TW200817051A - Solid dosage form of enteric solid dispersion and method for producing the same - Google Patents

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200817051 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以改善難溶性藥物之溶出爲目的所製造 之腸溶性固體分散物及其製造方法者。尤其，係關於具有 迅速的崩壞性及藥物溶出性爲特徵之含有固體分散物之腸 溶性固體的固體製劑及其製造方法者。 φ 【先前技術】 因爲難溶性藥物係結晶性高，對水的溶解性極低，所 以將此等製劑化時，生物學的利用能或體內吸收性低，而 有藥效不足之問題。作爲用以解決此問題之技術，開發使 難溶性藥物以非晶狀態分子分散於纖維素衍生物等之高分 子載體（carrier)之固體分散物。 傳統之固體分散物係將以共溶劑（c〇 sol vent)溶解難溶 性藥物及載體之物，噴霧乾燥所得之固形物，充塡於膠 • 囊，或直接製劑化成細粒或顆粒，獲得服用形態，但就定 量處方及定量服用、實際上患者之操作或服用容易度等觀 點，以固體製劑之常用劑形之錠劑化最適宜。 然而，由至今之發現，將固體分散物粉末錠劑化時， 不僅比表面積降低，因於壓縮成型過程，非晶質之藥物分 子接受可塑性變性，及載體高分子之強力結合性，錠劑之 空隙率經常變低，該結果係投予時，延緩水分子滲透於錠 劑中，延遲錠劑崩壞，而發生不能得到固體分散物原本的 溶出改善性之問題。另外，成爲載體之水溶性或腸溶性高 -5- 200817051 分子係因水合、溶解時黏度升高，所以於溶解時之錠劑表 面形成一種水凝膠（Hydrogel)層，發生更加妨礙水的浸 潤。 作爲解決此等問題之手段，專利文獻1中揭示，含有 由噴霧乾燥所得之固體分散物粉末及崩壞劑及成孔劑 (porosigen)而成之賦形劑之錠劑，專利文獻2中揭示，於 難溶性藥物中添加水溶性高分子基劑，因應需要之賦形 劑、崩壞之散劑。然而，因爲載體之提升濃度之聚合物或 水溶性高分子基劑之添加量多，所以投予後發生聚合物黏 性增大，自製劑之藥物釋出性弱，有延緩藥物溶解速度之 傾向。 另外，如專利文獻1之由噴霧乾燥所得之固體分散物 粉末係與其他成份混合後，不得不暫時壓縮、粉碎作爲打 錠用造粒粉末。如此'由噴霧乾燥所調製之固體分散物粉 末，因爲粒子徑小，所以與其他賦形劑單純混合時發生偏 析，得到成份不均勻之打錠用粉末。進而，經由如此步驟 時，除了作業變得煩雜以外，並且，因暫時壓縮而有固體 分散物再結晶之虞。另外，崩壞劑係於調製固體分散物後 所添加，錠劑中固體分散物彼此間因載體之強力結合力而 凝聚結合時，其將成塊，崩壞時分散於水中，將成爲使藥 物溶出性降低之原因。 另外，專利文獻1中藉由難溶性藥物及提升濃度聚合 物而預先調製固體分散物粉末後，爲僅物理地混合崩壞劑 及賦形劑，所得之錠劑即使於胃內亦崩壞，比表面積增加 -6 - 200817051 之固體分散物長時間曝露於消化道水溶液中，亦有因溶藥 物之再結晶而溶解能降低之虞。 另一方面，於專利文獻3中揭示，於賦形劑及崩壞劑 之混合粉末中，使用將難溶性藥物之Itraconazole(適撲 諾）、水溶性聚合物及腸溶性聚合物之溶液噴霧、造粒、 乾燥所得之細粒之錠劑。然而，因爲崩壞性差，至藥物自 錠劑溶出需要3 60分鐘，並未改善錠劑之崩壞性者。 平澤等（非專利文獻1 )係以難溶性之尼伐地平 (>^1¥&心口1116)及（：1：〇30〇¥1(1〇1^、甲基纖維素之乙醇分散液 作爲結合液，投入乳糖、甲基纖維素或低取代度羥丙基纖 維素等之混合粉末，由攪拌造粒物而得錠劑。然而， Nilvadipine及載體之Crospovidone及甲基纖維素之乙醇 溶液中，因爲此等並不溶解，不經共溶解狀態，認爲僅作 爲非晶Nilvadipine之分散稀釋劑運作。爲使非晶之藥物 分子分散於載體之聚合物中，因爲必須以暫時溶解兩者之 共溶劑，經過共溶解狀態不可，所以認爲由非專利文獻1 所得之非晶質之N i 1 v a d i p i n e之固體分散物不能得到充分 的溶解性。另外，因水溶性聚合物的影響，崩壞性受到抑 制，認爲難以得到即溶出性之製劑。 [專利文獻1 ]特表2 0 0 5 — 5 1 7 6 9 0號公報 [專利文獻2]特開平5 — 262642號公報 [專利文獻3]特開2004 — 67606號公報 [非專利文獻1]藥學雜誌，124(1)，19一 23(2004) 200817051 【發明內容】 發明之揭示 發明所欲解決之課題 本發明係有鑑於上記事情而實施者，提供不損及固體 分散物之溶出性，可迅速地溶出製劑中藥物之腸溶性固體 分散物的固體製劑及其製造方法者。 課題之解決手段 * 本發明者等爲解決上述課題，進行努力硏究的結果係 發現藉由使用特殊的低取代度羥丙基纖維素作爲崩壞劑， 將固體分散物壓縮成型之錠劑，不引起崩壞性降低，關於 固體製劑，具有迅速的崩壞性及藥物之溶出性，而達成完 成本發明者。 具體上，本發明係提供含難溶性藥物、腸溶性聚合物 及崩壞劑之固體分散物的固體製劑，該崩壞劑係平均粒子 徑爲 1 〇〜1 〇 〇 μ m，而且，以 B E T法測定比表面積爲 1.0m2/g以上之低取代度羥丙基纖維素之腸溶性固體分散 物的固體製劑。腸溶性固體分散物的固體製劑亦可含有賦 形劑。另外，提供包含於混合作爲崩壞劑之平均粒子徑爲 10〜ΙΟΟμιη，而且，以BET法測定比表面積爲1 .〇m2/g以 上之低取代度羥丙基纖維素之粉末，噴霧分散或溶解難溶 性藥物之腸溶性聚合物溶液，進行造粒、乾燥而成之腸溶 性固體分散物的固體製劑之製造方法。 發明之功效 -8 - 200817051 依據本發明，認爲造粒物具有高溶出性，於錠劑時， 導入於溶解介質後1 〇分鐘以內崩壞，可得到具有可至少 釋出70質量％之難溶性藥物之優異的溶解性之固體製 劑。 用以實施發明之最佳形態 以下係更詳細地說明本發明。 本發明中使用之難溶性藥物係對水的溶解度非常低， 通常爲經口投予吸收性差之藥物。例如日本藥局方第1 5 改正所訂定之稱爲「幾乎不溶」或「極難溶解」之藥物。 曰本藥局方第1 5改正中所謂藥物之「溶解性」係指藥物 爲固體時，製成粉末後，放入溶劑中，以2 0 ± 5 °C，每5 分鐘振動混合3 0秒時，於3 0分鐘以內溶解之程度，所謂 「幾乎不溶」係指溶解1 g或1 ml之藥物所需之溶劑量（在 此爲水）爲1 0,00 0 ml以上，所謂「極難溶解」係指溶解lg 或1ml之藥物所需之溶劑量爲l，000ml以上，未滿 1 0,000ml之性狀。 作爲本發明中使用之難溶性藥物之具體例，可舉例如 Nifedipine(硝苯地平）、Phenacetin(或譯非那西汀）、 Phenytoin 、 Digitoxin、Nilvadipine(尼伐地平）、 Diazepam、Griseofulvin、氯黴素（Chloramphenicol)等， 此等並非特別限定者。 