TW200815451A - 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof - Google Patents

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200815451 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案之交互參照 本案請求美國臨時專利申請案第60/835,687號，申請曰 5 2006年8月4曰之優先權，該案全文以引用方式併入此處。 本發明係有關於羧基-去甲嗎啡喃衍生物，其合成方 法及用途。 發明背景 10 類鴆片廣泛用作為麻醉性藥品，活化位在於中樞神經 系統之類鴉片受體來解除病人治療時的疼痛。但類牙鳥片也 與周邊神經系統的受體交互作用，結果導致副作用，副作 用包括便秘、噁心、嘔吐、尿瀦留及嚴重搔癢。最值得注 意的副作用為胃腸道(GI)副作用，類鴉片於胃腸道抑制胃的 15排空及腸的推進運動活性，因而降低腸道通過速率，造成 便秘。類鵪片用於治療疼痛的效果經常受到所導致之副作 用所限，可能造成病人衰弱，造成病人停止使用類鴉片麻 醉劑。 内生性類鴆片化合物及受體也影響胃腸道(GI)活性， 20牽涉到動物及人類一者之腸道螺動及液膜運送流體之正常 調節（Koch，T.R.等人，消化疾病及科學1991，％，712_728 ; Schuller，A.G.P·等人，神經科學會摘要1998, 24, 524，丁及 Pasternak，G·，Goodman & Gilman’s治療學之藥理基礎，第9 版 1996，521-555及Bagnol，D·等人，RegUi 1993，47, 5 200815451 259-273)。如此，内生性化合物及/或受體活性之生理濃度 異常可能導致腸道功能異常。 與類鴉片受體（//、/c及6受體）結合之化合物可用於治 療由類鵃片受體所調節之疾病，如前文討論可治療功能性 5 胃腸道病症，包括但非限於腸躁症、便秘、腸阻塞、噁心、 嘔吐；及搔癢性皮膚病，諸如動物及人類之過敏性皮炎及 異位性皮膚炎。與類鴉片受體結合之化合物也適用於治療 額外疾病包括飲食障礙、類鴉片用藥過量、憂鬱症、焦慮、 精神分裂、成瘾及依賴病症（例如抽煙、S凶酒、麻醉藥品、 10 行為成瘾、及依賴性）、性功能障礙、休克、中風、脊椎損 傷、及頭部外傷等。 類牙鳥片拮抗劑諸如拿洛松（naloxone)、拿崔松 (naltrexone)、及拿美芬(nalmefene)曾經研究用作為拮抗類 鴉片之非期望的周邊效應的手段。但此等藥劑不僅作用於 15 周邊類鴉片受體，同時也作用於中樞神經系統位置，因此 偶爾此等藥劑逆轉類鴉片的有利止痛效果，或引發類鴉片 的戒斷症狀。較佳用於病人控制類鴉片誘生副作用之辦 法，包括使用不易跨越血腦屏障之周邊類鴆片拮抗劑化合 物。例如曾經揭示周邊//類鴉片拮抗劑化合物甲基拿崔松 20 及相關化合物可用於病人控制類鴉片所誘生的副作用（例 如便秘、搔癢、°惡心及/或11區吐）。例如參考美國專利案 5,972,954、5，102,887、4,861，78h&4,719,215;&Yuan，C.—S· 等人，藥物及酒精依賴性1998, 52, 161。已經分離出S-甲基 拿崔松，發現S-甲基拿崔松為周邊//類鴉片激動劑，但R- 6 200815451 甲基拿崔松化合物仍然保有拮抗活性。例如參考美國專利 申請案第11/441，452號，申請日2006年5月25日，公告案 WO2006/127898及 11/441,395,申請日 2006年5月 25 日，公 告案WO2006/127899。甲基拿崔松為市面上可得。例如甲 5基拿崔松可以散劑形式得自馬林庫特製藥公司 (Mallinckrodt Pharmaceuticals)，密蘇里州聖路易，呈白色 結晶粉末可自由溶解於水。 如此新穎治療劑的識別及類鵪片受體作用所媒介的副 作用及/或病症的治療方法可用來提供目前可用之治療辦 10法的替代之道及/或改良之道。

【發明内容J 發明概要 本發明提供新賴經識別之式！ N_甲基-c_正嗎啡烧衍生 物：

15 或其藥學上可接受 物之藥學上可接受 合物可用作為/C、 劑0 之鹽。本發明也提供包含所提供之化合 之組成物、及製法及用法。所提供之化 占及#類鴉片受體之拮抗劑或部分拮抗 熟諳技藝人士瞭解式I以 立體化學通式結構式繪圖，意 7 20 200815451 圖表示全部可能的立體異構形式’而非意圖囿限於外消旋 混合物。 大致上，所提供之式I化合物或其藥學上可接受之組成 物可用於預防、治療或減輕由於使用類鴇片所導致之副作 -5肖的嚴重私度，包括胃腸功能異常之抑制(例如便秘、腸道 _ ㈣力低、腸阻塞、胃活動力過低、GI括約肌縮窄、括約 肌張力增高、胃腸道活動力抑制、腸道活動力抑制、胃排 空抑制、胃排空延遲、胃排空不完全、噁心、嘔吐、脹氣、 腹脹）、皮膚潮紅、盜汗、煩躁、搔癢、尿瀦留等。本案提 10供之化合物及組成物可用於投予接受短期類鴉片治療病人 [例如由手術(腹部手術、整型手術、外傷性傷害手術等）復 原的病人、由外傷性傷害中復原的病人、及由生產中復原 . 的病人]。本案所提供之化合物及組成物也可用於接受慢性 類鴉片投藥之個體[例如接受類鴉片治療之末期病人(例如 15 愛滋病病人、癌症病人、心血管病病人）；接受慢性類鴉片 治療用於疼痛管理之個體；接受類鴉片治療用於維持類鴆 片的戒斷之個體]。 本案提供之化合物及組成物之額外用途包括預防、治 療或減輕與内生性類鴉片活性正常或活性異常所導致之病 2〇疲或病情相關聯的症狀。此等病症或病情包括例如腸阻塞 (例如分娩後腸阻塞、麻痒性腸阻塞）、於腹部手術後出現胃 腸道功能異常（例如結腸切除術包括但非限於右半結腸切 除術、左半結腸切除術、橫半結腸切除術、卸下性結腸切 除術、及前下部切除）或疝氣修補例如術後腸阻塞及特應性 8 200815451 便秘。本案所提供之化合物及組成物也可用於治療下列病 情，例如包括涉及血管新生之癌症、發炎病症（例如腸躁 症）、免疫抑制、心血管病症（例如心動徐緩、低血壓）、慢 性發炎及/或慢性疼痛、鐮刀型血球性貧血、血管創傷、及 5視網膜病變、膽汁分泌減少、胰臟分泌減少、膽道痙攣及 胃食道逆流加重。 本發明本發明及組成物也可用於調節多巴胺濃度用來 治療多巴胺調節異常疾病，諸如精神分裂、注意力缺乏型 過動症（ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、巴金森氏病、血中 1〇 t泌乳激素過高、«症、及成瘾障礙。如此，本案所提 供=化合物及組成物可用於哺乳動物（例如人類）治療麻醉 性藥品之依賴性或成瘾、酒精依賴性或酒精成瘾及尼古丁 依賴性或尼古丁成瘾；減輕麻醉藥品或酒精戒斷效應，提 高其絲醉藥品或酒精停用治療的成果，以及治療物質濫 15用及行為依賴性(例如賭博等）。 圖式簡單說明 第1圖顯示化合物域由乙醇/水再結晶之化合物ia^ 光繞射圖。 第2圖顯示化合物la之紫外光譜。 2〇 帛3圖顯示化合物Ia^神經傳遞物質檢定分析所得結 果。 〜第4圖料由實例5部分_述之_片功能拮抗劑檢 =分析所得化合—與拿洛松及CTQp比較之劑量反應曲 線。 9 200815451 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 於若干實施例中，本發明提供一種式I化合物：

〇 C——OH

或其藥學上可接受之鹽。 於其它實施例中，本發明提供一種式IA化合物：

IA 10 其中X-為適當陰離子。熟諳技藝人士瞭解X-可衍生自多種 有機酸及無機酸。於若干實施例中，X_為三氟乙酸根以外 之適當陰離子。此等陰離子包括衍生自無機酸之陰離子， 諸如氫氯酸、氫溴酸、構酸、硫酸、或過氣酸。也預期此 等陰離子包括衍生自有機酸之陰離子，諸如乙酸、草酸、 15 順丁浠二酸、酒石酸、捧檬酸、丁二酸、丙二酸、甲磺酸、 視需要可經取代之苯磺酸、亞磺酸、視需要可經取代之苯 10 200815451 亞磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、視需要可經取代之苯甲 酸類等。熟諳技藝人士瞭解此等鹽類可藉技藝界所使用之 其它方法諸如離子交換而形成。 本發明化合物含有非對稱碳原子，如此形成立體異構 5 物，包括對映異構物及非對映異構物。如此，本發明係關 於全部此等立體異構物及此等立體異構物之混合物。全案 中，於不適用非對稱中心之絕對組態之處，本發明之產物 名稱意圖涵蓋個別立體異構物及立體異構物之混合物。於 本發明之若干實施例中，以有絕對(R)組態之化合物為佳。 10 於若干實施例中，本案提供之化合物相對於氮係呈（R)組 態。 化合物實例包括：

