TW200817365A - Polyamine compounds - Google Patents

Description

200817365 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於聚胺類化合物。 【先前技術】

趨化激素（Chemokines)是細胞激素（cytokines)的一個 家族’其在免疫或發炎反應過程中可調控白血球之黏附及 内皮穿越性移動（transendothelial migration)( Mackay C.R·，Nat· Immunol”（2001) 2:95; Olson et al·，Am. J· Physiol. Regul. Integr. C o mp · P hy s i o 1 ·，（ 2 0 0 2 ) 2 8 3 ·· R7)。 趨化激素也能調控T細胞及B細胞的移動（trafficking)與 歸位（homing)，並且有助於淋巴細胞生成（lymphopoietic) 系統及造血（hematopoietic)系統的發育（Ajuebor et al·， Biochem. Pharmacol.，（2002) 63:1191)。已經在人類上確認 出約5 0種的趨化激素，這些趨化激素可以分成四個子家族 (subfamilies)，即 CXC、CX3C、CC 及 C 趨化激素，主要 係依據其N-端上之保守式（conserved)半胱胺酸殘基的位 置(Onuffer et al·， Trends Pharmacol Sci·， （2002) 23:459)。趨化激素係藉由與細胞表面之G蛋白-耦連受體 (G protein-coupled receptors ’ GPCRs)結合並活化之來執 行其生物功能。以CXCR4受體為例，其可由基質衍生因 子- l(Str〇mal-derived factor-1，SDF-1)(CXC 趨化激素的一 員）所活化。 SDF-1源取自骨髓基質細胞株，並且發現其可以作為 始祖 B 細胞（Pr〇genitor B cells)的生長因子（Ni shikawa et 200817365 al·，Eur. J. Immunol·，（1988) 18:1767)。SDF-1 也能在胚胎 形成過程中誘導造血母細胞（hematopoietic precursor cells) . 的骨髓聚落形成（colonization)( Bleul et al·，J. Exp· Med.， (1996) 184:1101)。SDF-1係透過CXCR4受體來執行其生 理功能。因此，缺乏SDF-1或CXCR4受體的老鼠在骨髓 的骨驗細胞生成（myelopoiesis)、B 細胞生成（B cell lymphopoiesis)及小腦發育中發生致命的異常（Nagasawa et al·，Nature，( 1 996) 3 82:63 5; Ma et al·，Proc. Natl. Acad· Γ

Sci·，( 1 998) 95:9448; Zou et al·，Nature ( 1 998) 3 93:595; Lu et al·，Proc. Natl· Acad. Sci. (2002) 99:7090)。CXCR4 受體廣泛地表現在多種組織上，尤其是在免疫及中樞神經 系統，並且被認為是HI V-1/2在T淋巴細胞上的主要協同 受體（co-receptor)。雖然，最初對於CRCX4拮抗作用的研 究興趣在於它在 AIDS治療上的應用潛力（Bleul et al.， Nature (1996) 382:829)，然而，如今更清楚CXCR4受體及 S D F -1也涉及其他病狀，例如類風濕性關節炎（r h e u m a t 〇 i d () arthritis)、 氣 喘（asthma)及腫 瘤轉移（tumor metastases)( Buckley e t al·， J. Immunol·， (2000) 165 :3423)。在胚胎發育時期，也發現CXCR4受體及SDF-1 m 表現在許多組織上。再者，亦顯示 CXCR4/SDF-1路徑 (pathway)關鍵性的涉入一些組織傷害模式的再生。更明確 地說，SDF-1的數量在傷害部位會提高，而具CXCR4的細 胞（CXCR4-positive cells)則會主動參與這些組織再生的過 200817365 【發明内容】 本發明係基於下述意外發現的聚胺類化合物，該化合 物了獨自或搭配顆粒球生長激素（granul〇cyte_c〇l〇ny stimulating factor ’ G-CSF)，藉由阻斷趨化激素受體（例如 CXCR3與CXCR4)與其配體（ligands)(例如，SDF-1)間之交

互作用 以促進幹細胞’始祖細胞（stem/progenitor cell)的 位移（mobilization) 〇 在一態樣中’本發明之特徵在於具有下列化學式的聚 胺類化合物： X Ri"

N-Z1 r2 y一z2-n

在上述的化學式中，x為-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、 -CH2-CH = CH-、_CH = CH-CH2-、_C(0)-、-S02-或移除；Y 為芳基（aryl)、雜芳基（heteroaryl)、c3-c8 環烷基（C3-C8 cycloalkyl)、C5-C8 環烯基（C5-C8 cycloalkenyl)、 C3-C8 雜 環烷基（C3-C8 heterocycloalkyl)或 C5-C8 雜環烯基（C5-C8 heterocycloalkenyl) ; Z!及 Z2 獨自各別為-CH2-、-C2H4-、 -C3H6·、-CH = CH-、-CH = N-、-CH = N-NR-、-s-、-0-、-NR-、 -C(O) -或- SO2-; Ri 為 H、C1-C10 烧基、C2-Ci〇 稀基、C2-C10 炔基、C3-C8 環烷基（C3-C8 cyclo alkyl)、C5-C8 環烯基（C5-C8 cycloalkenyl)、 C3-C8雜環烷基、C5-C8雜環烯基、芳基或 200817365 雜芳基；R2 為·Ai-Bi-Di-Ei; R3 為- A2-B2-D2-E2、移除或 連同R 4 —起為C 4 - C 2 0壤烧基、C 4 - C 2 0壤煉基、C4-C20雜 、 環烷基或C4-C2G雜環烯基；且假如R3是移除時，ζ2·ν為 -CH = N· ; R4 為·Α3·Β3-〇3·Ε3 或連同 R3 —起為 C4-C20 環烧 基、C4-C2G環婦基、C4-C2G雜環烧基或C4-C2G雜環稀基。 ' 上述 Ai、A2 及 A3 獨自各別為-CH2·、·<32Η4-、-C3H6-、 -C4H8-、-C5H10-、-CH2C(0)-、-C(0)CH2-、-CH2S〇2-、 〇 -so2ch2-、-ch2-ch=ch-、-ch = ch-ch2-、-ch(ch2or)-、 -CH(CH2CH2OR)- 、 -CH(COOR)- 、 -CH(CH2COOR)·、 -(：11((：(0”112)-或移除。上述31、：62及83獨自各別為以11-、 ch2-或移除。上述d!、d2及d3獨自各別為- CH2-、-C2H4-、 -c3h6-、-ch2-ch=ch·、-ch = ch-ch2-、-c(o)-、-so2-、 -C(0)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(o)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、 -CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-環丙 烯（1，1-cyclopropylene)或移除。上述E!、E2及E3獨自各 C.) 別為 H、Ci-Cio 烷基、C2-C1()烯基、C2-C10 炔基、C3-C8 - 環院基、匕-^^環烯基、C3-C8雜環烷基、c5-c8雜環烯基、 • 芳基或雜芳基。上述的R為H. Ci-Cio烷基。 參照上述的化學式，所描述化合物的一個子集合為其 中 X 為-CH2_4-CH(CH3)-’ γ 為苯基（phenyi)或 4,4，-聯苯 (4,4 -biphenyl)’ Zi 為-(^2-或-S02-， z2 為-CH2-或-S〇2- 或R3為移除。 5司彙「烧基（alkyl)」係指一飽和、直鏈或分支、非芳 8 200817365 香族（non-aromatic)的碳水化合物基團，例如 CH3、-CH2-^ 或分支的C3H7。參照上述的化學式，-C2h4·及-C3H6•可以 • 為直鏈或分支。詞莱「稀基（alkenyl)」係指一直鏈或分支、 非芳香族的碳水化合物基團，該基團至少具有一雙鍵，例 如-CH = CH2或-CH = CH·。詞彙「炔基（aikynyl)」係指一直 - 鏈或分支、非芳香族的碳水化合物基團，該基團至少具有 . 一參鍵，例如_C = CH或- CsC-。詞彙「環烷基（cycloalkyl)」 C" 係指一飽和、非芳香族的環狀碳水化合物基團。詞彙「環 烯基（cycloalkenyl)」係指一非芳香族的環狀碳水化合物基 團，該基團在環中至少具有一雙鍵。詞彙「雜環烷基 (heterocycloalkyl)」係指一飽和、非芳香族的環狀基團， 該基團至少具有一環雜原子（heteratom)(例如Ο、N及S)。 詞彙「雜環婦基（heterocycloalkenyl)」係指一非芳香族的 環狀基團，該基團至少具有一環雜原子，而且在環中至少 具有一雙鍵。詞彙「芳基（aryl)」係指一碳水化合物基團， () 該基團至少具有一芳香環。芳基的實例包括苯基、伸苯基 . (phenylene)、聯苯（biphenyl)、萘基（naphthyl)、伸萘基 (naphthylene)、芘基（pyrenyl)、蒽基（anthryl)及菲基 (phenanthryl)。詞彙「雜芳基（heteroaryl)」係指具有至少 一芳香環基團，且該芳香環具有至少一雜原子。雜芳基的 實例包括吱喃基（furyl)、伸σ夫喃基（furylene)、苐基 (fluorenyl)、°比咯基（pyrrolyl)、噻吩基（thienyl)、噁唑基 (oxazolyl)、咪唑基（imidazolyl)、噻唑基（thiazolyl)、吡啶 200817365 基（pyridyl)、鳴咬基（pyrimidinyi)、啥唾琳基（qUinaz〇iinyi) 及 °?丨 σ朵基（indolyl)。

文中所述之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜 環烧基、雜環烯基、芳基及雜芳基，皆包括經取代及未經 取代的基團。其中，環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯 基、芳基及雜芳基的取代基實例包括Cl_ClG烷基、c2_Cl0 烯基、C2-C1G炔基、（：3_(：8環烷基、c5-C8環烯基、CrCM 烷氧基（Ci-Cio alkoxy)、芳基、芳氧基（aryloxy)、雜芳基 (heteroaryl)、雜芳氧基（heteroaryloxy)、胺基（amino)、 C1-C1。烧胺基（Ci-C1() alkylamino)、C1-C10 二烧胺基（C1-C20 dialkylamino)、芳胺基（arylamino)、二芳胺基 (diarylamino)、雜芳胺基（heteroarylamino)、二雜芳胺基 (diheteroarylamino) 、 C1-C10 烷 磺醯基（Cj-Cio alkylsulfonyl)、芳石黃醯基（arylsulfonyl)、雜芳石黃醯基 (heteroarylsulfonyl) 、 Ci-C10 烷磺醯胺類（Ci-Cio alkylsulfonamide)、芳磺醯胺類（arylsulfonamide)、雜芳磺 醯胺類（heteroarylsulfonamide)、氫氧基（hydroxyl)、鹵素 (halogen)，氫硫基（mercapto)、 Ci-CiG 烧氫硫基（C1-C10 alkylmercapto)、芳氫硫基（arylmercapto)、氰基（cyano)、 硝基（nitro)、 醯基（acyl), 醢氧基（acyloxy)、 緩基 (carboxyl)、酿胺基（amido)、胺曱醯基（carbamoyl)及叛酸 酯（carboxylic ester)。而院基、稀基及炔基的取代基實例 包括所有上述除了 Ci-Cw烷基、C2-C1()烯基及C2-C10炔 10 200817365 基以外的取代基。環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基亦包 含并合類（fused groups)。 在另一態樣中，本發明之特徵在於具有上述相同化學 式的聚胺類化合物。參照此化學式，上述相同的化學基分 配到每一個不同的變異上，除了 X為_Ch2•、-C2H4· '

-c3H6-、-ch2-ch=ch-、_ch=ch_ch2-、·δ〇2·或移除；Y

為芳基、雜芳基、（：3-0：8環烷基、<^5-(：8環烯基、<33-(：8雜 環烷基、C”C8雜環烯基或移除；Di、D2及D3獨自個別為 -CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH = CH-、-CH = CH-CH2-、 _S02-、-C(0)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、_NR-C(S)-、 -CH(OR)- 、 -CH(CH2OR)- 、 -CH(CH2CH2〇R)-、 _CH(COOR)-、l，l-環丙烯或移除；而匕為H'CrCw烷基、 C2-C1G烯基、C2-C1G炔基、<：3-(：8環烷基、C5-C8環烯基、 C3-C8雜環院基、C5-C8雜環稀基、芳基、五員（5-membered) 雜芳基、并合（fused)雜芳基、經取代的六體（6-membered) 雜芳基、未經取代的σ比喃基（pryany 1)、未經取代的°比嗪基 (pyrazinyl)、未經取代的嘧啶基或未經取代的噠嗪基 (pyridaziny 1) ° 參照上述的化學式，所述化合物的一個子集合為其中 X為-CH2-或- CH(CH3)-，Y為移除，-Z〗-為CH2或Z2為 -C Η 2 - 〇 又另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療發炎或免 疫疾病、發育性（developmental)或退化性（degenerative)疾 200817365 病或組織楣宝& $ σ的方法。此方法包含對一需要之個體施用有 效劑量的上纟成# & &學式之一或多種化合物。參照此化學式， X 為-C Η 2 -、- c 〇 Pr 2打卜、-C3H6-、-CH2-CH = CH-、-CH = CH-CH2-、 -C(O)-、·§〇 七 气移除；Y為芳基、雜芳基、c3-c8環烷基、 C 5 - C 8環烯基、 C3-C8雜環烷基、C5-C8雜環烯基或移除； Ζι及 Z2猶自 w 曰各別為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH = CH-、 -CH = N« \ -pu^xt Γ m、-s-、-〇-、-nr-、·（：（0)-或-S02-; R i 為 H、r ^ - r , ^ hG 烷基、C2-C1G 烯基、c2-c1()炔基、c3-c8 壤烧基、I® 匕5〜％烯基、c3-c8雜環烷基、c5_c8雜環烯基、 芳基或i ^ · 挪方巷，R2 為-Ai-BrDi-Ei ; R3 為-A2-B2-D2-E2、 移除或連同R4 一起為C4-C2〇環烷基、C4-C20環烯基、C4-C20 雜％燒基或CVCu雜環烯基，且假如是移除時，Ζ2-ν為 -C Η = · τλ ^ ，R4為-A3-B3-D3-E3或連同R3 —起為c4-c20環烷 基、C4-C2G環烯基、c4-C2G雜環烷基或c4-C2〇雜環烯基。 上述 A!、a2 及 a3 獨自各別為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、 -C4H8-、-c5H10_、_Ch2C(0)·、-c(o)ch2-、-CH2S02-、 -S02CH2-、-CH2-CH = CH-、-ch = ch-ch2-、-ch(ch2or)-、 -CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、 -CH(C(〇)NR2)-或移除。上述B!、B2及B3獨自各別為-NR-、 -ch2-或移除；上述Dl、d2及d3獨自各別為- ch2-、- c2h4-、 -c3h6-、-ch2-ch = ch-、-ch=ch-ch2-、-c(o)-、-so2-、 -C(0)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(0)-、-NR-C(S)-、-CH(0R)-、 -CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-環丙 12 200817365 烯或移除。上述Ei、E2及E3獨自各別為η、CpCio烷基、 C2-C1G烯基、C2-C1G炔基、C3-C8環烷基、05-(：8環烯基、 C3_C8雜環烷基、Cs-C8雜環烯基、芳基或雜芳基。上述的 R獨自各別為Η或Ci-CM烷基。 例如，可以對一罹患上述疾病之個體施用一上述化學 式的化合物。該化合物中的X為-CH2-或-CH(CH3)-，Y為 笨基、4,4’-聯苯或移除，Ζι為- CH2 -或- S02-，Z2為- CH2-

或- S〇2_或R3為移除。在這些化合物中，e3為可選擇性經 鹵（halo)或OR’取代的苯基、可選擇性經〇R，取代的苯并咪 唾（benzoimidazole)、可選擇性經d-Cw烷基取代的吲哚 (indole)、并合苯基之環戊基（CyCi〇pentyi)、經芳基或〇R’ 取代的哌啶基（piperidinyl)、并合經CrCio烷基取代之吲 哚的哌啶基或經 CrCw烷基取代的吡咯啶基 (pyrrolidinyl)，其中 R’為 烴基。 「治療（treatment)」係指對一個體施用一或多種聚胺 類化合物，而該個體罹有本文所述的疾病、該疾病之症狀 或傾向罹有該疾病之病質，而該施用係為了提供治療的效 果，例如治癒、減輕、改變、影響、改善或預防上述之疾 病、該疾病之症狀或傾向罹病的病質。 發炎疾病的特徵可區別為局部或全身，急性或慢性的 發炎反應。實例包括發炎性視網膜病變（inflammatory retinopathy)， 例如糖尿病性視網膜病 （diabetic retinopathy);皮膚病變（dermatoses)，例如皮膚炎 13 200817365

(dermatitis)、濕疹（eczema)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、過敏源接觸性皮膚炎（allergic contact dermatitis)、蓴麻療（urticaria)、壞死性血管炎（necrotizing vasculitis)、皮膚性血管炎（cutaneous vasculitis)、過敏性 血管炎(hypersensitivity vasculitis)、嗜伊紅性肌炎 (eosinophilic myositis)、多發性肌炎（polymyositis)、皮肌 炎（dermatomyositis)及嗜伊紅性筋膜炎（eosin〇philic fasciitis);發炎性腸疾病，例如孔羅氏病（Crohn’s disease) 及潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis);過敏性肺病變，例如 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis)、嗜伊红性肺炎 (eosinophilic pneumonia)、遲發性過敏症(delayed-type hypersensitivity)、間質性肺病（interstitial lung disease， ILD)、原發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis)及與 ILD有關的類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis);氣喘 (asthma)及過敏性鼻炎（allergic rhinitis)。當將上述的聚胺 類化合物用於治療視網膜病變時，最好能將該化合物施用 於該個體之眼睛。例如，將含有該聚胺類化合物的溶液注 入眼睛（例如’注入眼睛的玻璃體腔（vitreal space))。另一 種方法’則可將該化合物局部地施用於眼睛，例如以眼液 滴入眼睛或以眼膏施用於眼睛的周邊部位。 免疫疾病的特徵可區別為免疫系統過度（hyper)或不 足（hypo)的反應。實例包括自體免疫疾病，例如類風濕性 關卽炎、牛皮癬性關郎炎（pSOriatic arthritis)、全身性紅斑 14 200817365 Ο

