TW200815024A - Peptide compounds for treating refractory status epilepticus - Google Patents

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200815024 九、發明說明 說明 本申請案主張美國臨時申請案US 60/8 1 3,967(2006年 6月15日提出）之優先權，該案以參照方式納入本發明。本 申請案亦主張EP 06 0 1 3 65 5.3(2006年6月30日提出）之優 先權，其以參照方式納入本發明。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種用於治療頑固性癲癇重積狀態（SE)或 其相關狀態之肽化合物類型的用途。 更具體地說，本發明關於一種肽化合物類型與用於治 療SE之藥物的組合物之用途，該用於治療SE之藥物諸 如苯並二吖庚因類（benzodiazepines)、抗驚厥劑或巴比妥 鹽類，特別是用於治療頑固性癲癇重積狀態或/及頑固性 癲癇重積狀態之相關狀態（諸如癲癇形成或頑固性癲癇重 積狀態造成之癲癇形成）的苯並二吖庚因。 【先前技術】 美國專利5,378,729號說明具有中樞神經系統（CNS)活 性且可用於治療癲癇、神經焦慮、精神症及失眠之肽化合 物。EP 1 54 1 1 3 8描述用於治療癲癇重積狀態（status epilepticus)之肽化合物。然而，這些專利均未說明這些化 合物用於治療頑固性癲癇重積狀態或/及相關狀態（諸如癲 癇形成或頑固性癲癇重積狀態造成之癲癇形成）上之用途 200815024 鬌 發作（Seizures)係與導致行爲或意識改變之過度神經 活性有關的陣發性腦功能異常結果。癲癇（Epilepsy)係指 二或多次自發性發作復發，是一種慢性腦疾病。約0 · 5 %的 人受癲癇所苦，且高達1 〇 %的人一生中將有至少一次發作 〇 發作有二種主要形式：源自腦中一個位置但發生時可 擴散之部份或局部性發作；及可同時影響二個大腦半球之 泛發性發作。部份性發作以多種方式表現（意識混亂、自 動性身體移動、幻覺等），其視受影響之腦部區域而定， 若發作在腦中擴散可導致泛發性強直-陣攣事件（痙攣）。 複雜部份性發作係一種源自顳葉之部份性發作，其特徵爲 意識受損，發作之前通常先出現幻覺前兆。如果部份性發 作在腦中擴散，最後會像泛發性發作一樣（例如強直-陣攣 性痙攣）。泛發性發作有多種類型：痙攣型（強直-陣攣、 強直、陣攣、肌陣攣型）及非痙攣型（失神、失張力型）。 各種發作通常持續數分鐘，一般不超過5分鐘。痙攣發作（ 尤其是強直陣攣型事件）通常導致失去意識。 癲癇重積狀態目前被定義爲持續30分鐘或更久之發作 ’或連I賈發作3 0分鐘或更長時間’期間個體未完全恢復意 識。然而，許多臨床醫師及最近的一些大型硏究報告將發 作持續超過5分鐘之病患判定爲重積狀態。 爲達成本發明之目的，應了解S E係指其中泛發性或 部份性發作持續超過5分鐘，或其中在超過5分鐘之期間內 -5- 200815024 發生一連串泛發性或部份性發作且發作之間意識未完全恢 復之任何癲癇事件。 癲癇重積狀態有二種主要類型：泛發性（痙攣及非痙 攣性）及局部性。以泛發痙攣性重積狀態最爲嚴重，其與 高發病率及高死亡率有關。SE可發生於先前有癲癇病史 之病患。然而，重積狀態較常發生於之前不曾有過癲癇之 個體，其通常與嚴重急性之腦疾病（例如腦炎或中風）或外 傷有關。除了這些情況之外，許多狀況包括低血糖、體溫 過高、藥物過量及酒精或毒品戒斷也可能造成SE。因此 ，化合物或組合物在例如複雜部份性發作之病患模式中的 抗驚厥活性不一定可預測其治療SE之活性。SE不僅是一 種威脅生命的疾病，其亦導致神經細胞喪失及癲癇形成。 癲癇重積狀態或相關狀態是一種緊急狀況，最好使用· 靜脈藥物進行藥物治療。目前使用的起始治療藥物包括靜 脈注射之苯並二吖庚因類（例如丹祈屏（diazepam)或勞拉西 泮（lorazepam))、抗驚厥劑（例如苯妥英（phenytoin)、磷苯 妥英（fosphenytoin)或丙戊酸（valproic acid))及巴比妥鹽類 (例如苯巴比妥（phenobarbital))。靜脈注射之丙戊酸亦曾 被使用。也可以採用經直腸或肌肉注射之投服途徑。然而 超過40%之個體對這些第一線治療沒有反應。在這種情況 下，需要藉由例如戊巴比妥（Pentobarbital)、硫噴妥 (thiopental)、異丙酚（propofol)、局劑量之咪D坐安定 (midazolam)或其他苯並二吖庚因類誘發藥理性昏迷以治 療重積狀態。 -6- 200815024 最近的族群基底硏究顯示癲癇重積狀態仍造成成人 2 7 %之急性死亡率，且這些硏究一致認爲所使用之標準藥 物並不理想。雖然它們的作用在癲癇重積狀態期間之非常 早期相當好’但是當發作持續超過半個小時，這些藥物很 丨夬失去療效。巴比妥鹽類及其他GABA能（GABAergic)藥 物不會完全失去活性，但是需要相當高的劑量以致產生毒 性副作用而無法成爲完全有效之治療。例如在動物模式中 • ’苯並二吖庚因類的強度在自發持續之癲癇重積狀態3 〇分 鐘內可降低20倍。其他抗驚厥劑（諸如苯妥英）也失去強度 ’但是比較緩慢。因此，早期開始使用抗驚厥劑係目前治 療癲癇重積狀態之關鍵，且對於預防其長期結果（例如神 經細胞喪失及癲癇形成）也很重要（參見Chen JW，Wasterlain CG，Lancet Neurol 2006，5:246-56 之回顧文獻）。 頑固性S E之理想治療及其如此處所定義之後果的預 防尙未被建立。 ® 癲癇重積狀態後之癲癇盛行率較單一「正常」發作後 之癲癇盛行率高出3倍，這顯示癲癇重積狀態具有高度癲 癇形成性（參見 Chen and Wasterlain, Lancet Neurology 2 0 06之回顧文獻）。到目前爲止，沒有一種藥物顯示可以 抑制人之癲癇重積狀態所誘發之癲癇形成。 最常使用的是例如投服咪唑安定（參見 Claassen et al·, Neurology 57 (2001)，1036-1042)、異丙酉分或戊巴比妥 (Stecher et al·，Epilepsia 39 (19 98)， 18-26)。根據