化合物I-a 化合物I-b 11 200815451

化合物I-c 化合物I-d

化合物I-g 及 化合物I-h， 其中各個X_為適當陰離子。另外或此外，化合物I-a至I-h 係以其自由態鹼形式提供。 雖然全部立體化學異構物係對式I化合物作說明，但須 10 瞭解透過本發明皆可達成任一種立體異構物豐富之此等化 學式之對映異構物混合物。於若干實施例中，提供化合物 la之對映異構豐富之式I化合物。如此處使用，「對映異構豐 富」及「對映豐富」等詞表示一種對映異構物占該製劑之 至少75%。於若干實施例中，該術語表示一種對映異構物 12 200815451 5 10 15 20 係占該製狀至少8G%。於其它實施财，軸語表示至 :9〇%之製劑為該等對映異構物中之一者。於其它實施例 中，该術語表*至少95%之㈣為該等對映異構物中之— :料又有其匕貫施例中，該術語表示至少9 7.5 %之製劑為該 =映異構物中之—者。於又另1實施例中，該術語表 2劑㈣至檢難限之單—對映異構物所組 為「對映純質」）。

於若干實施财，提供—種式丨化合物，其中該化合物 為對映異構富含化合触。於其它實施财，提供—種式IA :合物其中至少75%製劑為化合物Ia。又有其它實施例中， ^供―種式Ia化合物，其中至少8G%、9G%、95%、或97 5% 製劑為化合物la。 *於立體異構物為較佳之處，於若干實施例中可提供實 質上不含其它立體異構物。如此，實f上不含其它立體異 構物之立體異構物係指—種化合物係透過分離技術而單離 料離’或製劑成不含相對應之立體異構物。根據另一個 貫施例’本發明提供實質上不含其它立體異構物之化合物 Ia。如此處使用「實質上不含」—詞表示化合物係由顯著 較大比例之-種立體異構物所組成。於若干實施例中，化 合物係由至少約9G%重量比之較佳立體異構物所組成。於 本發明之其它實施射，化合物係由至少㈣％重量比之 較佳立體異構物所組成。較佳立體異構物可藉熟諳技藝人 士已知之任-種方法而與其混合物分離，分離方法包括對 掌高壓液相層析術(HPLC)，及對掌鹽之形成及結晶，或藉 13 200815451 此處所述方法製備。例如參考Jacques等人，對映異構物、 外消旋混合物及光學分割（威利科技公司，紐約，1981); Wilen，S.H·等人’四面體33:2725 (1977) ; Eliel，E.L.，碳化 合物之立體化學(麥克羅西爾書報公司，紐約，1962); Wilen， 5 S.H·光學分割劑及光學分割表268頁（E.L· Eliel編輯，諾特丹 大學出版社，印地安那州諾特丹，1972年）。 化合物la可藉任一種可用方法製備。於若干實施例 中，化合物la通常係根據下述反應圖〗製備。於更特定實施 例中，化合物la可如此處實例2-5所述製備。 10 如下反應圖1所示，化合物A(甲基拿崔松）經反應來於 酚系羥基加上適當保護基（「PG」），獲得化合物B。然後化 合物B進行二溴化反應，獲得化合物c。然後使用水性碳酸 氫鉀處理化合物C，獲得二酮產物亦即化合物D。 於強驗諸如氫氧化鈉存在下，化合物D之聯苯醯-二苯 15乙醇酸重排，接著使用強酸諸如鹽酸處理，導致縮環結構 化合物F。最後化合物F之羧酸基進行光延(Mitsun〇bu)轉化 及由光延反應所得之離去基進行置換，獲得化合物Ia。 14 200815451 反應圖i

t

適當羥基保護基為技藝界所已知，包括於有機合成保 護基T.W. Greene及P.G.M. Wilts，第3版，約翰威利父子公 5 司，1999年所詳細說明之該等羥基保護基，全文以引用方 式併入此處。適當羥基保護基與其所附接之-OH-部分共同 形成包括但非限於芳烷基醚、烯丙基醚等。化合物B、C及 15 200815451 D之OPG基團之實例包括第三丁基醚、甲氧基甲基醚、苯甲 酸酯、苄基醚、四氫哌喃基醚、乙酸酯、特戊酸酯、第三 丁基二甲基矽烷基醚等。於若干實施例中，-OPG基團為 oc(o)ch3。 5 當X·為酸之陰離子時，式IA化合物可以其它可用於形 成鹽之適當酸處理。適合用於其它鹽形成之溶劑之實例包 括極性溶劑諸如烷醇類，如(^至(：4醇類（例如乙醇、曱醇、 2-丙醇）、水、二崎仙、或THF(四氫吱喃）或其組合。於若干 實施例中，適當溶劑為(^至(：4醇諸如甲醇、乙醇、2-丙醇、 10 水或其組合。也可使用適當溶劑之二相混合物，包括水性 溶劑及不相溶混之有機溶劑。此等不相溶混之有機溶劑為 熟諳技藝人士眾所周知，包括i化烴溶劑（例如二氯甲烷及 氯仿）、苯及其衍生物（例如甲苯）、酯類（例如乙酸乙酯及乙 酸異丙酯）及醚類（例如MTBE、THF及其衍生物）等。於若干 15 實施例中，新穎鹽之形成係於包含水及甲苯之二相混合物 中進行。於其它實施例中，適當酸為水溶性，故反應係於 甲苯與適當水性酸例如水性鹽酸之混合物内進行。 藥學上可接受之鹽為本發明化合物之該等鹽類，其用 於哺乳動物為安全有效且具有期望之生物活性。藥學上可 20 接受之鹽包括存在於本發明化合物之酸性基團之鹽或鹼性 基團之鹽。藥學上可接受之酸鹽包括但非限於氣化物、溴 化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸 性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸 檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、抗壞 16 200815451 血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二 酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、 羧酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、硒酸鹽、及巴母酸鹽 5 (pamoate)(亦即1，Γ-亞甲基貳-(2-羥基-3-萘甲酸酯鹽)）。若 干本發明化合物可與多種胺基酸形成藥學上可接受之鹽。 適當鹼鹽包括但非限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、 鈉鹽、辞鹽、及二乙醇胺鹽。有關藥學上可接受之鹽之綜 論可參考BERGE等人，66 J. PHARM· SCI· 1-19 (1977)，以 10 引用方式併入此處。於若干實施例中，供本發明之組成物 使用之鹽為已經對曱基拿崔松例如溴化甲基拿崔松等說明 之鹽。但本發明非僅限於此等特定鹽類。顯然易知式I化合 物含有第四化氮基及羧酸基。熟諳技藝人士瞭解式I化合物 之魏酸基可與式I化合物之第四化氮相結合或交互作用。此 15 種式I化合物之兩個基團間的結合或交互作用可透過分子 間的交互作用進行，或可透過分子内交互作用而於同一個 化合物之該等基團間形成。本發明涵蓋兩種形式。 式I化合物之藥學上可接受之鹽可藉可形成鹽之任一 種適當方法製備。熟諳技藝人士瞭解藉本發明方法所製備 20 之式I化合物可以適當酸處理來形成鹽。 舉例言之，於若干實施例中，所提供之化合物之鹽係 經由式I化合物與適當酸組合所形成。舉例言之，式I化合物 及氫溴酸可以約略等莫耳量組合。於若干實施例中，化合 物la以溴化氫處理來形成其溴化物鹽。於其它實施例中， 17 200815451 化合物la以氣化氫處理來形成其氣化物鹽。化合物以酸處 理視需要可於其中化合物la及溴化氫中之至少一者有至少 若干溶解度之溶劑進行。例如，化合物la及氫溴酸可於溶 劑内共同溶解，然後可移除溶劑來獲得期望之鹽。 5 用來形成本發明之鹽之適當溶劑包括有機溶劑諸如醇 類、醚類、烴類、鹵化烴類、腈類、其混合物等。於若干 實施例中，有機溶劑為揮發性溶劑，諸如甲醇、乙醇、異 丙醇、乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯曱烷、乙腈、其混合 物等。於若干實施例中，有機溶劑為醇諸如甲醇、乙醇、 10 正丙醇、異丙醇、其混合物等。於若干實施例中，該有機 溶劑為乙醇。 式IA化合物之鹽也可經由以期望之陰離子鹽置換式IA 化合物之不同鹽之陰離子而製備。舉例言之，化合物la鹽 酸鹽或其它化合物la鹽可使用氫溴酸或溴化物鹽處理來形 15 成化合物la溴化物鹽。此種陰離子置換反應視需要也可於 溶劑諸如此處所述之有機溶劑中進行。 於若干實施例中’分離之式I化合物可製備成固體劑 型。於若干實施例中，分離之式IA化合物可製備成固體劑 型。熟諳技藝人士瞭解固體劑型包括粉末、粒子等形式。 20 但須瞭解此等固體劑型也可包括於例如錠劑、粒劑等内部。 於其它實施例中，經分離之式I化合物可製備成溶液 劑。於若干實施例中，經分離之式IA化合物可製備成溶液 劑。 根據一個態樣’本發明提供一種製備化合物la之方法： 18 200815451

