TW200815455A - Organic compounds - Google Patents

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200815455 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於埃博黴素（epothilone)、尤其埃博黴素]5之 新晶形，其在生產醫藥製劑中之使用，包含此等新晶形之 ”斤酉某製背丨及/或此等化合物在治療諸如腫瘤之增生性疾 病中或在生產適於此治療之醫藥調配物中之用途。 【先前技術】

在用於Λ□療腫瘤之現有細胞毒素活性成份中，T狀 (1杉酵；Bristol_Myers Squibb)(一種微管穩定劑）起重要 作用且已有顯著之商業成功。然巾，紫㈣有許多缺點。 尤其於水中極差之溶解度係一個問題。因此，以往需將 TaX〇P以與Crem〇ph〇r EL®(聚氧乙基化I麻油；BASF， L=Wlgshafen，Germany)之調配物形式來投藥。&咖却 EL有嚴重之副作用；例如引起過敏症以致已於至少一病 例中導致患者死亡。 L官微管穩定抗癌劑中之紫杉⑮類被讚為”可能近十年 來對抗癌症之醫藥軍械庫之最重要的添加劑”(參見

Rowinsky E.K., Ann. rev. Med. 48, 353-374 (1997)) , χ 官TaX〇1⑧已獲得商業成功，日是此蓉#人 ,^ 刀仁疋此荨化合物於癌症化學療 法中似乎仍未表現出真正之重大突破。以Tax〇~療會與 一糸列顯著之副仙相料，且_些主要之小龍瘤種類 =腸腫瘤及前列腺腫瘤)對此化合物僅有少程度之反應 /見R°WhlSky E.K·)。此外，紫杉齡之功效可能被後 (/、基於充當活性成份之流出粟㈣蛋白質 123645.doc 200815455 之匕度表現之各種機制’諸如由於多藥轉運糖蛋白，，糖 蛋白’’之過度I現引起的”多藥耐藥性，，)所削弱且甚至完全 失效。 矣博Μ素A及埃博黴素b表示下式之微管穩定細胞毒素 活性成份（參見 Genh，K.等人，j· Antibi〇t 49, 56〇_3 (1966))之新種類：

其中R表示氫（埃博黴素A)或甲基（埃博黴素B)。 此等化合物具有以下優於Taxol®之優點·· a) 其具有較好之水溶性且因此更易獲得調配物。 b) 據報導，在細胞培養實驗中，其亦有效對抗細胞之增 生，該等細胞由於使其具有”多藥耐藥性，，之糖蛋白流出 泵之活性而對用包括Taxol®2其他化學療法藥劑之治療顯 示抵抗性（參見 Bolag，D. M·，等人，’’Epothilones，a new class of microtubuli-stabilizing agents with a TaxoMike mechanism of action’’， Cancer Research 55， 2325-33 (1995))，及 c) 可以表明其於活體外對抗具有改質β-微管蛋白之耐 Taxol®卵巢癌細胞株仍非常有效（參見Kowalski，R. J.等 人，J· Biol. Chem. 272(4)，2534-2541 (1997))。

以與對於紫杉酚所述（參見例如US 5.641.803 ; US 123645.doc 200815455 5.496·8〇4 ; US 5·565·478)類似之方式，埃博黴素之醫藥學 應用（例如用於腫瘤治療）係可能的。 可如專利申請案 WO 93/10121、US 6，194，181、w〇 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 及 WO 00/3 1247中所述來生產埃博黴素。在每一已公開之案 中尤其在化合物申請專利項及實例所述之最終產品、最終 產品之相關物質、醫藥製劑及申請專利範圍皆以引用之方 式併入本申請案中。式丨之埃博黴素衍生物，尤其埃博黴 素B，可作為揭示於W〇 99/39694中之醫藥組合物之一部 分而投藥。 【發明内容】 於一態樣中，本發明係關於埃博黴素B之新晶形。 上文及下文所用之通用術語較佳具有下文給出之意義： 右必要，在上文及下文提及參考文獻的情況下，將該等 文獻併入。 前行詞”低碳”總表示相應指定之基團車交佳含有最多達7 個碳原子，詳言之至多4個碳原子，且為分枝或未分枝 的。低級院基可為（例如）分枝或經—或多次分枝的，且為 (例如)甲基、乙基、諸如異丙基或正丙基之丙&、諸如異 丁基、第二丁基、第二丁 I—、 弟一丁基或正丁基之丁基亦或諸如戊基 (amyl)或正戊基之戊基（pentyl)。