Claassen 等人（Epilepsia 43 (2002)，146-153)之回顧文獻 200815024 比較頑固性癲癇重積狀態病患對咪唑安定、異丙酚或戊巴 比妥治療之反應的整合分析顯示，戊巴比妥之治療失敗率 低但具有高發生率之低血壓，咪唑安定造成許多更嚴重之 發作及所有治療均造成同樣高發生率之戒斷發作。因此， 頑固性S E之其他治療選擇的需求尙未被滿足。 雖然發作係癲癇及癲癇重積狀態二者常見之症狀，癲 癇重積狀態經常發生於未曾發生癲癇之個體。許多其他疾 病諸如中風、腦外傷或腦炎或許多狀況例如低血糖、體溫 過高、藥物過量或酒精或毒品戒斷也可能造成SE。因此 ，在複雜部份性發作病患模式中之抗驚厥活性不一定可預 測對癲癇重積狀態之活性。 目前的抗癲癇藥物被認爲係透過互異之作用機制作用 ，包括例如經與電壓門控之鈉、鈣或鉀通道交互作用改變 神經衝動傳遞，或藉由活化抑制性GABA (γ-胺基丁酸）系 統或藉由抑制興奮性麩胺酸系統來影響神經傳遞。 (R ) - 2 -乙醯胺-Ν -苄基-3 -甲氧基丙醯胺（拉克沙胺 (lacosamide)，以前稱爲 SPM 927或 harkoseride)係最初被 合成以作爲抗驚厥劑之功能性胺基酸。在一些抗驚厥動物 模式中’拉克沙胺似乎較其他臨床有效之抗驚厥劑（苯妥 英、卡巴氮平（carbamazepine))更爲有效。 【發明內容】 拉克沙胺係本發明之式（I)、（II)或/及（III)所包含之化 合物類型的代表物，這些藥物通常具有良好之耐受性。因 -8- 200815024 此，特別當癲癇重積狀態之頑固特性因爲不可接受之副作 用風險而無法藉由提高標準抗癲癇藥物之劑量而克服時， 本發明之方法可帶來益處。 式（I)、（II)或/及（III)之化合物用於治療頑固性癲癇重 積狀態上之用途尙未被報告。因此，本發明係關於式（I) 、（Π)或/及（III)之化合物於製備用於預防、減緩或/及治 療頑固性癲癇狀態（特別是頑固性癲癇重積狀態或/及頑固 • 性癲癇重積狀態之相關狀態）之醫藥組成物上之用途。 另外，本發明提供一種用於治療個體之頑固性癲癇重 積狀態或/及相關狀態之方法，包含投服至少一種式（I)、 (II)或/及（III)之化合物至個體。 癲癇重積狀態之長期後果包括頑固性癲癇重積狀態對 神經造成傷害（例如海馬體細胞喪失）及造成癲癇形成（也 就是在第一次癲癇重積狀態事件後數個月至數年發生自發 性發作）。 ® 此處所使用之「癲癇重積狀態之相關狀態」或「頑固 性癲癇重積狀態之相關狀態」包括由癲癇重積狀態所造成 之狀態，例如癲癇形成或神經細胞喪失。此處所使用之^ 癲癇形成」包括癲癇之發展（諸如慢性癲癇）或如此處所說 明之癲癇狀態。 令人意外的是，在穿通通路刺激鼠之自我持續性癲癇 重積狀態（SSSE)開始後40分鐘投服之拉克沙胺（50毫克/公 斤）被發現有效降低40%之發作頻率及累積發作時間。6個 月後發生慢性癲癇之鼠百分比從1 〇〇%下降至3 0%。同樣的 -9- 200815024 ，6個月後每週發作次數降低60%。在誘發SSSE 6個月後 ，：100%載劑治療動物發生自發性發作復發，平均每週發 作110次。拉克沙胺（30至50毫克/公斤）治療鼠僅30%發生 自發性發作復發，且發作頻率減少60%。文獻資料顯示， 此模式中之自我持續性癲癇重積狀態在癲癇重積狀態剛開 始10分鐘內對苯並二吖庚因類或尿囊素類（苯妥英及磷苯 妥英）之治療有反應，但是之後對這些藥物產生抗性（Mazarati et al. 1 999，Neurosci. Lett. 265:1 87- 1 90)。 在鼠鋰/毛果芸香驗（lithium /pilocarpine)模式中，癲 癇重積狀態開始10分鐘後以拉克沙胺治療（50毫克/公斤）仍 導致運動發作症狀減少，然而標準抗癲癇藥物完全失去效 用。雖然標準抗癲癇藥物例如苯並二吖庚因類無效，在癲 癇重積狀態開始後10分鐘投服50毫克/公斤拉克沙胺與癲 癇重積狀態開始後15分鐘投服20毫克/公斤丹祈屏之組合 意外地具有優於單獨使用拉克沙胺之效果，因爲這種組合 治療在所有大鼠中達到完全控制發作。 從這些實驗結果得到的結論爲，本發明之化合物（特 別是拉克沙胺）或本發明之化合物（特別是拉克沙胺）與其 他用於治療S E之藥物（諸如苯並二吖庚因類、抗驚厥劑或 巴比妥鹽類，特別是苯並二吖庚因類如丹祈屏、勞拉西泮 、咪唑安定、氯硝西泮（clonazepam)、氯拉卓酸（cl〇razepate) 或/及氯巴占（clobazan))的組合適用於治療已變成頑固性 或在其過程中有頑固性或變成頑固性之長期持續性癲癇重 積狀態。 -10- 200815024 本發明之式（I)、（II)或/及（III)之化合物（特別是拉克 沙胺）之耐受性良好，此點優於其他用於治療頑固性癲癇 狀態諸如頑固性癲癇重積狀態之常用治療劑。 不受理論之限制，式（I)、（II)或/及（III)化合物之作用 機制與常用抗癲癇劑之作用機制不同。本發明之化合物不 以類似其他已知抗癲癇劑之方式影響離子通道，雖然其增 強GABA誘發之電流，但並未觀察到與任何已知之GABA 受體亞型之間有直接交互作用。該化合物減弱麩胺酸誘發 之電流，但是不直接與任何已知之麩胺酸受體亞型交互作 用。 本發明所使用之「癲癇狀態」係指包括癲癇重積狀態 、癲癇發作、重複發作或/及群集發作之疾病狀態。 本發明所使用之「頑固性癲癇狀態」係指包括癲癇重 積狀態、癲癇發作、重複發作或/及群集發作之疾病狀態 ，其對一或多種用於治療癲癇重積狀態或/及癲癇之藥物 具有至少部份抗性或實質上具有抗性。具體來說，這些藥 物與本發明之式I、II或/及III之化合物不同。更具體來 說，此係對至少一種選自苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類及 與本發明之式I、π或/及III化合物不同的抗驚厥劑之藥 物具有至少部份抗性或實質上具有抗性之疾病狀態，特別 是選自丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、苯巴比妥、卡巴氮 平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平（oxcarbazepine)、拉莫 二嗪（lamotrigine)、加巴噴丁（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin)、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及彼 -11 - 200815024 等之藥學上可接受之鹽類。 在特定病患中頑固性癲癇重積狀態或相關狀態可能存 有先驗（a priori)，或可能由癲癇重積狀態之持續期間造成 〇 在本發明之特定實施態樣中，頑固性癲癇狀態包含癲 癇重積狀態、癲癇發作、重複發作或/及群集發作，因其 持續期間至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、 • 至少約30分鐘、至少約45分鐘、或至少約60分鐘，較適宜 者至少約30分鐘、至少約45分鐘、或至少約60分鐘而成爲 至少部份頑固性。 在特定實施態樣中，以本發明之方法治療之SE剛開 始對於此處所說明之用於治療癲癇重積狀態或/及癲癇之 一或多種藥物治療有反應，但是當其持續至少約1 〇分鐘時 (例如至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至 少約45分鐘或至少約60分鐘）變爲至少部份頑固性。 • 本發明之化合物（特別是拉克沙胺）可被用於頑固性狀 態之第一線治療，其因上述之疾病狀態持續期間而被視爲 頑固性。更具體地說，本發明之醫藥組成物適合作爲頑固 性癲癇重積狀態或相關狀態之第一線治療。 本發明之化合物亦可被用於頑固性狀態之第二線治療 ，其中對先前治療已出現明顯治療抗性，特別是苯並二吖 庚因類、巴比妥鹽類及與本發明之化合物不同的抗驚厥劑 之治療，特別是苯妥英、磷苯妥英及丙戊酸鹽（valproate) 。更具體地說，本發明之醫藥組成物適合作爲頑固性癲癇 -12- 200815024 重積狀態或相關狀態之第二線治療。 頑固性癲癇重積狀態中之發作可爲局部發作或/及可 爲泛發性發作。泛發性發作可爲痙攣型泛發發作（諸如強 直-陣攣、強直、陣攣、肌陣攣發作），或可爲非痙攣型發 作（諸如失神或失張力發作）。一般來說，頑固性癲癇重積 狀態關於至少部份失去意識。 因此在一實施態樣中，頑固性癲癇重積狀態或相關狀 態包含局部發作或/及泛發性發作。在另一實施態樣中， 頑固性癲癇重積狀態或相關狀態包含痙攣發作（諸如強直_ 陣攣、強直、陣攣、或肌陣攣發作），或/及非痙攣發作（諸 如失神或失張力發作）。 在另一實施態樣中，頑固性癲癇重積狀態或相關狀態 包含急性重複發作或/及群集發作。 本發明之另一態樣係用於預防、減緩或/及治療頑固 性癲癇狀態諸如頑固性癲癇重積狀態或相關狀態之包含至 少一種本發明之式I、II或/及III化合物（較佳爲拉克沙胺 )的醫藥組成物。 如上所述，於癲癇重積狀態開始後1 5分鐘投服拉克沙 胺與丹祈屏之組合物，意外發現其效果相較於在癲癇重積 狀態之動物模式中單獨使用拉克沙胺爲佳，因爲這種組合 治療在所有大鼠中達到完全控制發作。在此時間點單獨投 服丹祈屏被發現並無療效。因此，式I、II或/及III之化 合物亦可與其它活性劑一起投服，例如抗癲癇劑（特別是 苯並二吖庚因藥物）。 -13- 200815024 本發明之其他態樣係一種醫藥組成物，其包含 (a) 至少一種此處定義之式I、π或/及ΠΙ之化合物（ 較佳者爲拉克沙胺），及 (b) 至少一種其他活性劑，例如苯並二吖庚因（較佳者 爲丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸或 /及氯巴占）。 在特定實施態樣中，其他活性劑係抗癲癇劑，例如包 3至少一種本並一卩「庚因、巴比妥鹽及/或除式（I)化合物 外之抗驚厥劑。 在一實施態樣中，醫藥組成物包含拉克沙胺與丹祈屏 、拉克沙胺與勞拉西泮、或拉克沙胺與咪唑安定之特定組 合物之一。在此實施態樣中，化合物（a)係拉克沙胺且化 合物（b)係丹祈屏、勞拉西泮、或咪嗤安定。 此處所使用之「苯並二吖庚因」包括任何用於治療癲 癇重積狀態之苯並二吖庚因，包括丹祈屏、勞拉西泮、咪 唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸及氯巴占。較佳之苯並二吖 庚因係丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。其它抗癲癇 劑亦包括抗驚厥劑或/及巴比妥鹽類。 如上所述包含劑（a)及（b)之組合物的醫藥組成物可有 益地用於預防、減緩或/及治療任何癲癇狀態，特別是上 述之頑固性狀態。 可以本實施態樣之方法治療之頑固性癲癇狀態不只包 括如上定義之頑固性SE ’亦包括癲癇發作、重複癲癇發 作及群集發作，其對抗癲癇藥物治療諸如苯並二吖庚因類 -14- 200815024 、巴比妥鹽及/或除式（I)化合物外之抗驚厥劑具有至少部 份抗性或實質上具有抗性，包括不一定牽涉失去意識之發 作。 本發明之另一態樣係至少一種如此處定義之式I、II 或/及III之化合物（特別是拉克沙胺）於製備用於預防、減 緩或/及治療癲癇形成之醫藥組成物上之用途。在此用途 中，「癲癇形成」包括此處說明之所有癲癇形成之實施態 本發明之另一態樣係用於預防、減緩或/及治療癲癇 形成之方法，其包含投服至少一種如此處定義之式I、II 或/及III之化合物（特別是拉克沙胺）予需要之個體。在此 方法中，「癲癇形成」包括此處說明之所有癲癇形成之實 施態樣。在一實施態樣中，癲癇形成係與癲癇重積狀態有 關，諸如頑固性癲癇重積狀態。 在一實施態樣中，本發明之用於預防、減緩或/及治 療癲癇形成之方法包含投服其他活性劑，特別是苯並二吖 庚因諸如丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。 在其他實施態樣中，在本發明之用於預防、減緩或/ 及治療癲癇形成之方法中，該至少一種如此處定義之式I 、II或/及III之化合物（特別是拉克沙胺）係於癲癇重積狀 態開始後投服。在本發明之用於預防、減緩或/及治療癲 癇形成之方法中，該至少一種式I、π或/及III之化合物 可於癲癇重積狀態開始後至少約1 〇分鐘或至少3 0分鐘投服 。式I、II或/及III之化合物（特別是拉克沙胺）可以約50 -15- 200815024 至約50 0毫克之劑量投服。式I、II或/及III之化合物（特 別是拉克沙胺）可經靜脈投服。 式I、II或/及III之化合物及其他活性劑例如苯並二 吖庚因可被調配爲於相同時間投服之一種醫藥製劑（單一 劑型），或可調配成供同時或/及相繼投服之二或多種不 同製劑（分開劑型）。該分開劑型中之二種不同製劑可以 相同途徑或以不同途徑投服。 • 分開劑型可選擇地被一起包裝在例如單一外包裝中之 單一容器或數個容器中，或以分開之包裝一起呈現（「共 同外觀」）。套組可考慮作爲共同包裝或共同外觀之實例 ，其在不同容器中包含式I、II或/及III之化合物及苯並 二吖庚因。在另一實施例中，式I、II或/及III之化合物 及其他活性劑例如苯並二吖庚因被分開包裝且可各自獨立 販售，但依照本發明之用途被一起行銷或一起推銷。該分 開之劑型亦可依照本發明之用途被分開及各別地呈現給個 # 體。 在另一實施態樣中，該醫藥組成物包含單一劑型，其 包含至少一種式I、II或/及III之化合物及至少一種其他 活性劑例如苯並二吖庚因。 本發明另外提供一種醫藥組成物，其包含至少一種式 I、II或/及III之化合物、至少一種苯並二吖庚因及至少 一種藥學上可接受之賦形劑。 在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物包含分開劑 型，其包含 -16- 200815024 (i)包含至少一種式I、II或/及ΠΙ之化合物之第一組 成物，及 (Π)包含至少一種其他活性劑例如苯並二吖庚因之第 二組成物。 在本發明之其他實施態樣中，該第二組成物（ii)包含 至少一種可爲商品化組成物之其他活性劑。 在一實施態樣中，製備本發明之醫藥組成物係爲供哺 乳類投服，特別是人類。 製備本發明之醫藥組成物（特別是包含本發明之至少 一種化合物及至少一種苯並二吖庚因之組成物）係爲供癲 癇重積狀態或相關狀態開始後至少約1 0分鐘、至少約1 5分 鐘、至少約20分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘、或至 少約60分鐘後投服，較佳爲至少約30分鐘、至少約45分鐘 、或至少約60分鐘後投服。 製備本發明之醫藥組成物（特別是包含本發明之至少 一種化合物及至少一種苯並二吖庚因之組成物）係用於投 服至頑固性癲癇重積狀態病患，該狀態對用於治療癲癇重 積狀態之藥物具有至少部份或實質抗性，特別是選自丹祈 屏、勞拉西泮 '咪唑安定、苯巴比妥、卡巴氮平、苯妥英 、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林 、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及彼等之藥學上可 接受之鹽類。 製備包含（a)至少一種式（I)、（π)或/及（III)之化合物 及（b)至少一種其他活性劑例如苯並二吖庚因之本發明之 -17 - 200815024 醫藥組成物係用於預防、減緩或/及治療癲癇重積狀態（包 括頑固性及非頑固性癲癇重積狀態）或/及癲癇。 本發明之其他態樣係用於預防、減緩或/及治療頑固 性癲癇狀態之方法，其中該方法包含投服需要之個體至少 一種式Ϊ、II或/及III之化合物（特別是拉克沙胺），並可 選擇與其它活性劑例如苯並二吖庚因一起投服。 在一實施態樣中，該方法進一步包含投服第二活性劑 ，特別是選自苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類及非式（I)化 合物之抗驚厥劑的抗癲癇劑。 本發明之其他態樣係用於預防、減緩或/及治療癲癇 狀態之方法，其中該方法包含共同投服治療有效量之至少 一種式I、II或/及III之化合物（特別是拉克沙胺）及苯並 二吖庚因（特別是丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定）至需 要之個體。一實施態樣包含共同投服拉克沙胺與丹祈屏、 拉克沙胺與勞拉西泮、或拉克沙胺與咪唑安定之特定組合 之一。 根據上述任一實施態樣，式（I)之說明性化合物係拉 克沙胺（（R)-2-乙醯胺-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺）。 在本發明之方法中，單獨或與至少一種其他化合物（ 例如苯並二吖庚因）組合使用之本發明之至少一種化合物 最好於該狀態開始後投服至需要之個體，例如於該狀態開 始後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分 鐘、約45分鐘、約60分鐘或更久。 「共同投服」一詞係指同時或分開投服至個體之數種 -18 - 200815024 藥劑係共同作用以爲個體帶來治療益處。這類共同投服亦 稱爲「組合」、「組合治療」、「共同治療」、「輔助治 療」或「附加治療」。舉例來說，一種藥劑可加強或促進 另一種藥劑之治療效果，或減少另一藥劑之不良副作用， 或一或多種藥劑相較於單獨使用時可以較低劑量有效投服 ，或相較於單獨使用時可提供較高之治療益處，或可互補 地治療疾病或狀態之不同態樣、症狀或致病因素。 • 共同投服包含以足以在需要之個體體內達到或/及維 持治療有效濃度（例如血漿濃度）之量投服藥劑組合物。共 同投服包含同時或/及相繼投服。同時投服包含以單一或 不同組成物投服藥劑。 相繼投服通常包含在最長約9 0分鐘之間隔內投服式 5 (I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）及第二活性劑， 例如在約6 0、在約4 5、在約4 0、在約3 0、在約2 0、在約1 0 或在約5分鐘內投服。該投服間隔可依藥劑之劑型及投服 ® 途徑而定。可先投服式（I)、（Π)或（III)之化合物（例如拉克 沙胺），或可先投服第二活性劑。 當該方法如本實施態樣中進一步包含投服第二活性劑 時’該式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）及該第 二活性劑（例如苯並二吖庚因）可被調合於單一醫藥製劑（ 單一劑型）以供同時投服，或可調合於二或多種不同製劑（ 分開劑型）以供同時及/或相繼投服。分開劑型可經相同途 徑或經不同途徑投服。 分開劑型可選擇地被一起包裝在例如單一外包裝中之 -19- 200815024 單一容器或數個容器中，或以分開之包裝一起呈現（「共 同外觀」）。套組可考慮作爲共同包裝或共同外觀之實例 ，其在不同容器中包含式（I)、（II)或（III)之化合物及苯並 二吖庚因。在另一實施例中，式（I)、（II)或（III)之化合物 及苯並二吖庚因被分開包裝且可各自獨立販售，但依照本 發明之用途被一起行銷或一起推銷。分開之劑型亦可依照 本發明之用途被分開及各別地呈現給個體。 # 在本發明之另一實施態樣中，治療組合包含至少一種 式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）及至少一種苯 並二吖庚因。該組合可被用於治療對其有反應之任何醫學 狀況，包括但不限於癲癇狀態諸如SE，例如當這類狀況 具有或變成如上述之頑固性。 任何苯並二U丫庚因可被用於該組合物，特別是具有抗 癲癇活性之苯並二吖庚因，諸如一或多種丹祈屏、勞拉西 泮、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸及氯巴占。 ® 式（I)、（Π)或（ΠΙ)之化合物（例如拉克沙胺）及苯並二 吖庚因（例如丹祈屏、勞拉西泮或咪唑安定）係以治療有效 總量及相對量存在於組合物中。舉例來說，在包含拉克沙 胺及丹祈屏之組合物中，拉克沙胺可以提供約50至約500 毫克之劑量的量存在，且丹祈屏以提供約10至約100毫克 之劑量的量存在。 該治療組成物之各個成份可以適用所欲運輸途徑之醫 藥組成物提供，例如其中成份係經靜脈注射投服之注射用 組成物。各醫藥組成物包含一或多種上述之賦形劑成份。 -20- 200815024 舉例來說，苯並二吖庚因可以商品化之醫藥組成物之形式 提供。 或者，式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）及 苯並二吖庚因可以適用於特定投服途徑之單一醫藥組成物 提供。 因此，在本發明之其他實施態樣中，醫藥組成物包含 (a) 至少一種式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙 胺）； (b) 至少一種苯並二吖庚因，例如丹祈屏、勞拉西泮 、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸及/或氯巴占；及 (c) 至少一種藥學上可接受之賦形劑。 此處所使用之「藥學上可接受之賦形劑」包括任何及 所有上述之這類物質，及任何及所有該領域所熟知之醫藥 活性劑之溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑、抗真菌劑、 等張劑及延緩吸收劑。任何慣用之賦形劑於本實施態樣之 醫藥組成物上之用途應被考慮，但若其與一或二種活性成 份不相容則除外。除該些上述指出者外，一或多種其他活 性劑可選擇性地存在。 由於癲癇重積狀態係一緊急狀態，因此需要立即投服 式I、II或/及III之化合物及可選擇之其他活性劑例如苯 並二吖庚因。相繼投服包含在5分鐘、10分鐘、20分鐘、