性狼瘡（systemic lupus erythematosus)、重症肌無力 (myasthenia gravis)、幼年發病型糖尿病（juvenile onset diabetes)、腎絲球性腎炎（glomerulonephritis)、自體免疫 性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis)、僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)、全身性硬化症（systemic sclerosis) 及多重性硬化症（multiple sclerosis);急性及慢性發炎疾 病，例如全身性過敏性反應（systemic anaphylaxia)或過敏 性反應（hypersensitivity responses)、藥物性過敏反應（drug allergies)、昆蟲叮咬過敏反應（insect sting allergies)、移 植物排斥（graft rejection)(包括同種異體移植物排斥 (allograft rejection) 及 移 植 物 對 宿 主 疾 病 (graft-versus-host disease));修格蘭氏症候群（SjSgren’s syndrome)； 人類免疫缺陷病毒感染 （human immunodeficiency virus infection)；癌症，例如腦癌、乳 癌、前列腺炎、大腸癌、腎癌、卵巢癌、甲狀腺癌、肺癌 及造血性癌（haematopoietic cancer);以及癌症轉移。 發育性疾病係指與生長及分化有關的病症，這些疾病 會導致功能喪失（l〇ss-of-function)或功能獲得 (gain-of_function)。退化性疾病通常係代表組織向較低或 較少功能狀態的改變。發育性或退化性疾病的實例包括脊 魏性肌肉萎縮症（spinal muscular atrophy)、裘馨氏肌肉萎 縮症(Duchenne muscular dystrophy) 、 Φ白金森氏症 (Parkinson’s disease)及阿茲海默症（Alzheimer’s disease)。 15

C /： 200817365 組織損害可導因於氧化壓力（oxidative stress)，例如缺 血-回流性中風（ischemia-reperfusion in stroke)或心肌梗 塞（myocardial infarction)；補體活化（complement activation);移植物排斥；化學物質，例如酒精誘導性肝 損害或癌症治療時的黏膜組織傷害；病毒感染，例如與C 型肝炎有關的腎絲球傷害；及物理性外力，例如運動傷害。 組織損害的實例包括腦部損害、心臟損害、肝臟損害、骨 骼肌損害、腎臟損害、胰臟損害、肺臟損害、皮膚損害及 消化道損害。 又另一態樣中，本發明的特徵在於一種治療視網膜病 變的方法，此方法包含對一有需要之個體的眼睛施用有效 劑量的上述化學式之一或多種化合物。視網膜病變乃非發 炎性的視網膜疾病，包括糖尿病性視網膜病、增生性視網 膜病（proliferative retinopathy)、年齡相關性黃斑退化 (age-related macular degeneration)、黃斑水腫(macular edema)、角膜血管新生（corneal neovascularization)及虹膜 血管新生（iris neovascularization)。該一或多種化合物可 以施用於眼睛，即，直接施用於眼睛或施用於眼睛周圍使 其擴散進入眼睛。 此外，所述之聚胺類化合物可用於治療與水腫或血管 新生（angiogenesis)有關的疾病。 至於利用上述一或多種化合物來修補組織損害的方 法，亦在本發明之涵蓋範圍内。組織損害係指一組織或器 16 200817365

官因喪失某一類或某些類型的細胞（例如，胰島細胞（i s 1 e t c e 11 s)、神經世系細胞（n e u r a 1 1 i n e a g e c e 11 s)、肝細胞、骨 細胞、肌肉細胞、血球細胞及表皮細胞的破壞），而導致組 織或器官的功能障礙（dysfunction)。詞彙「修補組織損害 (repair tissue damage)」係指部分或全部回復組織或器官 損傷部位的的功能。許多疾病會導致組織損害，包括退化 性疾病，例如阿茲海默症、帕金森氏症、骨關節炎 (osteoarthritis)及骨質疏鬆症（osteoporosis);組織缺氧 (tissue ischemia)，例如心臟缺氧（cardiac ischemia)、肢體 缺氧（limb ischemia)、神經缺氧（nerve ischemia)、肝臟缺 氧（liver ischemia)、腎臟缺氧（kidney ischemia)、胰臟缺氧 (pancreatic ischemia)、肺臟缺氧（lung ischemia)及腸缺氧 (intestine ischemia);及自體免疫疾病，例如第一型糖尿病 (type I diabetes)、全身性紅斑性狼瘡、修格蘭氏症候群、 橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto*s thyroiditis)、格雷弗司氏病 (Graves’ disease)及類風濕性關節炎。這些化合物亦可用來 治療上述強調的疾病。 在進行上述疾病治療或組織損害修補治療之方法時， 可同時施用上述一或多種化合物及一或更多之其他治療藥 劑。上述治療藥劑的實例包括 G-CSF生長因子、類固醇 類或非類固醇類的抗發炎藥物、C0X2抑制劑、白三烯 (leukotriene)受體抑制劑、前列腺素調節劑、TNF調節劑 及免疫抑制劑（例如，環孢靈（Cyclosporine-A))。詞彙「同 17 200817365 時施用（concurrently administered)」係指同時施用或在 ' 療期間的不同時間施用聚胺類化合物及一或更多其他治 . 藥劑。 進一步的態樣中，本發明的特徵在於一種提高骨髓 ' 生細胞遷移至血液中的方法。此方法包含對一需要之個 ” 施用有效劑量的上述化學式之一或更多化合物。參照該 學式，上述相同的化學基乃分配到每一個不同的變異上 詞彙「骨髓衍生細胞」（bone marrow-derived cells)係指 自骨髓的細胞。這些骨髓衍生細胞的實例包括（但不 於）CD34 +及 CD133 +細胞。 至於一種包括一有效劑量之至少一上述的聚胺類化 物及一藥學上可接受之載體的藥物組成物，亦在本發明 涵蓋範圍内。 在可應用的範圍内，上述之聚胺類化合物，包括化 物本身，以及其鹽類、前藥（prodrugs)及溶劑化 (J (solvates)。其中，鹽類例如可以是透過陰離子與聚胺類 Λ 合物上的正電何基團（例如，胺基）間的作用而形成。合 的陰離子包括氣化物（chloride)、漠化物（bromide)、填化 (iodide)、硫酸鹽（sulfate)、硝酸鹽（nitrate)、填酸 (phosphate)、 檸檬酸鹽 （citrate)、 甲基橫酸 (methanesulfonate)、三氟醋酸鹽（trifluoroacetate)及醋 鹽（acetate)。同樣地，鹽類例如可以是透過陽離子與聚 類化合物上的負電荷基團（例如，羧基）間的作用而形成 治 療 衍 體 化 〇 源 限 合 之 合 物 化 適 物 鹽 鹽 酸 胺 18 200817365

合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨 離子（例如，四甲基銨離子（tetramethylammonium ion))。上 述的聚胺類化合物亦包括這些具有四級氮原子（quaternary nitrogen atoms)的鹽類。而上述之前藥包括酯類及其它藥 學上可接受的衍生物（derivates)，該前藥施用於一個體 時，可提供活性的聚胺類化合物。而上述之溶劑化物則係 指活性聚胺類化合物與藥學上可接受之溶劑間形成的複合 物。該藥學上可接受之溶劑包括水、乙醇、異丙醇、乙酸 乙酯、醋酸及乙醇胺（ethanolamine)。 最後，本發明之涵蓋範圍亦包括用於治療上述任一疾 病之具有一或更多上述聚胺類化合物的組成物，以及利用 此組成物於製造上述治療方法之藥劑的方法。 本發明之詳細的實施方式將說明如下，而其他特徵、 目標及優點亦將明白陳述於本說明及申請專利範圍中。 【實施方式】 本發明之示範性化合物（化合物1 -1 4 3 )繪示如下： 19 200817365

QFs,

Nhk CF3 化合物 cf3

,F

-HYY

NhK 化合物 化合物 c,rr ch3 c, whl·7

Nhh\

Cl

NK^ -NI+7 ^

、'_hiT 化合物 化合物 s 'ch3 NH^ό

Cl ◦κΛ

Cl

化合物 FA a 化合物

0厂/ 喊辭k、 心ch3 化合物 化合物 ch3JD Mh 化合物

.mj fJ 0H h2n^ 化合物 /NH2

化合物 化合物 化合物 化合物

NH /NH

OH 化合物 化合物 0、』d〜 化合物 ch3 化合物 χη3 20 200817365

化合物 化合物 化合物

化合物

21 200817365 fsiy Μη u

CH3

V

Nt CH,

o、F 化合物 ch3 <NH Cl化合物

八N /Nh 化合物

C

JO VO civ、m〜nh人 化合物 '▽NbJOw£) 化合物 化合物 ΊΝί^」S rrF 化合物

/NH QHs N(^

T

isIH

NH-7

O

,N

Ntl· 化合物 Cl Cl

Ck

Cl

化合物 F〜

、F

NH /isIH NH .NH

S〇2 NH

S02 NH

S〇2 NH 化合物 /F Cl·、八 八/Cl

NH /NH

S〇2 JsIH 化合物 化合物' 化合物 XI Ck 化合物

化合物 化合物 化合物 22 200817365

化合物

Me〇 化合物

化合物

化合物 化合物

1) 化合物

化合物

化合物 化合物

化合物 化合物

化合物 23 200817365

化合物

化合物 C:

化合物

化合物

化合物

化合物

、y丫'〜，C1 H〇J 化合物

化合物

Η /Ν 丫丫C 丨 人〇、/、〇H

24 200817365

化合物 化合物 化合物

化合物 化合物 化合物 25 200817365

化合物

化合物 Η〇 ΝΗ ^

化合物

化合物

化合物 L) 化合物

Cl

化合物 化合物

化合物 化合物

化合物 26 200817365

化合物： 化合物

化合物 化合物 化合物

化合物 化合物 化合物,

化合物 化合物 化合物

化合物 化合物 化合物 27 200817365

發明說明中所述的聚胺類化合物，係可用習知之技術 加以製備’其中包括本文所揭露之合成路徑。 例如’化合物1-11可分別透過三（2-胺乙基）胺 (tris(2-aminoethyl)amine)與三當量（equivalent)之對應醛 類反應’然後利用硼氫化鈉（s 〇 d i u m b 〇 r 〇 h y d r i d e)進行還原 反應來製備。 另一實例中，將 1，4-二溴二甲苯（l，4-dibromoxylene) 與二當量之雙（2-三級-丁氧羰胺乙基）胺 (bisG-butoxycarbonylaminoethyOamine)反應。接著將其反 應混合物以鹽酸處理後得到中間產物一1，4-二[雙（2-胺乙 基^ ) 胺甲 基] 苯 (l54-di[bis(2-aminoethyl)aminomethyl]benzene)。此中間產 物可與四當量之對應醛類化合物及硼氫化鈉反應以得到化 合物1 2 -1 4 。或者，該中間產物可與二當量的吡啶-2 -曱醛 (pyridine-2-carbaldehyde)反應，接著與硼氫化鈉反應以得 到化合物1 5。1，4-二溴二甲苯亦可與一當量的雙（三級-丁 氧基羰基胺乙基）胺及一當量的其他胺類化合物反應。可透 過此一合成路徑，接著以鹽酸、二當量之對應醛類及硼氫 化鈉進行一連串的處理來製備化合物 56-57、65、66、68、 28 200817365 80、86、91、93-95、106-109、141 及 142。相同的方式， 化合物4 9可以透過1，4 -二溴二甲苯與一當量之以三·三級 -丁氧基幾基（tri -卜 butoxycarbonyl)保護的 1，4，8，11 一四 氮環十四烷（cyclam)及一當量的雙（2-u比啶亞胺乙基）胺 (bis(2-pyridiyliminoethyl)amine)反應，然後利用糊氫化納 進行還原反應來製備。

另一實例中，化合物 16-48、 58-64、 69-79、 81-85、 87-90、 92、 96-105、 115、 121、 122 及 125-141 可禾J 用下 述的合成路徑來合成。將 4 -氰苯基溴 (4-cyan obenzylbromide)與一當量的雙（三級-丁氧羰胺乙基） 胺反應，接著利用鹽酸處理後得到 4 -[雙（2 ·胺乙基）胺甲 基]- 苯曱腈 (4-[bis(2-aminoethyl)aminomethyl]-benzonitrile)。接著此 苯曱腈（benzonitrile)接連以二當量的駿類、棚氫化納及二 異丁基I呂（diisobuty laluminum)處理而形成4-[雙（2-經取代 的-胺 乙基）胺 曱基]苯甲醛 (4-[bis(2-substituted-aminoethyl)aminomethyl]-benzaldeh yde)。藉由以一當量之對應胺類、硼氫化鈉及鹽酸接連處 理此苯甲醛製備所述的化合物。化合物 1 1 0、111、1 1 6、 1 17、120、123及 124可利用相同的方法來製備，除了以 一當量的醛類及一當量的酮來處理苯曱腈。 另一實例中，將 4-溴甲基苯磺酸氯 (4-bromomethylbenzenesulfonyl chloride)與一當量的胺類 29 200817365 反應，然後與一當量的雙（三級-丁氧羰胺乙基）胺反應’接 著再以鹽酸處理上述的反應混合物後，可得到一中間產 物。而以對應之醛類處理該中間產物後，再以硼氫化鈉處 理後，即可分別製備化合物5 1 -5 5。化合物5 0、 67 ' 112 及11 3可以利用製備化合物5 1 - 5 5的相同方法來製備，除 了以二當量的雙（三級-丁氧羰胺乙基）胺來處理4 -溴甲基 苯石黃酸氯（4-bromomethylbenzenesulfonyl chloride)外。

Ο 另一實例中，將4-氰基苯曱駿（4-cyanobenzaldehyde) 與一當量的 2 -甲基-2-胺乙醇（2-methyl-2-aminoethanol)、 硼氫化鈉及 2(2-溴-乙氧基）-四氫-吡喃 (2-(2-bromo-ethoxy)-tetrahydro-pyran)進行一連串的反應 後 得 到 京 取代的 胺 曱基苯 甲 腈 (aminom ethy lbenzonitrile) 〇 移除 四氫吡 0南 基 (tetrahydropyranyl)保護基後，苯甲腈可進一步進行一連串 的甲石黃醯基化（mesylated) 並以 2-胺甲基σ比淀 (2-aminomethylpyridine)處理之。而在產生的二級胺 (secondary amine)被保護後，可用二異 丁基鋁 (diisobutylaluminum)、一當量之對應胺類、硼氫化鈉、 三氟甲磺酸（triflic acid)及鹽酸處理苯曱腈來製備化合物 114 、 118 及 119 ° 合成的聚胺類化合物可進一步利用例如管柱色層分析 法（column chromatography)、 高壓液相色層分析法 (high-pressure liquid chromatography)或再結晶作用 30 200817365 (recrystallization)進行純化。

其它聚胺類化合可透過上述合成路徑及其他的習知技 術，利用其他合適的起始物質（starting material)來製備。 上述的方法可以在一些步驟之前或之後上增加步驟來添加 或移除適當的保護基，以達到最後合成聚胺類化合物的目 的。此外，許多合成步驟可以進行替換或改變進行的順序， 以獲得想要的化合物。有效使用在合成聚胺類化合物可應 用之合成化學轉變（Synthetic chemistry transformations) 及保護基方法（protecting group methodologies)(保護及去 保護）乃為習知技術，例如在R. Larock k，Comp re/ze nhve Organic Transformations, V C H Publishers (1989) 、 T. W. Greene and P. G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed.? John Wiley and Sons (1991) - L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994 Bl L. Paquette，ed·， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons ( 1 995)及其後續版本中所述者。 此處所述之聚胺類化合物可以包含一非芳香族的雙鍵 及一或更多的不對稱中心（asymmetric centers)。因此’該 聚胺類化合物可用消旋物（racemates)及消旋混合物 (racemic mixtures) 、 單 - 鏡 像 異 構 物(single enantiomers) 、 個 別 非 鏡 像 異 構 物 (individual diastereomers)、非 鏡 像異 構 物混合 物 (diastereomeric 31 200817365 mixtures)及順式（cis)或反式（trans)異構態（is〇meric f〇rms) 存在。預期包括所有的異構態。

上述之具有一有效劑量的至少一聚胺類化合物及一藥 學上可接受的載體之藥學組成物，亦為本發明所涵蓋的範 圍。再者’本發明包含一種對一病患施用有效劑量的一或 更多聚胺類化合物之方法，而該病患係罹有發明說明中所 述的疾病。本發明亦包含一種施用一有效劑量的一或更多 聚胺類化合物之方法，而該方法可提高骨髓衍生細胞遷移 至金液中。「有效劑量（e f f e c t i v e a m 〇 u n t)」係指活性聚胺類 化合物用於治療個體時，能提供治療效果所需的劑量。依 所屬技術領域之通常知識者而定，有效劑量會因為治療疾 病之不同、施用路徑之不同、輔藥的使用（excipientusage) 及與其他治療藥物共使用（c 〇 - u a s g e)等情形而有不同。 實施本發明之方法時，具有一或更多聚胺類化合物的 組成物，可透過腸道（enterally)(例如，口服（orally)、鼻入 (nasally)及直腸入（rectally))、非腸道 enantiomer (parenterally)、局部給藥（topically)或口 腔喷霧（buccally) 的方式施用。 詞彙 「非 腸道（parenteral)」係指 皮 下 (subcutaneous) 、 内 皮 (intracutaneous) 、 靜 脈 内 (intravenous)、 肌肉 内 (intramuscular)、 顆 關 即 内 (intraarticular) 、 動 脈 内(intraarterial)、 滑 膜 内 (intrasyno vial) 、 胸骨内 (intrasternal)、腦脊髓 膜 内 (intrathecal)， 疾病 部 位 内（intralesional)或 顱 内 32 200817365 (intracranial)注射，以及其他合適的注入技術。上述化合 • 物亦可以玻璃體内（intravitreally)方式給予。 . 滅菌消秦之可注射組成物可以為溶液或懸浮在無毒性 • 的非腸道可接受的稀釋液或溶劑中，例如 1，3 - 丁二醇 - (1，3_butanediol)溶液。在這些可接受的載體及溶劑中，可 . 應用甘露糖醇（mannitol)、水、林格氏液（Ringer’s Solution) 及等滲透壓（isotonic)氯化鈉溶液。此外，固定油（fixed oils) (" 則常甩來作為溶劑或懸浮基質，例如合成的單或雙酸甘油 酯。脂肪酸（例如，油酸）及其甘油衍生物可用於製備注射 劑。而天然的藥學可接受油，例如撖欖油（olive oil)或蓖麻 油（castor oil)，尤其是它們的聚乙烯化形態，亦同。這些 油的溶液或懸浮液亦包含長鏈的酒精稀釋液或分散劑、羧 曱基纖維素（carboxymethyl cellulose)或相似的分散製 劑。其他通常使用的介面活性劑例如T w e e n s 、S p a n s或其 它相似的乳化劑或生物利用率增強劑（bi〇availabiHty Q enhancers)，則常應用於製造藥學可接受之固體、液體或 ^ 其它劑量形式的劑型上。 口服給藥用的組合物可以是任何口服可接受的劑量形 式，包括膠囊、藥片、乳狀液及液狀懸浮液、分散液及溶 液。就藥片而言，通常使用的載體包括乳糖及玉米澱粉。 一般亦添加潤滑劑（例如’硬脂酸鎂）。就膠囊形式的口服 給予而言，有用的稀釋液包括乳糖及乾玉米澱粉。當口服 施用液狀懸浮液或乳狀液時’活性成分會懸浮或溶解在與 33 200817365 乳化劑或分散劑結合的油相中。如果有需要，亦可添加一 些甘味劑、香味劑或色素劑。