本發明中，爲使難溶性藥物以非晶狀態分子分散，所 以使用腸溶性聚合物作爲載體。使用腸溶性聚合物作爲固 -9- 200817051 體分散物之載體之優點，可舉例如抑制於胃內自固體製劑 釋出藥物，自胃移動至小腸後藥物終於完全釋出，藥物自 固體分散物被溶出之腸溶性聚合物之溶解特性。此意謂著 於體內藥物之吸收面積及吸收特性最高之小腸中，可特異 的、有效率的溶出、吸收固體分散物之藥物。另外，對於 固體分散物製劑中通常所舉出之問題點之具有引起藥物溶 解後再結晶化之可能性之藥物，仍爲有效。亦即，對於製 劑自胃移至腸之間，具有再結晶可能性之藥物，藉由使用 腸溶性聚合物作爲固體分散物之載體，抑制再結晶化，不 會因再結晶化而恢復藥物原本之低溶解度，於小腸中可特 異的、有效率的溶出、吸收固體分散物之藥物。 腸溶性聚合物係符合日本藥局方第1 5改正所訂定之 條件中「幾乎不溶」（溶解1 g或1 ml之藥物所需水量爲 1 0,000ml以上），而且溶解於鹼性溶液之聚合物。作爲腸 溶性聚合物，可舉例如纖維素乙酸苯二酸酯（cellulose acetate phthalate)、纖維素乙酸偏苯三酸酯（cellulose acetate trimellitate)、纖維素乙酸琥拍酸酯、甲基纖維素 苯二酸酯、羥甲基纖維素乙基苯二酸酯、羥丙基甲基纖維 素苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯 (HPMC AS)、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基偏苯 三酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸苯二酸酯、聚乙 烯醇乙酸苯二酸酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物（質 量比係以1 : 99至99 : 1爲宜）、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸 甲酯共聚物（質量比係以1 : 99至99 : 1爲宜）、及甲基丙 -10- 200817051 烯酸共聚物等。以羥丙基甲基纖維素苯二酸酯、羥丙基甲 基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙 基甲基偏苯三酸酯爲宜，以羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸 酯尤佳。另外，即使羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯中， 就考慮自胃至小腸上方移至下方後，迅速地開始藥物溶出 之性質者尤佳。具體上，聚合物係以顯示於PH5〜7(5.0〜 6.8)之日局磷酸緩衝溶液中，於120分鐘內溶解之性質者 爲宜。作爲顯示羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之聚合物 之溶解性之因素，考慮各取代基之含量及乙醯基及琥拍醯 基之組成比（乙醯基/琥珀醯基），作爲具體例係以下述者爲 宜，但不侷限於此。 具體例1:甲氧基：20質量％〜24質量％、羥丙氧 基：5質量％〜9質量％、乙醯基：5質量％〜9質量％、琥 珀醯基：1 4質量％〜1 8質量％、組成比：1 . 5〜3 · 6 具體例2 :甲氧基：21質量％〜25質量％、羥丙氧 基：5質量％〜9質量％、乙醯基：7質量％〜1 1質量％、 琥珀醯基：10質量％〜14質量％及組成比：0.9〜2.0 另外，即使上述所舉例之取代基含量以外之羥丙基甲 基纖維素乙酸琥珀酸酯，組合具體例1與2，只要pH溶 解性係於PH5〜7 (5.0〜6.8)磷酸緩衝溶液中，於120分鐘 內溶解，仍可使用。 腸溶性聚合物之含量係於固體製劑整體中之1〜75質 量％，以1〜5 0質量％爲宜，以1〜3 5質量％尤佳。腸溶 性聚合物之含量少於1質量％時，固體分散物中之難溶性 -11 - 200817051 藥物將難以完全成非晶狀態，大於75質量％時，製劑中 之腸溶性聚合物之比率變大，投予量及製劑尺寸變大，並 且因崩壞性降低，所以不適宜。 腸溶性聚合物對難溶性藥物之添加比率係相對於1質 量之難溶性藥物，腸溶性聚合物係以1〜5質量爲宜。腸 溶性聚合物之比率小於1時，固體分散物中之難溶性藥物 將不能完全成爲非晶狀態，大於5時，因爲製劑中之腸溶 φ 性聚合物的比率變大，結果係發現製劑尺寸變大，不適合 作爲一般製劑。 調製含腸溶性聚合物而成之難溶性藥物之固體分散物 時之溶劑係以難溶性藥物容易溶解，而且腸溶性聚合物亦 溶解之溶劑爲宜。可舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮 或此等之混合溶劑之外，以及此等與水之混合溶劑，可由 難溶性藥物及腸溶性聚合物對溶劑之溶解性而適當選擇。 溶劑之添加量係以溶液之固形物濃度爲3〜1 8質量％ 馨 爲宜，以3.5〜12質量％尤佳的量。 另外，因應需要，固體分散物之成份中，亦可添加聚 乙二醇、聚環氧乙烷或丙二醇、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪 酸酯等之界面活性劑作爲第三種成份。 作爲本發明使用之賦形劑，可舉例如乳糖、玉米澱 粉、白糖、甘露糖醇、無水磷酸鈣、結晶纖維素、此等之 混合物等，尤其以乳糖：玉米澱粉=7 : 3 (質量比）之混合 粉末爲宜。 另外，賦形劑之含量係難溶性藥物、腸溶性聚合物及 -12 - 200817051 後述之崩壞劑除外的量（剩餘量）爲宜。 本發明之崩壞劑係就保證賦予造粒物高流動性，自壓 縮成型製劑之高溶出性之觀點，使用平均粒子徑爲1 0〜 ΙΟΟμηι，而且，以BET法測定之比表面積爲1.0m2/g以上 之低取代度羥丙基纖維素。 本發明之低取代度羥丙基纖維素之平均粒子徑爲1〇 〜ΙΟΟμπι，以20〜60μιη程度爲宜。未滿 ΙΟμηι時，因微 φ 粉化而凝聚性增加，粉體流動性有降低之虞，超過1 ΟΟμπι 時，有與藥物的混合性降低而不均勻之虞。平均粒子徑係 可使用雷射繞射法粒度分布測定之HELOS&RODOS (Shinpack社製）測定。 另外，本發明之低取代度羥丙基纖維素之比表面積爲 1.0m2/g以上。因爲未滿時則不能得到高結合性。 一般已知粉體之比表面積愈高，將成爲結合性高之粉 體。比表面積分析係於液態氮之溫度使可判斷吸附佔有面 φ 積之分子吸附於粉體粒子表面，由該量而求出試樣之比表 面積之方法，可使用由惰性氣體之低溫低濕物理吸附之 BET 法。例如可使用 MICROMERITICS GEMINI 23 75(島 津製作所社製）測定。 一般雖可減小平均粒子徑而增大比表面積，但如上所 述，平均粒子徑過小時，有粉體之凝聚性增加，粉體流動 性降低之虞。本發明中藉由壓密磨碎，製作可得到粉體流 動性之平均粒子徑，且具有高比表面積之粉體。 低取代度羥丙基纖維素係以疏鬆容積密度（Loose -13- 200817051

