TW200803874A - Anti-proliferative combination therapy using certain platinum-based chemotherapeutic agents and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues - Google Patents

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200803874 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種預防及/或治療癌症或腫瘤之方法或 用途，且尤其係關於一種包含EGFR家族受體抑制劑或化 療活性嘧啶類似物與特定以鉑為主之化療劑的組合療法、 方法、組合物及醫藥封裝。 【先前技術】 鉑化合物為可供用於治療多種癌症及腫瘤之最有效化療 劑之一。某些該等化合物（例如順鉑）之使用受限於毒害與 抗性因素。為克服該等問題，開始努力尋找並不享有順鉑 之特疋性質的新穎鉑化合物。一種經鑑定之化合物為賽特 鉑（satraplatin)(：TM216)，即鉑（Pt)IV錯合物。由於賽特鉑 (JM216)具有以下若干有利性質，故選擇其用於臨床開 發：（a)對若干實體腫瘤細胞系（包括抗順鉑者）具有活體外 咼細胞毒素活性；（b)對多種鼠類-及人類-異種移植腫瘤模 型具有活體内抗瘤活性；⑷相對適度之毒性分佈（諸如缺 乏腎臟毒性及神經毒性）；及口服利用度。 在2階段臨床試驗中，賽特鉑展示對若干不同癌症（包括 前列腺、卵巢及小細胞肺（SCL)癌症）具有活性。在 段臨床試驗中於激素難治性前列腺癌（HRPC)患者中，賽特 鉑加潑尼松（prednisone)之組合的活性比單獨潑尼松大 (ASCO meeting, 2003; Sternberg等人，〇nc〇1〇gy (2〇〇5)68 2)。目前在評價比較赛特鉑加潑尼松與安慰劑加潑尼松作 為針對激素難治性前列腺癌之第二線細胞毒素化療治療的 116233.doc 200803874 王世界注冊臨床研穿/一 來據報導，研㈣料展示使㈣研發。近 展丁使用協疋所指定之對數等級測試 疾病進展存活率阳)的結果在統計上係高度顯 為卖P< .00001)。與接受潑尼松加安慰劑之患者相比，接 ，寺、加表尼松之患者的疾病進展風險降低(危險 :率為0.6’ 95%信賴區間：〇5-〇.7)。就以賽特鉑治療之患 之無疾病進展存活率方面所示的改善程度隨時間而增 加。中值（第50百分位數）時之無疾病進展存活率證明接受 赛特翻加潑尼松（11週）之患者與接受潑尼松加安慰劑（9.7 週）之患者相比有13%的改善。第75百分位數時之無疾病進 展存活率展示赛特鉑組（Μ週）之患者與安慰劑組〇9週）之 患者相比較有89%的改善。在6個料，與對照組之患者 中的Π%相比’賽特翻組之患者中3〇%的疾病未進展。在 個月時，與對照組之患者中的7%相比，接受賽特舶之 患者中16%的疾病未進展。所有該等分析係在意向治療 (intent-to-treat)之基礎上進行的。HRPC之現行標準治療主 要為緩解性治療且包括採用諸如雌莫司汀（estramustine)、 米托蒽醌（mitoxantirone)及紫杉烷之試劑且其中格外將多烯 紫杉醇用作第一線化療劑的第一線化療方案。 賽特翻顯著不同於其他|自試劑，如（例如）順始。Keiian(j 等人（Cancer Res (1992)，52, 822)使用一組卵巢癌癌細胞系 證明，賽特鉑顯著地比順鉑更具有細胞毒性且賽特鉑展現 對内在抗順鉑之細胞系具有選擇性細胞毒素作用。乙〇11等 人（Br. J. Cancer (1992) 66，1109)證實該等發現。此外， 116233.doc 200803874

