TW200817046A - An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs - Google Patents

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200817046 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ‘ 本發明是關於一種改良的有效藥物載體，調配做增強 .中1〇g P (疏水參數）（介於2-4)的藥物（在水中與三酸 甘油醋中具有有限的溶解度）及高1〇gp (大於4)的藥物 的口服生物可利用性（oral bioavailability)。 【先前技術】 乳劑已被知道能改善吸收油溶性藥物（例如灰黃黴素 _ griseofulvin ( Carrigan及Bates , 1973 ; Bates及 Carrigan，1975 ; Bates及Sequeira，1 975 )、苯妥英 phenyt〇in(Chakrabati&Belpaire，1 978 )、丹那唑da^z〇i (/harnrnn等，丨993 ))。然而，傳統乳劑因為體積大、上 架期間較短及適口性差而不被完全接受。因此自乳化藥物 傳遞系統（SEDDS，self-emulsifying drug delivery system)最近幾年越來越被重視，因為比起傳統乳劑具有 籲許多優點。根據Pouton ( 1985及1997 )的定義，自乳化系 統為一種油與界面活性劑的等向混合物（is〇tr〇pic mixture) ’有時包含共溶劑，一與水性介質接觸便自動地 或在μ和攪動的情況下乳化。此外，近來製藥工程進步帶 來更經濟的膠囊製造裝置。因此，SEDDS現在可在軟膠囊 (soft gelatin capsule)中調製，提供更容易及便利服 用方法。在膠囊殼隨口服後溶解，内容物與胃液接觸後自 動地或在溫和攪動的情況下形成一種乳劑，改良内含的藥 物吸收性或生物可利用性。 5 200817046 一些SEDDS已取得調配油溶性藥物的專利（美國專利第 5858401號、美國專利第5965160號、美國專利第6057289 ‘號、美國專利第6316497號、美國專利第6436430號、美國 *專利第6555558號、美國專利第6638522號、美國專利第 6960563號、專利第W09929300號、專利第W09929316號、專 利第W09956727號）且主張改良這些藥物的口服吸收性（美 國專利第5993858號、美國專利第6008192號、美國專利第 6056971號、美國專利第6121313號、美國專利第6231887 ⑩號、美國專利第6531 139號、美國專利第6596306號、美國 專利第6960563號、美國專利第6962931號、專利第 W09906024號）。這些專利SEDDS常涉及使用長鏈或中鏈脂 肪酸的單、酸或三酸甘油酯，如單油酸甘油酯（monoo 1 e i η ) 、雙油酸甘油酯（diolein)、三油酸甘油酯（triolein) 與蔬菜油及其脂類形態（ester form)，以與合適的界面 活性劑 （surf actant)系統共同使油溶性藥物溶解。使用 ^ 油酸（oleic acid)做為藥物載體的一部分則揭露在美國 專利第6057289號、專利第W00066140號、專利第W09943299 號、紐西蘭專利第NZ528741號及專利公開第W02004052405 號。 另一方面，有少數專利系統需要使用親水性共溶劑， 例如乙醇與丙二醇等一級醇（美國專利第6008192號、美國 專利第6531 139號、美國專利第6960563號、專利第 W09929300號、專利第W09943299號）。使用乙醇並不合適， 主要是因為宗敎限制，而丙二醇則已因為安全性及長期攝 6 200817046 T的毒性被許多規管團體所禁止。同時，Uu及Wang的美國 —專利弟6316497號揭露在他們的SEDDS配方中使用15Wwii 麼南的f，不適合包於軟膠囊中。