TW200815009A - Combination of a hypnotic agent and substituted bis aryl and heteroaryl compound and therapeutic application thereof - Google Patents

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200815009 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 的雔ΐ:: 月涉及一種由至少一種催眠藥與和至少-個取代 方基化合物組成的組合物。更具體地說，本法 明涉及-種包含至少-種催眠劑和至少一個選自υ二 基、哌啶基或哌嗪基取代的雙芳基和雜芳基衍生物的 化百物，這些衍生物為選擇性5遍色胺的括抗劑。本發明之 組合物可用於治療各種各樣的睡眠障礙。 10 【先前技術】 在吳國，估計在百分之切成年人巾存在著長期失眠現 象，而且每年相應的治療費用估計為109億美員。以规^ 1997，278 · 2170-2177之2170。長期失眠症患者主訴精神緊 張、焦慮、沮喪及身體疾病等情況惡化。治療失眠最普遍的 15 樂物疋笨并一氮雑卓，但苯并二氮雜革具有不良副作用，包 馨括日間鎮靜作用、運動協調性下降，以及認知損害。此外， 由於樂物濫用、依賴性、戒斷症候群以及覆發性失眠所引起 的關注，1984年舉行的國家衛生研究院關於安眠藥和失眠共 識研討會（the National Institutes 〇f Health Consensus 2〇 conference on Sleeping Pills and Insomnia)制定 了不鼓勵連續 使用這類鎮靜催眠藥逾4-6周的指導方針。从4 1997; 278 : 2170-2177之2170。因此，亟需有一種用於治療失眠的比目 前所用更有效和/或具有較少副作用的藥理學製劑。 阻塞性睡眠呼吸暫停症的普遍程度估計約佔成年人群 200815009 的1-10%，但在老年人中也許更高；《精神障礙診斷和統計手 冊》第4版’美國精神病學協會(Diagn〇stic and Statisticai

Manual of Mental Disorders 4th ed·，American Psychiatric

Association，Washington D.C· 1994)。初步證據顯示，罹患阻 5 基性睡眠呼吸暫停症可能是造成易患心血管併發症如高血 壓、心律失常、中風和心肌梗塞的因素。過分的日間困倦也 是一種主要的併發症。 • 目前，用於治療阻塞性睡眠呼吸暫停症的療法包括使肥 胖患者減少體重、保持鼻腔氣道連續正壓（夜間可使用在上氣 ίο 運内產生正壓的面罩）、咽部手術以及施用尚未證實是完全成 功的各種各樣的藥劑。Cten〇9 (5): 1346_1358 (May 1996)， 一篇題為「阻塞性睡眠呼吸暫停症治療」的評論文章，係作 為參考文獻引用在此。這些藥劑包括乙醯唑胺、曱羥孕酮、 類鸦片拮抗劑、菸鹼、血管緊張素轉化酶抑制劑和神經藥劑 15 (包括那些可預防生物胺如去甲腎上腺素、多巴胺和血清素再 • 吸收的藥劑）。同上第1353頁。所用的許多這些藥劑也具有 氣道抑制作用（如苯并二氮雜箪)或其他副作用，如排尿不暢 和/或男性的陽痿(如普羅替林，pr〇triptyline)，因此需要有副 作用較少的新藥劑以治療阻塞性睡眠呼吸暫停症。雖然血清 20 素是一種睡眠誘導劑且可能是一種氣道刺激物（同上第1354 頁），但仍發現5HT2a受體拮抗劑可用於治療阻塞性睡眠呼吸 暫V症。還可麥閱Amc冷(153)卯 776-786 (1996) ’其中報導血清素拮抗劑使英國牛頭犬的睡眠 呼吸暫停症狀惡化。但請比較j⑽ 200815009 雜誌）（466) PP 367-382 (1993)，其中假設，由於血清素生物 合成機理失常而導致的過量血清素可能產生了促進睡眠呼 吸暫停的條件；(歐洲藥理 學雜諸）（259) : 71-74 (1994)報導了用5HT2拮抗劑在大Z模 型上開展的進一步研究。 、 歐洲第EP 1 262 197號專利揭示一種治療睡眠障礙包括 睡眠呼吸暫停症的方法，給需要這種治療的患者施用一種 5HT1A拮抗劑或一種a-2-腎上腺素能拮抗劑與抗抑鬱劑如血 清素再吸收抑制劑(SRI)的結合。這樣一種結合展示了功效的 改善。 美國第6，143,792號專利揭示某種特定的5HT2a受體拮 抗劑可用於治療睡眠呼吸暫停症候群。類似地，美^ 6^76,670號專利揭示’某種特定的5HT2a和皿默受體括 抗劑可用於治療打鼾和上氣道高阻力症候群。 15 美國第6,277,864號專利揭示某種特定的5恥八受體择 抗劑可用於治療各種各樣的睡眠障礙。 〇 夕年來遂開發了终多具有不同作用方式和作用時間 催眠藥。例如’開發了-類長效催眠藥。同時，也開發了〜 =效催轉。通常’短效催眠藥主要是作為—種睡眠 劑起作用，即職進人睡眠的初始階段。 、 短^催眠‘的例子包括作為GABA_A受體調節劑的唤 n fo^iern) ’但無任何關。细 ^物_片_式錢缝倫製_形式用匕 服。㈣坦作用迅速、容易吸收，生物有 20 200815009 規製劑的平均劑量為5至10 mg，服用後〇·5至3小時可達 最高血清濃度。半衰期短，平均為2.4小時，作用持續時間 可達6小時。

10 15 短效催眠藥的其他例子包括屬於吡唑并嘧啶類 (pyrazolo-pyrimidine)的紮來普隆(zalepl〇n)、屬於環！I比嘻酮類 (cyclopyrrolone)的佐匹克隆（z〇pici〇ne)、右旋佐匹克隆 (eszopiclone)，以及它們的衍生物，但無任何限制。還開發了 其他各種短效催眠藥，包括酚噻嗪(phen〇thiazine)和苯并二氮 雜罩。屬於這類治療藥物的具體化合物包括三唑安定 (triazolam)、漠替唑倉(brotiz〇iam)或異 丁嗪(alimemazine)。 此外還開發了各種長效催眠藥和/或助眠藥。在下文中應 該理解，長效催眠藥是指這樣一種化合物或藥劑，它主要是 一種睡眠誘導劑，但也能夠改善患者的睡眠品質和/或維持睡 眠。「助眠藥」是指主要用於改善患者睡眠品質和/或維持睡 眠的化合物或藥劑，尤其是在熟睡階段。這種助眠藥的一個 例子是作用時不阻斷多巴胺的5I1T2a受體抑制劑，如此處 所述之結構式(I)化合物。 其他長效催眠藥包括，例如羥基安定(teniazepam)、氯硝 安定（clonazepam)、加波沙朵（gab〇xad〇1)和普加巴林 (pregabahne)、鈣離子調節劑，以及它們的衍生物。 上述催眠藥和/或助眠藥可改善睡眠障礙，尤其是失眠。 ，疋，知:效催眠藥主要作用於入睡階段，長效催眠藥雖然也 疋，要作用於入睡階段，但也可能具有維持睡眠的成分，助 眠樂則作用於深睡階段，從而幫助改善患者睡眠的整體品 20 200815009

佐匹克训激動劑如佐匹克隆和右旋 β f隆可在睡眠初始階段和睡眠維持階段起有益作用。伸 疋，也許只有㈣量大得可能會導致第二天機 =達到最㈣__效果，*且_量可能會增加= =的=憶受損和步態失調的風險，以及呼吸機能異常的風 險。因此，需要有-種通過某種辅助機制起作用而產生額外 的睡眠維持效果的義，例如5HT2a受體抑制劑。 、此外’雖然佐匹克隆/右旋佐匹克隆在3/4睡眠階段 波睡眠；SWS)沒有笨并二氮雜堇具有的那種消極作用，^ 它們似乎並不能顯著地改善慢波_階段。階段與睡眠 恢復精神的作用有關，所以，這些階段的改善（在難以維持 睡眠型失眠患者巾這細段縮短，至少與健康的年輕志願者 相比是如此），可能會改善白天的功能，並可能有助於治療 其他與老化和睡眠缺乏相關的疾病（包括肥胖傾向增加，體 10 15 内痩組織減少，以及糖尿病風險的增加）（Van Cauter et al JAMA 2000; 284:861·868)。 血色素2A拮抗機制(5HT2A)也可能促進晝夜節奏的諧 凋，這是一個屬於咼年齡人群的問題，他們傾向於具有時相 前移的問題，並在晝夜節奏過程中（尤其是在癡呆人群中） 出現普遍的節律混亂。 此外還應指出，慢波睡眠(SWS)與覺醒可能性的減少是 相關的（Salzarulo etal·，Sleep Research Online(睡眠研究聯線）; 1999, 2.73-77)。這一推斷也許尤其符合高年齡人群(B〇sem et 20 200815009 al.，Sleep (睡眠）1998; 21:361-367)。此外，在年齡較大的成 年失眠症患者中，SWS的減少被認為與認知能力受損相關 (Crenshaw & Edinger，Physiol. Behav. 1999; 66:485-492)。業 已發現，此處所揭示的結構式為j的化合物可增加sws，而 且對於難韓持睡眠型失眠患者而言，可減少覺醒次數和睡 眠階段向覺醒階段的轉移。

10 15 20 相應地，本發明之目的是提供一種組合物，它通過改善 睡眠品質和加強短效和長效催眠藥和/或助眠筚的久自作 用’能夠使助眠藥和/或長效和短效催眠藥的作用相结口合，但 對於患者的清醒階段無消極作用。 圍將賴’本發㈣其他目的和進—步適用範 【發明内容】 因此 或數種助眠明’提供了由一種或數種催眠藥及-種 =眠;==划^ 卡品 次種長效催眠藥以及助眠藥。按昭本發明 =製：效:::r藥存在於-種適合= 的蓋倫製_。 _存在於―種適合於即釋方式 更具體地說，本發明提供 藥和一種化合物組成的組合物，夕一種紐效催眠 體、立體異構體和互變^ ’匕括該化合物的對映異構 溶劑化物或衍生物，且；：二’及其藥學上可接受的鹽、 亥化合物具有結構式⑴所示的一般 -10- 200815009 結構：

(I) 其中： 表示X與γ之間的單鍵或雙鍵； X 是 CR、CHR、CO、N、〇 或 S ; Y 是 CR、CHR、CO、S(0)2、Ν 或 NR ; Z 是皿、CO-NR、S(0)2-NR ; 10 A、^和E可為相同或不同且相互獨立地為CR或N ; D 是 CH2 或 CO ; 是取代的或未取代的芳基或雜芳基； 每個R分別選自氫、鹵基、CN、C(0)NR3R4、CM烷基、Ci-4 燒氧基、Cm烯基、芳基、雜芳基、芳基c14烧基、雜 芳基Cm烷基、結構式為CnHxFy4 〇CnHxFy的氟烷基戒 氟燒氧基(其中η是一個1至4的整數、x是一個〇矣8 的整數、y是一個1至9的整數且X與y之和為2η+1); 其中 ~ R3和R4是氫或Cw烧基；或 R3和R4同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的 或至少是單取代的雜環；

Ri和R2可為相同或不同且相互獨立地選自取代的或未取代 的芳基、雜芳基、芳i!基、雜㈣基、芳基俩基、雜 芳基磺醯基、芳基CM烷基、雜芳基Cm烷基、胺基 烷基、烧基胺基_Cm烧基、&環燒基胺基-^ j -11- ^ 20 200815009 基、一(C3-8環烷基)胺基_CM烷基、C3_8環烷基Cm烷基 胺基-cM烷基、二(Ci 4烷基)胺基烷基、雜環基、雜環 Cm烷基、CM烷基雜環cm烷基；或

Ri和&同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環；且其中

10 15 該取代基係選自包括取代的或未取代㈣基、雜絲、芳基 Cm烷基、雜芳基烷基、雜環基、C3 8環烷基、烷基、 Cl_4烷氧基、Cm烯基、結構式為CnHxFy或〇CnHxFy的氟烷 基或氟烧氧基(其中n是-個1至4的整數、X是-個〇至8 的整數、Υ是一個1至9的整數且x與y之和為2η+1)、·Ν〇2、 -NH2、-NHl烧基）、姆"烧基)2、.、哪此、 -nhqoxcm 絲）、_s〇2a、他〜燒基）、 齒基和經基； R5疋羥基、Cr3烷氧基、_〇·笨基、_ΝΗ2、_Ν -N(Cr3烷基)2或苯基； 雜方基是-個5貝至1G員含有—個紐個選自N、〇和s 雜原子的芳族單環或雙環雜環； 芳，是-個6員至1G員的芳族單環或雙環；以及 :一個：1〇員含有-個或數個選自N、0和S雜原 子的非芳族單環或雙環雜環。 '、 針⑽眠藥與助眠劑所組成的組合物能夠 對心者的睡眠產生有益的效果，而且這種效果大 眠藥和/或助眠劑單獨服用時的效果。 ' 催 -12- 20 200815009 本發明之詳述 本文中所用之諸術語具有以下含義： 本文中所用的“Ci-6烧基”這一表述包括曱基和乙基等基 團，以及直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基和己基等基團。首 5 選的烷基是曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。派生的 表述如“C!-4烷氧基”、“Cm硫代烷基”“Cl_4烷氧基（^4烷基”、 “羥基Cm烷基”、“Cm烷基羰基”、“烷氧基羰基c"烧 _ 基”、“CM烷氧基羰基”、“胺基-Cw烷基，，、“烷基胺基J，、，，Cl 4 烷基胺基甲醯基C!_6烷基”、“Cm二烷基胺基甲醯基4烷 10 基”“單-或雙-Cm烷基胺基-Cm烷基，，、“胺基-Cm烷基羰 基”“二苯基Cm烧基”、“苯基Cw烧基”、“苯基羰基^ 4烧 基”以及“苯氧基Cm烧基”也應予相應地理解。 本文中所用的“C2-6稀基”這一表述包括乙烯基和直鏈或 支鏈的丙稀基、丁稀基、戊烯基和己稀基。類似地、“c〗$快 15 基”這一表述包括乙炔基和丙炔基，以及直鏈或支鍵的丁快 φ 基、戊炔基和己炔基。 ' 本文中所用的“Cw醯基”這一表述將具有跟“Ci 6烧酿 基”同樣的含義，其在結構上也可以“R-CO-”表示，其中反是 一個如本文所定義的Cw烷基。此外，“Cw烷基羰基，，將^ 20 有與Cm醯基同樣的含義。具體地說，‘‘cM醯基，，將是指/甲 醯基、醋醯基或乙醯基、丙醯基、正丁醯基等。派生的表述 如C〗_4醯氧基”和，’Cm酸氧基烧基，，也應予相應地理解。 本文中所用的“Cl_6全氟烷基”這一表述意為該烷基中的 全部氫原子均被氟原子取代。其例子包括三氟甲基和五氣乙 -13- 200815009 、九氟丁基、十一氟戊基和 ‘Ci_6全氟烧氧基”也應予相 基，以及直鏈或支鏈的七氟丙基 十三氟己基等基團。派生的表述 應地理解。 5 10 15 本文中所用的“方基”這一表述意為取代的或未取代的 苯基或萘基。減的苯麵絲的具體例子包括鄰…對_、 間-甲苯基、U-H、认二甲笨基、^曱基萘基、2_甲基 萘基等。“取代的苯基，，或“取代的萘基，，還包括本文進一步定 義的或本技術領域内已知的任何可能的取代基。派生的表述 ‘‘芳基續錄，’也料減地轉。絲雜基料體例子包 括苯磺醯基、對曱苯磺醯基等。 本文中所用的芳基Cm燒基，，這一表述意為本文所 疋義的C6-12芳基進-步與本文所定義的cm烧基連接。代表 性例子包括卞基、苯基乙基、2•笨基丙基、^萘 萘基曱基等。 —本文中所用的“雜芳基”這一表述包括所有6知的含有 芳基的雜原子。代表性的5員雜芳基包括㈣基”塞吩基、 :各基、異鱗基“比哇基、咪唾基“惡唾基”塞唾基、異 嗟唾基等。代紐的6貞料基包括邮基、噠嗪基、口密咬 基、鱗基、、/嗪細及類似基團。魏料基的代表性例 子b括笨并呋喃基、笨并噻吩基、吲哚基、喹琳基、異疮 啉基、苯并咪哇基、吲唑基、吡啶併呋喃基、吡啶 以及類似基團。 大員似地，|隹芳基Cm烧基，，這一表述意為本文所定義的 雜芳基進-顿本㈣的Cm錄連接。絲性例子包 20 200815009 甲基”塞吩基乙基、2•㈣吩基)丙基、轉基甲基、 ”各基乙基、対基甲基、咪唾基甲基等。 其ήν^Γ所用的“雜環，，這—表述包括所有已知的含有環 H、雜原子。”代表性的5員雜環基包括四氫吱喃基、四 、2+轉基、四氫μ基、四氫喔嗅 、造的6員雜祕包括㈣基、'秦基、嗎淋、琉 雜其^種雜環基包括但不限於氮雜環峨基、氣 :衣一，土、—氮雜環庚絲、二氮雜雙環[2·2·1]庚烧冬基， 絲等。派生的表述“雜環Cl·4烧基，，也應予 相應地理解。雜環L絲的频解包括下舰阳曰益任 =制^比錢基mtb钱基乙基吻各烧基_2_ 其，L 乙基等。類似地’ “Cl-4燒基雜環C"院 15 基适-表述應予相應地理解。代表性例子包括下列基團但益 =何=，乙細各膝N，_甲基、 基、Ν-乙基吼略烧基_2_曱基、2“比洛燒基乙基·2_乙 鹵素，，或“鹵基，，意指氯、I、溴和碘。 土牙 本文中所用的「患者」意為一溫血動物，例如大鼠、小 乳、狗、貓、豚鼠，以及靈長類例如人類。 本文中所㈣「®學上可接受的紐」這-表述咅指一 種無毒的溶劑、分㈣、賦形劑、輔触其他與^的 合物混合以便誠-種⑽組祕，即—種能夠讓^ 的劑量形式之物質。此類载體的—個實例是藥學^接^ 油，典型情況下用於腸道外途徑給藥。 伐又的 本文中所用的術語「藥學上;接受的鹽」意指本發明的 •15- 20 200815009 化合物的鹽可用於藥物製備。 備化合物及其藥學上可;受V二面據本發明製 ΑΑ ,, Λ . 方面可能也有用處。本發明 -二d:學上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過 備，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 设又…夂木衣 苯石黃酸、富馬酸、馬來酸、_美/广、2-經基乙石黃酸、射 琥轴酸、戊二酸、乙酸、水^馬=、蘋果酸、抗壞血酸、 經基苯甲酸、苯乙酸、笨甲酸=酸、2_苯氧基苯甲酸、 醇酸、乳酸、賴酸、丙二酸檸檬酸、酒石酸、乙 酸氫納和硫酸缺也可以製備^或磷酸。酸金屬鹽如構 以單酸鹽或雙酸鹽存在，亦可以卜，按此方法形成的鹽可 在。此外，當本發_化合物2上無水㈣或水合鹽存 上可接受的鹽可能包滅金屬，身3有酸性成份時，則藥學 銨鹽 15 20 鹽，如鈣鴎每锃醮.如納鹽或鉀鹽；鹼土金屬 靈。戈鎮鹽，以及與適當的有機配體形成的鹽，如季 本文中所用的術語「前體溢 遍接受的含義。—個如此[二將具有本技術領域内普 實體，當它由於生物《例藥理學惰性的化學 又化「或化學轉化時，將轉化為藥理學活性物質。 子的空2構體」'這一？述為一個通用術語，用於僅在原 下，它勺°上有差別的單個分子的所有異構體。典型情況 異構體個不對稱中心而形成的鏡像 稱中心Β*，—、_ ^ &明的化合物具有兩個或更多不對 守’匕們可能還能夠以非對映異構體存在，另外，有 ' 16、 200815009 ^個刀子還可能以幾何異構體存在（順式/反式）。類似地， 本^明的某些化合物可能以兩種或兩種以上結構截然不同 但=於快速平衡的化合物的混合物形式存在，即通常所謂的 構體。互變異構體的典型例子包括__烯醇互變異構 辨段互變異構體、亞碼基似變異構體、亞胺-稀胺互 人等。應當理解，此處的所有此類異構體和各種比例 的混&物觸於本翻所涵蓋的範圍。

