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TW200817348A - Compounds for the treatment of proliferative disorders - Google Patents

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TW200817348A
TW200817348A TW096130807A TW96130807A TW200817348A TW 200817348 A TW200817348 A TW 200817348A TW 096130807 A TW096130807 A TW 096130807A TW 96130807 A TW96130807 A TW 96130807A TW 200817348 A TW200817348 A TW 200817348A
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TW
Taiwan
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substituted
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Application number
TW096130807A
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Inventor
Keizo Koya
li-jun Sun
Shoujun Chen
Jun Jiang
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
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Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

200817348 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有用於治療具有增生性疾病之受藥者以 及有用於治療對Hsp70誘發及/或自然殺手誘發有反應之疾 病的化合物與醫藥組成物。 【先前技術】 熱休克蛋白（HSP )實際上係在所有的原核生物與真 核生物細胞中找到，於該等細胞中其等支援初生多肽的摺 且預防蛋白質聚集，並協助其他蛋白質跨越膜的運輸。 於Hsp70豕族中之蛋白質（一起稱為「Hsp7〇」）扮演一 方面在環境性壓力後保護細胞免於致命性損害，而另一方 面靶定細胞以供免疫介導性溶胞性攻擊之雙重角色。Hsp70 在細胞質中之增加的表現已知會在壓力下保護許多種細 胞，其係藉由預防細胞質蛋白質之錯誤摺疊、聚集、與變 性以及抑制各種凋亡性途徑（Mossei•等人，Mol CeU Bi〇l. 2000 October； 20(19): 7146-71 59 ； Yenari ^ Adv Exp Med Biol, 2002，513，281-299，Kiang 與 Tsokos，Pharmacol Ther. 1998 ; 80(2):182-201 )。然而，膜結合性Hsp7〇提供用於 藉由自然殺手細胞所介導之溶胞性攻擊的標靶結構。 細胞可由於溫度；傷害（創傷）；遺傳性疾病；代謝 性缺陷；凋亡；感染；毒素；輻射；氧化物；養分或代謝 性產物之過剩/缺乏；以及類似者而遭受壓力。例如，技術 領域中已知在以下各種醫學病症中之細胞損害可對Hsp7〇 反應而經歷保護性效果。 5 200817348 訾 導致包括阿茲海默症（Alzheimers’ disease ) ( Zhang 等人，J· Neuroscience，2004, 24(23)，53 1 5-5321 ; Klettner， Drug News Perspect，2004 17(5)，299-306 ):杭丁 頓舞蹈 症（Huntington’s disease ) ( Klettner，ibid );巴金森氏 病（Parkinson，s disease ) ( Auluck 等人，Science，2002, . 295(5556)，865-868 );以及類似者之神經退化的蛋白質錯 誤摺疊/聚集病症。其他神經退化性病症包括脊髓/延髓肌 肉萎縮（Sobue，Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi， ( 2001，21(1)，21-25 );與家族性肌萎縮性偏側硬化症 (Howland 等人，Proc Nat Acad Sci USA，2002，99(3)， 1604-1609 ; Sobue ’ ibid ; Vleminck 等人，J Neuropathol Exp Neurol，2002, 61(1 1)，968-974 )。 局部缺血與相關的氧化性損害對包括以下者之各種各 . 樣的組織產生影響：神經元與神經膠（Carmel等人，Exp Neurol，2004, 185(1) 81-96 ; Renshaw 與 Warburton，Front Biosci，2004，9，110-116 ; Yenari，Adv Exp Med Biol，2002, ( 513，281-299; Kelly 與 Yenari，Curr Res Med 〇pin，2002，18 Suppl 2? s55-60 ； Lee # A ^ Exp Neurol, 2001? 170(1), 129-139 ; Klettner，ibid ; Klettner 與 Herdegen，Br J Pharmacol， 2003, 138(5)，1004-1012 );心肌（Marber，M.S.等人，（1995 ) J. Clin. Invest. 95:1446-1456 ; Plumier，J.C.等人（1995 ) J. Clin. Invest. 95:1854-1860 ； Radford, N.B.# A ( 1996 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(6): 2339-2342 ; Voss 等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol 285: H687-H692，2003 )；肝臟 6 200817348 組織（Doi 等人，Hepatogastroenterology. 2001 Mar-Apr ； 48(38):533-40 ; Gao 等人，World J Gastroenterol 2004 ; 10(7)··1019-1027 );骨骼肌（Lepore 等人，Cell Stress & Chaperones，2001，6(2)，93-96 );腎臟組織（Chen 等人， Kidney Int· 1999 ; 56: 1270-1273 ; Beck 等人，Am J Physiol Renal Physiol 279: F203-F215, 2000·);肺的組織（Hiratsuka 等人，J Heart Lung Transplant. 1998 Dec; 17(12):1238-46); 騰臟的組織（Bellmann 等人，J Clin Invest· 1995 June; 95(6): 2840-2845 )、以及類似者。 損害神經元之發作（seizure ) 病症包括（例如）癲 癇性發作（Yenari，ibid ; Blondeau 等人，Neuroscience 2002, 109(2)，23 1-241 );或化學誘導性發作（Tsuchiya等人， Neurosurgery，2003，53(5)，1 179-1 187 ) 〇 熱壓力包括體溫過高病症，例如發燒、中暑、以及類 似者（Barclay 與 Robertson，J Neurobiol，2003 56(4)，360_ 271 ; Sato 等人，Brain Res，1996，740(1-2)，117-123);與 體溫過低（Kandor 與 Goldberg，Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 May 13 ; 94(10) : 4978-4981 ) 〇 老化包括例如動脈粥樣硬化（其對平滑肌細胞產生影 響）之病症（Minowada，G.與 Welch，W.J·，（ 1995 ) J. Clin· Invest· 95: 3-12; Johnson，A.J·等人，（1995 )Arterio. Thromb.
Vase. Biol. 15(1) : 27-36 )。 其他病症包括（例如）自紫外光對組織（例如鼠類纖 維母細胞）之輻射損害（Simon，M.M.等人，（i995)J.Clin 7 200817348
Res. 95(3) ： 926-933 )，與對視網膜細胞之光損害（Yu 等人，Molecular Vision 2001 ; 7 : 48-56 )。 創傷包括（例如）機械性傷害，例如在青光眼中對視 網膜神經節之壓力損害（Ishii等人，Invest Opthalmol Vis Sci， 2003, 44(5)，1982-1992 ) 〇 中毒病症包括例如以下者之化學藥品或化學藥品之服 用：甲基安非他命（Malberg & Seiden，Poster “MDMA Administration Induces Expression of HSP70 in the Rat Brain” Society for Neuroscience Annual Meeting，New Orleans，LA，October 25-3 0, 1997 );抗反轉錄病毒 HIV 療 法（Keswani 等人，Annals Neurology，2002, 53(1)，57_64 )； 重金屬、胺基酸類似物、化學氧化劑、乙醇、麩胺酸、與 其他毒素（Ashburner，M·與 Bonner，J.J_，（ 1979 ) Cell ： 17· 241-254，Lindquist，S·’（ 1986) Ann· Rev. Biochem. 55 : 1 151-1 191 ; Craig，Ε·Α·，（ 198 5 ) Crit· Rev. Biochem· 18(3): 239-280 ; Morimoto 等人，於：The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperone, ( 1994 ) pp. 417-455.
Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, Ν·Υ·);以及類似者。 因此，有對於增加Hsp70之表現以治療對Hsp70有反 應之疾病的新方法之需求。 已顯示細胞外Hsp70與膜結合性Hsp70在先天免疫系 統之活化中扮演關鍵角色。已顯示單核細胞會對可溶性 Hsp70蛋白反應而分泌前發炎細胞介素，而已顯示膜結合 8 200817348 性Hsp70會提供用於藉由 靶結構。 …、权手細胞之溶胞性攻擊的標 免疫=^NK)細胞，—種白血球，已知係-個身體 構成要素。因為ΝΚ、細胞之限定性功能係 …先刖致免疫之自發性細胞毒性 "丄 ^ ^ ΝΚ細胞可係在免疫系 、、、中之防禦的第一線，且咸相作盆 ’、 Α ^乜其在攻擊癌症細胞與感染 f生疾病中松演某種角多。与1 &一 / 才夕病症（例如免疫不全疾病、 :化、毒素暴露、+宮内膜異位、以及類似者）可使受影 響者有降低的NK細胞活性或功能異常的Νκ細胞。 例如’受影響者可能在（例如）以下病症中具有減少 的或有缺陷的NK細胞活性··慢性疲勞症候群（慢性疲勞 免疫功能異常症候群）《Epstein-Barr病#、病毒感染後 疲勞症候群、移植後症候群或宿主_移植物疾病（h〇st_graft disease)、暴露至藥物，例如抗癌症劑或一氧化氮合酶抑 制劑 '自然老化、與各種免疫不全病症，例如嚴重複合性 免疫不全(severe combined immunodeficiency )、變異性 免疫不全症候群（variable immunodeficiency syndrome )、 以及類似者（Caligiuri Μ、Murray C、Buchwald D、Levine H、Cheney P、Peterson D、Komaroff AL、Ritz J，Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome. Journal of Immunology 19 87； 139: 3306-13； Morrison LJA^ Behan WHM^ Behan PO ^
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Jul;20(3):73-5 )。 10 200817348 、田ι具有對抗許多種類的感染性病源體（例 如細菌、病毒、真菌、原生動物寄生蟲、結合性感染（例 如’結合性細菌性/病毒性感染）、以及類似者）之活性。 咸相信NK細胞係於與細胞内（於該處病源體在受影響的 細胞内複製）感染之作戰中特別地重I，例如病毒之實質 上的部分與可形成細胞内感染之許多其他病源體。 例如，已有報導指出許多種類的真菌的感染會被 細胞革巴定，例如新型隱球菌（Crypt〇c〇ccus ne〇f〇rmans )、 皮癬菌’例如紅色髮癬菌（Trichophyt〇n rubrum )、白色 念珠菌（Candida albicans )、粗球黴菌（Coccidioides immitis)、巴西副球黴菌（parac〇ccidi〇ides brasiliensis)、 或類似者（Hidore MR、Mislan TW、Murphy JW，Responses of murine natural killer cells to binding of the fungal target
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Oct;6 0( 1 0):4200-4 ； Jimenez BE - Murphy JW ^ In vitro effects of natural killer cells against Paracoccidioides brasiliensis yeast phase. Infect Immun. 1984 Nov;46(2):552-8. ) 〇 NK細胞亦乾定細菌，特別是細胞内細菌（例如，結 核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis )、鳥分枝桿菌 (Mycobacterium avium)、單核球增多性李氏菌（Listeria monocytogenes ))、許多不同的病毒（例如人類免疫不全 病毒、皰疹病毒、肝炎、以及類似者）、以及病毒性/細菌 性共-感染（EsinS、Batoni G、Kallenius G、Gaines Η、Campa Μ、Svenson SB、Andersson R、Wigzell Η，Proliferation of distinct human T cell subsets in response to live，killed or soluble extracts of Mycobacterium tuberculosis and Myco. avium. Clin Exp Immunol. 1996 Jun; 104(3):419-25 ；
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此外，NK細胞與原生動物性感染（包括弓蟲症、錐 蟲病、利什曼體病、癔疾）（特別是細胞内感染）作戰（Korbel DS、Finney OC、Riley EM，Natural killer cells and innate immunity to protozoan pathogens. Int J Parasitol. 2004 Dec;34(13-14):1517-28 ; Ahmed JS、Mehlhorn H，Review: the cellular basis of the immunity to and immunopathogenesis of tropical theileriosis. Parasitol Res. 1999 Jul;85(7):539-49 ； Osman M、Lausten SB、El-Sefi T、Boghdadi I、Rashed MY、 Jensen SL、Biliary parasites，Dig Surg. 1998;15(4):287-96 ; Gazzinelli RT、Denkers EY、Sher A，Host resistance to Toxoplasma gondii: model for studying the selective induction of cell-mediated immunity by intracellular parasites. Infect Agents Dis. 1993 Jun;2(3): 139-49 ； Askonas BA、Bancroft GJ，Interaction of African trypanosomes with the immune system. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1984 Nov 13;307(1 13 1):41_9 ; Allison AC、Eugui EM，The role of cell-mediated immune responses in resistance to malaria, with special reference to oxidant stress. Annu Rev Immunol. 1983;1:361-92 ) o 13 200817348 已顯示NK細胞在攻擊表現膜結合性Hsp70之癌症細 胞中扮演某種角色。咸相信膜結合性Hsp70結合至NK細 胞之表面上的CD94受體，並使其等生產與分泌高量的酵 素’粒酶（granzyme ) B，其被認為會藉由與膜結合性Hsp70 父互作用而進入腫瘤細胞並誘導凋亡（參見Rad〇ns與
Multhoff，Exerc· Immunol. Rev· (2005)，11 : 17-33)。因 此，有對用於增加NK細胞活性以治療癌症與對NK誘發 有反應之其他疾病之有效的治療之急迫需求。 【發明内容】 發明簡述 某些本發明之化合物會在細胞中誘導Hsp7〇生產，並 藉此增加HsP70在細胞質中與在細胞的表面上之水平。此 外’某些本發明之化合物對癌症細胞系（包括多重藥物抗 性癌症細胞系）有細胞毒性，並提高汰癌勝（Tax〇i)與紫 杉烷（taxane)類似物之抗增生性與凋亡性活性（例如， 抗癌活性）。 隹一1τ態t中，t發明，合物係由式(IA)
Ri
IsT S S (IA) 、上互！異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 龍化合物、或前藥所代表，其中： Q係-(CR14R15)r-或視需要經取代“μ 視需要經取代的5-14員雜芳基基團； 、土土 ^ 14 200817348
I R1與R2各自（獨立地）係-Η、鹵基、鹵烷基、視需 要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的 块基、視需要經取代的環烧基、視需要經取代的環烯基、 視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經 取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代 的雜芳烷基； R3與R4各自（獨立地）係-Η、鹵烷基、視需要經取 代的燒基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 烧基； R5 與 R6 各自（獨立地）係 _H、_NRi2Rl3、-0R9、_Sr9、 i基、CN、li烷基、視需要經取代的烷基、視需要經取代 的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的 芳燒基、或視需要經取代的雜芳烧基； R7 (每次出現）獨立地係，_H、視需要經取代的烷基、 視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 2基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 耑要、、’I取代的芳烧基、或視需要經取代的雜芳烧基； 15 200817348 R9 (每次出現）獨立地係，視需要經取代的烧基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需 要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； R! 〇與R i〗（母次出現）獨立地係_ Η、視需要經取代的 少元基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或R i 〇與R! !(與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基； R12與Ru(每次出現）獨立地係視需要經取代的烷基、 視而要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 代的％烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 2基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 而要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或汉12 ^ 13 (共其等所接附的氮一起）形成視需要經取代的雜 環基或視需要經取代的雜芳基； R】4與Ru (每次出現）獨立地係，·Η或一取代基；或 ^與q與其等所接附的碳一起）形成c(〇)、c(s)、視 而要、’二取代的ί哀烷基、視需要經取代的環烯基、或視需 經取代的雜環基； r係從1至6的整數。 16 200817348 在一個R3具體^態樣中，本發明之化合物係由式（I)
6 Rl4 R15 ^ ⑴
Ri> 曰曰 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 '^ 1=10 籠化合物、或前藥所代表’其中，其中式⑴之變數 (variable)之值（value)係如以上對式（IA)所定義。 在一個式（I)或（IA)之化合物之具體態樣中，&與r 皆係-H。 3，、 4不 在-些具體態樣中’其中Q t(CR14R15v之式⑽之 化合物、或式（I)之化合物不包括由以下式所代表 ^ Η \ 1 1 物： 的化合
CH3 CH S
在另V固具R?態雙中，R本發明之化合物
R!6 R17
Ri> 係由式（II): s (II) 曰曰 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、咏 籠化合物、或前藥所代表，其中： 冷劑合物、 或 R!6與(每次出現）獨立地係 W、R4、R5、R6K“ ：KUa f式（1)所定義。. 17 200817348
係由式（III): 或其互變異構物、藥學上可接 ^ , 揽 溶劑合物、晶 龍化合物、或前藥所代表，其中：
又丨㈣各自“蜀立地”系⑽^吻卜或皿 R (每次出現）獨立地係，-H或一取代基· P q係0或彳文1至6的整數； p係1或2 ; ^、^〜與〜係如對式⑴所定義；且 Rl6、R17、與P係如對式（II)所定義。 在一些具體態樣中，式（in ^人 式（11)之化合物不包括由以下式所 代表的化合物： s
N Γ^Ί s 或其 鹽。 在另一個具體態樣中，本發明之化合物係由式（IV): 18 200817348
r4 、r2 (IV) M或其互變異構物、藥學上可接受 龍化合物、或前藥所代表，其中： χι 、與X3各自（獨立地） 或NR ; 的鹽、 係 CRR、 溶劑合物、晶〇、s、s(〇)P、
“系〇或從1至3之整數； R1 R2、R3、R4、R5、與 r6 係如對 與p係如對式⑷所定義式:)所定義; R與P係如對式（III)所定義。 气另明之化合物係由式(V)··
或其互變異構物、藥學上可接 曰 篇儿人L ， 又的鹽、；;谷劑合物、日日 處化5物、或前藥所代表，其中··
X 係 cr22r23、〇、s、s(0)〆或 NR Y係一個鍵、視需要經取代的C1-C6伸烷基、或C(0); z係CR或N ; u r23 (每次出現）獨立地係，或—取代基；或 R22與R23，與其等所接附的碳一起係c(〇)或C(S); r24 與 r25 各自（獨立地）係·Η、-NRiqRi^、_〇 s 19 200817348 A基、i烷基、視需要經取代的烷基 基、視需要經取代的块基、視需要經取代二：代的稀 要經取代的環稀基、視需要經取代的雜；：：:見需 ^的:基、視需要經取代的雜芳基1需要經取代的芳^ 基、或視需要經取代的雜芳烷基； 凡 且 m與η各自（獨立地）係從丨至5之整數； Rm r6、r7、Rl。、與Rll係如對式⑴所定義； (
C R與P係如對式（III)所定義 本發明之另-個具體態樣係醫藥組成物 明之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的鹽= 合物、晶籠化合物、或前藥，以及藥學上可接受的載劑二 稀釋劑。醫藥組成物可用於治療中（例如）以作為抗增生 性:（例如，抗癌劑）。此外，醫藥組成物可用於治㈣ 、“療對Hsp70誘發有反應之疾病，或醫藥組成物可用於 :療中以治療對自然殺手細胞誘發有反應之疾病，例如細 菌性感染、真g性感染、病毒性感染、或寄生蟲性感染。、 r本發明亦提供治療具有增生性疾病（例如癌症）之受 樂者之方法。該方法包括投藥至該受藥者有效量的本發S 之化，物、或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合 物、晶龍化合物、或前藥。本發明之化合物（或其互變異 構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化 前 *可以單--治療（即，作為投藥至受藥者之唯一的抗增 20 200817348 性樂物）之形式被投藥或係與一種或多種其他抗癌藥物 共-投藥。在一個具體態樣中，本發明之化合物（或其互變 :構物：藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶蘢化合物、或 月ί)藥）係與汰癌勝⑧或紫衫烷衍生物一起投藥。 ^本發明亦提供本發明之化合物（或其互變異構物、藥 :上可接受的帛、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥）的用 途’其係用於製造用於在個體中治療增生性疾病（例如癌 症）之目的之醫藥品。 山 ★、本發明亦提供治療具有Hsp7〇反應性疾病（例如阿茲 ’母默症、杭丁頓舞蹈症、巴金森氏病、與肌萎縮性偏側硬 ，症）之受藥者之方法。該方法包括投藥至該受藥者有效 量的本發明之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的 ^ ’谷5=1彳合物、晶籠化合物、或前藥。 ^本發明亦提供本發明之化合物（或其互變異構物、藥 2上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥）的用 ^其係用於製造用於在個體中治療對Hsp70誘發有反應 之疾病（例如阿茲海默症、杭丁頓舞蹈症、巴金森氏病、 與肌委縮性偏側硬化症）。 本舍月亦&供用於治療具有自然殺手細胞反應性疾病 (例如細菌性感染、真菌性感染、病毒性感染、或寄生蟲 感木）之文藥者之方法。該方法包括投藥至該受藥者有 放里的本發明之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受 的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥。 本發明亦提供本發明之化合物（或其互變異構物、藥 21 200817348 學上可接受的鹽、 、溶劑合物、晶 、晶籠化合物、或前藥）之用
染、或寄生蟲感染）之目的的醫藥品。 本發明之化合你土甘$總田μ μ _ i .
......口仰而y丹他沉溜樂物〔例如汰 癌勝或紫衫烷類似物）使用時，係特別地有效的。 【實施方式】 發明詳述 在一個号體態樣中，本發明之化合物係由式（IA):
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： Q係-(CRuUr-或視需要經取代的6-14員芳基基團或 視需要經取代的5_丨4員雜芳基基團； R!與R2各自（獨立地）係-H、鹵基、鹵燒基、視需 要經取代的嫁基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的 22 200817348 快基視而要經取代的環院基、視需要經取代的環稀基、 視而要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經 取代的$隹方基、插堂西έ<Τ< "0^7 yli jj. 兄而要紅取代的芳烷基、或視需要經取代 的雜芳烷基； 、4各自（獨立地）係、鹵烧基、視需要經取 代的烷基視而要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 ^方基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的 烷基； R5 與 R6 各自（獨立地）係-H、_NRi2Ri3、_〇R9、_SR9、 甴基CN、鹵烷基、視需要經取代的烷基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 ^需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 =代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的 C； 芳燒基、或視需要經取代的雜芳烷基； R9 (每次出現）獨立地係，視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需 要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； R12與Ru(每次出現）獨立地係視需要經取代的烷基、 規需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 代的％烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 23 200817348 的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 、或視需要經取代的雜芳烷基；或心2 附的氮一起）形成視需要經取代的雜 2 的雜芳基； Κ14 興 R % 狀代I;或
Rl414一 15 (與其等所接附的碳一起）形成C(〇)、c(s)、視 而要經取代的環烧基、視f要經取代的環蝉基、或視 經取代的雜環基； 而
環基、視需要經取代 需要經取代的芳烷基 與Ri3 (與其等所接 環基或視需要經取代 母次出現）獨立地係 係從1至6的整數 在一個殳體態#中，^發明$化合物係由式⑴：
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表’纟中，其中式⑴之變數之值係 如以上對式（IA)所定義。
在一個式⑴或（IA)之化合物之具體態樣中，^與^不 皆係_H。 3… 4 在 些，、體態樣中，其中Q之式（ΙΑ)化 合物^^ (I)化合物不包括由以下式所代表的化八物·
Γ1 ?八
S s 24 200817348 在另一個具體態樣中 f 〜 ％本發巧之化合物係由式（π”
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： _ R16與心（每次出現）獨立地係，-Μ_取代基；且 R! R2 R3 R4、r5、r6、與“系如對式⑴所定義 /在一些由式⑴或（Π)所代表的化合物之具體態樣中，r 係1或2 ;且R16與Ri7 (每次出現）獨立地係，低碳 數烷基、或苯甲基。 在另一 t具體I樣中R:本發:月之化合物係由式⑽:
(III)
BB 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 籠化合物、或前藥所代表，其中： X!與x2各自（獨立地）係CRR、〇、s、s(0)p、或NR ; R (每次出現）獨立地係，-H或一取代基； q係0或從1至6的整數； p係1或2 ; 25 200817348 玟5、與R6係如對式m & ΙΠ7、與P係如對式（II)所定義.斤定義；且 在一些具體態樣中’式(III)之化合物 所代表的化合物：
Η 不包括由以下式 I Γ^Ί
S 或其
S 〇 在一些由式（III)所代表的化合物之具體態樣中，q係2 或3，且R“與(每次出現）獨立地係，或低碳數烷 在一些由式（III)所代表的化合物之具體態樣中，與 X2皆係CRR。較佳地，CRR之R (每次出現）獨立地係， -H或低碳數烷基。 在一些由式（III)所代表的化合物之具體態樣中，Χι與 X2皆係〇。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、或（III)之具體態樣中，r5與 R6係相同的。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、或（III)之具體態樣中，R5與 R6係不同的。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、或（III)之具體態樣中，R5與 R6各自（獨立地）係-H、-NR12R13、-OR9、-SR9、低碳數 26 200817348 iii烧基、低奴數烧基、本基、或苯甲基。在一些且體態樣 中，R9、Ru、與Ru (每次出現）獨立地係，低碳數烷基。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（11)、或（ΙΠ)之具體態樣中，&與 R0 (獨立地）係-H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、或低碳 數硫烷基。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（Π)、或（111)之具體態樣中，&與 &獨立地係視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳 基；且Rs與&各自係視需要經取代的烷基、視需要經取 代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、 視需要經取代的環浠基、與視需要經取代的雜環基。可選 擇地，R!與I各自係經取代的或未經取代的苯基基團； 且R3與R4各自係甲基或乙基。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、或（111}之具體態樣中，&與 汉2皆係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需 要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代 的環烯基、視需要經取代的雜環基。可選擇地，&與h 皆係視需要地以至少一個烷基基團（例如環丙基或丨_甲基 環丙基）取代的C3-C8環烷基基團；&與&皆係烷基基 團。 在一些式（IA)、⑴、（II)、或（ΙΠ)之具體態樣中，&與 K皆係苯基，且&與I皆係甲基；&與&皆係苯基， 且R3 /、R4查係乙基；Ri與皆係4_氰基苯基，且尺3與 心皆係曱基；心與R2皆係4_甲氧基苯基，且1與R4皆 係甲基；R!與I皆係苯基，且&與R4皆係曱基；心與R2 27 200817348 皆係苯基，且R3與I皆係乙基；尺1與&皆係4_氰基苯基， 且心與&皆係甲基；Rl與&皆係2,5_二甲氧基苯基，且 I與R4皆係甲基；R〗與I皆係2,5_二甲氡基苯基，且& 與心皆係甲基；心與I皆係3_氰基苯基，且心與心皆 係甲基；心與R2皆係3-氟苯基，且心與I皆係甲基；& 與I皆係4-氯苯基，且&與I皆係甲基；&與&皆係 2-二曱氧基苯基，且&與I皆係甲基；Ri與&皆係弘曱 氧基苯基，且R3與I皆係甲基；Ri與&皆係2,3_二甲氧 f 基苯基，且R3與R4皆係甲基；心與&皆係2,3-二甲氧基 苯基，且I與I皆係甲基；Ri與I皆係2,5_二氟苯基， 且R3與R4皆係甲基，R〗與I皆係2,5_二氟苯基，且& 與I皆係甲基；心與I皆係2,5-二氯苯基，且^與& 皆係甲基，R!與R2皆係2,5-二甲基苯基，且&與皆係 甲基；心與I皆係2,5-二曱氧基苯基，且心與^係甲 基；K與I皆係苯基，且&與&皆係甲基；&與r皆 ( 係2,5_二曱氧基苯基’且I與1皆係甲基；Ri與&皆係 / 環丙基，且I與I皆係甲基；I與R2皆係環丙基，2且R 與I皆係乙基；h與I皆係環丙基，且&與&皆係甲3 基；心與I皆係1_曱基環丙基，且心與\皆係甲基；r 與I皆係1-曱基環丙基，且Rs與&皆係曱基；R與r 皆係1-甲基環丙基，且R3與I皆係甲基；Ri與&皆係/_ 曱基環丙基，且與&皆係甲基·，I與I皆係卜甲基環 丙基，且&與&皆係甲基；心與I皆係i、甲基環丙A， 且Rs與R4皆係乙基，Ri與R2皆係1 -曱基環丙其，且尺 28 200817348 係甲基與~係乙基皆係2_甲 R屬甲基;…2皆係2-苯基環丙基， ::基;R1與I皆係™丙基，且…上甲r 環戊基，且H且1^114皆係甲基+與〜皆係 :R皆二^ 係甲基A與R2皆係環己基，且〜 苴.4 基，R丨與&皆係環己基，且\與R比係茉 土 ’ R〗與R2皆係甲基，且。4白’、 係甲芙，曰D 4白係甲基；R!與R2皆 R :R比係:與1皆係第三丁基；Rl與R2皆係甲基，且 係曱基二 土 1 ” 2係乙基，且R3與R4皆係甲美.i R盥 、皆係正丙基，且m4皆係甲基：“”基，… 在另s —個具體態樣中，本s發明之化合物係由式（ιν): 〜人 ,Ν、 NI % Χ2 〆&、