Bulk Density)爲 〇 ·3 Og/ml 以上者爲宜。 在此，所謂「疏鬆容積密度」係指疏鬆充塡狀態之容 積密度，將試樣通過JIS之24網目的篩子，自上方（23(^111) 均勻地供給於直徑爲 5.03cm，高度爲 5.03cm(容積爲 100ml)之圓筒容器（材質：不鏽鋼），自上面刮平秤量所測 定。如此之操作係可由使用 Hosokawamicron社製之 Powdertester(PT— D)而可測定。 B 本發明之低取代度羥丙基纖維素係以使用50MPa之 壓縮壓壓縮成型時之彈性恢復率爲7%以下者爲宜。由此 壓縮時可形成緻密的成型體。 彈性恢復率係表示粉體壓縮成形性之指標。將粉體使 用劑徑爲 1 1 .3mm，接觸面爲平面之平杵（tabletting tester(三協powteC社製）），以錠劑質量爲480mg，藉由 5 0 MPa之壓縮壓壓縮成型錠時之錠劑厚度，可由下式求 出。 彈性恢復率二{(30秒後之錠劑厚度-最小錠劑厚 度）/(最小錠劑厚度）}xl〇〇 在此，「最小錠劑厚度」係指使用下杵固定之平杵， 上杵壓縮粉體時之最低點，亦即錠劑最受壓縮時之厚度， 「3 0秒後之錠劑厚度」係指上杵於上方放開3 0秒後之錠 .劑厚度。 作爲低取代度羥丙基纖維素之膨潤特性之測定方法， -14- 200817051 例如藉由將低取代度羥丙基纖維素，以11之打錠壓成型 成具有直徑爲15mm之平面之錠劑，滴下水於其中，可由 錠劑膨潤時之膨潤體積增加率與膨潤體積增加速度而評 估。使用苛性鈉對無水纖維素之質量比爲0.1〜0·3之鹼 性纖維素時，膨潤體積增加率係以300%以上爲宜，膨潤 體積增加速度係以100%/分上爲宜。 膨潤體積增加率係將粉體以11之打錠壓成型成具有 直徑爲1 5mm之平面之錠劑，之後，安裝具有導管之杵以 取代上杵，藉由通過該導管，滴下水於放入臼中狀態之錠 劑，而得錠劑吸水1G分鐘時之膨潤體積增加率。水係以 1ml/分之速度滴下10分鐘。體積之增加係可由錠劑之厚 度變化而由下式求得。 膨潤體積增加率=(水添加前後之錠劑厚度差/水添加 前之錠劑厚度）xl〇〇 另外，上式中，「水添加前後之錠劑厚度差」係添加 水1 0分鐘後之錠劑厚度減去水添加前之錠劑厚度者。 另外，低取代度羥丙基纖維素粉末之膨潤體積增加 率，就作爲崩壞劑之重要特性之膨潤特性之觀點，以 3 0 0%以上爲宜。膨潤體積增加率若未滿3 00%，製劑化 時，崩壞時間將延長。 膨潤體積增加速度係以與上述方法相同條件測定膨潤 體積增加率時，意味著水添加開始3 0秒後之初期膨潤 -15- 200817051 率’可由下述式求出。 膨潤體積增加速度=(初期水添加前後之錠劑厚度差/ 水添加前之錠劑厚度）xl 00/0.5 上式中，「初期水添加前後之錠劑厚度差」係自水添 加開始3 0秒後之錠劑厚度減去水添加前之錠劑厚度者。 本發明之低取代度羥丙基纖維素粉末之膨潤體積增加 速度，就作爲崩壞劑之重要特性之膨潤特性之觀點，以 100%/分以上爲宜。膨潤體積增加速度若未滿100%/分， 製劑化時，崩壞時間將延長。 本發明之低取代度羥丙基纖維素係成爲流動性高、粉 體流動性指標之一之休止角（angle of repose)爲42°以下之 粉體。休止角係指使試料落下於平面上，使堆積成圓錐之 母線及與水平面所成之角度。例如使用 Powder tester — PT — D型（Hosokawamicron社製），使試樣由75mm高度流 出於直徑爲80mm之金屬製圓盤狀之台上，至成爲一定角 度，測定堆積的粉體與台面之角度而可算出。可說此角度 愈小，爲流動性優異之粉體。 本發明之低取代度羥丙基纖維素係如特願2006 -2 1 540 1號所示，添加混合苛性鈉水溶液於粉末化之紙 槳，製造苛性鈉對無水纖維素之質量比爲0.1〜0.3之鹼 性纖維素，接著，進行酯化反應後，經由或不經由溶解步 驟，中和苛性鈉，洗淨乾燥後，於粉碎步驟中，可由壓密 -16- 200817051 磨碎而得。 更具體而言，使用包含（1)添加混合苛性鈉水溶液於 粉末化之紙漿，以使苛性鈉對無水纖維素之質量比成爲 0·1〜0.3的量，製造鹼性纖維素之步驟，及（2)進行所得 之鹼性纖維素之酯化反應，得到粗反應物之步驟，及（3) 中和所得之粗反應物中所含有之苛性鈉之步驟，及（4)後 續之洗淨、脫水步驟，（5)乾燥步驟，及（6)進行壓密磨碎 之粉碎步驟而成之製造方法，可得到低取代度羥丙基纖維 素粉末。另外，每單位無水葡萄糖之取代莫耳數爲〇.〇5〜 1.0之水不溶性之具有吸水膨潤性之低取代度羥丙基纖維 素之製造方法，使用（1)添加混合苛性鈉水溶液於粉末化 之紙漿，以使苛性鈉對無水纖維素之質量比成爲0.1〜0.3 的量，製造鹼性纖維素之步驟，及（2)進行所得之鹼性纖 維素之酯化反應，得到粗反應物之步驟，及（3)不經過溶 解部份或全部之粗反應物之溶解步驟，中和所得之粗反應 物中所含有之苛性鈉之步驟，及（4)後續之洗淨、脫水步 驟，（5)乾燥步驟，及（6)進行壓密磨碎之粉碎步驟而成之 製造方法，可得到低取代度羥丙基纖維素。於上述洗淨、 脫水步驟係進行洗淨及脫水成含水率爲6 5質量％以下爲 宜之步驟。 首先，作爲原料所使用之粉末狀紙漿係可使用任何粉 碎方式。該平均粒子徑係以60〜3 00 μιη爲宜。調製未滿 6 Ομπι之粉末狀紙漿係不具工業效率，超過3 00 μιη時，則 有與苛性鈉水溶液之混合性差之虞。 -17· 200817051 製造鹼性纖維素之步驟係以進行由滴下或噴霧苛性鈉 水溶液而混合於上述粉末狀紙漿爲宜。此時，苛性鈉係作 爲酯化反應之催化劑作用。製造鹼性纖維素係可使用於內 部攪拌型之反應機內進行混合，接著進行酯化反應爲宜， 亦或加入於其他混合機內調製之鹼性纖維素於反應機內進 行酯化反應中任一種方法。 另外，鹼性纖維素中之苛性鈉量不僅影響反應效率， 對於最終製品之膨潤特性及結合性亦造成影響。鹼性纖維 素中最適合之苛性鈉量係苛性鈉相對於無水纖維素（指紙 漿中水份除外者）之質量比爲0.1〜0.3。未滿0.1時膨潤特 性之尤其吸水膨潤時之體積增加率變低，崩壞性降低，結 合性亦降低。另外，超過0.3時，如後述之吸水時之膨潤 體積增加率及膨潤體積增加度速度亦降低，結合性亦降 低。 苛性鈉係以20〜40質量％之水溶液添加爲宜。 進行後續之酯化反應之步驟係加入鹼性纖維素於反應 機內，氮氣取代後，加入酯化劑之環氧丙烷於反應機內， 進行反應。環氧丙烷之添加比係以相對於1莫耳之無水葡 萄糖單位爲0.1〜1.0莫耳程度爲宜。反應溫度係40〜80 t：程度，反應時間爲1〜5小時程度。 另外，進行酯化反應步驟後，因應需要，可進行溶解 步驟。溶解步驟係以溶解酯化反應後之粗反應物之部份或 全部於水或熱水而進行。水或熱水之使用量雖依粗反應物 之溶解量而異，但使溶解全部粗反應物時之水量通常係相 •18- 200817051 對於粗反應物中之低取代度羥丙基纖維素之質量比爲0.5 〜1 0 〇 若考慮於後述之洗淨、脫水步驟中更提升負荷及低取 代度纖維素酯之結合性時’以不進行此溶解步驟爲宜。 後續進行之中和步驟係因作爲催化劑使用之苛性鈉殘 存於反應產物’所以以進行投入粗反應產物於含有相對於 該苛性鈉當量的酸之水或熱水中進行中和爲宜。另外，亦 可加入含有當量的酸之水或熱水於反應產物進行中和。 使用的酸，可舉例如鹽酸、硫酸、硝酸等之無機酸或 甲酸、醋酸等之有機酸。 後續之洗淨、脫水步驟中，將所得之中和物，以使用 水或熱水洗淨爲宜，以選自離心分離、減壓過濾、加壓過 濾等之方法進行脫水爲宜。所得之脫水物殘渣中之低取代 羥丙基纖維素係與原料紙漿形態同樣地成爲纖維狀物。經 過溶解步驟之脫水物雖依取代莫耳數而定，但脫水率大約 爲70〜90質量％，不經過溶解步驟之脫水率通常爲65質 量％以下，可減低後續乾燥步驟之負荷，提高生產性。進 而，因爲無溶解步驟，所以具有可簡略化步驟之優點。 另外’就製品結合性之觀點，使用纖維狀形態物而粉 碎者所得到的製品比表面積高，可得到結合性高者。 乾燥上述所得脫水物之乾燥步驟係可以使用流動乾燥 機、鼓式乾燥等之乾燥機，於60〜120 °C進行爲宜。 粉碎步驟係以壓密磨碎上述方法所得之乾燥物所進 行0 -19- 200817051 此壓磨碎係可利用滾輪硏磨機、球磨機、玻珠磨機、 石臼型粉碎機等之粉碎機。滾輪硏磨機係藉由滾輪或球， 隨著該旋轉運動伴隨之離心力或重力荷重，壓縮、剪斷硏 磨壁之被粉碎物下旋轉之粉碎機，可使用石川島播磨重工 業社製is硏磨機、栗本鐵工所社製vx硏磨機、增野製 作所社製MS滾輪硏磨機等。球磨機係以鋼球、磁性球、 玉石及其類似物作爲粉碎介質之粉碎機，可使用栗本鐵工 社製球磨機、大塚鐵工社製管式球磨機、FRITSCH社製 行星式球磨機等。玻珠磨機雖與球磨機相似，但所使用的 球徑小，藉由機器內部高速旋轉而更加提高球的加速度之 點上不同，例如可使用 Ashizawa製作所社製之玻珠磨 機。石臼型粉碎機係石白以狹窄間隙高速旋轉而可磨碎粉 體之機械，例如可利用增幸產業社製之Serendipiter。 尤其金屬異物混入少，設置面積小，生產性高之滾輪 硏磨機爲宜。 粉碎原料之纖維狀形態的粒子係因爲由反覆壓密磨 碎，藉由源自原料紙漿之纖維狀中空管狀形態消失，可減 小成1次粒子，所以增大比表面積。另外，源自原料紙漿 之纖維狀形態消失，可得到粒子形狀整齊之粉體。 另外，傳統之藉由衝擊粉碎所製造之低取代度羥丙基 纖維素之結合性，認爲係由纖維狀形態交絡所發生。因 此，爲提高結合性，若增多纖維狀粒子時，流動性降低。 然而，由壓密磨碎所製造之低取代度羥丙基纖維素粉末係 即使由壓密磨碎而纖維狀形態消失，亦顯示驚人之高結合 -20- 200817051

