TW200815356A - Substituted Cyanopyridines as protein kinase inhibitors - Google Patents

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200815356 九、發明說明： 【韻^明戶斤屬^^ ^支彳标$員土或】 相關申請案的交互參照 本申4案聲稱擁有2〇〇6年6月13日提出之美國專利臨 守申明案说60/813,182的專利申請優先權，將其揭示内容併 入於此以供完整參照。 發明領域 本發明係關於能夠抑制蛋白質激酶的經取代氰处咬 (亦稱為於酸腈）。本發明亦係關於製造該經取代氰。比啶的方 去以及其使用方法。例如，本發明之化合物可用於治療自 體免疫性和炎症性疾病如氣喘和關節炎。 【前才支冬好j 發明背景 蛋白質激酶為催化磷酸基從腺嘌呤核苷三磷酸(ATp) 轉移至蛋白質上胺基酸殘基(例如，酪胺酸、絲胺酸、蘇胺 酸或組胺酸）的酵素。調節這些蛋白質激酶基本上可控制各 種的細胞事件包括增生和遷移。許多疾病包括各種炎症性 和自體免疫性疾病如氣喘、結腸炎、多發性硬化症、牛皮 關郎炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節發炎均與這 些激^ ^ 、， 啤所介導的細胞異常有關。請看例如Salek-Ardakami，S. 等人(2〇〇4)，/· /mm·。/%}，173(10) : 6440〜47 ; Marsland， B•等人 (2004)，J·及φ· ，200(2) : 181〜89 ; Tan，S·等人 (2〇〇6)， J. Immunology 5 176 · 2872-79 ； Salek-Ardakami, S. 等人 ^ J. Immunology j 175(11) * 7635-41 ； Anderson, 5 200815356 Κ·等人(2006)，，39(6) : 469〜78 ; Healy，Α·等 人（2006)，/· /mm而，177(3) : 1886〜93 ; Sun，Ζ·等人 (2000)，，404 : 402〜7 ;和Pfeifhofer，C·等人(2003)， /·五x/7. ，197(11) : 1525〜35。 5 一類的絲胺酸/蘇胺酸激酶為該蛋白質激酶C(PKC)的 家族。此類激酶由具有序列和構造類似性的10種成員所構 成。該蛋白質激酶C(PKC)可分裂成三類包括傳統、新穎和 非典型的異構物。其0異構物(PKC0 )為新穎鈣依賴性PKC 的一類（Baier，G.等人（1993)，J· C/zem.，268 : 10 4997〜5004)。PKC 0係高度表現於T細胞(Mischak，H.等人 (1993)，1抓·，326 : 51〜5)，另一些則表現於肥大細 胞（Liu，Y·等人(2001)，J·尤⑼灸⑽·识〇/·，69 : 831〜40)、内皮 細胞(Mattila，P·等人（1994)，，55 : 1253〜60)，以及 骨赂肌（Baier，G·等人（1994)，£W· J· ，225 : 15 195〜203)。已顯示PKC0在T細胞受體(TCR)-介導信號上扮 演重要的角色（Tan，S.L·等人（2003)，伤ockm. /·，376 ·· 545〜52)。明確而言，在兩隻獨立PKC0基因剔除小鼠株中 已發現抑制PKC 0信號的傳導將導致T細胞活化及白介素 -2(IL-2)形成的缺陷（Sun，Z·等人(2000)，，404 : 402〜 20 7 ; Pfeifhofer，C·等人(2003)，J. MW·，197 : 1525〜35)。 在Th2-依賴鼠類氣喘模式中亦已顯示PKC0 -缺陷小白鼠出 現損傷性肺部炎症及氣管的過度反應(AHR)，病毒清除及 Thl-依賴細胞毒性T細胞功能則無缺失（Berg-Brown, N.N. 等人(2004)，/·及φ· ，199 : 743〜52 ; Marsland，B.J·等 6 200815356 人(2004)，/·及Φ·她汶，200 : 181〜9)。Th2-細胞反應的損 傷導致降低白介素-4(IL-4)和免疫球蛋白E(IgE)的濃度而產 生AHR和炎症的病理生理反應。 證據亦顯示PKC (9亦與肥大細胞的igE受體(FceRI)-介 5 導反應有關（Liu，Y·等人(2001)，乂 ，69 : 831 〜 840)。在人類肥大細胞(HCMC)中，已顯示PKC的激酶活性 在FceRI交聯之後迅速地分佈（短於5分鐘）至細胞膜(Kimata， Μ·等人（1999)，Biochem· Biophys· Res· Commun.，25Ί(2>) ·· 895〜900)。最近衍自野生型和PKC 0-缺陷小白鼠之骨髓肥 10 大細胞（BMMCs)的體外活性檢測試驗顯示來自PKC 0 -缺 陷小白鼠的BMMC在FceRI交聯時與來自野生型小白鼠的 BMMC比較會降低白介素-6(IL-6)、α -腫瘤壞死因子(TNF α)及白介素-13(IL-13)的濃度，而認為PKC0除了活化τ細 胞之外對肥大細胞的製造細胞活素具有重要角色(ciarleUa, 15 Α·Β·等人(2005)，美國國際胸腔協會2005年研討會壁報展）。 其他的絲胺酸/蘇胺酸激酶包括絲裂原活化蛋白激酶 (ΜΑΡΚ)徑路其*ΜΡΑ激酶(ΜΑρκ)(例如，erk)和ΜΑρκ激 酶(ΜΑΡΚΚΧ例如，mek和其基質）所構成。其為瓜士上磷酸 化殘基之raf家族中的一員）。調節細胞分裂的絲胺酸/蘇胺 2〇酸激酶為週期素依賴性激酶(cdk)，包括cdc2/週期素b、cdk2/ 週』素A、cdk2/週期素E*cdk4/週期素D及其他。其他的絲 胺1/蘇胺激酶包括蛋白激酶八和6。這些被稱為PKA或環 狀ΑΜΡβ依賴性蛋白;敫酶和PKB (Akt)的激酶在信號傳遞徑 路上扮演重要角色。 7 200815356 酿胺酸激酶(TKs)可被分成兩類：非跨膜TKs和跨膜生 長因子受體TKs(RTKs)。例如表皮生長因子(EGF)之生長因 子結合至其細胞表面上活化RTK之夥伴RTK的細胞外功能 部位，而開始一序列控制各種細胞反應的信號傳導動作。 5 除了 EFG之外，有數種其他的RTKs包括FGFR(纖維母細胞 生長因子(FGF)受體）；flk-l(亦稱為KDR)和血管内皮細 胞生長因子（VEGF)受體）；以及PDGFR(血小板衍化生長因 子(PDGF)受體）。其他RTKs包括tie-1和tie-2、聚落刺激因子 受體、神經生長因子受體，及胰島素樣生長因子受體。除 10 了 RTKs之外有另外一種TKs家族稱為細胞漿蛋白或非受體 TKs。細胞漿蛋白TKs具有存在於細胞質和核内並參與各種 仏號從路的原始激酶活性。有極多的非受體Tks包括Abi、 Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk，以及Src激酶家族（SFKs)& 括Src、Lck、Lyn及其他。 15 某些吡啶和嘧啶衍生物已被用作為激酶抑制劑。這些 化合物與本發明之化合物比較具有不同的性質及在不同位 置上的取代基置換。 發明概要 20 本發明係關於式I的經取代3·氰吡咬： XR1

8 200815356 及其面藥上可接受鹽類、水合物和酯類，其中R1、R2和χ 為此處所定義。 本發明亦係關於含有一或多種醫藥上有效量之式以匕 合物（包括其醫藥上可接受鹽類、水合物和S旨類)及醫藥上可 5 2受載劑或賦形劑的醫藥組成物。本發明另-態樣係關於 製備式I化合物及其醫藥上可接受鹽類、水合物和麵的方 t °在-些具體實施财，本發明提供治療自體免疫性及 2症性疾病如氣喘、結腸炎、多發性硬化症、牛皮癖、關 節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節發炎的方法，其包 10括將治療有效劑量之幻化合物(或其醫藥上可接受麵、水 合物或酯類)投與至哺乳動物如人類。 C 万包方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明提供式I之化合物： XR1

及其醫藥上可接受鹽類、水合物和酯類，其中： X#€i(a) .NR3.Y^(b) ^Y..(c) .S(0)m.Y. . (d) S(〇)mNR -Y-、⑷ _NR3SdY、⑴ _c(〇)nr3_y、⑻ C(S)NR _Y-、（h) _NR3c(〇)_Y•、⑴ _nr3c(s)_y、⑴ ，c(0)〇-Y-、（k) ac(〇)-y-，及⑴一共價鍵； Y當出現時侧立選自⑻雙價Ci〜ig烧基、（b)雙價 9 200815356 C2〜10烯基、（C)雙價C2〜10炔基、（d)雙價C^o鹵烷基，及(e) 一共價鍵； R係選擇性地被1〜4個-Υ-R4基所取代的苯基； R係C6〜M芳基或5〜14員雜芳基，這些基選擇性地被1〜4 5個獨立選自-Y-R4和-0-Y-R4基所取代； R3係選自⑷η、（b) q，烧基、⑷C21〇烯基、⑷C2〜10 炔基’及(e) (^〜10鹵烷基； R當出現時係獨立選自⑷H、（b) -CN、（c) _N〇2、⑷ _-、（e) -〇-Y-R5、⑴-NR6-Y-R7、（g) -N(0)R6_Y_R7、⑻ 10 -S(m5、（i) _S(〇)m〇-Y-R5、⑴-S(0)mNR6-Y-R7、（k) -C(0)_Y-R5、（1) -C(0)0-Y-R5、（m) _c(〇)NR6-Y-R7、⑻-C(S) NR -Y-R、（o) 烧基、⑻ c2〜1()烯基、（q) c2〜10炔基、（r) 環烧基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中（0)至(v)分別選擇性地 15 被1〜4個-Y-R8基所取代； R當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -C(〇)R9、（c) _C(0)0r9、（d) Ci〜烷基、（e) C2〜1()浠基、（f) C2〜10炔基、（g) Cwo鹵烷基、（h) C3〜14環烷基、⑴C6〜14芳基、⑴3〜14員雜 環烷基以及(k) 5〜14員雜芳基，其中（d)至(k)分別選擇性地 20 被1〜4個-Y-R8基所取代； R6和R7當出現時係獨立選自⑻H、（b) -OH、（c) -S(0)m-Y-R9 ^ (d) -S(0)m0-Y-R9 > (e) -C(0)-Y-R9 > (f) .C(0)〇 -Y-R9、（g) -qCONR^Y-R11、（h) -C(S)NR10-Y-RU、⑴ Ci i〇 鹵烧基、⑴C2〜10稀基、（k) C2〜10快基、（1) Cl〜10鹵燒基、（m) 10 200815356 C3〜14環烷基、（n) C6〜14芳基、（ο) 3〜14員雜環烷基以及(p) 5〜14員雜芳基，其中⑴至(p)分別選擇性地被1〜4個-Y-R8基 所取代； R8當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -CN、（c) -N02、（d) 5 oxo_、（e) -O-Y-R9、（f) —NR10-Y-RU、（g) -N(O)R10-Y-Rn、 (h) -S(0)m-Y-R9 ^ (i) -S(0)m0-Y-R9 > (j) -S(O)mNR10-Y-Rn ^ (k) -C(0)-Y-R9 > (1) -C(0)0-Y-R9 ^ (m) -C(O)NR10-Y-Rn > (n) -C(S)NR1G-Y_RU、（o) Cwo烷基、（p) C2〜1()烯基、（q) C2〜10炔 基、（r) Cu鹵烷基、（s) C3〜14環烷基、⑴C6〜14芳基、（u) 3〜14 10 員雜環烷基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中（o)至(v)分別選擇 性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R9當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -C^CO-Cwo烷基、⑷ -C(0)0H、（d) -CXCOO-Cu烷基、（e) Cu烷基、⑴ C2〜10 烯基、（g)C2〜10炔基、⑻匕〜⑴鹵烷基、⑴C3〜14環烷基、（j) 15 C6〜14芳基、（k) 3〜14員雜環烷基以及⑴5〜14員雜芳基，其 中該C 1〜10 鹵烧基、 C2-10 細基、C2〜10快基、C 1〜10 產烧基、 C3 〜14 環烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分 別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R10和R11當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -OH、（c) -SH、 20 (d)_NH2、（e) -NH-Cw。烷基、（f) -Ν((^〜1()烷基）2、（g) -SODh-Cwo烷基、（h) -S(0)20H、（i) -SCCOmO-Cwo烷基、G) -QCO-Cl烷基、（k) -C(0)0H、（1) -QCOO-Chg烷基、（m) C(0)NH2、（n) -C^CONH-Cuo烷基、（o) 烷 基)2、（p) -C(S)NH2、（q) 。烷基、（r) -C(S)N (Cwo 11 200815356 烧基)2、⑻Ci〜ίο烧基、（t) C2〜1G稀基、（U) C2〜10快基、（V) Ci〜ι〇 烷氧基、（W) Cu鹵烷基、⑷C3〜14環烷基、（y) C6〜14芳基、 (z) 3〜14員雜環烷基以及(aa) 5〜14員雜芳基，其中該Cwo烷 基、C2〜10稀基、C2〜10快基、Cl〜10烧氧基、Cl〜10鹵烧基、C3〜14 5 環烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分 別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R12當出現時係獨立選自（a)鹵素、（b) -CN、（c) -N02、 (d) oxo，、（e) -OH、（f) -NH2、（g) ·ΝΗ((^~1()烷基）、（h) -NCCu 烷基)2、（i) -SH、（j) -SCCOm-Cwo烷基、（k) -S(0)20H、（1) 10 -SCCOmO-Cwo烷基、（m) -C^CO-Cu。烷基、（n) -C(0)0H、（o) QCOO-Cwo烷基、（p) -C(0)NH2、（q) -C(0) NH-Cwo烷基、 (r) 烧基)2、（s) -C(S)NH2、（t) -C^S^H-Cwo烷 基、（u) 烷基)2、（v) Cwo 烷基、（w) C2〜1G 烯基、 (x) C〗〜i〇快基、（y) Ci〜i〇烧氧基、（z) Ci〜i〇鹵烧基、（aa) C3〜η 15 環烷基、（ab) C6〜14芳基、（ac) 3〜14員雜環烷基以及(ad) 5〜14 員雜芳基；以及 m為0、1或2。 在一些具體實施例中，該吡啶環可在氮原子上被氧化 成具有式Γ的對應N-氧化物：

其中R1、R2和X為此處所定義。 12 200815356 在一些具體實施例中，x可被選自-nr3-Y-、-ο-Υ-及一 共價鍵。例如，X可被選自-ΝΗ-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、 -NH_CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-0-及一共價鍵。在特定 的具體實施例中，X可為-ΝΗ-。 5 在某些具體實施例中，R1可被選自：

其中R4為此處所定義。在特定具體實施例中，R4當出現時 可獨立選自-F、-α、-Br、_CN、_N02、-0-Y-R5、-C(0)-Y-R5、-C(0)0-Y_R5、_NR6-Y-R6，以及Ci〜6烷基。例如，R4當 10 出現時可獨立選自-F、-a、-Br、-O-Cw烷基、苯基， 以及Cm烷基。 在一些具體實施例中，R2可選自苯基、C8〜14芳基以及 5〜14貝雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個獨立選自_γ_ R4和-0-Y-R4的基所取代，其中γ和r4為此處所定義。例如， 15 可選自苯基、υ比唆基、密唆基、σ比啡基、吱喃基、嗟吩基、 嗟0坐基、4嗤基、苯并咬喃基、苯并17塞吩基、,U朵基、苯 并戴奥辛基(benzodioxinyl)、苯并二噚茂基、苯并二噚烷基、 13 200815356 二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、二氳茚基 (mdanyl)、茚基(indenyl)、異噻唑基、嗒畊基、吡唑基、四 氫示基異$哇基、啥琳基、萘基、味σ坐基及σ比洛基，這 些基为別遥擇性地被1〜4個獨立選自_y_r4和Y_R4所取 5代’其中丫和汉4為此處所定義。 在某些具體實施例中，R2可為： D2

其中D、D和!)3為獨立的H、-Y-R4或-〇_Y_R4基，其中γ和 R4為此處所定義。

1〇 例如，Dl、D2和D3至少一為-Y-R4或-0-Y-R4基，其中Y 當出現時為獨立的雙價Cw烷基或一共價鍵，以及r4當出現 時為獨立選自 _ 素、-CN、_n〇2、_〇_y_r5、_nr6_y _r7、 S(0)2-Y-R、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(0)-Y-R5、_c(0)0-Y -R5、 C(〇)NR -Y-r' 烷基、鹵烷基、〜i4環烷基、〜μ 15芳基、3〜14員雜環烧基以及5〜14員雜芳基，其中Cl〜10烧基、 Cl〜10鹵烷基、C3〜14環烷基、c6〜14芳基、3〜14員雜環烷基以 及5 14員雜芳基分別選擇性地被丨〜々個所取代，其中 Y、R、R6、R7和化8為此處所定義。 在某些具體實施例中，至少一 Di、D2和D3為_〇_ 2〇 (C4H2)n_R4，其中n當出現時可獨立為0、1、2、3或4，以及 R田出現時可獨立選自F、Cl、Br、-Ν〇2、-0-Y-R5、 NR Y R、S(0Hr5、-S(〇)2NR6-Y一R7、-C(0)NR6_Y-R7、 14 200815356

Ci〜ίο烧基、C3〜h環烧基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烧基以及 5〜14員雜芳基，其中c 1〜10烧基、C3〜14環烧基、C6〜14芳基、 3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分別選擇性地被丨〜4個 -Y-R8所取代，其中γ、r5、R6、R>R8為此處所定義。在 5特定的具體實施例中，至少一 Di、D2和D3為-〇_ (CH2)nNR6-Y-R7或-〇_(CH2)n-3〜14員雜環烷基，其中該3〜14 員雜環烧基可選擇性地被1〜4個_Y_R8所取代，其中γ、R6、 R7和R8為此處所定義，以及n當出現時可獨立為〇、1、2、3 或4 〇 在一些具體實施例中，至少一 D1、D2和D3為-(CH2)n 皿6-Y-R7或_(CH2)n-3〜14員雜環烷基，其中該3〜14員雜環烷 基可選擇性地被1〜4個_Y_R8所取代，γ、R6、R7*R8為此處 所定義，以及η當出現時可獨立為〇、1、2、3或4。 在具體實施例中當至少一 Di、D2和D3為_〇_(CH2)nN 15 R -Y-R7 或 _(CH2)nNR6-Y R7基時該 _〇_(cH2)nNR6 -Y-R7 和