Rl6 R17 χ3 I r4 r2 (IV) 戈其互變異構物、藥與 > 部彳b人犏 ^ 条予上可接党的鹽、溶劑合物、晶 Λ化合物、或前藥所代表，其中·· χι、χ2、與Χ3各自f 或 NR ; (獨立地）係 CRR、0、S、S(0)p、 “系0或從1至3之整數； R!、R2、R3、R、p fc R R 4 R5、與心係如對式⑴所定義； 16 17、，、？係如對式（Π)所定義；且 係如對式(111)所定義。義且 29 200817348 在一些式（IV)之具體態樣中，t係0或2 ;且R16與R17 (母次出現）獨立地係’ -Η或低石炭數烧基。 在一些式（IV)之具體態樣中，乂丨、Χ2、與Χ3皆係CRR ; 且R (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、或苯曱基。 在一些式（IV)之具體態樣中，Χι係CRR ;且Χ2與Χ3 各自（獨立地）係0或S。較佳地，CRR之R (每次出現） 獨立地係，-Η、低碳數烷基、或苯甲基。 在一些式（IV)之具體態樣中，Χι係CRR ;且Χ2與Χ3 皆係0。較佳地，R (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數 烧基、或苯甲基。 在一些式（IV)之具體態樣中，Χι係Ο、S、或NR ;且 X2與χ3各自（獨立地）係〇或S。較佳地，NR之R係-H、 低碳數烷基、或苯甲基。 在一些式（IV)之具體態樣中，Xi、Χ2與Χ3皆係Ο。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、（III)、或（IV)之具體態樣中， R3與R4係相同的。較佳地，R3與R4係-Η、低碳數烷基基 團、苯基，其中該低碳數烷基基團與該苯基（獨立地）係 視需要地經一個或多個鹵基、CN、-C(0)R18、-C(S)R18、-c(nr8)r18、苯基、_0R19、_nr20r21、_SR19、_oc(o)r18、_ NR19C(0)R18、或-NR19C(NR8)R18 取代的，其中： 心係-!*!、低碳數烧基、苯甲基、- CN、-N02、或_C(0)R18、 或可選擇地R8係-Η、低碳數烷基、苯甲基或-C(〇)Ri8 ; R18 (每次出現）獨立地，係-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、苯基、苯甲基、OR”、nr20r21、或_sr19 ; 30 200817348 R19 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；且 R2〇與(每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、 低碳數鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；或 Rm與R21 (與其等所接附的氮一起）形成五或六員雜環基 或五或六員雜芳基。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、（III)、或（IV)之具體態樣中， R3與R4係不同的。較佳地，R3與R4各自（獨立地）係-H、 低碳數烷基基團、苯基，其中該低碳數烷基基團與該苯基 (獨立地）係視需要地經一個或多個鹵基、CN、-<3(0)1^8、 -c(s)r18、_c(nr8)r18、苯基、_〇r19、_Nr2〇R2i、-SRi9、_ oc(o)r18、-nr19c(o)r18、或-nr19c(nr8)r18 取代的，其 中R8、R18、R19、R2〇、與r21係如以上所定義。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（π)、（III)、或（IV)之具體態樣中， R!與R2係相同的。較佳地，Rl與r2係選自由以下者所組 成的群組：低碳數烧基、環烷基、苯基、伸萘基 (naphthylenyl )、或雜芳基，其等每一者皆可視需要地以 一個或多個選自由以下者所組成的群組之取代基取代··鹵 基、-N02、-CN、低碳數烷基、苯甲基、_c(〇)Ri8、_c(s)Ri8、 -C(NR8)R18、苯基、-〇ri9、_NR2()R21、、_〇c(〇)Ru、 -NR19c(0)Rl8、或-NRi9C(NR8)Ri8，其中 、心、Ri9、‘、 與R2〗係如以上所定義。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（II)、（ΙΠ)、或（IV)之具體態樣中， 與K係不同的。較佳地，Rl與I各自（獨立地）係選 31 200817348 自由低碳數烷基、環烷基、苯基、伸萃基 ^ /丁、卷、或雜芳基所組 成的群組，其等每一者皆可視需要地 個或多個選自由 以下者所組成的群組之取代基取代：鹵基、cn 低碳數烷基、苯甲基、_c(o)r18、-c(sm ^ 18 、风"、c(nr8)r18、 苯基、-or19、-NR2〇R21、-SRl9、-0C(0)Ri8、取i9c(〇)R“、 或-NR19C(NR8)Rl8，其巾 r8、Ri8、Ri9、、、與 係如 以上所定義。
气另-，具體Y態樣N中’本s發明之化合物係由式(v):
曰曰 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 籠化合物、或前藥所代表，其中： X 係 CR22R23、〇、S、S(0)p、或 NR ; γ係個鍵、視需要經取代的C1-C6伸燒基、或c(〇) Z係CR或N ;
Ru與R23 (每次出現）獨立地係，_H或一取代基；或 R22與，與其等所接附的碳一起係c(〇)或C(s” 尺24與1125各自（獨立地）係-11、以1(^1、_〇1、_狄7、 鹵基鹵烷基、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 基視而要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要红取代的裱烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取 代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷 32 200817348 基、或視需要經取代的雜芳烧基； 尺7 (母次出現）獨立地係，、視需要經取代的燒基、 視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 代的％烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 %基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 而要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；
Rio與Rn (每次出現）獨立地係_H、視需要經取代的 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要、、1取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、《見需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或Rm與Rn (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基； m與η各自（獨立地）係從丨至5之整數； 尺3、R4、R5、與R6，係如對式⑴所定義；且 R與p係如對式（III)所定義。 在一些式（V)的具體態樣中，X每次出現係〇。 在一些式（V)的具體態樣中，X每次出現係s。 在一些式（V)的具體態樣中，X每次出現係nr。較佳 地’ NR之R係-H或低碳數烷基。 土 在一些式（V)的具體態樣中，X每次出現係， 中Hu與r23 ’與其專所接附的碳一起係C(〇)。 在一些式（V)的具體態樣中，X每次出現係cu ， 33 200817348 其中R22與R23各自（獨立地）係·Η或低碳數烷基。 在一些式（V)的具體態樣中，其中Ζ每次出現係Ν。 在一些式（V)的具體態樣中，ζ每次出現係CR且CR 之R係-Η或低碳數烷基。 在一些式（V)的具體態樣中，η與m係相同的且係1或 2 〇 在一些式（V)的具體態樣中，n與❿係不同的。 在一些式（V)的具體態樣中，η與m皆係1且r22與r23 每次出現與其等所接附的碳原子一起係C (0)。 在一些式（V)的具體態樣中，n與m係相同的且係1或 2 ’且R22與R23 (每次出現）獨立地係，_h、低礙數烧基、 鹵基、-OH、低碳數烧氧基、-SH、低碳數烷基硫烷基、-NH2、 低碳數烧基胺基、低碳數二燒基胺基-CN、或-N02。 在一些式（V)的具體態樣中，γ係CRR與R (每次出 現）獨立地係，-H、低碳數烷基或苯甲基。 在一些式（V)的具體態樣中，γ係一個鍵。 在一些式（V)的具體態樣中，Y係c(0)。 在一些式（V)的具體悲樣中’ R24與係相同的。較 佳地，Rm與R25係選自由以下者所組成的群組：低碳數烧 基、環烧基、苯基、伸萘基、或雜芳基，其等每一者皆可 視需要地以一個或多個選自由以下者所組成的群組之取代 基取代：基、-N02、-CN、低碳數烷基、苯甲基、-C(〇)Ri8、 -C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基、-〇ri9、-NR2()R21、-Sri9、- 00(0)1^8、-nr19c(o)r18、或-nr19c(nr8)r18，其中 r8、r18、 34 200817348
Rl9、以2 0、與R21係如以上所定義。 在一些式（V)的具體態樣中，R24與R”係不同的。較 佳地，R24與R25,（獨立地）係選自由低碳數烷基、環烷基、 苯基、伸萘基、或雜芳基所組成的群組，其等每一者皆可 視需要地以一個或多個選自由以下者所組成的群組之取代 基取代：鹵基、-N02、-CN、低碳數烷基、苯甲基、-C(〇)Ri8、 _C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基…〇ri9、_NR2()R2i、-SR"、^ OC(0)R18、-NR19C(0)R18、或-NRi9c(NR8)Ri8，其中 r8、、 R19、R2G、與R2I係如以上所定義。 在一些式（V)的具體態樣中，R24與係選自由以下 者所組成的群組：-OR26、-sr26、或-NR27R28，其中： R26係-H、低碳數烷基、環烷基、苯基、伸萘基、或 雜芳基，其中該烷基、環烷基、苯基、伸萘基、或雜芳基 可視需要地以一個或多個選自由以下者所组成的群組之取 代基取代：鹵基、-N02、-CN、低碳數烷基、苯甲基、-C(0)R18、 _C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基、-〇R19、-NR2〇R21、-SR19、_ 0C(0)R18、-NR19C(0)R18、或-NR19C(NR8)R18 ;且 R27與R28各自（獨立地）係-Η、低碳數烷基、環烷基、 苯基、伸萘基、或雜芳基，其中該烷基、環烷基、苯基、 伸萘基、或雜芳基可視需要地以一個或多個選自由以下者 所組成的群組之取代基取代：鹵基、_N〇2、_CN、低碳數 悅基、苯甲基、_C(0)R18、-C(S)R18 …C(NR8)R18、苯基、- 0R19、_NR2〇R21、_sr19、_oc(o)r18、_nr19c(o)r18、或_ NRl9C(NR8)Ru ;或R27與R28 (與其等所接附的氮一起） 35 200817348 形成雜環基或雜芳基，其等每一者皆可視需要地以一個或 多個選自由以下者所組成的群組之取代基取代：_基、_ N02、-CN、低碳數烷基、苯曱基、_c(0)R18、-C(S)R18、_ C(NR8)R18、苯基、-0Rl9、-NR2〇R21、-SR19、-0C(0)R18、-NR19C(〇)R18、或-nr19c(nr8)r18，其中 r8、r18、R19、r2〇、 與R2 1係如以上所定義。 在一些式（V)的具體態樣中，r7 (每次出現）獨立地係， -H、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、苯基、苯甲基、或吡唆。 在一些式（V)的具體態樣中，R1〇與Rn (每次出現）獨 立地係，-H、低碳數烷基、低碳數烷基、苯基、苯甲基、 或吼啶基；或R1G與Rn (與其等所接附的氮一起）係嗎福 林基、σ辰啡基、旅°定基（piperadinyl)、°比咯基、三唾基、 四哇基、或叫I σ朵基。 在一些式（ΙΑ)、（I)、（Π)、（III)、或（IV)之具體態樣中， R9係低碳數烷基、低碳數鹵烷基、苯基、苯甲基、或u比啶 在一些式（ΙΑ)、（I)、（Π)、（III)、或（IV)之具體態樣中， 與Ri3 (每次出現）獨立地係，低碳數烷基、低碳數鹵 烷基、苯基、苯甲基、或吼啶基；或R12與R13 (與其等所 接附的氮一起）係嗎福林基、哌啡基、哌啶基、吡咯基、 三唑基、四唑基、或吲哚基. 在一些具體態樣中，式（la)與（I)之R14與R15之每一者、 式（II)-(IV)之R16與R17之每一者、式（V)之R22與R23之每 一者、式（III)與（IV)之Xi與χ2之CRR之每一者、以及式（V) 36 200817348 之Z之CR之每一者（獨立地）係_H或視需要經取代的 C1-C10烧基，例如視需要經取代的C1_C6烷基。可選擇 地，在一些具體態樣中，式（Ia)與⑴之尺14與R"之每一者、 式（II)-(IV)之R16與R17之每一者、式（¥)之R22與之每 一者、式（III)與（IV)之Xi與χ2之CRR之每一者、以式（V) 之及Ζ之CR之每一者（獨立地）係#或cl_cl〇烷基， 例如C1-C6烷基。 在一些式（IA)的具體態樣中，Q視需要經取代的6_14 員芳基基團或視需要經取代的5_14員雜芳基基團。芳基與 雜芳基基團之特殊實例料後敘述。在—㈣殊的具體態 樣中H需要經取代的員芳基基團或視需要經取代 :5 6貝雜方基基團。在另一個特殊的具體態樣中，〇係 選自由以下者所組成的群組：
其中環A1-L1之每一者 皆係镯立地視需要經取代的 本發明之化合物之代表性 '衣性汽例係於表1顯示： 37 200817348
表1 化合物編號 結構式 1 p |j ch3 ch3 ch3 ch3 III s s 2 s s 3 ψ/ΧΧ/νΦ /〇 s s /ά 4 A CH3 〇/ ch3 a s s 5 ch3 ch3 Ch3 ch3 H3 丫、^X^/丫H3 s \_J s 6 〇v:从 v〇 s \_7° s 7 f\ Γ Γ f^l s U s 8 och3 och3 [1 r r rj 9 s s 人、人 38 200817348
10 s s 0 V 0 11 12 13 ^<ΤΎ>^ 14 0^° °^3 15 〇 v〇 " o 16 1 1 17 18 39 200817348
用於本文，術語「烷基」意指一種飽和的直鏈或分支 的非環狀碳氫化合物，其具有從1至1〇個碳原子。代表 性飽和的直鏈烷基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正 戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、與正癸基；而 飽和的分支烧基包括異丙基、第二-丁基、異丁基、第三_ 〇 丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3~ 曱基戊基、4-曱基戊基、2-甲基己基、3 -曱基己基、4-甲基 己基、5 -甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4_ 二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲 基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二曱基戊 基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙 基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2_甲 基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、 200817348 2,2-二乙基戊基、3,弘二乙基己基、2,2_二乙基己基、3,3_ 二乙基己基、以及類似者。術語「（Ci_c6)烷基」意指飽和 的直鏈或分支的非環狀碳氫化合物，其具有從1至6個碳 原子。代表性（CrCJ烷基基團係該等以上所示且具有從i 至6個石厌原子者。包括於本發明之化合物中的烷基基團可 視需要地以一個或多個取代基取代。 用於本文，術語「烯基」意指一種飽和的直鏈或分支 的非環狀故氫化合物，其具有從2至丨〇個礙原子且具有 至少一個碳-碳雙鍵。代表性直鏈與分支的（c2-c1())烯基包 括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、b 戊烯基、2-戊嫦基、3 -甲基_ι_ 丁烯基、2_甲基_2_丁烯基、 2,3·—甲基-2-丁烯基、己烯基、2_己烯基、3-己烯基、^ 庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、^辛烯基、2_辛烯基、3-辛 烯基、1-壬烯基、入壬烯基、3_壬烯基、丨-癸烯基、2_癸烯 基3 —癸稀基以及類似者。烯基基團可視需要地以一個或 多個取代基取代。 用於本文’術$吾炔基」意指一種飽和的直鍵或分支 的非環狀碳氫化合物，其具有從2至1 〇個碳原子且具有 至 > 一個碳·碳三鍵。代表性直鏈與分支的炔基包括乙炔 基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丨_戊炔基、2-戊炔基、 3甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、丨_己炔基、己炔基、5-己 炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、丨_辛炔基、2-辛炔 基、夂辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8_壬炔基、^癸炔基、 2_癸炔基、9-癸炔基、以及類似者。炔基基團可視需要地 41 200817348 以一個或多個取代基取代。 用於本文，術語「我基」意指—種飽和的、單_或多 環烧基’其具有從3至20個碳原子。代表性環烧基包括 環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、環辛基、環壬基、-環癸基、八氫_並環戊二稀基 (〇ctahydr〇-pentalenyl)、以及類似者。環烷基基團可視 需要地以-個或多個取代基取代。在—些具體態樣中，環 烧基包括從…0個碳原子。在—些具體態樣中，環烧 基包括從3至8個碳原子。在—些具體態樣巾，環烧基包 括從3至8個碳原子。 用於本文’術語「環烯其 立4b抑 a * 衣娜暴」思指早-或多_環狀非-芳香 的烧基，其在環系統中具有至少一個碳_碳雙鍵以及從3至 20個碳原子。代表性環烯基包括環戊絲、環戊二婦基、 環己烯基、環己二烯基、| & 衣厌烯基、J哀庚二烯基、環庚三 少布基、壞辛細基、環辛-檢| 衣宁一烯基' 裱辛三烯基、環辛四烯基、 王展壬炸基、環壬二嫌某、提八卜么# %癸烯基、環癸二烯基、1，2,3,4,5,8- 六氫秦基以及類似者。擇祕i讨㈤ 衣烯基基團可視需要地以一個或多 個取代基取代。在一此呈駚自t挺山 二具體悲樣中，環烯基包括從3至i 〇 個碳原子。在一此呈能接+ 一八體怨樣中，環烯基包括從3至8個碳 原子。在一些具體態樣中 甲 1衣稀基包括從3至6個碳原子。 用於本文，術語r占a * ^ 南烷基」意指一種烷基基團，其中 一個或多個（包括所有的、 的）氫基被_基基團置換，其中每 個鹵基基團獨立地係潠白 込自-F、_C1、-Br、與-I。術語「鹵 基甲基」意指一種曱美，甘a τ卷，其中一至三個氫基已藉由_基基 42 200817348 團置換。《表㈣院基基團包括三氟甲基、漠甲基、^ 二氯乙基、4-碘丁基、2_氟戊基、以及類似者。 用於本文，「烷氧基」係一種烷基基團，其藉由一個 氧連接子接附至另一個部分（moiety )。 用於本文，「鹵烷氧基」係一種i烷基基團，其藉由 一個氧連接子接附至另一個部分。 用於本文 烧氧基烧基」係一種烧基基團，其係以 烷氧基基團取代的。 用於本文 烧基硫烧基」係一種烧基基團，其藉由 一個硫連接子接附至另一個部分。 用於本文，「烷基胺基」係一種胺基基團，其中氫之 一係以烷基基圑置換。 用於本文，「二烷基胺基」係一種胺基基團，其中氫 之二係以烷基基團置換。烷基基團可係相同或不同的。 用於本文，術語「芳香環」或「芳基」意指一種碳氫 化合物單％或多環基，其中至少一個環係芳香的。適合的 芳基基團之實例包括（但是不限於）苯基、甲苯基、蒽基、 苐基、茚基、奠基、與萘基，以及苯并-稠合的碳環部分， 例如5,6,7,8-四氫萘基。芳基基團可視需要地以—個或多 個取代基取代。在一個具體態樣中，芳基基團係6_14員環。 在一個具體態樣中，芳基基團係單環環，其中該環包括6 個碳原子，本文稱為「（c6)芳基」。 用於本文’術語「芳烷基」意指一種芳基基團，其藉 由（CrC6)伸烷基基團接附至另一個基團。代表性芳烷基基 43 200817348 團包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘_3_基·甲基以及類似者。 方烷基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。 用於本文，術語「伸烧基」意指一種院基基團，豆且 有兩個接附之點。術語「（cvc6)㈣基」t指—種伸院基 基團’其具有從-至六個碳原子。直鏈（Ci_c6)伸烧基基團 係較佳的。伸烷基基團之非-限制性實例包括伸甲基（ ch2〇、伸乙基（_CH2CH2_)、正伸丙基（_CH2CH2CIJ)、 異伸丙基（-CH2CH(CH3)·)、以及類似者。伸烧基基團可 視需要地以一個或多個取代基取代。 用於本文’術語「雜環基」意指單環（典型地具有3_ 至或多環（典型地具有7_至爪員）雜環環系統， 其係飽和的環或不飽和的非-芳香環。3_至1〇_員雜環可含 有至多至5個雜原子；且7_至2〇-員雜環可含有至多至7 個雜原子。典型地，雜環具有至少一個碳原子環成員。每 個雜原子獨立地係選自氮，其可係氧化的（例如，n(〇)) C； ，四級化的；n硫’包括亞硬與硬。雜環可藉由任何 雜原子或碳原子接附。代表性雜環包括嗎福林基、硫代嗎 福林基…比洛咬酮基…比略π定基、派咬基、派啡基、尿囊 素基（hydant〇inyl)、戊内醯胺基（valer〇lactamy丨）、氧 口元基、氧雜丁環基（oxetanyl)、四氫吱喊基、四氯口辰 喃基、四氯°比咬基、四氫㈣基、四氫苯硫基、四氫硫代 :辰喃基、以及類似者。雜原子可以技術領域令具有通常知 8、者已知的保濩性基團取代，例如’氮上的氫可使用第三 丁乳碳基基團取代。此外，雜環基可視需要地以一個或多 44 200817348 在此定義中只考慮如此經取代的雜環基團 /、構物。在-些具體態樣中，雜環基包括從3至 10個環原子與1-3個雜原子（選自N、〇、或s)二至 些具體恶樣中，雜環基包括從3至8個環原子與W 原子（選自N、〇、4S) . _ 肩 括從…個環原子以及個中，雜環基包 用於本文，術語「雜芳香：選自Ν'〇、〇
術語意指單環或多環雜芳夭r丄雜方基」或類似的 個成m 哀，其包括碳原子環成員與一 為厂雜原子環成員。每個雜原子獨立地係選自氮，並 Z為乳化的（例如，N(0))或四級化的；氧；與硫括 =硬。代表性雜芳基基團包括―十嗣基♦定基、 H料⑽項録、料π，4]項姐 :比:各基、，坐基…米唾基、㈣基、異聘唾基、唾琳基、 、異噻唑基、嗒畊基、嘧啶基、，基、三畊基、 =:其°塞二。坐基、異㈣基“引唾基、苯并聘唾基、苯 二广朵啡基（indolizinyl)、味唾并^定基、四唾 唾某本：基、本开噻唾基、苯并噻二唾基、苯并腭二 、四氫°引°朵基、氮°引°朵基、咪唾并°比。定基、 ^ =、、/示吟基、吼嘻并灿㈣基、対并[3,4]毅 樣中，雜比口定基、與苯并嗟吩基。在-個具體態 :二Γ 選自5_8員單環雜芳基環。在另-個具 …中’雜芳香環係選自5_8員單環雜芳基環，宜包括 接3附=原子(選自N、〇〜）。雜芳香的或雜芳基環 一個基團的點可係雜芳香的或雜芳基環之碳原子 45 200817348 :。'、•方基基團了視而要地以-個或多個取代基取 用於本文，術語「（C：5)雜芳基」意指一種5 。— 壞’其中環中至少—個原子係雜原子 負的芳香 -rk A： ^ (例如）氧、 、或虱。代表性（Cs)雜芳基包括呋喃基、噻吩美、口 聘吐基、㈣基、㈣基、異㈣基"比 '"比洛基、 ，基、三錢^坐基、以及類似者Μ基、
用於本文，術語「（C6)雜芳基」意指— I® , # X±7 IS Ο, 貝的芳香 %其中被中至少一個原子係雜原子，例如（例如）氧 硫或氮。代表性（CO雜芳基包括吡啶基、嗒啡基、吡 三明1基、四畊基以及類似者。 土 用於本文，術語「雜芳烧基」意指雜芳基基團，其係 接藉由（c^-c：6)伸烷基附至另一個基團。代表性雜芳烷基包 括2-(吡啶-4-基）_丙基、2_(噻吩_3_基）_乙基、咪唑并1_心 基-甲基、以及類似者。雜芳院基基團可視需要地以一個或 多個取代基取代。 用於本文’術語「鹵素」或「鹵基」意指-F、-c卜 或-I 〇 對烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜 環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳烷基基團而言適合 的取代基係該等會形成穩定的本發明之化合物者。烧基、 伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 芳烷基、雜芳基、與雜芳基烷基之取代基之實例，包括式（Ia) 與（I)之Ri4與R15之每一者、式（IIHIV)之r16與R17之每 46 200817348 一者、式（V)之R22與R23之每一者、式（III)與（IV)之Xi與 X2之CRR之R、與式（V)之Z之CR之R之每一者，包括 視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取 代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯 基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需 要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烧基、視需要經取 代的雜芳烷基、iS 烷基、-C(0)NR33R29、-C(S)NR33R29、- C(NR32)NR33R29 、-NR30C(O)R3i -NR30C(S)R31 - f NR30C(NR32)R31、鹵基、-〇R30、氣基、石肖基、鹵烧乳基、-C(〇)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR33R29、-C(O)OR30、 -c(s)or30、-c(nr32)or30、-oc(o)r30、_oc(s)r30、_ oc(nr32)r30、-nr30c(o)nr33r29、-nr30c(s)nr33r29、- NR30C(NR32)NR33R29 …0C(0)NR33R29、-OC(S)NR33R29、-OC(NR32)NR33R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、-NR30S(O)pR30、 -S(0)pNR33R29、-0S(0)pNR33R29、或-NR30S(O)pNR33R29 〇
(I 在一些具體態樣中，烧基、伸烧基、烯基、炔基、環 烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳 基烷基之例示性取代基，包括式（la)與（I)之R14與R15之 每一者、式（II)-(IV)之R16與R17之每一者、式（V)之R22與 R23之每一者、式（III)與（IV)之又1與X2之CRR之R、與式 (V)之Z之CR之R之每一者，包括院基（視需要地以一個 或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 47 200817348 低碳數鹵烷氧基、與_〇H所組成的群組之取代基取代）、 烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基（視需要地 以一個或多個選自由低碳數烷基、！§基、氰基、硝基、胺 基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷 氧基、低％I數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取 代）、雜芳基、芳烷基（視需要地以一個或多個選自由低 石炭數烧基、鹵基、氰基、琐基、胺基、單（低碳數烧基）胺 基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數!i烷氧 基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、雜芳烷基、鹵 t*、-C(0)NR33R29、-C(S)NR33R29、-C(NR32)NR33R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-or30、 氰基、硝基、_ 烷氧基、-C(0)R3()、_C(S)R3Q、-C(NR32)R3()、 -NR33R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、- oc(o)r3Q、-oc(s)r3〇、-oc(nr32)r3()、-nr30c(o)nr33r29、 -nr30c(s)nr33r29、-nr30c(nr32)nr33r29、-oc(o)nr33r29、 -OC(S)NR33R29、-OC(NR32)NR33R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、 -NR30S(O)pR30、-s(o)pnr33r29、-os(o)pnr33r29、或-nr3〇s(o)pnr33r29。可選擇地，例示性取代基包括低碳數 烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的 群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8 環烷基、C3-C8環烯基、3-8員雜環基、苯基（視需要地 48 200817348 以一個或多個選自由低碳數院基、鹵基、氰基、石肖基、胺 基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數炫 氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取 代）、5-6員雜芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲基，且視 需要地以一個或多個選自由低碳數烧基、鹵基、氰基、石肖 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取 代基取代）、低碳數雜芳烷基、低碳數_烷基、- c(o)nr33r29 、-C(S)NR33R29 、-c(nr32)nr33r29 、-nr30c(o)r31、_nr30c(s)r31、_nr30c(nr32)r31、鹵基、_〇R30、 氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R3。、-C(S)R3Q、-c(nr32)r3Q、 _NR33R29、-C(〇)〇R30、，C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-oc(o)r3G、-oc(s)r30、-oc(nr32)r3G、-nr30c(o)nr33r29、 -NR30C(S)NR33R29> -NR30C(NR32)NR33R29> -0C(0)NR33R29 > -OC(S)NR33R29、_0C(NR32)NR33R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31 > -NR30C(NR32)OR31 > -S(O)hR30 ^ -OS(O)pR30 ^ -NR30S(O)pR30 λ -s(o)pnr33r29、-os(o)pnr33r29、與-NR30S(O)pNR33R29。 在一些具體態樣中，對烷基、伸烷基、烯基、炔基、 環院基、與環烯基而言之例示性取代基，包括式（Ia)與⑴ 之R14與R15之每一者、式（nHIV)之R16與R17之每一者、 式（V)之R22與R23之每一者、式（ΠΙ)與（IV)之\與χ2之CRR 之R、與式（V)之z之CR之R之每一者，包括低碳數烷基 (視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰 49 200817348 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群 組之取代基取代）、低奴數細基、低碳數快基、C 3 - C 8環烧 基、C3-C8環烯基、3-8員雜環基、苯基（視需要地以一 個或多個選自由低碳數烷基、！|基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、5-6 員雜芳基、低碳數芳烧基（例如苯甲基，其係視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 低碳數雜芳烷基、低碳數_烷基、-C(0)NR33R29、-C(S)NR33R29、_NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、_ 基、_〇R30、 41130、氰基、硝基、鹵烷氧基、-(：(〇)113()、-(：(8)113()、^11331129、 -C(O)OR30、-C(S)OR30、-OC(O)R30、_OC(S)R30、-OC(NR32)R30、與-NR30C(O)NR33R29。可選擇地，例示性取 代基包括低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯 基、苯曱基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數燒氧基、低碳數鹵烧 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、 低碳數炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基（視需 要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基 '硝基、 胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數 烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基 50 200817348 取代）、苯甲基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷 基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低 碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇H 所組成的群組之取代基取代）、低碳數鹵烷基、_ c(o)nr33r29、-nr30c(o)r31、i 基、-〇R3。、-SR3〇、氰基、 硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-NR33R29、-C(O)OR30、與-oc(o)r3G。可選擇地，例示性取代基包括低碳數烷基（視 需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低♦數纟元氧基、低碳數鹵烧氧基、與-〇 Η所組成的群組之 取代基取代）、苯基（視需要地以一個或多個選自由低碳 數烷基、li基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、苯甲基（視需要地 以一個或多個選自由低碳數烷基、齒基、氰基、硝基、胺 基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷 氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取 代）、低碳數烷氧基、低碳數_烷基、（低碳數烷氧基）羰基、 低碳數烷基羰基、低碳數烷基羧基、氰基、硝基、低碳數 鹵烧氧基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低破數烧基）胺 基、與-OH。可選擇地，例示性取代基包括低碳數烷基； 苯基、苯甲基、低碳數烷氧基、低碳數_烷基、（低碳數烷 氧基）羰基、低碳數烷基羰基、低碳數烷基羧基、氰基、硝 基、低碳數i烷氧基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低 51 200817348 碳數烷基）胺基、與-OH。 在一些特殊的具體態樣中，由 ’由（ΙΙΙ)-(ν)之每個式NR所
