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TW200817313A - Inhibitors for GlyT-1 - Google Patents

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Publication number
TW200817313A
TW200817313A TW096131719A TW96131719A TW200817313A TW 200817313 A TW200817313 A TW 200817313A TW 096131719 A TW096131719 A TW 096131719A TW 96131719 A TW96131719 A TW 96131719A TW 200817313 A TW200817313 A TW 200817313A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
chloro
methyl
compound
phenyl
benzamide
Prior art date
Application number
TW096131719A
Other languages
English (en)
Inventor
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Emmanuel Pinard
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38667154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200817313(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200817313A publication Critical patent/TW200817313A/zh

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Description

200817313 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I之化合物 R1、X 又 其中
Rl係低碳數烷基、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視 情況經下列取代：i素、低碳數烷基、低碳數烷氧 基、經||素取代之低碳數烷基、經齒素取代之低碳數 烧氧基、氰基、胺基、二-低碳數烷基胺基或嗎啉 基； R2 係低碳數烷基、-(CH：z)n-芳基、-(CH2)n·雜芳基或-(CH2)n-環烧基’其中該等芳基或雜芳基基團視情況經一個或 多個選自由i素、低碳數烷基、氰基、或低碳數烷氧 基组成之群的取代基取代； U R3 R4 係氫或低碳數烷基； 係芳基或雜芳基，其中至少一個環具有芳香族性質， 其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個選自由下列組 成之群的取代基取代：函素、經鹵素取代之低碳數烧 基、經i素取代之低碳數烷氧基、低碳數烷基；
X 係一鍵結或-〇CH2-; 係0、1或2 ; 或係關於其醫藥上可接受的酸加成鹽，下列除外： 氧基[2-氧代_2-(苯基胺基）乙基]苯基·苯甲酿 123527.doc 200817313 胺 甲醯 4_氣卞—[2_[(4-甲基苯基）胺基]_2_氧代乙基]·N-苯基-苯 胺， 曱 4_氯-Ν-[2-[5·氯-2-甲氧基苯基）胺基]·2•氧代乙基]苯 醯胺， 4-甲基-N-(2-氧代-2-[(2,4,6-三氯苯基）胺基]乙基]·ν_苯甲 醯胺， Ν-[2-[(4-甲基苯基）胺基]-2-氧代乙基]卞·苯基-苯甲醯胺， 4-甲基-Ν-[2-[(4-甲基苯基）胺基]_2_氧代乙基]_Ν•苯基-苯曱 醯胺， 4-氣-Ν-(2-氧代-2·[(2,4,6-三氯苯基）胺基]乙基苯甲醯 胺及 Ν·[2-[(2,4-一甲軋基笨基）胺基]-2·氧代乙基]氟苯 基）甲基]_苯乙醯胺。 此等化合物已闡述於 「/夕72人⑺，909-/3之α_醯基胺基-酸環化製程中。 本發明係關於通式I之化合物，係關於包含該等之醫藥 組合物及其在治療神經性及神經精神性病症中的用途。 【先前技術】 人們已驚奇地發現：通式I之化合物係甘胺酸輸送體1 (GlyT-Ι)之優良抑制劑且其對甘胺酸輸送體2 (GlyT-2)抑制 劑具有優良選擇性。 精神分裂症係一種進行性及破壞性神經性疾病，其特徵 在於陣發性正性症狀（例如，妄想、幻覺、思考障礙及精 123527.doc 200817313 神病）及持續性負性症狀（例如，感情冷漠、注意.力缺損和 社交退縮及認知障礙）（Lewis DA及Lieberman JA， 2000, 28:325-3 3)。數十年來，人們一直致力於研究會導致 需涉及多巴胺系統阻斷之治療性干預的’’多巴胺機能亢進” 假說（Vandenberg RJ 及 Aubrey KR·，Exp. Opin. Ther. Targets，2001，5(4): 507-5 18; Nakazato A及 Okuyama S 等 人，2000，Exp. Opin. Ther. Patents，10(1): 75-98) 〇 此藥理 學方法不能很好地解決負面及認知症狀，該等症狀係功能 預後之最佳預報器（Sharma T·，Br.J. 1999，174 (suppl. 28): 44_5 1) 〇 20世紀60年代中期，人們根據因麩胺酸鹽系統受到諸如 苯環利定（phencyclidine)(PCP)等化合物及作為非競爭性 NMDA受體结抗劑之相關藥劑（氯胺酮（ketamine))阻斷而引 發的擬精神病行為提出了精神分裂症之互補模型。令人感 興趣地，在健康志願者中，PCP-誘發的擬精神病行為包括 正性及負性症狀以及認知障礙，因而接近類似於患者的精 神分裂症（Javitt DC等人，1999，5ζ·ο/. 45: 668- 679及本文參考文獻）。此外，表現低水平NMDAR1亞單位 之轉基因小鼠展示類似於彼等在精神分裂症之藥理誘導模 型中所觀察到行為異常的行為異常，此支持其中降低 NMDA受體活性會導致類精神分裂症行為的模型（Mohn AR 等人，1999, Ce", 98: 427-236)。 麩胺酸神經傳遞（尤其NMDA受體活性）在突觸可塑性、 學習及記憶中起重要作用，舉例而言，NMDA受體似乎作 123527.doc -10- 200817313 為分級開關用以控制突觸可塑性及記憶形成之臨限值 (Hebb DO，1949，The organization 〇f behavior，Wiley， NY ; Bliss TV及 Collingridge G，1993，講，361 : 31- 39)。過度表現NMDA NR2B亞單位之轉基因小鼠展示增強 之突觸可塑性及極佳的學習與記憶能力（丁ang Jp等人， 1999, Nature: 401-63-69) ° • 因此，若麩胺酸鹽不足與精神分裂症之病理生理學有 ( 關，則預計增強麩胺酸鹽傳遞（具體而言，經*NMDA受體 活化）將產生抗精神病及認知增強兩種效果。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩種重要功能。其 用作結合至士的寧（strychnine)敏感性甘胺酸受體之抑制胺 基酸，且其亦可影響興奮性活動，其可與麩胺酸鹽一起作 為基本共激動劑用於N_甲基天冬胺酸鹽（nmda)受體功 月b仏&麩胺酸鹽係以活性依賴性方式自突觸末端釋放， 但顯然甘胺酸係以一較恆定水平存在且似乎可因其對麩胺 (^ ) 酸鹽之響應而調節/控制該受體。 種钇制神經遞質突觸濃度的最有效方法係影響其在突 觸處的再吸收。神經遞質輸送體係藉由自細胞外空間移除 經遞質起作用’可控制其細胞外壽命並藉此調節該突觸 ，冑遞之水平（Gainetdi_ RR等人，2繼，Μ— ^抑贿
Sci·，23(8): 367-373)。 構成神經遞質輸送體之納與氯化物家族—部分的甘胺酸 ，體在終止後突觸甘胺酸活動及藉由將甘胺酸再吸收入 犬觸可神經末稍及周圍微細神經膠質突起中來維持低細胞 123527.doc -11 - 200817313 外甘胺酸濃度方面起重要作用。 人們已自哺乳動物大腦選殖出兩種截然不同的甘胺酸輸 送體基因（GlyT-l及GlyT-2)，其產生兩種具有約5〇%胺^ 酸序列同源性之輸送體。GlyT-1存在四種因交替剪接及交 替使用啟動子產生的同型異構體（la、lb、1(：及ld)。在誓 齒類動物大腦中只發現了該等同型異構體中的兩種（GlyT_ 1&及017丁-113)。017丁-2亦存在一定程度的異源性。在齧齒 類動物大腦中已鑑別出兩種GlyT-2同型異構體（2&及2b)。 已知GlyT-Ι係位於CNS及周邊組織中，而GiyT-2則特定位 於CNS。GlyT_l主要分佈於神經膠質中且不僅可在對應於 士的扁敏感性甘胺酸受體之區域中發現而且亦可在該等區 域外部發現，人們已假定其在該等區域中參與NM£) a受體 功能調節（Lopez-CorcueraB等人，2001，Mo/· Μ隱价〇/.， 18 : 13-2〇)。因此，一種增受體活性之策略係藉 由抑制GlyT-Ι輸送體來增加突觸NMDA受體局部微環境中 的甘胺酸濃度（Bergereon R·等人，1998, Pr〇c 々Μ
Sc/· [/Μ，95: 15730-15734 ; Chen L·等人，2003 J 89(2) : 691-703)。 甘胺酸輸送體抑制劑適用於治療神經性及神經精神性病 症。所涉及主要病態係精神病、精神分裂症（Armer RE& Miller DJ5 2001, Exp. Opin. They. Patents, 11 (4)： 563-572)、精神性心境障礙（例如，嚴重抑鬱症）、與精神障礙 相關之心境障礙（例如，急性狂躁或與雙相性精神障礙相 關之抑鬱）及與精神分裂症相關之心境障礙（pr&1〇叩Ετ等 123527.doc -12- 200817313 人，2002，iVog. iVez/roMo/·，67: 173-202)、孤獨症 (Carlsson ML，1998，J. 7>α似m· 105: 525-535)、認 知障礙（例如，癡呆症，包括年齡相關性癡呆症及阿茲海 默型（Alzheimer type)老年性癡呆症）、哺乳動物（包括人類） 之A fe P早礙、注意力缺陷障礙及疼痛（Armer re及Miller DJ，2001，心p. Paie心，1 1 (4): 563-572)。 因此，通過GlyT-1抑制來增強NMDA受體活化可產生治