_(CH2)nNR6-Y-R7 基可分別為 _〇<CH2^nh_y r7 或 _〇_ (CH2)nN(CH3)-Y-R7 以及 或 _ 仰丄哪出) -Y-R，其中γ當出現時可為獨立的雙價Gy烷基或一共價 鍵，以及R當出現時可獨立選自_〇_Y_R9、_c(〇)_Y_R9、 、Cl〜1〇烧基、〜14環烧基、 20 -C(0)〇-Y-R9 -C(〇)NR10-Y-Rn C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基，其中Cl〜10 烷基C3〜14¾烷基、C6〜M芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14 員雜芳基可選擇性地被Η個_Y_Rl2所取代，其中γ和r12為 此處所定義。例如’該c3〜i4環絲、祕、3〜14員雜 15 200815356 環烷基以及5〜μ μ # — 貝雜方基可選自環戊基、環己基、苯基、 、元土馬啉基、哌讲基、哌啶基、氮雜環庚烷基 P〜y) ~氮雜環庚烧基、硫嗎琳基、吱喃基、味吐基 和°比。定基’這些基分別選擇性地被1〜4個-Υ-R12所取代，其 中Y和R 2為此處所定義。 。/、體K施例中當至少一 Dl、D2和D3為·〇_γΗ2)η_ g員雜％道基或_(CH2)n_3〜14員雜魏基時，該3〜14員雜 =烧基可選自絲、嗎《、料基、候基、氮雜 10 15 20 s ' 土 —氮雜環庚烷基和硫嗎啉基，這些基分別選擇 性地被1〜4個灿8所取代，其中作R8為此處所定義。例 如^當出;見時可為獨立的雙價C1成基或—共價鍵，以及 R當出現時可為獨立的氧s、_0々_r9、_nr10_y_r11、 -s(〇)mmc__Y_R9、Ci 〜歳基、^ 魏基、c㈣ 方基、3〜二員雜環院基以及5〜14員雜芳基，其中該c㈣烧 土 C3〜14%烷基、C6~H芳基、3〜14員雜環烷基和5〜14員雜 芳基分別選擇性地被卜4個㈣2所取代，其中γ^2為此 處所定義。例如，該C3〜14環烧基、C6〜14芳基、3〜14員雜環 烧基和5〜14員雜芳基可選自環戊基、環己基、苯基、料 ^基、嗎減、㈣基、錢基、氮雜環庚烧基、二氮雜 環庚燒基、硫嗎琳基、吱喃基、咪讀和K基，這些基 分別選擇性地被W個-Y-β所取代，其中γ和Rl2為此賴 定義。 或者或同時地，至少一iy、的他被選自齒素、_CN、 -n〇2、_S(0)2_Y_R5、_s(0)2Nr6_y_r7、c⑼〇 Y R5、七⑼ 16 200815356 NR-Y-R，烷基以及Ci i〇鹵烷基，其中y、r5、r^〇 R7為此處所定義。 在一4些具體實施例中，Dl、〇2和〇3至少二為_〇_ (CH2)n-R4，其中n當出現時可獨立為0、1、2、3或4，以及 5 R4當出現時可獨立選自F、Cl、Br、，〇2、.〇_y_r5、 -nr6-y-r7 > >S(〇)2.Y.R5. -S(〇)2NR6-Y.R7. -C(0)NR6-Y-R7 >

Cl〜1成基、C3〜14環烷基、Cw芳基、3〜14員雜環烷基以及 5 14員雜芳基’其中该Ci，烧基、Gw環燒基、〔㈠4芳基、 3〜14員雜環燒基和5〜14員雜芳基分別選擇性地被1〜4個 10 -Y-R8所取代，其中Y、R5、R6、R7和R8為此處所定義。 在某些具體實施例中，D!、D2和以至少二為獨立的 -0-CH3或-0-(CH2)n射_R5基，其中^r5為此處所定義， 以及η當出現時可獨立為〇i、2、3或4。在某些具體實施 例中’D、D和D其中工為办阳。在其他具體實施例中， 15 D、D和D其中二為_〇_(CH2)n 〇 Y R5基或者為ο。％和

-0-(CH2)n_〇m，其中y*r5為此處所定義，以及η當出 現時可獨立為0、1、2、3或4。 在某些具體實施例中，至少一！^^的口以為^偶， 以及至少一 Dl、D2 和 D3 為办(CH2)nNR6-Y-R7 或 _〇_ 2〇 (CH2)n_3〜14員雜環烧基，其中該3〜14員雜環烧基可選擇性 地被卜4個-Y-RV斤取代，其中Y、R6、R>R8^b^_， 以及η當出現時可獨立為〇、1、2、3或4。 在一些具體實施例中，iy、D2和D3其一為 17 200815356 R8 或 R8 ， 其中R8在出現時係獨立選自_0-Y-R9、_NRHLY-R11、〇6〜14芳 基以及5〜14員雜芳基，其中該c6〜14芳基和5〜14員雜芳基可 選擇性地被1〜4個-y_Ri2所取代，其中γ、R9、Ri〇、Ru和Ri2 5為此處所定義，以及η當出現時可獨立為〇、1、2、3或4。 在某些具體實施例中，至少一D1、D2和D3為C6〜14芳基 或5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被卜4個-Y_R8所取 代’其中Y和R8為此處所定義。例如，至少一 Di、D2和D3 為選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶 10基、吼嘻基和噻吩基，這些基分別選擇性地被Η個_Y_R8 所取代，其中γ和R8為此處所定義。在特定的具體實施例 中，Y當出現時可為獨立的Ci〜4烷基或一共價鍵，以及R8可 獨立選自鹵素、_CN、-Ν02、-O-Y-R9、_NR10-Y-Rn、 -c(o)-Y-R9 、 -C(0)nri〇_y_r1i 、 .S(〇)2-y.r9 、 15 -S(C〇2m'Y-Rii以及選擇性地被Ci〜4烧基所取代的3〜14員 雜環烷基，其中Y、R9、Rl〇和Ru為此處所定義。 在其他的具體實施例中，：^為^⑷雙環芳基或5〜14員 雜芳基，這些基分別選擇性地被i〜4個獨立選自_¥_“和 -0-Y-R4的基所取代，其中丫和以4為此處所定義。 20 在特定具體實施例中，R2係選自苯并噻吩基、苯并呋 喃基、呋喃基、吼啶基、嘧啶基、吼讲基、噻吩基'咪唑 基異唑基、噻唑基、噚唑基、吲哚基、苯并二噚茂基、 18 200815356 苯并二噚烷基和二苯并呋喃基，這些基分別選擇性地被丨〜^ 個獨立選自-(CH2)n-R4和-〇-(CH2)n-R4之基所取代，其中n當 出現時可獨立為0、1、2、3或4，以及R4當出現時可為獨立 的-NR6-Y-R7或選擇性地被丨〜4個_ Y-R8所取代的3〜丨4員雜環 烷基，其中Y、R6、R7和R8為此處所定義。 _(CH2)nNH-Y-R7或_(CH2)nN(CH3)_Y_R7，其中 γ當出現時可 =獨立的雙價Cl~4絲或—共價鍵，以及r7#出現時可獨立 10 15 20 k 自-O-Y-R、-C(〇)_y_r9、_c(〇)〇 Y r9、_c(〇)脈i〇_Y_Rn、

Cw成基、c3〜14環烧基、C614芳基、3〜14員雜環烧基以及 員雜芳基’其中该Cl~1G烧基、c3〜14環烧基、(:6〜14芳基、 =12員雜軌基和5〜14員雜芳基分別選擇性地被卜4個 Y-R所取代，其中丫；口 R 12 例中，R7為選自μ其 義。在蚊具體實施 美 Α 衣土、裱己基、苯基、°比咯烷基、嗎啉 土 口辰啡基、口辰口金I、备Μ 硫嗎琳基、舰基、4雜環庚烧基、 芳基、3 基和对基的^魏基、c6〜14 性地被===:5〜14貞料基，這絲分別選擇 或者H 其中观12為此處所定義。 XI R 為-〇_(CH2)n_3 貝雜環烷基，复…。貝雜衣烷基或鹤)-3〜14 嘴基、㈣/、5 ⑼躲基可選自⑽烧基、嗎 和琉嗎琳基 丨讀烧基、二氮雜環庚烧基 其中Y和R8為此/土刀1選擇性地被1〜4個-Y-R8所取代， 不κ马此處所定義。 價Cu4烷基或— 〜出現#可_立的雙 4鍵’以州當出現時可為獨立的氧基、 19 200815356 -O-Y-R9、他ίο 燒基、C3 π R mR9、 。 〜14衣烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烧美 貝雜芳基，复申兮^ j烷基以及5〜14 員雜環燒々Γ1。烧基、Q〜14環烧基U基、3〜Η 取代，1^ 2員雜芳基分別選擇性地被1〜4個灿2所 基、環己義和π為此處所定義。例如，R8可為選自環戊 氮雜環庚^錢、鱗綠、嗎储、_基、°底。定基、 嗤基和—I雜環庚烧基、硫嗎琳基、。夫喃基、味 10 和5〜14員雜二的^〜14環烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基 、基，這些基分別選擇性地被1〜4個H12所取 代，其中Y和R12為此處所定義。 應瞭解本發明可排除式I化合物屬内之化合物的某些 具體貫施例。例如，當R1為3-氯-4-氟苯基時，本發明可排 除其R2為2-[(1Η-咪唑_5-基甲基)胺基]苯基的化合物。 本發明之化合物包括列於表1内的化合物。 15 表1 化合物 ----- 化合物名稱 101 4-[(3-氣苯基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 102 5_(3,4-二甲氧苯基)-4-[(3-敗苯基)胺基]菸酸腈 103 ------- 4-苯胺基-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 104 4_[(2,5-二氟苯基)胺基]_5_(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 105 5_(3,4-二曱氧苯基)斗[(3,4-二甲氧苯基)胺基]菸酸腈 106 -—- 4_[(4-氣-2-氟苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 107 — 4-[(3-氣冰氟苯基)胺基>5_(3,4_二甲氧苯基)菸酸腈 20 200815356 化合物 化合物名稱 108 4-[(4-氯苯基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 109 5-(3,4-二甲氧苯基)_4-[(2,4-二曱基苯基)胺基]菸酸腈 110 5-(3,4-二甲氧苯基)-4_[(4-曱氧苯基)胺基]菸酸腈 111 4-[(3-氯冰甲氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 112 5-(3,4-二曱乳苯基)-4-[(4-苯氧苯基)胺基]於酸猜 113 4-[(2,5-二氯苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 114 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(4-曱氧基-2-曱氧苯基)胺基]於酸猜 115 4-[(3,4-二氯苯基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 116 4-[(5-氯-2-甲氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 117 4-{[3-(节氧基)苯基]胺基}-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 118 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(4-曱基苯基)胺基]菸酸腈 119 5-(3,4_二甲氧苯基M-[(3,4,5-三甲氧苯基)胺基]菸酸腈 120 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(3-苯氧苯基)胺基]菸酸腈 121 4-[(2-氣·5-曱氧苯基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 122 4-({3-氯-4-[(3-氰节基)氧基]苯基}胺基)-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 124 4-({3_氯-4-[(3-曱节基)氧基]苯基}胺基)-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 125 4_[(3_氯冬{[3-(二甲胺基)苄基]氧基}苯基)胺基]_5_(3,4-二甲氧苯基） 菸酸腈 126 4-[(2,4-二氯苯基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 127 义(3-{[3-鼠基-5-(3,4-二曱氧苯基)0比°定-4-基]胺基}苯基)乙酿胺 128 N(3-{[3-氮基-5-(3,4-二甲氧苯基)ϋ比σ定-4_基]胺基}苯基)-N-甲基乙 醯胺 129 N-(3-{[3-氰基-5-(3,4-二曱氧苯基)吡啶-4-基]胺基}苯基)甲磺醯胺 130 5-[4-(二甲胺基)苯基H-[(3-甲氧苯；&)胺基]菸酸腈 21 200815356 化合物 化合物名稱 131 5-[4-(二甲胺基)苯基]-4-[(3-氟苯基)胺基]菸酸腈 132 4-({3-氰基-5-[4-(二甲胺基)苯基]吼啶-4_基}胺基)苯甲酸 133 4-[(4-氰苯基)胺基]-5-[4·(二曱胺基)苯基]菸酸腈 134 4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5-[4-(二甲胺基)苯基]菸酸腈 135 4-[(3->臭苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)於S复猜 136 4_{[3-(τ氧基)-4-氯苯基]月安基}-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 137 4·[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 138 4_[(2,4_二氣-5-乙乳苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 139 4_[(2,4_二氯-5-丙氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 140 4-[(5-丁氧基-2,4-二氯苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 141 4-{[2,4-二氯-5-(2-羥乙氧基)苯基]胺基}-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 142 4-{[4-(节氧基)-3-氣苯基]胺基}_5-(3-石肖苯基)於酸猜 143 4-{[3-氯定-2-基曱氧基)苯基]胺基}-5-(3_石肖苯基)於酸猜 144 4-[(3-氣-4-亂苯基)胺基]-5-(3-硝苯基)於酸猜 145 5-(3-胺苯基)-4-{[4-(节氧基)_3_氯苯基]胺基}菸酸腈 146 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5·(2-石肖苯基)於酸猜 147 5-(2-胺苯基)-4-[(3-氣-4-亂苯基)胺基]於酸猜 148 4-[(2,4-二氯曱氧苯基)胺基]-5-[4·甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基)苯基] 菸酸腈 149 4-[(2,4-二鼠-5-甲乳苯基)胺基]-5-[3·甲乳基-4-(2-甲乳乙氧基)苯基] 菸酸腈 150 5-[3-(2_氯乙氧基)苯基]_4-[(2,4_二氯-5-曱氧苯基)胺基]菸酸腈 151 4-[(2,4-二氯_5_曱氧苯基)胺基]-5·[3-(2-吼咯烷-1-基乙氧基)苯基]菸 酸腈 22 200815356 化合物 化合物名稱 152 5-[4·(二甲胺基)苯基]-4-[(3-确苯基)胺基]菸酸腈 153 5-(3-甲氧苯基)-4_[(3-硝苯基)胺基]菸酸腈 154 5-(3-甲氧苯基)·4_[(3-甲氧苯基)胺基]菸酸腈 155 4-[(3-氣苯基)胺基]-5-(3-甲氧苯基)於酸猜 156 4-{[3-氰基-5-(3-曱氧苯基户比啶-4-]胺基}苯曱酸 157 4_[(4-鼠苯基)胺基]-5-(3-甲氧苯基)於酸猜 158 4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5-(3-甲氧苯基)菸酸腈 159 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(3-羥苯基)胺基]菸酸腈 160 5-(3,4-二甲氧苯基)斗{[3-(2_經乙氧基)苯基]胺基}菸酸腈 161 4-[(3-{[(2S)-2-胺基-3-苯基丙基]氧基}苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯 基)菸酸腈 162 4-[(2-氯-5-說苯基)胺基]-5-(5-甲驢基-1-苯弁σ塞吩-2-基)於酸猜 163 4-[(2-氣-5-沒苯基)胺基]-5-[5-(旅°定-1-基甲基)-1-苯弁σ塞吩-2-基]於 酸腈 164 4-{[2-氣-5-(2-經乙乳基)本基]胺基基甲基)-1-苯弁°塞 吩-2-基]於酸猜 165 4-[(4-胺基-2,3-«一曱基苯基)胺基]-5-[5-(°底°定-1-基曱基)-1_苯弁σ塞吩 -2-基]於酸猜 166 4-[(4_胺基-3-甲基苯基)月安基]-5-[5-(口底°定-1-基甲基)-1-苯弁0塞吩-2_ 基]菸酸腈 167 4-[(2·氯-5-甲氧苯基)胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基] 菸酸腈 168 4-[(2-鼠-5-甲基苯基)胺基]-5-[5-(°底咬-l-基曱基)-1-苯弁咬喃-2-基] 菸酸腈 169 4-[(5-經基-2-苯氧苯基)胺基]-5-[5-(。辰。定· 1 -基甲基)-1 -苯并咬喃-2- 基]菸酸腈 170 4-{[3-(胺曱基)节基]胺基}-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 171 4-[(2,4-二氣-5-¾苯基)胺基]1 -基甲基)-1 -苯并咬喃-2-基] 菸酸腈 172 4-[(4-甲氧基-2-甲苯基)胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2- 基]於酸 23 200815356 可利用有機和無機鹼形成式〗化合物的醫藥上可接受 鹽類，其可具有一酸性基團。視去質子化之可用酸性氫的 數目可使用單和多陰離子鹽。與鹼形成的適合鹽類包括金 屬鹽例如驗金屬或鹼土金屬鹽如鈉、鉀或鎂鹽；氨鹽和有 5機胺鹽例如與嗎啉；硫嗎啉；哌啶；吡咯啶；單、雙或三 低級烧基胺（如，乙基-第三丁基、二乙基、二異丙基、三乙 基、三丁基或二甲基丙胺），或單、雙或三羥基低級烷基胺 (如，單、雙或二乙醇胺)所形成者。無機驗的特定非限制性 實例包括NaHC03、Na2C03、KHC03、K2C03、Cs2C03、 10 LiOH、NaOH、KOH、NaH2P〇4、Na2HP04和 Na3P04。亦可 形成内鹽。同樣，當此處揭不的化合物含有一驗性基團時， 可利用有機和無機酸形成其鹽類。例如，可從下列的酸形 成其鹽類：乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦續酸、檸檬酸、 二氣乙酸、乙磺酸、甲酸 '富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 15 馬尿酸(hippuric)、氫溴酸、氫氯酸、2-羥乙磺酸(isethi〇nic)、 乳酸、馬來酸、丙二酸、苯乙醇酸(mandelic)、曱績酸、黏 液酸(mucic)、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸(pam〇ic)、 泛酸、石粦酸、S太酸、丙酸、號珀酸、硫酸、酒石酸和甲苯 磺酸，以及其他已知的醫藥上可接受酸。 20 式I化合物的酯類包括在哺乳動物體内可被代謝成游 離酸(例如，游離羧酸)之技術中習知的各種醫藥上可接受醋 類。此類酯的實例包括烷基酯（如，具有1〜10個碳原子者）； 環烧基酯（如，具有3〜1〇個碳原子者）；芳基酯（如，具有6〜14 個碳原子包括6〜10個碳原子者），以及其雜環類似物(如，具 24 200815356 有3〜14個環原子者，^個 中該醇殘基可包括其他取代氮和硫雜原子者），其 處揭示化合物的喃可為c在—些具體實施例中，此 …1〜10烷基酯，例如甲酯、乙酯、 丙酉日、異丙酯、丁酯、里 ^ sl, /、日、弟三丁基酯、戊酯、異戊 二新权和己SI;C3，環燒基§旨，例如環丙醋、環丙甲 基酉曰、％ 丁酯、環戊酯和環 节基酿和甲苯基0旨。 —日，或芳基_，例如苯基酷、 本毛明亦提供揭示於 ^ + 、此處的前驅藥。此處“前驅藥，，指 10 ==Γ動物體内時可生成、產生或釋出本發明 ㈣ =Γ 用常規程序或㈣内從原化合物斷 15 20 =Γ由化合物内的修錦功能基製造該前驅藥。 至二包括此處所述的化合物其含有-或多個附著 口^祕、胺基、硫絲讀基的分子基團，以及 被投與至-哺乳動物時於體㈣裂而分別形成游離經 土、fe基、硫氫基或縣。前驅藥的實例包括本發明化合 匆内之醇和|^功能基的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生 物。前驅藥的製造和用途披露於τ. Higuchi和V. stella，“作 4_#.麟象轉，，A.C.S.研討會系列第14卷，以及 錄辦❹何翁，B. R〇che編輯，美國醫 藥協會和pergamGn出版，1987，將其全部内容揭示於此以 作為各方面的參照。 本發明亦提供含有至少一種此處所述化合物及一或多 種醫藥上可接受麵、卿劑或稀釋劑的醫藥組成物。此 類載劑的實例已為熟習本項技術者所習知以及可根據可接 25 200815356 受的製樂程序被製造，舉例如述於，效登··袭/秦存學和實 務，第 20版，Alfonso R· Gennar〇、Lippinc〇tt 福如⑽ &

