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TW200817328A - (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives - Google Patents

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TW200817328A
TW200817328A TW096128871A TW96128871A TW200817328A TW 200817328 A TW200817328 A TW 200817328A TW 096128871 A TW096128871 A TW 096128871A TW 96128871 A TW96128871 A TW 96128871A TW 200817328 A TW200817328 A TW 200817328A
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TW
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tetrahydro
carbazole
phenyl
gas
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Application number
TW096128871A
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TWI408126B (zh
Inventor
Heinz Fretz
Julien Pothier
Philippe Risch
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Publication of TW200817328A publication Critical patent/TW200817328A/zh
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Publication of TWI408126B publication Critical patent/TWI408126B/zh

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Description

200817328 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式k (3-胺基· ！，2,3,4_四氫他味。坐_9·基）_ 乙酸衍生物及其作為前列腺素受體調節劑（最具體而士， 作為前列腺素D2受體（”DP受體")調節劑）在治療:種前二腺 素-介導之疾病及病症中的用》、含有此等化合物之醫藥 組合物及用於製備該等化合物之方法。特定言之，此=衍 生物可單獨或以醫藥組合物形式用於治療人類及盆他哺^ 動物之慢性和急性過敏性/免疫疾病/病症，例如，過敏性 哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病（c〇pD卜皮 膚炎、炎症性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜 炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性:大 細胞病、過敏性休克、蓴麻疹、濕疹、搔癢、炎症、缺 血-再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎； 喻酸性粒細胞相關性疾病’例如，丘_施二氏症候群 (Churg-Strauss synd嶋e)及鼻f炎；及嗜驗性粒細胞相關 性疾病’例如，錢細胞性白血病及嗜驗性白細胞增多。 【先前技術】 在過敏性病況中作為對過敏原暴露之回應，肥大細胞被 啟動並釋放關鍵趨化介質，如組胺、血拴烷Α2 (ΤχΑ2)、 半胱胺醯白三烯（CysLTs)及前列腺素A (pGD2)。此等介質 與其對應受體相互作用並造成諸如血^、+ 腫、搔癢、鼻及肺充血、支氣管狹窄、及黏液分泌等生理 效應。舉例而言，血管渗透性增加促使過量嗜酸性及嗜驗 123017.doc 200817328 性白細胞滲入組織進而擴增過敏性反應。 過敏性疾病之目前治療劑包括可阻斷或者中斷此等相互 作用之藥劑，例如，抗組胺劑（組胺H1受體拮抗劑）、白三 烯受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體激動劑、及皮質類固 醇。一般而言，抗組胺劑及白三烯拮抗劑治療在功效上會 受到限制且皮質類固醇之長期使用會引發不期望副作用。 PGD2係已知可作用於兩個G_蛋白偶聯受體，即pG〇2受 體DPI及最近鑒定的CRTH2 (在Th2細胞上表現之受體同源 分子之化學吸引劑）受體（亦稱作”DP2受體，，）之激動劑。 可認為PGD2水準升高會造成發炎作用，如在諸如過敏 性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎及諸 如此類等過敏性疾病中所觀測得。因此，可認為阻斷 PGD2與其文體間之相互作用係一種用於治療此等疾病之 有用的治療策略。 WO 01/79169揭示（四氫咔唑基）乙酸衍生物作為pge>2 受體拮抗劑。 英國專利第GB 2388540號（Bayer AG)揭示雷馬曲斑 (ramatr〇ban)((3i〇-3_(4-氟苯磺醯胺基）]，2,3,4_ 四氫咔唑 _ 9-丙酸），一種對CRTH2具有額外拮抗活性之ΤχΑ2受體（亦 %作ΤΡ文體”）拮抗劑的用途，其用於預防及治療過敏性 疾病’例如’哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。在τ·
Ishizuka 等人之 Car 山 Drwg 2004，71- 90中，闡述雷馬曲斑對晚期炎症之作用。而且，已報導雷 馬曲斑之口服生物利用度及其在體外抑制前列腺素D2_引 123017.doc 200817328 導之嗜酸性粒細胞遷移的能力（Jowr·/ ο/ P/mrwaco/ogy and Experimental Therapeutics，305(1)，ρ·347·352 (2QQ3))。 WO 03/097598及 WO 03/097042揭示具有 CRTH2拮抗活 性之雷馬曲斑類似物。Ulven等人在《/· Md. C/7㈣· 2005, 抑入897-900中揭示其他雷馬曲斑類似物。 本發明之化合物在結構上不同於皮質類固醇、抗組胺 劑、白三稀拮抗劑或β-腎上腺素能激動劑。 【發明内容】 i)本發明係關於式I之（3-胺基-1，2,3,4-四氫-9f咔唑_9_ 基）-乙酸化合物
其中 R1、R2、R3及R4獨立地代表氫、Cw烷基、Cw烷氧 基、烯基（尤其是烯丙基或乙烯基）、鹵素、硝基、氰基、 1¾代-C 1 _ 6 -烧氧基、_代- Ci-6 -烧基、Ci-6_烧基石頁酿基或曱 醯基； R5代表氫、烯基（尤其是烯丙基或乙烯基）、Ci-6-烷基、 123017.doc 200817328 環烷基-Ck烷基、Cl_3_烷氧基_Ci_4_烷基、芳基_Ci 4_烷基 或芳氧基-Cm-烷基（R5尤其代表氫、Ci 6_烷基、環烷基_
Cm-烷基、Cl_3_烷氧基_Cl_4_烷基、芳基_Ci.4_烷基或芳氧 基-Ci-4·燒基）； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自C 伸烧基二氧 基、Ck烷氧基、Cl_4_烷基、鹵素、三氟甲基、及三氟甲 氧基（尤其為三氟甲基）之基團單-或二_取代；且 R代表烷基胺基羰基；Cl9-烷基胺基硫代羰基；c^9_ 烷基羰基；烷氧基羰基；芳基烯基羰基；芳基胺基羰 基’务基版基硫代魏基；芳基_Cn烧氧基_c1-3-烧氧基羰 基；芳基-C^-烷氧基羰基；芳基_Ci3_烷基胺基羰基；芳 基-Ci — 6-烧基羰基；芳基烷氧基_Ci3_烷基羰基；芳基 獄基；芳基羰基-C^4»烷基羰基；芳氧基_Cl_3_烷基羰基； 芳基績醯基胺基羰基；環烷基烷基羰基；二芳基_c^3-烧基幾基；雜環基羰基；雜芳基-c13_烷基羰基；雜芳基 羰基；芳基-Cm-環烷基羰基；環烷基羰基；或尺7_〇14_烷 基羰基’其中橋接(^-4-烷基亦可經芳基單取代或經羥基二 取代’且R7代表芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、€16_烷 基胺基羰基或芳基-Cbs-烷基胺基羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單-或 一-取代· Ci«_2"·伸燒基二乳基，Ci_6_烧氧基；Ci_6 -烧基； Cu-烷基磺醯基；未經取代、經獨立地選自鹵素、三氟甲 基、甲氧基及甲基之取代基單-或二-取代的苯基；萘基； 苯基-cle3-烷基，其中該苯基係未經取代、經獨立地選自 123017.doc -10 - 200817328 鹵素、三氟甲基、甲氧基及甲基之取代基單-或二_取代； 奈基-C 1 _3 -烧基，本乳基’其中該苯基係未經取代、經獨 立地選自鹵素、三氟甲基、甲氧基及甲基之取代基單-或 二-取代；萘基氧基；鹵素；羥基；鹵代_Ci6_烷基；鹵代_ Ci_6-烧氧基；Ci_6-院基硫基；及Ch-烧氧基幾基胺基。 ii)在另一實施例中’本發明係關於實施例丨）之式I化合 物，其中 R5代表氫、烯基（尤其為烯丙基或乙烯基）或烷基； 且 R6代表Cy烧基胺基羰基、Cn烧基胺基硫代魏基、（^_9-烷基羰基、Ci—9-烷氧基羰基、芳基烯基羰基、芳基胺基羰 基、芳基胺基硫代羰基、芳基-C^3-烷氧基-c^-3-烷氧基幾 基、芳基-Ci」-烷氧基羰基、芳基-c^3-烷基胺基羰基、芳 基-C^3·烷基羰基、芳基-Ci-3-烷氧基-Ci-3烷基羰基、芳基 罗厌基、芳基魏基-Cn烧基幾基、芳氧基烧基幾基、 芳基磺醯基胺基羰基、環烷基烷基羰基、二芳基_Ci 3_ 烧基羰基、雜環基羰基、雜芳基-Ci·3-烷基羰基或雜芳基 羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單_或 二·取代：Ci-2-伸烷基二氧基；Cw烷氧基；Ci.6-烷基； 烷基磺醯基；未經取代、經獨立地選自鹵素、三氟甲 基、甲氧基及甲基之取代基單-或二-取代的苯基；萘基； 苯基-Ci·3-烷基，其中該苯基係未經取代、經獨立地選自 鹵素、三氟甲基、甲氧基及甲基之取代基單-或二_取代； 123017.doc -11 - 200817328 萘基-C!_3-烷基；苯氧基，其中該苯基係未經取代、經獨 立地選自鹵素、三氟甲基、甲氧基及甲基之取代基單-或 二-取代；萘基氧基；鹵素；羥基；鹵代-Cl_0-烷基；及鹵 代- 烧氧基。 iii)本發明之另一實施例係關於實施例Π)之式〗化合物， 其中
R1、R2、尺3及R4獨立地代表氯；Cn烧基，尤其為甲基 或異丙基；烷氧基，尤其為甲氧基；烯基，尤其為烯 丙基或乙烤基；鹵素，尤其為氟或氯；鹵代-Ci6·烷基， 尤其為三氟甲基；或Cl·6—烷基磺醯基，尤其為曱烷磺醯 基； R5代表氫；烯基，尤其為乙烯基或2_丙烯基；或〇1_6_烷 基’尤其為甲基、乙基或丙基；且 R代表C^9-烷基胺基羰基，例如，丁基胺基羰基；Cn 烧基幾基，例如，丙基幾基、異丁基㈣、己基幾基或壬 基羰基；Q·9·烷氧基羰基，例如，丙氧基羰基、第三-丁 氧基幾基或異τ氧基録；芳騎基㈣，例如，蔡基乙 烯基幾基（尤其為2-萘_2_基.乙烯基幾基）或苯基乙稀基幾 基；芳基胺基縣，例如，萘胺基幾基（尤其為萘小胺基 幾基)或苯基胺基幾基；芳基_Ci3_院氧基々3·院氧基幾 4基氧基乙氧基《(尤其為μ基氧基-乙氧 基妓基）；芳基烧氧美ρ | y “A r * 3虱基玫基，例如’节基氧基羰基； 方基-Cw烷基胺基羰基 AA _ 苄基胺基羰基或苯基乙 基胺基羰基；芳基-C1-3_烷其 基放基，例如，苯基甲基羰 123017.doc 200817328 基本基乙基幾基（尤其為2-苯基乙基-幾基）或萘基乙基魏 基（尤其為2-萘-2-基·乙基羰基）；芳基-Cl3_烷氧基/丨广烷 基獄基’例如，苄基氧基甲基-羰基；芳基羰基，例如， 笨基Ik基，芳基羰基_C〗·4-烷基羰基，例如，苯基羰基乙 基幾基（尤其為2-苯基羰基-乙基羰基芳氧基_Ci3_烷基 魏基’例如’苯氧基甲基羰基；芳基磺醯基胺基羰基，例 如，苯基確酸基胺基羰基；環烷基_Ci3-烷基羰基，例 如，裱戊基乙基羰基（尤其為2-環戊基乙基羰基）或二氳茚 基甲基羰基（尤其為二氳茚_2_基甲基羰基）；二芳基_Ci3_ 烷基羰基，例如，1，2-二苯基乙基羰基或2,2-二苯基乙基 羰基；雜環基羰基，例如，二氫吲哚基羰基（尤其為2,3_二 氫-1//-吲哚-2-羰基）；雜芳基—(^ ^烷基羰基，例如，苯并 咪唑基-Ci·3-烷基羰基（尤其為n仄苯并咪唑基_2_基_乙基 羰基）或吲哚基烷基羰基，例如，吲哚基乙基羰基（尤 其為2-1//-吲哚-3-基-乙基羰基）或噻吩基甲基羰基（尤其為 (2_噻吩基甲基羰基）或吡啶基乙基羰基（尤其為2-(吡啶-3- 基）乙基羰基）；或雜芳基羰基，例如，吲哚基羰基（尤其為 1//-吲哚-2-基-羰基）； 其中芳基（尤其為苯基或萘基）係未經取代、經獨立地選 自下列之基團單·或二-取代·· Cii伸烷基二氧基（尤其為亞 甲基一氧基）、Cw烧氧基（尤其為甲氧基）、c"_烧基（尤 其為甲基、乙基、異丙基或第三-丁基）、烧基績酿基 (尤其為甲烷磺醯基）、卣素（尤其為氣、氟或溴）、羥基、 及鹵代-Ci·6·烧基（尤其為三氟甲基）。 123017.doc -13 - 200817328 iv) 本發明之另一實施例係關於實施例i)至Ui)中任一個 之式I化合物，其中R1代表氫或鹵素。 v) 本發明之另一實施例係關於實施例i)至iv)中任一個 之式I化合物，其中R2代表氫、三氟甲基或鹵素（尤其為氫 或鹵素）。 vi) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至v)中任一個之 式I化合物’其中R3代表氫或鹵素。 vii) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）至vi)中任一個 之式I化合物，其中R4代表氫、烯基（尤其為烯丙基或乙烯 基）、鹵素（尤其為氯或溴烷基磺醯基（尤其為甲烧 磺醯基）；尤其為氫或鹵素。 viii) 本發明之另一實施例係關於實施例i)至vii)中任一個 之式I化合物，其中R1、R3及R4代表氫。 ix) 本發明之另一實施例係關於實施例i)至viii)中任一 個之式I化合物，其中R2代表氟。 X)本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至ix)中任 一個之式I化合物，其中R5代表氫、Cl6_烷基（尤其為C13_ 烧基）、環烷基-Ci·4-烷基（尤其為環丙基甲基）、Ci3_烷氧 基-Ci·4-烷基（尤其為2_甲氧基乙基）、芳基_Ci4·烷基（尤其 為萘基甲基或（較佳）苯基-Ch-烷基）或芳氧基_Cl 4_烷基（尤 其為苯氧基乙基）；其中芳基（尤其為苯基）係未經取代（較 佳）或經獨立地選自下列之基團單-或二-取代：伸烧基 二氧基、C〗-4·烷氧基、Ck烷基、鹵素、三氟甲基、及三 氟甲氧基。 123017.doc • 14 - 200817328 xi) 本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至ix)中任 一個之式I化合物，其中R5代表氫；Cl_3_烷基（尤其為甲 基）；環丙基曱基；2-甲氧基乙基；苯基弋2·3»烷基；或苯 氧基乙基，其中該苯基係未經取代（較佳）或經選自〇12_伸 烧基一氧基、C!·4-烧氧基、Cn烧基、鹵素、三氟甲基、 及三氟甲氧基（尤其為三氟曱基）之基團單次取代。 xii) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）及iv)至ix)中任 一個之式I化合物，其中R5代表q·3 —烷基（尤其為甲基）；環 丙基甲基；2-甲氧基乙基；苯基_C2_3_烷基；或苯氧基乙 基’其中该苯基係未經取代（較佳）或經選自C i_2-伸燒基二 氧基、Ci·4·烷氧基'Ci·4·烷基、鹵素、三氟曱基、及三敦 甲氧基（尤其為三氟甲基）之基團單-取代。 xm)本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至ix)中任 一個之式I化合物，其中R5代表氫、Ci·3—烷基（尤其為甲 基）、壞丙基甲基或2-甲氧基乙基；尤其為環丙基甲基或2_ 甲氧基乙基。 xiv) 本發明之另一實施例係關於實施例〇及iv)至ίχ)中任 一個之式I化合物，其中R5代表氫、曱基、乙基或正-丙 基。 xv) 本發明之另一實施例係關於實施例丨）及iv)至ίχ)中任 一個之式I化合物，其中R5代表氫。 XV1)本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至ix)中任 一個之式I化合物，其中R5代表苯基烷基。 xvii)本毛月之另一實施例係關於實施例丨）及W)至乂乂丨）中 123017.doc -15- 200817328 任一個之式η匕合物，其中R6代表（^^烷基胺基羰基；Ci9_ 烧基幾基；c^9-烷氧基羰基；芳基烯基羰基；芳基胺基羰 基；芳基-c!-3-烷氧基_Cl3_烷氧基羰基；芳基_Ci3_烷氧基 幾基；芳基烷基胺基羰基；芳基-Ci6-烷基羰基；芳 基-Cn烧氧基-Cw-烷基魏基；芳基羰基；芳基羰基-Ci4_ 烧基魏基；芳氧基烷基羰基；芳基磺醯基胺基羰 基；環烧基-Ch”烷基羰基；二芳基_Ci3_烷基羰基；雜環 基羰基；雜芳基-Crr烷基羰基；雜芳基羰基；芳基_c36_ 環烧基魏基；環烷基羰基；或r7_c14_烷基羰基，其中橋 接Ci·4-烧基亦可經芳基單取代且R7代表芳基胺基羰基、雜 芳基胺基羰基、Cb6·烷基胺基羰基或芳基_Cl_3_烷基胺基 羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單-或 、一-取代· C 1-2-伸烧基·一氧基、C 1-6-烧氧基、C 1-6·烧基、 Cw烷基磺醯基、鹵素、羥基、鹵代_Ci 6_烷基、鹵代_Ci 6_ 烧氧基、Ci-6-烷基硫基、及c1-4-烷氧基羰基胺基。 xviii)本發明之另一實施例係關於實施例丨）及iv)至xvi)中 任一個之式I化合物，其中R6代表芳基_Cl_3_烷氧基羰基； 芳基-C!-3-烷基胺基羰基；芳基-Cbr烷基羰基；芳基-Ci-3-燒氧基-C^3-烷基羰基；芳基羰基_c1-4-烷基羰基；芳氧基_ Cu-烷基羰基；環烷基-Cw烷基羰基；二芳基-Cl-3-烷基 幾基；芳基_C3_6_環烧基幾基；或烧基緩基，其中 橋接Cid-烷基亦可經芳基單取代且R7代表芳基胺基羰基、 雜芳基胺基羰基、G·6-烷基胺基羰基或芳基_c1-3_烷基胺 123017.doc -16- 200817328 基羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單_或 二-取代：Ci.2-伸烷基二氧基、Ci-6-烷氧基、Cw烷基、 Cw烷基磺醯基、.鹵素、羥基、函代_Ci 6-烷基、_代/^· 烧氧基、C^6-烷基硫基、及Ci.4-烷氧基羰基胺基。 xix)本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至xvi)中 任一個之式I化合物，其中R6代表芳基_Cl_3_烷氧基羰基； 芳基烷基胺基羰基；芳基_ci6-烷基羰基；芳氧基_ Cw烧基羰基；二芳基-c^-烷基羰基；或R7_Cl4_烷基羰 基’其中橋接(^_4-炫基亦可經芳基單取代且R7代表芳基胺 基基或Ci_6*"烧基胺基讓基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單-或 二-取代：CK2-伸烷基二氧基、Ciw烷氧基、烷基、 Cw-烷基磺醯基、鹵素、羥基、鹵代_Ci6_烷基、鹵代_Cn 烧氧基、Ci·6·烧基硫基、及Cn烧氧基幾基胺基。 XX)本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至χνί)中任 一個之式I化合物，其中R6代表芳基_Cl·2·烷氧基羰基；芳 基-C〗·2·烷基胺基羰基；芳基_Cl_4·烷基羰基；芳氧基_C1_2· 烧基幾基；或二芳基-C2.3_烷基羰基；或R7-C24_烷基幾 基’其中橋接C2_4_烧基亦可經芳基單取代且R7代表芳基胺 基k基或Ci_4 -烧基胺基幾基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單-或 二-取代：Cm-伸烧基二氧基、Cl_6_烷氧基、Ci6_烷基、 Cn烧基磺醯基、鹵素、羥基、三氟甲基、及三氟曱氧 123017.doc -17- 200817328 基。 XX1)本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至xvi)中 任一個之式I化合物，其中R6代表芳基_Ci2_烷基胺基羰 基；其中芳基係未經取代、經獨立地選自Ci 2_伸烷基二氧 基、Cw烧氧基、Cii烷基、Ci 6_烷基磺醯基、鹵素、羥 基、三氟甲基、及三氟甲氧基之基團單-或二·取代。 XXU) 本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至xvi)中 任一個之式I化合物，其中R6代表芳基_Ci2_烷氧基羰基； 芳基-c^4-烷基羰基；芳氧基_Ci2_烷基羰基；或二芳基_ C2-3-烧基幾基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單-或 一-取代· Cw伸烧基二氧基、Cn烧氧基、Cw烧基、 Cl-6_烷基磺醯基、鹵素、羥基、三氟甲基、及三氟甲氧 基。 xxiii) 本發明之另一實施例係關於實施例D至xxii)中任一 個之式I化合物，其中倘若R6代表含有芳基之基團，則該 芳基係未經取代或經獨立地選自Cbf烷氧基、（^_4-烷基、 鹵素、及三氟曱基之基團單-或二-取代的苯基。 xxiv) 本發明之另一實施例係關於係關於實施例i)及iv)至 xvi)中任一個之式I化合物，其中R6代表Ci-4-烷基羰基（尤 其為乙醯基）；或芳基-C 2-4_烧基羧基，其中芳基係未經取 代、經獨立地選自Ci-4·烷氧基、烷基、鹵素、及三氟 曱基之基團單-或二-取代。 XXV) 本發明之另一實施例係關於實施例i)及iv)至xvi)中 123017.doc •18- 200817328 任=個之式j化合物，其中R6代表芳基<24•烷基幾基，其 中芳基係未經取代、經獨立地選自c丨·4·烷氧基、c丨卞烷 基、鹵素、及三氟甲基之基團單·或二_取代。 XXVI)本發明之另一實施例係關於實施例丨）至η”中任一 :之式I化合物，#中倘若R6代表含有羰基及一個或多個 芳基。卩刀之基團，則該基團在該尺6之羰基與該（等）芳基部
分之間含有-橋接基團，其中幾基部分及至少一個芳基部 分直接連接至該橋接基團之不同原子。 XXV11)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xxv)中任一 個之式I化合物，#中倘#代表含有—幾基及恰好一個 芳基部分之基團，則該基團在該“之羰基與該芳基部分之 間含有-橋接基團，其中幾基部分及芳基部分直接連接至 該橋接基團之相同原子。 xxviii)本發明之另一實施例係關於實施例丨）之式〗化人 物，其中 σ R1代表氫或鹵素； R2代表氫、三氟甲基或鹵素； r3代表氫或鹵素； 燒基續醯基（尤其 R4代表氫、鹵素（尤其為氣或溴）或C 為甲烧石黃酿基）； R代表氫、CW烷基、環烷基-Cl_4·烷基、Ci 3_烷氧基· Cl·4-烷基、芳基-Cl-4·烷基或芳氧基-Cm-烷基； 、其中芳基係未經取代、經選自三氟曱基之基團單次取 123017.doc -19- 200817328 R6代表q·9-烷基胺基羰基；q.9-烷基羰基；Cii烷氧基 罗炭基；芳基烯基羰基；芳基胺基羰基；芳基_c13_烷氧基_ Civ燒氧基羰基；芳基-c^3-烷氧基羰基；芳基_Cl3_垸基 胺基幾基；芳基-Cl_6_烷基羰基；芳基_Cl_3_烷氧基垸 基幾基；芳基羰基；芳基羰基-Ciy-烷基羰基；芳氧基_c 1-3 烧基羰基；芳基磺醯基胺基羰基；環烷基_Cl 3_烷基幾 基；二芳基-C^-烷基羰基；雜環基羰基；雜芳基_Cl3_燒 翁 基魏基；雜芳基羰基；芳基-C3_6-環烷基羰基；環烷基罗炭 、 基；或r7-CN4-烷基羰基，其中橋接C〗-4-烷基亦可經芳基 單取代或經羥基二取代且R7代表芳基胺基羰基、雜芳基胺 基羰基、烷基胺基羰基或芳基_Cl-3_烷基胺基羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單_或 二-取代：Cl-2_伸烷基二氧基；Cl6-烷氧基；Cl_6_烷基； Cu-烷基磺醯基；鹵素；羥基；三氟甲基；三氟甲氧基； Ci-6_烧基硫基；及Ci-4-烧氧基幾基胺基。 / χχ1χ)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xxviii)中任 i / 一個之式I化合物，其中式I四氫咔唑環之C(3)位置係（习_構 型。 XXX)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xxviii)中任 一個之式I化合物，其中式I四氫咔唑環之C(3)位置係（及）-構型。 在另一實施例中，較佳式I化合物可選自由下列組成之 群： (3夕H3-(3,3-二苯基·丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//- 123017.doc -20- 200817328 咔唑-9_基]-乙酸； (3i?)_{3-[2-(3 -氯-苯氧基）-乙酸:基胺基]-6 -氣-1，2,3,4·四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35) [6-氣-3-(3 -苯基-丙酿基胺基）-1，2,3,4-四鼠-9口卡 唑-9-基]-乙酸； (3i?)_{3-[2-(4 -氣-苯氧基）-乙酿基胺基]-6 -亂-1，2,3,4 -四 氫-977-咔唑-9-基卜乙酸； (3 5) - {3-[3-(2 -氣-苯基）-丙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四氮-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3/〇-(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基）-乙酸； (37〇-[6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9丹-咔 唑-9-基]-乙酸； (35>{3-[3-(4-氯-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫· 9//-咔唑-9-基}-乙酸； (37〇-(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9 -基）-乙酸， (35>(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸；及 (35>{3-[2-(4-氯·苯氧基）-乙醯基胺基]-6·氟-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸。 在另一實施例中，較佳式I化合物係選自由下列組成之 群： (37?)-{3-[2·(2 -氣-苯乳基）-乙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四 123017.doc -21 - 200817328 氫-9 味ϋ坐-9 -基}-乙酸； (3 S) - {3-[3·(3-氣-苯基）-丙酿基胺基]-6_氣-1，2,3,4-四氮· 9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35")-[6 -象-3- (4_氧代-4-苯基-丁酿基胺基）-1，2,3,4-四氮· 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3iS)_[6-^_3-(2·二氣玲-2-基-乙酷基胺基）-1，2,3,4-四鼠-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{3-[(2,3-二氫-1//-吲哚-2-羰基）-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四鼠-9 7/-11 卡17坐-9 -基}-乙酸， (35)-(3-{[2-(4-氯-苯基）-乙酿基]-乙基-胺基}-6-氣_ 1，2,3,4-四鼠-97/-11卡°坐-9-基）-乙酸， (37〇-(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙 酸； (37〇-[6-氟-3-(2-對-甲苯基氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四 氫-9/ί·咔唑-9-基]-乙酸； (35>{6-氟-3-[甲基-(3-苯基-丙醯基）-胺基]-1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (3S)-[6-氟-3-(3_lF-口弓 1 哚-3-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4_ 四 氫咔唑-9-基]-乙酸； (35>[3-(3·苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑_9-基]_乙酸； (3 S) - {6-氣-3-[乙基- (3 -苯基-丙酿基）-胺基]-1，2,3,4-四氣· 9孖-咔唑-9_基}-乙酸； (35>{3-[2-(4-氯-苯基）-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫- 123017.doc -22- 200817328 味唾-9 -基}-乙酸； (35>[3·(2,3-二苯基-丙醯基胺基）-6_氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3及）-[6-氣- 3- (2 -苯氧基-乙酿基胺基）-1，2,3,4 -四氮_9 口卡 唑-9-基]-乙酸； (35")-{3-[3-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四 氮-9i/-味。坐-9-基}-乙酸； (35>[3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (37〇-[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9_基]-乙酸； (3$)-{6-氣-3-[3-(2-甲氧基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氮-9 11卡^坐 9 -基}-乙酸， (3 iS) - {6 -氣-3-[丙基-(3_苯基-丙酿基）-胺基]-1，2,3,4-四風_ 9孖-咔唑-9-基}-乙酸； (35>[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9 -基]-乙酸， (3i?)-(3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-{6 -敗-3-[2-(4-甲氧基-苯基）_乙酸基胺基]-1，2,3,4_ 四氫-97/_σ卡嗤-9-基}-乙酸； (3i?)-{3-[3-(4-氯-苯基）-丙酸基胺基]-6 -氣·1，2,3,4·四氯_ 9丹-咔唑-9-基}-乙酸； (35)-{3-[4-(4->臭-苯基）-4-氧代-丁酿基胺基]-6-敦- 123017.doc 23 - 200817328 1，2,3,4-四鼠-97/-。卡嗤_9-基}-乙酸， (35)-(3-{[2-(4-氣-苯基）-乙酿基]-丙基-胺基}-6·氣-1，2,3,4-四氫-9i7-咔唑-9-基）-乙酸； (3i〇-(3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9i/-咔唑-9-基）-乙 酸； (3及）_{3-[3-(2-氣-苯基）-丙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四鼠· 9i/-ϋ卡嗤-9-基卜乙酸； (36^)-{6-氟-3-[2-(4-二氟甲基-苯氧基）-乙酿基胺基]· 1，2，3，4 -四氮-9 °卡ΰ坐-9 _基}-乙酸， (37^)-(6 -氣-3-苯基乙酿基胺基-1，2,3,4 -四鼠-911卡1^ -9 基）-乙酸， (3S)- {6-氣-3-[3-(2·姓基-苯基）-丙酿基胺基]·1，2,3,4 -四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35>[3-(3-1//-苯并咪唑-2-基-丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四鼠-9 17卡嗤-9 -基]-乙酸， (3$)-{6-氣-3-[3-(4-經基苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4·四 鼠-9 //- ^卡嗤-9 -基}-乙酸， (3 /5) - [6 -氣-3_(2-對-曱苯基氧基-乙酿基胺基）-1，2,3,4 -四 氫-9//_咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-[6-氣-3·(2·對·甲苯基-乙酿基胺基）-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{3-[3-(3·氯-苯基）-丙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基}_乙酸； (3jR)-[3-(2 -苯氧基-乙酿基胺基）-1，2,3，4 -四鼠 123017.doc -24- 200817328 基]-乙酸； (36>[6-氟-3-(3·對-甲苯基-丙醯基胺基）-l，2,3,4-四氫-9/^咔唑-9-基]-乙酸； (36>(3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑_9_基）-乙酸； (3$)-[6-亂-3-(2-對-曱苯基-乙酿基胺基）-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[3-(3-苯乙基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 f 1 、 酸； (35>{6-氟-3-[3-(3-羥基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3i〇-[3-(2-苄基氧基-乙氧基羰基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3幻-[6-氟-3-(3-萘-2-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫_9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{6-氟-3-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-氧代-丁醯基胺 \ 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35>(3-{[2-(4-氯·苯基）-乙醯基]-甲基-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9孖-咔唑-9-基）-乙酸； (35>[3-(3 -苯基磺醯基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (3$)-{6-敗-3-[3-(4-甲氧基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氮-9 /f -吟嗤-9 -基}-乙酸； (3及）-[3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫咔唑-9- 123017.doc -25 - 200817328 基]-乙酸； (3及）-{3·[2-(4 -氣-苯基）-乙酷基胺基]-6 -亂-1，2,3,4-四鼠_ 97/-σ卡嗤-9-基}-乙酸； (37?)-[6-氣-3-(3-對-甲苯基-丙酸基胺基）-1，2,3,4·四鼠-97/-σ卡吐-9-基]-乙酸； (3i?)_{6-氣- 3- [3-(4-甲氧基-苯基）-丙酸基胺基]_1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3$)-{6-亂-3- [3-(4-經基-3 -甲乳基-苯基）-丙酸基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； ^幻-^-說^-^-^-二氟甲基-苯基卜乙酿基胺基]- 1，2,3,4-四氯-9//-11卡11坐-9-基}-乙酸； (3 S) - {6-氣-3-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四鼠-9 ^卡σ圭-9 _基}-乙酸， (3i?)-{3-[2-(3 -氯-苯基）-乙酸基胺基]-6 -氣-1，2,3,4_四鼠_ 9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{6-氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙醯基胺基]· 1，2,3,4-四氫_9/ί·咔唑_9-基}-乙酸； (3i?)-(3-第三-丁氧基羰基胺基-1，2,3,4_四氫-9/ί-咔唑-9 -基）-乙酸， (3i?)-{3-[2-(3,4-二氣-苯基）-乙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4 -四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3^-(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基）-乙酸； (3 5) - {6-鼠- 3- [3-(3 -甲乳基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 123017.doc -26- 200817328 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸；及 (36>[6-氟-3-(2·苯氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔 吐-9-基]-乙酸。 在另一實施例中，較佳式I化合物係選自由下列組成之 群： (3i?)-[3-(3-苯乙基-脈基）-1，2,3,4 -四鼠-9 //-口卡 σ坐-9-基]-乙 酸； (35>[3-(2-苄基氧基-乙氧基羰基胺基）-1，2,3,4-四氫-9好-咔唑-9-基]-乙酸； (3幻-[3-(2-苯氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9· 基]-乙酸； (35>(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基）-乙 酸； (3夕)-[3-(2 - 口塞吩-2-基·乙酿基胺基）-1，2,3,4 -四鼠-9 //· 口卡 唑-9-基]-乙酸； (36>(3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基）-乙 酸； (3i?)-[3-(3 -苯基石黃酿基-脈基）·1，2,3,4 -四氮-9// 口卡口坐-9_ 基]-乙酸， (35)- [3-(3-节基-脈基）-1，2,3,4-四鼠-9味 °坐-9-基]-乙 酸； (3及）-[3-(3奈-1 -基-脈基）-1，2,3,4 -四氮-9ϋ卡唾-9-基]-乙 酸； (35>(3-癸醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； 123017.doc •27- 200817328 (3S)- [6 -氣- 3- (3 -奈-2 -基-丙沐酿氧基胺基）-l，2,3,4-四鼠-9/ί-σ卡嗤-9-基]-乙酸； (3$)-{3-[2-(4-第二-丁基-苯基）-乙酿基胺基]-6-氣· 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； (3i?)-(3 -节基乳基魏基胺基-8-氣-6-氣-1，2,3,4 -四鼠-9 //_ 咔唑-9-基）-乙酸； (35>(3-苄基氧基羰基胺基-8-氯-6-氟·1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35>[6-氟_3-(3-吡啶-3-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-[3-(3-苄基-脲基）-1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基]-乙 酸； (35>[3_(3_甲基-丁醯基胺基）-1，2,3,4-四氫咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{6-氟-3-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫咔唑_9-基}-乙酸； (3S)-[3-(3-苯基-脲基）-1,2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 酸； (3幻-[3-(3-環戊基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9孖-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-[3-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9/7·咔 唑-9-基]·乙酸； (35>(3-丁醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3i〇-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氯-5-氟-1，2,3,4-四氫-9//- 123017.doc -28- 200817328 咔唑-9-基）-乙酸； (3 5) - (3 -卞基氧基搂基胺基-8·氣-5-亂-1，2,3,4 -四鼠-9 咔唑-9-基）-乙酸； (35>(3-庚醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）_乙酸； (3及）-[3-(3-環戊基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基]-乙酸， (3幻-(3-癸醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-(3-苄基胺基-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑-9-基）-乙酸； Γ (3i〇-[3-(3 - 丁基-脲基）-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基]•乙 酸； (35>{6-氟-3-[(1//-吲哚-2-羰基）-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-σ卡唾_ 9 -基}-乙酸； (3及）-[3-(3-甲基-丁醯基胺基）-l，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基]-乙酸；及 (36>[3-(3- 丁基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9孖_咔唑-9-基]-乙 酸。 \ 在另一實施例中，較佳式I化合物係選自由下列組成之 群： (3i?)