需要經取代的低碳數炔基、視需要經取代的C3_C8環烷基 壞烯基、視需要經取代的雜芳基 視需要經取代的C3-C8 C3-C8雜環基、視需要經取代的c6-Cl4芳基、視需要經 取代的C5-C6雜芳基、視需要經取代的芳烷基、與雜芳烷 基。可選擇地，例示性取代基包括視需要經取代的低碳數 烷基、視需要經取代的低碳數烯基、視需要經取代的低碳 數快基、視系要經取代的C 6 - C 14芳基、與視需要經取代 的芳燒基。視需要地經取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、 與環稀基之每一者獨立地係視需要地以一個或多個選自由 笨基、苯曱基、鹵基、氰基、确基、胺基、單（低碳數烧基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代。視需要經取代 的雜環基、芳基、雜芳基、與芳烷基、與雜芳烷基之每一 者係視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 52 200817348 基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-〇H所組成的群 組之取代基取代。 在一些更多的特殊具體態樣中，由式（III)-(V)之每個 NR所代表的R之例示性取代基（獨立地）包括低碳數烷 基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇H所組成的 群組之取代基取代）、苯基（視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、與低碳數芳 炫基（例如苯甲基，其係視需要地以一個或多個選自由低 碳數烧基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺 基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧 基、與-OH所組成的群組之取代基取代）。可選擇地，例 示性取代基包括視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲 基、i基、氰基、硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、 烧氧基、鹵烷氧基與—OH所組成的群組之取代基取代之低 碳數烷基。 在一些特殊的具體態樣中，由式（I)之Q所代表的視需 要地經取代的芳基與視需要地經取代的雜芳基基團之每一 者之例示性取代基，包括環A1_L1，包括烷基（視需要地 以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、 胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數 53 200817348 炫氧基、低碳數鹵烧氧基、與-Ο Η所組成的群組之取代基 取代）、烯基、炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、C3-C 8雜環基、苯基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷 基、ifi基、氰基、礦基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低 碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH 所組成的群組之取代基取代）、芳烷基（視需要地以一個 或多個選自i低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、雜 芳烷基、鹵烷基、鹵基、CN、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR33)R29、-〇R30、-NR33R29、-SR30、-〇C(O)R30、-nr3Gc(o)r31、與NR3QC(NR33)R29。可選擇地，例示性取代 基包括低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數齒烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳 數炔基、低碳數芳烧基（例如苯甲基，其係視需要地以一 個或多個選自由低碳數烷基、齒基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 低碳數鹵烷基、i 基、CN、-C(0)R3。、、-NR33R29、-sr3。、-oc(o)r3G、與-nr3gc(o)r31。可選擇地，例示性取 代基包括低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯 基、苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 54 200817348 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、 低碳數炔基、苯基、苯曱基、低碳數鹵烷基、鹵基、CN、 -C(O)R30、-〇R30、-NR33R29、-SR30、-OC(O)R30、與-nr3Gc(o)r31。可選擇地，例示性取代基包括低碳數烷基、 低碳數烷氧基、低碳數i烷基、（低碳數烷氧基）羰基、低 碳數烧基羰基、低碳數烷基羧基、氰基、硝基、低碳數鹵 烧氧基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 與-OH。 R33與R29 ’每次出現（獨立地）係Η、視需要經取代 的k基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視 需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經 取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜 芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷 基，或Rss與R29與其等所接附的氮一起形成視需要經取 代的雜環基或視需要地經取代的雜芳基。 尺3〇與尺^每次出現（獨立地）係H、視需要經取代的 少兀基視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烧基、視f要經取代的環烯基、I需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷美· 且 & ’ 尺32，每次出現係（獨立地）H、視需要經取代的烷美 視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要二 55 200817348 代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、_ c(o)r30、-c(o)nr33r29、_s(o)pR3。、4_s(0)pNR33R29。 p係1或2。H係0、1、或2。 在一些具體態樣中，R33與R29，每次出現（獨立地） 係Η、烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、 ρ 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷氧基、與_〇Η所 組成的群組之取代基取代）、烯基、块基、C 3 _ c 8環烧基、 C3-C8環烯基、3-8員雜環基、C6-C14芳基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烧基、齒基、氰基、石肖基、胺基、 早（低$反數烧基）胺基、雙（低峻數院基）胺基、低碳數烧氧基、 低碳數鹵烧氧基、與-0H所組成的群組之取代基取代）、5_ j 4 員雜芳基、芳烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數 烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷氧基、 與_0^所組成的群組之取代基取代）、或雜芳烷基；或 與R29與其等所接附的氮一起形成3_8員雜環基或5_6員 雜芳基；Rw與RS1每次出現（獨立地）係Η、烷基（視需 要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 石厌數纟元氧基、低碳數鹵烧氧基 '與_〇Η所組成的群組之取 代基取代）、烯基、炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、 56 200817348 3-8員雜環基、C6-C14芳基（視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、5-14員雜芳 基、芳烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、 鹵基、氰基、頌基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳 數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與_QH所 組成的群組之取代基取代）、或雜芳烷基；且R32，每次出 現（獨立地）係Η、烷基（視需要地以一個或多個選自由 苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、烯基、炔基、 C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、3-8員雜環基、C6-C14芳 基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、_基、氰 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代）、5-14員雜芳基、芳烷基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、齒基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數:)：完基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數燒氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、或 雜芳烷基、-C(O)R30、-C(0)NR33R29、-S(O)pR30、或- s(o)pnr33r29。 在一些具體態樣中，R33與R29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 57 200817348 苯甲基、鹵基、氰基、頌基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數 炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、3-6員雜環基、苯基 (視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、_基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數院基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇H所組成的群組之 取代基取代）、5-6員雜芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲 基，且視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的 群組之取代基取代）、或低碳數雜芳烷基，或R33與R29與 其等所接附的氮一起形成3-6員雜環基或5-6員雜芳基；r30 與RS1每次出現（獨立地）係Η、低碳數烷基（視需要地 以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、 胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數 烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基 取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8環烷基、C3-C8 環烯基、3-6員雜環基、苯基（視需要地以一個或多個選 自由低喊數烧基、iS基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烧 基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵 烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、5_6員雜 芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲基，且（視需要地以一個 或多個選自由低碳數烧基、_基、氰基、石肖基、胺基、單（低 58 200817348 石厌數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低 碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、或 低碳數雜芳烧基；且R32，每次出現（獨立地）係Η、低 碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、！| 基、氰基、麟基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數 烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與_〇Η所組 成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、3-6員雜環基、苯基（視需要 地以一個或多個選自由低碳數烷基、_基、氰基、石肖基、 胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數 烧氧基、低碳數鹵炫氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基 取代）、5 - 6員雜芳基、低碳數芳烧基（例如苯甲基，且 視需要地以一個或多個選自由低碳數烧基、_基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之 取代基取代）、或低碳數雜芳烷基、-C(0)R3Q、-C(0)NR33R29、 -S(O)pR30、或-S(0)pNR33R29。 在一些具體態樣中，R33與R29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烧基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、 雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數_烧氧基、 與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、低碳數稀基、低碳數 炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、苯基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、函基、氰基、硝基、胺基、 59 200817348 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 或低碳數芳烷基（例如苯曱基，且視需要地以一個或多個 選自由低碳數烧基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）；或r33 與R29與其等所接附的氮一起形成5-6員雜環基或5-6員 雜芳基；Rw與R31每次出現（獨立地）係Η、低碳數烷基 (視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代）、低碳數烤基、低碳數快基、C 3 - C 6環烧 基、C3-C6環烯基、苯基（視需要地以一個或多個選自由 低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、或低碳數芳 烷基（例如苯甲基，且視需要地以一個或多個選自由低碳 數烷基、基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）；且r32，每次出現 (獨立地）係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選 自由笨基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烧氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、低碳數 200817348 烯基、低碳數炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、苯基 (視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之 取代基取代）、低石反數芳烧基（例如苯甲基，且視需要地 以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺 基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧 氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇H所組成的群組之取代基取 代）、-C(〇)R；3。、-C(0)NR33R29、-S(0)pR3。、或-S(0)pNR33R29。 在一些具體態樣中，r33與r29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 苯甲基、函基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、 與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳 數炔基、苯基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所 組成的群組之取代基取代）或苯甲基（視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、！|基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵燒氧基、與-〇Η所組成的群組之取代基取代）；或 RS3與R29與其等所接附的氮一起形成5_6員雜環基或5-6 貝雜方基，R3〇與R3 i每次出現（獨立地）係Η、低碳數烧 基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、 61 200817348 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的 群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、苯基（視 需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 石反數烧氧基、低碳數鹵完氧基、與-Ο Η所組成的群組之取 代基取代）、或本甲基（視需要地以一個或多個選自由低 碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺 基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷氧 基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）；且r32，每次 出現（獨立地）係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多 個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、低 碳數烯基、低碳數炔基、苯基（視需要地以一個或多個選 自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、或苯甲基 (視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之 取代基取代）、-c(o)r3〇、-c(o)nr33r29、-s(o)pr3g、或_ s(o)pnr33r29 〇 在一些具體態樣中，RS3與R29，每次出現（獨立地） 62 200817348 係Η、低碳數烷基、低碳數齒烷基、低碳數烯基、低碳數 快基、苯基或苯甲基；或R33與r29與其等所接附的氮一 起形成5-6員雜環基或5-6員雜芳基；r3g與r3i每次出現 (獨立地）係Η、低碳數烧基、低碳數鹵烧基、低碳數烯 基、低碳數炔基、苯基、或苯甲基；且r32，每次出現（獨 立地）係Η、低碳數烷基、低碳數齒烷基、低碳數烯基、 低碳數炔基、苯基、或苯甲基、_C(〇)R3〇、_c(〇)NR33R”、
-s(〇)PR30、或-s(o)pnr33r29。 當雜環基、雜芳基、或雜芳烷基基團含有氮原子時， 其可係經取代的或未經取代的。當在雜芳基基團之芳香環 中的氮原子具有取代基時，該氮可係四級氮。 用於本文，術語「受藥者」、「患者」、與「哺乳類 動物」係可互換地使用。術語「受藥者」與「患者」意指 一動物（例如，鳥類，例如雞、鵪鶉、或火雞、或哺乳類 動物），較佳地為哺乳類動物，包括非-靈長類動物（例如， =、豬、馬、綿羊、兔子、天竺鼠、大鼠、描、狗、與小 乳）以及靈長類動物（例如，猴子、黑猩猩、與人類）， 且更佺地為人類。在一個具體態樣中，受藥者係非_人類動 物例如展場動物（例如，馬、牛、褚、或綿羊> n :(例如，狗、貓、天$鼠、或兔子)。在-個較佳的具體 〜、樣中，雙藥者為人類。 用於本文，術語 原子之基團。例如， 4個碳原子之烷基， 低碳數」意指一種有至多至四個石炭 低碳數烧基」意指一種具有從1至 低碳數烷氧基」意指「-0-(c「c4)燒 63 200817348 基且「低碳數烯基」或Γ低碳數炔基」各自意指一種具有 仗2至4個碳原子之烯基或炔基。「低碳數芳烷基」意指 種芳基基團，其藉由一（CrC4)伸烷基接附至另一個基 團。「低碳數雜芳烷基」意指一種雜芳基基團，其藉由一 (C ! - C 4 )伸院基接附至另一個基團。 除非另加指出，含有反應性官能基（例如（但不限於） 羧基、羥基、硫基、與胺基部分）的本發明之化合物亦包 括其經保護的衍生物。「經保護的衍生物」係該等其中一 個或多個反應性位置或係以一個或多個保護性基團封阻之 化合物。用於羥基基團之適合的保護性基團之實例包括苯 曱基、甲氧基甲基、丙烯基、三甲基矽烷基、第三_ 丁基二 甲基矽烷基、醋酸基、以及類似者。適合的胺保護性基團 之實例包括苯甲氧羰基、第三_丁氧羰基、第三_ 丁基、苯 曱基、與第曱氧-羰基（Fmoc)。適合的硫基保護性基團之 實例包括苯曱基、第三-丁基、乙醯基、甲氧基甲基、以及 類似者。其他適合的保護性基團係該等技術領域中具有通 常知識者所熟知者且包括該等於T. w· Greene，Pr〇tecting
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981 找到者。 用於本文，術語「本發明的化合物」與類似的術語意 指式⑴至（V)與表1之化合物、或其藥學上可接受的鹽、 溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、或前藥，且亦 包括其經保護衍生物。 本發明之化合物可含有一個或多個對掌性中心及/或雙 64 200817348 鍵且（因此）以立體異構物的形式存在，例如雙鍵異構物 ([幾何異構物）、鏡相異構物、或非鏡相立體異構物。 據本毛月本文所描繪的化學結構（包括本發明的化合 物）包含所有對應的化合物之鏡相異構物、非鏡相立體異 構物、與幾何異構物，即，立體化學純的形式（例如，幾 何地純的、鏡相異構物地純的、或非鏡相立體異構地純的） 與異構性混合物（例如，鏡相異構物性、非鏡相立體異構 物性、與幾何異構性混合物）兩者。在一些實例中，一種 鏡相異構物、非鏡相立體異構物、或幾何異構物相較於其 他，、構物會具有較高的活性或改善的毒性或動力學曲線。 在該等實例中，本發明的化合物之如此鏡相異構物、非鏡 相立體異構物、與幾何異構物係較佳的。 人用於本文’術語「多形體」意指本發明化合物或其錯 ;物之固體結晶形式。相同化合物之不同多形體可展現不 5:物理的、化學的、及/或光譜學的特性。不同的物理學 的特性包括，但不限於穩定性（例如， =密度（在調配與產物製造中係重要的）、以及溶解率佰 (其可對生物可利用性產旦/ έ ^ ^ 衫I)。在穩定性中的差異可源 應性中的改變（例如，差異的氧化，使得-劑 色二二一種多形體組成時較由另-種多形體組成時退 =或機械性特徵（例如，鍵劑在儲存中由於動力； 兩者（例如 較穩定的多形體而粉碎）或 體之不同的物理特η 劑於高溼度易崩解）。多形 物理特性可對其等的加工產生影響。例如，— 65 200817348 购體相較於另一多形體可更可能形成溶劑 困難濾除或洗去雜質，其係由於（ /可更 尺寸分布。 1幻如）其顆粒之外型或 用於本文，術語「水合物咅於 趟，盆、隹一牛…+ 」“曰本發明之化合物或其 或非-化學計量的量的水。 。合之化學計量的 於本文’術語「晶籠化合物」意指本發明的化合物 t 一，其呈含有具有客體分子（West mc)leeule，例如， -劑或水）陷於其内之空間（例如，通道）之晶格的形式。 用於本文且除非另有指示，術語「前藥」意指化合物 ^生物，其可在生物條件⑽_動）下水解、 氧化、或否則反應以提供本發明的化合物。前藥可在生物 條件下於如此反應變成活性的，或其等可於其等的非反應 性形式具有活性。於本發明中所預期之前藥之實例包括（但 不限於）式⑴至⑺與表工之化合物包含生物可水解部分 (=如生物可水解的醯胺、生物可水解的醋、生物可水解 勺月女甲駄酉曰、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的脲 (reide )、與生物可水解的磷酸酯類似物）的類似物或 衍生物。前藥的其他實例包括式⑴至（v)、與表1之化合 物包含·ΝΟ、·Ν〇2、.⑽q、或·〇Ν〇2部分的衍生物。錢 可典型地使用已經熟知的方法製備，例如該等由i Burger,s
Medicinal Chemistry and Drug Discovery ( 1995 ) i72-1 78, 949-982 ( Manfred E. Wolff ed.，5th ed )所敘述者。 用於本文且除非另有指示，術語「生物可水解的醯胺」、 66 200817348 「生物可水解的酯」、「生物可水解的胺甲酸酯」、「生 物可水解的碳酸酯」、「生物可水解的脲」、與「生物可 水解的碟酸酯類似物」各自意指一種醯胺、酯、胺甲酸酯、 碳酸酯、脲、或磷酸酯類似物，其：丨）不會摧毁化合物 之生物活性並賦予該化合物活邀冷有益的特性，例如改善 的水溶性、在血液中改善的循環半生期（例如，因為該前 樂之減低的代謝）、改善的攝取、改善的作用期間、或改 善的作用開始；或2)本身係生物不活性的但活邀巧被轉變 成生物活性的化合物。生物可水解的醯胺之實例包括（但 是不限於）低碳數烷基醯胺、胺基酸醯胺、烷氧基醯基 醯胺、與烷基胺基烷基羰基醯胺。生物可水解的酯之^ 包括（但是不限於）低碳數烷基酯、烷氧基醯氧基酯、烷 基醯基胺基烷基酯、與膽鹼酯。生物可水解的胺甲酸酯之 貫例包括（但是不限於）低碳數烷基胺、經取代的乙二胺、 胺基酸、#基燒基胺、雜環與雜芳香胺、以及聚鱗胺。 用於本文，「Hsp70」包括具有約7〇_千道耳呑之分子 量之熱休克蛋白的家族之每個成員，包括例如構成性、同 源性、細胞_專一性、葡萄糖_調節性、可誘導性、等等之 幵y式粉殊Hsp70蛋白之實例包括hsp7〇、hsp7〇h〇^ hc7〇 · GH378/BiP ; mt-hsp7〇/Grp75、以及類似者。典型地，所揭 示之方法增加可誘導性Hsp7Q之表現。功能上地，7〇抓 HSP (HSP70)家族係—群在細胞質、粒腺體、與内質網 中協助蛋白質之摺4、運輸、與裝配的陪伴蛋白 (chaperon )。在人類中膜結合性Hsp7〇，家族包含 67 200817348 至少11個基因，其編碼一群高度相關的蛋白質。參見（例 如）Tavaria 等人，Cell Stress Chaperones，1996; 1(1): 23-28 ;
Todryk 等人，Immunology· 2003，1 10( 1) : 1-9 ;以及
Georgopoulos 與 Welch，Annu Rev Cell Biol. 1993 ; 9 : 601-634 ;此等文獻之完整教示係以引用方式納入本文中。 用於本文，「Hsp70-反應性疾病」係一種醫學病症， 其中受壓力的細胞可藉由增加的Hsp70表現而治療。如此 疾病可由廣泛各種細胞壓力因子造成，其包括，但不限於 阿茲海默症；杭丁頓舞蹈症；巴金森氏病；脊髓/延髓肌肉 萎縮（例如，甘迺迪氏病（Kennedy，s disease))、脊趙性 J 月自‘、、侣症（spinocerebellar ataxic disease )、以及盆他 神經肌肉性萎縮；家族性肌萎縮性偏側硬化症；局部缺血； 务作（seizure ),體溫過低，體溫過高；燒傷；動脈粥樣 硬化，輻射暴露；青光眼；毒素暴露；機械性傷害；發炎； 自體疾病，感染（細菌的、病毒的、真菌的、或寄生蟲）； 以及類似者。 ’ Hsp70_反應性疾病係神經退化性
在一些具體態樣中 疾病。用於本文，神經 的、脊髓的、與周圍的 之降解，更典枣地卷士 68 200817348 他疾病。神經退化性疾病亦可包括由局部缺血、發作、熱 壓力、輻射、毒素暴露、感染、傷害、以及類似：所造： 的神經元之降解。 在一些具體態樣中，Hsp7〇_反應性疾病係蛋白質聚隼/ 錯誤摺疊之疾病，例如阿兹海默症；& 丁頓舞蹈症、二 森氏病；海綿狀腦病（sp〇ngif〇rmencelphal〇㈣h&);以 及類似者。 ’
、在另-個具體態樣中，Hsp7G反應性疾病係造成或可 能造成神經損害之處理或或病症。用於本發明之方法的化 合物可用以於以下之於受藥者以減低或預防（抑制其開 始）神經損害（即，提供神經保護）丨）受造成或可能造成 神經損害之病症所苦’ < u)接受造成或可能造成神經損 害之治療。在一方面，造成或可能造成神經損害之治：係 輻射治療。在另-方面’治療係化療。在一方自，化療包 括投藥抗有絲分裂劑（例如長春新鹼、長春瑞寶、太平= 紫杉醇（paclitaxel)、或太平洋紫杉醇類似物）。在一 2 面？匕療包括投藥太平洋紫杉醇。在另一方面，化療包括 投樂鉑衍生物（例如順氯氨鉑（丨η )、卡鉑 Uarboplatin)、或奥沙利鉑（〇xaliplatin))。在某匕:白 =中’用於本發明之方法之化合物可與造成或；= 成神、㈣員害之治療呈結合治療而同時投藥。在其他呈體能 樣中’用於本發明之方法之化合物可在造成或可能造成二 經損害的治療之前或之後投藥。在某些具體態樣中，用於 本發明之方法之化合物可在造成或可能造成神經損害的治 69 200817348 療之前或之後30分鐘與12個小時間、1個小時與6個小 時間投藥。、 神經損害可由數種治療造成，包括（但不限於）輻射 治療；化療，例如順氯氨鉑、卡鉑、奥沙利鉑、長春新鹼 (vincristine )、長春花鹼（vinblastine )、長春瑞賓 (vinorelbine )、長春地辛（vindesine )、異環磷醯胺 (ifosfamide )、甲氨蝶呤（methotrexate )、克拉君寶 (cladribine )、六甲蜜胺（altretamine )、氟達拉濱 (fludarabine )、丙卡巴耕（procarbazine )、塞替口辰 (thiotepa )、替尼泊苦 （teniposide )、三氧化石申、 alemtuzumab、卡培他濱（capecitabine )、甲嗓咪唑胺 (dacarbazine ) 、denileukin diftitox、干擾素阿伐、脂質 體柔紅徽素（daunorubicin)、維 A 酸（tretinoin)、依托 泊苷（etoposide ) /VP-16、阿糖胞苷（cytarabine )、六甲 後胺（hexamethylmelamine )、蘇拉明（suramin )、太平 洋紫杉醇、多西紫杉醇（docetaxel )、吉西他濱 (gemcitibine)、沙利度胺（thalidomide )、與硼替佐米 (bortezomib );心臟或血管壓力藥物，例如胺碘_ (amiodarone)、肼屈嗪（hydralazine)、地高辛（digoxin)、 與哌克昔林（perhxiline );對抗感染用之藥物，例如甲硝 唑（metronidazole)、呋喃妥因（nitrofurantoin )、沙利 度胺（thalidomide )、與INH ;治療皮膚病症之藥物，例 如氨苯砜（dapsone);抗驚厥藥物，例如苯妥因（phenyt〇in); 抗酒精藥物，例如雙硫侖（disulfiram) ; mv藥物，例如 70 200817348 齊多夫定（zidovudine )、去經肌普（didanonsine )、司 他伏定（stavudine )、扎西他賓（zalcitabine )、利托納 維（ritonavir )、d4T、ddC、ddl、與安普那韋（amprenavir ); 膽固醇藥物，例如洛伐他汀（lovastatin )、普伐他汀 (pravastatin ) 、°引達帕胺（indapamid )、辛伐他汀
(simvastatin )、氟伐他汀（fluvastatin )、阿托伐他汀 (atorvastatin )、薛利伐史達丁（ cerivastatin )、與吉非 貝齊（gemfibrozil ) •，抗風濕病藥物，例如氯喹 (chloroquine )、秋水仙驗（cholchicine )、有機金、與 青黴胺（penicillamine );氧化亞氮；鋰；以及麥角類 (ergots) ° 在一些具體悲樣中，Hsp70-反應性疾病係局部缺血。 局部缺血可透過多重途徑（包括氧耗盡、葡萄糖耗盡、於 再灌注之氧化性壓力、及/或麩胺酸毒性、以及類似者）損 害組織。局部缺血可源自内源性病症（例如，中風、心臟 病發作、以及類似者）、源自意外性機械性傷害、源自手 術的傷害（例如’在移植器官之再灌注壓力）、以及類似 者。可選擇地，可能因局部缺血而損害的組織包括神經元、 心肌、肝臟組織、骨骼肌、腎臟έ蝻、 相姚、，， 以、、且織、肺的組織' 胰臟的 、、’、、哉、以及類似者。在一個較佳的具能 _ 聪心樣中，Hsp70-反 應性疾病係大腦或脊髓局部缺血。 樣中，Μ W 在另一個較佳的具體態
Hsp70-反應性疾病係心臟的局部缺血。 在各種具體態樣中，Hsp7Q_反應性 癲癎發作、傷害誘導性發作、料^作’例如 礴導性發作、以及 71 200817348 類似者。 在一些具體態樣中，HsP70-反應性疾病係由於熱壓力。 熱慶力包括體溫過高（例如，源自發燒、令暑、燒傷、以 及類似者）與體溫過低。在一個較佳的具體態樣中，疾病 係體溫過高。在另一個較佳的具體態樣中，反應性 疾病係燒傷。 在較佳的具體態樣中，Hsp70·反應性疾病係動脈粥樣 硬化。 在各種具體態樣中，HsP70-反應性疾病係係輕射損宝， 例如由於可見光、紫外光、微波、宇宙射線、阿伐輕射、 貝他輪射、迦馬輻射、X_射線、以及類似者所造成。例如， 損害可係對藉由輕射治療治療癌症之受藥者中的非-癌性組 織之輪射損害。在一個較佳的具體態樣中，HSp70_反應性 疾病係源自可見光或紫外光之輻射損害。 具體態樣中，Hsp7()•反應性疾病係機械 外、某些疾病病症（例如，青光眼中之 1力知告）以及類似者之創傷 Ηςη7Λ „ ^ κ 到傷在個較佳的具體態樣中， Ρ70-反應性疾病係大腦的或脊 具體態樣中，Η·反應性疾病係青圭的 的神經節之壓力損害）。 泠致對視網膜 =各=具體態樣中，Hsp7〇_反應性疾病係 &。在較佳的具體態樣中，H 〇 素之暴 下者之神經毒素之暴露： ：’疾病係對選自以 mv療法（例如，甲基女非他命；抗反轉錄病毒的 核音反轉錄酶抑制劑）； 72 200817348 水‘砷、鎘、其化合物、以及類似者）、胺基酸類似 物、化學乳化劑、乙醇、麵胺酸、代謝性抑制劑、抗生素、 以及類似者。 某些本發明之化合物亦增加自然殺手（Νκ)細胞活性。 用=本文，Νκ細胞β反應性疾病」係-種醫學病症，其 可藉由在ΝΚ細胞活性之增^而於Μ ι疋r王 <，日加而改善。例如，具有Νκ細 胞-反應性疾病之受藥者可能雲要 可J此而要免疫糸統擴大，因為感染 或其可能性。在-些具體態樣中，如此受藥者可具有感染 (或已暴露至病源體存在之感染性環境（例如於醫院））， 其徵候可藉由本文所揭示的方法減輕。例如，需要治療之 受藥者可具有感染（細菌的、病毒的、真菌的、或寄生蟲 的、原生動物的），而對i而士娇袓-从X , 可八叩3所揭不的活化NK細胞之 方法可為治療。 +在些具體樣中，具有Νκ細胞-反應性疾病之之受 藥者具有免疫不全。如此受藥者（例如，對感染具有不完 全的、受損的或否則受累的Γ π . t、 又系的（c〇mpromised)防禦、或遭遇 感染性環境、或類似者的受孳去, 洎旧又条者）需要或可受益於預防性 治療。例如，受藥者可處 ^ ^ 々仏A木性ί衣境，而該處存在病源 體（例如在醫院中）；可且古· pq # t· & /、有開放性傷口或燒傷；可呈有 先天或後天免疫不全（例如，嚴重複合性免疫不全或λ泡 泡男孩師leboy)」症候群、變異性免疫不全症候群、 後天免疫不全症候群（AIDS)、或類似者）；可由於身體 病症、年齡、毒素暴露、蕴私 樂物效果（免疫抑制劑，例如於 移植接受者）或副作用（你丨士 、 户用（例如，由於抗癌劑）而具有被抑 73 200817348 制的免疫系統；或類似者。 在些具體態樣中，可方1女、;、 在/、有減少的或不全的NK細 胞活性之受藥者中，於 、 疲勞免疫功能異常症候群彳 又 φ压抶鮮）或Epstein-Barr病毒 毒感染後疲勞症候群、彳乡i 心一 ’ 移植後症候群（特別是同種異體移 植）或佰主-移植物、左、主 π _ 卜 疾病、暴路至藥物，例如抗癌症劑或—