Wilkins，巴爾地摩，麻州（2〇〇〇)，將其全部揭示併入於此 以作為各方面的參照。此處“醫藥上可接受，，指從毒性和劑 5里觀點上看不與活性成分產生有害效應之可應用於藥物的 物質。因此，醫藥上可接受載劑係能與配製物内其他成分 相容並且為生物上可接受者。醫藥組成物内亦可併入輔助 的活性成分。 本發明之化合物可被用於治療哺乳動物如人類之病理 10性症狀或疾病。此處“治療，，指部分或完全減輕及/或改善該 疾病及/或其症狀。本發明因此包括提供哺乳動物含有本發 明化合物結合或協同醫藥上可接受載劑之醫藥組成物的方 法。本發明之化合物可被單獨投藥或併用其他治療上有效 的化合物或用於治療一病理性症狀或疾病的療法。此處“治 15療上有效的”一詞指可誘發所欲生物活性或效應之量的物 質。 本發明亦包括以此處化合物作為治療蛋白質激酶如蛋 白質激酶C(PKC)及其6>異構物(PKC Θ )介導之病理性症狀 或疾病之活性治療物質的用途。該病理性症狀或疾病包括 20炎症性疾病和自體免疫性疾病如氣喘、結腸炎、多發性硬 化症、牛皮癣、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節 發炎。因此，本發明進一步提供利用此處所述化合物治療 這些病理性症狀和疾病的方法。在一些具體實施例中，該 方法包括鑑疋一哺乳動物是否患有藉由蛋白質激酶如pKc 26 200815356 和PKC0介導的病理性症狀或疾病，以及提供一有效劑量 之此處所述化合物至該哺乳動物。在一些具體實施例中， 该方法包括將含有此處所述化合物及併用或協同一醫藥上 可接受載劑的醫藥組成物投與至一哺乳動物。 5 本發明進一步包括以此處所述化合物作為預防及/或 抑制上述病理性症狀或疾病之活性治療物質的用途。因 此’本發明進一步提供利用此處所述化合物於預防及/或抑 制這些病理性症狀和疾病的方法。在一些具體實施例中， 该方法包括鑑定一哺乳動物是否患有藉由蛋白質激酶如 10 PKC和PKC0介導的顏性症狀或疾病，以及提供一有效 劑量之此處所述化合物至該哺乳動物。在一些具體實施例 中，该方法包括將含有此處所述化合物及併用或協同一醫 藥上可接受載劑的醫藥組成物投與至一哺乳動物。 本發明之化合物可被口服或腸道外給藥，其可單獨或 15併用白知的醫樂上載劑。可用的固體載劑含有一或多種物 貝其亦被作為調味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、充填劑、 /月動劑、壓製助劑、黏合劑或錠劑分解劑，或包膜材料。 可利用習知的方法配製該化合物，例如以類似用於習知抗 火劑的方法。含此處揭示之活性化合物的口服配製物包括 20任何習知的口服劑型，其包括錠劑、膠囊、頰片、喉錠、 糖錠和口服液，懸浮液或溶液。粉末時，該載劑可為混合 粕末活性化合物的細粉末固體。錠劑時，活性化合物係以 適當比例與具有戶斤需壓製性質的载劑混合並被壓製成所欲 的开y狀與大小。该粉末和錠劑含有高至99%的活性化合物。 27 200815356 膠囊内的混合物含有活性化合物及惰性充填劑及/或 稀釋劑例如醫藥上可接受澱粉(例如，玉米、馬鈴薯或樹薯 澱粉）；糖類；人工甜味劑；粉末纖維素(例如，結晶和微晶 纖維素）；麵粉；凝膠；樹膠等。 5 製造有用的錠劑配製物可藉由習知的壓錠法、濕造粒 或乾造粒法以及利用醫藥上可接受的稀釋劑、黏合劑、潤 滑劑、分解劑、表面改質劑（包括表面活性劑）、懸浮或穩疋 劑，其包括硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、 糖、乳糖、糊精、澱粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、微 10 晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯°比 咯啶酮、褐藻酸、阿拉伯膠、三仙膠、檸檬酸鈉、矽酸複 鹽、礙酸約、甘胺酸、嚴糖、山梨糖醇、石粦酸二妈、硫酸 鈣、白陶土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹 脂。較佳的表面改質劑包括非離子和陰離子表面改質劑。 15表面改質劑的代表性實例包括泊洛沙姆188、苯基氯卡銨 (benzalkonium chloride)、硬脂酸鈣、鯨蠟基硬脂基醇、聚 氧乙烯十六醇醚(cetomacrogol)、乳化蠟、山梨糖醇酯、二 氧化矽膠體、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鋁鎂和三乙 醇胺。此處的口服配製物可利用標準延釋或緩釋配製物以 20改變活性化合物的吸收。該口服配製物亦包含於水或果汁 内的此處所述化合物，其含有適量的助溶劑或乳化劑。 液態载劑可用於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、酏 劑和吸入劑。此處所述化合物可被溶解或懸浮於醫藥可接 受液態載劑例如水、有機溶劑或二者的混合物，或醫藥上 28 200815356 可接受的油或脂肪。該液態載劑可含有其他適合的醫藥添 加物例如助溶劑、乳化劑、緩衝劑、保存劑、甜味劑、調 味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、黏度調節劑、穩定劑和滲 透壓調節劑。用於口服和腸道外給藥之液態載劑的實例包 5 括水(特別指含有上述添加物的水，例如纖維素衍生物如魏 曱基纖維素鈉溶液）；酒精（包括單元醇和多元醇如甘醇)和 其衍生物，以及油類（例如，分顧椰子油和花生油）。用於腸 道外給藥時，該載劑可為一油S旨例如油酸乙酯和肉豆證酸 異丙酯。滅菌液態載劑係被用於滅菌液態組成物内以供腸 10 道外給藥。用於加壓組成物的液態載劑可為鹵化羥或其他 醫藥上可接受的推喷劑。 滅菌溶液或懸浮液的液態醫藥組成物可被用於例如肌 肉内、腹腔内或皮下注射。滅菌溶液亦可用於靜脈内給藥。 用於口服投與的組成物可為液態或固態。 15 該醫藥組成物較佳為被配製成單位劑型，例如錠劑、 膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒或栓劑。在此類 型中，該醫藥組成物可被細分成含有適量活性化合物的單 位劑量。該單位劑型可為經包裝組成物，例如經包裝粉末、 玻璃瓶、針劑、預充填針筒或含液體藥包。或者，該單位 20 劑型本身可為一膠囊或錠劑，或其可為包裝内適當數目的 任何此類組成物。此類單位劑型可含有從約1毫克/公斤至 約500毫克/公斤的活性化合物，以及可為單劑量或二或多 重劑量。此劑量可藉由引導該活性成分至受體血流内的任 何方法被給藥，包括口服、經由植入、腸道外（包括靜脈内、 29 200815356 腹腔内和皮下注射）、直腸、陰道和經皮投藥。此類給藥可 利用製成乳液、乳霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑（直 腸和陰道）的本發明化合物包括其醫藥上可接受鹽類。 當用於治療或抑制一特定疾病狀態或障礙之給藥時， 5 應瞭解其有效劑量視許多因素而定例如所利用的特定化合 物、投藥模式和被治療疾病的嚴重度，以及與被治療個體 有關的各種身體因素。應用於治療中時，提供病人足以治 癒或至少部分減輕該疾病症狀及其併發症之數量的本發明 化合物。用於治療一特定個體的劑量通常必需決定於主治 10 醫生。其之間差異與特定疾病和其狀態以及病人的體重、 年齡和反應有關。 在一些實例中，例如在以肺臟為其標的器官者中，其 較佳為利用裝置例如定量吸入器、呼吸操縱吸入器、多劑 量乾粉末吸入器、幫浦、擠壓啟動喷霧給藥器、氣霧給藥 15 器和氣化喷霧器直接將化合物投與至病人的氣管内。用於 鼻内或氣管吸入給藥時，本發明之化合物可被配製成液態 組成物、固態組成物，或氣霧組成物。該藉由圖解說明的 液態組成物包括溶解、部分溶解或懸浮於一或多種醫藥可 接受溶劑的一或多種本發明化合物，以及其給藥係利用例 20 如一幫浦或擠壓啟動喷霧給藥器。該溶劑為例如等滲食鹽 水或滅菌水。該藉由圖解說明的固態組成物為含有一或多 種本發明化合物混合乳糖或用於氣管内之其他惰性粉末的 粉末製劑，以及係利用例如氣霧給藥器或破壞或刺穿包裹 固態組成物之膠囊而經由吸入傳送固態組成物的裝置給 30 200815356 藥。該藉由圖解說明的氣霧組成物含有一或多種本發明之 化合物、推喷劑、表面活性劑和共溶劑以及係利用一定量 裝置給藥。該推喷劑為氟氯化碳(CFC)、氫氟烷(HFA)，或 生理上及環境上可接受的其他推喷劑。 5 此處所述化合物可經由腸道外或腹腔内給藥。可於適 合混合表面活性劑如羥丙基纖維素之水中製備這些活性化 合物或其醫藥上可接受鹽類、水合物或酯類的溶液或懸浮 液。亦可於甘油、液態聚乙二醇及其於油内的混合物製備 其分散液。在一般的儲存和使用條件下，這些製劑通常含 10 有抑制微生物生長的防腐劑。 適合用於注射的醫藥劑型包括滅菌水溶液或分散液及 用於滅菌注射液或分散液之即席製劑的滅菌粉末。在較佳 的具體實施例中，該劑型係經滅菌以及其黏度允許其流經 一針頭。該劑型較佳為在製造和儲存的條件下呈穩定狀態 15 以及可保存於不被例如細菌和真菌污染的狀態。該載劑可 為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體 聚乙二醇），其適當混合物及植物油的溶劑或分散介質。 此處所述的化合物可藉由經皮給藥，即通過皮膚表面 及身體通道的内層包括上皮和黏膜組織。此類給藥可利用 20 製成乳液、乳霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑（直腸 和陰道）的本發明化合物包括其醫藥上可接受鹽類、水合物 及其酯類。經由表皮傳遞活性化合物的局部製劑可用於局 部治療炎症和關節炎。 經皮給藥可藉由含活性化合物及對化合物為惰性、對 31 200815356 皮膚無母性和可經由皮膚傳遞活性化合物至全身血流内的 、、工皮貼片載劑可為任何的形式例如乳霜和軟膏、藥膏、 旋膠及封閉性裝置。該乳霜和軟膏為水包油或油包水的 黏性液體或半固體乳液。藥膏包含分散於石油或含活性化 5合物之親水性石油内的吸附性粉末。可使用各種封閉性裝 置將活性化合物釋入血流内，例如包覆含有或無載劑活性 化合物或含活性化合物基質之容器的半透膜。其他封閉性 裝置已為文獻中所習知。 此處所述化合物可利用習知栓劑經由直腸或陰道内給 1〇藥。栓劑配製物的製造可從習知的材料包括有或無其他改 變栓劑溶點之躐的可可脂和甘油。亦可使用水溶性检劑基 質’例如各種分子量的聚乙二醇。 可利用月曰貝配製物或奈米顆粒將本發明化合物引入活 體外或體内的宿主細胞内。藉由技術中習知的方法可製備 15 脂質配製物和奈米顆粒。 可併用有效治療該標的疾病之其他藥物的化合物以增 加本發明化合物的有效性。對炎症性疾病而言，本發明之 活性化合物可與有效用於此治療特別指治療氣喘和關節炎 的其他活性化合物（即，其他活性成分或藥物）共同投藥。該 20其他藥物可與此處所述化合物相同或不同的給藥時間。 全部專利說明書中所述的組成物具有、含有或包含特 定的成分’或其所述製程具有、含有或包含特定的製程步 驟，本發明之組成物亦基本上由或由所述的成分構成，以 及本發明之製程亦基本上由或由所述的 製程步驟構成。 32 200815356 在此專利申請案中，當一元素或成分被納入及/或選自 列舉元素或成分表中時，應瞭解該元素或成分可為任一列 元素或成分以及可被選自由二或多種舉舉元素或成分所構 成的群組。除非另有明述否則“包括，，一詞通常視為具有開 5 放及無限制性。 除非另有明述否則此處所使用的單數包括複數的涵意 (反之亦然）。此外，除非另有明述否則本發明之定量值前之 “約”一字亦包括其特定的定量值。 應瞭解在不影響本發明之下其步驟及執行特定動作之 1〇順序並不重要。此外，可同時進行二或多項的步驟或動作。 除非說明書内文中另有明述或已被指定為—特定的化 &物’即該化合物本身或其醫藥上可接受鹽類 醋類，否則此處“化合物，，指該化合物本身及其醫筚 受鹽類、水合物和酯類。 桌上可接 15 此處“鹵，，或素，，指氟、氯、演和鐵。 此虼虱基，指一雙鍵的氧（即，=〇)。 此處在基_部分基，的m旨—4鏈或 飽和减。在-些具體實施财，轉可具有1幻 20 ::例如，從1至6個碳原子)。烧基的實例包括甲基二 細），丙基(例如，正丙基和異丙基）；丁基(例如 異丁基、對稱丁基、第三丁基）；戊基(例如，正魏= 基 '新戊基)等。在—些具體實_中，烧 ’、 獨立選自_Y-R4、_Y-R^ Rl2& I 皮回至四個 或的基所取代，其中Y、R4、R8 和為此處所定義。-低級燒基-般具有高至6個碳原 33 200815356 子，即一至六個碳原子。低級烷基的實例包括曱基、乙基、 丙基(例如，正丙基和異丙基），以及丁基（例如，正丁基、 異丁基、對稱丁基、第三丁基）。 此處在基團或部分基團中的“烯基，，指具有一或多個碳 5 _碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。在一些具體實施例中，烯基可 具有從2至10個碳原子(例如，從2至6個碳原子）。烯基的實 例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二 烯基、戊二烯基、己二烯基等。該一或多個碳_碳雙鍵可在 内側（例如2-丁烯）或末端（例如ι_丁烯）。在一些具體實施例 10中，烯基可被高至四個獨立選自-Υ-R8或的基所取代，其 中Y、R8和R12為此處所定義。 此處在基團或部分基團中的“炔基，，指具有一或多個石炭 -碳三鍵的直鏈或支鏈烷基。在一些具體實施例中，烯基可 具有從2至10個碳原子(例如，從2至6個碳原子）。炔基的實 15例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。該一或多個 碳-碳三鍵可在内侧（例如2-丁炔）或末端（例如1-丁炔）。在一 些具體實施例中，炔基可被高至四個獨立選自-γ-R8或R12 的基所取代，其中Y、R8和R12為此處所定義。 此處烧氧基”指-0-烧基。在一些具體實施例中’烧乳 20 基可具有1至10個碳原子(例如，從1至6各碳原子）。烷氧基 的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異 丙氧基）、第三丁氧基等。 此處“烷硫基”指-S-烷基。烷硫基的實例包括甲硫基、 乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和異丙硫基）、第三丁硫基 34 200815356

此處“鹵烷基’’指具有一或多個鹵素取代基的烷基。在 一些具體實施例中，li烷基可具有1至10個碳原子（例如， 從1至6個碳原子）。鹵烷基的實例包括CF3、C2F5、CHF2、 5 CH2F、CC13、CHC12、CH2Ch C2C15等。全鹵化烷基亦屬於 “鹵烷基”的定義内，其全部的氫原子均被鹵素原子所取代 (例如，CF3和 C2F5)。 此處“環烷基”指包括環化烷基、烯基和炔基的非芳族 碳環基。環烧基可為單環(例如，環己基）或多環(例如，含 10 有融合、橋接及/或螺旋系統），其中該碳原子係位於環狀系 統的内部或外部。環烷基整體可具有3至14個環原子（例 如，單環環烷基為從3至8個碳原子及多環環烷基為從7至14 個碳原子）。任何適當環位置的環烷基可被共價鍵連接至定 義的化學構造。環烧基的實例包括環丙基、環丙甲基、環 丁基、環戊基、環己基、環己甲基、環己乙基、環庚基、 環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、去甲获 基(norbornyl)、去甲平基(norpinyl)、去甲蒈燒基(n〇rcaryl)、 金剛烷基(adamantyl)和螺旋[4·5]癸烷基，以及其類似物、 異構物等。在一些具體實施例中，環烷基可被高至四個獨 20 立選自-Y-R4、-Y-R8或R12的基所取代，其中Y、R4、R>Rl2 為此處所定義。例如，環烧基可包括一或多個氧基的取代 作用。 此處“雜原子”指除了碳或氫之外任何元素的原子，例 如氮、氧、硫、ί粦和石西。 35 200815356 此處“雜環烧基，，指含有至少一選自〇、 5 10 15 20 不同環雜原子以及選擇性地含有一或多個雙或三鍵的非芳 族烧基。雜魏基整體可具有例如3至14個環原子及含幻 至5個環雜原子(例如’單環雜環絲為從^個環原子及多 環雜環垸基為從7至14個環原子）。雜環絲環内的一或= 個N或S原子可被氧化(例如，队氧化嗎琳、&氧化硫 s，s-雙氧化疏嗎琳）。在—些具體實施例中，雜環烧基的氮 原子可载有一取代基，例如_y_r8*r12基，其中Y、r8和ru 為此處所定義。雜環烧基亦可含有—或多個氧基，例如娘 。定酮、十坐二酮、射_2,4⑽，坤二嗣吻定部聊等。 雜環炫基的實例除其他之外包括嗎琳、硫嗎琳、派喃 (Pyran)、咪唑啶(imidaz〇lidine)、·坐啉十坐啶、吡峻啶 torazolidine)、。比唾琳"比略咬、口比〇各琳、四氯咬喃、四 氫嗟吩、旅咬、旅嗪(piperazine)等。在一些具體實施例中， 雜環烷基可選擇性地被高至四個獨立選自_y_r4、_y_rS或 R12的基所取代，其中γ、r4、r>ri2為此處所定義。— 此處“芳基，，指芳族單環烴環系統或多㈣統其二或多 個芳族烴環被相互融合（即，具有—共_成至少—芳族單 環烴環被融合至-或？個環縣及/_魏基環。芳基在 =環狀系統内可具有6至14個竣原子，其可包括多重融合 %。在-些具體貫施例中，一多環芳基可具有8至14個碳原 子。任何適當環位置㈣基可被共價舰連接至^義的化 學構造。❹有芳族烴環之芳基的實例包括苯基、1-萘基(雙 %)、2-奈基(雙％)、蒽基(三環）、菲基(三環)及其類似基。 36 200815356 至少一芳族碳環被融合至一或多個環烧基及/或雜環烧基 環之多環系統的實例除其他之外包括環戍烧（即，二氯節 基，其為5,6·雙環環烧基/芳族環系統）；環己烧(即，四氯蔡 基，其為6,6-雙環環烷基/芳族環系統）；咪唑啉（即，苯并咪 5唑啉基，其為5,6_雙環雜環烷基/芳族環系統），以及啦喃 (即，色稀基，其為6,6，-雙環雜環烧基/芳族環系統）的苯并 衍生物。芳基的其他實例包括苯并二噚烷基、苯并二噚茂 基(benzodioxolyl)、苯并二氳吡喃基、吲哚啉基等。在一些 具體貝施例中，芳基可選擇性地含有高至四個獨立選自 10 R4、-Y-R4、-OH、_Yf 或Ru的基，其中 γ、r4、心口 R12為此處所定義。 此處“雜芳基，，指含有至少一選自氧(〇)、氮(N)和硫(s) 之環雜原子的芳族單環系統或環狀系統内至少一環為芳族 及含至少一環雜原子的多環系統。當出現多於一個環雜原 15子時其可為相同或不同。多環雜芳基包括相互融合的二或 多個雜芳基環及融合至一或多個芳族碳環、非芳族碳環及/ 或非芳族雜環烷基環的單環雜芳基環。雜芳基整體可具有 例如5至14個環原子及含有1〜5個環雜原子。該雜芳基在任 何雜原子或碳原子處可被連接至定義的化學構造而形成穩 20疋的構造。通常，雜芳基環不含有0-0、S-S或S-0鍵。然 而，雜芳基内的一或多個原子可被氧化(例如，队氧化 吡啶、^氧化噻吩、S，s-雙氧化噻吩）。雜芳基的實例包括 例如下述的孓員單環及5〜6個雙環系統： 37 200815356