埃博徽素主要為埃博黴素A及/或埃博黴素B，但亦為其 矣博极素’例如國際申請案w〇 97八剛6及彻 中才曰疋之埃博彳緻素c及埃博黴素D 123645.doc 200815455 中指定之埃博徽素e及埃博獲去 夭了哥黴素F及其他可自相應微生物中 獲得之埃博徽素。 本發明之較佳實施例 本發明係關於埃博徵辛Bs游彡,.^

I ΰ之新日日形，尤其描述為變體C 之埃博黴素Β之晶形。 該等晶形可尤其藉由其1光圖辨別。較佳使用用繞射儀 且使用C^Ka】輻射獲得之χ_光圖來表徵有機化合物之固 體。使用X-光繞射圖特別成功地確定物質之晶體變體。為 表徵埃博黴素Β之現有晶體變體c，於2。與35。之角度範圍 (2Θ)用保持於室溫下之物質樣品進行量測。 變體C之單晶結構 晶格參數（於100 κ 變體c藉由斜方晶空間群Ρ2ι2]2ι表徵。 下）為： 自乙酸異丙酯結晶之變體c的結構數據 Α(Α) 10.3302(2) — b(A) ~/ Ϊ、 --- 12.0132(14) — c(A) 27.070(4) —^ β(°) - ~—«·« 晶胞容積(A3) 3359.4(7) ' ·— Ζ 4 ' ---— 密度(g/cm3) ΤΓ206 ---~~— 溶劑EPO906 1:1 — 由此自埃博黴素Β之晶體變體c(變體c)確定（反射線及最 重要之線之強度）之X-光繞射圖係藉由下表表徵。 2Θ 3 11 7 度等等等♦ 強中中中？ 123645.doc 200815455 该新晶形尤其穩定，且因 之、、舌# & ^ 丸 ”適用作用於固體投藥形式 之’舌11成伤，適於以固體 液體投单开Η” 存’或適用作製備固體或 :Γ: (具有特別優良之可儲存性)。 製劑中之用…八士 ％為活性成份）於生產醫藥 化八物用u 彡之新醫藥製劑及/或此等 在二=治療諸如腫瘤之增生性疾病之用途。在下文， r心含或含有活性成份之醫藥製劑或組合物之處，在 液體組合物或不 理觫盔立项日牙您、、且σ物的情況下，始終 為^明Ρ使該等醫藥製劑不再含有各別晶形（例 二:=溶液中)’該等醫藥製劑亦可使用 付(例如使用埃博徽素Β之晶形㈣得之輸注溶液)。 劑尤:Γ於埃博黴素Β之新晶形在生產醫藥製 之用述，其特徵為使埃博黴素“ 載劑混合。 及夕種 本發明亦係關於-種治療罹患增生性疾病之溫血動物之 Μ ’其特徵為向需要該治療之溫血動物投與有效治療該 主新晶形中之一種的埃博徽素Β，詳言之亦包括用 使用新晶形中之—種生產之彼等製劑治療。 為生產該等醫藥製劑，活性成份可以（例如）使得醫藥製 =共含有有效量之活性成份或含有與大量一或多種有機 :…機、液體或固體、醫藥學上可接受之载劑混合之有效 夏之活性成份的方式使用。 123645.doc -10- 200815455 本么明亦係關於一種適於在治療諸如腫 中向溫血動物直人#、 曰玍注疾病 七^ ( /、人痛）投藥之醫藥組合物，該組合物含 有一疋量之適於 >、底兮— 3 受之載劑。……疾病之活性成份以及醫藥學上可接 本發明之醫藥組合物為彼等意欲向溫血 腸内投藥，尤苴^ 〈兀，、人類） …广 又樂、直腸或口服投藥，或較佳非經

^内扠耒或靜脈投藥之醫藥組合物，且1人 有單獨或連同大量醫筚與卜叮#/ 且其S ^ W耒學上可接受之載劑之有效劑量之、、壬 性成份。活性成份之劑量 / 取决於Μ血動物之類型、體重、 年W及個別條件、個別藥物動力學情況、待 投藥類型。 席I层病及 該等醫藥組合物含有約〇·〇〇〇1%至約％ 至10。/。或20%至約90%活性 01/0 π庄成知。本發明之醫華人