-[3_(3-苄基-脲基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[3-(3-苄基-脲基）-6-氟-1，2,3,4·四氫-977-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[6-氟-3_(3·苯乙基·脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； 123017.doc -29- 200817328 (37〇-[3-(3-苄基-脲基）-8-氣-6-氟-1，2,3,4-四氫咔唑-9 -基]-乙酸， (35>[3-(3-苄基-脲基）-8-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-[8-氯-6_ 氟-3_(3-苯乙基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//_咔 唑-9-基]-乙酸； (35>[8·氯-6-氟-3-(3-苯乙基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸； (3i〇-(3_苄基氧基羰基胺基-6-三氟甲基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35>(3-苄基氧基羰基胺基-6-三氟甲基-1，2,3,4·四氫-9/7-咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-(3 -节基氧基被基胺基-8-、/臭-6 -氣-1，2,3,4 -四氣-9 咔唑-9_基）-乙酸； (3SH3-节基氧基羰基胺基-8-溴-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (37?)-(3_卞基氧基援基胺基-6-亂-8-乙細基-1，2,3,4-四鼠-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3幻-(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-8-乙烯基-1，2,3,4-四氫-9//_咔唑-9-基）-乙酸； (37^)-(3 -卞基乳基幾基胺基-6-氣-8-甲烧石黃酿基-1，2,3,4_ 四氮· 9 /ί-1:7卡嗤-9 -基）-乙酸； (35>(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-8-甲烷磺醯基-1，2,3,4-四氮-9 ^卡嗤-9 -基）-乙酸； 123017.doc -30- 200817328 (35>(3_苄基氧基羰基胺基-6-氟-8-甲基-1，2,3,4-四氫-9/ί-味唾-9-基）-乙酸； (3幻-(3-苄基氧基羰基胺基-7-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35>(8-烯丙基-3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫_ 97/-咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-(3-苄基氧基羰基胺基_8_氯-1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3*S)-{3-[3-(2,4-二曱氧基-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35>[6-氟-3-(3-萘-1-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4»«四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3幻_{6_氟-3-[2-(2-曱氧基-苯氧基）-乙醯基胺基]-1，2,3,4_四鼠-9/^-11卡。坐-9-基}-乙酸， (35>{6-氟-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基）-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基}-乙酸； (37〇-{6-氟-3-[3-(2-曱基苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(2-甲基苯基）_丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氮-9 σ卡峻-9 -基}-乙酸， (3i?)-{6 -說-3-[3-(3 -甲基苯基）-丙酿基胺基]_1，2,3,4_四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 /S) - {6 -氣·3-[3-(3 -甲基苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四 鼠-9 7/-σ卡°坐-9 -基}-乙酸， 123017.doc -31 - 200817328 (37?)-{6 -氣-3-[3·(3 -甲氧基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基}•乙酸； (3幻-{6-氟-3-[3-(3-甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四鼠-9 ϋ卡嗤-9 _基}-乙酸， (37〇-{6-氟-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基）-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四氳-9丑-咔唑-9-基}-乙酸； (36")-{6-敦-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氮-9/7-°卡峻-9-基}_乙酸； (3i?)-{6_氣- 3- [2-(2-甲基苯氧基）-乙酿基胺基]-1，2,3,4 -四 氣· 9 吟。坐-9 -基}-乙酸， (3 5) - {6 -氣-3·[2-(2 -甲基苯氧基）-乙酿基胺基]-1，2,3,4 -四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3iS)-{3-[3-(2,5 -二曱乳基-苯基）-丙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基卜乙酸； (35)-{6-氣-3-[3-(4-二氣甲基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/ί_咔唑-9-基}-乙酸； (35>{3-[3-(2,6-二氯-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3$)-{3_[3-(2,5-雙-二敗曱基-苯基）-丙酿基胺基]-6-亂_ 1，2，3，4 -四鼠-9 味°坐-9 -基}-乙酸， (35^)-{6-氣-3-[3-(4-甲基硫基-苯基）-丙酸基胺基]_ 1,2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； (3aS)-{6 -氣- 3- [3-(4 -埃-苯基）-丙酸基胺基]-1，2,3,4-四鼠_ 9F-咔唑-9-基}-乙酸； 123017.doc -32- 200817328 (3^-{6-氟-3-[3-(4-異丙基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四風ι - 9 味。坐-9 -基}-乙酸， (3幻-{6-氟-3-[3-(3-三氟曱基-苯基）-丙醯基胺基]-l，2,3,4-四氫-9 开-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{3-[3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氫_9丑-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(4-氟-苯基）_丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{3-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]_6_氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基}-乙酸； (35>{3-[3-(4-乙基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(3-碘-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫· 9丑-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基}-乙酸； (3幻-{3-[3-(2,3-二甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-9//-咔唑_9-基}-乙酸； (3ι5)-{3-[3-(2 -漠-苯基）-丙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四鼠-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3^-{3-[3-(2,4-二甲基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； 123017.doc -33 - 200817328 (3 5) - {3-[3-(3->臭-苯基）-丙酷基胺基]-6 -氣-1，2,3,4·四氮-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{3-[3-(3-第三-丁氧基羰基胺基-苯基）-丙醯基胺基]_ 6 -氟-1，2,3,4-四氫-977-17卡唾-9-基}-乙酸； (3/S)-{6-氣-3-[(5)-3-(4-氣-苯基）-2-苯基-丙驢基胺基]_ 1，2，3，4-四氫-9/ί-叶〇坐-9 -基} _乙酸； (35)-{6-氣-3-(^(5)-3-(4-甲氧基-苯基）-2 -苯基-丙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9丑咔唑-9-基}_乙酸； Γ (35)-(6-氣- 3- [3-(2 -氣苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四氮-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3iS)-(6-氣-3_{[(27?5^)-1，2,3,4-四鼠-奈-2-美炭基]-胺基}_ 1，2,3,4 -四鼠-9ΤίΓ-11 卡 17坐-9-基）-乙酸， (35>(6-氟-3_{[(2i?5>8-曱氧基-1，2,3,4-四氫-萘-2-羰基]-胺基}·1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基）-乙酸； (35)-(6-氣-3-{(2及5")-2-[(4-氟-苯基胺甲酿基乳）-甲基]-3· 苯基-丙醯基胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； 、 （35>{3-[(27^)-2-苄基-3,3-二甲基-丁醯基胺基]-6-氟- 1，2,3,4-四氮-9//-11卡吐-9-基}-乙酸； (35>(6-氟-3-{[(2i?5>8-曱氧基-1，2,3,4-四氫-萘-2-羰基]-胺基卜1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3 5") - {6 -氣- 3- [3-(3 -氣-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四鼠-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3^-(6-氟-3_{[(2i^)-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫·萘-2-羰基]-胺基}-1，2,3,4-四氫-9孖-咔唑-9-基）-乙酸； 123017.doc -34- 200817328 (3S)- {6 -氣-3-[(2i?)-2-甲基-3-苯基-丙驢基胺基]-1，2，3，4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35)_[3_(2,2_二甲基-3-苯基-丙酸基胺基）-6 -氣-1，2,3,4 -四 鼠-9 17卡ϋ坐-9 -基]-乙酸， (3aS)- [6 -氣- 3- (3 -甲基 3-苯基-丁酿基胺基）-1，2,3,4-四鼠-9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{6-氟-3-[(35>3-苯基-丁醯基胺基]-1，2,3,4-四氫· 977-咔唑-9-基}-乙酸； (3 X) - [3-(2-节基氧基-乙酿基胺基）-6 -氣-1，2,3，4-四氮-9 77-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[6_氟-3-(4苯基-丁醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9i/-咔 唑-9-基]-乙酸； (35>{3-[(2i?，37?)-2,3-二羥基-3-(2-甲氧基-苯基胺甲醯基 氧）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3i〇_{8-氯-6-氟-3·[3-(2甲基苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫_9//_咔唑-9-基}-乙酸； (36>{8-氯-6-氟-3-[3-(2-甲基苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四鼠-9 7/-味嗤-9 -基}-乙酸， (3i?)-{8 -氣-6 -氣-3-[2-(2-曱氧基-苯氧基）_乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 Χ) - {8 -氯-6-氣- 3- [2-(2-甲氧基-苯氧基）-乙酸基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸； (37?)-{8-氯-6-氣-3-[3-(3_經基-苯基）-丙酷基胺基]_ 1，2,3,4_四氫-9H-咔唑-9-基}·乙酸； 123017.doc •35- 200817328 (3S)-{8-氯-6-氣-3-[3-(3-輕基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}乙酸； (3i?)-{8 -氯-6-氣-3-[3-(3 -曱氧基-苯基）-丙酸基胺基]_ 1，2,3,4-四鼠_9//^11卡11坐-9-基}-乙酸， (3<S)-{8-氯-6-氣-3-[3-(3 -甲氧基-苯基）-丙酸基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基卜乙酸； (3i?)-{8 -氯-6-亂- 3- [3-(3 -甲基苯基）-丙酸基胺基]-1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 /S) - {8 -氯-6-氣- 3- [3-(3 -甲基苯基）-丙酸基胺基]-1，2,3,4-四氫·9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； (3i?)-{8-氯-6-氣-3-[3-(2-控基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氮-9//-°卡°坐_9-基}-乙酸； (3iS)-{8-氣-6-氣-3-[3-(2-控基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基卜乙酸； (3i?)-[8 -氣-6-亂- 3- (3 -笨基-丙酿基胺基）-1，2,3,4-四氮_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[8-氯-6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{8 -氯-6-亂-3-[3-(2-曱乳基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； (35)-{8-氯-6-氣-3-[3-(2-曱氧基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3，心四氫-9/ί-咔唑-9_基}-乙酸； (3i?)-{8 -氯- 3- [3-(3 -氣-苯基）-丙酷基胺基]-6 -氣-1，2,3,4_ 四氮_ 9 °卡唆-9 -基}-乙酸； 123017.doc -36- 200817328 (35")-{8-氯-3-[3-(3-氣-苯基）-丙酸基胺基]-6-默-1，2,3,4-四氫-9//-σ卡σ坐-9-基}-乙酸； (3i〇-[8-氯-6-氟-3-(3-7β-吲哚-3-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氮-9//-°卡唾-9_基]-乙酸； (3 S) - [8-氯 _6_ 亂- 3- (3-7 11 引 11 朵-3-基-丙酿基胺基）-1，2,3,4_ 四鼠-9 °卡ϋ坐-9 -基]-乙酸， (3i?)-{8-氯-3-[2-(2·氯-苯氧基）-乙酷基胺基]-6-象_ 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (35>{8·氯-3-[2-(2-氯-苯氧基）-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氣-9//-味〇坐-9-基}-乙酸， (3i?)-{8 -氯-6-氣- 3- [2-(2-甲基苯基）-氧基-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/ί咔唑-9-基卜乙酸； (3 5) - {8 -氯-6 -氣-3-[2-(2-甲基苯基）-氧基-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3i〇-[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯基胺基）-8-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[3-(3_苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯基胺基）-8-氣-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9_基]·乙酸； (3i?)-{8 -氯-6 -氣- 3- [2-(3 -甲氧基-苯氧基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 iS") - {8 -氣-6-亂- 3- [2-(3 -甲氧基-苯氧基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}_乙酸； (3 7?) - { 8 -氣-3 - [ 2 - (3 -氣-苯乳基）-乙酿基胺基]-6 ·氣_ 1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基}-乙酸； 123017.doc -37- 200817328 (35)-{8-氯-3-[2-(3-氯-苯氧基）-乙酿基胺基]-6-亂-1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}_乙酸； (3及）-{8-氯-3-[3-(2-氣-苯基）-丙酷基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四鼠-9 味唾-9 -基}-乙酸， (3 5) - {8 -氯- 3- [3-(2 -氣-苯基）-丙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四氣-9// ^卡ϋ坐-9 -基}-乙酸， (3及）-[8-氯-6_氣-3-(2-二鼠節-2-基-乙酸基胺基）-1，2,3,4_ 四鼠_ 9 0卡ϋ坐-9 -基]-乙酸， (3幻-[8-氯-6-氟_3-(2-二氫茚-2-基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基]-乙酸； (35」-[6 -氣-3-(1-甲基-3-苯乙基-脈基）-1，2,3,4 -四鼠-9 味吐-9 -基]-乙酸； (35)-{3-[3-(2-氯-节基）-1-甲基-腺基]-6-氣-1，2,3,4-四氮-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>[3-(3-苄基-1-曱基·脲基）-6-氟-1，2,3,4_ 四氫-9/f-咔 唑-9-基]-乙酸； (3$)-[3-(节基氧基魏基-曱基-胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氮-9//-咔唑-9-基]-乙酸； {(3*S)-3-[(2-氣-节基氧基幾基）-甲基-胺基]-6-氟-1，2,3,4· 四氮-9 //·ϋ卡唆-9 -基}-乙酸， (3 5) - (6 -氣- 3- {[2-(4-甲氧基-苯基）-乙酿基]-甲基-胺基}-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基）-乙酸； (35^)-(6-氟-3-{甲基-[2-(4-甲基苯基）-乙酿基]-胺基}_ 1，2，3，4-四氮 97/-ϋ卡σ坐-9-基）-乙酸； 123017.doc -38- 200817328 (35>(6-氟-3-{[2-(2-甲氧基-苯基）-乙醯基]-甲基-胺基卜 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基）-乙酸； (3*S)-{6-氣-3-[(2-二鼠ip -2 -基-乙酸基）-甲基-胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基}_乙酸； (3$)-(3-{[2-(3-氣-苯基）-乙酿基]-曱基-胺基}-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35")-(6-氟-3-{甲基-[2-(3-曱基苯基）-乙酿基]-胺基}_ 1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35")-(6-^-3-{[2-(3 -甲乳基-苯基）-乙酿基]•甲基-胺基}· 1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基）-乙酸； (35)-(3-{[2_(2-氣-苯氧基）-乙酿基]-甲基-胺基}-6-氣-1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基）-乙酸； (3iS)-(3-{[2-(4 -氯-苯氧基）-乙酸基]-甲基-胺基}-6-氣-1，2,3,4-四氳-9//-咔唑-9-基）乙酸； (35)-(6 -氟- 3- {[3-(3 -甲乳基-苯基）-丙酿基]-曱基-胺基}_ 1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基）-乙酸； (3 5) - (6-氣-3-{甲基-[2-(2-甲基苯基）-乙酿基]-胺基}_ 1，2,3,4-四氫_9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3 5) - {3-[(3,3·二苯基-丙酿基）-甲基-胺基]-6 -氣-1，2,3,4_ 四氮-9 ϋ卡嗤-9 -基}-乙酸； (3 5) - (6 -氣-3-{[3-(2-甲乳基-苯基）-丙酿基]-甲基-胺基}_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3)5)-{6-氣-3-[(3·7ϋ弓丨ϋ呆-3_基-丙酿基）-甲基-胺基]_ 1，2,3,4 -四氮- °坐-9-基}-乙酸； 123017.doc -39- 200817328 (3〇-{3-[(2_苄基氧基_乙醯基）_曱基_胺基]-6-氟_1，2,3,4_ 四氫_9//_咔唑_9_基卜乙酸； (35>{3-[(2,3-二苯基 _丙醯基）-甲基-胺基]-6-1-12,3,4-四氫_9丹_咔唑_9_基卜乙酸； (3幻-{6-氟_3-[[3-(2-甲氧基-苯基）-丙醯基]_(3-苯基-丙 基）-胺基]-1，2,3,4_四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； (3S)-{3-[乙醯基_(3-苯基-丙基）_胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫_ 9丑-味峻-9-基乙酸； (35>{3-[3-苄基_(1_環丙基甲基）_脲基]-6-氟-1，2,3,4_四 氫-97/-咔唑-9-基卜乙酸； (3幻-[3-(苄基氧基羰基-環丙基甲基-胺基）氟-丨，2,3,4_ 四氫-9/7-咔唑_9-基]_乙酸； ^幻-”^環丙基甲基七-苯基-丙醯基兴胺基^-^氟-1，2,3,4-四氫咔唑基卜乙酸； (3幻-{3-[環丙基甲基甲基_3_苯基-丙醯基胺基]_ 6-氟_1，2,3,4-四氫领·咔唑冬基）乙酸； (35>(3-{環丙基甲基-[3_(2_甲氧基-苯基）_丙醯基卜胺 基Μ-氟-1，2,3,4-四氫_9//十坐冬基）_乙酸； (35>(3-{[2-(3-氣-苯氧基）_乙醯基]_環丙基甲基_胺基}-6_ 氣I，2,3,4四氫·9打·味唾冬基）_乙酸； (35>{3-[環丙基甲基-(3,3-二苯基-丙醯基）-胺基]-6-氟- 1，2,3,4-四氫部_咔唑_9_基卜乙酸； (35>{3-[裱丙基甲基·(2_萘·丨_基_乙醯基）_胺基]_6_氟· 1，2,3,4-四氫咔唑_9_基}_乙酸； 123017.doc 200817328 (3幻-(3-{苄基氧基羰基_[2_(4_三氟甲基_苯氧基）_乙基]_ 胺基卜6_氟-1，2,354_四氫_9扒咔唑_9_基）-乙酸； (3幻-(3-{乙醯基_[2-(‘三氟甲基-苯氧基）_乙基]_胺基卜& 氟-I，2,3,4·四氫-9汉_咔唑_9_基）_乙酸； (36>(6-氟-3-{丙醯基_[2_(4-三氟甲基_苯氧基）·乙基卜胺 基卜1，2,3,4-四氣_9//«叶。坐_9_基）_乙酸； (35>(6-氟_3-{(3_苯基_丙醯基）_[2-(4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-胺基卜1，2,3,4_四氫_97/-咔唑-9-基）_乙酸； (36>(6-氟-3-{[3-(2-甲氧基-苯基）_丙醯基]-[2-(4-三氟甲 基-苯氧基）·乙基]-胺基}-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基）·乙 酸； (3^>{6-氟-3-[(2-苯氧基-乙基>(3-苯基-丙醯基）-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9_基卜乙酸； (35>{6_氟-3-[((s)-2-甲基-3-苯基-丙醯基）-(2·苯氧基-乙 基）-胺基]-1，2,3,4-四氫卡唑·9-基卜乙酸； (3幻-{6-氟-3-[[3-(2-甲氧基-苯基）-丙醯基]-(2_苯氧基-乙 基）-胺基]·1，2,3,4 -四氫- 9/ί-味嗤-9-基}-乙酸； (35>{3-[乙醯基_(2_苯氧基_乙基）-胺基]-6-氟_1，2,3,4-四 氫味唾-9-基卜乙酸； (35>{3-[3 -苄基- i-(2_ 甲氧基 _ 乙基）-脲基]-6_ 氟-1，2,3’4一 四氫·9//_咔唑-9-基卜乙酸； (35>{3-[苄基氧基羰基_(2_曱氧基-乙基）·胺基l·6 -氟 1，2,3,4-四氫-9//-吟嗤_9-基}-乙酸； (3^>{6-氟-3-[(2-甲氧基_乙基）-(3-苯基-丙醯基胺基]— 123017.doc -41 - 200817328 1’2,3,4 -四氣-977-σ卡σ坐-9-基}-己酸， (3^-{6-氟-3-[(2-甲氧基_乙基）-((幻-2-甲基-3-苯基_丙醯 基）-胺基]_ 1，2,3,4_四氫叶吐-9-基卜乙酸， (35)-(6-氟-3-{(2-甲氧基_乙基）-[3_(2-甲氧基-苯基）-丙酸 基]-胺基卜1，2,3,4-四氫 -9//-叶吐-9-基）_乙酸； (35>{3-[[2-(3 -氣-苯氧基）_乙醯基]-(2-甲氧基-乙基）_胺 基]-6·氟-1，2,3,4_四氫-97/-味峻-9-基}-乙酸， (36>{3-[(3,3-二苯基-丙醯基）_(2-甲氧基-乙基）-胺基]冬 氟-1，2,3,4_四氫-9//-咔唑_9_基}-乙酸； (3幻-{6 -氟-3-[(2-甲氧基-乙基）-(2-萘-1-基-乙醯基）-胺 基]·1，2,3,4-四氫_9丑-咔唑_9-基}-乙酸； (3^>(6-氟-3-{[(25>2-曱基-3-苯基-丙醯基]_苯乙基-胺 基}-1，2,3,4-四氫_9丑_咔唑_9-基）-乙酸； (35)-(6-氟-3-{[3-(2-甲氧基-苯基）·丙醯基]-苯乙基-胺 基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35>[3_(乙醯基-苯乙基-胺基）-6氟-四氫_9/^咔 °坐-9 -基]-乙酸； (35>{6-氟-3_[(2-萘-1-基-乙醯基）-苯乙基_胺基]_1，2,3,4- 四氫-9/ί-咔唑_9_基}乙酸； (35>{6-氟-3-[苯乙基-(3-苯基-丙醯基）·胺基]-；1，2,3,4•四 氫-9f咔唑-9-基卜乙酸； (3iS>[3_(34基萘小基曱基-脲基）-6-氟_1，2,3,4-四氫_ 9//-咔唑-9-基]_乙酸； ()[(苄基氧基魏基-萘_1-基甲基-胺基）_6-氟_1，2,34_ 123017.doc -42- 200817328 四氫-9β-咔唑-9·基]-乙酸； (35")-{6-氣-3-[奈-1-基甲基-(3-苯基-丙酿基）-胺基]_ 1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3|5)-{6-氣-3-[(($)-2-甲基-3-苯基-丙酷基）-奈-1-基甲基_ 胺基]-1，2,3,4-四氫-9开-咔唑-9-基}-乙酸； (3 S) - (6 -亂- 3- {[3-(2 -甲氧基-苯基）-丙酸基]-奈-1-基甲基_ 胺基}-1，2,3,4-四氫-9i/-咔唑-9_基）-乙酸； (3 S) - {3-[(3,3 -二苯基-丙酿基）-奈-1-基曱基-胺基]-6-氣_ ' 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3$)-[3-(乙酿基-秦-1-基曱基·胺基）-6 -氣-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3iS)- [6 -氣- 3- (奈-1·基甲基-丙酿基-胺基）-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{3-[(i?6>2-苄基-3-(2-甲基苯基）-胺甲醯基氧-丙醯 基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9孖-咔唑-9-基}_乙酸； (35>{3-[(7^)-2-苄基-3-(3-甲氧基·苯基胺甲醯基氧）-丙 \ 醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基}_乙酸； (35>{3-[(i?6>2-苄基-3-(4-氯-苯基胺甲醯基氧）-丙醯基 胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9-基}-乙酸； (35>{3-[(i^)-2-苄基_3-(4-氟-苄基胺甲醯基氧）-丙醯基 胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}_乙酸； [(35>3-((1^)-2-苄基-3-丙基胺曱醯基氧-丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基]-乙酸； (3aS)- [6_氣-3-(3 -σ塞吩-2·基-丙酿基胺基）-1，2,3,4-四氮_ 123017.doc •43 - 200817328 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35")_{3-[3_(3-氯-異嗔。坐-5-基）-丙醯基胺基]-6-氣· 1，2,3,4-四氫-9/ί-σ卡嗤_9-基}_乙酸； (3幻-[6-氟-3-(3-哺。定-2-基-丙醢基胺基）-1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{6-氟-3-[3 -苯基-4-([1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基 氧）-丁醯基胺基]-1，2,3,4-四氫咔唑-9-基卜乙酸； (3*5>[3-(1，3-二苄基-脲基）-6-氟-1，2,3,4-四氫_9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3^>(3-{乙醯基-[2·(2-氟-苯基）-乙基]-胺基}-6-氟_ 1，2,3,4-四氫-9丑-吟唾_9_基）-乙酸； (3&(3-{乙醯基-[2-(3_氟-苯基）_乙基]_胺基卜6-氟_ 1，2,3,4-四氫-9/7-味。坐_9-基）-乙酸； (3^K3-(3-苄基_1_環己基甲基·脲基）-6-氟·1，2,3,4-四氫一 9//-咔唑-9-基]-乙酸；及 (35>(3-{環己基甲基-[3_(2_甲氧基-苯基丙醯基]_胺 基卜6~氟-1，2,3,4-四氫卡嗤-9-基）-乙酸。 【實施方式】 除非明確闡明，否則上文及下文所用通用術語及名稱在 本揭示内容範圍内較佳具有下列含義·· 當化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類以複數形 式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。 應理解：任一所述及式1化合物亦指式1化合物之 立 為醫藥上可接受之鹽）（若適合且方便）。 孤 123017.doc -44- 200817328 術# ”醫藥上可接受之臨”孫 |係礼無毒的無機或有機酸及/或 鹼加成鹽。可參照”Sah selecti
ll〇n i〇r basic drugs% Int. J P/mrm. (1986)，33, 201-217。 本文所用術語”橋接基團，，或 印4微接原子”意指位於兩個不 同分子部分間之基團或原子。 f 此等橋接基團之實例係在芳基_Ci6_院基幾基中位於芳 基與幾基部分之間的橋接Ci.6a基；在芳基々4_烧基中 位於芳基部分與母體分子部分之間的橋接基；或在 R -CW烧基㈣中位於r7_基_與幾基部分之間的橋接 烧基。 此等橋接原子之—實例係在$基氧基或¥基胺基基團中 分別位於苯環與氧原子之間或苯環與氮原子間之亞甲基 (•CH2-)基團的橋接碳原子。 本文所用術語”烧基”（單獨或以任一組合）係指包括含有 才曰疋奴原子數之直鏈或具支鏈烴鏈的飽和脂肪族基團，例 如心-9-烷基，即，具有1_9個碳原子之烷基。烷基基團之 代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異-丙 基、正-丁基、第三-丁基、異-丁基（或亦稱作”2_甲基丙 基）正 _戊基（”n_pentyln 亦稱作 ’，n_amyi”）、異-戊基（，，is〇_ Pentyl”亦稱作”is〇_amyl”）、正.己基、正-庚基、及正-辛 基。較佳者係甲基、乙基、正_丙基、異-丙基、正·丁基、 及異-丁基。最佳者係甲基、乙基、正-丙基、及異—丙基。 在如對R6所界定”芳基_C!^烷基羰基”中所用橋接〇16_烷 基較佳意指（：2_4_烷基基團，藉此芳基部分與羰基部分較佳 123017.doc -45- 200817328 地連接至橋接C2_4_烷基基團之兩個不同碳原子。在係芳 基- Ci·6 -烧基爹厌基之R中所用橋接Cn烧基基團之較佳實 例係乙烷-1，2-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-；i，3-二基、及2_ 甲基-丙烧-1，2-二基。 在另一實施例中，在如對R6所界定，，芳基_Ci6_烷基羰基
中所用橋接烷基基團意指對應c^6-烷基，藉此芳基部 分與羰基部分較佳地連接至橋接C1_6_烷基基團之相同碳原 子。在係芳基-Cu-烷基羰基之R6中所用此等橋接。^烷 基基團之實例係亞甲基基團（較佳）及乙烷二基。 在對R0所界定，，二芳基-C1·3—烷基羰基，，中所用橋接Cl-3_烷 基較佳意指C2_3-烷基基團，藉此羰基部分及至少一個芳基 基團較佳地連接至橋接(^3_烷基之兩個不同碳原子。在係 二芳基-Cy烷基羰基之R6中所用此等橋接Ci_3_烷基之較 佳實例係乙烷-1，2,2-三基及乙烷，孓三基。 在對R6所界定，，其中橋接Ci<烷基基團亦可經芳基單取 代之R'Cw-燒基！:炭基，，中所用橋接cm·烧基較佳意指心-烧基基團（具體而言，俯若存在額外芳基取代基，則其意 指丙烧-1，2,3-三基），藉此基團R7、幾基部分、及芳基取^ (^存在）#χ佳地連接至橋接Cw烷基基團之兩個（倘若存 在額外芳基取代基，則為三個）不同碳原子。在係1中橋 接院基基團亦可㈣基單取代之r7々4道基幾基”之 R中所用橋接Cl_4·烧基基團的實例係乙Hi二基、丙 5,2二基、丙炫汔3-二基、2_苯基-丙烧-1，3·二基、及卜 本土 ^2小二基；較佳者係2-苯基-丙烷巧少二基、及 123017.doc -46 - 200817328 1-苯基-丙烷_2,3_二基，尤其為丨_苯基_丙烷-2,3-二基。 在係其中橋接C!·4·烷基基團亦可經羥基二取代之r7_Ci_4_ 烧基羧基之R中所用橋接Ci.4_烧基基團之實例係1，2_二羥 基乙烧_1，2-二基。 本文所用術語"烯基"（單獨或以任一組合）係指含有2_7個 (車乂 it 2 4個）奴原子及至少一個碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴 鏈（RaRbC CRcRd)。Ra_Rd係指各自分別及獨立地選自氫及 烧基之取代基。烯基之代表性實例包括但不限於乙稀基 ("ethenyl”亦稱作”vinyl")、2_丙烯基（亦稱作"稀丙基"）、2_ 甲基-2-丙婦基、3_丁烯基、心戊烯基、及5-己烯基，尤其 為乙稀基或2-丙稀基。 本文所用術語"Cm-伸烷基二氧基π(單獨或以任一組合） 係指-〇(CH2)n〇·基團，其中以系j或2且其中該等氧原子連 接至該母體分子部分之兩個毗鄰碳原子，較佳地連接至一 苯環之兩個毗鄰碳原子。 本文所用術語，，燒氧基’，（單獨或以任一組合）係指藉由氧 橋連接至母體分子部分之絲基團。絲基之代表性實例 包括^不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧 土第 丁氧基、戊氧基、及己基氧基，尤其為甲氧 本文所用術語，，燒氧基羰基”（單獨或以任一組合）係指藉 由幾基連接至母體分子部分之絲基基團。絲基幾基^ 代表性實例包括但不限於甲氧基㈣、乙氧基幾基、正-丙氧基幾基、及異-丁氧基幾基，尤其為甲氧基。代表烧 123017.doc -47- 200817328 氧基羰基之R6較佳意指正_丙氧基羰基、及異-丁氧基羰 基。 本文所用術語，，烷基羰基”（單獨或以任一組合）係指藉由 羰基基團連接至母體分子部分之烷基基團。烷基羰基I代 表性實例包括但不限於乙醯基、卜氧代丙基、2,2_二甲基_ 1;氧代丙I、i-氧代丁基、及i氧代戊基。其他實例：I 氧代2曱基-丁基、及3’3_二甲基小氧代丙基。較佳者係
乙酿基、1_氧代丙基、卜氧代丁基、1-氧代-2-甲基-丁基、 及3，3-一甲基-1-氧代丙基。 本文所用術語"烷基磺醯基"（單獨或以任一組合）係指藉 由磺醯基基團連接至母體分子部分之烷基基團。烷基磺醯 基之代表性實例包括但不限於甲糾醯基及乙糾酿基， 較佳為甲烷磺醯基。 本文所用術語"胺基羰基，，（亦稱作”胺甲醯基氧單獨或 以任-組合）係指藉由幾基基團連接至母體分子部分之胺 基基團。 本文所用術語’’芳基"或”芳基基團"(單獨或以任一組合) 係指具有6個至14個碳原子及單一環或多個稠合環之芳香 族碳環基團且較佳係指苯基或萘基，極佳係指苯基基團。 芳基基團較佳未經取代。在另-實施例中，該芳基基團可 ㈣本發明實施例中具體闌述受到取代。倘㈣基基團經 早-或二-取代，較佳實例係（但不限於）4_三氟甲基-苯基、 3-三敦甲基-苯基、2,5_雙-三氟甲基·苯基、3,5_雙-三氟甲 基-苯基、3-三氟甲氧基·苯基、心氣笨基、％氯苯基、2-氯 1230l7.doc -48- 200817328 苯基、2,6-二氯苯基、2,4_二氯苯基、4_甲基苯基、3_甲基 苯基、2-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-異 丙基苯基、4-第三-丁基苯基、4_氟苯基、3-氟苯基、2•氟 苯基、3,4-二氟苯基、4_碘苯基、3_溴苯基、2-溴苯基、4_ 甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2,3-二甲氧 基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、4_羥基苯 基、3-羥基苯基、2_羥基苯基、4_甲基硫基-苯基、4_甲烷 磺醯基-苯基、及3-第三-丁氧基羰基胺基-苯基。 本文所用術浯π芳基稀基”（單獨或以任一組合）係指葬由 稀基基團連接至母體分子部分之芳基基團。芳基烯基之代 表性實例包括但不限於2_苯基乙烯基、3_苯基丙、及 2-萘-2-基乙稀基。 本文所用術語"芳氧基”（單獨或以任一組合）係指藉由氧 橋連接至母體分子部分之芳基基團。 本文所用術語”芳基磺醯基”（單猸 V平獨或以任一組合 由磺醯基基團連接至母體分子部分之芳基美團 曰 本文所用術語"羰基"（單獨或以 : 團。 、、且σ )係指-C(o)-基 本文所用術語”硫代羰基 指-c(s)-基團。 (單獨或以任— 組合）係 本文所用術語，，歸"（單獨 本文所用術語”氮基”(單獨或以任—組合)係指·㈣基 123017.doc -49- 200817328 本文所用術語”環烷基f’（單獨或以任一組合）係指含有3個 至10個碳原子之飽和環狀烴部分（例如，c3_6-環烷基意指 具有3個至6個碳原子之環烷基），較佳為環戊基或環己基 基團，其中該等基團（尤其為環戊基基團）可經稠合苯環取 代。在另一實施例中，該苯環可經單取代或經二取代，其 中該（等）取代基獨立地選自Ck烷基、Ci-4-烷氧基、及鹵 素（尤其為^·4-烧氧基）。倘若該環烧基基團在（例如）如對 R所界疋’芳基- C3_6_環烧基魏基”中用作橋接基團，則其較 佳為環丙烷-二基、環戊烷-二基或環己烷-二基基團（尤其 為環丙院-1，2·二基），該基團較佳未經取代。 本文所用術語’’甲醯基”（單獨或以任一組合）係指_C(〇)H 基團。 本文所用術語”鹵代，，或，，鹵素”（單獨或以任一組合）係指 I、漠、氣或碘，且除非另有說明，否則其尤其指氟或 本文所用術語”鹵代烷基單獨或以任一組合）係指至少 一個氮原子經_素原子取代之烷基基團。_代烷基之代表 性實例包括但不限於氯甲基、孓氟乙基、三氟甲基、五氟 乙基、及2-氣_3_氟戊基，較佳為三氟曱基。 本文所用術語” _代烷氧基”（單獨或以任一組合）係指至 少一個氫原子經^素原子取代之烷氧基基團。鹵代烷氧基 之代表性實例包括但不限於氣甲氧基、2-氟乙氧基、三氟 曱氧基、及五氟乙氧基，較佳為三氟曱氧基。 本文所用術語"雜環基，，（單獨或以任一組合）係指含有至 123017.doc -50- 200817328 多】5個環原子（較佳為5個谓固環 環非芳香族環系統 ）之早裱、雙環或多 此寺％原子t至少一佃炎μ ^ 佳有1個至3個雜屌； 個為雜原子，較 1U雜原子，該(等)雜原 硫’較佳為氮。此環系統可為飽和、部分:^、氧或 其較佳含有一個式兩丨刀飽和或不飽和且 性實例包括但不限於二气⑵雜缞基之代表 芨养一气μ 、風引'木基(尤其為二氫吲哚-2-基)及 本开一 n南（尤其為苯并二氯㈣_3•基）。 土）及