Ο 鼻内喷霧或吸入的組成物可以依藥學配製習知的技術 來製備。例如，上述的組合物可以利用鹽溶液來製備，其 中添加技術中習知的苯甲基乙醇（benzyl alcohol)或其它合 適的防腐劑、吸收促進劑（absorption promoters)(用以提高 生物利用性）、碳氟化合物（fluorocarbons)及/或其它溶解劑 或分散劑。 具有一或更多活性聚胺類化合物的 亦可使用栓劑（suppositories)»：用於直腸給藥）的形式達成。 藥學組成物的載體必須是「可接受的（acceptable)」， 而與該組成物中的活性成分可以相容，且最好是具有穩定 活性成分的功能’而且不能對接受治療的個體產生有害的 結果。一或更多的溶解劑可以作為投遞活性聚胺類化合物 的藥學輔藥。其它載體的實例包括膠狀氧化矽（c〇u〇idal sHicon oxide)、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酸納（s〇dium lauryl sulfate)及 D&C Yellow # 10。 上述之聚胺類化合物可利用一細 、、田月包外试驗（Z/7 vziro assay)(參考下述實施 444 α ^師選對於上述疾病治 療的力效，然後利用動物實驗及臨 > 斌驗進行確認。其它 、彳、胃為所屬技術領域之具有通常知嘈4 & 申蚊 每者所能思及。 5月人亦發現上述之聚胺類化合 ΓΎΓΌ Δ 物可作為趨化激素 的拮抗劑，與CXCR4的配體 歧（SDF-1)競爭而結合 34 200817365 至受體上，因而阻斷CXCR4/SDF-1訊息傳遞。此現象對於 幹細胞及始祖細胞的移動7歸位是重要的。在不侷限於理論 下，上述聚胺類化合物對於治療及修補银織損害的作用方 式，可能透過下述的作用機制來進行。 藉由阻斷CXCR4/SDF-1的訊息傳遞，所述之聚胺類 化合物促進幹細胞及始祖細胞自骨髓（幹細胞及始祖細胞 的貯存處）中移動至周邊血液中。具體來說，當 SDF-1在 骨髓中高度表現時，表現CXCR4的幹細胞及始祖細胞， 會經由 CXCR4-SDF-1的交互作用而受陷在骨髓中。藉由 阻斷CXCR4/SDF-1的交互作用，聚胺類化合物則可將幹 細胞及始袓細胞自骨髓中釋放至周邊血液中。在血液中循 %的幹細胞及始祖細胞歸位至受損害的組織及器官，並且 藉由分化成不同類型的細胞來修補造成損害喪失的細胞。 在視網膜病變的狀況下，破璃體（vitre〇us)會高度表現 SDF"1 。藉由結合至幹細胞及始袓細胞所表現的CXCR4 上，SDF-1會促使這些細胞遷移至視網膜（retina)，因而導 致血&新生，而該血官新生的現象在視網膜病變的發展及 進程上扮演關鍵的角色。而且，藉由阻斷的 訊息傳遞，聚胺類化合物避免幹細胞及始祖細胞歸位至視 網膜，因而有效地治療視網祺病變。不像全身性的給藥， 思些聚胺類化合物可以局部地施用在視網膜病變患者的眼 睛上，而局部性的施用不會使幹細胞及始祖細胞自骨髓中 位移出來，因此，無助於這些細胞歸位至視網膜。 35 200817365 以下所舉之實施例（例子），應為例示之解釋，而非用 以限定本發明之精神與範圍，任何熟習此技藝者，當可作 各種之更動與潤飾而得等效實施例。 〇

實施例 1 :製備化合物 1 : N-(4 -氟-笨曱基雙 -[2-(4-氟-苯曱胺基）-乙基]-乙烧-1，2 -二胺 (N-(4-fluoro-benzyl)-N,9N,-bis-[2-(4-fluoro-benzylamino)-ethyl]-ethane-l?2-diamine) 將三（2-胺乙基）胺（0.01 mol)和 4-氟-苯甲醛（〇.〇3 mol)溶於曱醇（50ml)中。在25。(：下攪拌15小時後，於〇 °C 下加入NaBH4(1.90 g，0.05 mol)。在25 °C下攪拌此反應 物 2小時。接著用二氯曱烷（CH2C12)(100 mL)及氯化銨 (ammonium chloride)水溶液（10%，70 mL)將其稀釋。分離 有機層，以水（100 mL)沖洗，在硫酸鎂上乾燥，接著採減 壓濃縮以獲得油性產物。將原始產物以氧化鋁管柱色層分 析法（alumina column chromatography)(乙酸乙酉旨 / 曱醇= 8 :2)加以純化，而得化合物1。 LC/MS (M + +1) : 471。 實施例 2 :製備化合物 2:N-(3 -三氟甲基-笨甲 基）-比山’-雙-[2-(3-三氟曱基-苯甲胺基）-乙基]-乙烷-1，2-二 胺 (N-(3-trifluoromethyl-benzyl)-N,?N,-bis-[2-(3-trifluorome 36 200817365 thyl-benzylamino)-ethyl] - ethane -1,2-diamine) 化合物2係採類似實施例i之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 621。 實施羞製備化合物3 : N-(3,4-二氟-苯甲基）·ν’，Ν，-雙-[2-(3,4-二氣-苯甲胺基）_乙基卜乙烧-ΐ，2·二胺 (N-(3?4-difluoro-benzyl).N,5N,-bis-[2 -(354-difluoro-benzy lamino)-ethyl]- ethane -l52-diamine) 化合物3係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 525。 實施例4 ：製備化合物4 : N-苯甲基-N，，N，-雙- (2-苯甲 胺基 -乙基 ）- 乙烷 -1，2· 二 胺 (N-benzyl-N,?N,-bis-(2-benzylamino-ethyl)-ethane-l ?2-dia mine) 化合物4係採類似實施例1之方法製備而得。

LC/MS (M + +1) : 417。 實U」···製備化合物5 : N-(2-氯-4-氟-苯曱基）·Ν，，Ν，_ 雙-[2-(2-氣-4-氟-苯曱胺基）-乙基卜乙烧-i，2_二胺 (N-(2-chloro-4-fluoro-benzyl)-N,5N,-bis-[2-(2-chloro»4-fl uoro-benzylamino)-ethyl]-ethane-1,2-diamine) 化合物5係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 574。 37 200817365 - 實施例 6 ：製備化合物 6 : N-(2-氟-苯曱基）-N’，Nf-雙 -[2-(2-氟-苯甲胺基）-乙基]-乙烷-1，2-二胺 (N-(2-fluoro-benzyl)-Nf?N,-bis-[2-(2-fluoro-benzylamino)- - e thyl]-eth an e-1，2-diamine) . 化合物6係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 471。 ❹ 實施例 7 :製備化合物 7 : N ·( 5 -甲基-噻吩-2 -基甲 基）-Nf，N’-雙-{2-[(5 -甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-乙基}•乙 烷 -1，2· 二 胺 (N-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-N,5Nf-bis-{2-[(5-methy l-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物7係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 477。 ϋ 實施例 8 ：製備化合物 8 : Ν-萘-1-基曱基·Ν、Ν·-雙 -{2-[(萘-1-基甲基）-胺基]-乙基}-乙燒-1，2-二胺 黎 (N-naphthalen-l-ylmethyl-N'?N,-bis-{2-[(naphthalen-l-yl methyl)-amino]-ethyl}-ethane-l，2-diamine) 化合物8係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 567。 38 200817365 實施例9 ：製備化合物9:N-(2,3-二氯-苯曱基）-N’，N’-- 雙-[2-(2,3·二氯-苯甲胺基）-乙基]-乙烷-1，2-二胺 (N-(253-dichloro-benzyl)-N'?N,-bis-[2-(2?3-dichloro-benzy lamino)-ethyl]- ethane -1.2-diamine) . 化合物9係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) ·· 624。 ζ^\ 實施例 10 :製備化合物 10 : Ν-(1Η-吲哚-6-基甲 基）-Nf，N'-雙-{2-[(1Η-叫丨哚-6-基甲基胺基]-乙基} •乙烷 -1，2 · ·一 胺 (N-(lH-indol-6-ylmethyl)-N,5N'-bis-{2-[(lH-indol-6-ylmet hyl)-amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物1 0係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) ·· 534。 I) 實施例11 :製備化合物11 : N-(l-曱基-1H-吼咯-2-基 . 曱基）-N’，N，-雙-{2-[(1-曱基-1H-吡咯-2-基甲基）-胺基]-乙 基 }- 乙 烧 ~ 1 5 2 - 二 胺 (N-(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-N,?N,-bis-{2-[(l-meth yl-lH-pyrrol-2_ylmethyl)-amino]- ethyl}- ethane - l，2-diami ne) 化合物11係採類似實施例1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 426。 39 200817365 ' 實施例1 2 ：製備化合物12:1^-[4-({雙-[2-(2-氟-苯甲 - 胺基）-乙基]-胺基}-曱基）-笨甲基]-Nf-(2-氟-苯曱 基）-Ν·[2-(2-氣-笨曱胺基）-乙基]-乙烧-1，2-二胺 (N-[4-( {bis -[2-(2-fluoro-benzylamino)-ethyl]-amino}- met hyl)-benzyl]-Nf-(2-fluoro-benzyl)-N-[2-(2-fluoro-benzyla „ mino)-ethyl]- ethane -1，2-diamine) O 60 0C 下， 將 1，4- 二溴 二甲苯 (1，4-Dibromoxylene)(0.012 mol)以雙（三級-丁氧胺乙基）胺 (0.024mol)搭配於CH3CN(60 mL)中之碳酸奸（0.5 mol)進行 處理。攪拌1 2小時後，將溶液冷卻至室溫、過濾並濃縮。 接著，此濃縮物以鹽酸/醚加以處理，以碳酸鉀進行中和’ 量化地得到 1，4-二[雙（2-胺乙基）胺曱基]苯 (l，4-di[bis(2-aminoethyl)aminomethyl]benzene) 〇 將因此得到1，4-二[雙（2-胺乙基）胺曱基]苯（0.01 mo1) (丨 和 4-氟-苯甲搭（4-fluoro-benzaldehyde)(0.04 mol)溶於甲 ， 醇（50 mL)中。在25°C下攪拌15小時後，於0 CC時加入 _ 硼氫化鈉（2.28 g，0.06 mol)。接著於25。C下再攪拌此反 應物2小時。接著以二氣曱烷（CH2C12) (100 mL)和氯化鉉 (ammonium chloride)水溶液（10%，70 mL)稀釋。分離有機 層，以水（100 mL)沖洗，在硫酸鎂上乾燥，接著採減廢濃 縮以獲得油性產物。將原始產物以氧化鋁管柱色層分析法 (乙酸乙酯/甲醇=7 : 3 )加以純化，而得化合物1 2。 40 200817365 LC/MS (M + +1) : 741。 實施例1 3 ：製備化合物13 :〜[4-({雙- [2-(4-氟-苯甲 胺基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯甲基]-Ν·-(4·氟-苯甲 基）-Ν-[2-(4-氟-苯甲胺基）-乙基]-乙烷-1，2-二胺 (N-[4-({bis-[2-(4-fluoro-benzylamino)-ethyl]-amino}-met hyl)-benzyl]-Nf-(4-fluoro-benzyl)-N-[2-(4-fluoro-benzyla mino)-ethyl]- ethane -1,2-diamine) 化合物1 3係採類似實施例1 2之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 741。 實施例 1 4 ：製備化合物.14 : N-{4-[(雙-{2-[(吡啶- 2-基曱基）-胺基]-乙基}-胺基）-曱基]-苯甲基}-Nf-a比淀-2-基 曱基·Ν-{2-[(σ比咬-2-基甲基）-胺基]-乙基}-乙烧- l，2 -二胺 (N-{4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- amino )-methyl]-benzyl}-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2 -ylmethyl)-amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物1 4係採類似實施例1 2之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 673。 實施例 15 ：製備化合物 15 : N-(2-胺基-乙 基）-N-{4-[((2-胺基-乙基）-{2-[(σ比咬-2-基甲基）_胺基]-乙 基}-胺基）-甲基]-苯甲基}-1^’-°比咬-2-基甲基-乙烧- ΐ，2-二 41 200817365 胺 (N-(2-amino-ethyl)-N-{4-[((2-amino-ethyl)-{2-[(pyridin-2 . -ylmethyl)-amino]- ethyl }-amino)-methyl]-benzyl }-N!-pyri din-2-ylmethyl-ethane-l，2-diamine) 將1，4-二[雙（2-胺乙基）胺曱基]苯（〇·〇ι m〇i)*0比咬 • -2-曱醛（pyridine-2-carbaldehyde)(0.02 mol)溶於甲醇（40 . mL)中。在25 °C下攪拌15小時後，在〇 時加入硼氫 化鈉（1.14g，0.03mol)。接著於25°c下再攪拌此反應物2 小時。接著以二氯甲烷（100 mL)和氯化銨水溶液（10%，70 mL)稀釋。分離有機層，以水（100 mL)沖洗，在硫酸鎂上 乾燥，接著採減壓濃縮以獲得油性產物。將原始產物以氧 化鋁管柱色層分析法（乙酸乙酯/曱醇==6 :4)加以純化，而 得化合物1 5。 LC/MS (M + +1) : 491。 () 實施例1 6 :製備化合物16: N-(4-氟-苯甲基）-N’-[2-(4- . 氟-苯曱胺基）·乙基]-Ν·-{4-[(4-氟-苯曱胺基）-甲基]-苯甲 基 }- 乙 炫 -1,2- 二 胺 (N-(4-fluoro-benzyl)-N,-[2-(4-fluoro-benzylamino)-ethyl]-N'-{4 -[(4-fluoro-benzylamino)-methyl]- benzyl}- ethane -1? 2-diamine) 將雙 （2- 三 級-丁 氧羰胺 乙基）胺 (Bis(2-ieri-butoxycarbonylaminoethyl)amine)(0.01 mol)、 42 200817365

4-氰苯甲基溴（4-cyanobenzylbromide)(0.01 mol)和碳酸舒 (0·05 mol)於 CH3CN (70mL)中，在 60 0C 下加熱 10 小時。 將此產物雙（2 -三級-丁氧羰胺乙基）胺基-4-曱苯基氰 (bis(2-/err-butoxycarbonylaminoethyl)amino-4-methylphen ylcyanide)以鹽酸/醚予以去保護，以4 -氟-苯甲醛（0.02mol) 於甲醇中將其濃縮。經過連順性地以硼氫化鈉、二·三級-二碳酸丁酯（di-ierr-butyl dicarbonate)，和二異 丁基紹 (diisobutylaluminum)處 理後，得到雙（2-經取代的-胺乙基） 胺基 -4- 甲基 苯甲醛 (bis(2-substituted-aminoethyl)amino-4-methylbenzaldehyd e)，並進一步以4 -氟-苯甲胺將其濃縮，產生希夫鹼（Schiff base)。接著，以硼氫化納還原之希夫鹼，並使其與鹽酸反 應而保護之。得到的原始產物藉由氧化铭管柱色層分析法 (乙酸乙酯/甲醇 =7 : 3)加以純化，而得化合物1 6。 LC/MS (M + +1 ) : 747。 υ 實施例1 7 ：製備化合物17 : N-{4-[(3-咪唑-卜基-丙胺 基）-曱基；I-笨曱基}-Ν·-吡啶-2·基曱基-Ν-{2·[(吡啶-2-基曱 基）-胺基]-乙 基 }••乙 烧 -1,2- 二 胺 (N-{4-[(3-imidazol-l-yl-propylamino)-methyl]-benzyl}-N, -pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-et hyl}- ethane -1，2-diamine) 化合物1 7係採類似實施例1 6之方法製備而得。 43 200817365 LC/MS (M + +1) ·· 513。 實施例1 8 ：製備化合物18 : 1·({4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}-胺基）-曱基]-苯甲胺基}-曱基）-環己 醇 (l-({4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amin o)-methyl]-benzylamino}-methyl)-cyclohexanol) 化合物1 8係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 517。 實施例1 9 :製備化合物19 : N-{4-[(3-嗎福林-4-基-丙胺基）-曱基]-苯曱基卜N，-吼啶-2-基曱基-N-{2-[(吼啶-2-基甲 基）-胺基]-乙基 }_乙烷 -1，2-二胺 (N-{4-[(3-morpholin-4-yl-propylamino)-methyl]-benzyl}-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物1 9係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 532。 實施例2 0 ：製備化合物20 : N-(4-{[2-(2,5-二甲氧基-苯基）-乙胺基]-曱基}本甲基比咬-2-基曱基 -Ν-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基卜乙烷-1，2 -二胺 (N-(4-{[2-(255-dimethoxy-phenyl)-ethylamino]-methyl}-be 44 200817365 nzyl)-N’-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-a mino]- ethyl}- ethane -1，2-diamine) 化合物2 0係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 569。

實施例2 1 ：製備化合物21 : N-(4-{[2-(4-氟-苯基 二甲基-乙胺基]-曱基卜苯甲基）-N’-吡啶-2-基甲基 -N-{2-[(nit咬-2-基甲基）-胺基]-乙基}-乙烧-1,2 -二胺 (N-(4-{ [2-(4-fluoro-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]- met hyl}-benzyl)-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylme thyl)-amino]-ethyl}- ethane -1，2-diamine) 化合物2 1係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 5 5。 實施例22 ：製備化合物22 : N-(4-{[2-(3-氟-苯基）-乙 胺基]-甲基}-苯甲基）-N、吼啶-2-基甲基-N-{2-[(吼啶-2-基 甲基）-胺基]-乙基 }-乙烷 -1，2- 二 胺 (N-(4-{[2-(3-fluoro-phenyl)-ethylamino]-methyl}-benzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- ethane-1，2-diamine) 化合物2 2係採類似實施例i 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 527。 45 200817365 實施例23 ：製備化合物23 : Ν-(4·{[(1Η-3 -曱氧基苯并 咪唑-2 -基甲基）-胺基]-甲基}-苯甲基吼啶-2 -基曱基 • -Ν-{2-[(σ比咬-2-基甲基）·胺基]-乙基}-乙烧-1，2 -二胺 (N-(4-{[(lH-3-methoxybenzoimidazol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzyl)-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-y * lmethyl)-amino]- ethyl}- ethane -1，2-diamine) - 化合物2 3係採類似實施例1 6之方法製備而得。 C) LC/MS (M + + 1 ) : 565。 實施例 24 :製備化合物 24 : N-吡啶-2-基曱基 -Ν’·{2-[(σ比淀-2-基甲基）-胺基]-乙基}-Nf-(4-{[(obb 咬-2-基 甲基）·胺基]-甲基}•苯甲基）-乙烷-1，2-二胺 (N-pyridin-2-ylmethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -ethyl }-Nf-(4 -{[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benz yl)-ethane-l ,2-diamine) i ) 化合物24係採類似實施例1 6之方法製備而得。 . LC/MS (M + +1) : 496。 實施例25 ：製備化合物25 : N-(4-{[(咄啶-2-基甲基）-胺基]-曱基}-苯甲基）_1^-(2,3,5-三氣-苯甲基）_^-[2-(2,3,5-三氯-苯曱胺基）-乙基]-乙烷-1，2-二胺 (N-(4-{[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzyl)-N'-( 2?3,5-trichloro-benzyl)-N-[2-(2?3,5-trichloro-benzylamino 46 200817365 )-ethyl]-ethane-l，2-diamine) 化合物2 5係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 488。 實施例 26 ：製備化合物 26 : N-(3,4-二氟-苯曱 基）-Ν’-[2-(3,4·二氟-苯甲胺基）-乙基]-Nf-(4-{[(吼啶-2·基 甲基）-胺基]-甲基}-苯曱基）-乙烷-1,2-二胺 (N-(3,4-difluoro-benzyl)-N,-[2-(354-difluoro-benzylamino )-ethyl]-Nf-(4-{[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-ben zyl)-ethane-l，2-diamine) 化合物2 6係採類似例實施1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +l) ： 566。 實施例2 7 ：製備化合物27·· N-(4-氟-苯甲基）-N，-[2-(4_ 敗-苯甲胺基）-乙基]-Ν*-(4-{[(σι^σ定-2-基曱基）-胺基]-曱 基 }- 苯曱基 ）- 乙烷 -1，2- 二 胺 (N-(4-fluoro-benzyl)-N,-[2-(4-fluoro-benzylamino)-ethyl]- N,-(4-{[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzyl)-etha ne-1，2-diamine) 化合物27係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 530。 實施例2 8 ：製備化合物28: N-(4-氣-笨曱基）_N，-[2_(4- 47 200817365 氯-苯曱胺基）-乙基]-Ν，-(4-{[(°比啶-2-基曱基）-胺基]-甲 基 } "* 本 甲 基 ）- 乙 院 -1，2 - 二 胺 (N-(4-chloro-benzyl)-N,-[2-(4-chloro-benzylamino)-ethyl] -N,-(4-{[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzyl)-eth ane-1,2-diamine) 化合物2 8係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 63。

