之鹽於產生抗增生作用。根據本發明之進一步方面合物或其藥學上可接受之鹽於產生細胞凋零作用。根據本發明之進一步特徵合物或其藥學上可接受之鹽於抑制及/或治療增生疾病譬根據本發明之進一步方面合物或其藥學上可接受之鹽多發性骨趙瘤及淋巴瘤。係提供如本文定義之式（I)化以在溫血動物譬如人類中作係提供如本文定義之式（I)化以在溫血動物譬如人類中用係提供如本文定義之式（I)化以在温血動物譬如人類中用係提供如本文定義之式（I)化以在溫血動物譬如人類中，如癌症上作為抗侵入劑使用。係提供如本文定義之式（I)化在溫血動物譬如人類中，於 123642 -130- 200817384 該藥』係在溫血動物譬如人類中用於產生細胞调零作用。根據本务明之進—步特徵，係提供如本文定義之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該係在溫血動物嬖如人類中 ^ 、。戈人頦宁，於抑制及/或治療增生疾病譬如癌症上作為抗侵入劑使用。根據本發明此方面之推_ 、 V特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物馨如人類φ吝。人頰中產生抗增生作用之方法，其包枯對該動物投予有效量之如本 4又疋義之式（I)化合物，或1犖學上可接受之鹽。八# 根據本發明此方面之進一牛 ^步特徵，係提供一種在需要治療之溫企動物譬如人類中，兹負中糟由抑制及/或治療固態腫瘤疾病產生抗侵入作用之方法，其包括對該動物投予有效量之如本文定義之式①化合物’或其藥學上可接受之鹽。根據本發明之進一步方而及 …π ^方面，係提供如本文定義之式⑴化合物或其樂學上可接受之_ 皿；梁蜊製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用頂防或治療增生疾病，譬如癌症。根據本發明此方面之進一步 ^ ^ ^ ^ π 乂特妓，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中， ^ # ^ 頂|方或治療增生疾病譬如癌症之方法，其包括對該動物投 .. 々* Μ灼有政夏之如本文定義之式（I) 化合物，或其樂學上可接受之_ 根據本發明之進一步方面，人L斗、*嘴m L 你知供如本文定義之式（I)化合物或其樂學上可接受之趟， Ρ β /七々夕從η 風乂用於預防或治療對mTOR激酶及/或一或多種PI3K酵素（聲 ’、言如種類la酵素及/或種類lb 123642 -131 200817384 PBK酵素）之抑制為敏感之腫瘤，其係涉及會導致腫瘤細胞之增生、存活、侵入及潛移能力之訊息轉導步驟。根據本發明此方面之進一步特徵，係提供如本文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，忒藥劑係用於預防或治療對mT0R激酶及/或一或多種ΡΙ3Κ 酵素（譬如種類la酵素及/或種類Ib ΡΙ3Κ酵素）之抑制為敏感之腫瘤，其係涉及會導致腫瘤細胞之增生、存活、侵入及潛移能力之訊息轉導步驟。根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種預防或治療對mTOR激酶及/或一或多種pi3K酵素（譬如種類以酵素及 /或種類Ib PI3K酵素）之抑制為敏感之腫瘤之方法，其係涉及會導致腫瘤細胞之增生、存活、侵入及潛移能力之訊息轉導步驟，該方法包括對該動物投予有效量之如本文定義之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。根據本發明之進一步方面，係提供如本文定義之式①化口物或其藥學上可接受之鹽，以用於提供mT〇R激酶抑制作用及/或PI3K酵素抑制作用（譬如種類Ia pi3K酵素或種類比 Π3Κ酵素抑制作用）。根據本發明此方面之進一步特徵，係提供如本文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於提供瓜丁011激酶抑制作用及/或朽见酵素抑制作用（言如種類la PI3K酵素或種類Ib PI3K酵素抑制作用）。根據本發明之進-步方面，亦提供_種會提供㈤皿激酶抑制作用1 /或H3K酵素抑制作用（譬如種類Ia ρΐ3Κ酵素或 123642 -132- 200817384 種類IbPI3K酵素抑制作用)之方法女令令A * A τ "、匕括才又予有效置之如本文疋義之式Ϊ化合物或其藥學上可接受之踐。物1:=明之進:步特徵，係提供如本文定義之式!化合阻夷：：二可接叉之鹽，以用於治療癌症、炎性疾病、阻塞轧遏疾病、免疫疾病或心血管疾病。根據本發明之進一步姓 V特被，係提供如本文定義之式I化合

物或其藥學上可接受之鹽，以用於治療固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症。根據轄明之進-步特徵，係提供如本文定義之式ι化合物或,、藥予上可接叉之鹽’以用於治療乳房、結腸直腸、肺臟（匕括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及如列腺之癌症。根據本U之進_步特徵，係提供如本文定義之式(I)化口物或其藥學上可接受之鹽，以用於治療膽管、骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、印巢、胰臟、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症，及白血病（包括ALL與CML)、多發性骨髄瘤及淋巴瘤。根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症、炎性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病。根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴 123642 -133 - 200817384 樣惡性病症。根據本發明之進一步牲外 y 八你…風係提供如本文定義之式(1)化合物或其樂學上可接a夕签 ^ ,.ffl. ,Λ &^又现於樂劑製造上之用途，該藥劑係用於治療乳房、牡脹亩、、。腸“、肺臟(包括小細胞肺癌、#小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之痒症。明之進一步特徵’係提供如本文定義之式①化合物或其樂學上可接典夕臨# 了接又之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑

係用於治療膽管、骨頭、膀月貝勝脱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、印巢、騰臟、皮膚、畢丸、甲狀腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症，及白血病（包括胤與CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。根據本發明之進一步特徼，荷破係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中，治疼、皆、产 .L| 、黡癌症、火性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病之古、土 -, B戾/丙之方法，其包括投予有效量之如本文定義之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。根據本發明之進—步特徵，係提供-種在需要治療之溫血動物譬如人類中，治療固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症之方法，其包括投予有效量之如本文定義之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。根據本發明之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中，治療乳房、結腸直腸、肺臟（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及技氣管肺胞癌）及前列腺之癌症之方法，其包括投予有效量之如本文定義之式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽。 123642 -134- 200817384 一步特徵，係提供一種在需要治療之溫根據本發明之進血動物譬如人_ Φ W _ _ _ 、干療膽管、骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腺纟她 ^ 月％、、且織、食這、卵巢、胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、早令<τ<5 千呂頦及女陰之癌症，及白血病（包括all /、CML)夕發性骨髓瘤及淋巴瘤之方法，其包括投予有效 i之如本文又義之式①化合物，或其藥學上可接受之鹽。如本文所嚷述’式（1)化合物之活體内作用可在投予式（I)

化合物後’多少藉由一或多種於人類或動物身體内所形成之新陳代謝產物施加。本發明進一步關於組合療法，其中式（I)化合物或其藥學上可接文之鹽’或包含式（I)化合物之醫藥組合物或配方，係與用於控制腫瘤學疾病之另一種治療，同時或相繼或作成合併製劑投予。特定言之’本文中定義之治療可以單獨療法施用，或除了本發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療法。因此’本發明化合物亦可與現存治療劑合併使用，以治療癌症。被使用於組合中之適當藥劑包括：-(1) 抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如被使用於醫療腫瘤學中者，譬如烷基化劑（例如順氣胺鉑、碳氣胺鉑、環磷醯胺、氮介、本丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩（busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如氟基嘧啶，例如5_氟尿嘧啶，與提佳弗（tegafor)、瑞提崔斯得（raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞甞、羥基脲及真西 123642 • 135 - 200817384 塔賓（gemcitabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里亞黴素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物驗，例如長春新驗、長春花驗、長春花素，與威諾賓（vinorelbine)及類紅豆杉物質，例如培克里他索（paclitaxel)與紅豆杉帖里（tax〇tere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷（etop〇side)與天尼答 (teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（top〇tecan)及喜樹驗）， (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素（例如他摩西吩 (tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)及峨氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑（例如弗爾威斯傳（folvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如醯胺（bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、尼如醯胺（nilutamide) 及環丙氯地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林（goserelin)、留普瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林 (buserelin))、孕激素類（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史4 (anastrozole)、列特羅吐（letrozole)、玻拉口坐 (vorazole)及約克美斯烧（exemestane))及5 α-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來（finasteride); (iii) 抗侵入劑（例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氣基 -2,3-亞曱二氧基苯胺基）-7-[2-(4-甲基六氫吡畊_1-基）乙氧基]-5-四氫哌喃斗基氧基喹唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)與N-(2-氯基-6-甲基苯基）-2-{6-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊 123642 -136- 200817384 -1-基]-2-甲基哺啶_4_基胺基塞唑羧醯胺（達沙汀尼伯 (dasatimb) ’ BMS-354825 ; J· Med· Chem·，2004, 47, 6658-6661)，以及金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素（marimastat)與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑）； (iv)生長因子功能抑制劑：例如，此種抑制劑包括生長因子抗體與生長因子受體抗體（例如抗-erbB2抗體搓史圖諸馬伯（trastuzumab) [HerceptinTM]與抗抗體些圖西馬伯 ((cetuximab) [C225]);此種抑制劑亦包括例如酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3_氣基冰氟苯基）_7_甲氧基_6_(3_嗎福啉基丙氧基 >奎唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（gefltinib)，zm839)、队(3_ 乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喳唑啉冰胺（婀羅提尼伯（erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基_N_(3_氯基冰氟苯基）_7_(3_ 嗎福啉基丙氧基）喹唑啉斗胺（α 1〇33)，及erbB2酪胺酸激酶抑制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib))、肝細胞生長因子族群【之抑制劑，血小板所衍生生長因子族群之抑制劑，譬如愛馬汀尼伯（imatinib)、絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如 Ras/Raf發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼伯（sorafenib) (BAY 43-9006))，及經過meK及/或_激酶之細胞發出訊息之抑制劑； (v)抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作用者 [例如，抗-血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab) (AvastinTM)，與VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，譬如4-(4-漠基-2-敦基苯胺基）各甲氧基^μ甲基六氫吡=冰 123642 -137- 200817384 基曱氧基）喹唑啉（ZD6474 ;在WO 01/32651内之實例2)、4-(4-氟基-2-甲基啕哚-5-基氧基）各甲氧基-7-(3-四氫吡咯-1-基丙氧基）喹唑啉（AZD2171 ;在WO 00/47212内之實例240)、維塔拉尼伯（vatalanib) (PTK787 ; WO 98/35985)及 SU11248 (山尼汀尼伯 (sunitinib) ; WO 01/60814)，及藉由其他機制發生作用之化合物 (例如里諾醯胺（linomide)、整合素αν /33功能之抑制劑及制血管生成素）]; (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，與國際專利申請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義治療劑，例如針對上文所列示之標的者，譬如ISIS 2503，為一種抗ras反有意義劑； (viii) 基因療法途徑，包括置換迷行基因之途徑，譬如迷行 p53或迷行BRCA1或BRCA2、GDEPT (基因導引酵素前體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或細菌瑣基還原酶，及增加病患對化學療法或放射療法容許度之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 (ix) 免疫治療途徑，包括增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外與活體内途徑，譬如被細胞活素之轉移感染，譬如間白血球活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因子，減少T-細胞能量之途徑，使用經轉染免疫細胞 (譬如細胞活素轉染之樹突細胞）之途徑，使用細胞活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。【實施方式】 123642 -138 - 200817384 現在參考下述說明實例進一步解釋本發明。除非另有述及，否則起始物質係為市購而得。所有溶劑與市售試劑係具有實驗室級，並以剛收到時之情況使用。在此等實例中，1 H NMR光譜係被記錄於Brnker DPX 300 (300 MHz)、Brnker DRX 400 (400 MHz)儀器或 Bruker DRX 500 (500 MHz) 儀器上。氯仿-d ( (?η7·27 ppm)、二甲亞楓-d〆δπ2·50 ppm)或丙酮(dH2.05 ppm)之中心吸收峰係作為内參考物使用。已使用下列縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重岭；m，多重峰；br，寬廣。管柱層析係使用石夕膠（0.04-0.063毫米，Merck)進行。一般而言，係使用 Kromasil KR-100-5-C18 逆相管柱（250 X 20 毫米，Akzo Nobel)於預備之HPLC，其中係使用乙腈與水之混合物[含有 0.1%三氟醋酸（TFA)]作為溶離劑，在10毫升/分鐘之流率下。下述方法係用於液相層析法（LC)/質譜（MS)分析··-HPLC ： Agilent 1100 或 Waters Alliance HT (2790 & 2795) 質譜儀·· Waters ZQ ESCi HPLC管柱所使用之標準HPLC管柱為Phemonenex Gemini C18 5微米，50 X 2毫米。酸性HPLC方法所使用之流動相為：流動相A : 水流動相B : 乙腈流動相C : 1%甲酸在50 : 50水：

MeCN (v/v)中 123642 •139- 200817384 各方法係接著為快速達成平衡，使用5毫升流率，歷經 0.45分鐘。四種一般性HPLC方法係為可採用： 5分鐘監測酸性方法時間/ 分鐘流動相 A ：流動相 B ：流動相 C ：曲線流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 4 0 95 5 6 1.1 4.5 0 95 5 6 1.1 關於早期溶離化合物之早期酸性方法時間/ 分鐘流動相 A : 流動相 B ：流動相 C : 曲線流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 4 57.5 37.5 5 6 1.1 4.5 57.5 37.5 5 6 1.1 關於中間溶離化合物之中期酸性方法時間/ 分鐘流動相 A : 流動相 B ：流動相 C ：曲線流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 0.01 67.5 27.5 5 6 1.1 4.5 27.5 67.5 5 6 1.1 關於晚期溶離化合物之晚期酸性方法時間/ 分鐘流動相 A ：流動相 B ：流動相 C : 曲線流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 0.01 27.5 67.5 5 6 1.1 123642 -140- 200817384

論是所需要，四種彳比

於一些情況中，襟準酸性方法之化合物電離作用或層析分離。擬驗性HPLC方法係可採用。所使用之流動相為：流動相A: 流動相B : 流動相D : 各方法係接著為快速達成平衡〇·45分鐘。可能不適含難在此種情況中水乙腈在乙腈中之0.1% 880氨，使用5毫升流率，歷經

123642 -141 - 200817384 時間/ 分鐘流動相 A ： 1〜τ网顆流動相 B ： 0.00 95 0 0.01 67.5 27.5 4.5 --~—— '27.5 67.5 流動相 C ：合物之晚期鹼性方法

時間/ 分鐘0.000.01 4.5 流動相 A : 95 一 TL5 5 流動相 B ：流動相 C ：曲線率升鐘流毫分 67.5 95 6 6

.1.1 lx ~ 1A u ~~~--- 下述方法係用於液相層析法（LC)/質譜（MS)分析：-儀器：Agilent 1100 ;管柱：Waters，，Symmetry，X 3〇毫米；質譜分析，使用化學電離作用（APCI);流率：〇·7毫升/分鐘；吸收波長：254毫微米；溶劑A :水+ 0.1% TFA ;溶劑B :乙腈+ 0.1% TFA ;溶劑梯度液：15-95%溶劑B，歷經2.7分鐘，接著為95%溶劑B，歷經0.3分鐘。下述方法係用於LC分析：- 方法A :-儀器：Agilent 1100 ;管柱：Kromasil C18逆相石夕取， 100x3毫米’ 5微米粒子大小；溶劑A: 0.1%TFA/水，溶劑B: 〇.〇8%TFA/乙腈·’流率：1毫升/分鐘；溶劑梯度液·· 1〇_1〇〇% 溶劑B，歷經20分鐘，接著為100%溶劑B，歷經1分鐘；吸收波長：220、254及280毫微米。一般而言，係記下產物之滯留時間。 123642 -142- 200817384 方法 B :-儀器：Agilent 1100 ;管柱：Waters，，Xterra’，C8 逆相矽膠，100 x 3毫米，5微米粒子大小；溶劑A:在水中之0.015M 氨，溶劑B :乙腈；流率：1毫升/分鐘，溶劑梯度液：10-100% 溶劑B，歷經20分鐘，接著為100%溶劑B，歷經1分鐘；吸收波長·· 220、254及280毫微米。一般而言，係記下產物之滯留時間。下列縮寫係於本文中或在下述說明實例内使用：-HPLC 高性能液相層析法

HBTU 六氟磷酸0-(苯并三唑小基）-N，N，N’，N’-四甲基錁； HATU 六氟磷酸0(7-氮苯并三唑小基）-N，N，N’，N’-四甲基錁； HOBT 1-羥基苯并三唑； HOAT 1-羥基-7-氮苯并三唑； NMP N-曱基四氫吡咯-2·酮； DMSO 二甲亞颯； DMF N，N-二甲基曱醯胺； DMA N，N-二甲基乙醯胺； THF 四氮咬喃； DME 1，2-二甲氧基乙烷； DCCI 二環己基碳化二亞胺；

MeOH 甲醇；

MeCN 乙腈； DCM 二氣甲烷； DIPEA N，N-二異丙基乙胺； DBU 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯； 123642 -143 - 200817384 RT 室溫（大約17至25°C ); tR 滯留時間； m/z 質量/電荷比例。化學名稱係藉由軟體產生，其係使用得自OpenEye科學軟體（www.eyesopen.com)之 Lexichem ToolKit (1.40 版），以產生 iupAC 適合名稱。實例1 :

1·乙基-3-[4_[4_[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基]-6_(曱磺醯基甲基咬 -2-基】苯基】脲

使4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(曱石黃酿基甲基）哺σ定_2-基] 苯胺（100毫克，0.28毫莫耳）溶於二氧陸圜（4毫升）中。添加異氰酸乙酯（0.109毫升，1.38毫莫耳），並將反應物在7(rc下加熱4小時。反應已完成，並蒸發至乾涸。使所形成之油藉層析純化，以異己烷中之10-50%醋酸乙酯溶離，而得3_乙基 -l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(曱石黃醯基曱基密。定-2-基] 苯基]脲，為淡黃色油（113毫克，94%)。 NMR 光譜：4 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.99 (t5 3H)，1.25 (d, 3H)，3.11 (q，2H)，3·20 (s，3H)，3.29 (m，2H)，3.5 (m5 1H)，3·67 (m，1H)， 3.78 (m，1H)，3.99 (m，1H)，4.16 (m，1H)，4.47 (s，2H)，6.18 (t，1H)，6_78 (s，1H)，7.50 (d，2H)，8.21 (d，2H)，8·68 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 434，滯留時間l37分鐘，方法5分鐘酸 123642 -144- 200817384 表中所示之化合物係以類似3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福琳冰基]-6-(甲磺醯基甲基密啶-2-基]苯基]脲之方式，經由使適當異氰酸酯與適當苯胺反應而製成。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 la 〔丄 0 人 NH ΗΦ OMe 1-(4-甲氧苯基） -3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 _4_基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 512 2.19 藉醋酸乙酯漿液，然後層析純化 lb 0, 0 Ηό l-[4-[4-[(3S)-3- 甲基嗎福淋 -4-基]-6_(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲 482 2.26 層析，以0-8% MeOH/DCM 溶離 lc 〔λ dVi 〇 3-[4-[4-[(3S>3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧 σ定-2-基]苯基]-1-丙-2·基-月尿 448 1.90 層析，以0-8% MeOH/DCM 溶離 le 〔λ 父乂\^ 〇 U人Η Ηφ F 3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]苯基]脈 500 2.05 以醋酸乙酯研製 123642 -145- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 If F 1-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(甲磺醯基甲基 >密σ定-2-基] 苯基]-3-(4-就苯基)脲 518 2.38 藉逆相層析純化 ig 0 V人 FH0 1-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6_ (甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]-3-苯基-脲 500 2.36 藉逆相層析純化 lh α λ 人 NH 〇ΜθΗφ F 3-(4-氟苯基）-1-[2-甲氧基-4-[4-[(3S)_3-甲基嗎才S 口林-4-；^ ]-6_ (甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 529 2.22 自NMP/水結晶’然後以 EtOAc研製 li α χ 人 NH _Ηφ ΟΜβ 3-[2·曱氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲磺醯基曱基）嘧啶-2-基]苯基]-1-(4-甲氧苯基)脲 542 2.06 自NMP/水結晶’ 然後以 EtOAc研製 123642 146- 200817384 貧例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滞留時間 (分鐘）註 ^ Ij 3-(4-氟苯基)-1-[5-[4-[(3S)各甲基嗎福琳-4-基]_6-(曱磺酸基曱基）嘧啶 -2-基]。比咬-2-基]脲 501 2.26 自二甲醯胺/ 水結晶 lk 〔λ Η H 1_乙基各[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）嘴π定·2-基] 吡啶-2-基]脲 435 1.51 藉逆相層才斤純化實例 la : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 1·28 (d，3H)，3.21 (s，3H)， 3.4 (m，2H)，3.5 (m，1H)，3.65 (m，1H)，3.71 (s，3H)，3.8 (d，1H)，3.99 (m， 1H)，4.2 (m，1H)，4_50 (s，2H)，6.79 (s，1H)，6.89 (d，2H)，7·38 (d，2H)，7.55 (d，2H)，8.25 (d，2H)，8.50 (s，1H)，8.83 (s，1H) 實例 lb : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) ά 1.25 (d，3H)，3.21 (s，2H)， 3.28-3.38 (m，2H)，3.35 (t，1H)，3.67 (d，1H)，3.69 (d，1H)，4.18-4.22 (m， 1H)，4.50 (s，3H)，6.79 (s，1H)，7.00 (m，1H)，7.31 (m，2H) 7.47 (d，2H)， 7.59 (d，2H)，8.27 (d，2H)，8.71 (s，1H)，8.91 (s，1H) 實例 lc ·· 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.10 (d，6H)，1.24 (d，3H)， 3.29 (s5 3H)，3.49 (m，1H)，3.64-3.66 (m，1H)，3.77 (m，2H)，4.18-4.21 (m， 1H)，4.49 (s，3H)，6.08 (d，1H)，6·79 (s，1H)，7.48 (d，2H)，8.22 (d，2H)， 8.51 (s5 1H) 實例 Id : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO_d6) 5 1.25-1.27 (m，3H)，3.22 (s， 123642 -147- 200817384 3H)，3.35-3.36 (m，1H)，3.41 (s，1H)，3.51 (d，2H)，3.65-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.98-4.02 (m，1H)，4.18 (s，1H)，4.50 (s，2H)，6.80 (s，1H)， 7.12-7.16 (m，2H)，7.47-7.50 (m，2H)，7.57 (d，2H)，8.27 (d，2H)，8.75 (s， 1H), 8.92 (s，1H) 實例 le : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.25-1.27 (m，3H)，3.21 (s， 3H)，3.25 (t，1H)，3.48-3.54 (m，1H)，3.64-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)， 3.98-4.02 (m，1H)，4.19 (s，1H)，4·50 (m，1H)，4·51 (s，2H)，6.84 (s，1H)， 7.16 (d，2H)，7·47-7·51 (m，2H)，8.08-8.12 (m，1H)，8.13-8.15 (m，1H)，8.31 (t，1H)，8.77 (d，1H)，9.17 (s，1H) 實例 If : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.26 (d，3H)，3.21 (s，3H)， 3.24-3.26 (m，1H)，3.52 (t，1H)，3.66 (t，1H)，3.79 (d，1H)，3.99-4.02 (m， 2H)，4.18 (m，1H)，4.52 (s，3H)，6.84 (s，1H)，7.02 (t，1H)，7.30-7.34 (m， 2H)，7.48 (d，2H)，8.08-8.15 (m，2H)，8.34 (t，1H)，8.79 (d，1H)，9·15 (s， 1H) 實例 lg : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.25-L27 (m，3H)，3·24 (s， 3H)，3.30 (m，1H)，3.49-3.53 (m，1H)，3.65-3.69 (m，1H)，3.80 (d，1H)，3.98 (s，3H)，4-00 (m，1H)，4.02 (m，1H)，4.48 (m，1H)，4.52 (s，2H)，6.82 (s， 1H)，7.12-7.17 (m，2H)，7.47-7.51 (m，2H)，7.96 (s，2H)，8.27 (s，1H)，8.42 (s，1H)，9.45 (d，1H) 實例 lh : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.26 (d，3H)，3.24 (s，3H)， 3.30 (m，1H)，3.49-3.55 (m，1H)，3.65-3.69 (m，1H)，3.74 (s，3H)，3.80 (d， 1H)，3.97 (s，3H)，4.00 (m5 1H)，4.02 (m，1H)，4.18-4.22 (m，1H)，4.47-4.49 (m，1H)，4.52 (s，2H)，6.81 (s，1H)，6.88-6.91 (m，2H)，7.36-7.40 (m，2H)， 7.95 (s，2H)，8.28 (d，1H)，8.36 (s，1H)，9.23 (s，1H) 123642 -148- 200817384 實例 li : NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1·27 (d5 3H)，3·21 (s，3H)， 3.25 (m，1H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.65-3.69 (m，1H), 3.79 (d，1H)，3·98-4·02 (m，1H)，4_20 (s，1H)，4.52 (s，3H)，6.87 (s，1H)，7.14-7.21 (m，2H)， 7.56-7.60 (m，2H)，7.61-7.64 (m，1H)，8·57_8·59 (m，1H)，9.21-9.21 (m5 1H)，9·70 (s，1H)，10.52 (s，1H) 實例 lj : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 U2 (t，3H)，1.25-1.26 (m5 3H)，3.20 (s，3H)5 3.22-3.24 (m，2H)，3.26 (m，1H)，3.47-3.54 (m，1H)5 3.64-3.67 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4·18 (s，1H)，4.50 (s， 3H)，6.84 (s，1H)，7.48 (d，1H)，8.10 (d，1H)，8.48-8.51 (m，1H)，9.11 (m， 1H)，9.41 (s，1H) 試驗⑻：實例（1) 0.0062 //M ;實例（la) 0.062 //M ;實例（lb) 0.013 //M ;實例（lc) 0.078 //M ;實例（Id) 0.042 //M ;實例（le) 0.32 //M ; 實例（If) 0.36 /iM ;實例（lg) 0.96 ;實例（lh) 1.2 //M ;實例（li) 0·55 //M ;實例（lj) 0.043 //M. 本胺4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(甲績酿基甲基）u密σ定_2_ 基]苯胺與2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）嘴啶-2_基]苯胺之製備係描述於下文中。

4-[4-[(3S)_3_甲基嗎福淋_4_基】_6-(甲續醯基甲基）,唆基】苯胺使N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]甲磺醯基甲基）嘴淀-2_ 基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（1·09克，2·35毫莫耳）溶於甲醇（5 毫升）中，並添加二氧陸圜中之4Μ氣化氫（5毫升）。將溶液 123642 -149- 200817384 於室溫下攪拌過夜，然後，使混合物蒸發成深褐色油，並溶於醋酸乙酯（10毫升）中。添加水（5毫升），接著添加碳酸氫鈉溶液，直到達成中性pH為止（〜2毫升）。分離液相，並將有機相以水（10毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發成淡黃色泡沫物（805毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·23 (3H，d)，3.31 (3H， s)，3.5 (1H，m)，3·64 (1H，m)，3·78 (1H，m)，4.13 (1H，m)，4·49 (2H，m)， 5·57 (2H，s)，6.61 (2H，d)，6.68 (1H，s)，8.08 (1H，d) LCMS光譜：MH+ 363，滯留時間1.02分鐘，方法5分鐘酸 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(甲磺醯基甲基）嘯咬-2_基j 苯基]胺基甲酸第三-丁酯

使2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6·(甲石黃酿基甲基）旅σ定 C (L0克，3.27毫莫耳）溶於18% DMF在7 : 3 : 2 DME ··水：乙醇之混合物中之溶液（7毫升）内。然後，將[4_[(2_甲基丙·2•基）氧基羰基胺基]苯基]二羥基硼烷（U65克，4.91毫莫耳）、2Μ 碳酸鈉溶液（4毫升）及二氯雙（三苯膦）把觸媒（115毫克，〇ΐ6 毫莫耳）添加至溶液中，並在氮大氣及9(rc下回流5小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾酒。使粗製油溶於二氯甲烷中，並過濾，以移除不溶性物質。 123642 -150- 200817384 米黃色固體係自濾液沉澱，且將濾液再一次過濾。分析固體，並發現過ϊ二羥基硼烷，且濾液含有產物與若干不純物。使濾、液於石夕膠上藉層析純化，以異己烧中之〇_4〇〇/。醋酸乙酯溶離，而得所要之化合物，為橘色油（53〇毫克）。 LCMS光譜：MH+ 463，滯留時間2·23分鐘，方法5分鐘酸 2_氣基-4-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基μ6_(甲磺醯基甲基）,啶

〇. 使2,4-二氯-6-(甲磺醯基甲基）p密啶（3〇克，〇13莫耳）溶於二氣甲烧中’並在-5°C下攪拌（於氮氣下）。添加三乙胺（17.4 毫升，0.13莫耳），以獲得透明褐色溶液。使（38)_3_甲基嗎福琳溶於二氯甲烷中，並逐滴添加，保持反應低於-5〇c。然後，移除冷卻浴，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物於回流下加熱2小時，接著以水洗滌反應混合物，乾燥，接著蒸發。使粗製物質藉預備之HPLC純化，而得所要之物質，為固體（19.3克）。 NMR 光譜·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.21-1.23 (m，3H)， 3.11 (s，3Η)，3·19-3_26 (m，1Η)，3.42-3.49 (m，1Η)，3.58-3.62 (1Η，m)，3.73 (d，1H)，3.92-3.96 (m，2H)，4.27-4.31 (m，1H)，4.45 (s，2H)，6.92 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 306，滞留時間L42分鐘，方法5分鐘酸 2,4-二氣«甲磺醯基甲基）嘧啶

將6-(甲磺醯基甲基）·1Η-嘧啶-2,4-二酮（132克，0.65莫耳）添 123642 -151 - 200817384 加至氣化磷醯（1.2升）中，並將混合物加熱至回流，歷經16 小時，然後冷卻至室溫。於真空中移除過量氣化磷醯，使殘留物與甲米（2 X 500耄升）一起共沸，並溶於二氯甲烧中。接著，將此混合物慢慢傾倒在冰(4升）上，並攪拌2〇分鐘，然後，以二氯甲烷（3 X 1升）萃取（濾出不溶性黑色物質，並拋棄）及醋酸乙酯（2 X 1升）萃取。合併萃液，乾燥，接著蒸發，留下所要之物質，為深褐色固體（51克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：1H NMR (400·13 MHz，DMS〇_d6)占 3 13 (s，3H)，4 79 (s， 2Η)，7_87 (s，1Η) LCMS光譜：MH+ 239，滞留時間丨·^分鐘，方法5分鐘酸 6-(甲磺醯基甲基）-m-嘧啶_2,4_二酮邊 Η 使6-(氣基甲基）-ΐΗ-嘧啶_2,4-二酮（175克，1〇9莫耳）溶於 DMF(2升）中，並添加甲烷亞磺酸鈉鹽（ΐ33·5克，I"莫耳）。將反應物加熱至⑽，歷經2小時，然後，使其冷卻，並過濾此懸浮液，及在直空中澧給 ^ ^ ^ 八工甲/辰I©，而付黃色固體。以水洗務粗製物質’過減，接菩υ座 “接者以甲本研製。過濾固體，然後以異己烷研製，留下所要之化人舲 *廿々受<化口物，為黃色固體（250克）。使用此物質，無需進一步純化。 6-(氯基甲基ΗΗ·.密為市購可得之物質。 2-氟基·4·【4·〖叫3_甲基嗎福心·基卜6•㈣醯基甲細咬_2_ 基】苯胺 123642 -152- 200817384

使2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(甲磺醯基甲基）嘧啶 (860耄克）溶於7 · 3 : 2 DME :水：乙醇中之18% DMF (21毫升總溶劑體積）内。然後，將孓二甲基丁酸基硼冬氟苯胺（1〇〇5 克）、2M碳酸鈉（4耄升）及二氯雙（三苯膦）把（99毫克）添加至 f 溶液中，並於回流下，在9〇。〇及氮大氣下加熱5小時。使反應物於DCM (50毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理。使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使褐色油溶於二氯甲烷中，過濾，以移除微細物質，並裝填至相關物件上供純化’使用異己烷梯度液中之〇-5〇%醋酸乙g旨，歷經20分鐘。獲得經純化之產物，為淡黃色油。 LCMS光譜：MH+ 381，滯留時間l32分鐘，方法5分鐘酸 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冬基】冬(甲磺醯基甲基）嘴啶：基⑽啶 2-胺

使2_氯基冰[(3S)-3-甲基嗎福琳冬基]-6-(甲石黃酸基甲基）喷咬 (363毫克，ι·19毫莫耳）溶於18% DMF在7 : 3 : 2 DME •水：乙醇之混合物中之溶液（7毫升）内。將5-(4,4,5,5-四甲基二氧蝴伍圜_2_基 >比啶-2-胺（496毫克，2.25毫莫耳）、2M碳酸鈉溶液（2毫升）及二氯雙（三苯膦）鈀（42毫克）添加至溶液 123642 -153 - 200817384 中’並將其在回流下，於9〇°C及氮大氣下加熱90分鐘。使反應物於醋酸乙酯（50毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理，使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之產物，為黃色油（41〇毫克），使用之而無需進一步純化。 LCMS光譜：MH+ 364，滯留時間〇·89分鐘，方法5分鐘酸 2-甲氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(甲磺醯基曱基）嘧唆 -2·基]苯胺

使2_氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]·6-(甲磺醯基曱基）,密咬 (700毫克，2.29毫莫耳）溶於18% DMF在7 : 3 : 2 DME ··水：乙醇之混合物中之溶液（7毫升）内。然後，將⑷胺基各曱氧基-苯基）二羥基硼烧（574毫克，3.43毫莫耳）、2Μ碳酸鈉溶液 ν (4宅升）及一鼠雙（二本麟）把（81宅克）添加至溶液中，並在90 C下回流1小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理，使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥’過慮’及在真空中濃縮。使殘留物溶於二氯甲烧中，並過濾，以移除不溶性物質。將濾液使用相關物件純化。 NMR 光譜：iHNMR(399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d，3H)，3.17-3.21 (m，1Η)，3_23 (s，3Η)，3.47-3.54 (m，1Η)，3.64-3.67 (m，1Η)，3·78 (d，1Η)， 3·83 (s，3H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.16 (d，1H)，4.46 (s，3H)，5·23 (s，2H)， 123642 -154- 200817384 6.68-6.70 (m，1Η)，6·69 (s，1Η)，7·77 (m，iH)，7.97 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 393，滯留時間U7分鐘，5分鐘酸方法實例2 : 苯基]一氮四囷小羧醯胺 N_[4-[M(3S)_3_甲基嗎福啉冰基】_6_(甲磺醯基甲基）嘧啶_2•基]

以一氯甲烷（0.5毫升）稀釋甲苯中之光氣2〇〇/〇溶液（〇·245毫升，〇·5〇毫莫耳）。使4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]冬(甲磺醯基甲基）哺啶-2-基]苯胺（150毫克，〇·41毫莫耳）溶於二氯曱烷 (2耄升）與吡啶（〇·5毫升）中。將其逐滴添加至光氣溶液中，歷經2分鐘。將反應物於室溫下攪拌1小時。然後，添加一氮四圜（0.034毫升，〇.50毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌 1小時。使反應物於水與醋酸乙酯（各25毫升）之間作分液處 (理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發至乾涸。將黃色油藉層析純化，以異己烷中之1〇_70%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為黃色泡沫物（5〇毫克，25%)。 NMR 光譜·· 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 6 1.25 (d5 3Η)，2.16-2.24 (m，2H)，3.19-3.23 (m，4H)，3.47-3.54 (m，1H)，3·64-3·68 (m，1H)，3.79 (d， 1H)? 3.99 (t5 5H), 4.17 (s5 1H)? 4.49 (s3 3H), 6.79 (s5 1H)5 7.62-7.64 (m5 2H)，8.20-8.23 (m，2H)5 8.57 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 446，滯留時間L37分鐘，方法5分鐘酸下列化合物係以類似N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(曱 123642 -155- 200817384 磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]一氮四圜-1-羧醢胺之方式，製自4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6·(甲石黃驢基甲基）σ密11 定-2-基]苯胺與適當胺。實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘）註 2a Cx Η 1 1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-3-[4 -[4-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4-基] -6-(甲續酿基甲基 >密淀-2-基]苯基]脲 478 1.46 N/a 2b 0...,, 1,1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4-基]-6-(甲磺醯基曱基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 434 1.28 藉逆相層析純化 2c 0, 3-[2-甲氧基-4_ [4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基] -6-(甲磺醯基曱基）嘴咬-2-基]苯基]-u-二曱基·脈 464 1.54 藉逆相層析純化 2d 〔工 0 UN儿f Η H 1-甲基·3-[4-[4 -[(3S)-3-曱基嗎才畜口林-4-；^ ]·6_ (甲磺醯基曱基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 420 1.19 藉逆相層析純化 123642 -156- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 2e 0, %eXV 人 / J H H Η2-氟基冰[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]_ 6-(甲石黃酸基曱基）嘧啶-2-基]苯基>1-甲基-赚 438 1.44 藉逆相層析純化 2f 〔。〕〇、、st^X 八 3-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3 -甲基嗎福p林-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基H，i-二甲基-脲 452 1.55 藉逆相層析純化實例 2a : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·25 (d，3H)，3.00 (s，3H)， 3.21 (s，3H)，3.23-3·27 (m，2H)，3.45 (m，2H)，3.51 (s，4H)，3.53 (m，1H)， 3.64-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.98-4.02 (m，1H)，4·17_4·21 (m，1H)，4.50 (s，3H)，6.79 (s，1H)，7.58 (s，2H)，8.21-8.23 (m，2H)，8.47 (s，1H) 實例 2b : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (m，3H)，2.96 (s， 6H)，3.21 (s，3H)，3.25 (d，1H)，3.48-3.54 (m，1H)，3.64-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.98-4.02 (m，1H)，4.19 (d，1H)，4.49 (s，3H)，6.79 (s，1H)， 7.58-7.62 (m，2H)，8·20_8·23 (m，2H)，8.50 (s，1H) 實例 2e : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 1.25-1.27 (m，3H)，2.97 (s， 6H)，3.18 (m，1H)，3.23 (s，3H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.65-3.69 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.93 (s，3H)，3.98-4.02 (m，1H)，4.20 (d，1H)，4.47 (s，1H)，4.51 (s， 2H)，6.82 (s，1H)，7.52 (s，1H)，7.91-7.94 (m，2H)，8.00 (s，1H) 實例 2d : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 6 1.25 (d，3H)，2.66-2.67 (d， 123642 -157- 200817384 3H)，3·21 (s，3H)，3.23 (d，1H)，3.47-3.54 (m，1H)，3.64-3.68 (m，1Η)，3·79 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4·18 (d，1H)，4.48 (m，1H)，4.49 (s，2H)，6.08 (q，1H)，6.78 (s，1H)，7.49-7.53 (m，2H)，8.20-8.22 (m，2H)，8.76 (s，1H) 實例 2e : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·24·1·26 (m，3H)，2.69 (d， 3H)，3.23-3.24 (m，1H)，3.26-3.27 (m，1H)，3.20 (s5 3H)，3.47-3.54 (m，1H)， 3.64-3.67 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.16-4.20 (m，1H)，4.50 (s，2H)，6.57 (q5 1H)，6.82 (s，1H)，8.02-8.09 (m，1H)，8.05-8.07 (m，1H)， 8.29 (m，1H)，8.55 (d，1H) 實例 2f : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.25-1.27 (m，3H)，2.96 (s， 6H)，3.20 (s，3H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.64-3.68 (m5 1H)，3.79 (d，1H)， 3.98-4.02 (m，1H)，4·21 (t，1H)，4.40 (m，1H)，4.51 (s，2H)，6·85 (s，1H)， 7.68 (t，1H)，8.02-8.11 (m5 2H)，8.15 (s，1H) 試驗⑻：實例⑺ 0.31 //M ;實例（2a) 2·3 //M ;實例（2b) 0.29 //M ; 實例（2c) 1.2 //M ;實例（2d) 0.0068 //M ;實例（2e) 0.038 /M ;實例 (2f) 1.7 μΜ. 實例3 : 1_[2·甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4-基】-6-(甲確醯基甲基）嘧啶 -2-基】苯基】-3-苯基_脲

使2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲石黃醯基曱基）哺啶·2_基]苯胺（13〇毫克，〇·34毫莫耳）溶於L4-二氧陸圜（4毫升）中。添加異氰酸苯酯（〇_〇38毫升，〇·34毫莫耳），並將反應物 123642 -158· 200817384 在75 C下加熱3小叶。使反應混合物蒸發至乾涸，並以醋酸乙醋研製所形成之殘留物，而得所要之化合物，為乳黃色固體（42毫克）。 NMR 光譜：1 η nmr (400·13 MHz，DMS〇_d6) $ i 25 (s，3H)，2 % & 3H)，3.21 (s，3H)，3.23-326 (m，1H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.64-3.68 (m，1H)， 3J9 (d，1H)，4·〇〇 (d，1H)，4·20 (d，1H)，4.50 (s，3H)，6·79 (s，1H)， 6.97-7.01 (m，1H)，7.31 (d，2H)，7.47-7.50 (m，2H)，8·08 (s，2H)，8.13 (d， 2H)，9.13 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 496，滯留時間2.08分鐘，方法5分鐘酸化全物係以類似方式，製自適當苯胺與異氰酸酯。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 3a 〔λ Uhn 儿 r 1-乙基各[2-甲氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基] -6-(甲石黃醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 464 1.54 藉逆相層析，接著為正相層析純化 3b 〔λ 〇 p rS H2-氯基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）哺啶 -2-基]苯基]-3-苯基-月尿 515 2.51 於矽膠上純化，以DCM中之0-4〇/〇甲醇溶離 3c Cx HH4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基] -6-(甲石黃醯基曱基）嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲 481 2.30 自DMF/水藉再結晶純化 (兩次），接著以乙腈研製 123642 -159- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 3d cx ：s^aAJ〇 1 H 1-甲基 _l-[4-[4_ [(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(曱石黃醯基甲基）嘧啶 -2-基]苯基>3-苯基-脲 496 2.18 實例 3a ·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.07 (t，3H)，1·25 (d，3H)， 3.09-3.14 (m，2H)，3.19-3.24 (m，1H)，3.25 (s，3H)，3.47-3.54 (m，1H)， 3.64-3.68 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.92 (s，3H)，3.97-4.01 (m，H)，4.17-4.20 (m，1H)，4.50 (s，3H)，6.78 (s，1H), 6.95 (t，1H)，7.87-7.90 (m，2H)，8.06 (s， 1H)? 8.21-8.24 (m5 1H) 實例 3b: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.26 (d，3H)，3.20 (s，3H)， 3.25 (d，1H)，3·48·3·54 (m，1H)，3.64-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.98-4.02 (m5 1H)，4.20 (d5 1H)，4.48 (m，1H)，4.52 (s，2H)，6.84 (s，1H)，7.02 (t，1H)， 7.32 (d，2H)，7_49 (d，2H)，8·24_8_27 (m，1H)，8.34 (d，1H)，8.34-8.37 (m， 1H)，8.49 (s，1H)，9.52 (s，1H) 實例 3c : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.27 (d，3H)，3.23 (s，3H)， 3.26 (m，1H)，3.49-3.56 (m，1H)，3.65-3.69 (m，1H)，3·80 (d，1H)，3.99-4.03 (m，1H)，4.20 (d，1H)，4.53 (s，3H)，6.87 (s，1H)，6.98 (t，1H)，7.29 (t，2H)， 7.40 (t，1H)，7.47 (d，2H)，7.71-7.74 (m，1H)，7·95 (d，1H)，8.31 (s，1H)， 8.65 (s，1H)，8·82 (s，1H) 實例 3d: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.25 (d，3H)，3.21 (s，3H)， 3.34 (s，3H)，3.39 (m，1H), 3.50 (d，1H)，3.66 (d，1H)，3.79 (d，1H)，4.00 (d， 1H)，4.17 (d，1H)，4.52 (s，3H)，6.85 (s5 1H)，6.96 (t，1H)，7·24 (t，2H)，7·44 123642 -160- 200817384 (m，4H)，8.33 (s，1H)，8.35 (s，2H) 試驗（&):實例（3)1.5/^;實例（3&)0.1/^;實例（313)0.44/^/[; 實例（3c) 3.3 //M ;實例（3句 2.9 //Μ· 2甲基4 [4 [(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]·6_(甲石黃酿基曱基）0密咬 -2-基]苯胺之製備係描述於下文。 2-甲基-4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉冬基]各(甲磺醯基甲基）嘧啶_2_ 基】苯胺

使4->臭基-2-甲基苯胺（1〇〇克，5.37毫莫耳）、醋酸鉀（159 克，16.1毫莫耳）及4,4,5,5-四曱基-2-(4,4,5,5-四曱基-氧硼伍園-2-基）-1，3,2-一氧爛伍圜（1.64克，6.45毫莫耳）溶於ι，4_二氧陸圜（20毫升）中，並使溶液脫氣5分鐘。添加二氣雙（三苯膦）鈀（264毫克，0.32毫莫耳），並將反應物在9(rc下攪拌4小時。添加2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]«甲磺醯基曱基）嘧啶（1·65克，5.37毫莫耳）、乙醇（1.5毫升）、2M碳酸鈉水溶液（3毫升）及二氯雙（三苯膦）鈀（264毫克）。使反應物在9〇t：下保持18小時，然後使其冷卻至室溫。添加水（15毫升）與醋酸乙酯（15毫升），並過濾混合物，以移除不溶性之不純物。分離液相，並以第二份醋酸乙酯（15毫升）萃取水層。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析，以DCM中之0-3%甲醇溶離，而得所要之化合物，為米黃色泡沫物（290毫克）。 123642 • 161 - 200817384 NMR 光譜：4 NMR (400·13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22-1.24 (m，3H)， 3·16_3_19 (m，1H)，3.20 (s，3H)，3.46-3.52 (m，1H)，3.62-3.66 (m，1H)，3·77 (d，1H)，3·90 (s，1H)，3·96-4·00 (m，1H)，4.14-4.18 (m，1H)，4.43 (s，2H)， 4.45 (s，1H)，5.32 (s，2H)，6.63 (s，1H)，6.66 (s，1H)，7.91-7.94 (m，2H) LCMS光譜：MH+ 377，滯留時間1.21分鐘，方法5分鐘酸 2-氣基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘴啶 -2-基]本胺之製備係描述於下文。 2-氣基-4_[4-[(3S)-3_曱基嗎福琳-4-基]_6-(甲確酿基甲基）喊咬-2· 基]苯胺

使4-溴基-2-氣苯胺（1.00克，4.84毫莫耳）、醋酸卸（1.58克， 14.5毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼（ι·64克，5.81毫莫耳）溶於 1，4_二氧陸圜（20毫升）中。將溶液於氮氣下脫氣5分鐘。添加 [U’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵](213毫克，0.29毫莫耳）。將反應物於90°C下攪拌4小時。添加乙醇（1.5毫升）、2-氯基 -4-[(3S)-3-甲基嗎福琳基]-6-(甲石黃酸基甲基密η定（ι·49克， 4.84 莫耳）、2Μ碳酸納溶液（5.4毫升）及[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵](213毫克），並持續加熱18小時。使反應物蒸發至乾涸，並使殘留物於水（15毫升）與醋酸乙酯毫升）之間作分液處理。過渡混合物’以移除不溶性物質，分離液相，並以醋酸乙酯（15毫升）洗滌水層。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發成黃色油。使粗產物於石夕膠 123642 -162- 200817384 上藉層析純化，以DCM中之0-4%甲醇溶離，而得所要之物質，為乳黃色泡沫物（U克）。 NMR光譜：lH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·22·1·24 (m，3H)， 3·18 (s，3Η)，3.19-3.21 (m，1Η)，3.45-3.52 (m，1Η)，3.62-3.65 (m，1Η)，3·77 (d，1H)，3.96-4.00 (m，ih)，4.13-4.17 (m，1H)，4.46 (s，3H)，5.82 (s，2H)， 6.72 (s，1H)，6.85 (d，1H)，8.00-8.03 (m，1H)，8.14 (d，1H) LCMS光譜：MH+ 397，滯留時間1.64分鐘，方法5分鐘酸 H4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）u密啶_2-基]苯胺之製備係描述於下文。 3-[4-[(3S)各甲基嗎福啉_4·基卜6-(甲磺醯基甲基），啶：基】苯胺

使2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘴唆 (1.50克，4·91毫莫耳）溶於7:3:2二曱氧基乙烷：水：乙醇中之18% DMF (15毫升）内。將（3-胺基苯基）二羥基硼烷（101 克，7.36毫莫耳）、2Μ碳酸鈉（5毫升）及二氯雙（三苯膦）把（173 毫克，0·25毫莫耳）添加至溶液中。使反應物在9(rc及氮大氣下回流18小時，然後，使反應物冷卻，並於酷酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並抽真空至乾涸。使所形成之褐色油溶於 DCM中，並過濾，以移除不溶性物質，接著，使濾液於矽膠上層析，以DCM中之0-4%甲醇溶離，而得所要之產物，為黃色油（1.61克）。 123642 -163- 200817384 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (m，3H)， 2.90 (s，3H)，3.19-3.26 (m, 1H)，3.47-3.54 (m，1H)，3.64-3.68 (m，1H)， 3.77-3.80 (m，1H)，3.99 (d，1H)，4.17 (s，1H)，4.49 (s，3H)，6.67-6.70 (m， 1H)，6.81 (s，1H)，7.11 (d，1H)，7.50-7.52 (m，1H)，7.57-7.58 (m，1H)，7.96 (s? 1H) LCMS光譜：MH+ 364，滯留時間〇·93分鐘，方法5分鐘酸 Ν-甲基-4-[4-[(3S)各曱基嗎福琳_4·基]各(甲石黃醯基甲基）嘴啶 -2-基]苯胺之製備係描述於下文。 N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]_6_(甲磺醯基甲基）,密啶-2_ 基]苯胺

使2_氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉4·基]各(曱磺醯基甲基）鳴啶 (1.01克，3.30毫莫耳）溶於7:3:2二甲氧基乙烷：水··乙醇中之18% DMF (7毫升）内。將N-甲基斗(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧删伍圜-2-基）苯胺（ι·00克，4·29毫莫耳）、2M碳酸鈉溶液（4 毫升）及二氯雙（三苯膦）鈀（116毫克，〇·16毫莫耳）添加至溶液中。使反應物在90 C及氮大氣下回流3小時，然後，使混合物冷卻，並於醋酸乙酯（3〇毫升）與水（3〇毫升）之間進行分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。使褐色油溶於DCM中，並過濾，以移除不溶性物質，接著使濾液於石夕膠上層析，以DCM中之0-4%曱醇溶離，而得所要之產物，為黃色泡沫物（U2克，9〇%)。 123642 -164- 200817384 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 6 1.23 (d，3H)，2·74 (d， 3H)，3.06-3.17 (m，1H)，3.21 (s，3H)，3.46-3.52 (m，1H)，3.62-3.66 (m，1H)， 3.77 (d，1H)，3.96-4.00 (m，1H)，4.14 (d，1H)，4.44 (s，2H)，4.46 (s，1H)， 6.14 (q，1H)，6.57-6.61 (m，2H)，6.67 (s，1H)，8.10-8.13 (m，2H) LCMS光譜：MH+ 377，滯留時間1.33分鐘，方法5分鐘酸實例4 : 1-乙基-3-[2-氟基_4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基】-6-(甲績醯基曱基）嘧啶-2-基】苯基]脲