Loh等人得出結論，作為親油性增強之結果的賽特鉑之積 累增加解釋了賽特鉑勝過順鉑之效力顯著增加的原因。報 導關於賽特鉑對於對順鉑具有後天或内在抗性之細胞系之 活性的其他研究為彼等Mellish等人（Br J Cancer (1993) 68, 240)使用人類子宮頸鱗狀細胞癌細胞系及〇rr等人⑺犷了 Cancer (1994) 70, 415)使用鼠類白血病細胞系之研究。在 後者之報導中所用細胞系並不僅僅對順鉑有抗性，且對四 氯環己鉑（tetraplatin)及卡波鉑（carb〇platin)有抗性。 此外’順顧屢次展示對前列腺癌無效。Qazi & Khandekai^Am J Clin Oncol (1983) 6, 203)在II階段試驗中證明順鉑對患 有轉移性前列腺癌之患者無效。Hasegawa等人（Cancer & Chemother (1987) 14, 3279)報導對於如卡波鉑之其他鉑試 劑而言有效劑量範圍比順鉑之有效劑量範圍廣。即使在組 合治療中，包含順鉑之方案，例如於轉移性前列腺癌中與 米托蒽醌之組合，其亦顯示有限活性（〇sb〇rne等人，Eur J Cancer (1992) 28, 477)。因此，順鉑並非為赛特鉑作為欲 用於前列腺癌中之試劑的替代物。

Twentyman等人（Cancer Res (1992) 52，5674)研究 了對順 翻具有後天或内在抗性的人類肺癌細胞系對一系列包括赛 特翻之新穎鉑化合物的敏感性。在該研究中，發現順鉑及 卡波鉑作用極其類似，而賽特鉑並非如此。

Kelland 等人（Int J Oncol (1993) 2，1043)證明了驚人的發 現’如於人類卵巢癌異種移植模型中所測定，儘管投藥途 徑不同，但經口投予之賽特鉑的功效比得上靜脈内投予之 116233.doc 200803874 順翻及卡波鉑的功效。Rose等人（Cancer chemother Pharmacol (1993) 32，197)使用鼠類及人類腫瘤模型證實該 等發現。McKeage 等人（Cancer Res (1994) 54, 4118)研究了 與該等投藥途徑相關之進度依賴性的差異。 在另一由Kelland等人進行之研究中（Cancer Res (1993) 53，25 81)證實許多上述賽特鉑與順鉑之間的差異。此外發 現赛特鉑之細胞毒性係視藥物暴露時間而定。又證實賽特 翻並不展現對順鉑具有交叉抗性，而例如四氯環己鉑之其 他翻武劑展現對順翻具有交又抗性。在不受任何特定理論 之約束的情況下，賽特鉑防止對順鉑之經輸送測定之後天 抗性的發生。

Mellish 等人（Cancer Res (1994) 54，0194)研究對賽特鉑 於兩種人類卵巢癌細胞系中之後天抗性的機制。其發現與 順翻對比’對賽特鉑之後天抗性並不經由降低藥物累積而 介導’而藉由提高細胞内GSH含量或提高DNA修復來介 導。

Sharp 等人（Clin Cancer Res (1995) 1，981)將順鉑與賽特 舶於人類卵巢癌細胞系中之輸送進行比較。於親代細胞系 中之順錄輸送經由被動擴散及主動/易化輸送而發生，而 於抗順翻細胞系中順鉑僅藉由被動擴散而進入細胞。在不 受任何特定理論約束的情況下，賽特鉑藉由提高藥物吸收 來防止順舶抗性發生。穿過細胞膜之賽特鉑輸送之機制為 主要由於其親油性增強而經由被動擴散發生。

Fink等人（Cancer Res (1996) 56, 4881)研究 DNA失配修 116233.doc 200803874 復活性之喪失對勒、賽制及其㈣制之敏感性的影 響。與於DNA中形成相同類型之加合物的順銘及卡波銘對 比，於失配修復熟練細胞系與失配修復缺乏細胞系之間對 赛特鉑的敏感性不存在差異。

Pereg0 等人（Mol Pharmac〇i (1998) 54，213)研究粟酒裂 殖酵母（Sc/nz⑽acc/mromya户⑽^)菌株對順鉑、賽特鉑 及其他鉑化合物之敏感性。所測試之23種酵母菌株組包含 許多影響對輻射之反應的基因之突變株。而將該等突變株 針對其對順鉑之敏感性（敏感性、過敏性及顯著過敏性之 最小變化）分成三組，突變株中無任一者顯示對賽特鉑之 敏感性具有可感知之變化。

Leyland-Jones 等人（Amer J· Pathol (1999)，155，77)研究 與對始類似物之後天抗性相關的染色體組不平衡。使用三 種卵巢癌細胞系來鑑定於三種鉑化合物，即順鉑、賽特麵 及AMD473(匹克翻（picoplatin))之間的差異。

Amorino 等人（Int J Radiation Oncol Biol Phys (1999)，44 399)研究賽特鉑之放射增效作用及修復抑制作用。其發現 賽特鉑可增強輻射於人類肺癌細胞中之作用且發現該作用 之機制很可能為藉由賽特鉑抑制DNA修復。表明與如順麵 及卡波鉑之其他鉑藥物的差異。

