MX2008015951A - Compuestos de peptido para tratar estado epileptico refractario. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige al uso de una clase de compuestos de péptido para la prevención, alivio y/o tratamiento del estado epiléptico refractario.

Description

COMPUESTOS DE PÉPTIDO PARA TRATAR ESTADO EPILÉPTICO REFRACTARIO DESCRIPCIÓN La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de E.U. US 60/813 , 967 del 15 de Junio de 2006, que se incluye en la presente por referencia. La presente solicitud también reivindica la prioridad de EP 06 013 655.3 del 30 de Junio de 2006, que se incluye en la presente por referencia . La presente invención se dirige al uso de una clase de compuestos de péptido para tratar el estado epiléptico refractario (SE) o una condición relacionada. En particular, la presente invención se dirige al uso de una combinación de una clase de compuestos de péptido y un fármaco utilizado en el tratamiento de SE, tal como benzodiazepinas , anticonvulsionantes, o barbituratos , en particular una be n z odi a z epi na para tratar el estado epiléptico refractario y/o una condición relacionada con el estado epiléptico refractario, tal como epileptogénesis o epileptogénesis causada por el estado epiléptico refractario. La Patente de E.U. No. 5, 378, 729 describe compuestos de péptido que muestran la actividad del sistema nervioso central (CNS) y son útiles en el tratamiento de epilepsia, ansiedad nerviosa, psicosis e insomnio. EP 1 541 138 describe compuestos de péptido útiles para el tratamiento del estado epiléptico. Sin embargo, ninguna de estas patentes describe el uso de estos compuestos para el tratamiento del estado epiléptico refractario y/o una condición relacionada, tal como epileptogénesis o epileptogénesis causada por el estado epiléptico refractario. Los ataques son la consecuencia de una disfunción cerebral paroxismal relacionada con la actividad neuronal excesiva que conduce a una alteración de la conducta o conciencia. La epilepsia representa la recurrencia de dos o más ataques no provocados y representa una enfermedad cerebral crónica. Aproximadamente el 0.5% de la población sufre de epilepsia, y hasta el 10% de la población sufrirá al menos un ataque durante su vida.

Existen dos tipos principales de ataques: ataques, parcial o focal, que se originan en una ubicación en el cerebro, pero pueden difundirse en el curso del evento; y ataques generalizados, que pueden afectar ambos hemisferios simultáneamente. Los ataques parciales se manifiestan en múltiples maneras (confusión, movimientos corporales automáticos, alucinaciones, etc.) dependiendo del área del cerebro que se afecta, y si se difunden en el cerebro pueden terminar en un evento tónico-clónico generalizado (una convulsión) . Un ataque parcial complejo es un tipo de ataque parcial que se origina en el lóbulo temporal y caracterizado por el deterioro de la conciencia, con frecuencia precedida por un aura alucinatoria . Si un ataque parcial se difunde en el cerebro pude terminar como un ataque generalizado, por ejemplo una convulsión tón i ca - el ón i ca . Existen varios tipos de ataques generalizados: convulsivos ( t óni co - c 1 ón i co , tónico, clónico, mioclónico) y no convulsivos (ausencias, atónico) . Típicamente todas las clases de ataques duran hasta unos pocos minutos, generalmente menos de cinco minutos.

Los ataques convulsivos, particularmente eventos tónicos-clónicos, típicamente resultan en el deterioro de conciencia. El estado epiléptico actualmente se define como un ataque que dura 30 o más minutos, o una serie de ataques consecutivos que ocurren por 30 o más minutos durante los cuales el sujeto no recupera completamente la conciencia. Muchos médicos y muchos artículos de investigación principal recientes, sin embargo, consideran que un paciente está en estado si los ataques duran más de 5 minutos. Para propósitos de la presente solicitud, se entenderá que SE significa cualquier evento epiléptico en el que un ataque parcial o generalizado dura más de 5 minutos, o en que una serie de ataques parciales o generalizados ocurren durante un periodo más largo que 5 minutos sin recuperación completa de conciencia entre ataques. Existen dos tipos principales del estado epiléptico: generalizado (convulsivo y no convulsivo) y focal. El estado convulsivo generalizado es el tipo más severo y se asocia con alta morbidez y mortalidad. El estado epiléptico puede ocurrir en pacientes con diagnóstico de epilepsia anterior. Sin embargo, el inicio del estado es más frecuente en sujetos sin epilepsia previa y con frecuencia se relaciona con una enfermedad cerebral severa y aguda (por ejemplo, una encefalitis o una apoplejía) . Además de estas, una variedad de condiciones incluyendo hipoglicemia , hipertermia, sobredosis de fármaco y extracción de fármaco o alcohol puede ser una causa de SE. De esta manera, la actividad ant i convul s i ona nt e de un compuesto o combinación, por ejemplo en modelos para o pacientes con ataques parciales complejos, no se predice necesariamente para actividad contra SE. SE no es solamente una enfermedad que amenaza la vida sino que también causa pérdida celular neuronal y epileptogénesis . El estado epiléptico o condiciones relacionadas representan una emergencia y el tratamiento farmacológico preferentemente debe llevarse a cabo utilizando medicación intravenosa. Los fármacos actualmente utilizados para el tratamiento inicial incluyen benzodiazepinas intravenosas (por ejemplo diazepam o lorazepam) , anticonvulsionantes (por ejemplo fenitoina, fosfenitoina o ácido valpróico) y barbituratos (por ejemplo fenobarbi tal ) . El ácido valpróico intravenoso también se ha utilizado. Las vías de administración, rectal o intramuscular, también pueden utilizarse. A pesar de estos primeros tratamientos de linea, más del 40% de los sujetos no responderán. Bajo estas circunstancias, es necesario para tratar el estado el coma farmacológico, inducido por ejemplo por pentobarbi tal , tiopental, propofol, alta dosis de midazolam u otras benzodiazepinas . Los estudios recientes en base a la población indican que el estado epiléptico aún lleva una mortalidad aguda del 27% en adultos, y existe un consenso general de que los fármacos estándar utilizados son insat is factorios . Aunque funcionan relativamente bien si se dan muy temprano en el curso del estado epiléptico, pierden su eficacia rápidamente si los ataques continúan por más de media hora. Los barbituratos y otros fármacos GABAérgicos nunca se vuelven totalmente inactivos, pero pueden requerir tal alta dosis que los efectos secundarios tóxicos previenen un tratamiento completamente efectivo. En modelos animales por ejemplo, la potencia de benzodiazepinas puede disminuir 20 veces dentro de 30 min de estado epiléptico auto-sustentable . Otros anticonvulsionantes, tal como fenitoina, también pierden potencia, pero más lentamente. De esta manera, el inicio temprano de an t i convu 1 s i onant e s es crucial en el tratamiento actual del estado epiléptico y para prevenir sus consecuencias a largo plazo, e.g. pérdida celular neuronal y ep i 1 ept ogé ne s i s (para revisión, ver Chen JW, Wasterlain CG, Lancet Neurol 2006, 5:246-56) . El tratamiento óptimo de SE refractario y la prevención de sus consecuencias como se define en la presente no se ha establecido. La prevalencia de epilepsia después del estado epiléptico es tres veces más alta que después de un ataque 'normal' único indicando que el estado epiléptico es altamente epileptogénico (para revisión ver Chen y Wasterlain Lancet Neurology 2006) . Hasta ahora ningún fármaco ha mostrado inhibición de ep i 1 eptogéne s i s inducida por el estado epiléptico en humanos. Se utiliza más frecuentemente e.g. administración de midazolam (ver Claassen et al., Neurology 57 (2001), 1036-1042), propofol, o pentobarbital (Stecker et al., Epilepsia 39 (1998) , 18-26) . Un me ta - aná 1 i s i s en base a una revisión de la literatura por Claassen et al. (Epilepsia 43 (2002), 146-153) de la respuesta de pacientes en SE refractario al tratamiento con midazolam, propofol o pentobarbital reveló una baja falla en el tratamiento pero alta incidencia de hipotensión para pentobarbital, un alto número de ataques de recaída para midazolam y altos números similares de ataques de extracción para todas las terapias. De esta manera, existe una necesidad no satisfecha de opciones de terapia adicionales de SE Aunque los ataques son el síntoma común tanto de epilepsia como del estado epiléptico, el estado epiléptico frecuentemente ocurre en sujetos que no sufren de epilepsia. Una variedad de otras enfermedades tales como apoplejía, trauma cerebral o encefalitis o una variedad de condiciones como hipoglicemia , hipertermia, sobredosis de fármaco o extracción de fármaco o alcohol puede ser la causa del estado epiléptico. De esta manera, la actividad anticonvulsionante en modelos para o pacientes con ataques parciales complejos no es necesariamente predictiva para una actividad contra un estado epiléptico. Se cree que los fármacos anti-epilépticos actuales funcionan a través de diversos mecanismos de acción, incluyendo por ejemplo alteración de la propagación del impulso neuronal a través de la interacción con canales de potasio, calcio o sodio con entrada de voltaje, o afectación de la transmisión neuronal ya sea al potenciar los sistemas GABA inhibidores (ácido gamma-aminobut ir ico ) o mediante la inhibición de sistemas de glutamato exci tatorio . ( R) -2-acetamido-N-bencil-3-me t oxipropionamida (lacosamida, previamente llamada S PM 927 o harkoseride) es un aminoácido funcionalizado inicialmente sintetizado como un ant i convu 1 s i onant e . Lacosamida parece ser más potente y efectiva en comparación con otros fármacos anticonvulsionantes clínicamente efectivos (fenitoina, carbamazepina ) cuando se evalúa en varios modelos animales anticonvulsionantes . Lacosamida es representante de una clase de compuestos incluidos por las Fórmulas (I), (II), y/o (III) en la presente, que generalmente se toleran bien. De esta manera, especialmente donde la naturaleza refractaria de SE no puede superarse al incrementar la dosis de un fármaco anti-epiléptico estándar debido al riesgo de efectos secundarios adversos inaceptables, el presente método puede ser venta j oso . El uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), y/o (III) para el tratamiento del estado epiléptico refractario no se ha reportado. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), y/o (III) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica refractaria, particularmente estado epiléptico refractario, y/o una condición relacionada con el estado epiléptico refractario. Además se proporciona un método para tratar el estado epiléptico refractario y/o una condición relacionada en un sujeto, comprendiendo administrar al sujeto al menos un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) , y/o (III) . Las consecuencias a largo plazo del estado epiléptico incluyendo estado epiléptico refractario son daño neuronal e.g. pérdida celular en el hipocampo y epileptogénesis i.e. la ocurrencia de ataques espontáneos en varios meses a años después del primer evento de estado epiléptico. "La condición relacionada con el estado epiléptico" o "condición relacionada con el estado epiléptico refractario" como se utiliza en la presente incluye una condición causada por el estado epiléptico, por ejemplo epileptogénesis o pérdida celular neuronal. "Epileptogénesis" como se utiliza en la presente incluye el desarrollo de epilepsia, tal como epilepsia crónica, o una condición epiléptica como se describe en la presente. Sorprendentemente, se encontró que lacosamida (50 mg/kg) administrada 40 min después del inicio del estado epiléptico auto- sustentable (SSSE) en ratas estimuladas por la trayectoria perforante efectuó un 40% de reducción en la frecuencia del ataque y duración acumulativa del ataque. El porcentaje de ratas que desarrollan epilepsia crónica después de 6 meses se reduce de 100% a 30%. Similarmente el número de ataques por semana después de seis meses se reduce por 60%. 6 meses después de la inducción de SSSE 100% de los animales tratados con el vehículo desarrollaron ataques recurrentes espontáneos con un promedio de 110 ataques por semana. Después del tratamiento con lacosamida (30-50 mg/kg) solamente 30% de ratas desarrollaron ataques recurrentes espontáneos y la frecuencia del ataque se redujo por 60%. Los datos de la literatura indican que el estado epiléptico auto-sus tentable en este modelo es en respuesta al tratamiento con benzodiazepinas o hidantoinas (fenitoina y fos feni toina ) dentro de los primeros 10 min del estado epiléptico pero después se vuelve refractario a aquellos agentes (Mazarati et al. 1999, Neurosci. Lett. 265 : 187-190) .