療精神病、精神分裂症、癡呆症及其中認知過程受損之其 他疾病（例如，庄思力缺陷障礙或阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease))的藥劑。 【發明内容】 本發明之標的係式I化合物本身、式〗化合物及其醫藥上 可接叉之鹽於製備藉由Glyt·丨抑制來治療與ΝΜ〇 A受體活 化相關之疾病的藥物中的用途、其製備、基於本發明化人 物之醫藥及其生產以及式r化合物在控制或預防疾病(: 如，精神病、記憶及學習功能障礙、精神分裂症、癡呆症 /、中〜4過私又損之其他疾病，如注意力缺陷障礙或阿 么么海默氏症）方面的用途。 使用本發明化合物之較佳適應症係精神分裂症、認知損 傷及阿茲海默氏症。 、 所有其相應的對 此外，本發明包括所有外消旋混合物 映異構體及/或光學異構體。 【實施方式】 之飽 本文所用術語”低碳數烷基 ”指示含有1至7個碳原子 123527.doc •13· 200817313 和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙 基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、第三·丁基及諸如此類。 較佳烷基基團係具有1至4個碳原子之基團。 術語’’環烷基”指示含有3至7個碳原子之飽和或部分飽和 環，例如，環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯 基、環庚基或環庚烯基。 術語’’鹵素”指示氣、峨、氟及溴。 術語"芳基”指示由一個或多個稠合環（其中至少一個環具 有芳香族性質）構成之單價環狀芳香族烴基團，例如，苯 基或萘基。 術語”其中至少一個環具有芳香族性質之雜芳基，，指示含 有一個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群雜原子的 環狀芳香族烴基團，例如，吼σ定基、啥嗜琳基、二氫苯并 咬喃基、噻吩基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡嗪基、哺咬 基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、吼咯基、咪唑基、吼唑 基、噁唑基或異噻唑基。 術語’’經_素取代之低碳數烷基”指示其中至少一個氫原 子由i素原子取代之如上文所定義低碳數烷基基團，例 如，下列基團：cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、CH2CHF2、 CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2C1、 CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、cf2chfcf3、c(ch3)2cf3、 ch(ch3)cf3或 ch(ch2f)ch2f。 術語’’低碳數烷氧基，，指示其中低碳數烷基殘基係如上文 所述並藉由氧原子連接之烷基基團。 123527.doc -14 - 200817313 術語”經齒素取代之低碳數烧氧基”指示其中至少一個氫 原子由如上所界定齒素原子替代之烷氧基基團。 術語ff醫藥上可接受的酸加成鹽”涵蓋諸如下列等無機酸 及有機酸之鹽··氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲 酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷碏 ‘ 酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。 • 較佳式I化合物係彼等其中X係一鍵結者。 本發明之較佳式1化合物亦為彼等其中R1及R4二者均為 經單取代之芳基（較佳為經_素取代之苯基）者，例如，下 列化合物： 4_氣-1^[(3-氯-苯基胺甲醯基）_甲基]_N_(2,6_二氟_苄基）_苯 甲醯胺， 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基> 曱基]-Ν_(2,3_二氟-苄基）_笨 曱醯胺， 心氣善[(3-氣-苯基胺甲酿基）_曱基叫仏氟-节基）_苯曱醯 U 月安: 〆 4-氣-Ν-[(3-氣-苯基胺甲醯基甲基]_Ν•噻吩基甲基-苯 曱醯胺， • 心氣-Ν-[(3-氣-笨基胺甲醯基）_曱基]_Ν你甲氧基节基）_苯 ^ 曱醯胺， 4-氣1(3备节基）-Ν-[(3·氣-苯基胺甲酿基> 甲基卜苯甲酿 胺或 m 4-氣-Ν-(2ϋ基）-N_[(3_氣笨基胺甲酿基）_甲朴笨甲酿 胺0 123527.doc 15- 200817313 其他車父佳化合物得物莖 丨 关其a4二者均為經單取代之 方基（R較佳為經罗氧基 代之减取代之本基m佳為經幽素取 代之本基）者，例如，下列化合物： 苯基胺⑽)_甲基]_Ν·(2,6•二氣_节基 丞-本甲醯胺或 ^ 本發明之較佳式I化合物亦可為 佳為苯并.分m 專其中尺係雜芳基（較 开土力基）者，例如，下列化合物·· 苯并[b]噻吩_2_甲酸（2_氯·节 基"基]-醯胺， -既甲基-本基胺甲酿 苯并[b]噻吩_2_甲酸（2_氯_ 基]屬胺， 卞基H(3-氣·本基胺甲醯基)·甲 m嗟吩·2-甲酸（3,5-二氣-节基）-[(3·氣-苯基胺甲酿 甲基]-醯胺， 二[b—]嗟吩·2.甲酸[(3_氯_4_氟·苯基胺曱酿基）_曱基卜似· 二氟-苄基）-醯胺， ’ 苯=[_吩·2_甲酸[(3-氯_4·氟·苯基胺曱醯基）_甲基说夂 二氟_苄基）-醯胺或 ， 苯扣]°塞吩·2·甲酸[(3·氯-4-1苯基胺甲醯基）_甲基]_(35_ 二氟-苄基）-醯胺。 ， 本發明之較佳式I化合物亦為彼等其中Rl&R4二者均為 、、二單取代之芳基（R1較佳為經鹵素取代之苯基且y較佳為 、、二CF3取代之苯基）者，例如，下列化合物： … 123527.doc 200817313 Ν-(2-氯·节基）-4务1[(3-三氟甲基·苯基胺甲醯基）_甲基]- 苯甲醯胺。 可藉由此項技術已知的方法製備本發明式〗化合物及其 醫藥上可接受之鹽，例如藉由下文所述方法製得，該方法 包括 a)使下式之化合物 R3
0 III 與下式之化合物
II R -NH： 及與下式之化合物
呔人IV 於乙基二異丙基胺存在下 反應以生成下式之化合物 又 Ο 其中取代基係如上文所界定，或者 b)使下式之化合物
,FT ΗΝ"^γΝ^3
V 與下式之化合物
rsAi IV 於三乙胺存在下反應 以生成下式之化合物 123527.doc 17 200817313
Λ R /
其中取代基係如上文所界定或者 C)使下式之化合物
NHR3R4 IX 與下式之化合物
VIII
於N-乙基二異丙基胺及HATU [六氟磷酸0·(7-氮雜苯并三 唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’Ν^四甲基錁]存在下 反應以生成下式之化合物
其中取代基係如上文所界定，或者 d)使下式之化合物
U 與下式之化合物
V-1 R\ 义
X CI
IV 於三乙胺存在下反應以生成下式之化合物
FT R4 ,Ν、 烷基 其中取代基係如上文所界定 及 123527.doc -18- 200817313 若需要時，將所獲得化合物 成_。 得化為W樂上可接受之酸加 式I鹼性化合物之酸加成 」稭由用至少一化學計量當 S的適宜鹼（例如，氫氧化 匕b ^ 辽乳化鈉或虱氧化鉀、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、氣及諸如此類）處理來鐘 、 ）处不轉化為相應的游離鹼。 式I化合物可按照具有下列 r幻反應圖及工作實例1-128之方 法變體a)至d)來製備。
起始材料可購得或可按照已知方法來製備。
程序A
U 此程序用於製備實例34(N.苯基_N_(對_甲苯基胺甲酿基- 曱基）-6-三氟甲基_煙醯胺）。 R3 r2-nh2 + Β「^γ%4 + r1、 丨丨 Ο |„ 向3於THF之式III化合物（例如，2_漠善（4_甲基-苯基）_ 乙醯胺）中加入式Π化合物（例如，苯胺及1乙基二異丙基 月女）及式IV化合物（例如，6_三氟甲基_煙醯氯）並將該反應 混合物在回流下攪拌過夜。隨後在真空中濃縮反應物並以 習知方式純化該反應混合物。 程序B 此程序用於製備實例30 : N-[(3,4_二氯-苯基胺曱醯基）_ 曱基]-Ν-苯基-3-三氟甲基苯甲醯胺。 〇 Λ
Cl
DIPEA, THF
IV 回流 RV%^yN、 R2 Ο R4 R2NH2 +
DIPEA, THF, 回流，過夜
H
FT 123527.doc -19-
V 200817313 R> 步驟1 :式V化合物
V 〇1 X JEA，THF R、X人Cl至苎，30分鐘 IV ^ r1、xVtr4, 向含於THF之式III化合物（例如，？ …如2，_Ν·(3,4-二氯苯 基）-乙醯胺）中加入式II化合物（例如，苯胺及I乙基二異丙 基胺）並將該反應混合物在回流 沉澱鹽且然後在真空中濃縮濾液 下授拌過夜。隨後過濾出 。隨後以習知方式純化殘 留物。 步驟2 :式I化合物 向含於THF之式V化合物（例如，义（3,4-二氣_苯基）_2_苯 基胺基-乙酿胺）中加入三乙胺及式IV化合物（例如，3_三敦 甲基苯甲酸氯）並將該反應混合物在室溫下檀掉約％分 鐘。隨後向該混合物中加入水直至出現沉澱為止並將該混 合物攪拌5分鐘。然後藉由過濾分離沉澱並洗滌之。
程序C 甲基]-Ν-(2-氟-苄基）苯甲醯胺 .1〜...Τ 此程序用於製備實例30 : 4_氯-Ν_[(3_氣·笨基胺甲醯基卜 o〇Y0、 X Cl ΗΝΓ
VII
OH
nhr3r4 + IX
VIII R、x
123527.doc -20- 200817313 步驟1 :式VII化合物 向式VI化合物（例如，（2,6_二氯-苄基胺基）_乙酸乙酯）之 THF懸浮液中加入三乙胺及式IV化合物（例如，4_甲氧基苯 甲醯氣）並將該反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。此後， 向該反應混合物中加入水並用二乙酸乙酯提取水性相。隨 - 後乾燥合併之有機相，在真空中濃縮並純化。 步驟2 :式VIII化合物 向含於乙醇之式VII化合物（例如，N-(3,4-二氯-苯基）-2-( 1 苯基胺基-乙醯胺）中加入NaOH並將該反應混合物在室溫下 攪拌約3小時。此後，藉由添加:^^來中和該反應混合物並 藉由蒸發來消除乙醇。向殘留物中加入水及乙酸乙酯。分 離有機相並用乙酸乙酯萃取水相。隨後再用水洗滌合併之 有機相，乾燥並在真空中蒸發。 步驟3 :式I化合物 向式IX化合物（例如，氯苯胺）含於DMF之溶液中加入 G 尽乙基二異丙基胺、式VIII化合物（例如，[(2,6-二氣-苄 基H4-甲氧基-苯甲醯基胺基乙酸）及hATU並將該反應 混合物在室溫下攪拌過夜。隨後加入水直至出現沉澱為止 ' 並藉由過濾分離沉澱並用水及乙醇之混合物洗滌以獲得標 題化合物。
程序D 此程序用於製備實例1 : 4-氯-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基）· 甲基]-N-(2,6-二氟-苄基苯曱醯胺。 123527.doc -21 - 200817313
VJ r2nh2 (1 + C|^VN.R4 + R1、x人Cl tea’dmf，室溫 r1、又
丨丨 〇 MI-1 IV ^ 、X 向含於DMF之式III-l化合物（例如，N-i-G —氯苯基）_2_氯 乙醯胺）中加入式II化合物（例如，2,6_二氟苄胺及三乙胺） 及式IV化合物（例如，4-氣苯甲醯氣）。將該反應混合物在 室温下攪拌約15分鐘且隨後純化。
程序E
此程序用於製備實例97: N-[(3,4_二氯-苯基胺甲醯基）_ 甲基]_N-異丁基-4-曱氧基-苯甲醯胺。 烷棊-nh2 11-1 /r3 Br 八^fN、R4 烧基
III /R、K: 丫、r4 Br' V**1 烷基
RJ
Br r1、x又 a R1、、 ιΝζ V-1 、NT I 烷基