使碳酸雙（三氯甲）S旨（44毫克，〇·ΐ6毫莫耳）溶於DCM (0.25 毫升）中，而得無色溶液。使2·氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）u密啶_2_基]苯胺（140毫克，0.39毫莫耳）溶於DCM (2.0毫升）與吡啶（〇_2毫升）中。將所形成之溶液在〇 °C下逐滴添加至碳酸雙（三氯甲廊溶液中，並使混合物溫熱至室溫，然後攪拌1〇分鐘。添加乙胺（2M，在THF中，0.5 毫升，1.0毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌丨小時。添加水（5毫升）’並以DCM (5毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使粗製油藉預備之 HPLC純化，而得所要之物質，為白色固體（149毫克，84%)。 NMR 光譜：1 η NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.08 (t，3H)，1.25 (d， 3H)，3.13-3.18 (m，2H)，3·20 (s，3H)，3.22-3.27 (m，1H)，3.47-3.53 (m，1H) 3.63-3.67 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.16-4.20 (m，1H)，4.49 123642 -165- 200817384 (m，3H)，6·68 (t，1H)，6.81 (s，1H)，8.01-8.08 (m，2H)，8.29 (t，1Η)，8·47 (d， 1H) 質譜：下列化合物係以類似方式，使用適當苯胺與胺類製成。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 4a 〔λ Ν-[2-氟基-4-[4-[(3S) -3 -甲基嗎福^林-4_ 基]-6-(甲磺酸基甲基）♦。定-2-基]苯基]一氮四圜-1-羧醯胺 463 1.61 4b Cl Η Η 3-[2-氟基-4-[4-[(3S) -3 -甲基嗎福p林-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）喷咬-2-基]苯基]-1-丙-2-基-脲 465 1.83 4c 〔°Λ J Η Η 3-[2-甲氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-1-甲基-脲 450 1.36 4d^ 0 ^人〜。、 Η Η 1-(2-曱氧基乙基）-3 _[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 464 1.32 4e* 0 Υλ 〜。、 1·(2-甲氧基乙基）-3 -[2-甲氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 440 1.47 123642 -166- 200817384 貫例結構名稱 LCMS MH+ (分鐘） 4f* A JL 〆〇、 ^— 〔N〕，" 〜。、 3-[2-鼠基-4-[4-[(3S) -3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-1-(2-曱氧基乙基）-1-甲基-脲 495 1/74 4g* 0 Υλ 〜。、 H2-氟基冬[4-[(3S)_ 3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-1-(2-曱氧基乙基)脲 482 1.87 於石夕膠上層析，以DCM中之0-5%甲醇溶離。實例 4a : !Η NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (d，3H)，2.16-2.24 (m，2H)，3·20 (s，3H)，3.23-3.26 (m，1H)，3.47-3.54 (m，1H)，3.63-3.67 (m， 1H)，3.78 (d，1H)，4.00 (t5 5H)，4.19 (d，1H)，4.50 (s，3H)，6.84 (s，1H)， 7.83-7.87 (m，1H)，8.04 (d，1H), 8.08-8.10 (m，1H)，8.18 (s，1H) 實例 4b: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·12 (d，6H)，1.25 (d，3H)， 3.20 (s，3H), 3.24 (d，1H)，3.47-3.53 (m，1H)，3.63-3.67 (m，1H)，3.74-3.82 (m，2H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.18 (d，1H)，4·49 (s，3H)，6.63 (d，1H)，6.81 (s， 1H)，8.01-8.08 (m，2H)，8.29 (t，1H)，8.37 (d，1H) 實例 4c :旧 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.25-1.26 (m，3H)， 2.66-2.67 (m，3H)，3.18 (d，1H)，3.23 (s，3H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.65-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.92 (s，3H)，3.98-4.02 (m，1H) 4·19 (s，1H)，4.50 (s， 2H)，6.79 (s，1H)，6.85 (d5 1H)，7.90 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.22-8.24 (m， 1H) 123642 -167- 200817384 實例 4d : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 1·24 (d，3H)，3.19-3.24 (m，2Η)，3·21 (s5 3Η)，3·27 (s，3Η)，3·40 (t，2Η)，3.47-3.53 (m，1Η)， 3.63-3.67 (m，1H)，3.78 (d5 1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.17 (s，1H)，4·49 (s， 3H)，6.27 (t，1H)，6.77 (s5 1H)，7.47-7.51 (m，2H)，8.19-8.23 (m，2H)，8.78 (s，1H) 實例 4e : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.25-1.26 (m，3H)，3.23 (s， 3H)，3.27 (s，1H)，3.28-3.21 (m，2H)，3.38-3.40 (m，2H)，3·51 (d，1H)，3.66 (d，1H)，3.77 (s，1H)，3.92 (s，3H)，4.00 (d，1H)，4.17-4.21 (m，1H)，4.50 (s， 3H)，6.79 (s，1H)，7.12 (s，1H)，7.88-7.90 (m，2H)，8.22-8.24 (m，1H)，8·26 (ls? H) 實例 4f: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (m，3H)，2.97 (s， 3H)，3.20 (s，3H)，3.23-3.26 (m，1H)，3.47-3.56 (m，5H)，3.64-3.67 (m，1H)， 3.78 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.17-4.21 (m，1H)，4.50 (s，3H)，6.84 (s， 1H)，7.82 (t，1H)，8.02-8.10 (m，2H)，8.41 (s，1H) 實例 4g : 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1_25 (d，3H)，3.20 (s，3H)， 3.23 (m，1H)，3.29 (m，2H), 3.30 (s，3H)，3.41 (t, 2H)，3.51 (d，1H)，3.65 (d， 1H)，3.78 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.19 (d，1H)，4.50 (s，3H)，6·82 (s， 1H)，6.87 (t，1H)，8.02-8.09 (m，2H)，8.29 (t，1H)，8.63 (d，1H) 試驗（a):實例⑷ 〇·〇31 /iM ;實例（4a) 1 //M ;實例（4b) 0.14 //M ; 實例（4c) 0·8 //M ;實例（4d) 0_17 ;實例（4e) 0.6 //M ;實例（4f) 〇·68 //M ;實例（4g) 0.83 //M· 實例5 : 1-乙基_3_[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基】嘧啶-2_基]苯基】脲 123642 -168· 200817384

使1-[4_[4-[(二甲基-第三-丁基_石夕烧基）氧基曱基]各[(38)_3_曱基嗎福淋-4-基]嘧啶冬基]苯基]_3_乙基-脲（1〇4毫克）溶於THF (10笔升）中，並添加TBAF (10M溶液，〇 22毫升）。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後向下通過SCX-2管柱。以甲醇洗務管柱，並使所要之物質以甲醇中之爪氨溶離。在真空中濃縮溶離份，而得所要之化合物（76毫克），為白色固體。 NMR 光譜：1 η NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 6 1·07 (3H，t)，1.23 (3H， d)，3.11-3.16 (2Η，m)，3.19-3.23 (1Η，m)，3·49 (1Η，d)，3.62-3.66 (1Η，m)， 3.77 (1H5 d)? 3.95-3.99 (1H? m)? 4.16 (1H? d)? 4.45 (2H? d)5 4.48 (1H? s)5 5·38 (1H，s)，6.14 (1H，t)5 6_66 (1H，s)，7.46 (2H，d)5 8·19 (2H，d)，8·62 (1H， s) 質譜；M+H+372. 試驗（a) : 0.063 //M. l-[4_[4-[(二甲基-第三-丁基-矽烷基）氧基甲基]-6_[(38)_3_甲基嗎福啉斗基]哺啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲之製備係描述於下文。 Η4·[4-[(二甲基-第三-丁基_梦烷基）氧基甲基】-6_[(3S)_3_甲基嗎福啉-4_基]嘧啶-2_基】苯基]-3_乙基-脲

123642 -169- 200817384 使4-[4-[(二甲基-第三丁基·石夕烷基）氧基甲基]各[(3S)各甲基嗎福啉_4_基]哺啶-2-基]苯胺（250毫克）溶於1，冬二氧陸圜（4毫升）中，並添加異氰酸乙酯（〇·144毫升）。將反應物於微波反應為中加熱至120°C，歷經1小時。在真空中濃縮反應物，然後’使殘留物於石夕膠上層析，以DCM中之2.5%甲醇溶離。而得所要之化合物（106毫克），為白色固體。質譜；M+H+486. 4_[4-[(二甲基·第三-丁基-梦烷基）氧基甲基】_6 [(3S)各甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基】苯胺

使[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]喂啶冰基]甲醇 (1.54克）溶於DCM (60毫升）與氣化第三_丁基二甲基矽烷（928 毫克）中，並添加咪唑。將混合物於室溫下搜拌〇5小時，然後’過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上層析，以DCM中之1%甲醇溶離，而得所要之化合物（161克），為白色固體。 NMR 光譜··咜 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 0.12-0.13 (6H，m)， 0·94_0·95 (9H，m)，1·21 (3H，d)，3.13-3.20 (1H，m)，3·46-3·52 (1H，m)， 3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-3.99 (1H，m)，4.13 (1H，d)，4.37-4.39 (1H，m)，4.60 (2H，s)，5·48 (2H，d)，6.50 (1H，s)，6.57-6.59 (2H，m)， 8.02-8.04 (2H，m) 質譜；M+H+415. 123642 -170- 200817384

[2-(4-胺基苯基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基】嘧啶_4_基]曱醇使N-[4-[4-(羥甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基辣咬丨基]苯基]胺基甲酸第三丁酯（1.20克）溶於二氧陸圜中之4M氯化氫（5毫升）與二氧陸圜（5毫升）内。將反應物擾拌18小時，然後添加DCM (10毫升），以幫助溶解物質。將反應物於4〇 °C下再授拌18小時，然後蒸發至乾涸。使固體懸浮於dcm (20毫升）中，並添加碳酸氫鈉之飽和水溶液（6毫升）與水（4 毫升）之混合物。分離有機物質，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而得所要之化合物（648毫克），為淡黃色固體。 NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 6 1·21 (3H，d)，3.16 (1H， d)，3·48 (1H，d)，3.61-3.65 (1H，m)，3·75 (1H，d)，3·95 (1H，d)，4·13 (1H，d)， 4.41 (2H，d)，4.45 (1H，s)5 5·32 (1H，t)，5·47 (2H，s)，6.57-6.59 (3H，m)5 8.02-8.04 (2H, m) 質譜；M+H+301. N-[4-[4-(羥甲基）-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸第三·丁酯

使[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基密唆冰基]曱醇（2·44 克）、（4-Boc-胺基苯基）二羥基硼烷（4.76克）、破酸納之2M溶 123642 -171 - 200817384 液（10毫升）及溶劑混合物（18% DMF，在7 : 3 : 2 DME :水：乙醇中）（35毫升）之混合物脫氣。添加二氯雙（三苯膦）把（3〇〇宅克）’並將反應物在80°C下加熱3小時。使反應物冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯（200毫升）與水（2〇〇毫升）之間作分液處理，以鹽水洗滌（100毫升）有機物質，及脫水乾燥（MgS〇4 )。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之 2.5%甲醇溶離，而得所要之化合物（4·〇〇克），為白色固體。質譜；Μ+Η+401.

[2_氣基_6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]嘧啶-4_基]甲醇

使2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基]嘴咬-4-魏酸甲酯（3.15 克）溶於無水THF (20毫升）中，並於氮氣下冷卻至〇°c。於其中逐滴添加硼氫化鋰溶液（2·0Μ，在THF中，6.09毫升）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌1小時。以水使反應淬滅（2()毫升），然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯（15〇毫升）中，並以水（150毫升），接著以鹽水（5〇毫升）洗滌。在真空中濃縮有機物質，而得所要之化合物（2.44克），為白色固體。 NMR光譜：iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.20-1.21 (3Η，m)， 3.18-3.22 (1H，m)，3.40-3.47 (1H，m)，3·56-3·60 (1H，m)，3·71 (1H， d)，3.91-3.94 (1H，m)，3.98 (1H，d)，4·35 (3H，d)，5·51 (1H，t)，6.74 (1H，s) 質譜；M+H+244. 2-氯基-6_[(3S)-3-甲基嗎福淋-4·基】，咬_4_缓酸甲酯 123642 -172- 200817384

使2,6-二氯嘧啶-4·羧酸甲酯（5·00克）溶於DCM (120毫升）中。使（3S)-3-甲基嗎福啉（2.49克）溶於三乙胺（3.70毫升）中，並將DCM (10毫升）逐滴添加至溶液中，歷經1〇分鐘。使反應物於室溫下留置攪拌1小時，然後在真空中濃縮混合物，並溶於DCM (300毫升）中。以水（150毫升）洗滌有機物質，及 f 脫水乾燥（MgS04)。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之 2.5%甲醇溶離，而得所要之化合物（3·15克），為白色固體。 NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.22-1.24 (3Η，m)，3.25 (1H，d)，3.41-3.48 (1H，m)，3.57-3.61 (1H，m)，3·71 (1H，d)，3·87 (3H，s)， 3.91-3.95 (1H，m)，4.25 (1H，s)，4·45 (1H，s)，7.29 (1H，s) 質譜；M+H+272. 實例6 : l-[4-[4-(經甲基）-6-[(3S)-3_甲基嗎福琳_4_基],咬_2_基】苯基】各、苯基-脲

使1-(4-漠苯基）-3-苯基-脲(960毫克）、醋酸卸（969毫克）、雙 (品吶可基）二硼（1.01克）溶於1，4-二氧陸圜（5〇毫升）中。將溶液脫氣5分鐘，然後添加1，1’-雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵二氯I巴（II) 一氣甲烧加成物（162晕克），並將反應物加熱至⑽ 123642 -173 - 200817384 °C ’歷經3小時。添加另外之l，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（II)二氣甲烷加成物（162毫克），並將反應物於80°C 下再攪拌3小時。添加[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]嘧。定 -4-基]甲醇（803毫克）、乙醇（3.75毫升）、2M碳酸鈉溶液（6.9 毫升）及1，Γ«•雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（II)二氯甲烷加成物（162毫克），並持續加熱16小時。添加更多乙醇（5 毫升）與U’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（II)二氯甲烷加成物（162毫克），並將反應物再攪拌5小時，然後，使其冷卻，且以2Μ鹽酸中和。使反應混合物通過三個SCX-2 管柱，每次裝填試樣，並以甲醇洗滌，接著以甲醇中之7Ν 氨移除所要之物質。在真空中濃縮溶液，並使殘留物於矽膠上層析，以DCM中之5%甲醇溶離，而得所要之物質（398 毫克），為白色固體。 NMR 光譜：4 NMR (DMSO-d6) 5 1_24 (3Η，d)，3,20-3.24 (1Η，m)， 3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·18 (1H，d)，4.47 (2H，d)，4.50 (1H，s)，5·39 (1H，t)，6·68 (1H，s)，6.97-7.01 (1H， m)，7.28-7.31 (1H，m)，7.30 (1H，s)，7.46-748 (2H，m)，7.52-7.56 (2H，m)， 8.25-8.27 (2H，m)，8·68 (1H，s)，8·87 (1H，s) 質譜；M+H+419. 試驗（a) : 0.56 //M.

[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶斗基]甲醇之製備係描述於前文。實例7 : 3-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福啉-4-基-嘧啶-2-基】苯基H-丙： 123642 -174- 200817384 基-服

將4-[4-(曱磺醯基曱基）冬嗎福啉斗基·嘧啶冬基]苯胺⑺毫克’ 〇·2毫莫耳）與異氰酸異丙酯（0.1毫升，1毫莫耳），於二氧陸圜（2毫升）中，在7(rc下加熱4小時。蒸發反應混合物，並以醋酸乙酯研製殘留物。過濾此懸浮液，並以醋酸乙酯與乙醚洗滌白色固體，然後在真空下，於60〇c下乾燥過夜，產生標題化合物（38毫克）。 LCMS光譜：mh+ 434，滯留時間166分鐘，方法：監測鹼性 NMR光譜：1 H丽以（399 9 MHz，顧犯〜占i」风呵，3 2 & 3H)，3.7 (m，8H)，3.76 (m，1H)，4.48 (s，2H)，6.G5 (d，1H)，6.8 (s，1H)，7.48 (d，2H)，8·2 (d，2H)，8.54 (s，1H) 下列化合物係以類似方式，使用適當異氰酸酯，製自甲基密啶_2_基]苯胺〇賞例結構名稱 J奉妝0 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 7a 0 — Η Η ^(4·甲基苯基）-3-[4_ [4-(甲石黃酸基甲基） -6-嗎福琳_4_基_口密啶基]苯基]脲 482.03 2.15 7b 0 Η Η 3-(4-氣苯基）-1_[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福。林-4-基-喷淀 ^基]苯基]脲 501.95 2.26 123642 -175- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 7c 0 又XT Η Η 1-[4·[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福。林-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基] 脲 536.00 2.39 7d 0 Η Η 1-(3,5-二甲基苯基） -3-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福^林-4_ 基-U密TJ定-2-基]苯基] 脲 496.05 2.29 7e 0 Η Η 〇yF F 3-[2-(二氟甲氧基）苯基]-1-4-[4-(曱石黃醯基甲基）-6-嗎福 p林-4-基-°密咬-2-基] 苯基]脲 533.97 2.25 7f 0 Η Η 3-(4-氟苯基）-H4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福琳-4-基唆 -2-基]苯基]脲 485.97 2.07 7g 減〇1人《 Η Η 3-(3-氣基-4-氣苯基）小[4-[4-(甲磺酸基甲基）-6-嗎福4木-4_ 基-TJ密σ定-2-基]苯基] 脲 519.96 2.29 7h^ 0 ’stA〇L 人 X) Η Η 1-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福口林-4-基_ 。密σ定-2-基]苯基]-3- 苯基-脲 468.56 3.00 7i* 0 ，〇sAxvcr Η Η 1-(4-甲氧苯基）-3-[4-[4-(甲績酿基甲基） -6-嗎福^林-4-基-。密啶-2-基]苯基]脲 498.60 2.93 123642 -176- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滞留時間 (分鐘） 7Γ 0 Ά人/ Η Η 3-[4-[4-(曱磺醯基甲基）-6-嗎福^林-4-基_ 。密唆-2-基]苯基]-1- 戍基-脉 462.64 3.02 7k^ 〔:〕 yAx、j〇c: Η Η 3-(3,4-二敦苯基）-1_ [4-[4-(曱磺醯基甲基）-6-嗎福^林-4-基- 嘧啶-2-基]苯基]脲 504.59 Ή* C〕 ^Α〇 Η Η 3-¾ 己基-1-[4-[4-(甲基颯基甲基）-6-嗎福p林-4-基密ϋ定-2-基]苯基]脲 474.63 3.02 7m^ 0 0 认儿Ν、 Η Η 1-乙基-3_[4·[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福 p林-4-基-。密0定-2-基] 苯基]脲 420.60 2.49 Ίη* 0 yAw Η Η 3-[4-[4-(曱基颯基甲基）-6-嗎福-4-基_ 嘧啶-2-基]苯基]-1- 丙基-月尿 434.61 2.66 7〇^ 0 °ϊ：ΑαΝιΝ^6 Η Η 1-(3-乙基苯基）-3-[4_ [4-(曱續S&基甲基） -6-嗎福。林-4-基^ -¾ 啶-2-基]苯基]脲 496.62 3.29 7ρ* 0 :saW。 Η Η 3-(2-咬喃基甲基）-1-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福p林-4-基_ 嘧啶-2-基]苯基]脲 472.58 2.76 7q* 0 Η Η 1-[4-[4-(甲石黃醯基甲基）-6-嗎福淋-4-基_ 。密唆-2-基]苯基]-3-(2-口塞吩-2-基乙基）脲 502.58 2.96 123642 -177- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 7r* 〔:〕 Η Η 1-[4-[4-(曱磺酿基甲基）_6_嗎福琳冰基-嘧啶-2-基]苯基]-3-嘧吩-2_基-脲 474.54 2.92 化合物係藉預備之hplc進一步純化。實例 7a : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 2.25 (s，3H)，3.21 (s，3H)， 3·71 (s，8H)，4.49 (s，2H)，6·83 (s，1H)，7·09 (d，2H)，7.34 (d，2H)，7·56 (d， 2H)，8.26 (d，2H)，8·6 (s，1H)，8.88 (s，1H) 實例 7b : 1H NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 5 3.22 (s，3H)，3.70 (s，8H)， 4.49 (s，2H)，6·84 (s，1H)，7.34 (d，2H)，7·50 (d，2H)，7.56 (d，2H)，8·28 (d， 2H)，8.84 (s，1H)，8.95 (s，1H) 實例 7c : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.21 (s，3H)，3.72 (s，8H)， 4.49 (s，2H)，6.84 (s，1H)，7.59 (d，2H)，7.65 (m，4H)，8.3 (d，2H)，9.40 (s， 1H)，9.13 (s5 1H) 實例 7d : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 2.23 (s，6H)，3.21 (s，3H)， 3.72 (bs，8H)，4.49 (s，2H)，6.64 (s，1H)，6.85 (s，1H)，7.08 (s，2H)，7.55 (d， 2H)，8.28 (d，2H)，8.58 (s，1H)，8.92 (s，1H) 實例 7e : W NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.21 (s，3H)，3.72 (s，8H)， 4.49 (s，2H)，6.84 (s，1H)，7.05 (m，1H)，7.22 (m，2H)，7.59 (d，2H)，8·24 (d， 1H)，8.3 (d，2H)，8.38 (s，1H)，9.60 (s，1H) 實例 7f: 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3·22 (s，3H)，3.70 (bs，8H)， 4.49 (s，2H)，6.84 (s，1H)，7.12 (m，2H)，7.48 (m，2H)，7.55 (d，2H)，8.26 (d， 2H)，8.73 (s，1H)，8.90 (s5 1H) 123642 -178- 200817384 實例 7g : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3·21 (s，3H)，3.72 (s，8H)， 4.49 (s，2H)，6.84 (s，1H)，7·34 (m，2H)，7.56 (m，2Η)，7·8 (m，1H)，8·28 (m，2H)，8·95 (s，1H)，9·05 (s，1H) 實例 7i: 1H NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 5 3.22 (s，3H)，3.70 (bs，8H)， 4.49 (s，2H)，6.84 (s，1H)，7.34 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7.56 (d，2H)，8·28 (d， 2H)，8·84 (s，1H)，8·95 (s，1H) 實例 7j : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.88 (m，3H)，1.39 (m， 4H)，1.43 (m，2H)，3.08 (m，2H)，3.21 (s，3H)，3.70 (bs，8H)，4.47 (s，2H)， Γ: 6.2 (t，1H)，6.81 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8.20 (d，2H)，8·66 (s，1H) 實例 7m: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.05 (t，3H)，3.12 (q，2H)， 3.21 (s，3H)，3.7 (bs，8H)，4.46 (s，2H)，6.19 (t，1H)，6.8 (s，1H)，7.50 (d， 2H)，8.21 (d，2H)，8.69 (s，1H) 實例 7n : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.87 (m，3H)，1.45 (m， 2H)，3.05 (m，2H)，3.20 (s，3H)，3.70 (bs，8H)，4.45 (s，2H)，6.14 (t，1H)， 6.81 (s，1H)，7.49 (d5 2H)，8.20 (d，2H)，8.69 (s，1H) 實例 7o : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.19 (t，3H)，2.55 (q，2H)，

V 3.21 (s，3H)，3.70 (bs，8H)，4_49 (s，2H)，6.85 (m，2H)，7.19 (t，2H)，7.27 (d， 1H)，7.33 (s，1H)，7.56 (d，2H)，8.26 (d，2H)，8.68 (s，1H)，8.92 (s，1H) 實例 7p : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 3.20 (s5 3H)，3.70 (bs， 8H)，4.31 (d，1H)，4.47 (s，2H)，6.28 (d，1H)，6.40 (d，1H)，6.61 (t，1H)， 6.82 (s，1H)，7.51 (d，2H)，7.59 (s，1H)，8_22 (d，2H)，8.77 (s，1H) 實例 7q : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 2.98 (t，2H)，3.21 (s，3H)， 3.38 (m，2H)，3.70 (bs，8H)，4.47 (s，2H)，6.29 (t，1H)，6.81 (s，1H)，6.93 (d， 1H)，6.97 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7·50 (d，2H)，8.21 (d，2H)，8.80 (s，1H) 123642 -179- 200817384 試驗⑻：實例⑺ 0.17 //Μ;實例（7a) 0·28 //Μ ;實例（7b) 0.42 /Μ ; 實例（7c) 1·7 /iM ;實例（7d) 2·6 //Μ ;實例（7e) 2.6 //Μ ;實例（7f) 〇·〇29 //Μ ;實例（7g) 1·3 //Μ ;實例（7h) 0.24 /Μ ;實例（7i) 0.032 // M;實例（7j) 1.9 //M;實例（7k) 0.72 //M;實例（71) 7 //M;實例（7m) 〇·〇81 //Μ ;實例（7n) 0.2 //Μ ;實例（7〇) 1·7 //Μ ;實例（7p) 3.8 //Μ ; 實例（7q) 1·7 //Μ ;實例（7r) 0.19 //Μ· 4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福琳冬基-哺啶-2-基]苯胺之製備係描述於下文： 4-[4-(甲續醯基甲基）_6•嗎福p林-4-基-，咬-2-基】苯胺

將2-曱硫基-4-(甲石黃醯基甲基>6-嗎福琳_4_基-η密η定（l oo 克’ 3.3毫莫耳）、4-胺基苯基二羥基硼烷（9〇4毫克，6.60毫莫耳）、4 吩-2-羧酸銅（1)(1.64 克，8.58 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4 (153 毫克’ 0.04當量，〇·ΐ3毫莫耳）添加至微波容器中，並添加4 二氧陸圜（20毫升）。將系統以n2脫氣，密封，並於微波反應益中，在130°C下加熱1小時。在冷卻時，將反應物倒入水中’並藉過濾收集所形成之沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體（988毫克）。 LCMS光譜：MH+ 349.41，滯留時間ι·43，方法：監測酸 NMR 光譜·· 1 η NMR (300.132 MHz，DMSO)占 3·20 (3Η，s)，3.61-3.83 (8Η，m)，4·43 (2Η，s)，5·57 (1Η，s)5 6.60 (2Η，d)，6·70 (1Η，s)，8.04 (2Η，d) 2-甲硫基-4-(曱磺醯基甲基嗎福啉_4_基-嘧啶 123642 -180- 200817384

於’將2_甲硫基_6(甲磺酿基甲基）㈣_4 ，㈣毫Μ)在氯化鱗律0毫升）中加熱大約i小時。蒸發乳化輕，並以氫氧化鈉溶液使殘留物中#，且於贈酸乙酉曰中萃取然後’使所形成之混合物以硫酸鎮脫水乾燥，過;慮’亚讀至乾酒，而得粗製氯基產物。接著，使其溶

於DCM中，添加嗎福啉(319毫莫耳，28毫升），並將反應物於室溫下攪拌Q於完成時’收集所形成之沉殺物’為白色固體。濃縮濾液，提供更多固體，獲得合併之產量為η·? 克。 NMR 光譜：1H NMR (300.132 MHz，DMS〇)占 2 45 (s，3Η)，3綱％ (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm. LCMS光譜：MH+ 304.50，滯留時間149分鐘，方法：監測鹼性 2-甲硫基-6-(曱確酿基甲基）喊咬冰醇、五\ 使6-(氣基甲基）-2-甲硫基-喷啶冰醇（19.07克，1〇〇毫莫耳）懸浮於乙腈（400毫升）中。於此正在攪拌之懸浮液中，添加甲烷亞磺酸鈉鹽（12.255克，120毫莫耳）與DMF (1〇〇毫升）。然後’將反應物加熱至1⑼C ’獲得暗懸浮液，及藉由lcms 監測。一旦完成’即移除溶劑，並將所形成之產物添加至^ : 1 MeOH : DCM (200毫升）中，且以醋酸（10毫升）酸化。收集 123642 • 181 - 200817384 所形成之沉澱物，以水（200毫升）與MeOH (100毫升）洗滌，並在真空中乾燥過夜，而得標題化合物，為白色固體，16.45 克。 NMR光譜：iH NMR (300.132 MHz，DMSO) 5 2.50 (s，3H)，3_12 (s5 3H)，4.39 (s，2H)，6.25 (s，1H)，13·09 (s，1H) ppm· LCMS光譜：MH+ 235.2，滯留時間〇·5分鐘，方法：5分鐘早期驗 6-(氣基甲基）·2-甲硫基-嘧啶_4-醇

使S-甲基-2-硫基異脲硫酸鹽（20克，71.85毫莫耳）、4-氯基乙醯醋酸乙酯（10.755毫升，79.04毫莫耳）及碳酸鈉（13.925 克，107.78毫莫耳）溶於水（1〇〇毫升）中，並於室溫下攪拌過夜。藉TLC監測反應物，且一旦完成，即收集反應沉澱物，並使上層清液以6Ν鹽酸中和，而產生更多反應沉澱物，亦將其收集。然後將累積之沉澱物以水（x3)洗滌，並獲得灰白色固體。使其在真空中於60。(：下乾燥48小時，而產生所要之化合物，為淡黃色/白色固體，43.2克。 NMR 光譜：4 NMR (300.132 MHz，CDC13) δ 2.59 (s，3H)，4.35 (s 2Η)，6.41 (s，1Η)，12.70 (s，1Η) ppm. 質譜：M+190. 4-[4-(甲石黃醯基甲基）-6-嗎福琳-4-基密唆-2-基]苯胺亦可如下文所述，製自2,4-二氣-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶。 4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福啉-4-基-喊啶-2·基]苯胺 123642 -182- 200817384

使2-氯基-4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福琳-4_基-嘧啶（5克，17.1 毫莫耳）溶於DMF: DME:水：乙醇（16.5毫升·· 41毫升：18 毫升：12毫升）之混合物中。添加4-(4,4,5,5_四甲基-ΐ，3,2·二氧棚伍圜-2-基）笨胺（5.62克’ 25.6愛莫耳）、碳酸納之2Μ水溶液 (25毫升）及二氯雙（三苯膦）把（600毫克），並使混合物在氮大氣下回流5小時。使混合物冷卻，以水稀釋，並於dcm中萃取。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾，並蒸發。使粗製物質溶於最少量之熱DCM中，然後添加己烧，並過濾沉澱物，而得所要之物質（1·6克）。 LCMS光譜：ΜΗ+ 349，滯留時間1.48分鐘，方法：監測鹼 NMR 光譜 iH NMR (4〇〇_13 MHz，DMSO-d6) 5 3.20 (3Η，s)，3.67-3.72 (8H，m)，4.43 (2H，s)5 5.55-5.56 (2H，m)5 6.59 (2H，d)，6·70 (1H，s)，8.03 (2H，d) 2-氣基-4_(甲磺醯基甲基）冬嗎福啉冬基-嘧啶

將2,4-二氣·6_(甲磺醯基甲基）嘴啶（10.56克）在DCM (230毫升）中之懸浮液磁攪拌（於氮氣下），並冷卻至-5°C。添加三乙胺（6·78宅升），接著逐滴添加嗎福啉（3.85毫升）在DCM (30 笔升）中之溶液’使反應溫度保持低於-5°C。將反應物在室下授掉1小時，然後以水（300毫升）洗滌有機混合物。使 123642 -183 - 200817384 有機相脫水乾燥（MgSCXO，過濾，並蒸發成褐色固體，使其在矽膠上層析，以DCM中之50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質（6.81克），為白色固體。 NMR 光譜：1H NMR (DMSO-d6) δ 3·12 (3H，s)，3.63 (4H，s)，3.68-3.70 (4H，m)，4·45 (2H，s)，6·96 (1H，s) 質譜：MH+ 292. 實例8 : 3_環丙基_l-[4_[4-(甲續醯基甲基）·6-嗎福琳_4_基-吨咬_2_基】苯 € 基】脲 0 Η Η 將Ν-[4-[4-(甲磺醯基甲基）各嗎福琳冬基“密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（94毫克，0.2毫莫耳）、環丙基胺（〇〇69毫升，i 耄莫耳）及三乙胺（0.090毫升，〇_65毫莫耳）在nm (1_2毫升） ( 中之/心合物，於50-70 C下加熱2小時。然後，將混合物使用預備之HPLC(監測鹼性方法）直接純化，而得所要之物質。 LCMS光譜：MH+ 432，滯留時間2·42分鐘，方法鹼性下列化合物係以類似方式，使用ΝΜΡ或DMF之任一種作為溶劑，製自所需要之胺基甲酸苯酯與適當胺。 123642 -184- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 8a 〔:〕 Η H 1-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福口林-4-基-哺唆-2-基]苯基]-3-第二-丁基-赚 448 2.82 8b 0 〇 v Η H N-[2_[[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福淋-4-基-喊淀 -2-基]苯基]胺曱醯基胺基]乙基]乙醯胺 478 2.24 8c 0 〇 , 》Λ〜Ν、 1-(2-二甲胺基乙基）-1-甲基 _3-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福 p林-4_基密σ定-2-基]苯基]脲 478 2.6 8d 0 ，SPJ0^ 0 4人!φ 3-(1Η-咪唑-2-基曱基）-1-[4-[4-(甲石黃酿基曱基）-6-嗎福淋-4-基-,唆-2-基]苯基]脲 472 2.11 8e 〔:〕 Η 1 1-¾丙基-1-甲基-3-[4-[4·(甲磺酷基甲基）-6-嗎福p林-4-基_。密咬 -2-基]苯基]脲 446 2.45 123642 -185 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 8f 。 U入-r Η Η 1 l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] -6-(甲績S&基甲基 >密σ定-2-基] 苯基]-3-(2-甲基丙基）脲 462 2.84 8g Cx l-[3-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基] -6-(甲績酸基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]-3-丙-2-基 -脲 448 1.71 藉以曱醇研製而純化 8h 〔乂 3-乙基-1-[3-[4_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6- (甲磺醯基甲基户密17定-2-基] 苯基]脲 434 1.71 自甲醇藉再結晶純化 8i 〔λ 〇〇 itS Η Η 1-[2-氯基-4-[4_ [(3S)-3-甲基嗎才§ p林 _4-基^ ]-6_ (甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]-3-乙基-脲 468 1.78 8j 〔°Λ 〇〇 itS Η Η 3-甲基-l-[2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 434 1.28 實例 8g: iHNMR (400·13 MHz，DMSO-d6) 5 1.11 (d，6H)，1·26 (d，3H)， 123642 -186 - 200817384 3.23 (s，3H)，3.25 (d，1H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.65-3.68 (m，1H)，3·76 (d， 1H)，3.80 (t，1H)，3·98-4·02 (m，1H)，4.18 (d，1H)，4.48 (m，1H)，4.52 (s， 2H)，5.98 (d，1H)，6.85 (s，1H)，7.32 (t，1H)，7.65-7.68 (m，1H)，7·86-7.88 (m，1H)，8·20 (t，1H)，8·43 (s，1H) 實例 8h : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.07 (t，3H)，1.26 (d，3H)， 3.09-3.14 (m，2H), 3.22 (s，3H)，3.24 (m，1H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.65-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.98-4.02 (m，1H)，4.18 (s，1H)，4·51 (s，3H)，6.08 (t， 1H)，6_85 (s，1H)，7.32 (t，1H)，7.64-7.67 (m，1H)，7.86-7.88 (m，1H)，8.23 Γ (t，1H)，8.55 (s，1H) 實例 8i : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.09 (t，3H)，1.25 (d，3H)， 3.15 (m，2H)，3.19 (s，3H)，3.20-3.26 (m，1H)，3.47-3.53 (m，1H)，3.63-3.67 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.18 (d5 1H)，4·46 (s，1H)，4.50 (s， 2H)，6.82 (s，1H)，7.13 (t，1H)，8.14 (s，1H)，8.17-8.20 (m，1H)，8.28 (d， 1H)，8.33 (d，1H) 實例 8j : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.24 (d，3H)，2·26 (s，3H)， 2.68 (d，3H)，3.20 (s，3H)，3.22-3.26 (m，1H)，3.47-3.54 (m，1H)，3.63-3.67 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.97-4.01 (m，1H)，4.19 (d，1H)，4.49 (s，3H)，6.56 (q，1H)，6.77 (s，1H)，7.79 (s，1H)，8.02 (s，1H)，8.06-8.09 (m，2H) 試驗(a):實例（8) 0.031 //M ;實例（8a) 0.47 //M ;實例（8b) 0.42 // M ;實例（8c) 2.2 //M ;實例（8d) 0.57 //M ;實例（8e) 0·28 //M ;實例（8f) 0.3 //M ;實例（8g) 0.96 /zM ;實例（8h) 0.92 //M ;實例（8i) 1.4 //M ;實例（8j) 0·16 //M. N-[4-[4-(甲磺隨基甲基）各嗎福淋-4-基-嘧咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 123642 •187- 200817384 N-[4-[4-(甲磺醯基甲基)_6_嗎福啉_4_基_喷啶_2_基】苯基】胺基甲酸苯酯

將氣曱酸苯酯（1.33毫升，10.6毫莫耳）於〇_5艽下添加至碳酸氫鈉（1.34克，15·9毫莫耳）與4_[4_(甲磺醯基甲基）各嗎福啉 -4-基-嘴啶-2-基]苯胺（3·7克，1〇·6毫莫耳）在二氧陸圜（15〇亳升）中之混合物内。將反應物在室溫下攪拌3小時，蒸發，接著溶於DCM中。以水洗滌有機混合物，以Na2S〇4脫水乾燥’過濾’並蒸發成淡黃色泡朱物，將其以己烧研製，然後過濾，產生所要之物質，為白色固體（5.4克）。 LCMS光譜MH+ 470，滯留時間2.18，方法：監測驗 NMR 光譜1H NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) (5 3·22 (3H，s)，3·58 (4H， s)，3.73 (4H，s)，4·50 (2H，s)，6·88 (1H，s)，7·24·7·30 (3H，m)，7·43-7·47 (2H，m)，7·63 (2H，d), 8·30 (2H，d)，10.45 (1H，S). 下列胺基甲酸苯酯類係以類似方式製自適當苯胺。結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） NMR lU NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 〔λ N-[4-[4-[(3S)-3- 曱基嗎福淋 -4-基]各(甲磺醯基甲基）喷啶-2-基]苯基] 胺基甲酸苯酯 483 2.37 123642 -188- 200817384

ί % 結構

上文所需名稱 LCMS MH+ 留間鐘滞時分 N-[3-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋 -4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基] 胺基甲酸苯酯 N-[2-氯基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]胺基甲酸苯酯 N-[2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]胺基甲酸苯酯 482 517 496 2.36 2.40 NMR 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d5 3Η)5 3.23 (s，3Η)，3.21-3.29 (m， 1H)，3.49-3.54 (m，1H)， 3.58 (s，1H)，3.64-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)， 3.98-4.06 (m，1H)，4.19 (d，1H)，4.53 (s，2H)， 6.87 (s5 1H), 7.23-7.31 (m，2H)，7.42 (d，1H)， 7·44_7·47 (m，2H), 7.61-7.66 (m，1H)，7.71 (d，1H)，8.02-8.05 (m， 1H)，8.50 (t，1H)，10.36 (s，1H)_ 5 1·26 (s，3H)，3.20 (s， 3H)，3.24-3.25 (m，1H)， 3.48-3.54 (m，1H)， 3.64-3.68 (m，1H)，3.79 (d，1H)，3.98-4.02 (m， 1H)，4.18-4.23 (m，1H)， 4.51 (m，1H)，4.55 (s， 2H)，6.90 (s，1H)， 7.14-7.18 (m，1H)， 7.24-7.28 (m5 2H)5 7.42-7.45 (m，2H)，7.84 (d，1H)，8.29-8.31 (m， 1H)，8.39 (d，1H)，9_83 (s，1H) 1.61 苯胺之製備係描述於前文 123642 -189- 200817384 實例9 : l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】_6_(丙_2_基磺醯基甲基）嘧啶_2 基】苯基】_3_苯基-脲

使l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]-6-(丙-2-基硫基甲基）喷咬 -2-基]苯基]-3-苯基-脲（78毫克）溶於1，4-二氧陸圜（6毫升）與水 (1毫升）中。使溶液冷卻至〇°C，並添加3-氣基過氧苯甲酸 (75%) (34毫克），接著立即為過錳酸鈉（4〇毫克）。將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應物裝填至SCx_2管柱上，以甲醇洗滌管柱，並以甲醇中之7N氨溶離所要之物質。在真空中濃縮溶離份，而得所要之化合物，為淡黃色固體（77毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·25 (3H，d)，1.31-1.38 (6Η，m)，3.18-3.24 (1Η，m)，3.48-3.58 (2Η，m)，3.64-3.68 (1Η，m)，3.79 (1H，d)，3·98-4·01 (1H，m)，4·18 (1H，d)，4.48 (3H，s)，6.79 (1H，s)， 6.97-7.01 (1H，m)，7.28-7.31 (1H，m)，7.31 (1H，d)，7.46-7.49 (2H，m)， 7.56-7.58 (2H，m)，8·25 (2H，d)，8·73 (1H，s)，8·92 (1H，s) 質譜；M+H+510. 試驗⑻：0.59 //M. l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6_(丙-2-基硫基甲基）嘧啶-2_基】苯基]-3_苯基-脲 123642 -190- 200817384

使異丙硫醇（0.075毫升）溶於乙腈（5毫升）與氮雙環并[5_4.0]十一 -7-稀（0.12 ^:升）中。將反應物在室溫下搜拌I;分鐘，接著添加乙腈（5毫升）中之l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4_ 基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）喊啶-2-基]苯基]笨基·脲（228毫克）。將反應物攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析，以DCM中之2.5%甲醇溶離，而得所要之化合物（78毫克），為膠質。質譜；M+H+478. l_[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福琳_4_基】-6-(甲續醯基氧基甲基）,咬_2 基]苯基】-3-苯基-脲

使1-[4-[4-(罗至甲基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福p林*4-基]u密唆·2_基]苯基]-3-苯基-脲（388毫克）溶於DCM (15毫升）與三乙胺（〇194毫升）中，並使溶液冷卻至〇 C。添加氯化甲燒磺醯（〇1〇8毫升），並將反應物在(TC下攪拌90分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並於DCM (20毫升）與水（1〇毫升）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌（10毫升），脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，而得所要之化合物（273毫克），為固體。 1-[4-[4-(經甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基]嘴唆基]苯 123642 -191 - 200817384 基]-3-苯基J尿之製備係描述於前文。實例10 : 基嗎福啉-4_基】嘧啶_2·基】苯基]«[山 3-[4-[4-(經甲基)-6-丨二甲基-脉 N^v f

使3-(4-溴苯基Η}二甲基_服（825毫克）、醋酸卸㈣毫幻及雙（品响可基）二硼⑽克）溶於认二氧陸圜（45毫升）中。將溶液脫氣5分鐘’然後’添加u，雙(二笨基膦基)二環戊二晞鐵二氯飽（π)二氯甲燒加成物（167毫克），並將反應物加熱至85°C，歷經3小時。添加[2_氯基蝴砂甲基嗎福淋斗基] 。密咬-4-基]甲醇（828毫克）、乙醇（3·75毫升）、2M碳酸納溶液 (8.53毫升）及1，1’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀⑼二氣甲烧加成物（167宅克），並持續加熱丨6小時。使反應物冷卻，並蒸發至乾涸，且使殘留物於醋酸乙酯（125毫升）與水 (100毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之5%甲醇溶離，而得所要之物質（737毫克），為白色固體。 NMR光譜：4 NMR (DMSO-d6) 5 1·22-1·24 (3H，m)，2·95 (6H，s)， 3.16-3.23 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)5 3.96-4.00 (1H5 m)? 4.18 (1H5 d)5 4.45-4.50 (3H? m)5 5.38 (1H? t)? 6.66 (1¾ s)，7.55-7.59 (2H，m)，8.18-8.22 (2H，m)，8·45 (1H，s) 123642 -192- 200817384 質譜；M+H+372· 試驗（a) : 19 /ζΜ· 3-(4-溴苯基）-1，1-二甲基-脲之製備係描述於下文。 3-(4-溴苯基二甲基-月尿

使異氰酸4-溴苯酯（1·〇〇克）溶於THF (30毫升）中。將二甲胺 (2.0M，在THF中，2.78毫升）添加至溶液中，並將反應物於 / 室溫下攪拌2小時。過濾反應物，在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析，以DCM中之5〇/〇甲醇溶離，而得所要之物質（830毫克），為白色固體。 NMR 光譜· 4 NMR (DMSO-d6) 5 2.90 (6H，s)，7.37-7.40 (2H，m)， 7.45-7.47 (2H，m)，8.37 (1H，s) 質譜；M+H+244. 實例11 : N-[2_[[6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基卜2朴(苯胺甲醯基胺基）苯基】 (; 嘧啶冬基】甲績醯基】乙基】乙醯胺

使N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉基][冬(苯胺甲醯基胺基）苯基]嘧啶冰基]甲硫基]乙基]乙醯胺（1〇〇毫克）溶於丨，4_二氧

123642 • 193 - 200817384 克）。將反應物在室溫下攪拌2小時。添加另外之3_氯過苯甲酸（4宅克）與過錳酸鈉（4毫克），並將反應物再攪拌^小時。將反應物裝填至SCX-2管柱上，以甲醇洗滌，並以甲醇中之7N氨移除所要之物質。單離所要之物質，為白色固體 (102毫克）。 NMR^If ： ^NMRCDMSO^) 5 1.25 (3H5 d)5 1.84 (3H? s)? 3.18-3.24 (1H，m)，3·48-3·54 (2H，m)，3·52 (1H，s)，3.58 (2H，q)，3.64-3.68 (1H，m)， f 3.79 (1H? d)5 3.98-4.01 (1H? m)5 4.18 (1H? d)? 4.49 (1H5 s)5 4.53 (2H5 s)? 6.80 (1H’ s)’ 6’99 (1H，t)，7.31 (2H，d)，7.46-7.49 (2H，m)5 7.57 (2H，d)， 8.16 (1H，t)，8.27 (2H，d)，8.70 (1H，s)，8·92 (1H，s) 質譜；M+H+553. 試驗（a) : 0.14 //M. N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]士(苯胺甲醯基胺基）苯基]嘴啶-4-基]甲硫基]乙基]乙醯胺之製備係描述於下文。 N_[2_[[6_[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基】_2_[4-(苯胺甲醯基胺基）苯基】嘧啶斗基】甲硫基】乙基】乙醯胺

使N-乙醯基半胱胺（〇·〇86毫升）溶於乙腈毫升）中。然後，將DBU ((U20毫升）添加至溶液中，並將其在室溫下攪拌15分鐘。將乙腈（5毫升）中之各甲基嗎福啉斗基]-心(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶_2_基]苯基]_3_苯基-脲（228毫克）添加至反應物中，並攪拌3〇分鐘。在真空中濃縮反應 123642 -194- 200817384 物’並使粗製殘留物於矽膠上純化，以DCM中之5%甲醇溶離，而得所要之化合物（1〇〇毫克），為白色固體。質譜；M+H+521. l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉+基]各(甲磺醯基氧基曱基）續啶 -2-基]苯基]各苯基-脲之製備係描述於前文。實例12 : 1-[4-[4-(苯績醯基甲基)_H(3S)各甲基嗎福啉斗基】嘧啶：基】苯基】-3-苯基-脲

使l-[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基）嘴啶-2-基]苯基]_3_苯基-脲（62毫克）溶於1，冬二氧陸圜（6毫升）與水（1 毫升）中。使溶液冷卻至0°C，並添加3-氯過苯甲酸（75%) (26 耄克）’接著立即為過鐘酸鈉（30毫克）。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後添加另外之3-氣過苯甲酸（4毫克）與過錳酸鈉（4毫克）。將反應物再攪拌1小時，接著，將反應物裝填至SCX-2管柱上，以曱醇洗滌，並以甲醇中之7N氨移除所要之物質。單離所要之物質，為淡黃色固體（64毫克）。 NMR光譜：4 NMR (DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，3.14-3.21 (1H，m)， 3.45-3.52 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-3.99 (1H，m)，4.10 (1H，d)，4·38 (1H，s)，4.71 (2H，s)，6.63 (1H，s)5 6·99 (1H，m)，7·31 (2H，d)， 7·46 (4H，t)，7.63 (2H，t)，7.73-7.78 (1H，m)，7.82 (1H，d)，7·82_7·84 (1H， m)，7.87 (2H，d)，8·69 (1H，s)，8.87 (lH，s). 123642 -195- 200817384 質譜；M+H+544. 試驗⑻：0.23 //Μ. H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福t4·基叫苯基硫基甲基）嘧啶-2-基] 苯基K3-苯基-脲之製備係描述於下文。 1 [4 [4 [(3S) 3甲基馬福琳4基】冬(苯基硫基甲基㈣⑦|基】苯基】-3-苯基-脲

使硫酚（0.029毫升）溶於乙腈（3毫升）中。然後，將 (0.043毫升）添加至溶液中，並將其在室溫下攪拌15分鐘。將l-[4-[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]各(曱磺醯基氧基曱基）嘯啶 -2-基]笨基]-3-苯基^尿（8〇毫克）添加至反應物中，並攪拌3〇分鉍。在真空中濃縮反應物，並使殘留物於矽膠上層析，以 DCM中之5%甲醇溶離，而得所要之物質（62毫克），為白色固體，質譜；M+H+512. 實例13 : 3-[4-[4-(氰基甲磺醯基甲基“-[(坤各甲基嗎福啉冰基]，咬_2_ 基]苯基】-1，1-二甲基-脲

使3·[4_[4-(氰基甲硫基甲基）-6-[(3S)-3·甲基嗎福啉斗基]哺％ -2-基]苯基]-l，l-二曱基·脲（162毫克）溶於1,4-二氧陸圜（6毫升） 123642 - 196 - 200817384 與水（1毫升）中。使溶液冷卻至〇°C，並添加3-氯過苯甲酸 (75%) (79笔克），接著立即為過錳酸鈉⑽毫克）。將反應物在室溫下攪拌2小時。添加另外之3-氣過苯甲酸（4〇毫克）與過錳酸鈉（45毫克），並將反應物攪拌1小時。將反應物裝填至SCX-2官柱上，以甲醇洗滌，並以甲醇中之爪氨移除所要之物質。單離所要之物質，為白色固體（I?毫克）。 NMR 光譜· 1H NMR (DMSad6) δ 1·25 (3Η，d)5 2.96 (6Η，s)，3·18 (1Η， d)5 3.47-3.54 (1H? m)5 3.64-3.67 (1H, m)5 3.79 (1H5 d)5 3.98-4.01 (1H, m)? 4·17 (1H，s)，4·46 (1H，d)，4·74 (2H，s)5 5.10 (2H，d)，6·82 (1H，s)， 7·59-7·61 (2H，m)，8.21-8.23 (2H，m)，8·49 (1H，s) 質譜；M+H+459. 試驗⑻：2.1 3-[4-[4-(氰基甲硫基甲基>6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶各基]苯基]·1，1-二甲基-脲之製備係描述於下文。 3_[4·[4_(氰基甲硫基甲基)_6_[(3S)-3·甲基嗎福啉_4_基】嘧啶-2-基】苯基H4-二甲基-脲

使3-[4-[4-(石厌胺基亞胺基硫基甲基）_6_[(3S)-3·甲基嗎福淋-4-基]哺啶基]苯基]-1，1-二甲基-脲（〇·38毫莫耳）溶於DMF (2毫升）中。將其以溴基乙腈（0.030毫升），接著為水（1毫升）中之氫氧化鈉（61毫克）處理，並於室溫下攪拌15分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並將殘留物裝填至SCX-2管柱上，以甲 123642 -197- 200817384 單離所要之醇洗滌，並以甲醇中之7N氨移除所要之物質物質’且使用之而無需進一步層析。質譜；M+H+427. 3仰-(碳胺基亞胺基硫基甲基)冬[(3私甲基嗎福淋_4·基煦啶_2_基】苯基】_1，1_二甲基-脲

使3仰(經甲基>6俩_3_曱基嗎福琳_4_基]哺C基]苯基]-U-二甲基-脲（140毫克）溶於DCM (5毫升）與三乙胺（〇〇79 毫升）中’並使溶液冷卻至(TC。添加氯化甲烧確醯(_毫升），並將反應物在室溫下攪拌15分鐘。於減壓下移除溶劑，並以乙醇（5毫升）取代，接著添加硫脲（32毫克然後，接著，使其冷卻，及使用之而無需進一步純將反應物加熱至70°C，歷經30分鐘

在真空中濃縮，而得所要之物質，化。質譜；M+H+430. 實例14 : U-二甲基·3·[4·【4·_·3·曱基嗎福“基】蝴_2基確酿基甲基）嘴咬-2-基]苯基】脉

使u-二甲基署[剛^ 123642 -198- 200817384 甲基）嘧啶冬基]苯基]脲（163毫克）溶於M_二氧陸圜（6毫升）與水（1毫升）中。使溶液冷卻至〇t：，並添加3_氯過苯甲酸 (75%) (79毫克），接著立即為過錳酸鈉（92毫克）。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後，添加另外之氯過苯甲酸（2〇宅克）與過錳酸鈉（25毫克）。將反應攪拌i小時，接著裝填至SCX-2管柱上，以甲醇洗滌，並以甲醇中之爪氨移除所要之物質。單離所要之物質（90毫克），為白色固體。 NMR 光譜：1H NMR (DMSO_d6) 25 (3H，d)，i %心 37 (6h，叫 2.95 (6H? s)5 3.21-3.26 (2H5 m)? 3.47-3.54 (2H5 m)5 3.64-3.67 (1H5 m)? 3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·24 (1H, m) 4·45-4·47 (2H，m)，6·78 (1H，s)， 7.58-7.61 (2H，m)5 8.17-8.20 (2H，m)，8·48 (1H，s) 質譜；M+H+462. 試驗⑷：0.42 //M. l，l-二甲基甲基嗎福啉斗基]各(丙冬基硫基甲基>密啶-2-基]苯基]脲之製備係描述於下文。 1，1-二曱基-H4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉冰基卜6_(丙：基硫基甲基）嘧啶-2-基】苯基】脲

使3-[4-[4-(羥甲基）-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉+基密啶丨基]苯基]]，1-二甲基-脲（140毫克）溶於DCM (5毫升）與三乙胺（〇·〇79 毫升）中’並使溶液冷卻至0°C。添加氯化甲烧石黃醯（〇〇44毫升），並將反應物在室溫下攪拌15分鐘，然後，在真空中濃 123642 -199- 200817384 縮，而得甲烷磺酸鹽，使用之而無需進一步純化。使異丙硫醇（0.062毫升）溶於乙腈（5毫升）中。接著，將DBU(〇〇99毫升）添加至溶液中，並將其在室溫下攪拌5分鐘。使得自上文之粗製甲烷磺酸鹽懸浮於乙腈（5毫升）中，並添加至硫醇溶液中。使反應物在室溫下留置攪拌1小時，然後，添加另外之DBU (0.099耄升），並將反應物於室溫下撥拌3〇分鐘。在真空中濃縮反應混合物，而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。質譜；M+H+430. 實例15 : 3-[4-[4-(苯磺醯基甲基)冬[(3S)各甲基嗎福啉冬基】嘧啶：基】苯基H，l-二甲基·脲

使1，1-二曱基-3-[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]_6_(苯基硫基甲基）"密啶-2-基]苯基]脲（1%毫克）溶於1，4_二氧陸圜毫升）與水（1毫升）中。使溶液冷卻至〇。〇，添加3-氯過苯甲酸（75%) (89 毫克）’接著立即為過殼酸納（96毫克）。將反應物在室溫下擾拌16小時，然後，添加另外之3_氯過苯甲酸（2〇毫克）與過猛酸鈉（25毫克）。將反應物攪拌1小時，接著裝填至scx_2 管柱上，以曱醇洗滌，並以甲醇中之7N氨移除所要之物質。單離所要之物質，為白色固體（9〇毫克）。 NMR 光譜：iHNMR (DMSO-d6) 5 1·20 (3H，d)，2.95 (6H，s)，3.13-3.20 123642 -200 - 200817384 (1H，m)，3·44-3·51 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，3·76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H， m)，4.07 (1H，t)，4.36 (1H，s)，4·70 (2H，s)，6·62 (1H，s)，7.47-7.49 (2H，m)， 7.62 (2H，t)，7.72-7.75 (1H，m)，7·79-7·84 (4H，m)，8·43 (1H，s) 質譜；M+H+496. 試驗⑻：1 //M. 1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(苯基硫基曱基）嘴啶-2·基]苯基]脲之製備係描述於下文。 1，1-二甲基-3-[4_[4-[(3S)_3_甲基嗎福啉-4_基]_6-(苯基硫基甲基）嘧啶-2-基】苯基]脲