En el modelo de litio/pilocarpina de rata de SE, el tratamiento con lacosamida (50 mg/kg) 10 minutos después del inicio del estado epiléptico aún resultó en síntomas reducidos del ataque motor mientras los fármacos antiestado estándar, e.g. benzodiazepinas son inefectivos, una combinación de 50 mg/kg de lacosamida administrada 10 min después del inicio del estado epiléptico y 20 mg/kg de diazepam administrado 15 min después del inicio del estado epiléptico fue sorprendentemente superior sobre lacosamida sola, ya que el control completo de los ataques se logra en todas las ratas por este tratamiento de combinación. A partir de estos descubrimientos experimentales, se concluye que los compuestos de la presente invención, en particular lacosamida, o una combinación de los compuestos de la presente invención, en particular de lacosamida, con un fármaco adicional utilizado en el tratamiento de SE, tales como benzodiazepinas, anticonvulsionantes o barbituratos , en particular una ben z odi a z epina tal como diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato y/o clobazan son adecuados para el tratamiento de un estado epiléptico de larga duración que se ha vuelto refractario o que es o se vuelve refractario en el curso de su duración. Los compuestos de la presente invención de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), en particular lacosamida, se toleran bien, lo que es una ventaja sobre otros terapéuticos comúnmente utilizados para el tratamiento de condiciones epilépticas refractarias tal como estado epiléptico refractario. Sin limitarse por teoría, el modo de acción de los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) difiere de aquel de los fármacos ant i epi 1 épt i co s comunes. Los canales de ión no se afectan por los compuestos de la presente invención en una manera comparable con otros fármacos ant i ep i lépt i co s conocidos, mientras las corrientes inducidas por GABA se potencian, pero no se observa interacción directa con ningún subtipo del receptor GABA conocido. Las Corrientes inducidas por glutamato se atenúan pero los compuestos no interactúan directamente con ningún subtipo de receptor de glutamato conocido . Como se utiliza en la presente, "condición epiléptica" se refiere a un estado de enfermedad incluyendo estado epiléptico, un ataque epiléptico, un ataque repetitivo y/o un grupo de ataques. Como se utiliza en la presente, "condición epiléptica refractaria" se refiere a un estado de enfermedad incluyendo estado epiléptico, un ataque epiléptico, un ataque repetitivo y/o un grupo de ataques que es al menos parcialmente resistente o substancialmente resistente contra uno o más fármacos empleados en el tratamiento de estado epiléptico y/o epilepsia. En particular, estos fármacos son diferentes de los compuestos de las Fórmulas I, II, y/o III como se define en la presente. Más particular, se refiere a un estado de enfermedad que es al menos parcialmente refractario o substancialmente refractario contra al menos un fármaco seleccionado de benzodiazepinas , barbi turatos , y anticonvulsionantes diferentes de los compuestos de las Fórmulas I, II y/o III como se define en la presente, particularmente seleccionado de diazepam, lorazepam, midazolam, fenobarbi tal , carbama zepina , fenitoina, fos feni toina , oxcarbazepina , lamotrigina, gabapentina, pregabalina, ácido valpróico, pentobarbi tal , tiopental, propofol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un estado epiléptico refractario o una condición relacionada en un paciente particular pueden estar presentes a priori, o puede causarse por la duración del estado epiléptico. En ciertas modalidades de la presente invención, una condición epiléptica refractaria comprende estado epiléptico, un ataque epiléptico, un ataque repetitivo y/o un grupo de ataques, que se ha vuelto al menos parcialmente refractario debido a su duración por al menos aproximadamente 10 min, al menos aproximadamente 15 min, al menos aproximadamente 20 min, al menos aproximadamente 30 min, al menos aproximadamente 45 min , o al menos aproximadamente 60 min, preferentemente al menos aproximadamente 30 min, al menos aproximadamente 45 min, o al menos aproximadamente 60 min.