10 15 20 、々本文中所用的術語「溶劑化物」意指由含有一個或數個 刀^的洛質離子或分子所組成的聚集體。類似地，「水 δ物」意為含有一個或數個水分子的溶質離子或分子。 廣義地况，術語「取代的」意在包括所有可接受的有機 化口物的取代。在本文所揭示的幾個具體實施例中，術語「取 代的」、思為由獨立地選自以下一組基團的一個或數個取代基 所取代· Cu烧基、c2 6鏈稀基、Ci 6全氟烧基、苯基、經 基:-c〇2h、酯、醯胺、CrC6烷氧基、Ci_C6硫代烷基、Ci_q ，鼠烷氧基、-NH2、Cl、ΒΓ、I、F、-NH_低級烷基、以及_N(低 、、及烷基)2。但是，應該理解，熟悉本技術領域的人士所瞭解 的任何其他適當的取代基也可用於這些實施例。 療效量」意為能有效地治療指定的疾病、障礙或症狀 之組合物或醫樂組成物的量。 「給藥」包括通過任何適當途徑的給藥，例如經口、經 =下、、經面頰、經皮、吸入、經直腸或注射（包括肌肉注射、 靜脈主射、皮下注射4)等給藥;^式，或者給患者提供組合 物或醫藥組成物的任何其他適當方法。 -17- 200815009 術語「治療」指的是： (I) 預防一種疾病、障礙或症狀在易感染該疾病、障礙和/或 症狀但尚未被診斷為已患有該疾病、障礙和/或症狀的患 者身上發生； (II) 抑制疾病、障礙或症狀，即阻止其發展；以及 (iii)減輕疾病、障礙或症狀，即促使該疾病、障礙和/或症狀 的消退。 術語「短效的催眠藥」是指能夠誘導睡眠即進入睡眠初 始階段的化合物和/或藥劑。 術語「長效的催眠藥」是指這樣一種化合物或藥劑，它 主要是一種睡眠誘導劑，但也能夠改善患者的睡眠品質和/ 或維持睡眠。 術語「助眠藥」是指主要用於改善患者睡眠品質和/或維 持睡眠的化合物或藥劑，尤其是在熟睡階段。 術語「能恢復精神之睡眠」意為這種睡眠能在醒來時產 生一種精神恢復的狀態。 本文中所用的術語「睡眠障礙」是指美國精神病學協會 (American Psychiatric Association)出版的《精神障礙診斷和統 計手冊》第4版（以下簡稱為DSM4V) (Diagn〇stic and

Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，1994)中所 述的一切說明。可按照本發明予以治療的具體睡眠障礙包括 下列各種障礙但無任何限制：失眠、原發性失眠、難以維持 睡眠型失眠、與另一種精神障礙相關的睡眠障礙、藥物引起 的睡眠障礙以及阻塞性睡眠呼吸暫停症。關於睡眠障礙的進 -18 - 200815009 一步救述和討論可參閱美國睡眠障礙協會(American sle印 Disorders Association)出版的《國際睡眠障礙分類：診斷和編 碼手冊》[International Classification 〇f sleep Dis〇rders: Diagnostic and Coding Manual (1990)] 〇 5 本文中關的術語「失眠」包括所有非由其他因素如精 神障礙而引起的睡眠障礙、其他醫學狀況以及藥物引起的睡 眠p早礙。本文中所用的術語「失眠」還將包括DSM_IV所定 鲁 義的原發性睡眠障礙，其包括兩個亞類，即睡眠障礙和類睡 症0 10 術語「原發性失眠」包括DSM_IV提出的所有定義。此 外， 本文中所用的「原發性失眠」還包括「難以維持睡眠型 失眠 ,」。DSM-IV列出了原發性失眠的如下診斷標準： A. 主要症狀疋至少有一個月難以入睡、難以維持睡眠或無 恢復精神效果之睡眠。 15 B. 睡眠障礙(或相關的日間疲勞）導致臨床意義上的重大痛 • 苦或社會的、職業的或其他重要功能領域的衰退。 C. 睡眠障礙並非唯一地發生在猝睡症、與呼吸相關的睡眠 障礙、日夜節律睡眠障礙，或類睡症的過程中。 D. 這種障礙並非唯一地發生在另一種精神障礙(例如重度 20 抑鬱症、廣泛性焦慮症、譫妄症）的過程中。 又 E. 這種障礙不是由於某種藥物(例如濫用毒品、治療藥品) 的直接生理作用或某種一般性醫學狀況而造成的。 本文中所用的術語「與另一種精神障礙相關的睡眠障 礙」包括與另一種精神障礙相關的失眠和嗜睡。DSM_IV列 -19- 200815009 舉了診斷與另-種精神障礙相關的失眠的標準如下： A.主要症狀疋與日間疲勞或衰退的日間功能相 關的、至少 有-個月難以人睡、難以維持睡眠或無恢復精神效果之 睡眠。 B·睡眠障礙(或日間後遺症）導致臨床意義上的重大痛苦或 社會的、職業的或其他重要功能領域的衰退。 C·經判定是與另-種轴I或幸由π障礙相關的失眠(例如重 度抑鬱症、廣泛性f、慮障礙、伴有減的適應性障礙、 精神分裂症等）’但其嚴重程度足以引起專門的臨床關 D·這種障礙並不能以另一種睡眠障礙(例如猝睡症、與呼 吸相關的睡眠障礙、異睡症）來更好地進行解釋。 E‘這種障礙不是由於某種藥物(例如濫用毒品、治療藥品) 的直接生理作用或某種一般性醫學狀況而造成的。 類似地，DSM-IV列舉了診斷與另一種精神障礙相關的 嗜睡的標準如下： ” Α·主要症狀是至少有一個月感到過分的困倦，其症狀為手 時間睡眠或幾乎每天都要發生的曰間睡眠現象。一 Β·過分的困倦導致臨床意義上的重大痛苦或社會的、職業 的或其他重要功能領域的衰退。 ^ C·嗜睡經判定是與另一種轴I或軸II障礙相關的(例如重 度抑鬱症、抑鬱症、精神分裂症等），但其嚴重程度 以引起專門的臨床關注。 D·這種卩早礙並不能以另一種睡眠障礙(例如猝睡症、與呼 -20- 200815009 吸相關的睡眠障礙、異睡症）或睡眠不足來更好地進行 解釋。 E·這種障礙不是由於某種藥物(例如濫用毒品、治療藥品) 的直接生理作用或某種一般性醫學狀況而造成的:、 本文中所用的術語「樂物引起的睡眠障礙」意指一種對 睡眠顯著的干擾，其嚴4程度足料起專門的臨床關注，且 經判定是由於某種藥物（即濫用毒品、治療藥品，或接觸毒素) 的直接生理作用而造成的。本文所指的濫用毒品、治療荜品 10 或接觸毒素的具體例子包括咖啡因、酒精、苯異丙胺/〔、安^ 他命〕、類鴉片、鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮藥等，但無任何 艮专J DSM-1V歹’j舉了診斷樂物引起的睡眠障礙的標準如下： A•-種對睡眠顯著的干擾，其嚴重程度足則丨料門的臨 床關注。 15 β·病史、身體檢查或實驗室結果顯示了徵兆（1)或(2) : (1) 鲁在藥物中毒或戒斷期間或其後一個月之内出現標準Α 所述的症狀，（2)醫樂的使用在病因上與睡眠障礙相關。 這種卩早礙並不能以一種非由藥物引起的睡眠障礙來更 好地進行解釋。能以某種非由藥物引起的睡眠障礙來更 2〇 子地解釋這些症狀的徵兆可包括以下各項：該症狀在開 =使用樂物(或使用醫藥)之前即存在·，該症狀在突然戒 斷或嚴重中毒之後仍持續相當長一段時間(例如約一個 月）’或鑒於所用藥物的類型或劑量或使用持續時間， 该症狀大大超過了預期的情況；或有徵兆顯示存在著一 種獨立的非藥物引起的睡眠障礙(例如與藥物無關的反 -21 - 200815009 後發病的歷史）。 D·這種障礙並非唯一地發生在譫妄症的過程中。 E·睡眠障礙導致臨床意義上的重大痛苦或社會的、職業的 或其他重要功能領域的衰退。 本文中所用的術語「戒斷」係指一種其特徵為身體發生 事與願違變化的症候群，這些身體變化是在停止或減少藥物 使用、或服用一種藥理學拮抗劑（或醫藥）之後出現的。 本文中所用的術語「阻塞性睡眠呼吸暫停症」係指 DSM-IV所定義的與呼吸相關的睡眠障礙。它又被稱為上氣 運阻力症候群且一般涉及睡眠期間上氣道阻塞的反覆發 作，通常其特徵為鼾聲大作或與安靜交替出現的短暫喘息。 DSM-IV列舉了#斷與呼吸相關的睡眠障礙的標準如下： A·導致過分困倦或失眠的睡眠中斷，經判定是由於某種與 睡眠相關的呼吸症狀(例如阻塞性睡眠或中樞性睡眠呼 吸暫停症候群或中樞性肺泡換氣不足症候群）而造成 的。 B ·边種障礙並不能以另一種精神障礙來更好地進行解 釋，而且不是由於某種藥物(例如濫用毒品、治療藥品) 的直接生理作用或另一種一般性醫學狀況而造成的。 以主觀和客觀的方式確定睡眠障礙：有許多種方式可以 確定是否___、持續時間或品質(例如無恢復精神效果 之睡眠或有恢復精神效果之睡眠)是衰退了或是改善了。一種 方法是對患者的域確定，例如，關在縣日枝否感到昏 昏欲睡或是精神煥發。其他—些方法涉及由另—人在睡眠期 -22- 200815009 間觀察患者，例如，患者經過多久才能人睡，患者在夜間醒 來幾次’患者在睡眠期間不安寧的程度等。 夕種睡眠描記法是監測睡眠期間的多種電生理學參 數，且一般包括腦電圖（EEG)活動、眼電圖活動和肌電圖 (EMG)活^的測1，以及其他測量。這些結果與觀察結果一 起’不僅能夠衡量睡眠潛伏期（進入睡眠所需的時間），而且

10 15 20 能夠衡夏睡眠連績性（睡眠期和清醒期之間的總平衡可以 作為睡眠品質的標誌。 •睡眠可分為五個可用乡種睡眠描記法衡量的不同階 段··快速眼動(REM)睡眠以及非快速眼動(nrem)睡眠的*個 階段(第1、2、3及4階段）。NREM睡眠的第丨階段是清醒 期向睡目^期的過渡並約佔健康成人魏時間的5%。皿腿 2 W又’其特徵為特殊的EEG波形(睡眠紡綞波和 稷a波），約佔睡眠時間的5〇%。概舰睡 ==慢波睡眠)是最深度的睡眠，心^ 〇 REM睡眠約佔全部睡眠過程的2〇_ 發生大錄典㈣情況，|物做夢。 期間 在整個夜間這些睡眠階段具有—種特徵性時間社構。 的第3和第4階段傾向於在錄的前三分之—至二八 生’且對歧魏缺絲態其賴時岐長。μμ二 :在=:=現。大約每8。携分鐘與咖交替出 在匕近早辰日t，REM睡眠週期的持續瞎 在整個生命期間也會發生變化:在兒童期和 早娜&大量慢波睡眠的相對穩定之後，在整個成年期範固月 -23- 200815009 内’睡眠的連續性和深度均變差。這種變差的表現是清醒期 和第1階段睡眠的增加以及第3和第4階段睡眠的減少。 因此，按照本發明，提供了兩種催眠藥或至少一種催眠 藥和至少一種助眠藥所組成的組合物。本發明之組合物包含 至少一種短效或長效催眠藥和一種助眠藥。依照本發明的這 二方面」該短效和長效催眠藥存在於_種適合於即釋或蓋倫 緩釋衣刈内，a亥助眠樂則存在於一種適合於即釋方式的蓋倫 製劑内。 10 15 更具體地說，本法明提供了一種由至少一種短效催眠藥 和下述結構式為I的化合物組成的組合物。美國第6〇/65ΐ，9ιι 臨時專利中請書對結構式為！的化合物也有描述，該專利申 請作為參考文獻引述於此。 該化合物，包括其對映異構體、立體異構體和互變異構 體，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，均可用於 本發明的組合物，且上述化合物具有結構式j所示的—般結 構·

Ri 其中： 表示X與Y之間的單鍵或雙鍵； X 是 CR、CHR、CO、Ν、Ο 或 S ; Υ 是 CR、CHR、CO、S(0)2、Ν 或 NR ; Z 是 NR、CO-NR、S(〇)2撒； A、B和E可為相同或不同且相互獨立地為cr或ν · -24- 20 200815009 D 疋 CH2 或 c〇 ; ^是取代的或未取代的芳基或雜芳基； 母固刀別選自氫、鹵基、CN、C(0)NR3R4、CM烷基、CM 二氧基CM烯基、芳基、雜芳基、芳基ci 4烷基、雜 ^基烷基、結構式為CnHxFy或〇CnHxFy的氟烷基或 鼠燒氧基(其中n是-個1至4的整數、X是-個0至8 的整翁 9 y疋一個1至9的整數且x與y之和為2n+l); 其中 R3和R4是氫或Cl 4烷基；或 R3和R4同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的 或至少是單取代的雜環； 15

Rl和可為相同或不同且相互獨立地選自取代的或未取代 =芳$、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、芳基磺醯基、雜 芳土i ll基、芳基烧基、雜芳基烧基、胺基4 =基、CM烷基胺基_Ci_4烷基、Q·8環烷基胺基_Ci4/ 胺基〜、錄、&環炫基c減ί ^ " Μ烷基、二(Cl-4烷基)胺基烷基、雜環基、雜 Cm燒基、CM烧基雜環匕4炫基；或 秦畏

Rl和Λ2 =烟連制細子—起賴—個未取代的或至 少疋早取代的雜環；且其中 X至 該取代基係選自包括取代的或未代料 CM炫基、雜芳基Cl禮基、雜環基、C3.8魏基^ ^基 =基氣二t基、結構式為㈣或〇娜的g 基或威减(其中η是—個1至4的整數、X是—個〇义 r\ -25- 20 200815009 的整數、y是一個1至9的整數且x與y之和為2η+ι)、-Ν02、 -丽2、-NHf"烷基)、-N(c“4 烷基)2、CN、-C(〇)R5、 -NHC^OXCm烷基）、-S〇2Ch _s〇2(Cm烷基）、鹵基和羥基； 其中 5 Rs疋赵基、Cr3烧氧基、苯基、-丽2、-丽((^-3烷基)、 -N(Cr3炫基)2或苯基； 雜芳基疋一個5員至1〇員含有一個或數個選自N、〇和s φ 雜原子的芳族單環或雙環雜環； 芳基是一個6員至1〇員的芳族單環或雙環；以及 ίο 雜裱是一個3員至1〇員含有一個或數個選自N、〇和s雜 原子的非芳族單環或雙環雜環。 在本發明的-個方面，含有下列取代基的結構式為 化合物是首選的： D 是 CH2 ; 15 Ar是取代的或未取代的苯基、处啶基、吼嗪基、呋喃基或 # »塞吩基；其中該取代基係選自氟、氯、烧基、^ 烷氧基和-cf3 ; K4 每個R分別選自氫、CN或CK4烷基；

Ri和&可為相同或不同且相互獨立地選自取代的或未取 20 料甲雜”塞吩基幾基"比絲幾基、口比嗓基幾基、 嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、二氫苯并卩⑷二噁辛美 (dioxinyl)羰基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基羰基、笨^ Qm烷基、噻吩基烷基、氮雜雙環[2·2·2]辛基◦ 烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛基Cm烷基、哌啶基C()_4烷基、4 -26- 200815009 财烧基cw絲、絲々4 基)胺基，f其中的取代基可被-個或數個Ϊ: 氣、氟、C“烧基、C3_8環燒基、Ci4燒氧基、〇 cf3的取代基取代；或 34 心和r2=它們所連接的I原子—起形成一個未取代的或至 少是單取代的選自㈣和二氮雜環歧的雜環；談 取代基係選自笨基、氟苯基、三氟甲基笨基、吼咬基、 噻吩基、呋喃基和Cw烷基。 土 在本發_-個更深人的方面，含有下列取代基的結構 式為(I)的化合物是首選的： 表示X與γ之間的雙鍵； X 是 CR ; Y 是 CR ; 15 20 2 是 NR ; A、Β和Ε可為相同或不同且相互獨立地為或ν;

Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、σ比唆基、吼嗪基、吱喃基或 σ塞吩基； 备個R分別選自氳、CN、甲基、乙基，甲氧基、氟、cF3 或 OCF3 ; 和R2可為相同或不同且相互獨立地選自苄基、氟苄基、 氟苯基甲縣、氯苯甲Sf基、異丙氧基苯甲醯基、三氣 罗基苯f醯基、氟-三氟f基苯f醯基、三氟罗氧基苯尹 基、嗲吩基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶其 幾基、噠嗓基幾基、二氫苯并π，4]二斜基(di〇xiny聰 -27- 200815009 基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基羰基、氮雜雙環[2.2.2] 辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基曱基、N-曱基哌啶基、吼咯 烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基以及二甲基胺 基乙基； 5 或 R!和R2同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環選自哌嗪和二氮雜環庚烷；其中該取 • 代基係選自苯基、氟苯基、三氟曱基苯基、吼啶基、噻 吩基、呋喃基和甲基。 10 上述實施例中包含的化合物例子包括下列化合物但無 任何限制： N-苄基-Ν-[3-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-N’，N’-二甲基乙-1,2- 二胺； 4-氟-N-[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吼咯烷-1-基 15 乙基)-苯甲醯胺； φ N-(2-二曱基胺基乙基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2·曱基-1H-吲嗓 -5-基)-卞基]-苯甲酿胺， Ν-(2-二曱基胺基乙基)-4-氟-Ν-[2·氟-5-(1Η-吲哚-5-基:h 苄基]-苯曱醯胺； 20 4-氟-Ν-[3_(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)- 苯曱醯胺； 噻吩-2-羧酸|>( 1Η-吲哚-5-基)-苄基Η1 -甲基哌啶-4-基)-酿胺， 噻吩-2-羧酸[2-氟-5-(1Η-吲哚·5-基)-苄基]-(1-曱基哌啶 -28- 200815009 -4-基)·醢胺； 噻吩-2-羧酸(2-二甲基胺基乙基)-[2·氟-5-( 1 Η-吲嗓_5_ 基)-苄基]-醯胺； 4_氟·Ν_[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]甲基派唆·4, 5 基>苯曱醯胺； N-(l-氮雜雙環[2·2·2]辛-4-基甲基)-4-氟-Ν-[2_氟-5-(1狂 吲哚-5-基)-苄基]-苯甲醯胺三氟乙酯； -1-基乙基)-苯曱醯胺； 10 4-鼠-N-[4-氟-3-(1Η-σ弓卜朵-5-基)_节基]-N-(l-甲基派σ定冰 基)-笨甲醯胺； 4-氟-Ν-[4-(1Η-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-Ν-(2-吡咯烧 -1-基乙基)-苯甲醯胺乙酸鹽； (4-氟·苄基)-[2-氟-5-(1Η·吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基哌咬 15 基)-胺； _ Ν_(4ϋ 基)-Ν-[2_ 氟冬(1Η-吲哚冬基)-苄基;μΝ，，Ν，-二 甲基乙-1，2-二胺； (1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲基）-(4-氟-苄基）-〇氟 -5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-胺乙酸鹽； ° N-(2-—曱基胺基乙基)冰1«Ν-[5-(1Η-σ弓卜朵-5-基)』比咬 -3-基甲基]-苯甲醯胺三氟乙酯； 4-氟-Ν-[5-(1Η-吲哚-5-基)_噻吩-2-基曱基]-Ν-(2-吡咯烷 -1-基乙基)-苯甲醯胺； 4_氟-N-[4_(1HH5-基)-吱喃l基甲基]县(1-甲基哌 -29- 200815009 啶-4-基)-苯甲醯胺； N-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3及-基)·4-氟-N-[2-氟-5-(1Η-吲 σ朵-6-基)-节基]-苯曱酿胺， 嘧啶-4-羧酸[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-(1-曱基哌啶 5 -4-基)-驢胺； 嘧啶-2-羧酸[2-氟-5-(m-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基哌啶 -4-基)-醯胺； • 噠嗪-3-羧酸[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基哌啶 -4-基)-醯胺； ίο 噠嗪-4-羧酸[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基哌啶 -4-基)-醯胺； 2,3-二氫苯并[1，4]二嚼辛(dioxine)-6-叛酸[2-氟-5-(1Η-, ϋ朵-5-基)-卞基]-(1-曱基π底ϋ定-4-基)-驢胺； Ν-[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]冰異丙氧基-Ν·(1-甲基 15 哌啶4-基)-苯曱醯胺； φ Ν-[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-3-異丙氧基-N-(l-甲基 哌啶-4-基)-苯曱醯胺； Ν-[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-N-(l-曱基哌啶-4-基)-4- 三氟甲氧基苯曱醯胺； 2〇 4-氣_1^-[2_ 氣-5-(1Η-Ί σ朵-5-基)-节基]曱基旅17定-4_ 基)-苯甲醯胺； 本弁[1，3]間二氧雜壞戊細-5-竣酸[2-鼠-5-(111-1〇引11朵-5-基)-卞基]_(1_甲基娘咬-4-基)-酿胺； Ν-[2-氣-5-(1Η-ϋ引°朵-5-基)-节基]甲基派咬-4-基)-4_ -30- 200815009 三氟曱基苯甲醯胺； 4-氟·>^|>氟-5-(111-吲哚-5_基)-苄基]-义(1_甲基哌啶_4_ 基)〜3-三氟曱基苯甲醯胺； N_l>氟-5-(111-吲哚-5-基)-苄基;曱基哌啶_4_基)_ 異终it胺； N-1>(1H-叫丨哚_5·基)-节基]鼻〇曱基哌啶_4_基)_4_三氟 甲基苯曱醯胺； 4氟-N-[4_氟-3_(1Η-σ弓卜朵_5_基)_节基]比σ各烧小基 乙基)-苯甲醯胺； 队1>氟-5-(1Η-吲哚-5-基）-苄基]_n-(2-u比略烧小基乙 基)-4-三氟曱基苯甲醯胺； 4-氟-Ν·[3ϋ(1Η，务5-基)-节基]比咯烷小基 乙基)-苯曱醯胺； 吲哚·5_基)节基]專(2』比洛烧小基乙基)_4一三 氟曱基苯曱醯胺； Ν-〇(1Η』引哚基)-节基]專(2』比咯烷小基乙基)·異菸 隨胺； 队[4-氟各(1Η-吲哚-5-基）-苄基]-Ν-(2^比咯烷小基乙 基)_‘三氟曱基苯甲醯胺； 队[3-(111-°引哚-5-基)-节基]孙(3』比咯烷小基丙基)_異菸 醯胺； Ν-[4-氟-3-(1Η-吲哚_5-基）-节基]孙(3-吼咯烧小基丙 基)-異菸醯胺； 吡啶-2-羧酸[3-(1Η-吲哚—5-基)-节基]_(3_π比咯烷小基丙 -31 - 200815009 基)-醯胺； Ν-[3-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]·Ν-(3-吼洛烧-1-基丙基)一4·三 氟曱基苯甲醯胺； °比唆-2-叛酸[4-氟-3-(1Η-,鳴-5-基)-_基]-(3-σ比嘻烧、 5 基丙基)-醯胺； 吼咬-2-叛酸[4-(1Η·吲哚-5-基)-嘆吩-2·基甲基]-(3-咐^各 烧-1-基丙基)-S蓝胺， • Ν-[4-(1Η-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(3-吡咯烷_1_基 丙基>4-三氟曱基苯甲醯胺； ίο Ν-[4-(1Η-吲哚-5-基)-噻吩-2-基曱基]-N-(2-吡咯烷+基 乙基)-異菸醯胺； 吡啶-2-羧酸[4-(1Η-吲哚-5-基)-噻吩-2-基曱基]-(2-吡洛 烷-1-基乙基)-醯胺； Ν-[4-(1Η-吲哚-5-基)-噻吩_2_基曱基]-N-(2-吡咯烷小基 15 乙基三氟甲基苯曱醯胺； • 吡啶-2-羧酸[4-(1Η-吲哚-5-基)-呋喃-2-基曱基]-(3-吡咯 烷-1-基丙基)-醯胺； N-[4_(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基曱基]-N-(3-吡咯烷小基 丙基>4-三氟甲基苯甲醯胺； 20 Ν-[4-(1Η-吲哚冬基)-呋喃-2-基曱基]-N-(2-吡咯烷小基 乙基)_異於11：胺； 吼啶-2-羧酸[4-(m-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-(2-吡咯 烧-1_基乙基)-g蓝胺； Ν-[4-(1Η-吲哚-5-基)-呋喃冬基甲基]-N_(2-吼咯烷小基 -32- 200815009 乙基)·4-三氟甲基苯甲醯胺； Ν-[4·(1Η-口弓卜朵基)_售吩冬基甲基]善(3_吼咯烷4-基 丙基)-異菸醯胺； Ν-[4_( 1Η』弓卜朵_5-基)_ ϋ夫喃基甲基]善(3 比嘻烧-1-基 丙基)-異菸醯胺； Ν [2 氣·5-(1Η_σ$ 蜂基)_ 节基]_Ν-(1_ 甲基ϋ辰 τι定_4_基)《* 異於S&胺； 口比咬1羧酸[2ϋ(1Η•吲哚冬基)〜节基]_(1_甲基哌啶 -4-基)-酸胺； 队[2-氟-5-(lHH5一基节基]_Ν_(1_甲基哌啶冰基)_ 終隨胺； Ν-[2ϋ(1Η』引哚_5_基)-节基]善(1-甲基哌啶4-基)各 三氟甲氧基苯甲醯胺； 队[2-氟-5-( 1H-吲哚各基 > 苄基]善(2_ σ比咯烷_ 2 _基乙 基)-異於醯胺； Ν-[4-氟-3-(m-吲哚-5-基）-苄基].(2-吼咯烷小基乙 基)-異菸醯胺； 队[4-氟各(1H-叫卜朵-5-基）-苄基]-N_(2-u比洛烧小基乙 基>4-三氟甲氧基苯曱醯胺乙酸鹽； ν·[3-(1Η』引哚冬基)-节基]-N-(l-甲基u辰咬_4·基)_異於酿 胺； ’、、 吼嗪4羧酸[2-氟-5-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基哌唆 4_基> 醯胺； 5·[4-氟-3_(4-甲基-2- 口比唆-3-基派嘻小基甲基）_笨 -33- 200815009 基]-1 Η-吲哚乙酸鹽； 5-{4-氟-3-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基卜哌嗪-；^基甲基]· 苯基引ϋ朵； 5-[4-氟-3-(4-甲基冬吼啶-2-基哌嗪小基甲基）_笨 5 基]-1Η-吲哚乙酸鹽； 5-{5-[2&(4-氟苯基）冰甲基哌嗪」·基曱基p比啶_3· 基丨-lH-u引哚乙酸鹽； _ 5-{4-氟-3-[2孓(4-氟苯基）-4-甲基哌嗪-1-基甲基]_笨 基}-111-吲哚； 10 5-[4- H(2_呋喃冬基-4-曱基哌嗪小基甲基）-苯 基HH-吲哚； 5-{5-[2孓(4-氟苯基）-4-甲基旅嗪+基曱基]_呋喃一3— 基}-1Η-吲哚三氟乙酯； 5-{5_[2&(4-氟苯基X嗪-1-基甲基]·0比啶各基卜 15 ϋ朵乙酸鹽； φ 5-{5_[2&(4-氟苯基)-Hl_基甲基]-π夫喃各基}]私口引 哚； 5-[3-(4-甲基旅嗓-1-基甲基)-苯基]弓卜朵； 5-[4-氣-3-(4-曱基-2- °比。定-4-基旅嗓基甲基）_笨 2〇 基]-1H-吲哚； 5-{3-[2&(4·氟苯基)-4-甲基旅嗓小基曱基]_苯基 哚； 5-{6-[2Α(4-氟苯基）-4-甲基哌嗪+基甲基]·σ比嗪_2_ 基}-111-吲哚乙酸鹽； -34- 200815009 5_{4_氟_3-[2&(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1Η-吲 嗓乙酸鹽； 5-{4-氟各[2&(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基曱基]-苯 5 5-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-苯基]-1Η-吲 哚； 5- {4-氣-3-[2iS-(4-氣苯基）-4-曱基派σ秦-1-基甲基]-苯 ⑩ 基}-3-曱基-ΙΗ』引13朵， N-[5-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-氟-苄基]-N-(2-二甲基胺 ίο 基乙基)-4-氟苯甲醯胺； 5-{4-氟各[2&(4-氟苯基)-哌嗪-1·基曱基]-苯基}-1Η-吲 哚-3-腈； 5-(3-{[(2-二曱基胺基乙基)-(4-氟-节基)-胺基-]-曱基}-4-氟苯基)-1Η-吲哚-3-腈三氟乙酯； is 4-氟-N-[2-氟-5-(1Η-吼咯并[3,2七]吼啶-5-基）-苄 φ 基]-N-(2-吡咯烷·1-基乙基)_苯甲醯胺； 5-{4-氣-3-[2-(4-氣苯基）-4-曱基11底嗓-1-基曱基]-苯 基卜1H-吡咯并[3,2-b]吼啶；以及 4-氟-N-[2-氟-5-(1Η-。比咯并[2,3-c]吼啶 _5-基）-苄 2〇 基]-Ν-(2-σ比洛烧-1 -基乙基)-本曱酿胺， 或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，含有下列取代基的結構式為 (I)的化合物也是首選的： 表示X與γ之間的雙鍵； -35- 200815009 x 是 CR; Y 是Ν ; ζ 是 NR ; A、Β和Ε均是CH ;

噻吩基； 、氯苯基、吼咬基、ϋ比嗪基、吱喃基或

甲^笨甲g&基、氟_三氟甲基苯甲醯基、三氟甲氧基笨 基、嘍吩基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶 4基 ' 璉嗪基缓基、二氫苯并[1，4]二斜基幾基、笨 弁[1’3]f —氧雜環戊烯基羰基、Ν-甲基氮雜雙環[2.2.2] 辛基、氮雜雙環[2·2·2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基甲基、 哌啶基、Ν-曱基吡咯烷基、吡咯烷基甲 Ν-曱基哌啶基、 基、π比略烧基乙基、吡咯烷基丙基、甲基胺基乙基以及 二甲基胺基乙基； 仏和厌^同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環選自哌嗪和二氮雜環庚烷；其中該取 代基係選自笨基、氟苯基、三氟甲基笨基、吨啶基、嘍 吩基、吱喃基和甲基。 此實施例範圍内化合物的例子可列舉如下但無任何限 制： -36 - 200815009 N-苄基-N_[3-(1H-吲唑-5_基)-苄基]二甲基乙-i，2- 二胺鹽酸鹽； N-(4-鼠_卞基）-Ν-[5-(1Η- ϋ引峻基）_ 口比咬-3-基甲 基]_N’，N’c甲基乙-I，二胺乙酸鹽； 5 (4_敦今基H2-氟-5_(1Ηϋ5·基)-节基]』比略烧_2*S-基 甲胺； (4-1节基)-[2-氟-5-(1Η-十坐-5-基)-节基;μ辰啶冰基胺； φ Ν-(4_ 氟_今基)-Ν-[2·氟-5-(lHH5-基)-节基]-Ν，-甲基 乙-1，2-二胺； 10 (4ϋ基Η>氟-5-(1Η-吲唑-5-基)-节基]-(1-甲基哌啶 基)-胺； (4-氟_节基)-[4-(1Η-。引唑-5-基)-吱喃-2-基甲基]_(1_甲基 哌啶_4-基)_胺； 4一氟eNH5-(1HH5_基)-节基]善(2』比咯烷小基 15 乙基)-苯甲醯胺； • 4_氟·N_[2-氟_5-(1Η-吲唑-5-基)-苄基](外-8-曱基-8-氮 雜雙環[3·2·1]辛-3-基)-笨曱醯胺； 氟鼻[2_氟-5_(1Ηϋ5_基)_节基]_Ν(内|甲基冬氮 雜雙環[3·2·1]辛-3_基)-苯甲酸胺； 20 氟1[2·氟冬(瓜吲唑_5·基)-节基]-Ν-(1-曱基哌啶各 基:l·笨曱醯胺； 4-氟_N-[2-氟-5-(1 H-吲唑冬基)_苄基]_N_(1_甲基哌啶 -3&基)_苯曱醢胺三氟乙酯； 4ϋ[2-氟_5_(1H_吲唑_5_基)_节基]善(1_曱基吡咯烷 -37- 200815009 -3!基)-苯甲酸胺三氟乙酯； 4-氟-N-[2-氟_5-(1Η-吲唑-5·基)-苄基]-N-(l-曱基吼咯烷 -35-基)-苯甲醯胺三氟乙酯； 4-氟-Ν-[2ϋ(1Η-吲唑_5_基)_苄基]善(3-吼咯烷小基 5 丙基)-苯曱醯胺； 4-氟-Ν-[2-氟-5-(1Η-吲唑冬基)-苄基]-Ν-(1_甲基哌啶-4- 基)-苯甲醯胺； • 叫1·氮雜雙環[2·2·2]辛-3i?-基)_4_氟-Ν-[2-氟-5-(1Η』引唑 -5-基)-节基]-苯甲醯胺； 10 手性Ν_[2-氟冬(1Η-吲唑冬基)-苄基]善(1-甲基吡咯烷 -3Α基)-4-三氟甲基苯甲醯胺； 4- 氟-Ν-[4·(1Η-吲唑-5-基)-呋喃-2-基曱基]曱基哌 啶-4-基)·苯甲醯胺； 5·{4-氟-3-[2-(4-氟苯基)-娘嗪-1-基甲基]-苯基 15 唾； • 5·[4-氟各(2&噻吩-2-基哌嗪-1-基曱基> 苯基;μ1Η_吲唑 乙酸鹽； 5_[4-氟-3-(2-嘆吩-2-基派嗪小基曱基)_苯基]吲唾； 手性H4-氟-3-(2-噻吩-2_基哌嗪小基曱基)·苯基]_1Η·, 20 唑乙酸鹽； 5·{4·氟-3-[2S-(4-氟苯基）-4-甲基旅嗪-1-基曱基]_笨 基}-111-,唾； 5- {5_[2&(4-氟苯基）-4-甲基旅嗪小基甲基]_吼咬 基}-111^引嗤； -38- 200815009 5-{5-[2&(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吼啶-3-基}-111-吲 唑； 5-{5-[2&(4-氣苯基)-α辰嘻-1-基曱基]夫喃-3-基 嗤； 5 5-[4-氣-3-(4-甲基σ塞吩-2-基派嗓-1-基甲基）-苯 基]-m-吲唑乙酸鹽； 5-[4-氣-3-(4-甲基_2& σ塞吩-2-基旅嗓-1-基曱基）-苯 馨基]-1Η-吲唑乙酸鹽；以及 5-{5-[2孓(4-氟苯基）-4-甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-1〇 基}-111-叫丨嗤； 或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，含有下列取代基的結構式為 (I)的化合物是首選的： χ：：：：：γ表示X與γ之間的雙鍵； is X 是 N ; 0 Y 是 CR ; Z 是 NR ; A、B和E均是CH ;

Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吼σ定基、吼嗓基、咬喃基或 20 嚷吩基； 每個R分別選自氫、曱基、乙基、曱氧基、CF3或OCF3 ; 心和R2可為相同或不同且相互獨立地選自苄基、氟苄基、 氟苯基甲醯基、氯苯曱醯基、異丙氧基苯甲醯基、三氟 曱基苯甲醯基、氟-三氟曱基苯曱醯基、三氟曱氧基苯 -39- 200815009 曱醯基、噻吩基躲、如定基幾基、t秦基減、錢 基幾基、達嗪基幾基、二氫苯并⑽工嗯辛基羰基、笨 并[1，3]間二氧雜環戊烯基羰基、N_甲基氮雜雙環[2 2 2] 辛基、氮雜雙環[2.2·2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基甲基、 Ν-甲基哌啶基、哌啶基、Ν_甲基吡咯烷基、吡咯烷基甲 基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、甲基胺基乙基，二 甲基胺基乙基以及二曱基胺基丙基； 或 &和&同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環選自哌嗪和二氮雜環庚烷；其中該取 代基係選自苯基、氟苯基、三氟曱基苯基、，比啶基、噻 吩基、咬喃基和甲基。 此實施例範圍内化合物的具體例子列舉如下但無任何 限制： Ν-[3-(1Η-苯并咪唾冬基)-节基]專节*_Ν，，Ν，-二曱基乙 -1，2-二胺鹽酸鹽；以及 Ν-[3_(1Η-苯并咪唑基)-节基]專苄基_Ν，，Ν，二甲基丙 -1，3-二胺鹽酸鹽； 或其樂學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，結構式為⑴的化合物含有下 列取代基： V ::^γ 表示X與Υ之間的雙鍵； X 是Ν ; 200815009 Y 是Ν ; ζ 是 NR ; A、Β和Ε均是ch ;

Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、 噻吩基； 比秦基、呋喃基或 R 是氫、甲基或乙基；

Rl和為相同或不同且相互獨立地選自，基、氟节基、 氟本基甲醯基、二氟苯基曱醯基、 土 甘# ™ 乳本甲醯基、昱而® i本-二：：甲基苯曱酿基、氟-三氟甲基苯甲酿 二二:ίΓ基、嗟吩基幾基，基幾基、 一：，基1啶基幾基、噠嗪基，炭基、二氫苯并π，4] —V、辛基羰基、苯并[1，3]間二氧雜 其田1 XT m ^ ^ 平辰戊烯基羰基、噻吩 基甲基、N-曱基氮雜雙環[2.2.2 辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基甲& ^ 15 20 ^甘/ J千丞T基、曱基哌啶基、N-異 ^辰咬基、Ν-環丙基㈣基、‘定基、ν_甲基鱗烧 ^、Ν-乙基轉絲曱基吻錢基甲基、*各烧基乙 基吻魏基喊、甲基贿乙基 基以及 、 二曱基胺基丙基； 或 ? 仏和化同它們所連接的氮原子—起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環選自㈣和二氮雜環麟；其中該取 代基係選自苯基、氟苯基、三氣曱基苯基、*定基、嘆 吩基、吱喃基和甲基。 屬於上述實施例範圍内結構式為_化合物的例子包 -41 - 200815009 括下列化合物但無任何限制： Ν-[3-(1Η-苯并三唑-5-基)-苄基]-N·苄基-ΝΤ，Ν’-二甲基丙 -1，3-二胺； [5-(m-苯并三唑-5-基)冬氟-苄基]-(4-氟-苄基)-吼咯烷 5 -2!基曱胺三鹽酸鹽； [5-(1Η-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-哌啶-4-基-噻吩-2-基 曱胺； _ [5-(1Η-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基H4-氟-苄基)-哌啶-4- 基胺； ίο Ν-[5-(1Η-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-Ν·(4-氟-苄基)-N’- 甲基乙-1，2-二胺； 〇(1Η-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(1-乙基吼咯烷-2&基 甲基)-(4-氟-节基)-胺鹽酸鹽； [5-(1Η-苯并三唾-5-基)-2-氟-苄基]-(冬氟-节基H1-曱基 15 哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽； _ Ν-[3-(1Η-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-苄基-Nf，N’-二曱基乙 -1,2-二胺鹽酸鹽； N-[5-(m-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-Ν·(1-乙基吼咯烷 -25-基曱基)-4-氣苯曱酿胺， 20 N-[3-(m-苯并三唑-5-基)-苄基]-4-氟-N-(2-吼咯烷-1-基 乙基)-苯曱醯胺鹽酸鹽； 噻吩-2-羧酸[5-(1Η-苯并三唑-5-基>2-氟-苄基]-(2-吨咯 烷-1-基乙基)-醯胺鹽酸鹽； Ν-[5-(1Η-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-2,4·二氟-N-(2-吼 -42- .200815009 咯烷-1-基乙基)-苯曱醯胺鹽酸鹽； Ν-[5-(1Η-苯弁二σ坐-5-基)-2-氣-节基]-4-氣-N-(2-ntb咯院 -1-基乙基)-苯甲醯胺； Ν-[5-(1Η-苯弁二唾-5-基)-2_鼠·卞基]-4·氣-N-娘咬-4-基 5 苯甲醯胺； Ν-[5-(1Η-苯并三唑-5-基)·2-氟-苄基]-4-氟-N-(l-異丙基 哌啶-4-基)-苯曱醯胺； • N-[5-(m-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]環丙基哌啶 -4-基)-4-氟苯曱醯胺； · ίο Ν-[5-(1Η-苯并三唑-5-基)-2·氟-苄基]-N-(l-甲基哌啶-4- 基)-4-氟苯甲醯胺； 5-[3-(4-曱基娘嗓-1-基曱基)-苯基]-1Η-苯并三唑； 5-[4-氟-3-(4-曱基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1Η-苯并三唑； 以及 is 5-{4-氟-3-[2Α(4-氟苯基)-哌嗪-1-基曱基]-苯基}-1Η-苯 φ 并三吐； 或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，結構式為⑴的化合物含有下 列取代基： 20 x1^表示X與Y之間的單鍵； X 是 CHR ; Y 是 CHR ; Z 是 NR ; A、B和E均是CH ; -43- 200815009

Ar是苯基、氟笨基、氣苯基、吨啶基、吼嗪基、呋喃基或噻 吩基； 每個R分別選自氫、曱基、乙基或CF3 ;

10 15 20

Ri和R2可為相同或不同且相互獨立地選自苄基、氟苄基、 氟苯基甲醯基、二氟苯基甲醯基、氯苯甲醯基、異丙氧 基苯甲醯基、三氟甲基苯甲醯基、氟_三氟甲基苯曱醯 基、二氟甲氧基苯甲醯基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、 吼嗪基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、二氫苯并π,4] 一心辛基&基、苯并[1，3]間二氧雜環戊稀基幾基、嘆吩 基甲基、Ν-甲基氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2] 辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基甲基、甲基哌啶基、Ν_異 丙基辰疋基、環丙基α底唆基、派咬基、^甲基π比υ各炫 基、Ν-乙基吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙 基、鱗錄丙基、甲基胺基乙基、甲基胺基乙基以及 一甲基胺基丙基； 或 I和/!^它們輯接的^原子—起形I個未取代的或I 〆疋單取代的雜環選自哌嗪和二氮 中該取 %基、吱喃基和甲基。 括結構式為_化合物一包 -44- 200815009 或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，結構式為⑴的化合物含有下 列取代基： χι表示X與Y之間的單鍵； 5 X 是 Ο、S 或 NR ; Υ 是 CO ; Ζ 是 NR ; _ A、Β和Ε均是CH ;

Ar 是苯基、氟苯基、氯苯基、°比咬基、吼嗪基、呋喃基或 ίο 嗟吩基； 每個R分別選自氫、甲基或乙基； R!和R2可為相同或不同且相互獨立地選自苄基、氟苄基、 苯曱醯基、氟苯基曱醯基、二氟苯基甲醯基、氯苯曱醯 基、異丙氧基苯曱醯基、三氟甲基苯甲醯基、氟-三氟 15 甲基苯曱醯基、三氟甲氧基苯甲醯基、噻吩基羰基、吡 φ 啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、二 氫苯并[1，4]二噁辛基羰基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基 羰基、噻吩基甲基、N-甲基氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜 雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基甲基、N-曱基哌 2〇 σ定基、N-異丙基。辰咬基、N-環丙基旅咬基、旅σ定基、N- 甲基吡咯烷基、Ν-乙基吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、 吼咯烷基乙基、啦咯烷基丙基、甲基胺基乙基，二曱基 胺基乙基以及二甲基胺基丙基； 或 -45- 200815009 &和r2同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環選自派嗪和二氮雜環庚炫；其中該取 代基係選自苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、吼啶基、噻 吩基、呋喃基和甲基。 5 屬於上述實施例範圍内結構式為⑴的化合物的例子包 括下列化合物但無任何限制： 6-(3-{[卡基-(2-二曱基胺基乙基）-胺基-]-曱基}苯 • 基)·3Η-苯并噻唑-2_酮鹽酸鹽； Ν-(2-二曱基胺基乙基)-Ν-[3-(2-氧代-2,3-二氫苯并噻唑 ίο -6-基)-苄基]-苯曱醯胺鹽酸鹽； 4-氯-Ν-(2-二曱基胺基乙基)-Ν-[3-(2-氧代-2,3-二氫苯并 噻唑-6-基)-苄基]-苯曱醯胺鹽酸鹽； Ν-(3-二曱基胺基丙基)-N-[3-(2-氧代-2,3-二氮苯弁嘆嗤 -6-基)-苄基]-苯曱醯胺；鹽酸鹽； 15 6-(3-{[卡基-(2-二曱基胺基乙基）-胺基小曱基}-苯 φ 基)-3H-苯并噁唑_2-酮鹽酸鹽； 6-(5-{[(2-二曱基胺基乙基)-(4-氟-苄基)-胺基-]-曱基比 啶-3-基)-3Η-苯并噁唑-2-酮； 6-(5-{[(2-二曱基胺基乙基)-(4-敗-苄基)-胺基-]-曱基}-呋 20 喃-3-基)-3H-苯并噁唑-2-酮； 6-(3-{[(1-乙基吼咯烷-2A基曱基)-(4-氟-节基)-胺基·]-曱 基卜4-氟苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮三氟乙酯； 6-(4-氟-3- {[(4-氟-苄基)-(1-曱基哌啶-4-基)-胺基-]-甲 基}-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮； -46- 200815009 6-(5-{[(4-氟-苄基)_(ι_甲基哌啶_4_基)_胺基_]_甲基卜呋 鳴-3·基)-3H-苯并噪峻-2-酮； 4-氟-N-[2-氟j(2-氧代-2,3-二氫苯并噁唑·6_基）_苄 基]-N_(2-°比洛烧小基乙基)_苯曱釀胺； 5 N-(2_一甲基胺基乙基)_N-[3-(2-氧代-2,3-二氫苯并噁唑 -6-基)-苄基]-苯甲醯胺鹽酸鹽； N-〇乙基吡咯烷_2_基甲基）-4-氟|[2-氟-5-(2_氧代 • _2,3-二氫苯并噁唑-6-基)-苄基]-苯甲醯胺； 4_氯善(2_二曱基胺基乙基)H>(2-氧代-2,3-二氫苯并 10 σ惡唾基)_苄基]-笨甲酿胺鹽酸鹽； N-(l-乙基吡咯烷_2Α基甲基)-4-氟-Ν-Ο氟-5-(2-氧代 -2,3-二氫笨并噁唑_6_基苄基]_苯甲醯胺三氟乙酯； 4-氟_Ν-〇氟-5-(2-氧代_2,3-二氫苯并噁唑冬基）-苄 基]曱基旅咬_4_基)-苯甲醯胺； 15 Μ1 ·氮雜雙環[2.2.2]辛-3&基)-4-氟-队[2-氟-5-(2-氧代 • -2,3_二氫苯并噁唑-6-基:l·苄基]-苯甲醯胺鹽酸鹽； 氮雜雙環[η.2]辛_3义基)冰氟善[2_氟_5_(2-氧代 -2,3-二氫苯并噁唑各基)_苄基> 苯甲醯胺鹽酸鹽； N-(2_二甲基胺基乙基)_4-氟_队[2_氟-5-(2_氧代_2,3-二氫 20 苯并噁唑_6-基)-苄基]-苯甲醯胺； 6、[3-(4_甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并噁唑-2-酮； 6-{5-[2Α(4-氟苯基）冬甲基旅唤-1-基曱基]-吱喃-3-基卜3Η-苯并噪嗤-2-酮； 6-{5-[2*^-(4-氟苯基）-4-曱基π辰σ秦小基甲基]_吱喃-2- -47- 200815009 基}-311-苯并噁唑-2-酮； 6-{5-[2&(4-氟苯基）-4-曱基哌嗪-1·基甲基]-噻吩-3-基}-311-笨并噁唑-2-酮； 6-[4-氟-3·(2-噻吩-2-基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并噁 5 唾-2_酮； 6- {5·[2&(4-氣苯基）-4-甲基旅嗓-1-基甲基]-咬喃-3_ 基卜3H-苯并噁唑-2-酮； 鲁 6-{5-[2&(4-氣苯基)_σ底嗓-1-基甲基]夫喃-3-基}-311-苯 并噁唑-2-酮乙酯； ίο 6-{4-氟-3-[2&(4-氟苯基）-4-曱基痕嗪-1-基曱基 > 苯 基卜3H-苯并噁唑-2-酮； 6-{5-[2孓(4-氟苯基）-4-甲基哌嗪_1-基甲基]-吡啶-3-基} -3Ή-苯弁13惡σ坐-2-1同乙醋，以及 5-(3-{[节基-(2-二曱基胺基乙基）-胺基-]-甲基}•苯 is 基)-1,3 -二氫苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽； _ 或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，結構式為(I)的化合物含有下 列取代基： 表示又與丫之間的單鍵； 20 X 是 Ο 或 CO ; Y 是 CHR 或 NR ; Z 是 CONR ; A、B和E可為相同或不同且相互獨立地為CH或N ;

Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吼啶基、吼嗪基、呋喃基或 -48- 200815009 噻吩基； 每個R分別選自氫、甲基或乙基； &和尺2可為相同或不同且相互獨立地選自苄基、氟苄基、 苯甲醯基、氟苯基曱絲、二i苯基f醯基、氯苯甲酸 5 基、異丙氧基苯甲雜、三m苯曱醯基、氟-三i 甲基苯甲ϋ基、三m基笨ψ酿基、㉟吩基獄基、咬 啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、二 • 氫苯并[丨，4]二噁辛基羰基、苯并[I，3]間二氧雜環戊稀基 羰基、噻吩基甲基、Ν-甲基氮雜雙環[2·2·2]辛基、氮雜 ίο 雙環[2·2·2]辛基、氮雜雙環[2·2·2]辛基甲基、甲基。辰 啶基、Ν-異丙基哌啶基、Ν_環丙基哌啶基、哌啶基、Ν_ 曱基°比洛烧基、Ν-乙基吼洛烧基甲基、吼略烧基甲基、 口比咯烧基乙基、u比ρ各烧基丙基、甲基胺基乙基，二甲基 胺基乙基以及二甲基胺基丙基； 15 或 φ &和R2同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少是單取代的雜環選自哌嗪和二氮雜環庚烷；其中該取 代基係選自苯基、氟苯基、三氟甲基笨基、吼啶基、噻 吩基、呋喃基和甲基。 ^ 20 屬於上述實施例範圍内結構式為(I)的化合物的例子包 括下列化合物但無任何限制： 6- (3-{[苄基_(2-二甲基胺基乙基胺基小甲基卜苯基 甲基-1H-喹唑啉基_2,4_二酮鹽酸鹽；以及 7- (3-{[苄基-(2-二甲基胺基乙基）·胺基+甲基卜苯 -49- 200815009 基)-4H-吼啶併[3,2-b][l,4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或立體異構體。 在本發明的另一實施例中，結構式為⑴的化合物含有下 列取代基： 5 表示X與y之間的雙鍵； X 是 CR ; Y 是 CR ; • Z 是 NR ; A、B和E可為相同或不同且相互獨立地為CH或N ; ίο D 是 CO ;

Ar 是苯基、氟苯基、氯苯基、定基、他嗓基、吱喃基或 售吩基； 每個R分別選自氫、曱基、乙基、曱氧基、氟、CF3或OCF3 ; R!和R2可為相同或不同且相互獨立地選自苄基、氟苄基、 15 苯甲醯基、氟苯基曱醯基、二氟苯基甲醯基、氯苯甲醯 • 基、異丙氧基苯曱醯基、三氟甲基苯曱醯基、氟-三氟 甲基笨曱醯基、三氟曱氧基苯甲醯基、噻吩基羰基、吼 啶基羰基、吼嗪基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、二 氫苯并[1，4]二噁辛基羰基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基 2〇 羰基、噻吩基甲基、N-曱基氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜 雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基曱基、N-曱基哌 咬基、N-異丙基派咬基、N-環丙基旅咬基、旅咬基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、 吡咯烷基乙基、吼咯烷基丙基、甲基胺基乙基，二曱基 -50- 200815009 胺基乙基以及二甲基胺基丙基； 或 &和以^同^們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或至 少疋單取代的雜環選自哌嗪和二氮雜環庚烷；其中該取 5 10 20 代基係選自苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、*定基、嗟 吩基、呋喃基和f基。 屬於上述實施例範圍内結構式為(I)的化合物的例子包 括下列化合物但無任何限制·· [2-氣-5-(瓜啊_5-基)-苯基H2以4-氟苯基)·4_甲基派 嗪-1-基]-甲酮； 或/、π予上可接又的鹽或其光學異構體或立體異構體。 行牛月之化合物可以熟悉本技術領域的人㈣知的任 制備，月j —化口物也可用製備類似化合物時所用的方法來 衣 正如文獻中所報導和本文進一步所述的。

10所^^1’本文所揭示的化合物可以下列示意圖1-:不:驟來合成，其中X、Y、Z、A、B、D、E、Ar、R 2之^我如同結構式1，除非另行說明。 了—種用於製備結構式為»之化合物 -51 - 200815009

示意圖1 /' 一 CHO (IV)

伙種結構式為III的化合物（其_ W 如示意圖1所示

是it或λ氣甲碍酸醋）開始製備結構式為11祕。/如圖所 了/; m的化合物與結構式為IV _酸或i旨(其甲R 33基’或兩個R與它們所連接的氧原子一起形成 貝％或6輯)反細獲得巾_㈣。此反應可以本 技術領域心知的任何方法進行。例如，這種加纽應可在 川—種適當的催化劑如減合物存在時進行。適合於這類偶聯 反應的鈀化合物的例子包括四（三苯基膦）氯化鈀或 Pda2(dPpf)(dPPf=u，雙(二苯基膦)二茂鐵)等。此反應通常 也可在一種適當的鹼如碳酸铯等存在時進行。而且，任何可 • 能干擾加成反應的基團也許都需要加以保護。销如，當Z = 15 NH日守，在進行此偶聯反應之前可對氮進行適當的保護。任 何已知的氮保護基均可使用，只要這類保護基不干擾此反 應。在 T· w· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基），J· Wiley-Interscience Publication (1999)專著中敘述了這類保護基。此反應還可在一種適當的 20 溶劑中進行，首選的溶劑是有機溶劑，如二噁烷、二甲基亞 砜、二甲基曱醯胺等，且在低於室溫至高於室溫的條件下進 行。通常’此反應是在較南的溫度下，例如在溶劑回流溫度 -52- 200815009 用常規的方種惰性氣氛中進行。該反應混合物可 何其它已矣的二皮輻射的方式加熱。但是，如上所述，任 構i為法均可跡促使此偶聯反應發生，以形成結 f 的删ί Jvf rf，結構式為11的搭也可用—種結構式為V 示。此二二口、°募式為VI的芳香搭來製備，如示意圖2所 類似條件可在與上述製備結構式為Π㈣時所採用的 10 示意圖2

Ar-CHO 、B (II) • 示意圖3顯示了 一系列結構式為(I)的化合物的製備，其 中D是CH2、R2是Ar，CH2或Ar，c〇且其中旭，是本文所述 15 的芳基或雜芳基。 在不意圖3 t ’該中間體酸II與-種適當的胺在還原性 烧基化條件下反應，以形成結構式為VIH的化合物。這種胺 偶聯反應可採用本技術領域内已知的任何方法進行。這類還 原性胺化反應通常可採用一種還原劑如氰基氫硼化納、或三 20 乙醯氧基氫硼化鈉(NaB(〇2CCH3)3H)等，在一種適當的反應 介質如四氫吱喃或二氯乙烧中進行。作為一種選擇，該搭和 -53- 200815009 胺的反應可在一種脫水劑如分子篩存在時，— 、 如甲醇中’再加人—種還原劑如棚氫化納之後進f有機〜1 * >1 示意圖3 k' Y> (Π) Χ\/Α

-Ar-CHO +

HN-R, η2ν^ (VII) Άγ

yA, (I), D - CH2 且 二 Arcc) Ν (I); D= CH2 且 R2 ：ζ a「*ch

物νΓ=適Λ的芳祕，使如此形成的中間體胺基化合 物VIII再夂經歷遷原性絲化反應，以形成其_ D = CH 10 的條件下進行。換言之，結構式為 谓的化,物在-種適當的還原劑如三㈣氧基氫删化納 (NaB(02CCH3)3H)存在時與 Ar，CH〇 反應， 構式為_化合物。結構式為_的化合物可與一 /刀子式為Ai* C02H的#麵酸或羧i氯反應，以形成其中d = CH2*R2 = Ar’CO的結構式為(1)的化合物。同樣，此反應 可採用本技術領域㈣知的任何方法進行，如這類紐酿 氯的醯化反應是在-種適當的驗如三乙胺或二異丙基乙基 -54- 15 200815009 胺存在時，在一種有機溶劑如二氯曱烷中進行的。 3 為Vm的化合物與—種羧酸和—種胺偶聯劑如 〇-(7-氮雜本并三唾小基风N，N，，N，_四甲基脈六氣碟酸鹽 (=ATU)、’、在—種驗如二異丙基乙基胺存在時反應，也可獲 得結構式為I的化合物。 又