除此之外，這些專利有 些需要高濃度的界面活性劑（美國專利第585剛號、美國 專利第6008192號、美國專利第6〇56971號、美國專利第 6G57289號、美國專利第6638522號），以在與水溶液接觸 •後造成具奈米大小液滴的溶解化系統。然而，這些SEDDS只 為低生物可利用性油溶性藥物設計，而不能應用在在甘油 酉曰中為低或有限溶解度的藥物，特別是三酸甘油醋油載體 (因對這類藥物溶解能力低）。 在14些與使用脂肪酸做為藥物载體一部分有關的專利 中，專利第W09943299號及公開第W〇2〇〇4〇524〇5號提出它們 的系統能提供對因惡劣腸胃環境而易受降解的低吸收性親 水生物分子（如：肽（peptide))保護。同時，只有紐西 蘭專利第NZ528741號是關於發明低水溶性藥物用的自乳 •化藥物載體，但沒有使用任何傳統界面活性劑。然而，界 .面活性劑是以使用共溶劑或辅藥（即乙二醇（glyc〇〇 、 乙二醇醚（glyC〇1 ether)及有機胺（〇Γ^η^) 替代以達到乳化。這些口服用化合物的效用一直是沒有保 證的。再者，所建議的脂肪酸只限於具有6_18個碳原子。 美國專利第6057289號及專利第W00066140號的先前技 術揭露一種醫藥組成物，含有醫藥有效量的環孢靈 (cyclosporine)與藥物載體結合；該載體包含（a)環孢靈 溶解化劑（solubilizing agent) ’基本是由有較量的6_22 7 200817046 個碳原子的脂肪酸組成；及（b)非離子界面活性劑，HLB值 大於1 〇，該非離子界面活性劑與環孢靈溶解化劑及環孢靈 * 一同出現，劑量足夠在與哺乳動物的水介質接觸時形成乳 劑。發明領域只關於特別為環孢靈發展的藥物載體系統， 在該藥物載體中增加環孢靈的吸收性。脂肪酸，即油酸， 因其類似環孢靈的親脂性（lipophilicity)而被選擇。此 外，就像大多數的SEDDS，該藥物載體被發現只有所用的界 面活性劑大於50重量百分比才有效，油酸對非離子界面活 _性劑的較佳比例為1:卜1: 4 w/w。 本發明發現使用一種藥物载體包含有任一食用或醫藥 上可接受的脂肪酸或其組合，及任何一種非離子界面活性 劑或其組合以傳遞廣範圍的藥物，包含中l〇g p (難以溶解 在水與三酸甘油酯中）及高logp的藥物。不像美國專利第 6057289號及專利第W00066140號所揭露的發明，在本改良 有效藥物載體中使用的脂肪酸及非離子界面活性劑的較^ •比例為9:1w/w，使用最少的非離子界面活性劑，即10重1 1百分比。因此，除了避免長期攝取高劑量的界面活性劑， 本改良有效藥物載體亦不使用任何共溶劑或佐劑（例如乙 二醇、乙二醇趟及有機胺）。更重要的是本改良有效藥物 載體Π服後亦能增強生物吸收具中lc3g P (難以溶解在水與 三酸甘油酯中）與高logP等廣範圍的藥物。因此顯而易： 的，本發明的發現並無出現在任何關於自乳化藥物載體的 習用技術中；這些習用技術大多是限於調配油溶性藥物（大 於4的高l〇g P)。再者，本改良有效藥物载體的發現沒有 8 200817046 出現在揭露類似藥物载體的 第W00066140號，這此口右^ 弟〇57289就及專利 物可彻性㈣據厂钱歸“沒#何改良生 【發明内容】 =明有利地提供—種改良有效藥 -用或醫樂上可接受的脂肪酸或其組合，及任一非離子^ .活性劑或其組合以傳遞口服藥物。 ，丨面 或4=目的亦為該改良有效藥物載體包含任-食用 = 合，及任-非離子界面活 爾:：酸：=r:i〇gp(介於“，難以 服藥物。夂甘油酉曰中）及焉㈣（大於4)的廣泛口 【實施方式】 用二「载體（Carrier)」為專門術語。在此所用的「载 」旨穿透生物膜或在生物流體之中輸送藥物的組成物。 本發明提供一龍廳配方之改良有效藥物載體，包含： 任一脂肪酸或其組合，及 任一非離子界面活性劑或其組合。 所揭露的载體優選為用做傳遞中1〇g p (介於2_4，在 水令及三酸甘油酯中為有限的溶解度）及高log P (大於4、 的醫藥活性劑。 、 越如上述，第一個成分為脂肪酸或不同型式的食用及醫 市上可接叉的脂肪酸混合物。