30分鐘、40分鐘、60分鐘或90分鐘之間隔內投服式I、II 或/及III之化合物及其他活性劑。式I、II或/及III之化 合物與其他活性劑之投服間隔可視劑型而定。可先投服該 -21 - 200815024 式1、π或/及III之化合物，或可先投服其他活性劑。 本發明之化合物具有通式（I)或爲其藥學上可接受之 鹽

〇 r3 〇 式（I) R爲氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環基、 雜環基院基、烷基雜環基、環烷基或環烷基烷基，且R係 未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子 基團取代； I係氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環 基烷基、烷基雜環基、雜環基、環烷基、環烷基烷基，且 該等基團係各別未經取代或經至少一個供電子基團或/及 至少一個拉電子基團取代； R2及R3各別爲氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷 氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基烷基 、垸基雜環基、環烷基、環烷基烷基或ζ_γ，其中&2及 R3可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供 電子基團取代； ζ 爲 Ο、s、S(0)a、NR4、nr6,或 PR4或化學鍵； 200815024 γ爲氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵基 、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基且 γ可未經取代或 經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代， 唯其當Υ爲鹵基時，Ζ爲化學鍵，或 ΖΥ — 起爲 NR4NR5R7、NR4〇R5、〇NR4R7、〇pr4r5、 PR40R5 Λ SNR4R7 ' NR4SR7 ' SPR4R5 Λ PR4SR7 ' NR4PR5R 、PR4NR5R7 或 N + R5R6R7、 • NR4C-R5， SCRs, NR4C-OR6, SC-ORs, NR4NR5-C-OR6; 00 00 o R6 ’爲氫、院基、嫌基或快基，該等基團可未經取代^ 或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基匾I φ Θ R 4、R5及R6各別爲氫、院基、芳基、芳基院基、少希 基或快基’其中R4、R5及R6可各別未經取代或經至少 個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； _ R7爲尺6、COORg或COR8,且R7可未經取代或經至小 一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； R8爲氫或烷基或芳基烷基，且該芳基或烷基可未,經φ 代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團耳又 代；且 η爲1至4 ;且 Λ a爲1至3。 在一實施態樣中，式（I)之化合物具有通式（11)或其_ 學上可接受之鹽 -23- 200815024 Η Η Η

Ar -〇-C-N-C-R-j

II I II o r3 o 式（H) 其中

Ar爲未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一 個拉電子基團取代之芳基（適宜者爲鹵基，更適宜者爲氟 基）；

Ri爲院基（適宜者爲包含〗至3個碳原子之烷基，更適 宜者爲甲基）；且 R3係如此處所定義者。 在另一實施態樣中，式（I)或/及（II)之化合物具有通式 (III)或其藥學上可接受之鹽

式（叫 其中 r9係一或多個各別選自氫、鹵基、烷基、烯基、炔基 、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷 基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫 -24- 200815024 基及^硫化物中之取代物， R3係選自氫、烷基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 、芳基、雜環基、雜環基烷基、N-烷氧基烷基胺基、 N-烷氧基胺基及N-烷氧羰基中；且