以（例如）諸如安瓶、小瓶、栓 Μ、、 D 之單位劑型存在。 冑衣条丸、錠劑或膠囊 本發明之醫藥組合物藉由已 七一如 万套生產，例如藉由習知 谷解、凍乾、混合、粒化或製造方法生產。 較佳使用活性成份之溶液， 一 『為％汗液，且尤其水溶 液或…夜’精此亦可能為(例如)含有單獨或連同醫華學 上可接受之載劑(例如甘露糖醇)之活性成份的用於投藥 製備為溶液或懸浮液的;東乾組合物之情況。^二 物可經滅菌，及/或可含有賦 °Λ酉樂組s h 釗例如防腐劑、释定 劑、保濕劑及/或乳化劑、溶解助劑= 孤及/或緩衝液，且其藉由已知方法生產，例如藉由習知 123645.doc 200815455 之/合％或凍乾方法生產。所提之溶液或懸浮液可包含諸如 叛甲基纖維素鋼、竣甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯料咬 酮或明膠之黏度增加物質。 ί ti 於/由中之懸浮液含有作為油組份之通常用於注射目的之 f物油、合成油或半合成油。顯著實例尤其為液體脂肪酸 西旨，其含有作為酸組份之具有8至22個（尤其12至22個）碳原 子之長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三酸、肉豆謹酸、十五 酸、棕摘酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二炫酸；或 相應不飽和酸，例如油酸、反油酸、芬子酸、養苔酸或亞 麻油酸，若需|，g I、、★ β ^ 則添加抗氧化劑，例如維生素Ε、β-胡 蘿旬素或3,5-二-第三了基_4•經基甲苯。此等脂肪酸醋之 醇組份較佳具有最多6個碳原子，且為單經基醇或多經基 酵’例如單經基醇、二經基醇或三經基醇’例如甲醇、乙 醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其異構體，但尤其為乙二醇及 甘油。尤其可提及以下脂肪酸酿之實例：肉豆蔻酸丙醋、 棕櫚酸異丙醋、"LabrafilM 2375”（聚氧化乙烤甘油三油酸 酉旨 ’Gauefossuaris)’，，MigIy〇i8i2”（^Gi2_H 之鏈長的餘和脂肪酸之三甘油酿，腿s Ag，以围州， :尤八為諸如棉化子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻 油、丑油之植物油，且尤其為花生油。 根據習用方法於1菌你姓 ,、、、囷條件下生產注射或輸注製劑；相同 ^法亦應用於將該等组合物填充至安航或小瓶中且密封容 ° 溶劑 較佳提供含有該活性成份及醫藥學上可接受之有機 123645.doc 200815455 之輸注溶液。 可用於本發明之調配物中之醫藥學上可接受之有機溶劑 可選自所有為熟習此項技術者所熟知之溶劑。該溶劑較佳 係選自醇，例如無水乙醇、乙醇/水混合物，較佳乙 醇、聚乙二醇300、聚乙二醇4〇〇、聚丙二醇及N•甲基吡咯 咬i同，尤其聚丙二醇或7〇%乙醇。 較佳提供於純聚乙二醇中之調配物，其係在輸注之前於 諸如生理鹽水之適宜溶液中稀釋。 口亥活性成份係以0.001 mg/m】S 100 mg/mI，較佳約〇 Μ mg/ml至5邮/〇11或5 mg/mi至5〇 mg/mi之濃度存在於調配 物中。 ，此：型之調配物易於以小瓶或安瓶形式儲存。小瓶或安 瓶通常由玻璃’例如财酸鹽製得。小瓶或安瓶可適合於 自先前技術中已知之任何容積。其較佳具有能夠容納Μ ml至5 ml之調配物的足夠容量。 ，藥之前’必須將該等調配物在可將活性成份投予患者 之前於適於靜脈投藥之水性介質中稀釋。 “ 輸注溶液較佳具有與體液相同或基本相同之滲透麼。因 此，該水性介質含有具有提供與體液渗透壓相同或基本相 同之輸注溶液滲透壓的作用的等滲劑。 等渗劑可選自所有為熟習此項技術者所熟知之試劑，例 =甘露糖醇、右旋糖、葡萄糖及氯化鈉。等滲劑較佳為葡 :糖或氣化納。等渗劑可以給予輸注溶液與體液相同或基 本相同之滲透壓之量使用。所兩 斤而之精確量可藉由常規實驗 123645.doc 13 200815455 t疋且取决於輸注溶液之組成及等滲劑之類型。 士水性介質中等滲劑之濃度*決於所用每種試劑之類型。 若使用葡萄糖，較佳以1%至5% w/v，較佳5% _之濃度 使用右等滲劑為氯化鈉，則較佳以高達〗％，較= 0.9% w/v之量使用。 土、、、、 可用水性介質稀釋輸注溶液。所用水性介質之 輸注溶液中之活性成份的所需濃度選擇。該輸注溶液較件 :由使含有輸注濃縮物（參見上文）之小瓶或安瓶與水性^ 貝混合來生產’以便以該水性介f獲得介於鹰mi^_ ★間之體積。輸注溶液可含有其他通常用於靜脈投華之 调配物之添加劑。此等添加劑亦包括抗氧化劑。 可用來防止活性成份經氧化降解。