TW200817054A - Formulation of organic compounds - Google Patents

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200817054 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包括具有pH-依賴性吸收特徵曲線之藥物 化合物的固體醫藥組合物。具體而言，本發明係關於一種 醫藥組合物，其包括一酸性藥物化合物（例如纈沙坦 • (valsartan))，該酸性藥物化合物可呈自由酸、前藥、醫藥 - 上可接受鹽、溶合物、多晶物或其組合之形式。該酸性藥 物化合物可呈結晶、部分結晶、非晶形或液體狀態。 • 【先前技術】 纈沙坦，亦即（S)-N-(l_羧基-2-甲基丙-1-基）-N-戊醯基-Ν-[2’-(1Η-四唾-5-基）聯苯基-4-基曱基]胺，係一種弱酸性 藥物化合物。纈沙坦之結構、製備及調配物闡釋於（例如） US 5399578、US 6294197、WO 97/49394、WO 00/38676 及WO 01/97805中，該等專利案之内容以引用的方式併入 本申請案中。纟頭沙坦係一種血管張力素II受體拮抗劑且對 治療充血性心臟哀竭及降血壓有效並具有良好财受性。亦 已知其與氫氯噻嗪（HCTZ)之組合可用於治療高血壓。 目前，纟領沙坦以速釋錠劑調配物（Diovan®)市售，其含女 • 40毫克、80毫克、160毫克或320毫克纈沙坦。當以此種形 • 式投與時，纈沙坦展示較低之生物利用率（約30%)及相對 較高之個體間及個體内之變化性。 諸如纈沙坦之酸性藥物化合物沿胃腸（GI)道表現顯著的 pH-依賴滲透性。酸性藥物化合物之淨電荷隨pH而增加， 其又可導致親脂性降低。結果係酸性藥物化合物穿透GI道 123701.doc 200817054 親脂膜之滲透性隨pH降低。由於沿GI道pH逐漸增加（pH植 之大致範圍係··胃pH為1至2 ’·十二指腸pH為4至5，·空腸 及回腸pH為5至8 ;且結腸pH為6至8)，因此酸性藥物化合 物之滲透性隨化合物沿腸道行進而降低。此滲透性之下降 限制化合物在GI道中酸性較低區域之吸收速率及生物利用 率。酸性藥物化合物之另一性質係其在水中之溶解度隨pH 而升高。因此，化合物在GI道之酸性較低區域溶解度更 大，此增加其排泄而非吸收之可能性。 【發明内容】 因此，本發明係關於一種提供長時間藥物持續釋放（例 如’自投與長達24小時）之纈沙坦調配物。本發明亦係關 於一種纈沙坦調配物，其可降低一個或更多個體間之變化 性’降低個體内之變化性及提高生物利用率。 本發明至少部分地基於一令人驚奇之發現：藉由將酸性 藥物調配物之微環境pH改變至更強酸性條件下，可使通過 GI迢酸性較弱區域藥物分子之淨電荷減少。此又可增強該 等酸性較弱區域中藥物分子之親脂性及滲透性。以此種方 式調節pH亦可降低化合物在該等區域之水溶性，此可降低 $合物被排泄之可能性。具體而言，本發明係關於弱酸性 樂物化合物（尤其係纈沙坦）和其他血管張力素^受體拮抗 劑之調配物。 因此在一態樣中，本發明提供一種包括以下之醫藥組合 物： (i)至少一種係血管張力素II受體拮抗劑之酸性藥物化 123701.doc 200817054 合物或其可釋放形式； (Π)至少一種pH調節劑；及 (iii)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 一 在另-態樣中，本發明提供血管張力素„受體拮抗劑或 其可釋放形式及pH調節劑之用途，其用於製備尤其藉由受 體抑制治療患有與血管張力奸受體活性相關疾病：患： 之藥劑。 在另-態樣中’本發明提供-種經口投與酸性藥物化合 物（其為血管張力素II受體拮抗劑或其可釋放形式）之= 法，該方法包括對需要治療之患者經σ投與本發明之醫藥 組合物。該組合物可呈適宜於一天投與一次之形式。 、 另-態樣係-種適用於在腸道中產生局部酸性環境之經 口的纈沙坦組合物。缬沙坦可呈游離化合物之形式或呈其 可釋放纈沙坦之衍生物形式。 μ 另-態樣係關⑨-種醫藥上可接受酸用⑨製造包括為血 管張力素II受體拮抗劑之酸性藥物化合物或其可釋放彤式 之經口藥劑之用途，其中該醫藥上可接受酸可促進該酸： 藥物化合物在腸道内之質子化。 本發明進-步包括-種可增強為灰管張力㈣受體抬抗 劑之酸性藥物化合物腸道吸收之方法，其包括聯合投與該 酸性藥物化合物或其可釋放形式與一 ？11調節劑。 - 熟悉此項技術者藉由參考下列說明書及中請專利範圍將 理解並暸解本發明之該等及其他特徵、優點及目的。而 且，適當時，所用單數術語亦包括複數且反之亦然。 123701.doc 200817054 【實施方式】 酸性藥物化合物 本發明係關於為jk管張力素II受體拮抗劑酸性藥物化合 物或其可釋放形式之用途。本文所用術語”酸性藥物化合 物π意指包括一個或以上（例如一個或兩個）酸性基團（例如 一個或以上選自由羧酸及四唑基之基團）之藥物化合物。 該酸性藥物化合物可係弱酸性藥物化合物。具體而言，該 術語意指弱酸，舉例而言，包括一個或更多具有超過2(例 如2.1，例如3或更高，3.5或更高，且尤其為4或更高）pKa 之酸性基團之弱酸。其中尤指包括一個或更多酸性基團 (緩k基）之血|張力素II受體拮抗劑，例如顯沙坦、洛沙 坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奥美 沙坦及以下化合物：