實施例2 9 ：製備化合物29: Ν-(4-{[2-(3·氯-苯基）-乙 胺基]-曱基}•苯曱基比啶-2-基甲基·Ν-{2·[(°比啶-2-基 甲基）-胺基]-乙基 }-乙烷 -1,2- 二胺 (N-(4-{[2-(3-chloro-phenyl)-ethylamino]- methyl}- benzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物2 9係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 543。 實施例3 0 :製備化合物30 : N-(4-{[2-(4-氣-苯基）-乙 胺基]-甲基卜苯曱基）->Γ-吼啶-2-基甲基-Ν-{2-[(α比啶-2-基 甲 基）-胺 基]-乙 基 }- 乙 烧 -1,2- 二 胺 (N-(4-{[2-(4-chloro-phenyl)-ethylamino]- methyl }-benzyl)-N’-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- ethane -l52-diamine) 48 200817365 化合物3 0係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +l) : 543 〇

實.毪例3 1 :製備化合物31:Ν-{4-[(4-氟-笨曱胺基）-甲基]-苯甲基比啶·2-基甲基比啶-2-基甲基）· 胺基 l· 乙基 }-乙烷 -1,2- 二 胺 (N-{4-[(4-fluoro-benzylamino)-methyl]-benzyl}-N,-pyridi n-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-et hane-1，2-diamine) 化合物3 1係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 513。 實施例3 2 :製備化合物32 : Ν-(4-{[2-(1Η·吲哚-3-基）-乙胺基]-曱基}-苯曱基）-Ν’-吡啶-2-基曱基-Ν-{2·[(吡啶- 2-基曱基）-胺基]•乙基 }-乙烷 -1，2-二胺 (N-(4-{[2-(lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}-benzyl)-Nf -pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-et hyl}- ethane-1，2-diamine) 化合物3 2係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 548 〇 實施例3 3 :製備化合物33 : N-(4-{[2-(5 -氟-1H-。引哚 -3-基）-乙胺基]-甲基}-苯甲基比啶-2-基曱基 49 200817365 -N-{2-[(吨啶-2-基甲基）_胺基]-乙基}-乙烷-1，2 -二胺 (N-(4-{ [2-(5-fluoro-lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}-b enzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- ethane -l?2-diamine) 化合物3 3係採類似實施例1 6之方法製備而得。 ' LC/MS (M + +1 ) : 566。 ·\ ^ ? 實施例3 4 :製備化合物34: Ν-(4-{[2-(5 -曱氧基-1Η- 吲哚-3 -基）-乙胺基]-甲基}-苯曱基）-Ν ’ -吼啶-2 -基甲基 -Ν-{2-[(吡啶-2-基曱基）·胺基]•乙基}-乙烷-1，2 -二胺 (N-(4-{[2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl} -benzyl)-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl )-amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物3 4係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 578。 〇 - 實施例3 5 ：製備化合物35 : N-(4-{[2-(6-曱氧基-1H- _ 吲哚-3-基）-乙胺基]-甲基}_苯曱基比啶-2-基曱基 -Ν-{2-[(σιί»淀-2-基甲基）-胺基]-乙基}-乙烧-1，2 -二胺 (N-(4-{[2-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethylamino]- methyl} -benzyl)- N’-pyridin-2-ylmethyl-N-{ 2 -[(pyridin-2-ylmethyl )-amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物3 5係採類似實施例1 6之方法製備而得。 50 200817365 LC/MS (M + + 1 ) : 5 7 8。

實施例3 6 :製備化合物36 ·· Ν-(4_{[2·(7 -甲基-1H-吲 哚-3-基）-乙胺基]•曱基}-苯曱基）-Ν·-。比啶-2-基甲基 -Ν-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}-乙烷-1，2 -二胺 (N-(4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}-benzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino]- ethyl}- ethane -1 ,2-diamine) 化合物3 6係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M十+ 1 ) : 562。 實施例3 7 ：製備化合物37 : N-{4-[(2-環己基-1-烯基-乙胺基）-甲基:I-苯甲基卜N，-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(。比啶-2-基甲基）-胺基]-乙基 }-乙烷-1，2-二胺 (N-{4-[(2-cyclohex-l-enyl-ethylamino)-methyl]-benzyl}-N CJ f-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-e • thyl}- ethane -1，2-diamine) 化合物3 7係採類似實施例i 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 513。 宜,爲.m製備化合物38 :Ν-{4-[(1Η-吲哚-5-基胺基）-曱基]-苯曱基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基 }-乙烷 -1，2- 二 胺 51 200817365 (N-{4-[(lH-indol-5-ylamino)-methyl]-benzyl}-N,-pyridin-' 2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-etha . ne-1，2-diamine) 化合物3 8係採類似實施例1 6之方法製備而得。 - LC/MS (M + +1 ) : 520。 實施例 3 9 ：製備化合物 39 : 2-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]_乙基}-胺基）-曱基]-苯曱胺基}-4,5,6,7 -四 氮 - 苯 弁 °塞 吩 -3- 緩 酸 乙 酉旨 (2-{4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amino )-methyl]-benzylamino}-455,6?7-tetrahydro-benzo[b]thioph ene-3-carboxylic acid ethyl ester) 化合物3 9係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 613。 Q 實施例40 ：製備化合物40 : N-(4-{[2-(4-氟-苯基）-乙 胺基]-曱基}-苯甲基）-^^-°比唆-2-基甲基基 甲 基）-胺基]乙 基 }-乙烧 -1,2- 二胺 (N_(4-{[2-(4_fluoro-phenyl)-ethylamino]_methyl}- benzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物40係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 527。 52 200817365 實施例4 1 ：製備化合物41 : N-(4-{[2-(4-氣-苯基）-丙 胺基]-曱基}-苯曱基基曱基-]^-{2-[(°比咬-2 -基 甲 基 ）· 胺 基]-乙 基 }· 乙 烧 -1,2- 二 胺 (Ν - (4 -{[2-(4-chloro-phenyl)- propyl amino]- methyl}- benzyl )-N?-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino ]- ethyl}-ethane-1，2-diamine)

化合物4 1係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 5 8。 實施例42 :製備化合物42 : N-(4-{[2-(5 -甲基-1H-吲 σ朵-3 -基）-乙胺基]-甲基}-苯曱基）-1^’-°比咬-2-基曱基 -Ν_{2-[(σΙ咬-2-基甲基）-胺基]-乙基}•乙烧-1，2 -二胺 (N-(4-{[2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}-benzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物42係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 562。 實施例43 ：製備化合物43 : N-(4 -氟-苯甲基）-N’-[2-(3-氟-苯甲胺基）-乙基]-Ν’-(4-{[6-(吼啶-2-基氧基）-吼啶-3-基 胺基]-甲基 }-苯曱基）-乙烷 -1，2-二胺 (N-(4-fluoro-benzyl)-N,-[2-(3-fluoro-benzylamino)-ethyl]- 53 200817365

Nt.(4-{[6-(pyridin-2-yloxy)-pyridin-3-ylamino]-methyl}-b enzyl)-ethane -1，2-diamine) 化合物43係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 609。 實施例44 ：製備化合物44 : 6-(5-{4-[(雙-{2-[(吡啶- 2· 基甲基）-胺基]-乙基}-胺基）-甲基]-苯甲胺基卜吼咬-二-基 氧 基 ）- 吡 啶 -2 - 羧 酸 甲 酯 (6-(5-{4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-ami no)-methyl]-benzylamino}-pyridin-2-yloxy)-pyridine-2-ca rboxylie acid methyl ester) 化合物44係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 63 3。 實施例 4_5 ：製備化合物45 ·· N-(4-{[6-(5-氣-吡啶-2· 基氧基）-°比啶-3-基胺基]-曱基}-苯曱基）-N’-吼啶-2-基曱基 -N-{2-[(啦啶-2 -基曱基）-胺基]-乙基}-乙烷-u -二胺 (N-(4-{[6-(5-chloro-pyridin-2-yloxy)-pyridin-3-ylamino]-methyl }-benzyl)-N，-pyridin-2-ylmethyl-N-{ 2 -[(pyridin-2-y lmethyl)-amino卜ethyl}- ethane-1，2-diamine) 化合物4 5係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 609。 實施例 46 ：製備化合物 46 : N-吡啶-2-基曱基 54 200817365 -Ν，-{2-[(σ比啶·2·基甲基）-胺基]-乙基}-Nf-(4-{ [6-(吼啶- 2-基氧基）-吼啶-3-基胺基]-甲基}-苯甲基）-乙烷-1,2-二胺 (N-pyridin-2-ylmethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -ethyl}-N,-(4-{[6-(pyridin-2-yloxy)-pyridin-3-ylamino]-m ethyl}- benzyl)-ethane-l?2-diamine) 化合物4 6係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 575。

實施例47 ：製備化合物47 : Ν-(4-{[(1Η-苯并咪唑- 2-基甲基）-胺基]-曱基}-苯甲基）-Nf-(4 -敗-苯甲基）-N-[2-(4-氟i - 苯 曱 胺基)-乙 基]-乙 烧 -1,2- 二胺 (N-(4-{[(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-b enzyl)-Nf-(4-fluoro-benzyl)-N - [2-(4-fluoro-benzyl amino)-ethyl]- ethane -1，2-diamine) 化合物4 7係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 69。 實施例48 ：製備化合物48 : 6-{5-[4-({雙-[2-(4-氟-苯 曱胺基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯甲胺基]-基氧基}_ 吡 啶 -2 - 羧 酸 甲 酯 (6-{5-[4-({bis-[2-(4-fluoro-benzylamino)-ethyl]-amino}-m ethyl)-benzylamino]-pyridin-2-yloxy}- pyridine-2- carboxyl ic acid methyl ester) 55 200817365 化合物4 8係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 667。 實施例 49 :製備化合物 49 ·· N-吡啶-2-基曱基 -N，-{2-[(口比啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}-Ν，-[4-(1，4,8，11 四 氮雜·環十四-1-基曱基）-苯曱基]-乙烷-I,2-二胺

(N-pyridin-2-ylmethyl-Nr-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -ethyl}-N,-[4-(l,4,8,1Itetraaza-cyclotetradec - 1-ylmethyl)-benzyl]- ethane -1,2-diamine) 60 下，將碳酸鉀（0·05 mol)加入含有三-Boc-保護的 1，4，8， 11—四氣環十四烧（tri-Boc-protected cyclam) (O.Olmole)及 1，4 -二溴 曱基苯 （1，4 dibromomethylbenzene)(0.01 mol)的 CH3CN 溶液中。擾拌 此反應物12小時後，可得三-Boc-保護的溴曱基苯1，4, 8 5 11 一 四 氮 環 十 四 烧 (tri-Boc-protected bromomethylbenzylcyclam)(0.007 mol)0 接著，於 60oC 下， 在含有碳酸鉀（0·05 mol)的甲基氰（100 mL)中與雙（2-π比啶 亞胺乙基）胺（bis(2-pyridyliminoethyl)amine) (0.01 mole) 進行反應。授拌1 2小時後，將反應物過濾並濃縮。在2 5。C 下依序加入曱醇（50 mL)及硼氫化鈉（NaBH4)(0.〇3 m〇i)，再 攪拌2小時。此溶液在乙酸乙酯（EtOAc)和水中分離。分離 有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得殘餘物。用鹽 酸/醚處理此殘餘物，並採用氧化鋁管柱色層分析法（乙酸 56 200817365 乙S旨/曱醇=1 :2)加以純化，而得化合物4 9。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 8 8。

實施例5 0 :製備化合物50: 4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲 基）-胺基]-乙基}-胺基）-甲基]_N，N -雙-{2-[(〇比咬-2 -基曱 基 ）· 胺 基 ]- 乙 基 }- 苯 磺 醯 胺 (4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amino)-m ethyl]- N,N-bis-{ 2 -[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- be nzene sulfonamide) 在60 0C下，以雙（2-三級-丁氧羰胺乙基）胺（〇·〇2 mol) 於含有碳酸鉀的曱基氰（CH3CN)(100 mL)溶液中處理4-溴 甲基苯石黃醯氯（bromomethylbenzenesulfonyl chloride) (0.01 mol)。攪拌12小時後，將溶液過濾並濃縮以得殘餘 物，用鹽酸/醚處理此殘餘物’中和後獲得聚胺。此聚胺經 吡啶-2-曱醛（pyridine-2-carbaldehy de)處理後，得到希夫鹼 CSchiff base)。希夫鹼藉著甲醇中的硼氫化鈉（NaBH4)作用 而還原。因此得到的原始產物經由氧化鋁管柱色層分析法 (乙酸乙酯/甲醇=1 : 1)純化而得到化合物5 0。 LC/MS (M + + 1 ) : 723。 實施例製備化合物51 ·· 4-({雙- [2-(3,4-二氯-苯甲 胺基）-乙基]-胺基卜曱基σ比啶-2 -基曱基-苯磺醯胺 (4-({ bis -[2-(354-dichloro-benzylamino)-ethyl]- amino}- met 57 200817365 hyl)-N-pyridin-2-ylmethyl-benzene sulfonamide) ’ 將 4-溴曱基苯磺醯氯（0.01 m〇l)和 2-胺曱基 、 (2，aminomethyl pyridine) (0·01 mol)溶於含有三乙基胺 (Et3N) (0.02 mol)的醚（100 mL)中。在 25。(：下攪拌 5 小時 ' 後，將溶液以水沖洗’所得的產物溴磺_胺 * (bromosulfamide) (0.01 mol)在60 °C下於含有碳酸钾的甲 - 基氰（CHbCNKlOO mL)溶液中以雙（2-三級-丁氧羰胺乙基） €) 胺（〇·〇1 mol)處理。攪拌12小時後，將反應混合物過據且 濃縮，獲得殘餘物。用鹽酸/醚處理此殘餘物，中和後獲得 聚胺。此聚胺經3,4-二氯苯曱醛處理後，獲得希夫鹼。希 夫鹼藉著曱醇中的硼氫化鈉（NaBH4)作用而還原。獲得的 原始產物經由氧化鋁管柱色層分析法（乙酸乙酯/曱醇 = 6:4)純化而得到化合物5 1。 LC/MS (M + +l) : 680。 〇 m... 5 2 ：製備化合物52: 4-({雙- [2-(3,4-二氟-苯甲 - 胺乙基]-月女基}-曱基）-Ν-σί4»淀-2-基甲基-苯石黃酿胺 A (4-({bis-[2-(354-difluoro-benzylamino)-ethyl]-amino}-met hyl)-N-pyridin-2-ylmethyl-benzenesulfonamide) 化合物5 2係採類似實施例5 1之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1) : 6 1 6。 實盖例53 ：製備化合物53 : 4-({雙-[2-(4-氟-苯甲胺）_ 58 200817365 乙基]-胺基}-甲基）-N-»比啶-2-基甲基-苯磺醯胺 (4-({bis-[2-(4-fluoro-benzylamino)-ethyl]-amino}-methyl) -N-pyridin-2-ylmethyl-benzenesulfonamide) 化合物5 3係採類似實施例5 1之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 80 〇 實施例5 4 ：製備化合物54:4-({雙-[2-(4-氯·苯甲胺）-乙基]-胺基}-曱基）-Ν-σΛ咬-2-基曱基-苯石黃酿胺 (4-( {bis -[2-(4-chloro-benzylamino)-ethyl]- amino}- methyl) -N-pyridin-2-ylmethyl-benzenesulfonamide) 化合物5 4係採類似實施例5 1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 612。 實施例5 5 ：製備化合物55 : 4-({雙-[2-(2-氣-苯甲胺）-乙基]-胺基}-曱基）-Ν-σΛσ定-2-基曱基-苯磺醯胺 (4-({bis-[2-(2-chl〇ro-benzylamino)-ethyl]-amino}-methyl) -N-pyridin-2-ylmethyl-benzenesulfonamide) 化合物5 5係採類似例5 1之方法製備而得。 LC/MS (M + +1) : 612。 實_盖羞_丄6 ：製備化合物56 : Ν·[4-(6-甲氧基-1，3,4,9-四氫-b-咔啉-2-基曱基）-苯甲基]-Nf-。比啶-2_基甲基 -N-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基卜乙烷- i，2 -二胺 59