使硫酚（0.062毫升）溶於乙腈（5毫升）中。接著，將DBU (0.141毫升）添加至溶液中，並將其在室溫下攪拌5分鐘。使 1，1-二甲基-3-[4_[4_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]_6_(甲磺醯基氧基曱基）"密咬-2-基]苯基]脲（154毫克）懸浮於乙腈（5毫升）中，並添加至硫醇中。使反應物在室溫下留置攪拌1小時，然後，在真空中濃縮’而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。質譜；M+H+464. 1，1_二甲基_3_[4_[4-[(3S)各甲基嗎福啉·4_基]冬(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲

123642 -201 - 200817384 使3-[4-[4-(經甲基>6侧_3_甲基嗎‘林冰基♦定絲]苯基]-1，1:二甲基-脲（384毫克）溶於職（12毫升）與三乙胺 (0.216毫升）中，並使溶液冷卻至〇。一 7 ί王u U添加氯化甲烷磺醯 (0.121毫升）’並將反應物在室溫下擾掉15分鐘，然後，在真空中濃縮，而得所要之物質。質譜；M+H+450. 實例16 : N-[2-[[2普(二甲基胺甲酿基胺基）苯基卜6•叫3甲基嗎福琳 •4-基】喊啶-4_基】甲磺醯基】乙基】乙醯胺

使N-[2-[[2-[4-(二甲基胺甲醯基胺基）苯基]各[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶斗基]甲硫基]乙基]乙醯胺（158毫克）溶於^ 二氧陸圜（6毫升）與水（1毫升）中。使溶液冷卻至〇艺，並添 ( 加3-氯過苯甲酸（75%) (116毫克），接著立即為過錳酸鈉（134 宅克）將反應物在至溫下攪拌1小時，然後裝填至scx-2 管柱上，以甲醇洗滌，並以甲醇中之爪氨移除所要之物質。單離所要之物質（84毫克），為白色固體。 NMR 光譜：！ η nmR _sad6)占！ 25 (3H，d)，i 83 (3H，s)，2 % (6H， s)，3.20-3.25 (1H，m)，3.47-3.50 (1H，m)，3·52 (2H，d)，3·57 (2H，q)， 3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.18 (1H，d)，4·51 (3H， m), 6.78 (1H，s)，7·58·7·61 (2H，m)5 8.16-8.19 (1H，m)，8·19-8·22 (2H，m)， 8.49 (1H5 s) 123642 -202- 200817384 質譜；M+H+505. 試驗⑻：4 //Μ· 乂[2-[[2-[4-(二甲基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3s)_3·甲基嗎福琳-4-基]嘴啶-4-基]甲硫基]乙基]乙醯胺之製備係描述於下 Ν-[2·[[2-[4-(二甲基胺曱醯基胺基）苯基1-6_[(38)各甲基嗎福啉 -4-基]喊唆_4_基1甲硫基]乙基]乙醯胺

使Ν-乙醯基半胱胺（0.064毫升）溶於乙腈（5毫升）中。接著將DBU (0.141耄升）添加至溶液中，並將其在室溫下攪拌$分鐘。使1，1-一甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲（154毫克）懸浮於乙腈（5毫升）中，並添加至硫醇中。使反應物在室溫下留置攪拌丨小時，〔然後，在真空中濃縮，而得所要之物質。質譜；M+H+473. 實例17 : 2-[[2-[4-( 一甲基胺甲醯基胺基）苯基】_6_【(3S)_3_甲基嗎福啉冰基】嘧啶-4·基】甲磺醯基】乙醯胺

使2-[[2·[4-( 一甲基胺甲醯基胺基）苯基]各[(3s)各甲基嗎福 123642 -203 - 200817384 啉斗基]嘧啶-4-基]甲硫基]乙醯胺（158毫克）溶於M-二氧陸圜 (6毫升）與水（1毫升）中。使溶液冷卻至〇它，並添加孓氯過苯甲酸（75%) (123毫克），接著立即為過錳酸鈉（143毫克）。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後，裝填至scx_2管柱上，以甲醇洗滌，並以曱醇中之7N氨移除所要之物質。單離所要之物質（55毫克），為白色固體。 NMR 光譜：1H NMR (DMSO-d6) 5 1.25 (3H, d)5 2.96 (6H，s)，3.22-3.26 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H， m)，4.18 (1H，d)，4.27 (2H5 s)，4.47 (1H，s)，4·67 (2H，s)，6·77 (1H，s)，7.53 (1H，s)，7·58·7·61 (2H，m)，7·79 (1H，s)，8.17-8.21 (2H，m)，8.49 (1H，s) 質譜；M+H+477. 試驗⑻：1.1 //M. 2-[[2-[4-(一甲基胺甲醯基胺基）苯基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_ 基h密咬-4-基]甲硫基]乙酿胺之製備係描述於下文。 2_[丨2_丨4_(二曱基胺曱醯基胺基）苯基冬[(3S)各曱基嗎福啉冬基] 嘧啶-4-基]甲硫基]乙醯胺

使二甲基-3_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲磺醯基氧基曱基 >密啶-2-基]苯基]脲（154毫克）溶於乙醇（5毫升）中，並添加硫脲（29毫克）。接著，將反應物加熱至70°C，歷經30分鐘，然後，在真空中濃縮。使殘留物溶於DMF (2毫升）中，並以 2-溴乙醯胺（52毫克），接著以水（1毫升）中之氫氧化鈉（55毫 123642 -204- 200817384 克）處理，及於室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物’然後’裝填至SCX-2管柱上，以甲醇洗滌，並以曱醇中之7N氨移除所要之物質。使用所要之物質，無需進一步純化。質譜；M+H+445. 實例18 : 1-[4-[4-(經曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基]嘧啶-2-基】苯基】各甲基-脲

使1-(4-溴苯基）各曱基-脲(2·5〇克）、醋酸鉀（3·21克）及雙（品响可基）二硼（3.33克）溶於ι，4-二氧陸圜（120毫升）中。使溶液脫氣5分鐘，然後，添加^广雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯I巴（II)二氯甲烷加成物（535毫克），並將反應物加熱至9〇。〇，歷經3小時。添加另外之u’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯把（II)二氯甲烷加成物（25〇毫克），並再持續加熱1小時。添加[2-氯基-6-[(3S)_3-甲基嗎福淋-4-基]，啶-4-基]甲醇（2.66毫克）、乙醇（9.5毫升）、2M碳酸鈉溶液（27.3毫升）及1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀⑼二氯甲烷加成物（535毫克）’並持續加熱16小時。使反應物冷卻，並蒸發至乾涸，接著，使殘留物於醋酸乙酯（250毫升）與水（1〇〇毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之5%甲醇 123642 -205 - 200817384 溶離，而得所要之物質（1.25克），為褐色固體。 NMR 光譜：4 NMR (DMSO-d6) 5 1·23 (3H，d)，2·66 (3H，d)5 3.18-3.23 (1H，m)，3·46-3·52 (1H，m)，3·62-3·66 (1H，m)，3.76 (1H，d)，3·96_3·99 (1H， m)，4·16 (1H，d)，4·45 (2H，d)，4·49 (1H，d)，5.38 (1H，t)，6.05 (1H，q)，6.66 (1H，s)，7·46-7·48 (2H，m)，8.18-8.21 (2H，m)，8·69 (1H，s) 質譜；M+H+358. 試驗（a) : 0.12 //M. 1-(4-溴苯基）-3-甲基-脲之製備係描述於下文。 1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲

使異氰酸4-溴苯酯（2.50克）溶於THF (75毫升）中。將曱胺 (2·0Μ ’在THF中’ 75宅升）添加至溶液中，並於室溫下攪拌 1小時。過濾反應物，並抽真空至乾涸。使粗製物質於石夕膠上層析，以DCM中之5%甲醇溶離，而得所要之物質（2.65 克），為白色固體。 NMR 光譜：1H NMR (DMSO-d6) 5 2.64 (3Η，d)，6·03 (1Η，d)，7·37 (4Η， s)，8.61 (1H，s) 質譜；M+H+229. 實例19 : l-[4-[4-(環己基確醯基甲基）-6_[(3s)-3_曱基嗎福琳冰基]嘴咬_2_ 基】苯基]-3_甲基-脈 123642 -206 - 200817384

使H4-[木(環己基硫基曱基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]哺。定基]苯基]I甲基-脲（〇·35毫莫耳）溶於154-二氧陸圜（5毫升）與水（1毫升）中。將3_氯過苯甲酸（75%)(121毫克）添加至溶液中’接著立即為過錳酸鈉（14〇毫克），並將反應物於室溫下广攪拌1小時。添加另外之3-氯過苯甲酸（75%) (121毫克）與過、錳酸鈉（140毫克），並將反應物在室溫下攪拌丨小時。添加另外之3-氯過苯甲酸（75%) (121毫克）與過錳酸鈉（14〇毫克），並將反應物在室溫下再攪拌i小時，然後，裝填至scx_3 管柱上。以甲醇洗滌管柱，並以甲醇中之7N氨移除所要之物質。使粗製物質藉預備之HPLC(鹼性）純化，而得所要之物質（74毫克），為白色固體。麵光譜 A NMR _Sad6) (7H，m), 142 (1H，办 (^48 d), 1.68 (1H, d), 1.89 (2H, d), 2.25 (3H, d)5 2.32-2.34 (1H, m), 2.66 (3H, d), 3.46-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.43 (3H, s)5 6.08 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50-7.52 (2H，m)5 8.19-8.21 (2H，m) 質譜；M+H+488. 下列化合物係以類似方式製自適當硫化物。 123642 -207. 200817384 實例 19a 結構名稱 1·[4-[4-(苯磺醯基甲基）_6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基- 脲 LCMS MH+ 482 19b 〔入 1-[4-[4-[(4-氟苯基）磺酿基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶·2-基]苯基] •3-甲基猶 500 19c 〇,

又 N-[4-[[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]哺°定-4-基]甲磺醯基]苯基]乙醯胺 539 19d 〔二

3-甲基小[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(丙-2-基石黃醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 448 19e

〔N〕〜°CsUiX 1-[4-[4-(2-經乙基石黃酿基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林 -4-基]哺唆-2-基]苯基]-3- 曱基-脲 450 19f 〇〔A!ΪΑα( 叉 3-甲基小[4-[4-[(3S)-3_ 甲基嗎福^林-4-基]-6-(ρ比σ定-4-基磺醯基曱基）嘧啶-2-基]苯基]脲 483 實例 19a : 4 NMR (DMSO-d6) δ 1·18 (3Η，d)5 2·66 (3Η，q)，3.11-3.19 (1H，m)，3.43-3.50 (1H，m)，3.60-3.63 (1H，m)5 3·75 (1H，d)，3.94-3.98 (1H， m)，4.08 (1H，d)，4·35 (1H，s)，4·69 (2H，s)，6.04 (1H，q)，6.59 (1H，s)， 7.36-7.38 (2H，m)，7·61 (2H，t)，7.71-7.75 (1H，m)，7.79-7.81 (3H，m)，7·82 (1H，s)，8.69 (1H，s) 實例 19b : 4 NMR (DMSO-d6) δ 1_20 (3H，d)5 2.66 (3H5 d)，3.14-3.21 123642 -208 - 200817384 (1H，m)，3.45-3.51 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，3·76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H， m)，4.11 (1H，d)，4.37 (1H，s)，4·71 (2H，s)，6.04 (1H，q)，6·64 (1H，s)， 7.37-7.41 (2H，m)5 7.43-7.48 (2H，m)，7.77-7.80 (2H，m)，7.85-7.89 (2H， m)，8.71 (1H，s) 實例 19c : iH NMR (DMSO-d6) δ 1·18 (3H，d)，2.13 (3H，s)5 2.60-2.61 (3H，m)，2.67 (3H，q)，2.68 (1H，s)，3·44·3·49 (1H，m)，4.08 (1H，d)，4.35 (1H，s)，4.60 (2H，s)，6.05 (1H，q)，6.54 (1H，s)，7.37-7.39 (2H，m)，7.70 (2H，d)，7.77 (2H，d)，7.82 (2H，d)，8·68 (1H，s)，10.37 (1H，s) 實例 19d: iH NMR (DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.35-1.37 (7H，m)， 2.66-2.69 (3H，m)，3.21-3.25 (1H，m)，3.47-3.54 (2H，m)，3.63-3.67 (1H， m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.46 (3H，s)，6.08 (1H，q)，6.77 (1H，s)， 7.49-7.51 (2H5 m)? 8.17-8.19 (2H, m)? 8.73 (1H, s) 實例 19e : NMR (DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，2·66 (2H，s)5 2·68 (2H， q)，3.21-3.26 (1H，m)，3.51 (3H，t)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.89-3.94 (2H，m)，3.97-4.01 (1H，m)，4.50 (3H，s)，5.18 (1H，t)，6.07 (1H， d)，6.76 (1H，s)，7·49-7·51 (2H，m)，8.20-8.22 (2H，m)，8·74 (1H，s) 實例 19f: iH NMR (DMSO-d6) 5 1.20-1.25 (3H，m)，2·66 (3H，t)， 3·15·3·21 (1H，m)，3.45-3.51 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，3.77 (1H，t)， 3.95-3.99 (1H，m)，4·11 (1H，d)，4.39 (1H，s)，4.87 (2H，s)，6.05 (1H，q)， 6.71 (1H，s)，7.35-7.37 (2H，m)，7.64-7.66 (2H, m)，7.81-7.82 (2H，m)，8.70 (1H，d)，8.90 (1H，d)，8·91 (1H，s) 試驗（a):實例（19) 0.25 //M;實例（19a) 0.0047 //M;實例（19b) 0.033 //M ;實例（19c) 0.022 //M ;實例（19d) 0.066 //M ;實例（19e) 0.011 /iM ;實例（19f) 0.027 /iM. 123642 -209- 200817384 1-[4-[4-(環己基硫基甲基>6侧_3_甲基嗎福4 ·4·基]嘲啶·2· 基]苯基]-3-甲基-脲之製備係描述於下文。 Η4-[4-(環己基硫基甲基)_6[叫3_甲基嗎福”林冰基㈣咬_2·基】苯基】-3-甲基-脲

使環己烷硫醇（0.61毫莫耳）溶於乙腈（4毫升）中。然後添加DBU (0.050耄升），並將溶液在室溫下攪拌5分鐘。使3_甲基-H4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉冰基]_6_(曱磺醯基氧基甲基搾啶 -2-基]苯基]脲（151毫克）溶於乙腈（2毫升）中，並添加dbu (0.054毫升），且將反應物於室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。下列硫化物係以類似方式製自3-曱基小[4-[4_[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）鳴啶-2_基]苯基而與適當硫醇。結構名稱 Cx 〇rs々aNV Η Η 3-甲基_l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-6-(苯基硫基甲基）嘧啶-2-基]笨基]脲 ο" 1 FjasJ^Nv Η Η 1-[4-[4-[(4-氟苯基）硫基甲基]i|X3S>3- 甲基嗎福淋-4-基]ϋ密唆-2-基]苯基]_3_甲基-月尿 123642 -210- 200817384 結構名稱 0„ vrAxv Η Η Η Ν-[4-[[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]各 [(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘴啶冰基]甲硫基]苯基]乙醯胺〔λ 丫 Αχν Η Η 甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳·4_基]_ 6-(丙-2-基硫基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 0„ 〇 1-[4-[4-(2-羥乙基硫基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]η密唆-2-基]苯基]_3_ 甲基-脲 0", Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_ 基]_6-(吡啶-4-基硫基甲基）嘧啶_2_基1策基]脲 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉冰基]各(甲磺醯基氧基甲基>密啶-2-基]苯基]脲之製備係描述於下文。 3-甲基-H4_[4-[(3S)_3·甲基嗎福啉_4基】冬(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2_基】苯基】脲

使H4-[4-(經甲基）-6-[(3S>3_甲基嗎福啉冰基]哺啶冬基]苯基]-3·甲基-脲（1.24克）部份溶於DCM (3〇毫升）與三乙胺⑴·724 毫升）中，並使溶液冷卻至crc。添加氯化甲烷磺醯（〇4〇5毫升），並將反應物在室溫下攪拌15分鐘，然後在真空中濃縮，而得所要之物質。質譜；M+H+436. 123642 -211 . 200817384 實例20 : 3-[4-[4-(苯磺醯基甲基)-6·嗎福啉冬基嘧啶_2_基】苯基]小甲基哪

使（4_{4-嗎福啉_4_基各[(苯磺醯基）曱基]嘧啶-2-基}苯基）胺基甲酸苯酯（250毫克，〇·45毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中。添 (、加三乙胺（0.188毫升，1.35毫莫耳），接著為甲胺（2Μ，在THF 中’ 1.1毫升），並將溶液在50°C下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所形成之油於矽膠上藉層析純化，以DCM中之0-5%甲醇溶離，而得所要之物質，為白色固體（120毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 2.66 (d，3H)，3.63 (m， 4H)，3·70 (m，4H)，4·69 (s，2H)，6.05 (m，1H)，6.65 (s，1H)，7.38 (d, 2H)， 7.63 (t，2H)，7.74 (d，1H)，7.80 (m，3H)，8.69 (s，1H) i LCMS光譜：MH+ 468，滯留時間1.76分鐘，方法5分鐘鹼表中所示之化合物係以類似Ν，_(4·{4_嗎福啉斗基各[(苯磺醯基）甲基]嘧啶-2-基}笨基)脲之方式，經由使適當胺與適當胺基甲酸酯反應，並藉由無論是於矽膠上層析或藉預備之 HPLC純化而製成。 123642 •212- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 20a 0 0 0 σ 乂人' Η Η 3-[4-[4-(苯磺醯基甲 )-6-嗎福口林-4-：^ _口笛 σ定-2-基]苯基]-1 -乙基 -脲 482 1.98 20b 0 0 0 jTS 〇rs’N、人力 Η Η 1-[4-[4-(苯石黃酸基甲基）-6-嗎福^林-4-基-。密啶-2-基]苯基]-3-環丙基-脲 494 1.92 20c 0 o^W、 Η Η 3-[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6-嗎福。林-4-基-σ密啶-2-基]苯基]-1-(2-二甲胺基乙基）月尿 525 1.98 20d 0 Η Η 3-[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6-嗎福^林-4-基-¾ 啶-2-基]苯基]-1-(1-甲基-4-六鼠说σ定基）月尿 551 1.93 20e Ο σ^Νχ/ Η Η 3-[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6-嗎福1(2林-4_基-¾ σ定-2-基]苯基]-1-(2-甲氧基乙基）脲 512 1.77 20f σΊν Η Η 3-[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6_[(3S)-3-甲基嗎福淋-4_基]σ密ϋ定-2-基] 苯基]-1-乙基·月尿 496 2.06 2〇g α as〇AD.N^ Η Η 1-[4-[4-(苯磺醯基甲基）_6-[(3S>3-甲基嗎福4 -4-基]。密唆-2-基] 苯基]-3-¾丙基_月尿 508 2.08 20h CX αν々α//、 Η Η 1-[4-[4-(苯磺醯基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]哺σ定-2-基] 苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）脲 539 1.94 123642 -213 - 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 20i 0, c^Aa 人;a Η H 1-[4-[4·(苯績醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]。密ϋ定-2-基] 苯基]-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基）脲 565 1.94 2〇j Cx Η H 1_[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]嘴唆-2-基] 苯基]-3-(2-甲氧基乙基)脈 526 1.98 20k 0 Η H 3·甲基-1-[4·[4-嗎福4木 -4-基-6-(丙-2-基石黃酿基甲基）ϋ密咬-2-基]苯基]脲 434 1.47 201 〔:〕 Η H 1-乙基-3-[4-[4-嗎福ρ林 -4-基-6-(丙-2-基磺醯基甲基）♦ 11 定-2-基]苯基]脲 448 1.61 20m 0 為人力 Η Η 3-¾丙基- l-[4-[4-嗎福啉-4-基-6-(丙-2-基磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 460 1.63 20n 〔:〕，Αχ 叉 / Η Η 3-(2-二甲胺基乙基） -1_[4-[4-嗎福|1林-4-基 -6-(丙-2-基績醯基甲基）XJ密σ定-2-基]苯基] 脲 491 1.59 20o 0 乂人xr Η Η 3-(1-甲基-4-六鼠说°定基）-1-[4-[4-嗎福 17林-4· 基-6-(丙-2-基項酿基甲基）11密σ定-2-基]苯基]脲 517 1.61 123642 -214- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 20p 0 Η Η 3-(2-甲氧基乙基）-1_ [4-[4-嗎福琳-4-基-6-(丙-2-基磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 478 1.53 20q 0, Η Η 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(丙-2-基磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 462 1.75 20r 0. Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S) -3-曱基嗎福p林-4_基] -6-(丙-2-基石黃酸基甲基）υ密σ定-2-基]苯基] 脲 474 1.77 20s α Η Η 3-(2-二甲胺基乙基） _l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福。林-4-基]-6-(丙-2-基磺醯基曱基）嘧啶-2-基]苯基]脲 505 1.76 20t 〔乂 Η Η l-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福4木-4-基]-6-(丙-2-基磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基-4- 六氫吡啶基）月尿 531 1.77 20u θ',, 為人/ Η Η 3-(2-甲氧基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(丙-2-基石黃醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 492 1.67 實例 20a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·00 (t，3H)，3.05 (m， 2H)，3.56 (s，4H)，3·63 (m5 4H)，4.62 (s，2H)，6.07 (t，1H)，6·59 (s，1H)， 7·30 (d，2H)，7.55 (t，2H)，7.71 (m，5H)，8.54 (s，1H) 123642 -215 - 200817384 實例 20b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0·42 (m，2H)，0·65 (m， 2H)，2.55 (m，1H)，3.64 (m，4H)，3·71 (m，4H)，4.69 (s，2H)，6.41 (d，1H)， 6.66 (s，1H)，7.38 (d，2H)，7.63 (t，2H)，7.75 (m，1H)，7.81 (m，4H)，8.49 (s， 1H) 實例 20c: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 2.20 (s，6H)，2.38 (t，2H)， 3.20 (m，2H)，3.63 (s，4H)，3.70 (s，4H)，4.69 (s5 2H)，6.17 (s，1H)，6.65 (s， 1H)，7.37 (d，2H)，7.62 (t，2H)，7·75 (t，1H)，7.81 (t，4H)，8.87 (s，1H) 實例 20d : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.49 (m，2H)，1.86 (m, f> … 2H)，2.32 (s，3H)，2.84 (m，2H)，3.54 (m，2H)，3.63 (s，4H)，3.70 (m，4H)， 4.69 (s，2H)，6.46 (d，1H)，6.65 (s，1H)，7.35 (d，2H)，7.63 (t，2H)，7.74 (t， 2H)，7.81 (m，3H)，8.76 (s，1H) 實例 20e : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.27 (m，2H)，3.29 (s， 3H)，3_40 (t，2H)，3.63 (s，4H)，3·71 (m，4H)，4.69 (s，2H)，6.25 (t，1H)，6.66 (s，1H)，7.35 (d，2H)，7.62 (t，1H)，7.75 (m，2H)，7.81 (m，4H)，8.73 (s，1H) 實例 20f: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.15 (t，3H)，1.25 (d，3H)， # 3.12 (m，3H)，3.47 (t，1H)，3.62 (d，1H)，3.76 (d，1H)，3.96 (d，1H)，4.08 (d， 1H)，4.36 (s，1H)，4.70 (s，2H)，6.14 (t，1H)，6.60 (s，1H)，7.38 (d，2H)，7.62 (t，2H)，7.74 (t，1H)，7.81 (m，4H)，8.62 (s，1H) 實例 20g : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.42 (m，2H)，0.65 (m， 2H)，1.20 (d，3H)，2.55 (m，1H)，3.16 (m，1H)，3.47 (m，1H)，3.62 (m，1H)， 3.75 (d，1H)，3.97 (m，1H)，4.09 (d，1H)，4.36 (s，1H)，4.70 (s，2H)，6.42 (d， 1H)，6.60 (s，1H)，7.39 (d，2H)，7.63 (t，2H)，7.75 (t，1H)，7.82 (m，4H)， 8.49 (s5 1H) 實例 20h : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·19 (d，3H)，2.23 (s， 123642 -216- 200817384 6H)，2.40 (t，2H)，3.21 (m，3H)，3.47 (m，1Η)，3·62 (m，1H)，3.75 (d，1H)， 3.96 (m，1H)，4.08 (d，1H)，4·36 (s，1H)，4.70 (s，2H)，6.21 (t，1H)，6.60 (s， 1H)，7_40 (d，2H)，7.62 (t，2H)，7.75 (t，1H)，7.82 (m，3H)，7.96 (s，1H)， 8.90 (s，1H) 實例 20i : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) d U9 (d，3H)，1.40 (m， 2H)，1.79 (m，2H)，2.02 (t，2H)，2.16 (s，3H)，2.64 (m，2H)，3.16 (m，1H)， 3.47 (m，2H)，3.62 (m，1H)，3.75 (d，1H)，3.96 (m，ih)，4.08 (d，1H)，4.35 (s，1H)，4.69 (s，2H), 6· 16 (d，1H)，6.60 (s，1H)，7.35 (d，2H)，7.65 (t，2H)， 7.74 (t，1H)，7_81 (m，4H)，8.52 (s，1H) 實例 20j: iHNMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.20 (d，3H)5 3·15 (t，1H)， 3.29 (m，5H)，3.40 (t，2H)，3.47 (t，1H)，3·62 (d，1H)，3.75 (d，1H)，3.96 (d， 1H)，4.08 (d，1H)，4.36 (s，1H)，4.70 (s，2H)，6.25 (t，1H)，6.60 (s，1H)，7·37 (d，2H)，7.62 (t，2H)，7.74 (t，1H)，7·82 (d，4H)，8_73 (s，1H) 實例 20k : NMR (400_13 MHz，DMSO-d6) 5 l_36 (d，6H)，2.66 (s， 3H)，3.51 (m，1H)，3.72 (s，8H)，4.47 (s，2H)，6.09 (s，1H)，6.83 (s，1H)， 7.51 (d，2H)，8.18 (d，2H)，8.76 (s，1H) 實例 201: 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·07 (t，3H)，1.35 (d，6H)， 3.12 (m，2H)，3.51 (m，1H)，3.72 (s，8H), 4·47 (s，2H)，6.18 (s，1H)，6.83 (s5 1H)，7.51 (d，2H), 8.18 (d，2H)，8.68 (s，1H) 實例 20m : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.42 (m，2H)，0.65 (m， 2H)，1.38 (d，6H)，2.56 (m，1H)，3.51 (m，1H)，3.72 (s5 8H)，4.46 (s，2H)， 6.45 (s，1H)，6.82 (s，1H)，7.51 (d，2H)，8.19 (d，2H)，8.55 (s，1H) 實例 20n : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 1.36 (d，6H)，2.85 (d， 6H)，3.20 (m，2H)，3_46 (m，2H)，3.51 (m，1H)，3·72 (s，8H)，4.46 (s，2H)， 123642 -217- 200817384 6.56 (t，1H)，6.83 (s，1H)，7.55 (d，2H)，8·21 (d，2H)，9.10 (s，1H) 實例 20o ·· iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.36 (d，6H)，1.57 (m， 2H)，1.97 (d，2H)，2.59 (s，1H)，2.78 (s，2H)，3.16 (d，2H)，3.29 (s，3H)， 3.50 (m，1H)，3_72 (s，8H)，4.46 (s，2H)，6.44 (d，1H)，6.81 (s，1H)，7.49 (d， 2H)，8.20 (d，2H)，8.65 (s，1H) 實例 20p : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.38 (d，6H)，3.28 (m， 2H)，3.29 (s，3H)，3.40 (t，2H)，3.51 (m，1H)，3.72 (s，8H)，4.46 (s，2H)， 6.28 (t，1H)，6·81 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8·20 (d，2H)，8_77 (s，1H) 實例 20q : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.07 (t，3H)，1.24 (d， 3H)，1.36 (m，6H)，3.13 (m，2H)，3.23 (m，1H)，3.51 (m，2H)，3·65 (m，1H)， 3_72 (d，1H)，3.99 (m，1H)，4.17 (d，1H)，4.46 (s，3H)，6.17 (t，1H)5 6.77 (s， 1H)，7.50 (d，2H)，8.18 (d，2H)，8.65 (s，1H) 實例 20r : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.42 (m，2H)，0.65 (m， 2H)，1.25 (d，3H)，1.37 (d5 6H)，2.57 (m，2H)，3.23 (m，1H)，3.50 (m，2H)， 3.65 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.99 (m，1H)，4.17 (d，1H)，4.46 (s，2H)，6·44 (d，1H)，6.77 (s，1H)，7·51 (d，2H)，8.19 (d，2H)，8·53 (s，1H) 實例 20s : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22 (d，3H)，1.36 (m， 6H)，2.18 (s，6H)，2·34 (t，2H)，3.21 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3.65 (m，1H)， 3·76 (d，1H)，3.99 (m，1H)，4.06 (q，2H)，4.17 (d5 1H)，4.46 (s，2H)，6.17 (t， 1H)，6.77 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8.18 (d，2H)，8.89 (s，1H) 實例 20t : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22 (d，3H)，1.36 (m， 6H)，1.42 (m，2H)，1.80 (m，2H)，2.03 (t，2H)，2.17 (s，3H)，2.65 (d，2H)， 3.18 (d，1H)，3.23 (m，1H)，3.50 (m，2H)，3.65 (m，1H)，3.76 (d，1H)，3.98 (m，1H)，4.06 (m，1H)，4.17 (d，1H)，4.46 (s，2H)，6·19 (d，1H)，6.77 (s， 123642 -218- 200817384 1H)，7.48 (d，2H)，8.18 (d，2H)，8·56 (s，1H) 實例 20u : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1_24 (d，4H)，1.36 (m， 6H)，3.18 (d，3H)，3.24 (m5 2H)，3.40 (t，2H)，3.50 (m，2H)，3·65 (m，1H)， 3·78 (d，1H)，3.99 (m，1H)，4.06 (m，1H)，4.17 (d，1H)，4·46 (s，2H)，6.28 (t， 1H)，6.77 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8.19 (d，2H)，8.77 (s，1H) 試驗⑻：實例（20) 0.043 //M ;實例（20a) 0.15 /zM ;實例（20b) 0.17 //M ;實例（20c) 1 ;實例（20d) 1.6 //M ;實例（20e) 2.1 //M ;實例（20f) 0.035 //M ;實例（20g) 0.039 //M ;實例（20h) 0_44 //M ;實例 (20i) 0·7 //M ;實例（20j) 0.75 //M ;實例（20k) 0.036 //M ;實例（201) 0.074 //M;實例（20m) 0.081 //M;實例（20η) 0·86 //M;實例（20o) 1.3 //M ;實例（20p) 0.91 /^M ;實例（20q) 0.039 //M ;實例（20r) 0.094 // M ;實例（20s) 0.62 //M ;實例（20t) 0.6 //M ;實例（20u) 0.27 //M. 胺基甲酸酯類，（4-{4-嗎福啉-4-基-6-[(苯磺醯基）甲基]嘴啶 -2-基}苯基）胺基甲酸苯酯、…{4七3S)_3_甲基嗎福啉冰基]-6-[(苯磺醯基）甲基]嘧啶-2-基}苯基）胺基曱酸苯酯、 (4-{4-[(異丙基磺醯基）甲基]各嗎福啉冰基嘧啶-2_基丨苯基）胺基甲酸苯酉旨、（4-{4-[(異丙基磺醯基）曱基]-6_[(38)_3-曱基嗎福啉基P密咬1基}苯基）胺基曱酸苯酯之製備，係描述於下文。 (4-{4-嗎福琳冰基-6-[(苯磺醯基）甲基】嘧啶_2_基】苯基）胺基甲酸苯酯

使（4-{4-嗎福啉_4_基各[(苯磺醯基）甲基]嘴啶_2_基丨苯基）胺 123642 •219- 200817384 (1克，2.44毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中。添加碳酸氫鈉（307毫克，3.65耄莫耳），接著為氯甲酸苯酯（〇.3〇7毫升， 2.44耄莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使所形成之油於1〇毫升DCM與1〇毫升水之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中》辰縮。使所獲得之乳黃色固體於矽膠上層析，以中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（7卯毫克）。 NMR 光譜·· ！ H NMR (400J3 MHz，DMS0-d6 ) 5 3·64 (s，4H)，3 7〇 (m， 4H)，4.71 (s，2H)，6·70 (S，1H)，7.27 (m，3H)，7.45 (t，2H)，7·51 (d，2H)， 7.62 (t，2H)，7.74 (m，1H)，7.85 (m，4H)，10.38 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 531，滞留時間2.61分鐘，方法5分鐘鹼 (4_{4_嗎福淋-4-基-6-[(苯績醯基）甲基】，咬_2_基丨苯基）胺

使4-{2-氣基各[(苯磺醯基）甲基]p密啶冰基}嗎福啉（3·3克， 9.33毫莫耳）溶於18%DMF在7: 3: 2二甲氧基乙烷··水：乙醇之混合物中之溶液（36毫升）内。然後，添加[4-(4,4,5,5_四甲

基-1，3,2_一氧删伍圜-2-基）苯基]胺（3.07克，13.99毫莫耳）、2M 石反酸納溶液（12毫升）及二氯雙（三苯膦）把觸媒（328毫克，〇 47 耄莫耳）’並使反應物在90°C及氮大氣下回流2小時。使反應物冷卻至室温，接著於醋酸乙酯（2〇毫升）與水（2〇毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 123642 -220- 200817384 及在真空中濃縮。使粗製油溶於dcm中，過濾，以移除不溶性物質。米黃色固體係自濾液沉澱，並將濾液再一次過濾。分析固體，並發現所要之物質（2·2克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 3.60 (m，4Η)，3.69 (m， 4H)，4.64 (s，2H)，5.50 (s，2H)，6.48 (d，2H)，6_54 (s，1H)，7.63 (m，4H)， 7.74 (t，1H)，7.82 (m，2H) LCMS光譜：MH+ 411，滯留時間uo分鐘，方法5分鐘鹼 4-{2-氣基-6-[(苯磺醯基）甲基]嘧啶冬基}嗎福啉

使2,4-二氣-6-[(苯石黃醯基）甲基]ϋ密咬（6克，19.8毫莫耳）溶於 DCM(50毫升）中，並在_5°C下攪拌（於氮氣下）。添加三乙胺 (3.06毫升，21.8毫莫耳），以獲得透明褐色溶液。使嗎福琳 (1.65毫升，19.8毫莫耳）溶於DCM中，並逐滴添加，保持反應物低於-5°C。然後，移除冷卻浴，並將反應混合物於室溫下擾拌1小時。接著以水（5〇毫升）洗滌反應混合物，以碎酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（4克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.53 (s，4H) 3 65 4H)，4·61 (s，2H)，6·71 (s，1H)，7_64 (t，2H)，7.77 (m，3H) LCMS光譜：mh+ 354，滯留時間L50分鐘，方法刀鐘驗 2,4-二氣j[(苯磺醯基）甲基】嘴啶 123642 -221 - 200817384

Ο 將苯磺醯基）甲基h密啶-2,4 (1Η，3Η)·二酮（13·3克，49毫莫耳）添加至氯化磷醯（1〇〇毫升）中，並將混合物加熱至回流，歷經16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，並於真空中移除過量氯化磷醯。使殘留物與甲苯（2 X 1〇〇毫升）共沸，並溶於DCM中。接著，將此混合物慢慢傾倒至冰（1升）上，並授拌20分鐘，然後以DCM (3 X 500毫升）萃取。合併萃液，以硫酸鎮脫水乾燥，然後在真空中濃縮，而得所要之物質，為褐色固體（12克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：1H nmr (4〇〇 13 MHz，DMSad6)占 4 97 (s，2Η)，7奶 2Η)，7.72 (s，1Η)，7.79 (m，3Η) LCMS光譜：M-Η 301，滯留時間2.08分鐘，方法5分鐘鹼性 Η(苯磺醯基）曱基】續啶_2,4 (ιη，3Η)-二酮

使6-(氣基甲基）-ΐΗ-嘧啶-2,4-二酮（8克，50毫莫耳）溶於DMF (200毫升）中，並添加苯亞磺酸鈉鹽（9.8克，60毫莫耳）。將反應物加熱至125°C，歷經2小時，然後，使其冷卻，並過遽此懸浮液，及在真空中濃縮，而得黃色固體。以水（1〇〇宅升）洗滌粗製物質，過濾，接著以乙腈研製，獲得所要之物質，為乳黃色固體（13.2克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：1 η NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 4.46 (s，2H)，7.69 (t， 123642 -222- 200817384 2H)，7·81 (m，1H)，7.87 (m，3H)，1() 85 & ih)，u u 6-(氣基曱基酮為市購之剛⑽w基嗎福♦•叫6_((料^ 苯基）胺基甲酸苯酯丞W咬_2_基}

使（4-{4-[(3S)-3-甲基嗎福琳·4夷1 美戌美、射以/ 4基]啊(本石黃酿基）甲基]哺咬-2- 基}本基）胺（2克，4.71毫莫耳、喷认卜

兵耳}/夺於二氧陸圜（20毫升）中。添加碳酸氫鈉（594毫克，7.07毫莫〃、古笔旲斗），接者為氯甲酸苯酯（0.593 '莫耳）’並將反應物於室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使所形成之油於20毫升職與2〇毫升水之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮。使所獲得之乳黃色固體於謂上層析，以廳中之0_50%醋酸乙醋溶離，而得所要之物質，為白色固體（U克）。腿光 ϋ : 1Η NMR (槪13 MHz，D娜㈣〗2G (d，3H)，3 17 (m， )’ 48 (m, 1H)，3·63 (m5 1H)，3·76 (d，1H)，3.97 (m，1H)，4.11 (d，1H)， 4.37 (s, 1H)? 4.72 (s, 2H)? 6.65 (s5 1H), 7.27 (m? 3H)? 7.45 (t, 2H)? 7.51 (d? 2H)，7.62 (t，2H)，7·74 (t，1H)，7.82 (d5 2H), 7.90 (d，2H)，10.38 (s，1H) lcms光譜·· MH+ 545，滞留時間2·7分鐘，方法5分鐘鹼 (H4_[(3S)4甲基嗎福啉4_基Η [(苯磺醢基）甲基】嘴咬_2_基详基）胺 123642 -223 - 200817384

使（4-{4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[(苯石黃醯基）甲基]。密σ定-2-基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯（3·1克，5·91毫莫耳）溶於DCM (20毫升）中，並添加三氟醋酸（1〇毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以DCM (20毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）洗滌。收集有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之物質，為米黃色固體（2.5克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.22 (d，3Η)，3.24 (m， 1H)，3·47 (m，1H)，3·62 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.98 (m，1H)，4_14 (s，1H)， 4.37 (s，1H)，4.75 (s，2H)，6.56 (s，1H)，6·67 (d，3H)，7.65 (m，2H)，7.78 (m， 3H), 7.84 (m，3H) LCMS光譜：MH+ 425，滯留時間2.03分鐘，方法5分鐘鹼 (4-{4_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】冬[(苯磺醯基）甲基】嘴啶-2-基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯

使（3S)-4-{2-氯基-6-[(苯磺醯基）甲基]σ密啶冰基卜3-甲基嗎福啉（3.2克，8.70毫莫耳）溶於18〇/〇 DMF在7: 3: 2二甲氧基乙烷：水：乙醇之混合物中之溶液（36毫升）内。然後，添加 [4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2_基）苯基]胺基甲酸第三- 123642 -224- 200817384 丁酯（4·16克，13.05毫莫耳）、2M碳酸鈉溶液（8毫升）及二氣雙（三苯膦）把觸媒（306毫克，0.43毫莫耳），並使反應物在9〇 °C及氮大氣下回流2小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製固體於矽膠上層析，以DCM中之0-30%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為米黃色固體（3.1克）。 NMR 光譜：1H NMR (400_13 MHz，DMSO-d6) 5 1.19 (d，3H)，1.49 (s， 9H)，3.16 (m，1H)，3·47 (m，1H)，3.62 (m，1H)，3.75 (d，1H)，3·97 (m，1H)， 4.10 (d，1H)，4·35 (s，1H)，4.70 (s，2H)，6.62 (s，1H)，7.44 (d，2H)，7.63 (d， 2H)，7·74 (m5 1H)，7.82 (m，4H)，9.49 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 525，滯留時間2_80分鐘，方法5分鐘鹼 (3S)-4-{2-氣基-6-[(苯績醯基）甲基】喊咬冰基}-3-甲基嗎福淋

σ 使2,4-二氯·6-[(苯石黃醯基）甲基]σ密啶（2·8克，9.24毫莫耳）溶於DCM (20毫升）中，並在-5°C下攪拌（於氮氣下）。添加三乙胺（1·42宅升，10.17毫莫耳），以獲得透明褐色溶液。使（3幻各甲基嗎福啉（935毫克，9.24毫莫耳）溶於DCM中，並逐滴添加，保持反應物低於_5。(：。然後移除冷卻浴，並將反應混 :物於室溫下攪拌1小時。然後，以水（5〇毫升）洗滌反應混合物，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗氣物質於矽膠上層析，以DCM中之〇_5〇%醋酸乙酯溶離，而 123642 •225 - 200817384 得所要之物質’為白色固體（2.6克）。 NMR 光譜·· iHNMR(4〇〇13MHzDMS〇d6)占 1 i5(d3H)，3i5 ㈣ 1H)3 3.42 (m? 1H)? 3.56 (m, 1H), 3.72 (d? 1H), 3.92 (m? 2H)? 4.15 (s? 1H), 4.62 (s? 2HX 6.66 (s? 1H)? 7.74 (t5 1H)? 7.76 (t? 1H), 7.78 (d? 1H)5 7.80 (m? 2H) LCMS光譜：MH+ 368，滯留時間195分鐘，方法$分鐘鹼 (4-{4-[(異丙基磺醯基）甲基】_6_嗎福啉4基嘧啶_2_基}苯基）胺基甲酸苯酯

使（4-{4-[(異丙基磺醯基）甲基]各嗎福啉斗基嘧啶_2•基》苯基）胺（1.5克，3.98毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中。添加碳酸氫鈉（503毫克，5.98毫莫耳），接著為氯甲酸苯酯（〇5〇2毫升，3.98耄莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並使所形成之油於1〇毫升DCM與1〇毫升水之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中乘縮。使所獲得之乳黃色固體於石夕膠上層析，以 DCM中之0-50〇/。醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（1.5克）。 NMR 光諸：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.30 (d，6H)，3.45 (m 1H)，3·65 (s，8H)，4.40 (s，2H)，6.78 (s，1H)，7.2G (m，3H)，7·38 (t，2H) 7.56 (d，2H)，8·22 (d，2H)，10.37 (s5 iH) ’ LCMS光譜·· MH+ 497，滯留時間2·54分鐘，方法5分鐘鹼 123642 -226- 200817384 (4-{4-((異丙基績醯基）甲基+嗎福，林

•4_基嘯咬-2_基}苯基）胺 nh2 使（4-{4_[(異丙基磺醯基）甲基]_6_嗎福啉斗基喊啶冬基}苯基）胺基甲酸第二-丁醋（2.7克，5·67毫莫耳）溶於DCM (2〇毫升）中，亚添加二氟醋酸（10毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以DCM(20毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫納水溶液（20宅升）洗滌。收集有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之物質，為乳黃色固體 (2.1 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.35 (d，6H)，3.50 (m， 1H)，3.67 (m，4H)，3.72 (m，4H)，4.41 (s，2H)，5·57 (s，2H)，6.60 (d，2H)， 6.70 (s，1H)，8.03 (d，2H)

LCMS光譜：MH+ 377，滯留時間]^!分鐘，方法5分鐘鹼 (4-{4-[(異丙基確醯基）曱基1-6_嗎福淋-4-基嘧咬-2_基}苯基）胺基甲酸第三·丁酯

使4-{2-氯基-6-[(異丙基磺醯基）甲基]。密啶_4-基}嗎福淋（15 克，4·69毫莫耳）溶於18% DMF在7:3:2二甲氧基乙燒：水：乙醇之混合物中之溶液（36毫升）内。然後，添加{4_[(第三丁氧羰基）胺基]苯基}二羥基硼烷（1.67克，7.04毫莫耳）、2Μ 123642 -227 - 200817384 碳酸鈉溶液（12毫升）及二氯雙（三苯膦）纪觸媒（165毫克，〇 23 毫莫耳），並使反應物在90°C及氮大氣下回流2小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯（2〇毫升）與水（2〇毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製油溶於DCM中，並過濾，以移除不溶性物質。褐色固體係自濾液沉澱，並將濾液再一次過濾。分析固體，並發現所要之物質（19克）。 NMR 光譜·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.36 (d，6H)，1.50 (s， 9H)，3·52 (m，1H)，3.72 (s，8H)，4.46 (s，2H)，6.83 (s，1H)，7·57 (d，2H)， 8.22 (d，2H)，9·56 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 477，滯留時間2.50分鐘，方法5分鐘鹼 4·{2-氣基-6-[(苯磺醯基）甲基】嘧啶冰基丨嗎福啉

使2,4_一氣各[(異丙基磺醯基）甲基；h密啶（2.65克，9.85毫莫 v耳）溶於DCM (50毫升）中，並在-5它下攪拌（於氮氣下）。添加三乙胺（1.5毫升，10·84毫莫耳），以獲得透明褐色溶液。使嗎福啉（0·86毫升，9·85毫莫耳）溶於DCM中，並逐滴添加，保持反應物低於说。然後移除冷卻浴，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。接著以水（5〇毫升）洗務反應混合物，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之心5〇%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質（2.5克）。 123642 -228- 200817384 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1·30 (d，6H)，3·42 (m， 1H)，3.62 (s，4H)，3·68 (m5 4H)，4.42 (s，2H)，6.95 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 320，滯留時間1.51分鐘，方法5分鐘鹼二氣-6-[(異丙基確酿基）曱基]痛咬

使2,4-二氣-6-[(異丙硫基）甲基]哺啶（6·2克，26.16毫莫耳）溶於DCM (100毫升）中，並分次添加3,5-二氯苯碳過氧酸（13.5 克，78.4宅莫耳），歷經1〇分鐘。將反應物在室溫下攪拌4 小時。然後’以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）洗滌反應混合物’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得乳黃色固體。藉正相層析純化，以異己烷中之〇_5〇%醋酸乙酯溶離’獲得所要之物質，為乳黃色固體（5 3克）。 NMR 光譜：iHNMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (d，6Η)，3.43 (m， lH), 4.77 (s5 2H)5 7.87 (S) 1H) LCMS光譜：M_H267，滯留時間L64分鐘，方法5分鐘鹼性二氣-6-[(異丙硫基）甲基】，咬

將6-[(異丙硫基）甲基]嘧啶_2,4 (1H，3H)-二酮（8克，4〇毫莫耳）添加至氣化磷醯（100毫升）中，並將混合物加熱至回流，歷經16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，並於真空中移除過量氯化磷醯。使殘留物與甲苯(2χ1〇〇毫升）一起共沸，並 /容於DCM中。接著’將此混合物慢慢傾倒至冰0升）上，並 123642 -229- 200817384 攪拌20分鐘，然後以DCM (3 χ 5〇〇毫升）萃取。合併萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，然後在真空中濃縮，而得所要之物質，為褐色油（6.5克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜·· 1H NMR (400·13 MHz，DMSad6) 3 } 21 (d，6H)，2 % ㈣ 1H), 3.85 (s，2H)，7.82 (s，1H) LCMS光譜··滯留時間2·51分鐘，方法5分鐘鹼性 Η(異丙硫基）甲基]嘴啶_2,4 (111，311)-二酮

使6-(氯基甲基）-ΐΗ-嘧啶-2,4_二酮（8克，50毫莫耳）溶於乙腈 (200毫升）中，並添加l58_二氮雙環并[5·4 〇]十一冬烯毫升，87.19毫莫耳），且將反應物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加異丙硫醇（8_1毫升，87.19毫莫耳），並將反應物於室溫下再攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並使所形成之褐色油溶於DCM中，並以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之油於矽膠上層析，以 DCM中之0-10%甲醇溶離，而得所要之物質，為白色固體（8 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 51·21 (d，6Η)，2.90 (m， 1H)，3.42 (s，2H)，5.49 (s，1H)，10.82 (s，1H)，10.94 (s，1H) LCMS光譜：M-H199，滯留時間〇·63分鐘，方法5分鐘鹼性 6-(氯基甲基）-1Η-哺咬-2,4-二g同為市購可得之物質。 (M4_[(異丙基磺醯基）甲基l-6_[(3S)各甲基嗎福啉+基】，咬_2_ 基}苯基）胺基甲酸苯酯 123642 - 230- 200817384

使（4-{4-[(異丙基磺醯基）甲基]各[(3S>3_甲基嗎福啉冰基]哺 °定-2-基}本基）胺（1.5克，3.84毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中。添加碳酸氫鈉（485毫克，5.76毫莫耳），接著為氯甲酸笨酯（0.484耄升，3.84宅莫耳），並將反應物於室溫下授拌2 小打。於真空中移除溶劑，並使所形成之油於1〇毫升DCM 與10宅升水之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使所獲得之乳黃色固體於矽膠上層析’以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（1.8克）。 NMR 光譜：WNMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.18 (d，3H)，1.30 (m， 6H)，3·17 (m，2H)，3.44 (m，2H)，3.58 (m，1H)，3·70 (d，1H)，3·92 (m，1H)， 4-12 (d，1H)，4.41 (s5 2H)，6.74 (s，1H)，7.20 (m，3H)，7.38 (t，2H)，7.56 (d， 2H)，8.22 (d，2H), 10.37 (s，1H) LCMS光譜：MH+511，滯留時間2.67分鐘，方法5分鐘鹼 (4-{4-[(異丙基磺醯基）甲基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基}苯基）胺

使（4-{4-[(異丙基磺醯基）甲基]_6_[(3s)-3-甲基嗎福啉-4_基]口密啶-2_基}苯基）胺基甲酸第三_丁酯（3.2克，6.52毫莫耳）溶於 123642 -231 - 200817384 DCM(20毫升）中，並添加三氟醋酸（1〇毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以DCM(2〇毫升）稀釋，並以飽和石反酸氫鈉水溶液（20毫升）洗滌。收集有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之物質，為乳黃色固體（2·4克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6 U U2 (d，3H), L35 (m， 6H)，3.19 (m，1H)，3.49 (m，2H)，3.64 (m，1H)，3.77 (d，1H)，3.97 (m，1H)， 4·14 (d，1H)，4.41 (s，2H)，4·45 (m，1H)，5·56 (s，2H)，6.60 (d，2H)，6·66 (s， 1H)，8.02 (d，2H) LCMS光譜：MH+ 391，滯留時間ι·84分鐘，方法5分鐘鹼 (4_{4_[(異丙基磺醯基）甲基】各【(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】喊啶_2_ 基】本基）胺基曱酸第三·丁 g旨

使（3S)-4_{2-氯基_6·[(異丙基石黃醯基）曱基]喷咬-4_基卜3_曱基嗎福4 (2.0克’ 5.99毫莫耳）溶於18% DMF在7 ·· 3 ·· 2二甲氧基乙烷：水··乙醇之混合物中之溶液（16毫升）内。然後，添加{4-[(第三-丁氧羰基）胺基]苯基}二羥基硼烷(213克，8 99 毫莫耳）、2M碳酸鈉溶液（8毫升）及二氯雙（三苯膦）鈀觸媒 (211毫克’ 0.30毫莫耳），並使反應物在9〇它及氮大氣下回流 2小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯（2〇毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所獲得之乳黃色固體於矽 123642 -232 - 200817384 膠上層析，以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為褐色固體（3·2克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.36 (m，6Η)，1.50 (s， 9H)，3.24 (m，4H)，3·51 (m，2H)，3.65 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.99 (m，1H)， 4.18 (d，1H)，4.47 (s，2H)，6.79 (s，1H)，7.57 (d，2H)，8.21 (d，2H)，9.55 (s， 1H) LCMS光譜：MH+ 491，滯留時間2_67分鐘，方法5分鐘鹼 (3S)-4-{2-氣基-6-[(異丙基確醯基）甲基】喊咬冬基丨各甲基嗎福淋

使2,4-一氣-6-[(異丙基石黃醯基）甲基]口密σ定（2.65克，9.85毫莫耳）溶於DCM (50毫升）甲，並在_5°C下攪拌（於氮氣下）。添加三乙胺（1·5毫升，10.84毫莫耳），以獲得透明褐色溶液。使3S_3_甲基嗎福琳（997毫克，9.85毫莫耳）溶於DCM中，並逐滴添加，保持反應物低於_5t：。然後移除冷卻浴，並將反 V 應混合物於室溫下攪拌1小時。接著以水（50毫升）洗滌反應混合物，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（2克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.22 (d，3H)，1.31 (d， 6H)，3.22 (m，1H)，3.43 (m5 2H)，3.60 (m，1H)，3·74 (d，1H)，3.98 (m，1H)， 4.30 (s，1H)，4.43 (s，2H)，6.91 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 332，滯留時間uo分鐘，方法5分鐘鹼 123642 -233 · 200817384 實例21 : 3-甲基_l_[4_[4-(2-甲磺醯基丙-2-基Η-嗎福啉冬基·喊啶_2•基】苯基】脉