Vaisman 等人（Biochemistry (1999)，38，11026)報導就不 同鉑化合物而言，DNA聚合酶及高遷移率族蛋白1對越過 鉑-DNA加合物之跨損傷合成之載體配位體特異性的影 響。 ’ 116233.doc -10- 200803874

Screnci 等人（Br J Cancer (2000) 82, 966)研究一系列鉑化 合物之疏水性、反應性、積累及周邊神經毒性之間的關 係。根據Screnci等人，鉑藥物之親水性與周邊神經系統中 之鉑螯合作用相互關聯，但不具有神經毒性。

Wei等人（J Biol Chem (2001) 276，38774)報 化合物而言，配位體藉由高遷移率族盒及TATA-結合蛋白 對鏈内鉑-DNA交聯之特異性識別的影響。

Fokkema 等人（Biochem Pharmacol (2002) 63，1989)詳細 分析了在對順鉑具有不同敏感性之人類腫瘤細胞系中相對 於如鉑-DNA加合物形成、麩胱甘肽含量及p53狀態之多種 參數的經赛特鉑_、JM118-及順鉑-所引發之細胞毒性。證 實賽特鉑及JM118可部分防止對順鉑之内在及後天抗性發 生。在等莫耳濃度基礎上，賽特鉑與順鉑相比於所測試之 細胞系中導致低含量之鉑_dna加合物。 將存在☆賽特始與諸如順翻之其他銘試劑之間的基本差 異合在-起考慮。該等差異為基礎，其導致賽特始之許多 不同特徵或在該等不同特徵中起作用，該等特徵包括不同 樂物動力學性質…功效、不同毒物學概況、不同 ADME性質及導致抗藥性之不同機制（僅列舉一些）。 膽受體為已知之癌絲點。如本文;所概述， 作用顴：無又體抑制劑與特定以麵為主之化合物協同 二π丈n’_E(}FR家族不同受體的此協同效應且 该協同效應亦不受抑制egfr ..p - 1 粒之化合物之特性的限 制。展不抗體以及小分子與特定 马主之化合物協同作 116233.doc 200803874 用於癌細胞及腫瘤細胞。 嘴π定類似物抑制嘧啶核苷酸之生物合成且/或模擬該途 徑之特定代謝物。證明該等化合物與特定以鉑為主之化合 物協同作用。斷定亦在於人體内代謝成嘧啶類似物的嘧咬 類似物之前藥或化合物之間觀察到該協同效應。 過去在某種程度上已證明於EGFR家族受體抑制劑或血 療活性嘧啶類似物與以鉑為主之化療劑之間的協同效應。 Nag〇urney等人（0nc〇1〇gy (2〇〇1) 15, 28)報導在乳癌中順鉑 與赫賽汀（herceptin)之間的協同效應。亦由Gieseg等人 (Anti-cancer drugs (2001) 12, 683)報導 EGFR 家族受體抑制 劑與順鉑之間的協同效應。Mosconi等人（Eur J Cancer (1997))報導於吉西他濱（gemcita|3in)與順翻之間的協同效 應。 然而’如以上所證明且本文中所展示，於本發明之鉑_ 化合物（諸如賽特鉑及JM-118)與其他鉑化合物（諸如順鉑、 卡波鉑及奥賽力鉑（oxaliplatin))之間存在基本差異。迄今 為止尚未報導於本發明之鉑_化合物與EGFR家族受體抑制 劑或化療活性嘧啶類似物之間具有協同效應。 【發明内容】 本發明係關於一種預防及/或治療癌症或腫瘤之方法， 且尤其係關於一種包含EGFR家族受體抑制劑或化療活性 ’ 17疋類似物與特定以翻為主之化療劑的組合療法、方法、 組合物及醫藥封裝。 本發明之一目標為提供一種殺死腫瘤細胞或抑制其生長 116233.doc -12- 200803874 的方法 觸0 其包含使該細胞與有效量 之活性成份之組合接 腫瘤或癌症 量之該活性成份 本發明之另一目標為提供一種用於治療患有 之個體的方法，其包含向該個體投予有效 之組合。 本i月之另一目標為活性成份之_ ^ 有在製造供於治療癌 症或腫瘤過程中盘Η _ ^ ^ϊνψ Ο·' 7yV Λ 柱/舌性成伤組合使用之藥物 途0