其中x_為適當陰離子或其藥學上可接受之鹽。於若干實施 例中，該方法包含製備化合物Ia之藥學上可接受之鹽。於 5若干實施例中，該鹽係選自於由化合物la之氯化物、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、 酒石酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、 溴化物、碘化物、氟化物、反丁烯二酸鹽、磺酸鹽、甲磺 酸鹽、甲酸鹽、羧酸鹽、硫酸鹽、甲硫酸鹽、及丁二酸鹽 10所組成之組群。於若干實施例中，鹽為化合物la之氯化物 鹽。於若干實施例中，鹽為化合物la之溴化物鹽。 額外提供判定於組成物内存在有式〗化合物之方法。於 右干實施例中，以檢測低於或高於指定濃度之式〗化合物之 方法為佳。以藉HPLC分析檢測組成物中之個別化合物且判 15定存在有低於或高於規定濃度之化合物之方法為佳。較佳 濃度係不超過如本文所述之一種或多種化合物之濃度。 組成物、用途及套件組 本發明之藥學組成物可藉技藝界眾所周知之方法，諸 如習知之造粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化程序等製 20造。包含式I化合物之組成物可製造成多種劑型，包括粒 劑、分散液劑、擠型、沉殿物 '或微粒劑、散劑包括凍乾 19 200815451 散劑、旋乾散劑、或喷乾散劑、非晶形散劑、錠劑、膠囊 劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、乳液劑、齡劑、懸浮液劑或 溶液劑。包含式I化合物之組成物視需要可含有額外賦形 劑，賦形劑包括但非限於安定劑、pH調節劑、界面活性劑、 5 生物利用性改性劑等及其組合。 藥學組成物可使用液體製備成為液體懸浮液劑或液體 溶液劑，該等液體諸如但非限於水性溶液、水、油、醇及 此等液體之組合。可添加藥學上適合之界面活性劑、懸浮 劑或乳化劑供經口投藥或經腸道外投藥。懸浮液劑包括油 10 類，諸如但非限於花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄 欖油。懸浮液劑也含有脂肪酸之酯類，諸如油酸乙酯、肉 苴Μ酸異丙s旨、脂肪酸甘油s旨、乙酷化脂肪酸甘油s旨。懸 浮液組成物包括醇類諸如但非限於乙醇、異丙醇、十六烷 醇、甘油及丙二醇。醚類諸如但非限於聚（乙二醇）、石油烴 15 類諸如礦油及礦脂；水有可用於懸浮液組成物。 可用於此等組成物之藥學上可接受之載劑包括但非限 於離子交換劑、铭氧、硬脂酸銘、卵填脂、血清蛋白諸如 人血清白蛋白、緩衝物質諸如填酸鹽類、甘胺酸、山梨酸、 山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油醋混合物、水、鹽 20 類或電解質諸如硫酸精胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化 鈉、鋅鹽、膠體矽氧、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、以 纖維素為基礎之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙 烯酸酯類、蠟類、聚乙烯-聚氧伸丙基-嵌段聚合物、聚乙二 醇及羊毛脂。 20 200815451 5 10 15 20 根據較佳實施例，本發明組成物可配方用於投予個別 供藥用。如此處使用「個體」一詞表示欲投予組成物或配 方之哺乳動物，包括人個體及動物個體諸如家畜（例如馬、 犬、雜等）。此種本發明之藥學組成物可經口、經腸道外、 藉及入贺務、局部、直腸、經鼻、經頰、經陰道、或經執 入貯器投藥。如此處使用「腸道外」一詞包括皮下、靜脈、 肌肉、關節内、滑液内、胸内、鞘内、肝内、病灶内及顱 内庄射或輪注等技術。較佳組成物係經口、經靜脈、肌肉 或皮下投藥。本發明之藥學組成物可設計成短效、快速釋 放—或n。又復，化合物可以局部手段而非系統性手段 投藥，諸如局部部位投予（例如注射投予）。 本發明組成物之無菌注射劑型為水性懸浮液劑或油性 懸浮液劑。懸浮液劑可根據技藝界已知之技術使用適當分 政^或邊潤劑及懸浮劑配方。錢注射製劑也可為於無毒 腸^外可接受之稀_或溶劑之無菌注射用溶液劑或懸浮 ㈣諸如呈於丁二醇之溶液劑。有用之可接受之載媒 ^及〜'J為水、林格氏溶液及等張氣化鈉溶液。此外，習、 知採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。供此項目的之 用’任何品牌之固定油皆可使用，包括合成—酸甘油 =酸甘油m酸諸如油酸及其甘_可用注射 :=Γ受之鹽類諸如撖欖油或編= 液劑也 哎并稀釋劑或分散劑，諸如单 括乳液劑及料㈣巾㈣$㈣^ 組成物包 d中吊用之竣甲基纖維素等分散劑。其 21 200815451 它常用之界面活性劑諸如吞恩（Tweens)、史班（Spans)及其 它常用於製造藥學上可接受之固體劑型、液體劑型或其它 劑型之乳化劑或生物利用率提升劑也可用於組成物之目 的。化合物可調配成藉注射諸如大劑量注射或連續輸注供 腸道外投藥。注射用單位劑型可置於安瓿内或置於多劑量 容器内。 本發明之藥學組成物可以任一種口服可接受之劑型包 括但非限於膠囊劑、錠劑、水性懸浮液劑或水性溶液劑經 口投予。於供口服之錠劑之情況下，常用之載劑包括乳糠 1〇及玉米澱粉。也可添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。用於呈膠 囊劑型經口投藥，有用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米殿粉。 當水性懸浮液劑要求供口服使用時，活性成分與乳化劑及 懸浮液劑組合。若有所需，可添加若干甜味劑 著色劑。 15 20 力义卜个赏明之樂学組成物可以栓劑劑型經直腸投 *樂。检劑劑型可經由將藥劑與適當非刺激性賦形劑混合而 :備’該賦形劑於室溫為固體，但於直腸溫度為液體，因 此將於直腸内溶解來釋放出藥物。此等賦形劑材料包括可 可脂、蜂蠟及聚乙二醇類。 7明之轉組成物也可經局部料，特別當治療目 方便藉局部施用接近的區域或器官時尤為如此，、治 、目標包括眼、皮膚或下腸道之疾 便製備供此等各區或各II官使用。、U…F組成物方 下腸道之局部施用可以直腸栓劑故成物（參見前文）或 22 200815451 以適當淀腸組成物執行。也可使用局部用經皮貼片。供局 部施用，藥學組成物可調配於含有活性成分懸浮於或溶解 於一種或多種載劑之適當軟膏劑。局部投予本發明化合物 之載劑包括但非限於礦油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、 聚氧乙烯、聚氧丙稀化合物、乳化壤及水。另外，藥學組 成物可調配成適當洗劑或乳膏劑，其巾含有活性成分懸浮 於或溶解於-種或多種藥學上可接受之_。適當載劑包 括但非限於礦油、-硬脂酸山梨聚糖、波麗索貝_ys〇rbate) 6〇、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇、2_辛基十二烷醇、苄醇及水。 供眼用，藥學組成物可調配成於等張性pH經調整之無 菌艮鹽水之微粉化懸浮液劑，或較佳調配成於等張性阳經 凋正之無菌食鹽水之溶液劑，可含有或不含保藏劑諸如氯 化节烷鏘。另外，供眼用，藥學組成物可調配成軟膏劑諸 如於礦脂中調配。 本發明之藥學組成物可經鼻喷霧或鼻吸入投予。此等 組成物係根據藥物配方技藝界眾所周知之技術製備，此等 組成物可製備成於食鹽水之溶液劑，可採用苄醇或其它保 藏劑、提升生物利用率之吸收促進劑、氟化碳類及/或其它 習知之增溶劑或分散劑。 本發明之藥學組成物係調配供投予出現有類鴉片受體 活性效應或副作用發展出或復發或有該等風險之個體。如 此處使用「個體」一詞表示動物，較佳為哺乳動物，更佳 為人類。較佳本發明之藥學組成物係調配供經口、靜脈、 或皮下投藥。但含有治療有效量之本發明之式〗化合物或額 23 200815451 外治療劑之前述任—種劑型皆屬 也屬於本發明範圍。 丨仃實驗祀圍内，因此 5 10 15 20 於若干實施例中，本發明之藥學組成物進—步包 ==學活_。於奸實施财，此等其它藥學活性劑 tir中患有欲治療之疾病、病症或病情之個體。於其 =_中，此等其它藥學活性劑係投予欲治療其它疾 病病症或病情之個體。 、 、 或轉t量」或「治财效量」之本案所提供之化合物 /^箱 受之組成物為料達成期望之治療效果及 =防^之用量。舉财之，「有效量」為足夠預防、 、減輕、延遲或減低與卜…姻片受體之， :相關聯之病症之-種或多種錄的嚴重減，及/或足夠 =防、改善、延遲、或減低與類鴉片止痛治療相關聯 /乍用（例如胃腸道功轉礙等）之嚴重程度之至 量之本案所提供之化合物或其藥學上可接受之組成物。另 外或此外’「錢量」之本案所提供之化合物或其藥學上可 Ϊ2組成物為足夠預防、改善、減輕、延遲或減低與異 吊陸周邊類鸦片受體或"類搗片受體活性相關聯之之 疾病（例如特應性便秘、腸阻塞等则聯之症狀之用量。所 用量將依據抑制劑對蚊之細胞類型之功效及治 療翻症所糾間長度決定。也須瞭解用於任何特定個體 =寺定劑量及治療計劃將依據多·素決定，該等因辛包 括所採用之特定化合物之活性、個體之年齡、體重、一# 健康情況、,_、及膳食、料時間、排泄速率、藥物组 24 200815451 合、治療醫師的判定、及所治療之特定疾病之嚴重程度。 於本發明組成物中所存在之額外治療劑之用量典型係不高 於通常於包含治療劑作為唯_活性劑之組成物中之正常投 藥量。較佳額外治療劑之用量係占包含該藥劑作為唯_治 5療活性劑之組成物中之正常用量由約5〇%至約⑽％之範 圍。 於另-態樣中，本發明提供一種治療患有或有類搗片 受體媒介之病症出現或復發風險之個體之方法。如此處使 用，「類鳩片受體媒介之病症」_詞包括任_種由類鳩片受 10體(例如5 _類牙鳥片受體)表現或活性增高，或要求 颏鴆片文體(例如"-、.、Μ員鴆片受體)活性之疾病所引 起的或特徵性病症、疾病或病情。「類搞片受體媒介病症」 -詞也包括其中類鴉片受體(例如Π、夂類鴉片受體) 活性之抑制或拮抗為有利之病症、疾病或病情。 15 ^文討論，本發明提供可用於拮抗義片止痛治療 非期望之副作用[例如胃腸道副作用（例如胃排空延遲、胃腸 道_改變）等]之式1化合物及組成物。此外，本案所提供 之化合物及組成物也可治療患有可經由結合Π、及/ 或鴆片文體而改善之疾病狀態之個體，或用於需要暫 20時抑制、及/或^類鴻片受體系統之任一種治療(例 如腸阻塞)之個體。於若干實施例中，本案所提供之化合物 及組成物之使用方法係用於人個體。 、Α如此’投予本案所提供之化合物及组成物可優異地用 於治療、預防、改善、延遲或減輕類鴆片投藥之副作用， 25 200815451 諸如胃腸道功能異常(例㈣ 括約肌“"惡心1吐、膽道痙攣•便秘、胃腸道 常、腸阻塞）、煩躁、每癢、歹 頫鴉片腸道功能異 心血管副作用、胸壁僵硬及^豬留、’财卩制、乳突收縮、 麻醉性止痛劑使用造^ 卩制壓力反應抑制、及 之組成物之使用又可由等或其組合。本案所提供 觀點獲益，且可減輕因= 則投藥之個想之生活品質 瘡、食騎制、料致的併發症，諸如缚 梗夷。 敗血病、大腸癌風險、及心肌 10 於若干實施例中，太安 ^ 〜 +累所提供之化合物及組成物可用 於技=接文短期類鴣片投藥之個體。於若干實施例中，本 案所提ί、之化合物及組成物可用於投予 患有術後胃腸道功 能異常之個體。 ;八匕貝化例中’本案所提供之化合物及組成物也可 ;予長'月接文類鳩片投藥之個體（例如接受類鴉片治 療之末期病人諸如愛滋病病人、癌症病人、心血管病病人； I期接文類鴆片治療來作疼痛管理之個體；接受類鵪片治 療來維持類鴣片戒斷之個體）。