氧化氮合酶抑制劑、.妙I 自然老化、與各種免疫不全病症，例 如嚴重複合性免疫不全、變 夂呉性免疫不全症候群、以及 似者）中增加ΝΚ細胞活性。 犬、 在一些具體態樣中’具有Νκ細胞.反應性疾病之受藥 者需要針對菌血症之治療。菌血症係血流中細菌性感染： 病症。敗血性休券& #彼_ a ό， ^ 、見包括伴蚣全身性發炎之嚴重的局部化或 园血性感染5換而兮·夕目 換而σ之具有對液體治療有抗性之血流灌注 過八:血[過低的敗血病。敗血，病（或全身性發炎性反應 症候群）包括各種可造成急性發炎之嚴重病症，例如感染、 胰臟炎、燒傷、創傷。敗血性休克典型地係與由葛蘭氏陰 性生物體、葡萄球菌（staphylococcus)、或腦膜炎雙球菌 (meningococcus)所造成的感染相關。敗血性休克之特徵 為急性循環性衰竭，典型地具有血壓過低、與多重器官衰 竭0 暫時性菌血症可由手術的或創傷傷口造成。葛蘭氏陰 ，菌血症可係間歇性的與機會性的；雖然其對健康的人可 無影響，其在具有使其衰弱之疾病、化療之後、與在營養 失調之設定的免疫受累患者中可為嚴重地重要。感染典型 74 200817348 地可在肺、在泌尿生殖（Gu)志田抵/ 或月腸（GI)道、或在軟組 織，例如在具有褥瘡之患者的古麿 玄的皮膚、在有口部潰瘍危險的 患者之口部潰瘍、與具有心臟總贈 職辦膜疾病、心臟瓣膜義肢 (prosthetic heart valve )、式 仙必丄本从 A其他移植義肢的患者。 典型地，葛蘭氏陰性菌血症可在 /正」在杈性病與免疫受累的 〜者中』％在如此患者中’血流感染亦可由需氧性桿菌、 厭氧性細菌、與真菌造成。擬桿菌屬（—a)可導 致腹部的與骨盆的感染性倂發症，特別係在雌性。暫時性 或持續性菌血症典型地會造成腦膜或漿膜腔（serous
cavities )之轉移性咸染，么，丨丄 L 褥秒r生α木’例如心包或較大的關節。腸球菌 (Ent⑽coccus)、葡萄球菌、或真菌可導致心内膜炎， 但對葛蘭氏陰性菌血症則較不常見。葡萄球菌性菌血症對 IV藥物使用者可係典型的’且典型可為葛蘭氏陽性細菌性 心内膜炎之成因。 全身性真菌性感染之發生率已明顯的增加，特別在人 類中，其部分係因為在具有受累的免疫系統（例如老人、 AIDS患者、進行化療之患者、燒傷患者、具有糖尿病性 酮酸症Uet()aeidGsis)的患者、以及使用免疫抑制藥物之 移植患者）的受藥者數目之增加…項研究發現大約侧 來自住院期間獲得的感染之死亡係由於黴菌病；參見 —Μ 等人，Science，Vo1. 266，（1994) , pp.1632_ MW，其完整教示係以引用方式納入本文中。 一在各種具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之之受 藥者可而要針對真菌性感染（例如致病性皮癬菌、致病性 75 200817348 絲狀真菌、及/或致病性非 内1乔絲狀真鹵（例如酵母菌）、或 類似者）之治療。致病性皮癖菌可包括（例如）髮癖菌屬 (丁⑽01^011 )、癖（Ti_ )、小芽孢菌屬（Mi⑽sporum )、 表皮癬菌屬（Epiderm〇phyt〇n)、或類似者之屬的物種。 致病性絲狀真菌可包括（例如）例如麵菌屬（Asperginus)、 組織漿菌屬（hist〇Plasma)、隱球菌屬（Crypt〇c〇ccus)、
小芽孢菌屬、或類似者之屬的物種。致病性非-絲狀真菌（例 如酵母菌）可包括（例如）念珠菌屬（。―）、鱗斑霉 屬（Malassezia)、毛芽胞菌屬（Trich〇sp〇r〇n)、紅酵母 屬（Rhodotorula)、球擬酵母屬（T〇rul〇psis)、隱球菌 屬（Blastomyces)、副球黴菌屬（Parac〇ccidi〇ides)、球 Μ菌屬（Coccidioides )、或類似者之屬的物種。在各種具 體態樣中，可針對來自麴菌屬或髮癬菌屬之屬的物種之真 菌性感染治療受藥者。髮癣菌屬的物種可包括（例如）鬚 髮癬囷（Trichophyton mentagrophytes )、紅色髮癣菌、捨 恩萊髮癖菌（Trichophyton schoenleinii )、旬行療髮癖菌 (Trichophyton tonsurans)、疣狀髮癖菌（Trichophyton verrucosum)、與堇色髮癖菌（Trichophyt〇Ilviolaceum)。 麴菌屬之物種可包括（例如）薰煙色麴菌（Aspergillus fumigatus )、黃魏菌（Aspergillus Havus )、黑麴菌 (Aspergillus niger )、阿姆斯特丹趨菌（Aspergillus amstelodami )、亮白麴菌（Aspergillus candidus )、肉色 麴菌（Aspergillus carneus )、小巢狀麴菌（Aspergillus nidulans )、米麴菌（A oryzae )、侷限麴菌（Aspergillus 76 200817348 restrictus )、聚多麴菌（Aspergillus sydowi )、金色土麵 菌（Aspergillus terreus )、焦麴菌（Aspergillus ustus )、 雜色麴菌（Aspergillus versicolor )、淺藍灰麴菌（ASpergiiius caesiellus)、棒狀麴菌（Aspergillus clavatus)、燕麥狀 麴菌（Aspergillus avenaceus)、與彎頭麴菌（Aspergillus deflectus )。在一些具體態樣中，可針對來自以下者之真 囷性感&治療受樂者.致病性皮癖囷’例如髮癬菌屬（例 如，紅色髮癬菌）、癣、小芽孢菌屬、或表皮癣菌屬；或 隱球菌屬（例如，新型隱球菌）、念珠菌屬（例如白色念 珠菌）、副球黴菌屬（例如，巴西副球黴菌）、或球黴菌 屬（例如，粗球黴菌）。在特別的具體態樣中，可針對來 自紅色髮癣菌、新型隱球菌、白色念珠菌、巴西副球黴菌、 或粗球辙菌的真菌性感染治療受藥者。 因此，在各種具體態樣中，受藥者可具有由選自以下 屬之真菌造成之感染：髮癖菌屬、癬、小芽孢菌屬、表皮 癬菌屬、麴菌、組織漿菌屬、隱球菌屬、小芽孢菌屬、念 珠菌屬、鱗斑霉屬、毛芽胞菌屬、紅酵母屬、球擬酵母屬、 隱球菌屬、副球黴菌屬、與球黴菌屬。在一些具體態樣中， 受藥者可具有由選自以下者之屬的真菌造成感髮癬菌 屬癖λ!、芽孢菌屬、表皮癬菌屬、隱球菌·、念珠菌屬、 副球黴菌屬、與球黴菌屬。在某痤具體態樣中，受藥者可 ，有由：自以下者的真菌所造成的感染：·工色髮癬菌、新 1〜求菌白色心珠菌、巴西副球黴菌、與粗球黴菌。 在各種具體態樣中，且古 K细胎$ T具有ΝΚ、，，曰胞_反應性疾病之受藥 77 200817348 者可需要針對由（例如）選自以下屬之細菌所造成的細菌 性感染的治療·· A11〇chr〇matium 、不動菌屬 (Acmetobacter)、桿菌屬、曲桿菌屬（Campyi〇baCter)、 披衣菌屬（Chlamydia)、嗜衣體屬（chlamyd〇phila)、 梭菌屬（Clostridium)、檸檬酸桿菌屬（Citr〇bacter)、 大腸桿菌屬（Escherichia)、腸内桿菌屬（Enterobacter)、 腸球菌屬、弗朗西斯氏菌屬（Francisella )、嗜血桿菌屬 (Haemophilus )、螺旋桿菌屬（Helic〇bacter )、克留氏 菌屬（Klebsiella)、李氏菌屬（Usteria )、摩拉氏菌屬 (Moraxella)、分枝桿菌屬（Myc〇bacterium)、微球菌 屬（Micrococcus)、奈瑟菌屬（Neisseria)、變形桿菌屬 (Proteus )、假單胞菌屬（Pseud〇inonas )、沙門氏桿菌 屬（Salmonella )、鋸桿菌屬（Serratia )、志賀桿菌屬 (Shigella )、券養卓胞因屬（Stenotrophomonas )、葡萄 球囷屬、鏈球囷屬（Streptococcus )、聚球藻屬 (Synechococcus )、弧菌屬（Vibrio )、與耶氏桿菌屬 (Yersina );或厭氧細菌的屬，例如消化鏈球菌屬 (Peptostreptococci)、卟啉單胞菌屬（Porphyr〇monas)、 放線菌屬（Actinomyces )、梭菌屬、擬桿菌屬、普雷沃氏 菌屬（Prevotella )、厭氧螺菌屬（Anaerobiospirillum )、 細梭菌屬（Fusobacterium )、與Bilophila。在一些具體態 樣中，具有NK細胞-反應性疾病之之受藥者可需要針對來 自以下者的細菌性感染之治療：Allochromatium vinosum、 不動桿菌（Acinetobacter baumanii )、炭疽桿菌（Bacillus 78 200817348 t anthracis)、空腸曲桿菌（Campyl〇baeter jejuni)、沙眼 披衣菌（Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌（Chlamydia pneumoniae )、梭菌屬物種、檸檬酸桿菌屬物種、大腸桿 菌（Escherichia coli )、腸内桿菌屬物種、糞腸球菌 (Enterococcus faecalis )、屎腸球菌（Enterococcus faecium) 、土拉文氏桿菌（Francisella tularensis)、流感 嗜血桿菌（Haemophilus influenzae )、幽門螺桿旋菌 (Helicobacter pylori )、克留氏菌屬物種、單核球增多性 (% ^ 李氏囷、卡他摩拉氏菌（Moraxella catarrhalis )、結核分 枝桿囷、腦膜炎雙球菌（Neisseria meningitidis )、淋病雙 球菌（Neisseria gonorrhoeae )、奇異變形桿菌（Proteus mirabilis )、普通變型桿菌（pr〇teus vulgaris )、繡色假 單胞菌（Pseudomonas aeruginosa )、沙門氏桿菌屬物種、 鋸桿菌屬物種、志贺桿菌屬物種、嗜麥芽寡養單胞茵 (Stenotrophomonas maltophilia )、金黃色葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus)、表皮葡萄菌球（Staphyloc COCUS U .. epidermidis)、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae)、 化膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes )、無乳鏈球菌 (Streptococcus agalactiae )、鼠疫耶氏桿菌（Yersina pestis )、與小腸大腸炎耶氏桿菌（Yersina enterocolitica )、 或類似者；或不解糖消化鏈球菌（Peptostreptococci asaccharolyticus )、大消化鏈球菌（Peptostreptococci magnus )、微小消化鏈球菌（Peptostreptococci micros )、 普氏消化鏈球菌（Peptostreptococci prevotii )、不解糖口卜 79 200817348
口林單胞菌（Porphyromonas asaccharolytica)、Porphyromonas canoris、牙銀 口卜琳單胞菌（p〇rphyromonas gingivalis )、 Porphyromonas macaccae、伊斯若放線菌(Actinomyces israelii)、鶴齒放線菌（Actinomyces odontolyticus)、無 害梭菌（Clostridium innocuum)、梭狀梭菌（Clostridium clostridioforme )、難治梭菌（Clostridium difficile )、 Bacteroides tectum、解脲擬桿菌（Bacteroides urealyticus)、 纖細擬桿菌（Bacteroides gracilis ，纖細曲桿菌 (Campylobacter gracilis))、中間普雷沃氏菌（prevoteua intermedia )、解肝素普雷沃氏菌 （Prevotella heparinolytica ) 、口-頰普雷沃氏菌（Prevotella oris- buccae)、,一 路普雷沃氏菌（Prevotella bivia)、產黑普 雷沃氏囷（Prevotella melaninogenica) 、Fusobacterium naviforme、壞疽熱細梭菌（Fusobacterium necrophorum )、 可變細梭菌 （Fusobacterium varium )、潰瘍細梭菌 (Fusobacterium ulcerans)、Fusobacterium russii、Bilophila wadsworthia、杜氏嗜血桿菌（Haemophilus ducreyi ); Calymmatobacterium granulomatis、或類似者。 咸相信本發明之化合物可係特別地有用於治療具有細 胞内感染之受藥者。技術領域中一般咸相信NK細胞係特 別地有效於對抗細胞内感染。細胞内感染係該等其中一部 分的感性病源體存在於文感染者之細胞内者。 例如’細胞内感染可係由選自以下者之一種或多種細 菌造成：艾利希體屬（Ehrlichia )(例如，必要的，於淋 80 200817348 巴細胞與嗜中性細胞中呈現小型細胞質包涵體之細胞内細 菌，例如腺熱艾利希體（Ehrlichia sennetsu)、犬艾利希 體（Ehrlichia canis )、查菲艾利希體（Ehrlichia chaffeensis )、嗜吞噬細胞艾利希體（Ehrlichia phagocytophilia)、或類似者）；李氏菌屬（例如，單核 球增多性李氏菌）；退伍軍人菌屬（Legi〇nella，例如，退 伍軍人嗜肺病菌（Legionella pneumophila ));立克次體 屬（Rlckettsiae，例如，普氏立克次體（RickeUsiae prowazekii)、斑疹傷寒立克次體（RickeUsiae typhi,摩 氏立克次體（Rickettsiae mooseri ))、立氏立克次體 (Rickettsiae rickettsii )、恙蟲熱立克次體（Rickettsiae tsutsugamushi )、西伯利亞立克次體（Rickettsiae sibirica ); 澳大利亞立克次體（Rickettsiae australis );康氏立克次 體（Rickettsiae conorii );螨立克次體（Rickettsiae akari ); 伯氏立克次體（Rickettsiae burnetii ));披衣菌屬（例如， 鸚鵡熱披衣菌（Chlamydia psittaci);肺炎彼衣菌；砂眼 彼衣菌（Chlamydia trachomatis )、或類似者）；分枝桿 囷屬（結核为枝才干囷，海分枝桿菌（]y[yC〇bacterium marinum );鳥型結核分枝桿菌（Mycobacterium Avium Complex);牛分枝桿菌（Mycobacterium bovis);瘰癧 分枝桿菌（Mycobacterium scrofulaceum);潰瘍分枝桿菌 (Mycobacterium ulcerans )，麻瘋分枝桿菌（MyC〇bacterium leprae )(痲瘋，Hansen氏桿菌））；布氏桿菌屬（Brucella， 例如，地中海熱布氏桿菌（Brucella melitensis ) ，·流產布 81 200817348 干菌（Brucella abortus );豬布氏桿菌（BruceUa suis 广 牛布氏桿菌屬(Brucella canis ));柯克斯氏體屬(， Η如伯納斗寸氏柯克斯氏體（C〇xiella burnetii));或類 似者。因Λ，在一些具體態樣中，受藥者可具有由選自屬 :利希體屬；冑氏菌屬；退伍軍人菌屬；立克次體；彼衣 囷屬丄分枝桿菌屬；布氏桿菌屬；以及柯克斯氏體屬的屬 之細菌造成之細胞内細菌性感染。 在各種具體態樣中，具有ΝΚ細胞-反應性疾病之受藥 者可需要對來自-㈣多種上呼吸道細菌之細菌性感染之 π療。上呼吸迢細菌之實例包括該等屬於例如退伍軍人菌 屬、饭單胞菌屬、以及類似者之屬者。在一些具體態樣中， 細囷可係繡色假單胞菌。在特別的具體態樣，細菌可係退 伍軍人嗜肺病菌（例如，包括血清型1、2、3、4、5、6、 7 8以及類似者）、杜莫夫退伍軍人菌（Legionella moffli)、長灘退伍軍人囷（Legi〇neiiai〇ngbeacheae)、 米克戴德退伍軍人菌（Legionella micdadei )、Legionella oakridgensis、Legionella feelei、Legionella anisa、Legionella sainthelensi、博技叉退伍軍人菌（Legi〇neiia bozemanii )、 戈爾曼退伍軍人菌（Legionella gormanii )、華沃茲思退伍 軍人菌 （Legionella wadsworthii )、約旦退伍軍人菌 (Legionella j or danis )、或戈爾曼退伍軍人菌。 在一些具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之受藥 者可需要針對來自在受感染者中會造成慢性支氣管炎之急 性細囷性惡化（acute bacterial exacerbation of chronic 82 200817348 bronchitis，ABECB )者之細菌性感染的治療。典型地， ABECB可由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌 (Haemophilus parainfluenzae )、或卡他摩拉氏菌造成。 在些具體恶樣中’具有NK細胞-反應性疾病支之受 樂者可需要針對來自在受感染者中會造成急性社區獲得性 肺炎（community acquired pneumonia，CAP)者之細菌性 感染的治療。典型地，CAP可由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿 菌、卡他摩拉氏菌、肺炎漿黴菌（Myc〇plasma pneum〇niae )、 肺炎披衣菌、或肺炎克留氏菌（Klebsiella pneum〇niae )造 成。在一個特別的具體態樣中，CAP可由抗藥抗性細菌（例 如肺炎鏈球菌之多重抗藥性品系）造成。 在各種具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之受藥 者可需要針對來自肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜 血桿菌、卡他摩拉氏菌、肺炎漿黴菌、肺炎披衣菌、肺炎 克留氏菌、金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、魯氏不動菌 (AClnetobacter lw〇ffi )、產酸克留氏菌（幻讣—旧 oxytoca)、退伍軍人嗜肺病菌、或普通變型桿菌的細菌性 感染之治療。 在各種具體態樣中，具有Νκ細胞—反應性疾病之受藥 1可需要針對來自上頷竇致病性細菌的細菌性感染細菌的 ’口療。用於本文，上頷竇致病性細菌係分離自急性或慢性 買炎的細菌品系，或（例如）以下者之上頷竇分離株： 金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌屬物種、卡他摩 拉氏囷、非-發酵性葛蘭氏陰性桿菌之厭氧性品系、腦膜炎 83 200817348 雙球菌或β-融血性鏈球菌（p_haem〇lyticStrept〇c〇ccus)。 在各種具體恶樣中’上頷竇致病性細菌可包括分離自急性 上=炎之細m·金黃色㈣球菌、肺炎鏈球 苎s血梓菌屬物種、卡他摩拉氏菌、非-發酵性葛蘭氏陰 干囷之厭氧性品系、腦膜炎雙球菌、β•融血性鏈球菌、 流，^血桿菌、腸桿菌科（Enter〇baCteriaceae )、非發酵 # =蘭氏陰14桿菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、抗二甲氧 本月磁素性葡萄球菌物種、退伍軍人嗜肺病菌、裝徽菌屬 物種與披衣菌屬物種、流感嗜血桿菌、副流感血桿菌、 消化鏈球囷屬（PeptGstreptGe。⑽S )、擬桿菌屬物種、與 解脲擬桿菌之上頷竇分離株。 /、 在各種具體態樣中，mK細胞·反應性疾病之受藥 =可需要針對會在受藥者中造成泌尿道感$ (UTI)的細 困：感染之治療。UTI之實例包括尿道炎、膀胱炎、前列 二炎、腎盂腎炎（急性、慢性、與黃色肉芽腫性（xan— 1Γ腫性））、以及造血性υτι(例如，來自具有劇毒性 =(例如沙門氏桿菌屬、金黃色葡萄球菌、以及類似者） 性者）/典型地，UTI可由以下者造成：葛蘭氏陰 :氧性細，例如大腸桿菌屬（例如大腸桿菌）、克留 ::屬、變形桿菌屬、腸内桿菌屬、假單胞菌屬、盥鋸 玉 囷屬;葛蘭氏陰性厭氧性細菌；葛蘭氏陽性細菌，例如腸 ^蜀(❹’翼腸球菌）與葡萄球菌物種（例如，腐生 葡甸球國（staPhyl〇c〇ccus saprophyticu 球菌、以及類似…結核分枝桿菌；以及性傳；：：： 84 200817348 性感染（例如，砂眼披衣菌、淋病雙球菌、以及類似者）。 在某些具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之受藥 者可需要針對來自會造成例如以下性傳染疾病之微生物的 感染之治療：梅毒螺旋體；陰道鞭毛滴蟲（Trich〇m〇nas vaginalis );念珠菌屬（白色念珠菌）；淋病雙球菌；砂 眼披衣菌；生殖道黴漿菌（Mycoplasma genitalium)、溶 尿尿黴菌 （Ureaplasma urealyticum ) •，杜克氏嗜血桿菌
(Haemophilus ducreyi ) ;肉芽腫鞘桿菌 (Calymmatobacterium granulomatis )(之前稱為肉芽腫性 杜諾凡氏菌（Donovania granulomatis));單純皰疹病毒 (HSV-1或HSV-2);人類乳突病毒（HPV);人類免疫 不全病毒（HI V );各種細菌性（志贺桿菌屬、曲桿菌屬、 或沙門氏桿菌屬）、病毒性（A型肝炎）、或寄生蟲性（梨 形鞭毛蟲屬（Giardia)或變形蟲屬（am〇eba)，例如迪帕 司内變形蟲（Entamoeba dispar，之前稱為溶組織内變形蟲 (Entamoeba histolytica));或類似者。 因此’在各種具體態樣中 之受藥者可需要針對導致以下 細菌性感染、慢性支氣管炎之 獲得性肺炎、上頷竇致病性細 感染。 ’具有NK細胞-反應性疾病 者的感染之治療：上呼吸道 急性細菌性惡化；急性社區 菌；泌尿道感染；或性傳染 片九咸相&本發明的方法可特別地有效於治療具有病毒性 受藥者。因此，在各種具體態樣中，具有概細胞-μ疾病之之受藥者可需要針對來自例如以下者的病毒 85 200817348 的感染之治療：微小核糖核酸病毒（Picornavirus)(例如， 小兒麻痺病毒、鼻病毒、與某些依科病毒（ech〇virus)與 克沙奇病毒（coxsackievirus));小病毒科（parv〇viridae) (人類小病毒B19 );肝炎，例如肝去氡核糖核酸病毒 (Hepadnavirus ) ( B 型肝炎）；乳多空病毒（pap〇vavirus ) (JC病毒）；腺病毒（人類腺病毒）；皰疹病毒（例如， 細胞巨大病毒（Cytomegalo )、艾普斯坦_巴爾二氏病毒 (Epstein Barr virus)(單核球增多症）、類單核球增多 症症候群、玫瑰療（Roseola Infantum)、水痘帶狀皰療病 毒（雞痘）、帶狀皰疹（帶狀皰疹（Shingles ))、單純 皰療病毒（口部皰疹、生殖器皰疹））、痘病毒（天花）； 卡力西病毒（Calicivirus )(諾沃克病毒（Norwa丨kvirus ))、 節肢動物攜帶性病毒（Arbovirus )(例如披蓋病毒 (Togavirus)(德國麻疹病毒、登革熱病毒）、黃病毒 (Flavivirus)(黃熱病毒）、布尼亞病毒（Bunyavirus) (加州腦炎病毒）、呼腸孤病毒（Reovirus )(輪狀病毒 (Rotavirus ))，艰狀病毒（Coronavirus )(冠狀病毒）； 反轉錄病毒（第1型人類免疫不全病毒、第2型人類免疫 不全病毋），彈狀病毒（Rhabdovirus )(狂犬病病毒）、 絲狀病毒（Filovirus )(馬爾堡病毒（Marburgvirus )、伊 波拉病毒、其他出血性病毒的疾病）；副黏液病毒 (Paramyxovirus)(麻疹病毒、腮腺炎病毒）；正黏液病 毋（Orthomyxovirus )(流行性感冒病毒）·，砂狀病毒 (Arenavirus)(拉薩熱）；第1與„型人類τ_細胞嗜淋 86 200817348 巴 5求病毒（HTLV-I、Ηττ ττ、 HTLVII);人類乳突病毒（Ηρν); 或類似者。因茈，At ’ 各種具體態樣中，受藥者可具有由選 自以下的病毒所；生占 •、 成之感乐：微小核糖核酸病毒；小病毒 科，肝人病毋，礼多空病毒；腺病毒；跑療病毒、疫病毒； :力西病毋’即肢動物攜帶性病# ;冠狀病毒；反轉錄病 母，5早狀病毒；副黏液病毒；正黏液病毒；砂狀病毒；人 颂T細胞耆淋巴球病毒；人類乳突病毒；且人類免疫不全 病毒.
“在一些具體態樣中，Μ NK、細胞反應性疾病之之受 藥者可而要針對來自病毒之感染或其感染的治療，例如人 :免疫不全病毒q、人類免疫不全病毒_2、細胞巨大病毒、 又晋斯坦-巴m病毒、類單核球增多症症候群、玫瑰熱、 水痘帶狀皰疹病毒、帶狀皰疹、單純皰疹病毒、或肝炎。 /相信本發明的方法可特別地有效於治療具有寄生蟲 感木之又市者。因此，在各種具體態樣中，具有Νκ細胞_ 反應性疾病之受藥者可需要針對來自以下者之感染的治 療：癌原蟲屬（Plasmodium )(例如，惡性癔原蟲（pl_〇dia alciparum )、間日瘧原蟲（piasm〇dia ）、卵形瘧原 蟲（Plasmodia ovale)、與三日瘧原蟲（pi_〇dia ， 典型地藉由瘧蚊傳播）；利什曼原蟲I ([ — a)(藉 由糠蚊傳播以及由例如以下者之必要的細胞内原生生物造 成·杜氏利什曼原蟲（Leishmania donovani)、嬰兒利什 曼原蟲（Leishmania infantum )、夏科氏利什曼原蟲 (Leishmania chagasi)、墨西哥利什曼原蟲（Leishmania 87 200817348 mexicana )、亞馬遜利什叉原蟲（Leishmania amazonensis )、 委内ί而拉利什曼原蟲（Leishmania venezueiensis)、熱帶 利什曼原蟲（Leishmania tropica );碩大利什曼原蟲 (Leishmania major);依索匹亞利什曼原蟲（Leishmania aethiop1Ca);以及亞屬Viannia，巴西利什曼原蟲（Leishmania Viamiia braziliensis)、圭亞那利什曼原蟲（Leishmania Viannia gUyanensis )、巴拿馬利什曼原蟲（Leishmania Viannia panamensis )、以及秘魯利什曼原蟲（Leishmania Viannia peruviana ))，椎蟲屬（Trypanosoma )(例如， 由布氏岡比亞錐蟲（Trypanosoma brucei gambiense )、與 布氏羅付西亞錐蟲（Trypanosoma brucei rhodesiense )所 k成的昏睡病）；对格里變形蟲屬（Naegleria )或棘變形 蟲屬（Acanthamoeba )之屬的變形蟲屬；内變形蟲 (Entamoeba )(溶組織内變形蟲與迪帕司内變形蟲）之 屬的病源體；梨形鞭毛蟲（Giardia lamblia );隱胞子蟲 屬（Cryptosporidium);等孢球蟲屬（Isospora );環孢 子蟲屬（cyclospora);微孢子蟲（Microsporidia);虫回蟲 (Ascaris lumbricoides ):具有住血吸蟲屬（Schistosoma ) (例如’埃及住血吸蟲（S. haematobium );曼森氏住血 吸蟲（S· mansoni ) •，曰本住血吸蟲（S· japonicum ) •，湄 公住血吸蟲（S. mekongi );間插住血吸蟲（S· inter cal atum )) 之血液吸蟲的感染；弓蟲病（例如，弓蟲（Tox〇plasma gondii));梅毒螺旋體；陰道鞭毛滴蟲；或類似者。 在一些具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之受藥 88 200817348 者可具有由選自以下者之原生生物所造成的感染：弓蟲、 布氏岡比亞錐蟲、布氏羅得西亞錐蟲、杜氏利什曼原蟲、 嬰兒利什曼原蟲、夏科氏利什曼原蟲、墨 =馬遜利什曼原蟲、委内瑞拉利什曼原蟲、熱帶十;=原 触’碩大利什曼原蟲；依索匹亞利什曼原蟲；以及亞屬 Vianma ’巴西利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、巴拿馬利 什曼原蟲、秘魯利什曼原蟲、惡性癌原蟲、間日癌原蟲、 印形癌原蟲、與三日瘧原蟲。 夕 >在上一個世紀，發展出導致在死亡率之明顯減少的許 ^抗生素。不幸的’廣泛使用抗生素已導致抗生素抗性細 囷之產生，例如二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌 (SA)萬古黴素抗性腸球菌（VRE)、與青黴素_抗 性肺炎鏈球菌（PRSP)。—些細菌對某—範圍的抗生素有 抗性，例如對isoniazid、雷發平（rifampin)、乙胺丁醇 “ — Μ01)、鏈黴素、乙硫異菸胺（ethionamide)、 f黴素、與利福布T (dfabutin) #抗性的結核分枝桿菌 :口系除了抗性之外’全球旅行已將相對未知的細菌自隔 ，的區域散佈至新族群。此外，有這些細_被用作生物武 益之威脅。此等細菌可能無法輕易地使用現存的抗生素治 療。 、。 如咸相L本發明之化合物可特別有效的於為受藥者治療 木物-抗性病源體（例如藥物抗性細菌）、或對其無藥物可 =之病源體（例如許多病毒）。無意受限於理論，咸相信 口為本發明之化合物可藉由增加νκ細胞活性發生作用， 89 200817348 且因此NK細胞可殺死感染性微生物或受感染的細胞（除 了化a物對病源體或受感染的細胞之任何直接作用之 卜）口此，咸相信本發明之化合物可具有至少一種與典 型的抗感染性藥物（例如典型地可直接對細菌本身發生作 用的抗生素）有區別的作用模式。 藥物抗性病源體可對至少一種以及典型地為多種劑有 抗性，例如藥物抗性細菌可對一種例如以下者之抗生素、 p 或典型地為至少兩種例如以下者之抗生素有抗性：青黴 素、二甲氧笨青黴素、第二代頭孢菌素（例如，頭孢呋新 (cefuroxime )、以及類似者）、巨環内酯、四環素、甲 氧苄疋/ 甲 1½吐（trimethoprim/methoxazole)、萬古黴素、 或頒似者例如，在一些具體態樣中，可為受藥者治療選 自以下品系之細菌··多重抗藥性肺炎鏈球菌（MDRSp，之 前稱為青黴素抗性肺炎鏈球菌，PRSp)、萬古黴素抗性腸 球菌、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、青黴素抗性 ϋ 肺炎雙球菌屬（Pneumococcu〇 、抗生素抗性沙門氏桿菌 屬、抗性與多重抗性淋病雙球菌（例如，對四環素、青黴 素、氟喹啉酮、頭孢菌素、頭孢曲松（ceftriax〇ne) j Rocephin)、頭孢克肟（Cefixime) (Suprax)、阿齊 黴素（Azithromycin )、或類似者之一種、兩種、或多種 有抗性）、以及抗性與多重-抗性結核病（例如，異菸肼 jisoniazid)、雷發平、乙胺丁醇、吡畊甲醯胺、胺基醣 苷、捲曲黴素（Capreomycin )、環丙沙星（Cipr〇fl〇xacin )、 氧氟沙星（Ofloxacin)、吉米沙星（gemifl〇xacin)、環 90 200817348 絲胺酸、乙硫異菸胺、對_胺基柳酸或類似者之一種、兩種 或多種有抗性）。
，在-些具體態樣中，NK細胞活性可在具有免疫不全 之受藥者中被增加。在各種具體態樣中，&可導源於減少 的或有缺陷的NK細胞活性。在一些具體態樣中，免疫不 全可係任何已知的免疫不全，即使是該等不直接對細 胞產生衝擊者。無意受限於理論，咸招信促升nk細胞活 性可在許多免疫不全病症中提高免疫功能以「補足 (make，）」至少部分免疫不全之方面除了該等直接 涉及NK細胞活性的方面之外。 在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括具有增加的 對感木之敏感性之疾病，例如一個或多個選自以下者之疾 病：循環性與全身性疾病（鐮形血球貧血症、糖尿病、腎 病靜脈曲張、先天性心臟缺陷）；阻塞性疾病（輸尿管 或尿道狹乍、支氣管性氣喘、支氣管擴張症、過敏性鼻炎、 阻^的耳咽管）；皮的缺陷（濕療、燒傷、頭顧骨折、中 線買束（midline sinustracts)、纖毛異常）；原發性免疫 缺陷（X-關聯性低迦瑪球蛋白血症（agammagl〇binemia) ^
DiGeorge異常（DiGe〇rgean〇maiy)、慢性肉芽腫性疾病、 C3缺陷），·次發性免疫缺陷（營養失調、早熟、淋巴瘤、 脾切除術、尿毒症、免疫抑制治療、蛋白質_喪失性腸病變、 k性病毒性疾病）；非平常微生物性因子（抗生素過度生 長、具有抗性生物體之慢性感染、連續再感染（污染的水 供給、感染性接觸、污染的吸入治療設備））；外來物體、 91 200817348 創傷（腦室分流（Ventrieular shunt)、中央靜脈導管、人 工〜臟辦膜、導尿管、吸出的外來物體）Θ種異體移植、 移植-對抗-宿主疾病、子宮功能異常（例如，子宮内膜異 位）、或類似者。 、/' 在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括（例如）嬰 兒期之暫時性低迦瑪球蛋白血症、選擇性IgA缺陷、1關 聯性低迦瑪球蛋白血症（BrutGn氏低迦瑪球蛋白血症；先 天性低迦瑪球蛋白血症）、常見變異性免疫不全U〇mm〇n vanableimmunodeficiency)(後天低迦瑪球蛋白血症）、 高-IgM (hyper-IgM)免疫不全、IgG次類型缺陷、慢性黏 膜皮膚念珠菌病（Candidiasis )、結合性免疫不全、 WiSkcm-Aldrich症候群、共濟失調_毛細管擴張症、χ_關聯 f生淋巴增生性症候群、高·IgE ( hyper_IgE )症候群（
Buckley症候群）、慢性肉芽腫性疾病、白血球黏著缺陷 (MAC-1/LFA-1/CR3 缺陷）、或類似者。 在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括原發性免疫 不全疾病，例如：B-細胞（抗體）缺陷（χ_關聯性低迦瑪 球蛋白血症；具有高_IgM之Ig缺陷（XL ) ; IgA缺陷）； IgG次類型缺陷、具有正常或提高的Ig之抗體缺陷、具有 胸腺瘤之免疫不全、常見變異性免疫不全、嬰兒期之暫時 性低迦瑪球蛋白血症）；T-細胞（細胞性）缺陷（顯著性 T-細胞缺陷：DiGeorge異常、慢性黏膜皮膚念珠菌病、具 有Ig之結合性免疫不全（Nezelof症候群）、核苷磷醯酶 缺陷（AR)、自然殺手細胞缺陷、特發性淋巴球減 92 200817348 少症、結合性T-與B-細胞結合：嚴重複合性免疫不全（ar 或XL)、腺嗓呤核普脫胺酶缺陷（AR)、網狀細胞發育 不全（Reticular dysgenesis )、赤裸淋巴細胞症候群（以“ lymPh〇cytesyndrome)、共濟失調_毛細管擴張症（ar)、 wisk〇tt-Aldrich症候群（XL)、短肢侏儒症、处淋巴增 生性症候群）；吞嗟細胞性疾病（細胞運動之缺陷：高免 疫球蛋白血症E症候群、第1型白血球黏著缺陷（AR)、 殺微生物活性之缺陷：慢性肉芽腫性疾病（xl或ar)、 嗜中性細胞G6PD缺陷、髓過氧化物酶缺陷（ar)、謝迪 補體疾病（補體構成要素之缺陷：Clq缺陷、控制蛋白之 缺陷：Ci抑制子缺陷（D1)、因子！（c3b失活子）缺陷 (ACD)、因子Η缺陷（ACD)、因子D缺陷（ACD)、 備解素（Properdin)缺陷（XL));或類似者。 在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括次發性免疫 不全疾病，例如一種或多種選自以下者之病症：早產與新 =嬰兒（導因於免疫系統之不成熟的生理的免疫不全），· 遺：性與代謝性疾病（染色體異常（例如，Down症候群）、 尿^症、糖尿病（即，來自糖尿病之倂發症，例如與周圍 '盾衣以及神經功能異常相關的壞疽）、營養失調、維生素 與確物質缺乏、蛋白f •喪失性腸病變、腎病性症候群、肌 緊張性榮養障礙、鐮形血球貧血症）；免疫抑制劑（輕射、 免疫抑制藥物、皮質類固醇、抗淋巴細胞或抗胸腺細胞球 抗T、.’田胞單株抗體）；感染性疾病（先天性風診、 93 200817348 病毒性紅斑（exanthema)(例如，麻疹、水痘）、hiv感 木、細胞巨大病毒感染、感染性單核球增多症、急性細菌 的疾病、嚴重分枝細菌的或真菌的疾病）；滲透性與血液 學疾病。组織球增多、類肉瘤病、㈣响氏病與淋巴瘤、 白血病、骨髓瘤、顆粒性球缺乏症、與再生不全性貧血）； 手術與㈣（燒傷、脾切除術、麻醉、傷口）；以及其他 者（SLE、f艾性活性肝炎、酒精性硬化、《化、抗驚厥藥 物、移植-對抗-宿主疾病）；或類似者。 在某些具體態樣中，具有Νκ細胞反應性疾病之受藥 者可需要針對燒傷或傷口之治療。典型地，如此傷口或燒 每係對又C者之免疫防索造成明顯的負擔之嚴重傷害。例 如’在一些具體態樣中’係為受藥者治療覆蓋受藥者身體 之表面積至少大約5%、1 2G%、25%、鳩、40%、 5〇%、75%”戈更多的二級或三級燒傷。此外，在一些且 體態樣中’係為受藥者治療_個或多個傷口或傷口，例如 至少大約 1 cm2、2 cm2、5 cm2、1〇 cm2、2〇 咖2、5〇 cm2 或更大，或受藥者身體之表面積的1%、2%、3%、4%、5%、 10%、15%”戈更多之開放傷口；或一個或多個穿透皮膚 總長度至少丨cm、2cm、3cm、4cm、5cm、7咖、1〇咖、 2〇⑽、25 cm、50 cm之切口 ；截肢；以及類似者。 在各種具體態樣中，具有Νκ細胞_反應性疾病之受藥 者可具有由抗生素抗性細菌所造成之感染。在一些具體態 樣中，受藥者可具有由選自以下者之細菌所造成之感染： 夕重抗藥性肺炎鏈球菌、萬古黴素抗性腸球菌、二甲氧苯 94 200817348 青黴素抗性金黃色葡萄球菌、青黴素抗性肺炎雙球菌屬、 抗生素抗性沙門氏桿菌屬、抗性/多重_抗性淋病雙球菌、 與抗性/多重-抗性結核病。在一些具體態樣中，受藥者可