本發明之另-目標為提供—種用於治療或預防癌症或腫 瘤之治療組合。 本發明之另-目標為提供-種用於治療或預防癌症或腫 瘤之醫藥組合物。 本發明之另一目標為提供一種包含醫藥組合物及用法說 明書之封裝藥物，言亥等用法說明書說明向患有癌症或腫瘤 之個體投予有效量之一種醫藥組合物，隨後投予另一第二 種醫藥組合物。 本發明之另一目標為在有或無醫藥學上可接受之稀釋劑 及載劑的情況下提供具有活性成份之組合的套組，其可有 效地一同用以實現本發明之新穎組合療法。 所提供之解決方案係基於以下驚人發現，EGFR家族受 體抑制劑及化療活性嘧啶類似物與選自下列者之以鉑為主 之化療劑的組合係高度協同作用的： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以鉑為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； 116233.doc -13- 200803874 (C)由以下通用結構表示之以鉑為主之化療劑： H3N。器、r3 R5 (式 I) 其中m2可存在或不存在，Ri_w每—者係獨立地選 自.素、羥基及乙酸根，且r5為環烷基； (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。若 EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物優於以鉑為 主之化療劑，則該協同效應最為顯著。 【實施方式】 1_定義 應瞭解術語’’投予”化合物意謂向需要治療之個體提供本 發明之方法的任何化合物。 術語”燒基”係指視情況經取代之具有1至約2〇個碳原 子、較佳1至約7個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。烷基 之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第二戊基。此外， 該術語意欲包括未經取代與經取代之烷基，後者係指具有 一或多個經（但不限於）鹵素、羥基、羰基、烷氧基、.酯、 鱗、氰基、填醯基、胺基、亞胺基、醯胺基、硫氫基、烷 硫基、硫醋、磺醯基、硝基、雜環基、芳基或雜芳基置換 之氮取代基的烧基部分。熟習此項技術者亦應瞭解當適當 時經取代之部分本身亦可經取代。 116233.doc -14- 200803874 術語"環烧基"係指較佳每環含有3至7個碳的視情況經取 代之飽和單環或多環煙環系統。例示性基團包_丙基、 環丁基、環戊基、帛己基、環庚基、環辛基、環癸基、環 十二烧基及金㈣基。例示性取代基包括_或多個如上所 述之烧基或如上所述作為燒基之取代基的基團中之 者。 術語"有效量”意謂EGFR家族受體抑制劑、化療活性嗜 。定類似物或主題化合物、或如以下定義之EGHpA/以始 為主之主題化合物組合應引發由研究者、藥理學家、藥劑 師、獸醫、醫學醫師或其他臨床醫師所尋求之細胞、組 織、系統、身體、動物、個體、患者或人類之生物學、生 理學、藥理學、治療學或醫學反應的量，例如減輕細胞增 生病症(諸如癌症或腫瘤)之作用/症狀或殺死增生細細 如腫瘤細胞）或抑制其生長。 —術語”接觸"及"暴露”係指任何投藥過程、方法或途徑， 藉由其使藥物、化合物或藥物或化合物之任何組合與乾細 胞（諸如癌細胞或源自腫瘤之細胞）接近，以此方式使 物、化合物或藥物或化合物之組合可發揮其作用於該乾細 胞。對該靶細胞之該作用通常為生長抑制性、抗增生或細 胞毒性作用。 術語"進一步治療”、"進一步投予，，或"進一步投藥"意謂 ::同、後續、間歇或相繼地投予不同治療劑。該進一步 投樂可為在時間上或在空間上分開的，例如以不同次數， 於不同天數後或經由不同投藥模式或途徑。 116233.doc -15- 200803874 術語"齒素"或基，，係指氟（基）、氯（基）、漠(基）及碘 (基）。 如本文中所用，術語"IC50"係指可量測之表型或反應（例 如諸如腫瘤細胞之細胞的生長）被抑制5〇%時之濃度。iC5〇 值可例如藉由目測或藉由使用適當曲線擬合或統計軟體自 適當劑量-反應曲線來估算。更準確而言，1(：5〇值可使用 非線性回歸分析來求出。 如本文中所用，"個體"意謂多細胞有機體，例如諸如哺 乳動物、較佳靈長類動物之動物。除靈長類動物（諸如人 類）之外，根據本發明之方法可治療多種其他哺乳動物。 例如，可用於治療包括（但不限於）牛、羊、山羊、馬、 狗、I田、天竺鼠、大鼠或其他牛類、羊類、馬類、犬類、 書田科類、齧齒動物類或鼠類種的哺乳動物。 如本文中所用，術語”代謝物"係指由新陳代謝或由代謝 過程產生之任何物質。如本文中所用，新陳代謝係指多種 物理/化學/生化/藥理反應，其涉及其中存在於細胞、組 織、系統、身體、動物、個體、患者或人類中之分子或化 學化合物的轉化。術語，，代謝物”亦包括在投予藥物後藉由 體内或細胞内之物理、化學、生物或生化過程自藥物衍生 的物質。 如本文中所用，術語，，前藥”係指在活體内轉化為具有藥 理學活性之親本藥物的試劑。因為在某些情況下前藥可比 親本藥物更易於投藥，故其常為適用的。例如其可藉由口 服而為生物可利用的，而親本藥物卻非如此。前藥亦因可 116233.doc -16 - 200803874 改良醫藥組合物之溶解性而優於親本藥物。前藥可藉由包 括酶促過程及代謝水解之多種機制而轉化為親本藥物。參 見 Gangwar 等人，’Trodrug， molecular structure and percutaneous delivery’’，Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Symp.] Meeting Date 1976, 409-21. (1977);