使（4-{4-|>甲基-!-(甲磺醯基）乙基]嗎福啉冰基嘧啶_2_基} / 笨基）胺基甲酸苯酯（丨16毫克，〇·22毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中。添加二乙胺（0.098毫升，0.7毫莫耳），接著為甲胺（2M，在THF中’ 〇·6毫升，ι·ΐ7毫莫耳）。將混合物在5〇°c下攪拌1 小時使反應物 >辰縮’並錯預備之HPLC純化’而得所要之物質，為白色固體（54毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.77 (s，6H)，2.66 (d， 3H)，3.04 (s, 3H)，3.73 (s，8H)，6·06 (m，1H)，6·79 (s，1H)，7.51 (d，2H)， 8.24 (d，2H)，8.74 (s，1H) ( LCMS光譜：MH+ 434，滯留時間1.64分鐘，方法5分鐘鹼下列化合物係以類似方式，製自無論是（4-{4-|>甲基-1-(甲磺醯基）乙基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基}苯基）胺基甲酸苯酯或 (4-{4-[1-甲基小(甲石黃醯基）乙基]_6_[(3S)_3_f基嗎福# -4-基]口密咬-2-基}苯基）胺基甲酸苯酯與適當胺。 123642 -234- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 21a 〔:〕 Η H 1-乙基-3-[4-[4-(2-甲磺醯基丙-2-基）-6-嗎福 p林-4-基-。密咬-2-基]苯基]脲 448 1.78 21b 0 Η H 3-環丙基-l-[4-[4-(2-甲磺醯基丙-2-基）-6-嗎福p林-4-基-°密σ定-2-基] 苯基]脲 460 1.91 21c 0 人， Η H 3- (2-二甲胺基乙基） 1-[4_[4-(2-甲磺酷基丙-2-基）-6-嗎福p林- 4- 基密σ定-2-基] 苯基]脲 491 1.71 21d 0 父A〇L人jCT Η H 3-(1-甲基-4-六鼠口比啶基）-1-[4-[4-(2-甲磺酿基丙-2-基）-6-嗎福淋-4-基-喊唆-2-基]苯基]脲 517 1.75 21e 0 y々a人/ Η H 3-(2-甲氧基乙基）-1_ [4-[4-(2-曱磺醯基丙 -2-基）-6-嗎福^林-4·基-嘧啶-2-基]苯基]脲 478 1.72 21f 0、 ^A〇lnv Η H 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基] -6-(2-甲石黃酿基丙-2_ 基）Τ3密σ定-2-基] 苯基]脲 448 1.76 21g a Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基] _6-(2-甲石黃酿基丙-2- 基）p密σ定-2-基]苯基] 脲 462 1.92 123642 -235 - 200817384 實例 Γ 結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 21h 〔乂 Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S) -3-甲基嗎福啉-4-基] -6-(2-甲石黃醯基丙-2- 基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 474 1.93 21i 卜0", 人, Η Η 3-(2-二甲胺基乙基） -H4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺酉基丙-2-基密σ定-2-基]苯基]脲 505 1.83 21j α Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福口林-4_基]-6-(2-甲石黃 &&基丙-2-基）。密σ定-2_ 基]苯基]-3-(1-甲基-4- 六氫吡啶基）月尿 531 1.86 21k θ' 人 / Η Η 3-(2•甲氧基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]-6-(2-甲石黃 fc基丙-2-基）13密σ定-2-基]苯基]脲 492 1.84 實例 21a : W NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.07 (t，3H)，1·77 (s， 6H)，3.04 (s，3H)，3.13 (m，2H)，3·73 (s5 8H)，6.15 (t，1H)，6.79 (s，1H)， 7.50 (d，2H)，8.24 (d，2H)，8.66 (s，1H) 實例 21b : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.42 (m，2H)，0.65 (m， 2H)，1.77 (s，6H)，2.57 (m，1H)，3.04 (s，3H)，3.73 (s，8H)，6.43 (d，1H)， 6.79 (s，1H)，7.51 (d，2H)，8.24 (d，2H)，8.54 (s，1H) 實例 21c : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.77 (s，6H)，2.18 (s， 6H)，2.34 (t，2H)，3.04 (s，3H)，3.19 (m，2H)，3.73 (s，8H)，6.15 (t，1H)，6.79 123642 -236 - 200817384 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8.24 (d，2H)，8.90 (s，1H) 實例 21d : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.40 (m，2H)，1.77 (s， 6H)，2.03 (m，2H)，2.17 (s，3H)，2_45 (m，2H)，2.67 (m，2H)，3_04 (s，3H)， 3.47 (m，1H)，3·73 (s，8H)，6.18 (d，1H)，6.79 (s，1H)，7.48 (d，2H)，8.24 (d， 2H)，8.57 (s，1H) 實例 21e : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 1.77 (s，6H)，3.04 (s， 3H)，3·27 (m，2H)，3.29 (s，3H)，3.40 (t，2H)，3·73 (s，8H)，6.26 (t，1H)，6.79 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8.24 (d，2H)，8.79 (s，1H) 實例 21f: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (d，3H)，1_70 (s， 6H)，2.59 (d，3H)，2.96 (s，3H)，3.16 (m，1H)，3.43 (m，1H)，3.58 (m，1H)， 3.70 (d，1H)，3·91 (m，1H)，4.16 (d，1H)，4.53 (s，1H)，5·99 (m，1H)，6.66 (s， 1H)，7·44 (d，2H)，8.16 (d，2H)，8.67 (s，1H) 實例 21g : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) d 1.00 (t，3H)，1.16 (d， 3H)，1.70 (d，6H)，2.96 (s，3H)，3.06 (m，2H)，3.16 (m，1H)，3.43 (m，1H)， 3.58 (m，1H)，3.70 (d，1H)，3.91 (m，1H)，4.16 (d，1H)，4.52 (s，1H)，6·09 (t， 1H)，6.67 (s，1H)，7.43 (d，2H), 8.16 (d，2H)，8·59 (s，1H) 實例 21h : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0.42 (m，2H)，0.65 (m， 2H)，1·23 (d，3H)，1·78 (d, 6H)，2.56 (m，1H)，3.03 (s，3H)，3.23 (m，1H)， 3.50 (m，1H)，3.65 (m，1H)，3·78 (d，1H)，3·98 (m，1H)，4.23 (d，1H)，4.60 (s，1H)，6.43 (d，1H)，6.74 (s，1H)，7.51 (d，2H)，8.24 (d5 2H)，8.54 (s，1H) 實例 21i : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.23 (d，3H)，1.77 (d， 6H)，2.18 (s，6H)，2_34 (t，2H)，3.03 (s，3H)，3.19 (m，3H), 3.49 (m，1H)， 3.65 (m，1H)，3.77 (d，1H)，3.98 (m，1H)，4.23 (d，1H)，4.59 (s，1H)，6.16 (t， 1H)，6.73 (s，1H)，7.49 (d，2H)，8.23 (d，2H)，8.90 (s，1H) 123642 -237- 200817384 實例 21j : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (s，3H)，1.41 (m， 2H)，1.78 (d，6H)，1.81 (m，2H)，2.02 (t，2H), 2.16 (s，3H)，2.64 (m，2H)， 3.03 (s，3H)，3.22 (m，1H)，3.50 (m，2H)，3.65 (m，1H)，3.78 (d，1H)，3.98 (m，1H)，4·23 (d，1H)，4·61 (s，1H)，6.18 (d，1H)，6·74 (s，1H)，7.48 (d，2H)， 8.23 (d，2H)，8.57 (s，1H) 實例 21k : β NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (d，3H)，1.77 (d， 6H)，3·03 (s，3H)，3.21 (m，2H)，3.27 (m，1H)，3.40 (t，2H)，3·48 (m，2H)， 3.65 (m，1H)，3.72 (d，1H)，3.97 (m，1H)，4.23 (d，1H)，4.60 (s，1H)，6·26 (t， 1H)，6.74 (s，1H)，6.86 (s，1H)，7·49 (d，2H)，8.24 (d，2H)，8.78 (s，1H) 試驗（a):實例（21) 0.05 //M ;實例（21a) 0·73 //M ;實例（21b) 0.36 //M ;實例（21c) 0.48 //M ;實例（21d) 0·27 //M ;實例（21e) 1 //M ; 實例（21f) 0·017 //M ;實例（21g) 0·02 //M ;實例（21h) 0.028 //M ;實例（21i) 0.076 /zM ;實例（21j) 0·51 //M ;實例（21k) 0.31 //M. (4-{4-[l-甲基-1-(甲續酿基）乙基]-6-嗎福淋-4-基ϋ密咬_2-基}苯基）胺基曱酸苯酯與（4-{4-[1-甲基小(甲磺醯基）乙基]-6-K3S)_3_ 甲基嗎福啉斗基]嘧啶-2-基}苯基）胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 (4_{4-[1-甲基_1-(甲磺醯基）乙基-6·嗎福啉-4-基嘧啶_2-基}苯基）胺基甲酸苯酯

使（4-{4-[1-甲基-1-(甲石黃酸基）乙基]-6-嗎福琳-4_基η密咬_2_&丨笨基）胺（1·5克，3·98毫莫耳）溶於二氧陸圜（15毫升）中。添加 123642 -238 - 200817384 碳酸氫鈉（503毫·克，5.98毫莫耳），接著為氯甲酸苯酯（〇5〇2 宅升’ 3.98宅莫耳）’並將反應物於室溫下搜掉2小時。於真空中移除溶劑，並使所形成之油於2〇毫升DCM與2〇毫升水之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮。使所獲得之乳黃色固體於石夕膠上層析，以DCM中之0-50%醋酸乙醋溶離，而得所要之物質，為白色固體（700毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (d，3H)，3.17 (m， 1H)，3.48 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.76 (d，1H)，3.97 (m，1H)，4.11 (d，1H)， 4.37 (s，1H)，4.72 (s，2H)，6·65 (s，1H)，7.27 (m，3H)5 7.45 (t，2H)，7.51 (d， 2H)，7.62 (t5 2H)，7.74 (t，1H)，7.82 (d5 2H)，7.90 (d，2H)，10.38 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 545，滯留時間2·7分鐘，方法5分鐘驗 (4_{4·[1·甲基·1-(甲碟醯基）乙基]_6_嗎福琳-4-基，唆-2-基}苯基)胺

使（4-{4-[1-甲基-1-(甲石黃醢基）乙基]-6-嗎福琳-4-基喷咬-2-基} 苯基）胺基甲酸第三-丁酯（2·6克，5.46毫莫耳）溶於DCM (20 毫升）中，並添加二氟醋酸（10毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以DCM (20毫升）稀釋，並以飽和碳酸氣鈉水溶液（20毫升）洗滌。收集有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得所要之物質，為乳黃色固體 (2·1 克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 L75 (s，6Η)，3·03 (s. 123642 -239- 200817384 3H), 3.71 (S, 8H), 5.56 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.07 (d, 2H) LCMS光譜：MH+ 377，滯留時間i84分鐘，方法5分鐘驗 (4-{4-[l-甲基-1-(甲磺酿基）乙基]6-嗎福啉斗基嘧啶_2基}苯基）胺基甲酸第三·丁酯

^ 使（3S)-4-{2-氣基-6-[l-甲基+(甲磺醯基）乙基]嘴啶斗基}-3一甲基嗎福琳（1.75克，5.47毫莫耳）溶於18% DMF在7 : 3 : 2二甲氧基乙烷：水：乙醇之混合物中之溶液（18毫升）内。然後，添加[4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼伍圜-2-基）苯基]胺基甲酸第三-丁酯（2.62克，8.2毫莫耳）' 2M碳酸鈉溶液（8毫升）及二氣雙（三苯膦）鈀觸媒（192毫克，〇·27毫莫耳），並將反應物在90°C及氮大氣下回流2小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。使有 I 機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製固體於矽膠上層析，以DCM中之0-30%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（2·6克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.50 (s，9Η)，1.77 (s， 6H)，3·04 (s，3H)，3.73 (s，8H)，6.80 (s，1H)，7·57 (d，2H)，8.26 (d，2H)， 9.54 (s，1H) LCMS光譜·· MH+ 477，滯留時間2.66分鐘，方法5分鐘驗 4-{2-氣基甲基-1_(甲磺醯基）乙基]嘧啶冬基}嗎福琳 123642 -240- 200817384

使氯基_6_[(曱磺醯基）甲基]，啶-4-基}嗎福啉（2.9克， 9·94毫莫耳）溶於DMF(20毫升）中，並使反應冷卻至_5t。將第二-丁醇鈉（956毫克，9.94毫莫耳）添加至反應物中，接著為碘甲烷（〇·6毫升，9.94毫莫耳），保持溫度於-5。〇下。然後，添加第二個當量之第三-丁醇鈉（956毫克，9.94毫莫耳）與碘 f 甲烷（0·6毫升，9.94毫莫耳），並將反應物於下攪拌1小日寸，接著在室溫下4小時。添加DCM (2〇毫升），並以2m HC1 水/谷液（20毫升）洗滌反應物。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使粗製固體於矽膠上層析，以dcm 中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（1·7 克）。 NMR 光譜：i η 歷（4〇〇 13 MHz，DMS〇 d6) 5 i ⑽ & 6H)，2 99 (s， 3H)，3·67 (s，8Η)5 6·91 (s，1H) 、 LCMS光譜：MH+ 32〇，滯留時間167分鐘，方法5分鐘鹼 (4-{4-[l_甲基小(甲磺醯基）乙基_H(3S)各甲基嗎福啉_4_基】嘧啶 -2-基}笨基）胺基甲酸苯酯

使（4-{4-[1-甲基小（曱磺醯基）乙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_ 基]哺啶-2-基}苯基）胺（3.6克，8.77毫莫耳）溶於二氧陸圜（2〇 123642 •241 - 200817384 毫升）中。添加碳酸氫鈉（1_1克，13·15毫莫耳），接著為氯甲酉文本1曰（1.1宅升’ 8.77毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2 小時。於真空中移除溶劑，並使所形成之油於20毫升dcm 與20毫升水之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使所獲得之乳黃色固體於石夕膠上層析，以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（2克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.24 (d，3H)，1.78 (d， 6H)，3.04 (s，3H)，3_24 (m，1H)，3·51 (m，1H)，3.65 (m，1H)，3·78 (d，1H)， 3.96 (m，1H)，4.25 (d，1H)5 4.61 (s，1H)，6.77 (s，1H)，7.27 (m，3H)，7.45 (m，2H)，7.64 (d，2H)，8.34 (d，2H)，10.43 (s，1H) LCMS光譜：MH+ 511，滯留時間2.7分鐘，方法5分鐘鹼 (4-{4-[1·甲基小(甲磺醯基）乙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉冰基】嚷咬-2-基}苯基）胺

使（3S)_4_{2-氯基-6-[l-甲基小(甲磺醯基）乙基]哺啶冬基}-3-曱基嗎福啉（2_2克，6.59毫莫耳）溶於18% DMF在7 : 3 : 2二曱氧基乙烷：水：乙醇之混合物中之溶液（18毫升）内。然後’添加[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]胺（2.17 克’ 9.89毫莫耳）、2M碳酸鈉溶液（8毫升）及二氣雙（三苯膦）名巴觸媒（232毫克，0.33毫莫耳），並將反應物在90°C及氮大氣下回流2小時。使反應物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯（20 123642 -242 - 200817384 毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使粗製固體於石夕膠上層析，以DCM中之〇-1〇%甲醇溶離，而得所要之物質，為褐色油（3.6克）。 LCMS光譜：MH+ 389，滯留時間1·〇〇分鐘，方法5分鐘鹼 (3S)-4-{2-氣基-6-(1-甲基_1•(甲續醢基）乙基】，咬冬基丨各甲基嗎福淋

使（3S)冬{2-氯基-6-[(曱磺醯基）甲基]哺啶_4_基}·3_甲基嗎福啉（2.1克，6.87毫莫耳）溶於DMF (2〇毫升）中，並使反應物冷卻至-5 C。將第三-丁醇納（650毫克，6.87毫莫耳）添加至反應中’接著為峨甲烧（0.4毫升，6.87毫莫耳），保持溫度於_5 c下。然後’添加第二個當量之第三-丁醇鈉（650毫克，6.87 毫莫耳）與碘甲烷（0.4毫升，6·87毫莫耳），並將反應物於 °C下攪拌1小時，接著在室溫下4小時。添加DCM (20毫升），並以2M鹽酸水溶液（2〇毫升）洗務反應物。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製固體於矽膠上層析，以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質 (2.2克卜 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ό 1.21 (d，3H)，1.68 (s， 6Η)，2·74 (s，3Η)，3·21 (m，1Η)，3·45 (m，1Η)，3·59 (m，1Η)，3.73 (d，1Η)， 3.94 (m，1H)，4.07 (d，1H)，4.45 (s，1H)，6.86 (s，1H) 123642 -243 - 200817384 LCMS光譜：MH+ 334，滯留時間1·85分鐘，方法5分鐘鹼實例22 : l-[4-[4_[(3S)-3_曱基嗎福啉-4-基】_6-(甲磺醯基甲基）嘴啶-2·基】苯基]_3_(1，2_嘮唑各基）脲

使N-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘴啶_2_ 基]苯基]胺基甲酸苯酯（170毫克，〇·35毫莫耳）溶於DMF (15 毫升）中。添加三乙胺（0.147毫升，1.06毫莫耳）。添加1，2-嘮。坐·3-胺（198毫克，2.35毫莫耳），並將反應物於6〇°C下攪拌2 小時。使反應物蒸發至乾涸，並藉逆相層析純化，而得所要之物質，為白色固體（81毫克）。 NMR光譜：NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 5 1.24-1.26 (3H，m)， 3·21 (3H，s)，3.23-3.26 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)，3.79 (1H，d)，3.98-4.01 (1H，m)，4.17-4.20 (1H，m)，4·50 (3H，s)，6·81 (1H，s)， 6·87 (1H，d)，7·58 (2H，d)，8·29 (2H，d)5 8.75 (1H，d)，9.07 (1H，s)5 9.62 (1H，s) LCMS光譜：MH+ 473，滯留時間L63分鐘，方法監測酸下列化合物係以類似方式，製自N_[4-[4_[(3S>_3-甲基嗎福啉冰基]-6-(甲磺醯基甲基密啶基]苯基]胺基曱酸苯酯與適當胺。 123642 -244- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 22a 〔:x 人又:) Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4_基]各(甲磺醯基甲基）η密U定-2-基]苯基]-3-嘧啶-2-基-脲 484 1.60 22b Cx 1-(2,6-二甲基苯基）-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 510 1.98 22c CX l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(6-酉同基-1H-^ σ定_2_基)月尿 499 1.35 22d a °s^〇lnxn^ Η H 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-1-(5-甲基-1，2』号唑-3-基)脲 487 1.72 22e Cx Η H ' 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基密σ定-2-基]苯基]-1-(5·甲基-1，2-呤唑-4-基)脲 487 1.46 22f Η H H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）。密。定_2_基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）脲 486 1.27 22g Cx ’冷a人办 Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6·(甲磺醯基甲基）嘴啶-2-基]苯基]_3_ (2-晒基-lH-p比。定-4-基)月尿 499 1.21 22h C：X Η H ' 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 n林-4-基]-6-(甲石黃酿基甲基）17密σ定-2-基]苯基]-1-(1，3,5-三甲基吡唑-4-基）脲 514 1.29 123642 -245- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 22i a Η H ' 1-(3,5-二甲基-1H-吡唑 -4-基）-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4·基]-6-(甲石黃醯基甲基）嘴°定-2-基] 苯基]脲 500 1.21 實例 22a : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·26 (3H，d)，3·22 (3H， s)，3.24-3.26 (1H，m)，3·48-3·55 (1H，m)，3.65-3.68 (1H，m)，3.79 (1H，d)， 3.98- 4.02 (1H，m)，4.20 (1H，d)，4·51 (3H，s)，6·82 (1H，s)，7.16 (1H，t)， 7·71-7·73 (2H，m)，8·30-8·33 (2H，m)，8·70 (2H，d)，10.21 (1H，s)，11.63 (1H，s) 實例 22b : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.24-1.26 (3H，m)，2.23 (6H，s)，3.21 (3H，s)，3·23 (1H，d)，3·47-3·54 (1H，m)，3·64·3·67 (1H，m)， 3.78 (1H，d)5 3.97-4.01 (1H，m)，4·17·4·20 (1H，m)，4·49 (3H，s)，6·79 (1H， s)，7.08 (3H，d)，7.55-7.59 (2H，m)，7.78 (1H，s)，8.23-8.27 (2H，m)，9.00 (1H，s) 實例 22c : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.26 (3H，d)，3·22 (3H， s)，3·24 (1H，d)，3.48-3.55 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)，3·79 (1H，d)， 3.98- 4.02 (1H，m)，4·19 (1H，d)，4·51 (3H，s)，6·24 (1H，d)，6·81 (1H，s)， 7.56 (1H，t)，7·70 (2H，d)，8·28·8·30 (2H，m)，9·28 (1H，s) 實例 22d : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1·25 (3H，d)，2·38 (3H， d)，3·21 (3H，s)，3.23 (1H，m)，3·47-3·54 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)，3.79 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)5 4.18 (1H，d)，4.50 (3H，s)，6.57 (1H，d)，6.81 (1H，s)，7.56 (2H，d)，8.27-8.29 (2H，m)，9.05 (1H，d)，9·46 (1H，s) 123642 -246- 200817384 實例 22e : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，2.37 (3H， s)，3·21 (3H，s)，3.22-3.26 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.18 (1H，s)5 4·49 (3H，s)，6·80 (1H，s)， 7.55-7.58 (2H，m)，8·18 (1H，s)，8.25-8.27 (2H，m)，8.67 (1H，d)，8·99 (1H， s) 實例 22f : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·25 (3H，d)，3.21 (3H， s)，3.22-3.26 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3·64-3·67 (1H，m)，3.77-3.30 (1H， m)5 3·79 (3H，s)，3·97-4·01 (1H，m)，4.18 (1H，s)，4.49 (3H，s)，6·79 (1H，s)， 7.38 (1H，d)，7.53-7.57 (2H，m)，7·76 (1H，s)，8·23-8·26 (2H，m)，8·39 (1H， s)，8.84 (1H，s) 實例 22g : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，3.21 (3H， s)，3.23-3.26 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4.18 (1H，d)，4.50 (3H，s)，6.25-6.27 (1H，m)，6.46 (1H， d)，6·81 (1H，s)，7·25 (1H，d)，7.55-7.57 (2H，m)，8.27-8.29 (2H，m)，8·92 (1H，s)，9.05 (1H，s)5 11.04 (1H，s) 實例 22h : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，2.01 (3H， s)，2·10 (3H，s)，3·21 (3H，s)，3·25 (1H，d)，3.47-3.54 (1H，m)，3·64 (3H，s)， 3.66-3.70 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·18 (1H，d)，4_49 (3H， s)，6·78 (1H，s)，7_48 (1H，s)，7.53-7.57 (2H，m)，8·22-8·24 (2H，m)，8·80 (1H，s) 實例 22i : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.25 (3H，d)，2.03 (3H， s)，2.09 (3H，s)，3.21 (3H，s)，3.25 (1H，d)，3.47-3.54 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·18 (1H，d)，4·49 (3H，s)，6.78 (1H，s)，7·44 (1H，s)，7·55 (2H，d)，8·23 (2H，d)，8·81 (1H，s)，12.04 (1H，s) 123642 -247- 200817384 試驗（a):實例（22a) 0.06 //Μ ;實例（22b) 1·6 //Μ ;實例（22d) 0.0048 //Μ ;實例（22e) 0·56 //Μ ;實例（22f) 0.091 //Μ ;實例（22g) 0.0045 //Μ ;實例（22h) 1·5 //Μ ;實例（22i) 4.3 _· 試驗（c):實例（22c)0.21 //Μ· N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(甲績醢基甲基密σ定·2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於前文。實例23 : 3·甲基-l-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基】-6_(甲績醯基甲基）嘴咬 -2-基】-4-六氮p比咬基】脉

使N-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福#木-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）喷咬·2_ 基]-4-六氫吡啶基]胺基甲酸苯酯（220毫克，〇·45毫莫耳）溶於 DMF (3毫升）中。添加三乙胺（〇·188毫升，135毫莫耳），接 ( 著為THF中之2Μ甲胺（1.2毫升，2.25毫莫耳）。將混合物於5〇 °C下攪拌3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並藉正相層析純化，使用DCM梯度液中之0-6%甲醇，而得油狀物，其在以乙醚研製時，獲得所要之物質，為白色固體（153毫克）。 NMR 光譜：iH nmR (4〇〇 13 丽2, DMS〇 ^) δ i 17 阳 1·20-1·27 (2H，m)，1.77 (2H，d)5 2_54 (3H，d)，2·99 (2H，d)5 3·08 (1H，d)， 3.12 (3H，s)，3.37-3.40 (1H，m)5 3·43 (1H，d)，3.57 (1H，d)，3·71 (1H，φ 3.91 (1H5 d)5 3.94 (1H? d)5 4.23 (2H5 s)5 4.26 (1¾ d)5 4.42 (2H, d)5 5.57 (1H，q)，5·83 (1H，d)，6.14 (1H，s) 123642 -248- 200817384 LCMS光譜：MH+ 427，滯留時間0.85分鐘，方法5分鐘酸下列化合物係以類似方式，製自N-[l-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]各(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基H-六氫吡啶基]胺基甲酸苯酯與適當胺。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 23a 〔。〕〇 4人 Η Η 1-乙基；[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]各(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]-4-六氫p比啶基]脲 441 1.03 藉逆相層析純化實例 23a : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·98 (3H，t)，U3-1.18 (3H，m)，1.20-1.26 (2H，m)，1_77 (2H，d)，2.97-3.03 (4H，m)，3.05-3.10 (1H， m)，3·12 (3H，s)，3.38-3.45 (1H，m)，3.55-3.59 (1H，m)，3.63 (1H，t)，3.71 (1H，d)，3.92 (1H，d)，3·92 (1H，d)，4·23 (2H，s)，4·27 (1H，m)，4.41 (2H，d)， 5.64 (1H，t)，5·77 (1H，d)，6.14 (1H，s) 試驗（a):實例（23) 5.6 //M ;實例（23a) 3.7 //M. N-[l-[4-[(3S)_3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）哺咬_2_ 基]-4-六氫p比咬基]胺基甲酸苯i旨之製備係描述於下文。 N-[1_[4-[(3S)_3-曱基嗎福啉_4_基】冬(甲磺醯基甲基）嚷咬_2_基】_4_ 六氫吡啶基】胺基甲酸苯酯

使l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]·6-(甲石黃酸基甲基）哺咬·2_基] 123642 -249- 200817384 六氫吡啶斗胺（500毫克，1·35毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中。添加碳酸氫鈉（171毫克，1.50毫莫耳）。然後逐滴添加氯甲酸苯酯（0.171毫升，1.35毫莫耳），歷經2分鐘。將毅液在室溫下攪拌3小時。添加氯甲酸苯酯（〇·〇2ΐ毫升，〇·27毫莫耳）與破酸氫鈉（21毫克，0.12毫莫耳）。於室溫下持續授掉J 小時，並使反應混合物蒸發至乾涸，且在水（1〇毫升）與萨酸乙酯（10毫升）之間作分液處理。以第二份醋酸乙酿（1〇毫升）萃取水。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發，而得所要之物質，為泡沫物（701毫克）。 NMR 光譜：β NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)， 1.34-1.44 (2H，m)，1.86 (2H，d)，2·99 (2H，d)，3.11 (1H，d)，3·13 (3H，s)， 3.40-3.46 (1H，m)，3.60 (2H，d)，3·72 (2H，d)，3.91-3.96 (2H，m)，4·25 (2H， s)，4·28 (1H，m)，4·52 (2H，d)，6.16 (1H，s)，7·10 (2H，d)，7·20 (1H，t)，7.38 (2H，t)，7·76 (1H，d) LCMS光譜：MH+ 490，滯留時間ι·58分鐘，方法監測酸 l_[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】_6-(甲磺醯基甲基）响啶_2_基】六氫 π比咬-4-胺

使N-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]各(曱磺醯基甲基）嘴啶-2-基]-4-六氫吡啶基]胺基甲酸第三-丁酯（〇〇克，2.77毫莫耳）溶於甲醇（10毫升）中。添加二氧陸圜中之4M鹽酸（10毫升）。將反應物在室溫下攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水 123642 -250 - 200817384 溶液，直到達成pH7為止，並在真空中移除有機溶劑。添加水（20毫升），並將產物於醋酸乙酯（50毫升）中萃取。以第二份醋酸乙酯（25毫升）萃取水層。蒸發合併之有機物質，而得所要之物質，為黃色泡沫物（1.05克）。 NMR 光譜：NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·17 (3H，d)， 1.69-1.73 (2H，m)5 2.75-2.80 (1H，m)，2.87-2.94 (2H, m)，3.07 (1H，d)，3.11 (1H，m)，3.12 (3H，s)，3.39-3.45 (1H，m)，3.55-3.62 (1H，m)，3.69-3.73 (1H， m)5 3·90-3_94 (2H，m)，4·22 (2H，s)，4.26 (1H，s)，4.43 (1H，s)，4.46 (1H，d)， 6.12 (1H，s) LCMS光譜：MH+ 370，滯留時間0.48分鐘，方法監測酸 N-[l-[4_[(3S)-3-曱基嗎福啉·4_基]_6-(甲磺醯基甲基）峨啶-2-基】冰六氫吡啶基】胺基甲酸第三-丁酯

添加2-氯基斗[(3S)_3-甲基嗎福啉-4_基]各(曱磺醯基甲基）嘴啶（1·〇〇克，3·27毫莫耳）、碳酸鉀（498毫克，3.60毫莫耳）及 Ν-(4-六氫吡啶基）胺基曱酸第三丁酯（721毫克，3·6〇毫莫耳）。添加乙腈（10毫升），並將混合物於回流下加熱4小時。瘵發出乙腈，留下白色固體，使其在水（4〇毫升）與醋酸乙醋（60毫升）之間作分液處理。分離液相，並以第二份醋酸乙醋（40毫升）萃取水層。使合併之有機物質蒸發至乾酒，而得所要之物質，為乳黃色固體（1·32克）。 NMR光譜：ιΗ 丽尺（4〇〇 13 MHz，DMS〇 d6)占 i 16 ι 18 (扭瓜) 123642 -251 - 200817384 1·23-1·31 (2H，m)，1.39 (9H，s)，1.74 (2H，d)，2·91 (2H，t)，3.06-3.09 (1H， m)，3·11 (3H，s)，3·39-3·44 (1H，m)，3.49 (1H，s)，3.55-3.59 (1H，m)，3·71 (1H，d)5 3·90 (1H，d)，3·94 (1H，d)，4.23 (2H，s)，4·26 (1H，d)，4.50 (2H，d)， 6.14 (1H，s)，6·78 (1H，d) LCMS光譜：MH+ 470 ’滞留時間ι·39分鐘，方法監測酸 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）ϋ密咬之製備係描述於前文。實例24 : l-[4-[4-[(3S)_3_甲基嗎福琳-4_基]-6-(甲績醯基甲基），啶_2_基】苯基】·3·(2·〃比咬-2-基乙基）賜>

使N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（242毫克，0.50毫莫耳）溶於DMF (1.5 毫升）中。添加三乙胺（0.209毫升，1.50毫莫耳）。添加2-吡啶 -2-基乙胺（306毫克，2.50毫莫耳）。將反應物於4〇。〇下攪拌2 小時。使反應混合物藉逆相層析純化，而得所要之物質，為白色固體（239毫克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·24 (3H，d)，2·94 (2H，t)，3·21 (3H，s)5 3.22-3.26 (1H，m)，3·48 (1H，d)，3.50-3.54 (2H，m)， 3.63-3.67 (1H，m)，3_78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)5 4.17 (1H，d)，4·48 (3H， s)，6·26 (1H，t)，6.77 (1H，s)，7.22-7.26 (1H，m)，7.30 (1H，d)，7.47-7.51 (2H，m)，7.71-7.75 (1H，m)，8·19-8·22 (2H，m)，8·52-8·54 (1H，m)，8.77 123642 -252- 200817384 (1H5 s) LCMS光譜 MH+ 511 胺滞留時間L67分鐘，方法5分鐘了列化合物係以類似方式，製自適當胺基甲酸⑽與適當實例 24a 結構

名稱 LCMS MH+ ί

叉 24b 24e 24f 123642

〇,·0 fS 又

XNH

H4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉+基]各(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-定-3-基甲基)脲 3-[2-(1Η-°米唾-4-基）乙基 H-[4_[4-[(3S)-3·甲基嗎福琳_4_基]-6-(甲石黃酉篮基甲基 >密啶-2-基]苯基]脲 3-[4-[4-[(3S)-3-f 基嗎 ^ 啉斗基]-6·(甲磺醯基甲基）¾ σ定-2-基]苯基]-1-[(5-甲基峨ρ井-2-基）甲基]脲 H4-[4-[(3S)-3-甲基琳-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-〇比啶-2_基甲基)脲滯留時間 (分鐘） 1.56 α

〔Ν〕,

叉 l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6_(甲石黃醯基甲基）喊啶-2-基]苯基]-3-(外匕啶斗基甲基）脲 3-[(4-甲氧苯基）甲基] -l-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘴唆-2-基]笨基]脲 497 1.55 526 2.04 -253 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 24g 0、 SN-N Η H H4-[4-[(3S)各甲基嗎福啉-4-基]-6·(甲磺醯基甲基）σ密σ定·2-基]苯基]-3-[(1-甲基口比吐-4-基）甲基]脲 500 1.50 24h Cx Η H 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）ϋ密σ定-2-基]苯基]-1-[(5-甲基-1，2-哼唑-3-基）甲基]脲 501 1.73 24i CX XA# Η H 3-[(3-二甲胺基苯基）甲基]小[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福ρ林_4_基]-6-(甲石黃酿基甲基）。密咬-2·基]苯基]脲 539 2.15 24j Cx Η H l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]各(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-嘧唑-5-基甲基）脲 503 1.58 24k 0 W 、的、 0 3-曱基-l-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6_(甲石黃醯基曱基）嘧啶-2-基] 吡唑-3-基]脲 410 2.18 241 CX / 1-乙基-3-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]-6-(甲石黃醯基甲基）嘧啶-2-基] 吡唑-3-基]脲 424 2.29 24m Cx nlVvh 〇 3-環丙基-l-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]吡唑-3-基]脲 436 2.30 123642 -254- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 24η 〔λ 私α人 Η Η 3-甲基-l-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲石黃隨基丙-2-基户密。定-2-基]-4-六氮说ϋ定基]月尿 455 1.63 24〇 Η Η 1-乙基-3-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲石黃酸基丙-2-基）♦ °定-2_ 基]-4-六氫吡啶基]脲 469 1.76 24ρ 0. 拉αν Η Η 3-環丙基-Hl-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2- 甲磺醯基丙-2-基）嘧啶 -2-基]-4-六氮被σ定基]月尿 481 1.80 24q α 矽αχ? Η Η l-[l_[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(2-甲績酿基丙-2-基）。密°定-2-基]-4-六氫吡啶基]-3-[(l-甲基吡唾-4-基）甲基]脲 535 1.69 24r 0、 Η Η 3-環丙基 _H5-[4_[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]吡啶-2-基]脲 446 1.56 24s 0. °5ΛαΝιΝχ.〇 Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）0密σ定-2-基]苯基]-3-(1，2-噚唑-3-基）脲 501 1.64 24t α Η Η 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）。密咬-2-基]苯基]-1-(5-曱基-1，2-噚唑 -3-基）脲 515 2.22 123642 -255 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 24u 0、 Η H l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）°密咬-2-基]苯基]-3-°密唆-2-基-月尿 512 2.10 24v CX °s'^aNxN^H Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）♦ σ定-2-基]苯基]-3-(1Η-吡唑-3-基）脲 500 2.05 24w Cx 人 j〇 Η H l-[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）°密σ定-2-基]本基]-3-苯基-脈 510 2.40 24x cx ’说a人jg。、 Η H 3-(6•甲氧基吡啶-3-基）-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）哺唆-2-基]苯基]脲 541 2.14 24y a 推OAX/ Η H 3-(5-氣基p比σ定-2-基）_ l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）σ密σ定-2-基]苯基]脲 529 2.39 24z Cx Η H l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]-6-(2-甲績S蓝基丙-2-基）嘴唆-2-基]嘴咬 -2-基]-3-[(l-甲基吡唑-4-基）甲基]脲 530 1.68 24aa a Η H 3-¾ 丙基-l-[4-[4-[(3S)-3· 甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 446 1.38 123642 -256- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 24ab 〔λ 〇〇 rS jl Η Η 1-[2,6-二氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4_基]-6_(2-甲磺醯基丙-2-基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-甲基-月尿 484 2.44 24ac θ' 0 〇 itS ^ Η Η 3-[2,6-二氟-4-[4-[(3S)-3· 甲基嗎福?林-4-基]-6-(2-甲石黃酸基丙_2_基）嘴ϋ定 -2-基]苯基]-1-乙基-脲 498 2.56 24ad 0 0 iTS 二 Η Η 3-ί辰丙基-1-[2,6-二亂 -[4-[(3S)-3-甲基嗎福^林 •4-基]-6-(2-甲磺醯基丙 -2*·基)嘴ϋ定基]苯基] 脲 510 2.58 24ae θ' ^ Η Η 1-[2,6-二氟-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(2-甲石黃酸基丙-2-基）♦ σ定 -2-基]苯基]-3-[(1-曱基吡唑-4-基）甲基]脲 564 2.46 24af CX ，為人」 Η Η 1-乙基-3-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2-甲石黃酿基丙-2-基）u密σ定·2_ 基]嘧啶_2_基]脲 464 1.86 24ag 0、 Η Η 3-環丙基-H5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福1(1林·4-基]-6·(2-甲磺醢基丙-2-基户密唆 -2-基]嘴咬-2-基]脲 476 1.88 24ah α Η Η 3-甲基-l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(2-甲石黃酿基丙-2-基）^密σ定-2-基]吡啶-2-基]脲 449 1.77 123642 - 257 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 24ai Η Η 1-乙基-3-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福^林_4-基]-6-(2-甲績酿基丙-2-基）♦唆-2-基]17比ϋ定·2-基]脉 463 1.92 24aj 0" Η Η 3-環丙基-l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福12林-4-基]-6-(2_ 甲磺醯基丙-2-基)嘧啶 -2-基]吡啶-2-基]脲 475 1.95 24ak Cx 人 / Η Η 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(2-甲績酸基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲 476 1.92 24al CX, ?5χίΛαΝχΛ Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2·基）°密σ定-2-基]苯基]-3-丙-2-基-月尿 476 2.08 24am Cx Η Η 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2-曱磺醯基丙-2-基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 488 2.15 24an ο. ?s^〇lninjCh Η Η 3-(1-經基-2-甲基丙-2-基)-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(2-甲石黃酷基丙-2-基）^密咬-2-基] 苯基]脲 506 1.88 24ao Cx Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）。密σ定-2-基]苯基]-3-(吡啶-3-基甲基)脲 525 1.83 24ap 〔:χ, :sAx 又 χ Η Η 3-[(2R)-l-經丙-2-基] 甲基嗎福啉-4_ 基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]脲 492 1.71 123642 -258 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 24aq CX Η H 3-(環丙基甲基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福。林-4_ 基]-6-(2-甲石黃酿基丙-2-基）嘴唆-2-基]苯基]脲 488 2.14 24ar Cx ;sPAx 又？ Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）°密。定-2-基]苯基]-3-(^比σ定-4-基甲基)月尿 525 1.81 24as Ο", Η H 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺酸基丙_2_ 基)嘧啶-2-基]苯基]脲 492 1.66 24at Cx 人丫 Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）♦咬-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基）脲 490 2.24 24au cx VnXtnh Η H 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(2-甲磺醯基丙-2-基)ϋ密ϋ定-2-基]本基]脲 514 1.76 24av Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）°密σ定-2·基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基）甲基]脲 528 1.93 24aw CX Η H 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）嘴°定-2-基]苯基]小[(5-曱基-1,2-嘮唑各基）甲基]脲 529 2.01 123642 -259- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 24ax cx Η Η l_[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福 p林-4-基]-6-(2-曱績酸基丙-2-基）σ密ϋ定-2-基] 苯基]-3-(1-ρ比σ定-3-基乙基)脲 539 1.91 24ay θ' Η Η l-[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福 p林-4-基]-6-(2·曱石黃S藍基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]各(1Η-吡唑-3-基甲基）脲 514 1.75 24az Cx 方 Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(2-甲確酿基丙-2-基）,ϋ定-2-基]苯基]各[(1-曱基吡唑-3-基)甲基]脲 528 1.84 24ba Cx Η 1 1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S) -3-甲基嗎福4木-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]脲 462 1.87 24bb Cx H N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）。密0定-2-基]苯基]嗎福啉-4-羧醯胺 504 1.84 24bc Cx H ^OH 4-羥基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2-甲石黃酸基丙-2-基）嘴淀-2-基]苯基]六氫吡啶_1_ 羧醯胺 518 1.68 24bd 3-羥基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2-甲石黃酿基丙-2-基）♦ σ定-2-基]苯基]六氫吡啶-1- 羧醯胺 518 1.75 123642 -260- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 24be 〔λ N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2-曱續醯基丙-2-基 >密咬-2-基]苯基]一氮四圜小羧醯胺 474 1.91 24bf 〔λ Η U0H 3·羥基-N_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6·(2-甲石黃酿基丙-2-基)喷tr定-2-基]苯基]一氮四圜-1-魏醯胺 490 1.62 24bg α Η 1 1-環丙基-1-甲基-3-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福琳冰基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]脲 488 2.18 24bh α Η Η 3-曱基小[5-[4-[(38)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(2-甲石黃醯基丙-2_基密σ定-2-基]嘧啶-2-基]脲 450 1.70 24bi Ί? Η Η H5_[4_[(3S)-3_f 基嗎福淋-4_基]-6·(2-曱續醢基丙-2-基）喷咬-2-基]ρ比淀 -2-基]-3-[(1-甲基峨ϋ坐-4-基）甲基]脲 529 1.75 24bj 〔:χ ;说α/, Η Η 3-(2-羥乙基）-i-[4-[4-[(3S) -3-甲基嗎福琳_4-基]-6-(2-甲石黃醯基丙-2-基）。密啶-2-基]苯基]脲 478 1.61 實例 24a ·· W NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，3.21 (3H， s)，3.22-3.26 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4·35 (2H，d)，4·48 (3H，s)，6·77 (1H，t)， 6.78 (1H，s)，7.35-7.38 (1H，m)，7·52 (2H，d)，7.71-7.74 (1H，m)，8.22 (2H， 123642 •261 · 200817384 d)，8.46-8.47 (1H，m)，8.55 (1H，d)，8.88 (1H，s) 實例 24b : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·24 (3H，d)，2·67 (2H， t)，3.21 (3H，s)，3.24 (1H，d)，3.34-3.39 (2H5 m)，3.47-3.53 (1H，m)5 3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4.48 (3H， s)，6·23 (1H，t)，6·77 (1H，s)，6.83 (1H，s)，7·49·7·51 (2H，m)，7·55 (1H，d)， 8.21 (2H，s)，8.79 (1H，s)，11.81 (1H，s) 實例 24c : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，2.48 (3H， s)，3.21 (3H，s)，3.22-3.26 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)， 3.78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4·17 (1H，d)，4.45 (2H，d)，4·49 (3H，s)， 6·78 (1H，s)，6.85 (1H，t)，7.50-7.53 (2H，m)，8_21-8·23 (2H，m)，8.49-8.51 (2H，m)，9.01 (1H，s) 實例 24d ·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，3.21 (3H， s)，3·25 (1H，d)，3·47-3·53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4·44 (2H，d)，4·49 (3H，s)，6.78 (1H，s)， 6·84 (1H，t)，7.27-7.30 (1H，m)，7.37 (1H，d)，7.51-7.55 (2H，m)，7.76-7.80 (1H，m)，8·22 (2H，d)，8.53-8.55 (1H，m)，9.04 (1H，s) 實例 24e : iH NMR (400-13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，3·21 (3H， s)，3.23-3.26 (1H，m)，3.50-3.53 (1H，m)，3·63_3·67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97 (1H，d)，4.00-4.19 (1H，m)，4.36 (2H，d)，4·48 (2H，s)5 4.49 (1H，s)， 6·78 (1H，s)，6.81 (1H，t)，7.30-7.31 (2H，m)，7.51-7.55 (2H，m)，8·21·8·24 (2H，m)，8.51-8.52 (2H，m)，8.96 (1H，s) 實例 24f : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·24 (3H，d)，3·21 (3H， s)，3·24 (1H，d)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)5 3.74 (3H，s)5 3.78 (1H，d)，3·97-4·01 (1H，m)，4·17 (1H，d)，4.25 (2H，d)，4.48-4.48 (2H，m)， 123642 -262- 200817384 6·59 (1H，t)5 6.78 (1H，s)，6.89-6.92 (2H，m)，7.23-7.26 (2H，m)，7.50-7·52 (2H，m)，8.20-8.23 (2H，m)，8.76 (1H，s) 實例 24g : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·24 (3H，d)，3·24 (1H， d)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.76 (1H，s)，3.79 (3H，s)， 3.97- 4.01 (1H，m)，4.13 (2H，d)5 4.19 (1H，s)5 4·48 (2H，s)，4·49 (1H，s)， 6·42 (1H，t)，6.77 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，m)，7.59 (1H，s)， 8.20-8.22 (2H，m)，8·69 (1H，s) 實例 24h ·· NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·24 (3H，d)，2·38 (3H， f s)，3·25 (1H，d)，3·48-3·53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97- 4.01 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4·32 (2H，d)，4.48 (2H，s)，4·49 (1H，s)， 6.16 (1H，d)，6·71 (1H，t)，6·78 (1H，s)，7.50-7.53 (2H，m)，8_21-8·24 (2H， m)，8.91 (1H，s) 實例 24i : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·24 (3H，d)，2.88 (6H， s)，3·21 (3H，s)，3.25 (1H，d)，3.50-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4·25 (2H，d)，4·48 (1H，d)，4.49 f (2H，s)，6·59 (2H，t)，6.63 (1H，d)，6·68 (1H，d)，6·78 (1H，s)，7.14 (1H，t)， 7·51 (2H，d)，8·22 (2H，d)，8·77 (1H，s) 實例 24j ·· iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，3.21 (3H， d)，3.23-3.26 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3·97-4·01 (1H，m)，4.17 (1H，s)5 4·49 (1H，d)，4·49 (2H, s)，4.54 (2H，d)， 6.78 (1H，s)，6.80 (1H，t)，7.50-7.54 (2H，m)，7·79 (1H，d)5 8.21-8.24 (2H， m)，8·87 (1H，s)5 8.97 (1H，d) 實例 24k : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.25 (3H，d)，2·69 (3H， d)，3·19 (1H，d)，3·25 (3H，s)，3·48 (1H，d)，3·63 (1H，d)，3.77 (1H，d)， 123642 -263 - 200817384 3·96_3·99 (1H，m)，4·12 (1H，s)，4·44 (1H，m)，4·48 (2H，s)，6.49 (1H，d)， 6.72 (1H，s)，6·78 (1H，s)，8.44 (1H，d)，9.30 (1H，s) 實例 241: 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·08 (3H，t)，1·25 (3H，d)， 3.12-3.19 (2H，m)，3.23 (3H，s)，3.24 (1H，m)，3.45-3.52 (1H，m)，3.62-3.65 (1H，m)，3.76 (1H，d)5 3.95-3.99 (1H，m)，4.12 (1H，s)，4·45 (1H，m)，4.48 (2H, s)，6·46 (1H，d)，6·78 (1H，s), 6·89 (1H，s)，8.44 (1H，d)，9·22 (1H，s) 實例 24m ·· iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0·39-0·43 (2H，m)， 0.64-0.69 (2H5 m)5 1.25 (3H5 d), 2.56-2.60 (1H? m)5 3.22 (3H5 s)5 3.25 (1H, m)，3.45-3.52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)， 4.12 (1H，s)，4·45 (1H，s)，4·48 (2H，s)，6.47 (1H，d)，6·78 (1H，s)，7.09 (1H， s)，8·44 (1H，d)，9.16 (1H，s) 實例 24n : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (3H，d)，1.18-1.24 (2H，m)，1.64 (6H，s)，1·77 (2H，d)，2·54 (3H，d)，2·98 (3H，s)，3·02 (2H，t)， 3.08-3.12 (1H，m)，3.39-3.45 (1H，m)，3·55-3·60 (1H，m)，3.62-3.66 (1H， m)，3.69-3.74 (1H，m)，3.90-3.93 (1H，m)，3.98 (1H，d)，4.36 (1H，d)，4.42 (2H，d)，5·57 (1H，q)，5·82 (1H，s)，6.14 (1H，s) 實例 24o: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.98 (3H，t)，1.15 (3H，t)， 1.20-1.27 (2H，m)，1_64 (6H，s)，1·77 (2H，d)，2·98 (4H，s)，3.00-3.02 (2H， m)，3.05 (1H，d)，3·08-3·12 (1H，m)，3.39-3.45 (1H，m)，3.55-3.60 (1H，m)， 3.64 (1H，d)，3.71 (1H，d)，3_90-3_93 (1H，m)，3·99 (1H，d)，4·36 (1H，d)， 4.42 (2H，d)，5·64 (1H, t)，5.76 (1H，d)，6.14 (1H，s) 實例 24p : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.29-0.33 (2H，m)， 0.53-0.57 (2H, m)，1· 16 (3H，d)，1.31 (2H，m)，1·64 (6H，s)，1.76 (2H，d)， 2.09 (3H? s)5 2.37-2.43 (1H? m)? 2.75 (1¾ s)5 2.98 (3H5 s)? 2.96-3.01 (1H3 123642 -264- 200817384 m)，3.05-3.12 (1H，m)，3.39-3.45 (1H，m)，3.55-3.59 (1H，m)，3.66 (1H，t)， 3.71 (1H，d)，3.90-3.93 (1H，m)，3·99 (1H，d)，4.36 (1H，d)5 4·44 (2H，d)， 5·72 (1H，d)，5·97 (1H，d)，6.14 (1H，s) 實例 24q : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (3H，d)，1.18-1.27 (2H，m)，1.64 (6H，s)，1·78 (2H，d)，2.98 (3H，s)，3·00 (1H，s)，3_03 (1H，d)， 3.08-3.12 (1H，m)，3.39-3.45 (1H，m)，3_58 (1H，d)，3.65 (1H，t)，3.71 (1H， t)，3·78 (3H，s)，3·89-3·93 (1H，m)，4.00 (3H，d)，4·35 (1H，s)，4.41 (2H，d)， 5·82 (1H，d)，5.89 (1H，t)，6.14 (1H，s)，7.28 (1H，s)，7.51 (1H，s) 實例 24r: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0·47·0.50 (2H，m)， 0.66-0.71 (2H，m)，1.25 (3H，d)，2.61-2.67 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)， 3.63-3.67 (1H，m)，3_77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.19 (1H, d)，4·49 (3H， d)，6.83 (1H，s)，7·54 (1H，d)，8·10 (1H，s)，8.48-8.51 (1H，m)，9.09 (1H，d)， 9·32 (1H，s) 實例 24s ·· iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·24 (3H，d)，1-78 (6H， s)，3.04 (3H，s)，3.19-3.25 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3·78 (1H，d)5 3.97-4.01 (1H，m)，4.25 (1H，d)5 4·61 (1H，s)，6·77 (1H，s)， 6.87 (1H，d)，7.58 (2H，d)，8.31 (2H，d)，8.75 (1H，d)，9.07 (1H，s)，9.61 (1H5 s) 實例 24t : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1·78 (6H， d)，2.38(3H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(lH，m)53.47-3.54 (lH，m)，3.64-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.24 (1H，d)，4.61 (1H，d)， 6·57 (1H，d)，6·77 (1H，s)，7.55-7.58 (2H，m)，8·31 (2H，d)，9.05 (1H，s)， 9·46 (1H，s) 實例 24u : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.78 (6H， 123642 -265 - 200817384 d)，3.04 (3H，s)，3·19-3·25 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3·78 (1H，d)，3·83 (3H，s)，3.97-4.00 (1H，m)5 4.24 (1H，d)，4·61 (1H，s)， 6.76 (1H，s)，6.80 (1H，d)，7·57 (2H，d)，7.83-7.86 (1H，m)，8.21 (1H，d)， 8·29 (2H，d)，8·62 (1H，s)，8.97 (1H，s) 實例 24v : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)5 1.79 (6H， d)，3.04 (3H，s)，3·19-3·26 (1H，m)，3·47-3·54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3·78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4.25 (1H，d)，4.63 (1H，s)，5·42 (1H，s)， 5·90 (1H，d)，6.78 (1H，s)，7·84 (2H，d)，8.06 (1H, d)，8.34 (2H，d)，9·84 (1H，s) 實例 24w : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，1.78 (6H， d)，3.04 (3H，s)，3.20-3.25 (1H，m)，3·47·3·54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)5 4·24 (1H，d)，4.61 (1H，s), 6·76 (1H，s)， 6·99 (1H，t)，7.30 (2H，d)，7.47 (2H，d)，7.57 (2H，d)，8.30 (2H，d)5 8·71 (1H，s)，8.91 (1H，s) 實例 24x : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，1.78 (6H， d)，3.04 (3H，s)，3.20-3.25 (1H，m)，3·27 (3H，s)，3.47-3.54 (1H，m)， 3.64-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·24 (1H，d)，4.61 (1H， s)，6·76 (1H，s)，6·99 (1H，t)，7.30 (2H，d)，7.47 (2H，d)，7.57 (2H，d)，8.30 (2H，d)，8.71 (1H，s)，8·91 (1H，s) 實例 24y ·· 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，1.78 (6H， d)，3.04 (3H，s)，3· 19-3·26 (1H，m)，3.48-3.54 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)， 3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.25 (1H, d)，4·62 (1H，s)，6·77 (1H，s)， 7.61 (2H，d)，7.71-7.76 (1H，m), 7.78·7·82 (1H，m)，8·29 (1H，d)，8·32 (2H， d)，9·38 (1H，s)，9.87 (1H，s) 123642 -266- 200817384 實例 24z : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.77 (6H， s)，3.00 (3H，s)5 3.02-3.23 (1H，m)，3·46·3·51 (1H，m)，3.64 (1H，d)，3.76 (1H，d)，3.80 (3H，s)，3.95-3.98 (1H，m)，4.28 (1H，m)，4·29 (2H，d)5 4.63 (1H，s)，6·83 (1H，s)，7_39 (1H，s)，7.63 (1H，s)，9.25 (1H，t)，9·36 (2H，s)， 10.09 (1H，s) 實例 24aa : iH NMR (399.9 MHz，DMSO_d6) δ 0.41-0.45 (2H，m)， 0.63-0.68 (2H，m)，1·25 (3H，d)，2·53-2·59 (1H，m)，3.21 (3H，s)，3·25 (1H， d)，3.47-3.54 (1H，m)，3·64-3·68 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)， 4·18 (1H，d)，4.49 (3H，s)，6.44 (1H，d)，6·78 (1H，s)，7.52 (2H，d)，8.22 (2H，d)，8.55 (1H，s) 實例 24ab : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，1.79 (6H， d)，2·66 (3H，d)，3.02 (3H，s)，3.20-3.27 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)， 3.64-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3·97·4·01 (1H，m)，4.27 (1H，d)，4·63 (1H， s)，6.27 (1H，q)，6·86 (1H，s)，7.95-8.01 (2H，m)，8.14 (1H，s) 實例 24ac : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1·07 (3H，t)，1.25 (3H， d)，1.79 (6H，d)，3.01 (3H，s)，3.09-3.15 (2H5 m)，3.20-3.27 (1H，m)5 3.47-3.54 (1H，m)5 3.64-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3·97-4·01 (1H，m)，4.27 (1H，d)，4·63 (1H，s)，6·36 (1H，t)5 6.85 (1H，s)，7·95-8·01 (2H，m)，8.05 (1¾ s) 實例 24ad : NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 0.43-0.47 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.25 (3H，d)，1.79 (6¾ d)，2.53-2.58 (1H，m)，3.02 (3H， s)，3.20-3.27 (1H，m)，3·47-3·54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4·27 (1H，d)，4·63 (1H，s)，6.66 (1H，d)，6·86 (1H，s)， 7.97 (2H，d)，8.00 (1H，s) 123642 -267- 200817384 實例 24ae : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·25 (3H，d)，1·79 (6H， d)，3·02 (3H，s)，3.20-3.27 (1H，m)，3·47-3·54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3·78 (1H，d)，3·81 (3H，s)，3.97-4.01 (1H，m)，4.12 (2H，d)，4.27 (1H，d)， 4·63 (1H，s)，6·63 (1H，t)，6.86 (1H，s)，7_35 (1H，d)，7·58 (1H，s)，7.97-8.01 (2H，m)，8.09 (1H，s) 實例 24af: 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1_15 (3H，t)，1.25 (3H，d)， 1·78 (6H，d)5 3.02 (3H，s)，3.20-3.24 (1H，m), 3·27_3·29 (2H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.28 (1H，d)， 4.64 (1H，s)，6.84 (1H，s)，9.06 (1H，t)，9·39 (2H，s)，10.01 (1H，s) 實例 24ag : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 0.54-0.57 (2H，m)， 0.70-0.74 (2H，m)，1.25 (3H，d)，1.78 (3H，s)，1.78 (3H，s)，2.68-2.73 (1H， m)，3.02 (3H，s)，3.19-3.27 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.63-3.66 (1H，m)， 3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.28 (1H，d)5 4.63 (1H，s)5 6.84 (1H，s)， 9.13 (1H，d)5 9.38 (2H，s)，10.07 (1H，s) 實例 24ah : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)5 1.78 (3H， s)，1.78 (3H，s)，2·76 (3H，d)，3-03 (3H，s)，3.20-3.26 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)5 3.96-4.00 (1H，m)，4·25 (1H，d)， 4.62 (1H，s)，6.80 (1H，s)，7.42-7.45 (1H，m)，8.15 (1H，d)，8.52-8.55 (1H， m)，9·14 (1H，d)，9.48 (1H，s) 實例 24ai: 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·12 (3H，t)，1·24 (3H，d)， 1.78 (3H，s)，1·78 (3H，s)，3.02 (3H，s)，3.19-3.23 (2H，m)，3.24-3.26 (1H， m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)， 4·25 (1H，d)，4·61 (1H，s)，6.80 (1H，s)，7.46-7.49 (1H，m)，8.17 (1H，t)， 8.52-8.55 (1H，m)，9·14 (1H，d)，9.40 (1H，s) 123642 -268- 200817384 實例 24aj : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 0.47-0.51 (2H，m)， 0.67-0.71 (2H，m)，1.24 (3H，d)，1.78 (3H，s)，1.78 (3H，s)，2.61-2.67 (1H， m)，3.02 (3H，s)，3.19-3.26 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)， 3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4_26 (1H，d)，4·62 (1H，s)，6·80 (1H，s)， 7.53 (1H，d)，8·16 (1H，s)，8.53-8.56 (1H，m)，9.13 (1H，d)，9.33 (1H，s) 實例 24ak : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 0.90 (3H，t)，1.24 (3¾ d)，1.42-1.49 (2H，m)，1·78 (6H，d)，3·04 (3H，s)，3.18-3.25 (1H，m)， 3.47-3.54 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4.24 (1H，d)，4.61 (1H，d)，6.21 (1H，t)，6·74 (1H，s)5 7.49-7.52 (2H，m)， 8.23-8.25 (2H，m)，8.66 (1H，s) 實例 24al : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·12 (6H，d)，1.24 (3H， d)，1.77 (3H，s)，1·78 (3H，s)，3.04 (3H，s)，3·21-3·24 (1H，m)，3.48-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.76-3.81 (2H，m), 3.97-4.00 (1H，m)，4.24 (1H，d)，4_60 (1H，d)，6.07 (1H，d)，6·74 (1H，s)，7.47-7.51 (2H，m)，8_23 (2H，d)，8.55 (1H，s) 實例 24am : 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.59-1.66 (2H，m)，1·78 (6H，d)，1.84-1.89 (2H，m)，2.19-2.25 (2H，m)，3.04 (3H，s)， 3.21-3.25 (1H, m)，3.48-3.53 (1H, m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97-4.00 (1H，m)，4.15 (1H，q)，4.23 (1H，d)，4·60 (1H，d)，6.47 (1H，d)， 6.74 (1H，s)，7.49 (2H，d)，8·24 (2H，d)，8·58 (1H，s) 實例 24an : iH NMR (399.9 MHz，DMSO_d6) δ 1.24 (3H，d)，1.25-1.25 (5H，m)，1·78 (6H，s)，3.04 (3H，s)，3.19-3.24 (1H，m)，3.40 (2H，d)，3.50 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·24 (1H，d)， 4.59 (1H，s)，4·96 (1H，t)，6.01 (1H，s)，6.74 (1H，s)，7.46 (2H，d)，8·23 (2H， 123642 -269- 200817384 d)，8·74 (1H，s) 實例 24ao : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 1·24 (3H，d)，1·78 (6H， d)，3·04 (3H，s)，3.19-3.25 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)5 3.63-3.67 (1H，m)， 3.78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4·24 (1H，d)，4·36 (2H，d)，4.60 (1H，d)， 6·75 (1H，s)，6.78 (1H，t)，7.36-7.39 (1H，m)，7.53 (2H，d)，7.72-7.75 (1H， m)，8·25 (2H，d)，8·46·8·48 (1H，m)，8.55 (1H，d)，8·88 (1H，s) 實例 24ap ·· iH NMR (399.9 MHz，DMSO_d6) 5 1·09 (3H，d)，1.24 (3H， d)，1.77 (3H，s)，1·78 (3H，s)，3.04 (3H，s)，3.19-3.25 (1H，m)5 3.34-3.42 (2H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3·65 (1H，d)，3.70-3.74 (1H，m)，3.78 (1H5 d)， 3.97-4.00 (1H，m)，4·24 (1H，d)，4.60 (1H，s)，4·79 (1H，t)，6.10 (1H，d)， 6.74 (1H，s)，7.49 (2H，d)，8.24 (2H，d)，8.73 (1H，s) 實例 24aq : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 0.18-0.22 (2H，m)， 0.42-0.47 (2H，m)5 0.94-0.98 (1H，m)，1.24 (3H，d)，1·77 (3H，s)，1.78 (3H， s)，3.00 (2H，t)，3·04 (3H，s)，3.18-3.25 (1H，m)，3·47-3·54 (1H，m)， 3·63-3·67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4·24 (1H，d)，4.60 (1H， s)，6·27 (1H，t)，6.74 (1H，s)，7.50 (2H，d)，8·24 (2H，d)，8.70 (1H，s) 實例 24ar : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1.76 (3H， s)，1.77 (3H，s)，3.04 (3H，s)，3.20-3.24 (1H，m)，3.46-3.52 (1H，m)， 3.62-3.66 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·24 (1H，d)，4·36 (2H， d)，4.60 (1H，s)，6.74 (1H，s)，6·83 (1H，t)，7.30-7.31 (2H，m), 7.51-7.55 (2H，m)，8.23-8.26 (2H，m)，8.51-8.52 (2H，m)，9.01 (1H，s) 實例 24as : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·23 (3H，d)，1.56-1.62 (2H，m)，1.76 (3H，s)，L77 (3H，s)，3.04 (3H，s)，3.14-3.19 (2H，m)， 3.20-3.24 (1H? m)5 3.44-3.47 (2H5 m)5 3.49-3.52 (1H? m), 3.62-3.66 (1H? 123642 -270 - 200817384 m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·22 (1H，s)，4.52 (1H，t)，4·59 (1H，s)5 6.22 (1H，t)，6.74 (1H，s)，7.48-7.51 (2H，m)，8·23 (2H，d)，8·75 (1H，s) 實例 24at ·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0.88 (6H，d)，1.22 (3H， t)，1·66-1·73 (1H，m)，1.74-1.76 (3H，m)，1·77 (3H，s)，2.94 (2H，t)，3.04 (3H，s)，3.20-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H， d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.22 (1H，s)，4.60 (1H，s)，6·26 (1H，t)，6·74 (1H，s)， 7.48-7.51 (2H，m)，8·23 (2H，d)，8·68 (1H，s) 實例 24au : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1.76 (3H， r ；、 s)，1·77 (3H，s)，3.04 (3H，s)，3.17-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)， 3.62- 3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3·96·4.00 (1H，m)，4·24 (1H，d)，4·32 (2H， d)，4.60 (1H，s)，6·64 (1H，t)，6·74 (1H，s)，6.83 (1H，s)，7·04 (1H，s)， 7.50-7.53 (2H，m)，8.22-8.26 (2H，m)，8.96 (1H，s)，11.87 (1H，s) 實例 24av ·· 1 H NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 6 1.23 (3H，d)，1·76 (3H， s)，1.77 (3H，s)5 3·04 (3H，s)，3·17·3·24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)， 3.62- 3.66 (1H，m)，3.76 (1H，s)5 3·79 (3H，s)，3.96-4.00 (1H，m)，4·12 (2H， r d)，4·23 (1H, s)，4.60 (1H，s)，6·44 (1H，t)，6.74 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7.50 l (2H，d)，7.60 (1H，s)，8·24 (2H，d)，8·74 (1H，s) 實例 24aw: 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1·76 (3H， s)，1·77 (3H，s)5 2·38 (3H，d)，3·04 (3H，s)，3.17-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.24 (1H，d)， 4·32 (2H，d)，4.60 (1H，s)，6.16 (1H，d)5 6.71 (1H，s)，6.74 (1H，s)，7.52 (2H，d)，8.25 (2H，d)，8.96 (1H，s) 實例 24ax : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22 (3H，d)，1·44 (3H， d)，1·76 (3H，s)，1·76 (3H，s)，3·03 (3H，s)，3.19-3.24 (1H，m)5 3.45-3.52 123642 -271 - 200817384 (1H，m)，3.62-3.65 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4·23 (1H，d)， 4·59 (1H，s)，4.88 (1H，t)，6.74 (1H，s)，6.81 (1H，d)，7.36-7.39 (1H，m)， 7.48 (2H，d)，7.75-7.78 (1H，m)，8.23 (2H，d)，8.45-8.47 (1H，m)，8·59 (1H， d)，8·71 (1H，s) 實例 24ay : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.76 (3H， s)，1.77 (3H，s)，3.04 (3H，s)5 3.17-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)， 3.62- 3.66 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.22-4.33 (1H，m)，4·28 (2H，d)，4·60 (1H，s)，6·18 (1H，s)，6·52 (1H，s)，6·74 (1H，s)，7·51 (2H，d)， 7·67 (1H，s)，8.25 (2H，d)，8.84 (1H，s)，12.64 (1H，s) 實例 24az : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.76 (5H，m)，1.77 (3H，s)，3.20 (1H，d)，3·47-3·53 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.76-3.80 (4H， m)，3.96-4.00 (1H，m)，4·23 (2H，d)，4·25 (1H，s)，4·60 (1H，s)，6.14 (1H，d)， 6.52 (1H，t)，6·74 (1H，s)，7·51 (2H，d)，7.61 (1H，d)，8·24 (2H，d)，8.84 (1H, s) 實例 24ba : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·23 (3H，d)，1.77 (3H， s)，1.77 (3H，s)，2.95 (6H，s)5 3.04 (3H，s)，3.20-3.24 (1H，m)，3.49 (1H，d)， 3.62- 3.66 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·23 (1H，s)，4.60 (1H， s)，6.75 (1H，s)，7·59 (2H，d)，8.23 (2H，d)，8·52 (1H，s) 實例 24bb ·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1·77 (3H， s)，1.77 (3H，s)，3·04 (3H，s)，3.17-3.24 (1H，m)，3.45 (4H，t)，349-3.52 (1H，m)，3.61-3.63 (4H，m)，3.65 (1H，s)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)， 4.25 (1H，d)，4.60 (1¾ s)，6·75 (1H，s)，7_59 (2H，d)，8.25 (2H，d)，8.77 (1H，s) 實例 24bc : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1.29-1.38 123642 -272- 200817384 (2H，m)，1.75-1.77 (2H，m)，1·77 (3H，s)，1.77 (3H，s)，3.04 (4H，s)， 3.07-3.11 (2H, m)，3.16-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3·62-3·66 (1H， m)，3.67-3.70 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3·85 (2H，q)，3·96-4·00 (1H，m)，4.24 (1H，d)，4.60 (1H，s)，4·74 (1H，d)，6.74 (1H，s)，7·58 (2H，d)，8.23 (2H，d)， 8·72 (1H，s) 實例 24bd : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·23 (3H，d)，1.33-1.41 (2H，m)，1.69-1.73 (1H，m)，1·77 (3H，s)，1·77 (3H，s)，1.85_1.88 (1H，m)， 2·74-2·79 (1H，m)，2.91-2.97 (1H，m)，3.04 (3H，s)，3.17-3.24 (1H，m)， 3.45-3.53 (2H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·76 (1H，s)，3·79 (1H，t)，3.93-4.00 (2H，m)，4·24 (1H，d)，4.60 (1H，s)，4·88 (1H，d)，6.74 (1H，s)，7.57-7.59 (2H，m)，8.21-8.24 (2H，m)，8·69 (1H，s) 實例 24be : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t)，1.76 (3H， s)，1.77 (3H，s)，2.15-2.23 (2H，m)，3.04 (3H，s)，3.18-3.24 (1H，m)， 3·46-3·52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3_98 (5H，t)，4·22 (1H， s)，4.60 (1H，s)，6.74 (1H，s)，7·62 (2H，d)，8.22-8.25 (2H，m)，8·59 (1H，s) 實例 24bf : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6 ) 5 1.23 (3H，d)，1.76 (3H， s)，1.77 (3H，s)，3.04 (3H，s)5 3.16-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)， 3.62-3.66 (1H，m)，3.71-3.75 (2H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)， 4.14-4.18 (2¾ m)，4·24 (1H，d)，4.41-4.46 (1H，m)，4.60 (1H，s)，5·66 (1H， d)，6·74 (1H，s)，7·62 (2H，d)，8.22-8.25 (2H，m)，8.64 (1H，s) 實例 24bg: 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.72 (2H，m)，0.90 (2H，d)，1.23 (3H，d)，1.77 (3H，s)5 1.78 (3H，s)，2.70-2.74 (1H，m)，2.87 (3H，s)，3.04 (3H，d)，3.17-3.24 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.63-3.66 (1H， m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.25 (1H，d)，4·59 (1H，s)，6·75 (1H，s)， 123642 -273 - 200817384 7.63- 7.66 (2H，m)，8·24 (2H，d)，8.43 (1H，s) 實例 24bh : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.77 (3H， s)，1.77 (3H，s)，2-80 (3H，d)5 3.02 (3H，s)，3.18-3.26 (1H，m)，3.46-3.52 (1H，m)，3.62-3.65 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.27 (1H，d)， 4.63 (1H，s)5 6·84 (1H，s)，8.98 (1H，d)，9·37 (2H，s)，10.11 (1H，s) 實例 24bi : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.78 (6H， d)，3.02 (3H，s)，3.18-3.26 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.63-3.66 (1H，m)， 3·77 (1H，d)，3·80 (3H，s)，3.96-4.00 (1H，m)，4.24 (2H，d)，4·27 (1H，m)， 4.61 (1H，s)，6·79 (1H，s)，7.38 (1H，s)，7.49-7.52 (1H，m)，7·62 (1H，s)， 8.36 (1H，s)，8.53-8.56 (1H，m)，9·12 (1H，d)，9·45 (1H，s)_ 實例 24bj : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·23 (3H，d)，1.77 (6H， d)，3.03 (3H，s)，3.17 (2H，q)，3.23 (1H，d)，3·46 (2H，q)，3·49·3·53 (1H，m)， 3.63- 3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·23 (1H，d)，4.60 (1H， d)，4.73 (1H，t)，6.25 (1H，t)，6.74 (1H，s)，7.50 (2H，d)，8·24 (2H，d)，8.81 (1H，s) 試驗（a):實例（24) 0.34 //M ;實例（24a) 0.082 //M ;實例（24b) 0.038 //M ;實例（24c) 0.56 //M ;實例（24d) 4.4 //M ;實例（24e) 0·81 //M ; 實例（24f) 4.5 //M ;實例（24g) 0_31 /zM ;實例（24h) 4.4 //M ;實例 (24i) 0·33 //M ;實例（24j) 0.22 //M ;實例（24k) 0.18 //M ;實例（241) 0·84 //M ;實例（24m) 0·65 //M ;實例（24η) 3·2 _ ;實例（24o) 3.4 # ;實例（24p) 0.89 //M ;實例（24q) 5·8 //M ;實例（24r) 0.34 //M ; 實例（24s) 0.0047 //M ;實例（24t) 0_012 //M ;實例（24u) 0.12 //M ; 實例（24v) 0.055 //M ;實例（24w) 0.034 //M ;實例（24x) 0.1 //M ;實例（24y) 2.2 //M ;實例（24z) 0.37 //M ;實例（24aa) 0·11 //M ;實例 123642 -274- 200817384