M 步驟1 :式V-1化合物之氫溴酸鹽 在〇°C下，向式III化合物（例如，2-溴-N-(3,4-二氣苯 基）_乙醯胺）含於二氯甲烷之溶液中緩慢地加入含於二氣甲 烷中之異丁基胺。將該反應混合物升溫至室溫並隨後再攪 掉24小時。然後過濾出鹽並在真空中濃縮濾液。隨後純化 殘留物。 步驟2 :式1-1化合物 向式V-1化合物（例如，氫溴酸N-(3,4-二氣-笨基）_2_異丁 基胺基-乙醯胺）含於THF之溶液中緩慢地加入三乙胺含於 123527.d〇, -22- 200817313 THF之溶液及式IV化合物（例如，4_甲氧基苯甲酷氣）含於 THF之溶液並將該反應混合物在室溫下揽拌約24小時。隨 後向該反應混合物中加入水並藉由依次進行過濾及純化來 分離沉澱。 式I化合物及其醫藥上可用的酸加成鹽具有頗具價值的 藥理特性。具體而言，已發現本發明化合物係甘胺酸輸送 體I(GlyT-l)之優良抑制劑。 根據下文給出的試驗研究該等化合物。 溶液及材料 DMEM完全培養基：培養基混合物F-12(Gibco Life-technologies) 、 胎 牛血清（FBS)5%(Gibco life technologies) 、 青黴素（Penicillin)/鏈黴素（Streptomycin) 1 %(Gibco life technologies)、潮黴素（Hygromycin)0.6 毫克 / 毫升（Gibco life technologies)、麵胺醯胺 1 mM(Gibco life technologies) 吸收緩衝液（UB) : 150 mM NaCn、10 mM Hepes-Tris(pH 7.4)、1 mM CaCl2、2.5 mM KC1、2.5 mM MgS04、10 mM (+ ) D-葡萄糖。 經 mGlyTlb cDNA 穩定轉染的 Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n° R758-07)細胞。 甘胺酸吸收抑制分析（mGlyT-lb)
第1天，將經mGlyT-lb cDNA轉染的哺乳動物細胞（Flp-inTM-CHO)以40,000個細胞/孔之密度鋪板於完全F-12培養 基中，在96-孔培養板中無潮黴素。第2天，抽吸該培養基 並用吸收缓衝液（UB)將該等細胞洗滌兩次。然後，於22°C 123527.doc -23- 200817313 及下列情況下將該等細胞培養20分鐘：⑴無潛在競爭者，· (ii)10 mM非放射性甘胺酸；（叫一定濃度之潛在抑制劑。 使用一定濃度範圍之潛在抑制剤以獲得用於計算產生 效果之抑制劑濃度的數據（例如，％。，即可抑制观甘胺 酸吸收之競爭者的濃度）。隨後，立即添加包含6〇 nM (η 至16 Ci/毫莫耳甘胺酸及25 _非放射性甘胺酸之溶 液。邊輕微振盈該等板邊進行培養並藉由抽吸該混合物並 用冰冷的UB洗條（三次）終止該反應。該等細胞用閃燦液裂 解、振盪3小時並用一閃燦記數器計數該等細胞之放射 性。 實例U8中所述化合物具有⑴州之心數據。化合 物1- 128之較佳ic50數據（<0·4 μΜ)提供於表i中。 式I化合物及式Ϊ化合物之醫藥上可接受的鹽可作為筚物 使用’例如以醫藥製劑之形式。此等醫藥製劑可經口投 如，呈鏡片、包衣鍵、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠 展命液、礼液或懸浮液形式。但亦可經直腸給藥（例 如，、以栓劑形式）或非經腸給藥（例如，以注射溶液形式）。 式!化合物可使用醫藥上惰性的無機或有機載劑處理來 生產醫樂製劑。可使用乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石 粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類作為（例如）鍵片、包衣鈥 :衣丸、硬膠囊之載劑。舉例而言，軟明膠膠囊之適：載 植物油、蠟類、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如 此類。然而，視活性物質之性折而卜± 如 ^ f貝而疋，軟明膠膠囊通常不 而载制。舉例而言，用於生產溶液及糖漿之適宜载劑可 123527.do, -24- 200817313 吕’適 半液態 為水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。舉例而 用於栓劑之載劑可為天然或硬化油、蠟類、脂肪、 或液態多元醇及諸如此類。 此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定南 潤濕劑、乳化齊]、甜味劑、著色劑、墙味劑、用：=渗 透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。盆 " 有治療價值的物質。 …包含其他 包含式!化合物或其醫藥上可接受的鹽及治療惰性載气 之樂物亦為本發明之標的，其生產方法亦為本發明之； 的，該生產方法包括將-種或多種式j化合物 可接受的酸加成鹽及(視需要)一種或多種其他有治療價值 :物質以及一種或多種治療惰性載劑製成一種蓋倫製二给 藥形式。 本土明之最佳適應症係彼等包括中樞神經系統障礙之疾 病’例如’精神分裂症、認知損傷及阿兹海默氏症之户疼 或預防。 口縻 劑量可在較寬範圍内變化’當然，其必須適應每一且體 病例之個體需要…服給藥情況下，成人劑量可在自每 天約0.01毫克至約丨_毫克通幻化合物或其對應量的醫藥 亡可接受之鹽之間變化。每日劑量可作為單劑量或分多劑 1投與，且另外，在治療需要時亦可超越其上限。 123527.doc -25- 200817313 錠片調配物（濕法製粒） 項目 成份 毫克/鍵片 5毫克 25毫克 100毫克 500毫克 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖(DTG) 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總量 167 167 167 831
製造程序 1. 將第1、2、3及4項混合並用純淨水製粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使該等顆粒經過適宜研磨設備。 4. 添加第5項並混合三分鐘；於一適宜壓製機上擠壓。 膠囊調配物 項目 成份 5毫克 毫克/膠囊 25毫克 100毫克 500毫克 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總量 200 200 300 600 製造程序 L在一適宜混合器中將第1、2及3項混合30分鐘。 2. 添加第4及第5項並混合3分鐘。 3. 裝入適宜膠囊中。 123527.doc -26- 200817313 下列實例闡釋而非限制本發明。所有溫度均以攝氏度給 出。
程序A 此程序用於製備實例34 N-苯基(對-甲苯基胺甲醯基_甲基）_6_三氟甲基_煙醯胺 向含於THF (3.0毫升）之2-溴-Ν·(4-甲基-苯基）_乙醯胺 (100¾克）中加入苯胺（41毫克）及，乙基二異丙基胺及6•二 氟甲基·煙醯氯（110毫克），將該反應混合物在回流下攪拌 過夜。隨後在真空中濃縮該反應物並藉由管柱層析純化該 反應混合物以獲得淺褐色固體狀標題化合物（1 27毫克， 70%) 〇
程序B 此程序用於製備實例3〇 N-[(3,4-二氣-苯基胺甲醯基卜甲基卜苯基_3_三氟甲基苯 甲醯胺 步驟1 : N-(3,4-二氣-苯基）-2_苯基胺基·乙醯胺 向含於THF(80毫升）之2.漠善(3,4_二氯_苯基）_乙酿胺 克）中加入苯胺⑷毫克⑽·乙基二異丙基胺並將該反應混 合物在回流下攪拌過夜。隨後過濾出沉澱鹽且隨後在真空 中浪縮濾、液、然後藉由f柱層析純化殘留物以獲得淺褐色 固體狀標題化合物（1.3克，mp=11〇_112<>c)。 步驟2 : N-[(3,4-二氣_苯基胺甲醯基）_甲基】_N•苯基三氣 甲基苯甲醯胺 向含於THF(3.1毫升、—备 幵）之N-(3,4- 一虱-本基）_2_苯基胺基_ 123527.doc -27- 200817313 乙醯胺（73毫克）中加入三乙胺（52微升）及3·三氟甲基苯甲 醯氯（62¾克）並將該反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。隨 後在出現、/儿澱時向該混合物中加入水並將該混合物攪拌$ 为鐘。然後藉由過濾分離沉澱並用水-乙醇（丨··丨）混合物洗 滌以獲得白色固體狀標題化合物（64毫克，mp=13〇_i32 °C )。
程序C 此程序用於製備實例30 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基）_甲基卜^(2_氟-苄基）苯甲 醯胺 步驟1 : N-(3,4-二氣·苯基）_2_苯基胺基_乙醯胺 向（2,6_ 一氯-苄基胺基）-乙酸乙酯（100毫克）之THF (5毫 升）懸浮液中加入三乙胺（0·08毫升）及4_甲氧基苯甲醯氣（78 毫克）並將該反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。此後，向 泫反應混合物中加入水並用二乙酸乙酯萃取水性相。隨後 用硫酸鈉乾燥合併之有機相，在真空中濃縮並藉由管柱層 析來純化以獲得標題化合物（128毫克）。Ms(m/e) : 396·3 (Μ+Η+) 〇 步驟2 : [(2,6_二氣-苄基）-(4_甲氧基_苯甲醯基）_胺基】-乙酸 向含於乙醇（1〇毫升）2N_(3,4_二氯-苯基）_2_苯基胺基·乙 酉也胺中加入Na〇H (〇·38微升）並將該反應混合物在室溫 下攪拌3小時。此後，藉由添加3N HC1來中和該反應混合 物並藉由蒸發來消除乙醇。再向殘留物中加入水及乙酸乙 酉曰。刀離有機相並用乙酸乙酯萃取水性相。隨後再用水洗 123527.doc -28- 200817313 務合併之有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以獲得標 題化合物（90 毫克）。MS(m/e) : 366.0 (M-Η)。 步驟3 : 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基）-甲基]-N-(2-氟-节基） 苯甲醯胺
向含3-氣苯胺（20毫克）之DMF (1.5毫升）溶液中加入7V-乙 基二異丙基胺（137微升）、[(2,6-二氣·苄基）-(4-甲氧基-苯 甲醯基）-胺基]-乙酸（58毫克）及HATU (Across 3653 12)並將 该反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後加入水直至出現沉 殿為止並藉由過渡分離沉殿且用水及乙醇（2:1)之混合物洗 條以獲得標題化合物（35毫克）。MS(m/e) : 479.2(M+H+)。 程序D 此程序用於製備實例1 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺曱醯基）_甲基卜n-(2,6-二氟-节基苯 甲醯胺 向含於DMF (1毫升）iN1-(3·氯苯基）_2_氯乙醯胺（61毫 克）中加入2,6 - 一氟卡胺（38毫克）及三乙胺（〇·ι毫升）及氯 苯甲醯氣（5 8宅克）’將該反應混合物在室溫下攪拌1 $分鐘 且隨後藉由製備型HPLC純化以獲得標題化合物（55毫克）。 MS (m/e): 447.0 (M-Η)。