\ 本文所用術語，，雜芳基"（單獨或以任 上雜環基所界定含羞^ π ^ 口厂、有如對以 同之處在於該環系統係芳香族。 術語"雜芳基院基”（單獨或以任一組合）係 由烧基基團連接至母體分子部分之雜芳基基團。雜芳基^ 基之代表性實例包括但不限於嗔吩基院基（尤其為嘆吩: 基烷基)、異噁唑基烷基(尤其為3_氯_異噁唑_5·基烷基卜 °比°定基院基（尤其為°终3·基烧基）、嘧。定基烧基（尤1為 嘴咬-2-基院基）、十朵基烧基（尤其為，朵冬基烧基卜及 苯并咪唑基烷基（尤其為苯并咪唑_2_基烷基）。 本文所用術語"雜芳基羰基"（單獨或以任一組合）係指藉 由羰基基團連接至母體分子部分之雜芳基基團。雜芳基^ 基之代表性實例包括但不限於吲哚基羰基（尤其為吲哚_2_ 基戴基）。 本文所用術語，，雜芳基胺基，，（單獨或以任一組合）係指藉 由胺基基團連接至母體分子部分之雜芳基基團。雜芳基^ 基之代表性實例包括噻二唑基胺基（尤其為^，々·噻二唑_2_ 基-胺基）。 123017.doc -51- 200817328 本文所用術語”雜環基羰基，，（單獨或以任一組合）係指藉 由羰基基團連接至母體分子部分之雜環基基團。雜環基羰 基之代表性實例包括二氫吲哚基羰基（尤其為二氫吲哚-2- 基幾基）及苯并二氫°比喃幾基（尤其為苯并二氫吨喃-3-基羰 基）。 本文所用術語，，經基，，（”hydr〇Xy ”或f，hydr〇xyl，，众單獨或以 任一組合）係指-OH基團。 本文所用術語”硝基”（單獨或以任一組合）係指_N〇2基 團。 本文所用術語”氧代”（單獨或以任一組合）係指基團。 本文所用術語”氧基”（單獨或以任一組合）係指_〇_基團 本文所用術語，，績醯基”（單獨或以任一組合）係指_s⑴) 基團。 本文所用術語，，醯基”係指含有鏈接至碳原子之羰基的基 團，例如，G-9-烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基_c16_烷 基羰基、芳基烷氧基烷基羰基、芳基羰基、芳 基羰基 <丨_4_烷基羰基、芳氧基_Ci〇_烷基羰基、環烷基_ C^3-烷基羰基、二芳基-Cl-3_烷基羰基、雜環基羰基、雜 芳基-Ci-r烷基羰基、雜芳基羰基、芳基環烧基幾 基、環烷基羰基或如在式I之R6中所用R7_Ci4_烧基幾基。 類似地，本文所用術語’’酿基胺基”係指藉由氮原子鏈接 至母體分子部分之如上文所述醯基基團。 本文所用術5吾脈基係指猎由氮原子鍵接至母體分子部 分之諸如Ci_9_烧基胺基幾基、芳基胺基幾基或芳基 123017.doc -52- 200817328 烧基胺基羰基等基團。 本文所用術語"氧基幾基胺基"係指藉由氮 體分子部分之諸如Cl.9_烷教美猙其天王可 其…「” 方基-Ci·3·烷氧基幾 土或方土 1_3_烷氧基-Cl-3·烷氧基羰基等基團。 式】化合物可含有-個或多個立體中心或不對稱中心， 例如，一個或多個不對稱碳原子。除非另有說明’否 雙鍵或環上之取代基可以順令z_)或反㈣_)式存在。因 式化口物可以立體異構體之混合物或較佳以純淨立 體異構體存在。可以熟習此項技術者已知方式分離立體異 構體之混合物。 本發明之化合物具有有用(具體而言，在藥理學上 的性質。該等化合物結合至CRTH2受體並藉此調節内源 PGD2之作用。式！之化合物可用於製備用於預防及/或治療 選自由下列組成之群之人類及其他哺乳動物疾病的藥物並 適用於預防及/或治療選自由下列組成之群之人類及其他 哺乳動物疾病：慢性和急性過敏性/免疫疾病/病症，包括 過敏性哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、皮膚炎、炎症性腸病、類風濕性關節炎、過敏 性腎炎、結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過 敏、糸統性肥大細胞病症、過敏性休克、#麻療、濕療、 =瘍、炎症、缺血·再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、 潰瘍性結腸炎；嗜酸性粒細胞相關性疾病，包括丘-施二 氏症候群及鼻竇炎；及嗜鹼性粒細胞相關性疾病，包括嗜 驗、、、田胞性白血病及嗜驗性白細胞增多。 123017.doc •53 · 200817328 式i化合物或包含式i化合物之醫藥組合物可用於製備用 於預防及/或治療選自由下列組成之群之疾病的藥物並適 用於預防及/或治療選自由下列組成之群之疾病：慢性和 急性過敏性/免疫疾病/病症，例如彼等闡述於上段中者， 尤其為（例如）過敏性哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、、 皮膚炎、炎症性腸病、及類風濕性關節炎。 在另一態樣中，式I化合物可用作涉及調節CRTH2受體 之測試或分析的標準或參照化合物。舉例而言，在醫藥研 究中研發與CRTH2受體活性相關之新穎分析或方案時，用 作參照、品質標準或對照的市售此等化合物有市售，。 如上文所述，式I化合物可調節CRTH2受體之pgD2活 化。可在體外、離體及體内分析中測試此等化合物之生物 效應。可藉由類似於彼等闡述於文獻（分別為Arimura Α·等 人，/. 幻φ· 77zer· 2001，2仰⑺，411-419 ;及
Sawyer N.等人，价.顧co/5 2002，/37，1163-1172 respectively)中者之方法及藉由於下文實驗部分中闡述的 分析來量測式I化合物結合CRTH2受體之能力。 表現人類CRTH2 (hCRTH2)受體之細胞的功能分析可用 於檢測化合物治療後細胞内鈣濃度水平的變化。在添加該 混合物後，使用PGD2攻擊該等細胞。在螢光成像平板讀 數 a十（FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，California) 中’於兩次添加期間記錄螢光發射，輸出在PGD2添加後 而於基準水平之發射峰值並歸一化為低對照（無PGD2)及高 對照（無活性化合物）。殘餘活性之相對數值可用於藉由將 123017.doc -54- 200817328 早一位點之數據曲線擬合成方程式（Α+((Β· )(((C/x) D))))之四參數邏輯8形劑量反應曲線來測定 IC50 值0 該等化合物藉由CRTH2受體活化調節刚2引導之細胞 内財平變化的能力可藉由一熟習此項技術者已知方法或 藉由下文於實驗部分中所述分析來量測。
本t月亦係關於包含式!化合物或其醫藥上可接受之鹽 及西藥上可接文之載劑的醫藥組合物；此等醫藥組合物於 ⑺療以及（在本發明之廣義態樣中）預防性地治療本文所述 疾病/病症中的用途；用作藥物之式〗化合物或其醫藥上可 接受之鹽；及式:[化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途， 其用於製備用於預防及/或治療本文所述疾病/病症之醫藥 組合物。 本發明之醫藥組合物係彼等用於對溫血動物（尤其為人 類）經腸投藥（例如，經鼻、經口腔、經直腸、經皮或（尤其 為）口服）及用於非經腸投藥（例如，經肌内、靜脈内或皮 下、胸骨内、玻璃體内注射或輸注）者。此等組合物包含 有效劑量之醫藥活性成份，單獨或聯合醫藥上可接受之載 劑。活性成份之劑量視溫血動物物種、體重、年齡及各病 況、各藥物動力學數據、欲治療疾病/病症及投藥模式而 定。 該等醫藥組合物之製備可以為任一熟習此項技術者熟悉 的方式（參見（例如）Mark Gibson編輯，Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood ^ 123017.doc -55- 200817328 CO，USA，2001 ; Remington，The Science and Practice 〇f Pharmacy，第 20 版，Philadelphia College of Pharmacy and
Science)藉由將所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（視 情況聯合其他具治療價值之物質）連同適宜的、無毒、惰 性、在治療上可相容的固體或液體載劑材料及（若需要）常 用醫藥佐劑製成蓋侖製劑施用形式而達成。 在一個實施例中，本發明亦係關於一種用於預防或治療 可響應C RT Η 2受體抑制之疾病/病症，特定言之，係一種 用於預防或治療本文所述疾病/病症之方法，該等方法包 括對患者投與醫藥上有效量之式I化合物或其醫藥上可接 受之鹽。 本發明之另一態樣係一種用於製備式I化合物之方法。 本發明之式I化合物可按照下文反應圖中所概述反應順序 製備，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6&R7係如對所定 義。所用其他縮寫在實驗部分中界定。在某些情形中，通 用基團R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7可能會與下文反應圖 中所示裝配不相容且因此可能需要使用保護基團（PG)。舉 例而言，可能需要保護諸如羥基、胺基、亞胺基、硫基或 羧基基團等反應性官能團（在終產物中需要此等基團）以避 免其不合需要地參與該等反應。保護基團之使用為此項技 術所熟知（參見，例如，，Trotective Groups in Organic Synthesis11, T.W. Greene, P.G.M. Wuts5 Wiley-Interscience5 1999)。可認為此等保護基團按照需要處於適當位置。在 下列說明中，舉例而言，PG在用作胺基保護基團時較佳係 123017.doc -56- 200817328 ==三氧基縣、节基氧基幾基或浠丙基氧基幾 :土冑么係扣第二-丁氧基羰基。而且，L係指離去 基二：如，活化經基(如甲她旨、活性醋等)或非活化 :基或具體而言係氯或漠。而且，咖，獨立地指 二貌基基團，較佳為乙基或第三-丁基，其中在汉，存在時 較佳為乙基且R’較佳為第三_ 丁基。
V 一般而言’所有化學轉化可按照熟知標準方法依照文獻 中所述（例如’彼等由Lan)ek R c•在"―咖咖 organic transformations: a guide t〇 functional gr〇up VCH Publishers，1999中所述者）或依照下文程序中所述來實 施。所獲得化合物亦可以本身已知之方式轉化成其醫藥上 可接受之鹽。 一般而言，式I化合物可藉由使用常規程序（例如，分別 在諸如醇（如MeOH或EtOH)、THF、丙酮、MeCN或TFA等 有機共溶劑中攪拌結構1之中間體與水性氫氧化鋰、氫氧 化鈉或氫氧化鉀）水解酯基團來自結構1之酯獲得，其中r 代表Ck烧基，較佳為乙基或第三_ 丁基。 」Vr6
結構1，其中R代表Ci-c烷基 123017.doc •57- 200817328 結構1之中間體可藉由使結構2&或孔之中間體或其鹽（例 如，氫氯酸鹽）與式L_R6之試劑（其中R6係如對式以斤定義且 L係如上文所界定離去基團）反應來獲得。結構l_r62R6轉 移試劑可為氣甲酸酯；或醯基鹵，較佳為醯氯或醯溴，直 接使用；或自相應市售或熟知羧酸與諸如_化劑等活化劑 在業内人員已知條件下就地反應生成（較佳藉助草二酿氯 或磷醯氣）；或為醯基酐，於諸如扮川、diea、n•乙基-嗎 琳、甲基六氫㈣或㈣等驗存在下在諸如τΗρ或dcm 等適宜溶劑中轉移R6。 在另-態樣中，結構2_2b之中間體與市售或熟知叛酸 於諸如DCC、二異丙基碳化二亞胺、HATu及諸如此類等 偶合劑以及上述鹼存在下縮合形成結構丨之中間體。 在另一態樣中，結構2&或几之中間體與市售異氰酸醋 異硫氰酸酯於鹼存在下反應以形成結構1之中間體曰
j特定情形中，結構1中間體（其中R4代表心院基、稀 4乙細基或甲燒續酿基基團）可藉由使結構中間體 〇、中R代表_素（較佳為以叫或甲燒伽基氧基或甲苯 123017.doc -58- 200817328 石只Si基氧基基團）分別於把觸媒（如肆（ 三苯基膦）鈀（0)或諸
(諸如DMF或DME或NMP)中於介於6(rc與13(rc間之溫度 下反應來獲得。 結構2a中間體之取代基R5可藉由使結構沘之中間體與對 應醛在諸如DCM或諸如此類等溶劑中於諸如三乙醯氧基硼 氫化鈉等還原劑及諸如DIEA等鹼存在下反應來獲得。 或者，其中R5不為氫之結構2a中間體可藉由結構3a之磺 醯胺自結構2b之中間體獲得。首先，使結構孔之中間體與 對-頌基苯磺醯氯在諸如DCM、THF等溶劑及另一適宜有 機溶劑中於諸MDIEA等鹼以及（或無）催化量之况烙二甲 基-胺基吼啶存在下反應以獲得期望結構“之磺醯胺。在 第二步驟中，為了獲得結構3b之磺醯胺，可使用市售或熟 知烧基化劑R5-L及K2C〇3或任何其他適宜驗在諸如甲苯等 有機溶劑中較佳於相轉移劑（例如，溴化四丁銨）存在下按 照文獻（C· Pefta等人，Le". 2005，4(5，2783- 2787)中所述程序容易地烷基化結構3a之石黃醯胺。具體而 a ’籍由結構3a之績醯胺與埃甲烧或與溶於二乙醚中之重 氮曱烷的反應來引入曱基基團。 接下來’按照S.C. Miller及合作者所述（j. chm· 〜c· 1997，"9, 2301-2302)使用硫醇（例如，苯硫酚）或硫代 乙酸於鹼（例如，DBU或諸如此類）存在下在適宜有機溶劑 123017.doc -59- 200817328 (例如， (例如，DMF)中以典型程序處理結構扑之磺醯 ‘胺基基團’獲得結構2 a之中間體。 胺以去除石黃
3a，其中R5代表η 3b，其中 R5：^ η 應用業内人員已知反應條件自結構2c之中間體去除保護 基團（PG)後獲付結構2b之中間體。較佳地，係諸如第 三-丁氧基羰基、苄基氧基羰基或烯丙基氧基羰基等基 團，最佳為第三-丁氧基羰基。 藉由使結構4之中間體與式l_CH2C〇2R之化合物（其中R 及L係如上文所定義）於鹼（例如，碳酸铯、氫化鈉、第三_ 丁醇鉀或諸如此類）存在下在適宜溶劑（例如，丙酮、 MeCN、THF或二氧雜環己烷）中反應來產生結構2c之中間 體。適宜L係諸如鹵素（尤其為溴或氯）、甲磺醯氧基或甲 苯磺醯氧基等離去基團。較佳地，式L-CH/C^R化合物係 溴乙酸乙酯。 123017.doc
結構 4 -60- 200817328
具有如上文所述PG之結構4中間體可在FischerS吲哚合 中按照文獻（J. D. Ha等人，歸心〇/咖尺⑽狀^ CW 2〇〇4, 25, 1784_179())中所述來獲得：使結構$之市 售或熟知肼（作為游離鹼或作為鹽）與結構6之環己酮（其有 市售或其合成係如上述文獻中所闡述）反應，獲得作為外 消旋物之期望結構4中間體。
結構 5 6 在另一態樣中，結構4之中間體可藉由應用業内人員已 头方法對具有上文所述PG的結構7之四氫味嗤_3 _基胺實施 胺基保護來獲得。
NH
起始結構7之四氫咔唑-3-基胺的（及）-及對映異構體二 句了才女照文獻（Rosentreter U·等人， B89，39(12)，1519-1521 ;及歐洲專利第 EP 0242518號）中 所述程序在立體特異性反應中獲得。 外消旋氫氯酸（37?5>(3-胺基·1，2,3,4-四氫-97/-咔唑冬 基l·乙酸乙醋之合成闡述於文獻（ulven，Τ; Kostenis，Ε· /· C/zem· 2005，料，897-900)中。 123017.doc -61 - 200817328 (3及）-(3 -弟，—-丁氧基援基胺基·1，2,3,4 -四氮-9/f-味。坐_9 基）-乙酸甲酯之立體選擇合成闡述於WO 03/0975 98中。
結構 8a，其中R，代表Η且R代表Cw-烷基 8b，其中R’及R獨立地代表Ci4_烷基 在特定情形中，結構1之化合物（其中R6代表"R\Ci十燒 基幾基，其中橋接C!·4»烷基亦可經芳基單取代且R7代表芳 基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、Cit烷基胺基羰基或芳 基烷基胺基羰基可藉由對應結構仏化合物與對應胺 於偶合劑（例如，DCC、二異丙基碳化二亞胺、HATU或諸 如此類）以及EhN、DIEA或諸如此類存在下在諸如DCM或 DMF等溶劑中反應來獲得。 其中橋接^·4-烷基亦可經芳基單取代之結構“化合物可 藉助與存於DCM或氫氯酸中之TFA在有機溶劑（例如，二氧 雜裒己烧一乙_、Ac0Et或諸如此類）中於室溫下反應處 理其中R’代表Cl_4-烷基（較佳為第三-丁基）之對應結構8b化 合物來獲得。
9 ’其中R’代表Cl^_烷基 123017.doc -62- 200817328 、、、口構8Mb a物可藉由使結構以或之化合物與其中橋接 Ck烷基亦可經芳基單取代之相應結構9化合物（其有市售 或可按照諸如烯醇化物烷基化等熟知方法（參見，例如，】. 〇rg_ Chem· 1986，5"队938-940)合成）於偶合劑（例如， DCC、二異丙基碳化二亞胺、HATU或諸如此類）以及諸如 EhN、DIEA或諸如此類等鹼存在下在諸如dcm或dmf等 溶劑中反應來獲得。 當該等式I化合物以對映異構體混合物形式獲得時，該 等對映異構體可藉助一熟習此項技術者已知方法加以分 離：舉例而t，藉由形成並分離非對應異才冓體鹽或經由諸 如 Regis Whelk-01(R，R) (1〇微米）管柱、Daicei chiraiCel od-h (5-ιο微米）管柱或Daicel ChiralPak ια (ι〇微米）或 AD-H (5微米）管柱等對掌性固定相實施HpLc。對掌性 HPLC之典型條件係洗脫劑a (EtOH，於諸如玢山、二乙胺 等胺存在或不存在時）及洗脫劑B (己烷）之等梯度混合物、 以0.8毫升/分鐘至150毫升/分鐘之流速。 實驗部分： 縮寫（如本文所用）：
AcOEt 乙酸乙酯 AcOH 乙酸 aq. 水性 Bdg 結合 BSA 牛血清白蛋白 CC 石夕膠管柱層析 123017.doc -63 - 200817328 DBU DCC DCM DIEA DMAP DME DMF DMSO 1 EDTA ESI-MS: EtsN FC h HATU HPLC \ 1 LC-MS Me MeCN Mel MeOH mesyl Meth. 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 1，3-二環己基碳化二亞胺 二氣甲烷 N，N-二異丙基乙胺 N，N-二甲基-4-胺基吡啶 二甲氧基乙烷 二甲基甲醯胺 二甲亞颯 乙二胺四乙酸 電喷射離子化質譜 三乙胺 矽膠急驟層析 小時 六氣鱗酸0-(7-氮雜-1开-苯弁二。坐-1-基）_ 1，1，3,3·四甲基錁 高效液相層析 公升 液相層析-質譜 甲基 乙腈 破甲烷 甲醇 甲烷磺醯基 方法 123017.doc -64- 200817328 min 分鐘 MS 質譜 MW 分子量 N 溶液之規定》辰度 NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉 NMP N-甲基吡咯啶酮 〇rg. 有機 PBS 磷酸緩衝鹽溶液 PG 保護基團 pgd2 前列腺素d2 PMSF 苯基甲基績醯氧 rt 室溫 s 秒
sat. subst. TFA THF tic tosyl tR Tris 化學性質 飽和 取代 二氟乙酸 四氫π夫喃 薄層層析法 甲本石夤酿基 保留時間 二·（經基甲基）胺基甲烷緩衝液 通用標記 除非另有說明 否則所用所有溶劑及試劑均 商業渠道 123017.doc -65- 200817328 購得。 溫度係以攝氏度（°c )表示。除非另有說明，否則該等反 應均在室溫（rt)下發生。 在混合物中，除非另有說明，否則呈液體形式之溶劑或 洗脫劑或試劑混合物之份數比例均以體積比例（v/v)給出。 在下文實例中所用分析型HPLC條件係： 使用配備有Waters 996光電二極體陣列檢測器及 Micromass ZQTM Waters質譜儀（電喷霧離子化）之Waters 2795 Alliance HPLC儀器在 200-400 奈米下檢測（LC-1 及 LC-2)或使用配備有Dionex P580二元邦浦、Dionex PDA -100光 電二極體陣列檢測器及Finnigan AQA質譜儀（LC-3)之 Agilent 11 00系統來實施HPLC/MS分析。 LC滯留時間藉助下列洗脫條件獲得： -LC-1 :使用 XterraTM MS C18 管柱（4.6x50 毫米，5 微 米，Waters)實施分析型HPLC ;使用水/0.06%甲酸（A)及 MeCN/ 0.06%甲酸（B)自5%至95% B經1分鐘進行線性梯度 洗脫；流速3毫升/分鐘，在21 5奈米下檢測。 _ LC-2 :使用 Zorbax® SB-AQ管柱（4.6x50毫米，5微米， Agilent)實施分析型HPLC ;使用水/0.06%甲酸（A)及 MeCN/0.06%甲酸（B)自5%至9 5% B經1分鐘進行線性梯度 洗脫；流速3毫升/分鐘，在21 5奈米下檢測。 -LC-3 :使用 Zorbax® SB-AQ 管柱（4.6x50毫米，5微米， Agilent)實施分析型 HPLC ;使用水/0.05% TFA (A)及 MeCN (B)自5%至95% B經1分鐘進行線性梯度洗脫；流速4.5毫升/ 123017.doc -66- 200817328 分鐘，在2 1 5奈米下檢測。 使用配備有Waters 600控制器、Waters 2767樣品管製 器、Waters 996光電二極體陣列檢測器、及Micromass ZQTM Waters質譜儀（電喷霧離子化）之Waters HPLC系統在 200_400 奈米下檢測，使用 Zofbax® PrepHT SB.Aq (5 微 米，21.2x50 毫米）或 Phenomenex® Gemini 管柱（10微米， 21.2x50毫米）實施製備型HPLC/MS純化，使用水/0.〇2%曱 酸（A)及MeCN/0.02%曱酸（B)經5分鐘進行線性梯度洗脫， 流速4毫升/分鐘，在215奈米下檢測。 使用Varian Mercury 300VX FT-NMR光譜計或使用 Bruker Advance II 400光譜計記錄1H NMR光譜。化學位移 (δ)係相對於自NMR溶劑之不完全氘化產生的質子共振以 百萬分之一（ppm)計，例如，對於二甲亞颯δ(Η) 2·49 口卩1!1、對於氯仿5(11)7.24卩口111，且縮寫5、<^、卜《、所及办厂 分別指單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰。 式I化合物之合成 下列實例闡明本發明之醫藥活性化合物的製備但並不限 制本發明之範圍。首先闡述實例化合物之合成，繼而闡述 中間體及起始材料之合成。當在實驗部分中使用時，通用 結構1至9係指在式I化合物製備之以上一般描述中所述結 構。 用於結構1中間體皂化反應之一般方法： 向適當結構1化合物（0.105毫莫耳）存於THF (1毫升）之經 攪拌溶液中加入IN LiOH或IN NaOH水溶液（1毫升，1毫莫 123017.doc -67- 200817328 耳）並繼續攪拌所得二元混合物過夜。向該反應混合物中 加入DCM (2毫升）及AcOH (1毫升）或2N HC1。使用DCM (1 毫升）將在相分離後所獲得水性層萃取三次。使用鹽水洗 滌合併有機相並用Na2S04乾燥且蒸發溶劑。藉由CC，使 用含有1% AcOH之AcOEt/庚烷1:1混合物洗脫實施純化， 或藉由製備型HPLC以6%至98%產率獲得期望式I化合物。 下表1中所列示者係按照上述方法使用相應結構1化合物 作為起始材料所製備式I化合物之實例。 表1 實例 式I化合物 式 MW tR [分鐘】 LC-MS 方法 MS 數據 m/z [M+H]+ 1 (37?)-[3-(3-丁基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸 C19H25N303 343.426 1.01 LC-1 344.08 2 (3i?)-[3-(3-苄基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9付-咔 吐-9-基乙酸 C22H23N303 377.443 1.15 LC-1 378.04 3 (3i?)-[3-(3-苯乙基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-σ卡峻_9_基]-乙酸 C23H25N303 391.47 1.32 LC-1 392.05 4 (3i?)-[3-(3-奈-1-基-脈基)-1，2,3,4-四鼠-9//~ σ卡σ坐-9-基]-乙酸 C25H23N303 413.476 1.7 LC-1 413.97 5 (3i?)-[3-(3-苯基石黃酿基腺基)-1，2,3,4-四氮-坐-9_ 基]-乙酸 C21H21N305S 427.48 1.13 LC-1 [M+Na] 449.90 6 (3i?)-(3 -第三·丁氧基羰基胺基-1，2,3，4-四 氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C19H24N204 344.10 1.05 LC-1 [M+Na] 367.07 7 (3i?)-(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C18H22N204 330.383 1.35 LC-1 331.03 8 (3i?)-(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C19H24N204 344.41 1.69 LC-1 345.03 9 (3i?)-(3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基)-乙酸 C22H22N204 378.427 1.82 LC-1 [M+Na] 400.96 123017.doc -68- 200817328 10 (37?)-[3-(2-苄基氧基乙氧基羰基胺基)-1，2,3,4-四氫-9外咔唑-9-基]-乙酸 C24H26N205 422.479 1.77 LC-1 [M+Na]' 444.94 11 (3i?)-(3-苄基胺基-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基)-乙酸 C21H20N2O3 348.401 1.00 LC-2 349.00 12 (3i?)-[3-(2-苯氧基-乙醯基胺基)-1，2,3，4-四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C22H22N204 378.427 1.43 LC-1 379.04 13 (3i?)-(3-苯基乙酿基胺基-1，2,3,4-四氮-9//· π卡ϋ坐-9-基)-乙酸 C22H22N203 362.428 1.21 LC-1 363.02 14 (3i?)-[3-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]乙酸 C20H20N203S 368.456 1.11 LC-1 368.96 15 (3i?H3-(3-苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C23H24N203 376.455 1.36 LC-1 377.04 16 (3i?)-[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基)-1，2,3，4-四氫-9//-σ卡唾-9-基]-乙酸 C23H24N204 392.454 1.44 LC-1 392.98 17 (37?)-[3-(3-甲基-丁醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9付-咔唑-9-基]-乙酸 C19H24N203 328.411 0.97 LC-1 329.08 18 (3i?)-[3-(3-環戊基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C22H28N203 368.475 1.77 LC-1 369.07 19 (37?)-(3-癸醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基乙酸 C24H34N203 398.545 2.77 LC-1 399.10 20 (35}-[3_(3-丁基-脈基）-1，2,3,4·四氮-9//-口卡 σ坐-9-基]-乙酸 C19H25N303 343.426 0.98 LC-2 344.18 21 (35)-[3-(3-苄基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9F-咔 唑-9-基]-乙酸 C22H23N303 377.443 0.99 LC-2 378.18 22 (35>[3-(3·苯乙基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C23H25N303 391.47 1.01 LC-2 392.17 23 (35>[3-(3-苯基磺醯基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-°卡σ坐-9-基]-乙酸 C21H21N305S 427.48 0.99 LC-2 428.05 24 (35>[3-(3-苯基-脲基)-1，2,3，4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸 C21H21N303 363.416 1.00 LC-2 364.13 25 (35)-(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4·四氫-9仏 咔唑-9-基)-乙酸 C18H22N204 330.383 1.01 LC-2 331.17 26 (35)-(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3，4-四氫-9//-0卡。坐-9-基)-乙酸 C19H24N204 344.41 1.04 LC-2 345.15 123017.doc -69- 200817328 \
27 (35)-(3-节基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C22H22N204 378.427 1.06 LC-2 379.15 28 (35)-[3-(2-节基氧基-乙氧基幾基胺基)_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C24H26N205 422.479 1.06 LC-2 423.20 29 (35>[3-(2-苯氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四 氮-9//-叶。坐-9-基]-乙酸 C22H22N204 378.427 1.02 LC-2 379.08 30 (35)-(3_苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C22H22N203 362.428 1.00 LC-2 363.16 31 (35^-[3-(2-售吩-2-基-乙酿基胺基)-1，2,3,4-四氮卡σ全-9-基]-乙酸 C20H20N203S 368.456 0.99 LC-2 369.11 32 (35>[3·(3-苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//· °卡。坐-9-基]-乙酸 C23H24N203 376.455 1.02 LC-2 377.08 33 (35>[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-吟°坐-9-基]-乙酸 C23H24N204 392.454 1.03 LC-2 393.14 34 (35>[3-(3-甲基·丁醯基胺基)-1，2,3,4·四氫-9//-叶°坐-9-基]-乙酸 C19H24N203 328.411 0.97 LC-2 329.16 35 (35>[3-(3-環戊基-丙醯基胺基Η ,2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C22H28N203 368.475 1.01 LC-2 369.18 36 (35>(3-癸醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基乙酸 C24H34N203 398.545 1.16 LC-2 398.82 37 (35>(3-丁醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基乙酸 C18H22N203 314.384 0.94 LC-2 315.18 38 (35)-(3-庚醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基乙酸 C21H28N203 356.464 1.06 LC-2 357.20 39 (37?)-[6-氟-3-(2-苯氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9/7»咔唑-9-基]-乙酸 C22H21N204F 396.417 1.04 LC-2 397.16 40 (3i?)-(6-氟-3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C22H21N203F 380.418 1.01 LC-2 381.16 41 (37?)-[6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-〇卡0坐-9-基]-乙酸 C23H23N203F 394.445 1.03 LC-2 395.22 42 (3i?)-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C22H20N2O3C1F 414.863 1.05 LC-2 415.16 43 (3i?)_{6-氟-3-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C23H23N204F 410.444 1.01 LC-2 411.22 123017.doc -70- 200817328 44 (3i?)-[6-氟-3-(2-對-曱苯基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C23H23N203F 394.445 1.04 LC-2 395.22 45 (3i?)-{3-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-6- C22H19N203C12F 氟-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基}-乙酸 449.308 1.09 LC-2 447.16 46 (37?)-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙酸基胺基]-6-鼠_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C22H20N2O3C1F 414.863 1.06 LC-2 415.16 47 (3i?H6-氟-3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙醯基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C23H20N2O3F4 448.415 1.08 LC-2 449.17 48 (37?)-{3-[2·(4-氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-9/7-咔唑冬基}-乙酸 C22H20N2O4C1F 430.862 1.08 LC-2 431.16 49 (3i?)-[6·氣-3-(2-對-甲苯基氧基-乙酿基胺 基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C23H23N204F 410.444 1.08 LC-2 411.22 50 (3i?)-{3-[2-(2-氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C22H20N2O4C1F 430.862 1.07 LC-2 431.16 51 (3i?)-{3-[2-(3-氯-苯乳基)-乙酿基胺基]-6· 氟-1，2,3,4-四氫-9付-咔唑-9-基}-乙酸 C22H20N2O4C1F 430.862 1.08 LC-2 431.16 52 (3i?)-{6-氟-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4·四氫-9ii-咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N204F 424.471 1.03 LC-2 425.28 53 (37?)-[6·氟-3-(3-對-甲苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]乙酸 C24H25N203F 408.472 1.06 LC-2 409.21 54 (3i?)-{3-[3-(4-氯-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9丑咔唑-9-基卜乙酸 C23H22N203C1F 428.89 1.07 LC-2 429.15 55 (37?)-{3-[3-(2-氯-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9·基}-乙酸 C23H22N203C1F 428.89 1.07 LC-2 429.15 56 (3i?)-{3-[3-(3-氯·苯基)·丙酿基胺基]-6-氟_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C23H22N203C1F 428.89 1.07 LC-2 429.15 57 (35)_{3-[2·(4-氯-苯基)_乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C22H20N2O3C1F 414.863 1.05 LC-2 415.23 58 (35>{6-氟-3-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C23H23N204F 410.444 1.01 LC-2 411.22 59 (35>[6-氟-3-(2-對-甲苯基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C23H23N203F 394.445 1.01 LC-2 395.15 60 (35>[6-氟-3-(2-苯氧基·乙醯基胺基)· 1，2,3,4-四氫基]-乙酸 C22H21N204F 396.417 1.04 LC-2 397.23 123017.doc -71 - 200817328 61 (35>[6-氟-3-(3_苯基·丙醯基胺基)-l，2,3,4-四氫-977-°卡°坐-9-基]-乙酸 C23H23N203F 394.445 1.03 LC-2 395.22 62 (35)-{3-[2-(4-氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//~°卡°坐-9-基}-乙酸 C22H20N2O4C1F 430.862 1.08 LC-2 431.16 63 (35>[6-氟-3-(2-對-甲苯基氧基-乙醯基胺 基)-1，2,3,4-四氫-9ii-咔唑-9-基]-乙酸 C23H23N204F 410.444 1.07 LC-2 411.22 64 (35)-{6-氟-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N204F 424.471 1.03 LC-2 425.21 65 (35)-[6-氟-3-(3_對-甲苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基]-乙酸 C24H25N203F 408.472 1.06 LC-2 409.21 66 (35}-{3·[3-(4-氣-苯基)·丙酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//~17卡13坐-9-基}-乙酸 C23H22N203C1F 428.89 1.07 LC-2 429.15 67 (35)-{3-[3-(2-氯-苯基)-丙醯基胺基]-6-1-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸 C23H22N203C1F 428.89 1.07 LC-2 429.15 68 (35}-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4·四氫-9//·咔唑-9-基}-乙酸 C23H22N203C1F 428.89 1.07 LC-2 429.15 69 (35>{3-[3·(3,4·二氟-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3，4-四氫-9付-咔唑冬基}-乙酸 C23H21N203F3 430.425 1.05 LC-2 431.26 70 (35}-{6-氣-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N204F 424.471 1.03 LC-2 425.21 71 (35}-{6-亂-3-[3·(2-曱氧基-苯基)-丙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C24H25N204F 424.471 1.04 LC-2 425.21 72 (35)-[3-(2,3-二苯基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸 C29H27N203F 470.542 1.12 LC-2 471.27 73 (35)-[3-(3,3-二苯基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑-9-基]-乙酸 C29H27N203F 470.542 1.1 LC-2 471.20 74 (35>{3-[4·(4-溴-苯基)-4-氧代-丁醯基胺 基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-97/·咔唑-9-基}-乙酸 C24H22N204BrF 501.351 1.07 LC-2 503.06 75 (35>[6-氟-3-(4-氧代-4-苯基-丁醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//»咔唑-9-基]-乙酸 C24H23N204F 422.455 1.02 LC-2 423.20 76 (35>{6-氟-3-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基)-4-氧 代-丁醯基胺基]-1，2,3，4-四氫-9//»咔唑-9-基}-乙酸 C25H25N206FS 500.545 0.97 LC-2 501.19 77 (35^)-[6-亂-3-(2-二氮!p -2-基-乙酿基胺基)_ 1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基]-乙酸 C25H25N203F 420.483 1.07 LC-2 421.19 123017.doc -72- 200817328 78 (35>{6-氟-3-[3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙 醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙 酸 (35}-{6-氣-3-[3-(4-經基-苯基)-丙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N205F 440.47 0.98 LC-2 441.00 79 C23H23N204F 410.444 0.97 LC-2 411.02 80 (35>{6-氟-3-[3-(3-羥基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基卜乙酸 C23H23N204F 410.444 0.99 LC-2 411.02 81 (35>{6-氟-3-[3-(2-羥基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫咔唑-9-基卜乙酸 C23H23N204F 410.444 1.02 LC-2 411.02 82 (35)-{3-[(2,3-二氫-1//-吲哚-2-羰基)-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-味〇坐-9-基}-乙酸 C23H22N303F 407.444 1.04 LC-2 408.04 83 (35>[6-氟-3-(3-1//-吲哚-3-基丙醯基胺 基)-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸 C25H24N303F 433.482 1.04 LC-2 434.07 84 (35)-[3-(3-1//-苯并咪唑-2-基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑冬基]-乙酸 C24H23N403F 434.47 0.79 LC-2 435.04 85 (35>[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙 醯基胺基)-6-氟 1，2,3，4-四氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸 C24H23N205F 438.454 1.04 LC-2 438.99 86 (35)-{6-氟吲哚-2-羰基)·胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C23H20N3O3F 405.428 1.07 LC-2 406.03 87 (3iS)-[6-亂-3-(3-111比咬-3-基-丙酿基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C22H22N303F 395.433 0.7 LC-3 396.11 88 (35>{3-[2-(4-第三-丁基·苯基)-乙醯基胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}•乙酸 C26H29N203F 436.525 1.02 LC-3 437.17 89 (35>{6-氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C23H20N2O3F4 448.415 0.98 LC-3 449.14 90 (35>{6-氟-3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醯基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9私咔唑_9-基}-乙酸 C23H20N2O3F4 448.415 0.98 LC-3 449.09 91 (35H6-氟-3-[2·(4-三氟曱基-苯氧基)-乙醯 基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C23H20N2O4F4 464.414 1.00 LC-3 465.15 92 (35>[6-氟-3-(3-萘-2-基-丙烯醯氧基胺基)· 1，2,3,4-四氫-9外咔唑-9-基]-乙酸 C27H23N203F 442.489 1.01 LC-3 443.07 93 (3SX6-氣-3-(3-条-2-基-丙酿基胺基）_ 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基]-乙酸 C27H25N203F 444.505 0.99 LC-3 445.15 94 (35>{6-氟-3-[曱基-(3-苯基-丙醯基)-胺基]-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.98 LC-3 409.16 123017.doc -73 - 200817328 C23H22N203C1F 428.89 0.99 LC-3 429.10 C25H27N203F 422.498 0.99 LC-3 423.10 C24H24N203C1F 442.917 1.01 LC-3 443.06 C26H29N203F 436.525 1.02 LC-3 437.20 C25H26N203C1F 456.943 1.03 LC-3 457.21 C22H21N204F 396.410 0.98 LC-3 397.11 C22H20N2O4C1F 430.862 1.01 LC-3 431.05 C22H20N2O4C1F 430.862 1.01 LC-3 431.04 95 (35>(3-{[2-(4-氯-苯基)-乙醯基]-曱基-胺 基} -6·氟-1,2,3，4-四氫-9i/-咔唑-9-基)-乙酸 96 (35>{6-氟-3-[乙基-(3-苯基-丙醯基)-胺基]· 1，2,3,4-四氫-97:/»咔唑-9-基}-乙酸 97 (35>(3-{[2-(4-氯-苯基)_乙醯基]-乙基-胺 基}-6-氟·1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基)-乙酸 98 (3iS)-{6-亂-3-[丙基-(3-苯基-丙酿基)-胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 99 (35^)-(3-{[2-(4-氯-苯基)-乙酿基]-丙基-胺 基}-6_氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 100 (3凡SH3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氮-9//·σ·^σ垒-9-基 > 乙酸 101 (3兄S>(3-苄基氧基羰基胺基-8-氣-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基)-乙酸 102 (3i?5)-(3-节基氧基魏基胺基-8-氣-5-氣_ 1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 下表1 a中所列示者係按照上述一般方法使用相應結構1 化合物作為起始材料所製備其他式I化合物。 