具有對至少-種選自以下者之抗生素有抗性的細菌性感 染：青徽素、二甲氧苯青黴素、第二代頭孢菌素、巨環内 酯、四環素、f氧苄啶/甲腭唑、帛古黴素 '四環素、氟喹 啉酮、頭孢曲松、頭孢克肟、阿齊黴素、異菸肼、雷發平、 乙胺丁醇、吡畊甲醯胺、胺基醣苷、捲曲黴素、環丙沙星、 氧氟沙星、吉米沙星、環絲胺酸、乙硫異於胺、以及對-胺 基柳酸。 “因此，各種具體態樣，具冑Νκ、細胞反應性疾病之受 樂者可具有免疫不全疾病。在一些具體態樣中，受藥者可 具有原發性免疫不全疾病。在一些具體態樣中，受藥者可 具有次發性免疫不全疾病。 在-些具體態樣中’免疫不全疾病可包括尿毒症、糖 尿病（其感染性倂發症、營養失調、維生素與礦物質 蛋白質喪失性腸病變、腎病性症候群、肌緊張性榮養障礙、 鐮形血球貧血症；或類似者。 在-些具體態樣中’免疫不全疾病可全部或部 疫抑制劑（例如輻射、免疫抑制藥物、皮質類 :細胞或抗胸腺細胞球蛋白、抗T'細胞單株抗 ： 者）造成。 X頰似 尤飫不王疾病可全部或部分由手 、所移植的 兴體態樣中 術與創傷（例如燒傷、脾切除術、麻醉、傷 95 200817348 醫學裝置；或類似者）造成。 :些具體態樣中’免疫不全疾病可包括慢性疲勞症 二t"生疲勞免疫功能異常症候群）；Eps“彻病 -感…丙毒感染後疲勞症候群、移植後症候群（宿主-移 八；、；）暴路至一氧化氮合酶抑制劑、老化、嚴重複 、，疫不王、、交異性免疫不全症候群、以及類似者。 、立曰加NK細胞活性亦會對治療具有包括但不限於神經 退化性疾病之疾病的受藥者為有益的。用於本文，神經^ 一 ’、病匕括神經元（例如小腦的、脊髓、與周圍的神經 兀（例如’位於神經肌肉性接合點））的降解，更典型地 2腦的與脊髓神㈣之降解。神經退化性疾病可包括阿 頓舞蹈症；巴金森氏病；脊趙/延趙肌肉萎 J女甘迺迪氏病）、脊髓性小腦萎縮症、與其他神 經肌肉性墓給·〜t， ^ 委、、、侣，豕族性肌萎縮性偏側硬化症；局部缺血； 毛作’體溫過低；體溫過高；燒傷；自脈粥樣硬化 暴露；青光眼·主主Η + •月尤眠，毋素暴露；機械性傷害；發炎；癲癇性發 I傷害-誘導性發作、化學地_誘導性發作、或其他與超 Ζ、物歧化酶（S0D)突變相關的疾病；以及類似者。神 主、〃疾病亦可包括由局部缺血、發作、熱塵力、輕射、 :素暴路、感染、傷害、以及類似者所造成之神經元之降 解二局部士缺血可透過多重途徑（包括氧耗盡、葡萄糖耗盡、 σ瞿/主日寸的氧化性壓力、及/或麩胺酸毒性、以及類似者） 貝。、、且織。局部缺血可源自内源性病症（例如，中風、心 臟病發作、u t+、 乂及類似者）、源自意外性機械性傷害、源自 96 200817348 手術的傷害（例如，移植器官上的再灌注壓力）、以及類 似者。可選擇地，可被局部缺血損害的組織包括神經元、 心肌、肝臟組織、骨骼肌、腎臟組織、肺的組織、胰臟的 組織、以及類似者。 f ί. 、其他其中增加NK細胞活性會係有益的疾病包括由於 以：：之疾病：熱壓力（熱壓力包括體溫過高（例如，來 自發燒、中暑、燒傷、以及類似者）與體溫過低）；輕射 損害，例如由於可見光、紫外光、微波、宇宙射線、阿伐 輪射：：他輕射、迦馬輻射、χ_射線、以及類似者者（例 如’扣害可係對藉由輻射治療治療癌症之受藥者中的非-癌 性組織之輻射損害）；機械性傷害，例如來自手術、意外、 某些疾病病症（例如，青光眼中之塵力損害）、以及類似 者的創知，與暴露至毒素，例如暴露至選自甲基安非他命 之神經毒素；抗反轉錄病毒的HIV療法（例如，核苦反轉 錄酶抑制劑；重金屬（例如，汞、鉛、砷、鎘、其化合物、 以及類似者）、胺基酸類似物、化學氧化劑、乙醇、麵胺 酸、代謝性抑制劑、抗生素、以及類似者。 本發明之另—個具體態樣係一種治療具有癌症之受藥 者之方法。視需要地’本發明的方法可用於多重藥物抗性 癌症’如以下所敘述。該方法包括投藥有效量的式！至（ 或表1之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的趟、 溶劑合物、晶蘢化合物、或前藥的步驟。較佳地 ： 多個額外的抗癌藥物係與本發明之化合 s 物之實例係於以下救述。較佳地，所…癌藥 仅樂之抗癌藥物係 97 200817348 會穩定化微管的劑，例* I^ 如汰癌勝⑧或紫衫烷衍生物。 如以上所指明，去a 古广 务明的一個具體態樣係關於治療且 有癌症的受藥者。「治瘩 陳八 地或貫質上地）達到— '刀 斗、i 個或多個以下者··制止癌症之生長 或放佈、降低癌症的程戶（ 度（例如，降低腫瘤的大小或降低 受影響位置之數目）' 楠在丨f Λ r低 卜 }抑制癌症之生長率、與改善或改差 臨床上與癌症相關的徵候或指標（例如組織或血清構成: 素）。 在另-個具體態樣中’本發明之化合物可作為輔助治 療投樂以預防癌症之復發。例如，第Π期與第m期黑色 素瘤典型地係以手術治療以移出黑色素瘤，接著化療的治 療以預防癌症的復發。在一個具體態樣t，一個或多個額 外的：癌藥物係與本發明之化合物共_投藥作為辅助治療。 抗癌藥物之實例係於以下敘述。在一個具體態樣中，所共_ 投藥的抗癌藥物係會穩定化微管之劑，例如汰癌勝⑧或紫 衫燒衍生物。在另一個具體態樣中，所共_投藥的抗癌藥物 係免疫治療性抗癌劑。 可藉由本發明之方法治療或預防的癌症包括，但不限 於人類肉瘤與癌，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、 軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、 淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤 '間皮瘤、Ewing 氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、直腸癌、直腸結腸癌、 肛門癌、食道癌、胃癌（gastric cancer )、肝細胞癌、膀 胱癌、子宮内膜癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、 98 κ 200817348 胃癌（stomach cancer )、心房黏液瘤、鱗狀細胞癌瘤、基 底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、曱狀腺與副甲狀腺 新生物（neoplasm)、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、 骨遇質癌、氣管原癌、腎臟細胞癌、肝細胞癌、膽管癌、絨 毛膜癌、精原細胞瘤、胎性癌、wilms氏瘤、子宮頸癌、 睪丸的腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、 上皮癌、神經膠瘤、腦垂體新生物、星形細胞瘤、神經管 ^ 胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞 " 瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、寡樹突膠質瘤、腦膜瘤、脊髓 瘤、黑色素瘤、神經胚細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、卜3型内分 )必腺新生物形成、視網膜母細胞瘤；白血病，例如，急性 淋巴細胞白血病與急性骨髓性白血病（骨髓胚細胞性、前 骨髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性、紅白血病）； k性白血病（慢性骨髓細胞性（顆粒細胞性）白血病與慢 性淋巴細胞白血病）；以及真性紅血球增多症、淋巴瘤 I · ( H〇dgkln氏病與非Hodgkin氏病）、多發性骨髓瘤、
Waldenstrobm氏巨球蛋白血症、以及重鏈病。 白血病之其他實例包括急性及/或慢性白血病，例如， 淋巴細胞白血病（例如，如p388(鼠類）細胞系所例示者）、 大顆粒淋巴細胞白血病、與淋巴胚細胞白血病；τ_細胞白 血病，例如，丁-細胞白血病（例如，如CEM、Jurkat、與 HSB-2 (急性）、YACM (鼠類）細胞系所例示者）、丁_ 淋巴細胞白血病、與I淋巴胚細胞白血病；B細胞白血病 (例如，如SB (急性）細胞系所例示者）、與B_淋巴細 99 200817348 胞白血病；混合細胞白血病，例如，R ώ τ «興Τ細胞白血病以 及Β與Τ淋巴細胞白血病；骨趙性白血、戌 观汪臼血病，例如，顆粒細 胞白血病、骨聽細胞白血病（例如，士·ρ·τ 如HL-60 (原骨髓細
胞）細胞系所例示者）、與骨髓母細胞白血病（例如，如 Κ%2 (慢性）細胞系所例示者）；嗜中性白血球白血病； 嗜曙紅白血球白血病；單核細胞白血病（例如，如THp—i (急性）細胞系所例示者）·’骨髓單核細胞白血病；NaegeU 型形骨髓白血病；與非淋巴細胞白血病。其他白血病的實 例係敘述於 The Chemotherapy SoUrceb〇〇k，c pei^
Ed. ’ Williams & Williams (1992)第 6〇 章舆 __ w Cancer Medicine 第 5 版，Bast 等人 Eds，B c 〜如— (2000)弟36節。前述引證文獻之—敕 一 w Iή也又馱之凡整教不係以引用方式納 入本文中。 可藉由本發明之方法治療或預防之額外的癌症包括， 但不限於口腔與咽頭癌症，包括舌、口、咽頭、與其他口 U腔癌症；消化系統癌症，包括食管、小腸、直腸、肛門、 肛門道、肛門直腸、肝臟與肝内膽管、膽囊與其他膽相關 姨臟與其他消化器官；呼吸^统癌症，包括喉與支氣 管；骨與關節癌症；軟組織（包括心臟）癌症；生殖系統 癌症’包括子宮頸、子宮體、印巢、陰戶、陰道與其他生 殖器官相關的，雌性、睪丸、陰莖與其他其他生殖器官相 關的雄性，泌尿系統癌症，包括腎臟與腎盂、以及輸尿 T與其他泌尿器官；眼與眼球癌症；白血病，包括急性骨 骨遺性白血病與慢性骨髓性白血病。 100 200817348 在一個具體態樣中，所揭示的方法被認為係特別有效 於治療具有非固體腫瘤（例如多發性骨髓瘤）之受藥者。 在另一個具體態樣中，所揭示的方法被認為對τ-白血病（例 如，由Jurkat與CEM細胞系所例示者）、B-白血病（例 如，由SB細胞系所例示者）、前骨髓細胞（promyel〇cyte， 例如，由HL-60細胞系所例示者）、子宮肉瘤（例如，由 MES-SA細胞系所例示者）、單核細胞性白血病（例如， 由THP-1 (急性）細胞系所例示者）、以及淋巴瘤（例如， 由U937細胞系所例示者）係尤其有效。 在另一個具體態樣中，所揭示之方法被認為係特別有 效於治療具有免疫敏感性癌症之受藥者。免疫敏感性癌症 係對使用免疫治療之治療有反應的癌症。免疫治療係於以 下更詳細敘述。對免疫治療有反應的癌症包括腎臟細胞 癌、黑色素瘤（包括表面散佈性黑色素瘤、結節狀黑色素 瘤、肢端痣、樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma )、雀 斑惡性黑色素瘤（lentigo maligna melanoma )，其亦稱為 Hutchinson氏斑點）、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、 非-小-細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、基底細胞癌、纖維肉 瘤、與惡性腦腫瘤。 在另一個具體態樣中，所揭示之方法被認為係特別有 效於治療具有黑色素瘤之受藥者。 在另一個具體態樣中，所揭示之方法被認為係特別有 效於治療具有腎臟細胞癌之受藥者。 所揭示的方法係特別有效於治療其癌症已變成「多重 101 200817348 抗某/·生」之又藥者。當一種抗癌藥物不再有效於治療具有 嚙症的殳某者4，隶初對该抗癌藥物會反應的該癌症變成 對该抗癌藥物有抗性。例如’許多腫瘤起初會以使尺寸減 小或甚至k成解緩之方式對使用抗癌藥物之治療反應，以
發展出對該藥物之抗性。藥物抗性腫瘤之特徵為在已似乎 轉為料後又再恢復其等之生長及/或再出現，即使投藥增 加劑I之該抗癌症藥物亦如此。已發展出對二種或多種抗 癌藥物之抗性的癌症料「多重抗藥性的」。例如，轉變 成對三種或多種抗癌劑有抗性係對癌症而言係常見的，其 往往係對五種或更多種抗癌症劑具有抗性，且有時對十種 或更多種抗癌症劑具有抗性。 :、、數^的非.癌症疾病包括過剩的或過度增生性細胞 ，長’稱為過度增生。用於本文，術「增生性疾病」、 過度增生性疾病」、與「細胞 立α 匕曰生疾病」係可互換使用 乂思私包括細胞之病理學生長的 病包括癌症。 予病症。如此疾 非癌性增生性疾病包括平滑肌細胞增生、全身性硬化 症、肝臟之硬化、成年呼吸窘迫症候群 紅斑性狼#、葙絪將、十/ , &改^肌病、 網膜疒朽° 丙’列如糖尿病性視網膜病或其他視 =，:、心臟過度增生、生殖系統相關性疾病，例如， 性别列腺過度增生與卵巢囊殖、肺纖維化、子 纖維瘤病、迷離瘤、淋巴管瘤病 ”、立、 以及類似者。 1内崩病、硬纖維瘤、 例如，内膜 平滑肌細胞增生包括增生性血管性疾病 102 200817348 平滑肌細胞增生、再狹窄、與血管閉塞，特別係跟隨生物 性或物理性介導之血管損傷之後的狹窄，例如，與血管修 復術相關的血管損傷或血管狹窄。此外，内膜平滑肌細胞 增生可包括在血管系之外的平滑肌之增生，例如，在膽管 封閉、在有氣喘的患者之肺的支氣管空氣道、在具有腎間 質纖維化之患者的腎、以及類似者之增生。 非-癌性增生性疾病亦包括於皮膚之細胞過度增生，例 如牛皮癣與其各種臨床的形式、Reitei•氏症候群、毛囊性 紅色糠疹、與角質化疾病之過度增生性變體（例如，光化 性角化症、老年角化症）、硬皮病（scler〇derma )、以及類 似者。 其他抗增生性或抗癌治療可與本發明的化合物結合， 以治療增生性疾病與癌症。可與本發明之發明性抗癌劑結 合使用之其他治療或抗癌劑包括手術、放射線治療（包括， 但不限於，迦瑪-輻射、中子束放射線治療、電子束放射線 治療、質子治療、接近治療、與全身性放射活性同位素）、 内分泌治療 '生物反應修改子（包括，但不限於，干擾素、 介白素、與腫瘤壞死因子（TNF ))、高溫處理 (hyperthermia )、與冷凍治療、減弱任何有害效果之劑（例 如，止吐劑）、與其他許可的化療藥物。 本發明的結合治療之預防性或治療性劑可依序地或同 時地投藥。 用於本文，術語「高溫處理」、「高溫處理治療」、 「熱治療（thermal therapy )」、與「熱治療（therin〇therapy )」 103 ,200817348 係可互換地使用，以意指其中身體組織被暴露至高溫（至 多至1 13吓）的治療。用於本文，該術語包括所有形式的 咼溫處理’包括局部的、部位的（regi〇nal )、與全身的。 各種形式的能量可用於遞送熱至所欲的區域，例如微波、 輕射頻率、雷射、與超音波。治療溫度係根據腫瘤的位置 與所使用的途徑改變。 於局部的高溫處理，熱被施用至小區域（例如腫瘤）。 用於局部高溫處理的方法依腫瘤位置而改變。外部的途徑 係用於治療在皮膚中或緊接於皮膚之下的腫瘤。在此方法 中，塗藥器係靠近腫瘤放置或置於腫瘤附近，並直接遞送 能量至腫瘤。腔内或體腔内途徑使用探針以遞送能量至體 腔中或靠近體腔的腫瘤。間質性途徑係用於治療深深位於 體内之腫瘤（例如腦腫瘤），其係藉由在麻醉下將探針或 針插入至腫瘤。 於部位的高溫處理，熱係施加至大區域的組織（例如 體腔、器官、或肢體）。深部組織途徑係用以治療體内的 癌症（例如頸部或膀胱癌），其藉由使用外部的塗藥器。 部位的灌注途徑係用以治療肢體或器官中的癌症（例如黑 色素瘤、肝臟、或肺癌）。於此途徑中，一些血液被移出 並加熱，並接著泵回肢體或器官。抗癌藥物可在此過程中 、、口藥。連績咼溫處理腹膜灌注（CHPp c〇ntinu〇Us hyperthermic peritoneal perfusion )係用以治療在腹腔中的 癌症（例如腹膜的中皮瘤或胃癌）。於此途徑中，經加熱 的抗癌藥物係通過腹腔抽吸。 104 200817348 =溫處理係用於治療轉移性癌症。於此途徑中， 王身係猎由使用各種技術（例如埶 熱水毯）加熱至wF。 ”、、 （heat-mber)或 有1 = 係其中當化合物被投藥至受藥者時會達到 ^❹品床結果之化合物的量。例如，當本發明之化合物 被投樂至具有癌症之受藥者時，「有兴 於受藥者（相較於缺乏/睹 床結果」包括 ……療）在腫瘤質量的減少、在轉 ? 與癌症相關的徵候之嚴重性的減少、及/或在 =之增加。當本發明之化合物被投藥至具有Hs多反雇 :病=狀細胞_反應性疾病之受藥者時，「有益的臨床 、'口果」包括於受藥者（相較於缺乏該治療）在愈疾 的被候的嚴重性或數目之減少、感染之排除、或 力口。投藥至受藥者的化合物之精確的量，會根據疾病⑭ 症的類型與嚴重性，以及根據受藥者之特徵，例如—船健 康、年齡、性別、體重、與對藥物之忍耐性。其亦可㈣ 癌症之程度、嚴重性、與類型。熟悉該 據此等以及其他因子決定適當劑量。所揭示ill:夠依 效量典型地落入介於大約i mg/mm2每曰與大約ι:的有2 每日的範圍，且較佳地介於1〇 mg/mm2每日與見顏 /mm2。當與另一個抗癌劑共_投藥以治療癌症時，第、二= 劑之「有效量」會根據所使用的藥物之類型而定。抗癌 的抗癌劑之適合的劑量係已知的，且可由熟悉該項^核准 根據雙藥者的病症、欲治療之癌症的類型、與所 術者 發明之化合物而調整。 用之本 105 200817348 本發明之另一個具體態樣係醫藥組成物，其包括本發 明之化合:勿（或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑 合物、晶籠化合物、或前藥）與藥學上可接受的載劑或稀 釋劑。 適合的藥學上可接受的載劑可包含不會過度地抑制化 合物之生物活性的惰性成分。藥學上可接受的載劑應係生 物可相容的，即’非毒性的、非發炎性的、非致免疫性的， 亚且投藥至受#者時沒有其他不欲的反應。可運用標準的 醫藥調配技術，例如彼等於Remington，s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing c〇mpany，Ε_〇η, pA 所述者。 用於非經腸投藥之適合的醫藥載劑包#(例如）無菌水、 生理食鹽水、抑菌食鹽水（包含大約〇 9%叫㈤苄基醇的 食鹽水）、磷酸鹽緩衝食鹽水、Hank氏溶液、Ringer氏乳 酸鹽、以及類似|。用於將組成物封入膠囊巾（例如於硬 明膝或環葡聚糖之塗層中）<方法在技術領域中係已知的 (Baker 等人，，，c〇ntr〇Ued 〇f
Agents”，JohnWileyands〇ns，i986 )。 本么明之化合物可藉由任何適合的途徑投藥其包括 (例如）於膠囊、懸浮液、或錠劑口服、或藉由非經腸投 樂。非經腸投藥可包括（例如）全身性投藥，例如藉由肌 肉内、靜脈内#、皮下的、或腹膜内的注射。本發明之化 :物亦：口服地（例如，飲食地）、局部地、藉由吸入（例 :i支氣管内、鼻内、口部吸入或鼻内滴劑）、或直腸地 杈樂，其依據欲治療之癌症的類型。口部與非經腸投藥係 106 200817348 較佳的投藥模式。 ^目前有許多新藥物可為腫瘤學者所用以用於治療具有 癌症之患者。往往，當抗癌藥物係組合投藥時，腫瘤較當 相同的藥物係個別並依序投藥時對治療更有反應。此方法 的I個優點係抗癌劑往往為協同地作用，因為腫瘤細胞係 同日守以具有多種模式之多種劑作用。因此，藉由組合投藥 此等藥物往往可能更快速達到於腫瘤尺寸之減少。另一個 結合化療之優點係腫瘤更可能被完全根除且更不可能發展 出對用於治療患者的抗癌藥物之抗性。 視需要地，本發明之化合物（或其互變異構物、藥學 上了接X的鹽、浴劑合物、晶籠化合物、或前藥）可與例 如以下者之其他抗癌劑共-投藥以治療具有增生性疾病（例 如癌症）之患者，或以預防增生性疾病（例如癌症）之復 發：阿德力黴素（Adriamycin )、更生黴素（Dactinomycin )、 博萊黴素（Bleomycin)、長春花鹼、順氯氨鉑、阿西维辛 (acivicin );阿克拉黴素A ( aclarubicin );鹽酸阿考達 唑（acodazole hydrochloride ) •’阿克羅寧（acronine ); 阿多來新（adozelesin ):阿地介白素（aldesleukin );六 甲蜜胺·，安波黴素（ambomycin);醋酸阿美蒽醌（ametantrone acetate );氨魯米特（aminoglutethimide );安 σ丫 口定 (amsacrine );阿那曲。坐（anastrozole );氨茴黴素 (anthramycin );天冬醯胺酶；曲林菌素（asperlin );阿 札胞普（azacitidine );阿札替旅（azetepa );阿佐徽素 (azotomycin);巴梯馬斯塔特（batimastat);笨佐替派 107 200817348 (benzodepa);比卡魯米（bicalutamide);鹽酸比生群 (bisantrene hydrochloride );二甲磺酸雙奈法德（bisnafide dimesylate);比折來新（bizelesin);硫酸博萊黴素；布 喹那鈉（brequinar sodium);溴匹立明（bropirimine ); 白消女（busulfan)，放線菌素c ( cactinomycin);卡魯 睪酮（calusterone )，卡醋胺（caracemide );卡貝替姆 (carbetimer )，卡翻，卡莫司汀（carmustine );鹽酸洋 紅黴素 I( carubicin hydrochloride);卡折來新（carzelesin); 西地芬戈（cedefingol );苯丁 酸氮芥（chlorambucil ); 西羅黴素（cirolemycin);克拉君寶；甲磺酸庫理斯聶陀 (crisnatol mesylate);環磷醯胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑 胺，鹽酸柔紅黴素；地西他濱（decitabine );右奥馬翻 (dexormaplatin );地紮鳥嘌呤（dezaguanine )；甲磺酸 地紮鳥嘌呤；地吖醌（diaziquone );阿黴素（doxorubicin ); 鹽酸阿黴素；屈洛昔芬（droloxifene );擰檬酸屈洛昔芬； 丙酸屈他維酮（dromostanolone propionate ) •，達佐黴素 (duazomycin );依達曲沙（edatrexate );鹽酸依敦鳥胺 酸（eflornithine hydrochloride );依沙蘆星（eisamitrucin ); 恩洛鉑（enloplatin );恩普氨酯（enpromate );依匹哌 啶（epipropidine );鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride );厄布洛唑（Erbulozole );鹽酸依索比星 (esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine )； 雌莫司汀碟酸鈉；依他石肖σ坐（etanidazole );依托泊普； 石粦酸依托泊苷；依托派（etoprine );鹽酸法倔唾（fadroz〇ie 200817348 hydrochloride );法扎拉濱（fazarabine );芬維 A 胺 (fenretinide );氟尿苦（floxuridine );鱗酸氟達拉濱； 氟尿°密σ定；氟西他濱（flurocitabine );填σ奎酮（fosquidone ); 福司曲星納（fostriecin sodium );吉西他濱；鹽酸吉西他 濱；經基脲；鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride )； 異環磷醯胺；伊莫福新（ilmofosine);介白素II(包括重 組介白素II、或rIL2)、干擾素阿伐-2a ;干擾素阿伐-2b ; 干擾素阿伐-η 1 ;干擾素阿伐-n3 ;干擾素貝他-I a;干擾素 加馬-I b ;異丙鉑（iproplatin );鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride);醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate);來托 口坐（letrozole );醋酸亮丙里德（leuprolide acetate ) •’鹽 酸利阿 11坐（liarozole hydrochloride );洛美曲索納（lometrexol sodium );洛莫司汀（lomusitne );鹽酸洛索蒽酉昆（losoxantrone hydrochloride );馬索羅紛（masoprocol );美登素 (maytansine ) ;鹽酸氮芬（mechlorethamine hydrochloride);醋酸甲地孕酮（megestrol acetate);醋 酸美命孕酮（melengestrol acetate );美法侖（melphalan ); 美諾立爾（menogaril ) •，疏基17票吟；甲氨蝶呤；曱氨蝶呤 鈉；美托派（metoprine );美妥替σ底（meturedepa );米 丁度胺（mitindomide );米托卡新（mitocarcin );米托 克羅明（mitocromin ) •，米托潔林（mitogillin );米托馬 星（mitomalcin );絲裂黴素（mitomycin );米托司培 (mitosper );米托坦（mitotane );鹽酸米托蒽西昆 (mitoxantrone hydrochloride );麥考紛酸(mycophenolic 109 200817348 acid )，备考達 a坐（nocodazole );諾拉黴素（nogalamycin ); 奥馬翻（ormaplatin );奥昔舒备（oxisuran);陪門冬酶 (pegaspargase );培利徽素（peliomycin );奈莫司？χ (pentamustine )，硫酸諾拉黴素（peplomycin sulfate )； 過石舞S蓝月女，派泊漠烧（pipobroman ) ; °底泊舒凡（piposulfan ); 鹽酸吼羅蒽醌（pir〇xantrone hydrochloride );光輝黴素 (plicamy cin );普洛美坦（pi〇niestane); 口卜吩姆納（porfimer sodium )，泊非黴素 （porfiromycin );潑尼氮芥 (prednimustine );鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素（puromyCin ); 鹽酸嘌羅黴素；吡唑呋喃菌素（pyrazofurin );利波腺苷 (riboprine );羅谷亞胺（r〇gietimide );沙芬戈（safingol ); 鹽酸沙务戈 （safingol hydrochloride );司莫司汀 (semustine )，辛曲秦（simtrazene );斯帕福斯酸鈉 (sparfosate sodium );司帕黴素（sparsomycin );鹽酸 鍺螺銨（spirogermanium hydrochloride ):螺莫司汀 (spiromustine );螺鉑（spiroplatin );绛色黴素 (streptonigrin );鏈佐星（streptozocin );磺氯苯脲 (sulofenur );他利黴素（talisomycin );鐵可加侖鈉 (tecogalan sodium);替加氟（tegafur);鹽酸替洛蒽醌 (teloxantrone Hydrochloride);替莫泊芬（temoporfin )； 替尼泊苷；替羅昔隆（teroxirone );睪内酯；硫喃嗓吟 (thiamiprine);硫鳥嘌呤；塞替哌（thiotepa );噻唑呋 林（tiazofurin);替拉扎明（tirapazamine );檸檬酸托瑞 米芬（toremifene citrate);乙酸曲托龍（trest〇1〇ne acetate); 110 200817348 石森酸曲西立濱（triciribine phosphate );三甲曲沙 (trimetrexate );葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林 (triptorelin )’ 鹽酸妥布氯 σ坐（tubulozole Hydrochloride ); 尿嘧啶氮芥（uracil mustard);烏瑞替哌（uredepa);伐 普肽（vapreotide) •，維替泊芬（verteporfin ):硫酸長春 花驗；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長 春匹疋（vinepidine sulfate );硫酸長春甘酯（vingiyCinate sulfate )，硫酸長春羅新（vinleurosine sulfate );酒石酸 長春瑞賓；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate);硫酸長 春利疋（vinzolidine sulfate )，伏氯唾（vorozole );傑尼 # ( zeniplatin );淨司他丁（ zinostatin ) •，鹽酸佐柔比星 (zorubicin hydrochloride) 〇 其他可與本發明之化合物結合使用以治療具有增生性 疾病（例如癌症）之患者、或以預防增生性疾病（例如癌 症）之復發的藥物’包括（但不限於）：20 -表_1，25二經 基維生素D3，5 -乙炔基尿唯、°疋，阿比特龍（abiraterone ); 阿克拉黴素 A ( aclarubicin );醯基富烯（acylfulvene ); 阿迪基普5右（adecypenol) ’阿多來新（ad〇zeiesin);阿 地介白素（aldesleukin ) ; ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺； 氨莫司汀（ambamustine);阿米達克斯（amid〇x);氨磷 汀（amifostine);胺基乙醯丙酸（amin〇levulinicacid); 氨柔比星（amrubicin );安吖啶（amsacrine );阿那格雷 (anagrelide );阿那曲唑（anastrozole );穿心蓮内醋 (andrographolide);血管生成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗 111 200817348 劑G ;安塔雷力克司（antarelix );抗-背側化形態發生蛋 白-1 ;抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤同酉同 (antineoplaston );反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素酉旨 (aphidicolin glycinate ) •’細胞凋亡基因調節劑；細胞凋 亡調控劑；脫嘌呤核酸；阿拉伯糖-CDP-DL-PTBA ;精胺 酸脫胺酶；阿蘇勒克藍（asulacrine );阿他美士曰 (atamestane ):阿莫司汀（atrimustine );阿克辛那司他 丁 1 ( alaxinastatin 1 );阿克辛那司他丁 2 ;阿克辛那司 他丁 3 ;阿扎司瓊（azasetron ):偶氮毒素（azatoxin ); 偶氮酪胺酸（azatyrosine);巴卡丁 in (baccatin III)衍 生物，巴拉諾（balanol )，巴梯馬斯塔特（batimastat ); BCR/ABL拮抗劑；苯並克羅林（beznochlorins ) ，·苯甲酸 基星形孢菌素（benzoylstaurosporine );貝他内醯胺衍生 物；貝他-愛樂辛（beta-alethine ):貝他克連辛：8(5613-clamycin B );樺酸；bFGF 抑制劑；比卡魯米（bicalutamide ); 比生群 （bisantrene ) ; 雙吖丙啶基精胺 (bisaziridinylspermine );雙奈法德（bisnafide );比司 垂亭A ( bistratene A);比折來新（bizelesin);布雷夫 雷（breflate );漠匹立明（bropirimine ) •，布度鈦 (budotitane ) ; s-丁基高半胱胺酸亞颯亞胺（buthionine