En ciertas modalidades, SE tratado por un método de la presente invención es inicialmente responsivo al tratamiento con uno o más fármacos empleados en el tratamiento del estado epiléptico y/o epilepsia como se describe en la presente, pero se vuelve al menos parcialmente refractario cuando dura por al menos aproximadamente 10 minutos, por ejemplo al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos o al menos aproximadamente 60 minutos. Los compuestos de la presente invención, en particular lacosamida, pueden utilizarse e un primer tratamiento de linea de una condición refractaria considerada refractaria debido a la duración del estado de enfermedad como se define arriba. Más particularmente, la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para un primer tratamiento de linea del estado epiléptico refractario o una condición relacionada . Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en un segundo tratamiento de linea de una condición refractaria, en donde la resistencia a terapia ya se ha vuelto aparente en un tratamiento precedente, en particular en un tratamiento con benzodiazepinas, barbituratos, y anticonvulsionantes diferentes de los compuestos de la presente invención, en particular fenitoina, fos feni toina , y valproato. Más particularmente, la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para un segundo tratamiento de linea del estado epiléptico refractario o una condición relacionada. Los ataques en estado epiléptico refractario pueden ser ataques focales y/o pueden ser ataques generalizados. Los ataques generalizados pueden ser ataques convulsivos generalizados, tales como ataques tónicos-clónicos, tónicos, clónicos, o mioclónicos, o pueden ser ataques no convulsivos, tales como ataques atónicos o ausencias. Típicamente, el estado epiléptico refractario incluye al menos pérdida parcial de conciencia. De esta manera, en una modalidad, el estado epiléptico refractario o una condición relacionada comprenden ataques focales y/o ataques generalizados. En otra modalidad, el estado epiléptico refractario o una condición relacionada comprende ataques convulsivos, tales como ataques tóni co s - c 1 ón i co s , tónicos, clónicos, o mioclónicos, y/o ataques no convulsivos, tales como ataques atónicos o ausencias . En todavía otra modalidad, el estado epiléptico refractario o una condición relacionada comprende ataques repetitivos agudos y/o grupos de ataques. Todavía otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica comprendiendo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III como se define en la presente, preferentemente lacosamida, para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica refractaria tal como estado epiléptico refractario o una condición relacionada . Como se trata arriba, una combinación de lacosamida y diazepam administrada 15 min después del inicio del estado epiléptico se encontró sorprendentemente ser superior a lacosamida sola en un modelo animal del estado epiléptico, ya que el control total de los ataques se logra en todas las ratas por este tratamiento de combinación. Diazepam solo administrado en este punto ¦ en el tiempo se encontró inefectivo. De esta manera, los compuestos de las Fórmulas I, II y/o III también pueden administrarse junto con un agente activo adicional, e.g. un fármaco ant i epi 1 épt i co , particularmente un fármaco de benzodiazepina . Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica comprendiendo a. al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III como se define en la presente, preferentemente lacosamida, y b. al menos un agente activo adicional, e.g. una benzodiazepina, preferentemente diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato y/o clobazan. En una modalidad particular, el agente activo adicional es un agente anti-epiléptico , por ejemplo comprendiendo al menos una benzodiazepina , barbiturato, y/o anticonvulsivo diferente a un compuesto de la Fórmula (I) . En una modalidad una composición farmacéutica comprende una de las combinaciones especificas, lacosamida y diazepam, lacosamida y lorazepam, o lacosamida y midazolam. En esta modalidad, el compuesto de (a) es lacosamida y el compuesto de (b) es diazepam, lorazepam o midazolam . Como se utiliza en la presente, "benzodiazepina" incluye cualquier benzodiazepina empleada para el tratamiento del estado epiléptico, incluyendo diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato y clobazan. Las benzodiazepinas preferidas son diazepam, lorazepam, y/o midazolam. Fármacos antiepilépticos adicionales también incluyen ant i convu 1 s i onante s y/o barbi turatos . La composición farmacéutica comprendiendo la combinación de agentes (a) y (b) como se define arriba es benéfica para la prevención, alivio y/o tratamiento de cualquier condición epiléptica, particularmente una condición refractaria como se define arriba. Las condiciones epilépticas refractarias que se pueden tratar por el método de la presente modalidad incluyen no solamente SE refractario como se define arriba, sino que también ataques epilépticos, ataques repetitivos y grupos de ataques que son al menos parcialmente resistentes o substancialmente resistentes al tratamiento con fármacos anti-epilépt icos tales como ben z odi a z ep i na s , barbituratos y/o ant i convu 1 s i onan te s diferentes a los compuestos de la Fórmula (I) , incluyendo ataques que no incluyen necesariamente pérdida de conciencia. Todavía otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III como se define en la presente, en particular lacosamida, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de epileptogénesis. En este uso, "epileptogénesis" incluye todas las modalidades de epileptogénesis como se describe en la presente . Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de epileptogénesis comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III como se define en la presente, en particular lacosamida . En este método, "epileptogénesis" incluye todas las modalidades de ep i 1 ept ogéne s i s como se describe en la presente. En una modalidad, epileptogénesis se relaciona con el estado epiléptico, tal como estado epiléptico refractario. En una modalidad, el método para la prevención, alivio y/o tratamiento de epileptogénesis de la presente invención comprende administrar un agente activo adicional, particularmente una ben z odi a z ep ina tal como diazepam, lorazepam, y/o midazolam. En otra modalidad, en el método para la prevención, alivio y/o tratamiento de epileptogénesis de la presente invención, el al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III como se define en la presente, en particular lacosamida, se administra después del inicio del estado epiléptico. En el método para la prevención, alivio y/o tratamiento de epileptogénesis de la presente invención, el al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III puede administrarse al menos aproximadamente 10 minutos o al menos 30 min después del inicio del estado epiléptico. El compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III en particular lacosamida, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg . El compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III, en particular lacosamida, puede administrarse intravenosamente . El compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y el agente activo adicional, e.g. la be n z odi a z ep i na puede formularse en una preparación farmacéutica (forma de dosificación única) para administración al mismo tiempo o puede formularse en dos o más preparaciones distintas (formas de dosificación separadas) para administración simultánea y/o subsiguiente. Las dos preparaciones distintas en las formas de dosificación separadas pueden administrarse por la misma vía o por diferentes vías . Las formas de dosificación separadas opcionalment e pueden co-empacarse , por ejemplo en un contenedor único o en una pluralidad de contenedores dentro de un paquete exterior único, o co-presentarse en empaque separado ("presentación común") . Como un ejemplo de co-empaque o presentación común, se contempla un kit comprendiendo, en contenedores separados, el compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y la ben zodia zepina . En otro ejemplo, el compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y el agente activo adicional, e.g. la benzodiazepina se empacan por separado y están disponibles para su venta independientemente entre si, pero se co-venden o co-promueven para su uso de acuerdo a la invención. Las formas de dosis separadas también pueden presentarse a un sujeto por separado e independientemente, para su uso de acuerdo a la invención. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica comprende una forma de dosificación única comprendiendo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y al menos un agente activo adicional, e.g. una benzodiazepina . Se proporciona además una composición farmacéutica comprendiendo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III al menos una benzodiazepina , y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende formas de dosificación separadas comprendiendo (i) una primer composición comprendiendo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III, y (ii)una segunda composición comprendiendo al menos un agente activo adicional, e.g. una benzodiazepina. En todavía otra modalidad de la presente invención, la segunda composición (ii) comprendiendo el al menos un agente activo adicional puede ser una composición comercialmente disponible. La composición farmacéutica de la presente invención se prepara en una modalidad para administración en mamíferos, preferentemente en humanos. La composición farmacéutica de la presente invención, en particular la composición comprendiendo al menos un compuesto de la presente invención y al menos una benzodiazepina puede prepararse para administración al menos aproximadamente 10 min, al menos aproximadamente 15 min, al menos aproximadamente 20 min, al menos aproximadamente 40 min, al menos aproximadamente 45 min, o al menos aproximadamente 60 min, preferentemente al menos aproximadamente 30 min, al menos aproximadamente 45 min, o al menos aproximadamente 60 min después del inicio de un estado epiléptico o una condición relacionada. La composición farmacéutica de la presente invención, en particular la composición comprendiendo al menos un compuesto de la presente invención y al menos una benzodiazepina puede prepararse para administración a pacientes que sufren del estado epiléptico refractario, que es al menos parcialmente o substancialmente resistente contra fármacos empleados en el tratamiento de estado epiléptico, particularmente seleccionados de diazepam, lorazepam, midazolam, fenobarbi tal , ca rbama z ep i na , fenitoina, fosfenitoina, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, ácido valpróico, pentobarbi tal , tiopental, propofol y sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos . La composición farmacéutica de la presente invención comprendiendo (a) al menos un compuesto de las Fórmulas- (I), (II) y/o (III) y (b) al menos un agente activo adicional, e.g. una benzodiazepina puede prepararse para la prevención, alivio y/o tratamiento de un estado epiléptico (incluyendo estado epiléptico refractario y no refractario,) y/o epilepsia. Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica refractaria, en donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III, en particular lacosamida, opcionalmente junto con un agente activo adicional, e.g. una benzodiazepina. En una modalidad, el método comprende además administrar un segundo agente activo, en particular un agente anti-epiléptico seleccionado de benzodiazepinas, barbituratos y agentes anticonvulsivos diferentes a un compuesto de la Fórmula (I) . Un aspecto adicional de la presente invención es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica, en donde el método comprende coadministrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III, en particular lacosamida, y una benzodia zepina , en particular diazepam, lorazepam, y/o midazolam, en cantidades terapéuticamente efectivas. Una modalidad comprende la co -admi n i s t ra c i ón de una de las combinaciones especificas lacosamida y diazepam, lacosamida y lorazepam, o lacosamida y midazol am . De acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores, un compuesto ilustrativo de la Fórmula (I) es lacosamida, (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida . En el método de la presente invención, el al menos un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con al menos un compuesto adicional, e.g. una benzodiazepina, se administra preferentemente a un sujeto en necesidad del mismo después del inicio de la condición, e . g . aproximadamente 10 min, aproximadamente 15 min, aproximadament e 20 rain, aproximadamente 30 min , aproximadamente 40 min, aproximadamente 45 min, aproximadamente 60 min o más después del inicio de la condición. El término co - administración" s e refiere a una pluralidad de agentes que, cuando se administran a un sujeto j unto o por separado, son co-activos para traer beneficio terapéutico al sujeto. Tal co - admi n i s t ra c i ón también se refiere como "combinación", "terapia de combinación," "co-terapia, " "terapia adjunta" o "terapia de adición". Por ejemplo, un agente puede potenciar o mejorar el efecto terapéutico de otro, o reducir un efecto secundario adverso de otro, o uno o más agentes pueden administrarse de manera efectiva a una dosis inferior que cuando se utilizan solos, o pueden proporcionar mayor beneficio terapéutico que cuando se utilizan solos, o pueden dirigir de manera complementaria diferentes aspectos, síntomas o factores etiológicos de una enfermedad o condición. La co-admini s t ración comprende la administración de la combinación de los agentes en cantidades suficientes para lograr y/o mantener concentraciones terapéuticamente efectivas, e.g. concentraciones de plasma, en el sujeto en necesidad del mismo. La coadministración comprende administración simultánea y/o subsiguiente. La administración simultánea comprende la administración de los agentes como una composición única o composiciones diferentes. La administración secuencial normalmente comprende la administración del compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, y el segundo agente activo dentro de un intervalo de hasta aproximadamente 90 minutos, por ejemplo hasta aproximadamente 60, hasta aproximadamente 45, hasta aproximadamente 40, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 10 o hasta aproximadamente 5 minutos. El intervalo de administración puede depender de las formas de dosificación y vías de administración de los agentes. El compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, puede administrarse primero, o el segundo agente activo puede administrarse primero . Cuando el método comprende además la administración de un segundo agente activo, como en la presente modalidad, el compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, y el segundo agente activo, e.g., una benzodiazepina, puede formularse en una preparación farmacéutica (forma de dosificación única) para su administración al mismo tiempo, o alternativamente puede formularse en dos o más preparaciones distintas (formas de dosificación separadas) para administración secuencial y/o simultánea. Las formas de dosificación separadas pueden administrarse por la misma vía o por diferentes vías. Las formas de dosificación separadas opcionalment e pueden co-empacarse , por ejemplo en un contenedor único o en una pluralidad de contenedores dentro de un paquete exterior único, o co-presentarse en empaque separado ("presentación común") . Como un ejemplo de coempaque o presentación común, se contempla un kit comprendiendo, en contenedores separados, un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) y una benzodiazepina . En otro ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) y una benzodiazepina se empacan por separado y están disponibles para su venta independientemente entre si, pero se co-venden o co-promueven para su uso de acuerdo a la invención. Las formas de dosificación separadas también pueden presentarse a un sujeto por separado e independientemente, para su uso de acuerdo a la invención. En todavía otra modalidad de la presente invención, una combinación terapéutica comprende al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, y al menos una benzodiazepina. La combinación puede utilizarse para el tratamiento de cualquier condición médica responsiva a la misma, incluyendo sin limitación condiciones epilépticas tal como SE, por ejemplo donde tales condiciones son o se vuelven refractarias como se describe arribe . Cualquier benzodiazepina puede utilizarse en la combinación, particularmente una benzodiazepina teniendo actividad antiepiléptica tal como uno o más de diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato y clobazan . El compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, y la benzodiazepina , por ejemplo diazepam, lorazepam o midazolam, están presentes en la combinación en cantidades terapéuticamente efectivas totales y- relativas. Por ejemplo, en una combinación comprendiendo lacosamida y diazepam, lacosamida puede estar presente en una cantidad proporcionando una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg y diazepam en una cantidad proporcionando una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg. Cada uno de los componentes de la combinación terapéutica puede proporcionarse en una composición farmacéutica adaptada para la vía de suministro deseada, por ejemplo como una composición inyectable donde los componentes están por administrarse intravenosamente. Cada composición farmacéutica comprende uno o más ingredientes excipientes como se describe de manera más completa arriba. La benzodiazepina, por ejemplo, puede proporcionarse en la forma de una composición farmacéutica comercialmente disponible . Alternativamente, el compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, y la benzodiazepina puede proporcionarse en una composición farmacéutica única adaptada para una vía de administración particular . De acuerdo a lo anterior, en todavía otra modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica comprende a. al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo 1 acosamida ; b. al menos una benzodiazepina, por ejemplo diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato y/o clobazan; y c. al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos de tales materiales mencionados arriba, y cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacteriales y ant i fúngicos , agentes isotónicos y que retrasan la absorción para substancias farmacéuticamente activas conocidas en la materia. Excepto hasta ahora ya que cualquier excipiente convencional es incompatible con uno o ambos ingredientes activos, su uso en una composición farmacéutica de la presente modalidad se contempla. Uno o más agentes activos adicionales, además de aquellos especificados arriba, opciona lmente pueden estar presentes. Ya que el estado epiléptico es una situación de emergencia, se requiere la administración inmediata del compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y opcionalmente un agente activo adicional, e.g. una benzodiazepina. La administración subsiguiente comprende la administración del compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y el agente activo adicional dentro de un intervalo de hasta 5 min, hasta 10 min, hasta 20 min, hasta 30 min, hasta 40 min, hasta 60 min, o hasta 90 min. El intervalo de administración del compuesto de las Fórmulas I, II y/o III y el agente activo adicional puede depender de las formas de dosificación. El compuesto de las Fórmulas I, II y/o III puede administrarse primero, o el agente activo adicional puede administrarse primero . El compuesto de acuerdo a la invención tiene la Fórmula (I) general Fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil arilo, heterociclico, alquilo heterociclico, heterociclico de alquilo, cicloalquilo o alquil cicloalquilo y R se substituye o no se substituye con al menos un grupo extractor de electrón, y/o al menos un grupo donador de electrón; Ri es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil arilo, arilo, alquilo heterociclico, heterociclico de alquilo, heterociclico, cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cada uno substituido o no substituido con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo , alquil arilo, arilo, halo, heterociclico, alquilo heterociclico, heterociclico de alquilo, cicloalqui lo , alquil cicloalquilo , o Z-Y en donde R2 y R3 pueden substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Z es O, S, S(0)a, NR4, NR'6, PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, alquil arilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterociclico, alquilo heterociclico, heterociclico de alquilo y Y puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, siempre que cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7, NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5, NR4NR5-C-OR6; R' 6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo y puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno alquilo, arilo, alquil arilo, alquenilo, o alquinilo, en donde R4 , R5 y R6 pueden independientemente substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R7 es R6 o COOR8 o COR8 , tal R7 puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Rs es hidrógeno o alquilo, o alquil arilo, y el grupo alquilo o arilo puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y n es 1-4; y a es 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los i smos .

En una modalidad, el compuesto Fórmula (I) tiene la Fórmula general (II) Fórmula (II) en donde Ar es arilo que se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, preferentemente halo, más preferentemente flúor; Ri es alquilo, preferentemente alquilo conteniendo 1-3 átomos de carbono, más preferentemente metilo; y R3 es como se define en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos . En otra modalidad, el compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II) tiene la Fórmula general (III) , Fórmula (III) en donde Rg es uno o más subs t ituyentes independientemente seleccionados del grupo consistiendo de hidrógeno halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, alcanoil arilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, di a 1 qui 1 ami no , ariloxi, mercapto, alquiltio, alqui lmercapto , y disulfuro; R3 se selecciona del grupo consistiendo de hidrógeno alquilo, arilalquilo, alcoxi, al coxia lqu i lo , arilo, he t e roc i c 1 i co , alquilo heterocí clico , N-a 1 cox i -N- a 1 qu i 1 ami no , N-alcoxi ami no, y N-carbalcoxi; y Ri es alquilo, preferentemente alquilo conteniendo 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente metilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos .

Los compuestos utilizados en la presente invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden existir en formas racémicas y opcionalmente activas. La configuración alrededor de cada carbono asimétrico puede ser ya sea la forma D o L. Se sabe bien en la materia que la configuración alrededor de un átomo de carbono quiral también puede describirse como R o S en el sistema de nomenclatura Cahn-Prelog-Ingold . Todas las varias configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico, incluyendo los varios enantiómeros y dias tereómeros asi como mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, dias tereómeros o ambos se contemplan por la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término configuración particularmente se refiere a la configuración alrededor del átomo de carbono al cual se unen R2 y 3 o H y R3, aún cuando otros centros quirales pueden estar presentes en la molécula. Por lo tanto, cuando se refiere a una configuración particular, tal como D o L, se entiende que significa el estereoisomero D o L en el átomo de carbono al cual se unen R2 y R3 o H y R3. Sin embargo, también incluye todos los enantiómeros y dias tereómeros posibles en otros centros quirales, si los hay, presentes en el compuesto . Los compuestos de la presente invención se dirigen a todos los isómeros ópticos, i.e., los compuestos de la presente invención son ya sea el L-estereoisómero o el D-es tereoisómero (en el átomo de carbono al cual se unen R2 y R3 o H y R3) . Estos e s t e re o i s óme ro s pueden encontrarse en mezclas del es tereoisómero L y D, e.g., mezclas racémicas. El e s t e reo i s óme ro D se prefiere. Se prefiere que los compuestos de la Fórmula ( I ) estén en la configuración R .

También se prefiere que los compuestos de la Fórmula (II) estén en la configuración R .