前藥、醫藥上可接受鹽、 工4释狹形式，本文所用術語”可釋放 以可控方式經口投與將酸性化合物釋放 _ $式。該酸性藥物化合物可呈游離酸、 式。舉例而言， 接文鹽、溶合物、多晶物或其組合之形 〖生藥物化合物可作為鹼加成鹽投與，其 123701.doc 200817054 在腸道環境中會形成與其至少一種去質子形式平衡之游離 酸藥物化合物，此導致特定時間依賴性釋放特性曲線。該 藥物化合物可呈結晶、部分結晶、非晶形或液體狀態。 較佳藥物化合物係纈沙坦或其可釋放形式（例如，醫藥 上可接受之鹽或劑型形式）。其中尤其係纈沙坦游離酸或 其鈣聲。纈沙坦之羧酸基之pKa約為39，而纈沙坦之四唑 基之pKa約為4.7。 該酸性藥物化合物可與一種或更多.其他治療劑組合使 用。舉例而言，本發明之纈沙坦組合物可進一步包括一種 或更多選自由利尿劑、鈣通道阻斷劑（CCB)、阻斷劑及 ACE抑制劑等組成之群之抗高血壓藥。利尿劑為（例如）選 自由氯嗟嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、及氣噻酮組成之群之 噻嗪類衍生物。最佳為氫氯噻嗪。 可用之CCB較佳係選自由胺氯地平（aml〇dipine)、非洛地平 (felodipine)、柳的平（ry0sidine)、伊拉地平（isradipine)、 拉西地平（lacidipine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼古地平（nigUidipine)、尼魯地平（niludipine)、 尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、及尼伐地平（nivaldipine)組成之群之DHP代 表物’及較佳選自由I桂利嘻（flunarizine)、普尼拉明 (prenylamine)、地爾硫卓（diltiazem)、芬地林（fendiline)、 加洛帕米（gallopamil)、口米拉地爾（mibefradil)、阿尼帕米 (anipamil)、噻帕米（tiapamil)及維拉帕米（verapamil)、及 在任一情形下其醫藥上可接受之鹽組成之群的非-DHP代 12370l.doc -10- 200817054 表物。 β-腎上腺素能受體阻斷劑包括艾司洛爾（esmolol)且尤其 係其氫氯酸鹽、醋丁洛爾（acebutolol)、阿普洛爾（alprenolol)、 胺石黃洛爾（amosulalol)、阿羅洛爾（arotinolol)、阿替洛爾 (atenolol)、苯 σ夫洛爾（befunolol)、倍他洛爾（betaxolol)、 貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾（bisoprolol)、波ϋ引洛爾 (bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、布非洛爾 (bufetolol)、丁 吱洛爾（bufuralol)、布尼洛爾（bunitrolol)、 布拉洛爾（bupranolol)、butiridine hydrochloride、丁非洛 爾（butofilolol)、卡拉洛爾（。狂1^2〇1〇1)、卡替洛爾（〇旺1^〇1〇1)、 卡維地洛（carvedilol)、塞利洛爾（celipr〇l〇l)、塞他洛爾 (cetamolol)、氯拉洛爾（cloranolol)、地來洛爾（dilevalol)、 依泮洛爾（epanolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉貝洛爾 (labetalol)、左布諾洛爾（levobunolol)、曱 °引洛爾（mepindolol)、 美替洛爾（metipranolol)、美托洛爾（metopr〇l〇l)、甲氧苯 φ 心安（moprolol)、納多洛爾（nadolol)、萘肟洛爾（nadoxolol)、 奈必洛爾（nebivolol)、尼普地洛（nipradil〇i)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、噴布洛爾（perbutolol)、吲哚洛爾（pindolol)、 " 普拉洛爾（Practolol)、丙萘洛爾（pr〇nethal〇1)、普萘洛爾 k (Propranolol)、索他洛爾（sotai〇1)、硫氧洛爾（sulfinal〇1)、 他林洛爾（talinolol)、特他洛爾（把伽〇1〇1)、替利洛爾（仙8〇1〇1)、 噻嗎洛爾（timolol)、托利洛爾（toliprolol)、及希苯洛爾 (xibenolol)，或在任一情形下其醫藥上可接受之鹽。 ACE抑制劑係選自由以下組成之群：阿拉普利 123701.doc 200817054 (alacepril)、貝那普利（benazepril)、貝那普利拉（benazeprilat)、卡 托普利（captopril)、西羅普利（ceronapdl)、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利（delapril)、依那普利（enalapril)、 enaprilat、福辛普利（fosinopril)、17米達普利（imidapril)、賴 諾普利（lisinopril)、莫維普利（moveltopril)、培口朵普利 (perindopril)、喧那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、 螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)、及群多普利 (trandolapril)，或在任一情形下其醫藥上可接受之鹽。 本發明之組合物（尤其包括纈沙坦或其可釋放形式之彼 等）尤其可藉由受體抑制用於與血管張力素II受體活性相關 之病症與疾病之療法（亦即治療、預防或延遲發展）。例示 性疾病及病症包含高血壓、充血性心臟衰竭及心肌梗塞。 pH調節劑 本文所用術語pH調節劑一般係指醫藥上可接受的可釋放 氫離子（酸）之有機或無機化學材料，例如有機或無機酸、 酸性聚合物（例如卡波姆（carbomer))或潛在性酸。本發明 用pH調節劑來將在腸道酸性較弱部分之酸性藥物調配物之 微環境pH改變成酸性更強之狀況。本文所用術語”微環境 pH"意指在藥物調配物範圍内及附近之pH值。本文所用術 語"腸道"意指小腸（包含十二指腸、空腸及回腸)及大腸（例 如結腸）。組合物可能包括一種或更多pH調節劑。 pH調節劑可係pKa為自約1至約7之酸，具體而言自約2 至約6.5，更具體而言自約3至約6.5。其中尤指具有3.5或 更低pKa之pH調節劑，例如，低於3.1，例如約3或更低； 123701.doc -12- 200817054 該等值在纈沙坦之情形下尤其較佳，其最低pKa為3·9。當 本文提及pKa值時，通常認為係在25 °C溫度下於水中所測 定之彼等。在某些情況下，pH調節劑之酸強度至少與酸性 藥物化合物之酸強度相等，亦即其pKa應低於或等於（尤其 低於）酸性藥物化合物之pKa，若有兩種或更多酸性基團， 其pKa應低於酸性最強之pKa(本文稱為"pKal”）。 該pH調節劑可為酸，具體而言可為潛在性酸，或其醫藥 0 上可接受之鹽。潛在性酸係在水存在下可水解為游離酸之 化合物，例如葡萄糠酸-δ-内酯。 使用固體酸或其醫藥上可接受之鹽作為pH調節劑對於製 備本發明之組合物尤其適宜。 在本發明之一較佳實施例中，該pH調節劑係有機酸或其 醫藥上可接受之鹽。適宜有機酸包含一個或更多酸性基 團，尤其包含選自叛酸及磺酸基團之酸性基團之化合物， 尤其彼等在環境溫度下為固態且具有2個或更多酸性基團 _ 者。此外’可存在能調節（例如加強或減弱）酸性官能團之 酸性的官能團，例如經基或胺基。 在另一實施例中，pH調節劑為水溶性有機酸。適宜水溶 - 性有機酸包括但不限於選自單、二-或多元羧酸及單、二 . 或三磺酸之水溶性或水溶性較差之有機酸，較佳係彼等在 環境溫度下為固態者。特定固態水溶性羧酸包括(例如)脂 肪私單或來羧酸’例如彼等包含i至2〇個碳原子、具體而 言2至6個碳原子、更具體而言包含4至6個且尤其4個碳原 子之所有竣酸或：T錄赌 甘士 夂飞一羧I，其中任一酸可係飽和或不飽和或 123701.doc -13- 200817054 具有支鏈或非支鏈碳原子鏈。適宜固態水溶性脂肪族單羧 酸之實例包括山梨酸（2,4-己二烯酸）。適宜固態水溶性脂 肪族二緩酸之實例包括己二酸、丙二酸、號珀酸、戊二 酸、馬來酸（maleic acid)或富馬酸（fumaric acid)。該脂肪 族叛酸視情況可由相同或不同且選自（例如）羧基、胺基或 备基之一個或更多基團（例如1、2或3個）取代。適宜經取代 固悲水溶性脂肪族羧酸包括（例如）經羥基取代之脂肪族單 羧酸（例如葡萄糖酸、乳酸之固態形式、乙醇酸或抗壞血 酉文）’經Μ基取代之脂肪族二魏酸（例如蘋果酸、酒石酸、 丙醇二酸（羥基丙二酸）或半乳糖二酸（黏酸））；經羥基2-取 代之脂肪族三羧酸（例如擰檬酸）；或帶有酸性側鏈之胺基 酸’例如麵胺酸或天冬胺酸。 在另一實施例中，pH調節劑為芳族羧酸。適宜芳族羧酸 包括含有至多20個碳原子之水溶性芳基羧酸。適宜芳基羧 酸$含帶有一或多個羧基（例如1、2或3個羧基）之芳基（例 如苯基或奈基）。該芳基視情況可經相同或不同且選自羥 基、（1-4C)烷氧基（例如甲氧基）及磺醯基的一或更多基^ (例如1、2或3個）取代。芳聽酸之適宜實例包括（例如）苯 甲暖、鄰苯，甲酸、間苯二甲酸、對笨二甲酸或偏苯三甲 酸（1，2,4-苯三羧酸）。 糊節劑可包括聚合有機酸或其醫藥上可接受之鹽。該 聚合物可料性或具有支鏈或其組合。該聚合物可藉由一 ^或更多交聯劑交聯。適宜聚合酸包含具有酸性基^之線 ’主鏈、包含具有酸性基團之支鏈主鏈的聚合物或i混合 123701 ,(ΐ〇ς -14· 200817054 物。其中尤其係可能交聯的合成高分子量丙稀酸聚合物 (例如Carb— 71G)或與（例如）二乙歸基苯）交聯之甲基丙稀 酸聚合帅物，AmbermeIRP_64)。亦可提及者係海蕩酸。 pH調節劑可包括水溶性無機酸，例如具有在上文定義 pH調節劑範圍内之_的水溶性或水溶性較差之無機酸。 該等無機酸之實例係包含所有水合物（例如二水合物或單 水合物）在内之磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉。 較佳地，PH調節劑係選自有機酸、酸性聚合物及潛在性 酸。