抗氧化劑可 :热習此項技術者所熟知且適於靜脈調配物 。抗氧化劑之量可藉由常規實驗確定。作為添加抗： 化劑之替代，武此外 仇乳 钤 ^ 几 效應可藉由限制氧（空氣）與 輸谷液接觸實現。此可以簡易方 注溶液之容II用例如氮或氬 9 ; 3有輸 σ u h性乳體處理來實現。 可藉由使安瓶或小瓶與例如於 水性介質在例如輸注袋或輸=F:r。葡萄糖溶液之 輸沒溶液。 ，Λ®之適宜容器中混合來生產 用 容器 容器 塑 於輸注溶液之容器可選自鱼 〇輸主 >谷液無反應性之習知 。適合之彼等容器為玻璃 合，尤其為硼矽酸鹽玻璃 ’但諸如塑料輸注袋之塑料容器較佳。 料容器亦可由熱塑性聚合物 物t成。該等塑料材料亦可 123645.doc •14- 200815455 含有添加劑，例如軟化劑、填充劑 或其他習用添加劑。 乳化刻、抗靜電劑 較佳之塑料 本务明之適合塑料應而f受用力滅菌之高溫 輸注袋為熟習此項技術者已知之P V C材料。 可考慮大範圍之容器容量。選擇容器旦士 的因辛尤苴A垃，主 合里日寸’考慮到 素尤”為埃博M素於水性介質中之溶解度 性及（若適合）容器之儲存。較 ’、 inf)f) , 罕乂仏使用谷納介於約200 ml與 1000 ml之間之輸注溶液之容器。 炎良的调配特性’本發明之埃博黴素B之新晶形 於該輸注溶液之簡易且可再現生產。然而，新晶形 於生產含有呈固體形式之活性成份之醫藥調配物， 例如口服調配物。 可藉由將活性成份與固體載劑組合，若需要藉由使生成 之此〇物粒化且（右需要或若必要）添加適合之佐劑之後 進—步加工混合物為鍊劑、糖衣藥丸核心或勝囊而獲得用 於口服之醫藥調配物。亦可將其包埋於塑料基材中，使活 性成份能以量測量擴散或釋放。 適合之醫藥學上可使用之載劑尤其為填充劑，諸如乳 糖、庶糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素製劑及/或例如 碟酸三妈或石粦酸氫詞之石粦酸舞；及黏合劑，諸如殿粉，例 如玉米、小麥、稻或馬鈐薯殿粉、明膠、黃箸、甲基纖維 π、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯 吡咯啶酮；及/或（若需要）崩解劑，諸如上述澱粉、交聯乙 烯吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。佐劑 123645.doc 200815455 尤其為流動改良劑及潤滑劑，例如矽酸鹽、滑石、 、 ％脂酸 或其鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇。— 需要，使用尤其經濃縮之糖溶液、阿拉伯膠、滑石、聚 烯吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦或於適合有機溶= 中之包衣溶液為糖衣藥丸核心提供適宜之耐胃液包衣，戈 為生產耐胃液包衣，提供諸減酸乙基纖維素或缺酸絲 丙基曱基纖維素之適宜纖維素製劑溶液。膠囊係由明膠二 果膠及（若需要）諸如甘油或山梨糖醇之軟化劑組成之乾膠 囊。乾膠囊可含有呈顆粒形式之活性成份以及(例如)諸如 礼糖之填充劑、諸如殿粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬 酉欠鎂之潤滑劑及（若適宜）穩定劑。在軟膠囊中，活性 可以溶解或較佳懸浮之形式存在，藉以添加諸如富油（二 二石壞油或液體丙二醇之油性佐劑；亦可添加穩定劑 或抗“加劑。可將染料或色素添加至旋劑或糖衣藥 ί) 匕衣中’例如以改良識別或辨別不同劑量之活性成份。 在:療増生性疾病中使用晶形B且尤其較佳A中之一 種藉此將5亥晶形（如上所述，較佳關於#仏、+ 中之使用km ^ &仏關於在輪注溶液製備 可由標準方法（例如使用改良 (Fibr〇nacci，甘士、…曰 買伯、，内可級收 67% 〃、中連續置之劑量遞增為100%、 於：大耐:及4〇%，接著所有後續劑量遞增為33%)確定介 、取大耐受劑量（MTD)之2〇% 100%之間)之,m 之間…佳介於25%與 -ί里叙予溫血動物（尤其為人 則於上文對於钕 7丑右必要’ 文對方ϋ量給定之劑量 他劑量，每劑蕃麵^或多個其 過-段時間使得經治療之個體在前次投 123645.doc 200815455 藥後充分復原，詳言之在 2至1〇週，尤其在每—前二Γ投藥後經-或多週’較佳 判田γ Α 人技藥後經3至6週。通常，將高 劑置經一次、兩次或齡4 门 人；足夠長之介於用來進行復片 個別投藥之間的間隔投與 、用丨 原之 繁的治療較佳，因為可期 馮 .2 ^望住P元較不頻繁且歷時更短及改 良之抗腫瘤效應。就人類士 5 ’埃博黴素B之劑量較佳介 於 0·1 mg/rn2 與 50 m /m2 心间，較佳介於〇·2 mg/m2與ι〇