Ri係烷基（適宜者爲包含1至3個碳原子之烷基，更適 宜者爲甲基）。 用於本發明之化合物可能包含一或多個不對稱碳原子 且可能以消旋及光學活性形式存在。每個不對稱碳原子周 圍之構型可以是D或L型。該領域已熟知手性碳原子周 圍之構型亦可利用卡恩-普雷洛格-英格爾（Cahn_Prelog-Ingold)命名系統描述爲R或S型。本發明考慮到每個不 對稱碳原子周圍之所有不同構型，包括各種對映異構體及 非對映異構體以及對映異構體、非對映異構體或二者之消 旋混合物及混合物。 本文所使用之「構型」一詞特別指連接R2及R3或Η 及R3之碳原子周圍之構型，即使該分子可能有其他手性 中心。因此，當提到特定構型諸如D型或L型時，應了 解其係指連接R2及R3或Η及R3之碳原子的D型或L型 立體異構物。然而，其亦包括該化合物中其他手性中心（ 若有的話）之所有可能的對映異構體及非對映異構體。 本發明之化合物係關於所有光學異構物，也就是本發 明之化合物不是L型立體異構物就是D型立體異構物（在 連接R2及Rs或Η及R3之碳原子上）。這些立體異構物可 見於L及D型立體異構物之混合物中，例如消旋混合物 -25- 200815024 。D型立體異構物係較佳。 較佳之式（I)之化合物係R構型。較佳之式（11)化合物 亦爲R構型。較佳之式（ΠΙ)之化合物亦爲R構型。 較佳之R構型的式（I)、（II)或/及（ΠΙ)之化合物係實質 上純對映異構化合物。本文所使用之「實質上純對映異構 」一詞係指R型對映異構物之含量至少爲99.5%。這表示 有99%之對映異構體過量値（ee)。R及S對映異搆物之各 別量可利用手性柱色譜法測定，例如以ChiralPak爲手性 、固定相之高效液相色譜分析法（HPLC)。 在一實施態樣中，該化合物（例如拉克沙胺）係實質上 純對映異構物。 此處所使用之「實質上純對映異構」一詞係指具有 8 8 %，較佳爲至少9 0 %，更佳爲至少9 5、9 6、9 7、9 8或 99%之對映異構純度。 「烷基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指直鏈或分 鏈之飽和羥基取代基，其適宜地包含自1至約20個碳原子 ((31-〇2〇-烷基），更適宜者爲自1至約8個碳原子（(31-08-烷基 )，甚至更適宜者爲自1至約6個碳原子（Ci-Cp烷基），及最 適宜者爲自1至約3個碳原子（Ci-Cy烷基）。該烷基包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊 基、己基及該類似物。另外，若無另外說明，烷基亦包括 鹵基化至全鹵基化之烷基，例如三氟甲基。 「烷氧基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指-〇 _烷 基且代表直鍵或支鍵之fenc氧基取代基，其適宜地包含自1 -26- 200815024 至約20個碳原子（Ci-Czo -烷氧基），更適宜者爲自1至約8個 碳原子（Ci-Cp烷氧基），甚至更適宜者爲自1至約6個碳原 子（Ci-Cp烷氧基），及最適宜者爲至約3個碳原子（Cl_ C3-烷氧基）。該烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、三級- 丁氧基、戊氧基、己氧基及該類 似物。另外，若無另外說明，烷氧基包括鹵基化至全鹵基 化之烷氧基。 9 「烷氧基垸基」一詞係指經至少一個院氧基取代之院 基。烷氧基烷基包括甲氧基甲基（-CH2-OCH3)、甲氧基乙 基（-CH2-CH2-OCH3)、乙氧基甲基（_CH2-0-CH2CH3)及該類 似物。 「N -院氧基胺基」一詞係指經一或二個院氧基取代之 胺基，例如-nh-n(och3)2。 「N-烷氧基-N-烷基胺基」一詞係指經烷氧基及烷基 取代之胺基，例如-n(ch3)(och3)、-N(CH3)(OCH2-CH3)及 ® 該類似物。 「N-烷氧羰基」一詞係指經烷氧羰基取代之胺基，例 如-nh(c(o)-o-ch3)、-NH(C(0)〇-CH2-CH3)。 「芳基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指包含自6 至18個環碳原子（C6-C18-芳基）（適宜者爲自6至10個環碳原 子（C6-C1G-芳基））之芳香基基團，且包括多核芳香基。芳 香基可爲單環、雙環、三環或多環且可以是稠環。此處所 使用之多核芳香基化合物係包含雙環及三環之稠芳香環系 統，其包含自10至18個環碳原子。芳基包括苯基及多核芳 -27- 200815024 曰基，例如萘基、恩基、菲基、奧基及該類似物。芳基亦 包括諸如二茂鐵基之基團。芳基可未經取代或經拉電子或 /及供電子基團單取代或多取代。適宜之芳基爲苯基，其 可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代 〇 此處單獨或與其它詞彙組合使用之「芳基烷基」一詞 係指帶有此處定義之芳基取代基之此處定義之烷基。適宜 之方基烷基爲芳基-CrC6-烷基、芳基-Cl_C3•烷基、c6-ci〇-方基-院基、CtCio-芳基_Cl_c6-烷基、c6-C1()-芳基-Ci-C3-院基。更適宜之芳基烷基爲苯基_(：1_(：：6_烷基及苯 基-Cl-C3-院基。甚至更適宜之芳基烷基包括例如苄基、 苯基乙基、苯基丙基、苯基異丙基、苯基丁基、二苯基甲 基、1,1-二苯基乙基、1，2-二苯基乙基及該類似物。最適 宜者爲苄基。 「燒基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指直鏈或分 鍵之儲基取代基’其包含至少一個雙鍵且適宜地包含自2 至約20個碳原子（C2-C2()-烯基），更適宜者爲自2至約8個碳 原子（CtC8-烯基），且甚至更適宜者爲自2至約6個碳原子 (CrC6-烯基），最適宜者爲2或3個碳原子（C2-c3-烯基）。烯 基可以Z或E形式存在。烯基包括乙烯基、丙烯基、1 -丁 烯基、異丁烯基、2-丁烯基、i-戊烯基、（Z)-2-戊烯基、 (E)-2-戊烯基、（Z)-4-甲基-2-戊烯基、（E)-4-甲基-2-戊烯 基、戊二烯基（例如1，3或2,4-戊二烯基）及該類似物。 「炔基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指直鏈或分 -28- 200815024 鏈之炔基取代基，其包含至少一個三鍵且適宜地包含自2 至約20個碳原子（C2-C2〇-炔基），更適宜者爲自2至約8個碳 原子（C2-C8_炔基），且甚至更適宜者爲自2至約6個碳原子 (C2-C6-炔基），最適宜者爲2或3個碳原子（C2-C3-炔基）。炔 基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基 、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基及該類似物之這類基團。 • 「環烷基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指包含自 3至18個環碳原子（C3-C18-環烷基）（適宜者爲自6至10個環 碳原子（C3-C1G-環烷基），更適宜者爲自3至6個環碳原子） 之環烷基。環烷基基團可爲單環、雙環、三環或多環，且 該環類可以是稠環。環烷基可爲完全飽和或部份飽和。環 烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基、 環庚細基、十氫萘基（decalinyl)、氫節滿基（hydroindanyl) 鲁 、印滿基（indanyl)、蔚基（fenchyl)、藏嫌基（pinenyl)、金 剛烷基（adamantyl)及該類似物。環烷基包括順式或反式形 式。環烷基基團可未經取代或經拉電子或/及供電子基團 單取代或多取代。在橋連之雙環環烷基中，該取代可發生 在內或外位置。 此處單獨使用或與其它詞彙組合使用之「環烷基烷基 」一詞係指帶有此處定義之環烷基取代基之此處定義之烷 基。適宜之環烷基烷基爲環烷基_Cl_c6-烷基、環烷基_Ci_ C 3 -院基、C 6 - C i 〇 _環烷基-烷基、C 6 - C ! 〇 -環院基-C ! - C 6 -烷 -29- 200815024 基、C6-C1()-環烷基-Ci-Cs-烷基。更適宜之環烷基烷基係 選自環己基- -院基或環己基- Ci-Cs·院基。 「鹵基」或「鹵素」一詞包括氟基、氯基、溴基及碘 基。 字首「鹵基」表示被該字首連接之取代基係經一或多 個分別選自鹵素之基團取代。舉例來說，鹵基烷基係指其 中至少一個氫基被鹵基取代之烷基取代基。鹵基烷基之實 # 例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、1，1，1 -三氟乙基及該類似物。更進一步說明，「鹵烷氧 基」係指其中至少一個氫基被鹵基取代之烷氧基取代基。 鹵烷氧基取代基之實例包括氯甲氧基、1 -溴乙氧基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（亦稱爲「全氟甲氧基」） 、1，1，1 -三氟乙氧基及該類似物。應了解的是，若取代基 被一個以上之鹵基取代，該些鹵基可能相同或不同，除非 另外說明。 • 「拉電子」及「供電子」分別代表取代基相較於佔據 分子中該相同位置之氫原子吸引或供應電子之能力。這些 用詞爲該領域之技術人員所熟知，並於Advanced Organic Chemistry，by J.March，John Wiley and Sons，New York， NY，ΡΡ·1 6- 1 8 ( 1 985)中討論，該討論以參照方式納入本文 。拉電子基團包括鹵基（包括溴基、氟基、氯基、碘基）、 硝基、羧基、·烯基、炔基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四 級銨、鹵烷基（諸如三氟甲基）、芳基烷醯基、烷氧羰基及 該類似物。供電子基團包括諸如羥基、烷氧基（包括甲氧 -30- 200815024 基、乙氧基及該類似物）、烷基（諸如甲基、乙基及該類似 物）、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基（諸如苯氧基 )、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基、二硫化物（烷基二硫基 )及該類似物。具該領域一般技術者將了解，某些前述取 代基在不同化學條件下可能被視爲供電子或拉電子。另外 ，本發明考慮選自上述基團中之任何取代基組合。 供電子或/及拉電子基團可各別存在於式（I)、（II)或/ 及（III)之任一取代基中，例如此處定義之R、R!、R2、R3 、R*4、R5、R6、R’6、R?、R8、R9 或 / 及 R 1 0 0 該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係適宜 地各別選自鹵基、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯 基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基、芳基烷醯基、羥 基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基、二硫化物、烷醯 基、胺基烷基、芳基醯基、氰基、磺醯基、亞礪基、雜環 基、胍（guanidine)、硫鹽（sulfonium salts)、氫硫基院基 及烷基二硫基中。 「硫化物」一詞包含氫硫基、氫硫基烷基及烷硫基， 而二硫化物一詞包含烷硫基。 在本發明之化合物中，該至少一個拉電子或/及至少 一個供電子基團係更適宜地各別選自鹵基、烷基、烯基、 炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、 鹵院基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、 火兀基胺基、二院基胺基、芳氧基、氫硫基、院硫基、院基 •31 -

200815024 氫硫基及二硫化物中。 甚至更適宜之該至少一個拉電子或/及至少一 子基團係選自鹵基、Ci-Cp烷基、C2-C6-烯基、C 基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、c6-c1()-芳 級錢、C!-C6-齒垸基、C6-Ci〇 -方基C2-C6·院釀基、 CpCr烷氧基、C2-C6•烷氧羰基、胺基、CrCe-烷

Λ C 1 - C 6 - —^院基胺基、C6-CiG_方氧基、氯硫基、C 硫基、Ci-C6-烷基氫硫基及二硫化物中。 甚至更適宜之該拉電子或/及供電子基團亦可 自鹵基、CrCp烷氧基、硝基、羧基、甲醯基、羧 、四級銨、羥基、胺基、氫硫基及二硫化物中。

最適宜之拉電子或/及供電子基團係各別選自I 如氟基）及CrCp烷氧基（諸如甲氧基或乙氧基）中。 此處單獨或與其他詞彙組合使用之「烷氧羰基 係指-C0-0-烷基，其中烷基係如前定義者，考慮到 基中之碳原子之外- C0-0 -基團提供一個碳原子。院 適宜地包含自2至約20個碳原子（C2-C2G·烷氧羰基: 宜者爲自2至約8個碳原子（(：2-(：8_烷氧羰基）’甚至 者爲自2至約6個碳原子（C2-C6-烷氧羰基）’及最適 自2至約3個碳原子（C2-C3-烷氧羰基）° 此處單獨或與其他詞彙組合使用之「院醯基」 指烷醯基-CO-烷基，其中烷基係如前定義者’考慮 烷基中之碳原子之外-CO-基團提供一個碳原子。院 宜地包含自2至約20個碳原子（C2-C2〇-烷醯基）’更 -32- 個供電 基、四 羥基、 基胺基 1 - C 6 -院 各別選 醯胺基 _基（諸 」一詞 除了烷 氧鑛基 >，更適 更適宜 宜者爲 一詞係 到除了 醯基適 適宜者 200815024 爲自2至約8個碳原子（C2-C8-烷醯基），甚至更適宜者爲自2 至約6個碳原子（C2-C6-烷醯基），及最適宜者爲自2至約3個 碳原子（C2-C3-烷醯基）。烷醯基可爲直鏈或分鏈。烷醯基 包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 三級丁醯基、戊醯基及己醯基。 此處所使用之雜環基在環結構中包含至少一個雜原子 ，適宜者爲1、2、3或4個雜原子。該至少一個雜原子可各 別選自硫、氮及氧。本發明所考慮之雜環基包括雜芳香基 團及飽和及部份飽和之雜環基基團。雜環基可爲單環、雙 環、三環或多環且可以是稠環。雜環基亦包括所謂的苯並 雑環基。雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團 單取代或多取代。雜環基適宜地包含多達18個環原子及共 達1 7個環碳原子，且該雜環基可未經取代或經拉電子或/ 及供電子基團單取代或多取代。 更適宜之雜環基可各別選自5元或6元之單環雜環基中 ’且該雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單 取代或多取代。雜環基亦可更適宜地各別選自呋喃基、噻 嗯基、姬哩基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、 噻哇基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌陡基、吡咯啉 基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯並 呋喃基、苯並噻嗯基、嗎啉基、苯並噁唑基、四氫呋喃基 吡喃基、吲唑基、嘌呤基 '吲哚啉基、吡唑啶基、咪唑 啉基 '咪唑啶基、吡咯啶基、呋咱基、N_甲基吲哚基、甲 基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧基、 -33 - 200815024 氮雜環丙烷基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、含氮雜環基 之氮-氧化物（諸如吡啶基、吡嗪基及嘧啶基之氮-氧化物） 及該類似物中。甚至更適宜之雜環基基團爲單環之該些前 述之雜環基。 雜環基亦可更適宜地各別選自噻嗯基、呋喃基、吡咯 基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、吲哚基、噁唑基、甲基吡 咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基及噠嗪 基。特別適宜之雜環基爲各別選自呋喃基、噁唑基、吡啶 基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基及噠嗪基中。最適宜之雜環 基爲各別選自呋喃基、吡啶基及噁唑基中。 本發明之化合物中之單環5元或6元之雜環基係適宜地 具有式（IV):