(24ab) 0·042 //Μ ;實例（24ac) 0.048 _ ;實例（24ad) 0.51 //Μ ;實例（24ae) 0·24 //Μ ;實例（24bh) 0·012 //Μ ;實例（24bi) 0·43 /ζΜ ;實例（24bj) 0_051 //JVL 試驗（c) ··實例（24af) 1·4 /ζΜ;實例（24ag) 0·32 //Μ;實例（24ah) 0·51 //Μ ;實例（24ai) 0·26 ;實例（24aj) 0.45 //Μ ;實例（24ak) 0·21 // Μ ;實例（24al) 0·038 //Μ ;實例（24am) 0·21 //Μ ;實例（24an) 1·8 // Μ;實例（24ao) 0·24 _;實例（24ap) 0.077 //Μ ;實例（24aq) 2 //Μ ; 實例（24ar) 0·049 //Μ ;實例（24as) 0.22 //Μ ;實例（24at) 0.089 //Μ ; 實例（24au) 2·4 //Μ ;實例（24av) 4·9 //Μ ;實例（24aw) 3.4 //Μ ;實例（24ax) 0·64 //Μ ;實例（24ay) 7·9 //Μ ;實例（24az) 5.6 //Μ ;實例 (24ba) 5.1 //Μ;實例（24bb) 7.8 //Μ;實例（24bc) 0.69 /iM;實例（24bd) 3.2 /iM ;實例（24be) 4.9 //M ;實例（24bf) 6.7 //M ;實例（24bg) 2.4 μΜ. N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯與（4-{4-[1-甲基-1-(甲磺醯基）乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基）胺基甲酸苯酯之製備係描述於前文。下列胺基甲酸酯類係以類似前文N-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基]-4-六氫吡啶基]胺基曱酸苯酯所述之方式，製自適當胺或， ^胺。結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘）註 123642 -275 - 200817384 結構名稱 LCMS MH+ 「^留時間 (分鐘）註 0, 邊托P N_[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 吡唑-3-基]胺基甲酸苯酯 495 2.09 藉層析純化，使用異己烷中之0-55%醋酸乙酯 a 〇p ^ a/0o N-|>[4-[(3S)-3-甲基嗎福啦-4-基]-6-(2-甲石頁醯基丙-2-基密唆-2-基]-4-六氫吡啶基] 胺基甲酸苯酯 518 2.34 a 0 0 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺酿基丙-2-基）p密0定-2-基 >密唆-2-基]胺基甲酸苯酯 513 2.21 藉層析純化，使用 DCM中之 0-3%甲醇 °'sPAr>/0<) N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基]峨0定-2-基]胺基甲酸苯酯 512 2.60 藉層析純化，使用 DCM中之 0-3%甲醇 a 〇〇 fS 分»。X) (S)-2,6-二氟-4-(4-(3-甲基嗎福啉基>6-(2-(曱磺醯基）丙-2-基）嘧啶-2-基）苯基胺基甲酸苯酯 547 2.67 (S)_2,6·二氟-4-(4-(3-甲基嗎福琳基）-6_(2-(甲績醯基）丙-2-基）哺啶_2_基）苯基胺基甲酸苯酯：^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.25 (3H5 d)5 1.79 (6Η, d)3 3.00 (3H? s)? 3.20-3.27 (1H5 m)5 3.47-3.55 (1H，m)，3·58 (15H，s)，3·65 (1H，d)，3·75 (1H，d)，3·97-4·01 (1H，m)，4.28 (1H，d)，4.63 (1H，s)，6·88 (1H，s)，7.21 (2H，d)，7·27 (1H，t)，7·44 (2H，t)， 123642 -276- 200817384 8.08 (2H，d)，9·96 (1H，s) l-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉_4_基]各(甲磺醯基曱基）喊啶_2_基批唾胺之製備係描述於下文。 1_[4-((3S)_3-甲基嗎福啉-4_基]冬(甲磺醯基甲基）喊啶_2_基㈣唑 -3_胺

使2-氯基_4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]_6·(甲磺醯基甲基）嘴啶 (1·〇〇克）、1H-吡唑-3-胺（300毫克）及碳酸鉀（498毫克）溶於丁腈（20毫升）中。將混合物於回流下加熱24小時。以醋酸乙醋（20毫升）稀釋反應物，並以水(2〇毫升）洗滌。以醋酸乙酯 (20毫升）萃取水。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉層析純化，以DCM中之0-5% 曱醇溶離，而得所要之物質（635毫克）。 NMR 光譜：NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·23 (3Η，d)，3.20 (3H，s)，3.24 (1H，m)，3.43-3.50 (1H，m)，3.60-3.64 (1H，m)，3·75 (1H，d)， 3.94-3.98 (1H，m)，4.06-4.12 (1H，m)，4·43 (1H，s)，4·43 (2H，s)，5.25 (2H， s)，5_75 (1H，s)，5.80 (1H，d)，6·66 (1H，s)，8·26 (1H，d) LCMS光譜：MH+ 490，滯留時間1.58分鐘，方法監測酸 l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]·6·(2-甲石黃酿基丙-2-基）哺σ定-2-基]六氫吡啶-4-胺係以類似l-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-胺之兩步驟程序，製自 (3S)-4-{2-氯基-6-[l-甲基小（甲續醯基）乙基]嘧啶-4-基}·3-甲基 123642 -277- 200817384 嗎福啉與N-(4-六氫吡啶基)胺基甲酸第三-丁酯。結構名稱 LCMS MH+ 滞留時間 (分鐘）〔X l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4_ 基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）密唆-2-基]六氫p比唆-4-胺 398 0.94 〔°λ N-[l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4_基]-6-(2-曱磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基]-4-六氫吡啶基]胺基曱酸第三-丁酯 498 2.43 l-[4-【(3S)_3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2_甲績醯基丙-2-基）喊咬-2-基] 六氫吡啶-4_胺：^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·27 (3H，d)， 1·75 (6H，s)5 1.83-1.87 (2H，m)，2.88 (1H，d)，2·91 (5H，s)，2.94 (1H，d)， 3.17- 3.25 (1H，m)，3.50-3.57 (1H，m)，3·68 (1H，d)，3·70 (2H，s)，3.75-3.77 (1H，m)，3·92 (1H，s)，3.95-3.99 (2H，m)，4.30 (1H，d)，4·61 (2H，d)，6.06 (1H，s) N-[l-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳基】-6-(2•甲確酿基丙基）嘴咬-2_ ( 基】冬六氫吡啶基]胺基甲酸第三·丁酯：1H NMR (400.13 MHz， DMSO-d6) δ 1·25 (5H，d)，1·27 (2H，d)，1.30-1.35 (2H，m)，1·45 (9H，s)， 1.54 (6H，s)，1.98 (2H，d)，2·04 (4H，s)，2.90 (3H，s)，2.95-3.01 (2H，m)， 3.17- 3.24 (1H，m)，3.50-3.57 (1H，m)，3.66-3.70 (2H，m)，3.76 (1H，d)， 3.95-3.99 (2H，m)，4·29 (1H，d)5 4.56 (2H，d)，6.07 (1H，s) (3S)-4-{2-氯基-6-[l-甲基-i-(甲確醯基）乙基]嘧啶_4_基卜3·甲基嗎福啉之製備係描述於前文。 5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）喷啶-2-基]嘴咬-2-胺與5-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2•曱磺醯基丙 123642 -278- 200817384 -2-基）嘴啶-2-基 >比啶-2-胺係以類似前文（4-{4-[l-甲基-1-(甲磺驢基）乙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]。密咬-2-基}苯基）胺所述之方式’製自（3S)-4-{2·氣基-6-[l -曱基-1·(甲績g篮基）乙基]。密u定 -4-基}·_3-甲基嗎福11 林。結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） α 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基]哺啶-2-胺 393 1.57 CX 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4- 基]-6-(2-甲石黃醯基丙-2-基） ϋ密咬-2-基]峨唆-2-胺 392 1.16 5-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2·基）嘧啶-2-基】嘧啶-2-胺：1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·23 (3H，d)，1.75-1.76 (6H，m)，3.00 (3H，s)，3.16-3.23 (1H，m)，3.45-3.52 (1H，m)，3·61-3_65 (1H， m)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)5 4.22 (1H，d)，4·57 (1H，s)5 6_74 (1H，s)， 7.11 (2H? s)? 9.09 (2H? s) 5-[4_[(3S)_3_甲基嗎福淋-4_基]_6_(2_曱磺醯基丙_2_基）嘴啶-2-基】吡啶-2-胺：1H NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 1·33 (3H，d)，1_86 (6H，s)， 2·93 (3H，s)，3·31-3.35 (1H，m)，3.56-3.62 (1H，m)，3.72-3.75 (1H, m)，3.82 (1H，d)，4.02-4.05 (1H，m)，4·12 (1H，d)，4.48-4.50 (1H，m)，4.83 (2H，s)， 6.52-6.55 (1H，m)，6·59 (1H，s)，8.35-8.38 (1H，m)，9.08-9.09 (1H，m) 2,6-二氟-4-[4-[(3S)_3_甲基嗎福啉+基]各(2_甲磺醯基丙_2·基） ϋ密ϋ定-2-基]苯胺之製備係描述於下文。 2,6-二氟-4-[4-{(3S)-3_曱基嗎福啉_4_基]各(2-甲磺醯基丙冬基）痛 123642 -279- 200817384 啶基]苯胺

使4-溴基-2,6-二氟-苯胺（400毫克，1·92毫莫耳）、醋酸卸（566 毫克，5.77毫莫耳）及4,4,5,5-四曱基-2-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧棚伍圜-2-基）-1，3,2-一氧侧伍圜（587毫克，2.31毫莫耳）溶於1，4_ ，二氧陸圜（5毫升）中。使溶液脫氣10分鐘，然後添加u，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（95毫克，〇·ΐ2毫莫耳），並將反應物於90°C下攪拌3小時。添加（3S)-4-{2-氯基-6-[l-甲基小(甲磺醯基）乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎福啉（450毫克，1.35毫莫耳）、乙醇（1毫升）、2M碳酸鈉（1毫升）及1，1，_雙（二苯基膦基）一環戊二烯鐵二氣把（95毫克，0.12毫莫耳），並持續加熱 18小時。使反應物冷卻至室溫，然後添加水（5〇毫升），接著為醋酸乙酯（50毫升）。藉過濾移除未溶解之固體。分離 ί 液相，並以第二份醋酸乙酯（30毫升）萃取水相。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗產物溶於DCM (25毫升）中，過濾，以移除不溶性物質，並使渡液於矽膠上藉層析純化，以異己烷中之〇_35%醋酸乙酯溶離’而得所要之物質，為灰白色固體（4〇2毫克）。 NMR 光譜：ιΗ 丽尺（4〇〇 13 MHz，DMS〇 d6)占 i 23 (3Η，办 i 乃 (6H，d)，3·〇〇 (3H，s)，3.17-3.24 (1H，m)，3.45-3.51 (1H，m)，3·62·3·65 (1H， m)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.22 (1H，d)，4·57 (1H，s)，5·70 (2H， 123642 -280- 200817384 d)，6·73 (1H，s)，7·83-7·85 (2H，m) LCMS光譜：MH+ 427，滯留時間2·35分鐘，方法監測酸 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基基风啶-2-基]胺基甲酸苯自旨之製備係描述於下文。 N-[5-[4-[(3S)_3-甲基嗎福琳-4-基】_6·(甲項醯基甲基）,咬_2_基】竹匕咬-2_基】胺基甲酸苯醋

使5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-6-(甲磺醯基甲基）D密咬_2-基]

吡°定-2-胺（770毫克，2.12毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中，並添加碳酸氫鈉（267毫克，3·18毫莫耳），以獲得稀黃色漿液。逐滴添加氯甲酸苯酯（0.267毫升，212毫莫耳），歷經1〇分鐘，使用水浴控制放熱，並將混合物於室溫下攪拌Μ小時。添加另外之碳酸氫鈉（267毫克，318毫莫耳）與氣甲酸苯酯（0·267毫升，2.12毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌2 小時。再一次添加氯甲酸苯酯（〇·267毫升，212毫莫耳），並將混合物於室溫下授拌1小時，接著加熱至坑，歷經16: 時。使反應物蒸發至乾酒，並使殘留物於水（15毫升）盘醋酸乙醋(20毫升)之間作分液處理。濾出白色固體，且；毫升）、DCM(5毫升）及甲醇（5毫升）洗條。使固體在真 40C下乾餘5小時’而得產物’為白色固體⑴7毫克）。 LCMS光譜：酿484，滞留時間W分鐘，方法監測酸 5-[4-[(3S)_3·曱基嗎福啉_4_基]各(甲磺醯基甲細咬1基风 123642 -281 · 200817384 啶-2-胺之製備係描述於前文。實例25 :

Hl-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】冬(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]外匕嗤_3_基】-3-苯基-月尿 O'

使l-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基户密啶-2-基] 吡唑-3-胺（90毫克，0.26毫莫耳）溶於二氧陸圜（4毫升）中。將異氰酸苯酯（0.024毫升，0.22毫莫耳）添加至所形成之溶液中。將混合物在80°C下加熱2小時。濾出固體，並以乙醚（5 毫升）洗滌’而得所要之物質，為白色固體（66毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6)占 1·26 (3H，d)，3·23 (3H，s)，3.40 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.98 (1H5 d)? 4.14 (1H3 s)? 4.47 (1¾ m\ 4.51 (2H, d)? 6.60 (1H9 d), 6.81 (1H, s)? 7.01 (1H, t)? 7.29-7.33 (2H? m)? 7.47 (2¾ d)5 8.51 (1H5 d)5 9.18 (1H，s)，9.50 (1H，s)

123642 -282- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 25a 3-(4-曱氧苯基 [4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘴咬-2-基p比唾-3-基]脲 502 1.98 25b 〔>"F 3-(4·氟苯基)-1·[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋 -4-基]-6-(甲磺醯基甲基）鳴咬_2-基 >比唾-3-基]脲 512 2.06 實例 25a ·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.26 (3H，d)，3.47-3.53 (1H，m)，3.56 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)，3·73 (3H，s)，3.78 (1H，d)， 3.96-4.00 (1H，m)，4.14 (1H，s)，4·47 (1H，m)，4·50 (2H，s)，6.57 (1H，d)， 6·81 (1H，s)，6.87-6.91 (2H，m)，7·35-7·39 (2H，m)，8·50 (1H，d)，9_04 (1H， s)，9.42 (1H，s) 實例 25b : iH NMR (400_13 MHz，DMSO-d6) δ 1.26 (3H，d)，3·26 (1H， m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.58 (3H，s)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)， 3·96_4·00 (1H，m)，4.14 (1H，s)，4·46 (1H，m)，4.50 (2H，s)，6·59 (1H，d)， 6·81 (1H，s)，7·13_7·18 (2H，m)，7.45-7.50 (2H，m)5 8.51 (1H，d)，9.17 (1H， s)5 9.51 (1H，s) 試驗(a):實例（25) 1·9 //M ;實例（25a) 4.4 /M ;實例(25b) 4.4 /zM. 實例26 : N-甲基_2_[[2-[4·(甲基胺甲醯基胺基）苯基】-6_[(3S)各甲基嗎福啉-4_基]嘧啶_4_基]甲磺醯基】乙醯胺 123642 -283 - 200817384

使N-甲基_2-[[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福琳冰基]喷啶斗基]甲硫基]乙醯胺（0.35毫莫耳）溶於M_ 二氧陸圜毫升）與水（1毫升）中。將m-CPBA (75%) (121毫克）’接著立即為過錳酸鈉（14〇毫克）添加至溶液中，並將反 ζ 應物於室溫下攪拌1小時。將另外之m-CPBA (75%) (121毫克）’接著立即為過錳酸鈉（140毫克）添加至溶液中，並在室溫下攪拌1小時。再一次添加另外之m_CPBA (75%) (121毫克）’接著立即為過鐘酸納（140毫克），且將反應物於室溫下撥拌1小時。將反應物裝填至Scx_3 (10克）管柱上，將其以甲醇洗滌，及以甲醇中之TN氨溶離產物。使此物質藉預備之HPLC (驗性）進一步純化，而得所要之物質（3〇毫克），為白色固體。 I NMR光譜：1h NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.23-1.25 (3H，m)， 2·66·2·70 (3H，m)，2·68 (1H，d)，3.21-3.26 (1H，m)，3.46-3.53 (3H，m)， 3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4·29 (2H， s)，4·47 (1H，s)，4.67 (2H，s)，6.07 (1H，q)，6·76 (1H，s)，7.48-7.52 (2H，m)， 8.17-8.20 (2H，m)，8·31 (1H，t)，8·74 (1H，s) 質譜；M+H+477. 下列化合物係以類似方式製自適當硫化物。 123642 -284- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 26a nh2 Η Η 2-[[2-[4-(甲基胺甲酸基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]u密唆-4-基]甲石黃醯基] 乙醯胺 463 26b ^ΝΗ 、人 / Η Η N-[2-[[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]·6-[(38)-3-甲基嗎福啉-4_基]嘧啶斗基]甲磺醯基]乙基]乙醯胺 491 實例 26a ·· 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·24 (3H，d)，2·66 (3H， ί i d)，3.18-3.26 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.77 (1H，d)， 3_97·4·00 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4·27 (2H，s)，4·48 (1H，s)5 4.66 (2H，s)， 6.07 (1H，q)，6.76 (1H，s)，7.48-7.52 (3H，m)，7·79 (1H，s)，8·17-8·21 (2H， m)，8·74 (1H，s) 實例 26b ·· iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.83 (3H， s)，2.66 (2H，s)，2·68 (2H，q)，3·21·3·26 (1H，m)，3.47-3.53 (2H，m)，3.52 (1H，s)，3.57 (2H，q)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)， 4.17 (1H，d)，4·51 (2H，s)，6·06 (1H，q)，6.77 (1H，s)，7.48-7.52 (2H，m)， V 8.14-8.21 (3H，m)，8.74 (1H，s) 試驗（a):實例（26) 0.029 //M;實例（26a) 0_037 //M;實例（26b) 0.041 μΜ. N-甲基-2-[[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶冰基]甲硫基]乙醯胺之製備係描述於下文。 N-曱基-2-[[2-[4-(曱基胺曱醯基胺基）苯基】-6-[(3S)-3·曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基1曱硫基]乙醯胺 123642 -285 - 200817384

使N-曱基冬硫基-乙醯胺（〇·61毫莫耳）溶於乙腈（4毫升）中。然後，將DBU (0.050毫升）添加至溶液中，並在室溫下攪拌5分鐘。添加3-甲基-i-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]«甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲（151毫克）在乙腈（2毫升）中之浴液與DBU (0.054毫升），並將反應物於室溫下擾拌 2小日守’然後在真空中濃縮，且立即使用於後續步驟中。下列硫化物係以類似方式製成。結構名稱 c°x NH2 N ο Η Η 2-[[2-[4-(曱基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S) -3-曱基嗎福啉-4-基]嘴啶-4-基]甲硫基]乙醯胺 ^ΝΗ 、人 / 〇认人Ν〆 Η Η N-[2-[[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]各 [(3S)-3-甲基嗎福啉斗基辣啶_4_基]甲硫基]乙基]乙醯胺 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基氧基甲基）鳴啶-2-基]苯基]脲之製備係描述於前文。實例27 : l-[4-[4_[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基】-6-(嗎福淋-4-基甲基）响唆-2-基] 苯基]-3-苯基-脲

123642 -286- 200817384 使H4-[4-(羥甲基）冬[(38>3_曱；T I馬褐啉冰基]嘧啶-2-基]苯基]-3-本基-脲（90毫克）溶於dcm (5 *也、 > (5宅升）與三乙胺（0.045毫升）中’並使溶液冷卻至〇°C。承力盏添加鼠化甲烷磺醯（0.026毫升），並將反應物在室溫下攪拌1小時。说开^野。添加嗎福啉（〇·2毫升），並使反應物於室溫下留置72小時，然後在真空中濃縮，且藉預備之HPLC (驗性）純化，而得所要之化合棒毫克），為白色固體。 (臟光譜…H NMR (400.13 麻，DMs〇 d6)占 i 2ΐ (3η,办 3 17 (4H, t), 3.46-3.52 (4H, m), 3.63 (4H, d), 3.65 (lH, s), 3.76 (1Η, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.53 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s). 質譜；M+H+489. 試驗⑷：（U9 //M. l-[4-[4_(羥甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]σ密咬_2—基]苯 r 基]-3-苯基-脲之製備係描述於前文。實例28 : H4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]各(苯氧基甲基）喷咬_2基]苯基]-3-苯基-月尿

使l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基]-6_(曱磺醯基氧基甲芙^密啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲溶於DCM (5毫升）中，、夭丄 ♦加酚（41毫 123642 -287- 200817384 克）’並將反應物在室溫下留置攪拌丨小時。添加DBU (0.2 宅升）’並將混合物留置授拌18小時，然後，於真空中濃縮，且耩預備之HPLC (驗性）純化，而得所要之物質（26毫克），為白色固體。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.19-1.21 (3H，m)， 3·18 (1H，s)，3.47-3.52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.16 (1H，s)，4.51 (1H，s)，5.08 (2H，s)，6·72 (1H，s)，6.96-7.01 (2H，m)，7.07-7.10 (2H，m)，7.28-7.35 (4H，m)，7·48 (2H，d)，7_57 (2H，d)， 8.28 (2H，d)，8·75 (1H，s)，8·95 (1H，s) 質譜；M+H+496. 試驗（a) : 4.7 //M. l-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）嘴啶 -2-基]苯基]-3-苯基-脲之製備係描述於前文。實例29 : l-[4_[4-[(3S)_3-甲基嗎福琳-4·基】-6_[(2-酮基四氫τ»比洛-3_基）確醯基甲基]嘧啶-2-基]苯基]_3_苯基-脲

使l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[(2-酮基四氫外(：嘻-3-基）硫基曱基]°密σ定-2·基]苯基]-3-苯基-脉（0.26毫莫耳）溶於1，4-二氧陸圜（5毫升）與水（1毫升）中。將m-CPBA (75%) (113毫克），接著立即為過錳酸鈉（125毫克）添加至溶液中，並在室溫下留置攪拌1小時。將反應物裝填至SCX-2 (10克）管柱上，將 123642 -288 - 200817384 其以曱醇洗滌，並以甲醇中之7N氨溶離產物。使此物質藉預備之HPLC (鹼性）進一步純化，而得所要之物質（18毫克），為白色固體。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1·25 (3H，d)， 2.32-2.34 (1H，m)，2.47 (1H，d)，3·24 (2H，t)，3.34 (2H，d)，3.51 (1H，t)， 3·66 (1H，d)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.49 (1H，s)，4.58-4.63 (2H， m)，5.01 (1H，d)，6.79 (1H，s)，6·97-7·01 (1H，m)，7.28-7.32 (1H，m)，7.30 (1H，s)，7.46-7.48 (2H，m)，7.56-7.58 (2H，m)5 8.24-8.27 (2H，m)，8.38 (1H， s)，8·72 (1H，s)，8·92 (1H，s) 質譜；M+H+551. 試驗⑷：0.56 //M. l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]_6_[(2·酮基四氫峨洛基）石荒基甲基；h密啶-2-基]苯基]-3-苯基·脲之製備係描述於下文。 l-[4-[4-[(3S)-3·曱基嗎福琳-4-基】-6-[(2_嗣基四氫p比洛各基）硫基甲基】嘧啶-2-基】苯基]-3-苯基-脲

使H4-[4-(碳胺基亞胺基硫基甲基>6·[(3^3_甲基嗎福啉斗基]吻唆-2-基]苯基]-3-苯基-脲（125毫克）溶於DMF (3毫升）中。然後，將溶液以3-演-四氫ρ比洛-2-酮（48毫克），接著以水（1 宅升）中之氫氧化納（42宅克）處理，加熱至4〇。〇，並留置攪拌24小時。以少量甲醇稀釋反應物，並裝填至scx_2管柱（2〇克）上，將其以甲醇洗滌，且以甲醇中之爪氨溶離所要之 123642 -289- 200817384 產物，而得所要之物質，使用之而無需進一步特徵鑒定。 1-[4-[4-(碳胺基亞胺基硫基甲基)-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉·φ_基】痛啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲

使曱基嗎福啉冬基]各(甲磺醯基氧基甲基）口密〆 σ定-2-基]苯基]-3-苯基-脲（865毫克）溶於乙醇（30毫升）中，並添 \ 加硫脲（146毫克）。然後，將反應物加熱至7〇°C，歷經3〇分鐘，接著使其冷卻，及在真空中濃縮，而得所要之物質，使用之而無需進一步特徵鑒定。 l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林冰基]各(曱磺醯基氧基甲基）。密咬 -2-基]苯基]-3-苯基-脲之製備係描述於前文。實例30 : 1-[4-[4-(苯胺基甲基）-6_[(3S)-3_甲基嗎福淋-4_基]嘧啶_2_基】苯，基】-3-苯基-脉

將已溶於DCM溶液（5毫升）中之μ[4-[4-[(38)_3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）嘴啶-2_基]苯基]各苯基_脉（1〇5毫克，0.21毫莫耳）添加至苯胺（〇〇97毫升，丨〇6毫莫耳）中並於室溫下攪拌18小時。將混合物抽真空至乾涸，並藉預備之HPLC (鹼性）純化，而得所要之物質（41毫克），為白色固 123642 -290- 200817384 體。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.15 (3H, d)， 3·12-3·18 (1H，m)，3.43-3.50 (1H，m)，3.59-3.63 (1H，m)5 3·74 (1H，d)， 3.93-3.97 (1H，m)，4.10 (1H，d)，4·24 (2H，d)，4·39 (1H，s)，6.20 (1H，t)， 6.55 (1H，d)，6.60 (1H，s)，6·63 (1H，d)，6_65 (1H，s)，6.97-7.01 (1H，m)， 7.06-7.10 (2H，m)，7.28-7.32 (1H，m)，7.30 (1H，s)，7.46-7.49 (2H，m)， 7.55-7.57 (2H，m)，8.29-8.31 (2H，m)，8.69 (1H，s)，8·88 (1H，s)· 質譜；M+H+495. 下列化合也係以類似方式製成。實例結構名稱 LCMS MH+ 30a ΝαΑ〇ι，Χ) Η H l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4-甲基六氫峨呼-i-基）甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3· 苯基-脲 502 30b 〔X Η H H4-[4-[(環丙胺基）甲基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福琳冬基]口密啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲 459 30c Λ CX YAxvo Η H l-[4-[4-[(3S)_3_ 甲基嗎福琳 _4· 基]_6-[[(1-甲基-4-六氫峨唆基）胺基]甲基]嘴唆-2-基]苯基]-3-苯基-脲 516 30d 〔X Η H 1-[4-[4-[(環丙基-甲基-胺基）曱基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲 473 實例 30a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 51.22 (3H，d)，2·22 (3H， s)3 2.44 (2H5 d)? 2.53 (2H? d)5 2.56 (2H5 s)5 2.60-2.61 (1H? m)5 2.67-2.69 (1H，m)，3.15-3.23 (1H，m)，3.46-3.54 (3H，m)，3.63-3.67 (1H, m)，3.77 123642 -291 - 200817384 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·15 (1H，d)，4·47-4·49 (1H，m)5 6.63 (1H，s)， 6.97-7.01 (1H，m)，7.28-7.32 (1H，m)，7·30 (1H，s)，7.46-7.48 (2H，m)， 7.53-7.56 (2H，m)，8·25_8·27 (2H，m)，8.69 (1H，s)，8.88 (1H，s) 實例 30b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0-30-0.31 (2H，m)， 0.37-0.40 (2H，m)，1.23 (3H，d)，2.14-2.19 (1H，m)，3·15·3·23 (1H，m)， 3.46-3.53 (1H，m)，3.63-3.66 (1H，m)，3·72 (2H，s)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4.51 (1H，d)，6.67 (1H，s)，6·99·7·01 (1H，m)， 7.28-7.32 (2H，m)，7.46-7.48 (2H，m)，7·53-7·56 (2H，m)，8·28 (2H，d)，8.69 (1H，s)，8·87 (1H，s) 實例 30d : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.41 (2H，t)， 0.45-0.49 (2H，m)，1·21 (3H，d)，1·90-1·95 (1H，m)，2.34 (3H，s)，3.14-3.21 (1H，m)，3.46-3.53 (1H，m)，3.63 (3H，t)，3·76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)， 4.13 (1H，d)，4.49 (1H，s)，6.54 (1H，s)，6.97-7.01 (1H，m)，7.28-7.32 (1H， m)，7.30 (1H，s)，7.46-7.48 (2H，m)，7.54-7.56 (2H，m)，8·26-8·28 (2H，m)， 8·69 (1H，s)，8·87 (1H，s) 試驗（a) ··實例（30) 0.9 //M ;實例（30a) 0.12 //M ;實例（30b) 0.18 //M ;實例（30c) 1·1 //M ;實例（30d) 0.28 //M. l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6_(甲石黃醯基氧基曱基y密啶 -2-基]苯基]-3-苯基-脲之製備係描述於前文。實例31 : l-[4_[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】-6-[([甲基_4_六氫吡啶基）氧基甲基]嘧啶·2_基]苯基]各苯基-脲 123642 -292- 200817384

α' 將已溶於DCM (5毫升）與三乙胺（0.045毫升）之溶液中之 l-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基]-6_(甲磺醯基氧基甲基密啶1 基]苯基]-3-苯基-脲（1〇5毫克）添加至羥基小甲基六氫吡啶 (5當量）中。添加DBU (0.158毫升），並於室溫下攪拌18小時。 f 將混合物抽真空至乾涸，並藉預備之HPLC (鹼性）純化，而得所要之物質（64毫克），為白色固體。質譜；M+H+517. 試驗⑷：0.35 /iM. l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6·(甲磺醯基氧基甲基）嗔咬 -2-基]苯基]-3-苯基-I尿之製備係描述於前文。實例32 : 1-[4_[4-(甲氧基甲基）-6-[(3S)-3_甲基嗎福琳_4_基]，咬基】苯 :基]苯基-脲

使l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基；|-6_(甲石黃酿基氧基甲基）。密啶基]苯基]_3_苯基-脲(90毫克）溶於DCM (5毫升）與三乙胺 (0.045毫升）之溶液中。將甲醇鈉（33%，在甲醇中）（〇〇73毫升）添加至反應物中，並將混合物於室溫下攪拌18小時，然後，以水使反應淬滅，及進行分液處理。使有機相以硫酸鎮脫 123642 •293 - 200817384 水乾燥，並蒸發，而得膠質，使其藉預備之hplc (鹼性）純化，而得所要之化合物（32毫克），為白色固體。 NMR 光譜：β NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，3.34 (1H，d)，3.43 (3H，s)，3.49 (1H，t)，3.63-3.66 (1H，m)，3.76 (1H，d)，3·97 (1H，d)，4·19 (1H，d)，4·41 (2H，s)，4.51 (1H，d)，6.59 (1H，s)，6·99 (1H，t)， 7.30 (2H，t)，7.46-7.48 (2H，m)5 7.55 (2H，d)，8·26 (2H，d)，8·69 (1H，s)， 8·88 (1H，s) 質譜；M+H+434. 試驗（a) : 0.0062 /M. H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(曱磺醯基氧基曱基）哺啶 -2-基]苯基]-3-苯基-脲之製備係描述於前文。實例33 : 3-甲基-1-[4·[4-[(1·甲基咪唑_2_基）確醯基甲基]-6_[(3S)-3·曱基嗎福啉_4_基]嘴啶-2-基】苯基】脲

使3-甲基-ΐ-[4-[4-[(μ甲基咪唑_2_基）硫基甲基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基]哺啶—2-基]苯基]脲（〇·23毫莫耳）溶於1，4-二氧陸圜（4毫升）與水（1毫升）中。將m-CPBA (75%) (80毫克），接著立即為過猛酸納（92毫克）添加至溶液中。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後裝填至SCx_2 (1〇克）管柱上，將其以曱醇洗滌，並以曱醇中之7N氨溶離產物。將反應物抽真空至乾酒，並藉預備之HPLC (鹼性）純化，而得所要之物質（37 123642 -294- 200817384 毫克），為白色固體。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 U7-1.22 (3H，m)， 2.66 (3H，d)，2.68 (1H，t)，3.14-3.22 (1H，m)，3.45-3.49 (1H，m)，3·62 (3H， s)，3.77 (1H，d)，3·96-3·99 (1H，m)，4.09-4.12 (1H，m)，4·41 (1H，s)，4.75 (2H，s)，6.07 (1H，q)，6·61 (1H，s)，7.20 (1H，d)，7·43-7·47 (2H，m)， 7.43-7.49 (1H，m)，7·95_7·97 (2H，m)，8·72 (1H，s) 質譜；M+H+486. 下赏例結構名稱 LCMS MH+ 33a 。奴〇 Η Η 1-[4-[4-[(2-氯苯基）石黃醯基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲 516 33b 0 1-[4_[4-[(2-甲氧苯基）績醯基曱基]-6_[(38)·3-甲基嗎福琳·4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲 512 33c ^ 0, αν Η Η Η4-[4-(1Η-咪唑-2-基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳冬基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-曱基-脲 472 33d Λ 0, Η Η H4_[4-[(4-胺基苯基）磺醯基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-月尿 497 33e 成。 3-甲基小[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]-6-[(2-甲基苯基）磺酿基甲基]嘧啶-2-基]苯基]脲 496 123642 -295 - 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 33f 〇 a 。以々XV Η H 3_甲基小[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福琳-4-基]-6-(V比咬-2-基續g盘基甲基）嘧啶-2_基]苯基]脲 483 33g Η H 3-曱基 _l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基石黃酿基甲基）♦ σ定-2-基]苯基]月尿 489 33h ^ a Η H 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-[(4-甲基- l，3-p塞ϋ坐 -2-基）績醯基甲基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 503 實例 33a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·22 (3H，q)，2.65-2.68 (3H，m)，2_68 (1H，d)，3·17 (1H，d)，3.44-3.51 (1H，m)，3·61-3·65 (1H，m)， 3_76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.09 (1H，t)，4·88 (2H，s)，6.05 (1H，q)， 6.71 (1H，s)，7.33-7.35 (2H, m)，7.44-7.48 (1H，m)，7.65-7.69 (1H，m)，7.67 (1H，s)，7.71-7.77 (2H，m)，7·83·7·85 (1H，m)，8_68 (1H，s). 實例 33b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 1.18 (3H，d)，2.66-2.69 (3H，m)，3.12-3.21 (1H，m)，3·43·3·50 (1H，m)，3.59-3.63 (1H，m)，3.75 (1H，d)，3.94-3.98 (1H，m)，4·05 (4H，m)，4·37 (1H，s)，4.70-4.77 (2H，m)， 6.04 (1H，q)，6.61 (1H，s)，7·01-7·05 (1H，m)，7.34-7.36 (2H，m)，7·39 (1H， d)，7.54-7.57 (1H，m)，7.67-7.74 (3H，m)，8.67 (1H，s). 實例 33c : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，2.66 (3H， d)，3.12-3.20 (1H，m)，3.43-3.50 (1H，m)，3.60-3.63 (1H，m)，3.76 (1H，d)， 3.95-3.99 (1H，m)，4.08 (1H，d)，4.36 (1H，s)5 4.71 (2H，s)，6·06 (1H，q)， 6.47 (1H，s)，7.34 (2H，s)，7.42-7.44 (2H，m)，7.95-7.97 (2H，m)，8.70 (1H， s)，13.52 (1H，s) 123642 -296 - 200817384 實例 33d : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·19 (3H，d)，2.66-2.69 (3H，m)，3.12-3.21 (1H，m)，3·44-3·48 (1H，m)，3.60-3.64 (1H，m)，3.75 (1H，d)，3.94-3.98 (1H，m)，4.05 (1H，t)，4.33 (1H，s)，4.44 (2H，s)，6.06 (1H，t)，6.12 (2H，d)，6·41 (1H，s)，6·58-6·62 (2H，m)，7.34-7.38 (2H，m)， 7.42-7.46 (2H，m)，7·99-8·01 (2H，m)，8.70 (1H，s) 實例 33e : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d)，2·67 (6H， m)，3.14-3.18 (1H，m)，3.44-3.50 (1H，m)，3.60-3.64 (1H，m)，3·76 (1H，d)， 3.94-3.98 (1H，m)，4.06 (1H，q)，4.37 (1H，s)，4.66 (2H，s)，6·05 (1H，d)， 6.60 (1H，s)，7·34 (1H，d)，7.36-7.38 (2H，m)5 7.47 (1H，d)，7.56-7.60 (1H， m)，7·66-7·68 (1H，m)，7.77-7.80 (2H，m)，8.69 (1H，s) 實例 33f : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，2.65-2.68 (3H，m)，3.16-3.21 (1H，m)，3.44-3.51 (1H，m)，3.60-3.64 (1H，m)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.11 (1H，d)，4·38 (1H，s)，4.80-4.88 (2H，m)， 6.04 (1H，q)，6.68 (1H，s)，7.34-7.36 (2H，m)，7.64-7.67 (2H，m)，7.78-7.81 (1H，m)，7.88-7.90 (1H，m)，8.07-8.12 (1H，m)，8.69 (1H，s)，8.92-8.94 (1H， m) 實例 33g : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.21 (3H，d)，2.67 (3H， q)，3.16-3.21 (1H，m)，3.45-3.52 (1H，m)，3·62-3·65 (1H，m)，3·77 (1H，d)， 3·96-3·99 (1H，m)，4.40 (2H，s)，4.91 (2H，d)，6.06 (1H，d)，6.70 (1H，s)， 7.40-7.42 (2H，m)，7·84 (2H，d)，8.27-8.29 (2H，m)，8.71 (1H，s)_ 實例 33h : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.21-1.27 (3H，m)， 2.52-2.61 (3H，m)，2.66-2.69 (3H，m)，3.15-3.22 (1H，m)，3·45·3.52 (1H， m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.13 (1H，d)，4.40 (1H，s)，4·87 (2H，d)，6.05 (1H，q)，6.70 (1H，s)，7.41-7.43 (2H，m)，7.82 123642 -297 - 200817384 (1H，s) 試驗⑻：實例（33) 0.84 //M ;實例（33a) 0.06 //M ;實例（33b) 0.066 //M;實例（33c) 0.0014 "M;實例（33d) 0.00031 //M;實例（33e) 0.088 //M ;實例（33f) 0.27 //M ;實例（33g) 0.021 //M ;實例（33h) 0.048 μΜ. 3-甲基·1·[4-[4_[(1-曱基咪唑-2_基）硫基曱基]-6_[(3S)-3_甲基嗎福啉斗基]痛啶1基]苯基]脲之製備係描述於下文。 r 3-甲基-1_[4·[4-[(1-甲基咪唑-2_基）硫基甲基l_6-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]嘧啶·2-基]苯基]脲 Γ=\V ίι 〆〇、