若該酸性藥物化合物係纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 則pH調節劑較佳地係選自以下的一種：富馬酸、天冬胺 酸、琥珀酸、麩胺酸、己二酸、琥珀酸酐、肉桂酸、抗壞 血酸、棕櫚酸抗壞血酯、檸檬酸、穀胺酸鈉、蘋果酸、酒 石I、L-乳酸、馬來酸、草酸、硬脂酸、乳清酸、癸二酸 或在任一情形下其醫藥上可接受之鹽，包括兩種或更多酸 及/或鹽之混合物在内。更佳為富馬酸及琥珀酸。在2 5 〇C 下’画馬酸之pKal為約3，更具體為3·03，而琥珀酸之pKal 為約4.2。 因此該組合物較佳經改造以使得在至少GI道之一部分、 較佳在十二指腸、空腸、回腸與結腸之一或更多中局部實 貝保持其微環境pH值。具體而言，該組合物可在至少gi道 之一部分、較佳地在十二指腸、空腸、回腸及結腸之一或 更多中保持5或更低（例如，4或更低，具體而言3.5或更低） 之微環境pH值。因此，pH調節劑之數量及性質應適合於 123701.doc -15 - 200817054 k化該酸性藥物化合物之吸收。此可包括使用具有實質上 與i性藥物化合物相等之溶解速率之pH調節劑及/或保持 微環境pH之足量ph調節劑。 在本發明之一較佳實施例中，醫藥組合物中pH-調節劑 與酸性藥物化合物之重量比例係〇 〇1:1或更大，或介於 0·05:1與ι〇:1之間，或介於oomhj之間。其中尤其係 包括纈沙坦之組合物，其中pH調節劑與纈沙坦之比例為自 約〇·2··1至約ι··〇·3，較佳為自約〇·25:1至約1:〇·5，例如約 0.25:1、約〇·5··ι、約1:1或約1:〇·5。例示性組合物包括自約 至、、句60重里％之pH調郎劑及自約5至約6〇重量％之顯沙 坦。較佳地，組合物包括2pH調節劑為自約1〇至約5〇重量 %、或自約15至約40重量％、或自約2〇至約4〇重量％、或 自約20至30重量％或約30至約45重量％。較佳地，組合物 包括之纈沙坦為自約1〇至約5〇重量％、或自約1〇至約4〇重 里％、或自約10至約30重量％、或自約20至約30重量％或 自約30至約40重量％。其中PH調節劑尤其係選自富馬酸及 琥珀酸。 為達成在持續釋放組合物中使用之目的，端視意欲作用 之持續時間，較佳選用水溶性相對較差（例如，小於約 5%(克/100毫升水）)之pH調節劑。 經調節释放形式 該組合物可適合於提供酸性藥物化合物在一段時間（例 如至多約24小時，例如至多約16小時或至多約4小時）上之 級調節（例如持續或間斷）釋放。該組合物能在一段時間内 123701.doc -16- 200817054 在相對窄之範圍内保持藥物血 ^ 十同樣，該組合物亦 k供胸即劑在相同時間段上之經調節釋放。 經調節釋放系統之具體類丨 制手统-般… 擴散控制系統。擴散-控 = 性材料，其可控制水進至組合物中 解樂物隨後自組合物中釋出。在該等系統t既包 ;擴：過，又包括溶解過程。該等擴散控制系統之實例包 :形、减膠的,基質錠劑或包括擴散調節薄膜衣之包膜錠 〆。此外，該等系統可具有溶韻性並藉此釋放藥物，且pH 調節劑至少部分地受該機制控制。 擴散-控制系統之實例係其中藥物與pH調節劑分散於整 個基質材料中之基質組合物。基質材料至少與酸性藥物化 合物及PH調節劑相結合以使藥物化合物及/或pH調節劑可 在腸道内隨時間逐漸釋放。藥物在聚合物基質中之擴散通 常係限速步驟’釋放速率由所選擇之基質材料及其對待釋 :藥物之擴散及分佈係數之必然影響而決定。其中尤其係 早=質系統’亦即包括含有酸性藥物化合物及pH調節劑 之只貝上均-分散物之基質的組合物。實例包括基質旋劑 及多顆粒基質系統’例如微錠劑、顆粒劑或微丸劑1等 系統可具有溶餘性或不具有溶钱性，且可具有分散性^溶 解〖生或顯示该專釋放機制之混合體。 基質材料可包括-種或更多可形成基質或形成凝膠之聚 合物。舉例而言’該組合物可包括―種或更多選自纖維素 何生物、丙烯酸衍生物、乙烯基聚合物、聚氧乙烯聚合 物、聚乙二醇聚合物及多糖之聚合物。丙烯酸衍生物之實 I23701.doc 200817054 例包括甲基丙烯酸共聚物（例如Eudragit E30D、L100或 S100)、甲基丙烯酸胺烧基酉旨共聚物（例如Eudragit RL100 或RS 100)、曱基丙烯酸酯共聚物（例如Eudragit NE3 0D)及 交聯丙烯酸聚合物（例如Carbopol 71G)。乙浠基聚合物之 實例包括聚乙酸乙烯酯（例如Kollidone SR的一部分）、聚 乙酸乙烯酯共聚物（例如Kollidone VA64)、聚乙烯吡咯啶 酮（例如Kollidone K30)及其混合物。其他適宜聚合物包括 聚氧乙浠（例如由Dow Chemicals，USA製造之Polyox WSR3 10)、聚乙二醇（例如分子量大於4000之PEG)、多糖 (例如黃原膠(xanthan、xanthan gum)、半乳甘露聚糠、果 膠及藻酸鹽）。較佳之聚合物係羥丙基甲基纖維素。 該等聚合物可包括（例如）不同聚合鏈長度、不同聚合主 鏈與官能團之取代率或（若存在多於一個官能團）不同官能 團之比率。後者之實例係Hypromelose 2208 (Methocel K100LV CR，Dow Chemicals製造），對應於該纖維素聚合 物上葡萄糠主鏈中最多3個羥基之1.4的平均取代率，其甲 氧基含量為19-24%，且對應於其0.21之平均取代率，羥丙 基含量為7-12%。而且，聚合物可以不同粒度使用，例如 纖維素衍生物可以不同粒度分佈來製造。一實例係 Methocel K100LC，其能以微細或粗糙形式獲得。 基質材料可包括含有自聚合物主鏈至官能團之鏈接基團 之纖維素衍生物，該等鏈接基團可為在同一纖維素主鏈聚 合物上之醚、酯或醚與酯之組合。實例包括烷基-醚纖維 素（例如甲基或乙基纖維素）、羥基-烷基-醚纖維素（例如羥 123701.doc -18· 200817054 乙基或羥丙基纖維素）、混合的烷基與羥_烷基纖維素（例如 羥丙基曱基-或羥乙基曱基纖維素）、碳酸酯纖維素（例如乙 醯基纖維素）、混合的醚與酯纖維素（例如羧曱基纖維素 鈉、或鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、或乙酸鄰笨二甲酸 纖維素、或乙酸丙酸纖維素、或乙酸丁酸纖維素、或丁酸 纖維素、或硝酸纖維素、或羧曱基乙氧基纖維素、或琥珀 •酸乙酸羥丙基甲基纖維素）。 參另頭擴散-控制系統包括一個核心（内”層”）與一個外 層。在一貫施例中，核心含有pH調節劑而外層含有藥物化 ά物在另一貝施例中，核心含有藥物化合物而外層含有 pH調節劑。在另一實施例中，核心含有ρΗ調節劑與藥物 化合物二者。該核心、外層或二者可含有一種或更多控制 藥物及/或pH調節劑釋放之水不溶性聚合物。此一系統之 實例係緊壓包膜錠劑。 本發明之組合物可包括能控制水份進入及溶解藥物自組 • 合物中溶出之擴散包膜。因此，擴散包膜通常（至少部分） 透水該組合物可包括含有藥物化合物及pH調節劑之核 心、及可調節酸性藥物化合物及/或pH調節劑之釋放的擴 • 散包膜。此外，該核心亦可包括一種或更多可控制藥物及/ -或pH調節劑釋放之水不溶性聚合物。該等系統之實例包括 _劑(例如單片基質錠劑)、及包膜多顆粒系統(例如微 錠劑、微丸劑、顆粒劑及珠粒）。當該組合物以錠劑形式 存在時，較佳為能在口腔、胃或小腸中崩解或溶解以得到 經改良釋放包膜多顆粒之錠劑。與單片系統相比，當多顆 I23701.doc -19- 200817054 粒:得^以經由幽門排泄時，其展示出平均胃排空更快且 對言養狀態依賴小之優點。多顆粒可具有多種調配物應 用。舉例而言’其可填人膠囊殼中或作為藥囊或其可壓製 成錠劑。㈣釋放可由另外諸如渗透活性材料（例如㈣） 或表面活性劑（例如SDS或吐溫（Tween)化合物）之賦形劑支 持。 擴散包膜可有小孔以使得水份進入組合物内。或者或另 外，該擴散包膜可含有孔形成劑，亦即一種可在使用期間 在包膜中形成一個或更多小孔之藥劑。擴散包膜可包括水 不溶性材料及水溶性孔形成劑。當包膜與水接觸時，孔形 成劑會溶解並藉此在包膜中形成一個或更多小孔。水不溶 陘材料之實例包括基於乙基纖維素、丙烯酸自旨及甲基丙烯 I i曰中之一種或更多之聚合物。孔形成劑之實例包括諸如 每丙基甲基纖維素及聚乙二醇之水溶性聚合物。 該組合物可包括立即釋放與改良釋放單片固體劑型或多 顆粒之混合物，其可填充於膠囊殼内或以藥囊形式呈現。 投與該劑型後，藥物自該系統總體釋放的特徵在於該藥物 首先快速釋放且隨後該藥物以改良方式（例如持續或連續） 隨時間釋放。 其他組份 在本發明之某些例示性實施例中，該醫藥組合物可包含 常見於醫藥組合物中之其他賦形劑，此等賦形劑之實例包 括（但不限於）填充劑、滑動劑、潤滑劑、黏結劑、抗氧化 劑、抗微生物劑、酵素抑制劑、穩定劑、防腐劑、矯味 123701.doc -20- 200817054 劑、甜味劑及以引用方式併入本文中之（例如）闡述於