示意圖4

, — 〇 ⑴·· D = CH2 且 R2 = Ar*CH2 ⑴；D 二 CH2 且 I R2 = Ar.CO

作為—種選擇，示意圖3所示類型的結構式為(1)的化合 物也可從結構式為II的醛和一種適當的胺基化合物IX或χ 開始來製備，如示意圖4所示。結構式為(Π)的化合物也可與 環胺例如所示的哌啶衍生物反應，以形成對應的結構式為⑴ 的化合物。同樣，此胺化反應也可在與上述條件基本上類似 的條件下進行。換言之，結構式為II的醛與適當的胺Ιχ或 哌啶衍生物或適當的醯胺X，在一種適當的還原劑如三乙醯 -55- 200815009 氧基氫硼化鈉(NaB(02CCH3)3H)存在時反應，以形成對應的 結構式為⑴的化合物。 示意圖5顯示了用於製備結構式為(I)的化合物之進一步 變通合成方法。在這一方法中，結構式為VI的鹵代芳香醛 5 首先與一種胺反應，以形成結構式為XI的化合物，後者與 芳烷基鹵或芳香羧酸反應，以形成對應的結構式為XII和 XIII化合物。後兩種化合物最終與結構式為V的硼酸或醋反 瞻應，以形成對應的其中D = CH2及R2是Ar’CH2或Ar’CO 的結構式為(I)的化合物。 10 不意圖5

1 I Η w (XI) Ar'CHO XHO --- Ar〆 A m \ ArOOOH 或 \ RCOCI \

(XII!) R1 (XII) R1 八 Ar*

Ar，

(l)；D=〇a J. R1 fO R2 一起構成一悃環 0

(〇;D = CH2£ F^Ar'Cl·^

Ar^N^Ar'

I R1 (I); D=CH^ 且 F^ = Ar，C0- -56 - 200815009 ^頒似的反應條件也可用於上述示意圖5所示的各個步 ^例如，正如上文關於類似的還原性胺化反應所討論的那 板鹵代芳香醛VI與胺的還原性胺化反應是在還原條件下 在種遇原劑如三乙醯氧基氩硼化鈉存在時實現的。然後， 5 如此形成的胺基化合物χι分別與芳烷基鹵如分子式為 的芳基曱基函或一種芳香羧酸如Ar，c〇2H，在示 〜0 4所述條件下反應而貫現芳基化或芳醯基化，以獲取對 i 應的結構式為χ„和xm的化合物。最後，後兩種化合物分 別與·化合物V反應，以形賴應的結構式為⑴的化合物。 1〇 結構式為⑴的化合物也可按照示意圖6所述的過程、採 用^上所相方法來製備。例如，正如上文關於類似的還原 =胺化反應所討論的那樣，硼烷基芳香醛χν與胺的還原性 胺化反應是在還原條件下在一種還原劑如三乙酿氧基氣石朋 =鈉存在日守貫現的。再用一種醛在類似條件下進一步處理所 15 得的胺，成硼絲胺xvi。然後，如上所述，此硼酸或§旨 瞻 可與一種芳基或雜芳基鹵或三氟甲磺酸酯，在一種適當的^ 機孟屬偶聯财在時發生偶聯，即生成結構式為⑴的化合 -57- 200815009 示意圖6

Ar/CH〇 R.NH, B(〇R)2 (XV)

Ar—NHRl A^HO B(〇R^a-N^A, (χνι) B(OR)2 R1

If z 八 b<E

以類似的方式，如示意圖7所示，可用一種硼燒基化劑 如雙頻那醇基二，在一種有機金屬偶聯劑如Pd(dppf) DCM 存在時，在一種有機溶劑如二噁烷、二甲基亞砜或二曱基甲 酿胺中’於較南的溫度下處理一種胺基取代的芳基鹵或三氣 曱磺酸酯，以製備硼烷基胺χνπ。然後，如上所述，此硼 酸或酯可與一種芳基鹵或三氟曱磺酸酯，在上述條件下，或 10

用fibreCat 1001在一種相轉移催化劑如四丁基溴化銨和一種 驗如碳酸铯存在時，在一種有機溶劑如二噁烷和水的混合物 中’於較高的溫度下發生偶聯。

示意圖 W

(XVII)

(*) NRtR2 (XIV) 結構式為⑴的化合物也可按照示意圖8所述的過程來製 >58- 15 200815009 備。羧酸或酯可按照示意圖1和2所述的製備醛的過程來製 備。將該=酸或S旨還原鱗χιχ的反應可籍由本技術領域内 已知的許多方法進行，包括使用氫化還原劑 ，例如在適當的 /谷;^如乙醚或THF中的氫化銘鐘。如此製備的醇可轉化為一 5 種鹵化物、甲確酸酯、三氟曱續酸醋或硝基苯石黃酸醋而得以 活化。例如可用甲磺醯氯或甲磺酸酐在一種鹼如三乙胺或二 /、丙^乙基私存在時，在一種適當的溶劑如或dCE中 ❿處理醇來製備甲铜_。然後，用-種適當的絲處理化合 物ΧΧ ’可將其轉化為結構式為I的目標化合物.。 10 不意圖8

古^為(1)且其★ D =⑵的化合物可以與上述方法類 后雍。’=備，但需用一種醯胺化反應取代還原性烷基化 法示意圖9)，在一種與示意圖5所述方法相關的方 q由弁夕已知方法來實現一種魏酸或魏酸衍生物的 -59- 15 200815009 酉& =化例如可在一種偶聯劑如HOBT、HOAT或HATU存 、一 |種驗如二乙胺或一異丙基胺，在一種適當的溶劑 士一曱土甲^胺或二氯甲烷中，用一種胺處理羧酸XXI (&，，二 H)而：ί ::胺X X11。然後進打如上所述的有機金屬偶聯反應 即生成、、、。構式為(I)的化合物(其中D = CQ)。

不意圖9

A (I, D = CO)

Ar^D"NR1R2 'COR" rrmh ΑΓ w XXI, Ru = OH OR Cl 1〇 在製備本發明之化合物的另一種方法中，X、Y* z所 形成的雜環可用本技術領域内各種已知方法中的任何方法 來製備。例如，如示意圖10所示，可從—種(按照以上所述 擊方法製備的）適當取代的雙芳基或雜芳基來製備一種叫卜朵化 合物。在一種適當的溶劑如二曱基甲醯胺t，用二甲基甲醯 is 胺二甲基乙縮醛處理硝基化合物XXIII，再用pd成Pt催化 劑(例如10%載Pd活性炭）進行氳化，即可生成一種結構式為 Ϊ的化合物’其中X、Y和Z是且是0引0朵組成部分。 -60 - 200815009 示意圖10 o2n

Ar，D-NRnR2 (XXIII)

NRR (I) 如本文所述的短效催眠藥也可通過本技術領域内已知 程製備。例如’美國第4,382,938號專利敘述了峻 -由衣備過程’該專利係作為參考文獻引用在此。 和/或長效催眠藥與—種助眠藥所組成的組 二單^ 的睡眠產生有益的效用，而且這種效用大於 田早獨服料兩種觀齡任—種時所產生的效用。 ，照本發_第—個方面，雜效催目㈣和結構式為t 、a物是即釋型的。然後這兩種藥劑按照它們各自的藥物 動力學特徵出現在血清裏。通f ’短效催 先出現在血清裏。此外，在本發明的這—方面，每種= 此獨立地發揮㈣作關制，產生—種兩_劑之間的 15 作用。 在本發明的另-方面，短效催眠藥是緩釋的，而助眠藥 如結構式為I的化合物是即釋的。按照本發明的這一方面， 短效催眠樂的作用隨著其在血清内停留時間的增加而增加 的。因此，這兩種藥劑能夠同時起作用，並產生一種協^作 用。 在本發明的範圍内能夠使用的短效催眠藥的例子尤其 20 200815009 是GABA-A受體的調節劑、苯并二氮網、趣里激素衍生 物、褪黑激素受體的軸劑。例如，短效 ^ 匹克隆、右旋佐匹克m普/、褪黑《、 雷吴爾通(麵也函）、三唾衫、鋪唾命(etizGiam)、漠替 峻倉和印第晋隆及其衍生物和/或混合物。 10 上述短效或長效催眠藥和/或助眠藥可含有一個或數個 不對稱碳原子。因此，它們能以對映異構體或㈣映異構體 的开/式存纟這些對映異構體或非對映異構體及其混合物， 包括外消旋混合物，都是本發明的一部分。 上述短效或長效催眠藥和/或助眠藥也可以游離鹼或游 離酸以及它們藥學上可接受的鹽的形式存在。這樣的鹽也是 本毛月的邻刀。這些鹽可以本技術領域内已知的方法用藥 學上可接受的酸或鹼來製備。 在本發明的範圍内能夠使用的長效催眠藥和/或助眠藥 尤其是，受體的拮抗劑、⑽以受體的調節 制、本开卓以及_子調節劑。例如，長效催眠藥和 /或助眠藥尤其可選自結構式為Ϊ的化合物、縣安定、氯石肖 安定、加m普純林及其魅姊/或混合物。 上述紐效或長效催眠藥和/或助眠藥還可以水合物或溶 劑^的形式存在，即以與水或溶劑的-滅數個分子缔合 或…&的$式存在。這樣的水合物和溶劑化物也是本發明 一部分。 一按“?、本發明的一具體實施例，該組合物由作為短效催眠 藥的半>i石酸魏坦與作為助賴的賴式為！的化合物所 -62- 20 200815009 組成。 按照本發明的另〜方而士 & 5

ID 15 其含有作為活性主鋼的至小’一:明二涉衫5醫藥組成 效催眠藥和/或-種助眠¥ ^日/效催眠藥和至少一種長 的至少-種短錄齡餘含有有效量 眠藥，或這些__學上可效催_和/或一種助 予工j接文的鹽，上述藥 或溶劑化物，以及至少—種藥學上可接受的賦形劑。 ，賦形航«所需㈣細彡式和方式，從熟悉本技 術領域的人士已知的常用賦形劑中選擇的。短效或長效催眠 藥和助眠藥可選自上述那些催眠藥和助眠藥。 適合於服用的單位劑量包括下列形式：經口服用，例如 樂片，尤其是多層藥片、包衣藥片、含有内芯、軟膠囊或硬 膠囊的藥片、粉末、顆粒以及π服的溶液或懸浮液，經舌下 或經口服用等形式。 一在本發明的另一具體實施例中，本發明之醫藥組成物所 含的長效催眠藥和/或助眠藥和短效催眠藥是即釋的。 在本發明的另一具體實施例中，本發明之醫藥組成物所 含的長效催眠藥和/或助眠藥是即釋的，而短效催眠藥是緩釋 的0 、該即釋型實體町以是一種即釋藥品的基本單員，例如一 種即釋藥片或膠囊，或以藥片形式裂在一個膠囊内的數個這 樣的基本單員；一片樂片構成的即釋系統；一片多層藥片的 一層即釋層；一片藥片或一粒藥丸的一層或數層包衣。 該緩釋型實體町以是一種緩釋藥品的基本單員，例如一 -63. 20 200815009 個膠囊内的數個這樣的基本單 二上：；片的一層緩釋層；-片多層包衣藥片的緩釋 〜或層匕衣，一種崩解藥片内的緩释藥丸。 該長效催眠藥和/或助眠藥，以及短效 :而配製在單-醫藥組成物内，或者，配製在不同;;;; 物内以供同時、分別或按順序服用。 -#、、、成 對於口服’本發明之t藥組成物内雜_的劑量 〇·1至約30 mg長效催眠藥，戋約〇 〜、 槿^ τ 約30mg助眠藥如結 構式為！的化合物，以及約ai至約3〇邮短效催眠藥。 播=，本發_-種醫藥組成物含㈣G2至約、 f式為1的化合物’尤其是1…g;以及約0.2至^ 2〇1^鹼式唑吡坦’尤其是1至1〇1^。 15 20 在某些特殊情町切能更高或更低的劑量仍是適宜 的，讀的劑量並未超出本發明的範圍。按照通常的做法， 適宜於每位患者的劑量是由醫師根據服用方式、體重以及該 患者的反應而決定的。 Μ a在-具體實施例中，本發明之醫藥組成物存.在於—種膠 晨内’該膠囊含有-片或數片含短效催眠藥的即釋藥片以及 含長效催眠藥和/或助眠藥如結構式為1的化合 _在另Γ具體實施例中，本發明之醫藥組成物存在於一種 知展内’郝囊含有—片或數片含短效催眠藥的緩釋藥片以 及和 >;紐片含長效催眠藥和/或魏藥的即釋藥片/、。 在另-具體實施例中，本發明之醫藥組成物存在於一種 -64- 200815009 ，=内’該膠囊含有由短效催眠丸與 和/或助眠藥的即釋藥丸組成的混合物。 联氏柰 5 10 15

20 a在另—鍾實施财，本發明之醫藥組成物存在於 膠裹内’該膠囊含有她效催眠_即釋藥丸與長效催 和/或助眠藥的即釋藥丸組成的混合物。 杲 在一個進一步的具體實施例中，本發 鶴-，該㈣含有域親姊長m2 或助眠樂的即釋藥丸。 —在另-具體實施例中，本發明之醫藥組成物存在於一種 樂片内’該藥片含有短效催眠藥的緩釋藥丸以及長效催眠藥 和/或助眠藥的即釋藥丸。 ’、 在另-具體實施财’本發明之醫齡成物存在於一種 包腸溶，的緩釋藥片内，該藥片含有長效催眠藥和/或助眠藥 的即釋藥丸，以及短效催眠藥的即釋藥丸。 ^在另-具體實施例巾，本發明之㈣組成物存在於一種 ^法k復的藥片内’其特徵為它包括含長效催眠藥和/或助眠 藥的緩釋’而且該即釋包衣含有長效催眠藥和/或助眠 在本發明的另-方面，可用本發明之組合物和/或由本發 明之組合物所構成的醫藥組成物治療的具體疾病 、障礙或症 狀匕括口種各樣的睡眠障礙，但無任何限制。如上面已經提 J可按"、、本發明治療的具體的睡眠障礙包括失眠、原發性 失眠二難以維持睡眠型失眠、與另一種精神障礙相關的失 民某物引起的失眠以及阻塞性睡眠呼吸暫停症，但無任何 -65- 200815009 限制。 如、熟悉本技術領域的人士所 本發明之醫藥組成物可按 知的各種方法來製備。 因此，含有-片或數片含長效催眠藥和/或助眠藥的尺寸 較小的即㈣；Ux及—片紐片含短效侧㈣尺寸較小 的即釋藥片的膠囊，可按如下方法製備。 10 15 /可採取將活性主劑混合物（驗性形式或鹽）與稀釋劑如 微晶質纖維素、甘转、山雜醇或乳糖—起直接壓制的方 式來製備__片。也可加人其他賦形劑，例如崩散劑或 潤滑劑。如何在這些功能賦形劑之間以及這些稀釋劑之間進 行選擇，是熟悉本技術領域的人士所熟知的。 按照另一具體實施例，可將一種或數種活性主劑與稀釋 悧、適且的朋散劑和聚合物的混合物，用水或溶劑實現粒 化，然後彳父準和乾煉所得藥丸，加入潤滑劑後再用壓制機壓 制，從而製成藥片。文獻中對於製造藥片的各種方法有一般 的敛述例如 ’ Β· B· Sheth，F· J. Bandelin，R· JF· Shangraw， Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms: Tablets (藥劑形式的壓制藥片：藥片），Vol i，published by H, A.

Lieberman and L Lachman，Dekker N, Y· (1980) 〇 含有一片或數片含長效催眠藥和/或助眠藥的尺寸較小 的即釋藥片以及一片或數片含短效催眠藥的尺寸較小的缓 釋藥藥片的膠囊，可按照本技術領域内已知的過程製備。 可用擴散性有限的聚合物塗料塗覆如上所述的即釋藥 片來製備含短效催眠藥的缓釋藥片。這類聚合物可選自乙基 -66- 20 200815009 纖維素共聚物以及甲基丙烯酸甲酯聚合物，例如名為 Eudragit TM RS®、Eudragit TM RL®、Eudragit TM NE®的商 業化產品，所有這些產品均可從Rohm Pharma購得。 塗覆方法可以在塗覆機或流化床設備内向藥片喷射一 種聚合物溶液的霧為基礎。可使用的溶劑是有機的或水基 的，取決於所用聚合物的性質。文獻敘述了各種塗覆方法， 尤其是 J· M. Bakan，Microencapsulation，in L· Lachman，H. Lieberman and J. L. Kanig (Eds), The Theory and Practice of

Industrial Pharmacy (工業制藥理論和實踐），Lea & Febinger， 10 15

20

Philadelphia, USA, 1986; J. M. Me Ginity, Aqueous Polymer

Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (用於各種形式藥 劑的水基聚合物包衣），DekkerNY, 1989。 緩釋樂片也可以通過將形成基質的碑形劑納入配方而 製備，但不加崩散劑。形成基質的賦形劑例子有親水性聚合

物，尤其是羥基丙基曱基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基I 基纖維素，當與含水液體接觸時它們會膨脹，並能控亲^性 =劑通過膨脹的聚合物網絡的釋放。所用的這輯形劑的重 1百分比為藥片總重量的約10〇/〇至約4〇0/。。 在活性主劑是鹼性的情況下，緩釋藥片也可用一 下列有機酸的藥學上可接受的有機酸來配製，以維=中 贿在t腸内溶解。可用w酸例子是二 酸。文頻果酉夂、虽馬酸、礼酸、棒樣酸、己二酸以及細 含有長效和短效催眠藥和/或助眠藥混合物的即釋藥丸 -67- 200815009 下過程製備。長效和短效催眠藥和/或助眠藥即 =用:;，的塗覆設備。可在一台高速造二

10 :二聚集r’使微粒聚集以形成 T u ^ , , ^ K* W· 〇lson, A. M. Mehta, Int. J. Phar.