表la 實例 式I化合物 式 MW tR MS數據 [分鐘】 m/z LCMS [M+H】+ 方法 103 (3 兄S)-[3-(3-苄基-脲基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//- C22H22N303F 0.92 396.17 咔唑-9-基]-乙酸 395.433 LC-3 104 (35}-[6-氣-3-(3-苯乙基-腺基)-1，2,3,4-四氮_ C23H24N303F 0.92 410.52 9//-咔唑-9-基]-乙酸 409.46 LC-3 105 (3i?*S)-[3-(3-节基-脈基)-8-氯-6-氣-1，2,3,4-四 C22H21N303C1F 0.95 430.07 氫-97/-咔唑-9-基]-乙酸 429.878 LC-3 106 (3兄S)-[8-氯-6-氟-3-(3-苯乙基-脲基)-l，2,3,4- C23H23N303C1F 0.97 444.07 四氫-9//-°卡°坐-9-基]-乙酸 443.905 LC-3 107 (37?5>(3-苄基氧基羰基胺基-6-三氟曱基- C23H21N204F3 1.02 447.25 1，2,3,4-四氫-9//-0卡峻-9-基)-乙酸 446.424 LC-3 108 (3凡S)-(3-苄基氧基羰基胺基-8-溴-6-氟-C22H20N2O4BrF 1.02 474.98 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 475.313 LC-3 123017.doc -74- 200817328 109 (3兄S)-(3-节基氧基幾基胺基-6-氟-8-乙婦基-1，2,3,4-四氮基)-乙酸 C24H23N204F 422.455 1.01 LC-3 423.15 110 (3兄S>(3-节基氧基羰基胺基-6-氟-8-甲烷磺醯 基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C23H23N206FS 474.508 0.95 LC-3 475.15 111 (35)-(3-节基氧基魏基胺基-6-1 -8-甲基· 1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基)-乙酸 C23H23N204F 410.444 0.99 LC-3 411.14 112 (35K3-节基氧基羰基胺基-7·氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9i/-咔唑-9-基)-乙酸 C22H20N2O4C1F 430.862 1.01 LC-3 431.16 113 (35>(8-烯丙基-3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C25H25N204F 436.482 1.02 LC-3 437.1 114 (3i?)-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氣-1，2,3,4-四 氫咔唑-9-基)-乙酸 C22H21N204C1 412.872 1 LC-3 413.03 115 (35)-{3-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-6·氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9_基卜乙酸 C25H27N205F 454.496 0.95 LC-3 455.11 116 (3办[6-氟-3-(3-萘-1-基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9/f-吟嗤-9-基]-乙酸 C27H25N203F 444.505 0.99 LC-3 445.14 117 (3兄S>{6-氟-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙醯基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9/Λ咔唑冬基}-乙酸 C23H23N205F 426.443 0.94 LC-3 427.16 118 (37?5)-{6·氟-3-[3-(2-曱基苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9好-咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.97 LC-3 409.08 119 (3itS)-{6-氟-3-[3-(3-曱基苯基)_丙醯基胺基]-1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基} •乙酸 C24H25N203F 408.472 0.97 LC-3 409.11 120 (3i?5)-{6-氟-3-[3-(3-曱氧基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9_基}-乙酸 C24H25N204F 424.471 0.94 LC-3 425.1 121 (37?5)-{6-氟-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醢基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C23H23N205F 426,443 0.95 LC-3 427.12 122 (3兄S>{6·氟-3-[2·(2-甲基苯氧基)-乙醯基胺 基]-1，2,3，4-四氫-977-咔唑-9-基}-乙酸 C23H23N204F 410.444 0.98 LC-3 411 123 (35>{3-[3-(2,5-二曱氧基-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9私叶〇坐-9-基}-乙酸 C25H27N205F 454.496 0.94 LC-3 455.19 124 (35)-{6-氟-3-[3-(4-三氣曱基-苯基)·丙醢基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9_基卜乙酸 C24H22N203F4 462.442 0.99 LC-3 463.15 125 (35>{3-[3-(2,6-二氣-苯基)-丙醯基胺基]各 氟-1，2,3,4-四氫-9//>σ卡唆-9-基}-乙酸 C23H21N203C12 F 463.335 0.99 LC-3 463.07 126 (35ΗΗΜ2,5-雙-三氟曱基-苯基)-丙醯基胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9ϋ/»σ卡嗤-9-基}-乙酸 C25H21N203F7 530.439 1.04 LC-3 530.97 123017.doc -75- 200817328 Γ i 127 (35)-{6-氟-3-[3-(4-曱基硫基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基卜乙酸 C24H25N203FS 440.538 0.97 LC-3 441.1 128 (35>{6-氟-3-[3-(4-碘-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C23H22N203FI 520.337 0.99 LC-3 521.03 129 (35}-{6-氣-3-[3-(4-異丙基-苯基)-丙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C26H29N203F 436.525 1.01 LC-3 437.17 130 (35>{6-氟-3-[3-(3·三氟曱基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基}•乙酸 C24H22N203F4 462.442 0.99 LC-3 463.13 131 (35)- {3-[3-(2,4-二氯-苯基)-丙醯基胺基]-6-1-1，2,3,4-四氮-9//-味°坐-9-基}-乙酉复 C23H21N203C12 F 463.335 1.01 LC-3 463.08 132 (35>{6-氟·3-[3-(4-敗-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基} •乙酸 C23H22N203F2 412.435 0.95 LC-3 413.08 133 (35>{3-[3-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-丙醯基胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C25H21N203F7 530.439 1.03 LC-3 530.99 134 (35}-{3-[3-(4-乙基-苯基)-丙酿基胺基]-6-氣· 1，2,3,4-四氫-9//^卡0坐-9-基}-乙酸 C25H27N203F 422.498 0.99 LC-3 423.12 135 (35}-{6-亂-3_[3-(3-蛾-苯基)-丙酿基胺基]_ 1,2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基}•乙酸 C23H22N203FI 520.337 0.97 LC-3 521.41 136 (35^-{6-氣-3-[3-(4-曱烧石黃酿基-苯基)-丙酿基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C24H25N205FS 472.536 0.87 LC-3 473.12 137 (35)-{3-[3-(2,3-二甲氧基·苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C25H27N205F 454.496 0.94 LC-3 455.16 138 (3iS)-{3-[3-(2- >臭-苯基)-丙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氮-9//-17卡唆-9-基}-乙酸 C23H22N203BrF 473.341 0.98 LC-3 474.97 139 (35>{6-氟-3-[3·(3-三氟曱氧基-苯基)-丙醯基 胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C24H22N204F4 478.441 1 LC-3 479.11 140 (35>{3-[3-(2,4-二甲基-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氮-9//-°卡0圭-9-基}•乙酸 C25H27N203F 422.498 0.99 LC-3 423.14 141 (35}-{3-[3-(3_ >臭·苯基)-丙酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3，4-四氫-9/^卡σ坐-9-基}-乙酸 C23H22N203BrF 473.341 0.98 LC-3 474.93 142 (35)-{3-[3-(3-第三-丁氧基羰基胺基-苯基)-丙 醯基胺基]·6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C28H32N305F 509.576 0.98 LC-3 510.17 143 (35}-{6-氟-3-[(5}-3-(4·氟-苯基)-2-苯基-丙酿 基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基}-乙酸 C29H26N203F2 488.532 1.02 LC-3 489.15 123017.doc -76- 200817328 144 (3άΗ6·氟甲氧基-苯基)·2_苯基_ 1醯基胺基Η，2,3,4-四氫咔唑-9-基卜乙 C30H29N2O4F 500.568 1.01 LC-3 501.16 145 (35>{6·氟-3-[3-(2-氟-笨基)_丙醯基胺基]_ 1，2,3,4_四氫-9//^卡α坐冬基卜乙酸 C23H22N203F2 412.435 0.95 LC-3 413.09 146 (35>(6-氟-3-{[(2及5>1，2,3,4-四氫-萘-2-羰基]- 胺基} - 1，2,3，4·四氫-9//»11 卡X»坐斗基)_乙酸 C25H25N203F 420.483 0.98 LC-3 421.11 147 (35>(6-氟·3-{[(2Λ5>8-甲氧基-ΐ，2,3,4-四氫-萘-2-羰基]-胺基} · 1，2,3，4-四氫-9/ί-咔唑-9· 基)·乙酸 C26H27N204F 450.508 0.98 LC-3 451.08 148 (^S>(6-氟-3-{(27?5)-2-[(4-氟-苯基胺甲醯基 氧)-甲基]各苯基-丙醯基胺基}·1，2,3,4-四氫-9//-11卡峻-9_基)-乙酸 C31H29N304F2 545.584 0.98 LC-3 546.06 149 (35>{3-[(2i?S>2-苄基-3,3-二曱基-丁 醯基胺 基]-6_氟-1，2,3,4·四氫-9私十坐冬基}-乙酸 C27H31N203F 450.552 1.02 LC-3 451.12 150 (35)-(6-氟-3-{[(2及5)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫- 萘-2-幾基]-胺基}-l52,354-四氫-9//“卡唾-9-基)-乙酸 C24H23N204F 422.455 0.95 LC-3 423.11 151 (35>{6·氟-3-[3-(3-氟-笨基)-丙醯基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9i7-咔唑-9-基}•乙酸 C23H22N203F2 412.435 0.94 LC-3 413.08 152 (3iS)-(6-氟-3-{[(2itS>8-甲氧基_1，2,3,4-四氫-萘-2-幾基]-胺基} -1，2,3，4-四氫-9//-σ卡吨-9-基)-乙酸 C24H23N203F 406.456 0.96 LC-3 407.1 153 (35)-{6-氟-3-[(2i?)-2-甲基-3-苯基-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-°卡〇坐-9-基}-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.95 LC-3 409.11 154 (35)-[3_(2,2·二曱基-3-苯基-丙醯基胺基)-6-氣-1，2,3,4-四氫-9//·®卡嗤-9-基]-乙酸 C25H27N203F 422.498 0.99 LC-3 423.19 155 (35)·[6-氟-3·(3-曱基-3-苯基-丁醢基胺基)- I，2,3,4·四氫口卡口坐·9-基]-乙酸 C25H27N203F 422.498 1 LC-3 423.2 156 (35)-{6-氟-3-[(3S)-3-苯基·丁醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.95 LC-3 409.2 157 (35)-[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C23H23N204F 410.444 0.94 LC-3 411.06 158 (35)-[6-氣-3-(4-苯基-丁 龜基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9i/-咔唑-9-基]-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.96 LC-3 409.16 159 (35>{3-[(2足3及)-2,3-二羥基各(2-甲氧基-笨 基胺曱醯基氧)-丙醢基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑冬基}•乙酸 C25H26N307F 499.493 0.86 LC-3 500.19 160 (37?5)-{8-氯-6-氟-3-[3-(2-甲基苯基)-丙醯基 胺基]-1，2,3，4-四氫·9//^卡唑-9-基卜乙酸 C24H24N203C1F 442.917 1 LC-3 443.11 123017.doc -77- 200817328 161 (3兄S)_{8-氣-6-氟-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙 C23H22N205C1F 0.98 461.18 醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑冬基}乙酸 460.888 LC-3 162 氯-6-氟-3-[3-(3-羥基-苯基)-丙醯基 C23H22N204C1F 0.88 445.32 胺基]-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基}-乙酸 444.889 LC-3 163 (3兄S>{8-氣-6-氟-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯 C24H24N204C1F 0.98 459.04 基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 458.916 LC-3 164 (3兄S>{8-氯-6-氟-3-[3-(3-甲基苯基)-丙醯基 C24H24N203C1F 1.01 443.01 胺基]-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基}-乙酸 442.917 LC-3 165 (3兄S>{8-氣-6-氟-3-[3-(2-羥基-苯基)-丙醯基 C23H22N204C1F 0.92 486.38 胺基]-1，2,3,4-四氮坐-9-基}-乙酸 444.889 LC-3 166 (3i?5}-[8·氣-6-氣-3-(3-苯基-丙酿基胺基)· C23H22N203C1F 0.98 429.13 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基]-乙酸 428.89 LC-3 167 (3i?5)-{8-氯-6-氟-3-[3·(2-甲氧基-苯基)-丙醯 C24H24N204C1F 0.99 459.03 基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基}•乙酸 458.916 LC-3 168 (3兄S}-{ 8-氣-3-[3-(3-氣-苯基)-丙龜基胺基]-6- C23H21N203C12 1.01 463.11 氟-1，2,3，4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸 F 463.335 LC-3 169 (3兄S>[8-氣-6-氟-3·(3-λίί-吲哚-3-基-丙醯基 C25H23N303C1F 0.97 468.11 胺基)-1，2,3，4-四氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸 467.927 LC-3 170 (3i?5)-{8-氯·3-[2-(2-氣-苯氧基)-乙醯基胺基]- C22H19N204C12 1.01 465.09 6-氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑冬基}-乙酸 F 465.307 LC-3 171 (3i?5}-{8-氯-6-氟j-3-[2-(2-甲基苯基)-氧基-乙 C23H22N204C1F 1.02 445.11 酿基胺基]-1，2,3,4-四鼠-9//-味°坐-9-基}-乙酸 444.889 LC-3 172 (3兄S>[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙 C24H22N205C1F 0.93 473.17 醯基胺基)-8-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]•乙酸 472.899 LC-3 173 (3兄S>{8-氯-6-氟-3-[2-(3-曱氧基-苯氧基)-乙 C23H22N205C1F 0.99 461.09 醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 460.888 LC-3 174 (3i?5)-{8-氣-3-[2-(3-氣-苯氧基)-乙醯基胺基]- C22H19N204C12 1.02 465 6-敗-1,2,3,4-四氫-9//-叶〇坐-9-基}-乙酸 F 465.307 LC-3 175 (3兄氣-3-[3-(2-氯-苯基)-丙醯基胺基]各 C23H21N203C12 1.01 463.07 氣·1，2,3,4-四氮-9//-°卡口坐-9-基}-乙酸 F 463.335 LC-3 176 (3i?iS)-[8-氣-6-氣-3-(2-二氮茚-2-基-乙酿基胺 C25H24N203C1F 1.01 455.16 基)-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基]-乙酸 454.928 LC-3 177 (3习-[6-氣-3-(1-曱基-3-苯乙基-脈基)-1，2,3,4_ C24H26N303F 0.98 429.13 四氮坐-9-基]-乙酸 423.486 LC-3 123017.doc -78- 200817328 178 (35H3-[3-(2-氯-苄基)-1-甲基-脲基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C23H23N303C1F 443.905 0.97 LC-3 444.16 179 (35}-[3-(3-节基-1-曱基-腺基)-6-氣-1，2,3,4-四 氮-9//-味σ坐-9-基]-乙酉复 C23H24N303F 409.46 0.94 LC-3 410.12 180 (3习-[3-(苄基氧基羰基-曱基-胺基)-6-氟_ 1，2,3,4-四氫咔唑-9-基]-乙酸 C23H23N204F 410.444 1.01 LC-3 411.07 181 {(35>3-[(2-氯-苄基氧基羰基)-甲基-胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-9//·咔唑冬基卜乙酸 C23H22N204C1F 444.889 1.03 LC-3 445.15 182 (35)-(6-氟-3-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-曱 基-胺基}-1，2,3,4-四氮-9//-叶°坐-9-基)-乙酸 C24H25N204F 424.471 0.95 LC-3 425.19 183 (35>(6-氟·3-{曱基-[2-(4-甲基苯基)-乙醯基]-胺基卜1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.98 LC-3 409.18 184 (35>(6-氟-3·{ [2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯基]-曱 基*胺基}_1，2,3,4_ 四鼠基)-乙酸 C24H25N204F 424.471 0.96 LC-3 425.18 185 (35^-{6-氣-3-[(2-二鼠茚-2-基-乙酿基)-曱基_ 胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C26H27N203F 434.509 1.01 LC-3 435.16 186 (35>(3-{[2-(3-氯-苯基)-乙醯基]-甲基-胺基Ιό· 氟-1 ，2,3 ，4- 四氫-9//-咔唑-9-基)- 乙酸 C23H22N203C1F 428.89 0.99 LC-3 429.13 187 (35}-(6-氣-3·{甲基-[2-(3-曱基苯基)-乙酿基]· 胺基}-1，2,3,4-四氫-9/7»咔唑-9·基)-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.98 LC-3 409.1 188 (35)-(6-氟-3-{[2·(3-曱氧基-苯基)-乙醯基]-甲 基-胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C24H25N204F 424.471 0.95 LC-3 425.08 189 (35>(3-{[2-(2-氯·苯氧基)-乙醯基]-曱基-胺 C23H22N204C1F 基}各氟-1,2,3,4-四氫-9/ί_咔唑-9-基)-乙酸 444.889 0.97 LC-3 445.38 190 (35>(3-{[2-(4-氯-苯氧基)-乙醯基]-曱基-胺 基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑冬基)-乙酸 C23H22N204C1F 444.889 0.98 LC-3 445.39 191 (35>(6-氟_3-{ [3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯基]-甲 基-胺基}-1，2,3,4-四氮-97/-°卡°坐-9-基)-乙酸 C25H27N204F 438.497 0.96 LC-3 439.47 192 (3<S)-(6-氟-3-{曱基-[2-(2-曱基苯基)-乙酿基]_ 胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)乙酸 C24H25N203F 408.472 0.96 LC-3 409.48 193 (35^)-{3-[(3,3-二苯基-丙酿基)-甲基-胺基]-6· 氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸 C30H29N2O3F 484.569 1.02 LC-3 485.52 194 (35>(6-氟-3-{ [3_(2_甲氧基-苯基)-丙醯基]-甲 基-胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑冬基)-乙酸 C25H27N204F 438.497 0.97 LC-3 439.45 195 (35>{6-氟-3-[(3_7/ί-吲哚-3-基-丙醯基)-甲基-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基卜乙酸 C26H26N303F 447.508 0.94 LC-3 448.44 123017.doc -79- 200817328 196 (3S>{3-[(2-苄基氧基-乙醯基)-甲基-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫l咔唑-9每乙酸 C24H25N204F 424.471 0.94 LC-3 425.44 197 (3分{3-[(2,3-二苯基-丙醯基)-曱基-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基}-乙酸 C30H29N2O3F 484.569 1.04 LC-3 485.53 198 (35H6-氟-3-[[3-(2-曱氧基-苯基)-丙醯基]-(3-苯基-丙基)-胺基] 1，2,3,4-四氫_9仏咔唑-9-基}-乙酸 C33H35N204F 542.649 1.07 LC-3 543.18 199 (35}-{3-[乙酿基-(3-苯基-丙基)-胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸 C25H27N203F 422.498 1.01 LC - 3 423.14 200 (3分{3-[3-苄基-(1-環丙基曱基)-脲基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C26H28N303F 449.524 0.99 LC-3 450.2 201 (35)-[3-(苄基氧基羰基-環丙基甲基-胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫擺咔唑-9-基]-乙酸 C26H27N204F 450.508 1.05 LC-3 451.15 202 (35}-{3-[壤丙基甲基-(3-苯基-丙酿基)-胺基]_ 6-氟-1，2,3，4-四氫-9/ί-咔唑-9-基卜乙酸 C27H29N203F 448.536 1.02 LC-3 449.25 203 (35}-{3-[壤丙基曱基-((5*)-2-甲基-3-苯基-丙 醯基)-胺基]-6-氟-1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C28H31N203F 462.563 1.03 LC-3 463.27 204 (3习-(3-{環丙基甲基-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙 醯基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑-9· 基)-乙酸 C28H31N204F 478.562 1.02 LC-3 479.28 205 (35)-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙醯基]-環丙基甲 基-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基)-乙 酸 (35)-{3-[環丙基甲基-(3,3-二苯基-丙醯基)-胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C26H26N204C1F 484.953 1.03 LC-3 485.2 206 C33H33N203F 524.634 1.07 LC-3 525.26 207 (35}-{3-[環丙基曱基-(2-秦-1·基·乙酿基)-胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑-9-基卜乙酸 C30H29N2O3F 484.569 1.04 LC-3 485.26 208 (3分(3-{苄基氧基羰基-[2-(4-三氟曱基-苯氧 基)-乙基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)_乙酸 C31H28N205F4 584.564 1.15 LC-3 585.14 209 (35^-(3-{乙酿基-[2-(4-二鼠甲基-苯氧基)-乙 基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基)-乙酸 C25H24N204F4 492.468 1.07 LC-3 493.17 210 (35)-(6-氟-3-{丙醯基-[2-(4-三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-胺基}-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基)-乙酸 C26H26N204F4 506.494 1.08 LC-3 507.18 211 (35)-(6-氟-3·{(3-苯基-丙醯基)-[2-(4_三氟甲 基-苯氧基)-乙基]-胺基}-1，2,3,4-四氫-9好-咔 唑-9-基)-乙酸 C32H30N2O4F4 582.592 1.13 LC-3 583.14 123017.doc -80- 200817328 212 (35)-(6-氣-3-{[3-(2-甲氧基-苯基)-丙醯基H2_ (4-二氟甲基-苯氧基)_乙基]-胺基}·ι，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C33H32N205F4 612.618 1.13 LC-3 613.26 213 (35)-{6-氟-3-[(2-苯氧基-乙基Η3-苯基-丙醯 基)-胺基Η，2,354-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C31H31N204F 514.595 1.06 LC-3 515.17 214 (35)-{6-氟 _3_[((S)-2-曱基-3-苯基·丙醯基)-(2-苯氧基-乙基)-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑·9· 基}-乙酸 C32H33N204F 528.622 1.07 LC-3 529.26 215 (35)-{6-氟·3-[[3-(2-曱氧基-苯基)-丙醯基Η2-苯氧基-乙基)-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔嗤冬 基卜乙酸 C32H33N205F 544.621 1.06 LC-3 545.25 216 (35)-{3·[乙醯基-(2·苯氧基-乙基)-胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C24H25N204F 424.471 0.98 LC-3 425.19 217 (35)-{3·[3-苄基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-6-氟-1，2,3，4-四氫-9/7-咔唑冬基}-乙酸 C25H28N304F 453.512 0.97 LC-3 454.26 218 (3分{3-[节基氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)·胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-97/-叶口坐-9-基}-乙酸 C25H27N205F 454.496 0.97 LC-3 454.26 219 (35>{6-敗士[(2-曱氧基-乙基)-(3-苯基-丙醯 基)-胺基]-1，2,3,4-四氫·9/ί-咔唑冬基}-乙酸 C26H29N204F 452.524 0.98 LC-3 453.25 220 (35>{6H[(2-曱氧基-乙基)-((S)-2-甲基-3-苯基-丙醯基)-胺基]·1，2,3,4-四氫卡嗤冬 基卜乙酸 C27H31N204F 466.551 1 LC-3 467.18 221 (35)-(6-氟-3-{(2-甲氧基-乙基)-[3-(2-曱氧基-苯基)-丙醯基]-胺基}l，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基乙酸 C27H31N205F 482.55 0.98 LC-3 483.19 222 (35>{3-[[2-(3,氯-苯氧基)-乙醯基]-〇甲氧 基-乙基)_胺基]氟_1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑冬 基卜乙酸 C25H26N205C1F 488.941 1 LC-3 489.17 223 (35}-{3-[(3,3-二苯基丙酿基)-(2-甲氧基-乙 基)-胺基]-卜氟-1，2,3，4-四氫-9/ί-ϋ卡嗤-9-基} 乙酸 C32H33N204F 528.622 1.04 LC-3 529.28 224 (35)-{6-氟-3-[(2_甲氧基-乙基)-(2-萘-1-基-乙 醯基)-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//·叶σ坐冬基}_乙 酸 C29H29N204F 488.557 1.01 LC-3 489.24 225 W又 (35>(6-氟；{[(25)-2-甲基-3-苯基-丙醯基l· 苯乙基-胺基} -1，2,3，4-四氫-9//-叶°坐-9-基)-乙 酸 C32H33N203F 512.623 1.07 LC-3 513.27 226 (35)-(6-氟-3-{[3-(2-甲氧基-苯基)-丙醯基]-苯 乙基-胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸 C32H33N204F 528.622 1.06 LC-3 529.27 227 (35>[3-(乙醯基-苯乙基·胺基)-6-氟-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑_9-基]-乙酸 C24H25N203F 408.472 0.98 LC-3 409.16 123017.doc -81 - 200817328 228 (35}-{6-氣-3-[(2-蔡-1-基-乙酿基)-苯乙基-胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C34H31N203F 534.629 1.08 LC-3 535.27 229 (35)-{6-氟-3-[苯乙基-(3-苯基-丙醯基)_胺基]-1，2,3,4-四氫-9//»咔唑-9-基}-乙酸 C31H31N203F 498.596 1.06 LC-3 499.2 230 (35)-[3-(3节基-1-蔡-1·基甲基-腺基)-6-氣-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C33H30N3O3F 535.617 1.05 LC-3 536.25 231 (3iS)-[3-(节基氧基幾基秦-1-基甲基-胺基)-6_ 氟-1，2,3,4-四氫-9//»咔唑-9-基]-乙酸 C33H29N204F 536.601 1.09 LC-3 537.24 232 (35)-{6-氣-3-[奈-1-基曱基-(3-苯基-丙醯基)-胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C34H31N203F 534.629 1.07 LC-3 535.25 233 (35}-{6-氣-3-[((5}-2-甲基-3-苯基·丙酿基)-奈_ 1-基甲基-胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C35H33N203F 548.656 1.09 LC-3 549.26 234 (35}-(6-氣-3-{[3-(2-曱氧基-苯基)-丙酿基]_ 萘-1-基曱基-胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)_乙酸 C35H33N204F 564.655 1.07 LC-3 565.26 235 (35>{3-[(3,3-二苯基-丙醯基)-萘-1·基甲基-胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基}-乙酸 C40H35N2O3F 610.727 1.11 LC-3 611.21 236 (35)-[3-(乙酿基-蔡-1·基甲基-胺基)-6-亂-1，2,3,4-四氫咔唑-9-基]乙酸 C27H25N203F 444.505 1 LC-3 445.24 237 (35)-[6-氟-3-(萘-1-基甲基-丙醯基-胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 C28H27N203F 458.531 1.01 LC-3 459.15 238 (35)-{3-[(兄S)-2-苄基-3-(2-甲基苯基)-胺甲醯 基氧-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔 唑-9-基}-乙酸 C32H32N304F 541.621 0.97 LC-3 542.22 239 (3分{3-[(兄S)-2-苄基-3-(3-甲氧基·苯基胺甲 醯基氧)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 C32H32N305F 557.620 0.97 LC-3 558.24 240 (35)-{3-[(/«)-2·苄基-3-(4-氯-苯基胺甲醯基 C31H29N304C1F 氧)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-97/-咔唑- 562.039 9_基}-乙酸 1.01 LC-3 562.09 241 (35)-{3-[(凡S)-2-苄基-3-(4-氟-节基胺甲醯基 氧)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基}-乙酸 C32H31N304F2 559.611 0.96 LC-3 560.21 242 [(35>3_((兄S>2-苄基-3-丙基胺曱醯基氧-丙醯 基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 酸 (35^-[6-氣-3-(3-σ塞吩-2-基-丙酿基胺基)_ 1，2,3,4-四氫-9杯咔唑-9-基]-乙酸 C28H32N304F 493.577 0.91 LC-3 494.25 243 C21H21FN203S 400.47 0.93 LC-3 400.61 123017.doc -82- 200817328 C20H19C1FN3O4 0.91 420.09 419.83 LC-3 C21H21FN403 0.8 397.11 396.41 LC-3 C27H26FN504S 0.87 536.14 535.59 LC-3 C29H28FN303 1.02 486.22 485.55 LC.3 C24H24F2N203 0.99 427.07 426.46 LC-3 C24H24F2N203 0.99 427.07 426.46 LC-3 C29H34N303F 1.06 492.26 491.605 LC-3 C31H37N204F 1.10 521.25 520.643 LC-3 244 (35>{3-[3-(3-氯-異噁唑-5-基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫卡峻-9-基}-乙酸 245 (3习-[6-氟-3-(3-嘧啶-2-基-丙醯基胺基)-1，2,3+四氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸 246 (3办{6-氟-3-[3-苯基-4-([1，3,4]噻二唑-2-基胺 甲醯基氧)-丁醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基}-乙酸 247 (35>[3·(1，3-二苄基-脲基)-6·氟·1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 248 (35}-(3-{乙醯基-[2-(2-亂-苯基)-乙基]-胺基Ιό- 氟-1 ，2,3 ，4- 四氫-97/-咔唑-9-基)- 乙酸 249 (35>(3-{乙醯基-[2-(3-1-苯基)-乙基]-胺基Ιό-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)- 乙酸