於若干實施例中 ，該個體為 使用犬員鸦片用於慢性疼痛管理之個體。於若干實施例中， 2〇個體為末期病人。於其它實施例中，個體為接受類牙鳥片戒 斷維持治療者。 另外，此處所述之本案所提供之化合物及組成物之額 外用途可用於治療、減輕、抑制或預防類搞片投藥之副作 用，諸如内皮細胞(例如血管内皮細胞)之異常遷移或增生， 26 200815451 5 10 15 20 增加血管的發生，及/或增加因伺機性感_(例如綠膿桿菌 (Pseudomonas aerugi聰))造成致命因子產生的增加。本案 所提供之化合物及組成物之料優異料包括治療類鴻片' 誘導免疫抑制、血管發生的抑制，血管增生的抑制、疼痛 的治療、發炎病情諸如發紐腸道症料之治療，傳染病 及肌肉骨骼系統病諸如骨質疏鬆、關節炎、骨炎、牙周病、 肌病之治療，以及自體免疫病之治療。 "^ 於若干實施例中，本案所提供之化合物及組成物可用 於胃腸道功能異常之預防、抑制、減輕、㈣ 療方法，胃腸道功能異常包括但非限於腸躁症、類稿片誘 發腸功能異常、結腸炎、術後腸阻塞、麻痺性腸阻塞、或 產後腸阻塞、如及/或唱吐、胃緯動及胃排空降低、胃及 小腸及/或大腸之推進受抑制、非推進之節段收縮幅产辦 加、歐迪(Oddi)括約肌縮窄、肛門括約肌張力升高、反射^ 鬆弛受損伴有肛門擴張、胃、膽、胰或腸的分泌減少、由 腸道内容物中吸收水增加、胃食道逆流、胃輕癱、絞痛、 脹氣、腹部或上腹部疼痛與不適、便秘、特應性便秘、腹 部手術後之術後胃腸功能異常[例如結腸切除術(例如右半 結腸切除術、左半結腸切除術、橫半結腸切除術、卸下性 結腸切除術、前下段切除術）或疝氣修補]及口服藥物或營養 物質之吸收延遲。 本發明化合物及其組成物也可用於治療下列病症，包 括涉及血管發生之癌症、免疫抑制、鐮刀血球型貧血、血 管創傷及視網膜病變、治療發炎相關病症(例如腸躁症）、免 27 200815451 疫抑制、慢性發炎。 此處所述本發明化合物及其組成物也可用於調節多巴 胺含量用於治療多巴胺失調疾病。「多巴胺失調疾病或病 症」表示以腦部之多巴胺濃度異常為特徵或所媒介之疾病 5 或病症。多巴胺失調疾病之實例包括精神分裂、注意力缺 乏過動症(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、巴金森氏病、血 中促泌乳激素過高、憂鬱症、妥瑞氏症候群及成瘾。提供 經由投予式I化合物或其組成物治療多巴胺失調症之方法。 如此處使用，成瘾係指強迫性物質使用所導致之行 10為，成瘾係以明顯完全依賴一種物質或行為為特徵。成瘾 行為的症狀為⑴壓倒性地涉及一種物質的使用或一種活 動，（ii)取得該物質的供應或從事該活動的能力，以及(iii) 戒斷後有高度復發機率。&供經由投予式以匕合物或其組成 物來治療成瘾之方法。 15 於又有其它實施例中，提供組成物之獸醫用途(例如用 於豕畜如馬、犬、I苗等之治療）。如此預期涵蓋本案提供之 組成物用於獸醫用途係類似前文用於人個體之討論。舉例 口之馬之月腸道動抑制諸如腸阻塞和便秘可能造成馬 致π心有腸阻塞之馬所產生的疼痛可能導朗發死亡的 20休克:長時間便秘也可能造成馬匹的死亡。使用周邊類牙鳥 片才ϋ口療係5兒明於美國專利公告案第綱％，公 告曰期2005年1月2〇曰。 也鎌解本案所提供之化合物及組成物可用於組合治 療換。之式I化合物及其組成物可與一種或多種其它期望 28 200815451 之治療或醫療程序同時、之前或之後投予。於組合治療計 』中所抓用之特^組合治療（治療或手術)將考慮期望之治 療及/或手術之相容性及期望達成的療效 。須瞭解所採用之 /口療可對相同病錢成期望的效果(例如_種組成物可與 5另一種用於治療相同病症的組成物同時投扑或可達成不 同的效果(控制任何副作用）。如此處使用，通常投予來治療 或預防特定疾病或病症之額外治療性化合物已知為「適合 用於接受治療之疾病或病症」。 於若干實施例中，當式I化合物係存在於藥學組成物 10時，化合物之用量係占約0.30 wt%至約99.0 wt%。於若干實 施例中，s式1化合物存在於藥學組成物時，化合物用量係 占組成物所含之活性化合物總量之至少5%。於若干實施例 中，該化合物係占一組成物中之活性化合物總量之至少約 10%，占活性化合物總量之至少20%，占活性化合物總量之 15至少50〇/〇,占活性化合物總量之至少75%，占活性化合物總 里之至少90%，占活性化合物總量之至少95%，占活性化合 物總量之至少99%或以上。 於若干實施例中，本案所提供之組成物除了本發明化 合物之外，包含一種或多種其它活性化合物。於若干實施 2〇例中，組成物包含本案所提供之化合物及額外類牙鳥片受體 拮抗劑(例如// -、/C -、δ -類鳩片受體拮抗劑）。於若干實施 例中，組成物包含甲基拿崔松或其藥學上可接受之鹽。 於若干實施例中，組成物包含類鴉片及類鴉片受體拮 抗劑(例如#-、/C-、（5_類鴉片受體拮抗劑）。此種含有類鴉 29 200815451 片及含有拮抗劑二者之組合產物將允許同時解除疼痛及減 少類牙鳥片所造成的副作用[例如胃腸副作用（延遲胃排空、胃 腸道蠕動改變）等]。 可用於止痛之類鴉片為技藝界所已知。舉例言之，類 5 鴆片化合物包括但非限於阿芬塔尼（alfentanil)、阿尼瑞丁 (anileridine)、阿西馬朵林（asimadoline)、布馬索辛 (bremazocine)、布普諾芬（burprenorphine)、布妥法諾 (butorphanol)、可待因（codeine)、戴索辛（dezocine)、二乙醯 基嗎啡（海洛因（heroin))、二氫可待因、二芬諾萊 10 (diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬朵妥辛（fedotozine)、芬坦尼 (fentanyl)、福那萃薩明（funaltrexamine)、二氫可待因酮 (hydrocodone)、二氫嗎啡酮（hydromorphone)、利法羅芬 (levallorphan)、利福美沙戴（levomethadyl)乙酸鹽、利福法 諾（levorphanol)、羅派拉麥（l〇peramide)、米派瑞丁 15 (meperidine)(配西汀（pethidine))、美沙冬（methadone)、嗎 啡、嗎啡-6-葡萄糖酸苷、拿布菲（nalbuphine)、拿洛啡 (nalorphine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、牙鳥片、羥基二氫可 待因酮(oxycodone)、羥基二氫嗎啡酮(oxymorphone)、帕帕 福瑞冬（papaveretum)、潘它挫辛（pentazocine)、普皮朗 20 (propiram)、普普西芬（propoxyphene)、瑞米芬它尼 (remifentanyl)、蘇芬它尼（sufentanil)、提里丁（tilidine)、萃 美布丁（trimebutine)、及萃馬朵（tramadol)。於若干實施例 中，該類鴉片為選自於阿芬塔尼、布普諾芬、布妥法諾、 可待因、戴索辛、二氫可待因、芬坦尼、二氫可待因酮、 30 200815451 二氫嗎啡酮、利福法諾、米派瑞丁（配西汀）、美沙冬、嗎啡、 拿布菲、尼可嗎啡、縣二氫可待因酮、㈣二氫嗎啡嗣、 帕帕福瑞冬、潘它挫辛、普皮朗、普普西芬、蘇芬它尼、 及/或萃馬朵中之至少一種類鴉片。於若干實施例中，類鴉 5片係選自於嗎啡、可待因、羥基二氫可待因_、二氫可待 因酮、二氫可待因、普普西芬、芬坦尼、萃馬朵及其混合 物。於特定實施例中，類鴉片為羅派拉麥。於另一個特定 實施例中，類鵪片為二氫嗎啡酮。於其它實施例中，類鴉 片為混合激動劑諸如布妥法諾。於若干實施例中，個體係 10投予多於一種類鴉片，例如嗎啡與海洛因或美沙冬與海洛 因。 於本發明之組合組成物中之額外活性化合物之存在量 典型係大於於包含活性化合物作為唯一治療劑之組成物中 之通¥之投藥1。於若干實施例中，額外活性化合物之用 15篁係占包含该化合物作為唯一治療劑之組成物中之正常存 在量由約50%至1〇〇%之範圍。 於右干實施例中，本案所提供之化合物及組成物也可 結合及/或組合習知多巴胺失調障礙、癌症、免疫抑制、發 炎病症、及/或依賴病症或成瘾病症之治療使用。例如，習 20知治療包括但非限於抗鬱劑、興奮劑及/或其它可用於治療 情感障礙諸如精神分裂、憂鬱症、ADHD、ADD、巴金森 氏症、及成瘾症之化合物。於又有其它實施例中，組成物 可組合此等病症治療上有用之行為治療使用。 於若干實施例中’本案所提供之化合物及組成物也可 31 200815451 結合及/或組合習知胃腸道功能異常之治療 能異常。舉例言之，⑽療包括但= 〜犯興奮糞便軟化劑、瀉劑(例如二苯甲燒填劑 柰型肩劑、滲透壓型渴劑、鹽瀉劑等）、體積形成劑及輕 5劑、潤滑劑、靜脈水合及鼻胃減壓。 、 於其它實施例中，本發明化合物及其組成物可用於製 備藥物，該等藥物包括但非限於治療類鴆片投藥之副作用 [例如胃腸道副作用（例如腸獅抑制、胃腸道括約肌縮窄、 便秘、便秘、嗔心”區吐）、煩躁、播漆等]之藥物或其組合。 10本發明化合物及組成物可用於製備藥物，可用於治療接受 短期類鴇片治療之病人（例如患有術後胃腸道功能異常接 又短期類牙鳥片投藥之病人）或長期使用類牙鳥片之個體（例如 接叉類鴇片冶療之末期病人諸如愛滋病病人、癌症病人、 血笞病病人，長期接受類鳩片治療來作疼痛管理之個 15體；接受類鴉片治療來維持類鴉片戒斷之個體）。又復，藥 物製劑可用於治療疼痛，治療發炎病情諸如發炎性腸症候 群，治療感染病，治療肌肉骨骼系統病諸如骨質疏鬆、關 節炎、骨炎、骨膜炎、肌病、治療自體免疫病、及免疫抑 制，冶療腹部手術後之術後胃腸道功能障礙[例如結腸切除 20術(例如右半結腸切除術、左半結腸切除術、橫半結腸切除 術、卸下性結腸切除術、前下部切除）、特應性便秘及腸阻 塞(例如術後腸阻塞、麻痒性腸阻塞、產後腸阻塞)]，及治 療諸如涉及血管發生之癌症、慢性發炎及/或慢性疼痛、鐮 刀血球型貧血、血管創傷及視網膜病變等病症。 32 200815451 本發明進-步涵蓋藥物包裝及/或套件組。本案所提供 之藥物包裝及/或套件組包含—種本案所提供之化合物及 組成物及容器（例如小瓶、安瓶、瓶注射器、及/或配送器包 裝或其它適當容器）。任選地使用指南可額外提供於此種本 5發明之套件組。此等指南大致上可提供劑量及投藥指示。 於其它實施例中，指示可進-步提供有關特定容器及投藥 系統之特定指示。又復，指南可提供與額外治療結合使用 及/或組合使用之特殊指示。 欲更完整瞭解本發明，列舉下列製備例及試驗例。此 10等實例舉例說明如何製造或測試特定化合物，但絕非囿限 本發明之範圍。 實例 實例1 識別及特徵化 15 先前由HPLC分析於20毫克/毫升等張食鹽水溶液中驗 證至少三種甲基拿崔松分解產物（當產物藉HPlc分析時識 別於約0.72、0.89及1.48之RRT尖峰）。例如參考美國專利申 請公告案第20040266806號，公告日期2004年12月30日。發 明人檢驗20毫克/毫升食鹽水甲基拿崔松溶液之分解產物 2〇的產生，及識別分解產物，及識別不同之分解產物形成抑 制劑。發明人識別積聚於某些甲基拿崔松溶液中之分解產 物且決定其特徵。於此等分解實驗中以及於實例所製備之 配方中，使用含少於〇·15 wt% (S)-N-甲基拿崔松之(r)-N_ 甲基拿崔松。 33 200815451 用於HPLC分析，天才（Prodigy) ODS-3 15厘米X2.0毫 米’ 3微米粒子（費諾米涅公司（Phenomenex) HPLC管柱，流 速〇·25宅升/分鐘，使用下述洗提劑： 動相·強度（等梯度洗提：75:25(v/v)0.1%TFA於水/甲 5 醇） 純度：（梯度）： 動相A’:5(v/v) 0.1% TFA於水/甲醇 動相B=35:65(v/v) 〇·ΐ% TFA於水/甲醇 梯度計劃：