式（IV) 或彼之部份或完全飽和形式’其中n爲0或1 ;且 R50爲氫、拉電子基團或供電子基團； A、E、L、J及G分爲CH或运自Ν、0及s之雑 原子；但是當η爲0時，G爲CH或選自ΝΗ、Ο或s之雜 原子；唯其A、E、L、J及G中至多二者爲雜原子。 -34- 200815024 當η爲0時，上述雜芳香基基團係5元之環，然而若η 爲1時，則該雜環基基團爲6元之單環雜環基。 若式（IV)所描述之環包含氮環原子，則該氮-氧化物 形式亦被認爲係屬於本發明之範圍內。 當R2或R3係式（IV)之雜環基，其可能藉由環碳原子 與主鏈結合。當η爲0時，R2或R3可額外藉由氮環原子與 主鏈結合。 • 此處單獨或與其它詞彙組合使用之「雜環基烷基」一 詞係指帶有如上定義之雜環基取代基之如上定義之烷基。 適宜之雜環基烷基爲雜環基-Ci-Cr烷基、雜環基-C^Cr 烷基，其中該雜環基可爲此處定義之適宜、更適宜或最適 宜之雜環基。 此處單獨或與其它詞彙組合使用之「烷基雜環基」一 詞係指帶有至少一個如上定義之烷基取代基之如上定義之 雜環基。適宜之烷基雜環基爲烷基-雜環基、C!-® C3-烷基-雜環基，其中該雜環基可爲此處定義之適宜、更 適宜或最適宜之雜環基。 適宜之化合物爲該些其中η爲1，但雙肽（n = 2)、三肽 (n = 3)及四肽（n = 4)亦被考慮於本發明之範圍內。 在式（I)或/及（II)之代表h或/及R3之ZY基團中，Z 可爲 〇、S、S(0)a，其中 a 爲 1至 3、NR4、NR，6、PR4或化 學鍵；且Y可爲氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔 基、鹵基、雜環基、雜環基烷基或烷基雜環基，且Υ可 未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子 -35- 200815024 基團取代，唯其當Y爲鹵基時，Z爲化學鍵，或 ZY —起爲 nr4nr5r7、NR4OR5、ONR4R7、〇pr4r5、 PR4〇R5、SNR4R7、NR4SR7、spr4r5、pr4sr7、nr4pr5r6 NR4NR5-C-OR6; II o 、PR4NR5R^ n + r5r6r7、 NR4C-R5, SCRs, NR4C-OR5, SC-ORs，

\\ II II II 〇 Ο 〇 〇 其中R4、R5、R，6、R6、R7係如此處定義者。 式（I)或/及（II)中之代表R2或/及R3之ZY基團可爲羥 基、烷氧基（諸如甲氧基及乙氧基）、芳氧基（諸如苯氧基） 、硫基烷氧基（諸如硫基甲氧基及硫基乙氧基）、硫基芳氧 基（諸如硫基苯氧基）、胺基、烷基胺基（諸如甲基胺基及 乙基胺基）、芳基胺基（諸如苯胺基）、二烷基胺基（諸如二 甲基胺基）、三烷基銨鹽、肼基、烷基肼基及芳基肼基（諸 如N -甲基肼基及N -苯基肼基）、院氧幾基肼基、芳院氧基 羰基肼基、芳氧基羰基肼基、羥基胺基（諸如N-羥基胺基 (-NH-OH))、烷氧基胺基[(>1110118)其中1118係烷基]、1^烷 基羥基胺基[(NR18)OH其中R18係烷基]、N_烷基-Ο-烷基 羥基胺基，也就是[N(R18)OR19其中R18及R19分別爲烷基] 、及0-羥基胺基（-0-NH2)、烷基醯胺基（諸如乙醯胺基）、 三氟乙醯胺基、烷氧基胺基（例如NH(OCH3))及雜環基胺 基（諸如吡唑基胺基）。 在適宜之ZY基團中，z爲0、NR4或pr4 ·，且Y爲氫 或烷基。 在另一適宜之實施態樣中，ZY係 -36- 200815024 NR4R5R7, NR4OR5, 〇NR4R7, NR4C-R5 或 NR4C«qr5。 Ο ο 更適宜之ΖΥ係NR4OR5或〇nr4r7。 另一更適宜之ZY係N -經基胺基、N-院基羥基胺基、 N-烷基-0-烷基羥基胺基、〇-烷基羥基胺基、N_烷氧基 烷基胺基、N-烷氧基胺基或N-烷氧羰基。 在式（I)中’ R適宜地爲芳基或芳基烷基，更適宜之r 爲芳基烷基，其中R未經取代或經至少一個供電子基團或 /及至少一個拉電子基團取代。R可爲苯基或苄基，最適 宜者爲节基，其中R未經取代或經至少一個供電子基團或 /及至少一個拉電子基團取代。若R係經取代，R係適宜 地在方基環上被取代。在此實施態樣中，該至少一個供電 子基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地爲鹵基，更適 宜地爲氟基。 在式⑴、（II)或/及（III)中，1^係Η或烷基。更適宜 之R!係烷基，較佳者包含自1至6個碳原子，更佳者包含 自1至3個碳原子。最適宜之Rl基團係甲基。^可未經取 代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取 代。 另外’較佳之112及R3之一係氫。更佳之R2係氫。式 ⑴中其它適宜之R2基團爲芳基（諸如苯基）、芳基烷基（諸 如节基）及烷基。應了解的是該適宜之：^2基團可未經取代 或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代。較佳之R2 中之至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團各別爲烷 -37- 200815024 氧基、N-羥基胺基、N-烷基羥基胺基' N-烷基-CK烷基羥 基胺基或0-烷基羥基胺基，且特別爲甲氧基或乙氧基。 在式（I)、（II)或/及（III)中，R3可爲氫、未經取代或經 至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之烷基、 未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團 取代之芳基、雜環基、雜環基烷基或ZY。 適宜之R3係氫、未經取代或經至少一個供電子或/及 至少一個拉電子基團取代之烷基、未經取代或經至少一個 供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之芳基、雜環 基、雜環基烷基或ZY，其中Z爲〇、NR4或PR4 ; Y爲氫 或垸基；ZY 爲 NR4NR5R7、NR4〇R5、ONR4R7、 NR4C-R5 或 NRaOORs。

II II 〇 〇 同樣適宜之R3係未經取代或經至少一個供電子或/及 至少一個拉電子基團取代之烷基；或Ζ_γ，其中ζ-γ係如 此處定義者。 同樣適宜之R3係未經取代或經至少一個供電子或/及 至少一個拉電子基團取代之烷基；NR4OR5或〇NR4R7，其 中R4、R5及R7係如此處定義者。 同樣適宜之R3係CH^Q，其中q爲烷氧基（特別是包 含1至3個碳原子者）’或R3係NR4〇r^ 〇NR4R7，其中R4 、R5及R7係如此處定義者。 R3亦適宜地爲未經取代或經至少一個烷氧基（特別是 包含1至3個碳原子者）取代之院基。 -38 - 200815024 R3亦適宜地爲CH2-Q，其中Q爲適宜地包含1至3個碳 原子之烷氧基，更適宜之Q爲乙氧基或甲氧基。 R3亦適宜地爲NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5及R7 係如此處定義者，且R4、R5及R7係如此處定義者，例如 N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷基胺基或N-烷氧羰基。 R3亦適宜地爲雜環基、雜環基烷基或芳基，其可未經 取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代 。R3中最適宜之雜環基係呋喃基或噁唑基。 R3亦適宜地選自氫、烷基、芳基烷基（例如苄基）、烷 氧基、烷氧基烷基、芳基（諸如苯基）、雜環基、雜環基烷 基、N-烷氧基-N-烷基胺基、N-烷氧基胺基及N-烷氧羰基 中〇 應了解的是，該Rs之適宜之基團可未經取代或經供 電子或/及拉電子基團單取代或多取代。R3中該至少一個 拉電子或/及至少一個供電子基團係適宜地各別爲烷氧基 、N-羥基胺基、N-烷基羥基胺基、N-烷基-0-烷基羥基胺 基或〇-烷基羥基胺基，且特別是甲氧基或乙氧基。 R4、R5、R6、R’6、尺7及R8係適宜地各別爲氫或烷基 〇 R4 ' R5及R7係適宜地各別爲氫或烷基（其適宜地包含 1至3個碳原子）。 最適宜之芳基係苯基。最適宜之鹵基係氟基。 在式（I)之化合物中，R係適宜地爲芳基烷基，其中R 係未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電 -39- 200815024 子基團取代。 在式（I)之化合物中，R i係適宜地爲院基，該院基係 未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子 基團取代。 在式⑴之化合物中，112及R3係適宜地各別爲氫、烷 基（其未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉 電子基團取代）、芳基（其未經取代或經至少一個供電子基 團或/及至少一個拉電子基團取代）、雜環基、雜環基芳基 或ζγ，其中z爲〇、NR4或PR4，且Y爲氣或垸基；或 ZY 爲 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 NR4C-R5 或 NR4C-OR5。