程序E 此程序用於製備實例97 N-[(3,4-二氣·苯基胺甲醯基甲基]_N_異丁基_4_甲氧基-苯 曱醯胺 步驟1·風演酸N-(3,4-二氣-苯基）-2 -異丁基胺基_乙醢胺 123527.doc -29- 200817313 在0°C下，向2-溴-N-(3,4-二氣-苯基乙醯胺（(^克）含於 二氯甲烧（80毫升）之溶液中緩慢地加入含於二氯曱烧之異 丁基胺（52毫克）。將該反應混合物升溫至室溫並隨後再攪 拌24小時。然後過濾、出鹽並於真空中濃縮濾液。隨後藉由 管柱層析純化殘留物以獲得白色固體狀標題化合物（〇.! 克）。MS(m/e) : 357.1 (M+H+)。 步驟2 : Ν·[(3,4-二氣·苯基胺甲酿基）_甲基】異丁基·4·曱 氧基-苯甲醯胺 向Ν-(3，4-二氣-苯基）-2-異丁基胺基-乙醯胺氫溴酸（〇 〇9〇 克）含於THF之溶液中緩慢地加入三乙胺（〇 〇64毫克）含於 THF(5毫升）中之溶液及4-甲氧基苯甲醯氯（47毫克）含於 THF(5毫升）中之溶液並將該反應混合物在室溫下擾拌24小 時。隨後向該反應混合物中加入水並藉由過濾分離沉澱且 隨後藉由管柱層析純化以獲得標題化合物（78毫克）。 MS(m/e) : 409.2 (M-H，100%) 〇 使用用於製備式I化合物之下列起始材料： 表1 實 例 程 序 胺/ 苯胺 氣醯胺或 溴醯胺 醯氯 1 D 2,6-二氟节基胺 N 1-(3-氣苯基)-2-氣乙酿胺 4-氯苯甲醯氯 2 D 3,4-二就节基胺 N1-(3·鼠苯基)-2-氣乙酿胺 4-氣苯甲醯氯 3 D 3,5-二氟苄基胺 N1-(3-氣苯基)-2-氣乙酿胺 4-氣苯甲醯氯 4 D 2,3·二氟节基胺 N 1-(3-氣苯基)-2-氣乙酿胺 4-氣苯甲醯氯 5 D 2,4-二氟苄基胺 N1 -(3-氣苯基)-2-氣乙酿胺 4-氣苯甲醯氯 123527.doc •30- 200817313 6 D 2,5-二氟苄基胺 Nl-(3-氯苯基)-2-氯乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 7 D 4-氟节基胺 Nl-(3-氯苯基)-2-氯乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 8 D 3-氟苄基胺 Nl-(3-氣苯基)-2-氣乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 9 D 2-氟苄基胺 Nl-(3-氣苯基)-2-氯乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 10 D σ塞吩-3 -基-甲 基胺 Nl-(3-氣苯基)_2_氯乙醯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 11 D 2,6-二氟苄基胺 Nl-(3-氯苯基)-2-氯乙醯胺 4-甲氧基苯曱醯氯 12 D 3,5-二氯苄基胺 Nl-(3-氯苯基)-2-氯乙醯胺 4-曱氧基苯曱醯氣 13 D 2,6-二氯苄基胺 N1-(3-氯苯基)-2-氯乙醯胺 4-甲氧基苯甲醯氣 14 D 3-氯节基胺 N 1-(3-氣苯基)-2-氣乙酿胺 4-曱氧基苯甲醯氯 15 D 苄基胺 Nl-(3-氯苯基)-2-氯乙醯胺 4-氟苯甲醯氯 16 D 苄基胺 N 1-(3-氣苯基)-2·氣乙驢胺 4-氯苯甲醯氯 17 D 噻吩-2-基-甲 基胺 N1-(3-氣苯基)-2-氣乙酸胺 4-氯苯甲醯氯 18 D 噻吩-2-基-甲 基胺 N1-(3-氣苯基)-2-氯乙酸胺 4-曱氧基苯曱醯氣 19 C (2,6-二氣-苄基胺 基)-乙酸乙酉旨 3-氣苯胺 4-甲氧基苯甲醯氣 20 D 3-氟苯胺 2-〉臭-Ν·(3,4-二氣-苯基)-乙酿 胺 4-甲氧基苯曱醯氣 21 D 2-氣苯胺 2->臭-Ν-(3,4-二氯-苯基)_ 乙醯胺 4-甲氧基苯甲醯氣 22 B 苯胺 2->臭-Ν-(3，4-二氣-苯基）_ 乙酸胺 4-甲氧基苯甲醯氯 23 C 苯基胺基-乙酸 乙酯 3-氣-2-氣苯胺 4-甲氧基苯甲醯氣 24 C 苯基胺基-乙酸 乙酯 5-胺基-2,2-二氟-1，3-苯并間 二氧雜環戊烯 4-甲氧基苯甲醯氣 123527.doc -31 - 200817313 25 C 苯基胺基-乙酸 乙酯 3-(三氟甲氧基)苯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 26 C 苯基胺基-乙酸 乙酯 m-甲苯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 27 c 苯基胺基-乙酸 乙酯 3-胺基三氟甲苯 4-甲氧基苯甲醯氯 28 c 苯基胺基-乙酸 乙酯 3-氯苯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 29 c 苯基胺基-乙酸 乙酯 3-甲氧基苄腈 4-甲氧基苯甲醯氯 30 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氯-苯基)-乙醯胺 3-三氟甲基苯甲 醯氯 31 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氯-苯基)-乙醯胺 3-氰基苯甲醯氯 32 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氣-苯基)-乙醯胺 2-曱氧基苯甲醯氯 33 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氯-苯基)-乙醯胺 3-曱基苯甲醯氣 34 A 苯胺 2->臭-N-(4-甲基-苯基)-乙酿胺 6-三氟甲基-煙醯氣 35 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氯-苯基)-乙醯胺 3-氣苯甲醯氯 36 A 苯胺 2·溴苯基)-乙醯胺 6-二氣甲基-煙酿氣 37 B 苯胺 2->臭-N-(3,4-二氣-苯基)_ 乙醯胺 6-三氟甲基-煙醯氯 38 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氣-苯基)-乙醯胺 4-氰基苯甲醯氣 39 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氣-苯基)-乙醯胺 2-氟苯甲醯氯 40 B 苯胺 2-溴-N-(3,4-二氣-苯基)-乙醯胺 3-氟苯甲醯氣 123527.doc -32- 200817313 41 B 苯胺 2->臭-N-(3，4-二氣-苯基)_ 乙酸胺 4-甲氧基苯甲醯氯 42 B 苯胺 2 -漠-N-(3，4-二氣-苯基)_ 乙醯胺 4-氟苯甲醯氯 43 D 2-氣-卞基胺 2-氯-N-(3-二氣甲基-苯基)-乙 醯胺 3-曱基苯甲醯氣 44 D 2-氯-苄基胺 2-氯-N-(3-二氣甲基-苯基)-乙 醯胺 6-三氟曱基-煙醯氯 45 D 3,5-二氟-苄基胺 2-氯-N-(3-二氣曱基-苯基)-乙 酸胺 3-氯苯甲醯氯 46 D 3,5-二氟-苄基胺 2-氣-N-(3-二貌曱基-苯基)-乙 醯胺 6-三氟曱基-煙醯氯 47 D 3,5-二氟-苄基胺 2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙 醯胺 6-三氟曱基-煙醯氯 48 D 3,5-二节基胺 2-氣-N-(3-二氣甲基-苯基)-乙 醯胺 4-氰基苯甲醯氯 49 D 3,5-二氟-苄基胺 2-氣-N-(3-二氟甲基-苯基)-乙 醯胺 2-氟苯甲醯氣 50 D 3,5-二氟-苄基胺 2-氣-N-(3-二氣甲基-笨基)-乙 醯胺 4-氰基苯甲醯氯 51 D 2·氣-卞基胺 2-氣-N-(3-二氣甲基-苯基)·乙 醯胺 苯并[b]噻吩-2-曱 醯氣 52 D 2-氣-卞基胺 2-氣-N-(3-二氣甲基-苯基)-乙 醯胺 3-氟苯甲醯氣 53 D 2-氣-卞基胺 2-氣-N-(3-二氣甲基-苯基)-乙 酷胺 4-氯苯甲醯氯 54 D 2-氯-节基胺 2-氯-N_(3-二氣甲基-苯基)-乙 酸胺 4-三氟甲氧基苯甲 隨氯 55 D 2-氯-节基胺 2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙 醯胺 4-氟苯甲醯氣 123527.doc -33 - 200817313 56 D 3,5_二氟-苄基胺 —-~—— 2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙 醯胺 6-三氟甲基苄基氯 57 D 2_氯-苄基胺 一丨 2-氯-Ν·(3-氟-苯基)-乙醯胺 苯并[b]噻吩-2-甲 醯氯 58 D 氯-苄基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 3-敦苯甲醯氯 59 D 2-氯-苄基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 3-甲基苯甲醯氯 60 D 2-氯-苄基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 4-三氟甲氧基苯甲 醯氯 61 D 2-氯_苄基胺 2-氯-Ν-(3-氣-苯基)-乙醯胺 4-氟苯甲醯氯 62 D 2-氯-节基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 4-氰基苯甲醯氯 63 D 3,5-—氣-节基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 苯并[b]噻吩-2-甲 醯氯 64 D 3,5-一氣-节基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)·乙醯胺 3-甲基苯甲醯氯 65 D 3,5-一氣-卡基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 ____--------- 4_三氟甲氧基苯曱~ 酉监氣 66 D 3,4-二氟-节基胺 2-氯-Ν-(3-氟-苯基 > 乙醯胺 苯并[b]噻吩-2-甲 醯氯 67 D 3,4-二氟-苄基胺 2_氮-Ν-(3-氟-苯基)-乙醯胺 3-甲基苯甲醯氣 68 D 3,4-二氣-苄基胺 2-氯氟"苯基)-乙醯胺 4·三氟甲氧基苯甲 醯氯 69 D 2,6-二氟-苄基胺 2-氯-Ν-(3-氯，氟-苯基)-乙醯胺 ____________—- 苯并[b]嗟吩-2-甲 醯氯 70 D 2,6-二氟-苄基胺 2-氯-Ν-(3-氯，4_氟-苯基)-乙醯胺 __——----- 3·甲基苯甲醯氣 71 D 2,6-二氟-苄基胺 2-氯-Ν-(3_氯，4_氟·苯基)_ 乙醯胺 _------ 4_三氟甲氧基苯甲 醯氯 72 D 2-氯-卞基胺 2-氣氯，氟-苯基)-乙醯胺 苯并[b]嗟吩-2-甲 醯氯 123527.doc -34- 200817313 73 D 2-氯-卞基胺 2-氯-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)- 乙醯胺 3-氟苯甲醯氯 74 D 2-氯-节基胺 2 -氣-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)-乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 75 D 2-獻r卞基胺 2-氯-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)-乙酸胺 4-二氟甲氧基苯甲 醯氯 76 D 2-氯-苄基胺 2 -氯-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)_ 