200817365 (N-[4-(6-methoxy-l?354?9-tetrahydro-b-carbolin-2-ylmethy l)-benzyl]-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmeth yl)-amino]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 在0 °C下，於含有三乙基胺（Et3N) (2.74mmol)的二氯 甲烷（CH2C12)(50 mL)溶液中，以雙（三級-丁氧胺乙基）胺 (bis(/eri-butoxyaminoethyl)amine)(2.7 4 mmol)處理 1，4-二 溴二甲苯（13.64 mmol)。攪拌16小時後，將溶液過濾、濃 縮並純化，得到單-經取代的-溴化物（m ο η 〇 - s u b s t i t u t e d bromide)。在60 下，在含有碳酸鉀（3.39 mmol)的甲基 氰（CH3CN)(10 mL)溶液中，將此單-經取代的-溴化物（〇·68 mmol)和 6-曱氧基-1，253,4-四氫-9Η-σ比哆[3,4-1^]吲〇朵 (6-methoxy-l，2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole)(0. 6 8 mmol)進行反應。攪拌1 2小時後，將溶液過濾，此濾液 經由色層分析法濃縮純化後，得到 Boc-保護的殘餘物 (Boc-protected residue) (0.57 mmol; 84% yield)。此殘餘 物（0.26 mmol)經由鹽酸/醚處理後，將其中和得到聚胺。將 聚胺以吡啶-2 -甲醛處理，得到希夫鹼。希夫鹼藉著甲醇中 的硼氫化鈉（NaBH4)作用而還原。獲得的原始產物經由氧 化鋁管柱色層分析法（乙酸乙酯/甲醇 =7 : 3 )純化而得到化 合物5 6。 LC/MS (M + + 1 ) : 5 90。 會施例 57 :製備化合物 5 7 : N -吡啶-2 -基甲基 60 200817365 -Nf-{2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-Ν’-[4-(1，3,4,9 -四氫 • -b-咔啉-2-基甲基）-苯甲基]-乙烷-1，2-二胺 - (N-pyridin-2-ylmethyl-Nf-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -ethyl}-N’-[4-(l，3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-ylmethyl)-benzyl]- ethane -1，2-diamine) • 化合物5 7係採類似實施例5 6之方法製備而得。 , LC/MS (M + +1) ·· 560。 〇 實施例5 8 :製備化合物58 ··異菸鹼酸{4-[(雙-{2-[(吡 唆·2-基曱基）-胺基]-乙基}-胺基）-曱基]_苯亞曱基卜酿耕 (isonicotinic acid {4-[(bis -{ 2-[(pyridin-2-ylme thyl)-amino]-ethyl}-am ino)«m ethyl]- benzylidene}-hydrazide) 將雙（2-三級-丁 氧羰胺乙基）胺 (Bis(2-/Lerr-butoxycarbonylaminoethyl) amine) (〇.〇1 mol)、 Ο 4-氰苯甲基漠（〇.〇1 mol)和碳酸鉀（〇·〇5 mol)加入曱基氰 • (CH3CN)(70 mL)中，在60 °C下加熱並攪拌10小時。將產 • 物雙（2-三級-丁氧羰胺乙基）胺基甲苯基氰 (bis(2-rer/-butoxycarbonylaminoethyl)amin〇.4-methylphen ylcyanide)以鹽酸/醚去保護，於甲醇中以吡咬_2_苯甲搭 (0 · 0 2 m ο 1 )》農縮之。依序以棚氫化鈉、二-三級_二碳酸丁酉旨 及一異丁基銘（DIBAL)進行處理後’將產物雙（2_經取代的_ 胺 乙 基）胺基 -4- 曱基笨 甲駿· 61 200817365 (bis(2-substituted-aminoethyl)amino-4-methylbenzaldehyd e)與異终驗酸醯肼（isonicotinic acid hydrazide)濃縮而得 - 希夫鹼。以鹽酸/醚處理希夫鹼。獲得的原始產物經由氧化 鋁管柱色層分析法（乙酸乙酯/曱醇 =7 : 3 )純化而得到化合 ' 物 58。 • LC/MS (M + + 1 ) : 523。 〇 實施例 59 :製備化合物 59 :噻吩-2-羧酸{4·[(雙 -{2·[(σΑσ定-2-基甲基）-胺基]-乙基}-胺基）-甲基]-苯亞甲 基 }-醯肼 （thiophene-2-carboxylie acid {4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amino)-m ethyl]- benzylidene}-hydrazide) 化合物5 9係採類似實施例5 8之方法製備而得。 LC/MS (M + + 1 ) : 528。 Q 實施例60 ：製備化合物60 : 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 • 乙基）]胺基-甲基]-4-[2-(3-吲哚）-1-((5)-羥曱基）乙胺甲基] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[2-(3-indol)-l-((5)-hydroxymethyl)ethylaminomethyl]be nzene) ' 化合物6 0係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 80%)。 62 200817365 LC-MS (C35H43N70.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 5 7 8。 實施例6 1 ••製備化合物61 : 1-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙 基）胺乙基）]胺基-曱基]-4-[2-(3·吲哚）-1-((5)-羥曱基）乙胺 曱基] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinyl-2-ethyl)aminoethyl)] amino-methyl ]-4-[2-(3-indol) -1-((5)-hydroxymethyl) ethylaminomethyl] benzene) 化合物6 1係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 80%) 〇 LC-MS (C35H43N70.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 606。

實施例62 ：製備化合物62 : 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-曱基]·4-[2-(苯基羥曱基）乙胺曱基]苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[2-(phenyl)-l-((i?)-hydroxymethyl)ethylaminomethyl]be nzene) 化合物62係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 81%) ° LC-MS (C33H42N60.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 53 9。 實施例63 ：製備化合物63 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[2-(苯基）-1-((5)-羥曱基）乙胺甲基]苯 63 200817365 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]- 4-[2-(phenyl)-l-((iS,)-hydroxymethyl)ethylaminomethyl]ben zene) 化合物6 3係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 85%) ^ LC-MS (C33H42N60.6HC1) (M + +1-6HC1) : 539。

實施例64 ：製備化合物64 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[2-(3-吲哚）-l-((i?)-羥甲基）乙胺甲基] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]- 4-[2-(3-indol)-l-((i?)-hydroxymethyl)ethylaminomethyl]be nzene) 化合物64係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 78%)。 LC-MS (C35H43N70.7HC1) (M + +1-7HC1) ·· 578。 實施例65 ：製備化合物65 : 1-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙 基）胺乙基）]胺基-曱基]-4-[(l，2,3,4-四氫- 9//-。比哆-6 -曱氧 基 [3,4-6] 吲 哚 -2- 曱 基） 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinyl-2-ethyl)aminoethyl)]amino-methyl ]-4-[(l，2,3,4_tetrahydro-9ii -pyrido-6-methoxy[3,4-&]indol -2-methyl)benzene] 64 200817365 化合物6 5係採類似實施例5 6之方法製備而得。 • LC/MS (M + +1) : 618 〇 實施例66 ：製備化合物66 : 1-[雙[(2·(2-吡啶甲基）胺 ‘ 乙基）]胺基·甲基]-4-[(1，2,3,4 -四氫吡哆-6-苯甲氧 . [3,4-6] 吲 哚 -2- 甲 基） 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[(l?2?3?4-tetrahydro-9i7-pyrido-6-benzyloxy[3?4-6]indol -2- methyl) benzene] 化合物6 6係採類似實施例5 6之方法製備而得。 LC/MS (M + +1 ) : 666。 實施例67 ：製備化合物67 ·· 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-磺醯基]-4-(l，2,3,4 -四氫-9丑-吼哆-6 -甲氧基 [3,4-0] 吲 哚 -2- 曱 基） 苯 () (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-sulfonyl ^ ]-4-(l，2,3,4-tetrahydro-9//-pyrido-6-methoxy[3,4-6]indol- 2- methyl )benzene) 將雙 （2- 三 級-丁 氧羰胺 乙基）胺 (Bis(2-ierr-butoxycarbonylaminoethyl)amine)(3.03 g, 0.01 mol) 加 入 含 有 1- >臭 甲 基 本 -4-石黃 酿 氣 (l-bromomethylbenzene-4-sulfonyl chloride)(2.6 8 g，0.01 mol)、二氯曱烷（CH2C12)(160 mL)及三乙基胺（Et3N) (1.01 65 200817365 g，0.01 mol)的溶液中，在〇。〇：下攪拌2.5小時。接著將溶 劑蒸發，將殘留物溶於含有甲基氰（CH3CN)(180 mL)、碳 酸鉀（4.14 g5 0.03 mol)及 1，2,3,4-四氫-9//·σΛ 哆 -6- 甲 氧基 [3,4-6] 吲 哚

(l，2,3,4-tetrahydro-9i/-pyrido-6-methoxy[3,4-6]indole)(l. 72 g，0.01 mol)混合物中，於60 °C下再攪拌10小時。接 著，將此混合物過濾、濃縮，以含有二氯曱烷（CH2Cl2)(3 5 mL)及鹽酸/醚（1·〇 M，80 mL)的混合物處理12小時。將反 應物濃縮，與在二氯甲烷（CH2C12) (150 mL)中的無水碳酸 鉀（10·0 g，3 0 min)進行攪拌。將得到的混合物過濾、濃縮， 以60%的產率得到中間產物1，1-[雙[(2-胺乙基）]胺磺醯 基]_4-[(1，2,3,4 -四氫-9丑-吡哆-6 -甲氧基[3,4-6]吲哚-2 -甲 基） 苯 （1， l-[bis[(2-aminoethyl)]aminosulfonyl]-4-[(l?293,4-tetrahyd r 〇 - 9/f-py r i do - 6-methoxy[3,4-i?]indol-2-methyl)benzene] (2.56 g，0.006 mol)。接著以甲醇（MeOH) (40 mL)中的吼啶 -2-羧甲酸（pyridine-2-carboxaldehyde)(1.50 g，0.014 mol) 處理此中間產物14小時，接著以硼氫化納（NaBH4)(l .60 g， 0.04 2 mol)處理4小時，得到中間產物2。中間產物2以氧 化鋁管柱色層分析法（乙酸乙酯/甲醇 =7:3) (3·19 g， 0.005 mol，83 %產率）純化，接著以鹽酸/醚（125 mL)於二氣 甲烷（CH2C12)(5 0 mL)中進行處理，得到化合物67。 LC-MS (C35H41N7〇3S.6HCl) (M + +1-6HC1) : 640。 66 200817365 實施例6 8 ••製備化合物68 : Ν-[4·(6 -曱氧基-1,3,4,9-四氫-b -味琳-2-基曱基）-苯甲基]-Ν’ -吨咬-2-基甲基 -Ν·{2-[("比啶-2-基甲基）-2-羥乙胺基]-乙基}-乙烷-1，2-二 胺 化合物6 8藉由化合物5 6的選擇性院化（alky lation)製 備而得（產率：40%)。

LC-MS (C38H47N7〇2.7HCl) (M + +1 -7HC1) : 634。 實施例6 9 ：製備化合物69 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-[2-(苯基）-l-((i〇·羥羰基）乙胺甲基]苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[2-(phenyl)-l-((i?)-hydroxycarbonyl)ethylaminomethyl]b enzene) 化合物69係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 70%) 〇 LC-MS (C33H40N6〇2.6HC1) (M + +1-6HC1) : 5 5 3。 實施例70 ：製備化合物70 : 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[2-(3-(5-經基叫|〇朵）-經幾基）乙 胺 甲基] 苯 (1- [bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino-methyl]-4-[2-(3-(5-hydroxyindol)-l-((i?)-hydroxycarbonyl)ethylam 67 200817365 inomethyl)benzene) 化合物7 0係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 75%) 〇 LC-MS (C35H41N703.7HC1) (M + +1 -7HC1) ·· 608。 • 實施例7 1 ：製備化合物71 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 • 乙基）]胺基-甲基]-4-[2-(3-(7-甲基吲哚））乙胺曱基]苯 〇 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]- 4-[2-(3-(7-methylindol))ethylaminomethyl]benzene) 化合物7 1係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 70%) 〇 LC-MS (C37H47N7.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 590。 實施例72 ：製備化合物72 ·· 1-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙 基）胺乙基）]胺基-甲基]-4 - [2-(3 -氯苯基）乙胺甲基]苯 (^ (l-[bis[(2-(2-pyridinyl-2-ethyl)aminoethyl)]amino-methyl . ]-4-[2-(3- chlorophenyl)ethylaminomethyl] benzene) 化合物72係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 80%)。 LC-MS (C34H43C1N6.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 571。 實施例73 ：製備化合物73 : 1-[雙[(2-(2-。比啶基-2·乙 基）胺乙基）]胺基-曱基]-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基）·胺 68 200817365 基 ]- 甲 基 } 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinyl-2-ethyl)aminoethyl)] amino-methyl • ]-4-{[(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino]- methyl }benz ene) ' 化合物7 3係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 84%)。 一 LC-MS (C34H42N8.7HC1) (M + +1 -6HC1) : 5 63。 〇 實施例74 ：製備化合物74 : 1-[雙[(2-(2·吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-[(2 -苯基-2 -經基-1-甲氧甲基）乙胺曱 基 ] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[(2-phenyl-2-hydroxy-l-methoxymethyl)ethylaminometh yl]benzene) 化合物74係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： ί ) 71%)。 • LC-MS (C34H44N6 02.6HC1) (Μ + +1 -6HC1) : 569。 實施例7 5 ：製備化合物75 : 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[(2-(4-氣苯基）-1-羥曱基）乙胺曱基] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[(2-(4-chlorophenyl)-l- hydroxymethyl)ethylaminomethy 69 200817365 l]benzene) 化合物75係採類似實施例16之方法製備而得（產率： 70%) 〇 LC-MS (C33H41C1N60.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 573。 * 實施例76 ：製備化合物76 : 1-[雙[(2-(2•吡啶曱基）胺 -乙基）]胺基·曱基]-4-[(2 -苯基經基-(1及）_經甲基）乙 P 胺 甲 基 ] 苯 (1 - [bis [(2-( 2-pyridinylmethyl) amino ethyl)] amino-methyl]-4-[(2-phenyl-(2i?)-hydroxy-(li2)-hydroxymethyl)ethylamin omethyl] benzene) 化合物7 6係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 68%) 〇 LC-MS (C33H42N602.6HC1) (M + +1-6HC1) : 555。 I) 實施例77 ：製備化合物77 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 • 乙基 >]胺基-甲基卜4-[(2-苯基-(2S)-羥基-(1*5)-羥甲基）乙胺 / 甲 基 ] 苯 (1- [bis [(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino-methyl]-4-[(2-phenyl-(2iS,)-hydroxy-(lS,)-hydroxymethyl)ethylamin omethyl] benzene) 化合物77係採類似實施例16之方法製備而得（產率： 70%) 〇 70 200817365 LC-MS (C33H42N602.6HC1) (M + +1-6HC1) : 555。 實施例78 ：製備化合物78 : 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[2-(4-溴苯基）-1-((幻-羥羰基）乙胺甲 基 ] 苯 (1- [bis [(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino-methyl]-4-[2-(4-bromophenyl)-l-((i?)-hydroxycarbonyl)ethylamino methyl]benzene) 化合物78係採類似實施例16之方法製備而得（產率： 77%) 〇 LC-MS (C33H39BrN602.6HCl) (M + +1 -6HC1) : 631。 實施例79 :製備化合物79 : 2-({4，-[(雙-{2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-胺基）-甲基]-聯苯-4-基曱基卜吼啶 -2 - 基 曱 基 · 胺 基 ）-3 - 苯基 ·" 丙 烧 · 1 - 醇 (2-({4f-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amin o)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-pyridin-2-ylmethyl-amin 〇)-3-phenyl-propan-1-ο 1) 化合物79係採類似實施例16之方法製備而得（產率·· 70%) 〇 LC-MS (C45H51N70.7HC1) (M + +1-7HC1) : 706。 實施例 80 ：製備化合物 80 : N-吡啶-2 -基甲基 71 200817365 -N’-{2-[(吼唆-2-基曱基）_胺基卜乙基卜N，/[4 (6-氯 -1，3,4,9-四氫-1)-咔琳-2-基甲基）-苯基]-乙烧-1，2-二胺 (N-pyridin-2-ylmethyl.N^{2-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -ethyl}-N -[4-(6-chloro-l，3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl methyl)-benzyl]-ethane-1，2-diamine) 化合物80係採類似實施例56之方法製備而得。 • LC_MS (C35H40C1N7.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 594 〇 〇 實施例.g..i.:製備化合物81:>1-[4-({乙基-[2-(7-曱基 -1H-吲哚-3-基）-乙基]•胺基ι甲基苯甲基]-N，-吡啶-2-基 曱基-N_{2-[(吡啶-2-基曱基）_胺基]-乙基}-乙烷- i，2-二胺 (N-[4-({ethyl-[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-benzyl]-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-y lmethyl)-amino]-ethyl} - ethane -152-diamine) 化合物8 1係採類似實施例5 6之方法製備而得。 LC-MS (C37H47N7.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 590 〇 參 實施例 82 :製備化合物82 : N-[4-({[2-(3-氯-苯基）-乙基]•乙基-胺基卜甲基）-苯曱基]--吼啶-2-基曱基 Ν_{2-[(吡啶-2_基甲基）-胺基]•乙基}-乙烷-1，2 -二胺 (Ν-[4 -({[2 -(3- chloro- phenyl)- ethyl]- ethyl -amino}- methyl) -benzyl]-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl )_amino]- ethyl}- ethane-1，2-diamine) 72 200817365 化合物82係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C34H43C1N6.6HC1) (M + +1-6HC1) : 571。 實施例83 ••製備化合物83: 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-[(2S)-羥甲基吡咯啶曱基]苯 ' (1- [bis [(2 -(2-pyridinylmethyl) ami no ethyl)] amino- methyl]- - 4 -[(2iS,)-hydroxymethylpyrroli dine-iV-methyl] benzene) (1 化合物83係採類似實施例56之方法製備而得（產率： 80%) 〇 LC-MS (C29H40N6O.6HCl) (M + + 1 -6HC1) : 489。 實施例84 ：製備化合物84 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基·曱基]-4-[(2i?)-羥曱基啦咯啶甲基]苯 (1- [bis [(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino- methyl]-4-[(2i?)-hydroxymethylpyrrolidine-iV-methyl]benzene) 〇 化合物84係採類似實施例56之方法製備而得（產率： ' 80%) 〇 • LC-MS (C29H4〇N6〇.6HC1) (M + +l-6HC1) ： 489 〇 實施例85 ：製備化合物85 : 2·( {4，-[(雙-{2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]•乙基}-胺基）-曱基]"聯苯-4 -基曱基}-胺 基 苯 基 - 丙 烧 -1 - 醉 (2-((41-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amin 73 200817365 o)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-3-phenyl-propan- * l-ol) . 化合物85係採類似實施例16之方法製備而得。 LC-MS (C39H46N60.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 615。 • 實施例 86 ：製備化合物 86 : N-吡啶-2-基甲基 -N，-{2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-Nf-[4-(6-氟 f) -1，3,4,9-四氫-b-咔啉-2-基甲基）-苯曱基]-乙烷-1，2-二胺 (N-pyridin-2-ylmethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] ethyl }_Ν· -[4-(6-fluoro-l，3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl methy 1)-benzyl]-ethane-1，2-diamine) 化合物86係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C35H40FN7.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 578 〇 實施例87 ：製備化合物87 : 1·[雙[(2_(2·吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-[2-(5-氯-6-羥苯基-1-羥羰基）乙胺甲