II II ο 〇 其中R4、R5及R7係如此處定義者。 在式（I)之化合物中，R2及R3之適宜基團可未經取代 或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代，諸如烷氧 基（例如甲氧基、乙氧基及該類似物）、N_羥基胺基、1烷 基羥基胺基、N-烷基-0-烷基羥基胺基及〇-烷基羥基胺基 〇 在式（I)之化合物中，r2或/及R3中之至少一個供電子 基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地各別爲羥基或烷 氧基。 在式（I)之化合物中，較適宜之R2係氫。 在式（π)之化合物中，Ri係適宜地爲甲基。 在式（II)之適宜的化合物中，R3爲氫或未經取代或經 -40 - 200815024 至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之烷 基；或R3爲雜環基、雜環基烷基、或Z-Y，其中Z-Y及 雜環基係如此處定義者。 在式（II)之其他適宜的化合物中，R3爲未經取代或經 至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之烷 基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5& R7係如此處定義 者且其中該至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基 團係適宜地選自羥基及烷氧基中。 在式（II)之其他適宜的化合物中，Rs爲ch2-q，其中 Q爲烷氧基（適宜者爲包含1至3個碳原子者，更適宜者爲 甲氧基），或r3係NR4OR5或ONR4R7，其中r4、115及r7 各別爲氫或包含1至3個碳原子之烷基。 在式（II)之其他適宜的化合物中，R3爲ch2-q，其中 Q係包含1至3個碳原子之烷氧基。 在式（II)之化合物中，Ar適宜地爲未經取代或經至少 一個鹵基（適宜者爲至少一個氟基）取代之苯基。更適宜之 式（Π)中之Ar係未經取代之苯基。 在式（III)之適宜的化合物中，R9係氫或氟基，R3係選 自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N·甲基胺基及N-甲氧基 胺基中，且1^係甲基。 本發明之最適宜之化合物包括： (R)-2-乙醯胺-N-苄基-3-甲氧基-丙醯胺； (R)-2-乙醯胺-N-苄基-3-乙氧基-丙醯胺； 0-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-間-氟苄醯胺； -41 - 200815024 0-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-對-氟苄醯胺； N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苄醯胺； D-1，2-(N，0-二甲基羥基胺基）-2-乙醯胺乙酸苄醯胺； D-l，2-(〇-甲基羥基胺基）_2-乙醯胺乙酸苄醯胺·， D-(x-乙醯胺-N-(2-氟苄基）-2-呋喃乙醯胺； D-α-乙醯胺-N-(3-氟苄基）_2_呋喃乙醯胺。 應了解的是，此處所描述之Ri、R2、R3、R及η之馬 庫西群組的各種組合及排列被認爲係屬於本發明之範圍內 。另外，本發明亦包含化合物及組成物，該化合物及組成 物包含每種、R2、R3、η及R之馬庫西群組及彼等之各 種組合之一或多個元件。因此，舉例來說，本發明考慮到 R!可爲一或多種列於上述之取代基與任何及所有關於各η 値之R2、R3及R取代基之組合。 更適宜者爲R構型（特別是實質上爲純對映異構化合 物）之式（I)、（II)或/及（III)之化合物，其中該取代基R係 未經至少一個鹵基取代之节基，其中R3係CH2-Q(其中Q 爲含1至3個碳原子之烷氧基）且其中Rl係甲基。較佳之r 係未經取代之苄基或經至少一個氟基之鹵基取代之苄基。 根據該取代基之情況，本發明之化合物亦可形成額外 之鹽類。所有這些形式均被考慮於本發明之範圍內，包括 該立體異構物形式之混合物。 本發明所使用之化合物之製備係描述於美國專利 5,378,729及 5,773,475 號及國際專利申請案 PCT/EP 2005/010603 ，該些專利之內容以參照方式納入。 -42- 200815024 本發明所使用之化合物可如式（I)、（II)或/及（III)之形 式被使用或可考慮到其游離胺基存在之鹼性特性被以鹽類 之形式使用。因此，式（I)、（II)或/及（III)之化合物與廣泛 種類之無機及有機酸（包括藥學上可接受之酸）形成鹽類。 這些具有治療上可接受之酸之鹽類當然可用於製備其中改 善之水溶性最具好處之調合物。 這些藥學上可接受之鹽類也具有治療效果。這些鹽類 包括無機酸諸如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、 硝酸及硫酸之鹽類，及有機酸諸如酒石酸、醋酸、檸檬酸 、蘋果酸、苯甲酸、過氯酸、甘醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸 、芳香族磺酸（例如對甲苯磺酸、苯磺酸）、磷酸、丙二酸 及該類似物之鹽類。 以本實施態樣之方法治療之SE係對至少一種抗癲癇 藥物（例如苯並二吖庚因、巴比妥鹽或除式（I)、（II)或（III) 以外之抗驚厥劑）具有至少部份抗性或實質上具有抗性。 在特定實施態樣中，SE對其具有抗性之至少一種抗癲癇 劑係選自丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、苯巴比妥、卡巴 氮平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴 丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及彼 等之藥學上可接受之鹽類。 式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）係以治療 有效量使用。 醫師將決定本治療劑之最適劑量，該劑量將視所選擇 之投服形式及特定化合物而定，另外亦將視接受治療之病 -43- 200815024 患 '病患年齡及所欲治療之疾病種類而定。醫師通常希望 以實質上低於該化合物之理想劑量的小劑量開始治療，然 後少量增加劑量直到達到該狀況下之理想效應。當該組成 物經口投服時，將需要較大量之活性劑以產生與較小量非 經腸投藥時相同的效果。本發明之化合物係採取和類似之 治療劑一樣的之方式使用，且劑量水準係與這些其他治療 劑通常使用之相同程度使用。 在一實施態樣中，本發明之化合物係以自約1毫克至 約100毫克/公斤體重/天之量投服，更適宜之量介於約1毫 克至約10毫克/公斤體重/天。此投藥計畫可由醫師調整， 以提供最佳之治療反應。需要之病患可以至少50晕;克/天 ，適宜者爲至少200毫克/天，更適宜者爲至少3 00毫克/天 ，仍更適宜者爲至少400毫克/天及最適宜者爲至少600毫 克/天之劑量的本發明之化合物治療。一般而言，需要之 病患可以最高6克/天，更適宜者爲最高1克/天，仍更適宜 者爲最高600毫克/天，及最適宜者爲最高800毫克/天之劑 量治療。然而在一些案例中，可能需要更高或更低之劑量 〇 在另一適宜之實施態樣中，增加每曰劑量直到到達預 先決定之每日劑量，該劑量係後續治療期間所維持之劑量 〇 此處以每日基礎表示之劑量（例如毫克/天）不應被視爲 需要以每天一次之頻率投服。舉例來說，3 00毫克/天之劑 量可以100毫克一天三次，或每二天600毫克之方式給予。 -44- 200815024 更具體來說，在緊急狀況下，式（I)、（II)或（III)之化 合物（例如拉克沙胺）並非以每日基礎投服而是在需要時投 服，通常在SE開始後投服。典型之拉克沙胺單一劑量係 如約50至約500毫克之量。這類投藥可於例如自發作開始 後即刻至約開始後60分鐘或甚至更晚之任何時間進行。在 不同實施態樣中，投服於發作開始後約1 〇、約1 5、約20、 約3 0、約45或約60分鐘進行。 頑固性SE(尤其是泛發性痙攣型之SE)是一種緊急狀 況，在開始後盡快投服藥物通常是很重要的。因此在特定 實施態樣中，式（I)、（Π)或（III)之化合物（例如拉克沙胺） 係於SE開始後立即投服或開始後盡快投服。 式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）可被用於 頑固性SE之第一線治療，例如當先前SE事件經證實對 其他治療具有抗性。 或者，式（I)、（II)或（III)之化合物（例如拉克沙胺）可 被用於頑固性SE之第二線治療，其中SE在先前第一線 治療後已出現明顯抗性，諸如一或多種苯並二吖庚因類、 巴比妥鹽類或除式（I)化合物外之抗驁厥劑，特別是苯妥 英' 磷苯妥英或丙戊酸。 通常在第二線治療中，式（I)、（Π)或（III)之化合物係 於SE開始後至少約1 〇分鐘（例如至少約1 5、至少約20、至 少約30、至少約45或至少約60分鐘）投服。此投服可在發 #或群集發作對第一線治療出現抗性後之任何時間進行， {旦在一實施態樣中係於對第一線治療出現明顯抗性後立即 45- 200815024 或盡快投服。 在另一實施態樣中，每天可投服數次分開之劑量。舉 例來說，可投服3次/天，較佳爲2次/天。然而更適宜者爲 投服1次/天。 在另一適宜之實施態樣中，所投服之本發明之化合物 之量可導致〇·1至15微克/毫升（最低）及5至18.5微克/毫升（ 最高）之血漿濃度（由多名接受治療個體所計算出之平均値 )，在緊急狀況下以靜脈注射治療可導致30微克/毫升之最 高血漿濃度。 式（I)、（II)或/及（III)之化合物可以方便之方式投服， 諸如口服、靜脈注射（當其可溶於水）、肌肉注射、腦脊髓 膜內注射、直腸投藥（例如栓劑、凝膠、液體等）或皮下注 射。以口服、直腸投藥或/及靜脈注射較佳。在緊急治療 時，靜脈注射最佳。 製備本發明之醫藥組成物係供上述之治療計畫使用， 特別是用於如上述之劑量治療以如上述之方式影響血漿濃 度，用於如上述之本發明之實施態樣中所指明之投藥時間 或/及投服途徑。 式（I)、（II)或/及（III)之化合物可經口投服，例如被包 含於無活性之稀釋劑或可吸收可食之載劑中，或其可被包 覆於硬殼或軟殻明膠膠囊中，或其可被壓製成錠狀，或其 可被直接加入食物中。在經口治療投藥方面，式（I)、（II) 或/及（III)之活性化合物可與賦形劑一起被包封並以可食 錠劑、頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片 -46- 200815024 或該類似物之形式投服。這類組成物及製劑應包含至少 1%之式（I)、（II)或/及（III)之活性化合物。該組成物及製 劑之百分比當然會有所差異，通常係方便地介於約5%至 約8 0%之單位重量。