TeCh&IW 嫌.6 18_24 1985 中，對這類方 丸可通過擠壓紐化後形成球狀的方式來製備，正如= 所用的賦形顧常是那些具有良好塑性的物質，例如微 晶質纖維素、甘露醇。通常還加人少量的減劑。為了便於 擠壓’也可加人-種表面活化劑’例如十二絲硫酸納。 含有長效催眠藥和/或助眠藥的即釋藥丸和含有短效催 眠藥的緩釋藥纽合物师ft可按如下過程製備。即釋藥丸 ^按如上所述過程製備。在活性主劑是祕的情況下，緩釋 ，丸可含有醉上可接受的有機酸或該有機酸的鹽，以便當 藥丸在小腸内中性pH值條件下溶解時可維持藥丸内部的局 部pH值。 *作為一種遙擇，可給藥丸塗上一層對pH值敏感的薄膜， _膜含有-種可在巾性pH值條件下溶解且在酸㈣雌條 件下是非滲透性的聚合物，例如EudragitTMRS®產品，它在 PH值約㈣5祕件下可讓滩箱_，賴獅性主劑 -68_ 20 200815009 在較低pH值時溶解度的下降。 “含有數粒長效催眠藥和/或助眠藥以及短效催眠藥的 釋藥丸的藥片可按如下過程製備。將不同的藥丸浸在其 質内，該基質本身也可含有—種催眠藥。然後，當藥片與ς 體接觸時即發生崩解，從即釋藥丸或從即 = 地釋放出活性主劑。 匕双迅逮 各有一種或數種長效催眠藥和/或助眠藥的即釋藥 =了種或數種短效催眠藥緩釋藥丸的藥片可按如下^法製 〇該藥片可由浸在不含活性主劑的基質内的一種 性主断㈣丸和轉藥丸的混合物喊。 2) 種選擇，可將含有這兩種催眠藥和/或助 ^在-種«内，該基質本身含有這兩種治療藥= 15 20 人右發明的另—具體實施例’可給緩釋藥丸塗上-异 A質内j和賦形劑的即釋包衣’並浸在不含活性主劑i 广、忒樂丸周圍的基質是專門配製的，使得♦遂y / 擠壓時不會影響藥丸薄膜的完整性液=片受到 S長效―眠藥，並同時二:釋包:= 樣的組成物也可採取-種多層藥片的形式。這 -69- 200815009 :層或數層即釋層，每層均含有—定劑 =助眠藥，最後是—定劑量的短效催畴.催眠樂和 ΓΓ數層緩釋層，每層均含有—定劑量的短效催眠藥； 不含有f何活性主劑而含有親水性聚合物的 /親水性聚合物關子有纖維素衍生物，例如經 基丙基纖維素、減乙基_素、甲基纖維素！可 10 20 =性稀釋劑’例如乳糖、山梨糖醇、甘露醇；—種或數種 /、他親水性聚合神/或―種紐《他可雜賦形劑。 这一層調節活性主劑從緩釋層的釋放過程。每一層都含有 其他賦形劑，以便使藥片具有良好的壓制、潤滑^黏二性 —本I月的另一具體貫施例包括一種含有短效催眠藥、乃 至藥學上可接受有機酸的内芯。此内芯表面塗有一層聚合 物、，其t有與液體接觸時將迅速或立即釋放的長效催眠藥和 /或助眠藥，而短效催眠藥則從内芯釋放。最後，還可將内芯 和包衣製成可在大腸内釋放的形式。多層包衣藥片的每一層 都可含有其他賦形劑，以便使藥片具有良好的壓制、潤滑和 黏結性能。文獻敘述了多層藥片和多層包衣藥片的製備過 程’尤其是 w· C. Gunsel，Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: tablets，（藥劑量的壓膜及多層 樂片··藥片），Vol 1，published by Η· A· Lieberman and L. Lachman，DekkerN· Υ· (1980) o 以下實例對本發明作了進一步闡述，這些實例僅出於示 -70- 200815009 圍 範目的’絕非以任何方式限制本發明的範 【實施方式】 備。示了幾個具體的結構式為1的化合物的製 備實例5例不如何使用本發明的組合物，實例

Si:式為1的化合物和一種短效催眠藥之組合物 的西樂組成物製備方法。 j通常是在惰性氣氛中騎。所有市㈣化學品和溶 W 劑級且未經進—步純化即加以使用，除非另行說 15 明。除了那些在水溶液巾進行或另行制的反應，所有反應 均使用標準的絲水分的技術。按照讀(_，wc ; K執 M; IVhtra，A. J. cw 1978從2923)中敘述的步驟用矽 膠60)35-7〇um)進行快速層析，或使用此方法的一種變通方 法採用市售的石夕膠柱(例如Isc〇 Re(Ji Sep)。採用聚焦或單 模式被波輪射的反應在CEM Corporation或Personal Chemistry的儀器上進行。iH NMR譜圖分析係於300 ΜίΙζ 或 400 MHz 在 Gemini 300、Varian VXR 300 或 Varian Inova-400譜儀上進行，並在氘代溶劑例如dms〇-D6或CDC13 中測定，除非另有說明。化學位移值係以百萬分之一 (ppm) 表示’以四曱基矽烧(TMS)作為内標。液相層析與質譜分析 (LC/MS)係在一台Platform LC質譜儀上記錄，此質譜儀配 有以正離子和負離子模式操作的電喷灑離子源和一套配有 線上HP1100DAD探測儀和SEDEXELS探測儀的HP1100， 使用 Waters XTerra MS C18 3·5μπι 4·6 X 30 mm 或 -71 - 200815009

Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6mm 柱，用 0.1%曱酸的水/ 乙腈>谷液洗脫(LC/MS短法)；或一台Finnigan TSQ700質譜 儀’此質譜儀配有以正離子和負離子模式操作的電喷灑離子 源和一套配有於254nm操作的線上HP1050單波長UV探測 儀的 HP1050 糸統’使用 Higgins Clipeus C18 5um 100 X 3.0mm柱，用〇·ΐ%甲酸的水/乙腈溶液洗脫(LC/ms長法）； 或一台Micromass LCTAPI LC-TOF (飛行時間）質譜儀和 Masslynx資料系統。離子化模式=電喷灑(esi)，使用Synergi 2U HYDRO-RP 20 X 4 mm柱測定質子化分子離子的值(m+ + 1) ’用0·1ο/〇三氟乙酸(TFA)的水/乙腈溶液洗脫(方法3)。 如下列諸實例和製備方法中所沿用的，此處所用的各種 術語將具有特定的含意：“kg”係指千克，“g”係指克，“mg，，係 指毫克，、g”係指微克，“pg”係指微微克，“lb，，係指磅，“〇z，， 係指盘司，“mol，’係指摩爾，“mm〇i，，係指毫摩爾，“μιη〇ΐ6，，係 指微摩爾’ “nmole”係指納摩爾，“L，，係指公升，“mL，，或“mi，， 係指毫升，“μι”係指微升，“gal”係指加侖，“。C”係指攝氏度， ‘Rf’’係指保留因數，“mp”或“π^ρ·”係指熔點，“dec，，係指分解， “bp”或“b.p.”係指沸點，“mm 〇f Hg”係指毫米汞柱壓強，“ 係指釐米，“nm”係指納米，“abs·”係指絕對的，‘‘conc•”係指 濃縮的，“c”係指以g/mL為單位的濃度，“dppf，係指ι，Γ_雙(二 苯基膦)二茂鐵，‘‘THF，’係指四氫呋喃，“DMF，，係指二曱基甲 醯胺’ “DMAP”係指二甲基胺基吡σ定；‘‘DMS〇，，係指二甲基亞 砜；“NMP”係指1-甲基-2-吡咯烷酮，“DCM，，係指二氯甲烷， “DCE”係指二氯乙烷，“EtOAc，，係指乙酸乙酯，‘‘Me〇H，，係指 -72- 200815009 甲醇，“110八€”或“八(；011”係指乙酸，“1120’’係指水；‘％&011” 係指氫氧化鈉，“HC1”係指鹽酸，“Cs2C03”係指碳酸鉋， “MgS04”係指硫酸鎂，“Na2S04”係指硫酸鈉，“鹽水”係指飽 和氯化鈉水溶液，“HATU”係指0-(7-氮雜苯并三唑-1-5 基)-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，“]\4”指摩爾/升，“111]\4”指毫 摩爾/升，“μΜ”指微摩爾/升，“nM”指納摩爾/升，“N”指當量 的，“TLC”係指薄層層析法，“HPLC”係指高效液相層析法， 瞻 “HRMS”係指高分辨質譜，“L.O.D.”係指乾燥失重，、Ci”係 指微居裏，係指腹腔内的，“i.v.’’係指靜脈内的，anhyd = ίο 無水的；aq二水的，min =分鐘；hr =小時；d =曰；sat·= 飽和的；s二單峰，d =雙峰；1:=三重峰；四重峰；m二 多重峰；dd =雙重雙峰；br =寬峰；LC =液相層析；MS = 質譜法；ESI/MS=電喷灑離子化/質譜圖；RT=保留時間； Μ二分子離子。 15 I 實例1 Ν-苄基-Ν-[3-(1Η-吲哚-5-基)-苄基]-Ν’，Ν’-二曱基乙-1，2-二胺

步驟1 : 3-(1Η-吲哚-5-基)-苯曱醛：將5-溴代吲哚(8.7 g，44.4 2〇 mmol)、3-曱醢基苯石朋酸（10 g，66.7 mmol)、石炭酸铯水溶液 (2M，88.8 mL，178 mmol)在450 mL二嗔烧中的混合物脫氣 -73- 200815009 (抽真工並用氮充壓’ 3次）。添加pdCl2(dppf).DCM (1.1 g ， 1·3 mmol)並將該混合物如上所述再次脫氣。將所得混合物於 100°C加熱3 h，然後任其冷卻至室溫並在乙醚和水之間分 配。用乙醚抽提水相並將合併後有機相用水、鹽水洗滌，用 5 MgS〇4乾燥、過渡和蒸發即得粗產物。在石夕膠上層析（用乙酸 乙醋/庚烧洗脫）即得5.6 g所需產物。 瞻步驟2 · N-苄基-Ν-[3-(1Η-吲哚冬基)_节基]_N，，NL二曱基乙 -1,2-二胺：將三乙醯氧基氫硼化鈉(48〇 mg，2·3 mm〇1)加入 ίο 3_(1H，口朵I基)_笨曱醒(250 mg，1·1 mm〇i)、N，_节基_n，N- 二甲基乙-1，2-二胺(600 mg，3·4 mmol)和乙酸(2〇4 mg，34 _ol)在8 mL四氫呋喃中的溶液。在常溫下攪拌該混合物過 仪，然後用乙酸乙酯稀釋，並小心地添加飽和碳酸氫鈉溶液 予以中和。ϋ後用以聚苯乙烯為載體的異氛酸醋樹脂^·49 15 mm〇1/g，L7 g)將有機相處理2h。過濾該混合物並用1Μ| 釀酸麟液洗滌纽液。帛乙酸乙_抽提水相，並將合併後有 機相用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮，即得標題化合物。 LC/MS (短法）·保留時間 2.61 min ; (m+H) : 384.50。 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm : 2 2〇 (s，6 Ή) 2 2 % 2〇 (〇1，2 H)，2·65- 2 68 (m，2 Η) 3·66 (s，2 Η) 3·69 (s，2 Η) 6·61 (br s ^ 1 Η) 7.21-7.26 (m > 3 Η) 7.28 - 734 (m ^ 3 Η) 735 - 7.41 (m，3 Η) 7·45 (s，2 Η) 7.52 (d，1 Η，7·6 Ηζ)，7.64 (s，1 Η) 7·85 (s，1 H) 8.26 (s，ι η) 0 >74- 200815009 實例2 5-{4-氟-3_[26Κ4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基；μ苯基卜1H-吲唑

步驟1 : 2义(4-氟苯基)-哌嗪：在15分鐘期間將乙二胺(7.4 g， 123.5 mmol)的乙醇溶液(100 mL)滴加進攪拌中的4-氟乙二酸 (21.0 g，123.5 mmol)的乙醇溶液(300 mL)，將反應物放置4 h。加入硼氫化鈉(23.5 g，622 mmol)並將該混合物於室溫下 攪拌過夜。加入水(200 mL)並將該混合物擾拌1 h，然後在真 空中除去大部分乙醇。用DCM抽提濃縮後的溶液(4 X 100 mL)，合併抽提液，用鹽水洗滌並用Na2S04乾燥。在真空中 除去溶劑即得一淺黃色固體（19·0 g，86%)。取8.8 g此物質 溶於甲醇(60 mL)並加入豕醋醯基亮胺酸（16.5 g，95·2 mmol)的甲醇溶液（loo mL)中。加入乙酸乙酯（55〇 mL)並將該 混合物於室溫下放置過夜。將沉澱濾出並乾燥即得一固體 (9.0 g)’用4MNaOH水溶液(i〇〇mL)溶解並用DCM抽提(4χ 100 mL)。將抽提液合併，用鹽水洗滌，並在真空中除去溶劑 即得一固體(3.1 g)。在Et0Ac中結晶出此固體即得2·23 g s 對映異構體(標題化合物）。對映體過量值是以手性層析法採 用下列手性層析條件測定的：層析柱：phen〇rQenex chirex (S)-ICR 250 χ 4·6 mm ;溶劑··正庚烷：乙醇[8〇 : 20] + 0·3ο/〇 TFA ; L = 254 nm，流量=1 mL/min，UV 敏感性=〇·1 AUF ; -75- 200815009 〜1 mg化合物溶於i mL正庚烷：乙醇[75 : 2习使用真實手 性化合物和外消旋化合物為參照物。 〜、 γ驟2.3夕（4-氟本基)_α辰嗓綾酸叔丁醋：將_惫 5 哌嗪(3.75 g ’咖3 mm〇1)溶於二氯甲烷並冷卻至代。力=· 溶於10 mL二氯甲烷的焦碳酸二叔丁酯(4 77 g，2187 溶液，將反應物於0〇C放置i h。在真空中除去溶劑即得一 g 結晶狀白色固體(5.85g)。 ίο 步驟3 :孓溴代吲唑-1-羧酸叔丁酯：將焦碳酸二叔丁酯（11 4 g，52.21 mmol)、三乙基胺(6·27 g，62 16 _〇1)和 4 (n n_ 二甲基胺基吼啶(304 mg，2·49 mmol)於室溫下依次加入5_ 漠代°引唾(9.8 g，49,73 mmol)的四氫吱喃溶液。將該混合物 於室溫下授拌71.5 h，然後於回流溫度下加熱π ^。在真空 15 中除去揮發物並將剩餘物溶於二氯甲烷，用鹽水洗蘇，用硫 酸鎂乾燥、過濾和濃縮，即得粗產物。層析（用乙醚/庚烧洗 肇脫)後即得13.98 g標題化合物。LC ··保留時間，3.93 min。 步驟4 : 5-(4-氟-3-甲醯基苯基)-4卜坐-1-竣酸叔丁g旨：將溴 2〇 代吲唑-1-羧酸叔丁酯（3.37 mmol)、2-氟-4_(4,4,5,5-四甲基 -[1，3] 一 σ惡茂烧-2-基）-苯曱酸（1.01 g ’ 4.04 mmol))、 PdCl2(dppf).DCM (27 mg ’ 0.03 mmol)在 16 mL 二噪烧中的混 合物脫氣(抽真空並用氬氣充壓，3次）；加入碳酸鉋水溶液 (2M ’ 6.73 mL，13.46 mmol)並將該混合物如上所述再脫氣3 25 次。將所得混合物於85°C加熱6 h，然後任其冷卻至室溫並 -76- 200815009 放置過夜。用—氣甲㈣釋該混合物並職水洗滌。用二氣 :烧抽提水減將合併後有機相用鹽水洗蘇，帛順〇4乾 秌、過濾和療發即得粗產物。在石夕膠上層析(用乙，庚烧洗 脫）即得820 mg標題化合物。 5 步脉5 · 5-{4-氟-3-[2孓(4-氟苯基)_哌嗪_1β基甲基]_苯基卜1H_ 吲唑·將3孓(‘氟苯基)-哌嗪_丨·羧酸叔丁酯（15〇 mg，〇54 ❿ mm〇l)和5_(4_氟冬曱基笨基）-吲唾小叛酸叔丁酯（210 mg’ 0·62 mmol)溶於DCE (5 mL)，並先後加人冰醋酸(32 mg， 10 〇·54 mmo1)和三乙醯氧基硼氫化鈉（341 mg，1·6 mmol)。於室 溫下攪拌反應物過夜。加入二氣甲烷，用水和鹽水洗滌該混 合物，並用Na2S〇4乾燥。在真空中除去溶劑即得粗產物。 層析（用甲醇/二氯甲烷洗脫)後即得200 mg產物。用15 mL 95 /ί> TFA水洛液處理此產物1.5 h。在真空中除去揮發物並將 15 剩餘物與乙醚一起研磨(3x)，即得70 mg產物。LC/MS (長 φ 法）··保留時間，6·14 min ; (M+H)二 405。 !H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm : 2·57 (td，J=i2.64，2 64 Hz，1 Η) 3·09 _ 3·36 (m，5 Η) 3·41 (d，J = 13·6 Hz，1 Η) 3·67 (dd ’ JT=11.43 ’ 3·08 Hz ’ 1 Η) 3·77 (d，J=13.6 Hz，1 H) 7 10 _ 2〇 7.21 (m，3 H) 7.53 - 7.62 (m，6 H) 7.94 (t，J二 1.32 Hz，1 H) 8.11 (s，1 H) 〇 實例3 N_1>(1H-苯并三唑冬基)-2-U基]-Ν-(1-乙基吡咯烧_2&基 -77- 200815009 甲基)-4-氟笨曱酿胺

步驟1 ·· (1-乙基吡咯烷·2&基甲基)_[2_氟-5-(1-三苯基甲基 -1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-胺：將2_氟_5-(卜三苯基曱基_1H-• 苯并二峻-5-基)-本曱备(368 mg，〇.76mmol)、（S)-(+)-l-乙基 -2-胺基-曱基°比0各烧(120 mg ’ 〇·83 mmol)和分子篩在1〇 mL 曱醇中的混合物在常溫下攪拌3h。將該混合物冷卻至 -78°C，加入硼氳化鈉（72 mg，1·9 mmol)，任該混合物升溫至 室溫並攪拌過夜。在真空中除去揮發物，用二氯曱烷稀釋剩 10 餘物並用水洗滌。用二氯甲烷抽提水相，並將合併後有機相 用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮，即得粗產物。層 析（用曱醇/二氯曱烷洗脫)後即得255 mg產物。

® 步驟2 : N-(l-乙基啦咯U基甲基>4_氟_队[2_氣_5仆三苯 15 基曱基-1H-苯并三唑冬基节基]_苯甲醯胺。將HATU (122!1^，0.32 111111〇1)加入(1-乙基吡咯烷_2_基基1_ 三苯基甲基-1Η·苯并三仏基)_节基]二二二(21 mmol)、4-氟笨甲酸(45 mg ’ 0.32 mmol)和二異丙基乙基胺(82 mg，〇·64 mmol)在1 mL二甲基甲醯胺中的溶液，將所得混 2〇 合物在常溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該混合物，並用飽 和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮， -78- 200815009 即得粗產物。層析（用甲醇/二氯甲烷洗脫)後即得卯㈤ 物。LC/MS :保留時間，3·39論；⑽瑪二π。 步驟 3 : Ν-[5-(1Η-笨共。地 s 7 $ $ ΐιχτ 开一圭-5-基)-2-亂-卞基]乙基吡咯 基)-4-氣-N-[2-氟-5-(l_三苯基甲基·m_苯并三唾_^ ^ 苯甲醯胺(143 mg ’ 〇.2 mm〇1)的4 mL曱醇溶液和^虹二 HC1的二姚溶液於室溫下攪拌24 h。在真空中除去溶劑並 以HPLC純化剩餘物。用鹽酸處理所得物質，即得 標題化合物。LC/MS (長法）:保留時間，5·64 min ; (M+H)= 476 〇 H NMR (400 MHz，曱醇七4) § ppm ·· ! 29 ] ·46 (m，3 Η) 1·86 -1·99 (m，1 Η) 2·04 - 2·19 (m，2 Η) 2·31 (ddd，>13.19，7.03 Hz，1 Η) 3·08 - 3·28 (m，2 Η) 3·48 (br s，1 Η) 3·68-3·78 (m， 2 Η) 3.85 (dd，J=14.73，5·49 Hz，1 Η) 4·02 (dd，J=14.73， 5.49 Hz 1 Η) 4.76 - 4.95 (m ^ 2 Η) 7.18 - 7.32 (m > 3 Η) 7.51 - 7·64 (m，3 Η) 7·71 - 7·79 (m，2 Η) 7.98 (d，J=8.57 Hz，1 Η) 8·06 (s，1 Η)。 實例4 6]5-[2义(4·氟苯基)+甲基哌嘻小基甲基ρ夫喃j基卜3Η_ 苯并嚼啤>2-酮 -79« 200815009