También se prefiere que los compuestos de la Fó rmu 1 a (III) estén en la con fi gura ci ón R . Se prefiere que los compuestos de las Fórmulas (I) , (ID y /o (III) en la configuración R sean substancialmente enantiopuros . Como se utiliza en la presente, el término "substancialmente enantiopuro" se refiere a un contenido del enantiómero R de al menos 99.5%. Esto corresponde a un exceso enantiomér ico (ee) del 99%. Las cantidades respectivas del enantiómero R y S pueden determinarse por cromatografía de columna quiral, e.g. por HPLC con "ChiralPak" como fase estacionaria quiral. En una modalidad el compuesto, por ejemplo lacosamida, es substancialmente enant iopuro . Como se utiliza en la presente, el término "substancialmente enantiopuro" significa teniendo al menos 88%, preferentemente al 90%, más preferentemente al menos 95, 96, 97 , 98, o 99% de pureza enant i orné rica . El término "alquilo" (solo o en combinación con otro (s) término (s) ) significa un subs t i tuyent e hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada preferentemente conteniendo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (Ci-C2o_3lquilo) , más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono {CI-CQ-alquilo) , aún más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (C1-C6- alquilo), y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono ( Ci-C3-alquilo ) . Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, amilo, hexilo, y lo similar. Además, los grupos alquilo también incluyen grupos alquilo halogenados hasta perhalogenación, e.g. t ri f luo rme t i 1 o , si no se indica de otra manera. El término "alcoxi" (solo o en combinación con otro (s) término (s) ) se refiere a -O-alquilo y significa un s ub s t i tuye nt e alcoxi de cadena recta o ramificada preferentemente conteniendo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (C1-C20- alcoxi), más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (Ci-Cs- alcoxi) , aún más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (Ci-C6-alcoxi) , y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono (Ci-C3-alcoxi ) . Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi y lo similar. Además, grupos alcoxi incluyen grupos alcoxi halogenados hasta perhalogenación, si no se indica de otra manera.

El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con al menos un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo incluyen grupos metoximetilo (-CH2-OCH3), grupos metoxietilo ( -CH2-CH2-OCH3 ) , grupos etoximetilo ( -CH2-0-CH2CH3 ) y lo similar. El término " N- a 1 cox i ami no " se refiere a grupos amino substituidos con uno o dos grupos alcoxi, e.g. -NH-N (OCH3)2. El término "N-alcoxi-N-alquilamino" se refiere a grupos amino substituidos con un grupo alcoxi y un grupo alquilo, e.g. N ( CH3 ) ( OCH3 ) , -N (CH3) (OCH2-CH3) y lo similar. El término "N-carbalcoxi" se refiere a grupos amino substituidos con un grupo carbalcoxi, e.g. -NH ( C (O) -0-CH3) , -NH (C (O) 0-CH2-CH3) . El término "arilo", cuando se utiliza solo o en combinación con otro (s) término (s) , se refiere a un grupo aromático que contiene anillos de 6 hasta 18 átomos de carbono (C6-Ci8-arilo), preferentemente anillos de 6 hasta 10 átomos de carbono ( C6-Ci0- a i 1 o ) , e incluye aromáticos polinucleares. Los grupos arilo pueden ser monocicl i eos , biciclicos, tricíclicos o policíclicos y pueden ser anillos fusionados. Un compuesto aromático polinuclear como se utiliza en la presente, significa comprender sistemas de anillo aromático fusionado biciclico y triciclico conteniendo anillos de 10-18 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen aromáticos polinucleares y fenilo e.g., naftilo, antracenilo, f enan t reni 1 o , azulenilo y lo similar. El grupo arilo también incluye grupos tal como ferrocenilo. Los grupos arilo pueden ser no substituidos o mono o po 1 i s ub s t i t u i do s con grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón. Un grupo arilo preferido es fenilo, que puede no substituirse o mono o polisubstituirse con grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón. El término "alquil arilo" como se utiliza en la presente solo o en combinación con otro (s) término (s) significa un grupo alquilo como se define en la presente llevando un subs tituyente arilo como se define en la presente. Los grupos alquil arilo preferidos son aril-Ci-C6-alquilo, a r i 1 - Ci -C3 - a 1 qui 1 o , C6-Cio-aril-alquilo , C6-CXo - r i 1 -Cx -C6- a 1 qui 1 o , Ce- Cio_aril-Ci-C3-alquilo . Los grupos alquil arilo más preferidos son fenil-Ci-Ce-alquilo y fenil- Ci-C3~alquilo . Aún grupos alquil arilo más preferidos incluyen, por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo , feni 1 i s opropi 1 o , fenilbutilo, di fenilmet ilo , 1 , 1 -di feni le t i 1 o , 1 , 2 -di feni 1 e t i lo , y lo similar. Más preferido es bencilo . El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro (s) término (s) ) significa un subs t i tuyente alquenilo de cadena recta o ramificada conteniendo al menos un enlace doble y preferentemente conteniendo de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (C2-C2o~ alquenilo), más preferentemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (C2-C8~ alquenilo), y aún más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (C2-C6-alquenilo), más preferentemente 2 o 3 átomos de carbono ( C2-C3~alquenilo ) . El grupo alquenilo puede estar en la forma Z o E. Los grupos alquenilo incluyen vinilo, propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, ( Z ) -2-pentenilo , ( E ) -2 -pentenilo , (Z ) -4-metil-2-pentenilo, ( E ) - 4 -met i 1-2-pentenilo, pentadienilo , e.g., 1, 3 o 2 , 4 -pentadieni lo , y lo s imi lar . El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro (s) término (s) ) significa un subs tituyente alquinilo de cadena recta o ramificada conteniendo al menos un enlace triple y preferentemente conteniendo de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (C2-C2o_ alquinilo), más preferentemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (C2-C8-alquinilo), y aún más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (C2-C6-alquinilo) , más preferentemente 2 o 3 átomos de carbono (C2-C3-alquinilo) . El grupo alquinilo incluye etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y lo similar. El término "cicloalquilo" cuando se utiliza solo o en combinación con otro (s) término (s) significa un grupo cicloalquilo conteniendo anillos de 3 a 18 átomos de carbono (Ca-CiB-cicloalquilo) , preferentemente anillos de 6 hasta 10 átomos de carbono (C3-C10- cicloalquilo) , más preferentemente anillos de 3 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocí clicos , biciclicos, tricíclicos, o policí clicos , y los anillos pueden fusionarse. El cicloalquilo puede ser completamente saturado o parcialmente saturado. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c i c 1 opropi 1 o , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, c i c 1 ohept i lo , ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, c i c 1 oo ct en i 1 o , cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo, indanilo, fenquilo, pinenilo, . adamantilo, y lo similar. El grupo cicloalquilo incluye las formas cis o trans. Los grupos cicloalquilo pueden ser no substituidos o mono o polisubstituidos con grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón. En un grupo cicloalquilo biciclico en puente, los subsituyentes pueden estar ya sea en las posiciones endo o exo . El término "alquil cicloalquilo" como se utiliza en la presente solo o en combinación con otro (s) término (s) significa un grupo alquilo como se define en la presente llevando un subs t i tuyente cicloalquilo como se define en la presente. Los grupos alquil cicloalquilo preferidos son c i el oalqui 1 -Ci -C6-a lqui 1 o , cicloalquil-Ci-C3-alquilo, C6—Cío - ci cloal qui 1 -alquilo, Ce—Cío- c i c 1 oa 1 qui 1 - Ci -C6- a 1 qui 1 o , Ce~C10- cicloalquil-Ci-C3-alquilo . Un grupo alquil cicloalquilo más preferido se selecciona de ciclohexil-Ci-C6-alquilo y c i el ohe x i 1 - Ci - C3-alquilo . El término "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. El prefijo "halo" indica que el subs t i tuyente al cual el prefijo se une se substituye con uno o más radicales de halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo significa un subs ti tuyente alquilo en donde al menos un radical hidrógeno se reemplaza con un radical halógeno. Ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, f 1 uo rorne t i 1 o , di f luo rorne t i 1 o , trif luormetilo, 1,1, 1-trif luoroetilo, y lo similar. Se ilustra además, "haloalcoxi" significa un subs ti tuyente alcoxi en donde al menos un radical hidrógeno se reemplaza por un radical halógeno. Ejemplos de s ubs i t uye nt e s haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1 -bromoe t oxi , f luorome toxi , di f luorome toxi , t ri f luorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi"), 1,1,1, - trifluoroetoxi, y lo similar. Debe reconocerse que si un subs tituyente se substituye por más de un radical halógeno, aquellos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (al menos que se establezca de otra manera) . Los términos "extractor de electrón" y "donador de electrón" se refieren a la habilidad de un subs tituyente para extraer o donar electrones, respectivamente, relativa a aquella de hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupa la misma posición en la molécula. Estos términos se entienden bien por un experto en la materia y se tratan en Advanced Organic Chemistry, por J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985) y la discusión en la misma se incorpora en la presente por referencia. Los grupos extractores de electrón incluyen halo, incluyendo ¦ bromo, flúor, cloro, yodo; nitro, carboxi, alquenilo, alquinilo, formilo, carboxiamido , arilo, amonio cuaternario, haloalquilo tal como tri fluormetilo , alcanoil arilo, carbalcoxi y lo similar. Los grupos donadores de electrón incluyen tales grupos como hidroxi, alcoxi, incluyendo metoxi, etoxi y lo similar; alquilo, tal como metilo, etilo, y lo similar; amino, alquilamino, dialquilo amino, ariloxi tal como fenoxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, disulfuro ( alqui ldi t io ) y lo similar. Uno de experiencia ordinaria en la materia apreciará que algunos de los subs i tuyentes arriba mencionados pueden considerarse donador de electrón o extractor de electrón bajo diferentes condiciones químicas. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de subsituyentes seleccionados de los grupos identificados arriba. Los grupos, donador de electrón y/o extractor de electrón, pueden estar presentes independientemente en cualquiera de los subsituyentes en las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) e.g., en R, Rx, R2 , R3, R4 , R5/ Re, R'e, Rv , R8, R9 y/o Rio como se define en la presente. El al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón se selecciona preferentemente independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, alcanoil arilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialqui lamino , ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, disulfuro, alcanoilo, alquil amino, ariloilo, ciano, sulfonilo, sulfóxido, he t e roci el i co , guanidina, sales de sulfonio, mercaptoalquilo, y alquildit io . El término "sulfuro" comprende mercapto, alquil mercapto y alquiltio, aunque el término disulfuro comprende alquilditio. En los compuestos de la presente invención, el al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos donador de electrón más preferentemente se selecciona independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, alcanoil arilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, y disulfuro . Aún más preferentemente, el ai menos un grupo extractor de electrón y/o al menos donador de electrón se selecciona de halo, Ci- C6-alquilo, C2-C6-alqueni lo , Ci-Ce-alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, C6-C10- arilo, amonio cuaternario, Ci-C6-haloalqui lo , C6-Cio-aril C2-C6-alcanoilo, hidroxi, C1-C6-alcoxi, C2-C6-carbalcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, d-C6-dialquilamino , Ce-Cio-ariloxi, mercapto, Ci-C6-alquiltio, Ci - C6- a 1 qu i lme rcapto , y di sul furo . Aún más preferentemente, los grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón también pueden seleccionarse independientemente de halo, Ci-C6-alcoxi, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, amonio cuaternario, hidroxi, amino, mercapto, y di sul furo . Los grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón más preferidos son independientemente seleccionados de halo tales como flúor y Ci-C6-alcoxi tales como metoxi y et oxi . El término "carbalcoxi" como se utiliza en la presente solo o en combinación con otro (s) término (s) significa un -CO-O-alqui lo , en donde alquilo es como se define en la presente, tomando en cuenta que el grupo -CO-O- proporciona un átomo de carbono además de aquellos del grupo alquilo. El grupo carbalcoxi preferentemente contiene de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (C2-C20- carbalcoxi) , más preferentemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (C2-C8-carbalcoxi) , aún más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (C2-C6-carbalcoxi) , y más preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono ( C2-C3-carbalcoxi ) . El término "alcanoilo" como se utiliza en la presente solo o en combinación con otro (s) término(s) significa un grupo alcanoil -CO-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente, tomando en cuenta que el grupo -CO- proporciona un átomo de carbono además de aquellos del grupo alquilo. Alcanoilo preferentemente contiene de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono ( C2 - C20- a 1 cano i 1 o ) , más preferentemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (C2-Ce-alcanoilo) , aún más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono ( C2 - Q- a 1 cano i 1 o ) , y más preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono (C2-C3-alcanoilo ) . El grupo alcanoilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alcanoilo incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, butirilo terciario, pentanoilo y hexanoilo. Como se emplea en la presente, un grupo heterociclico contiene al menos un heteroátomo en la estructura cíclica, preferentemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos . El al menos un heteroátomo independientemente puede seleccionarse de azufre, nitrógeno y oxígeno. Los grupos he t e ro c i c 1 i co s contemplados por la presente invención incluyen he t e roa romá t i co s y grupos heterocíclicos saturados y parcialmente saturados. Los heterocíclicos pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y pueden ser anillos fusionados. Los heterocíclicos también incluyen los así llamados 'benzoheterociclicos . Los grupos heterocíclicos pueden ser no substituidos o mono o polisubstituidos con grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón. Los grupos heterocíclicos preferentemente contienen anillos de hasta 18 átomos y anillo de hasta un total de 17 átomos de carbono y pueden ser no substituido o mono o polisubstituido con grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón . Más preferentemente, el grupo heterocí clico independientemente puede seleccionarse de grupos heterociclicos monocíclicos de 5 o 6 miembros y pueden ser nosubsti tuidos o mono o po 1 i s ubs t i t u i do s con grupos donadores de electrón y/o extractores de electrón. El grupo het-erocíclico también más preferentemente puede seleccionarse independientemente de furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, me t i lpi r ro 1 i 1 o , imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isot iazolilo , isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, p ipe ra z i ni 1 o , quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, i s oqui no 1 i 1 o , benzofurilo, be n z o t i eni 1 o , morfolinilo, be n z oxa z o 1 i 1 o , t e t rahi dro fu r i 1 o , piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pi ra zo 1 indini 1 o , imidazolinilo , imadazolindinilo , pirrolidinilo , furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, pi r ida z ini lo , pi rimi dini 1 o , pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, los N-óxidos del nitrógeno conteniendo heterociclos, tales como los N-óxidos de piridilo, pirazinilo, y pirimidinilo y lo similar. Aún más preferentemente, las porciones heterociclicas son aquellos heterocicl icos arriba mencionados que son mono c i c 1 i co s . Los heterociclicos también más preferentemente pueden seleccionarse independientemente de tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, ben z o t i en i 1 o , indolilo, oxazolilo, me t i l i r ro 1 i 1 o , morfolinilo, piridiilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, y p i r i da z i n i 1 o . Especialmente los heterociclicos preferidos son independientemente seleccionados de furilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, y p i r i da z i ni 1 o . Los heterociclicos más preferidos son independientemente seleccionados de furilo, piridilo y oxazolilo. Los grupos heterociclicos monociclicos de 5 o 6 miembros en los compuestos de la presente invención son preferentemente de la Fórmula ( I V) : Fórmula (IV) o aquellos que corresponden a una forma parcialmente o completamente saturada de los mismos, en donde n es 0 o 1/ y R5o es H, un grupo extractor de electrón o un grupo donador de electrón; A, E, L, J y G son independientemente CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo consistiendo de N, O, S; pero cuando n es 0, G es CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo consistiendo de NH, O y S con la condición de que en más dos de A, E, L, J y G son he teroá tomos . Cuando n es 0, la porción heteroaromática anterior es un anillo de cinco miembros, mientras si n es 1, la porción he t e ro c i c 1 i ca es una porción he t e roc i c 1 i ca monociclica de seis miembros. Si el anillo representado en la Fórmula (IV) contiene un átomo de anillo de nitrógeno, entonces las formas N-óxido también se contemplan para estar dentro del alcance de la invención . Cuando R2 o R3 es un heterociclico de la Fórmula (IV) , puede unirse a la cadena principal por un átomo de carbono de anillo. Cuando n es 0, R2 o R3 pueden unirse adi cionalment e a la cadena principal por un átomo de anillo de nitrógeno. El término "alquilo heterociclico" como se utiliza en la presente solo o en combinación con otro (s) término (s ) significa un grupo alquilo como se define arriba llevando un subs t i tuyente heterociclico como se define arriba. Los grupos alquilo heterociclicos preferidos son heterocíclico-Ci-C6-alquilo, heterocíclico-C]-C3-alquilo, en donde el heterociclico puede ser un grupo heterociclico preferido, más preferido o mucho más preferido como se define en la presente. El término "heterociclico de alquilo" como se utiliza en la presente solo o en combinación con otro (s) término (s) significa un grupo heterociclico como se define arriba llevando al menos un substi tuyente alquilo como se define arriba. Los grupos heterociclicos de alquilo preferidos son Ci-C6-alquil-heterocí clico Ci-C3-alquil-heterocíclico en donde el grupo heterocí clico puede ser un grupo heterociclico preferido, más preferidos o mucho más preferidos como se define en la presente. Los compuestos preferidos son aquellos en donde n es 1, pero di (n= 2) , tri (n= 3) y tet rapéptidos (n=4) también se contemplan para estar dentro del alcance de la invención. En los grupos ZY representativos de R2 y/o R3, en las Fórmulas (I) y/o (II) , Z puede ser O, S, S(0)a, en donde a es 1-3, NR4, NR'6, PR4 o un enlace químico; y Y puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, alquil arilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterociclico, alquilo heterociclico, heterociclico de alquilo y Y puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, siempre que cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos puede ser NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5/ PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7, NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5/ SC-OR5, NR4NR5-C-OR6; en donde R4, R5, R'e, Rer R7 , son como se define en la presente. Los grupos ZY representativos de R2 y/o R3 en las Fórmulas (I) y/o (II) pueden ser hidroxi, alcoxi, tal como metoxi, etoxi, ariloxi, tal como fenoxi; tioalcoxi, tal como tiometoxi, tioetoxi; tioariloxi tal como tiofenoxi; amino; alquilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialqui lamino , tal como, dimetilamino; sal de amonio de trialquilo, hidrazino; alquilohidrazino y a r i 1 h idra z i o , tal como N-me t i 1 h idra z i no , N- fe n i 1 h i dra z i no , hidrazino carbalcoxi, hidrazino a ra 1 cox i ca rbon i 1 o , hidrazino a r i 1 ox i ca rboni 1 o , hidroxilamino , tal como N-hidroxilamino (-NH-OH), alcoxi amino [ (NHOR18) en donde Ría es alquilo] , N-alquilhidroxil amino [ (NRi8)OH en donde Ri8 es alquilo], N- a 1 qu i 1 - O- a 1 qui lhi droxi ami no , i.e., [ (Ri8) ORi9 en donde Ríe y R19 son independientemente alquilo], y O-hidroxilamino (-0-NH2) ; alquiloamido tal como acetamido; t ri fluoroace tamido ; alcoxiamino, (e.g., NH(0CH3); y he t e roc i c i i coami no , tal como pi razo i lamino . En un grupo ZY preferido, Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo. En otra modalidad preferida, ZY es NR4R5R7, N R 4 O R 5 , O N R 4 R 7 , N R 4 C-R5 o NR4C-OR5. Es más preferido que ZY sea NR4OR5, o ONR4R7 · Otro ZY más preferido es N-hidroxiamino , N-alqui lhidroxiamino , N-alqui 1-0-alquilo hidroxiamino , O-alquilhidroxiamino, N-alcoxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino , o N-carbalcoxi . En la Fórmula (I) , R es preferentemente arilo o alquil arilo, más preferentemente R es alquil arilo, en donde R se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón. R puede ser fenilo o bencilo, más preferentemente bencilo, en donde R se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón. Si R es substituido, R es preferentemente substituido en el anillo arilo. En esta modalidad, el al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón es preferentemente halo, más preferentemente flúor. En las Fórmulas (I), (II) y/o (III), Ri es H o alquilo. Más preferentemente, Rx es alquilo, preferentemente conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferentemente el grupo Ri es metilo. Ri puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón. Además, se prefiere que uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Es más preferido que R2 es hidrógeno. Otras porciones preferidas de R2 en la Fórmula (I) son arilo tal como fenilo, alquil arilo tal como bencilo, y alquilo. Debe entenderse que los grupos preferidos de R2 pueden ser no substituidos o mono o polisubst ituidos con grupos, donador de electrón y/o extractor de electrón. Se prefiere que el al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador en R2 es independientemente alcoxi, N-hidroxiamino , N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilo hidroxiamino o O-alquilhidroxiamino , y especialmente metoxi o etoxi.