在這類治療用之組成物中所含有式（I) 、（II)或/及（III)之活性化合物之量係使可得到適當之劑量 。本發明之較佳組成物或製劑包含介於約1 0毫克至6克之 式（I)、（II)或/及（III)之活性化合物，例如約50至約1 000毫 克，或約100至約8 00毫克之化合物。 錠劑、片劑、藥九、膠嚢及該類似物亦可包含下列藥 劑：可添加結合劑諸如黃蓍膠、洋槐膠、玉米澱粉或明膠 ;賦形劑諸如乳糖或磷酸二鈣；崩解劑諸如玉米澱粉、馬 鈴薯澱粉、藻酸及該類似物；潤濕劑諸如硬脂酸鎂；及甜 味劑諸如蔗糖、乳糖或糖精，或香料諸如薄荷、冬青油或 櫻桃口味。膠囊劑型除上述之藥劑外可包含液態載劑。 各種其他藥劑可存在於外層或以其他方式修飾該劑型 之物理形式。例如，錠劑、九劑或膠囊可包覆蟲膠、糖或 二者。糖漿或酏劑可包含活性化合物、作爲甜味劑之蔗糖 、作爲保存劑之對羥苯甲酸甲酯及對羥苄酸丙酯、染料及 香料諸如櫻桃或橘子香料。當然，任何用於製備任何劑型 之藥劑應爲藥學上之純物質且所使用之量實質上不具毒性 。此外，該活性化合物可被加至緩釋型製劑及調合物中。 舉例來說可考慮其中該活性成份與離子交換型樹脂結合之 緩釋劑型，該樹脂可選擇地以擴散屏障層包覆以修飾樹脂 之釋放特性。 -47· 200815024 該活性化合物亦可以非經腸或腹腔注射方式投服。分 散劑亦可在甘油、液體聚乙二醇及彼等之混合物及油中製 備。在一般的儲存及使用條件下，這些製劑包含保存劑以 防止微生物之生長。 適用於注射用途之醫藥形式包括無菌水狀溶液（當該 化合物可溶於水時）、分散劑及用於臨時製備無菌注射用 溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該劑型必須爲 無菌且必須有足夠的液體性以允許容易地通過針頭。該劑 型必須能穩定地存在於製造及儲存之條件下且必須可對抗 微生物諸如細菌及真菌之污染作用。載劑可以是包含例如 水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇或 該類似物）、彼等之適當混合物及蔬菜油之溶劑或分散劑 。適當之液體性可被維持，例如利用如卵磷脂之塗層、在 分散劑中藉由維持所需之分子大小及利用介面活性劑。微 生物作用可藉由許多抗細菌及抗真菌劑抑制，例如苯甲酸 酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞（thimerosal)或該類似 物。在許多案例中，較佳爲包括等張劑，例如糖或氯化鈉 。延長注射用組成物之吸收可藉由在組成物中使用延緩吸 收之藥劑達成，例如單硬脂酸鋁或明膠。 無菌之注射用溶液可藉由將所需量之活性化合物與其 他上述之多種成份（視需要）加入適當溶劑中，之後經過濾 滅菌以製備。一般來說，分散劑之製備係藉由將已滅菌之 各種活性成份加入包含基本分散介質及視需要之其他上述 成份之無菌載劑中。在製備供製造無菌注射用溶液之無菌 -48- 200815024 粉末方面，較佳之製備方法係可選擇地與任何額外有需要 之成份一起真空乾燥或冷凍乾燥。 本文所使用之「藥學上可接受之載劑」包括任何及所 有該領域所熟知之醫藥活性劑之溶劑、分散介質、塗層' 抗細菌劑、抗真菌劑、等張劑及延緩吸收劑。任何慣用介 質或藥劑於治療組成物上之用途應被考慮，但如其與活性 成份不相容則除外。輔助之活性成份亦可被加入該組成物 中〇 特別有益的是將非經腸組成物調合成單位劑型或投服 簡單及一致之劑量。此處所使用之單位劑型係指實際上分 離之適用於接受治療之哺乳類個體之統一劑量單位；各單 位包含經計算以產生所欲之治療效果之預先決定量的活性 劑，以及所需要之醫藥載劑。本發明之新穎劑型之細節係 由下列描述並直接取決於下列：（a)活性劑之獨特特徵及 所欲達到之特定治療功效，及（b)該領域在合成這類用於 治療活體（其處於如此處詳述之身體健康受損之疾病狀況） 之疾病的活性劑上之固有限制。 主要的活性成份與適當之藥學上可接受之載劑被合成 如前述之劑型，以用於方便及有效地投服有效量。單位劑 量可包含例如自約1 0毫克至約6克之量的主要活性成份。 以比例表示的話，活性化合物通常以自約1至約7 5 0毫克/ 耄升之載劑的比例存在。在包含輔助活性成份之組成物中 ’其劑量係參考該成份之一般劑量及投服方式決定。 本文所使用之「病患」或「個體」係指溫血動物，特 -49- 200815024 別是哺乳類，諸如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠及靈 長類（包括人類）。適宜之病患爲人類。 「治療」一詞係指緩解與疾病或狀況有關之疼痛，以 提供部份至完全緩解病患之疾病或狀況，或減緩病患之疾 病或狀況。更具體地說，除非上下文另外要求，此處之「 治療」一詞包括藥物於具有頑固性癲癇狀態之風險或其預 後包含該狀態之個體中之預防性或防範性用途，及這類化 合物在已發生頑固性癲癇狀態之個體中之用途，以作爲減 緩、緩解、降低或消除該狀況或其潛在原因之療法。 本發明之化合物係以有效量投服至罹患前述疾病種類 之病患。這些量係相等於前述之治療有效量。 本發明進一步以下列圖片及實施方式說明。 【實施方式】 雖然標準抗癲癇藥物在SE非常早期階段時使用具有 相當好之作用，但是持續發作通常令它們失去療效，特別 是當發作持續超過約30分鐘。 這些臨床特性可以實驗重現，其利用癲癇重積狀態之 穿通通路刺激模式及鋰/毛果芸香鹼模式。拉克沙胺在這 二個模式中藉由於實驗誘發之SE開始後之限定時間投服 以進行硏究，該時間投服之標準藥物療效降低或甚至無活 性。舉例來說，Mazarati 等人（1 999，Neurosci. Lett. 265:1 87-190)指出在穿通通路刺激（PPS)模式之自我持續性癲癇重 積狀態（SSSE)的過程中逐漸產生對標準抗驚厥劑之抗性： -50- 200815024 丹祈屏及苯妥英在S S S E開始前或剛開始時投服係高度有 效’但是當延遲投服時則失去它們的有效性。 拉克沙胺係於癲癇重積狀態之穿通通路刺激模式及鋰 /毛果芸香鹼模式中進行硏究。在這二個模式中探討拉克 沙胺用於治療頑固性癲癇重積狀態，其中拉克沙胺係於實 驗誘發之癲癇重積狀態開始後之限定時間內投服，該時間 投服之標準藥物療效降低或甚至無活性。 下列實施例說明在頑固性SE模式中，單獨及與丹祈 屏組合使用之拉克沙胺的抗驚厥作用。 實施例1 :穿通通路刺激模式 將刺激電極植入Wi star公鼠穿通通路之角束中，並 將記錄電極植入齒狀回之顆粒細胞層中。以下列參數傳送 穿通通路刺激（PPS) 30或60分鐘：每分鐘傳送1毫秒、30 伏衝動之1 0秒、20赫茲串刺激及以相同參數之2赫茲連續 刺激。 於PPS結束後4〇分鐘，以50毫克/公斤之劑量腹腔注 射拉克沙胺。下列指數被用來定量發作活性：累積發作時 間（減去發作間時間之SSSE時間）及發作事件之次數。除 此之外，在誘發SSSE之後6個月測量自發性發作之次數 ，以評估癲癇重積狀態誘發之癲癇形成。 在P P S之後4 0分鐘開始拉克沙胺治療，可得到如圖1 所示顯著降低發作頻率及累積發作時間。 -51 - 200815024 實施例2 :鋰/毛果芸香鹼模式 鼠在投服40毫克/公斤之毛果芸香鹼之前20至24小時 接受3毫莫耳/公斤鋰。在EEG出現高幅連續快棘波10分 鐘後開始拉克沙胺治療。此爲這個模式中先前已經證實對 標準臨床抗SE藥物治療出現抗性之時間（參見例如 Walton & Treiman (1988) Exp· Neurol· 1 01:267-275 對丹 祈屏反應之硏究）。 拉克沙胺之治療（50毫克/公斤）在標準抗癲癇藥物完全 無效之情況下減少運動發作症狀。 另一組之鼠在接受50毫克/公斤拉克沙胺治療5分鐘後 接受2〇毫克/公斤丹祈屏。此組合治療完全控制所有鼠之 發作。 結論爲本發明之化合物（特別是拉克沙胺）或本發明之 化合物的組合物（特別是拉克沙胺與一或多種其他用於治 療SE之藥物，諸如苯並二吖庚因類、抗驚厥劑或巴比妥 鹽類，較佳爲苯並二吖庚因，特別是丹祈屏）係適用於治 療頑固性癲癇重積狀態或用於治療在其發病過程中具有或 變成頑固性之長期持續性SE。 實施例3 :拉克沙胺之長期效果（疾病修飾作用） 以實施例1之方法誘發鼠之SSSE。在誘發SSSE之後 且經過至少6個月等待期（安靜期），令動物連續置於腦電 波/遙測/錄影帶設備2週以進行慢性EEG及錄影監測，但 是第2週（該週離麻醉及手術較遠）係用來計算發作頻率（24 -52- 200815024 小時/天x7)。腦電圖發作以Harmony軟體偵測，並經離線 手動觀察EEG及錄影帶證實。計算下列指數：7天觀察期 之發作棘波總數、平均發作時間、光/暗分布。 在穿通通路刺激後1 0分鐘以拉克沙胺治療癲癇重積狀 態對許多癲癇重積狀態之長期後果有顯著影響。每週自發 性發作復發（SRSs)之次數（圖2)，自載劑治療組之11〇±8次 下降至3毫克/公斤拉克沙胺治療鼠之85 ±5次及以10毫克/ 公斤、30毫克/公斤或50毫克/公斤治療鼠分別爲66±8、42 土8¾ 34±6β 。 觀察棘波頻率亦可發現小劑量拉克沙胺之疾病修飾作 用，其自對照組之95 3 4±1 1 14棘波/週下降至3毫克/公斤治 療組之75 5 7± 1 945棘波/週及10毫克/公斤、30毫克/公斤及 50毫克/公斤治療組分別爲3536±380、2969±542及2588土 370棘波/週。 在二個較高劑量治療組之組合中，穿通通路刺激後4 0 分鐘治療使自發性發作復發之動物隻數從6/6減少至 3/9(Ρ<0.05)。當組合二個最高劑量治療組時，它們將發作 次數從11〇±8降低至55±32次/週。當分析個別治療時，每 週發作次數從1 1〇±8次下降至10 0± 7 (拉克沙胺10毫克/公斤 )、67±67(拉克沙胺30毫克/公斤）及45d:29(拉克沙胺50毫克 /公斤），但這些改變並無統計顯著性（圖3)。然而，在30毫 克/公斤及50毫克/公斤組中之發作中位次數爲〇，這表示 大多數動物無自發性發作復發。 拉克沙胺可在癲癇重積狀態發展之穿通通路刺激後1 0 -53- 200815024 分鐘以1 〇毫克/公斤及更高之劑量投服以作爲有效之抗驚 厥劑，其減少發作次數及治療後之累積發作時間。 以長期來說，早期拉克沙胺治療（穿通通路刺激後i〇 分鐘）降低自發性發作復發之頻率及減少棘波頻率。 於穿通通路刺激後4 0分鐘治療已建立之自我持續性癲 癇重積狀態（晚期治療）產生非顯著之發作次數降低。 以局劑量（3 0至5 0毫克/公斤）之拉克沙胺治療減少慢性 自發性發作復發之發生率及該些自發性發作復發之頻率， 顯示其對慢性癲癇形成具有疾病修飾作用。 早期治療降低後續慢性癲癇之嚴重性，此爲疾病修飾 作用。在晚期治療後，合倂分析二個高劑量組可觀察到疾 病修飾作用。 【圖式簡單說明】 圖1:拉克沙胺在自我持續性癲癇重積狀態模式中用 於具有治療抗性之癲癇重積狀態的效果。 圖2 :早期治療對自發性發作復發次數/週之影響。 圖3 :晚期治療對發作次數/週之影響。 -54 -