其中T為Ο、s、NH、N-Y-R4、Ν-Υ-R8或NR12 ;以及Υ、R4、 R8和R12為此處所述。此類雜芳基環的實例包括吡咯基、呋 喃基、嗟吩基、吨唆基、嘴12定基、塔讲基、σ比讲基、三坐 5 基、四唑基、吡唑基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二 唑基、異噚唑基、哼唑基、噚二唑基、吲哚基、異吲哚基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、異喹 琳基、喧°若琳基、啥吐琳基、苯并三唾基、苯并味唾基、 苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噚唑基、苯并噚二唑 10 基、苯并噚唑基、噌啉基(cinnolinyl)、1Η-吲唑基、2Η-叫丨 唑基、吲哚琳基、異苯并呋喃基、萘啶基、呔畊基、嗓咬 基(pteridinyl)、嘌呤基、噚唑啉吡啶基、噻唑吡咬基、味唾 吡啶基、氟吡啶基、噻吩吡啶基、吡哆嘧啶基、吡，。比啡 基、σ比哮哈σ井基、售吩嗔唾基、ϋ塞吩g σ坐基、σ塞吩咪哇基 15等。雜芳基的進一步實例包括4,5,6,7_四氳吲哚基、四氫啥 淋基、苯并嗟吩吼σ定基、苯并氟ϋ比唆基等。在一些具體實 施例中，雜芳基可被高至四個獨立選自r4、-Y-R4、_〇_y_r4、 -Y-R8或R12之基所取代，其中丫、厌4、汉8和“2為此處所定義。 本發明之化合物含有以此處所述作為與兩個其他基團 38 200815356 ㈣-共㈣之連接基的“雙價基”。例如，此處所述化合 物含有雙價c^o烷基舉例如甲烯基。 本專利D兒明書内於多處以成組或_特定範圍揭示化合 物的取代基。明確而言其包括該組和範圍内成員之每一個 別的次組合。例如“Cl〜威基”係個㈣確地揭示Cl、c2、 C3、C4、C5、C6、c7、C8、C9、Ci〇、Ch〇、Ci〜9、Ci~8、 c,~7、cv6、Cl〜5、Cl〜4、Cl〜3、Ci~2、C2,、c2~9、Cm、Cw、 c2〜6、C2~5、C2〜4、c2〜3、c3,、c3〜9、c3〜8、c3〜7、、Cw、 C3〜4、c4〜10、c4〜9、c4〜8、C4〜7、c4〜6、c4〜5、c5~i〇、c5〜9、 10 15 20 c5〜8、C5~7、C5~6、C6M ❶ ' c㈣、c"、c6〜7、Cw、Cm、 c7〜8、C8〜10、C8~^c9，烷基。藉由其他實例，“5〜14員雜 芳基”係個別明確地揭示具有5、6、7、8、9、、Η、a、 13、14、5〜14、5〜13、5〜12、5〜U、5〜10、5〜9、$〜8、5〜7、 5〜6、6〜14、6〜13、6〜12、6〜11、6〜10、6〜9、6〜8、6〜7、 7〜14、7〜13、7〜12、7〜U、7〜1〇、7〜9、7〜8、8〜14、8〜13、 8 〜12、8〜1 卜 8〜10、8 〜9、9〜14、9〜13、9〜12、9〜U、9〜10、 10〜14、10〜13、10〜12、UMi、U〜14、u〜13、u〜12、i2〜i4、 12〜13和13〜14個環原子的雜芳基·，以及“選擇性地被卜4個 取代基所取代”一詞係個別明確地揭示含有〇、丨、2、3、4、 0〜4、0〜3、0〜2、〇〜1、卜4、u、卜2、2〜4、2〜3和3〜4個 取代基。 此處所述化合物可含有一不對稱原子（亦稱為對掌中 心），以及一些化合物可含有一或多個不對稱原子或中心， 其可因此形成光學異構物(鏡像異構物)及非鏡像異構物。本 39 200815356 發明此處所揭示 物)和非鏡像類光學異構物(鏡像異構 純立體異構物，以 ’、)及，肖碇和解析鏡像異構 類的其他混^ 立體異構物與其醫藥上可接受鹽 ;獲得'純化的二：:本項技術者可藉由習知的標準製程 能解析法和不對稱勿丰其包括非鏡像異構鹽形成法、動 烯烴和亞胺)之仆人 本發明亦包括含烯基團（例如， 包括全部可能和反式異構物。亦瞭解本發明 可藉由習知的_準八:其混合物，熟習本項技術者 10 15 20 析法、薄膜色=:Γ獲得其純化物，以及包括管柱層 刀析法和向效液相層析法。 在全文專利說明蚩 稱。:發生任何命名―以其構^ 可根據下ttr製備此處所示化合物的方法。 料、文獻中已知的化I物H利用市面供應的起始原 抽十土 .. 口物，或糟由標準合成法和熟習本項 文L:習知的程序製備本發明的化合物。從相關的科學 八二Π7員域的“準教科書可輕易地取得用於製備有機 妙你力此基轉化和#作的標準合成法及程序。將瞭解雖 :吏用—般或較佳的製程條件(即，反應溫度、時間、反應 :的莫耳tb、_、勤等），但是除非另有朗否則亦可 其他的製程條件。最佳反應條件可能視所使用的特定 =應劑或溶劑而不同，但是熟習本項技術者可藉由常規最 =序挪定出該條件。熟習有機合成的技術者將瞭解所示 5成步驟的性質和順序可能因最佳化形成所述之化合物而 40 200815356 有所不同。 可根據技術中習知的任何適當方法監控此處所迷的制 程。例如，可藉由光譜法監控產物的形成，例如核磁^ 光譜法(例如，1H或紅外光譜分析法、分光光譜測^ 5法(例如，紫外線可見光），或質譜分析法及/或色層分析法 如高效液相層析法(HPLC)或薄膜色層分析法。 彳 化合物的製備過程巾可能涉及各種化學基的健和去保 護作用。《本項技術者可㈣地決定所需的保護和去保護 作用及選擇適當的保護基。保護基的化學可參考例如〇物加 10等人，玄襪合竑的保護差，Wiley & Sons出版公司，2〇〇6 年第四版，將其全部揭示併入於此以作為各方面的參照。 熟習有機合成的技術者可輕易地選擇適合的溶劑以進 行此處所述的製程反應。適合的溶劑一般在反應溫度之下 貫夤上對反應劑、中間物及/或產物不具有活性，即從溶劑 15的凍結溫度至該溶劑的沸騰溫度。可在一溶劑或多於一種 溶劑的混合物内進行一己知的反應。視特定的反應步驟可 選擇適合一特定反應步驟的溶劑。 下列方法1描述用於製備式I化合物之中間物的一舉例 性合成途徑。 20 方法1

41 200815356 藉由與在溶劑如THF内藉由乙腈（ch3CN)與強鹼如正 丁基鋰(n-BuLi)反應所製備之乙腈陰離子的反應將乙酸酯i 轉^:成3-氧代丁腈ii。在向溫（如，i22°C)下之溶劑如DMF 内氧代丁腈ii與二曱基乙醯胺-二曱縮醛(DMF-DMA)的反 5應可形成雙二甲胺基甲烯中間物iii，其於溶劑如乙醇的迴 流下藉由與氨(NH3)或乙酸銨(nh4OAc)的反應被轉變成4-羥基菸酸腈iv。羥吡啶於有或無催化劑DMF之下與氧氣化 磷(POCU)反應2至6小時可將其轉變成4-氯-於酸腈v。 下述方法2為製備3-氧代丁腈ii的另類程序。此另類方 10法涉及藉由與氯化劑如氯化亞颯(S0C12)的反應將乙酸vi轉 變成對應的氯化酸接著藉由與溶劑如THF内利用氰乙酸第 三丁酯與驗如氫化鈉（NaH)之反應所製備的氰乙酸第三丁 酯之陰離子的反應而產生2_氰基_3_氧代丁酸第三丁酯vii， 其進行酯的去保護作用以及藉由與酸如三氟乙酸(TFA)之 15 反應的脫羧作用而產生3-氧代丁腈ii。 方法2

或者，如下列方法3所述，藉由3-氧代丁腈ϋ與 DMF-DMA之反應所獲得的雙二甲胺基甲烯中間物Ic可在 20迴流的溶劑如甲苯内與3,4-二曱氧苄胺反應而產生1-(3,4_ 一甲氧¥基)-4-氧代-1，4-二氫甲腈viii。在迴流p〇ci3 内使viii與過量LiCl反應而移除二甲氧苄基並且被轉化成對 42 200815356 應的4-氣-終酸腈v。 方法3

viii 下列方法4為製備式I化合物的一舉例性合成途徑。 5 方法4

在下列其一反應條件下使C_5取代‘氯_3-氰吼啶¥與 R^XH反應而製備出式I化合物，其中X為_NR3(CH2)n_、 -NR3(C0)-、-0_ 或-s· ’ n=0 〜1〇: (1)存在鹽酸吡啶(Pyr HC1) 10 的60〜180°c高溫下於溶劑如乙醇(EtOH)、丙醇、丁醇、2-乙乳乙醉（EtEtOH)、2·曱氧乙醉或2-丁氧乙醇内；（2)在 60〜120°C高溫下利用於溶劑如四氫呋喃（THF)或二甲基甲 醯胺(DMF)内的鹼基如氫化鈉(NaH) ; (3)存在鹼如磷酸鉀 (Κ3Ρ04)或第三丁氧化鉀的80〜150。(：高溫下利用鈀催化劑 15 如三（雙亞苄基）丙酮二鈀(Pd2(dba)3)及膦配體如2-雙環己膦 -2’-(Ν，Ν·二甲胺基）聯苯（DavePhos)或三丁基膦；（4)在 43 200815356 80〜150°C高溫下利用於溶劑如DMF、N-甲基-2-u比略咬鋼 (NMP)或EtEtOH内的有機驗如三乙胺(tea)、u比u定或二異丙 基乙胺（DIEA) ; (5)在80〜150°C高溫下利用於溶劑如乙腈 (CH3CH)或DMF内的無機驗如碳酸铯(cS2c〇3)。 5 當X為一共價鍵時，在選擇性地存在膦配體如三苯基膦 (PhJ)的溶劑如二甲氧乙烷(DME)和碳酸氫鈉水溶液（叫· NaHC〇3)或碳酸鈉水溶液（aq· NafO3)之混合物内利用|巴 催化劑如四（三苯基膦）鈀（〇) [(PhJhPd]或乙酸鈀（II) (Pd (0Ac)2)的催化下藉由C-5取代4-氯-3-氰吡口定v與式 10 Κ^Β(ΟΗ)2之侧酸或式R/BCOR)2之删酯的偶合反應製備式I 化合物’其中R為烧基(例如，一低級烧基）。或者，以錫烧 R^SnR3處理4-氯各氰^比唆乂而產生式I化合物，其中r為烧基 (例如，一低級烧基）。 參考下列方法5，可從下列方法5中R2被一離去基(LG) 15 如溴（Br)、碘(I)、氯(C1)或磺酸三氟曱烷(OTf)取代的式以匕 合物（式la)製備其他的式I化合物（式lb)，其中R2被選自芳 基、雜芳基、烯基和炔基的R4基所取代。 方法5

20 更明確而言，選擇性地存在膦配體如Pll3P的溶劑如 DME和aq· NaHC03或aq. Na2C03之混合物内利用鈀催化劑 (例如，（Ph3P)4Pd或Pd(OAc)2)的催化下以硼酸(R4B (〇H)2)、 44 200815356 石朋醋（r4b(〇r)2)，或以有機錫烷試劑（例如，R4SnBu3)處理 式1a化合物（其中R為低級烷基）的方法製備式lb化合物，其 中R4為芳基或雜芳基。 同樣，存在鈀催化劑（例如，（Ph3P)4Pd、二氯雙(三苯膦) 5 把(Π)或Pd(〇Ac)2)的溶劑如DMF、NMP、二噚烷或DME内 於存在配體如Ph3p或鄰三甲苯膦和鹼(例如，碳酸鉀(k2C03) 或Na2C03)之下選擇性地加入有機鹼如tea而以式R4-H的 烯或炔或以硼酸或硼酯或有機錫烷試劑處理式以化合物的 方法製備式lb化合物，其中R4為烯基或炔基。一催化量的 10 碘化銅(I)可選擇性地被用於此偶合反應。 方法6描述製備其他式I化合物（式Id)的合成途徑，其中 R2和R4為芳基或雜芳基以及R4進一步被酿胺所取代。 方法6

15 存在催化劑（例如，苯并三唑-1-基氧三（二甲胺基)膦六 氟磷酸鹽（BOP))及有機胺（例如，TEA、DIEA或吡啶）下於 室溫至50〜80 °C高溫的溶劑如MeOH或EtOH内以式 NHR1GRU之胺處理R2被羧酸取代之芳基或雜芳基所取代的 式I化合物（式Ic)而產生所述的式Id化合物。 20 依照下列方法7存在Nal或驗如K2C03之下於溶劑如

EtOH、DME或DMF内以式NHR6R7之胺處理其R2被-〇γ-LG 所取代，其LG為Cl、Br、曱石黃酸基(mesyl、〇Ms)或對甲苯 45 200815356 磺醯基(tosy卜OTs)的式I化合物（式⑻而製備出其他化合物 (式If)，其中R2係被-0-Y-NR6R7所取代。 方法7 XR1 XR1

LG=C1, Br, OMs, OTs 5 如方法8所述，存在還原劑（例如，三乙醯氧氫棚化鈉 (Na(0Ac)3BH)或氰硼氫化鈉）的溶劑如二氣甲烷(CH2C12)或 THF内在較佳為存在乙酸的選擇性地加入DMF或NMP之下 以式HNR6YR7之胺處理其R2含有醛功能基的式I化合物（式 Ig)而製備出式I化合物（式Ih)，其中R2係被-CH2- NR6R7所取 10 代。此還原胺化反應中所形成的副產物為R2被-CH2-OH取 代的式I化合物（式Π)。 方法8

如方法9中所述，在光伸（Mitsunobu)反應條件下以式 I5 r5y〇H之醇處理其R2含有羥基功能基的式I化合物（式Ij)而 製備出式I化合物（式Ik)，其中R2係被_〇YR5所取代。此反應 係於存在Ph3P及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二第三丁 基酯之下的溶劑如THF内進行。 方法9 46 200815356 XR1 XR1

可如下列方法10、方法11和方法12中所示製備其他式工 化合物，其中X非為一鍵結。 方法10

在酸(例如，鹽酸水溶液）内加熱3-胺基丁-2-烯腈ix的混 合物而產生乙醯乙腈X。在高溫下以第三丁氧基雙（二甲胺 基）甲烧和DMF-DMA處理乙醯乙腈X而產生5-(二甲胺 基)-2-[(二甲胺基)亞甲基]-3-氧戊-4-稀腈xi，其然後在迴流 10 的EtOH内被以乙酸銨處理而產生4-羥基菸酸腈xii。（報告於 文獻中的一種4-經基於酸猜另類合成法：Broekman，F. W. ^ A 5 Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 5 81 * 792〜796(1962))。將4-經基於酸腈xii、埃和NaOH的混合物 於水中加熱隔夜而產生4-¾基-5-埃於酸猜χίϋ，其然後在高 15 溫下被P0C13處理而產生4_氯-5-碘菸酸腈xiv。然後以 RiH，其中X非為鍵結(例如，114¾、WOH、WSH等）處 47 200815356 理中間物xiv而產生4-取代5-碘菸酸腈xv。其進一步以石朋酸 R2B(OH)2、硼酸酯R2B(OR)2或錫烷R2SnR3(其在各例中的& 為一低級烷基)處理而產生式I化合物。或者，中間物xiv可 被硼酸R2B(OH)2、硼酸酯R2B(OR)2或錫烷R2SnR3(其在各例 中的R為一低級烷基）處理之後接著與111：^11反應而產生式工 化合物。 方法11

如方法11所不，在〇〜5CTC溫度的三氟乙酸内以較佳為 10過氧化氫之氧化劑處理4_氯-5-碘菸酸腈xiv而產生4-氯_5_ 碘-1-氧基菸酸腈xiv，。在前述條件下加入尺411而產生式χν， 之化合物。在前述條件下加入硼酸、酯或有機錫（其在各例 中的R為一低級烧基）而產生式I，之化合物。