En las Fórmulas (I), (II) y/o (III), R3 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no substituido por al menos un donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, un grupo arilo substituido o no substituido por al menos un donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón heterociclico, alquilo heterociclico, o ZY. Se prefiere que R3 sea hidrógeno, alquilo substituido o no substituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, arilo que se substituye o no se substituye por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, heterociclico, alquilo heterociclico o ZY, en donde Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo; ZY es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 o NR4C-OR5. También se prefiere que R3 sea alquilo substituido o no substituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón; o Z-Y, en donde Z-Y es como se define en la presente.

También se prefiere que R3 sea alquilo substituido o no substituido por al menos un donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón; NR4OR5, o ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son como se define en la presente. También se prefiere que R3 sea CH2-Q, en donde Q es alcoxi especialmente conteniendo 1-3 átomos de carbono; o R3 es NR4OR5 o ONR4R7, en donde R4, R5, y R7 son como se define en la presente . R3 es también preferentemente alquilo que se substituye o no se substituye con al menos un alcoxi especialmente conteniendo 1-3 átomos de carbono. R3 es también preferentemente CH2-Q/ en donde Q es alcoxi preferentemente conteniendo 1-3 átomos de carbono, más preferentemente Q es etoxi o metoxi . R3 es también preferentemente NR4OR5, o ONR4R7/ en donde R4 , R5 y R7 son como se define en la presente, y R4, R5 y R7 son como se define en la presente, e.g. N-alcoxi, N-alcoxi-N-alquilamino o N - ca rba 1 cox i . R3 es también preferentemente he terociclico , alquilo heterociclico , o arilo, que puede substituirse o no substituirse con al menos un donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón. Un heterociclico más preferido en R3 es furilo u oxazolilo. R3 también se selecciona preferentemente del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo, arilalquilo tal como bencilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo tal como fenilo, heterociclico, alquilo heterociclico, N-alcoxi- - a 1 qu i 1 ami no , N- a 1 cox i ami no y N- ca rba 1 cox i . Debe entenderse que los grupos preferidos de R pueden ser no substituidos o mono o po 1 i s ub s t i tu i do s con grupos, donador de electrón y/o extractor de electrón. Se prefiere que el al menos un extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón en R3 es independientemente alcoxi, N-hidroxiamino , N- a 1 qui lhi drox i ami no , N-alquil-O-alquilo hidroxiamino o O-a 1 qu i lhidrox i ami no , y especialmente metoxi o etoxi . R4 , R5, R6, R' 6/ R7 y Re preferentemente son independientemente hidrógeno o alquilo. R4 , R5, y R7 preferentemente son independientemente hidrógeno o alquilo preferentemente conteniendo 1-3 átomos de carbono . El arilo más preferido es fenilo. El halo más preferido es flúor. En los compuestos de la Fórmula (I) , R es preferentemente alquil arilo, en donde R se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón. En los compuestos de la Fórmula (I) , Ri es preferentemente alquilo que se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón . En los compuestos de la Fórmula (I) , R2 y R3 preferentemente es independientemente hidrógeno, alquilo que se substituye o no se substituye por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, arilo que se substituye o no se substituye por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, he t e ro ci c 1 i co , aril he t e ro ci c 1 i co , o ZY; en donde Z es O, NR4 o PR4; y Y es hidrógeno o alquilo; o ZY es NR4NR5R7/ NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 o NR4C-OR5, en donde R4 , R5 y R son como se define en la presente. En los compuestos de la Fórmula (I), los grupos preferidos de R2 y R3 pueden ser no substituidos o mono o polisubs ti tuidos con grupos, donador de electrón y/o extractor de electrón, tales como alcoxi (e.g., metoxi, etoxi, y lo similar), N-hidroxiamino , N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilo hidroxiamino y O- a 1 qu i 1 hi drox i ami no . En los compuestos de la Fórmula (I) , el al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón en R2 y/o R3 preferentemente es independientemente hidroxi o alcoxi . Es más preferido que en los compuestos de la Fórmula (I) , R2 es hidrógeno. En los compuestos de la Fórmula (II) , Ri es preferentemente metilo. En compuestos preferidos de la Fórmula (II), R3 es hidrógeno o alquilo substituido o no substituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón; o R3 es heterociclico, alquilo heterociclico, o Z-Y, en donde Z-Y y heterocí clico son como se define en la presente . En otros compuestos preferidos de la Fórmula (II), 3 es un grupo alquilo que se substituye o no se substituye por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, NR4OR5 o ONR4R7, en donde R , R5 y R7 son como se define en la presente y en donde el al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón se selecciona preferentemente de hidroxi y alcoxi. En compuestos preferidos adicionales de la Fórmula (II) , R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi preferentemente conteniendo 1-3 átomos de carbono, más preferentemente metoxi, o R3 es NR4OR5 o ONR4R7 en donde R4 , R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo conteniendo 1-3 átomos de carbono. En otros compuestos preferidos de la Fórmula (II), R3 es -CH2-Q, en donde Q es alcoxi conteniendo 1 a 3 átomos de carbono. En los compuestos de la Fórmula (II) , AR es preferentemente fenilo substituido o no substituido con al menos un halo, preferentemente con al menos un flúor. Más preferentemente Ar en la Fórmula (II) es fenilo no substituido. En compuestos preferidos de la Fórmula (III), R9 es hidrógeno o flúor, R3 se selecciona del grupo consistiendo de me toxime t i lo , fenilo, N-metoxi -N-met i lamino , y N-rae t oxiamino , y Ri es me tilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: (R) -2-acetamido-N-bencil- 3 -me tox i -propi onami da ; (R)-2-acetamido-N-bencil-3-etoxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencil-amida; O-me til-N-acetil-D-serina-p-fluorobencil-amida; N-acetil-D-fenilglicina bencilamida ; Bencilamida de ácido D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino ) -2-acetamida acético; Bencilamida de ácido D-l,2-(0-me t i lhi droxi 1 ami no ) -2-acetamido acético; D-a-acetamido-N- (2-fluorobencil) -2-furanacet amida ; D-a-acetamido-N- (3-fluorobencil) -2-furanacet amida . Debe entenderse que las diversas combinaciones y permutaciones de los grupos Markush de Ri, R2, R3, R y n descritos en la presente se contemplan para estar dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención también comprende compuestos y composiciones que contienen uno o más elementos de cada uno de los agrupamientos Markush en Ri, R2 , R3, n y R y las diversas combinaciones de los mismos. De esta manera, por ejemplo, la presente invención contempla que Ri puede ser uno o más de los subs i tuyentes enlistados en la presente arriba en combinación con cualquiera y todos los subs ituyentes de R2 , R3, y R con respecto a cada valor de n. Más preferido es un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) en la configuración R, preferentemente substancialmente enantiopuro, en donde el subs tituyente R es bencilo que es no substituido con al menos un grupo halo, en donde R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi conteniendo 1-3 átomos de carbono y en donde Ri es metilo. Preferentemente R es bencilo no substituido o bencilo substituido con al menos un grupo halo que es un grupo flúor. Dependiendo de los subsi tuyentes , los presentes compuestos también pueden formar sales de adición. Todas estas formas se contemplan para estar dentro del alcance de esta invención incluyendo mezclas de las formas es te reo isoméricas . La fabricación de los compuestos utilizados en la presente invención se describe en las Patentes de E.U. Nos. 5,378,729 y 5,773,475, y en la solicitud internacional PCT/EP 2005/010603 los contenidos de la cual se incorporan por referencia. Los compuestos utilizados en la presente invención son útiles tal como se representa en las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) o pueden emplearse en la forma de sales en vista de su naturaleza básica por la presencia de los grupo amino libres. De esta manera, los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) forman sales con una amplia variedad de ácidos, inorgánicos y orgánicos, incluyendo ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente aceptables son, por supuesto, útiles en la preparación de formulación donde es más ventajosa la solubilidad en agua mejorada.

Estas sales farmacéuticamente aceptables también tienen eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclór ico , hidroyódico, hidrobrómico , fosfórico, me t a fos fór i co , nítrico y ácidos de azufre, así como sales de ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico, glucónico, succínico, arilo sulfónico, (e.g., ácidos sulfónicos de p-tolueno, bencenosul fónico ) , fosfórico, masónico, y lo similar. SE tratado por un método de la presente modalidad es al menos parcialmente refractario o substancialmente refractario contra al menos un fármaco ant i - ep i 1 épt i co , por ejemplo una benzodiazepina , barbiturato o ant i convul s i o diferente a un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) . En una modalidad particular, el al menos un fármaco ant i - epi 1 épt i co al cual SE es · refractario se selecciona del grupo consistiendo de diazepam, lorazepam, midazolam, fenobarbital, carbamazepina , fenitoina, fos feni toina , oxcarbazepina , lamotrigina, gabapentina, pregabalina, ácido valpróico, pentobarbital , tiopental, propofol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) o (III), por ejemplo lacosamida, se utiliza en una cantidad terapéuticamente efectiva. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente bajo tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad que se trata. Generalmente deseará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas subs tancialmente menores a la dosis óptima del compuesto e incrementar la dosificación por incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptico bajo las circunstancias. Cuando la composición se administra oralmente, se requerirán cantidades más grandes del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad más pequeña dada parenteralmente . Los compuestos son útiles en la misma manera en comparación con los agentes terapéuticos y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud como se emplea generalmente con estos otros agentes terapéuticos . En una modalidad, los compuestos de la presente invención se administran en cantidades variando de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, más preferentemente en cantidades variando de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg per kilogramo de peso corporal por día. Este régimen de dosificación puede ajustarse por el médico para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los pacientes en necesidad del mismo pueden tratarse con dosis del compuesto de la presente invención de al menos 50 mg/dia, preferentemente de al menos 200 mg/dia, más preferentemente de al menos 300 mg/dia, aún más preferentemente de al menos 400 mg/dia y más preferentemente de al menos 600 mg/dia. Generalmente, un paciente en necesidad del mismo puede tratarse con dosis a un máximo de 6 g/dia, más preferentemente un máximo de 1 g/dia, aún más preferentemente un máximo de 600 mg/dia, y más preferentemente un máximo de 800 mg/dia. En algunos casos, sin embargo, puede ser necesaria una dosis más alta o inferior.

En otra modalidad preferida, las dosis diarias se incrementan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada que se mantiene durante el tratamiento adicional. Las dosis expresadas en la presente en una base diaria, por ejemplo en mg/dia, no se interpretan como requiriendo una frecuencia de administración de una vez al día. Por ejemplo, una dosis de 300 mg/dia puede darse como 100 mg tres veces al día, o como 600 mg cada segundo día. Más típicamente, en una situación de emergencia, un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) o (III), por ejemplo lacosamida, se administra no en una base diaria sino que pro re nata (p.r.n.), típicamente después del inicio de SE. · Una dosis única típica de lacosamida, por ejemplo, es una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg . Tal administración puede ocurrir, por ejemplo, en cualquier momento desde inmediatamente después del inicio hasta aproximadamente 60 minutos después del inicio o aún más tarde. En varias modalidades la administración ocurre aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 45 o aproximadamente 60 minutos después del inicio. SE refractario, especialmente donde el SE es del tipo convulsivo generalizado, es una situación de emergencia y generalmente es importante para administrar la medicación tan pronto como sea posible después del inicio. De esta manera en una modalidad particular un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, se administra inmediatamente después del inicio de SE o tan pronto como sea posible después. Un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) , por ejemplo lacosamida, puede utilizarse en el primer tratamiento de linea de SE refractario, por ejemplo donde los episodios de SE anterior han probado ser refractarios a otros tratamientos. Alternativamente, un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III), por ejemplo lacosamida, puede utilizarse en segundo tratamiento de linea de SE refractario, en donde la resistencia ya se ha vuelto aparente después de un primer tratamiento de linea precedente, tal como con una o más benzodia zepinas , barbituratos o anticonvulsionantes diferentes a los compuestos de la Fórmula (I), en particular fenitoina, fosfenitoina o ácido valpróico. Típicamente en el segundo tratamiento de línea, un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) es administrada al menos aproximadamente 10 minutos, por ejemplo al menos aproximadamente 15, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 45 o al menos aproximadamente 60 minutos, después del inicio de SE. Esta administración puede ocurrir independientemente del momento cuando un ataque 0 grupos de ataques se vuelven refractarios a un primer tratamiento de línea, pero en una modalidad ocurre inmediatamente o tan pronto como sea posible después de que la resistencia se vuelve aparente al primer tratamiento de 1 i nea . En todavía otra modalidad, varias dosis derivadas pueden administrarse diariamente. Por ejemplo, tres dosis por día pueden administrarse, preferentemente dos dosis por día. Es más preferido administrar una dosis única por día. En todavía otra modalidad preferida, una cantidad de los compuestos de la presente invención puede administrarse lo que resulta en una concent ación de plasma de 0.1 a 15 g/ml (directo) y 5 a 18.5 µ9/p?1 (pico), calculada como un promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados, la administración intravenosa en el tratamiento de emergencia puede resultar en niveles de plásmido pico de hasta 30 µ?/p??. Los compuestos de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) puede administrarse en una manera conveniente, tal como por vía oral, intravenosa (donde son solubles en agua), intramuscular, intratecal, rectal (e.g. supositorio, gel, líquido, etc.) o subcutánea. Se prefiere la administración oral, rectal y/o intravenosa (i.v. ) . En el tratamiento de emergencia, la administración i.v. es más preferida . La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse para el régimen de tratamiento como se describe arriba, en particular para el tratamiento con dosis como se describe arriba, para efectuar concentraciones de plasma como se describe arriba, para periodos de administración y/o vías de administración como se especifican en las modalidades de la presente invención como se describe arriba. Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) pueden administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta suave o dura, o puede comprimirse en tabletas, o puede incorporarse directamente en la comida de la dieta. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo similar. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 1 % de active compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) . El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por su puesto, puede variarse y convenientemente puede ser entre aproximadamente 5 a aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo a la presente invención contienen entre aproximadamente 10 mg y 6 g de compuesto activo de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), por ejemplo aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg , del compuesto. Las tabletas, grageas, pildoras, cápsulas y lo similar también pueden contener lo siguiente: Un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tal como fosfato de dicalcio, un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido alginico y lo similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sucrosa, lactosa o sacarina puede agregarse o un agente saborizante tal como menta, aceite de té de Canadá, o sabor a cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o de otra manera modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas, pildoras, o cápsulas pueden revestirse con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizante tal como sabor a naranja o cereza. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente pura y substancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación prolongada. Por ejemplo, las formas de dosificación de liberación prolongada se contemplan en donde el ingrediente activo se une a una resina de intercambio de ión que, opcionalment e , puede revestirse con un revestimiento de barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación de la resina . El compuesto activo también puede administrarse parenteral o int raper i tonealmente . Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, liquido, glicoles de polietileno, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que existe la fácil capacidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deben conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o solvente conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol de propileno, y glicol de polietileno liquido, y lo similar), las mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de agentes t ensoac t i vos . La prevención de la acción de microorganismos puede originarse aproximadamente por varios agentes antibacteriales y ant i fúngi co s , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede originarse aproximadamente por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoes teara to de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se preparan al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados arriba, según se requiera, seguido por la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de preparar polvos estériles para la fabricación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secados al vacío, o liof ilización junto con cualquier ingrediente deseado adicional. Como se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agente antibacterial y antifúngico, agentes isotónicos y que retrasan la absorción para substancias activas farmacéuticas como se sabe bien en la materia. Excepto que hasta ahora cualquier medio o agente convencional es incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas se contempla. Los ingredientes activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones.

Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma unitaria de dosificación o facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se utiliza en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos a tratarse; cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Las especificaciones para las nuevas formas de unidad de dosificación de la invención se dictan por y directamente dependen de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular a lograrse, y (b) las limitaciones inherentes en la materia de formar compuestos tal como material activo para el tratamiento de enfermedad en sujetos vivos que tienen una condición de enfermedad en la cual la salud corporal se deteriora como se describe en la presente en detalle. El ingrediente activo principal se compone de la administración conveniente y efectiva en cantidades efectivas con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado en forma unitaria de dosificación como se describe en la presente anteriormente. Una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, puede contener el compuesto activo principal en cantidades variando de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, el compuesto activo está generalmente presente en de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/ml de vehículo. En el caso de composiciones conteniendo ingredientes activos complementarios, las dosificaciones se determinan por referencia a la dosis usual y manera de administración de dichos ingredientes . Como sé utiliza en la presente el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, y preferentemente mamíferos, tales como, por ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, puercos, ratones, ratas y primates, incluyendo humanos. El paciente preferido es un humano. El término "tratar" se refiere a ya sea aliviar el dolor asociado con una enfermedad o condición, a proporcionar alivio parcial o completo de la enfermedad o condición del paciente, o aliviar la enfermedad o condición del paciente. Más específicamente, al menos que el contexto lo demande de otra manera, el término "tratar," "tratando" o "tratamiento" en la presente incluye uso preventivo o profiláctico de una medicación en un sujeto en riesgo de, o teniendo un pronóstico incluyendo, una condición epiléptica refractaria, así como el uso de tal un compuesto en un sujeto que ya experimenta una condición epiléptica refractaria, como una terapia para aliviar, mejorar, reducir la intensidad de o eliminar tal una condición o una causa subyacente de la misma. En un aspecto particular, la administración de una medicación de acuerdo a un método de la invención es después del inicio de SE. Al momento de la administración el SE puede ser ya sea refractario o, en base a los episodios anteriores o en la duración de los ataques, puede tener un pronóstico de volverse re f ractario . Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente que sufre del tipo arriba mencionado de desorden en una cantidad efectiva. Estas cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente efectivas descritas en la presente anteriormente. La invención se ilustra además por la siguiente figura y ejemplo. Leyendas de la Figura Figura 1: Los efectos de lacosamida en el modelo de estado epiléptico auto-sus tentable para el estado epiléptico resistente al tratamiento . Figura 2: Efecto de tratamiento temprano en el número de SRS/semana. Figura 3: Efecto de tratamiento posterior en el número de ataques /semana . E emplos Aunque los fármacos ant i - ep i 1 épt i co s estándar pueden funcionar relativamente bien si se dan muy temprano en el curso de SE, típicamente pierden su eficacia a medida que los ataques continúan, especialmente si los ataques continúan por más de aproximadamente 30 minutos . Estas características clínicas pueden reproducirse de manera experimental, utilizando el modelo de estimulación de trayectoria perforadora y el modelo de litio/pilocarpina del estado epiléptico. La lacosamida se estudia en estos dos modelos por la administración en un momento definido después del inicio de SE experimentalmente inducido, en ese momento los fármacos estándar tienen una eficacia reducida o son aún inactivos. Por ejemplo, Mazarati et al. (1999, Neurosci Lett. 265:187-190) establecen que durante el curso del estado epiléptico auto-sus tentable (SSSE) en el modelo de estimulación de trayectorias de perforación (PPS), la resistencia a ant i convul s i onant e s estándar se desarrolló de manera progresiva: diazepam y fenitoina son altamente efectivas cuando se dan antes o al inicio de SSSE, pero pierden su efectividad cuando la administración se retrasa. La lacosamida se estudia en el modelo de estimulación de trayectoria de perforación y el modelo de litio/pilocarpina del estado epiléptico. La lacosamida se estudia en estos dos modelos para el tratamiento del estado epiléptico refractario, en donde lacosamida se administra a un periodo definido después del inicio del estado epiléptico experimentalmente inducido . Los siguientes ejemplos ilustran eficacia ant i convul s i a de lacosamida, sola y en combinación con diazepam, en modelos para SE re f raeta rio. E j emplo lj_ Modelo de estimulación de trayectoria de perforación A rata macho Wistar se implanta un electrodo estimulador en el bulto angular de la trayectoria de perforación y un electrodo de registro en la capa celular de gránulo de la circun olución dentada. La estimulación de la trayectoria de perforación (PPS) se suministra por 30 o 60 minutos con los siguientes parámetros: 10 s, 20 Hz trenes de 1 ms , 30 V impulsos suministrados cada minuto junto con 2 Hz de estimulación continúa con los mismos pa ráme tros. La lacosamida se inyecta intraperitonealmente 40 minutos después del final de PPS a una dosis de 50 mg/kg. Los siguientes índices se utilizan para cuantificar la actividad del ataque: tiempo acumulativo del ataque (duración de SSSE, tiempo interictal de substracción) y el número de episodios de ataque. Además el número de ataques espontáneos se mide 6 meses después de la inducción de SSSE para valorar la epileptogénesis inducida por el estado epi lépt ico . Cuando el tratamiento con lacosamida se inicia 40 minutos después de PPS, se obtiene una reducción substancial tanto en la frecuencia del ataque como la duración acumulativa del ataque, como se muestra en la Figura 1. E emplo 2 : Modelo de litio/pilocarpina Las ratas recibieron 3 mmol/kg de litio 20-24 horas antes de la administración de 40 mg/kg pilocarpina. El tratamiento con lacosamida se inicia después de 10 minutos de picado continúo rápido a alta amplitud en EEG. Este es un momento que se ha demostrado previamente ser refractario al tratamiento con fármacos anti-SE clínicos estándar en este modelo (ver, por ejemplo, un estudio de respuesta a diazepam por alton & Treiman (1988) Exp. eurol. 101:267-275) . El tratamiento con lacosamida (50 mg/kg) redujo los síntomas de ataque motriz reducido bajo condiciones donde los fármacos anti-estado estándar fueron completamente inactivos . Se concluye que los compuestos de la presente invención, en particular lacosamida, o una combinación de los compuestos de la presente invención, en particular de lacosamida, con uno o más fármacos adicionales utilizados en el tratamiento de SE, tales como benzodiazepinas , ant i convu 1 s i onant e s o ba rbi tu ra t o s , preferentemente una ben z od i a z epi na , en particular diazepam, son adecuados para el tratamiento del estado epiléptico refractario o para el tratamiento de un SE de larga duración que es o se vuelve refractario en el curso de su duración. E j emplo 3 : Efectos a largo plazo de lacosamida (efectos que modifican la enfermedad) SSSE se induce en ratas como se describe en el Ejemplo 1. Después de la inducción de SSSE, y al menos 6 meses de espera ("periodo de silencio"), los animales se colocan en EEG/ telemetría/videocinta continuamente por dos semanas de EEG crónico y monitoreo por video, pero la segunda semana, que fue más remota de la anestesia y cirugía, se utiliza para calcular la frecuencia del ataque (24 horas/día x 7) . Los ataques electrográficos se capturan por el software Harmony, y se confirman por la revisión manual fuera de línea de EEG y videocintas. Los siguientes índices se cuentan: número total de ataques por 7 días de observación, duración promedio del ataque, distribución de luz /obscuridad. El tratamiento del estado epiléptico 10 min después de la estimulación de trayectoria de perforación con lacosamida tuvo efectos significativos en varias de las consecuencias a largo plazo del estado epiléptico. El número de ataques recurrentes espontáneos (SRSs) por semana (Figura 2) se reduce de 110 ± 8 en animales tratados con vehículo a 85 ± 5 en ratas que reciben 3 mg/kg de lacosamida, y en animales tratados con 10 mg/kg, 30 mg/kg o 50 mg/kg respectivamente, fue 66 ± 8, 42 ± 8 y 34 ± 6. Este efecto que modifica la enfermedad de dosis pequeñas de lacosamida también se observa cuando se mira la frecuencia de picadura, que se reduce de 9534 ± 1114 picaduras /semana en controles a 7557 ± 1945 picaduras /semanas en el grupo de 3 mg/kg, y a 3536 ± 380, 2969 ± 542 , y 2588 ± 370 picaduras /semana en los grupos de 10 mg/kg, 30 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente. El tratamiento 40 rain después de la estimulación de la trayectoria de perforación redujo el número de animales que muestran los ataques recurrentes espontáneos de 6/6 a 3/9 en los dos grupos de tratamiento de dosificación más altos combinados (p<0.05) . Cuando los dos grupos de tratamiento más altos se combinan, reducen los números de ataques de 110 ± 8 a 55 ± 32 ataques por semana. Cuando se analizan los tratamientos individuales, el número de ataques por semana va de 110 ± 8 a 100 ± 7 (lacosamida 10 mg/kg) , 67 ± 67 (lacosamida 30 mg/kg) y 45 ± 29 (lacosamida 50 mg/kg) , pero estos cambios no fueron estadísticamente significativos (Figura 3) . Sin embargo, el número promedio de ataques en los grupos de 30 mg/kg y 50 mg/kg fue 0, reflejando el hecho de que la mayoría de los animales no tuvo SRSs.

La lacosamida fue efectiva como un anticonvulsionante cuando se da 10 min después de la estimulación de la trayectoria de perforación en el desarrollo del estado epiléptico, y en dosis 10 mg/kg y por arriba, reduce el número de ataques, asi como el tiempo acumulativo gastado en el ataque después del t ra t ami ent o . Crónicamente, el tratamiento con lacosamida temprano (10 min después de la estimulación de la trayectoria de perforación) redujo la frecuencia de ataques recurrentes espontáneos y reduce la frecuencia de picadura. El tratamiento del estado epiléptico auto-sus tentable , establecido 40 min después de la estimulación de la trayectoria de perforación (tratamiento posterior) produjo una reducción no significativa en el número de ataques . El tratamiento con lacosamida a alta dosis (30-50 mg/kg) redujo la incidencia de SRSs crónico, y la frecuencia de aquellos SRSs, sugiriendo un efecto que modifica la enfermedad en epi 1 eptogéne s i s crónica. El tratamiento temprano redujo la severidad de la epilepsia crónica subsiguiente, un efecto que modifica la enfermedad. Después del tratamiento posterior, un efecto que modifica la enfermedad se observa cuando los dos grupos de alta dosis se combinan para análisis .