乙醯胺 4-氟苯甲醯氯 77 D 2-氣-卞基胺 2 -氯-Ν-(3-氯，4-氟-苯基)-乙酿胺 4-氰基苯甲醯氯 78 D 2,6-二氟-苄基胺 2-氯-Ν_(3-氯，4-氟-苯基)_ 乙醯胺 4-氟苯甲醯氯 79 D 2-氣-卞基胺 2 -氯-Ν-(3-氯，4-|t -苯基)-乙醯胺 6-三氟甲基苄基氯 80 D 2,3-二氣·"节基胺 2 -氯-N-(3-氯，4 -氟-苯基)_ 乙醯胺 苯并[b]噻吩-2-甲醯 氯 81 D 2,3-二氟-苄基胺 2 -氣-N-(3-氣，4 -氟-苯基）_ 乙醯胺 3-氟苯甲醯氯 82 D 2,3-二苄基胺 2-氯-N-(3-氯，4 -苯基)-乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 83 D 2,3-二氟-苄基胺 2 -氯-N-(3-氯，4 -敗-苯基)_ 乙醯胺 4-三氟甲氧基苯甲 醯氯 84 D 2,3-二1苄基胺 2-氯-N-(3-氯，-苯基)-乙醯胺 4-氟苯曱醯氯 85 D 2,3_二1苄基胺 2-氯-N-(3-氯，4-氟-苯基)· 乙酿胺 4-氰基苯甲醯氯 86 D 2,3-二1苄基胺 2-氯-N-(3-氯，4-1·苯基)· 乙醯胺 6-三氟甲基苄基氯 87 D 2,3-二氣-苄基胺 2 -氯-N-(3-氯，4 -氟-苯基)_ 乙酸胺 苯并[b]噻吩-2-甲醯 氯 123527.doc •35- 200817313 88 D 2,6-二I-苄基胺 2 -氯-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)-乙醯胺 4_氰基苯甲醯氣 89 D 2,3-二苄基胺 2 -氯-Ν-(3-氣，4-象-苯基)-乙醯胺 3-甲基苯甲醯氣 90 D 3,5-二1苄基胺 2 -氣-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)_ 乙酸胺 4-三氟甲氧基苯甲 醯氯 91 D 3,5-二氣-苄基胺 2-氣-Ν-(3-氯，4-敗-苯基)_ 乙醯胺 4-氟苯甲醯氯 92 D 3,5-二苄基胺 2-氣-Ν-(3-氯，4-氟-苯基)-乙醢胺 4-氰基苯甲龜氣 93 D 3,5-二苄基胺 2 -氣-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)-乙醯胺 6-三氟甲基苄基氯 94 D 3,4-二敗-苄基胺 2 -氯-Ν-(3-氯，4 -氟-苯基)_ 乙醯胺 苯并[b]噻吩-2-甲 酷氣 95 D 2,2-二甲基丙 基胺 2-氣-Ν-(3-氣苯基)-乙酿胺 4-氯苯曱醯氯 96 D 3,3-二曱基丁 基胺 2-氣-Ν-(3·氣苯基)-乙酿胺 4-氯苯甲醯氯 97 E 異丁基胺 2-溴-Ν-(3,4-二氯苯基)-乙 醯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 98 E 3-甲基丁基胺 2->臭-Ν-(3,4-二氣苯基）-乙 醯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 99 B 苄基胺 2-溴-Ν-(3,4-二氯苯基)-乙 醯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 100 D 3-氰基-苄基胺 2-氣-Ν-(3-氣-苯基)-乙酿胺 4-氯苯甲醯氯 101 D 3-曱氧基-苄基胺 2-氣-Ν-(3-氣-苯基)-乙酿胺 4-氯苯甲醯氯 102 D 2-甲氧基-苄基胺 2-氯-Ν-(3-氣-苯基)-乙酿胺 4-氣苯甲醯氯 103 D 3-甲基-苄基胺 2-氣-Ν_(3-氣-苯基)-乙酿胺 4-氯苯甲醯氯 104 D 2-甲基-苄基胺 2-氣-Ν-(3-氣-苯基)-乙酿胺 4-氣苯甲醯氣 123527.doc -36- 200817313 105 D 3-氣-卞基胺 2-氯-N-(3-氣-苯基)-乙醯胺 4-氯苯甲醯氯 106 D 2-氯-苄基胺 2-氯-N-(3-氯-苯基)-乙醯胺 4-氯苯曱醯氯 107 D C-呋喃-2-基-甲基胺 2-氯-Ν·(3-氣-苯基)-乙酿胺 4-氯苯甲醯氯 108 C 苯基胺基-乙酸 乙酯 2->臭-Ν-(3,4-二氯苯基）-乙 醯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 119 B 2-氟_苄基胺 3-氯苯胺 6-吗琳-4-基-煙酿氯 120 B 2-敦-节基胺 3-氯苯胺 6-氣-煙酿氣 121 B 2-氟-苄基胺 3-氯苯胺 2-氯-異煙醯氯 122 B 2-氟-节基胺 3-氯苯胺 2,6-二氣-異煙酿氯ι 123 A C-環己基-甲 基胺 2-氣-Ν-(3-氣·苯基)-乙酷胺 4-氣苯甲醯氯 124 A C-環己基-曱 基胺 2-氣-Ν-(3-氣-苯基)-乙酸胺 4-氯苯甲醯氯 125 A C-環己基-甲 基胺 2-氣-Ν-(3-氣-苯基)-乙驢胺 4-氟苯甲醯氯 126 A 環戊基胺 2,4-二氣-Ν-(3·氣-苯基）- 乙醯胺 4-甲氧基苯曱醯氯 127 A 環丙基胺 2,4 -二氯-Ν-(3 -氣-苯基)_ 乙醯胺 4-甲氧基苯甲醯氯 128 A 環己基胺 2,4-二氣-Ν-(3 -氣·苯基）-乙醯胺 4-甲氧基苯曱醯氯 依照表1，已經製備下列化合物：
表2及3 :
123527.doc -37· 200817313 程序 R1 R2 R3 R4 X IC5〇 實例 D H C，O -J^wv 鍵結 0.052 1 D c,^ F H C'O -^ws/V 鍵結 0.265 2 D fA H C，O 鍵結 0.184 3 D ct^ & H c,xp 鍵結 0.074 4 D H C，O •^N\f 鍵結 0.16 5 D C1^ H C，O ^Uvv 鍵結 0.165 6 D F H C，O -4\w 鍵結 7 D ά H C，O 鍵結 0.128 8 D c,^ H C，O 鍵結 0.074 9 D H C，O 鍵結 0.285 10 123527.doc -38- 200817313 D H C，O 鍵結 0.1 11 D A CI^^CI H C'O 鍵結 0.243 12 D H C，O 鍵結 0.122 13 D A ά, H C，O -^vW 鍵結 0.024 14 D H C，O — 鍵結 0.312 15 D H C，O •Jvs/V 鍵結 0.156 16 D H C'O 鍵結 0.077 17 D H Cl 鍵結 0.257 18 C H C，O 鍵結 0.164 19 D Ά、 -^vWV aF H Cl 鍵結 20 D -^pVV a H Cl 。兮 鍵結 0.315 21 123527.doc -39- 200817313 B ό H Cl 鍵結 22 C H Cl fi5 -Ja/vV 鍵結 23 C H i七 鍵結 24 C ό H σ0^ ^^aA/ 鍵結 25 C H 鍵結 26 C H CrCF3 •J^wv 鍵結 0.148 27 C a、 ό H 〇rc， --^wv 鍵結 0.267 28 C a、 ό H a" -W 鍵結 29 B ρ3〇^^Λ ό H Cl άα 鍵結 30 B NC^ H Cl (Vc, 鍵結 0.35 31 B H Cl (Vc, 1 -^ΛΛ/ν 鍵結 32 123527.doc -40- 200817313
C B ό H Cl άα ~^Hs/ 鍵結 33 A XT、 CF,'N’ H k 鍵結 34 B cOr、 ό H Cl άα -J/V^ 鍵結 35 A XT、 CF广 Ν’ H 鍵結 36 B ό H Cl άα ~^N\/ 鍵結 0.154 37 B N / ό H Cl 0rc， -^•vW 鍵結 38 B H Cl 0rc， 鍵結 0.291 39 B H Cl άα •^AA/ 鍵結 40 B H Cl 6rcl 鍵結 0.276 41 B ό H Cl άα —^Uw 鍵結 42 123527.doc -41 - 200817313
U D N / Η 〇rCF3 -4λ/^ 鍵結 0.339 43 D CF3Xy、 Η 〇rCF3 鍵結 44 D fA Η -^ws/V 鍵結 0.298 45 D fA Η CrCF3 ^/ivVV 鍵結 46 D A Η 〇rCF3 鍵結 47 D Η 〇rCF3 鍵結 48 D Fja、 Λ Η CrCF3 鍵結 49 D Λ Η CrCF3 -Jvs/V 鍵結 50 D Η CrCF3 鍵結 0.06 51 D Η CrCF3 鍵結 0.153 52 123527.doc -42- 200817313 ϋ D Η 〇rCF3 ^vW 鍵結 0.241 53 D Η 〇rCF3 - 鍵結 0.196 54 D Η 〇rCF3 -J-vvv 鍵結 0.097 55 D CF3 丫丫\ A Η CrCF3 鍵結 56 D Η 〇rF -^vW 鍵結 0.088 57 D Η 〇rF wiwv 鍵結 58 D Η aF 鍵結 0.166 59 D Η 〇rF -^WVV 鍵結 0.107 60 D Fja、 Η 〇rF 鍵結 61 D N， Η 〇rF 鍵結 0.357 62 123527.doc -43- 200817313 D fA H aF -^U\V 鍵結 0.07 63 D C1^ Λ H aF 鍵結 64 D A H CrF 鍵結 0.278 65 D F H 〇rF -^vW 鍵結 0.167 66 D H aF 鍵結 67 D 'ja、 F H aF -^aA/ 鍵結 68 D F^rF H & 鍵結 0.09 69 D F^rF H ά01 ~^N\f 鍵結 70 D F^TF H ha 鍵結 0.107 71 123527.doc -44- 200817313 D Η ψα 鍵結 0.205 72 D Η άα 鍵結 73 D Η άτα -Jvs/V 鍵結 0.142 74 D Η 0rcl 鍵結 0.259 75 D Fja、 & Η ha 鍵結 0.159 76 D N， Η άα -Ja/vv 鍵結 0.182 77 D Fja、 Η (Vc, —^wv 鍵結 0.282 78 D cp3^ Η 鍵結 79 D ά； Η 0rc， ~^N\f 鍵結 0.066 80 D Or、 ά Η ha 鍵結 81 123527.doc -45- 200817313 D ά; Η 0τ°' 鍵結 0.108 82 D Η άα 鍵結 0.078 83 D Η ψα ^Η\ί 鍵結 0.178 84 D N / ά; Η άα -iwV 鍵結 0.123 85 D 〇Ρ3^|^Λ ά; Η άα -4vw 鍵結 86 D Λ, Η 0rc， -'iwv 鍵結 0.036 87 D Η ψα 鍵結 0.199 88 D c,^ A Η 0rc， 鍵結 0.306 89 D Η 0rc， -^vW 鍵結 0.288 90 123527.doc -46- 200817313