V 性者。 接著，將粉碎物依據定法進行過篩，可得到目的之低 取代度羥丙基纖維素粉末。可使用篩子的網眼爲38〜 180μχη程度者。 如此所得之低取代羥丙基纖維素粉末，即使源自原料 紙漿之纖維狀形態，流動性仍高，結合性優異，進而膨潤 特性亦優異者。另外，因爲結合性及崩壞性優異，所以不 • 僅可削減錠劑中之添加量，縮小錠劑的尺寸，因爲可於製 作錠劑時降低壓縮成型壓，所以亦具有可減低步驟中之固 體分散物再結晶等之物理影響之優點。 本發明中，除了低取代羥丙基纖維素粉末之外，可使 用例如 carmellose、Carmellose Sodium、Carmellose Calcium、Cross Carmellose Sodium、具有 5 〜16 質量 ％ 之 羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素（L- HP C)、羥丙基澱 粉、竣甲基Μ粉鈉、C r 〇 s p o v i d ο n e等或此等之混合物。 • 崩壞劑之含量係以於固體製劑整體中之1〜98質量％ 爲宜，以1〜60質量％尤佳。崩壞劑之含量若少於1質量 %時，因爲崩壞劑少，所以固體製劑變得不易崩壞，多於 98質量％時，不能含有有效量之藥物。 所謂本發明之固體製劑中之造粒物，係指日本藥局方 第1 5改正所訂定之散劑及顆粒劑。 固體製劑爲錠劑時，可因應需要，添加滑澤劑。作爲 滑澤劑，可舉例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、 滑石、硬脂酸等。 -21 - 200817051 添加滑澤劑時，滑澤劑的添加量係相對於滑澤劑除外 之製劑全體之0.5〜2質量％爲宜。滑澤劑的添加量若少於 0.5質量％時，不能得到充分的滑澤性，打錠時，發現附 著於臼杵，另一方面，若多於2質量％時，發現硬度降低 或崩壞性降低。 由本發明所得之錠劑，於胃內之酸性環境下完全不崩 壞，而於腸內之中性〜鹼性下崩壞，顯示改善藥物溶出之 ϋ 特性。此乃因調製打錠末之造粒物時，噴霧載體之腸溶性 聚合物於崩壞劑之表面而附著。使用如此造粒物之錠劑， 因爲於胃中水難滲透於內部，抑制錠劑之崩壞，一旦於腸 內，載體開始溶解，水滲入，崩壞劑將膨潤，錠劑崩壞。 此結果係認爲固體分散物粒子之表面積增加，溶解性增 大。 接著，說明有關本發明之腸溶性固體分散物的固體製 劑及錠劑之製造方法。 # 本發明之腸溶性固體分散物的固體製劑爲造粒物時， 噴霧分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液於賦形劑 及崩壞劑之混合粉末，進行造粒後，由乾燥所得爲宜。具 體上，使賦形劑及崩壞劑之混合粉末於造粒裝置內流動， 於其中噴霧預先調製之分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚 合物溶液，進行造粒、乾燥後整粒。 作爲造粒裝置係可舉例如流動層造粒裝置、高速攪拌 造粒裝置、轉動造粒裝置、乾式造粒裝置等，就對造粒物 不造成機械上負擔，以流動層造粒裝置尤佳。 -22-