Claims (1)

1. 200815024 十、申請專利範圍 1 .一種具有式（I)之化合物（或其藥學上可接受之鹽）在 製備用於預防、減緩或/及治療頑固性癲癇狀態（特別是頑 固性癲癇重積狀態，或/及頑固性癲癇重積狀態之相關狀 態）之醫藥組成物上之用途

   R-N—[~C——CNH 〇 r3 —CΊΙ 〇 Ri

   其中： R爲氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環 基、雜環基烷基、烷基雜環基、環烷基或環烷基烷基，且 R係未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供 電子基團取代； Ri係氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環 基院基、院基雜環基、雜環基、環烷基、環烷基烷基，.該 等基團係各別未經取代或經至少一個供電子基團或/及至 少一個拉電子基團取代； R2及R3各別爲氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷 氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基烷基 、院基雜環基、環烷基、環烷基烷基或ζ_γ，其中&2及 R3可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供 電子基團取代；且其中汉2及R3中之雜環基係呋喃基、噻 -55- 200815024

   嗯基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、 噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉 基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯並 呋喃基、苯並噻嗯基、嗎啉基、苯並噁唑基、四氫呋喃基 、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基、吡唑啶基、咪唑 啉基、咪唑啶基、吡咯啶基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲 基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧基、 氮雜環丙烷基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、或該雜環基 中存有氮時彼之氮-氧化物； Z 爲 0、S、S(0)a、NR4、NR6’或 PR4或化學鍵； Y爲氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵基 、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基且 γ可未經取代或 經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代， 其中雜環基具有與R2或R3中相同之定義，且唯其當γ爲 鹵基時，Ζ爲化學鍵，或 ΖΥ —起爲 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、〇PR4R5、 PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5 ' PR4SR7 ' NR4PR5R6 、pr4nr5r7或 n+r5r6r7、 NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-ORs, NR4NR5-C-O Re； II I! II II II 0 0 0 0 0 r6,爲氫、烷基、烯基或炔基，該等基團可未經取代 或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代 R4、1及R6各別爲氫、烷基、芳基、芳基烷基 '烯 -56- 200815024 基或炔基’其中iU、R5及IU可各別未經取代或經至少一 個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；且 R7爲R6或〇00118或COR8，該R7可未經取代戌，終至 少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； Rs爲氫或院基，或芳基院基，且該芳基或院基可_糸孩 取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團 取代；且 η爲1至4 ;且 a爲1至3。 2·如申請專利範圍第1項之用途，其中該頑固性癲瘤 狀態係癲癇重積狀態、癲癇發作、重複發作或/及持續至 少約10分鐘之群集發作。 3 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該頑固性癲癇 狀態對於用於治療癲癇重積狀態或/及癲癇之藥物具有至 少部份抗性或實質上具有抗性，更具體爲對至少一種選自 苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類或與申請專利範圍第1項中 定義之化合物不同之抗癲癇藥物的藥物具有抗性，特別是 選自丹祈屏（diazepam)、勞拉西泮（lorazepam)、咪嗤安定 (midazolam)、苯巴比妥（phenobarbital)、卡巴氮平 (carbamazepine)、苯妥英（phenytoin)、碟苯妥英 (fosphenytoin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、 拉莫三嗪 (lamotrigine)、加巴噴丁（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin)、丙戊酸（valproic acid)、戊巴比妥 (pentobarbital)、硫噴妥（thiopental)、異丙酚（pr〇P〇f〇l)、 -57- 200815024 及彼等之藥學上可接受之鹽類。 4.如申請專利範圍第1項之用途，其中該癲癇狀態包 含局部發作或/及泛發性發作。 5·如申請專利軺圍弟1項之用途，其中該療瘤狀態包 含痙攣發作（諸如強直-陣攣、強直、陣攣或肌陣攣發作） 或/及非痙攣發作（諸如失神或失張力發作）。 6·如申請專利範圍第1項之用途，其中該癲癇狀態或 其相關狀態包含急性重複發作或/及群集發作。 7 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中頑固性癲癇重 積狀態之相關狀態係癲癇形成。 8·如申請專利範圍第1項之用途，其中以2及R3之—係 氫。 9·如申請專利範圍第1項之用途，其中n爲1。 10·如申請專利範圍第1項之用途，其中R係芳基院基 ，特別是苄基，其中R係未經取代或經至少一個供電子基 團或/及至少一個拉電子基團取代。 11·如申請專利範圍第1項之用途，其中Rl係未經取代 或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代 之烷基。 12.如申請專利範圍第1項之用途，其中112及r3各別 爲氫、烷基、烷氧基或芳基烷基，該等基團係未經取代或 經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代， 且特別是烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基或ZY ; 其中Z爲Ο、NR4或PR4 ;且Y爲氫或烷基；或 -58- 200815024 Z Y 爲 NR4NR5R7、NR4OR5、0NR4R7、NR4C-R5或 nr4c-or5， nr4c-r5 或 NR4C-OR5, II II o o 其中R4、R5及R7係如申請專利範圍第1項中所定義者 〇 1 3 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一個拉 電子或/及至少一個供電子基團係各別選自鹵基、烷基、 烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四 級錢、鹵院基、芳基院酸基、經基、院氧基、院氧類基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基氧基、氫硫基、烷硫 基、烷基氫硫基及二硫化物中。 14.如申請專利範圍第}項之用途，其中尺2或/及尺3中 之至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團係各別 爲經基或院氧基。 1 5 ‘如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有 通式（Π) Η Η Η AT—CH2——Ν— C—C——N——C——R, II I II o r3 o 式（H) 其中 Ar爲未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一 個拉電子基團取代之芳基； -59- 200815024 Ri爲烷基，且 R3係如申請專利範圍第1、1 1、1 2或1 3項中所定義者 〇 16·如申請專利範圍第15項之用途，其中 ，其中Q爲烷氧基。 17·如申請專利範圍第15項之用途，其中！^係甲基。 18.如申請專利範圍第15項之用途，其中Ar係苯基， 該苯基係未經取代或適宜地經至少一個鹵基（更適宜地經 至少一個氟基）取代。 19·如申請專利範圍第18項之用途，其中Ar係未經取 代之苯基。 2 〇 ·如申請專利範圍第丨8項之用途，其中該化合物係 (R)-2-乙醯胺-N_苄基-3_甲氧基-丙醯胺； (R)-2-乙醯胺-N-苄基-3_乙氧基-丙醯胺； 0-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-間-氟苄醯胺；或 0-甲基乙醯基_〇_絲胺酸，對-氟节醯胺。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有 通式（III)

   式（III) -60 * 200815024 其中 R9係一或多個各別選自氫、鹵基、烷基、烯基、炔基 、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷 基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫 基及二硫化物中之取代基； Φ r3係選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜 環基、雜環基烷基、N-烷氧基-N-烷基胺基、N-烷氧基胺 基及N-烷氧羰基中；且 R1係院基。 2 2.如申請專利範圍第21項之用途，其中R9係氫或氟 基、乙氧基甲基及/或1係甲基。 2 3 .如申請專利範圍第2 1項之用途，其中R3係選自烷 氧基烷基（特別是甲氧基甲基或甲氧基乙基）、烷基（特別是 Φ 甲基或乙基）、-nh-o-ch3、-n(ch3)-o-ch3、-nh(c(o)-o-ch3) 、芳基（特別是苯基）及雜環基（特別是呋喃基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯基、噁唑基及噻嗯基）中。 24.如申請專利範圍第21項之用途，其中該化合物係 N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苄醯胺、 D-1，2-(N，0-二甲基羥基胺基）-2-乙醯胺乙酸苄醯胺、 或D-l，2-(0-甲基羥基胺基）-2·乙醯胺乙酸苄醯胺。 2 5.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係爲 R構型。 -61- 200815024 2 6.如申請專利範圍第25項之用途，其中該化合物實 質上爲對映異構純化合物。 2 7.如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥組成物 係依至少1〇〇毫克/天、適宜者至少200毫克/天、更適宜者 至少300毫克/天、仍更適宜者至少400毫克/天及最適宜者 至少600毫克/天之化合物之治療劑量備製。 28·如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥組成物 係依最高6克/天、更適宜者最高1克/天、仍更適宜者最高 600毫克/天及最適宜者最高800毫克/天之化合物之治療劑 量備製。 29.如申請專利範圍第27項之用途，其中該醫藥組成 物係依至少400毫克/天及適宜者600毫克/天或800毫克/天 之治療劑量備製。 3 0 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥組成物 係依投服導致0.1至15微克/毫升（最低）及5至30微克/毫升（ 最高）之血漿濃度（自多位受治療個體計算之平均値）備製 〇 31·如申請專利範圍第1項之用途，其中製備該醫藥組 成物係爲用於口服、經直腸或靜脈投藥，較佳者用於靜脈 投藥。 3 2·如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥組成物 包含 (a)至少一種申請專利範圍第1及8至2 6項中任一項中 所定義之式I、II或/及III之化合物（較佳者爲拉克沙胺 -62- 200815024 (lacosamide))，及 (b)至少一種其他活性劑，特別是至少一種苯並二口丫 庚因，較佳者爲丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。 33·如申請專利範圍第32項之用途，其中該化合物（a) 及（b)係以單一劑型存在。 34.如申請專利範圍第32項之用途，其中該化合物（a) 及（b)係以分開之劑型存在。 ^ 35·如申請專利範圍第32項之用途，其中該化合物（a) 係拉克沙胺且該化合物（b)係丹祈屏、勞拉西泮或咪唑安 定。 3 6 .如申請專利範圍第1項之用途，其中製備該醫藥組 成物係爲供哺乳類投服，較佳爲供人投服。 3 7 · —種用於預防、減緩或/及治療癲癇疾病之醫藥組 成物，其包含 Ο)至少一種申請專利範圍第1及8至26項中任一項中 零 所定義之式I、11或/及III之化合物（較佳者爲拉克沙胺） ’及（b)至少一種苯並二吖庚因.，較佳者爲丹祈屏、勞拉 西泮、或/及咪唑安定。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其中該化 合物（a)及（b)係以單一劑型存在。 3 9 ·如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其中該化 合物U)及（b)係以分開之劑型存在。 40 ·如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其中該化 合物（a)係拉克沙胺且該化合物（b)係丹祈屏、勞拉西泮或 -63 - 200815024 咪唑安定。 4 1 .如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其中該至 少一種式（I)之化合物係拉克沙胺且該至少一種苯並二吖 庚因係丹祈屏，且其中各別化合物係以適於靜脈投服之劑 型存在。 4 2 ·如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其中拉克 沙胺係以提供約5 0至約5 0 0毫克之劑量的量存在且丹祈屏 φ 係以提供約10至約100毫克之劑量的量存在。 43·如申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至 少一種式（I)之化合物及至少一種苯並二吖庚因係以分開 之劑型提供。 44 ·如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其進一步 包含至少一種藥學上可接受之賦形劑。 45·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物（a)係 可於癲癇重積狀態開始後投服之拉克沙胺。 Φ 46.如申請專利範圍第45項之用途，其中拉克沙胺可 於癲癇重積狀態開始後至少約1 0分鐘投服。 47.如申請專利範圍第46項之用途，其中拉克沙胺可 於癲癇重積狀態開始後至少約3 0分鐘投服。 4 8.如申請專利範圍第45至47項中任一項之用途，其 中拉克沙胺可以約50至約5 00毫克之劑量投服。 49.如申請專利範圍第45至47項中任一項之用途，其 中拉克沙胺可經靜脈投服。 5 0.—種申請專利範圍第1及8至26項中任一項中所定 -64- 200815024 義之至少一種化合物於製備用於預防、減緩或/及治療癲 癇之醫藥組成物上之用途，其中該醫藥組成物包含申請專 利範圍第1及8至26項中任一項中所定義之至少一種化合物 (特別是拉克沙胺）及苯並二吖庚因（諸如丹祈屏、勞拉西 泮、或/及咪唑安定）。 5 1 ·如申請專利範圍第5 0項之用途，其中該醫藥組成 物可經口、經注射（例如靜脈或肌肉注射）或經直腸（例如 栓劑、凝膠、液體等）投服，較佳者爲經靜脈注射。 52·—種申請專利範圍第1及8至26項中任一項中所定 義之至少一種化合物（特別是拉克沙胺）於製備用於預防、 減緩或/及治療癲癇形成之醫藥組成物上之用途。 5 3 ·如申請專利範圍第5 2項之用途，其中癲癇形成係 與癲癇重積狀態（諸如頑固性癲癇重積狀態）有關。 54.如申請專利範圍第52項之用途，其中癲癇形成包 括癲癇（諸如慢性癲癇）或選自癲癇重積狀態、癲癇發作、 重複發作或/及持續至少約10分鐘之群集發作之癲癇狀態 之發展。 5 5.如申請專利範圍第54項之用途，其中該癲癇狀態 包含局部發作或/及泛發性發作。 56.如申請專利範圍第54項之用途，其中該癲癇狀態 包含痙攣發作（諸如強直-陣攣、強直、陣攣或肌陣攣發作 )或/及非痙攣發作（諸如失神寥失張力發作）。 57·如申請專利範圍第54項之用途，其中該癲癇狀態 或其相關狀態包含急性重複發作或/及群集發作。 -65- 200815024 5 8 .如申請專利範圍第5 2項用途，其中該醫藥組成物 包含其他活性劑（特別是苯並二吖庚因諸如丹祈屏、勞拉 西泮、或/及咪唑安定）。 5 9 .如申請專利範圍第5 2項之用途，其中癲癇形成係 與癲癇重積狀態（諸如頑固性癲癇重積狀態）有關。 6 0.如申請專利範圍第59項之用途，其中該至少一種 式I、II或/及III之化合物可於癲癇重積狀態開始後投服 〇 6 1 .如申請專利範圍第6 0項之用途，其中該至少一種 式I、II或/及III之化合物可於癲癇重積狀態開始後至少 約1 〇分鐘或至少約3 0分鐘投服。 62·如申請專利範圍第52至61項中任一項之用途，其 中該至少一種式I、II或/及III之化合物可以約50至約 5〇〇毫克之劑量投服。 63·如申請專利範圍第52至61項中任一項之用途， 其中該至少一種式I、II或/及III之化合物可經靜脈投服 -66 -