U D Λ H ψα -^U/w 鍵結 91 D A H (Vc, 鍵結 92 D H ha 鍵結 93 D F H ha 鍵結 94 D c,^ A H 〇rc， — 鍵結 95 D H 〇rcl —J^nAA/ 鍵結 0,359 96 E H Cl 6rc， •^NSf 鍵結 97 E H Cl 6rc， 鍵結 98 B o7 H Cl 0rc， 鍵結 99 D C1^ H Crc， 鍵結 0.192 100 123527.doc -47- 200817313 D 1 Η 〇rcl 鍵結 101 D C1^ Η 〇rc， 鍵結 0.06 102 D C1^ Η 〇rc， -^VVV 鍵結 0.142 103 D Η 〇rcl 鍵結 0.209 104 D JO" ά, Η Crc， 鍵結 0.021 105 D Η 〇rc， •^>AA/ 鍵結 0.025 106 D ja、 Η 〇rc， 鍵結 0.199 107 C σ、 0 Η (Vc, 鍵結 0.182 108 C -^wvV ό Η 鍵結 109 C ό Η (Vc, ^ww 鍵結 0.369 110 123527.doc -48- 200817313 c -ws/VV ό Η C，YCI 鍵結 111 c 0 Η Br ά01 鍵結 112 B 0 Η Cl άα 鍵結 0.15 113 B 0 Η Cl 6rc， -^wv 鍵結 0.091 114 B -^VvV ό Η Cl 0rc， -^vW 鍵結 115 B 1 0 Η Cl 0rc， -Jwv 鍵結 0.191 116 B Ά、 a, Η Cl 6rcl •^N\f 鍵結 0.21 117 B jy ό Η Cl άα -^ws/v och2 0.259 118 B Η 〇rc， 鍵結 0,355 119 123527.doc -49- 200817313 B cr^N H Crc， ^N^V 鍵結 0.182 120 B Cl H 〇rc, - 鍵結 121 B Νγ^ Cl H 〇rc， 鍵結 122 A ch3 〇rc， -Jvvv 鍵結 123 A H 〇rc， —ivVV 鍵結 124 A π H 〇rc， 鍵結 125 A H Cl 0rc， 鍵結 0.357 126 A r H Cl άα 鍵結 127 A H Cl άα -^vW 鍵結 128 表3 123527.doc -50- 200817313 化合物名稱 MW MS結果 MS模式 實例 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺甲酿基)-甲基]-N_ (2,6-二氣-卞基)-苯甲酿胺 449.28 447.0 負 1 4-氯-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(3,4-二1苄基)-苯曱醯胺 449.28 447.0 負 2 4-氣-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(3,5-二襄-苄基)-苯曱醯胺 449.28 447.0 負 3 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺甲酷基)-甲基]-N-(2,3-二氣-卡基)-苯甲酿胺 449.28 449.2 正 4 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺甲酷基)-曱基]-N-(2,4-二氣-节基)-苯甲酿胺 449.28 449.2 正 5 4-氣-N-[(3-鼠-苯基胺甲酷基)-甲基]-N_ (2,5-二亂-节基)-苯曱酿胺 449.28 449.2 正 6 4-氯-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基)-曱基]-N-(4-默-苄基)-苯甲醯胺 431.29 431.4 正 7 4-氣-N-[(3-氣-苯基胺曱酿基)-甲基]-N_ (3_氟-苄基)-苯甲醯胺 431.29 431.4 正 8 4-氣-N-[(3-鼠·苯基胺甲酿基)-甲基]-N_ (2-敗-苄基)-苯曱醯胺 431.29 431.4 正 9 N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-甲氧 基·Ν-σ塞吩-3-基甲基-苯甲酸胺 414.9 415.3 正 10 Ν-[(3-氣·苯基胺甲酿基)-甲基]-Ν-(2,6_ 二氟-节基)-4-甲氧基-苯甲酿胺 444.9 443.2 負 11 N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基]·Ν-(3,5-二氣·"节基)-4-甲氧基-苯曱酿胺 477.8 477.1 正 12 N-[(3-氣-苯基胺甲驢基)-甲基]-Ν-(2,5· 二氯-节基)-4-甲氧基-苯曱酿胺 477.8 479.2 正 13 N-(3-氣-卞基)-Ν-[(3·氣-苯基胺甲酿基)_ 甲基]-4-甲氧基·苯曱醯胺 443.3 443.3 正 14 123527.doc -51 - 200817313 N-卡基-N-[(3-氣-苯基胺甲驢基)-甲基]_ 4-氟-苯甲醯胺 496.8 497.1 正 15 N-卞基-4-氣-N- [(3 -氣·苯基胺甲酸基) 甲基]-苯甲醯胺 413.3 413.2 正 16 4·鼠-N-[(3-氣-苯基胺甲酿基)-曱基]-N_ 噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 419.3 419.1 正 17 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-曱基]-4-甲 氧基-Ν-σ塞吩-2-基甲基-苯甲酸胺 449.4 449.1 正 18 Ν-[(3-氣-苯基胺甲酿基)-甲基]-Ν-(2,6_ 二氣-苄基)-4-曱氧基-苯甲醯胺 477.8 479.2 正 19 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(3-氣-苯基)-4-甲氧基-苯甲酿胺 447.3 447.1 正 20 N- [(3，4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(2-氟-苯基)-4-甲氧基-苯甲醯胺 447.3 447.1 正 21 戊酸[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-苯 基-醯胺 379.3 379.3 正 22 N-[(3-氯-2-氣-苯基胺甲酿基)-甲基]-4_ 甲氧基苯基-苯曱酿胺 412.8 413.4 正 23 N-[(2,2-二氟-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基胺曱醯基)-甲基]-4-曱氧基-N-苯基-苯 甲醯胺 440.4 441.0 正 24 4-甲氧基-N-苯基-N-[(3-三氟甲氧基-苯 基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 444.4 445.1 正 25 4-甲乳基-N-苯基-Ν-(γπ-甲苯基胺曱酉篮 基-甲基)-苯曱醯胺 374.4 375.1 正 26 4-甲氧基-Ν-苯基-Ν-[(3-三氟甲基-苯基 胺甲醯基)_甲基]-苯甲醯胺 428.4 429.0 正 27 Ν-[(3-氣-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-甲氧 基-Ν-苯基-苯甲酿胺 394.9 395.0 正 28 123527.doc •52- 200817313 4-甲氧基-N-[(3-甲氧基-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-苯基-苯甲醯胺 390.4 391.3 正 29 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 467.3 467.0 正 30 3_氰基-N-[(3,4-二氯-苯基胺曱醯基)-甲 基]-N-苯基-苯甲醯胺 424.3 467.0 正 31 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]冬甲 氧基-N-苯基-苯甲醯胺 429.3 429.2 正 32 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-3-甲 基-N-苯基-苯甲醯胺 413.3 413.2 正 33 N-苯基-N-(對-甲苯基胺甲醯基-甲基)-6-三氟甲基-煙醯胺 413.4 414.4 正 34 3-氣-N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲 基]-N-苯基-苯曱醯胺 433.7 433.0 正 35 N-[(4-氣-苯基胺甲酷基)-甲基]-N-苯基_ 6-三氟甲基-煙醯胺 417.4 418.0 正 36 N-[(3,4-二氯-苯基胺曱醯基)-甲基]-N-苯基-6-二氣甲基-煙酿胺 468.3 468.1 正 37 4-氰基-N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲 基]苯基-苯甲醯胺 424.3 424.0 正 38 N-[(3,4-二氣-苯基胺甲酸基)-曱基]-2-氣-N-苯基-苯甲酿胺 417.3 417.3 正 39 ]^-[(3,4-二氣-苯基胺甲酿基)-曱基]-3_ 氣-N-苯基-苯甲酸胺 417.3 417.1 正 40 N-[(3,4-二氯-苯基胺曱酸基)-甲基]-4-甲 氧基苯基-苯甲酿胺 429.3 429.3 正 41 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-氣-N-苯基苯甲酿胺 417.3 417.1 正 42 N-(2-氣-节基)-4-氧基-N-[(3-二氣甲基_ 苯基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 471.9 472.2 正 43 123527.doc -53- 200817313 N-(2-氣-苄基)-3-三氟甲基-N-[(3-三氟甲 基-苯基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 514.9 515.2 正 44 苯并[b]噻吩-2-甲酸(3,5·二氟-苄基H(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-甲基]-醯胺 504.5 506.2 正 45 N-(3,5-二氟-苄基)-3-氟-N-[(3-三氟甲 基-苯基胺甲酿基)-曱基]-苯甲酸胺 466.4 467.2 正 46 4-氯-N-(3,5-二氟-苄基)·Ν-[(3-三氟甲 基-苯基胺曱醯基)-甲基]-苯甲醯胺 482.8 483.4 正 47 Ν_(3,5-二氟-苄基)-4-三氟甲氧基-Ν-[(3-二氣甲基-苯基胺甲酿基)-甲基]-苯甲酿 胺 432.4 433.2 正 48 Ν-(3,5_二氟-苄基)-4•氟-Ν-[(3-三氟甲 基-苯基胺曱醯基)-甲基]-苯甲醯胺 466.4 467.2 正 49 4-氰基-Ν-(3,5-二敗-苄基)-Ν-[(3-三氟甲 基-苯基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 473.4 474.2 正 50 苯并[b]噻吩-2-曱酸(2-氯-苄基)-[(3·三 氟曱基-苯基胺甲醯基)-甲基]-醯胺 502.9 503.1 正 51 Ν·(2·氯-苄基)各氟-Ν-[(3-三氟甲基-苯 基胺甲醯基)-曱基]-苯曱醯胺 464.9 465.3 正 52 4-氯-Ν-(2-氣·苄基)-Ν-[(3-三氟甲基-苯 基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 481.3 481.2 正 53 #Ν!