mg/m2之間。 【實施方式】 以下實例用來說明本發明而不限制其範嘴。 注意：鑒於埃博徵专之古主卩 京之同毋性，處理埃博黴素時，若必 要必須採取適宜之保護措施。 實例1 :埃博黴素B之晶體變體c 將2〇 mg埃博黴素B溶於過量之5 ml乙酸異丙醋中。藉由 於室内條件（25。〇下緩慢蒸發，2天後獲得針狀單晶。^產 物過/慮且乾燥。獲得埃博黴素B之晶體變體匸。 實例2 :輸注濃縮物 藉由溶於聚乙二醇PEG 300中，於預濃縮物中生產埃博 黴素B之晶體變體C以生產輸注溶液，且將其儲存於小瓶 中〇 123645.doc 17

Claims (1)

1. 200815455 卞、甲靖專利範圍： •種具有所提之變體c之 形，：ϋ 丄 、博黴素 B(epothiIone Β)之 /、错由以表袼形式再 見之L光繞射圖來表徵。 2. 一種具有所— 格形式再： 博黴素Β之晶 <再現之L光繞射圖步主微 其藉由以表 05.8j.5.3.66 26.1 3 7 8· 9· 1· ¢1一1 度等等等 強中中中 強強 等等 中中 一種具有所提之變體C之埃博黴素Β之 酸異丙酯結f曰時之結徵 ’其藉由自乙 可里酋樂、組 a爪川々;冶獠 性疾病’其含有一定量之適於治療該疾病的如請 1、2或3中任一項之活性成份以及醫藥學上可接受 劑 曰曰 ΚΑΓ 一 ，飧、_——~— 12.0132(14、 _ c(A) 27.070(4) β(°) ---— V J__ 晶胞容~~ 3359.4(7)-~ Z 4 密度(g/cml 1.206 溶劑：EPO906 — ΪΤΙ' 5 · 一種治療罹患增生性疾病之溫血動物之方法，其襄 需要該治療之溫血動物投與有效治療該疾病之劑f 123645.doc 200815455 請求項1、2或3中任一項之埃博黴素B進行。 6. 一種如請求項1、2或3中任一項之埃博黴素B的新晶形於 生產醫藥製劑中之用途。 123645.doc 200815455 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： f 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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