250 (35}-[3-(3-节基-1-¾己基甲基-服基)-6-亂-1，2,3,4-四氫咔唑-9-基]-乙酸 251 (35)·(3-{環己基甲基-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙 醯基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9i7-咔唑-9-基)-乙酸 前體及中間髖之合成： 用於合成結構1中間艎之一般方法：
R5
結構1，其中R代表Ci-4-烷基 1) 結構2a或2b之中間體的N_胺甲醯基化： 向適當結構2a或2b中間體之氫氯酸鹽（0.11毫莫耳）及 Et3N (0.034毫升，0.242毫莫耳）存於DCM (2毫升）之0°C冷 溶液中加入適當異氰酸酯（0.132毫莫耳）及催化量之 DMAP。將該反應混合物在rt下攪拌過夜。隨後加入飽和 123017.doc •83 - 200817328
NaHC03溶液與H20之L4混合物（1毫升）。在相分離後，用 DCM將水性層萃取三次。用10%擰檬酸洗滌合併有機相。 蒸發溶劑並藉由製備型HPLC以8%至98%產率獲得純淨的 結構1之[3-脲基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸酯衍生 物。 下表2中所列示者係按照上述方法使用相應結構2a或2b 化合物作為起始材料所製備結構1之[3-脲基-1，2,3,4-四氫-9/Λ咔唑-9-基]-乙酸乙酯衍生物。 表2 (， 結構1之中間體： [3-脲基-1，2,3,4·四氫-9iy·咔唑·9·基】·乙酸乙 酯衍生物 式 MW tR [分鐘】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H】+ (3i?)-[3-(3- 丁基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C21H29N303 371.47 1.1 LC-2 372.05 (3i?)-[3-(3-苄基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基]-乙酸乙酉旨 C24H27N303 405.496 1.99 LC-1 406.06 (37?)-[3-(3 -苯乙基-脲基)-1，2,3，4-四氫-9//-咔 唑-9_基]-乙酸乙酯 C25H29N303 419.523 2.15 LC-1 420.04 (3i?)-[3-(3-萘-1-基-脲基)-1，2,3,4-四氫-97/咔 唑-9-基]-乙酸乙酯 C27H27N303 441.52 1.19 LC-2 441.95 (3i?)-[3-(3-苯基磺醯基-脲基)-1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C23H25N305S 455.534 1.96 LC-1 454.1 (35>[3·(3-丁基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酉旨 C21H29N303 371.479 1.08 LC-2 372.16 (35>[3-(3-苄基-脲基)-1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酉旨 C24H27N303 405.496 1.1 LC-2 406.16 (35>[3-(3·苯乙基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9从咔 σ坐-9-基]-乙酸乙酉旨 C25H29N303 419.523 1.12 LC-2 420.15 (35>[3-(3-苯基磺醯基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C23H25N305S 455.534 1.09 LC-2 454.16 (35>[3-(3-苯基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C23H25N303 391.47 1.11 LC-2 392.17 123017.doc -84- 200817328 下表2a中所列示者係按照上述方法使用相應結構2a或2b 化合物作為起始材料所製備其他結構1之[3-脲基-1，2,3,4-四氫吟嗤-9-基]-乙酸乙酯衍生物。 表2a 結構1之中間體： [3·脲基-1，2,3,4-四氫-9丑_咔唑-9-基]· 乙酸乙酯衍生物 C25H28FN303 437.51 C25H28N303F 437.51 (3兄S>[3-(3-苄基-脲基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (35>[6-氟-3-(3 ·苯乙基-脲基)-1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (3i?5>[3-(3-苄基-脲基)·8-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//- C24H25C1FN303 咔唑-9-基]-乙酸乙酯 457·93 (3i?5>[8-氯-6-氟·3·(3-苯乙基-脲基)-1，2,3,4-四氫- C25H27C1FN303 97/-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 471 ·95 (35>[6-氟-3-(1-甲基-3-苯乙基-脲基)-l，2,3,4-四氫- C26H3〇FN3〇3 9//-咔唑-9·基]-乙酸乙酯 451 ·53 (35>{3-[3-(2-氯-苄基)小甲基-脲基Η-氟-1，2,3,4-四 C25H27ClFN3〇3 氫-9//»咔唑冬基}-乙酸乙酯 471 ·95 C25H28FN303 437.51 C28H32FN303 477.57 C27H32FN304 481.56 C31H37N303F 519.655 (35>[3-(3-苄基-1-曱基-脲基)·6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (35>{3·[3-苄基-(1 -環丙基甲基)-脲基]-6-氟·1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (35}-{3-[3-节基-1-(2-曱氧基-乙基)-脈基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基卜乙酸乙酯 (35}-[3-(3-卡基-1-¾己基甲基-脈基)-6-氣-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基]•乙酸乙酯 (35)-[3-(1，3·二苄基-脲基)-6-氟·1，2,3,4-四氫-9//·咔 C29H28FN303 唑-9-基]-乙酸乙酯 513·60 2) 結構2a或2b之中間體與氣甲酸酯之反應： 向適當結構2a或2b中間體之氫氯酸鹽（0.132毫莫耳）及 Et3N (0.034毫升，0.242毫莫耳）存於DCM (2毫升）之0°C冷 123017.doc -85- 200817328 溶液中加入適當氣甲酸酯（純淨）及催化量之DMAP。將該 反應混合物在rt下攪拌過夜。隨後加入飽和NaHC03溶液與 H20之1:4混合物（1毫升）。在相分離後，用DCM將水性層 萃取三次。使用10%檸檬酸洗滌合併有機相。蒸發溶劑並 藉由製備型HPLC以5%至96%產率獲得純淨的結構1之（3-氧 基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸酯衍生物。 下表3中所列示者係按照上述方法使用相應結構2a或2b 化合物作為起始材料所製備其他結構1之（3-氧基羰基胺基-1，2,3,4_四氫-9/7-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物。 表3 結構1之中間體： (3-氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9及-咔唑-9_基)· 乙酸乙酯衍生物 式 MW tR [分鐘】 LC-MS 方法 MS數據 m/z (3i?)-(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C20H26N2O4 358.436 1.14 LC-2 380.98 [M+Na]+ (37?)-(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 C21H28N204 372.463 1.20 LC-2 395.04 [M+Na]+ (3i?)-(3-节基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 C24H26N204 406.48 1.17 LC-2 407.02 [M+H]+ (3i?)-[3-(2-节基氧基-乙氧基羰基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C26H30N2O5 450.533 1.17 LC-2 473.01 [M+Na]+ (35>(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9杯咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C20H26N2O4 358.436 1.12 LC-2 381.09 [M+Na]+ (35>(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 C21H28N204 372.463 1.15 LC-2 373.13 [M+H]+ (35)-(3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-97/-咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 C24H26N204 406.48 1.16 LC-2 407.2 [M+H]+ (35>[3-(2-苄基氧基-乙氧基羰基胺基)-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C26H30N2O5 450.533 1.17 LC-2 473.14 [M+Na]+ 123017.doc -86- 200817328 下表3a中所列示者係按照上述方法使用相應結構以或沘 中間體作為起始材料所製備其他結構丨之^ —氧基羰基胺基_ 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9_基）-乙酸乙酯衍生物。 表3a 式 MW C25H25N204F3 474.478 C24H24N204BrF 503.367 C26H27N204F 450.508 C25H27N206FS 502.561 C25H27N204F 438.497 C24H24C1FN204 458.91 C27H29N204F 464.535 C24H25N204C1 440.926 C25H27N204F 438.494 C25H26N204C1F 472.939 C28H31N204F 478.558 C33H32N205F4 612.614 C27H31N205F 482.546 結構1之中間體： (3-氧基叛基胺基-1，2,3,4-四氫-9丑-味唾·9_基)· 乙酸乙醋衍生物 (3i?iS)-(3-苄基氧基羰基胺基-6-三I甲基-1，2,3,4-四氫-9//』卡 唑-9-基)-乙酸乙酯 η (3i?5)-(3-节基氧基幾基胺基-8-演_6·氣-1，2,3,4-四氫-97ί/·σ卡口坐-9-基)-乙酸乙酯 (3兄S>(3-节基氧基羰基胺基-6-氟冬乙烯基-1，2,3,4-四氫-9仏 咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (3兄S)-(3-节基氧基羰基胺基-6-氟-8-甲烷磺醯基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (3^(3-苄基氧基羰基胺基-6-氣-8-甲基-1，2,3,4-四氫-9//-咔峻-9-基)-乙酸乙酯 (35)-(3-苄基氧基羰基胺基-7-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35>(8-烯丙基-3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9从咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 (3i?)-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氯-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35>[3-(节基氧基羰基-甲基-胺基)各氟·1，2,3,4-四氫-9从咔 唑-9-基]-乙酸乙酯 {(3^)-H(2-氯·苄基氧基羰基)-甲基-胺基]各氟-I，2,3,4·四氩-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (3分[3-(节基氧基羰基_環丙基甲基-胺基)各氟·ι，2,3,4-四Α-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (3SH3-{节基氧基羰基-[2-(4-三氣曱基-苯氧基)-]-胺基}-6-敗-1，2,3,4-四氫-9i7-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35H3-[节基氧基羰基-(2-甲氧基-)-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 3) 結構2a或2b之中間體的N-醢基化： 123017.doc -87- 200817328 於〇°C下，向適當結構2a或2b中間體之氫氯酸鹽（0.11毫 莫耳）及Et3N (0·034毫升，0.242毫莫耳）存於DCM (2毫升） 之經攪拌溶液中加入適當醯氣（0.132毫莫耳）及催化量之 DMAP並將所得反應混合物在η下持續攪拌過夜。隨後加 入飽和NaHC〇3與HW之1:4混合物（1毫升）。在相分離後， 使用DCM將水性層萃取三次並使用丨〇%擰檬酸洗滌合併有 機層以去除DMAP。蒸發溶劑並藉由製備型hplc以10%至 95%產率獲得純淨的結構1之（3_醯基醯胺基q，2,3,4•四氫_ 9/7-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物。 方法（B) 於0C下，將適當結構2a或2b中間體之氫氯酸鹽（〇〇75毫 莫耳）及DIEA (0.15¾莫耳）存於乾燥dmf與THF之4:1混合 物（2毫升）的溶液逐滴加入適當羧酸（〇113毫莫耳）、hatu (〇. 1 5毫莫耳）及DIEA (0·15毫莫耳）存於乾燥dmf與thf之 4:1混合物（2毫升）的經攪拌溶液中。將該混合物在“下攪拌 1小時或過夜，隨後加入飽和㈣。…溶液。在相分離後， 使用DCM將水性層萃取三次。蒸發合併有機相。粗製結構 1之（3-醯基醯胺基-uw·四氯_9打十坐_9_基）_乙酸乙酉旨衍 生物係以>50%產率獲得且其可直接用於下—步驟或藉由 製備型HPLC純化以便於以n%至㈣產率獲得純淨的結構 1之（3-醯基胺基·ay•四氫.料_9·基）_乙酸乙醋衍生 物0 法（A)或（B)使用相應結 備粗製結構1之（3-醯基 下表4中所列示者係按照上述方 構2a或2b中間體作為起始材料所製 123017.doc •88· 200817328 胺基-1，2,3,4·四氫-9//-吟ϋ坐_9-基）-乙酸乙S旨衍生物。 表4 結構1之中間體： (3-醯基胺基-1，2,3,4_四氫·9/Γ·咔唑-9·基)-乙 酸乙酯衍生物 式 MW tR [分鐘】 LC-MS 方法 MS數據 m/z [M+H】+ (3i?)-(3-苄基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C23H24N203 376.455 1.11 LC-2 399.00 [M+Na]+ (3i?)-[3-(2-苯氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//>味°坐-9-基]-乙酸乙酉旨 C24H26N204 406.48 1.13 LC-2 428.93 [M+Na]+ (37?)-(3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9W-咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 C24H26N203 390.481 1.11 LC-2 412.97 [M+Na]+ (37?)-[3-(2-σ塞吩-2-基-乙酿基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9/7-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C22H24N203S 396.51 1.09 LC-2 396.98 (3i?)-[3-(3-苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C25H28N203 404.508 1.13 LC-2 427.03 [M+Na]+ (3i?)-[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C25H28N204 420.507 1.14 LC-2 421.07 (3i?H3-(3-曱基-丁醯基胺基)-1，2,3,4-四氫· 9//-σ卡唾-9-基]-乙酸乙醋 C21H28N203 356.464 1.09 LC-2 357.1 (37?)-[3-(3-壤戍基-丙酿基胺基)-1，2,3,4-四氮_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C24H32N203 396.529 1.17 LC-2 397.05 (37?)-(3-癸醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C26H38N203 426.599 1.28 LC-2 449.01 [M+Na]+ (35>[3-(2-苯氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9·基]-乙酸乙酯 C24H26N204 406.48 1.03 LC-2 407.23 (35>(3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑冬基)-乙酸乙酯 C24H26N203 390.481 1.1 LC-2 391.13 (35}-[3-(2-ϋ塞吩-2-基-乙酿基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C22H24N203S 396.51 U LC-2 397 (35^-[3-(3-本基-丙酿基胺基)-1，2,3,4·四氮_ 9/7-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C25H28N203 404.508 1.13 LC-2 405.12 (35>[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C25H28N204 420.507 1.14 LC-2 421.09 (35)-[3-(3-甲基-丁醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基]-乙酸乙酯 C21H28N203 356.464 1.1 LC-2 357.13 123017.doc -89- 200817328 (35>[3-(3·環戊基-丙醯基胺基)-1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (35>(3-癸醯基胺基·1，2,3,4·四氫-9//·咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35)-(3-丁醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35>(3-庚醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//»咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (37?Η6-氟-3-(2-苯氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-°卡〇坐-9-基]-乙酸乙西旨 (3i?)-(6-氣-3-苯基乙酿基胺基-1，2,3,4-四氮_ 9//-味吐-9-基)-乙酸乙西旨 (3i?)-[6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基)·1，2,3,4-四 氫卡σ坐-9-基]-乙酸乙酉旨 (3i?)-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙酸基胺基]-6-氟_ 1，2,3,4·四氫-9/?-味°坐-9-基}-乙酸乙酉旨 (3i?)-{6-氟-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (3i?)-[6-氟-3-(2-對-甲苯基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (37?)-{3-[2-(3,4-二氣-苯基)-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-°卡〇坐-9-基}-乙酸乙酉旨 (3i?)_{3-[2-(3-氯-苯基)-乙龜基胺基]-6-敗-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (37?)-{6-氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-0卡〇圭-9_基}-乙酸乙酉旨 (3i〇-{3-[2-(4-氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6·說-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (37?)-[6-氟-3-(2-對-甲苯基氧基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (3i?)-{3-[2-(2-氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-1-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (3i?)-{3-[2-(3-氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-敗· 1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (3i?)-{6-氟·3-[3-(4-曱氧基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C24H32N203 396.529 1.18 LC-2 397.16 C26H38N203 426.599 1.15 LC-2 427.32 C20H26N2O3 1.07 343.15 342.437 LC-2 C23H32N203 384.518 1.18 LC-2 385.18 C24H25N204F 424.471 1.15 LC-2 425.28 C24H25N203F 408.472 1.12 LC-2 409.28 C25H27N203F 422.498 1.15 LC-2 423.27 C24H24N203C1F 1.18 443.21 442.917 LC-2 C25H27N204F 1.12 439.2 438.497 LC-2 C25H27N203F 422.498 1.14 LC-2 423.34 C24H23N203C12F 477.362 1.18 LC-2 477.22 C24H24N203C1F 442.917 1.16 LC-2 443.28 C25H24N203F4 1.17 477.29 476.469 LC-2 C24H24N204C1F 1.18 459.28 458.916 LC-2 C25H27N204F 438.497 1.18 LC-2 439.27 C24H24N204C1F 1.17 459.21 458.916 LC-2 C24H24N204C1F 1.18 459.21 458.916 LC-2 C26H29N204F 452.524 1.14 LC-2 453.26 123017.doc -90- 200817328 (37?)-[6·氟-3-(3-對-曱苯基-丙酿基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C26H29N203F 436.525 1.17 LC-2 437.26 (3i?)-{3-[3-(4-氯-苯基)-丙酸基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基卜乙酸乙酯 C25H26N203C1F 456.943 1.18 LC-2 457.2 (3i?)-{3-[3-(2-氣-苯基)-丙酿基胺基]-6-氣· 1，2,3,4-四氫-9//«咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H26N203C1F 456.943 1.18 LC-2 457.2 (3i?)-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙醯基胺基]-6_氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H26N203C1F 456.943 1.17 LC-2 457.2 (35)-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙醢基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C24H24N203C1F 442.917 1.15 LC-2 443.21 (35>{6-氟-3-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-97/-味°坐-9-基}-乙酸乙酉旨 C25H27N204F 438.497 1.12 LC-2 439.33 (35)-[6- It -3-(2-對-曱苯基-乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-0卡°坐-9-基]-乙酸乙酯 C25H27N203F 422.498 1.15 LC-2 423.27 (3S)-[6-氟-3·(2·苯氧基-乙醯基胺基)-l，2,3,4-四氯-9//-〇卡0坐-9-基]-乙酸乙酉旨 C24H25N204F 424.471 1.15 LC-2 425.28 (35)-[6-氟-3·(3-苯基-丙醯基胺基)-1，2,3,4-四 氫-9/f-咔唑-9-基]•乙酸乙酯 C25H27N203F 422.498 1.14 LC-2 423.27 (35)-{3-[2-(4_氯-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氫-9//-咔峻-9-基}-乙酸乙酯 C24H24N204C1F 458.916 L17 LC-2 459.21 (35>[6-氟-3-(2-對-曱苯基氧基-乙醯基胺基)· 1，2,3,4-四氮-9//」卡〇坐-9-基]-乙酸乙酉旨 C25H27N204F 438.497 1.18 LC-2 439.27 (35>{6-氣-3·[3-(4-曱氧基-苯基)-丙醯基胺 基]_1，2，H四氣-97^卡唾-9-基卜乙酸乙酯 C26H29N204F 452.524 1.14 LC-2 453.33 (35>[6_ H(3-對-甲苯基-丙醯基胺基)· i，2,3,4^氫-9//^卡峻-9-基]•乙酸乙醋 C26H29N203F 436.525 1.17 LC-2 437.33 (3SHH3j4_氯-苯基> 丙醯基胺基]_6_氟· 1，2,3,4-四氫_9乐咔峻_9-基}-乙酸乙酯 C25H26N203C1F 456.943 1.17 LC-2 457.27 (35>{3·[3-p-氯_苯基)_丙醯基胺基[6_氟-1’2’3’4_ m 咔峻-9-基卜乙酸乙醋 C25H26N203C1F 456.943 1.17 LC-2 457.27 氯-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟_ 1’2’3’4胃Μ 咔唑-9-基卜乙酸乙醋 C25H26N203C1F 456.943 1.18 LC-2 457.27 二氟-苯基 > 丙醯基胺基]_6· 氣-1，2,3,4-四氫^/-咔唑基卜乙酸乙酯 C25H25N203F3 458.479 1.17 LC-2 459.28 (ϋ{^τ3办(3-甲氧基-苯基)-丙醯基胺 暴j·1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H29N204F 452.524 1.14 LC-2 453.33 123017.doc -91 - 200817328 (35>{6-氟-3-[3·(2-曱氧基-苯基)-丙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C26H29N204F 452.524 1.16 LC-2 453.33 (35>[3-(2,3-二苯基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C31H31N203F 498.596 1.21 LC-2 499.39 (35}-[3-(3,3-二苯基-丙酿基胺基）-6-說_ 1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C31H31N203F 498.596 1.2 LC-2 499.39 (35)· { 3 - [4-(4- >臭-苯基)-4-氧代-丁酿基胺基]_ 6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H26N204BrF 529.404 1.17 LC-2 531.25 (35}-[6-氣-3-(4-氧代-4-苯基-丁酿基胺基)_ 1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9·基]-乙酸乙酯 C26H27N204F 450.508 1.12 LC-2 451.25 (35>{6-氟-3-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基)-4-氧 代-丁醯基胺基]-1，2,3,4_四氫_9私咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C27H29N206FS 528.599 1.07 LC-2 529.31 (35}-[6-氣-3-(2-二氮節-2-基-乙酿基胺基)_ 1，2,3,4-四氫-9i/-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C27H29N203F 448.536 1.18 LC-2 449.31 (35)-{6·氟-3-[3-(4-經基-3-曱氧基苯基)-丙 醯基胺基H，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸 乙酯 C26H29FN205 468.52 1.08 LC-3 469.04 (35}-{6-氣-3-[3-(4-沒基-苯基)-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H27FN204 438.49 1.07 LC-3 439.06 (35>{6-氟-3-[3-(3-羥基-苯基)-丙醯基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9·基卜乙酸乙酯 C25H27FN205 439.49 1.08 LC-3 439.06 (35Η6-氟-3-[3-(2-羥基-苯基)-丙醯基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H27FN206 440.49 n. d. LC-3 n. d. (35}-{3-[(2,3-二氮-1//-10引11朵-2-魏基)-胺基]-6· 氣-1，2,3,4-四氮-9//~0卡°坐-9-基}-乙酸乙酉旨 C25H26FN303 435.49 1.14 LC-3 436.08 (3分[6-氟-3-(3-1//-吲哚-3-基-丙醯基胺基)-1，2,3，4-四氫-9/ί-咔唑-9·基]-乙酸乙酯 C27H28FN303 461.53 1.15 LC-3 462.05 (35)-[3-(3-1//-苯并咪唑_2_基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-味°坐-9-基]-乙酸乙酉旨 C26H27FN403 462.52 0.86 LC-3 463.09 (35>[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯 基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 酸乙酯 C26H27FN205 466.5 1.15 LC-3 467.03 (35>{6-氟·3-[(1//-吲哚-2-羰基）·胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酉旨 C25H24FN303 433.47 n. d. LC-3 n. d. (35}·[6-氣-3-(3- 0比ϋ定-3-基-丙酿基胺基)-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C24H26FN303 423.48 n. d. LC-3. n. d. 123017.doc -92- 200817328
(35>{3-[2-(4-第三-丁基-苯基)·乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-97/-味°坐-9-基}_乙酸乙西旨 (35>{6-氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酉旨 (35)-{6-氣-3-[2-(3-三I甲基-苯基)-乙酿基胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑冬基卜乙酸乙酯 (35>{6·氟-3-[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-乙醯基 月安基]-1，2,3,4-四氣-乙酸乙酉旨 (35}-[6-說-3-(3-奈·2-基-丙婦酿氧基胺基)* 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (35}-[6-氣-3-(3-奈-2-基-丙酿基胺基)-1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (35>{6-氟-3·[甲基-(3-苯基·丙醯基)-胺基]-1，2,3,4-四氫-9ί/»咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (35}-(3-{[2-(4-氟-苯基)-乙酿基]-曱基-胺基}_ 6-氟-1，2,3，4-四氫-9//-叶σ坐-9-基)-乙酸乙酯 (35}-{6-氣-3-[乙基-(3-苯基-丙酿基)-胺基]· 1，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (35)-(3-{[2-(4-氣-苯基)-乙醯基]-乙基-胺基Ιό- 氟-1 ，2,3 ，4- 四氫-9私°卡 °坐-9-基)_ 乙酸 乙酉旨 (3iS}-{6-氣-3-[丙基-(3-苯基-丙酿基)-胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (35>(3-{[2-(4-氯-苯基)-乙醯基]•丙基-胺基Ιό- 氟-1 ，2,3,4-四氫-9//»0卡°坐-9-基)- 乙酸 乙酉旨 C28H33FN203 n. d. n. d. 464.57 LC-3 C25H24F4N203 n. d. n. d. 476.46 LC-3 C25H24F4N203 476.46 1.26 LC-2 477.04 C25H24F4N204 n. d. n. d. 492.46 LC-3 C29H27FN203 470.53 1.29 LC-2 471.05 C29H29FN203 1.27 473.08 472.55 LC-2 C26H29FN203 436.52 1.08 LC-3 437.28 C25H26C1FN203 456.94 1.09 LC-3 473.08 C27H31FN203 1.09 451.23 450.55 LC-3 C26H28C1FN203 470.96 1.1 LC-3 471.22 C28H33FN203 1,11 465.23 464.57 LC-3 C27H30C1FN2O 484.99 1.12 LC-3 485.20 下表4a中所列示者係按照上述方法（Α)或（Β)使用相應結 構2a或2b中間體作為起始材料所製備其他結構1之（3-醯基 胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物。 表4a 結構1之中間體： 式
(3-醯基胺基-1，2,3,4·四氫_9丑·咔唑-9·基)-乙酸乙酯衍生物 MW