Claims (72)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula ( I )
2. O R3 O
3. Fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil arilo, he t e roci c 1 i co , alquilo he t e roci el i co , he t e roci c 1 i co de alquilo, cicloalquilo o alquil cicloalquilo y R se substituye o no se substituye con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Ri es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil arilo, arilo, alquilo heterociclico , heterocxclico de alquilo, he t e ro c i c 1 i co , cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cada uno substituido o no substituido con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquil arilo, arilo, halo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocí clico de alquilo, cicloalquilo, alquil cicloalquilo , o Z-Y en donde R2 y R3 pueden substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y en donde heterocíclico en R2 y R3 es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo , isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, p ipe ra z i ni 1 o , quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, i s oqui no 1 i 1 o , benzofurilo, ben z ot i en i 1 o , morfolinilo, benzoxazolilo , tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imi da z o 1 i ni 1 o , imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-me t i 1 i ndo 1 i 1 o , metilfurilo, p i ri da z i ni 1 o , pi r imidini lo , pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo o, cuando N está presente en el heterocíclico un N-óxido del mismo; Z es O, S, S(0)a, NR4, NR6' o PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, alquil arilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterociclico de alquilo y Y puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos -un grupo extractor de electrón, en donde heterociclico tiene el mismo significado como en R2 o R3 y, siempre que cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7 , NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7 , NR4PR5R6, PR4NR5R7 , o N+R5R6R7, NR4C-R5, SCR5 , NR4C-OR5, SC-OR5, NR4NR5-C-O R6; Re' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo que pueden substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquil arilo, alquenilo, o alquinilo, en donde R4 , R5 y R6 pueden independientemente substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y R7 es R6 o COORe o COR8, tal R7 puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R8 es hidrógeno o alquilo, o alquil arilo, y el grupo alquilo o arilo puede substituirse o no substituirse con al menos un grupo extractor de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y n es 1-4; y a es 1-3, o de una sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica refractaria, particularmente un estado epiléptico refractario, y/o una condición relacionada con el estado epiléptico ref actario. 2. Uso de acuerdo a la reivindicación 1, en donde la condición epiléptica refractaria es un estado epiléptico, un ataque epiléptico, un ataque repetitivo y/o un grupo de ataques que continúan por al menos aproximadamente 10 mi n . 3. Uso de acuerdo a la rei indicación 1 o 2, en donde la condición epiléptica refractaria es al menos parcialmente refractaria o subs tancialmente refractaria contra fármacos empleados en el tratamiento de estado epiléptico y/o epilepsia, más particular contra al menos un fármaco seleccionado de benzodiazepinas , barbi turat os , y fármacos anti- epilépticos diferentes de los compuestos como se define en la reivindicación 1, seleccionados preferentemente de diazepam, lorazepam, midazolam, fenobarbi tal , carbamazepina, fenitoina, fo s feni t o i na , oxcarba zepina , lamotrigina, gabapentina, pregabalina, ácido valpróico, pentobarbi tal , tiopental, propafol y sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos .
4. 4. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la condición epiléptica comprende ataques focales y/o ataques generalizados.
5. 5. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la condición epiléptica comprende ataques convulsivos, tales como ataques t ón i eos - c 1 ón i co s , tónicos, clónicos, o mioclónicos, y/o ataques no convulsivos, tales como ataques atónicos o ausencias .
6. 6. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la condición epiléptica o una condición relacionada comprende ataques repetitivos agudos y/o grupos de ataque s .
7. 7. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la condición relacionada con el estado epiléptico refractario es epileptogénesis .
8. 8. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno.
9. 9. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde n es 1.
10. 10. Uso de acuerdo a cualquiera de las rei indicaciones precedentes en donde R es alquil arilo, especialmente bencilo, en donde R se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón.
11. 11. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ri es alquilo que se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón.
12. 12. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi o alquil arilo que se substituye o no se substituye por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón, particularmente alcoxialquilo, heterociclico, alquilo he t e roci el i co , o ZY; en donde Z es O, NR4 o PR4; y Y es hidrógeno o alquilo; o ZY es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 o NR4C-OR5, en donde R , R5 y R7 son como se define en la reivindicación 1.
13. 13. Uso de acuerdo a cualquiera de las rei indicaciones precedentes, en donde el al menos uno de los grupos extractores de electrón y/o al menos uno de los grupos donadores de electrón se selecciona independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, alcanoil arilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, araino, alquilamino, dialqui lamino , ariloxi, mercapto, alquiltio, a 1 qu i lme capt o , y disulfuro.
14. 14. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón en R2 y/o R3 es independientemente hidroxi o alcoxi.
15. 15. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde el compuesto tiene la Fórmula general (II) , Fórmula (II) en donde Ar es arilo, que se substituye o no se substituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo extractor de electrón; Ri es alquilo, y R3 es como se define en la reivindicación 1, 11, 12 o 13.
16. 16. Uso de acuerdo a la reivindicación 15, en donde R3 es -CH2-Q, en donde Q es alcoxi.
17. 17. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, en donde Ri es metilo.
18. 18. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde Ar es fenilo substituido o no substituido preferentemente con al menos un halo, más preferentemente al menos un flúor.
19. 19. Uso de acuerdo a la reivindicación 18, en donde Ar es fenilo no substituido.
20. 20. Uso de acuerdo a la reivindicación 18, en donde el compuesto es ( R ) - 2 -ace t amido - - benci 1 - 3 -me t oxi -propionamida ; (R) -2-acetamido- N-bencil-3-etoxi-propionamida; O-met il-N- acetil-D-serina-m-fluorobenci lamida ; o O-metil- N-ace ti 1 -D- serina-p- f luorobenci lamida ;
21. 21. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el compuesto tiene la Fórmula general (III), Fórmula (III) en donde R9 es uno o más subs t i tuye nt e s independientemente seleccionados del grupo consistiendo de hidrógeno halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, alcanoil arilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, a 1 qu i lme rcapto , y disulfuro; R3 se selecciona del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo, alcoxi, a 1 co i a 1 qu i 1 o , arilo, he t e ro ci c 1 i co , alquilo heterociclico , N-alcoxi-N-alquilamino, N- alcoxiamino , y N- carba 1 coxi ; y Ri es alquilo.
22. 22. Uso de acuerdo a la reivindicación 21, en donde Rg es hidrógeno o flúor, etoximetilo y/o Ri es metilo.
23. 23. Uso de acuerdo a la reivindicación 21 o 22, en donde R3 se selecciona de alcoxialquilo , especialmente metoximetilo o metoxietilo, alquilo, especialmente metilo o etilo, -NH-O-CH3, - (CH3) -O-CH3, -NH (C (O) -O-CH3) , arilo, especialmente fenilo y he t e ro c i c 1 i co especialmente furilo, piridinilo, primidinilo, pirrolilo, oxazolilo y tienilo.
24. 24. Uso de acuerdo a la reivindicación 21, 22 o 23, en donde el compuesto es N-acetil-D- feni 1 g 1 i ci nabenc i 1 ami da , bencilamida de ácido D-l , 2- (N, O-dime tilhidroxi lamino ) -2-acetamida acético, o bencilamida de ácido D-l,2-(0-metilhidroxilamino) -2-acetamido acética.
25. 25. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el compuesto está en la configuración R.
26. 26. Uso de acuerdo a la reivindicación 25 en donde el compuesto es s ub s t anc i a lment e enantiopuro .
27. 27. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto al menos de 100 mg/dia, preferentemente al menos de 200 mg/dia, más preferentemente al menos de 300 mg/dia, aún más preferentemente al menos de 400 mg/dia y más preferentemente de al menos 600 mg/dia .
28. 28. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto a un máximo de 6 g/dia, más preferentemente a un máximo de 1 g/dia, aún más preferentemente a un máximo de 600 mg/dia y más preferentemente a un máximo de 800 mg/dia.
29. 29. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis de al menos 400 mg/dia y preferentemente 600 mg/dia o 800 mg/dia.
30. 30. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para una administración que resulta en una concentración de plasma de 0.1 a 15 g/ml (directo) y 5 a 30 pg/ml (pico) , calculada como un promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados.
31. 31. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración oral, rectal o i.v., preferentemente para administración i.v.
32. 32. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, preferentemente lacosamida, y (b) al menos un agente activo adicional, particularmente al menos una ben z odi a zep i na , preferentemente diazepam, lorazepam y/o midazolam .
33. 33. Uso de acuerdo a la reivindicación 32, en donde los compuestos (a) y (b) están presentes en una forma de dosificación única.
34. 34. Uso de acuerdo a las reivindicaciones 32 o 33, en donde los compuestos (a) y (b) están presentes en formas de dosificación separadas.
35. 35. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en donde el compuesto de (a) es lacosamida y el compuesto de (b) es diazepam, lorazepam o midazolam.
36. 36. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición farmacéutica se prepara para la administración en mamíferos, preferentemente en humanos .
37. 37. Composición farmacéutica comprendiendo (a) al menos un compuesto de las Fórmulas I, II y/o III como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, preferentemente lacosamida, y (b) al menos una benzodiazepina , preferentemente diazepam, lorazepam y/o midazolam.
38. 38. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 37, en donde los compuestos (a) y (b) están presentes en una forma de dosificación única.
39. 39. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 37 o 38, en donde los compuestos (a) y (b) están presentes en formas de dosificación separadas.
40. 40. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, en donde el compuesto (a) es lacosamida y el compuesto (b) es diazepam, lorazepam o mida zo 1 am .
41. 41. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 36 a 40 para la prevención, alivio y/o tratamiento de un desorden epiléptico.
42. 42. Combinación de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, en donde el al menos un compuesto de la Fórmula (I) es lacosamida y la al menos una be n z odi a z ep i na es diazepam, y en donde cada uno está en una forma adaptada para administración intravenosa.
43. 43. Combinación de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42, en donde lacosamida está presente en una cantidad proporcionando una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg y diazepam está presente en una cantidad proporcionando una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg .
44. 44. Combinación de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 43, en donde el al menos un compuesto de la Fórmula (I) y la al menos una benzodiazepina se proporcionan en formas de dosificación separadas.
45. 45. Combinación de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 44, comprendiendo además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
46. 46. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica refractaria comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, en particular lacosamida.
47. 47. Método de acuerdo a la reivindicación 46 en donde la condición epiléptica refractaria es estado epiléptico re fractario.
48. 48. Método de cualquiera de las reivindicaciones 46 a 47, en donde lacosamida se administra después del inicio del estado epiléptico .
49. 49. Método de la reivindicación 48, en donde lacosamida se administra al menos aproximadamente 10 minutos después del inicio del estado epiléptico.
50. 50. Método de la reivindicación 49, en donde lacosamida se administra al menos aproximadamente 30 minutos después del inicio del estado epiléptico.
51. 51. Método de cualquiera de las reivindicaciones 46 a 50, en donde lacosamida se administra a una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg .
52. 52. Método de cualquiera de las reivindicaciones 46 a 51, en donde lacosamida se administra intravenosamente.
53. 53. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica refractaria comprendiendo co-administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, en particular lacosamida, y un agente activo adicional, particularmente una benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam, y/o midazolam.
54. 54. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una condición epiléptica comprendiendo co-administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, en particular lacosamida, y una benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam y/o midazolam .
55. 55. Método de acuerdo a la reivindicación 53 o 54, en donde la administración es oralmente, mediante inyección (e.g. intravenosa o intramuscular) o rectalmente (e.g. supositorio, gel, liquido, etc.), preferentemente por inyección i.v..
56. 56. Uso de al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, en particular lacosamida, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de epileptogénesis .
57. 57. Uso de acuerdo a la reivindicación 56, en donde epileptogénesis se relaciona con el estado epiléptico, tal como estado epiléptico refractario.
58. 58. Uso de acuerdo a la reivindicación 56 o 57, en donde la epileptogénesis incluye el desarrollo de epilepsia, tal como epilepsia crónica, o una condición epiléptica seleccionada de estado epiléptico, un ataque epiléptico, un ataque repetitivo y/o un grupo de ataques que continúan por al menos aproximadamente 10 min.
59. 59. Uso de acuerdo a la reivindicación 58, en donde la condición epiléptica comprende ataques focales y/o ataques generalizados.
60. 60. Uso de acuerdo a la reivindicación 58 o 59, en donde la condición epiléptica comprende ataques convulsivos, tales como ataques tónicos-clónicos, tónicos, clónicos, o mioclónicos, y/o ataques no convulsivos, tales como ataques atónicos o ausencias.
61. 61. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, en donde la condición epiléptica o una condición relacionada comprende ataques repetitivos agudos y/o grupos de ataques .
62. 62. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de epi lept ogénes i s comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 26, en particular lacosamida.
63. 63. Método de la reivindicación 62, comprendiendo administrar un agente activo adicional, particularmente una benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam, y/o midazolam.
64. 64. Método de acuerdo a la reivindicación 62 o 63, en donde epileptogénesis se relaciona con el estado epiléptico, tal como estado epiléptico refractario.
65. 65. Método de la reivindicación 64, en donde el al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III se administra después del inicio del estado epiléptico.
66. 66. Método de la reivindicación 65, en donde el al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III se administra al menos aproximadamente 10 minutos o al menos 30 min después del inicio del estado epiléptico.
67. 67. Método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 66, en donde el al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III se administra a una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg .
68. 68. Método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 67, en donde el al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, y/o III se administra intravenosamente.
69. 69. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 62 a 68, en donde la epi 1 eptogéne s i s incluye el desarrollo de epilepsia, tal como epilepsia crónica, o una condición epiléptica seleccionada de estado epiléptico, un ataque epiléptico, un ataque repetitivo y/o un grupo de ataques que continúan por al menos aproximadamente 10 min.
70. 70. Método de acuerdo a la reivindicación 69, en donde la condición epiléptica comprende ataques focales y/o ataques generalizados.
71. 71. Método de acuerdo a la reivindicación 69 o 70, en donde la condición epiléptica comprende ataques convulsivos, tales como ataques tónicos-clónicos, tónicos, clónicos, o mioclónicos, y/o ataques no convulsivos, tales como ataques atónicos o ausencias .
72. 72. Método de acuerdo a cualquiera de las rei indicaciones 69 a 71, en donde la condición epiléptica o una condición relacionada comprende ataques repetitivos agudos y/o grupos de ataques.