基 ] 苯 (1- [bis [(2-(2- pyridinylmethyl)amino ethyl)] ami no- methyl]-4-[2-(5-chloro-6-hydroxyphenyl-l-hydroxycarbonyl)ethyla minomethyl] benzene) 化合物87係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 76%) 〇 LC-MS (C33H39C1N603.6HC1) (M + +1-6HC1) : 603。 74 200817365 實施例8 8 ：製備化合物88 ·· 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[(2-噻吩-1-羥羰基）乙胺甲基]苯 (1- [bis [(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino-methyl]-4 -[(2-thiophene -l-hydroxycarbonyl)ethylaminomethyl]ben zene) 化合物88係採類似實施例16之方法製備而得（產率： 70%) 〇 LC-MS (C31H38C1N602S.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 559。 實施例89 ：製備化合物89 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-{ [2-(4-氯苯基）-2-環丙基]乙胺甲基} 苯 (1- [bis [(2-(2- pyridinylmethyl) amino ethyl)] amino-methyl ]-4-{[2-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropyl]ethylaminomethyl}b e n z e n e ) 化合物89係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 78%) 〇 LC-MS (C34H41C1N6.6HC1) (M + +1 -6HC1) ·· 569。 實施例90 ：製備化合物90 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-{[2-(3-氯-6-甲氧苯基）]乙胺甲基}苯 (1- [bis [(2-(2- pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino- methyl]- 75 200817365 4-{[2-(3-chloro-6-methoxyphenyl)]ethylaminomethyl}benz ene) 化合物90係採類似實施例16之方法製備而得（產率： 80%)、 LC-MS (C33H41C1N60.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 573。 實施例 91 ：製備化合物 91 : N-吡啶-2-基-2-乙基 -：^-{2-[(吼啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-：^-[4-(6-甲氧基 -1，3,4,9-四氫-b-咔啉-2-基甲基）-苯曱基]-乙烷-1，2-二胺 (N-pyridin-2-yl-2-ethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amin o]- ethyl}- Nf -[4-(6-methoxy -1 ?354?9-tetrahydro-b-carbolin- 2-ylmethyl)-benzyl]- ethane -1,2-diamine) 化合物9 1係採類似實施例56之方法製備而得（產率： 65%) 〇 LC-MS (C37H45N70.7HC1) (M.+ 1-7HC1) : 604。 實施例92 ：製備化合物92 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-[(2-噻吩-2-羥羰基）乙胺曱基]苯 (1 - [bis [(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino-methy 1]-4-[(2-thiophene-2-hydroxycarbonyl)ethylaminomethyl]ben zene) 化合物9 2係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 8 5%) 〇 76 200817365 LC-MS (C31H38N602S.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 559。 實施例93 ：製備化合物93: 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4 -[3 -經甲基- (5)-1,2，3，4-四氫異啥琳-iV-基 曱 基 ] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[3-hydroxym ethyl -2,3,4-tetrahydroiso quinoline-ylmethyl] benzene) 化合物93係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C34H42N60.6HC1) (M + + 1 -6HC1) ·· 551。 實施例 94 ：製備化合物94 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基） 胺乙基）]胺基-曱基]-4-(4-羥基-4-苯哌啶基甲基）苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidine-iV-ylmethyl)benzene) 化合物94係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C35H44N60.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 565 〇 實施例 95:製備化合物95: 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基） 胺乙基）]胺基-甲基]-4-[4-羥基-4-(4-氯苯哌啶）基甲基] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]- 4-[4-hydroxy-4-(4-chlorophenylpiperidine)-iVr-ylmethyl]be 77 200817365 nzene) - 化合物95係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C35H43C1N60.6HC1) (M + +1-6HC1) : 599。 . 實施例96 ：製備化合物96 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-甲基二氫茚胺甲基）苯 (l-[bis[(2‘( 2-pyridinylmethyl) amino ethyl)] amino-methyl]-(y 4-( 1 - indanaminomethyl)benzene) 化合物96係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C33H40N6.6HC1) (M + +1-6HC1) : 521。 實施例97:製備化合物97 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-(3,4-二氯苯甲胺甲基）苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-(3,4-dichlorophenylmethylaminomethyl)benzene) I丨 化合物97係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C31H36C12N6.6HC1) (M + +1-6HC1) : 563。 實施例98:製備化合物98 : 1·[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-曱基]-4-(3-氯苯甲胺甲基）苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-(3-chlorophenylmethylaminomethyl)benzene) 化合物9 8係採類似實施例1 6之方法製備而得。 78 200817365 LC-MS (C31H37CIN6.6HCI) (M + +1-6HC1) ： 529 〇 實施例91=製備化合物99 : 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基）胺 乙基）]胺基-甲基]-4-[4_羥苯（卜羥曱基）乙胺甲基）苯 (1- [bis[(2 -(2- pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino- methyl]-4-[4-hydroxyphenyl(l- hydroxymethyl)ethylaminomethyl)b enzene] 化合物99係採類似實施例16之方法製備而得。 LC-MS (C33H42N602.6HC1) (M + +1-6HC1) : 555。 膏施例100 ：製備化合物100 : N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基）-1-(羥羰曱基）乙胺基]-甲基}-苯甲基）-Ν^吼啶 -2-基曱基基曱基）-胺基]-乙基}-乙烧-1，2-二 胺 (N-(4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-l-(hydroxycarbonylme thyl)ethylamino] - methyl} - benzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl) - amino]-ethyl}-ethane-l，2-dia mine) 化合物1 00係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C37H45N702.6HC1) (M + +1(6HC1): 620 〇 實施例1 0 1 : 製備化合物101 : N-(4-{[2-(7-甲基-1H- 吲哚-3-基）-1-(羥乙基）乙胺基]-甲基卜苯甲基）-Nf-吡啶-2- 79 200817365 基甲基-N-{2-[(°比啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-乙烷-1,2-二 ’ 胺 (N-(4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-l-(hydroxyethyl)ethyl amino] - methyl} - benzyl)-N?-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyr • idin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- ethane -l?2-diamine) . 化合物1 0 1係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C37H47N70.7HC1) (M + +1(7HC1): 606。 〇 實施例102 ：製備化合物102 : 1-[雙[(2-(2-吡啶曱基） 胺乙基）]胺基-曱基]-4-{[2-(3-氯-4-乙苯基）]乙胺甲基}苯 (1- [bis [(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)] amino-methyl]-4 -{[2-(3- chloro-4-ethylphenyl)]ethylaminomethyl} benzene ) 化合物 1 02係採類似實施例 1 6之方法製備而得（產 率：80%) 〇 (I LC-MS (C33H41C1N60.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 573。 實施例 103 :製備化合物103 ·· N-(4- {[2-(7-甲基-1H· 吲哚-3 -基）乙胺基]-甲基卜苯甲基）_N*·吡咬-2 -基甲基 -Ν-{2-[(σ比唆_2_基曱基）-胺基]-乙基}-丙烧-1，3 -二胺 (N-(4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)ethylamino]-methyl}-b enzyl)-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- propane -1,3- diamine) 80 200817365 化合物1 03係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C36H45N7.7HC1) (M + +1-7HC1) : 576。 實施例 104 ：製備化合物104 : N-(4-{[2-(3-氯苯基） 乙胺基]甲基卜苯曱基）-Ν·-吼啶-2-基甲基·Ν-{2-[(吼啶-2-基曱基）-胺基]-乙基 }-丙烧 -1，3- 二胺 (N-(4-{[2-(3-chlorophenyl)ethylamino] methyl }-benzyl)-N' -pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-et hyl}-propane-1，3-diamine) 化合物1 04係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C33H41C1N6.6HC1) (M + +1-6HC1) ·· 557 〇 實施例105:製備化合物105 :Ν-(4-{[(1Η-苯并咪唑-2-基-曱基）胺基]-甲基}-苯甲基）-N’-吼啶-2-基曱基 比咬-2-基甲基）-胺基]-乙基}-丙烧-1，3 -二胺 (N-(4-{[(l H-benzo imi dazo 1-2-yl-methyl) amino] - methyl} - b enzyl)-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- propane -1，3- diamine) 化合物1 05係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C33H40N8.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 549。 實施例 106 ：製備化合物 106 : N-吡啶-2-基-羥乙基 •>^-{2-[(吼啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}^’-[4-(6-曱氧基 81 200817365 -1，3,4,9 -四氫_b·咔啉-2-基甲基）-苯甲基]-乙烷-1，2-二胺 (N-pyridin-2-yl-hydroxyethyl-Nf-{2-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino]- ethyl}- Ν’ -[4-(6-methoxy-l，3,4,9-tetrahydro-b-car bolin-2-ylmethyl)-benzyl]- ethane -1，2-diamine) 化合物106係採類似實施例56之方法製備而得（產率： 65%) 〇 LC-MS (C37H45N702.7HC1) (M + +1-7HC1) : 620。 實施例107 ：製備化合物107 : 1-[雙[(2·(2·吡啶曱基） 胺乙基）]胺基-甲基]-4·(2-曱氧甲吡咯啶-Ν-甲基苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-(2-methoxymethylpyrrolidine-N-methylbenzene) 化合物1 07係採類似實施例5 6之方法製備而得（產率： 82%) 〇 LC-MS (C30H42N6O.6HCl) (M + +1-6HC1) : 503。 實施例 1 0 8 :製備化合物 1〇 8 : N·吡啶-2-基-羥乙基 -N*-{2-[(0比咬-2-基曱基）-胺]-乙基}-Ν*-[4-(1-經曱基-6-曱 氧基-1，3,4,9_四氫-1>-吟嘛-2-基-曱基）-苯曱基]-乙烧-1，2-二 胺 (N-pyridin-2-yl-hydroxyethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino]-ethyl}-N,-[4-(l-hydroxymethyl-6-methoxy-l?3,4?9 -tetrahydro-b-carbolin-2-yl-methyl)-benzyl]-ethane-l，2-di 82 200817365 amine) 化合物1 08係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C37H45N702.7HC1) (M + +1 -7HC1) : 620。 實施例 109 ••製備化合物 109 ·· N-吡啶-2-基-羥乙基 -Ν*-{2·[(σΛ °定-2-基曱基）胺基]乙基}-Nf-[4_(4-苯基 1，2,3,6-四氫吡啶_1_甲基）-苯甲基]-乙烷·1，2-二胺 (N-pyridin-2-yl-hydroxyethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino]-ethyl }-Nf-[4-(4-phenyl-l?2,3 ?6-tetrahydropyridine -l-methyl)-benzyl]- ethane -1,2-diamine) · 化合物1 09係採類似實施例56之方法製備而得。 LC-MS (C35H42N6.6HC1) (M + +1 -6HC1) ·· 547。 實施例 110 :製備化合物 110 : N-吡啶-2-基-2 -乙基 11比淀-2 -基-乙基）-胺基]-乙基}-4-(鼠本曱基]-乙烧 -1,2- -胺.SHCUN-pyridind-yU-ethyl-N’-P-Kpyridinj-yl-ethyl )-amino]- ethyl }-4-(cyanobenzyl)-ethane-l，2-diamine .5HC1 ) 在 60 °C下，將含有雙（2-三級-丁氧羰胺乙基）胺 (bis(2- /^r/-butoxycarbonylaminoethyl)amine)(0.01 mol)、 4-氰苯甲基演（4-cyanobenzyl-bromide)(0.01 mol)、碳酸舒 (0·05 mol)及甲基氰（CH3CN)(7〇 mL)的混合物加熱10小 83 200817365 時。以鹽酸/醚將產物雙（2-三級-丁氧羰胺乙基）胺-4 -曱苯 基 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 氰 (bis(2-ieri-butoxycarbonylaminoethyl)amino-4-methylphen }^1〇5^111(16)去保護，以2-乙醯0比唆（2-&〇615^1卩)^14(11116)(0.01 mol)於曱醇中將其濃縮，接著以硼氫化鈉還原之。依序以 口比唆-2-叛曱酿（pyridine-2-carboxaldehyde)、硼氫化納 (NaBH4)和鹽酸處理後，以75%的整體產率獲得化合物1 10。 •c \I# c LC-MS (C25H3〇N6.5HCl) (M + +1-5HC1) : 415。 實施例 111 :製備化合物 111 : N-吡啶-2-基-2-乙基 ^^-{2-[(口比啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-^-[4-(111-苯并咪唑 -2-基-甲基）·胺曱基]苯曱基]-乙烧-1，2-二胺 (N-pyridin-2-yl-2-ethyl-N,-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amin o]-ethyl}-N,-[4-(lH-benzimidazol-2-yl-methyl)-aminometh yl]benzyl)-ethane-1，2-diamine) 在 60 °C下，將含有雙（2-三級·丁氧羰胺乙基）胺 (bis(2-ier/-butoxycarbonylaminoethyl)amine)(0.01 mol)、 4 -氰苯曱基-漠（4-cyan obenzyl-bromide)(0.01 mol)、碳酸卸 (0.05 mol)及曱基氰（CH3CN)(70 mL)的混合物加熱 10小 時。以鹽酸/醚將產物雙（2·三級-丁氧羰胺乙基）胺-4 -甲苯 基 氰 (bis(2-ier/L-butoxycarbonylaminoethyl)amino-4-methylphen ylcyanide)去保護，以 2 -乙酿0比咬（2-acetyl pyridine) (0.01 84 200817365 mol)於甲醇中將其濃縮，接著以硼氫化鈉還原之。依序以 吼咬-2-叛甲酿（pyridine-2-carboxaldehyde)、棚氫化納 • (NaBKU)、二-三級-二碳酸 丁酉旨（di-ieri-butyl dicarbonate) 和二異丁基紹（diisobutylaluminum)處理後，得到的酸類再 * 以 2-胺甲基苯并咪嗤（2-aminomethylbenzimidazole)濃 縮，以得到希夫鹼。以硼氫化納（NaBH4)將希夫鹼還原， . 並以鹽酸去保護之，以45%的整體產率獲得化合物111。 〇 LC-MS (C33H40N8.7HC1) (M + +1-7HC1) : 549。 實施例112 :製備化合物112 ·· 1-[雙[(2-(2-吡啶甲基） 胺乙基）]胺基-曱基]-4_ [4-羥基-4-(4 -甲氧基苯哌啶）-1基-甲 基 ] 苯 (1- [bis [(2- (2-pyridinylmethyl) amino ethyl)] amino-methyl]-4 -[4-hydroxy-4-(4-methoxyphenylpiperidine)-7V-yl-methyl] benzene) () 化合物112係採類似實施例67之方法製備而得。 LC-MS (C36H46N602.6HC1) (M + +1 -6HC1) ·· 5 95。 膏施例11 3 :製備化合物113 : 1-[雙[(2_(2_吡啶甲基） 胺乙基）]胺基-曱基]-4-[4-羥基-4·(2-曱氧基苯哌啶基-甲 基 ] 苯 (l-[bis[(2-(2-pyridinylmethyl)aminoethyl)]amino-methyl]-4-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenylpiperidine)-7^-yl-methyl] 85 200817365 benzene) 化合物11 3係採類似實施例5 6之方法製備而得。 LC-MS (C36H46N6〇2.6HCl) (M + +1-6HC1) : 595。 實施例11 4 :製備化合物114 : N_(4-{[2-(7 -曱基-1H-吲哚-3-基）乙胺基]-曱基}-苯甲基）-N’-吼啶-2-基甲基 -N-{2-[(吼啶-2-基甲基）-胺基]-乙基卜1_曱基乙烷-1，2-二 胺 (N-(4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)ethylamino]-methyl}-b enzyl)-N’-pyridin-2-ylmethyl_N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl} -1-methylethane-1，2-diamine) 在60°C下於甲醇（MeOH)(20 mL)中，以2 -甲基-2-胺 乙醇（2-methyl-2-aminoethanol)(0.01 mol)處理 4-氰基苯甲 搭（4-cyanobenzaldehyde> (0·01 mol) 12 小時。於 0 °C 時， 將獨氫化納（NaBH4)(1.90 g，0.05 mol)加入上述溶液中。在 2 5 °C下將此反應混合物再攪拌2小時。接著，以二氯曱 烧（CH2CI2KIOO mL)和氯化終（ammonium chloride)水溶 液（10%，70 mL)將其稀釋。分離有機層，以水（1〇〇 mL)沖 洗，在硫酸鎂上乾燥，並於降壓下將其濃縮得到油性中間 產物。接著，在含有碳酸鉀（〇.〇5mmol)的甲基氰（CH3CN)(30 mL)溶液中，將此油性中間產物和2-(2_溴-乙氧基）·四氫-σ比喃（2-(2-bromo-ethoxy)-tetrahydro-pyran)(0.01 mol)進行 振縮。去保護之後’產生的經基被甲續醢基化（mesylated)， 86 200817365 並可與2 -胺甲基吼咬（2-aminomethylpyridine)進行反應。 產生的二級胺接著以Boc基（Boc group)保護之。因此，氰 化物基（cyanide group)以二異丁基鋁進行處理，得到的醛 依序以6 -曱基-3-胺乙基〇引u朵（aminoethylindol)、硼氫化鈉 (NaBH4)、三氟曱橫酸（triflic acid)和鹽酸處理，以整體產 率60%得到化合物114 〇 LC-MS (C36H45N7.6HC1) (M + +1 -6HC1) : 576。