(35>{3-[3-(2,4-二曱氧基·苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 C27H31N205F 氫-9从咔唑-9-基卜乙酸乙酯 482.546 123017.doc -93 - 200817328 (35>[6-氟-3-(3-萘-1-基-丙醯基胺基)-l，2,3,4-四氫-9私咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C29H29N203F 472.555 (3兄S>{6·氟各[2-(2_曱氧基-苯氧基)-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H27N205F 454.493 (3凡S)-{6-氟-3-[3-(2-曱基苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H29N203F 436.522 (3凡S)-{6-氟-3-[3-(3-甲基苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//· 咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H29N203F 436.522 (37?5}-{6-說-3-[3-(3-曱氧基-苯基)·丙酿基胺基]-1，2,3,4-四虱-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C26H29N204F 452.521 (3凡S>{6-氟-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H27N205F 454.493 (3兄S)-{6-氟-3-[2-(2-甲基苯氧基)-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H27N204F 438.494 (35>{3-[3_(2,5-二甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4·四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C22H31N205F 482.546 (35)-{6-氟-3-[3-(4-三氟曱基-苯基)-丙醯基胺基]_1，2,3,4_四氫-9/7-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H26N203F4 490.492 (35)-{3-[3-(2,6-二氯-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H25N203C12F 491.385 (35>{3·[3-(2,5-雙-三氟甲基-苯基)-丙醯基胺基]_6-氟-1，2,3,4-四氫-9/7«咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C27H25N203F7 558.489 (35>{6-氟·3-[3-(4-曱基硫基-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基}-6酸6酯 C26H29N203FS 468.588 (35>{6-氟-3-[3-(4-碘-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//·咔 唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H26N203FI 548.387 (3*5)-{6-氣-3-[3-(4-異丙基-苯基)-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四風_ 9//·咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C28H33N203F 464.575 (35>{6-氟；[3-(3-三氟甲基·苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H26N203F4 490.492 (35>{3-[3-(2,4-二氯-苯基)丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9迅咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H25N203C12F 491.385 (35>{6-氟-3·[3-(4-氟-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫咔 唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H26N203F2 440.485 (35>{3-[3-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氮-9//~0卡°坐-9-基}-乙酸乙酉旨 C27H25N203F7 558.489 (35>{3-[3-(4-乙基-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C27H31N203F 450.548 123017.doc -94- 200817328 (35>{6·氟-H3_(3-碘-苯基)-丙醯基胺基Η，2,3,4·四氫私〇卡 C25H26N203FI 唑-9-基卜乙酸乙酯 548.387 (35>{6-氟-3-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 ’ C26H29N205FS 500.586 (35>{3-[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]各氟-1，2,3,4-四 氫咔唑-9-基}乙酸乙酯 ’ C27H31N205F 482.546 (35)-{3-[3-(2-丨臭-苯基)_ 丙醯基胺基]-6- l-l，253,4-四氫-9//-口卡 唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H26N203BrF 501.391 (35)-{6-敗-3-[3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]_i，2,3,4-四 氫-9i/-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 ’ ’ C26H26N204F4 506.491 (35HHH2,4·二甲基-苯基)丙醯基胺基]氟―：!，2,3,4-四氫_ 9//·咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C27H31N203F 450.548 ^、 （35>{3-[3-(3-漠-苯基)-丙酸基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫卡 ( 唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H26N203BrF 501.391 (35)-{3-[3-(3-第三-丁氧基羰基胺基-苯基)_丙醯基胺基>6_氟_ 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}乙酸乙酯 C30H36N3O5F 537.626 (35>{6_氟-Η(5)-3-(4-氟-苯基)_2_苯基-丙醯基胺基] 四氫-9//»°卡°坐-9-基}-乙酸乙酯 ’ ’ ’ C31H30N2O3F2 516.582 (35)-{6-氟-3-[(5)-3-(4-甲氧基-苯基)_2-苯基·丙醯基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-977-咔唾-9-基}-乙酸乙酯 C32H33N204F 528.618 (35>{6-氟苯基)·丙醯基胺基]-1，2,3,4_四氫-97/-口卡 唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H26N203F2 440.485 (35>(6·敗-3_{[(2及5)-1，2,3,4-四氫-萘-2-幾基]_胺基卜1，2,3,4_四 氮-9//-叶0坐-9-基)-乙酸乙酉旨 C27H29N203F 448.533 (35>(6-氟-3-{[(2夠_8-甲氧基W-西氫_萘_2嚷基]_胺基卜 ( 1，2,3,4-四氫-97^咔嗤-9-基)-乙酸乙酉旨 C28H31N204F 478.558 (35>(6-氟-3-{(2柳-2-[(4-氣_苯基胺甲醯基氧)_甲基]|苯基_ 丙醯基胺基}-1，2,3，4-四氫-9//-味σ坐-9-基)-乙酸乙g旨 C33H33N304F2 573.634 (35>{3-[(2夠-2-苄基-3,3-二甲基_丁醯基胺基]各敗^-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酉旨 C29H35N203F 478.602 (35>(3-{[(3i?5>苯并二氫〇比喃各羰基胺基卜6n，2,3,4， 氫-97/-叶^坐-9-基)-乙酸乙醋 C26H27N204F 450.505 (35>{6-1-3-[3-〇氟-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//_咔 唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H26N203F2 440.485 (35)-(6-氣-3-{[(li?，2i?)-2-笨基-環丙烷羰基]_ 胺基}-i，2,3,4-四 氛-9//-叶峻-9-基)-乙酸乙酉旨 C26H27N203F 434.506 (35)-{6·氟-3-[(2i?)-2-甲基-3·苯基·丙醯基胺基四氫-9i/-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C26H29N203F 436.522 123017.doc -95-
V. 200817328 (35)-[3-(2,2-二甲基-3-苯基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-味°坐-9-基]乙酸乙酯 (35>[6-氟_3-(3_甲基-3·苯基-丁醯基胺基)_1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸乙酯 (35>{6-氟-3-[(35>3-苯基-丁醯基胺基]-i，2,3,4-四氫-9/ί-咔唾-9-基}-乙酸乙酯 (35>[3-(2-节基氧基-乙醯基胺基)各氟-1，2,3,4-四氫-9从咔唾-9-基]-乙酸乙酉旨 (35> [6-氟-3-(4-苯基-丁醯基胺基)_ 1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 (35>{3-[(2i?，3i?)-2,3-二羥基-3-(2-甲氧基·苯基胺曱醯基氧)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (3观-{8-氣-6-氟-3-[3-(2-曱基苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-味峻-9-基}-乙酸乙酯 (3i?5)-{8-氯-6-氟-3-[2-(2-曱氧基-苯氧基)-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//味唾-9-基}-乙酸乙酯 (3i?5>{8-氯-6-氟-3-[3-(3-羥基-苯基)-丙醯基胺基]·1，2,3,4-四 氫-9/7·味唾-9-基}-乙酸乙酯 (3i?5>{8-氯-6-氟-3-[3-(3-曱氧基-苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9/7-味峻-9-基卜乙酸乙酯 (3i?5>{8-氯-6-氟-3-[3-(3-曱基苯基)-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-味唾-9-基}-乙酸乙醋 (37?5>{8_氣-6-氟·3_[3-(2-羥基-苯基)_丙醯基胺基]·ι，2,3,4-四 氫-9从咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (3i?5>[8-氯-6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基)4,2,3,4-四氫-9/ί-咔 唑-9-基]-乙酸乙酯 (3i^SH8-氯-6-氟各[3-0曱氧基-苯基)_丙醯基胺基]心，2^ 四虱卡〇坐-9-基}-乙酸乙酯 (3i?5>{8-氯各[3-(3-氯-苯基)-丙醯基胺基 9//_咔唑-9-基}-乙酸乙酯 氯各氣士⑸私十朵基·丙醯基胺基Η,2,3,4” 鼠-9/f-咔唑冬基]-乙酸乙酯 乂3^3-苯g間二氧環戊稀_5备丙酿基胺基襄 6-氣-1，2,3,4-四氫-他咔唑冰基]_乙酸乙酯 123017.doc C27H31N203F 450.552 450.548 C27H31N203F 450.548 C26H29N203F 436.522 C25H27N204F 438.494 C26H29N203F 436.522 C27H30N3O7F 527.543 C26H28N203C1F 470.967 C25H26N205C1F 488.938 C25H26N204C1F 472.939 C26H28N204C1F 486.966 C22H28N203C1F 470.967 C25H26N204C1F 472.939 C25H26N203C1F 456.94 C26H28N204C1F 486.966 C25H25N203C12F 491.385 C27H27N303C1F 495.977 C24H23N204C12F 493.357 C25H26N204C1F 472.939 C26H26N205C1F 500.949 •96- 200817328 (3i?5)-{8-氣-6-氣-3-[2-(3-曱乳基-苯乳基)-乙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C25H26N205C1F 488.938 (3i?5>{8-氯-3-[2-(3-氣-苯氧基)-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 C24H23N204C12F 493.357 (3兄S)-{8-氯-3-[3·(2-氣-苯基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C25H25N203C12F 491.385 (3i?5>[8-氯-6-氟-3-(2-二氫茚-2-基乙醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C27H28N203C1F 482.978 (35>(6-氟-3-{ [2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-甲基-胺基}· 1，2,3,4-四氫-9从咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C26H29N204F 452.521 (35>(6-氟-3-{曱基-[2-(4-甲基苯基)-乙醯基]-胺基卜1，2,3,4-四 氫-9/7-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C22H29N203F 436.522 (35)-(6-氟-3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯基]-甲基-胺基}-1，2,3，4-四氫-9//·咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C26H29N204F 452.521 (3*S)-{6-氣-3-[(2-二氮碎-2-基-乙酿基)-曱基-胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑冬基卜乙酸乙酯 C28H31N203F 462.559 (35)-(3-{[2-(3-氯-苯基)-乙酿基]-甲基-胺基}·6-氟-1，2,3,4-四 鼠-9/7-ϋ卡嗤-9-基)-乙酸乙酉旨 C25H26N203C1F 456.94 (35)-(6-氟-3-{甲基-[2·(3-甲基苯基)-乙醯基]-胺基}-1，2,3,4-四 氫_9私咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C26H29N203F 436.522 (35>(6-氟-3·{ [2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基]-甲基-胺基}-1，2,3,4-四氮-9//-0卡〇坐-9-基)-乙酸乙酉旨 C26H29N204F 452.521 (35>(3-{[2-(2-氣-苯氧基)-乙醯基]-甲基-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C25H26N204C1F 472.939 (35>(3-{[2-(4-氯-苯氧基)-乙醯基]-曱基-胺基}-6-氟-1，2,3,4· 四氮坐-9-基)-乙酸乙西旨 C25H26N204C1F 472.939 (3^-(6-氟-3-{[3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯基]-曱基-胺基}-1，2,3,4·四氫-9/ί-咔唑-9·基)-乙酸乙酯 C27H31N204F 466.547 (35)-(6-氟-3-{曱基-[2-(2-甲基苯基)-乙醯基]-胺基}-1，2,3,4-四 氮-9//-°卡。坐-9-基)-乙酸乙酉旨 C26H29N203F 436.522 (35)-{3-[(3,3-二苯基-丙酿基)-甲基·胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氮_ 9//-°卡°坐-9-基}-乙酸乙酉旨 C32H33N203F 512.619 (35)-(6-氟-3-{ [3-(2-甲氧基-苯基)-丙醯基]-曱基-胺基}-1，2,3,4-四氫-9^咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C27H31N204F 466.547 (35H6-氟-3-[(3-1Η-吲哚-3-基-丙醯基)-曱基-胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑冬基}•乙酸乙酯 C28H30N3O3F 475.558 (35)-{3-[(2-节基氧基-乙酿基)-曱基-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氮-9从咔唑-9-基}-乙酸乙酯 C26H29N204F 452.521 123017.doc -97-
200817328 Ψ基销]·6备丨，2,3,4.四氫- (35>{6_ 1各[|>(2·甲氧基·苯基)_丙醯基]分笨基 基]-1，2,3,4-四氫抓十坐-9-基}-乙酸乙^(祕丙基)士 糊终似4崎脱卡 (35>{3·[環丙基甲基-(3-苯基-丙醯基)_胺基]_6_氟 氫擺十坐-9-基卜乙酸乙醋 ’妝土 J il 1，2,3,4-四 ^-{3-[气丙基甲基倘-2-甲基苯基-丙酿基)·胺基]冬氣_ 1，2,3,4-四虱-9//-吟唾-9-基}-乙酸乙酿 (35)-(3-{環丙基曱基_[3-(2_曱氧基-苯基)_丙醯基]_胺基 1，2,3,4-四氫视十坐冬基)-乙酸乙酉旨 J ^ ° ^ (35>(3_{[2-(3-氣-苯氧基)乙醯基環丙基甲基， 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35)_{3-[環丙基曱基-(2_萘-1-基·乙基)_胺基]冬氟_ι 2 3 4-四氫-97f-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 ’ ’ ’ (35>(3-{乙醯基-[2-(4-三氟甲基-苯氧基> 乙基]_胺基卜6_氟_ 1，2,3,4·四氫-9//-咔唑冬基)-乙酸乙酯 (35)-(6-氟-3-{丙醯基-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]-胺基卜 1，2,3,4-四氫-9/^口卡。坐-9-基)-乙酸乙酯 (35)-(6-氟-3-{(3-苯基-丙醯基)-[2_(4-三氟甲基-苯氧基)·乙基]_ 胺基}-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基)-6酸乙酯 (35)-(6-氟-3-{[3-(2-曱氧基-苯基)-丙醯基]-[2-(4-三氟甲基-苯 氧基)-乙基]-胺基}-1，2,3,4_四氫-9//-十坐-9-基)-乙酸乙酉旨 (35)-{6-氟-3-[(2-苯氧基-乙基)-(3-苯基-丙醯基)_>胺基]_ι，2,3,4· 四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (35Η6_氟各[((5)·2-曱基各苯基-丙醯基)·(2_苯氧基-乙基)-胺 基]·1，2,3,4·四氮-9//·σ卡吐-9-基}-乙酸乙酉旨 (3*S)-{6-l-3-[[3-(2-曱氧基-苯基)-丙醯基]-(2_苯氧基-乙基)-胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑冬基卜乙酸乙酯 (35>{3-[乙醯基-(2_苯氧基-乙基)-胺基]-6-氟·1，2,3,4·四敷-9私 咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (35>{6-|l-3-[(2-甲氧基-乙基)-(3-苯基-丙醯基卜胺基]]，“，4-四氫-9/7』卡峻-9-基}-乙酸乙酉旨 (35>{6-1-3-[(2-曱氧基-乙基)-((S)-2-曱基-3-苯基-丙醯基)-胺 基]-1，2,3,4-四氫-977-咔吐-9-基卜乙酸乙酯 C32H33N203F 512.619 C35H39N204F 570.699 C27H31N203F 450.548 C29H33N203F 476.586 C30H35N2O3F 490.613 C30H35N2O4F 506.612 C28H30N2O4C1F 513.003 C35H37N203F 552.684 C32H33N203F 512.619 C27H28N204F4 520.518 C28H30N2O4F4 534.544 C34H34N204F4 610.642 C35H36N205F4 640.668 C33H35N204F 542.645 C34H37N204F 556.672 C34H37N205F 572.671 C26H29N204F 452.521 C28H33N204F 480.574 C29H35N204F 494.601 123017.doc -98- 200817328 (35)-(6-氟-3-{(2-甲氧基-乙基)-[3·(2-甲氧基-苯基)-丙酿基]-胺 基} -1，2,3，4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35>{3-[[2-(3-氯-苯氧基)-乙醯基]-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//»咔峻-9-基卜乙酸乙酯 (35}-{3-[(3,3-二苯基-丙酿基)-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-6-氟_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (35}-{6-氟-3-[(2-曱氧基-乙基)-(2-蔡-1-基-乙酿基)-胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (35)-(6-氣-3-{[(25^-2-甲基-3·苯基-丙酿基]-苯乙基-胺基}_ 1，2,3,4-四氮-9//-叶〇坐-9-基)-乙酸乙酉旨 (35^-(6-氣-3-{[3-(2-曱氧基-苯基)-丙龜基]-苯乙基-胺基}_ 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35}-[3-(乙酿基-苯乙基-胺基)-6-氣-1，2,3,4-四氣σ坐-9-基]-乙酸乙酯 (35}-{6_氣-3-[(2-奈-1-基-乙酸基)-苯乙基-胺基]-1，2,3,4-四氮· 9//»咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (3*^)-{6-氣-3-[苯乙基-(3-苯基-丙酿基)-胺基]-1，2,3,4-四氮-9//· 咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (35)-[3-(3-苄基-1-萘-1-基甲基-脲基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸乙酯 (35)-[3-(节基氧基獄基-秦-1-基曱基-胺基)-6-氣·1，2,3,4-四氮_ 9//~°卡嗤-9-基]-乙酸乙S旨 (3<S)-{6-氣-3-[奈-1-基甲基-(3-苯基-丙酿基)-胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基} - 6酸6酯 (35}-{6-氣-3-[((5}-2-甲基-3-苯基-丙酿基)-秦-1-基甲基·胺基]· 1，2,3,4-四氫卡嗤-9-基}-乙酸乙酯 (3S>(6-氟-3-{[3-(2-甲氧基-苯基)-丙醯基]-萘-1-基曱基-胺 基}-1,2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (35)-{3-[(3,3-二苯基-丙酿基)-秦-1-基甲基-胺基]-6-氟-1,2,3,4· 四氫-9/ί-咔唑-9_基}-乙酸乙酯 (35}-[3-(乙酿基秦-1-基曱基-胺基)-6，氣-1，2,3,4-四氮-9//-口卡 唑-9-基]-乙酸乙酯 (35^)-[6-氣-3-(奈-1-基甲基-丙酿基-胺基)-1，2,3,4-四氮-97^-味 σ坐-9-基]-乙酸乙g旨 (35>{6-氟-3-[3-苯基斗([1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基氧)-丁醯 基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 (35}-[6-亂-3-(3-0塞吩-2-基-丙酿基胺基)-1，2,3,4-四鼠-9*^/~°卡唾_ 9-基]-乙酸乙酉旨 C29H35N205F 510.6 C27H30N2O5C1F 516.991 C34H37N204F 556.672 C31H33N204F 516.607 C34H37N203F 540.673 C34H37N204F 556.672 C26H29N203F 436.522 C36H35N203F 562.679 C33H35N203F 526.646 C35H34N303F 563.667 C35H31N204F 564.651 C36H35N203F 562.679 C37H37N203F 576.706 C37H37N204F 592.705 C42H39N203F 638.777 C29H29N203F 472.555 C30H31N2O3F 486.581 C29H30FN5O4S 563.64 C23H25FN203S 428.012 123017.doc -99- 200817328 (35>{3-[3-(3-氯-異噁唑-5_基)-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 C22H23C1FN304 氫-9/7-咔唑-9·基卜乙酸乙酯 447.88 (3习-[6-氣-3-(3-嘴淀-2-基-丙酿基胺基)-1，2,3,4-四氮-9//-°卡嗤- C23H25FN403 9-基]-乙酸乙酯 424.46 (35>(3-{乙醯基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四 C26H28F2N203 氫-9F-咔唾-9-基)-乙酸乙酯 454.51 C26H28F2N203 454.51 C33H41N204F 548.693 (35)-(3-{乙醯基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-胺基}·6-氟-1，2,3,4-四 氫-9/ί-咔唑-9-基)·乙酸乙酯 (3办(3-{環己基曱基-[3_(2_甲氧基-苯基)_丙醯基胺基}冬氣_ 1，2,3,4-四氫-9if-咔唑-9·基)-乙酸乙酯 用於製備其中R4代表Ci·5-烷基或烯丙基之結構it間體的 〇 —般方法 於惰性氣氛下，向經適當保護之結構2c之（3-胺基-8-溴_ 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物（〇·2毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (0.02毫莫耳，〇.1當量）存於乾燥DMF (1·5毫升） 的經祝拌及脫氣溶液中分別加入適當的四c1-5_烧基錫或烯 丙基二烷基錫（〇·22毫莫耳，ΐ·ι當量）。將該反應混合物在 110C下攪拌過夜。在冷卻至“後，加入乙腈（丨毫升）及庚 & 烷（1毫升）。用庚烷將乙腈-DMF相洗滌三次。隨後加入水 並用AcOEt將所得水性相萃取兩次。用鹽水洗滌合倂有機 萃取物並用Na2S〇4乾燥。在真空中蒸發溶劑分別產生結構 1之（3-胺基^丨-广烷基-1，2,3,4-四氫咔唑-9-基）-乙酸 乙酯衍生物或（3-胺基烯丙基四氫-9丑_咔唑 基）-乙酸乙g旨衍生物。 其中R代表C!·5·烷基或烯丙基之結構】中間體： 以定量產率獲得黃色油狀㈤)_(3_节基氧基幾基胺基·6_ 氣冬甲基-12,3,4-四氫餐味嗤冬基）乙酸乙醋。tR=i⑽ 123017.doc •100- 200817328 分鐘（LC-3)，ESI-MS (pos·): m/z 43 9.15 [M+H]+。 以定量產率獲得黃色油狀（35>(3-苄基氧基羰基胺基_6_ 氟-8-烯丙基_i，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基）_乙酸乙_。 tR=l.11 分鐘（LC_3)，ESI-MS (pos·): m/z 465.22 [M+H]+ 〇 用於製備其中R4代表乙烯基之結構i中間體的一般方法 將經適當保護之結構2c之（3-胺基-8-溴-1，2,3,4-四氫-9//· 咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物（〇·4毫莫耳）、乙烯基_酸酐吡 啶複合物（0.22毫莫耳，0.56當量）、Pd(PPh3)4 (23毫克， 0.02毫莫耳，〇.〇5當量）、&K2C03 (55毫克，0.4毫莫耳，i 當量）存於1毫升（DME/ HiO)中的懸浮液在回流下攪拌4小 時。加入水並使用AcOEt將所得水性相萃取三次。合併有 機相經NajO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由fC (庚 烷/AcOEt，3:1)純化粗製產物以產生經保護之結構1之（3_ 胺基-8-乙稀基-1，2,3,4_四氫- 9H_味峻-9-基）-乙酸乙酯衍生 物。 其中R4代表乙烯基之結構1中間體： 以87%產率獲得白色固體狀（35>(3-苄基氧基羰基胺基― 6-氟-8_乙稀基-1，2,3,4-四氫-9//-°卡唾-9-基）-乙酸乙自旨。 tR=l.ll 分鐘（LC-3)，ESI-MS (pos.): m/z 451.19 [M+H]+。 用於製備其中R4代表<^-6-烷基磺醯基之結構1中間體的一 般方法 將經適當保護之結構2c之（3-胺基-8-溴-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物（0.238毫莫耳）、碘化亞銅（2〇4 毫克，1.073毫莫耳，4.5當量）及甲烷亞磺酸鈉（129毫克， 123017.doc -101 - 200817328 1.073毫莫耳，4.5當量）存於脫ΛΝΜρ (5毫升）之溶液在情 性氣氛下加熱過夜。隨後’用庚烧（5毫升）及 AcOEt (5毫升）稀釋該混合物並經由矽藻墊過濾，用α^〇Ει； 作為洗脫劑。在真空中去除溶劑並將殘留物溶於Ac〇Et& H2〇中。分離該等相並用Ac〇Et將水性相萃取兩次。用鹽 水及H2〇洗滌合併有機相，經Na2S〇4乾燥並在真空中濃縮 以獲得相應結構1之（3-胺基-8-曱烷磺醯基-1，2,3,4-四氫-9仏咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物。 其中R4代表C1-6-烷基磺醯基之結構i中間體： 以定量產率獲得褐色固體狀苄基氧基羰基 胺基-6-氟-8-甲烷磺醯基- ；ι，2,3,4-四氫咔唑-9-基）-乙酸乙酯。tR=l.〇4分鐘（LC-3)，ESI-MS (p〇s·): m/z 503.12 [M+H]+。 用於製備結構2a之中間體的一般方法：
R5 NH
2b: R5= Η 方法（A) 步驟A)對結構2b之中間體實施4-硝基-苯磺醯基化以生成 結構3a之[3-(4-硝基-苯磺醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9H·咔唑-9-基]-乙酸乙酯衍生物： 123017.doc -102- 200817328 向適當結構2b之氫氯酸（3-胺基- l，2,3,4-四氫卡嗅-9-基）-乙酸乙酯衍生物（0.92毫莫耳）及吡啶（〇·96毫升，11.9毫 莫耳）存於DCM之冰冷經擾拌溶液中加入催化量之dmΑΡ及 對-確基苯磺醯氯（223毫克，ΐ·01毫莫耳）。使該反應混合 物升溫至rt並持續攪拌過夜。隨後藉由添加水及飽和 NaHC〇3溶液淬滅該反應。在相分離後，用dcm萃取水性 相。合併有機相經NaJO4乾燥、過濾、並蒸發溶劑至乾 燥。經由矽膠墊（庚烷/AcOEt，2:1)過濾粗製產物以獲得期 望結構3a之中間體。 結構3a之中間體：以71%產率獲得黃色固體狀•氟一 3-(4-硝基-苯績酿基胺基）_1，2,3,4-四氫-9丹-味唾_9-基]-乙酸 乙酉曰· tR-1.05分鐘(LC-3)，ESI-MS (p〇s·): m/z 476.12 [M+H]+。 步驟B)對結構3a之4-硝基-苯磺醯胺中間體實施N_取代以 生成結構3b之中間體： 按照文獻（Pefia，C.等人 2005，紙 2783· 2787)中所述程序，將適當結構3&之中間體（〇·2ι毫莫耳）、 K2C03 (291 ¾:克，2.1¾莫耳）及溴化四丁銨（6.78毫克， 0.021¾莫耳）存於曱苯（2毫升）之經攪拌懸浮液在7〇它下加 熱30分鐘，隨後加入相應烧基化劑R5_L(〇· 毫莫耳）。將 該反應混合物在7(TC下持續攪拌過夜，冷卻至“並使用飽 和NH4C1溶液處理。在相分離後，用DCM將水性層萃取三 次。合併有機相經NaJO4乾燥、過據、並蒸發^劑至: 燥，以定量產量獲得相應結構3b中間體。 下表5中所列示者係按照上述方法所製備結構％之中間體。 123017.doc -103 - 200817328 表5 結構3b之中間體 式 tR [分鐘] MS數據 S?-—甲基*硝基-苯確醯基)胺 土J ’ ’ ’ -四氧-9从咔唑斗基卜乙酸乙酯 MW C23H24N306F 方法 1.09 mix [M+H】+ 489.52 (LC-3) 490.05 乙基|硝基-苯確酿基> 胺 基]-1，2,3,4-四氣-他中坐斗基卜乙酸乙酯 C24H26N306FS 503.549 1.11 LC-3 504.15 H丙基硝基-苯續醢基> 胺 基]-1，2,3,4-四虱_他咔唑冬基卜乙酸乙酯 C25H28N306FS 517.576 1.13 LC-3 518.23 下表5a中所列示者係按照上述方法所製備其他結構3b之 中間體。 表5a 式 MW C31H32N306FS 593.674 烚[分鐘】 方法 1.16 LC-3 MS數據 m/z [M+H]+ 594.12 C26H28N306FS 529.587 1.12 LC-3 530.02 C31H29N307F4 S 663.643 Π7 LC-3 664.17 C30H30N307FS 595.646 1.14 LC-3 596.18 C25H28N307FS 533.575 1.09 LC-3 534.16 結構3b之中間體 (35>{6_氟-3_[(4-硝基-苯磺醯基)_(3-苯基_丙基卜胺 基H，2,3,4·四氫咔唑冬基}-乙酸乙酯 (35>{3-[環丙基甲基-(4-硝基-苯磺醯基)-胺基]各 氟-1，2,3,4-四氫-9//-1坐-9-基卜乙酸乙酯
(35)-(6-氟各{(4-硝基-苯磺醯基)-[2_(3·三氟甲基-苯氧基)-乙基]_胺基卜1，2,3,4-四氫-9从咔唑冬基> 乙酸乙酯 (35>{6鲁H(4·硝基·苯磺醯基)-(2-苯氧基:乙基)_ 胺基]-1，2,3,4-四氫-9从叶吐-9-基}-乙酸乙酉曰 (35>{6-氟各[(2-甲氧基-乙基M4·硝，基-苯確醯基> 胺基]-1，2,3,4_四氫-9界咔唑冬基卜乙酸乙酯 步驟C)解離4_硝基-苯磺醯基以生成結構2a之中間髖·· 類似於文獻（Miller，S. C·; Scanlan, T· S· J. c；2· 5W. 1997，"夕，230卜2302)，向結構讣中間體（〇·179毫莫 耳）存於乾燥DMF (2毫升）之經攪拌溶液中加入巯基乙酸 123017.doc • 104- 200817328 (0.019毫升，0.267毫莫耳）及DBU (0.081毫升，0.53毫莫 耳）。將該反應混合物攪拌過夜，隨後在室溫下加入飽和 Na2C03溶液、H20及DCM。在相分離後，有機層用飽和 Na2C03溶液萃取兩次及用H20萃取兩次。合併有機相用鹽 水洗滌並經Na2S04乾燥。在過濾後，蒸發溶劑並藉由製備 型丁1^使用矽膠（〇〇]\4/^^〇11/>^114€^，90:10:1)純化殘留物 以便於以30-40%產率獲得期望結構2a中間體。 下表6中所列示者係按照上述方法所製備結構2a之中間 f )體。 式 tR [分鐘】 MS數據 結構2a之中間體 MW 方法 m/z [M+H】+ (35)-(6-氣-3-甲基胺基-1，2,3,4-四氮-9//-口卡 C17H21FN202 0.76 305.19 唑-9-基)-乙酸乙酯 304.36 LC-3 (35)-(6-氟-3 -乙基胺基-1，2,3，4-四氫-9//-咔 C18H23FN202 0.78 319.14 唑-9-基)-乙酸乙酯 318.39 LC-3 (35)-(6-氟-3-丙基胺基-1，2,3,4-四氫-9i/-咔 C19H25FN202 0.81 333.15 唑-9-基)-乙酸乙酯 332.41 LC-3 表6 下表6a中所列示者係按照上述方法所製備其他結構2a之 中間體。 表6a 結構2a之中間體 式 MW tR [分鐘】 LCMS 方法 MS數據 m/z [M+H】+ (35>[6-氟-3-(3-苯基-丙基胺基)-1，2,3,4-四氫-977·°卡峻-9-基]-乙酸乙酉旨 C25H29N202F 408.515 0.91 LC-3 409.15 (35}-[3-(環丙基甲基-胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 C20H25N2O2F 344.428 0.82 LC-3 345.18 123017.doc -105 - 200817328 479.07 411.10 349.15 (35)-{6-氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)_ 乙基胺 C25H26N203F4 0.95 基]-1，2,3,4-四氫-9//^卡唾冬基}•乙酸乙酯 478.484 LC-3 (35)-[6-氣-3-(2-苯氧基-乙基胺基)]，2,3,4-四 C24H27N203F 0.88 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙s旨 410.487 LC-3 (35)-[6-氟-3-(2-甲氧基-乙基胺基四 C19H25N203F 0.77 鼠-9//-°卡°坐-9-基]-乙酸乙酉旨 348.417 LC-3 方法（B) 向適當結構2b之氫氣酸（3-胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物（0.73毫莫耳）及DIEA (0.769毫莫耳， 0.132毫升，1·〇5當量）及相應醛（0·806毫莫耳，1.1當量）存 於DCM (10毫升）之經攪拌懸浮液中加入NaBH(OAc)3 (1.62 毫莫耳，2·2當量）。將該反應混合物攪拌過夜並用DCM及 飽和NaHC03溶液稀釋。使用DCM將所得水性相萃取三 次。合併有機相經Na2S04乾燥、過濾並蒸發溶劑至乾燥。 藉由矽膠急驟層析（DCM/MeOH，95:5)純化粗製產物以便於 以66%至95%產率獲得期望結構2a之中間體。 下表6b中所列示者係按照上述方法所製備結構2a之中間 體。 表6b 結構2a之中間體 (35>(6-氟|苯乙基胺基_丨，2,3,4-四氫-9//-咔唾-9-基)-乙酸乙酯
式 MW tR [分鐘]MS數據 LC-MS m/z 方法 [M+H】+ C24H27N202F 0.88 394.488 LC-3 395.18 (3S>{6-氟-Η(萘-1·基甲基)-胺基]-1，2,3,4-四氫-卡唾；基}-乙酸乙酯 (3办(3-苄基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C27H27N202F 430.521 C23H25N202F 380.461 0.91 LC-3 0.89 LC-3 431.22 381.16 123017.doc -106- 200817328 0.88 LC-3 413.14 413.14 387.20 (35>{6-氟-3-[2-(2·就-苯基)-乙基胺基]-1，2,3,4- C24H26N202F2 四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸乙酯 412.478 (35>{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基胺基]-1，2,3,4- C24H26N202F2 0.88 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 412.478 LC-3 (35)-[3-(環己基甲基-胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-C23H31N202F 0.88 9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 386.509 LC-3 用於製備結構2b之中間體的一般程序：
PG NH
2c PG=第三-丁氧基羰基之解離 向結構2c之（3·第三-丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物（1.61毫莫耳）存於THF (4毫升）之 經攪拌混合物中加入2N HC1 (2毫升）存於二乙醚或存於 AcOEt之混合物。將該反應混合物攪拌過夜並過濾出所形 成沉澱，用二乙醚沖洗並乾燥以便於以定量產率獲得白色 固體狀期望結構2b中間體。 下表7中所列示者係按照上述方法使用相應結構2c之中 間體作為起始材料所製備結構2b之中間體。 表7 結構2b之中間體
式 MW tR [分鐘】 方法 MS數據 m/z[M+H】+ (母體分子) 氫氯酸(3i?)-(3-胺基-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9- C16H21N202C1 0.74 基)-乙酸乙酯 308.807 LC-2 123017.doc •107- 200817328 273.16 291.15 291.11 氫氯酸(35)-(3-胺基-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9- C16H21N202C1 0.74 基)-乙酸乙酯 308.807 LC-2 氫氯酸(3i?)-(3-胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/7-咔 C16H20C1FN2O2 0.74 。坐-9-基)-乙酸乙S旨 326.79 LC-2 氫氯酸(35)-(3-胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔 C16H20N2O2C1F 0.73 唾冬基)-乙酸乙酯 326.79 LC-2 PG=节基氧基羰基之解離 向結構2c之（3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸乙酯衍生物（7.58毫莫耳）存於AcOH (85毫升）及 EtOH (20毫升）之經攪拌溶液中加入Pd /C (806毫克，0.76 毫莫耳，0.1當量）。將該反應混合物在H2氣氛下攪拌1小 時，隨後用DCM稀釋並經由矽藻土墊過濾。向濾液中加入 4M HC1存於二氧雜環己烷（30毫升，10當量）之溶液並在真 空中去除溶劑以獲得結構2b之中間體。 下表7a中所列示者係按照上述方法使用相應結構2c之中 間體作為起始材料所製備其他結構2b之中間體。 表7a
結構2b之中間體 氫氯酸(3凡S)-(3-胺基-8-氯-6-氟-1，2,3,4·四氫-咔唑-9·基)-乙酸乙酯 氫氯酸(3兄S>(3-胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 式 MW tR [分鐘】 MS數據 LC-MS m/z 方法 [M+H】+ C16H19N202C12F 0.78 325.05 361.243 LC-3 C20H19N2O2F 1.02 339.12 338.381 LC-3 用於合成結構2c之中間體的一般方法： 123017.doc •108- 200817328 PG \
結構4之中間鱧的烷基化： 經15分鐘向結構4之中間體（10.22毫莫耳）及Cs2C03 (9·99 克，30.67毫莫耳）存於乾燥01^?(50毫升）之經加熱（60°(：) ζ , 溶液中逐滴加入（例如）溴乙酸乙酯（1.25毫升，11.25毫莫 耳）存於乾燥DMF (20毫升）之溶液。將所得懸浮液在60°C 下持續攪拌1小時或過夜。在冷卻至rt後，過濾該反應混合 物並用DCM洗滌。蒸發DCM且使殘留物在AcOEt與H20之 間分配。水性層用AcOEt萃取三次。合併有機層用H20及 鹽水洗滌，經MgS04乾燥並過濾。蒸發溶劑並藉由FC純化 固體殘留物，使用洗脫劑（AcOEt/庚烷1:99至1:1)進行連續 梯度洗脫以便於以40%至80%產率獲得期望結構2c之中間 (體。 下表8中所列示者係按照上述方法自相應結構4之中間體 開始所製備結構2c之中間體。 表8 MS數據 m/z [M+Na]+或 [M+H]+ 394.95 1. tR [分鐘】