N xvi

CN R^H

4-氟基而產生式i化合物。 如方法12所示，在溶劑如DMF内以CsF處理式ν化合物 而產生4-氟類似物xvi。隨後在溶劑如DMs〇内以r1紐置換 、根據下列的實例可進—步瞭解本發明的態樣，但任何 2〇 h況之下不應ISI此推論本發明僅局限於該範圍内。 48 200815356 更明確而言，下列實例係說明可用於製備式〗化合物的 各種合成途徑。 實例1 :製備4-[(3-氣苯基)胺基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 101 5 將甲醇(MeOH，100毫升）内與濃硫酸(h2S〇4，1毫升） 或濃鹽酸(HC1)的3,4-二曱氧苯基乙酸(5〇毫克分子）溶液在 迴流下加熱隔夜。在旋轉蒸發盤上濃縮至乾燥然後在高度 真空下粟抽隔仪而獲得直接用於下一步驟之油狀的（3，4_二 甲氧苯基）乙酸曱酯。 10 將50毫升THF加入丨·0升的三頸圓底燒瓶内然後將反應 混合物冷卻至-78°C。在保持-70°C以下溫度逐滴加入丁基鋰 (1.6克分子，14·4毫升，23毫莫耳）。在攪拌中將3〇毫升THF 内的乙腈（1·3毫升，25毫莫耳）逐滴加入燒瓶内然後冷卻。 攪拌2小時之後，加入(3,4-二曱氧苯基）乙酸曱酯（2·3克，u 15毫莫耳）而在燒瓶内形成白色膠狀混合物。將該反應混合物 再攪拌兩小時，接著在-78°C下加入飽和氯化銨溶液(75毫 升）。分離有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑及蒸發 至乾燥而獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析法純化此粗產 物，在己烷内以30〜70%乙酸乙酯洗脫而產生18克(75%)之 2〇固化琥珀油狀的4-(3,4—二甲氧笨基)_3_氧代丁腈。 將DMF-DMA(13·5毫升，1〇1毫莫耳)加入dmf(12毫升) 内的4-(3,4-二曱氧苯基)-3·氧代丁猜(5 〇克，23毫莫耳)溶液 然後在122 C下將該溶液加熱隔夜。在高度真空下於旋轉蒸 發盤上濃縮而獲得橘紅色固體。將此固體溶解於Et〇H(i〇〇 49 200815356 毫升）内及加入過量的NH4〇Ac然後在85°c下將反應混合物 加熱1小時。讓反應混合物在室溫下冷卻丨小時(至室溫）然後 藉由過濾收集固體再以EtOH(冰冷）清洗而獲得5_(3,4_二甲 氧苯基)-4-羥基菸酸腈(4.1克，69%)的棕色固體。在旋轉蒸 5發盤上濃縮該濾過物然後在二氯曱烷(CH2C12)内0〜25%之 MeOH的石夕凝膠上純化殘留物而獲得額外量的5_(3,4_二甲 氧苯基)-4-經基於酸腈。 將POCIX25毫升）内的5_(3,4_二甲氧苯基)_4_羥基菸酸 腈溶液(4克，15.7毫莫耳)在125°C下加熱1.5小時，然後冷卻 10至室溫並倒入冰塊/3當量氫氧化鈉/乙酸乙酯的混合物内。 攪拌該混合物以及分離各層。在硫酸鎂（MgS〇4)上乾燥該有 機層’過濾及濃縮而獲得4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基）於酸腈 (3.9克，91%)的標色固體。 將EtOEtOH(2毫升）内的4_氯·5_(3,4_二甲氧苯基）於酸 15腈(55毫克，〇·2毫莫耳）、3-氯苯胺(25毫克，0.2毫莫耳)及 鹽酸吡啶(23毫克，0.2毫莫耳）溶液在迴流下加熱8小時，然 後冷卻至室溫及濃縮。藉由反向HPLC純化該殘留物而獲得 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(3-氯苯基）胺基]菸酸腈101 (3 4毫 克）。MS ·· 367[Μ+Η]。 20 下列程序類似製備1〇1化合物的步驟及在最後的步驟 中利用適當的苯胺製備表2中的化合物。表2中提供HPLC的 滯留時間以及實例2〜22係利用下列的條件： ⑻儀器一Agilent 1100 ;管柱：Keystone Aquasil C18， 取自Thermo Fisher科技公司（麻州Waltham市）；流動相a : 50 200815356 10毫克分子NH4OAc於95%之水/5% CH3CN内；流動相B : 10毫克分子NH4OAc於5%水/95% CH3CN内；流速：0.800 毫升/分鐘；管柱溫度：40°C ; (b) 管柱—取自YMC公司（曰本Kyoto市）的YMC C18， 5 4.6x500毫米，5微米；流動相 A : 90%水+10% MeOH+0.02% H3P〇4 ;流動相B : 90% MeOH+10%水+0.02% H3P〇4 ; 1〜 100% B於2分鐘長至10分鐘1〇〇% B，然後100〜1% B於1分 鐘； (c) 管柱一取自Phenomenex公司（加州Torrance市）的 10 Prodigy ODS3,4.6x150毫米；流動相 A :0.02% TFA於水中； 流動相B : 0.02% TFA於CH3CN中；10〜95% B於20分鐘；流 速：1·0毫升/分鐘；管柱溫度：4(TC ;偵測波長：215奈米； 以及 ⑷管柱一取自Thermo Fisher科技公司（麻州Waltham 15 市）的Aquasil C18，50χ2·1毫米；流動相A : 0.1%曱酸於水 中；流動相B : 0.1%甲酸於乙腈中，〇〜i〇〇〇/oB於2.5分鐘； 流速：0.8毫升/分鐘；管柱溫度：40°C ;偵測波長：254奈 米0 51 200815356 表2 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 102 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(3-氟苯基)胺基]菸酸腈 2.12 ⑻ 350 103 4-苯胺基-5-(3,4-二甲氧苯基)於酸猜 N/A 332 104 Φ[(2,5-二氟苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯菸酸腈 1.95 ⑻ 368 105 5·(3,4-二曱氧苯基)-4-[(3,4-二甲氧苯勒胺基]菸 酸腈 1.60 ⑻ 392 106 4-[(4-氯-2-氟苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)於 酸腈 2.06 ⑻ 384 107 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)於 酸腈 2.00 ⑻ 384 108 4·[(4-氯苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 1.95 ⑻ 366 109 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(2,4-二曱基苯基)胺基]菸 酸腈 2.24 ⑻ 360 110 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲氧苯基)胺基]菸酸腈 2.09(a) 362 111 4-[(3-氯-4_甲氧苯基)胺基]-5·(3,4-二甲氧苯基） 菸酸腈 2· 17⑻ 396 112 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(4-苯氧苯基)胺基]於酸猜 2.41(a) 424 113 4-[(2,5_二氯苯基)胺基]·5-(3,4_二甲氧苯基)菸酸腈 2.35 ⑻ 400 114 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(4-曱氧基-2-甲氧苯基） 胺基]菸酸腈 1.85 ⑻ 376 115 4-[(3,4-二氣苯基)胺基]_5-(3,4-二甲氧苯基)菸 酸腈 2.36 ⑻ 400 116 4-[(5-氯-2-甲氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基） 菸酸腈 2.12 ⑻ 396 117 4-{[3-(苄氧基)苯基]胺基}-5-(3,4-二曱氧苯基） 菸酸腈 2.36 ⑻ 438 118 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲基苯基)胺基]於酸猜 1.94 ⑻ 346 119 5-(3,4_二甲氧苯基)-4-[(3,4,5-三甲氧苯基)胺基] 菸酸腈 177⑷ 422 120 5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(3-苯氧苯基)胺基]菸酸腈 2.38 ⑻ 424 121 4-[(2·氯-5-甲氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基） 菸酸腈 2.78 ⑻ 396 52 200815356