Handbook of Pharmaceutical Excipients，專尺编辑， 第 4版，Pharmaceutical Press (2003)中之其他組份。 除填充劑及/或黏結劑以外之其他賦形劑可佔總醫藥組 合物之約0.05-11重量％，例如該總組合物之約〇1_8重量 %，或約0.5-3.5重量％。抗氧化劑、抗微生物劑、酵素抑 制劑或底物、穩定劑或防腐劑通常佔總醫藥組合物之至多 約0.05至10重量％。甜味劑或矯味劑通常佔總醫藥組合物 之至多約2·5%或約5重量％。潤滑劑通常佔總醫藥組合物 重量之約0.1-10%、或約〇·5_5%、或約〇5%、或約1%或約 2%。填充劑及/或黏結劑以重量計佔約1 %至約6〇%、較佳 地約1%至約50%、約1%至約4〇%、或約5%至約35%、或約 1%、3%、5%、10%、15〇/〇、2〇0/〇、25〇/〇、3〇0/〇、35〇/〇、4〇% 或 45% 〇 本文所用”潤滑劑”之實例包括（但不限於）硬脂酸鎂、滑 石粉、氫化蓖麻油、甘油二十二烷酸酯、甘油單硬脂酸 酯、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基 Μ 油®欠鈉、硬脂基富馬酸鈉、DL-白胺酸、膠態二 氧化梦及業内習知之其他潤滑劑。 本文所用”填充劑，，之實例包括（但不限於）乳糖（其可係無 K或K θ开^/式）糖、殿粉（例如縠物、小麥、玉米、馬鈴 薯）、k性澱粉（例如，澱粉水解產物或預膠凝澱粉）、甘露 糖醇、山梨醇、海藻糠、麥芽糖、脫水葡萄糖；無機鹽 (例如，妷fee鈣、碳酸鎂、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸 I23701.doc -21 · 200817054 妈）、微晶纖維素、纖維素衍生物。 本文所用’’滑動劑π之實例包括（但不限於）如Aerosil 200 或滑石粉之矽氣凝膠。 本文所用”黏結劑”之實例包括（但不限於）羥丙基甲基纖 維素（HPMC)，例如，具有低表觀黏度（如對於2重量％水溶 液在20°C下量測，例如低於100 cps，例如低於50 cps，較 佳低於20 cps)之HMPC，例如習知且以商標名Pharmacoat® 603購自Shin-Etsu公司之HPMC 3 cps。用於本發明組合物 之其他適宜黏結劑係聚乙浠σ比洛咬酮（PVP)，例如習知且 以商標名Povidone®購自BASF公司之PVP Κ30或PVP Κ12。 抗氧化劑之實例包括（但不限於）抗壞血酸及其衍生物、 生育酚及其衍生物、丁基羥基苯甲醚及丁基羥基曱苯。維 他命E如α-生育酚尤其有用。 本發明之組合物可包括腸溶包膜以防止藥物及/或酸在 到達小腸之前自固體劑型形式中溶解。可使用底衣以將腸 溶包膜與包括pH調節劑之基質分開。 舉例而言，腸溶包膜（最終重量之％)可包含： • 2-40%用於腸溶包膜之聚合物，例如鄰苯二曱酸羥丙 基甲基纖維素（例如購自Shin Etsu之HP 50、HP 55)、 琥珀酸乙酸羥丙基曱基纖維素（例如購自Shin Etsu之 Aqoat Η、Μ、L型）、曱基丙烯酸·乙基丙烯酸共聚物 (曱基丙烯酸共聚物，USP)(例如購自R5hm Pharma之 Eudragit L、S、L100-55、L30D、購自 Colorcon 之 Acryl-Eze、購自 BASF之Kollicoat MAE 30 DP)、乙酸 123701.doc -22- 200817054 鄰苯二甲酸纖維素（例如購自FMC Biopolymer之 Aquacoat CPD、或購自 Eastman Kodak 之聚合物）、聚 乙酸鄰苯二曱酸乙烯醋（Sureteric，Colorcon); •用於底衣之0-15%聚合物：羥丙基甲基纖維素 (Pharmacoat 603 或 606)、乙基纖維素（例如 Aquacoat ECD、FMC Biopolymer，Surelease，Colorcon)及/或其 中乙基纖維素：HPMC為1:1至l:l〇比率之混合物、聚 乙烯醇（Opadry II HP，85F型，Colorcon); • 0-50%增塑劑（乙酸甘油、檸檬酸三乙酯、peg 4000、 PEG 6000、PEG 8000、鄰苯二甲酸二乙酉旨、癸二酸 二乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯等）； • 0-15% 抗黏合劑（例如 Aerosil 200、Syloid 244 FP、滑 石粉、甘油單硬脂酸酯等）； •含有及不含有部分水之有機溶劑或其混合物（乙醇、 丙酮、異丙醇）、或水（適量）以溶解或分散用於包膜溶 液之包膜聚合物及賦形劑；及 •用於再分散含水腸溶包膜懸浮液之聚合物（例如 EudragitL100-55)之 0-0.5% 氫氧化納。 下列實例係闡釋（而非用於限制）本文所述本發明之範 圍。該等實例僅意在建議實施本發明之方法。每一實例中 所使用的以佔該醫藥組合物的重量百分數表示的組份之量 皆闡述於置於相應描述内容後之相應表中。 實例 1. 單片基質改良釋放系統 123701.doc -23- 200817054 ι·ι組合物組份及範圍 • 0.01-80%活性組份 • ^70% pH調節劑（例如諸如擰檬酸、富馬酸、琥珀 酸、己二酸、馬來酸之有機酸) • 3-60% 聚合物（例如 Methocel K100M、Methocel K100LV、Klucel HF、Methol〇Se 60SR或其混合物）及 ^ 視情況以下之一種或更多： • Ο·1·2%之滑動劑，例如Aerosil 200 • · 之潤滑劑’例如硬脂酸鎖 • 其他製錠賦形劑，例如填充劑（例如乳糖）或黏結劑 1.2用於錄劑及微錠劑之顆粒之製備 藉由濕法製粒或碾壓過程製備顆粒。 1·2·1藉由濕法製粒製備顆粒 將活丨生、、且伤、有機酸、聚合物、及任一其他製錠賦形劑 混合並用水或有機溶劑實施濕法製粒。用於製備單片基質 • 錠劑之乾顆粒過適宜大小之篩網（例如具有1.0毫米直徑之 開孔）。在微錠劑情形下，顆粒適宜過更小開孔（例如0 4毫 米）之篩網。添加並充分混合由Aerosil、硬脂酸鎂及任何 - 其他製錠賦形劑組成之外部相。將該摻合物壓製成（例如） • I徑為5至12毫米之單片基質錠劑或直徑為（例如）1.7至2毫 米之微錠劑。 1·2·2藉由碾壓製備顆粒 將活性組份、有機酸、聚合物及任何其他㈣賦形劑混 合並隨後用㈣機塵製。將礙壓機所形成之絲帶通過適宜 123701.doc -24 - 200817054 篩網（例如1毫米）研磨以製備單片基質錠劑。在微錠劑情形 下，該絲帶使用更小開孔（例如0.4毫米）之篩網研磨。添加 由Aerosil、硬脂酸鎂及任何其他製錠賦形劑組成之外部相 並完全混合。將該摻合物壓製成直徑為5至12毫米之單片 基質錠劑或直徑為（例如）1.7至2毫米之微錠劑。 1.3用於基質微錠劑之錠劑核心組合物 以下微錠劑組合物係藉由濕法製粒所製備且重量為250土 5毫克（010毫米）。將已製備的250毫克±5毫克微錠劑填充 入膠囊。 在任一情形下，原料藥為顯沙坦（Diovan)酸或其妈鹽， 例如鈣鹽的四水合物形式（作為活性部分計算）。