結構2c之中間體 LC-MS MW 方法 (3i?)-(3-第三·丁氧基羰基胺基-1，2,3,4- C21H28N204 1.15 四氫-9/7-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 372.463 LC-2 123017.doc -109- 200817328 (35)-(3-第三-丁氧基羰基胺基4,2,3,4· 四氫_9私咔唑-9-基)-乙酸乙酯 (3幻-(3-第三-丁氧基羰基胺基各氟_ 1，2,3,4·四氫_9从咔唑冬基)-乙酸乙酯 (35)-(3-第三-丁氧基羰基胺基各氣_ 1，2,3,4-四氫_9私咔唑斗基)乙酸乙酯 ^观-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氯-5-氟-1，2,3四氫-9/^卡唾·9-基)-乙酸乙 酯 (3i?5>(3-苄基氧基羰基胺基-6_氟_ 1，2,3,4-四氫-9//»咔唑冬基)-乙酸乙酯 节基氧基羰基胺基各氣·6_ 氟-1，2,3,4-四氫-9//味嗤-9-基)-乙酸乙 酯 C21H28N204 372.463 1.15 LC-2 395.15 C21H27FN204 390.45 1.15 LC-2 413.09 C21H27FN204 390.45 1.16 LC-2 413.09 C24H24N204C1F 458.916 1.11 LC-3 458.99 C24H25N204F 424.47 1.06 LC-3 425.22 C24H24N204C1F 458.916 1.11 LC-3 459.05 下表8a中所列示者係按照上述方法自相應結構4之中間 體開始所製備其他結構2c之中間體。 表8a 結構2c之中間體 (3i?5>(3-苄基氧基羰基胺基-6-三氟曱基-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 式 MW C25H25N204F3 474.478 tR [分鐘J LC-MS 方法 1.11 LC-3 MS數據 m/z [M+H]+ 475.14 (3i?5)-(3-节基氧基幾基胺基-8-臭-6·氟-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C24H24N204BrF 503.367 1.11 LC-3 505.11 (35>(3$基氧基羰基胺基-7·氣-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基)-乙酸乙酯 C24H24C1FN204 458.91 未確定 未確定 (3i?)-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氣-1，2,3,4_四 氫-9/f-咔唑-9·基)-乙酸乙酯 C24H25N204C1 440.926 U LC^3 441.07 J· E).等人， l7M-1790)中 下表9中所列示者係以類似於文獻（Ha、 Bulletin of the Korean Soc. Chem. 2004，25, 所述程序之方式所製備結構4之中間體。 123017.doc -110- 200817328 表9 結構4之中間體
式 MW
[分鐘] 方法 MS數據 m/z [M+H]+ 373.03 372.99 339.12 (3 兄S)-(8-氣-5-氟-2,3,4,9-四氫-1丑-咔唑-3_基)-〇20^118犯〇2(：正 1.07 胺基曱酸节基醋 372.825 LC-3 (3i?5)-(8-氯-6-氟·2,3,4,9-四氫-1/ί-咔唑各基) C20H18N202C1F 1.06 胺基曱酸苄基酯 372·825 LC-3 (3兄S)-(6-氟-2,3,4,9-四氫-1从咔唑-3-基)-胺基 C20H19N2O2F 1.02 曱酸节基Ϊ旨 338.38 LC-3 下表9a中所列示者係按照上述程序所製備其他結構4中 (、 間體。 表9a 結構4之中間體 (3兄S>(6-三氟曱基-2,3,4,9-四氫-17/-咔唑-3-基)-胺基曱酸节基酉旨 (3iiS>(8-溴-6-氟-2,3,4,9-四氫-17/-咔唑-3-基)-胺基曱酸苄基酯 (3 兄S>(7-氯-6-氟-2,3,4,9-四氫-1//-咔唑-3-基)-胺基曱酸苄基酯 (3i?)-(8-氣-2,3,4,9-四氫-1//-咔唑-3-基)-胺 基曱酸节基酯 式 MW tR[鐘】 方法 MS數據 m/z [M+H】+ C21H19N202F3 388.388 1.07 LC-3 389.08 C20H18N2O2BrF 417.277 1.07 LC-3 417.03 C20H18N2O2C1F 372.825 1.05 LC-3 373.07 C20H19N2O2C1 354.836 1.05 LC-3 355.11 用於自結構8a之中間體製備結構1之中間體的一般方法 向對應胺（0.140毫莫耳，1.5當量）、11八丁1；(0.140毫莫 耳，1.5當量）及DIEA (0.048毫升，0.280毫莫耳，3當量）存 於0.5毫升（DMF/THF 4:1)之溶液中加入結構8a之中間體存 於〇·5毫升（DMF/THF 4:1)之溶液。將該反應混合物擾拌20 小時，隨後用DCM及飽和NaHC03溶液稀釋。在再攪拌1小 123017.doc -111 - 200817328 夺後加入h2o並分離有機相。使用dcm萃取水性相，在 氣氣w下/辰細合併有機萃取物以獲得期望粗製結構1之 中間體。 下表1〇中戶斤列不者係按照上述方法使用f十應結構8a之中 間體作為起始材料所製備結構丨中間體。 表10 式 tR [鐘】 MS數據 MW LC-MS m/z 方法 [M+H】+ C34H36FN304 569.67 1.06 LC-3 570.21 C34H36FN305 585.67 1.06 LC-3 586.21 C33H33C1FN304 590.08 1.09 LC-3 590.2 C34H35F2N304 587.66 1.05 LC-3 588.25 C30H36FN3O4 521.62 1 LC-3 522.26 自結構8a之中間體開始所製備結構1之中間鱧 Γ
气·3·(2·甲鲜基)·胺甲醯」 氧丙醯基胺基]-6-亂-1，2,3,4-四氫-9//-11卡0坐 基}-乙酸乙酯 τ [㈣-2n3-(3-曱氧基·苯基胺曱丨 基氧)-丙醯基胺基]冬氟·1，2,3,4_四氮撕 9-基}乙酸乙酯 -(35Η3-Ρ5>2-苄基-3-(4·氣·苯基胺甲醯基氧)_ 丙醢基胺基]-6-氣-ΐ，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 (35>{3-[(7?5>2-苄基-3-(4-氟-苄基胺甲醯基氧)_ 丙醯基胺基]-6-氟-l，2,3,4-四氫-9Ar-咔唑-9-基}-乙酸乙酯 [(35>3-((i^-2-苄基各丙基胺甲醯基氧-丙醯 基胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 乙酯 用於自結構8b之中間體製備結構8a之中間體的一般方法
123017.doc -112- 200817328 結構 8a，其中RW戈表HiR代表Cl-4_烷基 8b，其中R’及R獨立地代表Cl_4_烷基 將結構8b之中間體（0.54毫莫耳）及TFA(0.8毫升，1〇毫莫 耳，20當量）存於DCM(8毫升）之溶液攪拌2.5小時。在低壓 下去除揮發性物質以獲得結構8a之中間體。 結構8a之中間體：以定量產率獲得淺褐色泡沫狀3-节基_ N-(9-乙氧基羰基曱基-6-氟-2,3,4,9-四氫-1//-咔唑_3-基）_琥 珀酸。tR=0.97 分鐘（LC-3)，ESI-MS (pos·): m/z 481.22 [M+H]+。 用於自結構2a或2b之中間體製備結構8b之中間體的一般方法 將適當結構2a或2b之中間體（2.16毫莫耳）、適當結構9之 Ci _4烧烴二羧酸單酯（4.05毫莫耳，1.9當量）、DIEA (1.5毫 升，8.65毫莫耳，4當量）及HATU (1.64克，4.32毫莫耳，2 當量）存於10毫升（DMF/THF，4:1)之溶液攪拌過夜。使用 AcOEt及飽和NaHC〇3稀釋該反應混合物。用AcOEt將水性 相萃取兩次。用鹽水洗滌合併有機萃取物、經Mgs〇4乾燥 並於真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析（使用庚烷/Ac〇Et梯 度劑）純化殘留物以獲得期望結構8b中間體。 結構8b之中間體： 以25〇/❶產率獲得橙色油狀3-苄基-N-(9-乙氧基羰基甲基-6-氟-2,3,4,9_四氫-///-咔唑_3_基>琥珀酸第三-丁基酯··^ = 1·10分鐘（LC-3)，ESI-MS (pos·): m/z 537.28 [Μ+ΗΓ。 起始材料： 結構4之起始材料： 123017.doc • 113 - 200817328 (37?)-(2,3,4,9-四氫-1//-口卡嗤-3-基）-胺基甲酸1，：1-二甲基 乙基_， (35>(2,3,4,9 -四氫-1//-味。坐-3-基）_胺基甲酸ι，ι_二甲基 乙基酯， (3穴）-(6·氟-2,3,4,9-四氫-1好_咔唑_3_基）_胺基曱酸1，1·二 甲基基醋，及 (35>(6-氟-2,3,4,9-四氫-li/-咔唑 _3_基）-胺基曱酸 1，1-二 甲基乙基_ ;以及 結構7之起始材料： (3/?)-(2,3,4,9-四氫-1//-咔唑_3_基胺）， (35>(2,3,4,9-四氫-1//-咔唑_3-基胺）， (3及）_(6_氟-2,3,4,9-四氫-1//-味〇坐_3-基胺），及 (35>(6-氟_2,3,4,9-四氫_1丑-咔唑基胺）， 係按照文獻程序（Rosentreter U.等人，Arzneim.-Forsch. 1989，39(12)，1519-1521);歐洲專利第 ep 02425 18號；Ha J· D.等人，Bulletin 〇f the K〇rean s〇c 2〇〇4， 1784-1790 ; WO 03/033099)來製備。 結構9之起始材料： 結構9之起始材料有市售或可按照熟知方法合成（參見， 例如：J. Org. Chem. 1986, 5/㈧，938_94〇)。 所選化合物之NMR數據於下表11中給出。 123017.doc -114- 200817328 表11 化合物 化學位移(δ)以百萬分之一 (ppm)計 溶劑 (35)·[3-(3-環戊基-丙醯基 胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唾-9-基]-乙酸 0.99 {br.s, 2H)? L41-1.64 (m? 9H)? 1.98 (m? 2H)? 2.06 (/，2H)，2.48-2.72 (m，4H)，2.99 (m，1H)， 4.33 (m5 1H), 4.63 {s, 2H)5 6.03 {d, 1H)? 6.94-7.14 {m, 3H), 7.32 (d, 2H). CDC13 (37?5)-[3-(3·节基-脲基)-6-氟-l，2,3,4-四氫-9if-咔唑-9-基]-乙酸 1.78 (m，1 H)，2.02 (m，1 H)，2.48 (m，1 H)，2.69 (m5 2 H)，2.92 (dd，1 H)，3.93 (m5 1 H)，4.23 (m， 2 H)，4.86 (d，2 H)，6.09 (d，1 H)，6.30 (t，1 H)， 6.88 (td，1 H)，7.15 (dd，1 H)，7.24 (m，3 H)， 7.32 (m，3 H) DMSO-怂 (35)-{6- 1 -3-[3-(4•異丙 基-苯基)-丙醯基胺基]_ 1，2,3,4-四氣-9//- 0卡β坐-9-基}-乙酸 1.19 (d，6 H)，1.73 (m5 1 H)，1.97 (m，1 H)，2.38 (t，2 H)，2.36-2.45 (m，1H)，2·70 (m，2 H)，2.80 (t，2H)，2.82-2.90 (m，2H)，4.01 (m，1 H)，4·87 (m，2 H)，6.88 (dt，1 H)，7.01 (m5 4 H)，7.33 (dd， 1 H)，7.93 (d，1 H)，12.90 (bs，1H) DMSO ‘ (35)-(6-氟-3-{(27?β-2-[(4-氟-苯基胺甲醯基氧)-甲 基]-3-苯基-丙醯基胺基卜 1，2,3,4-四氫-9//-117卡唾-9-基)-乙酸 1.59 (m，0.5 H)，1.74 (m，1 H)，1.91 (m，0.5 H)， 2.32 (m，2 H)，2.68 (m，4 H)，2.90 (m，1 H)，3.08 (m，1 H)，3.57 (m，1 H)，3.95 (m，1 H)，4.84 (m， 2 H)，6.87 (m，1 H)，6·97 (d，0.5 H)，7.10 (m，2.5 H)，7.21 (m，3 H)，7.30 (m，3 H)，7.60 (m，2 H)， 7.97 (t，1 H)，9.99 (d，1 H)，13.00 (br.s，1H) DMSO-成 (35>[3-(节基氧基羰基-環 丙基甲基-胺基)-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 0.26 (m5 2 H)5 0.47 (d，2 H)，1.07 (m，1 H)，2.05 (m5 1 H)，2.18 (m，1 H)，2.82 (m，2H)，3.21 (d，2 H)，4.10 (m5 1 H)，4.88 (s5 2 H)，5.14 (s，2 H)， 6.88 (t，1 H)，7.19 (d，1 H)5 7.45 (m，6 H)，12.90 (br.s5 1H). DMSO-^6 (35>{3-[苄基氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑· 9-基}-乙酸 2.06 (m，2 H)，2.77 (m，6 H)，3.29 (m，2 H)，3.45 (m，3 H)，4.08 (dd，1 H)，4.88 (m5 2 H)，5.13 (s， 2 H)，6.89 (m，1 H)，7.16 (m，1 H)，7.34 (m，6 H)，13.00 (br· s，1H). (3S)-{6-氟-3-[[3-(2-甲氧 基-苯基)-丙醯基]-(2·苯氧 基-乙基)胺基]-1，2,3,4-四 氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸 1.93 (dd，1 H), 2.09 (m，1 H)，2.75 (m，8 H)， 3.66 (m，3 H)，3.77 (m，2 H)，4.13 (m，3 H)，4.90 (m，2 H)，6.90 (m，6 H)，7.17 (m，3 H)，7.33 (m， 3 H)，12.90 (br. s，1H) DMSO-4 (35>{6-氟-3-[萘-1-基甲 基-(3-苯基-丙醯基)_胺 基]-1，2,3,4-四氫-9i/-咔 ο坐-9-基}-乙酸 1.93 (m，2 H)，2.70-3.08 (m，8 H)，4.41 (m，0.5 H)，4.86 (m5 2.5 H)，5.05 (m，2 H)，6.87 (m，1 H)，7·04 (m，2 H)，7.19 (m，3 H)，7.35 (m，3 H)， 7.56 (m，3 H)，7.83 (m5 1 H)，7.97 (m，1 H)，8.15 (m，1 H)，13.00 (br.s，1H). OMSO-de 123017.doc -115 - 200817328 (3i?5>(3-节基氧基羰基胺 基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-σ卡唾_9_基)-乙酸 1.76 (m, 1H)? 2.05 {m, 1H)5 2.48 (m, 1H)? 2.68 (m，1H)，2·75 (ί，1H)，2.93 (式 1H)，3·77 (m， 1H)，4.85 〇y，2H)，5.05 〇y，2H)，6.87 (成 1H)， 7.14 {dd, 1H)? 7.29-7.38 (m, 5H)5 7.46 (m, 1H). DMSO ‘ (35>[3-(3- 丁基-脲基）-l，253,4-四氫-9从 咔唑-9-基]-乙酸乙酯 0.86 (t, 3H), 1.20 {U 3H)? 1.31 (m, 2H)5 1.42 (m5 2H)5 2.06 (m, 2H)5 2.64 {dd, 1H)? 2.70 (m, 2H)? 3.03-3.10 (m5 3H)，4.18 (《，2H)，4.28 (m，1H)，4.71 〇, 2H)，7.04-7.21 (m，3H)，7.45 (式 1H). DMSO ‘ (35>(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫 _9//_σ卡口坐-9-基)-乙酸乙酯 0.93〇,3H)，1.24(r，3H)，1.63(m，2H)，2.03-2.14 (m，2H)，2.65 ㈣，1H)，2.77 〇, 2H)，3.12 {dd, 1H)? 4.02 {t, m\ 4.20 {m, 4H)5 4.72 {s, 2H)，7.07-7.14 (m，1H，H)，7.17 〇, 2H)，7·44 ⑷ 1H). CDC13 (35>[3-(2-苯氧基-乙醯基 胺基)-1，2,3,4-四氫-97/-咔 唑-9-基]-乙酸乙酯 1.24 {t, 3H), 2.04 (m, 1H)5 2.17 (m3 1H)5 2.60-2.86 (m5 3H)? 3.15 (dd, 1H)? 4.20 {q, 2H), 4.53 (m，1H)，4.49 〇, 2H)，4.72 〇, 2H)，6.71 (式 1H)， 6.90 〇, 2H)，7.02-7.27 (m，6H)，7.45 (式 1H). CDC13 (37?)-(3-第三-丁氧基羰基 胺基-1，2,3,4-四氫-9//·咔 唑-9-基)-乙酸乙酯 1.25 (ί，3H)，1.45 〇, 9H)，1.99 〇, 1H)，2.12 (m， 1H)5 2.63 (dd, 1H?)? 2.75 (m, 2H)? 3.09 (dd91H), 4.16 (m，1H)，4.21 (式 2H)，4.72 〇, 2H)，7·18 (w，3H)，7.45 (式 1H). CDCI3 (3i?)-{6-氟-3-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙醯基胺基]-l ，2,3,4- 四氮 -9//- ° 卡 °坐 -9-基卜乙酸乙酯 1.24 (ί，3H)，2.04 〇, 2H)，2.60 (m，2H)，2.70 (成 1H)，3.01 (必，1H)，3.54 〇5 2H)，4.19 (《， 2H)，4.43 (m，1H)，4.66 〇, 2H)，5·58 (式 1H)， 6.88 (成 1H)，7.06 (m，2H)，7.27 (m，1H)，7.39 {d, ΊΆ\ 7.54 (d, 2H). CDCI3 (3i?5K3-节基氧基羰基胺 基-8-氯-6-氟-1，2,3,4-四 氫-9//_咔唑-9-基)-乙酸乙 酯 1.18 (X 3H)，1.76 1H)，2.03 1H)，2.46 (m，1H)，2.63-2.80 (m，2H)，2.90 (Λ/，1H)，3.75 (m，1H)，4.14 (: 2H)，5.03 〇, 2H)，5.15 〇, 2H)， 7.01 (dd, 1H)? 7.19 {dd, 1H)? 7.27-7.36 (m, 5)5 7.45 (d, 1H). DMSO ‘ (35>[6-氟-3-(4-硝基-苯磺 醯基胺基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸乙酯 1.28 (t, 3H)5 2.07 (dd, 2H)5 2.54 {dd, 1H)5 2.73 {t, m\ 2.87 {dd, 1H)? 3.94 (m? 1H)? 4.21 (d, 2H)，4·68 2H)，4.90 (式 1H)，6·85-6·94 (m， 2H)5 7.06 (dd, 1H)? 8.03 {d, 1H)5 8.30 (d, 1H). CDCls (35H6-氟-3-[甲基-(4-确 基·苯磺醯基）_胺基]-l ，2,3,4- 四氮 味 °坐 -9-基}-乙酸乙酯 1.27 (f，3H)，1.85 1H)，2.01 (m，1H)，2.65 (必，1H)，2.75-2.82 (m，3H)，2.94 〇, 3H)，4.20 ⑷ 2H)，4.36 (m，1H)，4·67 2H)，6.90 (成 1H)? 6.97 (dd, 1H)?7.06 (dd, 1H)? 8.03 (d, 1H)? 8.37 (d, 1H). CDCI3 (37?5)-(8·氣-6-氟-2,3,4,9-四氫咔唑-3-基)-胺基 曱酸苄基醋 1.76(m，lH)，1.99(m，lH)，2.48〇，lH)，2.74-2.93 (m，3H)，3.80 (w，1H)，5.03 〇, 2H)，7.00 (dd, 1H)? 7.10 {dd, 1H)? 7.28-7.36 (m? 5H), 7.43 (d, 1H)? 11.10(^ 1H). DMSO‘ 123017.doc -116- 200817328 生物學分析： hCRTH2受艎成員之製備及放射性配艎結合分析： 依照已知程序（例如，Sawyer N· 2002，73 7，1 163-1 172)實施膜製備及放射性配體結合分 析。選擇表現高水平重組hCRTH2受體之HEK 293細胞系來 製備膜。使用警察橡膠（police rubber)自培養物平板（5毫升 緩衝液 A(5 mM Tris ’ pH 7.4 ’ 1 mM MgCb ’ 0.1 mM PMSF，0.1 mM菲咯啉）每個平板）採收細胞並將其轉移至 離心管中且在-80°C下冷凍。在解凍後，將該等細胞在500 g下離心5分鐘且隨後將其再懸浮於緩衝液A中。隨後藉由 使用Polytron細胞均質器實施勻質化30秒來使細胞分段。 藉由在3000 g下離心40分鐘來收集膜片段並將其再懸浮於 緩衝液 B (50 mM Tris ’ pH 7.4 ’ 25 mM MgCl2 ’ 250 mM蔗 糖）中且在-20°C下儲存等份試樣。 於25 0微升總體積中實施結合分析。在每個孔中，將75 微升緩衝液 C (50 mM Tris，pH 7.4 ’ 100 mM NaCl ’ 1 mM EDTA，0.1% BSA (不含蛋白酶）、0.01 % NaN3)與 50微升 {3H}-PGD2 (2·5 nM ’ 220,000 dpm/孑L ’ Amersham Biosciences ’ TRK734)、100微升CRTH2膜（以獲得80微克/孔）及25微升測 試化合物（存於含有1% DMS0之緩衝液C中）混合。對於非 特異性結合，以1 μΜ最終濃度將pgd2添加至反應混合物 中。在rt下將此結合分析混合物培育90分鐘且隨後經由 GF/C過濾板進行過濾。使用冰冷結合緩衝液C將該過濾器 洗務三次。隨後’加入Microscint-40 (Packard ’ 40微升/ 123017.doc •117- 200817328 孔）並藉由在’’TopCount”臺式微量板閃爍計數器（Packard)中 實施閃爍計數來定量受體結合放射活性。 配體結合hCRTH2受體之結果： 對於hCRTH2受體而言，式I化合物之拮抗活性（IC5〇值） 係介於0·1 nM至10000 nM之間（較佳化合物：<1000 nM， 更佳化合物：<100 ηΜ，最佳化合物：<10 ηΜ)。對於 hCRTH2受體而言，251個例示性化合物中之242個的IC50數 值（其餘9個IC5〇值不可獲得）係介於0.4 nM至2050 nM之 間，平均值為9 7 nM。所選化合物之拮抗活性示於表12 中〇 表12 化合物 hCRTH2 Bdg IC5〇 (nM) (35>[3-(3,3-二苯基-丙醯基胺基)-6-氟-1，2,3,4·四氫-977-咔唑-9-基]-乙酸 2 (3aS)-(3-{乙酸基-[2-(2-氣-苯基)乙基]-胺基}-6-氣_ 1，2,3,4-四氳卡峻-9-基)-乙酸 4 (35)-(6-氣-3-{(2-甲氧基-乙基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酿 基]-胺基} -1，2,3，4-四氫-9//·咔唑-9-基)-乙酸 6 节基-3-(3-甲氧基-苯基胺甲酿基氧)-丙 酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四鼠^//-味唾-七基丨-乙酸 6 (353-[3-(3-卡基-1-壤己基甲基-脈基)-6-亂-1，2,3,4-四氮-圭-9-基]-乙酸 6 (3*S}-{3-[2_(4-氣·苯氧基)-乙酿基胺基]-6·氣-1，2,3,4-四 氳卡峻-9-基}-乙酸 9 (3办{3-[(2,3·二氫-1/ί-吲哚-2-羰基)-胺基]-6-氟-1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 11 123017.doc -118- 200817328 (35}_{6_氣-3-[3-(4-甲基硫基-苯基)-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氫-9//·^唾-9-基}-乙酸 14 (35)-{3·[3-(2,5-雙-二敗甲基-苯基)-丙酸基胺基]-6-氟_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 15 (35>[3-(3·苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基·丙醯基胺基)-6-氣-1，2,3,4-四氮基]-乙酸 15 (3aS)-{6-氣-3-[乙基-(3-苯基-丙驢基)-月安基]-1，2,3,4-四氮· 9//-咔唑-9-基}-乙酸 16 (3^5}-{3-[3-(2,4_二氯-苯基)-丙酿基胺基]-6-亂-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 16 (35>(6-氟-3-{[(2i?5>8-曱氧基-1，2,3,4-四氫-萘-2-羰基]-胺基} -1，2,3，4-四氫_9//_咔唑-9-基)-乙酸 18 (35}-{6-氣-3-[((aS)-2-甲基-3-苯基-丙酿基)-(2-苯氧基-乙 基)-胺基H，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 21 (3兄S>(3-苄基氧基羰基胺基-6-三氟甲基-1，2,3,4-四氫-9//·^ϋ坐-9-基)-乙酸 26 (3；5)-{6-氣_3-[3-(2-經基-苯基)-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9i/-咔唑-9-基}-乙酸 33 (3及)-{3-[3-(3-氣-苯基)-丙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氣-9//_咔唑_9_基}-乙酸 39 (3iS)-{6-氟-3-[3-(3_二氣甲氧基-苯基)-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫坐-9-基}_ 乙酸 47 (37?5^·[8-氣-6-氣-3·(3_苯基-丙酿基胺基)-1，2,3,4_四鼠_ 9//·咔唑-9-基]-乙酸 57 (35}-{3-[(2-节基氧基-乙酷基)-甲基-胺基]-6-敗-1，2,3,4_ 四鼠坐_9_基}乙酸 60 (3i?)-[6-亂-3-(3-對-甲苯基-丙酿基胺基)_1，2,3,4_四氮· 97/·咔唑-9-基]-乙酸 61 123017.doc -119- 200817328 (36}-{6-亂-3-[3_(4-甲烧石黃酸基-苯基)-丙酸基胺基]· 1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸 72 (36)-(3-異丁氧基獄基胺基-1，2,3,4-四氮卡σ坐_9-基)-乙酸 84 (3/S*)-{3-[3-(3-弟二-丁乳基讓基胺基-苯基)-丙酿基胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9_基}-乙酸 93 (35}-[3-(2-节基氧基-乙氧基魏基胺基)-1，2,3,4_四氮-9//~ υ卡υ坐-9-基]-乙酸 117 (3i?)-[3-(3-苯基磺醯基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 147 (3i?)-[3-(3-萘-1-基-脲基)-1，2,3,4-四氫 _9//·咔唑-9-基]-乙 酸 152 (3i?)-[3-(2-0塞吩-2_基-乙酿基胺基)·1，2,3,4-四氮-9//· 口卡 唑_9_基]-乙酸 297 (3i?)-[3-(3-¾戍基-丙酿基胺基)-1，2,3，4-四鼠卡嗤-9_ 基]-乙酸 400 (37〇-(3 -苄基胺基-1，2,3，4·四氫·9//·咔唑_9_基)-乙酸 488 (3S)-{6-氟-3-[(1//-吲哚-2-羰基)_ 胺基]-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基}-乙酸 824 (36>[3-(3-丁基-脲基)-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸 896 細胞内鈣流動分析（FLIPR): 使穩定地表現hCRTH2受體（在來自表現載體pcDNA5 (Invitrogen)單次插入之巨細胞病毒啟動子控制下）之細胞 (HEK-293)在標準哺乳動物細胞培養條件（37°C，在5% C02 之濕氣粉中）下於補充有10%胎牛血清（Bioconcept，瑞士） 之DMEM (少量葡萄糖，Gibco)培養基中生長至鋪滿狀 123017.doc -120- 200817328 態。使用分離緩衝液（0·02% EDTA存於PBS中之混合物， Gibco)自培養皿採收細胞1分鐘並藉由在2〇〇 g，室溫下於 分析緩衝液（等份數的Hankfs BSS (HBSS，Bi〇concept)及 DMEM (含有少量葡萄糖’不含酚紅，Gibco))中離心5分鐘 來收集之。於1 μΜ Fluo-4 及 0.04% Pluronic F-127 (二者均 來自 Molecular probes)、及 2〇 mM HEPES (Gibco)存在下在 分析緩衝液中培育（37°c及5% c〇2)45分鐘後，細胞用分析 緩衝液洗條並再懸浮於該分析緩衝液中，隨後以5〇,〇〇〇個 細胞（66微升）每孔將該等細胞播種於384_孔flipr分析平 板（Greiner)上並藉由離心使之沉降。 以10 mM之DMSO濃度製備測試化合物之儲備溶液並將 其在分析緩衝液中系列稀釋達抑制劑量響應曲線所需濃 度。前列腺素 D2 (Biomol，Plymouth Meeting，PA)用作激 動劑。 按照製造商標準說明書操作FLIPR384設備（M〇lecular
Devices):添加4微升以1〇 mM溶於DMSO中之測試化合物 並在於分析緩衝液中進行實驗之前稀釋以獲得期望最終濃 度。隨後添加10微升存於補充有〇_8%牛血清白蛋白（脂肪 酸含量<0.02%，Sigma)之分析緩衝液中的8〇 11]^前列腺素 D2 (Biomo卜 Piymouth Meeting，pA)以分別獲得 ι〇 及 0.1%之最終濃度。在添加測試化合物之前或之後於 λ6Χ=488奈米及、m=54〇奈米下監測螢光變化。在添加前列 腺素D2後，輸出減去基線之高於基準水平的發射峰值。在 減去基線值（沒有添加前列腺素DO後將數值歸一化為高水 123017.doc -121 - 200817328 平對照（沒有添加測試化合物）。使用程式XLlfit 3·0 (IDBS) 來將數據擬合成方程式（A+((B-A)/(l+((C/x)AD))))之單一 位點劑量響應曲線並計算IC5G值。 123017.doc -122-

Claims (1)

  1. 200817328 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物： R5 \ d6 N一R6
    其中 R1、R2、R3及R4獨立地代表氫、Ci5_烷基、Ci_5_烷氧 基、烯基、_素、硝基、氰基、鹵代_Ci 6_烷氧基、_ 代-Cw-烷基、烷基磺醯基或甲醯基； R5代表氫、烯基、Cw烷基、環烷基_Cl<烷基、 烷氧基-Cbr烷基、芳基-c!.4-烷基或芳氧基_Ci4_烷基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自c!-2-伸烧基二氧 基、Cm-烧氧基、Cm·烧基、鹵素、三氟甲基、及三氟 甲氧基之基團早-或二-取代；且 R代表（^_9-烧基胺基羰基；Cn烧基胺基硫代羰基； Civ烷基羰基；c】-9»烷氧基羰基；芳基烯基羰基；芳基 胺基幾基；芳基胺基硫代幾基；芳基-C1-3-烧氧基-Ci-3_ 烧氧基羧基；芳基-Ci_3_烧氧基羰基；芳基烧基胺 基羰基；芳基-C〗·6-烷基羰基；芳基烷氧基-cN3-烷 123017.doc 200817328 基羰基；芳基羰基；芳基羰基-C^4-烷基羰基；芳氧基_ Ci·3-烷基羰基；芳基磺醯基胺基羰基；環烷基-CK3-燒基 魏基，一方基烧基魏基；雜環基幾基；雜芳基 烧基魏基，雜芳基幾基；芳基-C3_6_環烧基幾基；環燒基 魏基；或烧基幾基，其中橋接Cw烧基亦可經芳 基單取代或經羥基二取代且R7代表芳基胺基羰基、雜芳 基胺基羰基、Ci-6-烷基胺基羰基或芳基-(^-3-烷基胺基幾 基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單-或 一-取代· Ci-2_伸烧基一氧基，Ci_6_烧氧基；Ci-6-燒基； 烷基績醯基；未經取代、經獨立地選自鹵素、三氣 甲基、甲氧基及甲基之取代基單-或二-取代的苯基；蔡 基’本基-Cu-烧基’其中該苯基係未經取代、經獨立地 選自i素、三氟曱基、甲氧基及曱基之取代基單_或二· 取代；萘基烷基；苯氧基，其中該苯基係未經取 代、經獨立地選自IS素、三氟甲基、甲氧基及甲基之取 代基單-或二-取代；萘基氧基；鹵素；羥基；鹵代_C1_6_ 烧基’鹵代-Cl-6-烧氧基；Cy烧基硫基；及〇14_烧氧基 罗炭基胺基； 或此一化合物之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中R1、R3及R4均代表氣； 或此一化合物之鹽。 3·如請求項1或2之化合物，其中R2代表氫、三氟甲基或函 素； 123017.doc 200817328 或此一化合物之鹽。 4.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5代表氮；^厂 烷基；環丙基甲基；2-甲氧基乙基；苯基烷基；或 本氧基乙基’其中該苯基基團係未經取代或經選自Ci 伸烧基二氧基、Ci _4_烧氧基、Cy烧基、鹵素、三氟甲 基、及三氟甲氧基之基團單-取代； 或此一化合物之鹽。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中R6代表Ci 9_烷基 胺基幾基；C!-9-烷基羰基；Ci.9-烷氧基羰基；芳基烯基 罗厌基’务基胺基幾基，芳基-Cw烧氧基_c1-3-燒氧基幾 基，芳基烷氧基羰基；芳基_c1-3_烷基胺基羰基； 芳基-Cbr烷基羰基；芳基_Cl-3_烷氧基_Ci3_烷基羰基； 芳基羰基；芳基羰基-Ci-4-烷基羰基；芳氧基_c1-3-烷基 幾基；芳基磺醯基胺基羰基；環烷基_C13_烷基羰基；二 芳基-Ch3-烷基羰基；雜環基羰基；雜芳基_Ci 3_烷基羰 基；雜芳基羰基；芳基_c3_6-環烷基羰基；環烷基羰基； 或烷基羰基，其中橋接Ci4_烷基亦可經芳基單取 代且R7代表芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、Ci6_烷基 胺基羰基或芳基-Chr烷基胺基羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自Cl 2_伸烷基二氧 基、Cy烧氧基、Cl-6_烷基、Ci6-烷基磺醯基、鹵素、 經基、幽代烷基、鹵代_Cl-6_烷氧基、Ci-6_烷基硫 基、及烷氧基羰基胺基之基團單_或二—取代； 或此一化合物之鹽。 123017.doc 200817328 6·如請求項1至4中任一項之化合物，其中r6代表芳基_Ci2_ 院氧基^基，方基-Cn烧基胺基幾基；芳基-燒基 Ik基’方氧基-C〗·2·烧基羰基；或二芳基-C2.3·烧基罗炭 基’或R -C2·4»·烧基羰基’其中橋接C2·4·烧基亦可經芳基 單取代且R7代表芳基胺基羰基或(^_4_烷基胺基羰基； 其中芳基係未經取代、經獨立地選自下列之基團單_或 二-取代：伸烷基二氧基、Cl_6_烷氧基、Ci 6_烷基、 Cu-烷基磺醯基、鹵素、羥基、三氟甲基、及三氟甲氧 基； 或此一化合物之鹽。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中倘若R6代表含有 羰基及一個或多個芳基部分之基團，則該基團在該R6之 該幾基基團與該（等）芳基部分之間含有一橋接基團，其 中該羰基部分及至少一個芳基部分直接連接至該橋接基 團之不同原子； 或此一化合物之鹽。 8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中： R代表Ck烷基羰基；或芳基烷基羰基，其中芳 基係未經取代、經獨立地選gCi_4_烷氧基、Ci4_烷基、 鹵素、及三氟甲基之基團單-或二_取代；且 r5代表苯基-c2_3-烷基； 或此一化合物之鹽。 9·如明求項丨之化合物，其係選自由下列組成之群： (3外[3-(3,3_二苯基-丙醯基胺基）·6·敦四氯_ 123017.doc 200817328 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (37?)-{3-[2·(3·氯-苯氧基）_乙酸基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四 氫-9/7-味σ坐-9-基}-乙酸； (35)-[6 -氣- 3- (3-苯基-丙酿基胺基）-1，2,3,4 -四鼠-9口卡 唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{3-[2-(4 -氯-苯氧基）-乙酿基胺基]-6 -氟-1，2,3,4 -四 氫-9//-味峻-9-基}-乙酸； (3 5) - {3·[3-(2 -氯苯基）丙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4 -四 氮-9 //·味σ坐-9 -基}-乙酸； (37〇-(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-[6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔 唑-9-基]-乙酸； (35")-{3-[3-(4_氯-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四 氮-9//-味吐-9-基}-乙酸； (3i〇-(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔 唑-9-基）-乙酸； (35>(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/f-咔 唑-9-基）-乙酸； (3 5) - {3-[2_(4 -氣-苯氧基）乙酿基胺基]-6 -氣-1，2,3,4 -四 氫-977-咔唑-9-基}-乙酸； (37〇_{3-[2-(2-氯-苯氧基）-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氫咔唑-9-基}-乙酸； (35>{3-[3-(3-氯-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 123017.doc 200817328 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>[6-氟-3-(4-氧代-4-苯基-丁醯基胺基）-1，2,3,4-四 氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸； (3aS)-[6 -氣-3-(2 -二鼠印-2_基-乙驢基胺基）-1，2,3,4 -四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3iS)-{3-[(2,3 -二氮-1//- ϋ引 11朵-2-幾基）-胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>(3-{[2-(4-氯-苯基）-乙醯基]-乙基-胺基}-6-氟-( 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-(3-丙氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3i〇-[6-氟-3-(2-對-甲苯基氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{6-氟-3-[甲基-(3-苯基-丙醯基）-胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3 8)-[6-氟-3-(3-1//-口引哚-3-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四 1 氫-9H-咔唑-9_基]-乙酸； (35>[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (36>{6-氟-3-[乙基-(3-苯基-丙醯基）-胺基]-1，2,3,4-四 氫-9丑_咔唑-9-基}-乙酸； (3*S)-{3-[2-(4-氯-苯基）-乙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 鼠-9 叶峻-9 -基}-乙酸， (35>[3-(2,3-二苯基-丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫- 123017.doc -6 - 200817328 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3及）-[6 -氣- 3- (2 -苯氧基-乙酷基胺基）-1，2,3,4 -四鼠-9 u 卡。坐_ 9 -基]-乙酸； (351)-{3-[3-(3,4-二亂-苯基）-丙酿基胺基]_6-氣-1，2,3,4_ 四氮 9//-ϋ卡σ坐-9·基}-乙酸； (35>[3-(3_苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9好-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-[3-(2 -卞基氧基-乙酿基胺基）-1，2,3,4 -四氮-9口卡 Ο 唑-9-基]-乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(2-甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四星i - 9 °卡σ坐-9 -基}-乙酸， (3 S) - {6 -氣-3-[丙基_(3_苯基-丙酸基）-胺基]-1，2,3,4 -四 鼠-9 σ卡嗤-9 -基}-乙酸， (35>[3-(2-苄基氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-977-咔 唑-9-基]-乙酸； (3i〇-(3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-【 基）-乙酸； (37?)-{6-氣-3-[2-(4·甲氧基-苯基）_乙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9_基}·乙酸； (37?)-{3-[3-(4-氯-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氮-9 °卡吐-9 -基}-乙酸， (35")-{3-[4-(4->臭-苯基）-4-氧代-丁酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3$)-(3-{[2-(4-氣-苯基）-乙酿基]-丙基-胺基}-6-氣_ 123017.doc 200817328 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）·乙酸； (3i?)-(3-苯基乙醯基胺基_1，2,3,4_四氫-9F-咔唑-9-基）-乙酸； (3i?)-{3-[3-(2·氣-苯基）-丙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四 氫-977•咔唑-9-基卜乙酸； (3 5")-{6-氟-3-[2-(4-二氟甲基-苯氧基）-乙酸基胺基]_ 1，2,3,4_四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (37?)-(6-氟-3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3*S)- {6 -鼠-3- [3-(2-輕基-苯基）-丙酸基胺基]-1，2,3,4 -四 氮-9 //-ϋ卡σ坐-9 -基}-乙酸， (35>[3-(3-1//-苯并咪唑-2-基-丙醯基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35)-{6-氟-3-[3-(4-羥基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4_四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>[6-氟-3-(2-對-甲苯基氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9if-咔唑-9-基]_乙酸； (3i?)-[6 -氣_3-(2對-曱苯基-乙酿基胺基）-1，2,3,4-四氮_ 9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{3-[3-(3-氣-苯基）-丙隨基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四 鼠-9 TiT- ^卡ϋ坐-9 -基}-乙酸， (3i?)