sulfoximine ) ; 1¾ 泊三醇（calcipotriol );卡佛司丁 C (calphostin C );喜樹驗衍生物；金絲雀痘IL-2 ( canarypox IL-2 );卡培他濱（capecitabine );魏醯胺-胺基-三°坐 (carboxamide-amino-triazole ) ;魏基醯胺基三嗤 112 200817348 (carboxyamidotriazole) ； CaRest M3 ； CARN 700 ；軟骨 衍生性抑制劑，卡折來新（carzelesin );絡蛋白激酶抑制 劑（ICOS );栗籽豆鹼；殺菌肽b ( cecropin B );西曲 瑞克（cetrorelix );克羅林（chlorlns );氯喹聘琳石黃醯胺 (chloroquinoxaline sulfonamide ) ;西卡前列素 (cicaprost )，順-紫質（cis-porphyrin );克拉君寶 (cladribine );氯米芬（clomifene )類似物；克黴唾 (clotrimazole);寇立司黴素 A ( collismycin A ):寇立 司Μ素B，坎雷司他丁 A4 ( combretastatin A4 ) •，坎雷司 他丁類似物；寇内吉寧（conagenin );坎比西丁 816 (crambescidin 816):庫理斯聶陀（crisnatol );隱藻素 8 ( cryptophycin 8 );隱藻素 A 衍生物；庫拉素 A ( curacin A);環戊蒽醌；環翻（cycloplatam);賽普黴素（ cypemycin )； 阿糖胞苷奥克攝酸鹽（cytarabine ocfosfate );細胞溶解 因子，細胞司他丁（ cytostatin );達昔單抗（dacliximab ); 地西他〉負（decitabine )，脫鼠被囊狀 b ( dehydrodidemnin B )，地洛 5而林（deslorelin )，地塞米松（dexamethasone ); 右異 石粦 月女（dexifosfamide )，右雷佐生（dexrazoxane ); 右維拉帕米（dexverapamil );地吖醌（diaziquone );被 囊肽B ( didemnin B );戴度克斯（didox);二乙基降精 素（diethylnorspermine );二氫-5-氮胞嘧啶核苷；9-二聘 黴素 (9-dioxamycin ) :二苯基螺莫司汀 (diphenylspiromustine )’ 一十二院醇；多拉司壤 (dolasetron )，去乳氣尿杳，屈洛昔芬（droloxifene); 113 200817348 屈大麻酚（dronabinol );道卡黴素（du〇carmycin ) sA ; 依布石西（ebselen);依考莫司汀（ec〇mustine);依地福 新（edelfosine);依決洛單抗（edrec〇1〇mab);依氟鳥 胺酸（eflornithine );欖香烯（eiemene );依米呋（emitefur ); 表柔比星（epirubicin ):依普斯特（epristeride );雌莫 司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑 (etanidazole) ’ 石粦酸依托泊苦（et〇p〇side phosphate); 依西美坦（exemestane );法倔嗤（fadrozole );法此拉 /¾ ( fazarabine )，务維 A ( fenretinide )胺；非格司亭 (filgrastim )，非那雄胺（finasteride );福拉佛匹利多 (flavopiridol )，福雷扎拉司丁（ flezelastine );福拉司 特龍（Huasterone );氟達拉濱（fludarabine );鹽酸氟柔 紅撤素，福齡美克（forfenimex );福麥斯坦（formestane ); 福司曲星（fostriecin );福莫司汀（fotemustine );德外 啉亂 (gadolinium texaphyrin )；硝酸鎵；力α洛他濱 (galocitabine);加尼瑞克（ganireiix);明膠酶抑制劑； 吉西他濱（gemcitabine ):谷胱甘肽抑制劑；赫普沙分 (hepsulfam);賀雷辜林（heregulin );六亞甲基雙乙醯 胺；金絲桃素（hypericin );依班膦酸（ibandronic acid ); 伊達比星（idarubicin );吲哚昔盼（idoxifene );伊決孟 酮（idramantone );伊莫福新（ilmofosine );伊洛馬司 他（ilomastat ) ; 11米 σ坐并 σ丫咬 ig ;味啥莫（imiquimod ); 免疫刺激性肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素 激動劑；干擾素；介白素；埃苄脈（iobenguane );埃阿 114 200817348 黴素(iododoxorubicin);甘藷醇(ipomeanol ) ，4-;伊 羅普拉（iroplact );伊索拉定（irsogladine ) •，異本加唑 (isobeng azole);異類黑力寇丁 B( isohomohal icondr in B ); 伊他司瓊（itasetron );加司普拉基諾里（jaspiakin〇lide ); 卡哈拉里F ( kahalalide F );三乙酸片螺素-N ( lamellarin-N triacetate );蘭瑞肽（lanreotide );連那黴素（leinamycin ); 來格司亭（len〇grastim );硫酸香菇多醣（ientinan sulfate ); 來托司他丁（ leptolstatin );來托唑（ietroz〇ie );白血 病抑制因子，白血球阿伐干擾素；亮丙里德（leUpr〇lide ) +滩激素+孕酮，允丙瑞林（leuprorelin );左旋味嗤 (levamisole);利阿唑（liarozole);線性聚胺類似物； 親脂性雙糖狀；親脂性翻化合物；利所克里醯胺 η (lissoclinamide 7 ) •，洛鉑（lobaplatin ) •，蚯蚓氨酸 (lombricine );洛美曲索（l〇metrex〇l );氯尼達明 (lonidamine );洛索蒽醌（l〇soxantrorie )；洛伐他、;丁 ( (lovastatin );洛索立賓（l〇xoribine );勒托替康 (lurtotecan);德卟啉錙（lutetiumtexaphyrin);來索菲 林（lysofylline);溶解肽；美坦新（maitansine );甘露 司他丁 A ( mannostatin A );馬利馬司他（marimastat )； 馬索羅酚（masoprocol );馬司平（maspin );基質裂解 素（matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立 爾（menogaril ) •’麥爾巴隆（merbarone );米特瑞林 (1^_1丨11);甲硫胺酸酶；曱氧氯普胺（11^〇〇1〇1)1^1^(1〇; MIF抑制劑；米非司酿I ( mifepristone );米替福新 115 200817348 (miltefosine );米立司亭（mirimostim );錯配雙股 rNa ; 米托脈膝（mit〇guazone);二溴衛茅醇（mit〇lact〇1); 絲裂Μ素類似物；米托奈法德（mitonafide ) •，米托毒素 (mitotoxin )成纖維細胞生長因子-皂草素；米托蒽酉昆 (mitoxantrone );莫法羅、;丁（ mofarotene );莫拉司亭 (m〇lgramostim);單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素； 單碟酿脂A+分支桿菌細胞壁吐；莫哌達醇（mopidamol ); 多重抗藥性基因抑制劑；基於多重腫瘤抑制劑1之治療法； 氮介抗癌劑；印度洋海綿B ( mycaperoxide B );分支桿 _細胞壁粹取物；米力雅頗龍（myriaporone ) ; N-乙醯基 地那林（N-acetyldinaline ) ; N-經取代的苯甲醯胺；那法 瑞林（nafarelin );那葛力司地（nagrestip );那洛酮 (naloxone )+潘他。坐新（pentazocine );那帕平（napavin ); 那特平（naphterpin );那托司亭（nartograstim );奈達 鈾（nedaplatin );奈莫柔比星（nemorubicin );奈立膦 酸（neridronic acid );天然肽内切酶；尼魯米特 (nilutamide ) •’尼沙黴素（nisamycin );氧化氮調節劑； 氧化氣抗氧化劑；奈土林（nitrullyn ) ; 06-苄基鳥嗓吟； 奥曲肽（octreotide );歐基甚農（〇kicenone );寡核苷酸； 歐那李司酉同（onapristone );昂丹司瓊（ondansetron ); 昂丹司瓊；歐拉辛（oracin ) ; 口服細胞因子誘發劑；奥 馬鈾（ormaplatin );奥沙孕稀顧J ( osaterone );奥沙利在白 (oxaliplatin );奥艘諾黴素（oxaunomycin );帕勞胺 (palauamine);棕櫚醯基利索新（palmitoylrhizoxin); 116 200817348 帕米酉夂，人爹二醇（panaxytriol )，帕諾米芬（panom;[fene ); 副細囷素（parabactin )，帕折普、汀（pazelliptine ) •，陪門 冬酶（pegaspargase);培爾德辛（peldesine ) •，木聚硫鈉 (pentosan polysulfate sodium );喷司他丁（ pentostatin ); 喷卓唑（pentrozole);十七氟溴辛烷（perflubron );過 石粦醯胺，紫蘇醇（perillyl alcohol );菲那吉諾黴素 (phenazinomycin ) •’苯基乙酸；磷酸酶抑制劑；皮西巴 尼（picibanil );鹽酸毛果芸香（pilocarpine hydrochloride ); 吡柔比星（pirarubicin );吡曲克辛（piritrexim );普雷 司亭A ( placetin A );普雷司亭B ;纖溶酶原活化子抑制 ^，鈾錯合物，翻化合物，翻_三胺錯合物；外吩姆納（P 〇 r f丨m e Γ sodium );泊非黴素（porfiromycin );潑尼松（prednis〇ne ); 丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2 ;蛋白酶體抑制劑；基於蛋 白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶c抑制劑；蛋白質激酶 C抑制劑，微藻性；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核 苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素（purpurin );吡唑并吖啶 (pyrazoloacridine );吡哆化血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf 拮抗劑；雷替曲塞（raltitrexed );雷莫司瓊（rain〇setr〇n ); ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras_GAP抑 制劑，去甲基化雷鐵力亭（retelliptine demethylated )； 备乙碟酸銖Re 1 86 ;利索新（rhizoxin );核酶；RII視黃 酸胺；羅谷亞胺（rogletimide );羅西圖基（r〇hitukine ); 維莫肽（romurtide );羅喧美克（roquinimex );盧比基 農 Bl ( rubiginone B1 );盧巴克西爾（ruboxyi );沙芬 117 200817348 戈（safingol );聖托平（saintopin ) ; SarCNU ;沙寇非 陀 A ( sarcophytol A );沙莫司亭（sargramostim ) ； Sdi 1 模擬物；司莫司汀（semustine );衰老衍生性抑制劑1 ; 意義募核皆酸；訊號傳導抑制劑；訊號傳導調節劑；單鍵 抗原結合性蛋白質；西佐喃（sizoflran ) •，索布佐生 (sobuzoxane );硼癸酸鈉；苯基乙酸鈉；索維龍（s〇lver〇l ); 長生素介質（somatomedin ) 結合蛋白質；索納明 (sonermin );斯帕福斯酸（sparfosic acid );司皮卡黴 f、 素 D ( spicamycin D );螺莫司汀（spiromustine );脾潘 亭（splenopentin);海綿司他丁 1 ( spongistatin 1 );角 鯊胺（squalamine );幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑； 司提皮酸胺（stipiamide );溶基質素抑制劑（stromelysin ); 硫諾辛（sulflnosine );超活性血管活性腸肽拮抗劑；蘇 拉迪司塔（suradista );蘇拉明（suramin );苦馬豆素 (swainsonine ); 合成型糖胺聚糖；他莫司汀 (tallimustine ) •，他莫昔芬（tamoxifen )甲破化物，·牛石黃 U ’、 莫司汀（tauromustine );他札羅汀（tazarotene );鐵可 力口余納（tecogalan sodium ) •，替力口氟^ ( tegafur );鐵陸拉 皮力（tellurapyrylium );端粒酶抑制劑；替莫泊芬 (temoporfin );替莫嗤胺（temozolomide );替尼泊普 (teniposide );四氯十烧氧化物；四氮胺（tetrazomine ); 沙力步拉司丁（ thaliblastine );噻寇拉林（thiocoraline ); 血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新 (thymalfasin );胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南 118 200817348 (thymotrinan );促甲狀腺素；乙基初口卜琳錫（tin ethyl etiopurpurin);替拉扎明（tirapazamine);二氯環戊二 烯鈦（titanocene bichloride );托森亭（topsentin );托 瑞米芬toremifene ;全能性幹細胞因子；轉譯抑制劑；維 A酸（tretinoin );三乙醯基尿苷；曲西立濱（triciribine ); 三甲曲沙（trimetrexate );曲普瑞林（triptorelin );托烷 司 ％ ( tropisetron )，妥羅雄脲（turosteride );酿胺酸激 酶抑制劑；酪胺酸鱗酸化抑制劑（tyrph〇stin ) ; UBC抑制 劑；烏苯美司（ubenimex );泌尿生殖竇衍生性生長抑制 性因子，尿激_：受體拮抗劑；伐普狀（vapre〇tide );伐里 歐林B ( variolin B );載體系統，紅血球基因治療法；維 拉雷瑣（velaresol )，藜蘆胺（veramine );維丁（ verdins ); 維替泊芬（verteporfin);長春瑞賓（vin〇relbine);文沙 亭（vinxahine );維塔克辛（vitaxin );伏氯唑（v〇r〇z〇le ); 扎諾特隆（zanoterone);傑尼鉑（zeniplatin);亞苄維 C ZllaSC〇rb ；;以及淨司他丁司替美（Zin〇statin stimalamer)。較佳的額外抗癌症藥物係氟尿嘧啶與甲
以治療增生性疾病（例
可與本發明之化合物結合使用 如癌症 療性杉 (HER< CA )， HER2 119 200817348 (Centocor )，其係用於預防血塊形成之抗在血小版上之 糖蛋白質Ilb/IIIa受體抗體；ZENAPAX® (達昔單抗 (daclizumab) ) ( Roche Pharmaceuticals，瑞士），其係 用於預防急性腎臟異體移植排斥之免疫抑制性、人化的抗 CD25單株抗體；PANOREX™，其係鼠類抗17-IA細胞表 面抗原 IgG2a 抗體（Glaxo Wellcome/Centocor) ; BEC2， 其係鼠類抗體基因型（GD3抗原決定基）IgG抗體（ImClone System); IMC-C225,其係嵌合型抗 EGFR IgG 抗體（ImClone System) ; VITAXINTM，其係人化的抗ανβ3整連蛋白抗 體(Applied Molecular Evolution/Medlmune ) ； Campath 1H/LDP-03，其係人化的抗 CD52 IgGl 抗體（Leukosite)； Smart Ml 95，其係人化的抗 CD33 IgG 抗體（Protein Design Lab/Kanebo) ; RITUXAN™，其係嵌合型抗 CD20 IgGl 抗 體（IDEC Pharm/Genentech ， Roche/Zettyaku ) ; LYMPHOCIDETM其係人化的抗 CD22 IgG 抗體 ( Immunomedics ) ； LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics ) ； Lymphoscan (經 Tc-99m 標定的；放 身十成像；Immunomedics ); Nuvion(針對 CD3 ; Protein Design Labs) ; CM3 係人化的抗 ICAM3 抗體（ICOS Pharm); IDEC-114係靈長動物化的抗CD80抗體（IDEC Pharm/三 菱）；ZEVALIN™係放射標定的鼠類抗 CD20抗體 (IDEC/Schering AG) ; IDEC-131 係人化的抗 CD40L 抗 體（IDEC/Eisai) ; IDEC-151係靈長動物化的抗CD4抗體 (IDEC ) ; IDEC-152 係靈長動物化的抗 CD23抗體 120 200817348 (IDEC/Seikagaku) ; SMART 抗 CD3 係人化的抗 CD3 IgG (Protein DesignLab) ; 5G1.1 係人化的抗補體因子 5 ( C5) 抗體（Alexion Pharm ) ; D2E7係人化的抗TNF-α抗體 (CAT/BASF ) ; CDP870 係人化的抗 TNF-α Fab 片段 (Celltech) ; IDEC-1 5 1係靈長動物化的抗CD4 IgG 1抗 體（IDEC Pharm/SmithKline Beecham) ; MDX-CD4 係人 類抗 CD4 IgG 抗體（Medarex/Eisai/Genmab ) ; CD20-鏈酶 抗生物素（+生物素-紀90 ; NeoRx ) ; CDP57 1係人化的 抗 TNF-α IgG4 抗體（Celltech ) ; LDP-02 係人化的抗 α4β7 抗體（LeukoSite/Genentech ) ; OrthoClone OKT4A 係人化 的抗 CD4 IgG 抗體（Ortho Biotech) ; ANTOVA™係人化 的抗 CD40L IgG 抗體（Biogen ) ; ANTEGRENTM<^、人 <匕的 抗 VLA-4 IgG 抗體（Elan);而 CAT-152 係人類抗 TGF_p2 抗體（Cambridge Ab Tech )。 可與本發明的化合物結合使用以治療具有增生性疾病 (例如癌症）之患者、或以預防增生性疾病（例如癌症） 之復發的化學治療性劑包括但不限於烷基化劑、抗代謝 物、天然產物、或激素。在本發明的方法與組成物中，有 用於治療或預防T-細胞惡性腫瘤之烷基化劑的實例包括 (但不限於）ll芥（nitrogen mustard，例如，甲基雙氧乙 基胺（mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芬、等 等）、烧基石黃酸醋（例如’白消安）、亞石肖基脲（例如、， 卡莫司;丁、洛莫司汀等等）、或三氮烯（達卡巴唪 (―)、等等）。有用於在本發明的方法與也成 121 200817348 物中/σ療或預防細胞惡性腫瘤之抗代謝物的實例包括 但不限於葉酸類似物（例如，曱氨蝶呤）、或嘧啶類似物 (=如，阿糖胞普）、嗓呤類似物（例如，疏基嗓呤、硫 =呤、喷司他丁）。有用於在本發明的方法與組成物中， 治療或預肖Τ'細胞惡性腫瘤之天然產物的實例包括但不限 :長春花生㈣（例如，長春花驗、長春新驗）、鬼白毒 ’、（epipodophyllotoxin)(例如，依托泊们、抗生素（例 如，柔紅黴素、阿黴素、博萊黴素）、酵素（例如，l_天 ;酿胺酶）、或生物反應調節劑（例如，干擾素阿伐）。 有用於在本發明的方法與化合物中治療或預防增生性 病（例如癌症）之烷基化劑的實例包括但不限於，氮芬 u甲基雙氧乙基胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥 =等等;、伸乙亞胺與甲基蜜胺（例如，六甲蜜胺、'塞 “ ”元基續酸醋（例如，白消安）、亞石肖絲（例如， m去 莫司汀、鏈佐星、等等）、或三 : 勿中，=巴嗪、等等）。有用於在本發明的方法與組成 …療或預防癌症之抗代謝物的實例 =物_，甲氨蝶呤）、她類似物（例= 7，疋氟去氧尿苷、阿糖胞苷）、嘌a ί γ 巯基哮a、^ β ^ μ類似物（例如， 法與組成物中、二㈠、 I用於在本發明的方 不限於=二預防癌症之天然產物的實例包括但 春化生物驗（例如，异| y 白毒素ί如i 長春化鹼、長春新鹼）、鬼 、1 ，依托泊苷、替尼泊苷）、抗生+ Γ 放射菌素D 矛4 主 y、（例如， ”、木紅擻素、阿黴素、博萊黴素、光輝黴素、 122 200817348 絲《素）、酵素（例#，L_天冬si胺酶）、或生物反應 調節劑（例如，干擾素阿伐）。有用於在本發明的方法與 組成物中，治療或預防癌症之激素與拮抗劑的實例包括但 不限於腎上腺皮質類固醇（例如，潑尼松）、孕_ (例如， 己酸羥基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮 (medr〇Xypr〇gesterone acetate))、雌激素（例如，二乙 基己稀離紛（diethiystiibestroi )、乙炔雌二醇（地匕… estradiol ))、抗雌激素（例如，他莫昔芬）、雄激素（例 如，丙酸睪_、氟甲睪酮（fluoxymester〇ne))、抗雄激 素（例如，氟他醯胺（flutamide))、促性腺激素釋放激 素類似物（例如，亮丙里德）。其他可有用於在本發明的 方法與組成物中，用於治療或預防癌症的劑包括鉑配位錯 合物（例如，順氣氨鉑、卡鉑）、蒽二酮（anthracenedi〇ne， 例如，米托蒽醌）、經取代的脲（例如，羥基脲）、甲基 肼衍生物（例如，丙卡巴肼）、腎上腺皮質抑制劑（例如， 米托坦、氨魯米特）。 在一個具體態樣中，本發明之化合物可與免疫治療劑 結合使用，以治療增生性疾病（例如癌症）、或以預防增 生性疾病（例如癌症）之復發。免疫治療（Immun〇therapy， 亦稱為生物反應修改子治療（bi〇i〇gicai reSp〇nse therapy )、生物性治療（bi〇i〇gic therapy )、生物治療 (biotherapy)、免疫治療（immune therapy )、或生物學 治療（biological therapy ))係使用免疫系統之部分以對 抗疾病之治療。免疫治療可幫助免疫系統辨認癌症細胞、 123 200817348 或提高針對癌症細胞的反應。免疫治療包括主動與被動免 疫治療。主動免疫治療刺激身體本身的免疫系統，而被動 免疫治療一般使用在身體外製造的免疫系統構成要素。 主動免疫治療之實例包括：癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗 (自體的或同種異體的）、樹突細胞疫苗、抗原疫苗、抗· 體基因型疫苗、DNA疫苗、淋巴介質-活化性殺手
(Lymphokine-Activated Killer，LAK)細胞治療、或腫瘤 /食透性淋巴細胞（Tumor·渗透性Lymphocyte，TIL )疫 田加上介白素-2 ( IL-2 )。主動免疫治療目前正被用於治 療或正在測試其用於治療各種類型之癌症的功效，包括黑 色素瘤、腎臟（腎臟的）癌症、膀胱癌、前列腺癌、卵巢 癌、乳症、直腸結腸癌、肺癌、白血病、前列腺癌、非_H〇dgkin 氏淋巴瘤、胰臟癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、頭頸癌、肝 癌、惡性腦腫瘤、與後期黑色素瘤。 被動免疫治療之實例包括：單株抗體與含有毒素之靶 治療。單株抗體包括裸抗體與經結合抗體（亦稱為加 私籤經私久、或經裝載抗體）。裸單株抗體不具有藥物 或㈣活性物質接附其上，而經結合單株抗體係結合至化 療藥物（化學裝載的（chem〇labei⑷）、放射活性顆粒 ^放射襄載的（放射性標定的））、或毒素（免疫毒素）。 些稞：株抗體藥物已經被核准用於治療癌症，包括： J文西早抗（RltUXlmab ’ Rituxan)，—種用於治療B細 “ :H〇dgkin淋巴瘤的針對cd2〇抗原之抗體；曲妥珠單 几（貝癌平）’ -種用於治療後期乳癌的針對腿2蛋白 124 200817348 貝之抗體，阿奋單抗（Alemtuzumab，Campath )，一種用 於’口療B細胞丨更性淋巴細胞性白血病（b_clL )的針對CD52 抗原之抗體；西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux )，一種 與irinotecan結合使用以治療後期直腸結腸癌與以治療頭 頸癌的針對EGFR蛋白質之抗體；與貝伐單抗 (Bevacizimiab，癌思停（Avastin ))，其係一種抗血管 每生治療，其係對抗vEGF蛋白質而作用且係與化療結合 使用以治療轉移性直腸結腸癌。一些經結合單株抗體已被 核准用於治療癌症，包括··放射性標定的抗體替伊莫單抗 (Ibritumomab tiuxetan，Zevalin )，其直接遞送放射活性 至癌性B淋巴細胞，並係用於治療B細胞非_H〇dgkin淋巴 $ ’放射〖生;}:不疋的抗體托西莫單抗（T〇situm〇mab，Bexxar )， 其係用於治療某些類型的非_H〇dgkin淋巴瘤；以及免疫毒 素。妥珠單抗奥σ坐米星（Gemtuzumab 〇ZOgamicin， Mylotarg ) ’其含有加里剎黴素（caiicheamicin )且係用 於治療急性成骨髓性白血病（AML ) 。BL22係一種目前 正在測試其用於治療毛狀細胞白血病的功效之經結合單株 抗體，且有數個治療白血病、淋巴瘤、與腦腫瘤之免疫毒 素8品床貫驗正在進行。亦有已核准的用於偵測癌症之放射 性彳示定的抗體，包括用於偵測直腸結腸與卵巢癌之 C〇SCint以及用於彳貞測前列腺癌之ProstaScint。含有毒 素之靶定性療法係連結至生長因子之毒素且不含抗體。已 才隹之革巴疋f生含有毒素之治療的實例為deniieukin diftit〇x (Ontak )其係用於治療一類型的皮膚淋巴瘤（皮膚τ細 125 200817348 胞淋巴瘤）。 輔助性免疫治療之實例包括：細胞介素，例如顆粒性 細胞-巨嚨細胞群落_刺激性因子（GM-CSF )、顆粒性細胞 -群落刺激性因子（G-CSF )、巨噬細胞發炎性蛋白（MIP ) -1-阿伐、介白素（包括 IL_ 卜 IL_2、IL_4、IL-6、IL-7、IL-12、
IL-15、IL-18、IL-21、與 IL-27)、腫瘤壞死因子（包括 TNF-阿伐）、與干擾素（包括IFN-阿伐、IFN-貝他、與ifn-迦 瑪）’白蛋白氫氧化物（alUm );卡介苗（Bacille
Calmette-GU0rin，BCG);鑰孔帽貝血藍蛋白（Keyhole limpet hem〇Cyanin，KLH);不完全的 Freund 氏佐劑（IFA); QS-21，DETOX ;左旋口米哇（Levamisole );以及二石肖基 笨基（DNP)。臨床研究上已經顯示結合IL-2與其他細胞 介素（例如IFN-阿伐）可導致協同反應。 數個類型的免疫治療正被用於治療黑色素瘤患者。ifn_ 阿伐與IL-2被核准用於治療具有轉移性黑色素瘤的人。目 則正在測試BCG與黑色素瘤疫苗以及其他免疫治療結合的 功效。在第—期臨床中，腫瘤_滲透性淋巴細胞已被顯示會 使黑色素瘤腫瘤收縮。針對神經節苷脂抗原之人類單株抗 體已被顯示會使皮膚的復發性黑色素瘤腫瘤消退。一些自 =與同種異體腫瘤細胞疫苗、抗原疫苗⑽^ 二田、病毒疫苗、與樹突細胞疫苗亦已顯示會使腫瘤收 •。持續的有對此等與其他里色辛 如 "、、巴常瘤免疫治療之臨床研 & °具有高度IgM反應之里i ^ …、色素瘤患者往往較該等不引起 或弓|起低的IgM抗體者存活率佳（Mort〇n等人，1992)。 126 200817348 在三個在小鼠的腫瘤模式中（B16F1〇黑色素瘤、Lewis肺 (LL/2 )癌、與L1肉瘤），相較於對照組與使用單獨任 一種細胞介素治療之小鼠，結合的IL-丨2/tnf_阿伐免疫治 療已被顯示會明顯的延遲腫瘤生長。IFN_阿伐被核准用於 治療惡性黑色素瘤、慢性成骨髓性白血病（Cml )、毛狀 細胞白血病、與Kaposi氏肉瘤。
數個類型的免疫治療正被用於治療具有腎臟癌之患 者。IFN-阿伐與IL-2被核准用於治療具有轉移性腎臟（腎 臟）癌之患者。目前正在測試使用IL_2、干擾素、與化療 之結合治療治療腎臟癌之功效。在一些後期腎臟癌患者 中，使用腫瘤細胞疫苗加上辅佐性BCG之治療已被顯示會 使腫瘤收縮。目前亦正在測試DNA疫苗與腫瘤_滲透性淋 巴細胞用於治療腎臟癌的功效。嵌合型雙專一性〇25〇/抗 CD3單株抗體已被顯示會藉由所選殖的人類cd8 + t細胞 il.2 系之細胞溶胞。 用於本文，「微管蛋白穩定劑」意指一種抗癌劑，其 由於穩定化微管藉由將細胞制止⑨G2_M _而作用。為微 管蛋白穩定劑之劑可與本發明之化合物結合使用以治療具 有增生性疾病（例如癌症）<患者、或以預防增生性疾病 (例如癌症）之復發。微管蛋白穩定劑之實例包括汰癌勝 與汰癌勝類似物。其他微管蛋白穩定劑之實例包括作不限 於以下市售藥物與正在研發中的藥物：盤皮海錦 稱為請-XX切）；埃博黴素（例如埃 127 200817348 埃博徽素C(亦稱為去氧埃博黴素A或dEP〇A)，· B).埃博’、％為K〇S·862、dEP〇B、或去氧埃博黴素 博徵素an-氧化物 素F’埃博黴素Β正氧化物；埃 匕物，16-氮雜-埃博黴素Β;21-胺基埃博黴 為去BMS·310705) ;21_經基埃博黴素D (亦稱 ^與犯刚、26-氟埃博黴素㈣·18助 FUJ1SaWa)，亦稱為 WS-9885B) 、BSF_223651 asf，亦稱為 ilx_651 與 lu_2236⑴；Ac·”％ (味 之’、（Ajln〇m〇t〇)，亦稱為 AVE-8063A 與 CS-39.HC1); AC-7700 (味之素，亦稱為 AVE-8062、AVE-8062A、CS- tSer.HC1、以及RPRA购A);富山交醋B;勞力 ^ ’加勒比苷；加勒比素；箭根酮内酯；艾榴塞洛素； "克产敵丁；勞力馬來；迪提歐斯他丁];假白欖少完酉旨；以 及其等的類似物與衍生物。 _用於本文’「微管蛋白抑制劑」意指-種抗癌劑，其 糟由抑制微管聚合或微管裝配而作用。為微管蛋白抑制劑 之劑可與本發明之化合物結合使用於治療具有增生性疾病 (:如⑷之患者、或以預防增生性疾病（例如癌^ 之设發。微管蛋白抑制劑之實例包括但不限於以下市售藥 物與正在研發的藥物：厄布洛唑（亦稱為R-55 104 );多 拉司他丁 10 ( Dolastatin 10，亦稱為 DLS_1〇 與 NSC_ 376128 ) ; 2_經乙石黃酸米佛布林（Miv〇buHn isethi嶋α， 亦稱為 CI-980 );長春新鹼；NSC_639829; abt_75i( Abbw， 亦稱為E-7010);阿爾托來丁（Ah〇rhyrtin，例如阿爾托 128 200817348 來丁 A與阿爾托來丁 c);海綿司他丁（例如海綿司他丁 1海4司他了 2、海綿司他了 3、海綿司他了 4、海綿司 他丁 5、海綿司他丁 6、海綿司他丁 7、海綿司他丁 8、 以及海綿司他丁 9 );鹽酸西馬多丁 （ Cemad〇Un hydrochloride，亦稱為 LU」〇3793 與 NSC_D_669356 );奥 利司他丁 PE(AUristatinPE，亦稱為 nSC_654663 );索 布利多丁（ Soblidotin，亦稱為 ΤΖΊΜ027 ) 、LS-4559-P (Pharmacia，亦稱為 LS_4577 ) ;LS-4578 ( Pharmacia， 亦稱為 LS-477-P ) ; LS-4477 ( Pharmacia ) 、LS-4559 (Pharmacia) ;RPR-1 12378 (Aventis);硫酸長春新鹼； DZ-3358 ( Dauchi) ; GS-164 (武田（Takeda) ) ; GS-198 (武田）；KAR-2 (匈牙利科學學院（Hungarian Academy of Sciences) ) ； SAH-49960 ( Lilly/Novartis) ； SDZ-268970 (Lilly/Novartis ) ; AM-97 ( Armad/協合發酵（Kyowa
Hakko) ) ; AM-132 (Armad) ; AM-138 (Armad/協合發 酵）；IDN-5005( Indena);隱藻素 52(亦稱為 LY-355703 ); 維才疋來務 && 胺（Vitilevuamide) ; 土布來辛 A ( Tubulysin A )，卡那丹索（Canadensol );矢四菊素（Centaureidin， 亦稱為 NSC_ 106969 ) ; T_ 138067 ( Tularik，亦稱為 T-67、 TL-1 3 8067、以及 ΤΙ-1 3 8067 ) » COBRA-1 ( Parker Hughes
Institute，亦稱為 DDE-261 以及 WHI-261 ) ;H10 (堪薩 斯州立大學（Kansas State University) ) ; H16 (堪薩斯 州立大學）；殺癌素A1 ( Oncocidin A1，亦稱為BTO-956 以及 DIME) ； DDE-313 ( Parker Hughes Institute ) ； SPA-2 129 200817348 (Parker Hughes Institute ) ； SPA-1 ( Parker Hughes
Institute，亦稱為 SPIKET-P) ; 3-IAABU (Cytoskeleton/ 西奈山醫學學权（Mt. Sinai School of Medicine)，亦稱為 MF-569 );那可辛（Narcosine，亦稱為 NSC·5366 );那 司卡派（Nascapine ) 、D-2485 1 ( Asta Medica ) 、A-105972 (Abbott );半阿司特林（Hemiasterlin ) ； 3-BAABU
(Cytoskeleton/西奈山醫學學校，亦稱為Mf-191) ; TMPN (亞利桑納州立大學（Arizona State University));乙酿 丙酮酸瓦那多辛（Vanadocene acetylacetonate ) ; T-138026 (Tularik);蒙沙特羅（Monsatrol);依那諾辛（lnanocine， 亦稱為 NSC-698666) ·’ 3-I A ABE ( Cy to skeleton/ 西奈山醫 學學权），A-204197 (Abbott) ; T-607 (Tularik，亦稱為 T-900607 ) ; RPR-1 15781 (Aventis);艾權塞洛素（例如 去甲基艾榴塞洛素、去乙醯艾榴塞洛素、異艾榴塞洛素A、 與Z-艾權基洛素）；哈利康得林B ( Halichondrin B ); D-64131 ( Asta Medica) ; D-68144 ( Asta Medica);重氮 醯胺 A Diazonamide A ) ； A-293620 ( Abbott ) ； NPI-2350 (Nereus) ； TUB-245 (Aventis) ； A-259754 (Abbott)； 戴歐索抑素（Diozostatin );(-)-苯基阿夕斯丁（ （-) _ phenylahistin，亦稱為 NSCL-96F037 ) ; D-68838 ( Asta Medica );D-68836( Asta Medica );肌基質蛋白 B( Myoseverin B) ; D-4341 1 ( Zentaris，亦稱為 D-81862 ) ; A-289099 (Abbott) ; A-3 183 15( Abbott) ; HTI-286(亦稱為 SPA-1 10， 三氟醋酸鹽）（Wyeth) ; D-823 17 ( Zentaris) ; D-82318 130 200817348 (Zentaris ) ； SC-12983 ( NCI );利司伐抑素磷酸鈉 (Resverastatin phosphate sodium ) ; BPR-0Y-007 (國家 健康研究機構（National Health Research Institutes)); SSR-250411( Sanofi);康普瑞、;丁 A4( Combretastatin A4 ); 以及其等的類似物與衍生物。 汰癌勝®，亦稱為「太平洋紫杉醇」，係一種廣為人 知的抗癌藥物，其藉由增加與穩定化微管形成而作用。汰 癌勝⑧之結構係於圖1顯示。許多汰癌勝⑧之類似物係已知 (: 的’包括Μ癌易® ( Taxotere®)，其結構係於圖2顯示。 剋癌易⑧亦稱為「docetaxol」。其他汰癌勝⑧類似物之結構 係於圖3-23顯示。此等化合物具有基本的紫衫烷骨架作為 共通結構特徵，且亦已被顯示具有由於微管之穩定化而將 細胞制止於G2-M期之能力。因此，從圖3-23可見，明顯 地，廣泛各種取代基可修飾紫衫烷骨架而不會有害地對生 物的活性產生影響。汰癌勝類似物的零、一、或雨個環己 (烧環可在所指示的位置具有雙鍵亦係明顯的。為了清楚起 見，基本的紫衫烷骨架係於以下結構式（VI)顯示： 〇 〇
V 131 200817348
雙鍵已自在由結構式（VI 己、p戸勿^ ^ J坏表現之紫衫烷骨架中的環 己玟％忽略。基本紫衫烷骨 ^ ^ ^ ^ 、』在一個或兩個環己烷環包 括令或一個雙鍵，如於圖3_23 中所户 及M下結構式（VII)與（VIII) π所才曰出的。一些原子已自姓 ^ ^ , 口構式（VI)中忽略以象徵其中 在汰癌勝類似物間結構性改 又通书發生的位置。例如，在 务、衫纟元骨架簡單地以氯焉+ & , ^減子取代象徵經基、醯基、烧氧基、 或另-帶有氧之取代基通常於該位置找到。可製造此等以
及其他在紫衫烧骨架之取代而不伴隨能力之喪失，以提高 、^疋化u g形成。因此’術語「汰癌勝⑧類似物」於本 文定義為意指一種化合物，其具有基本的紫衫烷骨架且其 促進微官形成。汰癌勝⑧類似物可調配成奈米顆粒膠體組 成物以改善灌注時間以及以消除以Crem0ph0r (其於一些 患者造成過敏反應）遞送藥物之需要。被調配成奈米顆粒 膠體調配物之汰癌勝®類似物的一個實例係Abraxane，其 係經蛋白質穩定化之太平洋紫杉醇（其係在食鹽水中再構 成）的奈米顆粒膠體組成物。 '10 典型地，用於本文之汰癌勝®類似物係由結構式（VII) 或（VIII)所代表： 〇
132 (VII) 200817348
(VIII) R1〇係低碳數烷基基團、經取代的低碳數烷基基團、笨 基基圑、經取代的苯基基團、_SRi9、·ΝΗιι19、或_〇r19。 RM係低碳數烷基基團、經取代的低碳數烷基基團、芳 基基團、或經取代的芳基基團。 R!2係-H、-OH、低碳數烷基、經取代的低碳數烷基、 低碳數烧氧基、經取代的低碳數烷氧基、-0_C(0)_(低碳數 烷基）、-〇<(0)-(經取代的低碳數烷基）、_〇_CH2-0-(低碳 數烧基）-S-CH2-0-(低碳數烧基）。 R13 係-H、-CH3、或（與 R14 — 起）-CH2-。 R“係-H、-OH、低碳數烷氧基、-低碳數烷基）、 經取代的低碳數烷氧基、-〇-C(〇H經取代的低碳數烷基）、 -0-CH2-0-P(0)(0H)2、-〇-CH2-0-(低碳數烷基）、-〇 — CH2-S- (低碳數烷基）、或（與r2G —起）雙鍵。 R15係-H、低碳數醯基、低碳數烷基、經取代的低碳 數少元基、烧氧基甲基、烧硫甲基（alkthiomethyl )、- 133 200817348 oc(o)-o(低碳數烷基）、-0C(0)-0(經取代的低碳數烷基）、 -0C(0)-NH(低碳數烷基）、或-0C(0)-NH(經取代的低碳數 烷基）。 R! 6係苯基或經取代的苯基。 R!7係-H、低碳數醯基、經取代的低碳數醯基、低碳 數烷基、經取代的、低碳數烷基、（低碳數烷氧基）曱基、 或（低碳數烷基）硫代甲基。 R18係-H、-CH3、或與R17以及R17與R18所接附之碳 原子一起，係五或六員非-芳香的雜環狀環。 R19係低碳數烧基基團、經取代的低碳數烧基基團、苯 基基團、經取代的苯基基團。 R20係-H或鹵素。 R2!係-H、低碳數烷基、經取代的低碳數烷基、低碳 數醯基、或經取代的低碳數醯基。 較佳地，在結構式（VII)與（VIII)中之變數係如下定義·· R10 係苯基、第三-丁 氧基、-S-CH2-CH-(CH3)2、- S-CH(CH3)3、 -S-(CH2)3CH3、_〇-CH(CH3)3、_nh_ch(ch3)3、_ch=c(ch3)2、 或對-氯苯基；係苯基、（CH3)2CHCH2_、-2-呋喃基、環 丙基、或對-甲苯曱醯基；r12係_H、- OH、CH3CO-或_(CH2)2-N- 馬福林基；R13係甲基、或ri3與ri4 一起係_CH2_ ; R14 係-Η、-CH2SCH3、或-CH2-0-P(〇)(〇H)2 ; R15 係 CH3CO-; R16 係苯基；R17 係-Η、或 R17 與 R18 一起係; Ru 係-Η ; R2G 係-Η 或-F ;且 R21 係-η、-C(0)-CHBr- 134 200817348 (ch2)13-Ch3、或-C(〇HCH2)i4-CH3 ; τ(0χΗ2 €：Η(〇Η> COOH > -C(0)-CH2-〇.C(0).CH2CH(NH2)-CONH2 > -C(O)-CH2-0-CH2CH2OCH3 或-C(0)-0-C(0)-CH2CH3。 汰癌勝⑧類似物亦可結合至藥學上可接受的聚合物（例 如聚丙烯醯胺）或自其伸出。此種類型之聚合物的一個實 例係於圖24中顯示。術語「汰癌勝⑧類似物」，如其用於 本文’包括如此聚合物。 在一些具體態樣中，汰癌勝⑧類似物具有由結構式Ix 所代表的紫衫烷骨架，其中z係Ο、S、或NR。具有結構 式IX所顯示之紫衫烷骨架之汰癌勝⑧類似物可如顯示（例 如如圖3-23)具有各種取代基接附至紫衫烷骨架上，且可 在零、一、或二個環己烧具有雙鍵。