上述脂肪酸優選為飽和或不 飽和脂肪酸，碳鏈範圍從Cl2到C22。這些脂肪酸的代表例為 9 200817046 油酸（oleic acid)、桐酸（eieostearic acid)、月桂 酸（lauricacid)、肉堇蔻酸（myristicacid)、棕櫚 酸（palmitic acid)、硬脂酸（stearicacid)、反油酸 (elaidicacid)、亞麻油酸（iinoleicacid)、次亞麻 油酸（inolenic acid)及二十二碳六烯酸（doc〇sahexaen〇ic ac i d )。在所有脂肪酸中，因為油酸因其出色的溶解能力 及附加的減少血液中膽固醇脂數的能力而為最優選。 上述非離子界面活性劑或一種型式以上的界面活性劑 馨的組合優运為親水基-親油基平衡（hydrophi 1 e-1 ip〇phi 1 e balance，HLB)值介於11到Π之間，以達到該藥物載體的 隶仏效果。在本發明的較佳貫施例中，這種非離子界面活 性劑是選自代表性非離子界面活性劑，包含聚氧乙稀（2 〇 ) 山梨醇單油酸酯（p〇lyoxyethylene (2〇) sorbitan monooleate)、聚氧乙烯（20)山梨醇單硬脂酸酯 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate)、甘 φ 油基聚乙二醇氧硬脂酸酯（glyceryl polyethylene glycol oxystearate (Cremophor® CO and RH grades))、甘油 聚乙一醇蓖麻油酸（glycerol polyethylene glycol ricinoleate ( Cremophor® EL))、硬酯酸蔗糖酯（sucrose stearate)、油酸蔗糖酯（sucrose 〇ieate)、棕橺酸嚴 糖酯（sucrose palmitate)、肉菫蔻酸蔗糖酯（sucrose myristate)、月桂酸蔗糖酯（sucrose laurate)、月桂 酸十甘油 g旨（decaglycerol lauric acid esters)、肉莖 象酸十甘油 g旨（decaglycerol myristic acid esters)、 10 200817046 硬脂酸十甘油酸（decaglycer〇1 steaHc 心 esters)。 例如，在载體中使用甘油聚乙二时麻油酸（glycer〇i polyethylene glycol ricinoleate ( Cremophor® EL)) 已月b以/皿和攪動使该改良有效藥物載體在水性環境中容易 自乳化。 結發明的優選實施财，戶斤述脂月方酸及非離子界面 .活性劑是依範圍在9.5:G.5 w_1:1 _的比例内混合以 形成料改良有效藥物載體，而最佳比率為9:i w/w。改良 有效樂物載體與優選藥物很快地被填入軟質膠囊（或凝膠 材料製成的膠囊，如殺粉、聚合物、纖維素或其衍生物^ 中，分解並釋放内容物，然後形成乳化劑。 上述藥劑可根據治療的疾病、治療患者的年齡、體重、 本質及條件，在可表現其療效的劑量範圍内適當地使用。 本叙明中所揭露的改良有效藥物載體對大部分中1 〇舀p (partition coefficient，分配係數）值介在2_4，在水 •中與三酸甘油酯中溶解度有限的藥物而言是出色的載體。 在f中與三酸甘油酯中溶解度都低的藥物包括但不限於： 灰黃黴素（gHSe〇fUivinai8))、f^^(pravastatin (2.42))、卡馬西平（carbamazepine(；2.45))、苯妥英 (Phenyt〇ina47))、匹洛西卡（pir〇xicam(3 〇6))、、 可多普洛菲（ket—fen (3.12))、那普洛辛（卿r〇xen (3.18))、睪 _ (testosterone (3.22))、黃體酮 (progesterone (3.87))及異布洛芬（ibupr〇fen (3.97))。在其他實施例中，所揭露的改良有效藥物載體 200817046 ‘ 亦適合做為log P (分配係數）大於4的藥物的載體。