200817051 本發明之腸溶性固體分散物的固體製劑之 除了使用平均粒子徑爲10〜100 μιη，而且，以 定之比表面積爲1.0m2/g以上之低取代度羥丙 爲崩壞劑以外，並無特別的限定者，例如可由 行。 將腸溶性聚合物完全溶解於乙醇/水等之 後，投入難溶性藥物而得固體分散物溶液。另夕彳 投入構成固體分散物溶液之成份於溶劑中，但葡 之固體製劑中之藥物安定性及縮短化難溶性藥衫 間之觀點，以先溶解腸溶性聚合物更加適宜。I 溶液之濃度雖無特別的限制，若考慮噴霧時，爲 4 00mPa*s以下，以lOOmPai以下尤佳。 接著，使以崩壞劑爲首之各種成份之混合物 動層造粒裝置中流動，噴霧上述固體分散物溶箱 粒，乾燥而可得造粒物。噴霧、造粒步驟之給_ 慮使用有機溶劑時爲150°C以下，以l〇〇°C以下: 排氣溫度係30°C以上，以40°C以上爲宜， 係50g/分以下，以30g/分以下尤佳，噴射氣壓 以下，以200kPa以下爲宜。另外，爲使噴霧卷 粒物中不殘留溶劑所進行之乾燥步驟之給氣溫 °C以下，以1 00 °C以下尤佳，乾燥時間係以1 〇 爲宜。 所得之造粒物係可直接製作或由過篩等而S 均勻粒度分布之固體製劑。例如可藉由5 00 μπι 造方法係 BET法測 纖維素作 述方法進 上述溶劑 •，可一次 :最終得到 f之溶解時 丨體分散物 J於例如流 [，進行造 L溫度係考 隱宜。 噴射速度 爲 250kPa t所得之造 〔係以1 5 0 〜60分鐘 ^作具有更 網眼的篩 -23- 200817051 子進行整粒。 另一方面，固體分散物的固體製劑爲錠劑時，以上述 方法所得之造粒物作爲打錠粉末，因應需要，加入賦形 劑、崩壞劑或滑澤劑，以打錠機壓縮成型而可得之。 打錠所用裝置係可使用例如滾輪打錠機、單發打錠機 等，但不侷限於此，亦可使用特殊型式之打錠機。打錠時 之成形壓力係1〜130kg/cm2，以10〜10 0kg/cm2爲宜。 如此所得之腸溶性固體分散物之造粒物係使用PH6.8 之日局第2液（人工腸液），以日本藥局方第1 5改正所記 載之「溶出試驗」評估時，投予後5分鐘以內藥物溶出濃 度爲投予量之 70%以上，可顯示高溶出性。另外，於 pH 1.2之日局第1液（人工胃液）之藥物溶出率係經過2小 時後藥物之初期投予濃度之1 〇質量％以下，於胃內未崩 壞者。 所得之腸溶性固體分散物之造粒物係使用PH6.8之曰 局第2液（人工腸液），以日本藥局方第1 5改正所記載之 「崩壞試驗」評估時，投予後10分鐘崩壞，使用PH6.8 之曰局第2液（人工腸液），以日本藥局方第1 5改正所記 載之「溶出試驗」評估時，投予後1 0分鐘以內藥物溶出 濃度爲投予量之70%以上，可顯示高崩壞性及溶出性。另 外，於pH 1.2之日局第1液之崩壞時間超過15分鐘，藥 物溶出率係經過2小時後藥物之初期投予濃度之1 0質量 %以下，於胃內未崩壞者。 關於本發明所得之固體製劑，以味道、臭氣的遮蔽、 -24- 200817051 腸溶化或緩釋化爲目的，亦可由本身已知之方法被覆。此 時’作爲被覆劑，可舉例如水溶性聚合物之甲基纖維素等 之烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等之羥烷基 纖素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之羥烷基 烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，或腸溶性聚 合物之乙酸苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基 丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖 _ 維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲 基乙基纖維素等之外，以及胃溶性聚合物之聚乙烯縮醛二 乙基胺基乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等。 【實施方式】 實施例 以下係表示實施例及比較例，具體地說明本發明，但 本發明不侷限於此等實施例者。 合成例1〜3 合成低取代度羥丙基纖維素粉末 加入806g之粉末狀紙漿（無水換算爲750g)於l〇L內 部攪拌型反應機，加入3 03 g之2 6 %苛性鈉於反應機，於 45°C下混合30分鐘，得到苛性鈉相對於無水纖維素之質 量比爲0.105之鹼性纖維素。接著，實施氮取代，於其中 添加1 2 3 g之環氧丙烷（相對於纖維素爲〇」64質量份），以 被套溫度60°C進行反應1.5小時，得到1 232g之每單位無 -25- 200817051 水葡萄糖之羥丙基取代莫耳數爲0.28之羥丙基纖維素粗 反應物。酯化效率爲61.4%。 接著，添加混合236g之50質量％之醋酸於10L內部 攪拌型反應機，進行中和。將此中和物使用批式離心分離 機，以旋轉數3 000rPm之條件，以90°C的熱水洗淨，進 行脫水。脫水物之含水率爲58.2質量％。將此脫水物以盤 式乾燥機，以80°C進行乾燥一整天。 使用批式行星式球磨機FRITSH社製P - 5，將乾燥物 以25 5 rpm實施粉碎60分鐘。將所得之粉碎物以網眼爲 38、75及180 μηι之篩子過篩，得到羥丙氧基含有率爲 10.9質量％之低取代度羥丙基纖維素粉末（分別爲試樣1〜 3)。此粉體之平均粒子徑、比表面積、疏鬆容積密度、休 止角、彈性恢復率、結合性、膨潤體積增加率、膨潤體積 增加速度係以上述方法評估。評估結果如表1所示。 [表1] 粉體物性評估結果 平 比 疏 流 彈 結 膨 膨 均 表 鬆 動 性 合 潤 潤 松 面 容 性 恢 5 體 體 子 積 積 休 復 錠 積 積 徑 密 止 率 劑 增 增 度 角 硬 加 加 度 率 速 (μπι) (m2/g) (g/mL) 0 (%) (kgf) (%) 度 (%/分） 試樣1 24 1.25 0.45 38 3.5 45 302 175 試樣2 42 1.21 0.42 37 3.8 42 330 190 試樣3 57 1.08 0.41 37 4.5 40 401 200 -26- 200817051 實施例1〜3及比較例1 溶解如表2所示定量之Nifedipine、腸溶性聚合物之 羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMCAS)於乙醇：水= 8 : 2(質量比）之混合溶劑中，調製固體分散物溶液。接 著’使如表2所示定量之低取代度羥丙基纖維素（L -HPC)、乳糖（DMV社製Phairmatose)及玉米澱粉（日本食品 加工社製玉米澱粉 W)之混合物，於流動層造粒裝置 • (POWREX社製Multiplex MP - 01)中流動，將固體分散物 溶液噴霧、造粒、乾燥後，以30網目（網眼爲50 Ομπι)的 篩子進行整粒，得到造粒物。此時之噴霧、造粒及乾燥條 件係如下所示。