各種汰癌勝®類似物與汰癌勝⑧調配物係於Hennenfent 等人（2006) Annals of Oncology 17 : 735-749 ; Gradishar (2006) Expert Opin. Pharmacother. 7(8) : 1041-53 ; Attard 等人（2006) Pathol Biol 54(2) : 72-84 ; Straubinger 等人 (2005) Methods Enzymol. 391:97-117;TenTije 等人（2003) Clin Pharmacokinet· 42(7)·· 665-85 ;以及 Nuijen 等人（2001) 135 200817348
InVestNewDrugs· 19(2): 143·53敘述，其等之完整教示係 以引用方式納入本文中。 在一些具體態樣中，本發明提供用於在需要治療或抑 制血管發生之受藥者中治療或抑制血管發生的方法，其包 括投藥至該受藥者有效量的由式⑴至（V)所代表、或表！ 的化合物。用於本文，術語「血管發生」帛指—種在組織 或益官中產生新血管之基礎過程。血管發生係包含於許多 疾病或病症中或與許多疾病或病症相_，包括但不限於： 癌症’眼的新血官疾病；老化-相關性黄斑性退化( macub degeneratiGn);糖尿病性視網膜病、早熟之視網 膜病：角膜移植排斥；新血管青光眼；晶狀體後纖維組織 〜生“丁性角膜結膜炎；維生素A缺乏；隱形眼鏡過渡 配戴；遺傳性過敏性角膜炎（at〇pic kerathis);上邊角膜 炎（nmbic keratitis);眼翳性乾眼角膜炎（咖加㈣k⑽出^ sicca) ; sj〇grens;酒渣鼻性痤瘡（acne 1〇以^心；疣； 濕療·’ phy丨ectenulosis •’梅毒；分枝桿菌感染；脂肪退化； 化學燒傷；細菌性潰瘍；真菌性潰瘍；單純皰疹感染；帶 狀，療感木，原、生動物感染；Kap〇si氏肉瘤；氏 潰瘍；Terden氏邊緣退化；邊緣角膜溶解（kerato丨ysis ); 類風濕性關節炎；全身性狼瘡；多動脈炎；創傷；WW 氏颂肉瘤病，鞏膜炎；Stevens_J〇hns〇n疾病；天皰瘡 (pemphigoid );放射狀角膜切開術；角膜移植排斥；糖 尿病性視網膜病；肌肉退化；鐮形血球貧血症；類肉瘤； 栂毋，彈性假黃瘤；Paget氏病；靜脈閉塞；動脈閉塞； 136 200817348 頸動脈堵塞疾病；慢性葡萄膜炎/玻璃體炎（vitritis);分 枝桿菌感染；Lyme氏病；全身性紅斑性狼瘡；早熟之視 網膜病；Eaies氏病；Behcet氏病；造成視網膜炎或脈絡 膜炎之感染·，推定性眼組織聚菌病；Best氏病；近視；視 凹（optic pit) ; Stargardt氏病；葡萄膜平坦部炎（p^ Planitis);慢性視網膜分離；黏性過大症候群；弓蟲症； 創傷與雷射後倂發症；與麻疹相關的疾病（角（Mgk )的 ( 新血管化）；由纖維血管或纖維組織異常增生造成之疾病， 包括所有形式的增生性玻璃體視網膜病；類風濕性關節 炎；骨關節炎；潰瘍性結腸炎；Crohn氏病；Bart〇nell〇sis ; 動脈粥樣硬化；〇sler-Weber-Rendu疾病；遺傳性出血性毛 細血管擴張；肺血管瘤病；前-驚厥（pre_eclampsia);子 呂内膜異位，肝臟與腎臟之纖維化；發展異常（器官發生）； 皮膚脫色（disclolomion )(例如，血管瘤、火焰痣（nevus flammeus )、或間單痞（Nevus simplex));傷口 治癒； 〇 肥厚性疤痕（即，蟹足腫（keloid);傷口粗糙化（wound granulation);血管黏著；貓抓病（加scmch R〇cheie ninalia quintosa);潰瘍（幽門螺桿旋菌））；角膜結膜 乂 回㈤艮乂（gingivitis)，牙周病，牙銀炎（epulis); 肝炎；扁桃腺炎；肥胖；鼻炎；喉炎；氣管炎；支氣管炎； 小支氣管炎；肺炎；間質性肺的纖維化；肺水腫；神經性 皮炎；甲狀腺炎；甲狀腺腫大；子宮内膜異位；腎小球腎 炎；胃炎；發炎性骨骼與軟骨破壞；血栓性栓塞疾病；以 及Buerger氏病。抗血管發生可藉由任何熟習該項技術者 137 200817348 例如於本文在實例9與10所敘述的方法 數種用於本發明之化合物之製備的中間物可藉由於美 國專利案第M0M60號、帛6,762，綱號、與第6,825,235 说所揭不之方法製備。&等專利案每一者之完整教示皆係 以引用方式納入本文中。
已知的方法 顯示。 在-個具體態樣中，本發明之化合物係藉由將硫代醢 肼（th1〇醯肼，中間物⑷)與二酮反應以形成由式⑴、⑼、 (III)、（IV)、或（V)所代表的化合物而製備。 硫代醯肼（中間物⑷）可自中間物(a)或中間物⑻製 備。中間物⑷可藉由於流程圖！所顯示之方法製備。在此 方法中，係將Grindard試劑與二硫化碳反應以形成⑴。將 大約i當量之氯-醋酸的納鹽（ii)與⑴反應，並將反應以酸 終止以形成中間物（a)。
流程圖I
R)-MgBr + 乙喊
1)
CI
(H) 〇'Na+ (〇 2) H+
Ri
S
OH 〇 中間物(a) Π中所顯示的方 S3的存在下反應 可選擇地，中間物（a)可藉由於流程圖 法製備。在此方法中，將酸（i i i)與π底u定在 138 200817348 以形成化合物（iv)。將化合物（iv)與溴-醋酸反應以形成化 合物（V)。將化合物（v)溶解於乙醇中並以H2S處理以形成 中間物（a)。
流程圖II
(iv) Γ
.OH H2S OH EtOH Ri s γ 0 中間物(a) (v)
可將中間物（a)轉變成硫代酸肼（中間物（c))，其係藉 由將其與肼衍生物（vi)在鹼的存在下反應，如於流程圖III 中所顯示。
Ri
流程圖III S
中間物(a) r3-nhnh2 (vi)
NaOH
S
nh2 中間物(c) 139 200817348 中間物（b)可藉由於流程圖ιν所顯示的方法製備。在 此方法中，肼衍生物（iv)係使用B0C酐在鹼的存在下保護 以形成化合物（vii)。將化合物（vii)與酸氯化物（viii)在鹼的 存在下反應以形成化合物（ix)。BOC保護性基團係藉由將 其以三氟醋酸於二氯甲烷之溶液處理而自化合物（ίχ)移 出’接著以鹼於大約〇。(：終止以形成中間物。
流程圖IV 〇 〇 R3——nhnh2 (boc)2〇 (vi) * R3’ ff 、〇 H (vii) 火
Ri
(viii) 、CI
〇 〇 / 1) TFA/DCM 、cr 2) NaOH, 0°C Ri N ,NH9 u 〇 (ix) r3 令間物(b) 可選擇地’中間物（b)可藉由於流程圖V所顯示的方法 製備。在此方法中，醯肼衍生物（vi)係與酸氯化物（viii)在 驗的存在下反應以形成結構異構物（regi0isonler )之混合 物’而中間物（b)可藉由色層分析法自其分離（參見流程圖 v ’方法A)。若使用DCC或EDC以催化反應時，可使用 竣酸衍生物（X)替代酸氯化物（viii)(參見流程圖V，方法B)。 140 200817348
流程圖v 方法A R3—nhnh2 + (vi)
(viii) R3—nhnh2 + (vi)
(x) base
0
DCC or EDC
中間物（b) 可將中間物（b)轉變成硫代醯肼（中間物（ ^ 藉由將其以Lawesson氏試劑或p2S5處理，如认^ "
一 知 於流程圖VI 中所顯示（參見 J· of Organic Chem. (1990) 5S · /，J · 2421-2427 與 J. of Organic Chem. (1983)，48 : 214-222，LL 枝 此專文獻每 一者之完整教示係以引用方式那入本文中）。 流程圖VI 〇
Lawesson氏試劑 s k nh2 或 p2s5 R3 中間物（b)
其中R!與R2相同且R3與R4相同之本發明之化合物 可藉由將二酮與2或更多當量的中間物（c)在鹼（例如 NaJO4)的存在下反應而製備，如於流程圖乂卩中所顯示。 141 200817348
流程圖VII
方法A
Γ 其中Ri與R2不相同及/或R3與R4不相同之本發明之 化合物可藉由將二酮與1當量的中間物（c)在鹼（例如 Na2S04)的存在下反應以形成化合物（xi)而製備。化合物（xi) 或（xii)接著係與具有不同的1^及/或R3基團之中間物（c)反 應以形成不對稱的本發明之化合物（參見流程圖VIII)。
流程圖VIII
中間物（C)
r
方法B
142 200817348 其中X係CR22R23且z係N之由 物可藉由將2當量或更多的其中&係二斤代表的化合 鹵基-二’(xiii)反應接著以強驗（例 之中間物⑷與二 卸）及靡以# & * 4 Λ, NaH或第三-丁氧化 、”反應㈣成由4 Va所代表的化合物而製備（… 程圖IX)。其中R24與r25不同之化 少机 视藉由類似於續笑 於流程圖VIII所顯示的方法而製 ii) 0 &備（於4程圖lxt \係
流程圖IX
/、中X係Ο且z係N之 由中間物^所代表的硫代酿月 式（V)所代表的化合物可 備： Μ
R 24 Λ
OH NH2 中間物(d) 中間物（d)可藉 從醯肼衍生物（xiv丨 h2n、 似於該等用於製備中間物（C)之方法 製備：
OH 143 (xiv) 200817348 將二-羧酸（XV)與2當量或更多的中間物（d)在DCC或 EDC的存在下反應以形成化合物（xw)。化合物之羥基 基團可藉由慣用的方法（例如以NBS/pph3、曱磺醯氣、三 氟甲石尹、酸酐（triflic anhydride )、或HI處理）轉變成良好 的脫離機（例如鹵基、〇_曱磺醯基、〇_三氟甲磺酸基 (triflate)、以及類似者）以形成其中心係^基、〇甲磺 醯基、CU三氟曱磺酸基之化合物（xvii)。將化合物（xvii)以 強鹼（例如NaH或第三-丁氧化鉀）處理以形成由式vb所 弋表的化5物（參見流程圖X)。其中R24與不同之化 合物可藉由類似於該等於流程圖νιπ所顯示的方法製備。 (於流程圖IX中χ4係鹵基）。
流程圖X
.其中χ係〇且2係CR之由式（ν)所代表的化合物可 糟，於流程圖XI所顯示的方法製備。在此方法中，BOC ::護性基團係自化合物(xviii)藉由將其以三氟醋酸處理而 ^以形成化合物（xix) K匕合物（xix)與二.酸氯化物㈣ 鹼的存在下處理以形成化合物㈣，接著以強鹼（例如 144 200817348
NaH、LDA、或第三-丁氧化鉀）處理以形成由式（叫所
表的化合物。 I
流程圖XI
NaH，LDA 或 KOBu-t (XX)
可選擇地，其中X係〇且Z係CR之由式（v)所代表 的化合物可藉由於流程圖ΧΠ所顯示的方法製備。在此方 法中’將大約一當量的化合物（xxii)與二-羧酸（χν)在EDC 的存在下反應以形成化合物（xxiii)。將大約一當量的化合 物（xiv)與化合物（xxiii)在EDC的存在下反應以形成化合物 (xxv)。將三甲基矽烷基基團（TMS )自化合物（xxv)藉由將 其以酸（例如HC1)處理而移出並將化合物藉由將其以p_ 甲苯磺醯氣與二曱基胺基π比啶（DMAP )處理以形成由式（Vd) 所代表的化合物（參見 Organic and Biomolecular Cemistry (2004)，13 15-1329 與 Tetrahedron Lett (1988)，5561-5566， 此等文獻之每一者的完整教示皆以引用方式納入本文 中）。 145 200817348
流程圖XII 〇 〇
NH〇
Λ
HO Y OH _(xv)_ EDC
R25*
(xxiv)
OTMS
R24 N / s人 丫
N r25 NaH, LDA 或 KOBu-t I丨 || L^R22 - -R23 〇 〇 γη—^ιζ n (xvi) X m TMSO， TMSO
本發明係由以下實施例說明，其等非意欲以任何方式 構成限制。 實施例 實施例1:本發明之化合物活«内提高抗癌劑之抗癌 活性 A.活體内抗腫瘤研究之一般程序 新穎化合物之活體内抗癌增加效果係於帶有腫瘤的小 鼠中使用腫瘤生長抑制分析評估。腫瘤細胞係藉由於小鼠 脅腹皮下地注射腫瘤細胞懸浮液而移植。腫瘤使用本發明 之化合物與另一個抗癌劑（例如，太平洋紫杉醇，其會從 此處開始以實例之方式使用）之治療係腫瘤已經建立之後 146 200817348 (體積係大約100 mm3)開始。接著動物開始多重注射計 晝表’其中化合物與太平洋紫杉醇係藉由IV投藥途徑給 藥。腫瘤每週測量兩次。在此分析期間，動物被每曰地監 看毒性之徵兆，包括體重喪失。 B.程序 經補充培養基係自以下者製備：50% DMEM/Dulbecc() 經修改的Eade培養基（Dulbecco修改的ied Eagle培養 基）（南葡萄糖）、50。/〇 RPMI 1640、1〇〇/0 FBS/胎牛血清 (經雜種測試的；經無菌過濾的）、1% L_麵醯胺酸、1%青 黴素-鏈黴素、1 % MEM丙@同酸鈉、與1 % MEM非-必須胺 基酸。FBS係自Sigma化學公司（Sigma Chemical Co.)獲 得而其他成分係自Invitrogen生命科技（Invitr〇geil Life Technologies，USA )獲得。經補充培養基被溫熱至37〇c， 並將5 0 mL的培養基加入至175 cm2組織培養燒瓶。 用於分析的細胞係來自美國菌種保存中心之MDA-43 5 ,) 人類乳癌細胞。移出1小瓶來自液態氮冷凍細胞儲藏品之 MDA-435細胞。立即將細胞的冷凍小瓶置入37QC水浴並 溫和地打轉直到融化。將冷涞-小瓶使用70%乙醇擦拭並立 即地將細胞以移液管移入含有經補充培養基之1 75 cm2組 織培養燒瓶。將細胞培養過夜，並於次日將培養基移出以 及以新鮮的經補充培養基置換。培養燒瓶直到燒瓶成為大 約90%匯合。此一般需要從5-7天之任何時間。 將燒瓶以1〇 ml無菌的室溫磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS) 147 200817348 清洗。將細胞藉由將 5 ml溫熱的騰蛋白腺_edtA (Invitrogen )加入細胞的燒瓶中兒以胰蛋白棘處理。接著 將細胞於37QC培養2-3分鐘直到細胞開始自燒瓶的表面分 離。將相等體積的經補充培養基（5 ml )加入燒瓶。將所 有的細胞收集至50 ml試管，並在20°C於1 〇〇〇 rpm離心 共5分鐘。吸出上清液並將細胞小丸再懸浮於1 〇 mi的經 補充培養基’並計數細胞。將1 - 3百萬個細胞/燒瓶種入5 _ 7個組織培養燒瓶（1 75 cm2 )。每個燒觀應含有5〇 ml 的經補充培養基。培養燒瓶直到大約90%匯合。重複細 胞傳代直到得到足夠用於腫瘤移植之細胞。 按照以上用於以胰蛋白脒處理以及離心細胞的程序。 吸出上清液並將細胞小丸再懸浮於1 〇 ml的無菌PBS中並 計數細胞。將細胞離心並接著以適當體積的無菌PBS再懸 浮以用於腫瘤移植所需之正確數目的細胞之注射。在 MDA-435的實例中，1億個細胞係以2.0 ml的無菌PBS懸 浮至最終濃度5千萬個細胞s/ml，以以〇·丨mi/小鼠注射5 百萬個細胞。 小鼠（CD-1 nu/nu )係獲自查理斯河實驗室（Charles
River Laboratories) ··命名：Crl : CD-l_nuBR，年齡：6-8 週大。在小鼠被用於實驗程序之前允許其等適應1週。 MDA-435腫瘤細胞懸浮液一般係移植至雌性CD-1 nu/nu小鼠之脂體（corpus adiposum )。此脂肪體係位於 在小鼠之腹面腹部臟器。腫瘤細胞係皮下地移植至位在髖 骨（骨盆骨）與股骨（股骨）連接處腹右四分之一之脂肪 148 200817348 體將5百萬個於〇1 ml無菌pBs之細胞使用 27 G ( 1/2央吋）針注射。MDA-435腫瘤典型地於移植後 發育2-3週。 化合物儲藏溶液係藉由將化合物以所欲的濃度溶解於 、、、田肊：t口養-等級DMSO (二甲亞砜）而製備。此於DMS〇 之儲藏溶液係在超音波水浴中聲振直到所有的粉末皆溶 解。 口周配/合劑係如以下製備·· 2〇%的Cremophore rh4〇 (獲 付自BASF公司（BASF c〇rp.)之聚氧基4〇氫化蓖麻油） 水/谷液係藉由首先將1〇0% Cremophore RH40在50-60oC 於水浴加熱直到液化且澄清而而製備。將1〇 ml的1〇〇% Cremophore RH40分裝至含有4〇 ml無菌水之圓錐形離心 試官（Cremophore RH40 的 1 : 5 稀釋）。再加熱 20〇/〇
Cremophore RH40溶液直到其再次成為澄清，並藉由翻轉 試管數次而混合。此20% Cremophore RH40溶液係儲藏於 室溫，且保存至多至3個月。 用於化合物投藥之給藥溶液的製備：將化合物儲藏溶 液使用 20% Cremophore RH40 以 1 : 1〇 稀釋：1) 2.0 ml 的 10 mg/ml本發明之化合物之給藥溶液係藉由將1〇〇 mg/ml 的化合物儲臧溶液以1·8 ml的20% Cremophore RH40水溶 液稀釋而製備；且2)包括2.0 ml的1 mg/mi太平洋紫杉醇 (獲得自Sigma化學公司）與5 mg/ml的化合物（1)之給藥 溶液係係藉由混合〇· 1 ml的本發明化合物之DMSO儲藏溶 液（50 mg/ml )與〇_1 ml的太平洋紫杉醇DMSO儲藏溶液 149 200817348 (10 mg/ml )並以 1.8 ml 的 20% Cremophore RH40 水溶液 '稀釋而獲得。用於給藥溶液之最終調配物係1 0% DMSΟ、 18% Cremophore RH40 -與 72% 水。 將給藥溶液（給藥體積：〇·〇1 ml/克=1〇 ml/kg)靜脈 内地的注射至帶有MDA-435人類乳房腫瘤之小鼠。以下 的給藥方法。 組別 給藥的化合物 1 J堇僅載體 2 一本平洋紫杉醇（5 mg/kg ) 3 明之化合物（50mg/kg) 4 太平洋紫杉醇（5 mg/kg )與本發明之化合物 ------- _^jng/kg) 5 太平洋紫杉醇（5 mg/kg )與本發明之化合物 ---—~~- ^X^jng/kg) ' ' ~~---——-___ 結果 本發明之化合物預期到會明顯地提高太平洋紫杉醇之 抗腫瘤活性而不會增加毒性。 資施例2-6 :休克蛋自（Hsp)係在各種壓力條件下被誘發且結 二他^質以預防其等變性。Hsp可保護細胞免於瑪 保護性=料Hsp7〇生產之劑可對許多種類的攻擊具有 丨生，且可神經學疾病中具有特別的功效。本發明 150 200817348 之Hsp70誘發性化合物之神經保護活性可於各種動物神經 學的疾病模式中評估。特別地，中風、肌萎縮性偏側硬化 症、杭丁頓舞蹈症、巴金森氏病、與阿茲海默症的動物模 式係用於測試功效之適當設定。以下提供一些動物模式之 實例。 實施例2:大聪的局部缺血（中風） 所揭示之使用本發明之Hsp70誘發性化合物治療的好 處可於中風的齧齒動物模式中評估。例如可利用敘述於
Longa 等人（Longa，E.Z·，Weinstein，P.R·，Carlson，S·，與
Cummins, R. ( 1989 ) Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20 ： 84-91) 之中風模式。 將大鼠克他明（ketamine )以麻醉，並接著藉由顱外 血管閉塞誘導梗塞。將4-0尼龍腔内縫線置入頸部内部頸 動脈並顧内地前進以封阻流至中大腦動脈的血液。並行血 流係藉由中斷外部頸動脈的所有分支與内部頸動脈的所有 顱外分支而減低。本發明之化合物可在梗塞之誘發之前或 之後立即給藥。給藥可為（例如）1 〇至丨〇〇 mg/kg體重投 藥每週一次、每週三次、或每日地，其藉由任何慣用的投 藥模式，例如，口部地或靜脈内地。可分析神經學缺失、 死亡率、總體病變（梗塞大小）、與組織化學染色以評估 化合物的功效。由於此係非常急性的模式，且死亡往往在 梗基之後二天内觀察到，此模式可能僅僅由單一之藥物投 151 200817348 樂構成。 實施例3 ··家族性肌萎缩性偏侧硬化症（ALS) 本發明之化合物於治療ALS之功效可使用SOD1基因 轉殖小鼠模式模擬（Gurney，M E·，Pu，H·，chiu，A.Y·，Dal
Canto, M.C·，Polchow，C.Y·，Alexander，D.D·，Caliendo, J·， Hentati，A·，Kwon，Y.W·，與 Deng，H.x ( 1994 )Motor neur〇n
U degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation· Science 264 : 1772-1775 )。人類 CiiZn 超氧化物歧化酶（SOD)之突變係在具有家族性als患者 中發現。於胺基酸93含有甘胺酸-至_丙胺酸之取代的人類 SOD基因之表現在基因轉殖小鼠中導致運動神經元疾病。 由於運動神經元自脊髓喪失，小鼠成為癱瘓的且在5至6 個月内大時死亡。 為了測試本發明之Hsp70誘發性化合物之功效，且有 咖!突冑（S0D1，之基因轉殖小鼠係以本發明的化 口物冶療’亚監看對疾病之效果。徵候在此等動物於Μ 至3個月大時係臨床上明顯的。化合物可於 :藥：為：例如）…。一體重投藥每週一 I:每 由口部或靜脈内的途徑 '終點（—。—包 括性損害以及組織學的改變。後者終點包 勺、、… 元中評估運動神經元之退化與富神經絲 U㈣ϋ現的腦與脊髓之組織病理學。 投 樂，可評估小鼠存活的衝擊。 仃長/月杈 152 200817348 實施例4 ··杭丁頓舞蹈症（HD ) 存在有一種HD之基因轉殖小鼠模式，其允許測試本 發明之 Hsp70誘發性化合物對於此疾病設定之功效 (Mangiarini，L·，Sathasivam，K·，Seller，M·，Cozens，B·，
Harper，A·，Hetherington，C·，Lawton，M·，Trottier，Y·， Lehrach，H·，Davies，S.W·，與 Bates，G.P. ( 1 996 ) Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice. Cell 87· 493-506; Carter，R.J.，Lione，L.A·，Humby，T·， Mangiarini，L·，Mahal，A·，Bates，G.P·，Dunnett，S.B·，與
Morton, A.J. ( 1999 ) Characterization of progressive motor deficits in mice transgenic for the human Huntington^ disease mutation· J. Neuroscience 19 : 3248-3257 ) 。HD 係 由CAG/聚麩醯胺酸重複擴展造成。此等基因轉殖小鼠（R6/2 基因轉殖）具有含有（CAG) 115-(CAG) 150重複擴展之 人類HD基因之5’端。小鼠展現類似於HD之漸進性神經 车病又，包括異常與不自主的運動、顫抖、與癲癇性發作。 此等基因轉殖小鼠大約8週大時顯示明顯行為上的改 變。早至5至6週大時，其等在運動技巧顯露更微小的缺 fe。本發明之Hsp70誘發性化合物可藉由靜脈内或口部投 樂以10 - 100 mg每kg體重於各種時間開始投藥（例如， 於5至6週大）。化合物可以多重不同的給藥計晝表（例 如，每週一次相對於每週三次）給藥。可進行對一個或多 153 200817348 個齧齒動物運動測試（例如游泳水槽（swimming tank )、 平衡稈行走（beam walking )、滾輪機械（rotarod apparatus )、 與足跡測試（參見Carter等人，1999))之進行，以評估 化合物在HD小鼠預防神經學功能喪失之活性。 實施例5:巴金森氏病（PD) 有兩種廣泛地利用的PD模式，其中疾病係藉由化療 5秀導。此寺係 6-OHDA ( Zigmond，M. J.與 Strieker, E.M. r κ ( 1984 ) Parkinson’s disease: studies with an animal model. Life Sci. 35 : 5-18 ; Sauer，H·與 Oertel，W.H. ( 1994 ) Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hydroxy dopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59 ： 401-415 )以及 MPTP ( Langston，J.W·，Forno，L.S.，Rebert， C.S·，與 Irwin，I. ( 1984 ) Selective nigral toxicity after systemic administration of l-methyl-4_phenyl-l，2,5,6-tetrahydropyrine (MPTP) in the squirrel monkey. Brain Res. 292 : 3 90-4 )模式。以下敘述本發明之Hsp70誘發性化合 物使用6-OHDA的測試之實例。 年輕的成年雄性大鼠係以氟-金（FG )藉由立體定位 (stereotactic )注射至腦的紋狀體而注射，以促進神經在 黑質（PD之位置）之顯像。在麻醉下，〇·2 # 1的fg 4% 溶液係藉由立體定位注射投藥（於前囟前面1 mm，侧面3 154 200817348 mm，以及從硬膜到兩個紋狀體腹面4·5 mm) 。Fg注射一 週之後，大鼠接受6-0HDA之立體定位注射（2〇 溶 角中於4 // 1食鹽水；Sigma)至紋狀體於腦的一側，其於 Γ 庄射之相同座標。本發明之Hsp7〇誘發性化合物可藉由靜 脈内或口部投藥以工〇 _ ! 〇〇 mg每kg體重之劑量而投藥。 化合物可於6-OHDA注射之時或6_OHDA處理一些時間之 後（例如，2 ]週）給藥。大鼠係於6-〇HDA注射8與μ 週之後犧牲。此模式之終點係丨）行為上的改變，其由在 一生内於數個時間監看，其藉由使用傳統的神經學的讀出 (read-〇ut)之翻身（旋轉）行為的評估，以及2)腦於犧 牲之後移出，使用低溫恆溫器製作薄切片，並進行免疫組 織化學，如於Zigmond與Strieker ( 1984 )所敘述。本發 明之Hsp70誘發性化合物的功效係由旋轉行為之減少以及 在黑質多巴胺能神經元之喪失的減少而證實。 實施例6 :阿茲海默症（AD) 有數個AD之基因轉殖小鼠模式。此等模式其中一個 廣泛地用於測試藥物在AD之功效者係由Holcomb等人敘 述（Holcomb，L·，Gordon，Μ·Ν·，McGowan, E·，Yu，X·， Benkovic，S·，Jantzen，P·，Wright，K·，Saad，I·，Mueller，R·， Morgan，D·，Sanders，S·，Zehr，C·，O’Campo，K·，Hardy，J·, Prada，C.M·，Eckman，C·，Younkin，S.，Hsiao, K·，與〇1^，〖· (1998 ) Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and 155 200817348 presenilin 1 transgenes· Nature Medicine 4 ·· 97-100 )。此 模式含有兩種不同的與AD相關的基因。一個係在類澱粉 蛋白前驅蛋白質（APP )之突變。突變的App ( K67〇n， M671L)基因轉殖系，Tg2576，已在年齡早期提升類澱粉 蛋白貝他-蛋白質水平，且（之後）發展出於腦部之細胞外 AD-型A貝他沈積。另一個基因係圖變的衰老蛋白j (presenilin]，PS1 )基因。來自 Tg2576 與 psi 突變 PS1M146L基因轉殖系之雜交的雙重基因轉殖後代相較於 其等的單一基因轉殖Tg2576小鼠遠較早在大腦皮質與海 馬體發展出大數目的纖維狀A貝他沈積。 本發明之Hsp70誘發性化合物可於各種時間給藥小 鼠。小鼠開始藥物給藥的年齡可多變的。例如，治療開始 π間可係3個月大，其為腦沈積首次可偵測的時間。劑量 可為（例如）1 0至1 〇〇 mg/kg體重每週投藥一次或每週三 次，藉由口部或靜脈内途徑。藥物治療之效果可藉由在腦 部測量AD-型沈積以及藉由評估小氣於迷宮中的功能而測 試而評估。 實施例1 ··熱休克蛋白1〇 ( Hsp7〇)之測董 、血漿Hsp70可藉由夾層EUSA套組（如⑶g⑶生物 试劑（Stressgen Bi〇reagents) Vict〇ria，汾出讣㈤疆仏， CANADA)根據組織内經修改方法測量。簡而言之，血漿 156 1 本之Hsp70與HsP70標準品之系列濃度被捕捉至96_槽 孔盤（其上有抗HsP70抗體塗附）。接著被捕捉的Hsp7〇 200817348 係以生物素基化的抗Hsp70抗體偵測接著以結合銪的鏈黴 抗生物素蛋白（streptavidin )培養。每次培養後，未結合 物質係藉由清洗而移出。最終，抗體-Hsp70錯合物係藉由 銪的時間分辨性螢光術（time resolved fluorometry )而測 量。Hsp70之濃度係自標準曲線計算。 實施例8:自然殺手細胞細胞毒性活性之測董 可利用以下程序分析NK細胞在受藥者中的活性。該 程序係改寫自 Kantakamalakul W， Jaroenpool J， Pattanapanyasat K. A novel enhanced green 螢光 protein (EGFP)-K562 flow cytometric method for measuring natural killer (NK) cell cytotoxic activity. J Immunol Methods. 2003 Jan 15; 272:189-197，其完整教示係以引用方式納入本文 中〇 材料與方法：人類紅血球白血球細胞系 (erythroleukaemic cell line) ，K562，係獲得自美國菌種 保存中心（CCL-243 ’美國函種保存中心，Manassas, VA )， 並於37° C使用5°/。C02培養於以1〇%熱失活化胎牛血清 (Gibco )、2mM L-麩醯胺酸、1〇〇叫/㈤丨鏈黴素、與100犯/mi 青黴素補充之 RPMI_1640 培養基（cat#1 1 875-093 Gibco Invitrogen 公司（Gibco Invitrogen Corp)，Carisbad，CA) 中。K562細胞係以編碼綠色螢光蛋白（eGFp )之反轉錄 病毒載體轉導。穩定的細胞系係以抗生素（G41 8 )選擇。 選擇之後大約99.6%的G418抗性細胞係eGFP陽性。 157 200817348 叉樂者之周邊血液單核細胞（PBMC )係藉由臨床研 究地點製備並容納在含有接受肝素鈉之BD Vacutainer細 胞製備試管（BD Vacutainer Cell Preparation Tube，產品 編號·· 362753，Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中。 將以1X106個細胞/mL之濃度開始的800 μ1效應細胞 (患者的PBMC )之兩倍系列稀釋置入四各個別的聚苯乙 烯12X75-mm試管中。對數期生長性目標細胞（K562/eGFp) 係以生長培養基（RPMI·1640 )調整至1X105個細胞/mL 之濃度且接著將1 〇〇 之目標加入試管内以提供8〇 ·· 1、 4〇 1 2〇·〗、1〇· 1之效應/目標（E/T)比率。單獨效 應細胞與單獨靶定細胞係用作為對照組。將所有的試管以 5%C〇2培養於37义大約3·5個小時。十微升碘化丙錠（ρι) 以1 mg/mL之濃度加入至包括效應與目標對照組試管之每 個試管並接著於室溫1 5分鐘培養。 •細胞毒性活性係以FACSCaHbur流動式細胞儀（Bect〇n ij DlCklnS〇n)分析。獲得正向（for贿d)與側向散射（side scatter) (FSC/SSC)訊號之線性擴增，以及eGFp與 發射在綠色與紅色螢光之對數擴增。每個樣本試管收集一 萬個不具有獲取之限制（gating for acquisition)的事件以 用於/刀析。eGFP對Pi之二變量點座標圖的數據分析係使 用 CELLQuest (Becton Dickins〇n Bi〇sciences)軟體進行 以數活與死目標細胞。碎片與死細胞係藉由設定正向光散 播（forward light scatte〇之閾值而排除。 158 200817348 實施例9 : HUVEC細胞遷移之抑制 Γ 為檢查是否本發明之化合物對内皮細胞功能產生影 響’在本發明之化合物存在下進行試管内人類臍帶靜脈内 皮細胞（HUVEC )遷移分析。HUVEC細胞（傳代數目4 ) 係培養於12-槽孔盤上，且時間間隔影像（time_lapse image)係以在補充6_7% c〇2之倒立顯微鏡上之活細胞影 像系統進行。溫度係維持在37〇c。每3〇分鐘使用2χ目鏡 鏡纹取衫像至多至1 〇6個小時或每6〇秒使用2〇χ目鏡獲 取影像共30分鐘。將匯合的HUVEC培養類似地刮擦以製 造空白區域，接著培養於HUVEC培養基共15個小時而無 處理。遷移區域’其對每個槽孔以時間間隔序列照像，係 用作為用於標準化/校正遷移率之基礎。接著，細胞在不同 =處理下之遷移，係於相同的時間照相以對每個槽孔產生 時間，隔影像序列。時間間隔移動係藉由測量被遷移性細 胞遮蓋的區域而進一步分析。在實驗期間，huvec細胞 係藉由VEGF以及驗性FGF之存在而活化。本發明之化合 物（例如lGGnM與1μΜ)被預期到會完全地封阻huve〇c 細胞遷移至空白區_，暗示本發明之化合物 與鹼性FGF誘導而活化的肋_細胞之遷移^ 有效的抑制效果。 亦可忐在以上處理期間追蹤Huvec HUVEC心的士丄 局預期到 始敏縮在以本發明之化合物處理24個小時之後會開 159 200817348 VE-鈣依黏嫌蛋白 實施例10:HUVEC細胞之提高的 (cadherin )接合黠 藉由使用抗VE-鈣依黏聯蛋白抗體進行免疫螢光研究 以檢查HUVEC細胞間的VE_鈣依黏聯蛋白接合點。huvec 細胞係以DMSO或本發明之化合物（例如ι〇、ι〇〇、與 ΙΟΟΟηΜ)處S 24則、時，並固定以免疫染色。對所有的 處理DMSQ濃度皆係i ··⑽。為了促升免疫螢光訊號，將 細胞以2種多株抗人類VE_鈣依黏聯蛋白Ab之混合物染 色，接著以螢光次級抗體之混合物㈣。才目較於卩 處理之培養，預期到在使用本發明之化合物時，VE_鈣依 黏聯蛋白自色在細胞_細胞接合點部位會極端的強，但非在 非接觸部位。本發明之化合物被預期到會提高活化的人類 内皮細胞之細胞-細胞接合點之裝配，其可能係透過VE_ = 依黏聯蛋白分子於接合點之堆積之誘發。此效果可造成有 限的、、、田胞％動性以及減低内皮細胞之可穿透性，因此對本 舍明之化合4勿 < 細胞遷移抑制與可能的&灰管|生效果有 實施例11 :本發明之化合物16-22的合成 化口物16-22係如於以下流程圖a中所敘述而製備： 160 200817348
(流程圖A)
至化合物 A (335 mg，2.0 mmol)以及二酸或丙酉同 (1 .Ommol )於曱醇（7 ml )中之溶液，加入醋酸（2滴）。 將反應混合物在迴流下加熱2-1 5個小時。藉由TLC評定 反應完成。在冷卻至室溫後，已形成沈殿物，並藉由過濾 收集固體、以小量甲醇與Et20清洗。 化合物 16: ( Ν’，Ν’Έ，Ν，，Ν’Έ) _N，，N，，-(吡啶-2,6-二基 雙（亞曱-卜基-1-基）（methan-l-yM_ylidene))雙（N-曱基苯 并硫代醯肼）
C23H21 N5s2 之 ESMS 計算值：431.12 ;實際值：432.2 (M + H) ' 曱-1-基-1-基）
巧（N-甲基笨并硫代醯肼） rN、 161 200817348 C24H22 N4S2 之 ESMS 計算值：430·13 ;實際值：431.2 (Μ + Η) + 〇 化合物 18 : (Ν’，ΝΜΕ，Ν’，Ν’Έ) -Ν’，ΝΜ-(1，2-伸苯基雙（亞 甲-1-基-1-基））雙（Ν-甲基苯并硫代醯肼）
C24H22 N4S2 之 ESMS 計算值：：430.13 ;實際值：431.2 (M + H) +。 化合物 19 : (N’，Nf’E，N’，N’’E ) -N，，N，，-(呋喃-2,5-二基 雙（亞甲-1-基-1-基））雙（N-甲基苯并硫代醯肼）
C22H2G N4OS2 之 ESMS 计异值：：420.11 ;實際值： 421.2 ( M+H)、 化合物 20: (Nf，NME，N’，N’’E) _ν，，Νμ·(噻吩-2,5-二基 雙（亞甲-1-基-1-基））雙（Ν-甲基笨并硫代醯肼） 162 200817348
C22H2GN4S3 之 ESMS 計算值：436.09 ;實際值：437 2 (M + H) +。 化合物 21 : (Ν’，Ν’Έ，Ν’，Ν’Έ) -N’，N’，_(環亞庚 i 3 一 基）（CyCl〇hePtane-l，3-diylidene)雙（N-甲基笨并硫代酸肼）