10 時間（分鐘） ％動相A 0 100 45 50 45.1 1〇〇 60 100

15 管柱溫度：50°C 流速：0.25毫升/分鐘 檢測：紫外光，280奈米 注入：強度：5微升 純度：20微升 20 樣本溶劑：〇·〇5Μ二鹼基磷酸鈉pii 6 8 下列化合物及已知雜質標準經與相關聯之計算得之相 對滞留時間識別： RRT 1.00 RRT 1.17 甲基拿崔松溴化物 拿崔松鹼 34 200815451 S-甲基拿崔松 RRT 0.89 8-酮基甲基拿崔松溴化物 RRT 0.49 RRT 1.77 RRT 1.66 RRT 1.55 醛醇二元體 〇-甲基甲基拿崔松 2,2-貳-甲基拿崔松 拿崔松驗、S-甲基拿崔松、及〇_甲基甲基拿崔松(也稱 作為3_甲氧基拿崔松甲基演化物)各 自為初製造樣本中之化 合物。額外形成與識別之雜質/分解產物包括8-酮基甲基拿 崔松漠化物(RRT 〇·49)、醛醇二元體(RRT ι·77)、〇-甲基甲 1〇基拿崔松(RRT L66)及2,2-貳-甲基拿崔松(RRT 1.55)及於相 對滯留時間0·67、0.79及2·26所得之額外分解產物。 於由管柱洗提產物分離後，藉NMR分析識別三種額外 分解產物，進一步如此處所述特徵化。發明人發現〇.79分 解產物為新穎分離之化合物，識別為(R)-N-甲基拿崔松之縮 15 環形式：（(3R，4R,4aS，6aR，llbS)-6-羧基-3-(環丙基甲 基）-4&，6,8-三羥基-3-甲基-1，2,3,4,43,5,6,6&_八氫-4,11-甲撐 [1]苯并呋喃并[3，，2，:2,3]環戊[1，2-〇]吡啶-3-爝）。如此本發 明提供一種式la化合物，其中該化合物實質上不含甲基拿 崔松。獲得化合物la之識別之NMR及MS資料分析之額外說 20 明進一步說明於以下A段及B段。