又使1-曱基咪唑-2·•硫醇（0.23毫莫耳）溶於乙腈（2毫升）中，添加DBU (0.035毫升），並將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(甲磺醯基氧基曱基）哺唆-2-基]苯基]脲（1〇〇毫克）在乙腈（2毫升）中之溶液與DBu (0.034毫升），並將混合物於室溫下留置攪拌18小時，然後，在真空中濃縮’而得所要之物質。使用此物質，無需進一步純化。結構 __ 名稱 Η Η 1-[4-[4-[(2-氯苯基）硫基甲基]·6_[(3S)_3-甲基嗎福啉冰基]，啶基]苯基]_3_曱基-脲 123642 -298 - 200817384 結構名稱 Η Η 1-[4-[4-[(2-甲氧苯基）硫基甲基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]各甲基-脲 Ο,, r=\ ^ ， ΗΝγΝ Λν sa^a人 Η Η 1-[4-[4-(1Η_咪唑-2-基硫基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4·基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲 Η Η 1-[4-[4-[(4-胺基苯基）硫基甲基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲 Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳基]-6- [(2-甲基苯基）硫基甲基辣咬_2-基]苯基] 脲 p Λ； Η Η α ^ F=\ V Νγδ (Αν s^N^aNiN. Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)_3_ 甲基^ (吡啶-2-基硫基甲基）嘧啶丨基]笨月尿 i基小[4-[4_[(3S)-3_f (l，3-p塞唾-2-基硫基甲基）哺咬_2-基]笨其^ NYS Λη Η Η 3-f^-l-[4-[4-[(3S)-3-f [(4-甲基-1，3-口塞唑-2-基）硫基甲基1口密= 基]苯基]脲土 J在疋冬 —-^__ 3_甲基小[4_[4-[(3S)冬甲基嗎福啉-4-基]-6·(甲磺醯基氧基甲基）喷σ定1基]苯基]脲之製備係描述於前文。實例34 : 續釀基甲基嗎福淋-4H咬-2-基]笨基】朋^ 123642 -299 - 200817384

使N-[4-[4-(甲磺醯基曱基）·6_嗎福啉斗基，啶冬基]苯基]胺基曱酸苯酯（110耄克）溶於DMF (2毫升）中，並添加三乙胺 (0.098毫升）。添加2-胺基嘧啶（108毫克），並將反應物於4〇 °C下攪拌2小時。使粗製混合物藉預備之hplc (鹼性）純化’但是’只有[4-[4-(甲石黃醯基甲基）各嗎福p林冰基_嘧啶_2_ 基]苯基]脲係自混合物單離（8毫克）。 NMR 光譜·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.21 (3H，s)，3.71-3.72 (8H，m)，4.48 (2H，s)，5·91 (2H，s)，6·81 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，m)， 8.20-8.23 (2H，m)，8·76 (1H，s) 質譜；M+H+392. 下列化合物係以類似程序製成。實例結構名稱 LCMS MH+ 34a 0 〇 r Η H l-[4-[4-(曱石黃醯基甲基>6_嗎福4 -4-基咬-2_基]苯基] -3_(1，2-嘮唑-3-基）脲 458 34b C〕认人A0 Η H 1-(5-甲基-1，2-4 唾-3-基）各[4_ [4-(甲磺酸基甲基）_6_嗎福啉 -4-基，唆-2-基]苯基]脲 472 34c Η H 1-(1-甲基吡唑-3-基）-3-[4_[4- (甲石黃醯基甲基）-6-嗎福琳冬基-^定-2-基]苯基]脲 471 實例 34a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.21 (3H，s)，3·73 (8H， 123642 -300- 200817384 s)，4·50 (2H，s)，6.85-6.87 (2H，m)，7.56-7.59 (2H，m)，8·28-8·31 (2H，m)， 8·75 (1H，d)，9.07 (1H，s)，9·62 (1H，s) 實例 34b: iH NMR (400.13 MHz，DMS〇d6) 5 3.15-3.25 (3H，s)， 3.21-3.26 (3H，s)，3.73 (8H，s)，4·49 (2H，s)，6·56 (1H，s)，6.85 (1H，s)， 7.55-7.57 (2H，m)，8·28-8·30 (2H，m)，9.05 (1H，s)，9·47 (1H，s) 實例 34c : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.21 (3H，s)，3·72 (3H， s)，3·74 (8H，s)，4·49 (2H，s)，6·25 (1H，d)，6·84 (1H，s)，7·54-7_56 (2H，m)， 7.57 (1H，d)，8.26-8.28 (2H，m)，8·93 (1H，s)，9.18 (1H，s)· 試驗(a):實例（34) 0.21 //M ;實例（34a) 0.042 //M ;實例（34b) 0.12 //M ;實例（34c) 0.72 //M. N-[4-[4-(甲磺醯基曱基）各嗎福啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸本醋之製備係描述於前文。實例35 : 3-(1-羥丙-2_基）_l-[4-[4_[(3S)各甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基】苯基】脲

將N [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]-6-(甲石黃驢基甲基）嘴。定基]苯基]胺基甲酸苯酯（110毫克，〇.23毫莫耳）與三乙胺（〇〇79 笔升，0.68耄莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液添加至孓胺基丙小醇（U4耄莫耳）中。將反應物於仙它下攪拌2小時，然後藉預備之HPLC (鹼性）純化，而得所要之物質，為固體（22 毫克）。 123642 -301 - 200817384 NMR光譜：β NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.09 (3H，d)，1.24 (3H，d)，3_21 (3H，s)，3.37·3·43 (2H，m)，3.47-3.53 (2H，m)，3.63-3.67 (1H， m)，3.72 (1H，d)，3·78 (1H，d)5 3.97-4.01 (1H，m)，4.15-4.19 (1H，m)，4.48 (3H，s)，4.78 (1H，t)，6.09-6.11 (1H，m)，6.77 (1H，s)，7.47-7.49 (2H，m)， 8.20-8.22 (2H，m)，8.71 (1H，s) 質譜；M+H+463. 王f，丨化合方式製成。實例結構 yi -«j /jy u 名稱 LCMS ΜΗ+ 35a 〔X Η H M3-二甲胺基丙基）·ΐ-[4_[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉冰基]-6-(甲磺醯基甲基）鳴啶-2-基] 苯基]脲 491 35b 0, 3_0 甲氧基丙基）-l-[4-[4-[(3S) •3·甲基嗎福u林-4-基]-6-(甲石黃醯基曱基）嘧啶-2-基]苯基f 脲 478 35c 〔°λ N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4- 基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]苯基]四氫p比洛_1- 羧醯胺 460 35d 〔°λ N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 + 基]-6-(甲石黃醯基甲基）嘴σ定 _2_基]苯基]嗎福淋冰魏醯胺 476 35e Cx 〇 OH 4_羥基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳·4_基]·6·(曱石黃酿基甲基）嘧啶-2-基]苯基]六氫吡啶-1-羧醯胺 490 123642 -302- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 35f a Η H ' l-[4_[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-弟二-丁基-月尿 462 35g 〔X 0 ·〇 fS i Η H 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[4-[4_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6- (甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 477 35h a ;s°^aA/°H Η H 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林-4-基]-6-(甲石黃酿基甲基 >密啶-2-基]苯基]脲 450 35i cx Ά/cr 3-羥基-N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福。林-4-基]-6_(甲石黃酿基甲基）ρ密咬_2_基]本基]六鼠口比 σ定-1-竣酿胺 490 35j MW、 Η | 1-(2-二甲胺基乙基）-1-甲基 -3_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）嘴σ定 -2-基]苯基]脲 491 35k O' >lAa 人/° Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-嗎福淋-4-基乙基）脲 486 351 O' ?s〇A>/? Η H 3-(1Η-咪唑-2_基曱基）-1-[4_[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6_ (曱磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 460 35m a qp 人力 H | 1-環丙基-1-甲基-3-[4-[4-[(3S) -3-甲基嗎福淋-4·基]-6- (甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 460 123642 - 303 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 35n CX (3S)-3_ 甲基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]嗎福啉-4-羧醯胺 490 實例 35a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1·24 (3H，d)，1.54-1.62 (2H，m)，2.10-2.14 (6H，s)，2.23 (2H，d)，2.32-2.34 (1H，m)，2·44·2·47 (1H， m)，3.07-3.15 (2H，m)，3.21 (3H，s)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4.17 (1H，d)，4.48 (3H，s)5 6.32 (1H，t)，6.77 (1H，s)， ' 7.48-7.52 (2H，m)，8.19-8.21 (2H，m), 8.79 (1H，s) 實例 35b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.68 (2H， t)，3·15 (2H，d)，3.21 (3H，s)，3.25 (4H，s)，3.38 (2H，t)，3.50 (1H，d)，3.67 (1H，d)，3.76-3.79 (1H，m)，4.01 (1H，m)，4·17 (1H，d)，4·48 (3H，s)，6.21 (1H，s)，6.77 (1H，s)，7.48-7.51 (2H，m)，8.19-8.22 (2H，m)，8.70 (1H，s) 實例 35c : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，1.85-1.88 (4H，m)，3·21 (3H，s)，3.40 (5H，m)5 3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)， 3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.18 (1H，d)，4.48 (3H，s)，6.78 (1H，s)， v 7.63-7.66 (2H，m)，8.19-8.22 (2H，m)，8.31 (1H，s) 實例 35d : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 5 1.25 (3H，d)，3.21 (3H，s)，3.33-3.34 (1H，m)，3·46 (5H，t)5 3·61-3·63 (4H，m)，3.64-3.67 (1H， m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.19 (1H，d)，4.49 (3H，s)，6.79 (1H，s)， 7.57-7.61 (2H，m)，8.21-8.23 (2H，m)，8.74 (1H，s) 實例 35e: NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.19-1.30 (4H，m)， 1.31-1.39 (1H，m)，1·67 (2H，d)，1·71-1·72 (1H，m)，1.74-1.78 (2H，m)， 3.09-3.12 (1H，m)，3·22 (3H，d)，3·48 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H， 123642 -304· 200817384 d)，3.84 (1H，d)，3.83-3.88 (1H，m)，3·97-4·01 (1H，m)，4.19 (1H，d)， 4.48-4.51 (3H，m)，4.69 (1H，s)，6.76 (1H，t)，7.57-7.59 (2H，m)，8.19-8.22 (2H，m)，8·69 (1H，s) 實例 35f : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1_24 (3H，d)，1.31 (9, s)， 3.20 (3H，s)，3.22 (1H，d)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H， d)，3.97-4.01 (1H，m)5 4_17 (1H，d)，4·48 (3H，s)，6.06 (1H，s)，6.77 (1H，s)， 7.43-7.47 (2H，m)，8·19-8·21 (2H，m)，8.48 (1H，s) 實例 35g : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，2.18 (6H， / % s)，2·34 (2H，t)，3.17-3.25 (5H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)， 3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·17 (1H，d)，4·48 (3H，s)，6.16 (1H，t)， 6·77 (1H，s)，7.47-7.51 (2H，m)，8.19-8.22 (2H，m)，8·89 (1H，s) 實例 35h : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.24 (3H，d)，3.21 (5H， t)，3.46 (3H，t)，3·52 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.15-4.19 (1H，m)，4.48 (3H，s)，4.73 (1H，s)，6·26 (1H，t)，6.77 (1H，s)，7.48-7.50 (2H，m)，8·21 (2H，d)，8·82 (1H，s) 實例 35i : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·25 (3H，d)，1.38 (2H， d)，1.70 (1H，d)，1.89 (1H，s)，2·74_2·78 (1H，m)，2·96 (1H，s)，3.20 (3H，s)， 3.47-3.50 (1H，m)，3.51 (1H，s)，3.66-3.67 (1H，m)，3·77-3·80 (2H，m)，3.98 (2H，d)，4.17 (1H，d)，4.48 (3H，s)，4·83 (1H，d)，6·78 (1H，s)，7.57-7.59 (2H，m)，8·19-8·21 (2H，m)，8.66 (1H, s) 實例 35j : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d)，2.26 (6H， s)，2·67_2·69 (2H，m)，2·95 (3H，s)，3.21 (3H，s)，3.40 (3H，t)，3·47-3·54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.18 (1H，d)， 4.49 (3H，s)，6.78 (1H，s)，7.50-7.53 (2H，m)，8.20-8.23 (2H, m)，9·51 (1H， 123642 - 305 - 200817384 s) 實例 35k : 1H NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 6 1.24 (3H，d)，2·39 (2H， d)，2.41 (4H，d)5 3·21 (3H，s)，3·24 (2H，t)，3·47-3·53 (1H，m)，3.58-3.63 (5H，m)，3·67 (1H，d)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·17 (1H，d)，4·48 (3H，s)，6·17 (1H，t)，6·77 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，m)，8.21 (2H，d)，8.88 (1H，s) 實例 351 : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·25 (3H，d)5 3.19-3.23 (3H，m)，3·26 (1H，s)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)， 4.16-4.19 (1H，m)，4·32 (2H，d)，4·48 (3H，s)，6·63 (1H，t)，6·78 (1H，s)， 6.93 (2¾ s)，7.51-7.53 (2H，m)，8.22 (2H，d)5 8.93 (1H，s)，11.84 (1H5 s) 實例 35m : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·69-0·73 (2H，m)， 0.88-0.93 (2H，m)，1·25 PH，d)，2.70-2.76 (1H，m)，2.88 (3H，s)，3.21 (3H， s)，3.22-3.25 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3·64·3·67 (1H，m)，3.78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4.19 (1H，d)，4.49 (3H，s)，6·79 (1H，s)，7·62-7·65 (2H， m)，8.21-8.23 (2H，m)，8·39 (1H，s) 實例 35n : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·21 (3H，d)，1.25 (3H， d)，3.15-3.23 (1H，m)，3.20 (3H，s)，3.36-3.42 (2H，m)，3.50 (1H，d)， 3.53-3.57 (1H，m)，3.64-3.68 (2H，m)，3·75 (1H，s)，3·78 (2H，d)，3.85-3.88 (1H，m)，3.97-4.01 (1H，m)，4.20 (2H，d)，4·49 (3H，s)，6.79 (1H，s)， 7.58-7.61 (2H，m)，8.21-8.23 (2H，m)，8.65 (1H，s). 試驗⑷：實例（35) 0.064 //M ;實例（35a) 6.4 //M ;實例（35b) 0.42 //M ;實例（35c) 3.4 ;實例（35d) 3·2 //M ;實例（35e) 2.5 //M ; 實例（35f) 0.82 //M ;實例（35g) 0.66 /zM ;實例（35h) 0.024 _ ;實例（35i) 0.77 //M ;實例（35j) 3.6 //M ;實例（35k) 1.2 //M ;實例（351) 123642 -306 - 200817384 0.47 //Μ ;實例（35m) 2 //Μ ;實例（35n) u N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉基]各（甲磺醯基曱基）嘧啶·2_ 基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於前文。實例36 : 3_環丙基_l_[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉冰羰基】各[(3S)各甲基嗎福啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]脲

使2·[4·(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6^3S)_3_甲基嗎福啉冬基;h密啶-4·羧酸（95毫克）溶於DMF (3毫升）中，並添加（3S)-3-甲基嗎福琳。添加DIPEA (0.125毫升）與HATU (137毫克），並將反應物於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮，且於 DCM (25毫升）與水(25毫升）之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸，而得所要之物質，為固體（88毫克）。 NMR光譜· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H5 m)5 1.24 (6H? m)5 2.52-2.61 (1H5 m), 3.23-3.29 (2H? m) 3.41-3.42 (1H，m)，3·46_3·47 (1H，m)，3.50-3.55 (2H，m)5 3.60 (2H，d)， 3.70-3.81 (2H，m)，3.97 (2H，d)，4.17 (1H，s)，4·53 (1H，s)，6·43 (1H，s)， 6·74 (1H，d)5 7·51 (2H，d)，8.20 (2H，t)，8·54 (1H，s) 質譜；M+H+480. 下列試樣係以類似方式製成。 123642 • 307 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 36a Cx /Ν·Λχ 叉 Η Η Ν-ί哀丙基-2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S>3-甲基嗎福琳-4·基]嘧啶-4-羧醯胺 436 36b θ' Η Η 3-環丙基_1-[4-[4_[(38)-3-甲基嗎福啉·4·基]-6-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）嘧啶-2-基]苯基]脲 479 實例 36a: 4 NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) (5 0.39-0.44 (2H，m)5 0.56-0.61 (2H，m)，0·65·0·68 (2H，m)，0.74-0.76 (2H，m)，1.24 (3H，d)， 2.52-2.59 (1H，m)，2.53-2.61 (1H，m)，3·25 (1H，s)，3.50 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)5 3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4·25 (1H，s)，4.53 (1H，s)， 6.42- 6.43 (1H，m)，7.12 (1H，d)，7.51 (2H，d)，8.38-8.41 (2H，m)，8.56 (1H， s)，8.69 (1H，d). 實例 36b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1_24 (3H，d)，2.25-2.26 (3H，m)，2·40_2·48 (2H，m)， 2.43- 2.48 (2H，m)，2.52-2.61 (1H，m)，3.18-3.25 (1H，m)，3.46-3.52 (3H， m)，3·62-3·66 (3H, m)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.22 (1H，d)，4.55 (1H，s)，6.44 (1H，d)，6.73 (1H，s)，7.50-7.52 (2H，m)，8.18-8.20 (2H，m)， 8·54 (1H，s)· 試驗（a):實例（36) 0.062 //M ;實例（36a) 2·9 //M ;實例（36b) 0.18 μΜ. 2-[4-(環丙基胺曱醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-羧酸之製備係描述於下文。 2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 123642 - 308 - 200817384 嘧啶-4_羧酸

θα，使2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]各[(3s>3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶+羧酸曱酯（350毫克）溶於含有氫氧化鈉（67毫克）之水（15毫升）中，並將反應物在室溫下攪拌1小時。添加另外 2當量之氫氧化鈉，伴隨著THF(3毫升）。將反應物再攪拌1 小時，然後，於減壓下移除THF，並使水溶液以醋酸乙酯（15 毫升）進行分液處理。以濃鹽酸使水層酸化，及過濾沉澱物，及於真空焕箱中’在50°C下乾燥18小時，而得所要之物質 (350毫克），為白色固體。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m)， 0·60·0·64 (2H，m)，1·22 (3H，d)，2.52-2.58 (1H，m)，3.17-3.21 (1H，m)， 3.46-3.53 (1H5 m\ 3.63-3.66 (1H, m)5 3.75 (1H5 d)5 3.95-3.99 (1¾ m)5 4·14-4·17 (1H，m)5 4·48 (1H，d)，6·92 (1H，s)，7.28 (1H，s)，7.56 (2H，d)， 8·22 (2H，d)，9.41 (1H，s) 質譜；M+H+398. 2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-4-羧酸甲酯

使6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基胺基）苯基] 123642 - 309 - 200817384 哺咬-4-羧酸甲酯（547毫克）溶於DMF (8毫升）與三乙胺（〇·59 毫升）中’接著添加環丙基胺（0.491毫升）。將反應物於4〇。〇下授拌2小時，然後，將混合物抽真空至乾涸，並於DCm (5〇宅升）與水（50毫升）之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥’並抽真空至乾涸，接著於矽膠上層析，以DCm中之5%甲醇溶離，而得所要之物質（351毫克），為白色固體。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) 5 0.41-0.44 (2H，m)， 0.63-0.68 (2H，m)，1·25 (3H，d)，2.52-2.58 (1H，m)，2.67-2.69 (1H，m)， 3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·76 (1H，d)，3·91 (3H，s)，3.96-4.00 (1H，m)，4.23-4.27 (1H，m)，4.58 (1H，s)，6.43 (1H，d)，7.14 (1H，s)， 7.51-7.53 (2¾ m)5 8.22-8.25 (2H? m)5 8.56 (1H, s) 質譜；M+H+412. 6_[(3S)_3-甲基嗎福啉冰基】_2_[4_(苯氧基羰基胺基）苯基】鳴啶冬羧酸甲酯

使2-(4-胺基本基）_6-[(3S)-3_甲基嗎福p林-4-基]哺σ定_4_羧酸甲酯（400毫克）溶於二氧陸圜（10毫升）中，並逐滴添加碳酸氫納（154毫克）與氯甲酸苯酯（0·154毫升）。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後，於減壓下移除二氧陸圜，並使殘留物於水（50毫升）與醋酸乙酯（50毫升）之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得所要之物質，為褐色泡沫物（624毫克）。 123642 -310- 200817384 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.26 (3H，d)，3.11 (1H，s)，3·47·3·54 (1H，m)，3·58 (1H，s)，3·63-3·67 (1H，m)，3_73 (1H，d)， 3.91 (3H，s)，3.96-4.00 (1H，m)，4.27 (1H，s)，6.73-6.78 (1H，m)，7.14-7.20 (1H，m)，7·24_7.30 (2H，m)，7.43-7.48 (2H，m)，7.64-7.66 (2H，m)， 8.32-8.34 (2H，m)，10.46 (1H，s) 質譜；M+H+449. 2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘧啶_4·羧酸甲酯

f 使2_(4_胺基苯基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]喊咬-4-韨酸 (1.15克）溶於甲醇（15毫升）中，添加硫酸（〇·〇ι毫升），並將反應物於80°C下加熱24小時。將少量之活性分子篩4A添加至反應物中，並攪拌2小時。過濾反應物，抽真空至乾涸，然後懸浮於醋酸乙S旨（250毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉溶液 (250毫升）洗滌一次。過濾有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，並抽真空至乾涸，而得所要之物質，為褐色固體（405毫克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.23 (3H，d)，3.08 (1H，s)，3·45-3·52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·75 (1H，d)，3.89 (3H，s) 3·97 (1H，d)，4.21 (1H，d)，4·55 (1H，s)，5·59 (2H，d)，6.59-6.63 (2H，m)， 7.04 (1H，s)，8.06-8.08 (2H，m) 質譜；M+H+329. 2-(4_胺基苯基）-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶-4_羧酸 123642 -311 - 200817384

使2_氯基·6-[(3S)_3·甲基嗎福π林-4-基]0密咬-4-羧酸甲自旨（1 〇〇克）溶於7 : 3 : 2 DME :水：乙醇之混合物中之is% Dmf (1〇毫升）内。然後，添加（4-胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（1.21 克）與2M碳酸鈉（5毫升），並將溶液脫氣5分鐘。添加二氣雙（三苯膦）把觸媒（130毫克），並使反應物於9(rc及氮大氣下回流18小時。使反應物冷卻，在真空中濃縮，且使殘留物於醋酸乙S旨（100毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。過漁水相，及在真空中減少體積。使所形成之溶液以濃鹽酸酸化，並抽真空至乾涸，獲得所要之物質。質譜；M+H+315. 2-氯基_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶斗羧酸甲酯之製備係描述於前文。實例37 : 3-環丙基小[4-[4_(2-羥丙-2-基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】，啶 •2-基】苯基]脉

使孓[2_氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶斗基]丙_2-醇（7〇克）溶於7: 3: 2DME:水：乙醇之混合物中之18%1)經（4 升）内，並添加4-(3-環丙基脲基）苯基二羥基硼烷（98毫克） 123642 -312- 200817384 與2M碳酸鈉（1毫升）。添加二氣雙（三苯膦）鈀觸媒⑼毫克），且將溶液於微波反應器中，在1〇〇〇c下加熱〇5小時。使混合物以濃鹽酸酸化，並直接裝填至8〇义_2管柱〇〇克）上’以甲醇洗務管柱，然後，以甲醇中之w氨溶離產物，而得所要之物質（55毫克），為白色固體。臟光譜：NMR _.13 MHz，譲购6)㈣刚（2H,邮 0.62-0.67 (2H，m)，1.23 (3H，d)，1·45 (6H，s)，2.54 (1H，t)，3.19-3.23 (1H,

m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4-14-4.17 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7·48 (2H，d)5 8·23 (2H，d)，8.50 (1H，s) 質譜；M+H+412. 試驗（a) : 0.051 //M· 2 [2氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]。密σ定冰基]丙_2•醇之製備係描述於下文中。 2·[2-氣基-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉t基]嘧啶冰基】丙_2醇

α 使2-氣基-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]哺啶斗羧酸曱酯（3⑻毫克）溶於無水THF中，並冷卻至_78t。逐滴添加溴化甲基鎂 (3.0M，在乙醚中，0.74毫升），歷經2分鐘，接著，將反應物於-78 C下攪拌20分鐘，然後使其溫熱至室溫。將反應物再攪拌20分鐘，接著，以水（2毫升）使反應淬滅。使反應物減體積至乾涸，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（5〇毫升）之間作 123642 -313 - 200817384 分液處理，且使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及抽真空至乾酒成所要之物質，為白色固體（291毫克）。 NMR 光譜：（400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·16-1·23 (3H，m)，1.36 (6H，s)， 3.15-3.23 (1H，m)，3.40-3.47 (1H，m)，3.56-3·60 (1H，m)，3·71 (1H，d)5 3.91-3.94 (2H，m)，4.34 (1H，s)，5·28 (1H，s)，6·87 (1H，s)· 質譜；M+H+272. 2_氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冬基 >密啶-4-羧酸曱酯之製備係描述於前文。實例38 : 1-[4·[4-(2-羥丙-2-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4·基]嘧啶-2-基】苯基]·Η([甲基吡唑-4-基）甲基]脲

使2-0氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]嘧啶_4_基]丙-2-醇（70 毫克）溶於7: 3: 2 DME :水：乙醇之混合物中之18% DMF (4 毫升）内。添加3-[(1_甲基吡唑-4·基）甲基]-1-[4_(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲（115毫克）與2M碳酸鈉（1毫升）。添加二氯雙（三苯膦）把觸媒（10毫克），並將溶液於微波反應器中，在l〇〇°C下加熱〇·5小時。使混合物以濃鹽酸酸化，並直接裝填至SCX-2管柱（1〇克）上，以甲醇洗滌管柱，然後，以甲醇中之7N氨溶離產物，而得所要之物質（55毫克），為白色固體。 123642 -314- 200817384 NMR 光譜：β NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1.45 (6H，s)，3.16-3.23 (1H，m)，3·46-3·52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.78-3.80 (1H，m)，3.75-3.81 (3H，s)，3·96-3·99 (1H，m)，4.13 (3H，d)，4.49-4.52 (1H， m)，5.17 (1H，s)，6·39 (1H，t)，6·80 (1H，s)，7.35 (1H，s)，7.47-7.49 (2H，m)， 7·59 (1H，s)，8.22-8.24 (2H，m)，8·65 (1H，s) 質譜；M+H+466. 試驗（a) : 1.3 //M. 2- [2·氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_基]嘧啶_4·基]丙_2_醇之製備係描述於前文。 3- [〇甲基峨嗤-4-基）甲基]-i-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲之製備係描述於下文中。 H(l-甲基峨嗤_4_基）甲基】小[4_(4,4,5,5·四甲基_1，3,2_二氧硼伍圜 :基）苯基]脲

使（4-胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（2〇〇毫克）溶於無水 THF (5笔升）中，並添加碳酸氫鈉（116毫克），接著逐滴添加氯甲I苯酯（0.115毫升）。將混合物在室溫下攪拌1小時。添力（1甲基吡。坐-4_基）甲胺（1〇2毫克），並將反應物於室溫下留置擾拌2小時，然後加熱至，歷經π小時。在真空中濃縮此。物，並使殘留物於DCM (25毫升）與水⑺毫升）之間作 :液處理。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及抽真工至乾’固。使此物質於矽膠上層析，以醋酸乙酯溶離，而 123642 -315- 200817384 得所要之物質（232毫克），為白色固體。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.28 (12H, s)，3.79 (3H，s)，4.11(2H，d)5 6.39 (lH，t)，7.34(lH，s)，7.39-7.41(2H，m)，7.52-7·54 (2H，m)，7.59 (1H，s)，8·56 (1H，s) 質譜；M+H+357. 實例39 ·· f \ H4-[4-(羥甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基】嘧啶-2-基1苯基】_3-(1，2_噚唑-3-基）脲

使[2-氣基-6_[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]η密咬冰基]甲醇（5〇〇毫克）>谷於7 · 3 · 2 DME :水：乙醇之混合物中之DMF (1〇毫升）内。然後，將3-(1，2-呤唑斗基H-[4-(4A5,5_四甲基二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲（811毫克）與2M碳酸鈉水溶液（4毫升）添加至溶液中，並將形成之混合物脫氣5分鐘。添加二氯雙（三苯膦）鈀觸媒（73毫克），並使溶液在9(rc及氮大氣下回流7小時。使反應物冷卻，接著使用濃鹽酸中和，並直接裝填至SCX-2管柱（50克）上，以甲醇洗滌管柱，且以甲醇中之7N氨溶離產物。使此物質於矽膠上藉層析進一步純化，以DCM中之5〇/。甲醇溶離，而得所要之物質(318毫克），為白色固體。 NMR光譜 lR NMR (400.13 MHz3 DMSO-d6) δ 1.24 (3Η5 d)5 3.20-3.24 (1Η，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)， 123642 -316- 200817384 3·96-4_00 (1H，m)，4·16-4·19 (1H，m)，4·47 (2H，d)，4·50 (1H，s)5 5·40 (1H, t)，6.69 (1¾ s)，6·87 (1H，d)，7.53-7.56 (2H，m)5 8.27-8.29 (2H，m)， 8.75-8.75 (1H，m)5 9.03 (1H，d)5 9.60 (1H，s) 質譜；M+H+411. 試驗（a) : 0.075 //M.

[2氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4·基]哺峻基]甲醇之製備係已描述於前文。 3·(1，2』号唾-3-基H_[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基）苯基]脲之製備係描述於下文。 3-(1，2-噚唑 _3基）-1-[4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼伍圜_2-基）苯基]脲

使（4-胺基本基）二經基侧烧品n内可醋（1克）溶於無水τηρ (30宅升）中，添加碳酸氫鈉（576毫克），接著逐滴添加氯甲酸苯酯（0.575毫升）。然後，將混合物在室溫下攪拌1小時。添加3-胺基異哼唑（〇.506毫升），並將反應物於4(rc下留置檀拌16小時。添加更多3_胺基異嘮唑（〇·5〇6毫升）與碳酸氫鈉 (576毫克），並將反應物加熱至75°C，歷經8小時，然後在真空中濃縮混合物，且於DCM (50毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及抽真空至乾涸。使殘留物於矽膠上層析，以醋酸乙酯溶離，而得所要之化合物（1.05克），為白色固體。 NMR 光譜·· iH nmr (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.29 (12H, s)，5.89 123642 -317- 200817384 (1H，d)，6_86 (1H，d)，7.47-7.49 (2H，m)，7.61-7.63 (2H，m)，8·32 (1H t) 8·75 (1H，d) 質譜；M+H+330. 實例40 ·· N-[2-[[6-[(3S)-3_曱基嗎福啉-4-基卜2-[4-(l，2-崎唑_3_基胺甲醯基胺基）苯基]嘧啶-4-基]甲續醯基】乙基】乙醯胺

使l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）哺啶-2-基]苯基]-3-(l，2-嘮唑-3-基)脲（89毫克，〇·ι8毫莫耳）部份溶於乙如（4耄升）中’並添加ν_(2-硫基乙基）乙醯胺（〇〇34毫升， 0·32宅莫耳）。添加DBU (0.055毫升，0.36毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌6小時，然後，抽真空至乾涸。使此物質溶於1，4-二氧陸圜（2毫升）與m_CPBA (75%) (158毫克）在丨，‘二氧 ( 陸圜（2耄升）中之溶液内，接著，立即添加過錳酸鈉（175毫克）在水（1 *升）中之溶液。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後裝填至SCX-2 (10克）管柱上，以甲醇洗滌管柱，且以甲醇中之7N氨溶離產物。使此物質藉預備之hplc (鹼性）進一步純化’而得所要之物質，為固體（13毫克）。 NMR 光譜· 1 η NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1·26 (3H，d)，1.84 (3H， s)，3.24 (1H，d)，3·52 (2H，t)5 3·54 (1H，s)，3.58 (2H，t)，3.65-3.68 (1H，m)， 3·79 (1H，d)，3.98-4.02 (1H，m)，4.20 (1H，s)，4·54 (3H，m)，6·82 (1H，s)， 6.88 (1H，d)，7.56-7.59 (2H，m)，8.16-8.17 (1H，m)，8.28-8.31 (2H，m), 123642 -318- 200817384 8.76-8.77 (1H，m)，9.09 (1H，d)，9.62 (1H，s) 質譜；M+H+544. 下列化合物係以類似方式，製自μ[4_[4_Κ3扑3_甲基嗎福啉 -4-基]各(甲磺醯基氧基曱基）嘴淀_2•基]苯基]-3_(1，2』号唾各基）脲與適當硫醇。實例結構名稱 LCMS MH+ 40a 〔。〕 OH 1-[4-[4-(2-羥乙基磺醯基甲 503 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4- 。七αχ> 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噚 Η Η 唑-3-基）脲實例 40a: 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.26 (3H，d)，3·24 (1H，d)， 3·53 (3H，t)，3·65-3·68 (1H，m)5 3·79 (1H，d)，3.93 (2H，q)5 3.98-4.02 (1H， m)，4·20 (1H，s)，4·51 (3H，d)，5·20 (1H，t)，6.80 (1H，s)5 6.88-6,88 (1H，m)， 7.58 (2H，d)，8.29-8.31 (2H，m)，8.76 (1H，s)，9.09 (1H，d)，9.64 (1H，s). 試驗（c):實例（40) 0.1 //M ;實例（40a) 0.055 /M· l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-(甲石黃醯基氧基甲基）哺咬基]苯基]-3-(1，2_嘮唑各基）脲之製備係描述於下文。 l-[4-[4_[(3S)-3-曱基嗎福琳·4_基】(甲確醯基氧基甲基）,咬_2_ 基】苯基】-3-(1，2-噚唑各基)脉

使1-[4-[4-(羥曱基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]。密σ定_2_基]苯基]·3-(1，2-吟唑-3-基)脲（300毫克）部份溶於DCm (1〇毫升）與：乙胺（0.153毫升）中，並使溶液冷卻至（rc。添加氯化甲烷磺 123642 -319- 200817384 醯（0.086毫升），並將反應物在室溫下攪拌45分浐。、*里。然後，將反應物以水（2宅升）洗務，及以硫酸鎂脫水乾燥。將、六、广抽真空至乾涸，而得所要之物質，為黃色固體。 / 質譜；M+H+489. 實例41 : 1-[4·[4-(2-羥丙-2-基）_6-[(3S)_3-甲基嗎福啉斗基】嘧咬_2_基】苯基】_3-(1，2-噚唑各基)脲

將2-[2-氣基-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]嘧啶-4-基]丙_2醇 (160毫克，0.59毫莫耳）添加至7: 3: 2 DME :水：乙醇之混合物中之18% DMF (6毫升）内之3-(1，2』号唑各基）-1-[4-(4,4,5 5•四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）苯基]脲(242毫克）與二氣雙（三苯膦）把觸媒（21毫克）中。將反應物於微波反應器中加熱至ι〇〇 °C，歷經30分鐘，並冷卻至室溫。使反應混合物以2M鹽酸酸化，並將粗製物質裝填至SCX (10克）管柱上，以甲醇中之 7N氨溶離所要之物質。使此物質藉預備之HpLC進一步純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質（52毫克），為白色固體。 NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz，DMSO_d6) 5 1·24 (3H，d)，1.47 (6H， s)，3.18-3.25 (1Η，m)，3.47-3.54 (1Η，m)，3.64-3.67 (1Η，m)，3.78 (1Η，d)， 3.97-4.01 (1H，m)，4.16-4.19 (1H，m)，4.51-4.53 (1H，m)，5.20 (1H，s)，6.84 (1H，s)，6_88 (1H，d)，7.55-7.57 (2H，m)，8·30_8·32 (2H，m)，8·76 (1H，d)， 123642 -320- 200817384 9·〇6 (1H，s)，9·61 (1H，s) 質譜：M+H+439.4 試驗（c) : 0.047 //Μ. 2-[2-氯基各[(3S)_3-甲基嗎福啉冰基]嘧啶斗基]丙_2•醇與 3 (1，2 了唑-3-基）-1-[4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜·2_基）苯基]脲兩者之製備係描述於前文。實例42 :

3-環丙基-1-[4-[4-(羥甲基)_6_[(3S)_3-曱基嗎福啉_4基]，啶_2基] 苯基]脲

使[2-氯基-6-[(3S)_3_甲基嗎福琳_4_基]哺咬冰基]甲醇（3·3〇克）溶於7 · 3 · 2 DME :水：乙醇之混合物中之18% DMF (5〇毫升）内。然後，添加4-(3-環丙基脲基）苯基二羥基硼烷（4 92 克）與2M碳酸鈉（5毫升），並將溶液脫氣5分鐘。接著，將二氯雙（三苯膦）鈀觸媒（476毫克）添加至溶液中，並在9(rc及氮大氣下回流7小時。使反應物冷卻，蒸發，且使殘留物於 DCM (200毫升）與水（2〇〇毫升）之間作分液處理。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，蒸發，及在矽膠上藉層析純化，以dcm 中之5%甲醇溶離，而得所要之物質（4 33克），為黃色固體。 NMR 光譜·· 1 η NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1·23 (3H，d)，2.54-2.58 (1H，m)，3.17-3.22 (1H，m)， 3·46·3·52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3·96·3·99 (1H，m)， 123642 -321 - 200817384 4.15-4,8 (1H5 m)? 4.45 (2H? d)? 4.49 (1H5 d)5 538 (1H? t)5 6.41 (1H d) 6.66 (1H? s)5 7.46-7.50 (2¾ m)5 8.18^8.22 (2H5 m)5 8.49 (1H5 s). ’ 質譜；M+H+384. 試驗（a) : 0.19 //M.

[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶·4•基]甲醇之已描述於前文。 < μ 實例43 : 3-環丙基小[4_[4-[(38)各甲基嗎福啉-4_基】_6_(吡啶_4基磺醯甲基）嘧啶-2-基】苯基】脲

使3-環丙基·ΐ_[4-[4-[(38)_3-甲基嗎福啉_4-基]_6_(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲（1〇〇毫克，〇·24毫莫耳）部份溶於乙腈（4毫升）中，並添加吡啶冰硫醇（〇·38毫莫耳）。將反應物在 I 室溫下攪拌1小時，然後，添加DBU (〇〇65毫升，〇·43毫莫耳）’且將反應物於室溫下攪拌18小時。使反應物蒸發至乾涸，並溶於1，4_二氧陸圜（2毫升）中。將m_cpBA (75%) (94毫克）在二氧陸圜（2毫升）中之溶液，接著立即為過錳酸鈉（1〇4 宅克）在水（1耄升）中之溶液，添加至反應物中，並將其在至狐下搜拌1小時。添加另外之m-CpBA (乃。/。）（94毫克）在込4_ 一氧陸圜（1毫升）中之溶液，然後立即為過鐘酸鈉（1〇4毫克）在水（〇·5毫升）中之溶液，並將反應物於室溫下攪拌丨小時。將反應混合物裝填至SCX-2 (1〇克）管柱上，以甲醇洗滌管 123642 -322- 200817384 、甲醇中之7N氨溶離產物。使此物質藉預備之HPLC (鹼性）進—步純化，而得所要之物質，為固體（10毫克）。 NMR光譜：ιΗ龐& _ 13驗，麵〇_心w _摘（巩m)， 0.63-0.67 (2H5 m)5 L2i (3H5 d)5 2.58^2.61 (1H? m)5 3.15-3.25 (1H? m)5 3.45 3.52 (1H, m)，3.61-3.65 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-3.99 (1H，m)， 4.10-4.14 (1H，m)，4·38 (1H，s)，4.86 (2H，t)，6.41-6.42 (1H，m)，6·71 (1H， s)，7.37 (2H，d)，7·66 (2H，d)，7·81_7·82 (2H，m)，8·50 (1H，s)，8.90-8.91 (2H，m) 質譜；M+H+509. 下列化合物係以類似方式，使用適當硫^醇製成。實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 43a 、NH〔λ 。’乂人力 Η Η 2-[[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3·曱基嗎福啉·4_基]嘧啶-4-基]甲磺醯基]-Ν-甲基-乙醯胺 503 43b Η Η 3-環丙基小[4-[4-[(4-氟苯基）石頁酿基曱基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]♦ σ定-2-基]苯基]脲 526 43c αν Η Η N-[4-[〇[4-(環丙基胺曱醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]17密σ定-4-基] 曱磺醯基]苯基]乙醯胺 565 43d 〇Η α Η Η 3-環丙基-1-[4·[4-(2-羥乙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4·基]嘧啶·2-基]苯基]脲 476 123642 -323 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 43e ^ a Η H 3-環丙基-；U[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(l，3-p塞唾 -2-基石黃醯基甲基）η密咬_2-基]苯基]脲 515 43f 碰w 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基;|各[[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基甲基]嘧咬-2-基]苯基]月尿 576 43g Γ〇Ί Η H 3-環丙基 _l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(5-甲基 -l，3,4-p塞二嗤-2-基）績酿基曱基 >密啶-2-基]苯基]脲 530 43h a Η H 2-[[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]甲磺醯基]乙醯胺 489 43i v, a Η H 3_環丙基-l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福淋-4-基]_6-[(4-甲基 -1，3-嘧唑-2_基）磺醯基曱基]嘴唆-2-基]苯基]月尿 529 43j λνη Cx, Η H N-[2-[[2-[4-(環丙基胺曱醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘧啶冰基] 曱磺醯基]乙基]乙醯胺 517 43k a. 1-[4-[4-(1-金剛烧基績醯基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基-月尿 598 實例 43a : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0·40·0·44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.23-1.25 (3H，m)，2.57-2.60 (1H，m)，2.67-2.70 (3H， m)，3.19-3.25 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)， 3.97-4.01 (1H5 m)5 4.15-4.19 (1H5 m)5 4.29 (2H, s)? 4.48 (1H? s)5 4.67 (2H? 123642 -324- 200817384 s)，6.43-6.44 (1H，m)，6·77 (1H，s)5 7.50 (2H，d)，8·19 (2H，d)，8·31 (1H，t)， 8·54 (1H，s) 實例 43b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.20 (3H，d)，2·52-2·60 (1H，m)，3.15-3.20 (1H，m)， 3.45- 3.51 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，3·76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)， 4.10-4.13 (1H，m)，4.38 (1H，s)，4·71 (2H，s)，6.40 (1H，d)，6.65 (1H，s)， 7.38-7.41 (2H，m)，7.43-7.48 (2H，m)，7·79 (2H，d)，7.85-7.89 (2H，m)，8·51 (1H，s) 實例 43c: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·40·0·44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.19 (3H，d)，2.13 (3H，s)，2.53-2.61 (1H，m)5 3·15·3·20 (1H，m)，3.43-3.50 (1H，m)，3.60-3.63 (1H，m)，3·75 (1H，d)，3.94-3.98 (1H， m)，4.09 (1H，s)，4·34 (1H，s)，4·60 (2H，s)，6.41-6.42 (1H，m)，6.55 (1H，s)， 7·39 (2H，d)，7.70 (2H，d)，7.77 (2H，d)，7.83 (2H，d)，8·48 (1H，s)，10.37 (1H5 s) 實例 43d : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.24 (3H，d)，2.59-2.61 (1H，m)，3.15-3.20 (1H，m)，3.51 (3H，t)，3.63-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3·92 (2H，q)，3·97·4·01 (1H，m)， 4·16-4·19 (1H，m)5 4·50 (3H，s)，5.18 (1H，t)，6.44 (1H，d), 6.76 (1H，s)， 7.50-7.52 (2H，m)，8.21-8.23 (2H，m)，8.54 (1H，s) 實例 43e : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0·40·0·44 (2H，m)， 0-63-0.67 (2H，m)，1·20 (3H，d)，2.52-2-61 (1H，m)，3·15-3·20 (1H，m)， 3.45- 3.52 (1H，m), 3.62-3.65 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-3.99 (1H，m)，4.12 (1H，d)，4.40 (2H，s)，4·90-4·91 (1H，m)，6·42 (1H，d)，6.71 (1H，s)， 7.40-7.43 (2H，m)5 7.84 (2H，d)，8.27-8.29 (2H，m)5 8·50 (1H，s) 123642 -325 - 200817384 實例 43f: NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.20-1.22 (3H，m)，2.53 (1H，m)，3.17 (1H，d)，3.49 (1H， d), 3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4·12 (1H，d)，4.40 (1H，s)，4.74-4.75 (2H，m)，6.42-6.42 (1H，m)，6.70 (1H，s)，7·37 (2H，d)， 7.72 (2H，d)，7.80 (1H，d)，7·90 (2H，t)，8.08 (1H，d)，8.48 (1H，s) 實例 43g : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0.42 (2H，d)，0.63-0.67 (2H，m)，1·23 (3H，d)，2·53 (1H，d)，2·80 (3H, s)，3·20 (1H，d)，3.48 (1H，d)， 3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)，4.12 (1H，d)，4.40 (2H，s)，5.04 (2H，t)， f ' 6.44 (1H，s)，6.80 (1H，s)，7·43 (2H，d)，7.79 (2H，d)，8·53 (1H，s) 實例 43i: NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H，m)， 0·63-0·67 (2H，m)，1·21 (3H，d)，2.60-2.61 (1H，m)，3.20 (1H，d)，3.34-3.39 (3H，s)，3.45-3.52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3·77 (1H，d)5 3.96-4.00 (1H， m)，4.12 (1H，d)，4.41 (1H，s)，4.86-4.87 (2H，m)，6.41-6.42 (1H，m)，6.71 (1H，s)，7.41-7.44 (2H，m)，7.82 (1H，d)，7.87 (2H，d)，8.51 (1H，s) 實例 43j : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， t 0.63-0.67 (2H，m)，1.24 (3H，t)，1.83 (3H，s)，2·52-2·60 (1H，m)，3.19-3.25 1. (1H，m)，3.47-3.50 (2H，m), 3·52 (2H，d)，3·56 (2H，d)，3.63-3.67 (1H，m)， 3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4·12 (1H，d)，4.50 (2H，d)，6·43 (1H，d)， 6·78 (1H，s)，7·50 (2H，d)，8.19-8.22 (2H，m)，8·54 (1H，s)，9.00 (1H，s) 實例 43k: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.24 (3H，d)，1.67 (6H，d)，2.03 (6H，s)，2.12 (3H，s)， 2.53-2.60 (1H，m)，3.20-3.24 (1H，m)，3.47-3.51 (1H，m), 3·64·3·67 (1H， m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.12 (1H，d)，4.39-4.45 (3H，m)，6.43 (1H，d)，6_73 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，m)，8·22 (2H，d)，8.53 (1H，s) 123642 -326- 200817384 試驗（a):實例（43) 0.076 //Μ ;實例（43a) 0.087 //Μ ;實例（43b) 0· 15 ;實例（43c) 0.013 ;實例（43d) 0.011 //Μ ;實例（43e) 0·13 // M;實例（43f) 0·11 實例（43h) 0.0071 //M;實例（43i) 0.058 //Μ ; 實例（43j) 1·8

試驗（c):實例（43g) 1·9 //M ;實例（43k) 2·9 //M 3-環丙基小[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基]各(曱磺醯基氧基甲基）°密ϋ定-2-基]苯基]脲之製備係描述於下文。 3·環丙基_l_(4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】_6-(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基】脲

使3-環丙基-l-[4-[4-(羥甲基）_6-[(38)各甲基嗎福啉斗基]哺啶 -2-基]笨基]脲（ι·83克）部份溶於dcm (50毫升）與三乙胺（1毫升）中，並使溶液冷卻至〇°C。添加氯化甲烷磺醯⑴·56毫升），並將反應物在至溫下攪拌45分鐘。然後以水（1〇毫升）洗滌反應物，並使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥。將溶液抽真空至乾涸，而得所要之物質，為黃色固體。質譜；Μ+Η+462. 實例44 : 3-環丙基-Η4仰-經丙基續酿基甲基）各㈣3_甲基嗎福淋 •4-基】嘧啶_2_基】苯基】脉 123642 -327- 200817384

於2〇°C下，將過錳酸鈉單水合物（38毫克，0.24毫莫耳）添加至一氧陸圜（2毫升）與水（1毫升）中之m-CPBA (33·2毫克， 0.19毫莫耳）與3·環丙基_1[4_[冬(3羥丙基硫基甲基）_6_[(3斗3· 甲基嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]脲(44毫克，0.10毫莫耳）内。將所形成之溶液於2〇°c下攪拌45分鐘，並將混合物裝填至 SCX-3 (5克）管柱上，自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7M氨。將此物質藉預備之HPLC進一步純化，使用水（含有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質（19毫克），為白色固體。 NMR光譜· NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H，m)，1.24 (3H，d)，1·92_ 1.99 (2H，m)，2.53-2.60 (1H，m)， 3.18-3.26 (1H，m)，3.39 (2H，q)，3.47-3.50 (1H，m)，3·55 (2H，q)，3.63-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.16-4.19 (1H，m)，4·46 (3H，s)， 4.72 (1H，t)，6·43 (1H，d)，6·78 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，m)，8.20-8.23 (2H， m)，8.53 (1H，s) 質譜；M+H+490 试驗⑻· 1.8 3-環丙基小[4-[4-(3-羥丙基硫基甲基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳 -4-基]喷啶_2_基]苯基]脲之製備係描述於下文。 3-環丙基_1-[4-[4-(3-羥丙基硫基甲基）-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2_基】苯基】脲 123642 -328 - 200817384

使3-環丙基-H4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6_(甲續隨基氧基曱基）嘴啶-2-基]苯基]脲（100毫克）部份溶於乙腈（4毫升）中’並添加至3-硫基丙-1-醇（〇·38毫莫耳）中。將反應物在室溫下攪拌1小時。將DBU (0.065微升）添加至反應物中，並將 ( 混合物在室溫下留置攪拌18小時。在真空中濃縮混合物，並藉預備之HPLC (驗性）純化，而得所要之物質（44毫克），為白色固體。質譜；Μ+Η+458. 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福琳-4-基]-6-(曱磺醯基氧基甲基）哺啶-2-基]苯基]脲之製備係描述於前文。實例45 : H2-經乙基）小甲基_3_[4_[4_(甲磺醯基甲基）各嗎福啉_4_基 ί 啶_2_基】苯基】脉