給氣溫度：60°C，排氣溫度：40°C 噴射速度：l〇g/分，噴射氣壓：200kPa， 乾燥步驟之給氣溫度：7 51，乾燥時間：1 5分鐘。 _ 比較例1 除了實施例1之低取代度羥丙基纖維素除外之各種粉 體以表2組成調製以外，以與實施例1相同的方法製造造 粒物。 比較例2 除了取代實施例1之低取代度羥丙基纖維素爲低取代 度羥丙基纖維素（L—HPC)(10.9質量％之羥丙氧基，平均 粒子徑爲44μηι，比表面積爲0.92m2/g，疏鬆容積密度爲 -27- 200817051 0.44g/ml，休止角爲39。，彈性恢復率爲3.8%，膨潤體積 增加率爲250%，膨潤體積增加速度爲200%/分）以外，以 與實施例1相同的方法製造造粒物。 關於各處方之造粒物，觀察造粒步驟中造粒物之流動 狀態之結果如表2所示。流動狀態評估係「優」係流動性 特別良好，「良」係流動性良好，「不良」係流動性稍 差，層內有發生阻塞（層內粉體滯留，不流動之狀態）之徵 兆，「不可」係指流動物於層內發生阻塞，不能流動。 如表2所示，使用試樣1〜3之實施例1〜3之造粒物 雖流動性優異，但比較例1與實施例1〜3比較，造粒物 之流動差。另外，比較例2中，步驟中因造粒粉末之流動 性降低，層內發生阻塞，直至最後不能造粒。 [表2] 組成 流動 Nifedipine HPMCAS11 L-HPC 乳糖 玉米殿粉 合計 狀態 (g) (g) (g) (g) (g) (g) 實施例1 12 24 14412 42 18 240 優 實施例2 12 24 14413 42 18 240、 優 實施例3 12 24 14414 42 18 240 優 比較例1 12 24 142.8 61.2 240 良 比較例2 12 24 144 42 18 240 不可 -28- 1 1使用具有羥丙氧基7.4質量％、甲氧基23質量％、乙醯基9·3質量％ 琥珀醯基11.0質量°/〇之HPMCAS 〇 *2使用試樣1之L-HPC。 *3使用試樣2之L-HPC。 *4使用試樣3之L-HPC。

200817051 實施例1〜3及比較例1、2之藥物溶出特性 關於由實施例1〜3及比較例1、2所得之造 18 00mg之造粒物（含有90mg之Nifedipine)，依 局方第1 5改正之溶出試驗之操作手法進行試驗 驗之條件係旋轉數爲l〇〇rpm，使用900ml之日 (ρΗ6·8)爲試驗液。另外，關於參考用之 Nifedipine原料粉末，亦以相同的操作，進行試 果如表3所示。 另外，比較例2之造粒物’因爲於流動層造 阻塞，難以繼續進行良好的造粒，不能進行溶出 對於實施例2之全部造粒物’使用日局第 胃液，ρ Η 1.2 )，以日本藥局方第1 5改正所記載 試驗」評估時，經過1 20分鐘後之溶出率係藥物 濃度之1 〇質量％以下，使用日局第2液（人 ρΗ6·8)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶 評估時，10分鐘以內之溶出率爲7 0 %以上，比 壞劑之低取代度羥丙基纖維素之比較例1 ’顯牙 出改善性。另外，使用日局第 2液之溶出 Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義 溶出濃度及溶出率。 由以上認爲本發明之固體分散體之造粒物· 高藥物溶出性。 粒物，將 據曰本藥 。溶出試 局第2液 90mg 之 驗。該結 粒中發生 試驗。 1液（人工 之「溶出 '初期投予 工腸液， 出試驗」 未添加崩 :高藥物溶 試驗，與 丨的高藥物 ί示迅速且 -29 - 200817051

[表3] 藥物溶出率(％)/曰局第2液 曰局 第1液 測定時間(分） 0 2 5 10 15 20 30 120 實施例1 0 100 100 100 97.1 90 76 10%以下 實施例2 0 100 100 96.1 86 77.6 70.8 10%以下 實施例3 0 100 100 98.3 84.5 78.3 70.7 10%以下 比較例1 0 47.2 57.1 61.3 59.6 58.8 54.6 10%以下 比較例2 因不能造〗 立、測定不可 原料粉末 0 0.6 3.4 9.3 10 10.6 11.9 實施例4〜6及比較例3 以實施例1〜3中所調製之造粒物作爲打錠粉末，對 此打錠粉末，加入混合0.5質量％之作爲滑澤劑之硬脂酸 鎂，以滾輪打淀機（菊水製作所社製Vergo)，以20kg/cm2 之成形壓力，製造210mg之錠劑（實施例4〜6)。作爲比 較例則以比較例1所調製之造粒物作爲打錠粉末，以與實 施例4相同的方法製造錠劑（比較例3)。對於所得之錠 劑，進行硬度測定及日局第1或第2液中之崩壞試驗，該 結果如表4所示。 由實施例4〜6所得之錠劑，顯示適當的硬度及優異 的崩壞性（日局第2液）。另一方面，未添加崩壞劑之低取 代度經丙基纖維素時（比較例3)，雖顯示良好的硬度及崩 壞性（日局第2液），但於日局第1液之崩壞時間爲1 5分 鐘以下。 ' -30- 200817051 【寸5 崩壞時間 曰局第1液 (分） o rn o cn o rn o 嫠 濉Φ ,w ΠΙ (N 寸 00 Os o cn 錠劑 硬度 (kgf) (N in m m v〇 (N 組成/1 f定 合計 (mg) T-H o (N t—H St-Mg (mg) T—H 玉米灑粉 (mg) l〇 乳糖 (mg) in m m ON t-H 1—H L-HPC (mg) 120*2 120*3 120*4 1 HPMCAS*1 (mg) Nifedipine (mg) o r-H o o o 實施例4 實施例5 實施例6 比較例3 。svuwdH^%_M ο.ιι«鱷识饀,%_Μ ε·6χ讓 2 , %¥Μ e(N_«fr , %_Μ 寸〆«!:齠蚺 W 旺赵 r