-(2-氯-苄基)-4-三氟曱氧基-#Ν!·[(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯 胺 530.9 531.1 正 54 Ν-(2-氯-节基)-4-氟-Ν-[(3-三氟曱基-苯 基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 464.9 465.3 正 55 Ν-(3,5-二氣-节基)-3-二氟甲基-Ν-[(3-三 氟甲基-苯基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 516.4 517.2 正 56 苯并[b]噻吩-2_甲酸(2-氯-苄基)-[(3-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-醯胺 452.9 453.0 正 57 123527.doc -54- 200817313 N-(2-氯-苄基)-3-氟-N-[(3-氟-苯基胺甲 醯基)_甲基]-苯甲醯胺 414.8 415.3 正 58 4-氯-N-(2-氯-苄基)-N- [(3 -氟-苯基胺甲 醯基)-甲基]-苯甲醯胺 431.3 431.1 正 59 N-(2-氯-苄基)-N-[(3-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺 480.8 481.1 正 60 N-(2-氯-苄基>4-氟-Ν·[(3-氟-苯基胺甲 醯基)-甲基]-苯甲醯胺 414.8 415.2 正 61 Ν-(2-氯-苄基)_4_氰基-Ν-[(3-氟-苯基胺 甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺 421.9 422.1 正 62 苯并[b]噻吩-2·甲酸(3,5-二氟-苄基Η(3-氟-苯基胺曱醯基)-甲基]-醯胺 454.5 455.2 正 63 4-氣-Ν-(3,5·二氟-节基)-Ν-[(3-氟-苯基 胺甲醯基)-曱基]-苯甲醯胺 432.8 433.2 正 64 Ν-(3,5-二氟-苄基)-Ν-[(3-氟-苯基胺甲醯 基)-甲基]-4·三氟甲氧基-苯甲醯胺 482.4 483.1 正 65 苯并[b]噻吩-2-甲酸(3，4-二氟-苄基)-[(3-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-醯胺 454.5 455.2 正 66 4-氣-Ν-(3,4-二氟·节基)-Ν·[(3-苯基 胺甲醯基)-甲基]-苯曱醯胺 432.8 433.2 正 67 N-(3,4-二氟τ节基)-N-[(3-氣·苯基胺甲酿 基)-甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺 482.4 483.4 正 68 苯并[b]噻吩-2-甲酸[(3 -氯-4-氟-苯基胺 甲酉盛基)-甲基]-(2,6-二氣-节基)-酿胺 488.9 489.1 正 69 4-氯·Ν-[(3_氣-4·氟-苯基胺甲醯基)-甲 基]-Ν-(2,6-二氣-卞基)-苯甲酸胺 467.3 467.1 正 70 Ν-[(3-氣-4-|1-苯基胺甲醯基)-甲基]->^ (2,6-二氟-节基)-4-三氟甲氧基-苯甲酿 胺 518.8 517.1 正 71 123527.doc -55- 200817313 苯弁[b]17塞吩-2-甲酸(2·氯-节基)·[(3-氯· 4-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-醯胺 487.4 487.2 正 72 Ν!-(2-氯-苄基)-Ν!-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲 酸基)-甲基]-3-氣-苯甲驢胺 449.3 449.1 正 73 4-氯-Ν·(2-氣-节基)-Ν-[(3-氣-4-氣-苯基 胺曱醯基)-甲基]-苯甲醯胺 465.7 465.2 正 74 Ν-(2-氣-苄基)-Ν-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲 醯基)-甲基]-4-三氟甲氧基·苯曱醯胺 515.3 512.3 正 75 Ν-(2-氯-苄基)-Ν-[(3-氯-4-敗-苯基胺甲 醯基)-甲基]-4-氟-苯甲醯胺 449.3 449.1 正 76 Ν-(2-氯-节基)-Ν-[(3-氯-4-氣-苯基胺甲 酸基)-甲基]-4-氣基-苯甲酿胺 456.3 456.3 正 77 Ν-[(3-氯-4-1-苯基胺甲醯基)-曱基]-Ν-(2,6-二氟节基)-4-氣-苯甲酿胺 450.8 451.1 正 78 N-(2-氯·节基)-N-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲 醯基)-甲基]-3-三氟甲基·苯甲醯胺 499.3 499.2 正 79 苯弁[b]0塞吩-2·甲酸[(3-氯-4-氟-苯基胺 甲醯基)-甲基]-(2,3-二氟-苄基)-醯胺 488.9 489.2 正 80 N-[(3-氣-4-氣-苯基胺甲酿基)-甲基]-N_ (2,3-二氟-节基)-3-氟·苯甲酿胺 450.8 451.1 正 81 4-氯-N-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-甲 基]-N-(2,3-二氟-苄基)-苯甲醯胺 467.3 467.2 正 82 N-[(3-氯-4-氣-苯基胺甲隨基)-曱基]-N_ (2,3-二氟"节基)-4-三氟曱氧基-苯甲酿 胺 516.8 517.1 正 83 N-[(3-氯-4-氣-苯基胺甲酿基)-曱基]-N_ (2,3-二氣·节基)-4-氣-苯甲酿胺 450.8 451.1 正 84 N-[(3-氯-4-氟-苯基胺曱醯基)-甲基]-4-氰基-N-(2,3-二氟-苄基)-苯甲醯胺 457.8 458.3 正 85 123527.doc -56- 200817313 N-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-Ν· (2,3-二氟-苄基)·3-三氟甲基-苯甲醯胺 500.8 501.1 正 86 苯并[b]噻吩-2-甲酸[(3-氯-4-敦-苯基胺 甲醯基)-甲基]-(3,5-二氟-苄基)-醯胺 488.9 499.1 正 87 N_[(3-氯-4-氟-苯基胺甲醯基)_甲基]-4-氰基-N-(2,6-二氟-苄基)-苯甲醯胺 457.8 458.3 正 88 4-氯-Ν-[(3·氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-甲 基]-Ν-(3,5-二氟-苄基)-苯曱醯胺 467.3 467.4 正 89 Ν-[(3_氣-4-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-Ν-(3,5-二氟-苄基)-4-三氟甲氧基-苯甲醯 胺 516.8 517.1 正 90 N-[(3-氣-4-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(3，5·二氣-卡基)-4-氣-苯甲酿月安 450.8 451.1 正 91 N-[(3-氯-4-敗-苯基胺甲酸基)-甲基]-4-氰基-N-(3,5-二氟-苄基)-苯甲醯胺 457.8 458.3 正 92 N-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(3,5-二氟-苄基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 500.8 501.1 正 93 苯并[b]噻吩-2 -甲酸[(3 -氯-4-氟-苯基胺 甲酉篮基)-甲基]-(3,4-二氣-卞基)-酿胺 488.9 489.1 正 94 4-氯-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基)-曱基]-N-(2,2·二甲基-丙基)-苯甲醯胺 393.3 393.1 負 95 4-氯-N-[(3-氣·苯基胺甲酿基)-甲基]-N_ (3,3-二甲基-丁基)-苯甲醯胺 407.3 408.3 負 96 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-異丁基-4-甲氧基-苯甲醯胺 409.3 409.2 負 97 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)·甲基]-4-甲 氧基-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酿胺 423.3 421.0 負 98 N-苄基-Ν_[(3,4·二氣-苯基胺曱醯基)-甲 基]-4-甲氧基-苯甲醯胺 443.3 441.2 負 99 123527.doc -57- 200817313 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺曱醯基)·曱基]-N-(3-氣基-卡基)-苯甲酸胺 438.3 436.0 負 100 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-曱基]-N-(3-甲氧基-节基)-苯甲醯胺 443.3 440.9 負 101 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(2-甲氧基-节基)-苯曱醯胺 443.3 440.9 負 102 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-曱基]-N-(3-甲基-苄基)-苯甲醯胺 427.3 446.8 負 103 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(2-甲基-节基)-苯曱醯胺 427.3 424.9 負 104 4-氯-N-(3-氣-苄基)-N-[(3-氯-苯基胺甲 醯基)-曱基]·苯甲醯胺 447.8 446.8 負 105 4-氯-N-(2-氣-节基)-N-[(3-氯-苯基胺甲 醯基)-甲基]-苯甲醯胺 447.8 446.8 負 106 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-呋喃-2-基甲基-苯甲醯胺 403.3 401.0 負 107 N-[(3-氯-4-氟-苯基胺甲醯基)_甲基H-曱氧基-N-苯基-苯曱醯胺 412.9 413.0 正 108 N-[(5-氯-2-甲基-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-甲氧基-N·苯基-苯甲酿胺 408.9 409.2 正 109 N-[(3-氯-4-甲基-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-甲氧基苯基-苯甲醯胺 408.9 409.2 正 110 N-[(3,5-二氯-苯基胺甲醯基)-曱基H-甲 氧基-N-苯基-苯甲酿胺 429.3 429.3 正 111 N-[(4-溴-3-氯-苯基胺甲醯基)-甲基H-甲氧基-N-苯基-苯甲醯胺 473.8 472.9 正 112 