實施例115 :製備化合物115 : 2-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]-乙基卜胺基）-甲基]-苯甲基胺基}-1-(3-氯-苯 基 )- 乙 醇 (2-{4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amino )-methyl]-benzylamino}-l - (3-chloro-phenyl)-ethanol) 化合物11 5係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 77%) 〇 () LC-MS (M + +1 ) : 5 59 〇 實施例11 6_:製備化合物116: Ν-(4-{[(1Η-苯并咪唑-2- < 基甲基)-胺基]-甲基卜苯甲基）-N，-哌啶-4-基-N-{2-卜比啶 -2-基甲基）-胺基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺 (N-(4-{[(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino]- methyl }-b enzyl)-N,-piperidin-4.yl.N.{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amin o]-ethyl}-ethane-1，2-diamine) 87 200817365 化合物1 1 6係採類似實施例111之方法製備而得（產率： 70%” 一 LC-MS (M + +1) : 527。 管施例117 :製備化合物117 : N-(4-{[2-(7-甲基-1H- • π弓丨ϋ朵-3 -基）-乙胺基]-甲基}-苯甲基）-Ν’-(1-σ比咬-2 -基-乙 基）-Ν-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺 () (N-(4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}- benzyl)-N,-(l-pyridin-2-yl-ethyl)-N-{2-[(pyridin-2-ylmeth yl)-amino]-ethyl}-ethane-1，2-diamine) 化合物11 7係採類似實施例111之方法製備而得（產 率：70%)。 LC-MS (M + +1) : 576 〇 實施例1 1 8 :製備化合物118 : Ν2-(4-{[(1Η-苯并咪唑 Ij _2·基曱基）·胺基]-甲基}-苯曱基）-N 1 - °比唆-2-基曱基 -N2-{2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}丙烷-1，2-二胺 (N2-(4-{[(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzyl)-Nl-pyridin-2-ylmethyl-N2-{2-[(pyridin-2-ylmethy l)-amino]-ethyl}-propane-1，2-diamine) 化合物1 1 8係採類似實施例1 1 4之方法製備而得（產 率：68%)· LC-MS (M + +l) ： 549。 88 200817365 • 實施例1 1 9 :製備化合物1 19 : N2-(4-{[2-(3-氯-苯基）- 、 乙胺基]-甲基} •苯曱基）-N1-吡啶-2-基甲基-Ν2-{2·[(吡啶 -2 ·基甲基）-胺基]•乙基 }-丙烧 -1，2 -— 胺 (N2-(4-{[2-(3-chloro-phenyl)-ethylamino]- methyl}- benzyl . )-Nl-pyridin-2-ylmethyl-N2-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-ami no]-ethyl}-propane-1，2-diamine) 化合物11 9係採類似實施例11 4之方法製備而得（產 率：69%)〇 LC-MS (M + +1 ) : 557。 實施例 1 20 :製備化合物 120:1^-乙基-1^’-(4-{[2-(7-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙胺基]甲基}-苯曱基）_N-吡啶-2-基 甲基-N、{2-[(吡啶-2-基曱基）·胺基]•乙基}•乙烷·1，2-二胺 (N-ethyl-Ν'-(4 -{[2-(7-methy 1 -1 H-indol-3 - y 1)-ethy 1 amino] -〇 methyl }-benzyl)-N-pyridin-2-ylmethyl-N,-{ 2 -[(pyridin-2-y lmethyl)-amino]- ethyl}- ethane -l?2-diamine) 經過乙酸（acetaldehyde)及硼氫化鈉（NaBHU)的反應 後，化合物120係採類似實施例111之方法製備而得（產 率：75%) 〇 LC-MS (M + +1) : 590 〇 實施例1 2 1 :製備化合物121 : 3-{4-[雙-{2-[(吡啶-2- 89 200817365 基曱基）-胺基]•乙基}-胺基）-甲基]-苯曱胺-氯-苯 基 ）- 丙 院 -1 - 醇 (3-{4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-amino )- methyl]- benzylamino}-! -(3- chloro-phenyl)- propan -1-〇1) 化合物1 2 1係採類似acetaldehyde例1 6之方法製備而 得（產率：70%) 〇 LC-MS (M + +1 ) : 573 〇 實施例 122 ：製備化合物 122: 1-(3-苯甲氧-苯 基）-3-{4·[(雙-{2-[(。比啶-2-基曱基）-胺基]-乙基}-胺基）-甲 基 ]- 苯 甲 胺 }- 丙 烷 ·1- 醇 (l-(3-benzyloxy-phenyl)-3-{4-[(bis-{2-[(pyridin-2-ylmeth yl)-amino]- ethyl }-amino)-methyl]-benzylamino}- propan -Ιοί) 化合物1 22係採類似acetaldehyde例1 6之方法製備而 得（產率：67%)。 LC-MS (M + +1) ·· 645 〇 實施例123:製備化合物123:3-[2-((4-{[2_(7-甲基-111-吲哚-3-基）-乙胺基]-甲基}苯甲基）-{2·[(吼啶-2·基曱基）· 胺基]-乙基卜胺基）-乙胺基]-3 -吡啶-2-基-丙烷-1-醇 (3-[2-((4-{[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylamino]-methy 1}- benzyl) -{ 2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- ethyl}- amino) 90 200817365 -ethylamino]-3-pyridin-2-yl-propan-l-ol) 化合物1 2 3係採類似實施例1 11之方法製備而得（產 率：73%) 〇 LC-MS (M + +1) : 606 〇 實施例124 ：製備化合物124 : 3-[2-((4-{[(1Η·苯并咪 唑-2-基甲基）-胺基]-曱基卜笨甲基）-{2-[(吼啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}_胺基）乙胺基]-3 - 17比唆-2 -基-丙烧-1-醇 (3-[2-((4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino] - methyl }-benzyl)-{2 - [(pyri din-2-ylm上thy 1)-amino] - ethyl}- amino)-ethylamino]-3-pyri din-2-y 1-propan-1-ol) 化合物124係採類似實施例111之方法製備而得（產 率：60%)· LC-MS (M + +1) : 579 〇 實施例125:製備化合物125:>1-(4-{[(111-苯并咪唑-2-基曱基）·胺基]-曱基卜苯甲基）-N’vn比啶_2_基甲基 -N-{2-[(吡啶-2 -基曱基）-胺基]-乙基}_乙烷-1，2-二胺 (N-(4- {[(1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino] - methyl} -b enzyl)-Nf-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]-ethyl}-ethane-1，2-diamine) 化合物1 25係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 70%) 〇 91 200817365 LC-MS (M + +1) ·· 535 〇 實施例126 ：製備化合物126: N-(4-{[3-(3-氣-苯基）- 丙胺基]-甲基} ~本甲基）-N1 - 〇比咬-2 -基甲基-N-{2-[(0比唆· 2 *~ 基甲 基）-胺基]-乙基 }-乙烷 -1，2- 二胺 (N-(4- {[ 3-(3- chloro-phenyl)-propylamino]- methyl}- benzyl )-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino ]- ethyl}- ethane -1,2-diamine) 化合物1 26係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 率：85%) 〇 LC-MS (M + +1) : 557 〇 實施例127 ：製備化合物127: N-(4-{[2-(3-氯-苯基）-

乙胺基]-甲基卜苯甲基比啶-2-基曱基-N-{2-[(吼啶-2-基甲基）-胺基]•乙基 }-乙烷 -1，2-二胺 (N-(4 -{[2-(3- chloro-phenyl)-ethylamino]- methyl}- benzyl)-N,-pyridin-2-ylmethyl-N-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-ethane-1，2-diamine) 化合物1 27係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 率：80%)〇 LC-MS (M + + l) : 543 〇 實施.例…1 2 8 :製備化合物128 : (lR，2S)-2-(4-((雙 92 200817365 (2-(吡啶-2-基曱胺基）-乙基）胺基）曱基）苯曱胺基）-1-苯丙 烧 -1,3- 二 醇 ((lR,2S)-2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)am ino)methyl)benzylamino)-l-phenylpropane-l53-diol) 化合物128係採類似實施例16之方法製備而得（產率： 6 8%) 〇 LC-MS (C33H42N602) (M + +1) : 555 〇 實施例129:製備化合物129: (lS，2R)-2-(4-((雙（2-(吼 啶-2-基曱氨基）-乙基）胺基）甲基）苯曱胺基）-1-笨丙烷-；ι，3_ 二 醇 ((lS,2R)-2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)am ino)methyl)benzylamino)· 1-phenylpropane-1，3-diol) 化合物1 2 9係採類似實施例1 6之方法製備而得（產率： 70%). LC-MS (C33H42N6〇2) (M + +1 ) : 555 〇 實施例 130 ：製備化合物 130 ·· 2-(4-((雙（2-(吡啶-2-基曱胺基）乙基）-胺基）甲基）苯曱胺基）_3-(4-氯苯基）丙烷 1 醇 (2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)ethyl)-amino)meth yl)benzylamino)-3-(4-chlorophenyl)propan-l-〇l) 化合物1 3 0係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 93 200817365 率：70%)〇 LC-MS (C33H41C1N60) (Μ + +1 ) : 573。 實施例1 3 1 :製備化合物131: (S)-4-(2-(4-((雙（2_(吡 啶-2-基甲胺基）-乙基）胺基）甲基）苯甲胺基）-3-羥丙基）酚 • ((S)-4-(2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amin - o)methyl)benzylamino)-3-hydroxypropyl)phenol) ( 化合物1 3 1係採類似實施例1 6之方法製備而得。 LC-MS (C33H42N602) (M + +1 ) : 555。 實施例1 32 :製備化合物132 : 3-(2-(4-((雙（2-(吡啶-2-基曱胺基）-乙基）胺基）甲基）苯曱胺基）-1-羥乙基）酚 (3-(2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amino)m ethyl) benzyl amino) -1-hydroxy ethyl)phenol) 化合物132係採類似實施例16之方法製備而得（產 (J 率：70%) 〇 ； LC-MS (C32H40N6O2) (M + +1) : 541 〇 實施例1 3 3 :製備化合物133: 2-(4-((雙（2-(吡啶-2· 基甲胺基）-乙基）胺基）曱基）苯甲胺基）-1-(3 -氯苯基）乙醇 (2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amino)meth yl)benzylamino)-l-(3-chlorophenyl)ethanol) 化合物1 33係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 94 200817365 率：73%) 〇 LC-MS (C32H39C1N60) (Μ + +1) : 559。 實施例 134 :製備化合物 134 : 1-(3-(苯曱氧）苯 基）-2-(4-((雙（2-(吼啶-2-基甲胺基）乙基）胺基）甲基）苯甲 胺 基 ） 乙 醇 (l-(3-(benzyloxy)phenyl)-2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethyl am i no) eth y 1) am i no) me thy l)benzyl amino) ethanol) 化合物1 34係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 率：67〇/〇) 〇 LC-MS (C39H46N602) (M + +1) : 631。 實施例1 3 5 :製備化合物135: 2-(4-((雙（2-(吡啶-2- 基曱胺基）-乙基）胺基）甲基）苯曱胺基）-1-(3-苯氧苯基）乙 醇

(2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amino)meth yl)benzylamino)-1-(3-phenoxy phenyl) ethanol) 化合物135係採類似實施例16之方法製備而得（產 率：67%) 〇 LC-MS (C38H44N602) (M + +1) : 617。 實施例136 :製備化合物136: N 1-(4-(((5-曱氧基-1H-苯并咪唑-2-基）曱胺基）甲基）苯曱基）-Ν2·(吼啶-2-基甲 95 200817365 基）-Nl-(2-(吡啶-2-基甲胺基）-乙基）乙烷-1，2-二胺 (Nl-(4-(((5-methoxy-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methylami no)methyl)benzyl)-N2-(pyridin-2-ylmethyl)-Nl-(2-(pyridi n-2-ylmethylamino)-ethyl)ethane -1,2- diamine) 化合物136係採類似實施例16之方法製備而得（產 率：73%) 〇 LC-MS (C33H40N8O) (M + +1) ·· 566。 實施例1 3 7 :製備化合物137 : (S)-2-(4-((雙（2_(吡啶 _2_基甲胺基）-乙基）胺基）甲基）苯甲胺基）-3-(7-甲基-1H-吲 哚 -3- 基 ) 丙 烷 -1- 醇 ((S)-2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amino) methyl)benzylamino)-3- (7-methyl -lH-indol-3-yl)propan -Ιοί) 化合物137係採類似實施例16之方法製備而得（產 率：78%) 〇 LC-MS (C36H45N70) (Μ + +1) ·· 592。 青施例1 3 8 :製備化合物138 : (R)-2-(4-((雙（2-(吡啶 -2-基甲胺基）-乙基）胺基）曱基）苯曱胺基）-3-( 1H-吲哚-3-基 ） 丙 烧 -1 - 醇 ((R)-2-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amino) methy l)benzylamino)-3 - (1 H-indol-3 - yl)propan-1 - ol) 96

200817365 化合物1 3 8係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 率：78%) 〇 LC-MS (C35H43N70) (M + +1) : 578。 實施IU 9 :製備化合物139 ·· (S)-2-(4-((雙（2-(吡啶 -2-基甲胺基）-乙基）胺基）曱基）苯曱胺基）-3-(111-吲哚-3-基 ) 丙 烧 · 1 - 醇 ((S)-2 - (4-((b i s(2 - (py r idin-2-ylme thy 1 amino), ethyl) amino) methyl)benzylamino)-3 - (1 H-indol-3 - yl)propan-1 - 〇l) 化合物1 3 9係採類似實施例1 6之方法製備而得（產 率：80%)〇 LC-MS (C35H43N70) (M + +1) : 578。 青施例140:製備化合物140: Ν1·(4-((2-(7-曱基-1H- 吲哚-3 -基）乙胺基）甲基）苯曱基）-Ν2-(吡啶-2-基曱 基）-Ν 1-(2-(吡啶_2_基甲胺基）-乙基）乙烷-1,2-二胺 (Nl-(4-((2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)ethylamino)methyl)be nzyl)-N2-(pyridin-2-ylmethyl)-Nl-(2-(pyridin-2-ylmethyla mino)-ethyl) ethane-1，2-diamine) 化合物140係採類似實施例16之方法製備而得（產 率：80%) 〇 LC-MS (C35H43N7) (M + +1) : 562。 97 200817365 营施例 141 :製備化合物141 : Nl_(4-((2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基）甲基）苯曱基）-N2-(吼啶-2-基甲基）-Ν1-(2-(吼 啶 -2- 基甲胺基）乙基）乙烷 -1，2-二胺 (Nl-(4-((253-dihydro-lH-inden-l-ylamino)methyl)benzyl)-N2-(pyridin-2-ylmethyl)-Nl-(2-(pyridin-2-ylmethylamino) ethyl)ethane-1，2-diamine) 化合物141係採類似實施例16之方法製備而得。 LC-MS (C33H40N6) (M + +1) : 521。 膏施例142 ：製備化合物142 : N1-(4-((6 -甲氧基-3，4-二氫- lH-α比哆[3,4-b]吲哚-2(9H)-基）甲基）苯甲基）-N2-(口比 啶-2-基甲基）-Ν1-(2-(吡啶-2-基曱胺基）-乙基）乙烷-1，2-二 胺 (Nl-(4-((6-methoxy-3,4-dihydro -1 H-pyrido[354-b]indol-2( 9H)-yl)methyl)benzyl)-N2-(pyridin-2-ylmethyl)-Nl-(2-(py ridin-2-ylmethylamino)-ethyl)ethane-l,2-diamine) 在0°C下，於含有三乙基胺（Et3N)(2.74 mmol)的二氯 曱烷（(：112(：12)(5〇1111〇中，將1，4-二溴二甲苯（13.64 111111〇1) 以 雙 （三 級 _ 丁氧胺 乙 基）胺 (bis(ieri-butoxyaminoethyl)amine)(2.74 mmol)處理。攪拌 1 6小時後，將溶液過濾、濃縮並純化以得到單-經取代的 溴化物（mono-substituted bromide)。在 60 °C 下，於含有 碳酸鉀（3.39 mmol)的甲基氰（CH3CN)(10 mL)中，此單-經 98

200817365 取代的溴化物（〇·68 mmol)與6-曱氧基-1，2,3,4-四氫-911-吡 哆 [3,4-b] 吲 哚 (6-methoxy-l，2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole)(〇· 6 8 mmol)進行反應。攪拌12小時後，將溶液過濾，將滤液 以色層分析法濃縮及純化以得到 Boc-保護的殘餘物 (Boc-protected residue) (0.57 mmol; 84%產率）。將殘餘物 (0.26 mmol)以鹽酸/醚進行處理，並且中和以得.聚胺。將此 聚胺以吡啶-2-甲醛（pyridine-2-carbaldehyde)處理，得到希 夫鹼（Schiff base)。希夫鹼藉著甲醇中的硼氫化鈉（NaBH4) 作用而還原。獲得的原始產物經由氧化鋁管柱色層分析法 (乙酸乙酯/甲醇=7:3 )純化而得到化合物1 42。 LC-MS (C36H43N70) (M + +1) : 590。 膏施例143:製備化合物143 : (S)-(l-(4-((雙（2_(吡啶 -2-基曱胺基）-乙基）胺基）甲基）苯甲基）《比咯啶-2_基)曱醇 ((S)-(l-(4-((bis(2-(pyridin-2-ylmethylamino)-ethyl)amino) methyl)benzyl)pyrrolidin-2-yl)methanol) 化合物141係採類似實施例142之方法製備而得（產 率·· 80%) 〇 LC-MS (C29H4〇N60) (M + +l) ： 489 ο 膏施例 1 44: GTP-結合試驗(GTP-binding assay) 利用 DELFIA GTP'结合試驗套組（Wallac Oy， Turku， 99 Ο

200817365

Finland)進行化合物1-126及1 37-143與CXCR4受體之結 合效力（efficacy)分析。DELFIA GTP-結合試驗為一時間解 析式螢光標定試驗（time-resolved fluorometric assay)，其 原理基於當G蛋白-連結受體（G protein-coupled receptor) 受到其興奮劑（agonist)的活化時，會進而造成G-蛋白次單 元（subunit)上 GDP-GTP之轉換。在此試驗中，使用得自 Wallac Oy的 Eu-GTP，來提供G-蛋白之興奮劑依賴型活 化（agonist-dependent activation)的偵測。SDF-1 對於 CXCR4受體的刺激，導致G_蛋白α次單元上之GDP為 GTP所置換，而 GTP-Ga複合物貝ij代表G-蛋白的活化形 式。其中 Eu-GTP 為 GTP 的一種無法水解 (non-hydrolysable)之相似物，可以用來定量活化G-蛋白的 數量（Peltonen et al·，Eur· J. Pharmacol. (1 998) 355:275) 〇 將表現CXCR4之HEK293的細胞膜懸浮在一試驗緩 衝液中（50mM 氯化鈉、10 0pg/mL 息素（saponin)、3 mM 氯化鎂、3 μΜ GDP、5% BSA 及 50 mM HEPES ; pH 7.4)。 然後將等量樣本（4 gg蛋白質）加入 AcroPlate (Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI)的每一個孔洞中。並在加入測試 化合物（ΙΟμΜ溶於 0.1% DMSO 中）及基質衍生因子 •l(stromal-derived factor-1，SDF_1)( 4 ηΜ 溶於試驗缓衝 液中）後，將試驗盤置於暗房中，在室溫下溫和搖動1 0分 鐘。接著將Eu-GTP加入試驗盤的每一個孔洞中，並再培 養60分鐘。最後藉由試驗套組所提供的洗滌溶液清洗試驗 100