實例1 實例2 [%] 毫克/録：/膠囊 [%] 1毫克/錠/膠囊 Methocel K100LV 30.00 75.00 Methocel K100LV | 30.00 75.00 Diovan酸或舞鹽 10.00 25.00 Diovan酸或妈鹽 10.00 25.00 富馬酸 20.00 ϋ 50.00 ϋ 富馬酸 0.00 0,00 S1碎乳糖 磨碎乳糖 54.80 137.00 HPMC 3cps 2.67 6,68 H0PMC 3cps 2.67 6.68 硬脂酸鎂 LOO 2.50 硬脂酸鎂 1.00 2.50 Aerosil 1.53 moo 3.83 25αοο Aerosil 1.53 3.83 100.00 250.00 實例3 實例4 [%] 亳克/旋/膠囊 [%] 亳克/錠/膠囊 Methocel K100LV 30.00 75.00 Methocel K100LV 30.00 75.00 Diovan酸或妈鹽 20.00 | 50.00 Diovan酸或妈鹽 ! 20.00 50.00 富馬酸 20.00 50.00 富馬酸 0.00 0.00 磨碎乳糖 24.80 62.00 磨碎乳糖 44.80 112.00 HPMC 3cps 2.67 6.68 HPMC 3cps 2.67 6.68 硬脂酸鎂 1.00 2.50 逢脂酸S 1.00 2.50 Aerosil 1.53 3.83 Aerosil 1.53 3.83 100.00 250.00 100,00 250.00 123701.doc -25- 200817054

實例7 [%] 毫克/錠/膠囊 Methocel K100LV 30.00 75.00 磨碎乳糖 34.00 85.00 Diovan酸或約鹽 30.00 75.00 富馬酸 0.00 0.00 HPMC 3cps 2.67 6.68 硬脂酸鎂 1.33 3.33 Aerosil 2.00 5.00 100.00 250.00 實例9 [%] 毫克/旋/膠囊 Methocel K100LV 30.00 75.00 磨碎乳糖 4.00 10.00 Diovan酸或妈鹽 30.00 75.00 富馬酸 30.00 75.00 HPMC 3cps 2.67 6.68 硬脂酸鎂 1.33 3.33 Aerosil 2.00 5.00 100.00 250.00 實例8 [%] 毫克/鍵/膠囊 Methocel K100LV 30.00 75.00 Diovan酸或4弓鹽 30.00 75.00 富馬酸 15.00 37.50 磨碎乳糖 19.00 47.50 HPMC 3cps 2.67 6.68 硬脂酸鎂 1.33 3.33 Aerosil 2.00 5.00 100.00 250.00 實例5 實例6 [%] 毫克/鍵/膠囊 [%] 亳克/鍵/谬囊 Methocel K4M 30.00 75.00 Methocel K4M 30.00 75.00 Diovan酸或#5鹽 10.00 25.00 Diovan酸或妈鹽 10.00 25.00 富馬酸 20.00 50.00 富馬酸 0.00 0.00 磨碎乳糖 34.00 85.00 磨碎乳糖 54.00 135.00 HPMC 3cps 2.67 6.68 EQPMC 3cps 2.67 6.68 硬脂酸鎂 1.33 3.33 硬脂酸鎂 1.33 3.33 Aerosil 2.00 5.00 Aerosil 2.00 5.00 100.00 250.00 100.00 250.00 1·4用於基質錠劑之錠劑核心組合物製備具有以下組合物 之基質鍵劑 藉由濕法製粒製備實例10之錠劑，而實例11至20之錠劑 藉由碾壓製備。 在任一情形下，原料藥為纈沙坦（Diovan)酸或其鈣鹽， 例如鈣鹽的四水合物形式（作為活性部分計算）。 123701.doc -26- 200817054

實例10 % 實例11 % 毫克/鍵 内部相I 内部相I 顯沙坦辦 30 纈沙坦鈣 30 200.10 Methocel K100LV 30 ~^20〇〇〇^ Methocel K100LV 30 200.10 富馬酸 00 2〇〇1〇^ 富馬酸 30 200.10 嘴務乾燦乳糖 8 53J8^ 嘴務乾餘乳糖 6.5 43.36 水 適^^ Aerosil 200 1 6.67 外部相II 硬脂酸鎂 0.5 3.34 Aerosil 200 1 外部相II 硬脂酸鎂 1 ~6J0^ Aerosil 200 1 6.67 總計 1U0 667,00 硬脂酸鎂 I 6,67 總計 100 667.01 實例12 % 毫見安' 實例13 % 毫克/鍵 内部相I 内部相I 纈沙坦鈣 30 20000^ 纈沙坦游離酸 30 160.00 Methocel K100LV 30 200.10 Methocel K100LV 30 160.00 喷霧乾燥乳糖 36.5 243.46 富馬酸 30 160.00 Aerosil 200 1 6.67 喷霧乾燥乳糖 6.5 34.50 硬脂酸鎂 0.5 3.34~" Aerosil 200 1 5.30 外部相II 硬脂酸鎂 0.5 2,60 Aerosil 200 1 6.67— 外部相II 硬脂酸鎂 1 6.67 Aerosil 200 1 5.30 總計 100 667.01 硬脂酸鎂 1 5.30 總計 100 533.00

實例14 % 亳克/鍵 實例15 % 毫克/鍵 内部相I 内部相I 纈沙坦游離酸 30 160.00 纈沙坦游離酸 30 80.00 Methocel K100LV 30 160.00 Methocel K100LV 30 80.00 噴霧乾燥乳糖 36.5 194.50 噴霧乾燥乳糖 36.5 97.25 Aerosil 200 1 5.30 Aerosil 200 1 2.65 硬脂酸鎂 0.5 2.60 硬脂酸鎂 0.5 1.30 外部相II 外部相II Aerosil 200 1 5.30 Aerosil 200 1 2.65 硬脂酸鎂 1 5.30 硬脂酸鎂 1 2.65 總計 丨1〇〇 533.00 總計 100 266.50 123701.doc 27- 200817054