GudHnNCNIIIM^w}Γ αυΡΗΗ-Ί^ΙΙ^_^1}(Ν* -31 - 200817051 實施例4〜6及比較例3之藥物溶出特性 對於由實施例4〜6及比較例3所得之1 8 9 〇mg之錠 劑（含有9 Omg之Nifedipine)，進行與實施例1〜3相同的 溶出試驗。另外，關於參考用之90mg之Nifedipine原料 粉末，亦以相同的操作，進行試驗。該結果如表5所示。 由實施例4〜6所得之錠劑係得到不遜於自造粒物之 溶出率之結果。另一方面，由比較例3所得之錠劑，幾乎 未發現溶出性升高。 由實施例4〜6所得之錠劑，於日局第1液中之經過 120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之10%以 下，於日局第2液中之10分鐘以內之溶出率爲7 0 %以 上，顯示優異的藥物溶出。另外，使用日局第2液之溶出 試驗，與Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義 的高藥物溶出濃度及溶出率。 另一方面，未添加崩壞劑之低取代度羥丙基纖維素 時，雖然於日局第1液（人工胃液）之經過120分鐘後之藥 物溶出率係藥物初期投予濃度之〗以下，但於日局第2 液中之10分鐘以內之溶出率未達70%以上，未發現溶出 性升高。 由以上認爲本發明之固體分散物之錠劑係具有優異的 崩壞性及迅速且高藥物溶出性。 -32- 200817051 [表5] 藥物溶出率(％)/日局第2液 曰局 第1液 測定時間(分） 0 2 5 10 15 20 30 120 實施例4 0 71 85.8 91.7 93.1 84.3 84.3 10%以下 實施例5 0 65.3 86.8 93 94.5 94.5 88.4 10%以下 實施例6 0 86 90.6 89.1 82.9 82.9 72.2 10%以下 比較例3 0 47.2 57.1 61.3 59.6 58.8 54.6 10%以下 原料粉末 0 0.6 3.4 9.3 10 10.6 11.9 實施例7〜1 3 使用如表6所示之定量之NifediPine、經丙基甲基纖 維素（HPMC)、乳糖（DMV社製Pharmatose)及玉米澱粉（日 本食品加工社製玉米澱粉W)，以與實施例1〜3相同之方 法，如表6所示之混合比率，得到造粒物。 實施例1 4 除了改變羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之取代度以 外，以與實施例1〜3相同之方法，如表6所示之混合比 率，得到造粒物。 實施例1 5，16 除了改變實施例1之羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯 爲羥丙基甲基纖維素苯二酸酯以外，以與實施例1〜3相 同之方法，如表6所示之混合比率，得到固體分散物之造 粒物。 -33- 200817051 比較例4，5 除了使用比較例2之低取代度羥丙基纖維素以外，以 與實施例1〜3相同之方法，如表6所示之混合比率，得 到固體分散物之造粒物。 關於各處方之造粒物，觀察造粒步驟中之造粒物之流 動狀態之結果如表6所示。實施例7〜i 6之造粒物係流動 性優異，但比較例4與實施例7〜1 6比較，造粒物之流動 性差。另外’比較例5係因爲造粒中之流動性降低，層內 發生阻塞’所以至最後不能造粒。

-34 - 200817051 [表6] 組成 流動 Nifedipine HPMCAS HPMCP L-HPC 乳糖 玉米澱粉 合計 狀態 (g) ω (g) (g) (g) (g) (R) 實施例7 12 24* ϊ 24*4 126 54 240 優 實施例8 12 24*1 96*4 75.6 32.4 240 優 實施例9 6 12*1 48*4 121.8 52.2 240 優 實施例10 6 12*1 144*4 54.6 23.4 240 優 實施例11 18 36*1 96*4 63 27 240 優 實施例12 18 36*1 144*4 29.4 12.6 240 良 實施例13 42 24*1 96*4 12.6 5.4 240 優 實施例14 18 36*2 144*4 29.4 12.6 240 優 實施例15 12 24*3 96*4 75.6 32.4 240 優 實施例16 18 36*3 96*4 63 27 240 優 比較例4 12 24*1 48*5 109.2 46.8 240 不良 比較例5 12 24*1 96*5 75.6 32.4 240 不可

1使用具有羥丙氧基7.4質量％、甲氧基23質量％、乙醯基9.3質量％ 琥珀醯基H.0質量％之HPMCAS。 2使用具有羥丙氧基7.4質量％、甲氧基23.5質量％、乙醯基7.3質量％、 琥珀醯基14·8質量％之HPMCAS 〇 *3 使用具有羥丙氧基6.1質量％、甲氧基19.2質量％、羧基苯醯基33.2 質量％之HPMCP。 *4 使用試樣1之L-HPC。 *5 使用與比較例2相同之L-HPC。 實施例7〜16及比較例4〜5之藥物溶出特性 關於實施例7〜1 6及比較例4〜5所得之造粒物，以 與實施例1〜3相同之方法評估1 800mg之造粒物（含有 90mg之Nifedipine)。該結果如表7所示。 -35- 200817051 關於實施例7〜1 6之全部造粒物，使用日局第1液 (人工胃液，pH 1.2)，以日本藥局方第15改正所記載之 「溶出試驗」評估時，經過1 20分鐘後之溶出率係藥物初 期投予濃度之1 〇質量％以下，使用日局第2液（人工腸 液，ρΗ6·8)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試 驗」評估時，10分鐘以內之溶出率爲70%以上，比添加 低取代度羥丙基纖維素之比較例4，顯示高藥物溶出改善 性。另外，使用日局第2液之溶出試驗，與Nifedipine原 料粉末之溶解度比較，顯示有意義的高藥物溶出濃度及溶 出率。 [表7]

藥物溶出率(％)/日局第2液 曰局 第1液 測定時間(分） 0 2 5 10 15 20 30 120 實施例7 0 100 100 100 100 100 94.4 10%以下 實施例8 0 100 100 100 91.5 85.9 74.6 10%以下 實施例9 0 100 89.1 72.2 64.5 58.4 55.3 10%以下 實施例10 0 100 93.7 73.7 64.5 59.9 53.8 10%以下 實施例11 0 98.6 100 100 97.3 89.1 78.1 10%以下 實施例12 0 100 100 99.8 92.2 82.9 73.1 10%以下 實施例13 0 54.5 89.6 100 100 100 100 10°/。以下 實施例14 0 90.6 93.7 82.9 72.2 66 61.4 10%以下 實施例15 0 74.5 74.5 74.5 69.9 68.4 63.8 10%以下 實施例16 0 77.4 75.1 52.3 49.6 46.7 46.7 10%以下 10%以下 比較例4 0 60.5 57.1 46.6 45.8 44.5 45.8 比較例5 因不能造) 位，測定不可 原料粉末 0 0.6 3.4 9.3 10 10.6 11.9 10%以下 -36- 200817051 實施例17〜25及比較例6 以實施例17〜25中所調製之造粒物作爲打錠粉末， 對此打錠粉末，加入混合0.5質量％之作爲滑澤劑之硬脂 酸鎂，以與實施例4〜6相同的方法製造錠劑（實施例17 〜25)。作爲比較例則以比較例4中所調製之造粒物作爲 打錠粉末，以與實施例17〜25相同的方法製造錠劑（比較 例6)。對於所得之錠劑，以與實施例4〜5相同的方法， 進行硬度測定及日局第1或第2液中之崩壞試驗，該結果 如表8所示。 由實施例17〜25所得之錠劑，顯示適當的硬度及優 異的崩壞性（日局第2液）。另一方面，添加作爲崩壞劑之 比較例2之低取代度羥丙基纖維素時（比較例6)，雖顯示 良好的硬度及崩壞性（日局2液），但於日局1液之崩壞時 間爲1 5分鐘以下。