化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分4) 可觀察離子 m/e 497 122 4_({3·氯-4_[(3_氰苄基)氧基]苯基}胺基)-5-(3,4· 二甲氧苯基)菸酸腈 ------ 2.35(a) 123 4-{[3-氯-4-(噻吩-2-基曱氧基）苯基]胺 基}-5_(3,4_二曱氧苯基)菸酸腈 - 2.37(a) 478 124 4-({3-氯-4-[(3-甲节基)氧基]苯基}胺基)-5-(3,4- 二曱氧苯基)菸酸腈 N/A 487 4-[(3-氯-4-{[3-(二甲胺基）节基]氧基}苯基)胺 基]_5_(3,4_二甲氧苯基)於酸腈 ----------- 125 2.28(a) 515 126 4-[(2,4-二氯苯基)胺基]_5_(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 2.16(a) —--- 400 127 N-(3-{[3_氰基-5_(3,4-二甲氧苯基)π比淀-4-基]胺 基}苯基)乙醯胺 1.84⑻ 389.2 128 Ν-(3-{[3_氰基_5_(3,4·二曱氧苯基)σ比σ定_4_基]胺 基}苯基)-Ν-甲基乙醯胺 2.76(a) ^一 402.7 129 ~^(3-{[3-氰基_5-(3,4-二曱氧苯基)吡啶-4-基]胺 基}苯基)甲磺醯胺 1.86 ⑻ 425.1 130 5-[4-(二甲胺基)苯基]-4-[(3·曱氧苯基)胺基]菸 酸腈 — 3，） ----- 345.4 131 5-[4-(二曱胺基)苯基]-4-[(3-氟苯基)胺基]於酸腈 3，） 333.4 132 ~4Η：{3-氰基-5-[4-(二曱胺基)苯基]啦啶-4-基}胺 基)苯甲酸 3，） 356.8 340.2 133 4-[(4-氰苯基)胺基]-5-[4-(二曱胺基)苯基]於酸腈 3，） 134 4_[(3,4_二氟苯基)胺基]_5_[4·(二甲胺基)苯基]菸 酸腈 3，） —--- 351.2 ^~~~---J 實例2 :製備4-【(3_溴苯基)胺基]-5-(3,4_二甲氧苯基)終酸睛 135 將8毫升EtOEtOH内的4-氯-5-(3,4_二甲氧苯基）終酸猜 5 (〇·5克，1.82毫莫耳）、3-溴苯胺(0.313克，1.82毫莫耳)及〇 〇5 克鹽酸吡啶(23毫克，0.2毫莫耳)溶液在迴流下加熱8小時。 收集其固體然後溶解於飽碳酸氫納（NaHC〇3)和二氯甲^ (CH^l2)的混合物内。分離各層及以MgS〇4乾燥有機層然後 通過Magnasol®墊過濾。除去溶劑然後從異丙醇/己烧再於晶 53 200815356 殘留物而產生0.43克的4-[(3-溴苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯 基)菸酸腈135。HPLC滯留時間⑷：2.72分鐘；MS : 410.2 m/e (M+H)。 實例3 :製備4-{[3-(苄氧基)-4-氯苯基]胺基}-5-(3,4-二甲氧 5 苯基)菸酸腈136 依照類似述於實例2的程序從4-氣-5-(3,4-二甲氧苯基) 菸酸腈和3-苄氧基-4-氯苯胺製備此化合物。HPLC滯留時間 ⑷：2.90分鐘；MS : 470.2 m/e (M+H)。 實例4:製備4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯 10 基)菸酸腈137 將10毫升DME内的4-氯-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈(〇·5 克，1.82毫莫耳）、2,4-二氯-5-曱氧苯胺(0.402克，2.1毫莫 耳）、Pd2(dba)3 (0.167克，0.18毫莫耳）、2-雙環己膦-2，-(N，N-二甲胺基)聯苯(0·22克，0.56毫莫耳)和Κ3ΡΟ4(0·58克，2.73 15 毫莫耳）混合物在迴流下加熱45分鐘。過濾該熱混合物及以 醚清洗其固體。以飽和NaHC03清洗該結合的濾過物、乾燥 (MgS〇4)然後通過Magnasol®墊過濾。除去溶劑然後將殘留 物在石夕凝膠上層析。以CH2C12-醚洗脫產物然後從異丙醇/ 己烷再結晶而獲得0.21克的4-[(2,4-二氯_5_曱氧苯基）胺 20基]_5_(3,4·二甲氧苯基)於酸腈137。HPLC滯留時間⑷：〇·86 分鐘；MS : 430.2 m/e (M+H)。 依照類似製備137化合物的程序利用適當的苯胺製造 表3的化合物。 54 200815356 表3 化合物 138 139 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H1 熔點 (°C) 外觀 4:[2 士云多_5-乙氧苯基)胺基]-5-(3,4_ 一_氧本表)終酸猜 444.1 125 〜126 白色 固體 昏丙氧苯基)胺基]-5-(3,4- 一_氧本i·)終酸腈 2.35 ⑻ 458.1 N/A 淡黃色 泡沫 140 氧基-2,4-二氯苯基）胺 基]_5_(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈 2.47(a) 472.1 N/A 淡褐色 泡沫 141 二氯-5-(2-經乙氧基)苯基]胺 基}-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈 2.35⑻ 460.1 N/A 灰Gr 固體 實例5 :製備4-{[4-(苄氧基)-3-氣苯基】胺基}-5-(3-硝苯基)菸 酸腈142 5 將3-硝苯基乙酸(9·5克，52毫莫耳)和SOC12(20毫升)在 室溫下攪拌隔夜，然後蒸發至乾燥。在另一燒瓶内將NaH (60%分散於油内，5.5克，1.4毫莫耳）懸浮於THF(100毫升） 内。混合物被冷卻至(TC然後加入氰乙酸第三丁酯（8·8克， 62¾莫耳）。在15分鐘之後，逐滴加入上述於丁^^内的3_氣 10化硝笨基乙醯溶液。移除冷浴使混合物回至室溫然後授拌4 小日守藉由加入食鹽水冷卻該反應混合物，然後以乙酸乙 酯（Et〇Ac，2x200毫升）萃取。在MgS〇4上乾燥結合的有機 萃取物然後濃縮。在不進一步純化下使用該未純化2_氰基 -4-(3-硝苯基)-3_氧代丁酸第三丁基酯於下一步驟中。 15 將TFA(4毫升)加入甲苯(4〇毫升）内的2-氰基_4_(3_硝苯 基)-3-氧代丁酸第三丁基酯溶液(9·5克，31毫莫耳）以及在迴 流下將溶液加熱2小時，然後在真空内蒸發溶劑。藉由石夕膠 急驟層析法純化殘留物而獲得4_(3-硝苯基氧代丁腈〇 克，37%於2步驟）。 55 200815356 依照下列類似實例1的程序將4_(3 _硝苯基)_3 _氧代丁腈 轉化成4-羥基_5_(3_硝苯基）菸酸腈，其然後被轉化成‘氯 -5-(3-硝苯基)於酸腈。 將50耄升EtOEtOH内的4-氯-5_(3-硝苯基）菸酸腈（2.1 5克，8·1*莫耳)和4-苄氧基_3_氯苯胺（1.89克，8.1毫莫耳)在 迴流下加熱6·5小時。冷卻該混合物然後以45〇毫升之醚稀 釋。加入10毫升醚内的鹽酸溶液。藉由過濾收集固體及以 醚清洗。將固體懸浮於飽和NaHC03及於EtOAc内攪拌混合 物直至固體溶解為止。乾燥（MgS〇4)有機層然後通過 10 Magnasol®墊過濾。除去溶劑及從Et〇H再結晶殘留物而獲得 2·15克的4_{[4_(节氧基)_3_氣苯基]胺基硝苯基)於酸 腈 142。HPLC滯留時間⑷：3.06分鐘；MS : 456.8 m/e (Μ+Η)。 依照類似製備142化合物的程序利用適當的苯胺製造 表4的化合物。 15 表4 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 溶點 CC) 外觀 143 4_{[3_氣·4-(°比咬-2·基甲氧基)苯基]胺 基}-5-(3-确苯基)於酸腈 2.74 ⑻ 458.1 183〜185 棕色 固體 144 4_[(3_氯冰1苯基)胺基]_5_(3_硝苯基） 菸酸腈 2.84⑻ 369 165 〜175 棕色 固體 實例6 :製備5-(3-胺苯基)-4-{丨4-(节氧基)-3氯苯基】胺基}菸 酸腈145 將90毫升MeOH内的4-{[4-(苄氧基）-3-氯苯基]胺 20 基}-5-(3-硝苯基）菸酸腈142(2.0克，4.38毫莫耳）、鐵（1.47 56 200815356 克，26.3毫莫耳)和乙酸(AcOH，1·58克，26·3毫莫耳）混合 物在迴流下攪拌3小時。過濾熱混合物及以THF清洗收集的 固體。濃縮該經結合的有機溶液然後再溶解於熱THF-乙酸 乙酯混合物内。過濾該懸浮液然後以食鹽水/飽和NaHC03 5 清洗。乾燥(MgS04)有機層然後通過Magnaso^墊過濾。除 去溶劑而獲得1.81克的5-(3-胺苯基)-4-{[4-(苄氧基)-3-氯笨 基]胺基}菸酸腈145。HPLC滯留時間⑷：2.74分鐘；MS : 426.8 m/e (M+H)。 實例7 :製備4-丨(3-氯-4_氟苯基)胺基】-5-(2-硝苯基)菸酸腈 10 146 依照實例5中類似製備4-氯-5-(3-硝苯基)菸酸腈的程序 從2-琐苯基乙酸製造4-氯-5-(2-硝苯基)於酸腈。MS : 260.1 m/e (M+H)。 將15毫升二甘醇二甲醚(diglyme)内4-氯-5-(2-硝苯基） 15 菸酸腈(4克，15.41毫莫耳）、鹽酸吼啶(〇·89克，7.7毫莫耳) 和3-氯-4-氟苯胺(2·8克，19.26毫莫耳）的混合物在13〇。〇下 加熱27小時。冷卻該混合物及加入酸式鹽酸酯然後收集其 固體。以飽和NaHCCh和(3¾¾攪拌該固體直至溶解。以食 鹽水清洗該溶液，乾燥(MgS〇4)後通過過濾及 20濃縮。在矽膠上層析而獲得2.3克的4_[(3-氯-4-氟苯基）胺 基]·5_(2-石肖苯基)於酸腈146。HPLC滯留時間⑷：3.58分鐘； MS : 369.1 m/e (Μ+Η) 〇 實例8 :製備5-(2-胺苯基)-4_[(3_氯-4-氟苯基)胺基】菸酸腈 147 57 200815356 如實例6所述藉由還原4_[(3_氯_4_氣苯基)胺基]_5_(2_硝 苯基)於酸腈H6製備5_(2.胺苯基)·4_[(3_氣_4_說苯基)胺基] 於酸腈Μ7。肌C滞留時間⑷：2 〇6分鐘；㈣：339 2 _ (M+H) 〇 5實例9·製備4_[(2,4_二氯_5-甲氧苯基）胺基卜5_[4_甲氧基 -3-(2-甲氧乙氧基)苯基】於酸腈 將1笔升Η4〇4加入〇·2升之Me〇HR 3羥基_4_曱氧苯基 乙酸(24.84克，136毫莫耳）的攪拌溶液然後在迴流中加熱隔 夜。真空内蒸發甲醇後將殘留物倒入飽和NaHC〇3溶液内然 10後以EtOAc(3xl50毫升）萃取。以食鹽水清洗結合的有機萃 取物，在無水MgS〇4上乾燥，過濾，然後在真空中濃縮而 產生23·94克（90%)黃色油狀的（3_羥基冰甲氧苯基）乙酸甲 SI ° 將碳酸鏠（17·4克)加入150毫升丙酮内3-羥基-4-甲氧苯 15 基乙酸甲酯（5克，25.48毫莫耳）、四丁基碘化銨(0.941克， 2.5毫莫耳)和2_溴乙基甲醚(4.6毫升，50.9毫莫耳）的攪拌溶 液。在迴流中將混合物攪拌21.5小時。濃縮該混合物然後 以EtOAc從水中萃取其殘殘物。在無水硫酸鈉(NaJOJ上乾 燥結合的有機萃取物，過濾，及在真空内濃縮而產生8.15 20 克的橘色油。利用己烷内的1〇〜50% EtOAc作為洗脫液藉由 急驟層析法純化該油。濃縮含結合產物的分餾物而獲得 5.33克(82%)的[4-甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基）苯基]乙酸甲酉旨 的淡黃色油。 將10毫升無水T H F加入2 5 0毫升之三頸圓底燒瓶然後 58 200815356 冷卻至-78°C。將正丁基鋰（己烷内2·5克分子，8.06毫升，12.9 毫莫耳)加入燒瓶内並攪拌5分鐘。在攪拌中逐滴加入5毫升 無水THF内的無水乙腈(0.696毫升，13.3毫莫耳）然後冷卻至 -78°C。攪拌1小時之後，逐滴加入10毫升無水THF内的[4-5 甲氧基-3-(2-甲氧乙氧基)苯基]乙酸甲酯（1.095克，4.3毫莫 耳）而於燒瓶内獲得白色膠狀混合物。再將該反應混合物攪 拌2小時，接著在-78°C下加入飽和NH4C1溶液。將溶液回復 至室溫，以100毫升水稀釋及以EtOAc(3xlOO毫升）萃取。分 離有機層，以食鹽水清洗，在無水MgS04上乾燥，過濾， 10 及在真空内濃縮。利用己烷内30〜60% EtOA之洗脫液的矽 膠層析純化該粗產物而產生769.4毫克無色油狀的4-[4-甲 氣基-3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-3-氧代丁腈。 將DMF/DMA(20.2毫升，152毫莫耳）加入20毫升無水 DMF内4-[4-甲氧基-3-(2-曱氧乙氧基）苯基]-3-氧代丁腈 15 (9·91克，34·5毫莫耳）的攪拌溶液然後在100°C將溶液加熱15 小時。在真空内濃縮反應溶液然後在2〇毫升無水曱苯内將 粗產物與3,4-二甲氧苄胺於迴流下攪拌2小時。冷卻該反 應，真空内乾燥，及利用50〜100% EtOAc/己烷洗脫之石夕膠 層析法的純化而產生8.5克（55%)1-(3,4-二甲氧苄基)-5^ 2〇曱氧基-3_(2-曱氧乙氧基）苯基]-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲 猜的黃/橘色泡朱。 將2·5毫升P0Cl3内1-(3,4-二曱氧苄基）-5-[4-甲氧基 -3-(2-甲氧乙氧基）苯基]_4_氧代'‘二氫^比啶曱腈（3㈨ 笔克，0.666¾莫耳)和氯化鋰(UC1，254毫克，6毫莫耳）的 59 200815356 溶液在迴流下加熱2 · 5小日才。精由真空内》辰縮除去過量的 P0C13然後將殘留物與甲苯共同蒸發。將殘留物溶解於100 毫升EtOAc内然後以冰冷1當量NaOI^S液清洗。分離有機 層，在無水MgS04上乾燥，過濾，真空内濃縮，及以異丙 5醇磨碎獲得的固體而產生165.6毫克4-氯-5-[4-甲氧基_3_(2-甲氧乙氧基）苯基]菸酸腈的灰白色固體(78%)。 將Pd2(dba)3(28.7毫克，〇·〇31毫莫耳)加入4毫升無水乙 二醇二甲醚内4-氯-5-[4-曱氧基_3-(2-甲氧乙氧基）苯基]於 酸腈（100毫克，0.313毫莫耳）、2,4-二氯-5-甲氧苯胺(90毫 1〇 克，0.47毫莫耳）、2-雙環己膦-2’-(N，N_二甲胺基）聯苯(37 毫克，0.094毫莫耳)和Κ3Ρ04(99·8毫克，0.47毫莫耳）的擾拌 溶液。將混合物至90°C加熱2小時，然後冷卻、通過Celite® 過濾’真空内濃縮，及藉由乙醚/己烧磨碎純化而產生19毫 克（13%)的4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-5-[4-曱氧基 15 -H2-曱氧乙氧基)苯基]於酸腈148cHPLC滯留時間⑷：1199 分鐘；MS[M+H] : 474.1。 實例10 :製備4-(2,4-二氯-5-甲氧苯胺基)_5-[3-甲氧基-4_(2_ 曱氧乙氧基）苯基]於酸腈149 將碳酸铯(Cs2C03，40.16克，123.2毫莫耳）加入250毫 20升丙酮内之同香草酸乙酯（16.2克，77.05毫莫耳）、四丁基碘 化銨(TBAI ’ 1.42克，3·85毫莫耳）和2-溴乙基甲醚（ι〇·4毫 升’ 115.5宅莫耳）的攪拌溶液。混合物在迴流下攪拌2丨.5小 時。濃縮該混合物及以Et〇Ac從水中萃取其殘留物。在 Na2S04上乾燥結合的有機萃取物，過濾，及在真空内濃縮 200815356 而產生27克的橘色油。利用矽膠和丨〇〜60% EtOAc/己燒藉由 急驟層析法純化該油。濃縮結合的分餾物而獲得2〇 67克 (100%)無色油狀的[> 甲氧基_4_(2_甲氧乙氧基）苯基]乙酸 乙酯。 5 將100毫升之無水THF加入500毫升的三頸圓底燒瓶内 然後冷卻至-78C。將正丁基經（1.6克分子於己烧内，69.8 毫升，111.8毫莫耳)加入燒瓶内然後攪拌5分鐘。在攪拌中 將50毫升無水THF内的無水CH3CN(6.02毫升，115.3毫莫耳) 逐滴加入燒瓶然後冷卻至_78它。在攪拌丨小時之後，逐滴 10加入6〇毫升無水THF内的[3-曱氧基-4-(2-曱氧乙氧基)苯基] 乙酸乙酯（10克，37.2毫莫耳）而獲得燒瓶内的白色膠狀混合 物。再將反應混合物攪拌2小時，接著在—冗^下加入飽和 NH4C1水溶液。使該溶液回復至室溫，以2〇〇毫升水稀釋然 後以EtOAc(3x200毫升）萃取。分離有機層，以食鹽水清洗， 15以無水M§S〇4乾燥，過濾及真空内濃縮。利用己烷内 20〜80% EtOAc洗脫的石夕膠層析法純化粗產物而產生7.39毫 克(75%)4-[3-曱氧基-4-(2-甲氧乙氧基）苯基]_3_氧代丁腈的 黃色固體。 將DMF-DMA(16毫升，120.6毫莫耳）加入16毫升無水 20 DMF内4-[3-曱氧基-4_(2-甲氧乙氧基）苯基]_3_氧代丁腈 (7.22克，27.4毫莫耳）的攪拌溶液然後溶液在1〇〇。(：下加熱15 小時。在真空内濃縮反應溶液然後在2〇毫升無水甲苯内將 粗產物與3,4-二甲氧苄胺於迴流下攪拌2小時。冷卻該反 應，真空内乾燥，及利用5〇〜1〇〇〇/() Et〇Ac/己烷洗脫之矽膠 61 200815356 層析法的純化而產生8·26克(67%)1-(3,4_二曱氧苄基)_5-[3_ 甲氧基-4-(2-曱氧乙氧基）苯基H-氧代_M-二氫吼啶冬曱 腈的黃色固體。 將65毫升p〇ci3内1-(3,4-二曱氧苄基）-5_[3_甲氧基 5冰(2-曱氧乙氧基）苯基]冬氧代二氫ϋ比咬冬曱腈（813 克，18毫莫耳)和LiCl(6.8克，162.4毫莫耳）的溶液在迴流下 加熱2.5小時。藉由真空内濃縮除去過量的ρ〇α^，後將殘 留物與曱苯共同蒸發。將殘留物溶解於1〇〇毫升乙酸乙酯内 然後以冰冷1當量NaOH溶液清洗。分離有機層，在無水 ίο MgS〇4上乾無，過遽，真空内濃縮，及以異丙醇磨碎獲得 的固體而產生4.49毫克4-氣-5-[3-曱氧基-4-(2-甲氧乙氧基） 苯基]菸酸腈的灰白色固體(78%)。 依照類似實例9中用於製備化合物148的程序製造產量 為27宅克（18%)之4-(2,4-二氣-5-曱氧苯胺基甲氧基 15 甲氧乙氧基）苯基]於酸腈149的灰白色固體。MS : 474·1 m/z ; HPLC滯留時間⑷：12.0分鐘。 實例11:製備5_[3-(2-氯乙氧基)苯基】-4-[(2,4-二氯-5_甲氧苯 基）胺基】菸酸腈150及4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基）胺基卜5_ [3_(2_吼咯烷_1_基乙氧基)苯基】菸酸腈151 20 將Cs2C03(88.8克）加入0.9升丙酮内3-經苯基乙酸甲酉旨 (22.6克’ 136毫莫耳)和2-氯乙基對甲苯石黃酸鹽(40克）的攪拌 溶液然後在迴流下加熱3小時。冷卻該混合物，過濾及在真 空内濃縮。利用己烷内0〜7% EtOAc洗脫的矽膠層析法純化 殘留物而產生28·9克(90%)無色油狀的[3-(2-氯乙氧基）苯基] 62 200815356 乙酸甲酯。 將150毫升無水THF加入1 ·0升的三頸圓底燒觀内然後 冷卻至-78°C。將正丁基裡（己烧内2.5克分子，52·5毫升，i3i 宅莫耳）逐滴加入燒瓶及其内容物。在攪;拌和冷卻中將 5 毫升無水THF内的無水CH3CN(7.2毫升，138毫莫耳)逐滴加 入燒瓶。在攪拌1小時之後，逐滴加入20毫升無水tHi^15 克的[3-(2-氯乙氧基）苯基]乙酸曱酯（66毫莫耳）而獲得燒瓶 内的白色膠狀混合物。再將該反應混合物攪拌2小時，接著 在-78 C下加入4 : 1的MeOH : AcOH混合物。以5〇〇毫升水 10 稀釋該溶液及以EtOAc(4xl50毫升）萃取。分離有機層，以 無水MgS〇4乾燥，過濾，及在真空内濃縮。藉由真空内與 甲苯的濃縮除去殘留的AcOH。使殘留物通過含CH2C12的石夕 膠而產生16克(99%)4-[3-(2-氯乙氧基）苯基]-3-氧代丁腈的 灰白色固體。 15 將DMF-DMA(17.6克，19.74毫升，148毫莫耳）、三乙 胺(9.4毫升，67毫莫耳）加入100毫升無水DMF内4-[3·(2-氯 乙氧基)苯基]-3-氧代丁腈（16克，67毫莫耳）的攪拌溶液，然 後在100°C下將該溶液加熱2.5小時。在真空内濃縮該反應 溶液然後溶解於CH：2C12内及通過Magnesol®。使粗產物與 20 1〇〇毫升無水甲苯内的3,4-二曱氧苄胺（11毫升，74毫莫耳) 在迴流下攪拌2小時。冷卻反應，真空内濃縮，及利用EtOAc 洗脫的矽膠層析法純化而產生11 ·8克(41%)5-[3-(2-氯乙氧 基）苯基]小(3,4-二甲氧苄基)-4-氧代-1,4-二氫吼啶-3-甲腈 的灰白色固體。 63 200815356 將22毫升P〇Cl3内5-[3-(2·氯乙氧基）苯基]-H3,4_二甲 氧节基)_4_氧代十4_二氫吼唆冬甲猜52(25克，59毫莫耳) 和LiCl(2.3克，53毫莫耳）的溶液在迴流下加熱2 5小時。藉 由真空内的濃縮除去過量的PQC13。將殘留物溶解於100毫 5升(:¾¾内然後以冰冷3當量Na〇H清洗。分離有機層，在 無水MgS〇4上乾燥，顯，真空内濃縮，及利用己燒内30% Et〇AC洗脫的石夕膠層才斤法純化而產生1.3克4_氯-5-[3_(2_氯 乙氧基）苯基]菸酸腈的灰白色固體(75%)。 將Pd2(dba)3(62毫克，〇·07毫莫耳）加入4毫升無水乙二 10醇二曱it内4-氯-5-[3-(2'氯乙氧基)苯基]於酸腈(2〇〇毫克， 〇·68*莫耳）、2,4·二氯-5-甲氧苯胺（196毫克，1毫莫耳）、2_ 雙環己膦-2’-(N，N-二甲胺基）聯苯(8〇毫克，〇·2〇毫莫耳）和 Κ3Ρ〇4(216*克，1毫莫耳）的攪拌溶液。將混合物至9〇它加 熱2小時，然後冷卻、通過Cdite®過濾，真空内濃縮，及利 15用CH2Cl2内5〜50% MeOH洗脫的矽膠層析法純化而產生 160宅克5-[3-(2-氣乙氧基）苯基]_4_[(2,4_二氯-5-甲氧笨基） 胺基]菸酸腈150的固體(52%)。HPLC滯留時間⑷：14.29分 鐘；MS : 448[M+H]。 將2.5毫升EtOH内5-[3-(2-氯乙氧基）苯基]·4-[(2,4-二氯 20 -5-甲氧苯基)胺基]菸酸腈150(138毫克，0.31毫莫耳）、吡咯 啶(66毫克，0.93毫莫耳）的攪拌溶液至l〇5°C加熱7小時。冷 卻該反應溶液然後倒入25毫升的水中並冷卻至〇它。過渡其 固體及在50°C的真空内乾燥隔夜而產生32毫克4-[(2,‘二氯 -5-甲氧笨基）胺基]-5-[3-(2-n比嘻烧-1-基乙氧基）苯基]於酸 64 200815356 腈151的棕色固體(21%)。HPLC滯留時間(c): 6.21分鐘；MS : 481[M+H]。 實例12 :製備5-[4-(二曱胺基)苯基】_4_[(3-硝苯基)胺基】菸酸 腈152 5 依照類似實例5中用於製備4-氯-5-(3-硝苯基)菸酸腈的