實例16 % 毫克/鍵 實例17 % 亳克/錠 内部相I 内部相I 纈沙坦鈣 40.02 200.10 纈沙坦鈣 40.02 200.10 Methocel K100LV 30.00 150.00 Methocel K100LV 30.00 150.00 富馬酸 10.00 50.00 富馬酸 10.00 50.00 喷霧乾燥乳糖 15.28 76.40 噴霧乾燥乳糖 15.28 76.40 Aerosil 200 1.00 5.00 Aerosil 200 1.00 5.00 硬脂酸鎂 1.70 8.50 硬脂酸鎂 1.70 8.50 外部相II 外部相II Aerosil 200 1.00 5.00 Aerosil 200 1,00 5.00 硬脂酸鎂 1.00 5.00 硬脂酸鎂 1.00 5.00 總計 100 500.00 總計 100 500.00 實例18 % 毫克/鍵 實例19 % 毫克/旋 内部相I 内部相I 纈沙坦鈣 40.02 200.10 纈沙坦鈣 40.02 200.10 Metolose 60SH-50 30.00 150.00 Methocel K100LV 30.00 150.00 富馬酸 10.00 50.00 琥珀酸 10.00 50.00 喷霧乾燥乳糖 15.28 76.40 喷霧乾燥乳糖 15.28 76.40 Aerosil 200 1.00 5.00 Aerosil 200 1.00 5.00 硬脂酸鎂 1.70 8.50 硬脂酸鎂 1.70 8.50 外部相II 外部相II Aerosil 200 1.00 5.00 Aerosil 200 1.00 5.00 硬脂酸鎂 1.00 5.00 硬脂酸鎂 1.00 5.00 總計 1.00 500.00 總計 100.00 500.00 實例20 % 毫克/録： 實例21 % 毫克/旋 内部相I 内部相 纈沙坦鈣 40.02 200.10 纈沙坦鈣 21.96 200.30 Metolose 60SH-50 30.00 150.00 Hypromellose 2910 (Metolose 60SH-50) 26.00 237.20 琥珀酸 10.00 50.00 喷霧乾燥乳糖 15.28 76.40 富馬酸 43.85 400.00 Aerosil 200 1.00 5.00 喷霧乾燥乳糖 3.75 34.20 硬脂酸鎂 1.70 8.50 Aerosil 200 0.99 9.00 外部相π 硬脂酸鎂 1.48 13.50 Aerosil 200 1.00 5.00 外部相 0.00 硬脂酸鎂 1.00 5.00 Aerosil 200 0.99 9.00 總計 100.0 500.00 硬脂酸鎂 0.99 9.00 總計 100.00 912.20 123701.doc -28- 200817054 實例22 % 亳克/鍵 實例23 % 毫克/鍵 内部相 内部相 纈沙坦鈣 32.31 200.30 纈沙坦鈣 20.89 200.30 Hypromellose 2910 (Metolose 60SH-50) 26.00 161.20 Hypromellose 2910 (Metolose 60SH-50) 21.12 202.50 富馬酸 24.19 150.00 富馬酸 41.71 400.00 喷霧乾燥乳糖 13.00 80.60 喷霧乾燥乳糖 12.06 115.70 Aerosil 200 1.00 6.20 Aerosil 200 0.94 9.00 硬脂酸鎂 1.50 9.30 硬脂酸鎂 1.41 13.50 外部相 0.00 外部相 0.00 Aerosil 200 1.00 6.20 Aerosil 200 0.94 9.00 硬脂酸鎂 1.00 6.20 硬脂酸鎂 0.94 9.00 總計 100.00 620.00 總計 100.00 959.00 1.5 包括pH調節劑之壓製包衣錠劑 對於製備包含酸之内部核心錠劑而言，錠劑係由與潤滑 劑混合之純酸（例如純琥珀酸）藉由人工裝入單沖製錠機 (EKO，Korsch，Germany)之模具中而製成。在另一實施例 中，該内部核心錠劑係由與潤滑劑混合之酸與水溶性或水 不溶性、較佳為水不溶性填充劑所製成之顆粒壓製而成。 根據上述方法（1.2及1.4)製備用於外層之基質顆粒，但亦 可僅包含藥物及聚合物而不含任何酸。 對於壓製包膜疑劑而言，將該核心錠劑置於外層中心處 (例如，將外層顆粒填入模具中以形成粉末床，在由外層 其他顆粒覆蓋前將該核心錠劑放置於其中心處）並施加壓 力。 由基質顆粒製成之壓製包衣錠劑組合物包括琥珀酸内部 核心及包含琥珀酸之外部層： I23701.doc -29- 200817054 實例24 組合物 重量(亳克) % % 外部層 纈沙坦鈣(160亳克) 200 37.3 25.5 Methocel K100LV 200 37.3 25.5 一水合乳糖 38 7.1 4.8 琥珀酸 85 15.9 10.8 硬脂酸鎂 7.5 1.4 1.0 Aerosil 5 0.9 0.6 535.5 100.0 内部核心 琥珀酸 250 31.8 共計 785.5 100.0 1·6腸溶包膜及底衣之製備 上述基質微錠劑及基質錠劑可包有腸溶衣。 自HPMC (4-8%)、增塑劑（0-3%)及抗黏合劑（0-3%)之水 溶液施用分離包膜。可在1:10至1:1(乙基纖維素：HPMC) 範圍内添加Aquacoat ECD或Surelease(水溶性乙基纖維素 分散液）以改進底衣之分離效果。基於錠劑大小，所施用 底衣之總量介於3-15%(更佳為5-10%)之間。有效底衣可使 用核心重量之2-10%範圍内之聚乙烯醇（Opadry II HP)。另 外，HPMC底衣可自存在於乙醇/丙酮1·.1(每單位溶劑約孚 1 0%聚合物）中而無任何其他添加劑之有機懸浮液實施包 膜。 若為有機腸溶包膜溶液，則在腸溶包膜聚合物及增塑劑 溶於有機溶劑之後，分散抗黏合劑。就自水性分散液包膜 而言，首先使增塑劑溶於或充分分散於水中，然後分散抗 黏合劑，且最後添加重構懸浮液（即，Aqoat或Eudragit L 100-5 5)或購得之水性聚合物分散液（£11(!1^§^1^300，八(^71-Aze，Kollicoat MAE 3 0 D) 〇 123701.doc -30- 200817054 使用帶有或不帶Wxn*ste；r成份之盤式塗佈機或流化床塗 佈機實施包膜直至在產品溫度介於28°C至50°C之間時包膜 層介於2-35%(對於大錠劑更1為約5-10%且對於小錠劑/微 錠劑為10-20%)。該包衣層依賴於錠劑大小來確保在人工 胃液或0·1 N HCL溶液（根據Ph Eur或USP)中具有1-3小時之 腸抵抗性。而且，錠劑核心在胃抵抗性測試過程中之溶脹 應減至最小。

實例包衣A 份數 % 毫克/250毫克核心 毫克/8毫克核心 底衣 HPMC 3 cps 5 25 12.5 0.8 檸檬酸三乙酯 0.5 2.5 1.25 0.08 滑石粉 0.5 2.5 1.25 0.08 水適量 腸溶包衣 EudragitL30D(乾） 10 50 25 1.6 PEG 6000 2 10 5 0.32 Syloid 244 FP 2 10 5 0.32 水適量 總計(乾） 20 100 50 3.2 實例包衣B 份數 % 亳克/250亳克核心 毫克/8亳克核心 底衣 HPMC 3 cps 6 26.67 15.0 0.96 Aquacoat ECD(乾) 2 8.89 5.0 0.32 ~ 檸檬酸三乙酯 0.6 2.67 1.5 0.096 單硬脂酸甘油酯 0.4 1.77 1.0 0.064 水適量 腸溶包衣 HPMC AS (Aqoat)MF 10 44.44 25.0 1.60 檸檬酸三乙酯 2.5 11.11 6.25 0.40 滑石粉 1 4.44 2.5 0.16 水適量 總計(乾） 22.5 100.0 56.25 3.60 123701.doc -31 - 200817054

實例包衣c 份數 % 亳克/250亳克核心 亳克/8亳克核心 底衣 HPMC 3 cps 5 32.5 12.5 0.8 乙醇/丙酮U :適量 腸溶包衣 HP 50 8 5L9 20.0 1.28 乙酸甘油 0.8 5.2 2.0 0.13 Aerosil 200 1.6 10.4 4.0 0.26 乙醇/丙酮U :適量 總計(乾） 15.4 100.0 38.5 2.47 實例包衣D 份數 % 毫克/250亳克核心 亳克/8毫克核心 底衣 Opadry II HP 4 21.46 10 0.64 水適量 腸溶包衣 EudragitLl 00-55 10 53.65 25 1.6 氫氧化鈉 0.14 0.75 0.35 . 0.022 擰檬酸三乙酯 2.5 13.41 6.25 0.4 Syloid 244 FP 2 10.73 5.0 0.32 水適量 總計乾燥 18.64 100.0 46.6 2.982 實例包衣E 份數 % 亳克/250毫克核心 毫克/8毫克核心 底衣 HP 50 10 71.43 25 1.6 癸二酸二乙酯 1 7.14 2.5 0,16 滑石粉 3 21.43 7,5 0.48 乙醇/丙酮1.1 :適量 總計乾燥 14 100.0 34 2.24 實例包衣F 份數 % 毫克/250亳克核心 亳克/8毫克核心 底衣 Eudragit L 100-55 10 76.92 25 1.6 擰檬酸三乙酯 1 7.69 2.5 0.16 Syloid 244 FP 2 15.38 5.0 0.32 異丙醇/水97.3 :適量 總計乾燥 13 100.0 32.5 2.08 I23701.doc -32- 200817054 2. 擴散包膜改良釋放系統 2.1多顆粒系統之製備 2-1.1 微錠劑之製備 將/舌性組份、pH调節劑、及任一其他製旋賦形劑混合並 使用水或有機溶劑實施濕法製粒。將乾顆粒過（例如）4〇〇微 米篩網並壓製成微錠劑。出於壓製之目的，添加由除 Aerosil及硬脂酸鎂外之物質組成之外部相並充分混合。將 該摻合物壓製成直徑為（例如）125至4毫米、尤其為17至2 毫米之微錠劑。最後用使用下文所述聚合物之包膜調配物 (亦即’擴散包膜、帶有附加腸溶包膜之擴散包膜、包含 腸溶聚合物之擴散包膜）之一種對所得微錠劑實施包膜。 一種例示性微錠劑調配物具有以下組成： 實例25 % 亳克/250亳克錠劑 無水乳糖 24.14 60.35 富馬酸 20.00 50.00 Diovan酸或辦鹽 20.00 50.00 Avicel PH 102 33.33 83.33 Aerosil 200 1.53 3.83 硬脂醍鎂 1.00 2.50 100.00 250.00 2#1·2 微丸劑之製備 在一實施例中，藉由在一行星式混合器中混合藥物、微 晶纖維素（即Avicel PH101)及乳糖來製備乾燥摻合物。添 加純水以得到濕物質，隨後使用適宜大小篩網擠壓該濕物 質°將該等擠出物在球形機中滾成圓球，充分乾燥並過篩 網來選擇適宜大小。最後，將用以下包膜調配物之水溶液 或水性分散液對所得微丸劑實施包膜（亦即擴散包膜、帶 123701.doc •33- 200817054 有附加腸溶包膜之擴散包膜、包含腸溶聚合物之擴散包 膜）〇 例示性微丸劑具有如下組成（數量以％給出）： 實例26 [%] 實例27 [%] Diovan酸或#5鹽 20% Diovan酸或#弓鹽 30% (作為活性成份計算） (作為活性成份計算） 富馬酸 20% 富馬酸 20% 乳糖(標準質量） 10% 乳糖(標準質量） 8% 微晶纖維素(Avicel PH101) 50% 微晶纖維素(Avicel PH101) 42% 用於濕塊化之水 適量$ 用於濕塊化之水 適量* 實例28 [%] Diovan酸或#5鹽 10% (作為活性成份計算） 富馬酸 20% 乳糖(標準質量） 15% 微晶纖維素(Avicel PH101) 55% 用於濕塊化之水 適量*