35 200815451 A. 4 NMR及 13C NMR分析： 式la之結構式係由ID及2D NMR資料(4、13C NMR、 COSY、HSQC、HMBC、TOCSY、ROESY)之解譯說明。 於D20之1H NMR光譜顯示全部甲基拿崔松質子信號，4個 5 可交換羥基及羧基質子除外（參考反應圖A :甲基拿崔松化 合物la之編號系統）。此種編號系統用於此處之分析方法， 而非反映出IUPAC命名法。

甲基拿崔松化合物la 10 體系A : (R)_N·甲基拿崔松及化合物la之編號系統 藉由比較證實式la光譜並未顯示於5 2.31及5 2.8-3.2 之信號，該等信號係指定給親代化合物(R)-N-甲基拿崔松之 C-7亞甲基質子(H-7b及H-7a)。C-7亞甲基質子的喪失可進一 步由於5 2.49及1.64出現一對尖銳雙峰，有偶合常數14.2 Hz 15 分別分派給於5 2.49及1.64之H-8a及H-8b獲得證實。此二質 子信號於COSY光譜中強力彼此偶合，但未有進一步自旋-自旋偶合至任何其它質子。此項證據指出H-8a及H-8b旁出 有兩個第四碳，不含相鄰之H_7a&H_7b質子。於HSQC光譜 中，H-8a及H-8b二者係與於6 50.4之碳共振(典型為C-8变亞 36 200815451 甲基石反之石反遷移）有交互關聯。hmbc光譜之細節分析顯示 H-8a及H-8b顯示與於6 80.6之C-6及與於5 77.3之C-14(典 型為氧合第四碳）有二鍵結交互關係，及與指定給羧基C-7 之於5 180.4之C-7有三鍵結交互關係。額外三鍵結交互關 5 係可由於δ 2·49之H-8a至於（5 92.3之C-5及於δ 54.8之C-13 觀察得之三鍵結交互關係提示Η·8係於假赤道方向，要求 H-8a面向上。HMBC交互關係網路諸如於5 5.03之11-5至 C-6、C-7、C-8、C-4、C-12、及C-15之交互關係，加上COSY、 HSQC、及TOCSY之其它2-D實驗的協助，完成化合物ia之 10結構式，如下體系B所示。巾NMR及13C NMR化學位移係 由ID NMR實驗記錄得，分別參考於占3·35及49.15之質子及 碳之正常甲醇信號。

於020/參考甲醇之NMR資料(4:(1 3.35;13C:d 49.15) C21H26N06+/確切質量:388.1755 體系B :化合物la之1H NMR及13C NMR化學位移 基於ROESY資料及三鍵結HMBC交互關係（參考如下 體系C，測定羧基（附接至c_6)之方向為向上。r〇Esy資料 37 200815451 驗證於5 3.82之11-10叫係於/3_方向（面向上），原因在於其係 偶合至於δ 4.08之H-17。於6 3.09之α -定向質子H-l〇ax係於 於5 1.64之H-8b有交互關係，指示H-8b係在H-l〇ax的同一 面。質子H-8b顯示強力HMBC偶合至羧基碳C7，顯示逆共 5 面關係。

體系C :藉ROESY及HMBC測定羧基之方向性 B·質譜分析 MS譜顯示m/z 388之分子離子及由於喪失c〇2基團之 10 m/z 344之獨特片段，顯示存在有羧基。經由加兩個内部標 準測得之準確質量為388.1750，係與離子式C21H26N〇6相對 應’實驗誤差_〇·4 mDa (〜1.0 ppm)。m/z 388尖峰之MS/MS 光谱係與先前於甲基拿崔松_食鹽水樣本中觀察得之化合 物la之尖峰相同。片段圖顯示於如下體系d。 38 200815451

體系D :化合物la之MS-MS片段圖 C. X光晶相學分析： 化合物1-1係藉下述方法而由乙醇/水中再結晶。30.5毫 5 克化合物1-1於約70°C溶解於2毫升乙醇及0.5毫升水溶液。 讓所得溶液藉助於氮氣冷卻至室溫。所得晶體經收集及於 40°C真空乾燥隔夜，接受X光粉末繞射分析。於2度0觀察 得之X光繞射峰列舉於下表1。X光繞射圖樣與非晶形化合 物之比較顯示於第1圖。 39 200815451 表1 :對由乙醇再結晶之化合物la觀察得之X光繞射峰 角 d值 2_0(度） 埃 7.19 9.01 7.49 11.78 9.14 9.63 9.81 9.00 10.85 8.14 11.25 7.85 11.94 7.40 13.33 6.68 13.47 6.56 14.21 6.22 15.05 5.88 15.96 5.64 17.12 5.17 17.77 4.98 18.46 4.80 19.84 4.47 20.29 4.37 21.32 4.16 22.36 3.97 23.20 3.83 24.68 3.60 D.紫外光光譜 化合物1-1之紫外光光譜顯示於第2圖。 40 200815451 E.分溶係數 化合物1奴分溶係數係藉下述方法測定。 1毛克化合物M溶解於2毫升飽和以1-辛醇之 水。 2. 2毫升飽和以水之u辛醇添加至步驟〗所得溶液。 3·於室溫將兩層振搖隔夜。 4·分析兩層之化合物Ia濃度。 分溶係數測定結果列舉於表2。 表2 :化合物Μ之分溶係數 分溶係數(P) 0.007126 LogP -2·147(ρΗ:2·2) R pKa(計算值）：根據「CompuDrugpKalc」軟體程式。 2.97(羧酸） 11.29(酚） G水中溶解度：>56毫克/毫升(ρΗ:2·2)，經由將若干la 量添加至1毫升水。 15實例2 化合物I a之製備（方法a ) 甲基旱崔松(2〇毫克/毫升）於〇4毫克/毫升ca EDTA、 〇·65% NaC1水溶液於70°C加熱一週。所得溶液如上實例1所 述藉HPLC分析分離，獲得155%化合物Ia，rrt〇 79。 200815451

vT^}fCH3 V厂八PH

R-N-甲基拿崔松

CaEDTA NaC! 70°C

實例3 化合物la之製備（方法B) 凍乾之甲基拿崔松使用10.6毫升生理食鹽水重新調 5 製，獲得濃度為0.8毫克/毫升甲基拿崔松於加塞小瓶。由小 瓶去除13毫米S2-F451 RS D 777-1 RB2溴丁橡膠塞子（大京 精機公司（Daikyo Seiko，Ltd))，切成四塊，放回特定小瓶 内。含有溶液和塞子的小瓶隨後再度以塞子密封且於40°C 維持6小時。所得溶液如前文實例1所述藉HPLC分析分離， 10 獲得2.13%化合物la，RRT 0.79。

溴丁橡膠塞子 NaCl 40°C

實例4 化合物la之製備（方法C)

Se02(9.00克，81.1毫莫耳）添加至甲基拿崔松水溶液 15 (17.50克，40.1毫莫耳於360毫升），然後以攪拌加熱至97°C 至接近全部甲基拿崔松皆被耗用完畢為止。所給反應混合 42 200815451 物冷卻至周圍溫度，過濾出固體沉澱。濾餅以水洗滌，洗 滌後之濾液與反應濾液組合。NaOH(4.8克，120毫莫耳）添 加至組合慮液，於周圍溫度攪拌至反應完成。反應混合物 經濃縮，然後於攪動下倒入大量THF内。所得固體分溶於 5甲醇，由THF層分離，濃縮，於攪動下倒入大量丙酮内及 過濾。濾液經濃縮，以丙酮稀釋，然後再度濃縮數次。最 終稀釋液濃縮至乾，獲得黃色固體，固體以丙酮洗滌，獲 得4.8克化合物產率）。

10 實例5 化合物la之製備（方法D) 甲基拿崔松(2.079克）溶解於2升〇·2Μ磷酸鹽緩衝液pH 7.18所彳于無色/谷液於60 C維持114日。所得溶液使用下述 HPLC方法，藉HPLC分離，獲得41%化合物ia，⑽丁 〇 79。 15 管柱：依能席（Inertsil)ods-3 150 X4.6毫米，5微米 流速：1.5毫升/分鐘 檢測：紫外光於280奈米 管柱溫度：50°C 注入量：20微升 2〇 動相· A 水：甲醇：三版乙酸(95:5:〇·1%ν/ν/ν) Β 水：曱醇：三氟乙酸(35:65:0.1%ν/ν/ν) 43 200815451 5 梯度： 時間 %A %B 0 100 0 45 50 50 45.1 100 0 50 100 0 實例6 生物活性檢定分析 A ·放射性配體受體結合檢定分析 使用對//、5及/c受體有特應性之配體，化合物於放 10 射性配體受體結合檢定分析中決定特徵。結合檢定分析係 利用可表現此三種類鴉片受體之天竺鼠腦膜、人293細胞或 穩定轉移感染之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。此等檢定分析為 技藝界已知，例如係說明於Martin等人，J. Pharm. Exp· Ther·， 301，661-671 (2003); Zaki等人，J. Pharm. Exp· Ther.，298, 15 1015-1020 (2002); Wentland等人，J· Med· Chem·，46, 838-849