程序從4-(二甲胺基）苯基乙酸製造4_氯_5_[4^二甲胺基）苯 基]菸酸腈。依照實例5中用於製備化合物137所述的程序使 合成的4-氯-5-[4-(二甲胺基）苯基；]菸酸腈與3_硝苯胺反應而 產生5-[4-(二甲胺基)苯基]_4-[(3-硝苯基)胺基]菸酸腈152。 10 在下列條件下藉由HPLC分析化合物152 :管柱YMC C18 ’ 4.6x500毫米，5微米；流動相 a : 90%水+10% MeOH+ 0.02% H3P〇4 ;流動相 B : 90% MeOH+10% 水 +0.02% H3PO4; 1〜100% B於2分鐘長至10分鐘1〇〇% b，然後1〇〇〜1% B於1分鐘。HPLC滯留時間⑷：3.4分鐘；MS : 357.8 15 m/e(M-H) ° 依照類似製備化合物147的程序，從3 —甲氧苯基乙酸製 備表5中的化合物153〜158。 65 200815356 表5 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分‘） 可觀察離子 m/e [M+H] 153 5-(3-甲氧苯基)-4_[(3_硝苯基)胺基]菸酸腈 3.4⑹ 346.8 154 5-(3-曱氧苯基)-4-[(3_曱氧苯基)胺基]菸酸腈 3.2⑹ 332.3 155 4-[(3-象苯基)胺基]-5_(3-曱氧苯基)菸酸腈 3.3(c) 320·1[Μ·Η] 156 4_ {[3-氰基-5-(3-甲氧苯基)°比啶-4-]胺基}苯甲酸 3.1⑹ 346.3 157 4-[(4-氰苯基)胺基]_5_(3-曱氧苯基)菸酸腈 3.3⑹ 327.4 158 4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5-(3-甲氧苯基)菸酸腈 3.4⑹ 335.8[Μ-Η] 實例13:製備5-(3,4-二曱氧苯基)-4-[(3-羥苯基)胺基]菸酸腈 159 5 在9CTC的密封玻璃瓶内藉由加熱乙醇内的4-氯-5(3,4- 二甲氧苯基）菸酸腈與3-胺基苯酚的方法製備此化合物。 HPLC滯留時間⑷：6.4分鐘；MS : 348.1 m/e(M-H)。 實例14 :製備5_(3,4-二甲氧苯基)-4-{[3·(2_羥乙氧基）苯基】 胺基}菸酸腈160 10 將碳酸铯（143毫克，0.44毫莫耳）加入DMF(2毫升）内 5_(3,4_二甲氧苯基)-4-[(3-經苯基）胺基]於酸腈159(100毫 克，0·29毫莫耳）和2-溴乙醇(55毫克，0.44毫莫耳）的混合 物。獲得的混合物在100°C下加熱隔夜，冷卻至室溫然後藉 由反向HPLC(以含1 % TFA之梯度95%至5%的水/乙腈洗脫) 15 純化而獲得20毫克（12%)5-(3,4-二甲氧苯基)-4-{[3-(2-經乙 氧基）苯基]胺基}菸酸腈160的乳狀固體。HPLC滯留時間 ⑷：6.5分鐘；MS : 392.1 m/e(M+H)。 66 200815356 實例15 :製備4_[(3-{[(2S)_2_胺基-3-笨基丙基】氧基}苯基)胺 基】-5-(3,4_二曱氧苯基)菸酸腈161 在室溫下將偶氮二甲酸二乙S旨（61毫克，0.35毫莫耳） 加入THF(1.0毫升）内5-(3,4-二甲氧苯基)_4-[(3-羥苯基)胺基] 5菸酸腈159(100毫克，0.29毫莫耳）、第三丁基(1SH-节基_2_ 羥乙基胺基甲酸酯（73毫克，0·35毫莫耳)和三苯基膦(91毫 克’ 0.35¾莫耳）。反應混合物在室溫下擾掉隔夜。加入更 多的三苯基膦（91毫克，0.35毫莫耳）和偶氮二甲酸二乙酯 (61毫克，0.35毫莫耳）。於室溫再另外攪拌24小時之後，獲 1〇 得的混合物在70°C之下以TFA(0.4毫升）處理隔夜然後藉由 反向HPLC(以含1% TFA之梯度95%至5%的水/乙腈洗脫）純 化而獲得15毫克（11%) 4-[(3- {[(2S)-2-胺基-3-苯基丙基]氧 基}苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈161的乳狀固體。 HPLC滯留時間⑷：6.8分鐘；MS : 481·3 m/e (M+H)。 實例16 ··製備4-丨(2-氯-5-羥苯基)胺基]-5-(5-甲醯基-1-苯并 噻吩-2-基)菸酸腈162 將水（125毫升）内3-胺基丁-3-烯腈（1〇〇克，1·22莫耳)和 濃鹽酸（125毫升）的混合物在80°C下加熱2小時，冷卻至室溫 然後過濾除去固體。以乙酸乙酯萃取濾過物及在硫酸鈉上 20 乾燥該結合的萃取物，過濾和濃縮而獲得半固體殘留物其 在真空内被蒸餾而獲得77.4克（76%)的乙醯乙腈（73〜77°C /3〜5毫米汞柱）。 將乙醯乙腈(41克，493毫莫耳）、第三丁氧基雙(二甲胺 基）甲烷(86克，493毫莫耳）和n，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛 67 200815356 (263¾升’ L97莫耳)的混合物在勘。c下加熱隔夜然後蒸發 除去揮發物。以己烧/乙喊(1 : υ磨碎殘留物然後藉由過濾 =集固體及以己烧/乙醚(1 : υ及最少量乙酸乙醋清洗而獲 得64·3克(67%) 5-(二甲胺基)_2_[(二甲胺基)亞甲基]冬氧戊 4烯腈的/火頁色固體，其在不進一步純化之下被用於下一 步驟。 將乙醇（1.8升）内5-(二甲胺基）_2_[(二甲胺基）亞甲 基]_3-氧戊-4-烯腈(64.3克，333毫莫耳）和乙酸銨（126克， 1.66莫耳）的混合物在迴流下加熱6〇小時然後濃縮除去溶 1〇劑。以乙酸乙酯稀釋獲得的半固體殘留物，過濾及以乙酸 乙酯接著CH2C12清洗。蒸發濾過物至較小的體積。藉由過 濾收集沈澱的固體，以乙酸乙酯和最少量乙醇清洗而產生 4-羥基菸酸腈。重覆該蒸發和結晶過程以從母液中獲得更 多的4_羥基菸酸腈固體。其產生2〇 9克(53%)的經結合灰白 15 色固體。熔點234〜236°C。 文獻中述及4-羥基菸酸腈的一種另類合成方法。 BYoekman，W·等尺，Recueil des Tmvaux Chimiques des Paj^-5〇y，81:792〜6(1962)。 將水(600毫升）内4_羥基菸酸腈(45.7克，381毫莫耳）、 20峨(96·6克，381毫莫耳)和NaOH(19.8克，825毫莫耳）的混合 物在85°C下加熱隔夜，冷卻至室溫後以水稀釋。藉由過濾 收集沈澱物然後以水清洗而獲得57.5克（61%) 4-羥基_5_碘 菸酸腈的褐色固體，熔點>245°C。 將4-羥基-5-碘菸酸腈(57.5克，234毫莫耳)和p〇ci3 (200 200815356 毫升）的混合物在100°C下加熱2小時，冷卻至室溫然後蒸發 除去過量的P0C13。在冰水浴内冷卻殘留物，以10當量NaOH 溶液調節至pH 8〜9及以EtOAc萃取。以水及食鹽水清洗結 合的有機物，MgS04上乾燥，過濾和濃縮。以最少量MeOH 5 和CH2CI2清洗獲得的固體殘留物而產生46.5克(75%) 4-氯 -5-碘菸酸腈的褐色固體，熔點120〜122。(：。 將EtOH(20毫升）内4-氯-5-碘菸酸腈(2.0克，7.6毫莫耳） 和2-氯-5-羥基苯胺（1·〇9克，7·6毫莫耳）的混合物在9CTC的 密封玻璃瓶内加熱隔夜，倒入NaHC03溶液内然後過濾。以 10 水清洗未純化固體然後乾燥而產生3.0克（量化產率）4-[(2-氯-5-經苯基)胺基]-5-埃於酸腈的棕色固體，其在不進一步 純化之下被用於下一步驟。MS(M+H) : 372.1。 將DME(10毫升)和NaHC03(溶液，2克分子，1.4毫升） 内4-[(2-氯-5-羥苯基)胺基]_5_峨菸酸腈(5〇〇毫克，1·35毫莫 15耳）、2_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼烷-2-基）苯并[b]噻吩 -5-甲駿(389毫克，1·35毫莫耳）和Pd(PPh3)4(78毫克，0.070 耄莫耳）的混合物在80°C下加熱隔夜，冷卻至室溫然後濃縮 至較小的體積。使殘留物分層於Et〇AC和水之間。在Na2 S 〇4 上乾燥結合的有機物，過濾，濃縮及藉由矽膠管柱層析法 2〇純化而獲得160毫克(30%) 4-[(2-氯-5-羥苯基)胺基]-5-(5-甲 酉监基小苯并嗟吩-2-基)菸酸腈162的黃色固體，MS(M+H): 406.2 ·’ HPLC滯留時間⑷：11/7分鐘。 實例17 :製備4_【(2_氯_5_羥苯基）胺基】_5_[5-(旅啶小基甲 基)-1_苯并噻吩_2_基】菸酸腈163 69 200815356 將AcOH(106 4:克’ 1.76笔莫耳）力口入thf(5.0毫升）内 4-[(2-氯-5-經苯基）胺基]-5-(5-曱酿基小苯并嗟吩基）於 酸猜162(130宅克’ 0.32宅莫耳)和^辰。定(82毫克，〇·96毫莫耳） 的混合物。獲得的混合物在室溫下授拌1小時然後加入三乙 5醯氧氫硼化鈉（203毫克，0.96毫莫耳）。在室溫下攪拌隔夜 之後，濃縮該反應混合物然後藉由矽膠管柱法純化而產生 105¾克（69%)淡貫色固體的標題化合物。hplc滯留時間 ⑷·· 7·8分鐘；MS ·· 475·1 m/e(M+H)。 依類似貫例14中製備化合物160的程序製造表6的化 10合物164。藉由偶合中間物66與適當苯胺然後依照類似實例 16中製備化合物162的程序以2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼烷-2-基）苯并[b]噻吩_5_甲醛處理，接著藉由實例π化合 物163的還原胺化反應製造化合物165和166。 表6 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分鐘） 可觀察離子 m/e [M+H] 164 7.6(c) 519.3 165 价定-1- 5.4⑹ 468.4 166 (祕 1-基甲 5.4(c) 454.3 [M-H] 15 貫例18·製備4-氯_5_碘q·氧基菸酸腈 將H2〇2(水内3〇重量％，5毫升）加入TFA(5毫升）内4-氯 -5_碘菸酸腈(529亳克，2 〇毫莫耳）的溶液。將反應浥合物在 室溫下攪拌隔夜，至50°C加熱8小時，然後濃縮。將飽和 70 200815356

NaHC03溶液（10毫升）加入該殘留物接著以EtOAc/ TFA萃 取。以水清洗有機萃取物，Na2S04上乾燥，過濾及濃縮。 藉由急驟層析法(CH2C12-THF= 10 ·· 1)純化殘留物而獲得202 毫克(36%)4·氯-5-碘-1-氧基菸酸腈的淡黃色固體。 5 實例19:製備4-氟_5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基)苯基】菸酸腈 將4-氯-5-(3,4胃二甲氧笨基)菸酸腈(7.3毫莫耳，2.0克） 溶解於70毫升DMF内然後以CsF(14.6毫莫耳，2.2克)處理。 在80°C下加熱2小時之後，加入另外7毫莫耳（1克）的CsF然 後持績加熱隔夜。在石夕膠上蒸發懸浮液然後藉由層析法 10 (EtOAc/Hex)純化產物而獲得300毫克的4-氟-5-[3-甲氧基 -4-(2-甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈。 實例20:製備1-苯并呋喃_5_曱醛 將DIBAL-H(41.9毫升，41.9毫莫耳，1克分子/己烧)力口 入-15至-20 C氮氣之CHfl2内的1-苯并ϋ夫喃甲腈（5·〇 I5克’ 34.9毫莫耳）然後使溫度維持在以下。在加入完成 之後，將反應混合物在-15至-20°C另外再攪拌1〇分鐘。藉由 逐滴加入2當量HC1溶液冷卻該反應混合物。分離有機層及 以水清洗，硫酸鈉上乾燥，然後濃縮而獲得4 〇克(78%)黃 色油狀的1-苯并呋喃-5-曱醛。 20實例21 :製備5_(哌啶_1_基甲基）苯并呋喃-2·基硼酸二曱酯 在標準還原胺化反應程序之下以旅咬和三乙酿氧_ 化鈉處理1-苯并呋喃-5-甲醛而產生丨_(5_苯并呋喃基曱基） 哌啶。在低溫下以丁基鋰和硼酸三曱酯處理卜(5_苯并呋喃 基曱基)娘唆而產生Η娘咬-1-基f基）苯并吱喃_2_基棚酸 71 200815356 二甲酯。依照類似方法10所述的程序藉由與5-(哌啶-1-基甲 基)苯并呋喃-2-基硼酸二甲酯的偶合反應產生表7内的化合 物167〜169、171和172。 表7 化合物 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (分碰） 可觀察離子 m/e [M+H] 167 4_[(2_氯-5-甲氧苯基)胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲 基)小苯并呋喃-2-基]菸酸腈 1.99(d) 473.4 168 4-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-5-[5-(旅咬-1-基曱 基)_1-苯并°美喃-2-表]奏酸腈 2.02(d) 457.3 169 4-[(5-經基冬苯乳苯基)胺基]_5_[5-(旅咬-1-基甲 基)-1 -苯并吱4 -2-基]於酸腈 1.94(d) 517.3 171 4-[(2,4-二氯羥苯基)胺基]-5_[5_(旅啶小基曱 基)·1·苯并吱喃基]4酸腈 τ 8.3(c) 493.3 172 七[(4_甲尊基_2-曱苯基)胺基]_5-[5_(旅咬]_基甲 基)_1_苯弁σ夫喃_2_基]於酸猜 7.2(c) 453.4 5 貫例22 ·製備4-{[3-(胺甲基）苄基】胺基卜5-(3,4_二甲氧苯基) 菸酸腈170 將3毫升DMF内4-氣-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸腈(74毫 克’ 0.27毫莫耳）、1，3-伸苯二甲胺(54毫克，〇·4〇毫莫耳)和 10二乙胺(40毫克，0.40毫莫耳）的混合物至6(rc加熱隔夜。冷 卻至室溫之後，濃縮反應混合物至乾燥然後將殘留物溶解 於3毫升DMSO内，過濾及藉由製備級HpLC純化而獲得 4-{[3-(胺甲基）节基]胺基}_5_(3,4_二甲氧苯基）終酸猜。 HPLC滞留時間⑷：1.33分鐘；MS : 375.2 m/e(M+H)。 15 實例23 ··藥理學試驗 在許多標準藥理學試驗程序中評估本發明的代表性化 a物,、、、貝示本U化a物可抑制ρκ⑼。根據標準藥理學試 72 200815356 驗程序中顯示的活性，本發明化合物因此可有效用作為抗 炎劑。 抑制PKC 6»之活性激酶功能區（KD)的放射性激酶檢測法 此檢測法係基於藉由利用放射線標示ATP(ATP 7 P33) 5激酶之生物素化基質的磷酸化作用。該基質為具有生物素 •FARKGSLRQ-C(o)丽2之序列的生物素標記肽。該酵素為 全長PKC 0的被純化重組活性激酶功能區（胺基酸362-706)。檢測緩衝液的構成為1〇〇毫克分子Hepes，pH 7.5、2 毫克分子MgCl2、20毫克分子/5 -甘油磷酸鹽和〇.008% 10 TritonX 10〇。在檢測緩衝液内製備ATP、ATPr P33(Perkin Elmer)、DTT和酵素的反應混合物並將其加入96-孔聚丙烯 平板内。將化合物(在另外96-孔聚丙烯平板稀釋於DMSO内） 加入反應混合物然後培養於室溫。在培養中，將肽基質加 入反應混合物以啟動酵素性反應。藉由加入終止液（1〇〇毫 15克分子EDTA、〇·2% TritonX 100和20毫克分NaHP04)終止該 反應然後從檢測板轉置於經清洗之鏈親和素包覆96-孔平 底微孔板(PerkinElmer)。將平底微孔板(scintiplate)培養於室 溫，以含0.1% TritonX 100的PBS清洗，然後在1450 Microbeta Trilux(Wallac，2.60版）内計數。以校正每分鐘計 20數(<:^1)1^)記錄各孔的計數值。由於其根據P33標準化協定 被調整因此計數被視為已校正，其校正儀器偵測器（軟體 4.40.01版)之間的效率和背景差異。 全長(FL)PKC (9抑制劑之抑制作用的放射性激酶檢測法 此檢測法與上述的差異在於使用純化重組全長P K C 0 73 200815356 (Panvera，P2996)的酵素。 PKC0 IMAP檢測法 包括使用下列的材料：人類PKC0全長酵素（panvera

Cat# P2996);基質肽：5FAM-RFARKGSLRQKNV-OH 5 (Molecular Devices公司，rP7〇32) ; ATp(sigma分類號a 2383) ; DTT(Pierce公司，20291) ; 5x激酶反應緩衝液 (Molecular Devices 公司，r72〇9) ; imap 球珠（Molecular Devices公司，R7284);以及384-孔平板（Corning Costar公 司，3710) 〇 10 反應緩衝液的製備係藉由稀釋5x儲備反應緩衝液然後 加入DTT而獲得3.0毫克分子的濃度。藉由稀釋化結合緩衝 液A製備結合缓衝液。利用含2xATP(12微克分子)和以胜肽 (200奈米）反應緩衝液的9〇%稀釋製備主混合溶液。將化合 物於DMSO内稀釋成用於IC5〇測定的2(^最高濃度。將各1(：5〇 15曲線的27微升主混合溶液加入384-孔平板内的第一管柱及 各孔加入3微升的DMSO内20x化合物。化合物的終濃度為 2x的10% DMSO。將DMSO加至其餘的主混合溶液以增加濃 度至10%。將10微升之含10%DMSO的主混合溶液加入平板 上除了弟一管柱的其餘各孔。從第一管柱轉移2〇微升至第 20二管柱。以2 : 1比例從該第二管柱開始序列稀釋。在反應 缓衝液内製備2x(2奈克分子）的PKC0溶液。將1〇微升的 pkc6>溶液加入各孔以達到終濃度·· PKC0—丨奈克分子； ATP—6微克分子；肽一 1〇〇奈克分子；DMSO—5%。將樣本 在室溫下培養25分鐘。結合試劑的製備係藉由稀釋該球珠 74 200815356 於lx結合缓衝液至800 : 1。將50微升的結合試劑加入各孔 内然後培養20分鐘。利用Envision2100(PerkinElmer生命科 學公司）測量其FP。利用無ATP和無酵素的孔作為對照。 獲得的結果摘錄於下列表8。當測定一或多個樣本時其 5 所示數據代表其平均值。 表8

化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 101 6.87 N/A N/A 104 0.60 N/A N/A 105 10.60 N/A N/A 106 0.84 N/A N/A 107 2.91 N/A N/A 108 2.77 N/A N/A 109 0.81 N/A N/A 110 1.16 N/A N/A 111 1.41 N/A N/A 113 3.60 N/A N/A 114 0.40 N/A N/A 115 4.26 0.38 N/A 116 3.20 N/A N/A 117 13.80 N/A N/A 118 4.44 N/A N/A 119 11.70 N/A 1.95 122 1036 N/A N/A 75 200815356 化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 123 38.00 N/A N/A 126 0.34 N/A N/A 127 N/A N/A 0.57 128 N/A N/A 35 129 N/A N/A 36 130 N/A N/A 0.80 131 N/A N/A 0.71 133 N/A N/A 30.0 134 N/A N/A 2.03 135 5.0 N/A N/A 137 0.19 0.16 0.18 138 N/A 0.32 N/A 139 N/A 8.00 N/A 140 N/A 9.75 N/A 141 N/A 0.16 0.10 142 214 N/A N/A 144 158 N/A N/A 146 3.85 N/A N/A 148 N/A 0.52 N/A 149 N/A 7.09 N/A 150 N/A 0.50 N/A 151 N/A 7.10 N/A 152 N/A N/A 7.84 76 200815356 化合物 編號 IC5OPKC0 KD (微克分子） IC5OPKC0 FL (微克分子） IC5OPKC0 IMAP (微克分子） 153 N/A N/A 9.63 154 N/A N/A 1.73 155 N/A N/A 1.57 156 N/A N/A 46.4 157 N/A N/A >95 158 N/A N/A 2.40 159 N/A N/A 0.31 160 N/A N/A 5.21 161 N/A N/A 0.82 162 N/A N/A 0.03 163 N/A N/A 0.03 164 N/A N/A 0.06 165 N/A N/A 0.65 166 N/A N/A 1.06 167 N/A N/A 0.73 168 N/A N/A 2.04 169 N/A N/A 0.65 170 N/A N/A 11.90 171 N/A N/A 0.27 172 N/A N/A 0.16 熟習此項技術者將瞭解此處所述的變化、改良和其他 操作方法而不偏離本發明的精神及基本性質。因此，本發 77 200815356 明的範圍並非定義於上述的舉例性說明而是於下列的申請 專利範圍内，以及其擬涵蓋與該申請專利範圍等值的定義 及範圍。 t圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 78

Claims (2)