$在操作期間去除 2.2 擴散包膜組合物 2.2.1 擴散包膜組份及範圍 例示性包膜組份及範圍如下：

• 1-20%用於擴散包膜之聚合物，例如乙基纖維素 (Aquacoat ECD” FMC Biopolymer, Surrelease，Colorcon)、 丙浠酸酉旨/甲基丙烯酸酯/Eudragit RL、Eudragit RS (Rohm)； • 0-20%作為孔形成劑之水溶性聚合物，例如經丙基甲基 纖維素3，6 cps (Pharmacoat 603，606，Shin-Etsu)、聚乙 二醇（PEG 2000-PEG 8000); • 0-15%用於底衣之聚合物，例如羥丙基曱基纖維素 I23701.doc -34- 200817054 (Pharmacoat 603 或 606)、乙基纖維素（例如，Aquacoat ECD、FMC Biopolymer，Surelease，Colorcon)及/或其具 有乙基纖維素·· ΗΡΜΟ 1··ι至ι··ι〇比率之混合物、聚乙 烯醇（Opadry II HP，85F型，Colorcon); • 0-20%作為孔形成劑之腸溶包膜聚合物（例如，參見上 表）， ·0_ 10%增塑劑（乙酸甘油、檸檬酸三乙酯、PEG 4000、 PEG 6000、PEG 8000、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二 乙酯、癸二酸二丁酯、乙醯基擰檬酸三乙酯等）； • 0-15%抗黏合劑（Aerosil 200、Syloid 244 FP、滑石粉、 甘油單硬脂酸酯等）；及 •含有及不含有部分水之有機溶劑或其混合物（乙醇、丙 酮、異丙醇）或水（適量）以溶解或分散用於包膜溶液之包 膜聚合物及賦形劑。 對於有機溶液之情形，將增塑劑及聚合物溶於有機溶劑 混合物中且最後分散抗黏合劑。對於水性分散液而言，將 增塑劑溶於水中並藉助均質器充分分散抗黏合劑。最後將 所預備之聚合物分散液（如可購得）或預分散於水中之分散 液添加至增塑劑/抗黏合劑/水混合物中並於喷灑之前攪拌 一段時間。 2.2.2 基於丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物之擴散包膜 用於擴散包膜之聚合物係來自水性懸浮液或有機溶液之 比例為1:1至9:1之EudragitRS/RL混合物。適宜之增塑劑係 在包膜分散液（5-20%)之1-3 0%範圍内之檸檬酸三乙醋、癸 123701.doc -35- 200817054 二酸二丁酯、乙酸甘油。Eudragit RS可與有機溶液或水性 分散液中作為孔形成劑之腸溶包膜聚合物如琥珀酸乙酸羥 丙基曱基纖維素、M(MF)或H (HF)型Aqoat組合或與有機 溶液中之鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（亦即HP 50、HP 5 5)組合。腸溶孔形成劑抑制胃内酸性環境中之藥物釋 放。腸溶孔形成劑在ρΗ>5 ·5之腸液中溶解後，由於固體劑 型形式内部微環境pH較低，故而藥物將溶解成均一形式。 藉此，可預期較小的個體間及個體内變化。

施用介於核心重量之5-40%、通常介於7-15%、亦即10% 之包膜層。Eudragit RS與腸溶孔形成劑之比例可在95:5至 50:50之間變化以適應釋放特徵曲線。 實例包衣G 份數 %m %(濕） 亳克/8毫克核心 Eudragit RL 30 D 1.52 6.9 4.62 0.06 Eudragit RS 30D 13.76 62 41.70 0.50 檸檬酸三乙酯 2.8 12.5 2.80 0.10 Syloid 244 FP 4.18 18.6 4.18 0.15 水 適量 46.70 總計 22.26 100 100.00 0.80 可選比例：Eudragit RS:] 包膜層：核心重量之5-2 EIL9:1 0% (即 10%) 實例包衣Η 份數 %(乾） %(濕） 亳克/8亳克核心 Eudragit RL 12.5 1.28 17.75 30.93 0.14 Eudragit RS 12.5 3.86 53.54 10.30 0.43 擰檬酸三乙酯 0.52 7.21 0.52 0.06 Syloid 244 FP 1.55 21.50 L55 0.17 丙嗣 適量 適量 28.35 異丙醇 適量 適量 28.35 總計 7.21 100.00 100.00 0.80 可選比例：Eudragit RS:: 包膜層：核心重量之5·2 RL 7.5:2.5 0% (即 10%) 123701.doc -36- 200817054 實例包衣I 份數 %(乾） %(濕） 毫克/8毫克核心 HPMCAS(MF 型） 4.29 20 4.29 0.16 Eudragit RS 30 D 13.49 57.5 40.89 0.46 檸檬酸三乙酯 2.68 12.5 2.68 0.10 Syloid244FP 2.14 10 2.14 0.08 水 適量 適量 50.00 總計 22.60 100 100.00 0.80 可選比例：Eudragit RS:] 包膜層：核心重量之5-2 HPMCAS ： 7.5:2.5 0〇/〇(即 10%) 2.2.3 基於乙基纖維素聚合物（視情況與孔形成劑一起）之 擴散包膜 該擴散包膜可包含乙基纖維素。基於乙基纖維素之擴散 包膜的釋放速率可藉由改變包膜層厚度（包膜量）、親水包 膜化合物（例如增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、PEG 4000或 PEG 4000)及/或顏料/抗黏合劑（例如膠狀二氧化矽或244 FP)之數量及任何孔形成聚合物之數量中之一或更多而控 制。 羥丙基甲基纖維素係適宜孔形成劑之實例，且可與自有 機包膜溶液施用之乙基纖維素結合或與Aquacoat ECD分散 液（乙基纖維素之30%水性分散液)組合。乙基纖維素與孔 形成劑之比率可在95:5與30:70之間變化。腸溶聚合物如鄰 苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HP 50)或琥珀酸乙酸羥丙基曱 基纖維素（Aqoat)亦係適宜之孔形成劑，其可抑制胃内之藥 物釋放並控制其在pH > 5_5之腸液中釋放。HP 50可與自有 機溶液塗覆之乙基纖維素在5-50%範圍内組合。端視核心 微丸劑或微錠劑之大小及體積，可在核心重之5-30%範圍 内施加包膜層。 123701.doc -37 - 200817054

乙基纖維素·· HPMOS.5:1.5 包膜層：核心重量之5-20% (即10%)