將Ν_[4Κ甲磺醯基甲基）各嗎福啉_4•基，啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（94毫克，2毫莫耳）與三乙胺（0〇9毫升，9.2毫莫耳）在ΝΜΡ (1毫升）中之溶液添加至2-甲胺基乙醇（1〇毫莫耳）中。將混合物於70°C下加熱2小時，並使反應物藉預備之HPLC純化，而得所要之化合物。 123642 -329- 200817384 LCMS光譜：MH+ 450，滯留時間2.07分鐘。下列化合物係以類似方式，製自無論是N-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯或 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]各(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基] 苯基]胺基甲酸苯酯與適當胺。實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 45a 0 N-[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福嚇》-4-基-口密咬-2-基]苯基]六氫吡啶-1-羧醯胺 460 2.74 45b 〔:〕以人丫 Η H ^(2-甲基丙基）_3-[4-[4-(甲石黃醯基甲基）-6-嗎福4 -4_基-嘧咬-2-基]苯基]脲 448 2.76 45c 〔:〕 ^a/ 1-(3-曱氧基丙基）-3-[4_[4-(甲磺醯基曱基） -6-嗎福淋_4_基-嘴咬 -2-基]苯基]脲 464 2.46 45d 0 1_(4_二曱胺基丁基） -3-[4-[4-(曱磺醯基甲基）-6-嗎福琳_4_基-。密啶-2-基]苯基]脲 491 2.8 45e 1-[4-[4-(甲石黃醢基甲基）-6-嗎福p林-4-基·。密咬-2-基]苯基]_3-[2-(2-酮基咪唑啉啶小基）乙基]脲 504 2.27 45f 0 又 N-[4_[4-(甲磺醯基甲基）_6_嗎福^林-4-基密 σ定-2-基]苯基]四氫吡咯羧醯胺 446 2.56 123642 - 330 - 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 45g 〔:〕 H Ν-[4-[4-(曱磺醯基甲基）-6-嗎福ρ林-4-基密 σ定-2_基]苯基]嗎福啉-4-羧醯胺 462 2.4 45h 0 H ，ν^"〇Η 4-羥基-Ν-[4-[4-(甲磺醯基曱基）-6-嗎福啉 -4-基°定-2-基]苯基]六氣批°定-1- 羧醯胺 476 2.28 45i 0 ’ 3為> 人/ Η 1 1-(1-甲氧基丙-2-基） -3-[4·[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福淋-4-基密啶_2_基]苯基]脲 464 2.51 45j 0 Η Η 1-(2-二甲胺基乙基） -3-[4·[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福^林-4-基-¾ 啶-2-基]苯基]脲 463 2.52 45k 0 人r Η Η 3_(2_^至乙基）-1-[4-[4_ (曱石黃酿基曱基）-6-嗎福琳-4-基-ϋ密σ定-2-基]苯基]脲 436 2.21 451 C〕 Η 1 1-乙基-1-甲基-3-[4_ [4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福琳-4-基密σ定-2-基]苯基]脲 434 2.54 45m 0 0 3-羥基-Ν_[4-[4-(甲磺酿基甲基）-6-嗎福ρ林 -4-基-哺淀-2-基]苯基]六氮被σ定-1- 羧醯胺 476 2.35 123642 -331 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 45η 0 〇人〇Ί〇 3-甲磺醯基-N-[4-[4 -(甲磺醯基甲基）-6-嗎福。林-4-基σ定-2-基]苯基]四氫吡咯 -1-羧醯胺 524 2.34 45〇 0 °s^aNxN/° Η H 1-[4-[4-(曱磺醯基甲基）·6-嗎福?林-4-基-^密 °定-2-基]苯基]-3-(2-嗎福117林-4_基乙基）月尿 505 2.14 45ρ 0 :'s^aNxNy Η H 1-(2,2-二甲基丙基）-3-[4-[4-(甲磺醯基甲基） -6-嗎福^林-4-基-密12定 -2-基]苯基]脲 462 2.68 45q C〕 Η H 3-(3-羥丙基）小[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福p林-4-基-。密唆-2-基]苯基]脲 450 2.05 45r 0 气又？ Η 1 1-芊基小甲基-3-[4-[4-(甲石黃醯基甲基）-6-嗎福ρ林-4-基-♦咬-2-基]苯基]脲 496 2.74 45s 0 Η H 1-(2-乙氧基乙基）-3_ [4-[4-(甲磺醯基甲基） -6-嗎福^林-4-基-嘴。定 -2-基]苯基]脲 464 2.29 45t 0 Η H 1_(1•羥丙-2-基）-3-[4-[4-(甲續i藍基甲基）-6-嗎福p林-4-基密ϋ定-2-基]苯基]脲 450 2.09 45u Ο 人 j〇 Η H 1-[4-[4-(甲石黃Si基甲基）-6·嗎福琳-4-基-口密啶-2-基]苯基]-3-(氧陸圜-4-基）赚 476 2.21 123642 - 332 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 45v 0 H k^NH N-[4_[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福？林-4-基密唆-2-基]苯基]-3-酮基 -六氫说啡-1-魏醯胺 475 2.00 45w 0 Η H 1-[2-(4-甲基六氫吡畊_1_基）乙基]-3_[4-[4-(甲石黃醯基甲基）·6_ 嗎福^林-4-基-11密ϋ定-2-基]苯基]脲 518 2.11 45x 0 η ! 1-甲基-1-(2-甲磺醯基乙基）-3-[4-[4-(甲石黃酉篮基曱基）-6-嗎福”林 -4-基-。密0定-2-基]苯基]脲 512 2.14 45y 0 H Ογΐ 0 Ν’-甲基-N-[4-[4-(甲磺酿基甲基）-6-嗎福?林 -4-基0定-2-基]苯基]六氫吡啶-1，4-二羧醯胺 516 2.07 45z 0 Η H Ν，Ν·二曱基-2-[[4-[4-(曱磺醯基甲基）-6-嗎福琳-4-基-哺唆-2-基]苯基]胺甲醯基胺基]乙醯胺 477 2.11 45aa a °s〇x^ 〇 ^nAn-V° H ^N、 4-甲基-N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6- (甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基]-3-酮基 -六氫吡畊小羧醯胺 489 1.23 123642 - 333 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 45ab 0", X aN^ 1 4-二甲胺基-N-[4-[4_ [(3S)-3·甲基嗎福啉 •4-基]-6-(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]苯基] 六氫吡啶小羧醯胺 518 1.6 試驗（a):實例（45) 0·66 //Μ ;實例（45a) 0.63 //Μ ;實例（45b) 0·12 //Μ ;實例（45c) 0·082 //Μ ;實例（45d) 0.56 "Μ ;實例（45e) 0.56 // Μ ;實例（45f) 1·6 //Μ ;實例（45g) 0·041 //Μ ;實例（45h) 0·14 //Μ ; 實例（45i) 3 //Μ ;實例（45j) 0·72 //Μ ;實例（45k) 0.049 //Μ ;實例 (451) 1·1 //Μ ;實例（45m) 0·17 _ ;實例（45η) 0·63 //Μ ;實例（45ο) 0·9 //Μ ;實例（45ρ) 0·92 //Μ ;實例（45q) 0.032 //Μ ;實例（45r) 0.41 //Μ ;實例（45s) 0·3 //Μ ;實例（45t) 0·082 _ ;實例（45u) 0·42 /Μ ; 實例（45ν) 1·2 //Μ ;實例（45w) 0·74 //Μ ;實例（45χ) 1.1 //Μ ;實例 (45y) 1·2 //Μ;實例（45ζ) 1 //Μ;實例（45aa) 0·83 //Μ;實例（45ab) 0.39 μΜ. Ν_[4-[4-(甲磺醯基甲基）-6-嗎福啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯與N-[4-[4-[(3S)_3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基曱基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於前文。實例46 : 3_甲基小[5-[4-[(3S)_3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）喊啶 -2-基]-1，3-嘧唑·2·基】脲 123642 -334· 200817384

...... ，丞甲磺醯基甲基）〇密啶基]-1,3-嘍唑-2-基]胺基甲酸笨酯（1〇〇毫克，〇2毫莫耳卜曱^ (1宅莫耳）及三乙胺（0.085亳升，〇6毫莫耳^ΝΜ^按中之混合物於观下加熱2小時。使此物質藉預備之HPLC 純化，而得所要之物質，為白色固體(27毫克）。 LCMS光譜：MH+ 427，滞留時間Μ分鐘

L 下列實例物係以類結構~' 46a α ϊ ^\yvv- 46b 〔:x ^\yV} 0 H 46c - H5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）喷啶-2-基] -l，3-p塞唑-2-基]-3·丙-2-基-脲 1-乙基-3-〇[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）喊啶 •2-基]-1，3-嘧唑-2-基]脲 l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4·基]-6-(甲石黃酿基甲基）哺啶-2_基]-1，3-嘧唑-2-基]-3-苯基- 脲 48 ds t+ 滯留時間 (分鐘） 5 1.84 1 1.48 ) 1.86 123642 - 335 - 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滞留時間 (分鐘） 46d 〔:X , 3-(4-氟苯基)-l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6_(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]-1,3-嘧唑_2_ 基]脲 507 1.88 46e 0 1-環丙基-1-甲基-3-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4_基]-6_(甲磺醯基甲基）嘧啶-2-基]-1，3-嘧唑-2-基]脲 467 1.69 46f 〔:x 。— 3-(4-甲氧苯基)-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 •4-基]-6-(甲磺醯基甲基）σ密σ定-2-基]-1，3-P塞唑-2-基]脲 519 1.82 46g C：X ^VyrN' 3-(2-二甲胺基乙基）-1_ [5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲續酿基甲基)嘧啶-2-基]·1，3-嘧唑-2-基]脲 484 1.39 46h 〔;〕"，、為V? 〇 H l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4-基]_6-(甲石黃酿基甲基）嘧啶-2-基] -1，3-噻唑-2-基]·3-(1-甲基吡唑_4-基）脲 493 1.25 46i 3-環丙基-l-[5-[4-[(3S) -3-甲基嗎福啉-4-基] -6-(甲績S&基甲基^密 °定-2·基]-l，3-p塞 11 坐-2-基] 脲 453 1.59 試驗（a):實例（46) 〇·14 //Μ ;實例（46a) 0·35 //Μ ;實例（46b) 0.0061 ;實例（46c) 0·45 //Μ ;實例（46d) 0·85 ;實例（46e) 0.71 //Μ ; 123642 -336 - 200817384 實例（46f) 1·2 //Μ ;實例（46g) 0·73 //Μ ;實例（46h) 〇·〇63 _ ;實例（46i) 0·097 舞 N_[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲石黃醯基甲基）。密σ定_2_ 基]-1，3-遠ϋ坐-2-基]胺基甲酸本自旨之製備係描述於下文。 N_[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_基】-6-(甲績醯基甲基）,咬_2_ 基】-1，3-嘧唑-2-基】胺基甲酸苯酯

將5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲確醯基甲基密咬一2_ 基]-1，3-碟吐-2-胺（1克’ 2.71毫莫耳）、碳酸氫鈉（342毫克）及氯甲酸苯酯（0.511毫升）在二氧陸圜中之溶液於室溫下授拌 2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於DCM與水之間作分液處理，並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而得泡沫物。將泡沫物以己烷與乙醚之混合物研製，而得所要之物質，為白色固體（U克）。 LCMS光譜ΜΗ+ 490，滯留時間2.17，方法監測酸。 5_[4_丨(3S)-3_甲基嗎福啉·4_基]_6-(甲磺醯基甲基）嚷啶-2-基】-1，3-嘧唑-2-胺

將N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-6-(甲磺醯基曱基）鳴啶-2_ 基]-1，3-嘧唑-2-基]-N-[(2_曱基丙-2-基）氧基羰基]胺基甲酸第三- 123642 -337 - 200817384 丁酯（1·7克，2.9毫莫耳）與TFA(8毫升）在£>(：^(15毫升）中之溶液，於室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，並以氨水溶液使殘留物呈鹼性。以醋酸乙酯萃取產物，使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得所要之物質，為白色固體（1克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) (M.16-1.22 (3H，m)， 3.13-3.18 (1H，m)，3.19 (3H，s)，3.43-3.50 (1H，m)，3.60-3.63 (1H，m)，3·75 (1H，d)，3·94_3·97 (1H，dd)，4·04 (1H，d)，4·37 (1H，s)5 4.40 (2H，s)，5.75 (1H，s)，6·64 (1H，s)，7.40 (2H，s)，7.73 (1H，s) LCMS光譜；MH+ 370，滯留時間1.38分鐘，方法監測鹼 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】-6-(曱確醯基甲基）嘧啶-2-基H，3-遠唑-2_基]_Ν·[(2_甲基丙-2-基）氧基羰基】胺基甲酸第三-丁酯

將Ν-[(2-甲基丙-2-基）氧基羰基]-Ν-(5-三丁基錫烷基-1，3-嘍唑-2-基）胺基甲酸第三丁酯（3克，5.1毫莫耳）、2-氯基斗[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]各(甲磺醯基甲基）嘧啶（1克，3.2毫莫耳）及鈀肆（三苯膦）（50毫克）在甲苯（10毫升）中之混合物，於1〇5 °C及氮氣下加熱2小時。使混合物在矽膠上層析，而得所要之物質（1.7克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.20 (3H，d)，1.53 123642 - 338 - 200817384 (9H，s)，3·18 (3H，s)，3.55 (1H，t)5 3·62 (1H，d)，3·75 (1H，d)5 3·98 (1H，d)， 4.10 (1H，s)，3.90 (1H，s)，3·98 (2H，s)，6·80 (1H，s)，8.18 (1H，s) LCMS光譜；MH+ 570，滯留時間2·89分鐘，方法監測驗· Ν-[(2-曱基丙-2-基）氧基羰基】三丁基錫烷基_13_，塞唑_2_ 基）胺基甲酸第三-丁酯

於〇C下，將正-丁基鋰（1·6Μ，在己烧中，30毫升，〇·48 莫耳）添加至THF (480毫升）中之二異丙基胺（6·7毫升，〇·48 莫耳）内。將混合物在〇°C下攪拌30分鐘，然後冷卻至-78°C。添加N-[(2-甲基丙-2·基）氧基羰基]-N-(l，3-嘍唑-2-基）胺基甲酸第三-丁酯（12克，〇·〇5莫耳），並將溶液攪拌3〇分鐘。添加氯化三丁基錫（16·3毫升），並將溶液攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至室溫。以飽和氣化銨水溶液（2〇毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取產物。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，在真空中濃縮，並於矽膠上層析，以己烷中之5_15〇/〇醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為透明油（9克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·49 (18Η，s)5 7.50 (1Η，d)，7.55 (1Η，d) N-[(2-曱基丙-2-基）氧基羰基]-N-(l，3-嘧唑-2-基）胺基甲酸第三· 丁酯 123642 -339 - 200817384

將2-胺基噻唑（5克，〇·〇5莫耳）、碳酸（2•甲基丙冬基）氧基羰基第二-丁基酯（27.8克，〇·15莫耳）及DMAp(1〇〇毫克）在ΤΗρ (100¾升）中之溶液，於回流下攪拌過夜。使混合物冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析，以己烷中之醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（12克）。 f NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·49 (18H，s)，7.50 (1Η，d)，7·55 (1Η，d) LCMS光譜MH-299，滯留時間2.6分鐘，方法監測鹼實例47 : 3-甲基小[5_[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】_6_(2_甲磺醯基丙-2_基）嘧啶-2-基】_1，3_嶁唑-2-基]脲

將N-[5-[4-[(3S)_3-曱基嗎福啉斗基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基 >密啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]胺基曱酸苯酯（2〇〇毫克，〇·39毫莫耳）、甲胺（1.5毫莫耳）及三乙胺（〇·ΐ63毫升，U6毫莫耳）在 NMP (3毫升）中之溶液，於7〇°C下加熱2小時。使混合物在矽膠上層析，以醋酸乙酯中之〇_50/0曱醇溶離，而得所要之物質。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22 (3H，d)5 1.70 123642 -340- 200817384 (6H，s)，3.19 (3H，s)，3.20 (1H，dd)，3.45 (1H，dd)，3·62 (1H，d)，3.75 (1H， d)，3·96 (1H，d)，4.18 (1H，d)，4·52 (1H，s)，6.40 (1H，s)，6·65 (1H，s)，8.09 (1H，s)，10.70 (1H，s) LCMS光譜；MH+ 455，滯留時間丨乃分鐘。下列化合物係< Ο 實例結構少Vi取/J乂 ° 名稱 LCMS MH+ 滞留時間 (分鐘） 47a 3-環丙基-i-[5-[4_[(3S) -3-甲基嗎福p林_4_基] -6-(2-甲石黃醯基丙_2· 基 >密啶-2-基]-1，3-嘧唑-2-基]脲 481 1.94 47b 〔乂 \ H5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福口林-4-基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）哺咬-2-基]-1，3-嘧唑-2-基]-3-(1-甲基吡唑_4_基）脲 521 1.62 47c H5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福4木-4-基]-6-(2·甲石黃酸基丙-2-基密唆-2-基]-1,3_噻唑-2-基]-3-[(1-甲基外t a坐-4-基）甲基]脲 535 1.81 47d a, N 1-乙基 _3-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福^林-4_基]-6-(2-甲磺醯基丙-2-基）。密 17定-2-基]-l，3-p塞嗤-2-基]脲 469 1.95 實例 47a : ^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·45 (2Η，q)，0.68 (2Η， q)，1·20 (3Η，d)，1.70 (6Η，s)，3·05 (3Η，s)，3·20 (1Η，dd)，3·48 (1Η，dd)， 3·62 (1H，d)，3·75 (1H，d)，3.98 (1H，dd)，4·18 (1H，d)，4.55 (1H，s)，6.68 123642 -341 - 200817384 (1H，s)，6·75 (1H，s)，8·05 (1H，s)，11·0 (1H，s)_ 實例 47b : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，1.70 (6H， s)，3.03 (3H，s)，3.20 (1H，dd)，3.48 (1H，dd)，3·65 (1H，d)，3.70-3.80 (4H， m)，3·99 (1H，dd)，4.15 (1H，d)，4·53 (1H，s)，6.70 (1H，s)，7·42 (1H，s)， 7·82 (1H，s)，8.10 (1H，s)，8.72 (1H，s)，10.75 (1H，s) 實例 47c : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·20 (3H, d)，1.70 (6H， s)，2.68 (3H，s)，3·05 (3H，s)，3·18 (1H，dd)，3·48 (1H，dd)，3·62 (1H，d)， 3·75 (1H，d)5 3·98 (1H，d)，4·05 (1H，q)，4·18 (2H，s)，4.51 (1H，s)，6·68 (1H，s)，6·78 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7.62 (1H，s)，8·09 (1H，s)，10·60 (1H，s)· 試驗（a):實例（47) 0.26 //M ;實例（47a) 1·2 //M ;實例（47b) 0.41 //M ;實例（47c) 1.4 ;實例（47d) 0.97 //M. N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(2-甲石黃醯基丙-2-基）口密咬 -2-基]-1，3-ρ塞唾-2-基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 Ν-[5-[4_丨(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]-6_(2_甲績醯基丙-2-基）喊啶-2-基】-1，3-嘧唑-2-基]碳酸苯酯

將5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(2_甲磺醯基丙-2-基 >密啶 -2-基]-1，3-違嗤-2-胺（1.05克，2·6毫莫耳）、氯甲酸苯酯（618毫克，3.9¾莫耳）及碳酸氫鈉（311毫克，3·9毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）中之混合物，於室溫下攪拌2小時，然後，以醋酸乙酯稀釋，並以水（150毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有 123642 - 342 - 200817384 ’及在真空中濃縮。使殘留物自

基]-1，3-嘧唑-2-胺機物質以硫酸鎂脫水乾燥乙鍵與己烧再結晶’而復

[/>-nh2 將2-氯基冰[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]各(2_甲磺醯基丙冬基）嘧啶（1.2克，3.6毫莫耳）、N_[(2-甲基丙冬基）氧基羰基]_队(5_ 三丁基錫烷基-1，3-嘧唑-2-基）胺基甲酸第三_丁酯（31克，5.2 毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（2〇〇毫克）在甲苯（3〇毫升）中之混合物’於110 C及氮大氣下加熱過夜。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過攄，及蒸發。使殘留物溶於DCM (50毫升）中，並添加三氟醋酸 (15 升）。在攪拌2小時後，蒸發混合物，並添加水。以氨水溶液使混合物呈驗性，且以醋酸乙g旨萃取。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發成固體。將殘留物以乙醚與己烷之混合物研製，而得所要之物質（1.05克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·18 (3H，d)，1·65 (6H，s)，3.0 (3H，s)，3·15 (3H，dd)，3·45 (1H，dd)，3·60 (1H，dd)，3.71 (1H， d)，3·95 (1H，dd)，4.10 (1H，d)，4.50 (1H，s)，6.60 (1H，s)，7·35 (2H，s)，7_75 (1H，s). LCMS光譜；MH+ 398，滯留時間1.76分鐘，方法監測鹼 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(2•甲磺醯基丙-2-基）嘧 123642 -343 - 200817384 ϋ定與N-[(2-甲基丙-；2-基）氧基幾基]-N-(5-三丁基錫烧基-l，3-p塞n坐 -2-基）胺基甲酸第三-丁酯之製備係描述於前文。實例48 : 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]-6_(p比淀_4_基續醯基甲基）嘧啶-2-基】苯基】脲

將環丁基胺（0.074毫升，0.87毫莫耳）添加至N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-〇比咬-4-基石黃酿基甲基密唆_2·基]苯基]胺基甲酸苯酯（0·095克，0.17毫莫耳）與三乙胺（0·073毫升，〇·52 毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，然後於氮氣下溫熱至 50°C。將所形成之溶液在50°C下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使粗產物藉預備之HPLC純化，而得所要之物質，為白色固體（0.089克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.20-1.22 (3H，d)， 1.59-1.66 (2H，m)，1.82-1.92 (2H，m)，2.18-2.25 (2H，m)，3·15-3_22 (1H， td)，3.45-3.52 (1H，td)，3·62_3·65 (1H，td)，3.75-3.78 (1H，d)，3·96-3·99 (1H， dd)，4·09-4·17 (2H，m)，4·39 (1H，bs)，4.87 (2H，s)，6.52-6.54 (1H，d)，6.71 (1H，s)，7.33-7.35 (2H, d)，7.64-7.67 (2H，d)，7.80-7.82 (2H，q)，8.61 (1H， s)，8.90-8.91 (2H，q). LCMS光譜：MH+ 523，滞留時間h96分鐘。下列化合物係以類似方式，製自N_[4_[4-[(3S)_3·甲基嗎福啉 -4-基]-6七比啶-4-基磺醯基甲基）嘴啶-2_基]苯基]胺基甲酸苯酯 123642 -344 - 200817384 與適當胺。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 48a Cx as^aNxNj Η Η 3-乙基 _l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基] -6-(口比口定-4_基石黃醢基甲基）0密π定-2-基]本基]脲 497 48b 〔λ C^A〇l 人/、 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基） -l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(吡咬-4-基石黃酿基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲 540 實例 48a ·· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.05-1.09 (3H，t)， 1.20-1.22 (3H, d)，3.09-3.16 (2H，m)，3.16-3.22 (1H，td)5 3·45-3·52 (1H，td)， 3.62-3.65 (1H，dd)，3·75-3·78 (1H，d)，3·96-3·99 (1H，dd)，4·10-4·14 (1H，d)， 4·39 (1H，bs)，4.88 (2H，s)，6.14-6.17 (1H，t)，6.71 (1H，s)，7.35-7.37 (2H， d)，7.65-7.67 (2H，d)，7.81-7.82 (2H，d)，8·64 (1H，s)，8·90-8·91 (2H，d). 實例 48b : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.20-1.21 (3H，d)，2.41 (2H，bs)，2·74 (3H，s)，2.90 (3H，s)，3.15-3.23 (1H，td)，3.2-3.4 (2H，m)， 3.45-3.51 (1H，td)，3.61-3.65 (1H，dd)，3·75-3·78 (1H，d)，3.96-3.99 (1H， dd)，4.10-4.13 (1H，d)，4·39 (1H，bs)，4·87 (2H，s)，6·25 (1H，t)，6·72 (1H， s)5 7·35-7·37 (2H，d)，7·65_7·67 (2H，d)，7.81-7.82 (2H，q)5 7·96 (1H，s)， 8.89-8.91 (2H? d). 試驗（c):實例（48) 0.038 //M ;實例（48a) 0.25 //M· N-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福琳-4-基]_6-〇比唆-4-基石黃酸基甲基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 123642 -345 - 200817384 N-[4-[4-[(3S)_3·甲基嗎福啉_4_基】_6十比啶_4_基磺醯基甲基）嘧啶 _2_基】苯基】胺基甲酸苯酯

於室溫下，將氯甲酸苯酯（0·029毫升，〇·23毫莫耳）添加至 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基]_6_(吡咬冰基石黃驢基甲基）哺啶 / 基]苯胺（0·097克，0·23毫莫耳）與碳酸氫鈉（0·029克，〇·34毫莫耳）在二氧陸圜中之溶液内。將所形成之漿液在室溫下攪拌 2小時。添加另外之氣甲酸苯酯（2 X 〇〇〇5毫升），以驅動反應至完成。然後’將水添加至反應物中，並過濾固體，及在真空烘箱中乾燥，而得所要之物質，為灰白色固體（〇〇98 克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.21-1.23 (3Η，d)， 3.16-3.24 (1H，td)，3·46-3·52 (1H，td)，3.62-3.66 (1H，dd)，3.76-3.79 (1H，d)， I 3.96-4.00 (1H，dd)5 4.13-4.16 (1H，bd)，4·41 (1H，bs)，4.90 (2H，s)，6·76 (s， 1H)，7.23-7.31 (3H，m)，7.43-7.51 (4H，m)，7.74-7.77 (2H，m)，7.81-7.83 (2H，dd)，8·90·8·92 (2H，dd)，10.39 (1H，s). LCMS光譜：MH+ M6，滯留時間2.35分鐘。 4_[4_[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]·6-〇比咬-4-基績醯基甲基）喊咬-2_ 基】苯胺

123642 •346· 200817384 於室溫及氮氣下，將反式-二氯雙（三苯膦）把（II) (0.039克，〇·06宅莫耳）添加至2_氣基斗[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6七比啶 ·4·基石黃醯基T基）哺啶（0.411克，1.11毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍圜-2-基）苯胺（〇·366克，1.67毫莫耳）及碳酸鈉（0.233毫升，5.56毫莫耳）在7 : 3 : 2 DME :水：乙醇混合物之18% DMF (1〇〇毫升）中之混合物内。將所形成之溶液於 9〇 C下攪拌5小時。使反應物冷卻，並以醋酸乙酯及水稀釋。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並使合併之有機物質脫水乾燦（MgS〇4 )，過濾，及蒸發。使粗產物於矽膠上層析，以DCM中之0-5%甲醇溶離，而得所要之物質，為白色固體 (0.453 克）。 NMR光譜：！h NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 U9-1.20 (3H，d)， 3.12-3.19 (1H，td)，3·44-3·50 (1H，td)，3·61_3·64 (1H，dd)，3.74-3.77 (1H，d)， 3.95-3.98 (1H，dd)，4.07-4.11 (1H，d)，4·37 (1H，bs)，4·83 (2H，s)，5.50-5.52 (2H，d)，6.45-6.47 (2H，d)5 6·60 (1H，s)，7.48-7.50 (2H，d)，7.80-7.81 (2H， q)，8·89-8_90 (2H，q). LCMS光譜：MH+ 426，滯留時間uo分鐘。 2-氣基-4-[(3S)_3-甲基嗎福琳-4-基]-6十比啶_4_基確醯基甲基),啶

於55°C及空氣下’將過氧化氫溶液（1 799毫升，58.19毫莫耳）逐滴添加至2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]各(吡啶冰基硫基甲基）哺啶（0.980克，2.91毫莫耳）、鎢酸鈉二水合物（〇〇〇5 123642 - 347 - 200817384 毫升’ 0.06毫莫耳）及2N硫酸（0.075毫升）在二氧陸圜（200毫升）中之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液於55°C下攪拌3小時。添加水（200毫升），並使反應物冷卻，過濾固體，以水洗滌，並在5〇°C下，於真空烘箱中乾燥過夜’而得所要之物質，為白色固體（0.580克）。其他物質係經由以DCM萃取水層而獲得。使萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，蒸發，並於矽膠上層析，以DCM中之0-3%甲醇溶離，而得另一份所要之物質（0.144克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-U9 (3H，d)， 3.14-3.22 (1Η，td)，3.40-3.47 (1Η，td)，3·56_3·60 (1Η，dd)，3.71-3.74 (1Η，d)， 3·90 (1H，bs)，3.91-3.95 (1H，dd)，4.20 (1H，bs)，4·79 (2H，s)，6.79 (1H，s)， 7.77-7.79 (2H，q)，8·92-8·93 (2H，q). LCMS光譜：MH+ 369，滞留時間1.39分鐘。 2·氣基-4-[(3S)-3_甲基嗎福淋-4-基】-6_(>比咬-4-基硫基曱基）嚷咬

於室溫及空氣下，將4-巯基吡啶（0.752克，6.77毫莫耳）添加至乙赌（100宅升）中之2-氣基-4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]癌啶（1.596克，4.51毫莫耳）内。然後添加DBU (0.3 毫升，2.01毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫下攪拌2分鐘。移除溶劑，並添加DCM。將反應混合物相繼以水洗務，使有機層脫水乾燥（MgS04 )，過渡，並蒸發。使粗產物於石夕膠上層析，以DCM中之0-2%曱醇溶離。使不純溶離份在石夕 123642 - 348 - 200817384 膠上進一步層析，以DCM中之0-4.5%甲醇溶離，並與最初純溶離份合併’而得所要之物質，為黃色朦質（〇 98〇克）。 NMR光譜：咜 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.14-L16 (3H，d)， 3·11-3·18 (1H，td)，3.37-3.44 (1H，td)，3.53-3.57 (1H，dd)，3.64-3.67 (1H，d)， 3.86-3.90 (2H，dd)5 4.01 (2H，s)5 4·14 (1H，bs)，6·43 (1H，s)，7.04-7.06 (2H， d)，8·29_8·30 (2H，d)· LCMS光譜：MH+ 337，滞留時間1.62分鐘。 2-氣基_4-(蛾基甲基）-6_[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]响啶

於室溫下，將埃化鈉（1·006毫升，24.61毫莫耳）添加至DCM 中之2_氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳冬基]-6-(甲石黃醯基氧基甲基）嘧啶（1.584克，4.92毫莫耳）内。使所形成之溶液於4〇cc下回流18小時。以DCM稀釋反應混合物，並以水洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要之產物（1596 克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，CDC13)占 1.27-1.28 (3H，d)， 3.20-3.27 (1H, td)5 3.46-3.53 (1H, td)5 3.62-3.65 (1H3 dd)? 3.72-3.75 (1H? d)? 3.93-3.97 (2H，dd)，4·17 (2H，s)，4·26 (1H，bs)，6.41 (1H，s). LCMS光譜：MH+ 354，滯留時間le85分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3·甲基嗎福琳-4_基】-6-(甲績醯基氧基甲基）喊咬

123642 -349- 200817384 於0°C下，將氣化甲烷磺醯（0.488毫升，6.31毫莫耳）逐滴添加至DCM中之[2-氯基-6-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]嘯啶_4_基] 甲醇（1.025克，4.21毫莫耳）與三乙胺（0.880毫升，6.31毫莫耳）内，歷經2分鐘期間。使所形成之溶液逐漸溫熱至室溫，歷經2小時期間。以DCM (50毫升）稀釋反應混合物，並以水洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發，而得所要之物質（1.584克），使用之而無需進一步純化。 LCMS光譜：MH+ 322，滯留時間l60分鐘。 [2·氯基-6-[(3S)-3·甲基嗎福p林冰基]σ密咬冰基]甲醇之製備係描述於前文。實例49 : 3-環丙基小[4-[4_[(環丙胺基）甲基]_6_[(3S)-3·甲基嗎福啉冬基】嘧啶-2-基】苯基】脲

使3-壤丙基-i-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶冬基]苯基]脲（107毫克，〇·23毫莫耳）溶於DCM (5 毫升）中，並添加至環丙基胺毫莫耳）中。將三乙胺（〇162 毛升’ 1·16宅莫耳）添加至溶液中，並於室溫下搅拌18小時。使反應物蒸發至乾涸，並藉預備之HPLC(鹼性）純化，而得所要之物質，為白色固體（27毫克）。 NMR 光谱.iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.29-0.31 (2Η，m)， 0.34-0.44 (4¾ mX 〇.62.〇.67 (2H5 m)? 1.2M.27 (3H? m), 2.13-2.17 (1H5 123642 -350- 200817384 m)，2·53-2·58 (1H，m)，3.14-3.21 (1H，m)，3.45-3.52 (1H，m)，3·62-3·65 (1H，m)，3.71 (2H，d)，3.75 (1H，s)，3.95-3.99 (1H，m)，4.14-4.17 (1H，m)， 4·49-4·51 (1H，m)，6.46 (1H，d)，6.65 (1H，s)，7.47-7.50 (2H，m)，8.21-8.23 (2H，m)，8·55 (1H，s)· 質譜；M+H+423. 下列化合物係以類似方式，製自3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]各(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲與適當胺。實例結構名稱 LCMS MH+ 49a 〔。〕 Ά ΙΑ SB 3_環丙基-1_[4-[4-[(2_羥乙基-甲基-胺基）甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲 441 49b 〔乂、ν〇Α： ΚΚ^ Η Η 3-環丙基-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4·甲基六氫吡畊-1-基）甲基]嘧啶 -2-基]苯基]脲 466 49c ηνΑ>, 1 χ SB 3·環丙基-1-[4-[4-[(2-甲氧基乙胺基）甲基]-6-[(3S)-3·甲基嗎福琳-4-基]嘧啶_2_基] 苯基]脲 441 49d Cx "Άα ΙΑ Β人!^ 3- 環丙基小[4-[4-(二甲胺基甲基）各[(3S)-3·甲基嗎福啉 4- 基辣啶·2_基]苯基]脲 411 49e 「Λ〔°〕,’ ηνΑ> ί X κ a 3-環丙基小[4-[4-[(3-二甲胺基丙胺基）甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]鳴咬-2· 基]苯基]脲 468 123642 -351 · 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 49f Cx °AaNiN^ Η H 3_環丙基-l-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(嗎福啉-4-基甲基）嘧啶_2_基]苯基]脲 453 49g γ〔°λ Η H 3-環丙基 _1-[4_[4-[(2-二甲胺基乙胺基）甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]°密σ定-2_ 基]苯基]脲 454 49h Cx Η H 3-環丙基_1-[4-[4-[(4-甲基一鼠七囡燒^ -1_基）甲基]-6-[(38)-3-甲基嗎福淋_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 480 49i ohCX Η H 3-環丙基-l_[4-[4-[[(l-羥基-2· 甲基-丙-2-基）胺基]甲基]-6-[(3S)_3-曱基嗎福淋-4-基]喷啶-2-基]苯基]脲 455 49j 。〔X Η Η 3_環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-[(3-嗣基六氫吡畊-1_基）甲基]嘧啶 1基]苯基]脲 456 49k Cx H0^W Η Η 3-ί衣丙基-1-[4-[4-[(3_經基，^ 氮四圜-1-基）甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘧啶-2· 基]苯基]脲 439 491 a Η Η 3-環丙基-l-[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6_[[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]曱基]。密σ定 -2-基]苯基]脲 467 實例 49a : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 3 0·40-0·44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.21-1.27 (3H，m)5 2.30 (3H，s)，2·53-2·58 (1H，m)， 3.14-3.21 (1H5 m)，3.46-3.58 (7H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.76 (1H，d)， 3·95-3·99 (1H，m)5 4.15-4.18 (1H，m)，4·45 (1H，t)，4.48 (1H，s)，6·42 (1H， 123642 -352- 200817384 d)，6·73 (1H，s)，7.47-7.49 (2H，m)，8.19-8.21 (2H，m)，8.50 (1H，s). 實例 49b : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H，m)， 0·62-0·67 (2H，m)，1.21 (3H，d)，2.17 (3H，s)，2·30-2·37 (8H，m)，2.53-2.58 (1H，m)，3.14-3.21 (1H，m)，3.47-3.50 (3H，m)，3.63-3.66 (1H，m)，3.76 (1H，d)，3·95-3·99 (1H，m)，4·12-4·15 (1H，m)，4.45-4.47 (1H，m)，6·43 (1H， d)，6·61 (1H，s)，7.46-7.50 (2H，m), 8.19-8.21 (2H，m)，8.51 (1H，s). 實例 49c : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.21-1.26 (3H，m)，3.14-3.22 (1H，m)，3·26 (3H，s)， 3.39-3.49 (5H，m)，3.62-3.66 (2H，m)，3.67 (2H，s)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)5 4.16 (1H，d)，4.48 (1H，s)，6·54 (1H，s)，6·66 (1H，s)，7.50 (2H，d)， 8.19 (2H，q)，8.62 (1H，s)· 實例 49d ·· iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.21-1.22 (3H，m)，2.25 (6H，s)，2·52-2·57 (1H，m)，3·17 (1H，d)，3.42 (2H，s)，3·46-3·50 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)5 3·75 (1H，d)， 3.95-3.98 (1H5 m)5 4.14-4.18 (1H5 m)5 4.46-4.48 (1H? m)? 6.44 (1H? d)5 6.61 (1H，s)，7.47-7.50 (2H，m)，8.19-8.22 (2H，m)，8·53 (1H，s). 實例49e :無光譜實例 49f: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.21 (3H，d)，2.52-2.57 (1H，m)，3.14-3.21 (1H，m)，3.49 (2H，s)，3·50 (2H，t)，3.63 (7H，m)，3.66 (1H，d)，3.76 (1H，d)，3·95·3·99 (1H，m)，4.13-4.16 (1H，m)，4.49 (1H，d)，6.42 (1H，d)，6.64 (1H，s)， 7.47-7.49 (2H，m)，8.19-8.21 (2H，m)，8·51 (1H，s)· 實例 49g: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·40-0·44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.22 (3H，d)，2·13 (6H，s)，2.32-2.35 (2H，m)，2.52-2.57 123642 - 353 - 200817384 (1H，m)，2.62 (2H，t)，3.14-3.22 (1H，m)，3·45-3·52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H， m)，3.67 (3H，s)，3·76 (1H，d)5 3.95-3·99 (1H，m)，4.14-4.18 (1H，m)，4·49 (1H，s)，6·42 (1H，d)，6_65 (1H，s)，7·48 (2H，d)，8·22 (2H，d)，8·50 (1H，s)· 實例 49h :1!! NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0·62·0·67 (2H，m)，1.24 (3H，d)，L46 (1H，d)，1.73-1.77 (2H，m)，2.27 (4H， s)，2·37 (1H，d)，2.43 (1H，s)，2.56-2.61 (2H，m)，2.73-2.76 (3H，m)， 3·14-3·21 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3·59-3·68 (3H，m)，3.77 (1H，d)5 3.96-4.00 (1H，m)，4.14-4.17 (1H，m)，4·45 (1H，s)，6.43 (1H，d)，6.65 (1H， s) ，7·47-7·49 (2H，m)，8.19-8.21 (2H，m)，8.51 (1H，s) 實例 49i : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H，m)5 0.62-0.67 (2H，m)，1·01 (6H，s)，1·21-1·27 (3H，m)，1.36 (1H，t)，2.07 (1H， t) ，2.52-2.57 (1H，m)，3.15-3.21 (1H，m)，3·23 (2H，d)，3.45-3.52 (1H，m)， 3.62-3.65 (3H，m)，3.76 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.12-4.16 (1H，m)， 4.50-4.52 (1H，m)，6·49 (1H，s)，6·69 (1H，s)，7.47-7.50 (2H，m)，8.16-8.22 (2H，m)，8.56 (1H，s). 實例 49j : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.2M.27 (3H，m)，2.53-2.58 (1H，m)，2.68 (2H，q)，3.09 (2H，s)，3·18 (1H，t)，3·20 (2H，t)，3.46-3.53 (1H，m)，3·57 (2H，s)，3.62-3.66 (1H，m)，3·75 (1H，d)，3.95-3.99 (1H，m)，4.15-4.18 (1H，m)，4.48-4.51 (1H， m)，6·44 (1H，d)，6.63 (1H，s)，7.48-7.50 (2H，m)，7.74 (1H，s)，8.19-8.22 (2H，m)，8·53 (1H, s)· 試驗（a):實例（49) 0.033 //M ;實例（49a) 0·15 //M ;實例（49b) 0.014 他1;實例（49c) 0.04 //M ;實例（49e) 0.032 //M ;實例（49f) 0.2 //M ; 實例（49g) 0.087 /iM ;實例（49h) 0.18 //M ;實例（49i) 0.016 //M ; 123642 -354- 200817384 實例（49k) 0·014 /Μ ;實例（491) 1.6 //Μ· 試驗（c):實例（49d) 0.62 //Μ ;實例（49j) 〇·ΐ3 /Μ· 環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基]_6_(甲磺醯基氧基甲基 >密唆-2-基]苯基]脲之製備係描述於前文。實例50 : 3·環丙基-1_[4-[4-[(1，1_二酮基-I—塞呼烷冬基）曱基]冬[(38)各甲基嗎福”林-4-基】，唆-2-基]苯基】脉

使3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]各(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲（1〇7毫克，〇 23毫莫耳）溶於DCM (5 毫升）中，並添加至硫代嗎福啉（U6毫莫耳）中。將三乙胺 (〇·162宅升，1·16耄莫耳）添加至溶液中，並在室溫下攪拌18 小時。使反應物蒸發至乾涸，與水（1毫升）之混合物中。將間宅莫耳）、過猛酸納（110毫克，丨液中，並於室溫下攪拌1小時。柱上，以甲醇中之7Ν氨移除，備之HPLC (鹼性）純化，而得戶月匕涸，並溶於1，4-二氧陸圜（4毫升）。將間-氯過苯甲酸（100毫克，〇 58 t克’ 0.69毫莫耳）以一份添加至溶小時。將粗製溶液裝填至SCX-2管

毫克）。 NMR光譜：iH ^除，並蒸發至乾涸。使固體藉預而得所要之物質，為白色固體（11 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ^ 0.40-0.44

(2¾ ml (1H5 s)5 3.02 (3H? 3.70 (2H，s)，3.77 123642 -355 - 200817384 (1H，d)，3·96-3·99 (1H，m)，4·18 (1H，s)，4·53 (1H，s)，6.42 (1H，d)，6·70 (1H，s)，7.47-7.50 (2H，m)，8·19·8_21 (2H，m)，8·50 (1H，s). 質譜；M+H+501. 試驗（a) : 0.0016 //M. 3-¾丙基-l-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福淋-4_基]-6-(甲石黃酿基氧基甲基 >密啶-2-基]苯基]脲之製備係描述於前文。實例51 : 1-[4_[4-(羥甲基）_6-[(3S)_3_甲基嗎福啉冬基】嘧啶-2·基】苯基】-3-[(l-曱基峨嗤-4-基）甲基]脲

將[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4_基]哺咬·4·基]甲醇（1_〇〇克，4.10毫莫耳）添加至DME : EtOH :水7 : 2 : 3 (18毫升）中之18% DMF内之;H(l-甲基吡唑斗基）甲基]]_[4_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-一氧棚伍圜-2-基）苯基]脲(2.193克，6.16毫莫耳）與碳酸鈉（8.21毫升，16.41毫莫耳）中，並將溶液脫氣5分鐘。將二氯雙（三苯膦）鈀（ΙΙ)(0·144克，〇·21毫莫耳）添加至混合物中。將所形成之溶液於85°C下攪拌18小時。使反應物冷卻，並以濃鹽酸中和。將粗產物藉離子交換層析法，使用scx_2 (5〇克）管柱純化，接著藉急驟式矽膠層析進一步純化，溶離梯度液為DCM中之〇至7%甲醇，而得所要之物質，為白色固體（963毫克）。 NMR 光譜：iH nmr (4〇〇13 臟2, DMS〇d^ 占 (班句 123642 356- 200817384 3.19- 3.23 (1H，m)，3.46-3.52 (1H，m)，3.62-3.66 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3·79 (3H，s)，3·96-3·99 (1H，m)，4.13 (3H，d)，4.45-4.50 (3H，m)，5·38 (1H，t)， 6·39 (1H，t)，6·66 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7.45-7.49 (2H，m)，7.59 (1H，s)， 8.19- 8.21 (2H，m)，8·64 (1H，s)，m/z LCMS 光譜·· MH+ 438，滯留時間1.37分鐘 [2-氣基-6-[(3S)-3_曱基嗎福淋-4-基]嘴啶-4-基]甲醇（1·〇〇克， 4.10毫莫耳）與3-[(1-甲基吡唑冰基）甲基]小[4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲之製備係描述於前文。實例52 : 1_[4-[4_[(3S)_3-甲基嗎福琳-4_基]-6_[(4·甲基六氫ρ比呼-1-基）甲基】嘧啶_2_基]苯基】_3_[(1_甲基吡唑·4_基）甲基】脲

於室溫及氮氣下，將1-甲基六氫Ρ比啡（0.067毫升，〇·6〇毫莫耳）添加至三乙胺（0.084毫升，0.60毫莫耳）與i-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋·4·基]-6-(甲石黃醯基氧基曱基）。密咬基]苯基]-3-[(l-甲基晚嗤-4_基）甲基]脲（155毫克，0.30毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（65毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 ΐ·21 (3H，d)，2·17 123642 -357 - 200817384 (3H，s)，2·35 (8H，s)，3·14-3·21 (1H，m)5 3.47-3.50 (3H，m)，3.62-3.66 (1H， m)，3·77 (1H，s)，3_79 (3H，s)，3.95-3.99 (1H，m)，4·13 (3H，d)，4.46 (1H，d)5 6·42 (1H，t)，6·61 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7·47 (2H，d)，7.59 (1H，s)，8.20 (2H, d)，8·66 (1H，s)· LCMS光譜：MH+ 520，滯留時間1.49分鐘。下列化合物係以類似方式，製自^^[4-1:(38)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基密啶基]苯基]•甲基吡唑 -4-基）甲基]脉與適當胺。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 52a 〔λ Η H Η4-[4·[(環丙胺基）甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]癌σ定-2-基] 苯基]-3-[(1-甲基吡唑 -4-基）甲基]脲 477 1.66 52b 0", Η H 1_[4-[4-[(環丙基-甲基 -胺基）甲基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基]嘧啶-2·基]苯基]-3-[(l-甲基吡唑-4-基）甲基] 脲 491 1.89 實例 52a : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0.28-0.33 (2H，m)， 0.37-0.39 (1H，m)，1.21-1.26 (3H，m)，1_36 (1H，t)，2·13·2·17 (1H，m)，2.82 (1H，s)，3.14-3.21 (1H，m)，3·43·3·51 (1H，m)，3.62-3.65 (1H，m)，3.71 (2H， d)，3.77-3.79 (4H，m)，3.95-3.99 (1H，m)，4.12-4.17 (3H，m)，4·50 (1H，d)， 6·55 (1H，s)，6·64 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7·48 (2H，d)，7·59 (1H, s)，8.17-8.23 (2H，m)，8.79 (1H，s). 123642 - 358 - 200817384 實例 52b ·· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0·40 (2H，t)，0.44-0.49 (2H，m)，1.20 (3H，d)，1·89-1_94 (1H，m)，2.33 (3H，s)，3.16-3.20 (2H，m)， 3·45-3·52 (1H，m)，3·65 (3H，d)，3·79 (3H，s)，3·94-3·98 (1H，m)，4.13 (3H， d)，4.46 (1H，s)，6.40 (1H，t)，6·52 (1H5 s)，7·35 (1H，s)，7.46-7.49 (2H，m)， 7.59 (1H，s)，8.21 (2H，d)，8·64 (1H，s). 試驗⑻：實例（52) 1_4 //M ;實例(52a) 0.33 /zM ;實例（52b) 0.57 //M. l-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(甲石黃酿基氧基甲基密。定 •2-基]苯基]_3_[(1-甲基吡唑冰基）甲基]脲之製備係描述於下文。 1-[4_[4_[(3S)_3-甲基嗎福琳-4_基卜6-(甲續醯基氧基甲基）嘧啶_2_ 基】苯基】-3·[(1_甲基峨嗤_4_基）曱基】脲

於〇°C及氮氣下，將氯化甲烷磺醯（0·246毫升，3.15毫莫耳）逐滴添加至三乙胺（0.440毫升，3.15毫莫耳）與1-[4-[4-(羥甲基）-6-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶_2_基]苯基]·3_[(ι_甲基吡唑冬基）甲基]脲（920毫克，2.10毫莫耳）在DCM (3〇毫升）中之溶液内’歷經10分鐘期間。將所形成之溶液於2〇〇c下攪拌45 分鐘。以水（10毫升）洗滌反應混合物。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，並蒸發，而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。 LCMS光譜：MH+ 516，滯留時間1β72分鐘。 123642 - 359- 200817384 [4-[4-(羥甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶冬基]苯基]-3·[(1-甲基吡唑斗基）甲基]脲之製備係描述於前文。實例53 : N-[2-[[6-[(3S)-3_甲基嗎福琳-4-基】-2_[4-[(1-甲基υ比嗤基）甲基胺甲醯基胺基】苯基]嘧啶冰基】甲磺醯基】乙基]乙醯胺

在室溫及氮氣下，使間-氣過苯甲酸（156毫克，〇·9〇毫莫耳）溶於二氧陸圜（2毫升）中，並將已溶於水（丨毫升）中之過巍酸納單水合物（192毫克，1 ·20毫莫耳）逐滴添加至二氧陸圜（6 毫升）與水（2毫升）中之N-[2_[[6-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]_2-[4_ [(1-甲基吡唑斗基）甲基胺甲醯基胺基]苯基]嘧啶斗基]甲硫基]乙基]乙醯胺（162毫克，〇·30毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用 SCX管柱純化。自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7Μ 氨，並使純溶離份蒸發至乾涸。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（61毫克）。 NMR光譜：lH 顺尺（4〇〇·13 MHz，DMSO_d6) 5 1.24 (3H，d)，1·83 (3H? s)5 3.18 (1H? m)5 3.50-3.58 (6H5 m)? 3.66-3.67 (1H5 m)? 3.76 (1H? s)3 3-80 (3H? s)5 3.97 (1H, s)5 4.13 (2H, d)5 4.51 (3H? m)? 6.40 (1H5 d)? 6.78 (1H5 s)5 7.35 (1H5 s)? 7.48-7.51 (2H, m)5 7.59 (1H5 s)5 8.15 (1H? s)? 8.21 123642 -360- 200817384 (2H，d)，8.69 (1H，s)· lcms光譜：MH+571，滯留時間L42分鐘 / 實例結構名稱 7 ° LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 53a 〔。〕 ljlH2 。今Ax汐 Η H 2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4_基]_2-[4-[(l-甲基吡唑斗基）甲基胺甲醯基胺基]苯基]嘧啶 -4-基]甲磺醯基]乙醯胺 543 1.40 53b Ο OH 以Wy Η H 1-[4-[4-(2-經乙基石黃醯基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶 •2-基]苯基]_3-[(1_甲基吡唑-4-基）甲基]脲 530 1.43 52c 广,〔n〕、 Η H l-[4-[4_[(3S)-3·甲基嗎1 福p林-4-基]_6-(p比0定-4-基磺醯基甲基）嘧啶 -2·基]苯基]-3-[(l-甲基吡唑冰基）甲基]脲 563 1.63 實例 53a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d)，3.19-3.25 (1H，m)，3.47-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·76 (1H，s)，3.79 (3H，s)， 3.97-4.00 (1H，m)，4.13 (3H，d)，4.27 (2H，s)，4.48 (1H，s)，4.67 (2H，s)， 6.42 (1H，t)5 6·76 (1H，s)，7.35 (1H，s)，7.48-7·52 (3H，m)，7.59 (1H，s)， 7.79 (1H，s)，8.20 (2H，d)，8.69 (1H，s)· 實例 53b : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d)，3·22 (1¾ d)，3·51 (3H，t)，3_63_3·67 (1H，m)，3·80 (4H，s)，3·92 (2H，q), 3·97,4·01 (1H，m)，4.13 (3H，d)，4.50 (3H，s)，5.18 (1H，t)，6.42 (1H，t)，6·76 (1H，s)， 123642 .361 200817384 7·35 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，m)，7·59 (1H，s)，8_22 (2H，d)，8·68 (1H，s)· 實例 53c: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·20·1·26 (3H，m)， 3.15-3.22 (1H，m)，3.45-3.52 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，3·78 (1H，s)，3.80 (3H，s)，3.95-3.99 (1H，m)，4.12 (3H，d)，4.39 (1H，s)，4.87 (2H，s)，6.39 (1H，t)，6.71 (1H，s)，7.34-7.39 (3H，m)，7.59 (1H，s)，7·66 (2H，d)， 7·81_7·82 (2H，m)，8·64 (1H，s)，8·90-8·91 (2H，m). 試驗（a):實例（53) 0.64 //M ;實例（53a) 0.6 //M ;實例（53c) 0.03 μΜ. 試驗（c):實例（53b) 3 //M_ N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-2-[4-[(l-甲基吡唑-4-基）甲基胺甲醯基胺基]苯基]嘧啶-4-基]甲硫基]乙基]乙醯胺之製備係描述於下文。 N-[2_[[6-[(3S)_3·曱基嗎福啉-4-基l-2_[4-[(l-甲基吡唑_4_基）甲基胺曱醯基胺基]苯基]嘧啶-4-基1甲硫基]乙基]乙醯胺

於氮氣下，將N-乙醯基半胱胺（〇·〇56毫升，0.53毫莫耳）添加至乙腈（4毫升）中之DBU (0.091毫升，〇.60毫莫耳）與 H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶_2· 基]苯基]-3_[(1_甲基吡唑-4-基）甲基獅（155毫克，0.30毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌5小時。蒸發反應混合物，而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。 123642 -362- 200817384 LCMS光譜：MH+ 539，滯留時間1.66分鐘。下列硫化物係以類似方式，製自l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-(甲石黃醯基氧基甲基）嘴唆-2-基]苯基]-3-[(l-曱基峨ϋ坐 -4-基）甲基]脈與適當硫醇。結構名稱 ,2 〇,、。、乂人〒 Η Η 2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎福淋冰基]-2-[4-[(1- 甲基吡唑-4-基）甲基胺甲醯基胺基] 苯基h密咬-4-基]甲硫基]乙醢胺 OH〔ν〕’" Η Η 1-[4-[4-(2-羥乙基硫基甲基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福淋-4-基]哺咬_2_基]苯基]_3-[(i-甲基吡唑-4-基）甲基]脲 Η Η 卜[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基]-6-0比唆-4-基硫基甲基）。密a定_2_基]苯基]_3一 [(1-甲基吡唑-4-基）甲基]脲 H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基氧基甲基）,密σ定 -2-基]苯基]-3·[(1-甲基吡唑-4-基）甲基]脲之製備係描述於前文。實例54 : 3·環丙基_1-[4-[4-(甲氧基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基】喊咬基】苯基】脲