1. 200815356 十、申請專利範圍： 1. 一種式I或式Γ的化合物：

   I V 5 及其醫藥上可接受鹽類、水合物和酯類，其中： X係選自（a) -NR3_Y-、（b) -0-Y-、（c) -S(0)m-Y-、（d) -S(0)mNR3-Y-、（e) -NR3S(0)m-Y-、（f) -C(0)NR3-Y-、（g) -C(S)NR3-Y-、（h) -NR3C(0)_Y_、（i) -NR3C(S)_Y-、（j) -C(0)0-Y-、（k) -0C(0)-Y-，及(1) 一共價鍵； ίο Y當出現時係獨立選自（a)雙價Cho烷基、（b)雙價 C2~10烯基、（c)雙價C2〜10炔基、（d)雙價Cwo鹵烷基， 及(e) —共價鍵； R1係選擇性地被1〜4個-Y-R4基所取代的苯基； R2係C6~14芳基或5〜14員雜芳基，這些基選擇性地被 15 1〜4個獨立選自-Y-R4和-0-Y-R4基所取代； R3係選自（a) Η、（b) Cl烷基、（c) C2〜1G烯基、（d) C2〜1G炔基，及(e)C 1〜10 鹵烧基； R4當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -CN、（c) -N02、 (d) oxo-、（e) -O-Y-R5、（f) -NR6_Y-R7、（g)，N(0)R6-Y-R7、 20 (h) -S(0)m-Y-R5 > (i) -S(0)m0-Y-R5 > G) -S(0)mNR6-Y-R7 ^ (k) -C(0)-Y-R5、（1) -C(0)0-Y-R5、（m) -C(0)NR6-Y-R7、 (n) -C(S) NR6-Y-R7、（o) ◦烷基、（p) Cw。烯基、（q) 79 200815356 C2〜1 0炔基、（r) C 1〜10 鹵烷基、（s) C3~14環烷基、⑴C6〜14 芳基、⑻3〜14員雜環烷基以及(v) 5〜14員雜芳基，其中 (〇)至(v)分別選擇性地被1〜4個-Y-R8基所取代； R5當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -C(0)R9、（c) 5 -C(0)0R9、（d) Cu烷基、⑻ C2〜π)烯基、（f) C2〜1()炔基、 (g) Cwo鹵烷基、（h) C3~14環烷基、⑴C6〜14芳基、⑴3〜14 員雜環烷基以及(k) 5〜14員雜芳基，其中（d)至(k)分別選 擇性地被1〜4個-Y-R8基所取代； R6和R7當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -O-Y-R9、（c) 10 -S(0)m_Y-R9、（d) -S(0)m0-Y_R9、（e) -C(0)-Y-R9、（f) -C(0)0-Y-R9 ^ (g) -C(O)NR10-Y-Rn ^ (h) -C(S)NR10-Y-Rn > (i)心。鹵烷基、⑴C2〜10烯基、（k) C2~10炔基、（1) Cu 鹵烷基、（m) C3~14環烷基、（n) C6~14芳基、（o) 3〜14員雜 環烷基以及(p) 5〜14員雜芳基，其中（i)至(p)分別選擇性 15 地被1〜4個-Y-R8基所取代； R8當出現時係獨立選自⑻Η、（b) -CN、（c) -N02、（d) oxo- ^ (e) -O-Y-R9 > (f) -NR10-Y-Rn > (g) -N(O)R10-Y-Rn > (h) -S(0)m-Y-R9、（i) -S(0)m0-Y-R9、⑴ AOkNR^Y-R11、 (k) -C(0)-Y-R9 > (1) -C(0)0-Y-R9 > (m) -C(O)NR10-Y-Rn > 20 (n) -CXS^R^-Y-R11、（0) Cw。烷基、（p) Cm◦烯基、（q) C2〜10快基、（r) Cl〜10鹵烧基、（S) C3〜14環烧基、⑴C6〜14 芳基、（u) 3〜14員雜環烷基以及(V) 5〜14員雜芳基，其中 (〇)至(v)分別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取代； R9當出現時係獨立選自（a) H、（b) -C^CO-Cwo烷 80 200815356 基、（c) -C(0)0H、（d) -CXCOO-Cl烷基、（e) Cwo烷基、 (f) C2〜10稀基、（g) C2〜10快基、（h) Cl〜10鹵烧基、⑴C3〜14 環烷基、⑴c6〜14芳基、（k) 3〜14員雜環烷基以及(1) 5〜14 員雜芳基，其中該鹵烷基、c2〜10烯基、c2〜10炔基、 5 Cwo鹵烷基、C3〜14環烷基、C6〜14芳基、3〜14員雜環烷基 以及5〜14員雜芳基分別選擇性地被1〜4個-Y-R12基所取 代； R10和R11當出現時係獨立選自（a) Η、（b) -OH、（c) _SH、（d)-NH2、（e) -NH-Cwo 烷基、（f) -Nfwo 烷基)2、 10 (g) -SODVCwo烷基、（h) -S(0)20H、（i) -SCCOmO-Cu 烷基、⑴-C^CO-Cw。烷基、（k) -C(0)0H、（1) -C^COO-Cwo 烷基、（m) _C(0)NH2、（n) -CCCONH-Cwo烷基、（o) -C^CO^Cw。烷基)2、（p) -C(S)NH2、（q) -C(S)NH-Ch〇 烷基、（r) -C(S)N (Cu烷基)2、（s) Cu烷基、（t) C2〜10 15 烯基、（u) C2〜10炔基、（v) Cho烷氧基、（w) Cuo鹵烷基、 ⑻C3〜14環烷基、（y) C6〜14芳基、⑻3〜14員雜環烷基以 及(aa) 5〜14員雜芳基，其中該Cho烷基、C2〜10烯基、C2~10 快基、Cl〜10烧氧基、Cl〜10鹵烧基、C3〜14環烧基、C6〜14 芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基分別選擇性地 20 被1〜4個-Y-R12基所取代； R12當出現時係獨立選自（a)鹵素、（b) -CN、（c) -N02、（d) oxo_、（e) _0H、（f)，NH2、（g) -NHCCw。烷基）、 (h) -Nfwo烧基)2、（i) -SH、G) ^(Ok-Cwo烷基、（k) -S(0)20H、（1) -SWmO-Cu烷基、（m) -C(0)-Cho烷基、 81 200815356 (n) -C(0)0H、（〇) -C^COO-Cw。烧基、（p) -C(0)NH2、（q) -C(O) NH-Cu 烷基、（r) -CXSWCCw◦烷基）2、（s) -C(S)NH2、（t) -C^S^H-Cu烷基 ' (u) <(3)Ν((^〜10烷 基)2、⑺Cwo烷基、（w) C2〜1G烯基、⑻C2〜1G炔基、（y) 5 Cuo烧氧基、（z) Cwo鹵烧基、（aa) C3〜14環烧基、（ab) C6〜14芳基、（ac) 3〜14員雜環烷基以及(ad) 5〜14員雜芳 基；以及 m為0、1或2 ; 若R1為3-氯-4-氟苯基時，R2非為2-[(1Η-咪唑-5-基 10 甲基)胺基]苯基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中X係選自-NH-、-N(CH3)-、 -NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2·、-Ο-及一 共價鍵。 15 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R1係選自：

   R4

   R4，

   82 200815356 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R4當出現時係獨立選自_F、-α、 、-CN、_N〇2、_〇_Y_r5、_c(〇)_y_r5、c(〇)〇 γ r5 -NR6-Y_r6，以及Cl〜6烷基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R2係選自苯基、Gw芳基以及 5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被丨〜4個獨立選自 -Y-R4和-0-Y-R4的基所取代。 6·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R2係：

   其中D1、D2和D3為獨立的η、-Y-R4或_〇_Y_R4基。 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中至少一Di、D2和D3為-Y_R4或 -〇-Y_R4基，其中Y當出現時為獨立的雙價(^〜4烷基或一 共價鍵，以及R4當出現時為獨立選自鹵素、-CN_N〇2、 -O-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2Nr6_y_r7、 -C(0)-Y-R5、-C(0)0-Y-R5、_C(0)NR6-Y-R7、烧基、 C^H)鹵烷基、c3〜14環烷基、c6〜14芳基、3〜14員雜環烷基 以及5〜14員雜芳基，其中Cl〜1〇烷基、Ci i〇_烷基、c3〜i4 環烧基、C6〜H芳基、3〜14員雜環烷基以及5〜14員雜芳基 分別選擇性地被1〜4個-Υ-R8所取代。 83 200815356 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中_Y_R4或_〇_Y_R4基係選自_〇_ (CH2)nNR6-Y-R7、-(CH2)nNR6_Y_R7、_〇_(CH2)n_3〜14 員雜 環烷基及-(CH2)n-3〜14員雜環烷基，其中該3〜14員雜環 烷基可選擇性地被1〜4個_y_r8所取代，以及11當出現時 可獨立為〇、1、2、3或4。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中該-〇-(CH2)n_3〜14員雜環烷基 和該-(CH2)n-3〜14員雜環烷基之3〜μ員雜環烷基係選自 吡咯烷基、嗎啉基、哌畊基、哌啶基、氮雜環庚烷基、 一氮雜環庚烧基和硫嗎琳基。 I 〇·如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中該_Y-r4和_〇_Y_R4基為 R8 或 R8 ， 其中R8在出現時係獨立選自-〇_Y_R9、 -NR1G-Y_RU、C6〜H芳基以及5〜14員雜芳基，其中該（：6〜14 芳基和5〜14員雜芳基可選擇性地被1〜4個-Υ-R12所取 代，以及η當出現時可獨立為〇、1、2、3或4。 II ·如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中至少一D^D2和D3係選自鹵素、 -CN、·Ν02、_S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、·<：(0)0-Υ·Ι15、 -C(0)NR6-Y-R7、Ci〜ι〇烧基以及Ci〜ι〇齒烧基。 84 200815356 12.如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中至少一D1、D2和D3為C6~14芳基 或5〜14員雜芳基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R8所 取代。 5 13.如申請專利範圍第12項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中至少一D1、D2和D3為選自苯并 σ塞吩基、苯并吱喃基、吱喃基、σ比σ定基、定基、σ比洛 基和噻吩基，這些基分別選擇性地被1〜4個-Y-R8所取 代，Υ當出現時可為獨立的烷基或一共價鍵，以及 10 R8當出現時可獨立選自鹵素、-CN、-N02、-0-Y-R9、 -NR10-Y-Rn 、 -C(0)-Y-R9 、 -C(O)NR10_Y_Rn 、 -S(0)2-Y-R9、-S(0)2NR1G-Y-Ru以及選擇性地被Cm烷基 所取代的3〜14員雜環烷基。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽 15 類、水合物或酯類，其中R2為C8~14雙環芳基或5〜14員雜 芳基，其中C8~14雙環芳基和5〜14員雜芳基分別選擇性地 被1〜4個獨立選自-Y-R4和-0-Y-R4的基所取代。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物或其醫藥上可接受鹽 類、水合物或酯類，其中R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡 20 讲基、吱喃基、嗟吩基、σ塞嗤基、4唾基、苯并吱喃基、 苯并噻吩基、吲哚基、苯并戴奥辛基、苯并二噚茂基、 苯并二哼烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲 σ朵基、二氫茚基、茚基、異σ塞唾基、塔啡基、11比嗤基、 四氫萘基、異4唾基、啥琳基、萘基、味σ坐基和σ比略基， 85 200815356 這些基選擇性地被1〜4個獨立選自_(CH2)n-R4和 -0-(CH2)n-R4之基所取代，其中η當出現時可獨立為0、 1、2、3或4，以及R4當出現時可為獨立的-NR6-Y-R7或 選擇性地被-Y-R8所取代的3〜14員雜環烷基。 5 16. —種如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自下列的 化合物： 4- [(3-氯苯基)胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈； 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-[(3-氟苯基)胺基]菸酸腈； 4- 苯胺基-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈； 10 4-[(2,5-二氟苯基）胺基]-5-(3，4-二甲氧苯基）於酸 腈； 5- (3,4-二甲氧苯基)-4·[(3,4-二甲氧苯基)胺基]菸酸 腈； 4-[(4-氯-2-氟苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 15 腈； 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 腈； 4- [(4-氯苯基)胺基]-5-(3,4-二甲乳苯基)於酸猜， 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-[(2,4-二曱基苯基)胺基]菸酸 20 腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲氧苯基)胺基]菸酸腈； 4- [(3-氯-4-曱氧苯基）胺基]-5·(3,4-二甲氧苯基）菸 酸腈； 5- (3,4_二甲乳苯基)-4-[(4-苯氧苯基)胺基]於酸猜， 86 200815356 4- [(2,5-二氯苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 腈； 5- (3,4-二曱氧苯基)-4-[(4-曱氧基-2-甲氧苯基)胺基] 菸酸腈； 5 4-[(3,4-二氯苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 腈； 4-[(5-氯-2-甲氧苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸 酸腈； 4- {[3-(苄氧基)苯基]胺基卜5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸 10 腈； 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-[(4-甲基苯基)胺基]菸酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(3,4,5-三甲氧苯基）胺基]菸 酸腈； 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-[(3·苯氧苯基)胺基]菸酸腈； 15 4-[(2-氯-5-甲氧苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸 酸腈； 4-({3-氯-4-[(3-氰节基）氧基]苯基}胺基)-5-(3,4-二 甲氧苯基)菸酸腈； 4-({3-氯-4-[(3-甲苄基）氧基]苯基}胺基)-5-(3,4-二 20 甲氧苯基)菸酸腈； 4·[(3-氯-4-{[3-(二甲胺基）苄基]氧基}苯基）胺 基]-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈； 4-[(2,4-二氯苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯基）菸酸 腈； 87 200815356 N-(3-{|>氰基·5·(3,4-二曱氧苯基)呢啶-4-基]胺基} 苯基）乙醯胺； Ν·(3·{[3-氰基·5-(3,4-二甲氧苯基)η比咬-4-基]胺基} 苯基)-Ν-甲基乙醯胺； Ν-(3-{[3-氰基-5-(3,4-二曱氧苯基)π比啶-4-基]胺基} 苯基）甲磺醯胺； 5-[4·(二甲胺基）苯基]-4-[(3-曱氧苯基）胺基]菸酸 腈； 5-[4-(—甲月女基)苯基]-4-[(3-氟苯基)胺基]於酸腈； 4-({3-氰基-5-[4-(二甲胺基）苯基]π比啶_4-基}胺基） 苯曱酸； 4-[(4-氰苯基)胺基]_5-[4-(二曱胺基)苯基]菸酸腈； 4-[(3,4-二氟苯基)胺基]_5-[4-(二曱胺基）苯基]菸酸 腈； 4-[(3-溴苯基)胺基]-5_(3,4-二甲氧苯基)菸酸腈；
2. 4-UM节氧基)_4_氯苯基]胺基}·5·(3,4·二甲氧苯基) 菸酸腈； 4-[(2,4_二氣_5_甲氧苯基)胺基]_5_(3,4-二甲氧苯基) 菸酸腈； 4-[(2,4-二氣_5_乙氧苯基)胺基]_5_(3,4-二甲氧苯基) 菸酸腈； 4-[(2’4-_氣-5 -丙氧苯基)胺基]-5-(3，4-二曱氧苯基) 菸酸腈； 4-[(5_丁氧基-2,4·二氯苯基）胺基]-5-(3,4-二甲氧苯 88 200815356 基)菸酸腈； 4-{[2,4-二氯-5-(2-羥乙氧基）苯基]胺基卜孓(3,4_二 甲氧苯基)菸酸腈； 4-{[4-(苄氧基)-3_氯苯基]胺基卜5-(3-硝苯基）菸酸 5 腈； 4·{[3_氯_4个比啶·2_基甲氧基）苯基]胺基}各(3_确 苯基)菸酸腈； 4- [(3-氣-4-氟本基)胺基]_5_(3_硝苯基)於酸猜； 5- (3-胺苯基>4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]胺基丨菸酸 10 腈； 4- [(3-氣-4-氟苯基)胺基]-5-(2-硝苯基)菸酸腈； 5- (2-胺本基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]於酸腈； 4- [(2,4-一氯-5-曱乳苯基）胺基]-5-[4-甲氧基-3-(2_ 甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈； 15 4-[(2,4_二氯-5-曱氧苯基）胺基]-5-[3-曱氧基-4-(2- 甲氧乙氧基)苯基]菸酸腈； 5- [3_(2-氣乙氧基）苯基]_4_[(2,4-二氣-5-甲氧苯基) 胺基]於酸猜； 4- [(2,4_二氯-5-曱氧苯基）胺基]-5-[3-(2-η比咯烷-1- 20 基乙氧基)苯基]菸酸腈； 5_[4-(二甲胺基)苯基]-4-[(3-硝苯基)胺基]菸酸腈； 5- (3-甲氧苯基)-4-[(3-硝苯基)胺基]於酸腈； 5_(3-曱氧苯基)-4-[(3-甲氧苯基)胺基]菸酸腈； 4-[(3-氟苯基)胺基]-5-(3_曱氧苯基)菸酸腈； 200815356 4-{[3-氰基-5-(3-甲氧苯基户比啶-4-]胺基}苯甲酸； 4-[(4-氣苯基)胺基]-5-(3-甲氧苯基)於酸猜， 4- [(3,4-二氟苯基)胺基]-5-(3-甲氧苯基)菸酸腈； 5- (3,4-二甲氧苯基)-4-[(3-羥苯基)胺基]菸酸腈； 5 5-(3,4-二甲氧苯基)-4-{[3-(2_羥乙氧基）苯基]胺基} 菸酸腈； 4-[(3_{[(2S)-2_胺基_3_苯基丙基]氧基}苯基）胺 基]-5-(3,4-二曱氧苯基)菸酸腈； 4-[(2-氯-5-羥苯基）胺基]-5-(5-甲醯基-1-苯并噻吩 10 -2-基)於酸赌， 4-[(2-氯-5-羥苯基）胺基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基）-1- 苯并噻吩-2-基]菸酸腈； 4-{[2-氯-5-(2-羥乙氧基）苯基]胺基}-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯弁嗟吩-2-基]於酸猜， 15 4-[(4-胺基-2,3-二甲基苯基）胺基]-5-[5-(旅唆-1 -基 曱基)-1_苯弁σ塞吩-2-基]於酸睛， 4-[(4 -胺基-3-甲基苯基）胺基]1-基甲 基)-1-苯弁σ塞吩-2-基]於酸猜， 4_[(2_氣-5-甲氧苯基）胺基]-5-[5-(哌啶-1-基曱 20 基)-1-苯弁咬喃-2-基]於酸猜， 4-[(2-氣-5-甲基苯基）胺基]-5-[5-(11 辰11 定-1-基甲 基)-1-苯并咬喃-2-基]於酸猜， 4-[(5 -經基-2-苯氧苯基）胺基]·5-[5-(旅ϋ定-1 -基甲 基)-1-苯弁咬喃-2-基]於酸猜， 90 200815356 4-{[3-(胺甲基）苄基]胺基}-5-(3,4-二甲氧苯基)菸酸 腈； 4-[(2,4-二氯-5_經苯基）胺基]_5-[5-(派唆小基甲 基)_1-苯并呋喃-2_基]菸酸腈； 5 4_[(4_甲氧基_2_甲苯基）胺基]-5-[5-(哌啶小基甲 基)-1-苯并呋喃-2-基]菸酸腈。 Π•如申請專利範圍第1〜丨6項中任一項之化合物或其醫藥 上可接受鹽類、水合物或酯類，其中該化合物為鏡像異 構物的形式。 I8· —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第卜口項中任 項的化合物及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。 19·種用作為藥物之申請專利範圍第丨〜17項中任一項的 化合物或其醫藥上可接受鹽類、水合物或酯類。 15 2〇 I種如中請專利範圍第1〜17項中任—項之化合物或其 醫藥上可接受鹽類、水合物或酯類於製備可治療或抑制 哺乳動物體内蛋白質激酶介導病理性症狀或疾病之藥 物的用途。 21.如申請專利範圍第2G項之用途，其中該蛋白質激酶係蛋 白質激酶C。 〇 22·如申請專利範圍第2〇或21項之用途，其中該病理性症狀 或疾病係選自氣喘、結腸炎、多發性硬化症、牛皮癖、 關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎和關節發炎的炎症性 和自體免疫性疾病。 91 200815356 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   CN 4