(2003)及Neumeyer等人，J· Med. Chem. 43:114 (2000) o 例如由可穩定表現人//、δ或/c類鴉片受體之CHO細 胞分離細胞膜。於約80%融合時，使用細胞刮取器收穫細 胞。由孔板所得之細胞及培養基於200xg於4°C離心10分 2〇鐘，然後再懸浮於5〇11^丁1^-1^1、？117.5。細胞使用波麗 壯(Polytnm)均化；於48,000xg於4°C離心20分鐘，然後再懸 浮於50 mM Tris-HQ、pH 7.5，藉布拉福(Bradford)方法測 得估計終蛋白質濃度為5_10毫克/毫升。製備膜可於_8〇t：-存至使用時。另外，天竺鼠腦膜之製備及使用係如先前於 44 200815451

Neumeyer等人，J. Med· Chem· 43:114 (2000)所述。 供檢定分析之用，細胞膜與經過放射性標記之配體於 終容積1毫升5〇111]^丁1^-11(：卜0117.5於25。(：共同培養。//、 /c及d個別之配體為技藝界所已知。可使用任一種適當配 5 體，例如包括//選擇性胜肽(例如DAMGO)可選用於檢定分 析，/c選擇性配體(例如U69,593)及6選擇性配體例如拿萃 朵（naltrindole)也可選用於檢定分析。約60分鐘培養時間係 用於#選擇性胜肽[3H]DAMGO及/C選擇性配體 [3H]U69,593，而約4小時培養時間係用於5選擇性拮抗劑 10 [3H]拿萃朵。藉含括非選擇性配體(例如約1//M拿洛松）來 測定非特異性結合。將樣本通過過濾器過濾及洗滌過濾器 來結束結合。例如，結合檢定分析可通過許萊徹及許爾 (Schleicher&Scheull)32號玻璃纖維過濾器，使用布蘭朵 (Brandel)48孔細胞收穫器進行。然後過濾器以3毫升冷50 15 mM Tris_HCl、pH 7.5洗三次，可於2毫升伊可辛（Ecoscint)A 閃爍流體中計數。用於[3H]U69,593結合，使用前過濾器係 浸泡於0.1%聚伸乙基亞胺至少30分鐘。 藉最小平方配合對數-機率單位分析，可求出IC5〇值。 未經標記之化合物之K值係由方程式KdlCsubJOVl+S算 20 出，此處S=(放射性配體濃度）（放射性配體之Kd)。Cheng及 Prusoff，Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)。 B. 35S GTPt S結合檢定分析 可表現//、6或λ:受體之CH0細胞系之細胞膜與不等 濃度之各種類鴉片於3〇°C於最終體積〇·5毫升檢定分析緩 45 200815451 衝液(50 mM Tris-HCn、3 mM MgCl.sub.2、0.2 mM EGTA、 100 mM NaCn、pH 7.5)含 3 // M GDP 及 0.08 nM 35S GTP 7 S 中培養60分鐘。基本培養活性可於GDP存在下及類鴉片不 存在下測定；經由含括10//]^未加標記之353〇丁？7 3可測定 5 非特異性結合。經由於減壓下通過玻璃纖維過濾器，接著 以3毫升冰冷50 mM Tris_HCl、pH 7.5洗滌而結合培養。讓 樣本平衡隔夜，於液體閃燦計數器内於2毫升伊可辛A閃爍 流體中計數。 用於35S GTPr S結合檢定分析，35S GTPr S結合之刺 10 激百分比係定義為[(類鵪片刺激之結合鹼基礎結合)基礎結 合]X 100%刺激係呈類鴉片濃度（對數尺規）之函數作圖。 EC5G值及Emax值係藉線性迴歸分析測定。全部資料皆係使 用例如ANOVA試驗及非成對二尾學生試驗跨各條件間作 比較。 15 C.尾輕彈檢定分析 溫度痛覺刺激為5 5 C水’有潛伏期至尾輕彈或縮回來 作為終點。McLaughlin 等人，J· Pharmacol. Exp· Ther. 289:304 (1999); McLaughlin等人，Eur. J· Pharmacol. 320:121 (1997); Neumeyer等人，J. Med. Chem. 43:114 (2000);及Xu 20 等人 ’ J· Pharmacol. Exp· Ther· 279:539 (1996)。腦室内（i.c v·) 注射直接注入外側腦室。小鼠使用乙驗輕輕麻醉，作頭顱 切開，使用10微升漢米頓(Hamilton)微升注射器，於距離前 囪門外側2毫米及尾側2毫米，深度3毫米進行注射。全部i c v. 注射量約為5微升。測定對照延遲時，小鼠以各時間接受i c v. 46 200815451 注射分級劑量之類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑。當測量激 動劑活性時，如前文說明可使用選擇性拮抗劑、冷 -FNA⑷、！CI Π4,864⑷及/或姻1(/〇。獻叫胞等 人，J. Pharmacol. Exp· Ther. 289:304 (1999)。當測量拮抗劑 5活性時，嗎啡、DPDPE&U50,488與新穎化合物呈單次i c v· 注射共同投予，於注射後20毫米進行測試。使用15秒截斷 時間。若小鼠並未顯示尾部輕彈，則由水中移開尾部，將 動物評分為最高抗傷害分數100%。於最初對照試驗中於5 衫内並無反應之小鼠由實驗中剔除。於各個時間之抗傷害 10係根據下式計算：％抗傷害，ox(試驗潛伏期-對照潛伏 期）/(15·對照潛伏期） 經由計算化合物之pa2值可判定拮抗伽性。例如可產 ^嗎啡劑量·反應曲線。然㈣時注射嗎啡及拮抗劑，於不 1等劑量之拮抗劑存在下產生嗎啡劑量反應曲線。尾輕彈試 驗可用來決定以及5_片受體激動劑及括抗劑活性 徵。 、 D·扭動檢定分析 —^類牙鳥片激動劑所誘導的抗傷害作用難以於尾輕彈 *、驗中„平4古化σ物之作用可於小鼠乙酸扭動試驗判定。 於各時間接受ix.v.注射_片激動劑及拮抗舰，對各】 鼠i.P.注射0.6%乙酸㈦毫升/千克）。投藥後5分鐘，各小: 所顯示的扭減象錢又再計數5分鐘。各試驗小鼠之抗^

害作用係經由比較試驗組與對照組(其中小鼠係以i c V: 媒劑溶液處理）求出。 X 47 200815451 Ε·神經傳遞物質檢定分析 化合物la之神經傳遞物質檢定分析結果列舉於表3，顯 示於第3圖。 表3 ·化合物la之神經傳遞物質檢定分析結果 受體 抑制百分比 (平均；N=2) 放射性配體 Kd(M) 參考藥劑 參考藥劑之 Ki(M) 52(h) 44.47% [3H]-拿萃朵 3E-10 拿萃班 (Naltriben) 6.54E-10 /cl 82.09% [3HJU-69593 0.25E-9 U-69593 2.97E-10 81.62% [3H]-戴普諾芬 (Diprenorphine) 2E-10 拿洛松 3.71E-9 5 R類鴉片功能拮抗劑檢定分析 類鴉片功能拮抗劑檢定分析係如Coward P，Chan SD， Wada HG，Humphries GM，Conklin BR. (1999)及嵌合體G蛋 白允許G偶合受體之高產出量發訊檢定分析。An· Biochem. 270(2):242-8 (1999)所述進行。特別，檢定分析係如下進行。 10 1·細胞於96孔孔板中生長至融合，於分析前添加經過 洗滌之生理緩衝液。 2·細胞載荷可測量胞内鈣之染料。 3. 藥劑或CTOP添加至細胞。 4. 每3秒於485奈米激光/525奈米發光測量螢光歷時至 15 少20秒。 5·細胞使用10 nM DAMGO激動劑活化。 6.又再測量螢光60秒時間。 所使用之細胞為可表現人重組#類鴉片受體之CH0細 胞，DAMGO激動劑為有胺基酸序列Tyr-D-Ala-G1y-N-甲基 48 200815451 -Phe-Gly-ol之胜肽，CTOP為具有胺基酸序列 D-Phe-Cys-Tyr-D_Trp-Orn-Thr-Pen-Thr 醯胺（雙硫橋 2-7)之 胜肽。 類鶫片功能拮抗劑檢定分析係經由測量約濃度來特徵 5 化，此處0%(基準線）為350 nM鈣及100%(最大值，10 nM DAMGO)為 3000 nM鈣。 化合物la之類鸦片功能（約）拮抗劑檢定分析結果列舉 於表4-1及表4-2。化合物la與拿洛松及CTOP之劑量反應曲 線之比較顯示於第4圖。 10 表4-1:得自類鸦片、//(人重組）、功能(鈣） 括抗劑檢定分析之IC50