使3-環丙基-H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_(甲績醯基氧基甲基）嘧啶-2-基]苯基]脲(75毫克，〇·16毫莫耳）與碳酸鉀（9〇 123642 -363 - 200817384 毫克，0.65毫莫耳）懸浮於甲醇（3毫升）中，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至1〇〇。〇，歷經丨〇分鐘，並冷卻至室溫。將粗產物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化。自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7M氨。將粗產物藉預備之HPLC進一步純化，使用水（含有1% NH3)與 MeCN漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（15毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，1.22 (3H，d)，2·54_2_58 (1H，m)，3.18-3.23 (1H，m)，3.40 (3H5 s)? 3.45-3.52 (1H? m)? 3.62-3.66 (1H? m)5 3.75 (1H5 d), 3.95-3.98 (1H5 m)，4.16-4.19 (1H，m)，4_39 (2H，s)，4.50 (1H，s)，6·42 (1H，d)，6·57 (1H，s)， 7.47-7.50 (2H，m)，8.19-8.21 (2H，m)，8.51 (1H，s). LCMS光譜：MH+ 398，滯留時間1.86分鐘。試驗（c) : 0.11 _ 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]冬(甲磺醯基氧基甲基）嘧啶_2-基]苯基]脲之製備係描述於前文。實例55 : 3_環丙基小[4-[4_(環丙基磺醯基甲基）-6_[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_ 基】，咬：基】苯基】脲

使[4-(3·環丙基脲基）苯基]二經基侧烧品吶可酯（8〇毫克，〇·26毫莫耳）、碳酸鈉（1.055毫升，2·11毫莫耳）、二氯雙（三 123642 -364- 200817384 苯膦）把（II) (14·8毫克，〇·〇2毫莫耳）及2-氯基-4-(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3·甲基嗎福啉冰基]嘧啶（70毫克，0.21毫莫耳）懸浮於DME ·乙醇·水7 · 2 : 3混合物中之18% DMF (4毫升）内，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至1〇〇 °C，歷經10分鐘，並冷卻至室溫。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7M氨。將粗產物藉預備之HPLC進一步純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為無色膠質（33.0毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.41-0.43 (2H，m)， 0.64-0.66 (2H，m)，0_98-1·01 (2H，m)，1·04_1·08 (2H，m)，1·24 (3H，d)，2·56 (1H，s)，2·86 (1H，d)，3·18 (1H，d)5 3.50 (1H，d)5 3.67 (1H，d)，3.76-3.79 (1H，m)，4.50 (2H，s)，6.43 (1H，d)，6.77 (1H，s)，7·49_7·51 (2H，m)， 7.55-7.57 (1H，m)，7·60-7·65 (2H，m)，8.21-8.23 (2H，m)，8.53 (1H，s). LCMS光譜：mh+ 472，滯留時間ι·8〇分鐘。試驗⑷：0.062 //Μ. 2-氯基冰(環丙基磺醯基甲基甲基嗎福啉_4•基]嘧啶之製備係描述於下文。 2·氣基環丙基磺醯基甲基)_6_【(3S)_3_甲基嗎福啉_4基 Π

V ·，J丨於室溫下，將環丙烷亞磺酸鈉鹽（381毫克，2·97毫莫耳）以—份添加至乙腈（20毫升）中之2_氣基_4_(碘基甲 123642 -365 - 200817384 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘴π定（700毫克，L98毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在90°C下攪拌3小時。使反應混合物条發至乾酒’並再溶解於DCM (50毫升）中，且以水（5〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發，而得粗產物。將粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液dcm 中之0至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（458 毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 5 0.95-0.98 (2H，m)， 1·02-1·06 (2H，m)，1·18-1·23 (3H，m)，2.77-2.83 (1H，m)，3.19-3,25 (1H， m)，3·42_3.49 (1H，m)，3.58-3.62 (1H，m)，3·73 (1H，d)，3.92-3.96 (2H，m)， 4.30 (1H，s)，4.48 (2H，s)，6·92 (1H，s)· LCMS光譜：MH+ 332，滯留時間1.68分鐘。 2-氣基冰(埃基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基辣咬之製備係描述於前文。實例56 : 3-環丙基小[4_[4-(2-環丙基磺醯基丙_2_基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4_基】嘧啶-2-基】苯基]脲

使[4-(3-環丙基脲基）苯基]二羥基硼烷品吶可酯（199毫克，〇·66毫莫耳）、2-氣基-4-(2-環丙基磺醯基丙-2-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶（190毫克，〇·53毫莫耳）、碳酸鈉（1.320毫升，2·64毫莫耳）及二氯雙（三苯膦）把(II) (37j毫克，〇·〇5毫莫 123642 -366- 200817384 耳）懸浮於DME ··水：EtOH 7 : 3 : 2溶液中之18% DMF (4毫升）内’並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至100°C，歷經20分鐘，並冷卻至室溫。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7M氨，並使純溶離份蒸發至乾涸。將粗產物藉預備之HPLC進一步純化，使用水（含有1%胃3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（85毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·40-0_44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H，m)，0.78-0.83 (1H，m)，0.81 (1H，d)5 0.95 (2H，d)，1.23 (3H， d)，1.81 (6H，d)，2·56 (1H，q)，2.73-2.77 (1H，m)，3.20-3.24 (1H，m)， 3.48-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)， 4.20-4.23 (1H，m)，4.57-4.59 (1H，m)，6.42 (1H，d)5 6.77 (1H，s), 7.49-7.51 (2H，m)，8·23·8·25 (2H，m)，8·52 (1H，s)· LCMS光譜：MH+ 500，滯留時間2.04分鐘。試驗⑷：2.4 //Μ. 2-氣基斗(2-環丙基磺醯基丙冬基）冬[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]喷唆之製備係描述於下文。 2-氣基-4-(2_環丙基磺醯基丙_2基）各[(3S)各甲基嗎福啉冰基】嘧啶

於-10°C下，將碘甲烷（0·033毫升，0·53毫莫耳）添加至DMF 123642 -367 - 200817384 (2毫升）中之第三-丁醇鈉（50.7毫克，〇·53毫莫耳）與2-氯基 -4·(環丙基磺醯基曱基）-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶（175毫克，〇·53毫莫耳）内。將所形成之濃稠懸浮液在室溫下攪拌 15分鐘，以易於攪拌。將碘甲烷（0.033毫升，0.53毫莫耳）與第三-丁醇鈉（50.7毫克，0.53毫莫耳）再一次添加至反應物中，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。以DCM (20 毫升）稀釋反應混合物，並以水(20毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得所要之物質（153毫克）。 LCMS光譜：MH+ 360，滯留時間2.13分鐘。 2·氣基冰(環丙基石黃醯基甲基）-6_[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]。密啶之製備係描述於前文。實例57 : 1-[4_[4·(2_環丙基績醯基丙_2_基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基], 啶-2-基]苯基]-3·甲基-脲

將甲胺（0.699毫升，ΐ·4〇毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之 N-[4-[4_(2-環丙基磺醯基丙_2_基）_6_[(3S>^曱基嗎福啉_4_基㈣啶-2·基]苯基]胺基甲酸苯酯（15〇毫克，〇·28毫莫耳）與三乙胺 (0.117毫升，〇·84耄莫耳）内。將所形成之溶液於4〇它下授拌 2小時。將粗產物藉預備之HpLC純化，使用水（含有i%nh3) 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（74.0毫克）。 123642 -368 - 200817384 NMR光譜：iH NMR (400·13 MHz，DMSO-d6) 5 0·77-0·85 (2H，m)， 0·91_0·98 (2H，m)，1.22-1.23 (3H，m)，1.81 (6H，d)，2·67 (3H，t)，2.72-2.78 (1H，m)，3.20-3.24 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)5 3.63-3.67 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.20-4.23 (1H，m)，4·57-4·59 (1H，m)，6.06 (1H， q)，6·77 (1H，s)，7·48-7·52 (2H，m)，8.22-8.25 (2H，m)，8·72 (1H，s). LCMS光譜：MH+ 474，滯留時間1.92分鐘。試驗(c) ··實例（57) 0·25 _ ;實例（57a) 0.064 //Μ ;實例（57b) 0.089 //Μ;實例（57c) 0.36 //Μ;實例（57d) 0·84 //Μ;實例（57e) 0·38 //Μ ; 實例（57f) 0.72 //Μ ;實例（57g) 0.095 //Μ ;實例（57h) 0.066 //Μ ;實例（57i) 0·27 //Μ;實例（57j) 0·07 //Μ;實例（57k) 0.34 //Μ;實例（571) 0.088 μΜ. 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 57a 〔λ 1-[4·[4-(2-¾丙基石黃醯基丙-2-基）-6-[(3S) -3-甲基嗎福淋-4· 基]嘧啶-2-基]苯基] -3-(1-經基-2-甲基-丙-2-基）月尿 532 2.03 下列化合物係以類似方式，製自無論是Ν-[4-[4-(2-環丙基磺醯基丙-2-基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯或Ν-[4-[4·(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福基]嘧啶冬基]苯基]胺基甲酸苯酯與適當胺。 123642 -369- 200817384 實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 57b Η H l_[4_[4-(2-環丙基磺酉藍基丙-2-基）-6· [(3S>3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）脲 531 2.00 57c 〔X ,Αα 人 Η H 1-[4-[4-(2-¾丙基石黃酷基丙-2-基）-6-[(3S) -3-甲基嗎福17林-4_ 基h密啶-2-基]苯基] -3-(1-甲基批嗤-4-基)脲 540 1.93 57d 〔X Η H 1-[4-[4-(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林-4-基]17密啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲 446 1.56 57e Η H 1-[4-[4-(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]口密 0定-2-基]苯基]-3-(1-經基-2-甲基-丙-2-基)脲 504 1.70 57f Cx Η H 1-[4-[4-(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧 ϋ定-2-基]苯基]-3-(2-二曱胺基乙基）月尿 503 1.66 57g Η H 1-[4-[4-(環丙基磺醯基甲基)-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]口密。定-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑斗基）脲 512 1.63 123642 -370- 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 57h Cx Η H 3-環丁基 _1-[4-[4·(2- 環丙基磺醯基丙 -2-基)各[(3S)-3_甲基嗎福u林-4_基]1〇定 -2-基]苯基]脲 514 2.28 57i 〔:X, Η H 1-[4-[4-(2-環丙基磺醯基丙-2-基）-6-[(3S) -3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基] _3-(2-羥乙基）脲 504 1.72 57j Cx Η H 1·[4·[4-(環丙基磺醯基甲基)-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4_基]嘧咬-2-基]苯基]-3-乙基-脲 460 1.71 57k Cx Η H 1-[4-[4-(2·環丙基磺醯基丙-2·基）-6-[(3S) -3-甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基] -3-乙基-脉 488 2.04 571 Η H 3-環丁基·1-[4-[4-(環丙基磺醯基甲基） _6-[(3S)-3_甲基嗎福 p林-4-基]鳴σ定_2·基] 苯基]脲 486 1.96 實例 57a : iH NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) 5 0.79-0.83 (2H，m)， 0.94-0.97 (2H，m)，1·22 (3H，d)，1.24 (6H，s)，1.81 (6H，d)，2.74-2.78 (1H， m)，3.21 (1H，t)，3.39 (2H，d)，3.50 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)， 3.96-4.00 (1H，m), 4.20-4.23 (1H，m)，4.56-4.59 (1H，m)，4.95 (1H，t)，6.00 (1H，s)，6.76 (1H，s)，7·44-7·46 (2H，m)，8.22 (2H，d)5 8.72 (lH，s). 123642 -371 - 200817384 實例 57b : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·79-0·84 (2H，m), 0·95 (2H，d)，1.23 (3¾ d)，1.81 (6H，d)，2·18 (6H，s)，2·34 (2H，t)，2·73·2_77 (1H，m)，3·17-3·23 (3H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)，4.19-4.23 (1H，m)，4.58 (1H，d)，6·15 (1H，t)， 6·77 (1H，s)，7.47-7.50 (2H，m), 8.22-8.24 (2H，m)，8·88 (1H，s). 實例 57c : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.81-0.83 (2H，m)，0.96 (2H，d)，1.22-1.24 (3H，m)，1.82 (6H，d)，2.73-2.77 (1H，m)，3.21-3.25 (1H， m)5 3·47·3·51 (1H，m)，3·64-3·68 (1H，m)，3·76 (1H，s)，3.79 (3H，s)， 3.97- 4.00 (1H，m)，4·22 (1H，d)，4.57-4.60 (1H，m)，6·78 (1H，s)，7·38 (1H， d)5 7_53·7·56 (2H，m)，7·76 (1H，s)，8·27 (2H，d)，8.38 (1H，s)，8.82 (1H，s) 實例 57d : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.97-1.01 (2H，m)， 1.03-1.09 (2H，m)，1·23-1·25 (3H，m)，2.67 (3H，t)，2.83-2.90 (1H，m)，3·18 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H， m)，4.20 (1H，d)，4.50 (3H，m)，6.06 (1H，q)，6·77 (1H，s)，7.48-7.51 (2H， m)，8.20-8.23 (2H，m)，8.72 (1H，s). 實例 57e : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.98-1.01 (2H，m)， 1.05- 1.09 (2H，m)，1·23 (3H，d)，1·25 (6H，s)，2.85-2.89 (1H，m)，3·18 (1H， d)，3.39 (2H，d)，3·47-3·51 (1H，m)，3·64-3·67 (1H，m)，3·78 (1H，d)， 3.97- 4.01 (1H，m)，4.15-4.18 (1H，m)，4.47 (1H，s)，4.50 (2H，s)，4.95 (1H， t)，6.00 (1H，s)，6·77 (1H，s)，7.43-7.47 (2H，m)，8·21 (2H，d)，8.72 (1H，s). 實例 57f ·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·99-1·01 (2H，m)， 1.05- 1.08 (2H，m)，1.24 (3H，d)，2.18 (6H，s)，2.34 (2H，t)，2·86 (1H，d)， 3·17 (1H，d)，3.20 (2H，m)，3·51 (1H，s)，3.66-3.67 (1H，m)，3.76-3.79 (1H， m)，4·02 (1H，d)，4.20 (1H，d)，4.50 (3H，m)，6·15 (1H，s)，6·77 (1H，s)， 123642 -372- 200817384 7.47-7.49 (2H，m)，8.20-8.23 (2H，m)，8.88 (1H，s). 實例 57g: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0.99-1.02 (2H，m)， 1.04-1.10 (2H，m)，1·25 (3H，d)，2·85-2·89 (1H，m)，3.18 (2H，m)，3.48-3.51 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)，3.77 (1H，s)，3.79 (3H，s)，3.97-4.01 (1H，m)， 4.48 (1H，s)5 4.51 (2H，s)，6.78 (1H，d)，7.38-7.39 (1H，m)，7·53·7·55 (2H， m)，7.76 (1H，s)，8.24-8.27 (2H，m)，8·38 (1H，s)5 8·82 (1H，s). 實例 57h : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.77-0.84 (2H，m)， 0.91-0.96 (2H, m)，1.22-1.23 (3H，m)，1.59-1.64 (2H，m)，1.80 (6H，s)， 1·81-1·85 (2H，m)，2.17-2.25 (2H，m)，2·73-2·77 (1H，m)，3.16-3.24 (1H， m)，3.47-3.53 (1H，m)，3·63-3·67 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3·96-4·00 (1H，m)， 4·11 (1H，m)，4·19 (1H，m)，4.56-4.59 (1H，m)，6·46 (1H，d)，6.77 (1H，s)5 7.46-7.49 (2H，m)，8·24 (2H，d)，8·55 (1H，s). 實例 5Ή : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.77-0.83 (2H，m)，0.94 (2H，t)， 1.23 (3H，d)， 1.81 (6H，d)，2.73-2.77 (1H，m)，3·18 (2H，d)， 3·20-3·24 (1H，m)，3.46 (2H，q)，3.48-3.53 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H, m)，4.21 (1H，d)，4·58 (1H，d)，4·72 (1H，t)，6.25 (1H，t)，6.75 (1H，d)，7.47-7.50 (2H，m)，8.23-8.25 (2H，m)，8·79 (1H，s). 實例 57j : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0·97-1·01 (2H，m)， 1.03-U0 (2H，m)，1.04-1.09 (3H，m)，1.23-1.25 (3H，m)，2.85-2.89 (1H， m)，3.09-3.16 (2H，m)，3.21-3.25 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)，3.78 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，m)，4.15 (1H，d)，4.50 (3H，m)，6.16 (1H，t)，6.77 (1H，s)，7.47-7.50 (2H，m)，8.20-8.23 (2H，m)，8.65 (1H，s). 實例 57k : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·78-0·83 (2H，m)，0.95 (2H，d)，1·07 (3H，t)，1.23 (3H，d)，1.81 (6H，d)，2·75 (1H，d)，3_15 (2H，d)， 123642 -373 - 200817384 3.18 (1H，s)，3·50 (1H，d)，3.63-3.67 (1H，m)，3.77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H， m)，4·19·4·23 (1H，m)，4.58 (1H，d)，6·16 (1H，t)，6·74-6·77 (1H，m)， 7.48-7.50 (2H，m)，8·23 (2H，d)，8.65 (1H，s)· 實例 571 : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.97-1.03 (2H，m)， 1.03-1.09 (2H，m)，1.23-1.25 (3H，m)，1.57-1.66 (2H，m)，1.83-1.88 (2H， m)，2.17-2.24 (2H，m)，2.83-2.88 (1H，m)，3.21-3.25 (1H，m)，3.47-3.54 (1H，m)，3·63·3·67 (1H，m)，3·78 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，m)，4·14 (2H，m)， 4·50 (3H，m)，6·45 (1H，d)，6·77 (1H，s)，7.45-7.49 (2H，m)，8.20-8.23 (2H， m)，8·55 (1H，s)· Ν-[4·[4-(2·環丙基磺醯基丙-2·基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4·基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。义[4-[4-(2_環丙基磺醯基丙_2_基）_6-[(3S)_3-曱基嗎福啉·4_基]嘧啶：基]苯基]胺基甲酸苯酯

於氮氣下，將氯甲酸苯酯（0·2ΐ5毫升，1.71毫莫耳）逐滴添加至二氧陸圜（15毫升）中之4_[4-(2-環丙基磺醯基丙_2_ 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯胺（712毫克，ΐ 7ι 耄莫耳）與碳酸氫鈉（215毫克，2·56毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾酒，並再溶解於醋酸乙醋（10〇毫升）中，且以水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發，而得所要之物質 (983 毫克）。 ' 123642 -374- 200817384 NMR光譜：W NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.77-0.84 (2H，m)， 0.95 (2H，t)，1.23 (3H，s)，1·82 (6H，d)，2.74-2.78 (1H，m)，3.18-3.25 (1H， m)，3.47-3.54 (1H，m)，3.64-3.67 (1H，m)，3·77 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，m)， 4·23 (1H，d)，4·59 (1H，s)5 6·80 (1H，s)5 7·22-7·30 (3H，m)，7.40-7.48 (2H, m)，7.55-7.64 (2H，m)，8·35 (2H，d)，10.42 (1H，s)· LCMS光譜：MH+ 537，滯留時間2.87分鐘。 4-[4-(2-環丙基確酿基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】，咬 -2-基]苯胺

將二氣雙（三苯膦）飽（II) (96毫克，0.14毫莫耳）添加至 DME :水：乙醇7 : 3 : 2 (20毫升）中之18% DMF内之（4-胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（747毫克，3.41毫莫耳）、2-氯基 -4-(2-¾丙基績酸基丙-2-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]喷咬 (982毫克，2.73毫莫耳）及碳酸鈉（6.82毫升，13.64毫莫耳）中。將所形成之溶液於80°C下擾拌16小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7M氨。使粗產物藉急驟式石夕膠層析進一步純化，溶離梯度液DCM中之〇至2.5%甲醇，而得所要之物質，為黃色結晶性固體（712毫克）。 NMR光譜：！h NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.79-0.83 (2H，m)， 0.94-0.96 (2Η，s)，1.21 (3Η，d)，1.79 (6Η5 d), 2·74 (1Η，m)，3·17 (1Η，d)， 3.49 (1H，d)，3.62-3.66 (1H，m)，3.76 (1H，d)，3·95_3·99 (1H，m)，4.16-4.19 123642 -375 - 200817384 (1H，m)，4.54 (1H，d)5 5.51-5.53 (2H，m)，6·59 (2H，t)，6·67 (1H，s)，8·07 (2H，d)· LCMS光譜：MH+ 417，滞留時間2.22分鐘。 2_氣基-4-(2-環丙基磺醯基丙-2-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基h密啶之製備係描述於前文。 N-[4-[4-(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]。密咬 _2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4_(環丙基磺醯基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]嘧啶-2- 基】苯基】胺基甲酸苯酯

將氯甲酸苯酯（0.315毫升，2_50毫莫耳）逐滴添加至二氧陸圜（20毫升）中之4-[4-(環丙基磺醯基曱基）-6-[(3S>3-甲基嗎福琳冰基]喷咬-2-基]苯胺（972毫克，2.50毫莫耳）與碳酸氫鈉 (315耄克’ 3.75毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下擾拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於醋酸乙酯 (100耄升）中’且以水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，並蒸發，而得所要之物質（1·35克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.98-1.03 (2Η，m)， 1·〇6·1·1〇 (2Η，m)，1·26 (3Η，d)，2·86-2·93 (1Η，m)，3.48-3.52 (1Η，m)，3.58 (1H，s)5 3.64-3.68 (1H，m)，3.77-3.80 (1H，m)，3·98_4·06 (1H，m)，4.17 (1H， d)，4.50 (1H，s)，4·56 (2H，s)，6_86 (1H，s)5 7.24-7.29 (3H，m)，7.43-7.47 (2H，m)，7·65 (2H，d)，8.31 (2H，d)，10.47 (1H，s)· 123642 -376- 200817384 LCMS光譜：MH+ 509，滯留時間2.29分鐘。 4-[4-(環丙基績醯基甲基)_6_[(3S)-3-甲基嗎福琳冰基】喷咬j基】苯胺

將二氯雙（三苯膦）飽（II) (96毫克，0.14毫莫耳）添加至 DME :水··乙醇7 : 3 : 2中之18% DMF (20毫升）内之（4-胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（747毫克，3.41毫莫耳）、孓氯芙 -4_(環丙基磺醯基甲基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧咬⑼$毫克，2.73毫莫耳）及碳酸鈉（6·82毫升，13·64毫莫耳）中。將所形成之溶液於80°C下攪拌6小時。將粗製反應物藉由離子交換層析法，使用SCX管柱純化。自管柱溶離所要之產物，使用甲醇中之7M氨。使粗產物藉急驟式矽膠層析進一步純化，溶離梯度液DCM中之〇至2.5%甲醇，而得所要之物質，為黃色固體（972毫克）。 NMR 光譜·· iH nmr (4〇〇 13 MHz，DMS〇〇占〇 97 ι 〇2 阳，叫, 1·〇3·1·1〇 (2H，m)，1·23 (3H，d)，2·81_2·87 (1H，m)，3·15-3·22 (1H，m)， 3·46-3.52 (1Η，m)，3.62-3.66 (1Η，m)，3.77 (1Η，d)，3.96-3.99 (1Η，m)， 4·12-4·15 (1H，m)，4·45 (3H，s)，5·53 (2H，d)，6.58-6.61 (2H，m)，6·66 (1H， s)，8·03_8·07 (2H，m)· LCMS光譜：MH+ 389，滯留時間182。 2氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）_6-啞幻_3•甲基嗎福啉斗基]嘧咬之製備係描述於前文。 123642 -377 - 200817384 實例58 : 3·甲基小[4-[4-[(3S)各曱基嗎福啉_4_基】_6〇比啶冰基磺醯基丙冬基唆_2·基]苯基】脲

將甲胺（在THF中之2M溶液）（0.55毫升，u〇毫莫耳）添加至DMF (4宅升）中之N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6n定斗基磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（125毫克，0.22毫莫耳）與三乙胺（〇·〇92毫升，〇 66毫莫耳）内。將所形成之溶液於50°C下攪拌過夜。將粗產物藉預備之Ηρπ純化，使用水（含有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（91毫克）。 NMR 光譜· ^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22-1.23 (3H，d)， 1.82-1.83 (6H，d)，2.66-2.67 (3H，d)5 3.15-3.23 (1H，td)，3.47-3.53 (1H，td)5 3.63-3.53 (1H，dd)，3·76-3·79 (1H，d)，3.96-4.00 (1¾ dd)，4.18-4.21 (1H，d)， 4.57 (1H，bs)，6.03-6.07 (1H，q)，6.71 (1H，s)，7·35-7·37 (2H，d)，7.47-7.48 (2H，q)，7·65·7·68 (2H，d)，8.70 (1H，s)，8.74-8.75 (2H，q)· LCMS光譜：MH+ 511，滯留時間2.03分鐘。下列化合物係以類似方式，製自N_[4-[4_[(3S)各甲基嗎福啉 _4·基]冬(2•吡啶-4_基磺醯基丙·2·基）嘧啶冬基]苯基]胺基甲酸苯酯與適當胺。 123642 •378 - 200817384 實例結構名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留時間 (分鐘） 58a Cx Η H 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺醯基丙-2-基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 525 2.17 58b 〔X Η H 3-環丙基 _l-[4-[4-[(3S) -3-甲基嗎福啉冰基] 比淀-4_基績酿基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]脲 537 2.19 58c Cx Η H 3-環丁基小[4-[4-[(3S) _3·甲基嗎福p林-4-基] -6-(2-吡啶-4-基磺醯基丙-2-基）嘴咬-2-基]苯基]脲 551 2.39 58d 〔X Η H 3- (2-羥乙基）小[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉 4- 基]-6-(2巧比咬-4·基石黃醢基丙-2-基密咬 -2-基]苯基]脲 541 1.90 58e O', O^A〇l 人/、 Η H 3-(2-二甲胺基乙基）-H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]比淀 -4-基績酿基丙-2-基）嘧啶-2-基]苯基]脲 568 2.36 實例 58a ·· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·05-1·09 (3H，t)， 1.22-1.23 (3H，d)，1.82-1.83 (6H，d)，3·09·3·22 (3H，m)，3.47-3.53 (1H，td)， 3·63_3_67 (1H，dd)5 3·76-3·79 (1H，d)，3·96_3·99 (1H，dd)，4.18-4.22 (1H，d)， 4·57 (1H，bs)，6.13-6.15 (1H，t)，6.71 (1H，s)，7.34-7.36 (2H，d)，7.47-7.48 (2H，q)，7.65-7.68 (2H，d)，8·62 (1H，s)，8.74-8.75 (2H，q). 123642 -379- 200817384 實例 58b ·· iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0·40-0·44 (2H，m)， 0.63-0.68 (2H，m)，1.22-1.23 (3H，d)，1·82-1·83 (6H，d)，2·54-2·59 (1H，m)， 3.15- 3.23 (1H，td)，3.47-3.53 (1H，td)，3·63-3·67 (1H，dd)，3.76-3.79 (1H，d)， 3.96- 4.00 (1H，dd)，4.18-4.21 (1H，d)，4·57 (1H，bs)，6.41-6.42 (1H，d)，6·72 (1H，s)，7.35-7.38 (2H，d)，7.47-7.48 (2H，q)，7.66-7.68 (2H，d)，8.50 (1H， s)? 8.74-8.75 (2H5 q). 實例 58c: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22-1.23 (3H，d)， 1.58-1.66 (2H，m)，1.82-1.83 (6H，d)，1.83-1.89 (2H，m)，2.18-2-25 (2H，m)， 3.15- 3.22 (1H，td)，3·47-3·53 (1H，td)，3.63-3.67 (1H，dd)，3·76·3·79 (1H，d)， 3.96- 4.00 (1H，dd)，4.11-4.21 (2H，m)，4.57 (1H，bs)，6.43-6.45 (1H，d)， 6.72 (1H，s)，7.32-7.34 (2H，d)，7_46-7·48 (2H，q)，7·65·7·68 (2H，d)，8.83 (1H，s)，8.74-8.75 (2H，q). 實例 58d : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·22-1·23 (3H，d)， 1.82- 1.83 (6H，d)，3.16-3.23 (3H, m)，3·44-3·48 (2H，q)，3.48-3.53 (1H，td)， 3.63-3.67 (1H，dd)，3.76-3.79 (1H，d)，3.96-4.00 (1H，dd)，4.18-4.22 (1H，d)， 4.56 (1H，bs)，4.71-4.74 (1H，t)，6.22-6.25 (1H，t)，6·72 (1H，s)，7.33-7.36 (2H，d)，7.47-7.48 (2H，q)，7.66-7.68 (2H，d)，8.74-8.75 (2H，q)，8·77 (1H， s)· 實例 58e : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.22-123 (3H，d)， 1.82- 1.83 (6H，d)，2·19 (6H，s)，2.32-2.36 (2H，t)，3.15-3.22 (3H，m)， 3·47-3·53 (1H，td)，3·63-3·67 (1H，dd)，3.76-3.79 (1H，d)，3.96-4.00 (1H， dd)，4.18-4.21 (1H，d)，4.56 (1H，bs)，6.13-6.15 (1H，t)，6.72 (1H，s)， 7.33-7.35 (2H，d)，7.47-7.48 (2H，q)，7.66-7.68 (2H，d)，8.74-8.75 (2H5 q)， 8·85 (1H，s)· 123642 -380 - 200817384 N-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福，林·4·基]_6_㈣唆-4_基續酿基丙_2_ 基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸笨酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】_6_(2_吡啶·4•基磺醯基丙基）嘧啶-2_基】苯基】胺基曱酸苯酯

於室溫及空氣下，將氯甲酸苯酯（〇177毫升，141毫莫耳）添加至二氧陸圜（175毫升）中之4_[4_[(3S>3-甲基嗎福啉斗基]-6_(2-p比咬-4-基績g藍基丙-2-基唆·2-基]苯胺（0·640克，！ 41 毫莫耳）與碳酸氫鈉（0.178克，2.12毫莫耳）内。將所形成之漿液在室溫下攪拌2小時。添加另外兩份氣甲酸苯酯（2 X 〇·〇〇5毫升），並將反應物在室溫下攪拌。然後，將水添加至反應物中，並過濾固體，且於55〇c下，在真空烘箱中乾燥過夜，而得所要之物質，為黃褐色固體（〇·758克）。 NMR光譜· ^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.23-1.24 (3Η，d)， 1.83-1.84 (6H5 d)? 3.17-3.24 (1H? td)5 3.48-3.53 (1H? td)5 3.64-3.67 (1H5 dd)5 3.76-3.79 (1H，d)，3.97-4.00 (1H，dd)，4.21-4.24 (1H，d)，4·59 (1H，bs)，6.76 (1H，s)，7.24-7.31 (3H，m)，7.43-7.50 (6H，m)，7·75-7·78 (2H，d)，8.74-8.76 (2H，d)，10.39 (1H，s)· LCMS光譜·· MH+ 572，滯留時間2.82分鐘。 4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福琳_4_基]-6-(2_^比。定-4-基石黃隨基丙-2-基）口密咬-2-基]苯胺 123642 -381 - 200817384

於室溫及氮氣下，將反式-二氯雙（三苯膦）把（π) (0·050克， 0.07毫莫耳）添加至DME :水：乙醇（7 : 3 : 2)之混合物中之 18% DMF (30毫升）内之2·氯基-4-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]-6·(2-吡啶·4·基磺醯基丙-2-基）嘴啶（0.560克，1.41毫莫耳）、4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.464克，2·12毫莫耳）及石反酸鈉（3.53宅升’ 7.05宅莫耳）中。將所形成之溶液於下攪拌5小時。使反應物冷卻，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯萃取兩次，並使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要之物質（〇 64〇克），使用之而無需進一步純化。 LCMS光譜：MH+ 454，滯留時間2·18分鐘。 2_氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]各(2•吡啶冰基磺醯基丙士基）哺σ定

2.63毫莫耳），並將所 123642 • 382· 200817384

添加水與醋酸乙酯，及分離此溶液。將水層以醋酸乙酯萃取兩次’且使合併之有機物質脫水乾燥_〇4)，過濾，並蒸發至矽膠上。使粗產物於矽膠上層析，以DCM中之0-60% 為黃色油，其係在靜置醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，時固化（0.56克）。 H NMR (400.13 MHz? CDC13) ^ 1.27-1.29 (3H5 d)5 NMR 光譜·· 1 η NMR ΜΟΟ/Π Μ% (I·71 1,72 (6H，d)，3.22_3.29 (1H，td)，3.48-3.54 (1H, td)，3.64-3.67 (1H，dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (2H, dd), 4.29 (1H, bs), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H，dd)，8.78-8.79 (2H，dd). LCMS光譜：MH+ 397，滯留時間ι·73分鐘b 2-氯基-4-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4-基]-6-(吡啶冰基磺醯基甲基）嘧啶之製備係描述於前文。實例59 : 3-乙基-l-[4_[4-(2-羥乙基磺醯基甲基）各[(3S)各甲基嗎福啉_4_ 基】嘧啶_2_基】苯基】脲

將N-[4-[4-(2-羥乙基磺醯基甲基）_6_[(3S)斗甲基嗎福啉斗基] 嘴啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯（〇〇73克，〇14毫莫耳）、乙胺 (0.70毫莫耳）及三乙胺（0·42毫莫耳）合併，並於5(rc及空氣大氣下加熱過夜。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所 123642 • 383 - 200817384 要之物質，為白色固體（0.047克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO_d6) (5 1.06-1.09 (3H，t)， 1.24-1.25 (3H，d)，3·10-3·17 (2H，m)，3.19-3.26 (1H，td)，3.47-3.53 (3H，m)， 3·64·3·67 (1H，dd)，3.77-3.80 (1H，d)，3·90_3·94 (2H，q)，3.97-4.01 (1H，dd)， 4.15-4.19 (1H，d)，4.48 (1H，bs)，4·50 (2H，s)，5.17-5.20 (1H，t)，6.15-6.18 (1H，t)，6·76 (1H，s)，7.49-7.51 (2H，d)，8.20-8.23 (2H，d)，8·66 (1H，s)· LCMS光譜：MH+ 464，滯留時間1.62分鐘。下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-(2-經乙基績醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯與適當胺。實例結構名稱 LCMS MH+ 滯留時間 (分鐘） 59a OH〔入 Η H 3-環丁基-l-[4-[4-(2-羥乙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 •4-基]嘴啶-2-基]苯基]脲 490 1.84 59b OH〔入 Η H 3-(2-二甲胺基乙基） -l-[4_[4-(2-經乙基石黃醯基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基]嘧啶-2-基]苯基]脲 507 1.61 實例 59a : WNMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·24·1·25 (3H，d)，1.57- 1.69 (2Η, m)5 1.82-1.92 (2Η5 m)5 2.18-2.25 (2Η? m)? 3.18-3.27 (1Η5 td)? 3.47-3.53 (3H，m)，3·64_3·67 (1H，dd)，3.77-3.79 (1H，d)，3·90_3·94 (2H，q)， 3.97-4.01 (1H，dd)，4.10-4.18 (2H，m)，4.47 (1H，bs)，4.50 (2H，s)，5.17-5.20 (1H，t)5 6.46-6.48 (1H，d)，6·76 (1H，s)，7·47-7·49 (2H，d)，8.20-8.22 (2H， 123642 -384- 200817384 d)，8.56 (1H，s). 實例 59b : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.35-1.37 (3H，d)，3.37 (6H，s)，2.56-2.59 (2H，t)，3.31-3.38 (5H，m)，3·49 (2H，s)，3.56-3.63 (1H， td)，3·72-3·76 (1H，dd)，3.82-3.85 (1H，d)，4.03-4.07 (1H，dd)，4.14-4.17 (2H，t)，4.17-4.20 (1H，d)，4.42-4.43 (2H，d)，4.48 (1H，bs)，5.61 (1H，bs)， 6·45 (1H，s)，7·46-7·48 (2H，d)，8·19-8·21 (2H，d)· N-[4-[4-(2-羥乙基磺醯基甲基）_6-[(3S)-3·甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-(2-羥乙基磺醯基甲基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】喊啶 -2-基]苯基】胺基甲酸苯酯

於室溫及空氣下，將氯曱酸苯酯（0.046毫升，〇·36毫莫耳）添加至二氧陸圜（20毫升）中之2-[[2-(4-胺基苯基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘴淀-4-基]甲磺醯基]乙醇（0.143克，0.36毫莫耳）與碳酸氫鈉（0.046克，0.55毫莫耳）内。將所形成之漿液在室溫下攪拌2小時。添加水，並將混合物以DCM萃取三次。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮’而得所要之物質，為黃色固體（0·228克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (3Η，d)， 3.20-3.26 (1H，td)，3.51-3.54 (3H，m)，3·58 (1H，s)，3.64-3.68 (1H，dd)， 3.77-3.80 (1H，d)，3.90-3.95 (2H，m)，3.97-4.01 (1H，dd)，4.18-4.21 (1H，d)， 4·48 (1H，bs)，4.52 (2H，s)，5.18-5.20 (1H，t)，6.80 (1H，s)，7.25-7.30 (3H， 123642 -385 - 200817384 m)，7.43-7.47 (2H，t)，7.63-7.65 (3H，d)，8·31-8.33 (2H，d)，10.44 (1H，s)· LCMS光譜：MH+ 513，滯留時間2.28分鐘。 2_[[2-(4_胺基苯基)-6-[(3S)-3_甲基嗎福淋-4-基】喊咬-4-基]甲確醯基】乙醇

nh2

於室溫及氮氣下，將反式-二氯雙（三苯膦）把（π)⑴·013克，〇·〇2毫莫耳）添加至DME :水：乙醇（7 : 3 : 2)之混合物中之 18% DMF (10毫升）内之2-[〇氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]，咬_4_基]甲石頁酿基]乙醇（〇·ΐ22克，0.36毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（〇·119克，〇·54毫莫耳）及碳酸鈉（0.908毫升，1_82毫莫耳）中。將所形成之溶液在8〇。〇下擾拌2小時。使反應物冷卻，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次，並使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之產物（0·143克）。 LCMS光譜：ΜΗ+ 393，滯留時間L3〇分鐘。 Η[2·氣基-6_[(3S)_3-甲基嗎福啉_4_基】嘧啶冰基】甲磺醯基】乙醇

CI 將過氧化氫之30%水溶液（0·225毫升，7·29毫莫耳）添加至 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉士基]_6_[2_(氧陸圜_2_基氧基）乙基 123642 - 386- 200817384 石瓜基甲基 >密啶（0·14ι克，〇·36毫莫耳）、鎢酸鈉二水合物（2·4 毫克，0.0073耄莫耳）在水（〇·2毫升）與2N硫酸（〇〇11毫升）中於丨，4·一氧陸圜（1·4毫升）與甲醇（ι·4毫升）中之經攪拌溶液内，並在空氣下溫熱至55。〇。將所形成之溶液於55。〇下攪拌4小時，然後添加水（5〇毫升），且使反應物冷卻。添加偏亞硫酸氫鈉之10%水溶液，接著以DCM萃取全部溶液。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之物質，為不透明油（〇198克）。 LCMS光譜：MH+ 336，滯留時間U8分鐘。 2-氣基_4_[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基】_6-【2-(氧陸圜-2-基氧基）乙基硫基甲基】喊咬

於室溫及空氣下，將DIPEA (0·2ΐι克，ι·63毫莫耳）逐滴添加至乙腈中之2_氯基-4-(峨基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] ’咬（0.231克，〇·65毫莫耳）與2_(四氫_2H_哌喃-2_基氧基）乙硫醇（〇·133克’ 〇·82毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌 1小時。移除溶劑，並將反應混合物以DCM稀釋，及以水洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發，而得粗產物。將粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以DCM中之0-2% 甲醇溶離，而得所要之物質，為無色油（〇·141克）。 NMR 光譜·· 4 NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 1.24-1.26 (3Η，d)， 1.40-1.55 (4H，m)，1.60-1.67 (1H，m)，1.69-1.77 (1H，m)，2.68-2.71 (2¾ t)， 123642 -387- 200817384 3.17-3.24 (1H，td)，3.41-3.47 (2H，m)，3.50-3.58 (1H，m)，3·59 (2H，s)， 3.62-3.63 (1H，d)，3.69-3.72 (1H，d)，3.76-3.86 (2H，m)，3.91-3.95 (1H，dd)， 3·97 (1H，bs)，4.25 (1H，bs)< 4.52-4.54 (1H，t)，6.44 (1H，s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+=386 ; HPLC tR=2.11 分鐘，MH+ 386，滯留時間2.11分鐘。 2-氯基冰(碘基甲基）-6-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備係描述於前文。 % 123642 388 -

Claims

200817384 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物 —_(R3)m 1 γ^^γ2 R \χ丄式⑴ 或其藥學上可接受之鹽；其中 ί : m 為 0，1，2, 3 或 4 ; 1與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 Y與Y2之一為N，而另一個為CR8 ; X為連結基，選自 _cr4=cr5-、-cr4=cr5cr6r7-、-cr6r7cr5 =CR4-、-CeC-、-CeCCR6R7-、-CR6R7CeC-、-NR4CR6R7-、 -ocr6r7- 、-SCR6R7· 、-S(0)CR6R7· 、-S(0)2CR6R7-、 -c(o)nr4cr6r7-、-nr4c(o)cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、 -NR4S(0)2CR6R7_、_S(0)2NR4CR6R7-、-C(0)NR4-、-NR4C(0)-、 -NR4 C(0)NR5 -、-S(0)2 NR4 -及-NR4 S(0)2 -; R1為選自氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、 -CONR9R10 、 -NR9R10 、NR9 COR10 > _NR9C02R10 、 _NR9CONR10R15、-NR9COCONR10R15 及-NR9S02R10 ; R2為選自烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係被 123642 200817384 -NR17CONR18R19取代，且滿十軎、、兄址 ,. ^ ^ 且祝h况破一或多個取代基取代，取代基獨立選自i基、氰基、硝基、_R11、_0R11、_SR11、 -SOR11、-S02 R11、-CQRH、_C〇2 Ru、<〇Νκ1! Rl 2 观 i Rl 2 -NR11 COR12 及-NR11 COCONR12 R1 6 ; 各R ’當存在時’係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_r1 3、 -OR13、-SR"、-S0Rn、_s〇2Rl3、_c〇Rl3、c〇2Rl3、 -conrur14、-nr13R14、_·13α)κ14、服13。〇2以14 及 -nr13so2r14 ； ί I R4與R5係獨立為氫或Ch烷基；或R與R4和彼專所連接之一或多個原子一起形成至l〇_ 員碳環狀或雜環狀環’其中1，2或3個環碳原子係視情況被 N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、酮基、q _ 6烧基、 Q-6烷氧基、鹵基(^-6烷基、函基Ci-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Cm烷氧基、Ci-6烷氧基Ch烷基、（^-6烷氧基Cn 烧氧基、fe基、Cl-6烧胺基、雙（Cl 烧基）胺基、胺基Cl-6 烷基、（(V6烷基）胺基cv6烷基、雙（Cu烷基）胺基Cu烷基、氰基Ci-6烷基、C〗-6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、 Q-6烷基磺醯基（(V6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Ci-6烷醯胺基、Cu烷醯基 (Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Ci-6 烧基）胺曱醯基； R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基及Ci -6烷基； R8係選自氫、鹵基、氰基及〇^6烷基； 123642 200817384 R9與R1G係獨立為氫，或選自Ci6烷基、碳環基、碳環基 q-6烧基、雜環基及雜環基Ci-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自A基、氰基、硝基、經基、烷基、Cl-6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、鹵基 Q-6烧氧基、羥基Cl_6烷基、羥基Cl-6烷氧基、Ci 6烷氧基 G-6烧基、Cn烧氧基(^_6烧氧基、胺基、C^-6烧胺基、雙 (Ch烧基）胺基、胺基Ci6烷基、（Ci-6烷基）胺基Ci6烷基、雙（CV6烧基）胺基Cu烷基、氰基Cu烷基、Cu烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci-6烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、 C!·6烷醯胺基、烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu 烷基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； Rn，R12，R17及R18係獨立為氫，或選自Cl-6烷基、碳環基、碳環基(^_6烷基、雜環基及雜環基Cl-6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基' (^-6烷氧基、鹵基(^-6烷基、鹵基Cle6烷氧基、羥基烷基、羥基<^_6烷氧基、（^_6烷氧基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Cle6烷胺基、雙（〇1_6烧基）胺基、胺基(!11_6烧基、（(1!1-6烧基）胺基。1-6烧基、雙（Cu烷基）胺基Cu烷基、氰基Cu烷基、Cu烷基磺醯基、Q-6烷醯胺基、C!-6烷醯基（C!-6烷基）胺基、胺甲醯基、C〗_6烷基胺甲醯基及雙（c!_6烷基）胺甲醯基； R13, R14, R15, R16及R19係獨立為氳，或選自CV6烷基、碳環基、碳環基心-6烷基、雜環基及雜環基q-6烷基之基團， 123642 200817384 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci_6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基Ci-6 烷基、_基(^_6烷氧基、羥基烷基、羥基Ci-6烷氧基、 CV6烷氧基Q-6烷基、q-6烷氧基Cm烷氧基、胺基、Cm 烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ci-6烷基）胺基Cu烷基、雙（〇ν6烷基）胺基Ch烷基、氰基（V6烷基' Cl - 6烧基續酿基、_ 6烧基績酿基胺基、Ci - 6烧基續^基 (C〗_6烷基）胺基、胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（q-6 烷基）胺磺醯基、Ci_6烷醯胺基、（^-6烷醯基（〇^-6烷基）胺基、胺甲醯基、C!-6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基；或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氣基、硝基、經基、C! - 6烧基、Ci _6烧氧基、_基C! ·6烧基、鹵基Cle6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基(^_6烷氧基、Α·6烷氧基4-6烷基、Ci_6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、C^6烷胺基、雙（Ci-6烷基）胺基、胺基<^-6烷基、（(^_6烷基）胺基Q —烷基、雙（Cu烷基）胺基cv6烷基、氰基（V6烷基、Cu烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Α —烷基磺醯基(Ch烷基）胺基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Ci-6烷醯基（q-6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cl-6烷基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺甲醯基。 2·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式（I)化合物為式（la)或（lb)化合物 123642 200817384

或其藥學上可接受之鹽，其中1^，112，113，足丫1及¥2均如關於如請求項1之式（I)化合物之定義。 3·如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 為甲基。 4.如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Y1為CR8，且Y2為N。 5·如請求項4之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中γΐ為 CH，且 Υ2 為 Ν。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、 -scr6r7-、-s(o)cr6r7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-S(0)2 NR4 CR6 R7、-C(0)NR4 _ 及-NR4 C(O)-。 7. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為連結基，選自-nr4cr6r7_、-ocr6r7 —scr6r7---S(0)CR6R7-、 -S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4-及-NR4C(0)-。 8. 如請求項7之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為連結基，選自-NR4CH2·、-OCH2·、_OCH(CH3)_、-OC(CH3)2-、 -SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-s(o)ch2-、-s(o)ch(ch3)-、 -S(0)C(CH3 )2 S(〇)2 CH2 -、-s(0)2 CH(CH3 )、-S(0)2 C(CH3 )2 -、 -C(0)NR4·及-NR4 C(O)- 0 123642 200817384 9.如請求項8之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中χ為 -S(0)2CH2-、-S(0)2CH(CH3)-或-S(0)2C(CH3)2-。 10·如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中R1為選自金剛烷基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、四氫P比洛基、说洛基、咪ti坐基、p比σ坐基、吱喃基、嘧吩基、吡π定基、嘧啶基、吡畊基、四氫吡略基曱基、四氫峨洛基乙基、外各基甲基、ρ比洛基乙基、味ϋ坐基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、Ρ塞吩基甲基、u塞吩基乙基、Ρ比咬基甲基、峨唆基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡畊基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9R10、 -NR9R10及视9CORi〇。 11·如請求項1〇之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Ri為選自甲基、乙基 '丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、環戊基環己基、苯基、爷基、苯乙基、P比σ定基、峨嗤基乙基、呋喃基甲基、嘧吩基甲基、嘍唑基甲基、ρ塞二唑基甲基及ρ比ρ井基乙基之基團’此基團係視情況被1或2個取代基取代，取代基選自胺基、_基、氰基、曱基、曱氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-nhcoch3、-conh2及 -CONHCH3。 12.如請求項η之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Rl為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環己基、-CH2CH2〇H、 123642 200817384 -CH2CH2NC(0)CH3、苯基、4-氟苯基、2·氯苯基、2_三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、2-甲基笨基、4_乙酿胺基苯基一、4_絲苯基、吡啶斗基、吡咬_2·基、2__基四氫吡洛_3_基、噻唑 -2-基、4_甲基嘧嗤_2_基及3_甲基·u，4_碟二唾基之基團。 13. 如請求項12之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Ri為選自甲基、異Θ基、環丙基、環己基、偶CH2〇h、、 -CH2CH2NC(0)CH3、苯基、4-氟笨基、2-氯苯基、2•三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、2-甲基苯基、4_乙醯胺基苯基、4_胺^ 苯基、吡啶斗基、吡啶冬基、2__基四氫吡咯_3_基、嘧唑 -2-基、4-甲基嘧唑-2-基及3-甲基嘧二唑_2_基之基團。 14. 如請求項12之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r1為甲基或環丙基。 15. 如請求項12之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r1為甲基0 16.如請求項i至15中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2係選自5或6員碳環基或雜環基，此基團係被 -NR17C〇NRuRl9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-〇Ri 1、eC〇Ri 1、，C0NRUR12、_NRnR12及-NR"COR12。 17·如請求項16之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r2係選自6員芳基與5或6員雜芳基，此基團係被-NR1 7C〇NRl 8R1 9 取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_R1 1、_〇Rl 1、_c〇Rl 1、_c〇NRl lRl2、lRi2 及-NRUC〇Rl2 o 123642 200817384 18.如請求項17之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r2係選自苯基”比嘻基、㈣基”比嗤基”夫喃基”塞吩基”比啶基、嘧啶基、嗒啡基、嘧唑基，此基團係被 -nr17c〇Nr18r19取代，且視情況被_或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基〜氰基^肖基^^“七“丨^以^卜 -C0NRllR12、-NRUR12及视uCOR12 〇

19.如請求項18之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗜基、嘧唑基，此基團係被 -NRi7C〇NRuRl9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、曱氧基、羥曱基、氰基曱基、 -C〇NH2、-conhch3 及-con(ch3 )2 〇 20_如請求項19之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2為笨基或吡啶基，被-NR17c〇NR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、辦甲基、氰基曱基、-CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2。 21_如請求項20之化合物或其藥學上可接受之鹽，i中R2 Ά '、 ’、、、 V

其中A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少一個Λ CH 〇 22·如請求項16至21中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中R1 7為氫。 123642 200817384 23·如睛求項16至22中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R18為氫。 24·如請求項丨至23中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中R19為氫，或選自Cm烷基、C3_6環烷基 '芳基、雜芳基、芳基Ci·6烷基及雜芳基Cl·6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氛基、硝基、羥基、<^_6烷基、（^-6烷氧基、_基(^·6烷基、 ( 齒基Ci_6烷氧基、羥基Q-6烷基、羥基Cy烷氧基、（：卜6烷氧基心-6烷基、烷氧基烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、又（Cl·6燒基）胺基、胺基Ci-6烧基、（Ci_6烧基）胺基C1-6燒基、雙（Ch烷基）胺基Ci-6烷基、氰基q-6烷基、烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、Cle6烷基磺醯基((^-6烷基）胺基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、CV6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、 Ci-6烷基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺曱醯基。 (25·如請求項24之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R19為氳，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戍基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、嘍吩基、咪唑基甲基、異噚唑基、吡唑基、吡唑基甲基、p比唆基及ϋ密咬基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C! _6 烷基、_6烷氧基、鹵基（：卜6烷基、函基q-6烷氧基、羥基 CV6烷基、羥基CV6烷氧基、Ci-6烷氧基CV6烷基、Ci-6烷氧基（^_6烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、 123642 200817384 胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基 (^_6烷基、氰基Ci-6烷基、烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、C! - 6烧基續基（Cl · 6烧基）胺基、胺續酿基、Ci- 6 烷基胺磺醯基、雙（Cy烷基）胺磺醯基、（^_6烷醯胺基、烷醯基（q-6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙 (cv6烷基）胺甲醯基。 26·如請求項25之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Ri9為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、 -CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、4·甲基苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、嘍吩-2-基、-CH2 (味唑-2-基）、-CH2 (咪唑_3·基）、異嘮唑基_3_基、 6-酮基-1Η·ρ比咬·2_基、5-甲基異号嗤-3-基、1·甲基P比嗤-4-基、 -CH2(1-甲基吡唑—4-基）、6-曱氧基吡啶-3·基、5-氟基吡啶-2-基、嘧啶-2-基及1H_吡唑-3-基之基團。 27.如請求項26之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Rl 9為選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、_Ch2CH2〇h、 -CH2 CI^NMe2、_C(Me)2 ο!? 〇H 及 1Η-吡唑 _3_基之基團。 28·如叫求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自實例之任一項，或其藥學上可接受之鹽。女明求項1至28中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽’其係作為治療增生疾病之藥劑使用。 3〇·種如睛求項1至28中任一項之式①化合物或其藥學上可 123642 200817384 接文之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療増生疾病。- 31· —種如請求項i至28中任一項之式（1)化合物或其藥學上可接受鹽之用途，其係在溫血動物譬如人類中產生抗增生作用。 32· 一種如請求項1至28中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接叉之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於溫血動物譬如人類中產生抗增生作用。 33· —種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生抗增生作用之方法’其包括對該動物投予有效量之如請求項1至28中任一項之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 34. —種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療癌症、炎性疾病阻塞氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病之方法，其包括投予有效量之如請求項丨至28中任一項之式①化合物，或其藥學上可接受之鹽。 35· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之式（1) 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 36·如請求項1至28中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽’其係作為藥劑使用。 123642 200817384 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式（I) 123642