-[3-(2-苯乳基-乙酿基胺基）-1，2,3,4 -四氮-9味σ坐· 9 -基]-乙酸， (3aS)-[6·氣-3-(3 -對-甲苯基-丙酿基胺基）-1，2,3,4-四鼠_ 123017.doc 200817328 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>(3-苄基氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基）-乙酸； (3 iS) - [6 -氣- 3- (2-對-甲苯基-乙酸基胺基）-1，2,3,4-四鼠-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35)^[3-(3-苯乙基-脈基）-1，2,3,4·四鼠-9口卡 ϋ坐-9-基]-乙酸； (3*S)- {6 -氣- 3- [3-(3 -控基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4 -四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (37?)-[3-(2-节基氧基-乙氧基魏基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[6-氟-3-(3-萘-2-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9好-σ卡唾-9 -基]-乙酸； (3jS)-{6-氣-3-[4-(4-甲烧石黃酿基-苯基）-4-乳代-丁酿基 胺基]-1，2,3,4 -四氮-9u卡ϋ坐-9-基}-乙酸， (3$)-(3-{[2-(4-氯-苯基）-乙酿基]-甲基-胺基}-6-氣-1，2,3,4_四氳-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35>[3-(3-苯基磺醯基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸， (35#)-{6-氣-3-[3-(4-甲氧基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氮-9 味σ坐-9 -基}-乙酸； (3i?H3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{3-[2-(4-氣-苯基）-乙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4·四 123017.doc 200817328 氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸； (3i?)-[6 -氣-3-(3-對-曱苯基-丙酿基胺基）_1，2,3,4_四氮· 977-咔唑-9-基]-乙酸； (3i?)-{6 -氣-3-[3-(4 -甲氧基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氮-9 //-味唾-9 -基}-乙酸； (3 iS) - {6 -氣-3- [3-(4-經基-3-甲氧基-苯基）-丙酷基胺基]_ 1，2,3,4 -四氮-9σ卡'°坐-9_基} _ 乙酸； (35")-{6-敗-3-[2-(3-二氣甲基-苯基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-977-咔唑-9-基}-乙酸； (35")-{6 -敦·3-[2-(4 -甲氧基-苯基）-乙酸基胺基]-1，2,3,4_ 四氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸； (37?)-{3-[2-(3 -氣-苯基）-乙酿基胺基]-6·氣-1，2,3,4-四 氫-9界·咔唑-9-基卜乙酸； (3*^)-{6-氣-3-[2-(4-二氟曱基-苯基）-乙酿基胺基]· 1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9_基}-乙酸； (3i〇-(3-第三-丁氧基羰基胺基-1，2,3,4·四氫-9/^咔唑-9 -基）-乙酸， (3_/?)-{3-[2-(3,4-二氯-苯基）-乙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4_ 四氫-9 111卡唾-9 -基} •乙酸； (35>(3-異丁氧基羰基胺基-1，2,3,4-四氫-9Η-咔唑-9-基）_乙酸； (35")-{6-氣-3-[3-(3-曱氧基-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四鼠-9 //-ϋ卡ϋ坐-9 -基}-乙酸， (3S)- [6 -氣- 3- (2 -苯氧基-乙隨基胺基）-1，2,3,4-四鼠- 123017.doc -10- 200817328 咔唑-9-基]-乙酸； (37〇-[3-(3-苯乙基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]· 乙酸； (35>[3-(2-苄基氧基-乙氧基羰基胺基）-1，2,3,4-四氫-9 17卡峻-9 -基]-乙酸； (35>[3-(2-苯氧基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9 -基]-乙酸， (3aS)-(3-丙氧基緩基胺基-1，2,3,4 -四氮-9Tif-°卡°坐-9-基）_ 乙酸； (35>[3-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9_基]-乙酸； (35>(3-苯基乙醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基）-乙酸； (3/?)·[3-(3 -苯基石黃酿基-脈基）-1，2,3,4 -四鼠·9//-u卡唆_9-基]·乙酸； (35>[3-(3-苄基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 酸； (3i?)-[3-(3-萘-1-基-脲基）-l，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (35>(3-癸醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//咔唑-9-基）-乙 酸； (3/5)- [6-敦-3-(3 -奈-2-基-丙稀酿氧基胺基）-1，2,3，4 -四 鼠-9 °卡唆-9 -基]-乙酸， (3 5)-{3-[2-(4-第二-丁基-苯基）_乙酿基胺基]-6·氣_ 123017.doc -11 - 200817328 1，2，3，4-四氫-9/f- °卡σ坐-9-基}-乙酸； (37?)-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氯-6-氟-1，2,3,4·四氫-9//-σ卡ϋ坐-9-基）-乙酸； (35>(3_苄基氧基羰基胺基-8-氯-6_氟-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基）-乙酸； (3S)- [6 -氣- 3_(3 -σ比唆-3-基-丙酸基胺基）-1，2,3,4_四氮_ 9/f-咔唑-9-基]-乙酸； (37〇-[3-(3-苄基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 酸； (3aS)- [3-(3 -甲基-丁酿基胺基）-1，2,3,4 -四氮-9ϋ卡 ϋ坐-9-基]-乙酸； (3i?)-{6-氣-3-[2-(4-二亂甲基苯基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基}-乙酸； (35>[3·(3-苯基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙 酸； (35>[3_(3-環戊基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9 -基]-乙酸， (3及）-[3-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9_基]-乙酸； (35>(3- 丁醯基胺基-1,2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基）-乙 酸； (37?)-(3-节基氧基獄基胺基-8-氣-5_1·1，2,3,4-四氮_ 9//-11 卡σ坐-9-基）·乙酸； (3 *S) - (3-卡基乳基緩基胺基-8-氣-5-氣-1，2,3,4 -四氮-9 123017.doc -12- 200817328 咔唑-9-基）-乙酸； (35>(3-庚醯基胺基-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙 酸； (37?)-[3-(3-環戊基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9 -基]-乙酸， (37〇-(3·癸醯基胺基·1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基）-乙 酸； (3i〇-(3-苄基胺基-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基）-乙酸； (3穴Η3-(3-丁基·脲基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙 酸； (35")-{6 -亂 _3-[(1 ϋ引 π朵-2 -被基）胺基]-1，2,3,4-四氮_ 9//-咔唑-9-基}•乙酸； (3i?)-[3-(3-甲基-丁醯基胺基）-l，2,3,4-四氫-9/^咔唑-9-基]-乙酸； (35>[3-(3-丁基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙 酸； 或此化合物之鹽。 10.如請求項1之化合物，其係選自由下列組成之群： (3穴）-[3-(3-苄基-脲基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基]-乙酸， (35>[3-(3-苄基-脲基）-6氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[6-氟-3-(3-苯乙基-脲基）-1，2,3,4-四氫-97^咔唑_9-基]乙酸； 123017.doc • 13 - 200817328 (3i〇-[3-(3·苄基-脲基）-8-氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9丑_ 咔 唑-9-基]-乙酸； (35>[3-(3-苄基-脲基）_8_ 氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸； (37?)-[8-氯-6-亂-3-(3-苯乙基-脈基）-1，2,3,4-四氮-9//-口卡 唑-9-基]-乙酸； (3S)- [8·氣-6-氣- 3- (3-苯乙基-脈基）-1，2,3,4 -四氮-97/-口卡 唑-9-基]-乙酸； (3i〇-(3-苄基氧基羰基胺基-6-三氟甲基-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基）-乙酸； (35^)-(3-节基氧基戴基胺基-6-二氟曱基-1，2,3,4-四氫- 9//-11卡峻-.9-基）-乙酸； (3R)-(3 -节基氧基幾基胺基-8->臭-6-氟-1，2,3,4-四氫_ 9//-味。坐-9 -基）-乙酸； (35?)-(3-卡基氧基幾基胺基-8->臭-6-氣-1，2,3,4_四鼠-9//_ σ卡嗤-9 -基）-乙酸； (3i?)-(3-节基乳基獄基胺基-6 -氣-8-乙稀基-1，2,3,4 -四 氫-9Η-咔唑-9-基）-乙酸； (3/^)-(3-节基氧基域基胺基-6-鼠-8-乙稀基-1，2,3,4-四 氫-977-咔唑_9_基）-乙酸； (37?)-(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-8-甲烷磺醯基-1，2，3，4-四氫-9/ί-味唾-9-基）-乙酸； (3<5)_(3-节基氧基域基胺基-6-^-8-曱烧績酿基_ 1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9-基）_乙酸； 123017.doc -14- 200817328 (35>(3-苄基氧基羰基胺基-6-氟-8-甲基-1，2,3,4-四氫-9//·咔唑-9_基）-乙酸； (35>(3-苄基氧基羰基胺基-7·氣-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基）-乙酸； (35*)-(8-稀丙基-3-节基氧基魏基胺基-6-氣-1，2,3,4-四 氫-9/Γ咔唑-9-基）-乙酸； (3/〇-(3-苄基氧基羰基胺基-8-氯-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基）-乙酸； (3 S) - {3-[3-(2,4 -二曱氧基-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35^)-[6-氣-3-(3-奈-1_基-丙酿基胺基）-1，2,3,4_四鼠-9//-σ卡嗤-9 -基]-乙酸； (3i?)-{6-氣-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35")-{6-氣-3-[2_(2-甲乳基-苯氧基）-乙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9-基}-乙酸； (3i?)-{6 -氣-3- [3-(2_曱基苯基）_丙酿基胺基]-1，2,3,4_四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3^-{6-氟-3-[3-(2-甲基苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (37?)·{6·氣- 3·[3-(3 -甲基苯基）丙酿基胺基]_1，2,3,4·四 鼠-9 //-味。坐· 9 -基}-乙酸， (3iS)_{6_氣- 3_[3-(3·甲基苯基）丙酿基胺基]-1，2,3,4 -四 氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； 123017.doc -15- 200817328 (37?)-{6-氟-3-[3_(3-甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基}-乙酸； (3$)-{6-氣-3-[3-(3-甲氧基-苯基）-丙酷基胺基]-1，2,3,4_ 四氮-9 吟σ坐-9 -基}-乙酸； (3i?)-{6-氣-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基）-乙驢基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9J7-咔唑-9-基}-乙酸； (3/^)-{6-氣-3-[2-(3-甲氧基-苯乳基）-乙酸基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-97f-咔唑-9-基}-乙酸； ( (37?)-{6 -氣- 3- [2-(2 -甲基苯氧基）-乙酿基胺基]-1，2,3,4_ 四氮-97/- °卡嗤-9-基} _乙酸； (35> {6-氟-3-[2-(2-甲基苯氧基）-乙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫_9//_咔唑-9-基}-乙酸； (35>{3-[3-(2,5-二甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9尺-咔唑-9-基}•乙酸； (35>{6-氟-3-[3-(4-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； 1 (35>{3-[3-(2,6-二氯-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4- 四氮-9 ϋ卡唆-9 -基}-乙酸， (35>{3-[3-(2,5-雙-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3aS)-{6-氣-3-[3-(4-甲基硫基-苯基）-丙酿基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 jS) - {6_ 氣-3-[3-(4 -峨-苯基）_ 丙酿基胺基]-1，2,3,4 -四 氫-9/Γ咔唑-9-基}-乙酸； 123017.doc -16- 200817328 (3iS)- {6 -氣- 3- [3-(4-異丙基-苯基）-丙酸基胺基]-1，2,3,4-四鼠-9 17卡吐· 9 -基} •乙酸， (35")-{6-氣-3-[3-(3-二1甲基-苯基）-丙酿基胺基]· 1，2,3,4-四氮-9//-°卡嗤-9-基}-乙酸； (3 iS) - {3-[3-(2,4-二氣-苯基）-丙酸基胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四氫- 卡吐-9-基卜乙酸； (3*S)-{6 -氣-3-[3-(4-氣-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4·四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35()-{3-[3-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35>{3-[3-(4-乙基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四 氮-9 //-味吐-9 -基}-乙酸； (3/S)- {6 -亂-3-[3-(3·鐵-苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3aS)-{6 -氣-3-[3-(4-甲烧石黃酿基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基}_乙酸； (35>{3-[3-(2,3-二甲氧基-苯基）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (3S)- {3_[3_(2->臭-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35")-{6-氣-3-[3-(3-二氣甲乳基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基}_乙酸； (35)-{3-[3-(2,4-二甲基-苯基）-丙酿基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； 123017.doc -17- 200817328 (35)-{3-[3-(3-溴-苯基）-丙醯基胺基]_6-氟_1，2,3,4-四 氫-9//_咔唑-9-基}_乙酸； (3$)-{3-[3-(3 -弟二-丁氧基幾基胺基-苯基）_丙醯基胺 基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9H_^。坐-9-基卜乙酸； (3S)-{6_氟·3-[(6>3_(4-氟-苯基）-2_苯基-丙醯基胺基]_ 1，2,3,4-四氫卡嗤_9_基}_乙酸； (35>{6-氟-3-[〇S>3-(4-甲氧基_苯基）_2•苯基-丙醯基胺 基]_1，2,3,4_四氫-9//^卡嗤_9_基}_乙酸； 氫-9//-味唾-9-基}-乙酸； (35>(6-氟-3-{[(27?5>1，2,3,4-四氫_萘_2-羰基]-胺基}_ 1，2,3,4_四氫-9/ί-味唾_9-基）-乙酸； (3^-(6-氟-3-{[(2似)-8-甲氧基-ΐ，2,3,4-四氫-萘-2-羰 基]-胺基}-1，2,3,4_四氫-9//-°卡嗤-9-基）_乙酸； (35)-(6_氟-3-{(2似)-2_[(4-氟-苯基胺曱醢基氧）-曱基] 3-苯基-丙醯基胺基}·1，2,3,4·四氫^咔唆_9-基）_乙酸； (3*S)-{3-[(2i?5>2·苄基 _3,3_二甲基-丁醢基胺基]-6 -氟-1，2,3,4-四氫-9仏咔唑-9-基卜乙酸； (35)-(6-氟-3_{[(2i?S)-8-曱氧基·！，2,3,4-四氫-萘-2-罗炭 基]-胺基}-1，2,3,4 -四氫-9//-°卡吐-9_基）-乙酸； (3iS)-{6-|l-3-[3-(3 -氟-苯基）-丙隨基胺基]·ι，2,3,4·四 氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35>(6-氟 _3-{[(2似)-8_ 曱氧基 _ι，2,3,4-四氫-萘-2-羰 基]-胺基}-1，2,3,4_四氫- 9//-味唾-9-基）-乙酸； 123017.doc -18 - 200817328 (3ι5)-{6-氣-3-[(2i?)-2-曱基-3-苯基-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35*)-[3-(2,2-二甲基-3-苯基-丙酸基胺基）-6-氣-1，2,3,4_ 四氫-9//咔唑-9-基]-乙酸； (3/S) -[6-氣_3_(3 -甲基-3-苯基-丁酿基胺基）-1，2,3,4-四 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3/S)_ {6-亂-3 -[(3$) -3-苯基-丁酸基胺基]-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基卜乙酸； (35^)-[3-(2-卡基氧基-乙酿基胺基）-6 -氣-1，2,3,4-四鼠-9/7-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[6-氟-3-(4-苯基-丁醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔 唑-9-基]-乙酸； (35>{3-[(27?，3i?)-2,3-二羥基-3-(2-甲氧基-苯基胺甲醯 基氧）-丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙 酸； (3i?)-{8-氣-6-氣-3-[3-(2-甲基苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氮-9//-0卡°坐-9-基}-乙酸； (35)-{8-氣-6-鼠-3-[3-(2-曱基苯基）-丙酿基胺基]· 1，2，3，4 -四鼠-9 °卡〇坐-9 _基}-乙酸， (3及)-{8 -氯-6_默- 3-[2-(2 -曱氧基-苯氧基）-乙醢基胺基]· l，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基}-乙酸； (35")-{8 -氣-6-氣- 3- [2-(2-甲氧基-苯氧基）-乙酿基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (37?)-{8-氣-6-氣-3-[3-(3-妓基-苯基）-丙酿基胺基]_ 123017.doc -19- 200817328 1，2,3,4-四氫-9/7·咔唑-9-基}-乙酸； (3|5)-{8-氯-6-敗-3_[3-(3-經基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氮-9/^-味峻-9-基}-乙酸； (3i?)-{8 -氯-6-氣-3-[3·(3 -甲氧基-苯基）丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基}-乙酸； (36")-{8-氯-6-氣-3-[3-(3-甲氧基-苯基）-丙酿基胺基]· 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (37?)-{8-氣-6-氣·3-[3-(3-甲基苯基）-丙酸基胺基]_ 1，2,3,4 -四氮-9吟。坐-9-基}-乙酸； (35^)-{8-氯-6-氣-3-[3-(3-甲基苯基）-丙酿基胺基]-1，2,3,4-四氫·977_咔唑-9-基}-乙酸； (37?)-{8-氣-6-氣-3-[3-(2 -經基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2，3，4 -四鼠_ 9 味σ坐-9 -基}-乙酸， (35)-{8-氯-6-氣-3-[3-(2-經基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2，3，4 -四鼠-9 °卡°坐-9 -基}-乙酸， (3i?)_[8 -氣-6 -氣- 3- (3-苯基-丙酿基胺基）-1，2,3,4-四氮_ 9/ί-17卡峻-9-基]-乙酸； (3S)-[8_氯-6-氟-3-(3-苯基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫_ 9//-味σ坐-9-基]-乙酸； (3i?)-{8 -氣-6-氣- 3- [3-(2-甲氧j基-苯基）-丙酸基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 aS) - {8 -氯-6-氣- 3- [3-(2-甲乳基-苯基）-丙酿基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3i?)-{8-氯-3-[3-(3-氯-苯基）-丙酿基胺基]-6-氟- 123017.doc -20- 200817328 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3aS)-{8-氯-3-[3-(3-氯-苯基）-丙酸基胺基]-6-氣· 1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9_基}-乙酸； (37?)-[8-氯-6-氟-3-(3-77/-吲哚-3-基-丙醯基胺基）-1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基]-乙酸； (3*S)-[8-氯-6-氣-3-(3-1Η-°弓丨13朵-3-基-丙酿基胺基）_ 1，2,3,4 -四氮-9/ί-17卡吐-9-基]-乙酸； (3i?)-{8-氯-3-[2-(2-氯-苯氧基）-乙酿基胺基]-6-亂-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3$)-{8-氣_3_[2-(2-氯-苯乳基）-乙酿基胺基]-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9·基卜乙酸； (3i?)-{8 -氣-6-氣- 3- [2-(2 -甲基苯基）-氧基-乙酿基胺基]· 1，2,3,4-四氫-9β-咔唑-9-基}-乙酸； (3 aS) - {8 -氯-6-氣-3·[2-(2-曱基苯基）-乳基-乙酿基胺基]· 1，2,3,4_四氫-9Η-咔唑-9-基}-乙酸； (3R)-[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯基胺基）-8 -氯-6-氣-1，2,3,4 -四鼠-9-。卡嗤-9-基]-乙酸， (35>[3-(3-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-丙醯基胺基）-8_氯-6-氟-1，2,3,4-四氫-9F-咔唑_9-基]-乙酸； (37?)-{8_氯-6-亂-3-[2-(3 -甲乳基-苯氧基）-乙酿基胺基]_ 1，2,3，4 -四氮-9 Tif -ϋ卡吐-9 -基}-乙酸， (35>)-{8-氯-6-氣-3-[2-(3-曱氧基-苯氧基）-乙酸基胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9丑·咔唑-9-基}乙酸； (3i?)-{8-氣-3-[2-(3-氯_苯氧基）-乙酿基胺基]-6-氣_ 123017.doc -21 - 200817328 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3*S)-{8-氯-3-[2-(3-氯-苯乳基）-乙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}_乙酸； (3i?)-{8-氯-3-[3-(2-氣-苯基）-丙驗基胺基]_6_氣-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}•乙酸； (35)-{8-氯-3-[3-(2·氯-苯基）-丙酸基胺基]-6-氣-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3i?)-[8-氯-6·亂-3_(2-二鼠卸-2-基-乙酿基胺基）_ 1，2,3,4-四氫_9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35)-[8-氣-6-氣-3-(2-二鼠％I -2-基-乙酿基胺基）_ 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸； (35>[6-氟-3-(1-曱基-3-苯乙基-脲基）-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9_基]-乙酸； (3$)-{3-[3-(2-氯-节基）-1-甲基·脈基]-6-氣-1，2,3,4 -四 氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3$)-[3-(3-节基-1-甲基-脈基）-6-氣-1，2,3,4-四鼠-9//-口卡 唑-9-基]-乙酸； (35)-[3-(节基氧基獄基-曱基-胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氩-9丑-咔唑-9-基]-乙酸； {(35")-3-[(2-氯-节基氧基幾基）-甲基-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-97f-咔唑-9_基}-乙酸； (35)-(6-氟-3-{[2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯基]-甲基-胺 基}-1，2,3,4·四氮-9味σ坐-9-基）乙酸， (3*S)- (6 -氟-3-{甲基-[2-(4-曱基苯基）-乙酿基]-胺基}_ 123017.doc -22- 200817328 1，2,3,4-四氫-9//_咔唑-9-基）-乙酸； (3/5)-(6-氣-3-{[2-(2-甲乳基-苯基）-乙酿基]-甲基-胺 基}-1，2,3,4-四氫-911-咔唑-9-基）-乙酸； (3S)-{6-氣-3-[(2-二鼠茚-2-基-乙酿基）-甲基-胺基]_ 1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸； (3S)-(3-{[2-(3 -氯-苯基）-乙酸基]-甲基-胺基}-6-氣_ 1，2,3,4-四氫- σ坐-9-基）_ 乙酸； (35>(6_氟-3-{甲基-[2-(3-曱基苯基）-乙醯基]-胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35)-(6-氟-3-{[2-(3-甲氧基-苯基）-乙酿基]-甲基-胺 基}-1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基）-乙酸； (35)-(3-{[2-(2-氣-苯氧基）-乙酷基]-甲基-胺基}-6-氣· 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35")-(3-{[2-(4-氣-苯氧基）-乙酿基]-甲基-胺基}-6-氣_ 1，2,3,4-四氫-9/f-咔唑-9-基）-乙酸； (35")-(6-氣-3-{[3-(3-甲氧基-苯基）-丙酿基]-甲基-胺 基}-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基）-乙酸； (35")-(6_氟-3-{甲基-[2-(2-甲基苯基）-乙酿基]-胺基}_ 1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9-基）-乙酸； (35>{3-[(3,3-二苯基-丙醯基）-甲基-胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3aS)-(6_^-3-{[3-(2-甲氧基-苯基）-丙酿基]-甲基-胺 基}_1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基）-乙酸； (35>{6-氟-3·[(3-77/-吲哚-3-基-丙醯基）-甲基-胺基]- 123017.doc -23 - 200817328 1，2,3,4-四氮-9/^-°卡唾-9-基}-乙酸； (3 节基氧基-乙酿基）-甲基-胺基]-6-氟· 1，2，3，4 -四鼠-9 。卡ϋ坐-9 -基}-乙酸， (35")-{3-[(2,3-二苯基-丙酿基）-甲基-胺基]-6-氟_ 1，2,3,4-四氮-9//-17卡17坐-9-基}-乙酸； (3iS)- {6 -鼠- 3- [[3-(2-甲乳基-苯基）-丙酿基]-(3-苯基-丙 基）-胺基]-1，2,3,4_四鼠- 〇坐-9-基}-乙酸， (3 $) - {3-[乙酿基-(3 -苯基-丙基）-胺基]-6-氣-1，2,3,4 -四 氫-9/f-咔唑-9-基}-乙酸； (35")-{3-[3-节基-(1-環丙基甲基）-脈基]-6-氣-1，2,3,4-四 鼠-9 /ί-啼ϋ坐-9 -基}-乙酸， (3幻-[3-(苄基氧基羰基-環丙基甲基-胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫_9丑-咔唑-9-基]-乙酸； (3 S) - {3 -[壤丙基甲基-(3 -苯基-丙酿基）-胺基]-6 -氣-1，2,3,4-四氫-9β-咔唑-9-基}-乙酸； (3S)- {3-[壞丙基甲基- ((S)-2_甲基·3·苯基-丙酿基）-胺 基]-6-氟-1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (3 $) - (3 - { ί展丙基甲基-[3-(2-甲氧基-苯基）-丙酿基]-胺 基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑-9-基）-乙酸； (3 iS) - (3-{[2-(3 -氣-苯氧基）-乙酿基]-¾丙基曱基-胺基Ιό-氟-1，2,3,4_ 四氫-9//-咔唑-9-基 ）_ 乙酸； (3 <S) - {3 -[樣丙基曱基-(3,3-二苯基-丙酿基）-胺基]-6-氣-l，2,3,4-四氮-9//-ΐϊ卡xJ坐-9-基}-乙酸， (3$) - { 3 -[壞丙基甲基-(2 -奈-1-基-乙酿基）-胺基]-6-氣_ 123017.doc -24- 200817328 1，2,3,4-四氫-97?-叶°坐-9-基}-乙酸； (3幻-(3-{苄基氧基魏基-[2_(4-三氟甲基-苯氧基）_乙 基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基）-乙酸； (38)-(3-{乙醢基-[2-(4-三氟曱基-苯氧基）-乙基]-胺基}-6-氟-1，2,3,4-四氫卡峻-9-基）-乙酸； (35>(6-氟-3-{丙醯基-[2-(4-三氟甲基—苯氧基）-乙基]· 胺基}-1，2,3,4-四氫-9//-味唆-9-基）_乙酸； (35>(6-氟-3-{(3-苯基-丙醯基）-[2-(‘三氟甲基-苯氧 基）-乙基]-胺基卜1，2,3,4-四氫-9好-咔唑-9-基）乙酸； (35)-(6-|1-3-{[3-(2-曱氧基-苯基）-丙醯基]-[2-(4-三氟 甲基-苯氧基）-乙基]•胺基卜1，2,3,4·四氫- 吟。坐-9-基）-乙酸； (35>{6-氟-3-[(2-苯氧基-乙基）-(3 -苯基-丙醯基）胺 基]-1，2,3,4-四氫_9//-咔唑-9-基乙酸； (35)-{6-氟-3-[((8)-2-甲基_3-苯基-丙醯基）_(2_苯氧基_ 乙基）-胺基]_1，2,3,4-四氫-97/-咔嗤-9-基}-乙酸； (35)-{6-氟-3-[[3-(2-甲氧基-苯基）-丙醯基]_(2_苯氧基-乙基）-胺基;M，2,3,4-四氫_9β-咔唑-9-基}-乙酸； (3幻-{3_[乙醯基_(2_苯氧基_乙基）_胺基]_6•氟 四氫味唾-9-基}·乙酸； (3幻-{3-[3-苄基_1-(2_甲氧基_乙基）·脲基]_6氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9_基卜乙酸； (35>{3-[节基氧基幾基_(2_甲氧基-乙基胺基]_6_敗_ 1，2,3,4-四氫咔唑_9-基}_乙酸； 123017.doc -25- 200817328 (35>{6-氟-3-[(2-甲氧基-乙基）-(3-苯基-丙醯基）-胺 基]-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (36>{6-氟-3-[(2-甲氧基-乙基）-((S)-2-甲基-3-苯基-丙 醯基）-胺基]_1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35)-(6-敗-3-{(2-甲氧基-乙基）-[3-(2 -甲氧基-苯基）-丙 醯基]-胺基}-1，2,3,4_四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (3 5) - {3-[[2-(3 -氣-苯氧基）-乙酿基]-(2-甲乳基-乙基）· 胺基]-6-氟-1，2,3,4·四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； ( (35>{3-[(3,3-二苯基-丙醯基）-(2-甲氧基-乙基）-胺基]_ 6 -氣-1，2,3,4 -四氮-9°卡°坐-9-基}-乙酸， (35>{6-氟-3-[(2-甲氧基-乙基）-(2-萘-1-基-乙醯基）-胺 基]-1，2,3,4_四氫-9//_咔唑-9-基}-乙酸； (35>(6-氟-3-{[(25>2-甲基-3-苯基-丙醯基]-苯乙基-胺 基}-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基）-乙酸； (35>(6-氟-3-{[3-(2-曱氧基-苯基）-丙醯基]-苯乙基-胺 基}-1，2,3,4-四氫-9/7-咔唑-9·基）-乙酸； ( (35>[3-(乙醯基-苯乙基-胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9·基]-乙酸； (3*S)-{6-氣-3-[(2-奈-1-基-乙酿基）-苯乙基-胺基]· 1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基卜乙酸； (3 /S) - {6 -氣-3-[苯乙基- (3-苯基-丙酿基）-胺基]-1，2,3,4· 四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35)-[3-(3-节基-1-秦-1-基甲基-脈基）-6_氣-1，2,3,4-四 氫-977-咔唑-9-基]-乙酸； 123017.doc -26- 200817328 (35")-[3-(节基氧基讓基-蔡-1-基甲基-胺基）-6-氣-1，2，3，4 -四氫-9//-11卡唆-9-基]-乙酸； (3 $) - {6-氣-3-[奈-1-基甲基-(3 -苯基-丙酷基）-胺基]· 1，2,3,4-四氫-97/-咔唑-9-基}-乙酸； (3iS)-{6-氣-3-[((5)-2-甲基-3-苯基-丙酿基）-奈-1 -基甲 基-胺基]-1，2,3,4 -四鼠-9味σ坐 9-基}-乙酸， (3$)-(6-氣-3-{[3-(2-甲乳基-苯基）-丙酿基]-奈-1-基甲 基-胺基}·1，2,3,4 -四鼠-9//_0卡唆-9-基）_乙酸， (35)- {3-[(3,3 -二苯基-丙酿基）-奈-1 -基甲基-胺基]-6_ 敗-1，2,3,4-四氫-9//-11卡0坐-9_基}-乙酸； (35)-[3-(乙酿基-奈-1-基甲基胺基）-6 -氣-1，2,3,4-四鼠_ 9//-咔唑-9-基]-乙酸； (3S)- [6 -氣- 3- (奈-1-基甲基-丙酿基-胺基）_1，2,3,4_四氮· 9开-咔唑-9-基]-乙酸； (35>{3-[〇R5>2-苄基-3-(2-甲基苯基）-胺甲醯基氧-丙 醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基}-乙酸； (35) - {3 - [(i?<S)_2 -节基-3-(3 -甲乳基-苯基胺甲酿基乳）_ 丙醯基胺基]-6-氟-1，2,3,4-四氳-9//-咔唑-9_基}-乙酸； (35>{3-[(及5>2-苄基-3-(4-氯-苯基胺甲醯基氧）-丙醯 基胺基]-6 -氣-1，2,3,4 -四氮-9味°坐_9-基}-乙酸， (35>{3-[(i?5>2-苄基-3·(4-氟-苄基胺甲醯基氧）-丙醯 基胺基]-6 -亂-1，2,3,4 -四鼠- °圭-9-基}-乙酸， [(3*^)-3-((7?$)-2_卡基-3-丙基胺甲酿基乳-丙酿基胺基）-6-氟-1，2,3,4-四氫-9/ί-咔唑-9-基]-乙酸； 123017.doc -27- 200817328 (35>[6-氟-3-(3-噻吩-2·基-丙醯基胺基）-l，2,3,4-四氫-9//-咔唑-9-基μ乙酸； (35〇-{3-[3-(3_氣-異噁唑-5_基）_丙醯基胺基]氟-1，2,3,4-四氣卡峻_9_基卜乙酸； (3幻-[6·氟_3-(3-嘧啶基·丙醯基胺基）-1，2,3,4_四氫-9丑-咔唑-9-基]_乙酸； (35>{6-氟·3-[3-苯基-4-([1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基 氧）-丁醯基胺基卜1，）。/-四氫_9仏咔唑-9-基卜乙酸； (35)-[3_(1，3'二苄基-脲基）-6_氟-1，2,3,4-四氫-9丑-咔唑· 9-基]-己酸； (35>(3-{乙醯基氟_苯基乙基]_胺基卜6_氟· 1，2,3，心四氣卡嗤-9-基）_乙酸·， (35>(3-{乙醯基_[2_(3·氟_苯基）_乙基p胺基卜6_氟_ I，2,3,4·四氫_9打_咔唑_9_基）_乙酸； (35>[3-(3_节基環己基甲基脲基 氫-9//-咔唑-9-基]-乙酸；及 ⑽_(3-{環己基甲基_[3_(2_曱氧基·苯基丙醯基]胺 基卜6-氟_1，2,3,4-四氫-9//-咔唑_9_基）_乙酸； 或此化合物之鹽。 11. 12. 13. 種醫 合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 如請求項1至U)中任一項之化合物或其醫藥上可接受< 鹽或如請求項U之醫藥組合物，其用作藥物。 一種如請求項m中任-項之化合物或其醫藥上可接 123017.doc -28- 200817328 受之鹽的用途，其料製備料預防及/或 之藥：：慢性及急性過敏性/免疫峨症，包括= 性哮:而、#炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、皮膚 炎、炎症性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜 炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性肥 大細胞病纟、過敏性休克、尊麻療、濕療、搔疼、炎 症、缺血-再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性〇 腸炎；嗜酸性粒細胞相關性疾病 及鼻竇炎；及嗜鹼性粒細胞相關 性白血病及嗜驗性白細胞增多。 包括丘-施二氏症候群 性疾病，包括嗜鹼細胞 123017.doc 29- 200817328 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R5 'n—R6
    123017.doc
TW096128871A 2006-08-07 2007-08-06 （３-胺基-１，２，３，４-四氫-９ｈ-咔唑-９-基）-乙酸衍生物 TWI408126B (zh)

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