12370l.doc -38» 200817054 2·3將擴散包膜施用於多顆粒系統 使用裝備Wurster成份之流化床設備或Hiittlin型設備 (turbojet)在28°C至45°C之產物溫度範圍内對微錠劑或微丸 劑施用擴散包膜。建議在實施包膜後在4〇l (Eudragit)至 60°C(Aquacoat)下於盤式乾燥器或流化床設備中將自水性 分散液所施用之包膜固化（回火小時。 最終劑型形式可係填充有多顆粒調配物之直條包裝或硬 膠囊或可釋放經包膜多顆粒微丸劑之崩解鍵劑。 3· 活艘外溶解研究 使用USP I籃式或槳式裝置（s〇tax AT 7 Smart)測定實例 10至20之基質錠劑溶解特徵曲線。使用1〇〇〇毫升磷酸緩衝 液（pH 6·8、SDS 0.2%)於 37°C 及旋轉速度為 50 rpm4100 rpm下按一式三份實施溶解性測試。以預定間隔自溶解媒 介中取樣，通過膜過濾器過濾並用分光光度法進行分析。 添加等效量新鮮緩衝液以保持恆定溶解體積。在實例16 之情形下，在溶解測試中使用轉速為5〇叩瓜之攪拌槳。在 所有其他情形下，使用100 rpm之轉籃速率。 任一組合物之藥物或酸（若存在）之溶解數據展示於下表 中實例10、11、13及18之基質錠劑組合物之溶解特徵曲 線分別展示於圖丨、2、3及4中。各圖之八部分展示藥物溶 解特徵曲線，而B部分展示酸溶解特徵曲線。在各情形 下，可看出藥物與酸以實質相似之速率釋放。 123701.doc -39- 200817054

、根據ICH指導原則，當保存於25。。、3〇。。及4〇。。(在封、 塑料瓶中）時，實例21 、22及23之調配物在至少6個月内保 持穩定 【圖式簡單說明】 圖1展示（A)纈沙坦與（B)富馬酸當存在於實例10之組合 物中時之溶解特徵曲線。 圖2展示（A)缬沙坦與富馬酸當存在於實例11之組合 物中時之溶解特徵曲線。 圖3展示（A)纈沙坦與（B)富馬酸當存在於實例13之組合 I23701.doc -40- 200817054 物中時之溶解特徵曲線。 圖4展示（A)纈沙坦與（B)富馬酸當存在於實例18之組合 物中時之溶解特徵曲線。

123701.doc -41 -

Claims (1)

1. 200817054 十、申請專利範圍： L 一種包括以下之固態醫藥組合物·· 之酸性藥物化 ⑴至少一種為血管張力素II受體拮抗劑 合物或其可釋放形式； 至少一種PH調節劑：及 (111)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 2·如凊求項1之醫藥組合物，其包括至小 -

   物，例如水不溶性聚合物。 〜種基質聚合 3·如睛求項2之醫藥組合物，其中該基 性筚物昝入此t 貝艰合物含有該酸 梁物化δ物與該pH調節劑中之至少一種。 如明求項3之醫藥組合物，其中該基_ 性¥ 合物含有該酸 Γ梁物化合物及該pH調節劑。 5·如請求項3或請求項4之醫藥級合物， 含，性藥物化合物及pH調節劑之實質均一；物 如明求項3至5中任一項之醫藥組合物，其中該基質聚合 物匕括說甲基丙基纖維素（HPMC)。 7 ·如任一 4述請求項之醫藥組合物，其包括含有該酸性藥 物化5物及該pH調節劑之核心以及位於該核心上之包 膜0 8·如明求項7之醫藥組合物，其中該包膜包括擴散包膜。 9·如清求項8之醫藥組合物，其中該擴散包膜包括一水不 溶性材料。 1〇·如請求項9之醫藥組合物，其中該擴散包膜包栝乙基纖 、准素丙缚酸_及曱基丙婦酸g旨中之^一種或多種。 123701.doe 200817054 11·如請求項8至10中任一頊夕較减 人 項之西樂組合物，其中該擴散包 膜係多孔的。 12 ·如凊求項8至11中任一頂夕較錄》η人此 、之酉梁、，且a物，其中該擴散包 膜包括孔形成劑。 13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該擴散包膜包括-水溶 性聚合物。 14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該擴散包膜包括經丙基 甲基纖維素與聚乙二醇中之一或二者。 - 1 5 ·如任一前述請求項之醫人 请柰、、且s物，其適宜於在胃腸道之 至少一個區域内提供5或更低之微環境p h。 16. 如請求項15之醫藥組合物，其適宜於在胃腸道之至少一 個區域内提供4或更低之微環境pH。 17. ^請求項15或請求項16之醫藥組合物，其適宜於在十二 扣腸i腸、回腸及結腸中之一處或更多處中提供局部 酸性環境。 I如請求項17之醫藥組合物，其適宜於在㈣、回勝及結 腸中提供該微環境ρΙί。 - 其中該酸性藥物化合 19 ·如任一别述請求項之醫藥組合物 物為弱酸性。 其中該酸性藥物化合 20.如任一前述請求項之醫藥組合物 物在25。(：下之pKa為2.5或更大。 其中該酸性藥物化合 21·如任一前述請求項之醫藥組合物 物在25°C下之pKa為3或更大，例如4或更大 22·如任一前述請求項之醫藥組合物，其中該酸性藥物化合 123701.doc 200817054 物包括一或更多酸性基團。 23 ·如明求項22之醫藥組合物，其中該酸性藥物化合物包括 一或更多羧酸基團。 24·如請求項22或請求項23之醫藥組合物，其中該酸性藥物 化合物包括一或更多四CT坐基。 25. 如任一前述請求項之醫藥組合物，其中該酸性藥物化合 物係綠、沙坦（valsartan) 〇 26. 如任一前述請求項之醫藥組合物，其進一步包括一或更 多其他抗高血壓藥。 27·如請求項26之醫藥組合物，其包括一或更多選自利尿 劑、鈣通這阻斷劑、β_阻斷劑及ace抑制劑之藥劑。 28·如請求項27之醫藥組合物，其包括氫氣噻嗪。 29·如任一則述請求項之醫藥組合物，其中該口^^調節劑之 pKa係大於2。 30.如任一前述請求項之醫藥組合物，其中該？11調節劑係有 機酸。 3 1 ·如明求項30之醫藥組合物，其中該pH調節劑係選自捧樣 酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸及馬來酸。 32·如任—前述請求項之醫藥組合物，其中該PH調節劑為富 馬酸。 33.如請求項32之醫藥組合物，其中該师節劑與該酸性藥 物化合物之重量/重量比率介於〇.〇1:1與1〇:1之間，更佳 介於0.025:1與2:1之間。 i 34·如請求項33之醫筚组人私 ^ /、、、σ物’其中該pH調節劑與該酸性藥 123701.doc 200817054 物化合物之重量/重量比率係約〇·25:1。 35·如任一前述請求項之醫藥組合物，其中該酸性藥物化合 物係纟領沙坦且該pH調節劑之最大酸性pKa值小於3.5。 36·如請求項35之醫藥組合物，其中該pH調節劑ipKa約為 3 ° 37.如請求項36之醫藥組合物，其中該pH調節劑包括富馬 酸。 38·如任一前述請求項之醫藥組合物，其呈錠劑、微錠劑、 顆粒或微丸劑之形式。 39· —種酸性血管張力素„受體拮抗劑或其可釋放形式 調節劑之用途，其用於製備用以治療、預防高血壓、充 血性心臟衰竭或心肌梗塞或延緩該等疾病之進展之藥 物0 其中該血管張力素II受體拮抗劑係 40·如請求項39之用途， 弱酸性的。

   41·如請求項39或請求項4〇之用途，其中該血管張力素η受 體拮抗劑係顯沙坦。 ” 其中该pH調節劑係如 42·如凊求項39至41中任一項之用途， 凊求項29至37中任一項中所定義。 43. -種經口投與為灰管張力素π受體拮抗劑之酸性藥物化 合物或其可釋放形式之方法’該方法包括對需要其之· 者投與如請求们至38中任一項之醫藥組合物。 。 44. 如請求項43之方法， 45. 如請求項44之方法， 其中該酸性藥物化合物係缬沙坦。 其中投與該組合物以用於治療、預 123701.doc 200817054 防高血壓、充血性心臟衰竭或心肌梗塞或延緩該等疾病 之進展。 46. —種經口纈沙坦組合物，其適宜於在腸道中產生局部酸 性環境。 47. 如請求項46之組合物，其適宜於在空腸、回腸及結腸之 一處或更多處中產生局部酸性環境。 48. —種醫藥上可接受酸用於製備經口藥物之用途，該經口 藥物包括為灰管張力素„受體拮抗劑之酸性藥物化合物 :其可釋放形式，其中該醫藥上可接受酸可促進該酸性 藥物化合物在腸道内質子化。 4 9. -種可增強為血管張力素！ τ受體拮抗劑之酸性藥物化合 ::道吸收之方法，其包括聯合投與該酸性藥物化合物 或，、可釋放形式與一 pH調節劑。

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