藥劑 IC5〇 化合物la 170 nM 表4-2 :劑量反應結果 藥劑 Log(藥劑莫耳濃度） CTOP(對照） 拿洛松(對照） 化合物la -4 - - 0 -5 - - 6 -5.5 -3 -3 - -6.0 1 -2 49 -7.0 26 0 57 -8.0 54 16 101 -9.0 95 43 109 -10.0 115 103 - -11.0 104 108 - 空白 98 99 - 49 200815451 G.於胃腸道生理改變犬投藥 50毫克化合物la之膠囊配方係於胃腸道(GI)生理經過 調整之雄小獵犬進行篩選阿托品（AtroPine)(約20微克/千 克；IV)及戊胃泌素(pentagastrin)(約10微克/千克；IM)係於 5 配方投藥前之15分鐘投予，投藥後30分鐘再投予另一劑戊 胃泌素（10微克/千克；IM)。阿托品可減慢犬的GI蠕動，戊 胃泌素可降低pH，導致GI的條件幾乎類似人的GI條件。膠 囊（50毫克化合物la)係於空腹隔夜之後經口投予六頭犬 (9.4-13.7千克），於投藥後之0(投藥前）、〇·5、i、2、3、4、 10 6、8、12、24及48小時抽取血樣；分離出血漿，測定化合 物la之含量。全部犬皆於給藥後之4小時進食。 50毫克化合物la膠囊含有51.5毫克化合物Ia 純度 (50毫克化合物ia)填裝於#AA_DB HGC瑞典橙色膠囊内。 接到生物分析結果，進行初步PK檢测。個別犬血漿化 15合物1a濃度·時間輪廓資料接受非腔室藥力學分析 (WinNonlin，模型2〇〇)。對各犬測定下列藥力學參數，計算 秒數統計：AUC、Cmax及tmax。結果摘述於下表开 50 200815451

、、3技壽人士方便確定本發明之主要特性，瞭解前文 貫例係供舉例說明本案所提供之發明。熟諳技藝人 # ’、、、而使用夕於例彳τ實驗即可較未轉本發明之精趙及 對本毛明之特定實施例做出此處詳細說明之多項變 2㈣專利申請案、公告案等係引用於本案全文。 ^考文獻之揭示全文係以弓丨时式併入此處。 10 【阖式簡單說明】 以圖顯示化合物喊由乙醇/水再結晶之化合物 先繞射圖。 第2圖顯示化合物Ia之紫外光譜。 …圖.’、、員不化合物Ia之神經傳遞物質檢定分析所得結 第4圖顯示由實例5部分f所述之類㈣功能拮抗劑檢 51 200815451 定分析所得化合物la與拿洛松及CTOP比較之劑量反應曲 線。 【主要元件符號說明】 (無） 52

Claims (1)

1. 200815451 十、申請專利範圍 1. 一種式I化合物：

   2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：

   化合物1-1 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物為藥 學上可接受之鹽且係呈固體形式。 10 4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中該化 合物為選自於由氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、 酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、 磷酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、溴化物、碘化物、 氟化物、反丁烯二酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、 羧酸鹽、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、及丁二酸鹽所組成之組 群中之一種藥學上可接受之鹽。 5. —種式la化合物： 53 200815451

   la 其中X_為三氟乙酸根以外之適當陰離子。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中X_係選自於由氯 5 陰離子、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、酒石酸根、硝酸 根、檸檬酸根、酒石酸氫根、碳酸根、磷酸根、蘋果酸 根、順丁烯二酸根、溴陰離子、碘陰離子、氟陰離子、 反丁烯二酸根、磺酸根、甲磺酸根、甲酸根、羧酸根、 硫酸根、甲基硫酸根、及丁二酸根所組成之組群。 10 7.如申請專利範圍第5或6項之化合物，其中該化合物係呈 固體形式。 8. 如申請專利範圍第5或6項之化合物，其中該化合物係呈 溶液。 9. 一種藥學上可接受之組成物，包含治療上有效量之如申 15 請專利範圍第1-8項中任一項之化合物及藥學上可接受 之載劑。 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，調配供投予人體。 11. 如申請專利範圍第9或10項之組成物，進一步包含甲基 拿崔松(methylnaltrexone)。 20 12. —種於接受類鴉片治療之一個體減輕一種或多種類鴉 片治療之副作用之方法，包含對該個體投予如申請專利 54 200815451 範圍第9項之組成物。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其特徵在於該副作用係 由類牙鳥片受體活性所引發、媒介或加重。 14. 一種於一個體減輕内生性類鴉片活性之一種或多種效 5 應之方法，包含對該個體投予如申請專利範圍第9項之 組成物。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其特徵在於該副作用係 由類鴉片受體活性所引發、媒介或加重。 16. —種於接受類鴉片治療之一個體減輕一種或多種類鴉 10 片治療之副作用之方法，包含對該個體投予有效量之如 申請專利範圍第4項之組成物。 17. 如申請專利範圍第12項之方法，其中對該治療影響之副 作用包括選自腸道蠕動抑制、胃腸道功能異常、便秘、 腸端動性過低、腸嵌頓、胃端動性過低、胃腸道括約肌 15 縮窄、括約肌張力增加、胃腸道蠕動性抑制、胃排空抑 制、胃排空延遲、排空不完全、噁心、嘔吐、皮膚潮紅、 脹氣、腹脹、盜汗、煩躁、搔癢、及尿潴留中之至少一 種復作用。 18. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該個體為接受短期 20 類鴉片投藥病人或接受長期類鴉片投藥病人。 19. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該受到該處理所影 響之效應包括選自於腸阻塞、術後腸阻塞、麻痒性腸阻 塞、產後腸阻塞、於腹部手術後出現之胃腸功能異常、 及特應性便秘中之至少一種病情或病症。 55 200815451 ~療由類鸦片受 ζυ. 、一π性所媒介 方法，包含對該個體投予如中請專利_第9項之2 物，其中該病症係、選自於由涉及血管發生之癌症^ 病症、免疫抑制、心、血f障礙、慢性發炎、二人 鐮刀血球型貧血、血管創傷、視網膜病變、膽汁二’: 低、騰分泌減低、膽道痙攣及胃食道逆流增加所=減 組群。 、、、成之 21•-種於-健治療多巴胺失調症之方法，包含對該個體 投予有效量之如巾請專職圍第9項之組成物，其中該 1〇 病症係選自於由精神分裂、注意力缺乏過動= (ADHD)、注意力缺乏症（ADD)、巴金森氏病、血中促 泌乳激素》辰度過高、憂鬱症、及成瘾症所組成之組群。 22· —種治療一個體之依賴性或成癮症之方法，包含對該個 體投予有效量之如申請專利範圍第9項之組成物。 15 23·如申請專利範圍第22項之方法，其中該依賴性或成癮症 係選自於由麻醉藥品依賴性或成癮性、酒精依賴性或成 痛性、尼古丁依賴性或成癮性及行為依賴性或成癮性所 組成之組群。 24· 一種如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物用於製 20 、 造於接受類鴉片治療之一個體減輕類鳩片治療之一種 或多種副作用用藥之用途。 25·如申請專利範圍第24項之用途，其中該副作用係由類鴉 片受體活性所引發、媒介、或加重。 26· 一種如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物用於製 56 200815451 造於接受類鴉片治療之一個體減輕一種或多種内生性 類鴉片活性之效應用藥之用途。 27.如申請專利範圍第26項之用途，其中該效應係由類鴉片 受體活性所引發、媒介、或加重。 5 28.如申請專利範圍第24或25項之用途，其中該副作用包含 選自腸道蠕動抑制、胃腸道功能異常、便秘、腸蠕動性 過低、腸嵌頓、胃蠕動性過低、胃腸道括約肌縮窄、括 約肌張力增加、胃腸道蠕動性抑制、胃排空抑制、胃排 空延遲、排空不完全、噁心、嘔吐、皮膚潮紅、脹氣、 10 腹脹、盜汗、煩躁、搔癢、及尿瀦留中之至少一種復作 用。 29. 如申請專利範圍第24-28項中任一項之用途，其中該個 體為接受短期類鴉片投藥個體。 30. 如申請專利範圍第24_28項中任一項之用途，其中該個 15 體為接受長期類鴉片投藥個體。 31. 如申請專利範圍第26或27項之用途，其中該其中該受到 該處理所影響之效應包括選自於腸阻塞、術後腸阻塞、 麻痺性腸阻塞、產後腸阻塞、於腹部手術後出現之胃腸 功能異常、及特應性便秘中之至少一種病情或病症。 20 32. —種如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物用於製 造於一個體治療由類鴉片受體活性所媒介之病症之用 藥之用途，其中該病症係選自於由涉及血管發生之癌 症、發炎病症、免疫抑制、心血管障礙、慢性發炎、慢 性疼痛、鐮刀血球型貧血、血管創傷、視網膜病變、膽 57 200815451 汁分泌減低、姨分泌減低、膽道痙攣及胃食道逆流增加 所組成之組群。 33^種如申請專觀®P_8項中任-項之化合物用於製 k於-個體治療由類鴻片受體活性所媒介之病症之用 藥之用途，其中該病症係選自於由精神分裂 '注意力缺 乏過動症(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、巴金森氏病、 血中促泌乳激素濃度過高、憂鬱症、及成癮症所組成之 組群。 34· —種如申請專利範圍第ι_8項中任一項之化合物用於製 造依賴或成瘾症治療用藥之用途。 35.如申請專利範圍第34項之方法，其中該依賴性或成癮症 係選自於由麻醉藥品依賴性或成癮性、酒精依賴性或成 瘾性、尼古丁依賴性或成癮性及行為依賴性或成瘾性所 組成之組群。 58