苯并[b]噻吩-2-甲酸[(3，4-二氣-苯基胺甲 醯基)-甲基]-苯基-醯胺 455.4 454.9 正 113 N-[(3,4-二氣-苯基胺甲醯基)_曱基]-N-苯基-4-二氣甲乳基-苯甲酿胺 483.3 482.9 正 114 123527.doc -58- 200817313 異噁唑-5-甲酸[(3,4-二氯·苯基胺甲醯 基)-甲基]-苯基-酿胺 390.2 390.0 正 115 N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-二 甲基胺基-N-苯基-苯甲醯胺 442.3 442.0 正 116 N-(3-氯-苯基)-N-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯 基)-甲基]-4-甲氧基-苯甲醯胺 463.7 462.8 正 117 2-(4-氯-苯氧基)-N-[(3,4-二氯-苯基胺甲 醯基)-甲基]-N-苯基-乙醯胺 463.7 462.8 正 118 N-[(3-氯-苯基胺甲酿基)-甲基]-N-(2-氟_ 苄基)_6_嗎啉-4-基-煙醯胺 462.9 483.5 正 119 6-氯-N-[(3-氣·苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(2_氟_苄基)-煙醯胺 432.3 432.2 正 120 2-氯-N-[(3-氣-苯基胺甲醯基)-甲基]-N-(2-氟-苄基)-異煙醯胺 432.3 432.1 正 121 2,6-二氯-Ν-[(3·氣-苯基胺甲醯基)-甲 基]-Ν-(2-氟-苄基)-異煙醯胺 466.7 468.1 正 122 4-氯-Ν-{[(3·氯-苯基)-甲基-胺曱醯基]-曱基} -Ν-(3-氟-苄基)-苯曱醯胺 445.3 445.4 正 123 4-氯-Ν-[(3-氯-苯基胺甲醯基)_甲基]-Ν-環己基甲基-苯甲醯胺 419.4 419.1 正 124 Ν-[(3-氯-苯基胺曱酸基)-甲基]-N-壞己 基曱基-4-氟-苯甲醯胺 402.9 403.3 正 125 Ν-環戊基-Ν-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-甲氧基-苯甲醯胺 421.3 420.9 正 126 Ν-環丙基-Ν-[(3,4-二氯-苯基胺甲醯基)-曱基]-4-曱氧基-苯甲醯胺 393.3 393.0 正 127 Ν-環己基-Ν-[(3,4-二氣-苯基胺甲醯基)-甲基]-4-甲氧基-苯甲醯胺 435.3 435.1 正 128 123527.doc -59-

Claims (1)

  1. 200817313 十、申請專利範圍： 1 · 一種如下通式之化合物
    其中 R 係低碳數烧基、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基 視情況經下列取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷 氧基、經I#素取代之低碳數烷基、經齒素取代之低
    石反數烧氧基、氰基、胺基、二_低碳數烧基胺基或嗎 啉基； R2係低碳數烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n_雜芳基 或-((：&)„-環烷基’其中該等芳基或雜芳基基團視 情況經一個或多個選自由鹵素、低碳數烧基、氰 基、或低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； r3係氫或低碳數烷基； R 係芳基或雜芳基，其中至少一個環具有芳香族性 貝’其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個選自由 下列組成之群的取代基取代：鹵素、經_素取代之 低碳數烷基、經函素取代之低碳數烷氧基、低碳數 烷基； x 係鍵結或-och2-; n 係〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受的酸加成鹽，下列除外： 4_甲氧基-Ν-[2-氧代_2_(苯基胺基）乙基]_Ν_苯基_苯曱醯 123527.doc 200817313 胺， ‘乳，-[2_[(4-甲基苯基）胺基]_2_氧代乙基]-N-苯基-苯甲 醯胺， 4氯[5-氯-2-甲氧基苯基）胺基]_2_氧代乙基]-N-笨 甲醯胺， 4—甲基-Ν·(2-氧代_2-[(2,4,6-三氣苯基）胺基]乙基]_N_苯 甲醯胺， f N [2 [(4-甲基苯基）胺基l·2-氧代乙基]-N-苯基-苯甲醯 L 胺， 4甲基-N]2-[(4-甲基苯基）胺基]-2-氧代乙基]_N_苯基·苯 甲醯胺， 4-氯-Ν_(2·氧代_2_[(2,4,6_三氯苯基）胺基]乙基苯甲 醯胺及 义[2-[(2,4_二甲氧基苯基）胺基]_2_氧代乙基]七七I氣苯 基）甲基]-苯乙醯胺。 」 2.如請求項1之式I化合物，其中X係鍵結且其他定義係如 請求項1所述。 3. 如請求項1或2中任一項之式I化合物，其中…及尺4均為經 單取代之芳基。 4. 如請求項3之式〖化合物’其中該經單取代之芳基係經齒 素取代之苯基。 5. 如請求項4之式I化合物，其中該等化合物係 4 -氯-N-[(3 -氣·苯基胺曱醯基）-甲基]_N-(2,6 -二氣节美） 苯甲醯胺， 123527.doc 200817313 4 -氣-N-[(3 -氯-苯基胺甲酿基）_曱某 土； T & j_N-(2,3_二氟-苄基）- 苯甲醯胺， 4-氯-Ml氣-苯基胺甲醯基）_甲基]^_(2_氣·节基）·苯甲 醯胺， 4-氯-N-[(3-氯-苯基胺甲醯基）·甲基]，噻吩_2_基甲基-苯 •甲醯胺， - 4-氯-Ν·[(3_氯·苯基胺曱醯基）_甲基]_Ν_(2_甲氧基彳基）_ 苯甲醯胺， 〇 4ΙΝ·(3υ基）善[(3·氯-苯基胺曱醯基）·甲基].苯甲 醯胺或 氯-Ν-(2-氯-节基）善[(3_氯-笨基胺甲醯基）_甲基]-苯甲 醯胺。 6.如請*求項3之式J化合物，其中…係經甲氧基取代之苯基 且R4係經鹵素取代之苯基。 7·如請求項6之式I化合物，其中該等化合物係 C； 二[(3_氯-苯基胺甲醯基）_甲基]-Ν-(2,6-二氟-节基）_4_曱 氧基-笨甲醯胺或 Ν_(3-氯-苄基）_Ν_[(3_氯-苯基胺甲醯基）_甲基]_4_甲氧基_ . 苯曱隨胺。 ， 8·如^凊求項3之式I化合物，其中R1係經鹵素取代之苯基且 R係經cf3取代之苯基。 9·如請求項8之式I化合物，其中該化合物係 N (2氯-苄基）-4-氟-N-[(3-三氟甲基_苯基胺曱醯基）_甲 基]-苯甲醯胺。 123527.doc 200817313 ι〇.如請求項！或2中任一項之式！化合物，其中…係雜芳旯 11. 如°月求項10之式I化合物，其中R1係笨并嘆吩基。 12. 如請求項11之式I化合物，其中該等化合物係 笨并[b]噻吩-2-甲酸（2_氣_节基H(3_三氟甲基-笨 醯基）甲基]-醯胺， 土女甲 苯并[b]嗟吩-2-甲酸（2•氯_节基）·[(3_氣·苯基胺 甲基l·醯胺， 苯并[b]售吩_2_甲酸（3,5_二氟_节基H(3备 基)-甲基]-醯胺， 甲知 苯并[13]噻吩_2-甲酸[(3_氣_4_氟_苯基胺曱醯基>甲基 (2,6-二氟-苄基）-醯胺， 土一 苯并[b]噻吩甲酸[(3·氣-4-氟-苯基胺曱醯基）_甲基]_ (2,3·二氟-苄基）-醯胺或 苯并[b]噻吩—2-甲酸[(3_氣_4_氟_苯基胺甲醯基甲基卜 (3,5_一氟-节基）-酿胺。 Ο 13. —種用於製備如譜、卡了石，^ 1 Λ丄 衣胥叫衣項1至12中任一項之式I化合物及其 醫藥上可接受之鹽的方法，該等方法包# ’、 a) 使下式之化合物 R3 b「"V、r4 III 與下式之化合物 II 及與下式之化合物 IV RSAi 123527.doc 200817313 於乙基二異丙基胺存在下 反應以生成下式之化合物 R\ X 尸4rr、R3 其中取代基係如上文在請求項丨至12任一項中所界定， 或者 b)使下式之化合物 ΗΝ" ν 與下式之化合物 、人 於三乙胺存在下 反應以生成下式之化合物 IV Rk Λ R4 其中取代基係如上文在請求項丨至12任一項中所界定， 或者 c)使下式之化合物 IX nhr3r4 與下式之化合物 ίΤΗ X R1、乂 VIII 於Ν-乙基二異丙基胺及HATU [六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并 三唑-1-基）以^^-四甲基錁诗在下 123527.doc 200817313 反應以生成下式之化合物 R\ I ,R4 rr' 其中取代基係如上文在請求項丨至12任一項中所界定， 或者 d)使下式之化合物 烧基 與下式之化合物 R4 R3 Br· V-1 R1\ 1 x Cl IV 於三乙胺存在下反應以生成下式之化合物 R\ 叉 R4 N、 其中取代基係如上文在請求 %月本項i至12任一項中所界定， 及 右而要時，將所獲得化合物轉化為醫藥上可接受之酸 加成鹽。 14 ·如睛求項1之化合物，盆 ，、係糟由如#求項13之方法或藉 由同等方法製備。 15·種含有—或多種如請求項1至12中任-項之化合物及 各有了列及醫藥上可接受之賦形劑的藥物 甲氧基N_[2-氧代_2气苯基胺基）乙基-苯基-苯曱醯 胺， 乙基苯基-苯曱 4_氣七_[2_[(4·甲基笨基）胺基]-2-氧代 123527.doc 200817313 醯胺， 4-氯-N-[2-[5-氯-2-甲氧基苯基）胺基]_2-氧代乙基]-N-苯 甲醯胺， 4-甲基-N-(2-氧代-2-[(2,4,6-三氯苯基）胺基]乙基]以-苯 甲醯胺， N-[2-[(4- f基苯基）胺基]-2-氧代乙基]_N_苯基·苯甲醯 胺， 4-甲基-N-[2-[(4-甲基苯基）胺基]_2-氧代乙基]苯基-苯 甲醯胺， 4·氣-N-(2-氧代_2_[(2,4,卜三氯苯基）胺基]乙基]·Ν_苯甲 醯胺及 N [2_[(2,4 一甲氧基苯基）胺基卜2_氧代乙基]善[(2_氟苯 基）甲基]-苯乙酿胺。 其係以甘胺酸吸收抑制劑為主來治 16·如請求項15之藥物， 療疾病。 其中该專疾病係精神病、疼痛、記 注意力缺陷、精神分裂症、癡呆症 1 7 ·如請求項1 6之藥物， fe及學習功能障礙、 或阿茲海默氏症。 •一種如請求項i至
    胺， 至12中任一 -2-（茉 j 項之化合物及下列化合物於 2-（苯基胺基）乙基]_N_苯基-笨甲醯 4_ 氣，-[2-[(4_甲 醯胺， 基苯基）胺基]-2-氧代乙基]_Ν_苯基·笨甲 123527.doc 200817313 4 -氯-N-[2-[5-：|L-2-甲氧基苯基）胺基]-2-氧代乙基]_N-苯 甲醯胺， 4-甲基-N-(2-氧代-2-[(2,4,6-三氯苯基）胺基]乙基]_N•苯 甲醯胺， N-[2-[(4-甲基苯基）胺基]-2-氧代乙基苯基-苯曱醯 胺， 4 -甲基-Ν-[2·[(4-甲基苯基）胺基]_2_氧代乙基]苯基-苯 甲醯胺， 4-氯-Ν-(2-氧代_2-[(2,4,6-三氯苯基）胺基]乙基•苯甲 醯胺及 Ν-[2-[(2,4-二甲氧基苯基）胺基氧代乙基]具[(2·氟笨 基）曱基]-苯乙醯胺
    積砷病、疼痛、記憶及學習功能障 精神分裂症、癡呆症或阿茲海默氏 123527.doc 200817313 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ϋ 123527.doc
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