C23H26N4S2 之 ESMS 計算值：422.16 ;實際值·· 423·3 (Μ + Η) + 〇 化合物 22 : (Ν’，Ν"Ε，Ν，，Ν’Έ) -Ν’，Ν，，-(環亞己 4 3一二 基）（cyclohexane -l，3-diylidene)雙（Ν-甲基笨并硫代醯耕）
C22H24 N4S2 之 ESMS 計异值：408.14;實際值：409 2 (M + H) +。 實施例12:藉由所測試的化合物之Hsp7〇誘發 163 200817348 本發明之化合物誘導Hsp7〇 RNA誘發之能力係藉由定 量性PCR分析檢查。Ramos B細胞係以500nM之每種化 合物處理6個小時，並自細胞分離rnA。定量性PCR係 如以下敘述進行： 定量性PCR之細節係如下： 將來自每個樣本之500ng的rnA用於cDNA合成，其 使用 iScript cDNA 合成套組（iScript cDNA Synthesis Kit， Biorad，Cat# 170-8 891 )。使用 1 ul 的 cDNA 混合物加上 iQ SYBR Green 超混合物（iQ SYBR Green Supermix， Biorad，Cat# 170-8882)以於 iCycler 機械（Biorad)使用 標準方法進行定量性P C R。以二重複進行對每個樣本/時間 點之QPCR。使用以下用於可誘導性人類Hsp70以及gapdh 之引子：
Hsp70-F3 5'-AAG-GAC-ATC-AGC_CAG-AAC-AAG-CG- 3，
Hsp70-R3 5-AAG-AAG-TCC-TGC-AGC-AGC-TTC-TGC- 3，
Gapdh-F2 5' - AAG-GTC-GGA-GTC-AAC-GGA-TTT-GGT- 3'
Gapdh-R2 5'-C AT-GGT-TC A-C AC-CC A-TGA-CGA-AC A- 3， 自iCycler程式獲得Ct值並將其用於方程式（2-ΔΛ% ) 以測定目標相對於gapdh表現之量。此比較在每個樣本中 Hsp70對gapdh之對應水平的相對表現。平均二重複槽孔。 164 200817348
Hsp70之正丙二醯基-雙（Ν’-甲基-N，硫代苯甲醯基醯肼χ化 合物X )誘發的量係設定為1 〇〇%，而藉由本發明之化合物 之Hsp70誘發的百分比係相對於1 〇〇%測定。 藉由定量性PCR分析測定之本發明之化合物誘導 Hsp70 RNA誘發之能力係列於以下表中。 化合物編號 相對於化合物X 相對於DMSO之 之％誘發 誘發倍數 22 0.06 0.16 16 0.18 0.48 17 0.20 0.54 所有本文所引用且並未明白指出係以引用方式納入本 文中之刊物的相關教示，其全文係以引用方式納入本文 中。 U …雖然本發明已特別地以參照其較佳的具體態樣之方式 ’、、、員不與敘述’熟習該項技術者會瞭解可在其中做出各種在 7式上舁在細即上之改變，而不會偏離本發明為所附申請 專利範圍所涵蓋之範圍。 【圖式簡單說明】 圖1係汰癌勝⑧（太平洋紫杉醇）之結構。 圖2係剋癌易⑧（多西紫杉醇）之結構。 圖3 23各自描綠特別的汰癌勝⑨類似物之結構。 圖24係包括自聚合物骨架伸出之汰癌勝㊣類似物基團 165 200817348 之聚合物之結構。該聚合物係三個如所示之單體單元之三 聚物。 【主要元件符號說明】 無 166

Claims (1)

  1. 200817348 十、申請專利範園：
    由以下，構式所代表的化合物 R6 .R2 N\ N s 或其互變異構物、 S 籠化合物、或前藥，其中· 藥學上可接受的鹽、溶劑合物 曰a
    14Rl5)i"或視需要經取代的6-丨4員芳基基團或 視論取代的5_14員雜芳基基團； —Rl與R2各自（獨立地）係_H、*基、鹵烷基、視需 要、、工取代的^基 '視需要經取代的烯基、#需要經取代的 炔基、視需要經取代的環烧基、視需要經取代的環稀基、 視而要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經 取代的雜方基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代 的雜芳烷基； 、h與h各自（獨立地）係-H、鹵烷基、視需要經取 代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 、、、二取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 燒基’其條件為&與&不皆係_H ; R5 與 R6 各自（獨立地）係-Η、_NR12R13、-〇r9、_Sr9、 鹵基、CN ' ^烷基、視需要經取代的烷基、視需要經取代 的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 167 200817348 視萬要k取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的 芳燒基、或視需要經取代的雜芳烷基；
    R9 (每次出現）獨立地係，視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的％煶基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需 要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 12 ^ Rl3(每次出現）獨立地係視需要經取代的烷基、 視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、i需要經取 =的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 :基：視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 2要經取代的芳烧基、或視需要經取代的雜芳烧基；或r12 = R13(與其等所接附的氮—起）形成視需要經取代的雜 畏土或視需要經取代的雜芳基；
    Rl4與R15 (每次出現） 或1^4與(與其等所接附 現需要經取代的環烷基、視 要經取代的雜環基； 獨立地係，、H或一取代基； 的碳一起）形成C(〇)、c(s)、 需要經取代的環烯基、或視需 r係從1至6的整數， 則化合物並非係由以下 其條件為當Q係_(CRi4U 式所代表的化合物： 5 ^ 168 200817348 S
    NT CH3 Η N S 或其 鹽 ° 係
    2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物 由以下結構式所代表：
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥。
    3.根據申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物 係由以下結構式所代表：
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中R16與R17 (每次出現）獨立地係， -H或一取代基。 4. 根據申請專利範圍第3項的化合物，其中： r係1或2，且 R16與R17 (每次出現）獨立地係，-H、低碳數烷基、 或苯甲基。 5. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物 169 200817348 係由以下結構式所代表： |3 Rs R6 r4
    3 X\ /2 c R1 丫、 Η Rl6 Rl7 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中：
    X】與X2各自（獨立地）係CRR、〇、s、s(0)p、或NR ; R (母次出現）獨立地係，-H或一取代基； R!6與Rw (每次出現）獨立地係，-H或一取代基； q係〇或從1至6的整數；且 P係1或2。 6·根據申請專利範圍第5項的化合物，其中： q係2或3 ;且 R!6與R17 (每次出現）獨立地係，-H或低碳數烷基。 7·根據申請專利範圍第5或6項的化合物，其中： Χι與X2皆係CRR ;且 R (每次出現）獨立地係，-H或低碳數烷基。 8·根據申請專利範圍第5或6項的化合物，其中Xi 與X2皆係〇。 9·根據申請專利範圍第1-6項中任一項的化合物，其 中各自由RM、Rl5、Ri6、與Ri7所代表的取代基係選自由 下列者所組成的群組：低碳數烷基，視需要地以一個或多 個選自由笨基、苯曱基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低 170 200817348 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；苯基， 視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、
    石肖基、基、單（低碳數院基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、 低石厌數纟元氧基、低碳數鹵烧氧基與_〇H所組成的群組之取 代基取代；苯甲基，視需要地以一個或多個選自由低碳數 烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低妷數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數齒烷氧基與_ 〇H所組成的群組之取代基取；低碳數烷氧基，·低碳數鹵 煶基，（低碳數烷氧基）羰基；低碳數烷基羰基丨低碳數烷 基羧基；氰基；硝基；低碳數鹵烷氧基；胺基；單（低碳數 烷基）胺基，·雙（低碳數烷基）胺基；與_〇h。 ^ 1〇·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Q係視 而要、二取代的6-14員芳基基團或視需要經取代的5-14員 雜芳基基團。 ' u.根據申請專利範圍第1〇項的化合物，其中Q係 視需要經取代的6 s g #甘# 的 貝方基基團或視需要經取代的5-6員 雜芳基基團。 β 的化合物，其中該由Q 由以下者所組成的群 •很據申請專利範圍第1 所代表的芳基或雜芳基基團係
    171 200817348
    中％ A1 -L1之每一者皆係獨立地視需要經取代的。 13·根據申請專利範圍第1-6與10-12項中任一項的 f 化"物’其中R5與R6 (獨立地）係-Η、低碳數烷基、低 石反數烷氧基、或低碳數硫烷基。 14 ·根據申請專利範圍第13項的化合物，其中·· Ri與I獨立地係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基；且 R3與A各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環燒基、 視需要經取代的環烯基、與視需要經取代的雜環基。 I 1 C , 1 5.根據申請專利範圍第14項的化合物，其中Ri與 \各自係經取代的或未經取代的苯基基團；且&與&各 自係甲基或乙基。 1 6.根據申請專利範圍第13項的化合物，其中&與 汉2皆係視需要經取代的烷基、視需要經取代的婦基、視需 要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代 的環烯基、視需要經取代的雜環基。 17_根據申請專利範圍第16項的化合物，其中^與 \皆係視需要地以至少一個烷基基團取代之C3_C8環炫基 172 200817348 基團；r3與r4皆係烷基基圑。 18. 根據申請專利範圍第17項的化合物，其中與 R2皆係環丙基或1 -甲基環丙基。 19. 根據申請專利範圍第18項的化合物，其中： 心與R2皆係苯基，且R3與R4皆係甲基； R,與R2皆係苯基，且R3與R4皆係乙基； R,與R2皆係4-氰基苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係4-甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係苯基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係苯基，且R3與R4皆係乙基； 心與R2皆係4-氰基苯基，且R3與R4皆係曱基； 心與R2皆係2,5-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係3-氰基苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係3-氟苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係4-氯苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係2-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係3-甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係2,3-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係2,3-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； Rm與R2皆係2,5-二氟苯基，且R3與R4皆係甲基； Ri與R2皆係2,5-二氟苯基，且R3與R4皆係甲基； R!與R2皆係2,5-二氯苯基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係2,5-二甲基苯基，且R3與R4皆係甲基； 173 200817348 R:與R2皆係2,5-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； R,與R2皆係苯基，且R3與R4皆係甲基； R!與R2皆係2,5-二甲氧基苯基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係環丙基，且R3與R4皆係甲基； R:與R2皆係環丙基，且R3與R4皆係乙基； 心與R2皆係環丙基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係1-甲基環丙基，且R3與R4皆係曱基； 心與R2皆係1-甲基環丙基，且R3與R4皆係甲基； R:與R2皆係1-曱基環丙基，且R3與R4皆係甲基； R!與R2皆係1-曱基環丙基，且R3與R4皆係曱基； h與R2皆係1 -曱基環丙基，且R3與R4皆係曱基； Rm與R2皆係1-曱基環丙基，且R3與R4皆係乙基； h與R2皆係1-甲基環丙基，且R3係甲基，且R4係 乙基； R:與R2皆係2-甲基環丙基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係2-苯基環丙基，且R3與R4皆係曱基； R,與R2皆係1-苯基環丙基，且R3與R4皆係甲基； R,與R2皆係環丁基，且R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係環戊基，且R3與R4皆係甲基； R!與R2皆係環己基，且R3與R4皆係甲基； h與R2皆係環己基，且R3與R4皆係苯基； h與R2皆係甲基，且R3與R4皆係甲基； R,與R2皆係甲基，且R3與R4皆係第三丁基； R,與R2皆係甲基，且R3與R4皆係苯基； 174 200817348 心與尺2皆係第三丁基，且心與心皆係甲基； Rl與R2係乙基，且R;與I皆係甲基；或土， 心與R2皆係正丙基，且心與&皆係甲基。 20· —種由以下結構式所代表的化合物·/ S 、N， ζχι、 、ΝΓ 、r2 Rs Χ2 χ3 R4 〇 炔基 χ R16 R17 或其互變異構物、藥學上可接受的 、，朴 又幻盟、溶劑合物、曰 籠化合物、或前樂，其中： 曰曰 X!、X2與X3各自（獨立地）係CRR、〇、s 或 NR ; S(0)p、 R (每次出現）獨立地係，Η或一取代基. Μ I各自（獨立地）係-Η、…嶋、視. 要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 而 寸兄茜要經取代的 炔基、視需要經取代的環烧基、視需要航 而要經取代的環烯基、 視需要經取代的雜環基、視需要經取代 、 、W方基、視需要經 取代的雜芳基、視需要經取代的芳燒基、或視需 的雜芳烷基； ^ r3與r4各自（獨立地）係_H、鹵烷基、 代的烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的块^、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、心要 經，代的雜環基、視需要經取代㈣基、視需要經取代的 雜芳基1需要經取代的芳烧基、或視需要經取代的雜芳 175 200817348 境基； n、Rn (每次出現）獨立地係，-H或一取代基； 係0或an整數從1至3 ;且 P係1或2。 1 ·根據申請專利範圍第2〇項的化合物，其中： t係0或2 ;且 n 16每Rn (每次出現）獨立地係，-Η或低碳數烷基。 2 2 •根據申請專利範圍第20或2 1項的化合物，其中： X 1、Χ2、與Χ3皆係CRR ;且 R (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、或苯甲 基。 23 •根據申請專利範圍第20或2 1項的化合物，其中： Xl係CRR ;且 X2與X3各自（獨立地）係〇或S。 24·根據申請專利範圍第23項的化合物，其中χ2與 / Χ3皆係〇。 •根據申請專利範圍第20或2 1項的化合物，其中： Χι係0、S、或NR ;且 Χ2與χ3各自（獨立地）係〇或S。 26. 根據申請專利範圍第25頊的化合物，其中Χι、X2、 與Χ3皆係〇。 27. 根據申請專利範圍第卜6、10-12、20、與21項中 項的化合物，其中R3與R4係相同的。 28. 根據申請專利範圍第27頊的化合物，其中R3與 176 200817348 R4係-Η、低碳數烷基基團、苯基，其中低碳數烷基基團與 苯基（獨立地）係視需要地經一個或多個鹵基、〇>1、-C(〇)R18、-C(S)R18、-C(NR8)Rl8、苯基、-0Ri9 …NR2〇R2i、 _SR19、-〇c(o)r18、-nr19c(o)r18、或-NR19C(NR8)R18 取代， 其中： 係-Η、低碳數烷基、苯甲基、—CN、-N02、或-C(0)R18; R!8 (每次出現）獨立地，係_H、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、苯基、苯甲基、〇ri9、NR2〇R21、或-SR19 ; R】9 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵院基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；且 R2〇與R21 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、 低碳數_烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；或 R2〇與Rn (與其等所接附的氮一起）形成五或六員雜環基 或五或六員雜芳基。 29·根據申請專利範圍第1-6、10_12、20、與21項中 任一項之化合物，其中r3與r4係不同的。 3〇·根據申請專利範圍第29項的化合物，其中R3與 R4各自（獨立地）係、低碳數烷基基團、苯基，其中低 碳數烷基基團與苯基（獨立地）係視需要地經一個或多個 鹵基、CN、-C(0)R18、-C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基、-or19、 -NR20R21 、 -sr19 、 -〇c(o)Ru 、 -NR19c(o)R18，或- nr19c(nr8)r18 取代，其中·· R8 (母次出現）獨立地係，-Η、低碳數烧基、苯甲基、 _CN、-Ν02、或-C(0)R18 ; 177 200817348 Ri8 (每次出現）獨立地，係_H、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、苯基、苯甲基、〇ri9、nr20r21、或-sr19 ; R!9 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；且 R2〇與R21 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、 低碳數I#烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；或 以2〇與R2!(與其等所接附的氮一起）形成五或六員雜環基 或五或六員雜芳基。 31·根據申請專利範圍第κ、；1〇-12、20、與21項中 任一項的化合物，其中Ri與r2係相同的。 32·根據申請專利範圍第u、1(M2、20、與21項中 任一項之化合物，其中Ri與&係不同的。 33·根據申請專利範圍第ι_6、1〇_12、20、與21項中 任一項的化合物，其中Ri與r2係選自由以下者所組成的 群組：低碳數烷基、環烷基、苯基、伸萘基（naphthylenyl )、 或雜芳基，其等每一者皆可視需要地以一個或多個選自由 以下者所組成的群組之取代基取代：鹵基、-N02、_CN、 低碳數烷基、苯甲基、_C(C〇Ri8、_C(S)r18、—C(NR8)R18、 苯基、-or19、-nr20r21、-sr19、-oc(o)r18、-nr19c(o)r18、 或-NR19C(NR8)R18，其中： 汉8 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、苯甲基、 -CN、-Ν02,或-C(0)R18 ; Ru (每次出現）獨立地，係_H、低碳數烷基、低碳數 函烧基、苯基、苯甲基、〇r19、NR20R21、或-SR19 ; 178 200817348 R〗9 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；且 R2〇與Rn (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數炫基、 低碳數鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；或 R2〇與Rn (與其等所接附的氮一起）形成五或六員雜環基 或五或六員雜芳基。 34· —種由以下結構式所代表的化合物：
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： X 係 CR22R23、0、s、s(0)p、或 NR ; Y係一個鍵、視需要經取代的C1-C6伸烷基、或c(o); Z係CR或N ; U R係Η或一取代基； R24 與 R25 各自（獨立地）係-Η、-NRiqR"、-〇R?、-Sr7、 鹵基、鹵烷基、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取 代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷 基、或視需要經取代的雜芳燒基； R7 (每次出現）獨立地係，_H、視需要經取代的烷基、 視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 179 200817348 、其衣烷& ’見需要經取代的環烯基、視需要經取代的 «'視f要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基^ "要經取代的芳院基、或視需要經取代的雜芳烧基； RlG與Rn (每次出現）獨立地係-H、視需要經取代的 :基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的块基、視需 經取代的環垸基、視需要經取代的環稀基、視需要經取 代的雜環基1需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳
    :、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 5 1Q /、R"(與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜^基或視需要經取代的雜芳基； 尺22與R23 (每次出現）獨立地係，-H或一取代基；或 汉22與R23，與其等所接附的碳一起係c(〇)或C(s); m與η各自（獨立地）係從丨至5的整數，·且 Ρ係1或2。 35·根據申請專利範圍第34項的化合物，其中X每 次出現係0。 3 6·根據申請專利範圍第34項的化合物，其中X每 次出現係S。 37_根據申請專利範圍第34項的化合物，其中X每 一人出現係NR，其中R係_Η或低碳數烷基。 3 8 ·根據申請專利範圍第3 4項的化合物，其中X每 人出現係Ου”，其中與，與其等所接附的碳一 起係C(〇)。 39·根據申請專利範圍第34項的化合物，其中X每 180 200817348 次出現係CR27r。，1 。 t / Mb 其中R22與R23各自（獨立地）係或 低碳數烷基。 4〇.根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物，其中z每次出現係N。 41.根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物其中z每次出現係CR且R係_H或低碳數烷基。 42·根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物，其中η與m係相同的且係丨或2。 43 ·根據申請專利範圍第42項的化合物，其中n與m 白係1且汉22與每次出現與其等所接附的碳原子一起 係 C(O) 〇 44·根據申請專利範圍第42項的化合物，其中R22與 R23 (每次出現）獨立地係，_H、低碳數烷基、鹵基、、 低岐數烧氧基、-SH、低碳數烷基硫烷基、-NH2、低碳數 烧基胺基、低碳數二烷基胺基-CN、或-N02。 45·根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物’其中Y係Crr且r (每次出現）獨立地係，-H、低 碳數烧基或苯甲基。 46·根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物’其中Y係一個鍵。 47·根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物，其中Y係C(〇)。 48·根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物，其中R24與R25係相同的。 181 200817348 49.根據申請專利範圍第34至39項中任一項的化合 物’其中R24與R25係不同的。 5 〇 ·根據申請專利範圍第3 4至3 9項的化合物，其中 R24與R25係選自由以下者所組成的群組：低碳數烷基、環 烷基、苯基、伸萘基、或雜芳基，其等每一者皆可視需要 地以一個或多個選自由鹵基、-N〇2、_CN、低碳數烷基、 苯甲基、-C(0)R18、-C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基、-〇R19、 -NR20R21、-SR19、-〇c(〇)r18、-NR19C(0)R18、或· NR^C^NDR】8所組成的群組之取代基取代，其中： Rs (每次出現）獨立地係，、低碳數烷基、苯甲基、 -CN、-N02、或-C(0)R18 ; Ri8 (每次出現）獨立地，係-Η、低碳數炫基、低碳數 鹵烷基、苯基、苯甲基、〇r19、NR20R21、或-SR19 ; Ri9 (母次出現）獨立地係，-Η、低碳數炫基、低碳數 鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；且 R2〇與Rn (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數燒基、 低碳數鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；或 Rm與(與其專所接附的氮一起）形成五或六員雜環基 或五或六員雜芳基。 5 1 ·根據申請專利範圍第34至39項的化合物，其中 R24與R25係選自由-OR26、-SR26、或-NR27R28所組成的群 組，其中： R26係-H、低碳數烷基、環烷基、苯基、伸萘基、 雜方基’其中该院基、環院基、苯基、伸蔡基、或雜芳其 182 200817348 可視而要地以一個或多個選自由以下者所組成的群組之取 代基取代·鹵基、-N(V -CN、低碳數烷基、苯甲基、_C(0)Ri8、 C(S)Rl8、_C(NR8)R18、苯基、-OR19、-NR2()R21、-SR19、-OC(〇)Ru、·ΝΙ119(：(0)Ι118、或-NRi9c(NR8)Ri8 ;且 與汉28各自（獨立地）係_H、低碳數烷基、環烷基、 苯基、伸萘基、或雜芳基，其中該烷基、環烷基、苯基、 伸奈基、或雜芳基可視需要地以一個或多個選自由以下者 所組成的群組之取代基取代：鹵基、-N02、-CN、低碳數 烷基、苯甲基、-C(〇)Ru、-C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基、· 〇Rl9、-NR2〇R21、_SRi9、_〇C ⑼ R"、_NRi9C(〇)Ri8、或_ nh19c(nr8)r18 ;或r27與r28 (與其等所接附的氮一起） 形成雜環基或雜芳基，其等每一者皆可視需要地以一個或 多個選自由鹵基、-N02、-CN、低碳數烷基、苯甲基、-C(〇)R18、-C(S)R18、-C(NR8)R18、苯基、-0R19、-NR20R21、 -SR19、-〇C(〇)R18、-NRi9c(0)Ri8、或 _NRi9C(NR8)Ri8 所組 成的群組之取代基取代，其中： R8 (每次出現）獨立地係，-H、低碳數烷基、苯甲基、 -CN、-N02、或-C(0)R18 ; R18 (每次出現）獨立地，係-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、笨基、苯曱基、〇r19、NR20R21、或-SR19 ; R19 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、低碳數 鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯甲基；且 R20與尺21 (每次出現）獨立地係，-Η、低碳數烷基、 低碳數鹵烷基、低碳數烷氧基烷基、苯基、或苯曱基；或 183 200817348 Rm與(與其等所接附的氮一起）形成五或六員雜環基 或五或六員雜芳基。 52· 種w藥組成物，其包括藥學上可接受的載劑或 稀釋劑與根據申請專利範圍第丨至51項中任一項的化合 物。 53·根據申請專利範圍第52項的醫藥組成物，其進一 步包括額外的抗癌劑。 p 54.根據申請專利範圍第53項的醫藥組成物，其中該 額外的抗癌症劑係汰癌勝⑧（Tax〇l⑧）或汰癌勝⑧類似物。 55· —種根據申請專利範圍第1至51項中任一項的化 合物的用途，其係用於製備用於治療具有增生性疾病的受 藥者的醫藥品。 5 6.根據申請專利範圍第55項的用途，其中該增生性 疾病係牛皮癬、Reiter氏症候群、毛囊性紅色糠疹（pUyriasis rubra pilaris )、與角質化疾病的過度增生性變體（例如， I 光化性角化症（actinic keratosis )、老年角化症（senile keratosis))、或硬皮病（scleroderma)。 57·根據申請專利範圍第55項的用途，其中該增生性 疾病係平滑肌細胞增生、全身性硬化症、肝臟之硬化、成 人啤吸窘迫症候群、特發性心肌病、紅斑性狼瘡、視網膜 病、糖尿病性視網膜病、心臟過度增生、良性前列腺過度 增生、印巢囊腫、肺纖維化、子宮内膜異位、纖維瘤病、 迷離瘤（harmatoma )、淋巴管瘤病、類肉瘤病、或硬纖 維瘤（desmoid tumor)。 184 200817348 5 8 種根據申請專利範圍第1至51項中任一項的化 合物的用^ y Μ’/、係用於製備用於治療具有癌症之受藥者的 醫藥品。 •根據申請專利範圍第58項的用途，其中該癌症係 多重藥物抗性癌症。 ^ 6〇·根據申請專利範圍第58項的用途，其中該醫藥品 係偕同額外的抗癌劑投藥。 6 1 ·根據申請專利範圍第60項的用途，其中該額外的 抗癌症劑係微管穩定劑。 62·根據申請專利範圍第6丨項的用途，其中該微管穩 疋劑係選自由汰癌勝⑧、汰癌勝⑧類似物、盤皮海綿交酯 (C〇derm〇lide )、埃博黴素（Ep〇thilone ) A、埃博黴 素B埃博黴素C、埃博黴素D、埃博黴素E、埃博黴素F、 埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素a N_氧化物、16_氮雜（aza) -埃博Μ素B、21-胺基埃博黴素b、2L·羥基埃博黴素d' FR-1 82877、BSF-22365 1、AC-7739、AC-7700、富山交酯 (Fijianolide ) B、勞力馬來（Lauiimaiide )、加勒比苷 (Caribaeoside )、加勒比素（Caribae〇lin )、箭根酮内酯 (Taccalonolide )、艾槽塞洛素（Eleutherobin )、沙克 敵丁 （ Sarcodictyin ) ，·勞力馬來、迪提歐斯他丁 (Dictyostatin) -1、假白稅烧（jatr〇phane)酉旨、或其類似 物與衍生物所組成的群組。 6 3 ·根據申請專利範圍第5 8項之用途，其中該醫藥品 係偕同汰癌勝或汰癌勝類似物投藥。 185 200817348 、根據申°月專利靶圍第63項的用途，其中該癌症係 對免疫治療敏感的癌症。 ▲ :5·根據申請專利範圍第64項的用途，其中該對免疫 ::敏感的癌症係腎臟細胞癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、 月職瘤、淋巴瘤、非-小 '細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、基 底細胞癌、纖維肉瘤、與惡性腦的腫瘤。 根據申明專利範圍第65項的用途，其中該癌症係 黑色素瘤。 祀據申明專利範圍第65項的用途，其中該癌症係 腎臟細胞癌。 一 68·種根據申請專利範圍第1至40項中任一項的化 二物的用述，其係用於製備用於治療具有癌症之受藥者的 醫藥品，其中該醫藥品係偕同免疫治療投藥。 乂 69·根據申請專利範圍第58項的用途，其中該醫藥品 係偕同汰癌勝②或汰癌勝⑧類似物與免疫治療投藥。 7〇.種根據申請專利範圍第1至5 1項中任一項的化 口物之用述，其係用於製備用於在受藥者中預防癌症之復 發的醫藥品。 7 1 ·根據申請專利範圍第70項的用途，其中該醫藥品 係偕同汰癌勝®或汰癌勝⑧類似物投藥。 72·根據申請專利範圍第68、69、70、或71項的用 攻’其中该癌症係腎臟細胞癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、 知瘤淋巴瘤、非小-細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、基 底細胞癌、纖維肉瘤或惡性腦的腫瘤。 186 200817348 73 _根據申請專利範圍第72項的用途，其中該癌症係 黑色素瘤。 74.根據申请專利範圍第項的用途，其中該癌症係 腎臟細胞癌。 75·根據申請專利範圍第70或71項的用途，，其中 該醫藥品係偕同免疫治療投藥。 76·根據申請專利範圍第75項的用途，其中該癌症係
    腎臟細胞癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、 非小細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、基底細胞癌、纖維肉 瘤或惡性腦的腫瘤。 77·根據申請專利範圍第76項的用途，其中該癌症係 黑色素瘤。 78_根據申請專利範圍第76項的用途，其中該癌症係 腎臟細胞癌。 79· —種根據申請專利範圍第1至5 1項中任一項的化 a物之用返’其係用於製備用於在需要治療或抑制血管發 生之文樂者中治療或抑制血·管發生的醫藥品。 80· 一種根據申請專利範圍第1至5 i項中任一項的化 一勺用返其係用於製備用於治療或預防Hsp70反應性 疾病的醫藥品。 81·根據申請專利範圍第8〇項的用途，其中該Hsp7〇 應丨生疾病係阿茲海默症（Alzheimers，disease )、杭丁頓 舞蹈症（Huntington’s disease)、巴金森氏病（parkinson，s ase)、海綿狀腦病（Sp〇ngif〇rmencelphal〇pathies)、 187 200817348 脊鑛/延髓肌肉萎縮、家族性肌萎縮性偏側硬化症、動脈粥 樣硬化、大腦創傷或脊髓創傷。 82·根據申請專利範圍第8〇項的用途，其中該Hsp70 反應性疾病係由化療所引起的神經損害。 8 3 • 種根據申請專利範圍第1至51項中任一項的化 合物的用途’其係用於製備用於治療自然殺手細胞反應性 疾病的醫藥品。 康申叫專利範圍第83項的用途，其中該自然殺 手細胞反鹿柯、r- 生蟲感染：或：、:：細菌感染、病毒感染、真菌感染、寄 十一、《式： 如次頁 188
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