200817365 盤兩次來終止試驗。於是’ Eu-GTP的結合便可透過Victor 2 multi-label 讀取機（Vietor 2 multi_label reader)所讀出 的螢光訊號來決定。 意外地，所有的測試化合物的IC5〇值都低於10 μΜ 下。更明確地說，有1 0 4個測試化合物的IC5 〇值低於1 μΜ，其中有63個的ICso值介於0.004 μΜ到0· 1 μΜ間。 實施例 145: 放射線配體結合減驗（Radioligand binding assay) 利用玻璃纖維過濾盤（glass fiber filter plates )(Millipore，Billerica，ΜΑ)進行測試化合物與人類 基質衍生因子 1間的競爭性結合試驗（Competition binding assays)。先將玻璃纖維過爐、盤以90 μΐ的〇·2%聚 乙亞胺（polyethyleneimine)進行30分鐘的預先塗佈，並 且以1 00μΐ的蒸餾水潤洗四次，以降低非特異性的結合。 將懸浮於70μ1試驗缓衝液（50 mM HEPES，ρΗ7.4、0.5% 牛血清白蛋白、90mM氯化鈉、5mM氣化鎂及imM氯 化鈣）之人類 CXCR4-轉染（CXCR4-transfected)之 HEK293 細胞（5-10 pg蛋白質/孔洞）的細胞膜，在U型底部試驗盤 (Corning，Corning，NY)與 20 μΐ 之各個測試物及 1 〇 μΐ 的 [125I]-SDF-1 (最終濃度為150 pM)進行培養。在室溫下進 行120分鐘的培養後，將80 μΐ的反應混合物加入玻璃纖 維過濾盤的每一個孔洞中，以終止培養步驟，並且利用真 空過濾（Multiscreen Vacuum Maniford，Millip0re)來進行 101 200817365 過濾步驟。然後將過濾盤以每孔洞80 μΐ的洗滌緩衝液（20 mMHEPES，pH7.4及 90 mM氯化鈉）洗務四次。接著將 試驗盤隔夜風乾後，於每個孔洞中加入3 5 μΐ的Super mix cocktail，再利用 Trilux MicroBeta (PerkimElmer，Boston， MA)讀出保留在過遽材上的放射性劑量。 測試了化合物94及1 37-1 43，意外地，在放射性配體 結合試驗中，所有測試化合物的IC5G值皆介於1 1-84 nM 間。 實座..倒_1A6： 幹細胞及内皮始祖細胞（EPC)位移中化 合物 125 及 135 與 G-CSF 的協同效應（Synergistic effect) 動物試驗的研究結果顯示，化合物1 2 5及1 3 6可快速 地使CD34 + 〇k細胞生成幹細胞及CD133+EPCS進入周邊血 液中。在無特定性病源（SPF)的雄性BALB/c小鼠中，試驗 此二化合物移動幹細胞的活體内效力。準備不同濃度的測 試化合物’並且透過靜脈内或肌肉内的給藥路徑給藥予試 驗老鼠，並將接受生理食鹽水的老鼠作為對照組。在靜脈 内注射3小時後或肌肉内注射6小時後，以心臟穿刺 (cardiac puncture)收集老鼠的全血。將全部的白血球細胞 懸浮於PBS中並以錐藍質排除法（trypan blue exclusion) 估算細胞數目。接著將細胞數目調整到〇1 mL PBS中含有 6 χΙΟ4個細胞以進行抗體染色。利用表面染色法及流式細 胞儀（flow cytometry)分析法來計量cxcr4 +細胞、CD34 + 細胞及CD 133細胞。實驗數據係以四個獨立實驗的平均 102

200817365 值&準機差（S Ε Μ)來呈現。不同組中的細胞數量水平，係 利用單因子變異數分析（One-way ANOVA)來進行比較，而 田P值<0·05時’則視為有顯著差異。結果顯示，在單一 靜脈内庄射後的3小時内，化合物125及136提高CD34 + 細胞及CD133+的細胞循環高達6至8·5倍。這些結果乃 整理於下述的表1 〇 表1:化合物125及136明顯增加幹細胞及始祖細胞的循 環。 化合物 1 mg/Kg下的增加 倍數 最大耐受劑量 (Maximum Tolerated Dose，MTD)下的增 加倍數 CD34 + CD133 + CD34 + CD133 + 125 3.99 2.24 6.58 5.77 136 2.63 3.17 5.66 8·49 化合物 125 之 MTD·· 15 mg/kg 化合物 136 之 MTD: 30 mg/Kg G-CSF係幹細胞及EPCs的一種生長因子，於現今臨 床上，其係用於改善癌症病患經化學治療後的血細胞生成 功能。當化合物125與G-CSF搭配使用時，顯示對幹細胞 及EPC移動的協同效應。具體而言，化合物125與g_Csf 的搭配，就C D 1 3 4+細胞而言，顯著地增加其循環巧達3 8 倍；而就CD 1 3 3 +細胞而言，則達到了 64倍。這些結果乃 整理於下述的表^ 103 200817365 表2 ·化合物125與G-CSF對於幹 〜環的增加倍數 CD34 + CD 1 3 3 + 化合物 125 (15 mg/Kg) ___ 7.1 6.0 G-CSF (50 ug/kg/d x4) 〜__8.4 26.2 — G-CSF +化合物125 38.1 64.3 何 Ο 的結合。所揭露之技術特徵，則可為提供相同、均等或相 似目的的技術特徵所取代。因此，除非說明書中有明確的 表示，否則每一個技術特徵皆僅為一群均等或相似技術特 徵之上位特徵的例示。 雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然在不脫離 本發明之精神和範圍内，任何熟習此技藝者，亦可得到其 他實施例，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範 圍所界定者為準。 Ο 例如’上述之聚胺類化合物用於治療發炎成免疫疾病 的機制，可以透過除了結合到CXCR4受體以外的其它機 制。更進一步來說，上述化合物的其他用途亦涵蓋在本發 明的保護範圍内。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 104

Claims (1)

1. N-Z,

   Ο 200817365 十、申請專利範圍： 1 · 一種治療視網膜病變（retinopathy)的方法，其至少包含： 對一需要此治療之個體的一眼睛施用一有效劑量之下 列化學式之一化合物： /4 —Ζ2— r3 其中， X 為-CH2-、-c2H4-、-C3H6-、·ς：Η2-(：Η = (：Η-、 -CH = CH-CH2-、-c(0)-、-S〇2-或移除； Y為芳基、雜芳基（heteroaryl)、C3_C8環烷基、C5-C8 環烯基、（：3-<:8雜環烷基（C3_C8heterocycloalkyl)、c5-c8 雜環烯基（05-(：81^161：〇〇>^1〇&11€611丫1)或移除； Zi 及 Z2 獨自各別為-ch2_、_c2H4-、-C3H6-、-CH = CH -、 -CH=N-、-CH = N-NR-、-s-、-0-、-NR_、_C(0)_ 或-S02-; Ri 為 H、（VCm 烷基、c2」C10 婦基、C2-C1()炔基、C3-C8 環烧基、Cs-c：8環烯基、C3_C8雜環烷基、c5-c8雜環烯基、 芳基或雜芳基； R2 為·Ai-B卜d”Ei ; R3為-A2-B2-D2_e2、移除或連同R4 一起為匕^^環烷 基C4 C2G知、婦基、C4-C2G雜環烷基或c4-C2〇雜環烯基， 且假如R3是移除時，-ZpN-為-CH=N-;以及 R4為- A3_b3-d3-E3或連同r3 一起為c4_C2〇環烷基、 105 200817365 C4_C2G環烯基、C4-C2G雜環烷基或C4-C2g雜環烯基； 上述 Ai、A2 及 A3 獨自各別為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、 -c4h8-、-c5h10-、-ch2c(o)-、-c(o)ch2-、-ch2so2-、 -S02CH2-、-ch2-ch = ch·、-ch = ch-ch2-、-CH(CH2OR)-、 -CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、 -ch(c(o)nr2)·或移除； 上述Bi、B2及B3獨自各別為_NR-、-CH2-或移除； 上述 D!、D2 及〇3獨自各別為-0：112-、-(：2114-、_(：3116-、 -CH2-CH = CH-、-CH = CH-CH2·、-c(0)-、-S〇2-、-C(0)-NR-、 -C(S)-NR-、-NR-C(0)_、-NR-C(s)-、-CH(OR)-、 -CH(CH2OR>-、_CH(CH2CH2OR)·、-CH(COOR)·、1，1_環丙 烯（l，l-cyclopropylene)或移除； 上述Ε!、E2及E3獨自各別為η、Cl-Cl〇烷基、C2_Cl〇 烯基、C2-Ci()炔基、（：3-(：8環烷基、c5-C8環稀基、C3-C8 雜環烷基、Cs-C8雜環烯基、芳基或雜芳基；以及 上述的R獨自各別為Η或CVCw烷基。 2·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中X為_Ch2-、 -c2h4-、-c3H6-、-Ch2-CH=CH'、-ch=Ch-ch2·、-so2-或 移除； Y為芳基、雜芳基、C^C8環烯基或移除； Zl 及 Z2 獨自各別為 _CH2_、、_C3H6_、_CH = CH-、 -CH=N-NR·、-NR-、.C(〇)u〇2_ ; 106 200817365 R1為C2-C1G炔基、c3-c8環烷基、c5-c8環烯基、c3-c8 - 雜環烧基、芳基或雜芳基； • R3為-A2-B2-D2-E2、移除或連同r4 —起時為c4-C20環 烧基或C4-c2〇雜環烯基； • R4為-a3-b3-D3_E3或連同r3 一起時為c4-c20雜環烷基 A 或C4-C2〇雜環烯基； • 該 Al、A2 及 A3 獨自各別為- CH2-、-C2H4-、-C3H6-、 f， -ch2S〇2- - -SO2CH2- ' -CH2-CH = CH- ' -CH = CH-CH2- ' CH(CH2〇R)-、_CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、 -CH(CH2CO〇R)-或移除； 該 Di、D2 及 D3 獨自各別為 _ch2_、-C2H4-、-C3H6-、 -CH2-CH = CH_、_CH = CH_CH2·、_c(0)-、_S〇2_、-CH(OR)-、 -CH(COOR)-、1，1-環丙烯或移除；以及 該Ei、E2及E3獨自各別為Η、C3-C8環烷基、C5-C8 壤婦基、烧基、芳基或雜芳基。 Lj 3 ·如申請專利範圍第2項所述之方法，其中X為-CH2·、 -C2H4·、、C3H6-、-S〇2-或移除； Y為芳基、雜芳基或移除； Z!及 z2 獨自 或 _ S Ο 2 -， Ri為C3-C8雜環烷基、芳基或雜芳基； 該Αι、A2及A3獨自各別為·CH卜、…C3H6_、 107 200817365 -CH2SO2- ' -SO2CH2- ' -CH(CH2〇R). > -CH(CH2CH20R)- ' -CH(COOR)·、-CH(CH2C00R)·或移除； 該Bi、B2及B3獨自各別為-NH•或移除；以及 該Di、D2及D3獨自各別為·CH2c2H4 ' Ah、 -C(O)-、-S02-、-CH(0R)-、_CH(C00R)_、！山環丙稀或移 除0 ' 4·如申請專利範圍第3項所述之方法，其中X為_咖_或 _CH(CH3)_ ; Y為移除； Z1為-C H 2 ·;以及 z2 為-CH2 — 5·如申請專利範圍第3項所述之方法，其中χ -CH(CH3)·，Y 為苯基，Ζι 為-叫_ 或 ，fCH2·或 〇 或-S〇2_» 乙為-ch2- 6·如申請專利範圍第3項所述之方法，苴 4 ^ ’、 八 4 -ch2-， 丫為4,4，_聯苯（4,4，_1^1)11叫1)，21為{112· 厶之為-CH2· 〇 7·如申請專利範圍第3項所述之方法，中 馬-CH，-， y為苯基，而r3為移除。 108 200817365 8.如申請專利範圍第4項所述之方法，其中R3為 -a2-b2-d2-e2，r4 為 _a3_B3_D3_E3，Αι 為-C2H4_或移除， A:為移除，&為移除’ &為移除，I為移除，…為_cH2-， D2為移除，h為-CH2·，El為芳基或雜芳基，E2aH，而 e3為芳基或雜芳基。 9·如申請專利範圍第5項所述之方法，其中氏3為 •a2-b2-d2-e2或連同R4一起為c4_C2〇雜環烧基或c4_C2〇 雜環烯基； A!為-C2H4-或-CH(CH3)CH2·; A2為-C2H4 -或移除； A3 為-CH2-、_C2H4-、-C3H6-、-CH(CH2OH)-、 -CH(COOH)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(CH2CH2OH)-、 -CH(CH2COOH)-或移除； Bi 為-NH-、-N(CH2CH2OH)-或-N(CH2CH3)-; Di 為-CH2-、_ch(ch3)_、_ch(ch2oh)-、 -CH(CH2CH2OH)-或移除； D2為-CH2-或移除； D3 為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、1，1-環丙烯或移 除； E!為Η、C3-C8雜環烷基、芳基或雜芳基； E2為Η、芳基或雜芳基；以及 Ε3為方基或雜方基、c3 - C g壤炫*基、C5 - C g環稀基或 109 200817365 c3-c8雜環烷基。

   10 ·如申請專利範圍第 6 -A 2 " Β 2 ~ D 2 ~ Ε 2 > R4 為- A3-B3-D3-E3 ; Αι 為- C2H4-， A2為移除； A3 為-CH(CH2OH)-; Bi 為-NH-; B2為移除； b3為移除； 項所述之方法，其中 R3為 Di 為-CH2-， D2為-CH2-或移除； D3 為-CH2-; Ei為雜芳基； ο E2為 Η或雜芳基；以及 Ε 3為芳基。 11 ·如申請專利範圍第7項所述之方法，其中Ri為雜芳基； R4 為-A3-B3-D3-E3， Αι 為-C2H4-， A3為移除； Bi 為-NH-; B3 為-NH- 200817365 Di 為-CH2-; D3 為-C(O)-; Ε!為雜芳基；以及 E3雜芳基。 12.如申請專利範圍第9項所述之方法，其中E3係經鹵 (halo)或OR’選擇.性取代的苯基、經OR’選擇性取代的苯并 味嗤（benzoimidazole)、經Ci-Cr〇烧基選擇性取代的,°朵 (indole)或并合苯基的環戊基；上述的R’為Η或CrCio烷 基0 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項所述之方法，其中該化合物為 化合物127-141中之一種。 14.如申請專利範圍第9項所述之方法，其中E3係經芳 基或OR’取代的旅咬基（piperidinyl)、并合經Ci-Ci〇院基 取代之吲哚的哌啶基、或經Ci-Cio烷基取代的吡咯啶基 (pyrrolidinyl);其中 R’為 Η 或 Ci-Ci〇 燒基。 1 5.如申請專利範圍第1 4項所述之方法，其中該化合物為 化合物142或143 。 1 6.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該視網膜病 111 200817365 變為糖尿病性視網膜病（diabetic retinopathy)、增生性視網 膜病（proliferative retinopathy)、年齡相關性黃斑退化 (age-related macular degeneration)、黃斑水腫（macular e d e m a)、角膜血官新生（〇 〇 r n e a 1 n e o v a s c u 1 a r i z a t i ο η )或虹膜 血管新生（iris neovascularization)。 〜 17·如申請專利範圍第i項所述之方法，其更包含同時對 f" 該個體施用一有效劑量的G-CSF生長因子。 1 8 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化舍物係 以注射方式進入該眼睛。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項所述之方法，其中該化合物係 注射進入該眼睛之一玻璃體腔（vitreal space)。 ί) 20·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物係 ， 局部地施用於該眼睛。 秦 2 1 ·如申請專利範圍第2 〇項所述之方法，其中該化合物係 配製為一眼膏或眼液。 22.如申請專利範圍第2〇項所述之方法，其中該化合物係 施用於該眼睛之一周邊部位。 112 200817365 23 · —種修補組織損害的方法，其包含對一需要此修補之 個體施用一有效劑量的下列化學式之一化合物：

   其中，X 為-ch2-、_c2H4-、_c3H6 CH2_CH=CH_、 -CH = CH-CH2-…s〇2-或移除； Γ、 Y為芳基、雜芳基、C^C8環烷基、C5-C8環烯基、C3-C8 雜環烷基、c5-c8雜環烯基或移除； Ζι 及 Z2 獨自各別為 _ch2·、_C2h4_、_c3h6_、-CH = CH-、 -c(0)-或-S02-; -CH = N-、-CH = N-NR…-s.、-〇·、-NR- Ri 為 H、Ci-Cu 烷基、C2_Cl〇 烯基、C2_Ci()炔基、c3_C8 環烧基、CVC8環烯基、CrCg雜環烷基、C5-C8雜環烯基、 芳基或雜芳基； ί) R*2 為-; R3為-a2-b2-d2-e2、移除或連同R4 一起為C4_C2〇環烷 基、C4-C2G環烯基、C4-C2〇雜環烷基或c4-C2〇雜環烯基， 且假如R3是移除時，-Z2-N-為-CH = N-;以及 R4為-A3-B3-D3-E3或連同r3 一起為c4-C20環烷基、 cvcw環烯基、cu-Cm雜環烷基或C4-C2G雜環烯基； 上述A!、A2及A3獨自各別為-CH2_、-C2h4_…c3H6-、 -C4H8-、-C5H10-、-CH2C(0)_、-c(0)CH2-、-CH2S〇2-、 113 200817365 -S02CH2·、-CH2_CH = CH-、-CH = CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、 -CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、 -CHCCCCONF^)-或移除； ' 上述、B2及B3獨自各別為-NR-、-CH2-或移除； • 上述 Di、D2 及 D3 獨自各別為-CH2 -、-C2H4-、-C3H6-、 r -CH2-CH = CH-、-CH = CH-CH2-、-C(O)-、-S〇2-、-C(0)-NR-、 • -C(S)-NR-、-NR-C(O)-、_NR-C(S)-、-CH(OR)-、 ( -ch(ch2〇r)-、_CH(CH2CH2〇R)-、-CH(COOR)-、1，1_環丙 婦或移除； 上述E 1、E 2及E3獨自各別為H、Ci-Ci〇院基、C 2 - C 1 〇 烯基、C2-C1G炔基、C3-C8環烷基、(：5-(^8環烯基、C3-C8 雜環烷基、C5-C8雜環烯基、芳基或雜芳基；以及 上述的R獨自各別為只或CVCw烷基。 24·如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該組織損害 C.J 係起因於胰島細胞、神經世系細胞（neural lineage cells)、 , 肝細胞、骨細胞、肌肉細胞、血球細胞或表皮細胞的破壞。 25·如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該組織損害 係起因於一退化性疾病（degenerative disease)。 2 6 ·如申請專利範圍第2 4項所述之方法，其中該退化性疾 病係選自下列所構成之群組：阿兹海默症（Alzheimer，s 114 200817365 disease)、帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)、骨關節炎 (osteoarthritis)及骨質疏鬆症（〇ste〇p〇r〇sis)。 27.如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該組織損害 係起因於組織缺氧（tissue isehemia)。 28·如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該組織缺氧 係選自下列所構成之群組：心肌缺氧(cardiac ischemia)、 肢體缺氧（limb ischemia)、神經缺氧（nerve isehemia)、肝 臟缺氧（liver ischemia)、腎臟缺氧（kidney ischemia)、膜臟 缺軋（pancreatic ischemia)、肺臟缺氧（lung ischemia)及腸 道缺氧（intestine ischemia)。 2 9 ·如申請專利範圍第2 3項所述之方法，其中該組織損害 係起因於一自體免疫疾病（autoimmune disease) 〇 I， 30.如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該自體免疫 , 疾病為第一型糖尿病（type I diabetes)、全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus, SLE)、修格蘭氏症候群 (Sjdgren’s syndrome)、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、格雷弗司氏病（Graves’ disease)及類風濕性關 節炎（rheumatoid arthritis)。 3 1·如申請專利範圍第23項所述之方法，其更包含同時對 115 200817365 該個體施用一有效劑量的G-CSF生長因子。 3 2.如申請專利範圍第23項所述之方法，其中係藉由注射 或灌入之腸道（enterally)或非腸道（parenterally)方式施用 該化合物。 3 3 · —種化合物，其具有下列化學式：

   116 200817365 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無圖。 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示 發明特徵的化學式：

   4