這些 1 藥物的例子包括但不限於：洛維司他汀（lovastatin (4· 26))、吲哚美洒辛（indomethacin (4· 27))、克康那 唑（ketoconazole (4·35))、二克氯吩（diclofenac (4.51))、辛維司他汀（simvasta1：in (4.68))、健菲布 旨（gemfibrozil (4.77))、十一酸睪固酮（testoster〇ne undecanoate (8· 77))及泛醌（ubiqUinone (大於 10))。 本改良有效藥物載體是藉混合上述任一脂肪酸或其組 馨合及任一非離子界面活性劑或其組合依範圍在9. 5 : 〇. 5 w/w 到1 : 1 w/W的比例調製。例如，要準備1 Q 〇g的泛酿 (ubiquinone)配方，需要6g 的泛醌（ubiquin〇ne)與 94g 的載體（84· 6g的脂肪酸及9· 4g的非離子界面活性劑）混合 ，直到藥物完全溶解。 下面使用泛酿（ub i qu i none·)為其中一藥物的例子是 做為進一步舉例說明本發明在健康自願者·中增加生物吸收 • 低生物可利用性藥物（log p值大於2)的能力，而非做為 將本發明侷限在所述特定實施例中。 範例 進行一種比較性活體生物可利用性研究以研究揭露的 Ικ物載體中調製的泛酿（ub i qU i none )與參照品相比較的 生物可利用性。參照品為在大豆油中含有泛醌（ubiquin〇ne )的傳統配方。兩物品都依膠囊形狀調製^ 6個健康的成年 力性自願者經告知後同意參與兩種方式的交叉實驗。自願 者被隨機分成2組，3人1組，並根據表1進度服用配製品。 12 200817046

第^驗期間’第1組的每個自願者都被給予6膠囊的 =品’而第2組的每個自願者則服用6勝囊的調製在本藥 物載體中含有等劑量的泛醌（ubiQui_e)的相同藥物^ 周的沖淡期後，每個自願者收到另一製品。 ” 所有製品是在前晚禁食12小時後於早上則㈣的水 一併服用。在服藥後禁止食物及飲料至少4小時，在服藥後 1小時則隨意給予白開水。铸及晚餐是分別在服藥後4小 時及10小時。第〇 (服藥前）、2、4、6、8、10、12、14、 18、24小時經由置於前臂的留置插管（1〇—(1奸111叫（^^1^^ )在vacutainer(真空血液採集管）（内含有肝素鈉（⑽心⑽ heparin)做為抗凝劑）中收集7—ml的血液樣本。血液樣本 在第30、36、48、60、72、96、144小時則經由靜脈穿刺收 集。血液樣本以2000g離心分離15分鐘，且血漿被送到個別 的玻璃容器，保持冷凍直到分析。 泛酿（Ubiquinone)的血漿濃度（Piasma ievels)是 使用確認的反相高效液相層析法（reversed-phase high performance liquid chromatographic method )分析。 13 200817046 第一圖為I照品與本藥物载體中調製物的平均血漿泛 醌（ubiquinone)濃度相對於時間的曲線圖。明顯本荜物 載體中調製的藥物的血漿曲線較參照品的為高。此外了本 藥物載體中調製的藥物血漿泛醌（ubiquin〇ne)濃度在一 開始時迅速增加表示與參照品相較，自本藥物載體^ (ubiquinone)被更有效地吸收。 —第二圖的圖表1為以參照品及調製在本藥物载體中的 求物之第1 3、7天血漿泛職（ubiquin〇ne)濃度_時間曲 線（AUC)下的累積平均面積所表示的泛醒（呢邮着） 的吸收程度。圖表清楚地畫出雖然服用等量泛醌 (ubiquinone)，自本藥物載體吸收的泛醌（此丨卯Η〇η〇 的極限值幾乎是參照品第7天的兩倍。這清楚地解釋了鼓 照品相較，自本藥物載體更有效的吸收造成增強生物吸收 泛醌（ubiquinone)。 除此之外，在本樂物載體中調製的藥物與參照品之間 關於AUC〇144h (ρ<0·〇5)與^ (ρ<〇·⑹的對數變換值有個 者差異。從齡_值的統計分析，亦估算出調 衣樂为载體中的藥物的吸收程度約為參照品的兩倍。 審a應了解本發明可以其他形式實施而不侷限在上述單一 貫=然而’對所揭露的概念所做的修改及類似的動作， 歹1 μ、、知本項技術者輕易能做 圍的範疇内。 】疋匕3在申明專利犯 200817046 【圖式簡單說明】 第-圖：參照品及本藥物载體中調製物的平均血聚泛 醌（ubiquinone)濃度—時間曲線圖 第二圖：參照品及調製在本藥物載體中的藥物之第1、 3、7 天（η = 6 )的泛酿（ub i qu i none )吸收 程度（累積AUC) 【主要元件符號說明】 〔本發明〕 15