步驟1 : 6UH-苯并噁唑！酮：將溴（8.34 mL，0.16 mol) 加入3H-苯并噁峻冬酉同(20 g，〇·15 mol)和DCM (500 mL)的

混合物。於室溫下攪拌19.5h後，將形成的橙色沉澱濾出並 用DCM洗滌直至橙色消失。將濾出液濃縮至其原體積的約 33%，過濾並如前所述洗滌。合併的固體重約28 36 g。lH NMR 表明，該產品是純淨的，儘管含有約8-9%的初始材料，說明 產品真正的產率為26.72 g，84%。 10 15 步驟2 : 6-溴-3-三苯基甲基苯并噁唑-2-酮：將三苯基甲基氯 (21·5 g ’ 0.08 mol)加入 6-溴-3H-苯并噁唑-2-酮（15 g ;約 〇 〇7 mol’含有8-9%3H-苯并噁唑-2-酮)和三乙基胺（11 lmL，a〇8 mol)在DCM (250 mL)中的溶液。於室溫下擾拌該溶液l8 h， 然後用蒸德水(3 X 25G mL)、鹽水⑽叫洗蘇，並乾燥 (MgS04)、過濾和蒸發即得一灰白色固體。將該產物溶於回 流中的EtOAc，然後不斷地攪拌數小時任其冷卻至室溫。、收 集固體(21.16 g)並祕出液濃縮直至析出―， 數小時並在·巾任其冷卻雜進第二:欠、纟 ^ ^ 和HPLC表明，該產品P9.04 g，91%)报純淨。 步驟 3 : -80- 20 200815009 苯基曱基-3H-苯并噁唑-2-酮：將6-溴-3-三苯基曱基苯并噁唑 -2-酮(2.5 g，5·48 mmol)、雙頻那醇基二硼（1·53 g，6.03 mmol)、乙酸鉀(2.15 g，21·91 mmol)和 PdCl2(dppf).DCM (447 mg’ 0.55 mmol)的混合物脫氣，抽出無水DMSO然後用氮重 5 新充壓。重覆此過程數次以儘量減少反應混合物中的氧含 量。在氮氣氣氛中將該混合物於85°C(油浴溫度)加熱2.5 h。 用DCM (700 mL)稀釋反應物並用蒸|留水(每次3〇〇 mL)、鹽 籲 水(3⑽mL)洗滌兩次，乾燥(MgS〇4)、過濾和蒸發即得一深 棕色漿液。 10 重覆此反應並將產物與上述產物合併並在矽膠柱上層 析，用20% EbO庚烷溶液洗脫，即得所需產物為一白色粉 末(3.76g，68%)。4NMR譜表明，除了一些殘餘的與频哪 醇有關的材料外，產品很純淨。還回收了一些不太純淨的材 料（0.5 g)，並儲存起來，在製備過程的後期加以純化。 15 • 步驟4 : 4普漠代吱喃1基甲基)_3&(4_氟苯基)』底嗪j竣酸 叔丁酯：將3孓(4〜氟苯基)-哌嗪羧酸叔丁酯（1〇 g3 π mmol)和4-溴冬吱喃甲搭(ο。g，3·6 1^〇1)溶於Dce (15 mL)，並先後加入冰醋酸(0.23mL，3 55 mm〇1)和三乙醯氧基 2〇 A蝴化鈉（2J〇g，1〇.85nimo1)。於室溫下攪拌反應物過 加入DCM (50 mL)，用水(1 x 50 mL)和鹽水(1 χ %眺)洗務 該混合物並用NazSO4乾燥。在真空中除去溶劑即得一油狀 物，靜置固化後即得1.6g粗產物。LC/MS :保留時間，432 min ; (M+H) = 439 〇 · -81 - 200815009 步驟5 : H4-溴代呋喃_2_基曱基)_2&(4_氟苯基)_哌嗪-三氟乙 酯：將4-(4-溴代呋喃基甲基)_3&(4_氟苯基)_哌嗪羧酸

叔丁酯（0·68 g，1.55 mmol)溶於 95% TFA 水溶液和 DCM

[70 : 30]的混合物，並攪拌3〇 min。在真空中除去溶劑即得 5 一膠狀物(0.90§，定量粗產率hLCMS:保留時間，2J3min; (M+H) = 339.23 〇 步驟6 : 1-(4-漠代咬u南基曱基)·技(4_氟苯基)冬曱基哌 禾先後用37 A曱搭水溶液(2 5 mL，〜30 mmol)和三乙醯氧 1〇 基氫硼化鈉（1.25 g，5·5 mmol)處理1-(4-溴代吱喃-2-基甲 ，)2孓(4-氟笨基)_派嗪二三氟乙酯(0.60 g，j 〇6血獅】)的甲醇 溶液(15 mL)。於室溫下攪拌該反應物過夜，然後在真空中除 去溶劑即得一膠狀物。加入水(2〇mL)並用1〇MNa〇H水溶 液調節至ΡΗ Π。用DCM (4 X 20 mL)抽提該混合物，用鹽 15 水洗務合併後的DCM層並用NajO4乾燥。在真空中除去溶 .背1即得一棕色稠油狀物(035g，94%)。以快速石夕膠層析法純 化此化合物，以 DCM ·. MeOH : AcOH ··水(240 : 15 : 3 ·· 2) 為洗脫劑。LC/MS :保留時間，2·28 min ;〇VI+H)二 353。 2〇 步驟7 : 6-丨542孓氟苯基甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3- 基P3-三苯基曱基-3H-苯并噁唑_2-酮：將溴代呋喃_2_ 基甲基)-2&(4-氟苯基甲基哌嗪(〇164 g，〇·33職〇1)和 6_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼雜環戊烷-2_基)_3_三笨基曱 土 3Η、本并口惡口坐-2-酮（0.105 g，〇·3〇 mm〇i)溶於二口惡烧(8 mL) -82- 200815009 和2M Cs2C〇3水溶液。加入(〇·65 mL，1·3 mmol)。將該混合 物脫氣並在添加 PdCWdppf^DCM (0.027 g，0.03 mmol)時充 氮(3次）。進一步脫氣后，在l〇〇QC加熱反應4小時，T.L.C. 監視表明此時反應完成。將DCM (20 mL)加入該混合物並用 5 水（3 X 20 mL)和鹽水（1 X 20 mL)洗務。用MgS04乾燥有 機層並在真空中除去溶劑。以DCM: MeOH: AcOH ··水(240 : 15 : 3 : 2)為洗脫劑層析後即得〇·11 g產物(68%)。LC/MS : _ 保留時間，3·13 min ; (M+H) = 650。 ίο 步驟8 · 6-{5·[2&(4-氟苯基)-4-曱基痕嘻-1-基曱基]•咬η南_3_ 基}-311-苯并噁唑·2-酮：將6-{5-[2孓(4-氟苯基)-4-曱基哌嗪小 基曱基]-呋喃-3-基}-3-三苯基曱基-3H-苯并噁唑-2-酮（0.33. g，0.51 mmol)溶於90% TFA水溶液(20 mL)，並於室溫下擾 拌2 h。在真空中除去溶劑並用水(3 X〜2 mL)與剩餘的TFA 15 共蒸發，即得一棕色固體。以DCM: MeOH: AcOH:水（180 : 鲁 20:3:2)為洗脫劑層析後即得〇.15§產物(73%)。1^舰8(長 法）··保留時間，4·39 min ; (M+H) = 408。 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm : 2.73 (td，J二 12.58，2·75 Hz，lH)2.83(s，3H)3.04(t，J=11.76Hz，lH)3.16-3.26 20 (m，2 Η) 3·33 - 3·42 (m，2 Η) 3·50 (dd，J=12.09，1·98 Hz，1 Η) 3.65 - 3.71 (m，2 Η) 6·54 (s，1 Η) 7·07 (d，>8·13 Hz，1 Η) 7·20 (t，Ι=8·79 Ηζ ’ 2 Η) 7·33 (dd ’ J=8.13，1·54 Hz，1 Η) 7·39 (d，J=1.54 Hz，1 Η) 7·56 (dd，>8·46，5·39 Ηζ，2 Η) 7·83 (d， ：Ν0·88 Hz，1 Η) 〇 -83- 200815009 實例5 研究一種由GABA受體拮抗劑和5HT2A受體抑制劑所組 成的組合物對於改善睡眠品質的影響。 為此研究，使用了 4組雄性SpragUe-Dawley大鼠，每組 5 包括5至9只大鼠。 A組接受〇·3 mg/kg實例4 (腹膜内） B組接受3 mg/kg唑吡坦（口服，半酒石酸鹽） _ C組經腹膜接受由〇·3 mg/kg實例4和3 mg/kg (口服） 半酒石酸唑吡坦所組成的組合物，這兩種化合物以5分鐘間 10 隔口服0 敢後’ D組接受1〇 mg/kg唾0比坦（口服，半酒石酸鹽）。 在第〇天（麥照日期）當動物只接受一種載體（蒸餾水和曱 基纖，素）時以及第i天當動物接受有效藥劑時，均記錄數 據。每天圯錄數據6小時，於開始記錄後15分鐘輸入有效 15 藥劑。 _ Ιι σ物的協同作用是以清醒時間（該6小時記錄期間 的總生a守間）的減少，非快速眼動（nrem)持續時間（該 6 j日守。己錄期間NREM睡眠的總持續時間）的增加，以及 ΜΜΜ 期總數的減少來衡量的。因此，本發明之組合 20 物改善了患者的睡眠品質。 -84 - 200815009 實例6 製備含有實例4和唑吡坦的膠囊 以小型藥片的形式，製備了一種含有1.18 mg實例4助 眠劑和6.22 mg半酒石酸唑吡坦短效催眠藥的膠囊。該藥片 含有如下表I所列的成分。

表I 成分 重量百分數 微粉化實例4 2.36 乳糖一水合物1 87.14 糊化澱粉2 8 交聯羧甲纖維素鈉3 2 硬脂酸鎂 0.5

Pharmatose DMV 澱粉1500 Ac-di-sol (FMC) 首先製備實例4、乳糖一水合物、糊化澱粉、交聯羧甲 纖維素鈉和硬脂酸鎂的混合物。然後將該混合物置於雙錐混 合器内混合30分鐘。再使用一台普通的旋轉式壓制機將均 15 勻混合物壓制成50 mg藥片的形式。 半酒石酸唑吡坦藥片是用表II所示的成分製備的。 -85- 200815009

表II 成分 重量百分數 半酒石酸嗤13比坦 10.37 乳糖 83.73 微晶質纖維素4 10.0 羥基丙基甲基纖維素6065 2.1 羧曱基纖維素納 3.2 硬脂酸鎂 0.6 ' Avicel (FMC) 5: Pharmacoat 606 (Shin-Etsu) 將半酒石酸唑吡坦、乳糖，微晶質纖維素、羥基丙基曱 5 基纖維素和羧曱基纖維素鈉混合，加水製成顆粒。然後乾燥 並校準該顆粒。再將該顆粒與硬脂酸鎂混合，用旋轉式壓制 機壓制成每片60 mg。 g 然後，將含有1 mg實例4和6·42 mg半酒石酸嗤啦坦的 藥片裝入硬膠膠囊。 ίο 膠嚢的溶解模式可用美國藥典規定的II型裝置來測量， 使用兩種溶解介質： -900 ml 0.01 Μ 鹽酸，及 -900 ml pH值為6.8的0.05 Μ磷酸鉀緩衝液，溫度保持為 37 +/- 0·5 °C，並攪拌（50 t.p· min.) -86- 15 200815009 實例7 製備含有即釋實例4藥片和緩釋唑吼坦藥片的膠囊 按照以上實例6所述過程製備即釋的實例4藥片。 按照以上實例6所述方法製備緩釋的半酒石酸唑吡坦藥 片，以獲得具有表III所示組成的藥片。

表III 成分 重量百分數 半酒石酸唑吡坦 12.4 乳糖一水合物6 33.4 經基丙基甲基纖維素4000 mPa.s7 25.0 微晶質纖維素8 20.0 酒石酸氫鉀 8.0 硬脂酸鎂 L0 無水矽膠 0.2 純水 餘量 6 Pharmatose (DMV) / Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu) ίο 8 Avicel PH 102 (FMC) 使用同樣的濕法制粒和壓制方法，例如以上實例6所述 的製備半酒石酸唑吡坦的方法。製備含有一片或數片含5 mg 驗式嗤π比坦（對應於6·22 mg半酒石酸唾吼坦）的50 mg缓 釋藥片以及一片含1 mg實例4的50 mg即釋藥片的膠囊。 -87- 200815009 如此制得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例6所述的 方法確定。 實例8 5 製備含有即釋的實例4藥丸和即釋的唑吡坦藥丸 之混合物的膠囊 _ 製備50 g實例4和100 g聚乙烯吡咯烷酮（plad〇ne K29/32 ’ BASF)在670g乙醇中的懸浮液。再使用流化床乾 10 燥器將750 g該懸浮液以霧狀喷在1060 g粒度為16-18目的 微粒上。然後，製備62.2 g酒石酸唑吡坦（對應於5〇g驗式 嗤11比坦）和l〇〇g聚乙細吼口各烧酉同（PladoneK29/32，BASF) 在670 g乙醇中的懸浮液。再使用流化床乾燥器將75〇 g該 懸浮液以霧狀喷在1〇6〇 g粒度為16-18目的微粒上。製備這 !5 兩種藥丸的混合物，其中實例4與酒石酸唑吡坦的比例為 鲁 1:5。將此混合物裝入硬膠膠囊’總量為1 mg實例4和5 mg 鹼式唑吡坦（對應於6·22 mg酒石酸唑π比坦）。每種藥丸的量 可改變以調節劑量。 如此制得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例6所述的 20 方法確定。 實例9 製備含有即釋的實例4藥丸和緩釋的唑吡坦藥丸 之混合物的膠囊 -88 - 200815009 按照以上實例8所述方法製備即釋的實例4藥丸。類似 地，按照以上實例6所述過程製備半酒石酸唑吡坦藥丸。 在1180 g異丙醇/丙酮比例為6〇:4〇 (Wwt)的混合物 中’製備含有25 g甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit TM RL 100 ’ Rohm Pharma)、143 g 甲基丙烯酸酯共聚物（Eudmgit TM RS 100，Rohm Pharma)及 18.7 g 擰檬酸乙醋（TM， Rohm Pharma)的溶液。在流化床乾燥器内以霧狀喷塗的方 式’用此聚合物混合物塗覆半酒；5酸㈣坦社，包衣的最 終重量為無包讀丸的裏。使料於賣飽和％小時 10 15 後’即制得-種帶包衣的半酒石酸心坦藥丸和實例4藥丸 的混合物，其比例為1:2 (實例4/_ L 、 貝1』4/唾吡坦），再將此混合物裝 入明膠膠囊，以提供每膠囊對庫於ς — 』， …β Τ應於5 mg實例4和10 mg鹼 式ϋ坐σ比坦的背丨f。 如此制得的膠囊之體外溶解招 方法確定。 可用以上實例6所述的 實例1〇 製備含有即釋的實例4藥丸和 即釋的唑吡坦藥丸的藥片 釋的實例4藥丸和嗤。比 按照以上實例8所述方法製備即 坦半酒石酸鹽。 製備實例4與半酒石酸唾 .α 、， 旦的重量比為1:2的兩種藥 丸的混合物，亚加入0.1%硬脂龄 錐混合器内混合30分鐘 Α…人抑h π人m A Μ 欠錢。然後將該混合物置於雙 ~ 89 - 20 200815009 以製成含5 規的__錢壓㈣％混合物， 10 g驗式唾似日Y] 4和12.44 mg帛酒石酸唾吨坦（對應於 可用以上實例=_片。如此制得的膠囊之體外溶解模式 、j 6所述的方法確定。 制 X例11 片 ‘備各有即釋的實例4藥丸和緩釋的唑吡坦藥丸的藥 以上^^例8所述過程製備即釋的實例4藥丸，按照 制^♦吨過程製備緩釋的半酒石酸唑吡坦藥丸。 15 混合ΐ，與半酒石酸唾吼坦的比例為2:6的兩種藥丸的 至雙錐混合^、^2%硬脂基富馬酸鎂。然後將該混合物轉移 機壓制〇 30刀釦。再使用一台常規的旋轉式壓制 半酒製成總量為4mg實例— 得的膠鲞 ~ (對應於12 g鹼式唑吡坦）的藥片。如此制 之體外溶解模式可用以上實例6所述的方法確定。 實例12 製備含有即釋的實例4藥丸和即釋的唑吡坦藥丸 的緩釋包腸溶衣藥片。 按照以上實⑷〇所述過程製備同時含有實例4和半酒石 :坐览垣兩種成分的藥片。然後’按照熟悉本技術領域的人 所知的以及下文所述的過程塗覆該藥片。 -*90« 200815009 在228〇g異丙醇/两酮比例為65:35(wt/wt)的混合物中， 衣備含有46 g曱基内婦酸酿共聚物(£論砂tm rl刚， Rohm Pharma)、295 g曱基丙烯酸酯共聚物（Eudmgit TM RS100 ’ Rohm Pharma)以及4〇 g檸檬酸乙酯（伽細紅TM， 5 Rohm Pharma)的溶液。 在一塗覆盤内以霧狀噴塗的方式，用此聚合物混合物塗 復含3.2 mg貫例4和12.44 mg半酒石酸唾11比坦的藥片，包 藝衣的最終重量為無包衣藥丸的5至10%。 10 實例13 製備含有一層即釋的實例4和一層即釋的唑吼坦的雙層藥片 根據表IV所列的組成，按照實例6用乾混合物製備顆粒 A，用濕混合物製備顆粒B。

15 表 IV 成分 重量百分數 顆粒A 實例4 2.95 乾乳糖一水合物9 82.71 預糊化澱粉1() 8.00 交聯羧甲纖維素11 2.00 羧甲基纖維素鈉12 3.80 硬脂酸鎂13 0.54 -91 - 200815009 顆粒B 半酒石酸唑吡坦 6.22 乳糖一水合物9 73.88 微晶質纖維素14 14.0 羥基丙基曱基纖維素60615 2.1 魏甲基纖維素納12 3.2 硬脂酸鎂13 0.6 :Pharmatose (DMV) :澱粉 1500 (Colorcon) 11 : Ac-di-sol (FMC) 12 :Blanose (Aqualon)

5 13 : Brentag AG 14 : Avicel PH 102 (FMC) 15 : Pharmacoat 606 (Shin-Etsu) 然後使用另一種壓制機，將該混合物壓制成雙層藥片， ® 第一層為即釋的200 mg顆粒A，含5 mg實例4 ;第二層為 ίο 即釋的200 mg顆粒B，含12.44 mg半酒石酸嗤°比坦（對應 於10 mg驗式口坐口比坦）。 如此制得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例6所述的 方法確定。 is 實例14 製備含有一層即釋的實例4和一層緩釋的唑吼坦的雙層藥片 -92- 200815009 根據表V所列的組成，按照實例6用乾混合物製備顆粒 C，用濕混合物製備顆粒D。