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【8漱】 1 日局 第1液 >30—J 1 >30 1 >30 1 >30 1 >30 >30 >30 >30 〇〇 (N v〇 Os 崩壞1 日局 第2液 (N v〇 — 寸 rn 16.3 Csj — — 〇 硬度 (kgf) cn vq (N ON r^m 卜^ m \D 00 On VO vd 00 irl VO 組成 合計 (g) f-H (N 201 宕 宕 S St-lVlg (mg) f-H H r-H 玉米澱粉 (g)__ 43.5 1 19.5 j 22.5 10.5 10.5 On 乳糖 (g) vo 101.5 45.5 52.5 24.5 10.5 24.5 m ON L-HPC (g) 20*4 80*4 40*4 120*4 80*4 120*4 80*4 120*4 80*4 40*5 HPMCP (g)^ 20*3 HPMCAS*! (g) 20*1 20*1 10*1 10*1 30*1 30*1 70*1 30*2 20*1 Nifedipine (g) o o in in m cn ir> o H o H 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23 實施例24 實施例25 比較例6 。3由-1忉11:&^孽鎰另€昍赵 Γ αυΟΗΗ-Ί^(ΝΙ^Ι^^寸关 。duwdH^%_ Μ ΓΓηε 糊塵齡W澎，％_Μ 3·6Ϊ siil·, %_Μ Γ9 糊嫲Eii蚺喊昍赵 Γ 。SV3I w%s 8>1 _塵霍S ,%¥M eK稍謹K), %_Μ ί·ε(Ν稍祕 fr , %_M 2«祕K齠蚺喊昍钽 Γ 。SVUSPHH^% 調_0·ί I 稍鱷银黟向 ,%WM Γ6稍_\), %_M e(N稍祕fr , %_M寸·卜湖祕E翻擗喊昍赵 Γ -38- 200817051 實施例1 7〜2 5及比較例6之藥物溶出特性 關於1890mg之實施例17〜25及比較例6之錠劑（含 有9 Omg之Nifedipine)，以與實施例4相同的方法進行溶 出試驗。該結果如表9所示。 由實施例1 7〜25所得之錠劑係得到不遜於自造粒粉 末之溶出率之結果。另一方面，由比較例6所得之錠劑， 幾乎未發現溶出性升高。 由實施例17〜25所得之錠劑，日局第1液中之經過 120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之1〇%以 下，曰局第2液中之10分鐘以內之溶出率爲7 0 %以上， 顯示優異的藥物溶出。另外，使用日局第2液之溶出試 驗，與Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義的 高藥物溶出濃度及溶出率。 另一方面，添加崩壞劑之比較例2之低取代度羥丙基 纖維素（比較例6)時，雖然日局第1液（人工胃液）中之經 過120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之10%以 下，但於日局第2液中之1 0分鐘以內之溶出率未達7 0 % 以上，未發現溶出性升高。 由以上認爲本發明之固體分散物之錠劑係具有優異的 崩壞性及迅速且高藥物溶出性。 -39- 200817051 表9

藥物溶出率(％)/日局第2液 曰局 第1液 測定時間(分） 0 2 5 10 15 20 30 120 實施例17 0 56.2 68 72.5 68 63.6 54.7 10%以下 實施例18 0 84.1 95 87.2 76.3 68.5 59.2 10%以下 實施例19 0 52.2 78.3 67.6 56.8 52.2 44.5 10%以下 實施例20 0 86 82.9 64.5 55.3 50.7 44.5 10%以下 實施例21 0 37.1 65.9 74.2 78.3 78.3 75.6 10%以下 實施例22 0 44.5 50.7 74.1 74.1 61.8 58.8 10%以下 實施例23 0 34.9 61 75 90.7 100 100 10%以下 實施例24 0 33.3 59.2 70.4 70.4 67.9 43.2 10%以下 實施例25 0 77.4 45.1 32.4 29.6 26.7 25.4 10%以下 比較例6 0 44.6 53.1 60.2 45.2 44.2 47.7 10%以下 原料粉末 0 0.6 3.4 9.3 10 10.6 !1.9

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Claims (1)

1. 200817051 十、申請專利範圍 1 · 一種腸溶性固體分散物的固體製劑，爲含難溶性 藥物、腸溶性聚合物及崩壞劑之腸溶性固體分散物的固體 製劑’其特徵爲，該崩壞劑係平均粒子徑爲10〜100 μιη， 而且’以BET(Brunauer，Emmett，Teller)法測定之比表面積 爲l.Om'g以上之低取代度羥丙基纖維素。 2·如申請專利範圍第1項之腸溶性固體分散物的固 ϋ 體製劑，其中更含有賦形劑而成。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性固體分 散物的固體製劑，其中該崩壞劑係具有5〜1 6質量％之羥 丙氧基之低取代度羥丙基纖維素。 4.如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之腸溶 性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係疏鬆容積密度 (Loose Bulk Density)爲0.30g/ml以上之低取代度經丙基 纖維素。 φ 5 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之腸溶 性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係以50MPa之 壓縮壓壓縮成型時之彈性恢復率爲7%以下之低取代度羥 丙基纖維素。 6 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之腸溶 性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係吸水時之膨潤 體積增加率爲300%以上’膨潤體積增加速度爲loo%/分 以上之低取代度羥丙基纖維素。 7.如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之腸溶 -41 - 200817051 性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係休止角（angle of repose)爲42°以下之低取代度羥丙基纖維素。 8 ·如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之腸溶 性固體分散物的固體製劑，其中該腸溶性聚合物係選自纖 維素乙酸苯二酸酯（cellulose acetate phthalate)、纖維素 乙酸偏苯三酸酯（cellulose acetate trimellitate)、纖維素 乙酸琥珀酸酯、甲基纖維素苯二酸酯、羥甲基纖維素乙基 苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二酸酯、羥丙基甲基纖維 素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基 偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸苯二酸酯、 聚乙烯醇乙酸苯二酸酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚 物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、及甲基丙烯酸 共聚物。 9 · 一種腸溶性固體分散物的固體製劑之製造方法， 其特徵爲包含於混合作爲崩壞劑之平均粒子徑爲1 0〜 1 ΟΟμιη，而且，以BET法測定比表面積爲1 .〇m2/g以上之 低取代度羥丙基纖維素之粉末，噴霧分散或溶解難溶性藥 物之腸溶性聚合物溶液，進行造粒、乾燥而成。 -42- 200817051 v 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無

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