Claims (1)

1. 200817046 十、申請專利範圍·· 、 1 · 一種SEDDS配方之藥物载體，包含： • (a)食用及醫藥上可接受脂肪酸；及 ‘ （b)非離子界面活性劑（surfactant)。 2·如申请專利範圍第1項所述的藥物載體，其中脂肪 酸具有飽和或不飽和的Cl 2-C22碳鏈。 " 3·如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中脂肪 酉夂包 δ 任一油酉夂（〇1 e i c ac i d)、桐酸（e 1 eostear i c ac i d )、 ⑩月桂酸（lauric acid)、肉莖蔻酸（myristic acid)、 孝示橺 k (palmitic acid)、硬脂酸（stearic acid)、反 油酸（elaidic acid)、亞麻油酸（iinoleic acid)、次 亞麻油酸（inolenic acid)及二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid)或其組合。 4·如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中非離 子界面活性劑包含任一聚氧乙烯（20 )山梨醇單油酸酯 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate)、聚氧 春乙浠（)山梨醇單硬脂酸酯（polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate)、甘油基聚乙二醇氧硬脂酸酯 (glyceryl polyethylene glycol oxystearate (Cremophor® CO and RH grades))、甘油聚乙二醇蓖麻 油酸（glycerol polyethylene glycol ricinoleate (Cremophor® EL ))、硬酯酸蔗糖酯（sucrose stearate )、 油酸蔗糖酯（sucrose oleate)、棕櫚酸蔗糖酯（sucrose palmitate)、肉莖蔻酸蔗糖酯（sucrosemyristate)、月 16 200817046 ' 桂酸蔗糖酯（sucrose laurate)、月桂酸十甘油醋 (decaglycerol lauric acid esters)、肉笪蔻酸十甘油 •醋（decaglycerol myristic acid esters)、硬脂酸十甘 油酸（decaglycerol stearic acid esters)。 5·如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中界面 活性劑的親水基-親油基平衡（hydrophi 1 e-1 i poph〗j ^ balance，HLB)值介於11到π之間。 6·如申請專利範圍第丨項所述的藥物载體，其中醫筚 •可接受脂肪酸與非離子界面活性劑依範圍在9.5:〇'.5 1:1 w/w的比例混合。 7·如申請專利範圍第1至6項中任-項所述的藥物載 體，是用做溶解並改善生物吸收（bi〇—abs〇rpti⑽）在水 中與三酸甘油酯中為有限溶解度、範圍介於2 —4的中 (partition coef f icient，分配係數）的藥物。 8·如申請專利範圍第1至6項中任一項所、十、w 、 ^ H 、， “ 、义的樂物載 體’疋用做溶解並改善生物吸收大於4的离〗 阿log p (分配係 數）的藥物。 17