表V 成分 重量百分數 顆粒c 實例4 2.95 乾乳糖一水合物16 84.00 預糊化澱粉17 7.70 交聯羧甲纖維素18 2.00 羧曱基纖維素鈉19 3.4 硬脂酸鎂2() 0.54 顆粒D 半酒石酸唑吡坦 7.75 乳糖150目16 37.85 微晶質纖維素21 20.0 酒石酸（23) 8.4 羥基丙基甲基纖維素22 25.0 硬脂酸鎂23 1.0 16 17 18 19 20 :Pharmatose (DMV) :殿粉 1500 (Colorcon) :Ac-di-sol (FMC) :Blanose (Aqualon)

:Brentag AG -93- 200815009 Z1 : Avicel PH 102 (FMC) 22 : Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)

23 : Brentag AG 然後使用另一種壓制機，將該混合物壓制成雙層藥片， 5 第一層為即釋的150 mg顆粒C，含3·75 mg實例4 ;第二層 為即釋的200 mg顆粒D，含15·50 mg半酒石酸嗤吼坦（對 應於12,45 mg驗式哇吼坦）。 B 如此制得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例5所述的 方法確定。 10 實例15 製備由一層即釋的實例4、——層惰性物以及第三層 緩釋的嗤吼坦組成的三層藥片 is 根據表VI所列的組成，按照實例6用乾混合物製備顆粒 參 E和F，用濕混合物製備顆粒G。

表VI 成分 重量百分數 顆粒E (即釋） 實例4 2.36 乾乳糖一水合物24 87.14 預糊化澱粉25 8.0 交聯羧曱纖維素26 2.0 -94- 200815009 羧甲基纖維素鈉27 3.8 硬脂酸鎮28 0.54 顆粒F (惰性） 乾乳糖一水合物24 60.0 微晶質纖維素29 24.0 酒石酸3() 10.0 羥基乙基纖維素 5.0 硬脂酸鎂28 1.0 顆粒G (缓釋） 半酒石酸唑吡坦 5.0 乳糖200目24 67.7 微晶質纖維素29 20.0 羥基丙基曱基纖維素60631 2.5 羧曱基纖維素鈉27 3,8 硬脂酸鎂28 1.0 24: Pharmatose (DMV) 25·•澱粉 1500 (Colorcon) 26: Ac-di-sol (FMC) 27 :Blanose (Aqualon)

28: Brentag AG 29: Avicel PH 102 (FMC)

30: Brentag AG 〇 t :Pharmacoat (Shin-Etsu) -95- 200815009 按照實例13，將混合物壓制成一種三層藥片：一層125 mg顆粒E的外層，含2.5 11^實例4;一層125 11^顆粒卩 的中層，以及第三層300 mg顆粒G的外層，含15 mg半酒 石酸嗤σ比坦（對應於12.06 mg驗式嗤吼坦）。 5 實例16 製備由唑吡坦内芯和實例4外層包衣組成的乾法塗覆藥片

按照實例6及表VII所列組成製備顆粒。 ίο 表 VII 成分 重量百分數 内芯（緩釋） 半酒石酸唑吡坦 15.55 乳糖一水合物200目32 36.05 微晶質纖維素33 18.0 羥基丙基甲基纖維素34 21.0 酒石酸35 8.4 硬脂酸鎂35 1.0 外層包衣（即釋） 實例4 1.96 乳糖一水合物150目32 52.00 微晶質纖維素33 39.84 羥基丙基曱基纖維素60634 2.2 -96- 200815009 羧曱基纖維素鈉36 硬脂酸鎂35

32: Pharmatose (DMV) 33: Avicel PH 102 (FMC) 34 35

:Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu) :Brentag AG :Blanose (Aqualon) 使用另一種壓制機，將形成内芯的顆粒壓制成小绔片， 再進行第二層乾法塗錢作。此操似生8Gmg緩釋=片 含12.44 mg半酒石酸唑吡坦（對應於1〇 mg鹼式唑吼^ ，將形成外層包衣__制成容納 内心小市片的外層。外層質量為3〇1 mg並含5 % 。 按照本發明的另—方面’其目的是使用至少重 二 ==與至少—種短效催眠藥相結合，以製備用 預防和/或治療睡眠障礙的藥物。 15 理解^ 财述的某些料對本翻__ Μ曰不库 理解為本發明將受其限制兄月仁不應 揭示的—沪筘R如^ 粑里解為本發明涵蓋了上文所 -97-

Claims (1)

1. 200815009 十、申請專利範圍： L 一種包含至少一種短效催眠藥和一種化合物的組合物，包 括该化合物的對映異構體、立體異構體和互變異構體，及 其樂學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，且該化合物具 有結構式⑴所示的一般結構：

   (I) 其中： 表示X與Y之間的單鍵或雙鍵； X 是 CR、CHR、CO、N、0 或 S ; 10 15 Y 是 CR、CHR、CO、S(0)2、N 或 NR ; Z 是 NR、CO-NR、S(0)2-NR ; A、β和E可為相同或不同且相互獨立地為CR或N ; D 是 CH2 或 CO ; Ar 是取代的或未取代的芳基或雜芳基； 每個R分別選自氫、鹵基、CN、C(0)NR3R4、C"烷基、 Cu4烷氧基、Cm烯基、芳基、雜芳基、芳基Cw烷 基、雜芳基C!_4烷基、結構式為CnHxFy或OCnHxFy 的氟烷基或氟烷氧基(其中η是一個1至4的整數、X 是一個0至8的整數、y是一個1至9的整數且X與 y之和為2n+l);其中 R3和R4是氫或CM烷基；或 R3和R4同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代 -98- 20 200815009 的或至少是單取代的雜環； R1和R2可為相同或不同且相互獨立地選自取代的或未取 代的芳基、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、 基、雜芳基石黃酸基、芳基Cl.4烧基、雜芳 基、胺基烷基、Cm烷基胺基-Cm烷基、8環 烷基胺基-Cm烷基、二(Cw環烷基)胺基_Ci *烷基、 烷基Cm烷基胺基烷基、二4烷基)胺 基烷基、雜環基、雜環cM烷基、cK4烷基雜環Cl_4 燒基；或 心和^同它們所連接的氮原子—起形成一個未取代的或 至少是單取代的雜環；且其中 15

   20 Μ取代基係選自包括取代的或未取代的芳基、雜芳基、芳 基CM烷基、雜芳基Cm烷基、雜環基、8環烷基、Cm 烷基、CM烷氧基、CM烯基、結構式為cnHxFy或〇CnHxFy 的氟烧基或氟烧氧基(其中n是一個i至4的整數、X是 一個0至8的整數、y是一個i至9的整數且X與y之和 為 2n+l)、-N02、-丽2、NH(Cl 4 烷基)、_N(C"烷基)2、 -cn、-c(o)r5、-nhccoxcm 烷基）、-so2a、-sojCm 烧基）、i基和經基；其中 R5是經基、Cl]烷氧基、_0-苯基、-NH2、-NH(Cr3烷 基）、_N(Cr3烷基)2或苯基； 雜芳基是一個5員至1〇員含有一個或數個選自N、〇和 S雜原子的芳族單環或雙環雜環； 芳基是一個6員至1〇員的芳族單環或雙環；以及 -99- 2008150°9 2· 3· 4· 15 6. 20 雜環是一個3員至1〇員含有一個或數個選自N、〇*s 雜原子的非芳族單環或雙環雜環。 如申請專職圍第1賴述之組合物，其巾該短效催眠藥 存在；種適5於即釋或緩釋方式的蓋倫製劑(galenic form)内，結構式為⑴的化合物則存在於一種適合於即釋 方式的蓋倫製劑内。 ^申請專利範圍第1項所述之組合物，其中驗效催眠藥 ，一種GABA-A受體的調節劑、苯并二氮雜|、一種掩 …、激素衍生物’或—種褪黑激素受體的激動劑。 2请專利朗第1項所述之組合物，其巾該短效催眠藥 4自坐tb坦佐匹克隆、右旋佐匹克隆、紮來普隆、极 ^、雷美爾通、三妓定 '依替始、溴替唾倉以及 札弟、曰隆，或其衍生物或其以任何方式結合的一種混合 物。 口 =申請專利範㈣丨項所述之組合物，其中與結構式為(ι) 的化合物相結合的該短效催眠藥是唾吼坦或其 接受的鹽。 ，、予工J 種包3至）一種紐效催眠藥和一種化合物的醫藥組成 匆’包括該化合物的對映異構體、立體異構體和互變異構 及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或魅物，且該化 5物具有結構式(I)所示的一般結構：

   ⑴ -100· 2〇〇8l5〇〇9 其中： 表示X與γ之間的單鍵或雙鍵； Χ 是 CR、CHR、CO、Ν、Ο 或 S ; Y 是 CR、CHR、CO、S(0)2、Ν 或 NR ; 2 是 NR、CO-NR、S(0)2-NR ; A、B和E可為相同或不同且相互獨立地為CR或N ; D 是 CH2 或 C0 ; ’ 是取代的或未取代的芳基或雜芳基； 每们R分別選自氫、鹵基、CN、C(0)NR3R4、c：M烷基、 Cw烷氧基、Cl_4烯基、芳基、雜芳基、芳基烷 基三雜芳基Cm烷基、結構式為CnHxF^ 〇CAFy 的氟烧基或氣烧氧基(其中n是一個1至4的整數、χ 15 疋個〇至8的整數、y是一個！至9的整數且X與 y之和為2n+l);其中 八 及3和I是氫或Cm烧基；或 4同匕們所。連接的氮原子一起形成_個未取代 、或至少是單取代的雜環； R1和二為:同二同且:：立地選自取代的或未取 基、雜芳其基'雜芳酸基'芳基石黃酿 —基、芳基c14烧基、雜芳基烧 基、fe基-CM烷基、c烷美脸其 烷基胺基A 4烧美、-r基Μ烧基、&環 c产、pi 土 —(cw環烷基)胺基-cM烷基、 ^基^錢基〜烧基、) 基絲、雒環基、雜環Cl_4燒基、Ci 4燒基雜€Ci 4 20 200815009 烷基；或 Ri和R2同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或 至少是單取代的雜環；且其中 該取代基係選自包括取代的或未取代的芳基、雜芳基、芳 5 基Cl-4烷基、雜芳基Cm烷基、雜環基、c3_8環烷基、Ci-4 烧基、Cw烷氧基、(^4烯基、結構式為cnHxFy或〇CnHxFy 的氟烷基或氟烷氧基(其中η是一個1至4的整數、X是 鲁一個0至8的整數、y是一個1至9的整數且X與y之和 為 2n+l)、-N02、-Nh2、-NH(CK4 烷基）、-N(Cl-4 烷基)2、 10 _CN、-c(〇)r5、^1^:(0)((^.4 烷基）、-so2a、-soxCm 烧基)、iS基和經基；其中 Rs是羥基、C门烷氧基、-Ο-笨基、-NH2、-ΝΗ((ν3烷 基）、-N(Ci_3烧基)2或苯基·， 雜芳基是一個5員至10員含有一個或數個選自N、〇和 15 S雜原子的芳族單環或雙環雜環； • 芳基是一個6員至10員的芳族單環或雙環；以及 雜裱是一個3員至1〇員含有一個或數個選自N、〇和s 雜原子的非芳族單環或雙環雜環；並結合一個或多 個藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。 7. 士 =明專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該短效催 眠藥存在於-種適合於即釋或緩釋方式的蓋倫製劑内，結 構式為(I)的化合物則存在於—種適合於即釋減的蓋倫 製劑内。 8. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該短效催 -102- 200815009 眠藥是一種GABA-A受體的調節劑、苯并二氮雜箪、一 種褪黑激素衍生物，或一種褪黑激素受體的激動劑。 9.如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該短效催 眠藥是選自唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、紮來普隆、 褪黑激素、雷美爾通、三唑安定、依替唑侖、溴替唑倉以 及印第普隆，或其衍生物或其以任何方式結合的一種混合 物。

   10 15

   20 10.如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中與結構式 為(I)的化合物相結合的該短效催眠藥是唑吡坦或其藥學 上可接文的鹽。 士申明專利乾圍弟6項所述之醫藥組成物，其中該短效催 眠藥和結構式為(I)的化合物是即釋的。 女=明專利範圍弟6項所述之醫藥組成物，其中該短效催 眠藥是緩釋的而結構式為⑴的化合物是即釋的。 如申凊專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於包含 人片或數片含有該短效催眠藥的即釋藥片和一片或數片 3有結構式為⑴的化合物的即釋藥片的膠囊内。 2申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於包含 人2或數片含有該短效催眠藥的緩釋藥片和一片或數片 3有結構式為⑴的化合物的即釋藥片的膠囊内。 15· ^申2專利範圍第6項所述之醫成物，其存在於包含 各^3有5认效催眠藥的即釋藥丸和含有結構式為(1)的 a物的即釋藥丸的混合物的膠囊内。 16.如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於包含 13 14· -103· 200815009 一種含有該短效催眠藥的緩釋藥丸和含有結構式為(j)的 化合物的即釋藥丸的混合物的膠囊内。 17·如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於一種 含有該短效催眠藥和結構式為(I)的化合物的即釋藥丸的 藥片内。 18·如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於一種

   10 15

   20 含有該短效催眠藥的緩釋藥丸和結構式為⑴的化合物的 即釋藥丸的藥片内。 19.如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於一種 包含結構式為(I)的化合物的即釋藥丸和該短效催眠藥的 即釋藥丸的緩釋包腸衣藥片内。 20·如申明專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其存在於一種 多層藥片内，其包含： (a) —層或數層即釋層，每層含有一定劑量的結構式為⑴ 的化合物和任選的一劑量的短效催眠藥， 0>) -層或數層緩釋層，每層含有一劑量的短效催眠藥和 任選的結構式為(I)的化合物 ，以及 (c) 一非活性層。 21·如1睛專利範園第6項所述之醫藥組成物，其存在於由 、、口冓弋為(I)的化合物的緩釋内芯和含有該短效催眠 的即釋包衣的乾法塗覆藥片内。 22· —種包含至+ ^ 種短效催眠藥和一種化合物的組合物 ’包括Ϊ化合物的對映異構體、立體異構體和互變 -及/、蕖予上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，且 -104- 200815009 化合物具有結構式⑴所示的一般結構：

   (I) 其中： 表示X與Y之間的單鍵或雙鍵； 5 X 是 CR、CHR、CO、N、Ο 或 S ; Y 是 CR、CHR、CO、S(0)2、N 或 NR ; Φ z 是 NR、CO-NR、S(0)2-NR ; A、B和E可為相同或不同且相互獨立地為cr或ν ; D 是 CH2 或 CO ; 1〇 Ar 是取代的或未取代的芳基或雜芳基； 每個R分別選自氫、鹵基、CN、C(0)NR3R4、烧基、 Cl-4烧氧基、C!_4稀基、芳基、雜芳基、芳基Q 4烧 基、雜芳基Cm烷基、結構式為（^11七或〇CnHxFy 的氟烧基或氟烧氧基(其中η是一個1至4的整數、x # 是一個0至8的整數、y是一個1至9的整數且X與 y之和為2n+l);其中 R3和R4是氫或Ci_4燒基；或 R3和R4同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代 的或至少是單取代的雜環； 20 Ri和R2可為相同或不同且相互獨立地選自取代的或未取 代的芳基、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、芳基磺醯 基、雜芳基磺醯基、芳基Cm烷基、雜芳基Cw烷 基、胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基-Cm烷基、C3-8環 、 -105- 200815009 烧基liC基-Ci_4烧基、二(C3-8環烧基)胺基炫基 C；3_8環烧基Ci_4烧基胺基-Cu烧基、二(C〗_4炫基)版 基烷基、雜環基、雜環烷基、C!_4烷基雜環Cm 烧基；或 5

   10 Ri和R2同它們所連接的氮原子一起形成一個未取代的或 至少是單取代的雜環；且其中 5亥取代基係远自取代的或未取代的芳基、雜芳基、芳基 Gw烷基、雜芳基CV4烷基、雜環基、c3_8環烷基、Cm 烧基、Cm烧氧基、Ci_4烯基、結構式為CnHxFy* 〇CnHxFy 的氣烧基或氟烧氧基(其中n是一個1至4的整數、χ是 一個0至8的整數、y是一個1至9的整數且X與y之和 為 2n+l)、-N〇2、-丽2、-NHd4 烷基)、mCm 烧基)2、 -CN、-C(0)R5、-NHCCOXCm 烷基）、_S〇2ch _s〇2(Cm 烷基）、鹵基和羥基；其中 15 Rs是羥基、Cn烷氧基、-0苯基、、-NH(Cr3烷 基)、-N(Cr3烷基)2或苯基； 雜芳基疋一個5員至1〇員含有一個或數個選自N、〇和 S雜原子的芳族單環或雙環雜環； 芳基是一個6員至1〇員的芳族單環或雙環；以及 雜環是-個3員至1G員含有-個或數個選自N、〇和s 雜原子的非芳族單環或雙環雜環， 其係用於製備治療睡眠障礙之藥物。 23.如申請專利範圍第22項所述之用途 礙是失眠。 ’其中所述之睡眠障 -106- 20 200815009 24:==第 22 — 障礙是難之用㈣’其中所述之睡眠 其中所述之睡眠障 其中所述之睡眠障 其中所述之睡眠障 其中該短效催眠藥 26. 如申請專利範圍第22項所述之用途 礙疋與另一種精神障礙相關的失目民。 27. 如中料利範圍第22項所述之 礙是藥物5丨起的失眠。 ^ 28. 如申請專利範圍帛22項所述之方法 ίο 15 礙是阻塞_眠啊暫停型失眠。 29. 如申請專利筋圈筮 是選自唾吼括、佐/隊所迷之用途’其中該短效催眠藥 黑激素、雷美—爾ί 右旋佐匹克隆、紫來普隆、褪 第普隆，料、之Γ坐安定、依替讀、溴替唾倉和印 物。種竹生物或其以任何方式結合的-種混合 30·如申睛專利範圍第22項 … 構式為_化合物和一'或；藥學上中：:鹽是結 -107- 200815009 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之員件符號簡單說明·· 無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 200815009 發明專利說明書 卿撕

   (本說明書袼式、

   、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） 一、發明名稱：（中文/英文) 安眠劑與經取代雙芳基和雜芳基化合物之組合物及其治療應用 COMBINATION OF A HYPNOTIC AGENT AND SUBSTITUTED BIS ARYL AND HETEROARYL COMPOUND AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF ^一、申請人•（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 阿凡提斯藥品公司 AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. 代表人：（中文/英文） 歐蘿絲/ OEHLER，ROSS J 住居所或營業所地址··（中文/英文） 美國紐澤西州橋水市企業路5 5號 55 Corporate Drive, Bridgewater, New Jersey 08807, U.S.A. 國籍：（中文/英文） 美國/U.S.A. 三、發明人··（共4人） 姓名··（中文/英文） 1·艾蒙仕/EMMONS，GARYT. 2·康薩姆/KONGSAMUT，SATHAPANA 3.康爾桑/KARSON，CRAIGN· 4·藍高夫/ LEGOFF，CORINNE Μ. J:\專利申請案\發明申請案\95\95431(9AVENPH)_發明申請書.doc