Nathwani及 Wood，"Penicillins : a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use”，Drugs 45(6): 866-94 (1993); Sinhababu 及 Thakker， ’’Prodrugs of anticancer agentsf,3 Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 241-273 (1996); Stella等人，’’Prodrugs· Do they have advantages in clinical practice? ’’，Drugs 29(5): 455_73 (1985); Tan等人， ’’Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology， structure-activity relationships and pharmacokinetics’’，Adv· Drug Delivery Rev· 39(1-3): 117-151 (1999)。 如本文中所用，’’增生病症”包括影響細胞生長、分化或 增生過程之疾病或病症。該術語進一步包括以由動物細胞 子集異常或另外多餘之增生為特徵之方式影響動物的病 症。癌症及腫瘤為增生病症。一般應將構成或源自腫瘤之 細胞理解為增生細胞，通常為過增生細胞，且在其他情形 下，腫瘤細胞可為發育不良的或可已發生增生。如本文中 所用，π細胞生長、分化或增生過程”為一種藉由其細胞之 數目、大小或含量增加，藉由其細胞逐漸顯現出一組不同 116233.doc -17- 200803874 於=他細胞之特徵的特有特徵，或藉由其細胞更移近至或 更遠離特定位置或刺激物的過程。細胞生長、分化或增生 過程包括細胞之胺基酸輸送及降解及其他代謝過程。^胞 增生病症之特徵可為㈣之細胞生長、增生、分化 或遷移。細胞增生病症包括致瘤疾病或病症。如本文中所 用’ ”致瘤疾病或病症"包括以經異常調節之細胞生長、增 生、分化、黏附或遷移為特徵之疾病或病症，其可導致腫 瘤之產生或產生腫瘤之傾向。如本文中所用，"腫瘤"包括 組織之良性或惡性腫塊。細胞生長或增生病症之實例包括 (但不限於）癌症，例如癌瘤、肉瘤或白血病，其實例包括 (但一不限於）結腸癌、印巢癌、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、 子宮癌、肝癌、胃腸癌、前列腺癌及腦癌；腫瘤形成及轉 移；骨骼發育異常；及造血及/或骨髓增生病症。 2 ·以始為主之化合物 在一特定實施财’欲根據本發明加以使用的以翻為主 之化療劑係選自·· (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以鉑為主之化療劑，其包含鉑（ιν)配位錯合物； ⑷由以下通用結構表示之以鈾為主之化療劑： H3N/,,^xvR3 R5 (式 I)， 者係獨立地選 其中1及1可存在或不存在，υ4之每一 自鹵素羥基及乙酸根，且R5為環烷基； 116233.doc -18- 200803874 (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。 在另一特定實施例中，欲根據本發明加以使用的以鉑為 主之化療劑係選自·· (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 由以下通用結構表示之以鉑為主之化療劑： H3N/,^'xR3 R5 (式 I)， 其中心及！^可存在或不存在，Ri_R4之每一者係獨立地選 自鹵素、羥基及乙酸根，且r5為環烷基； (c) 賽特翻或赛特始之代謝物； 或（a)至（c)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在更 特疋貫施例中’该以翻為主之化合物係與EGFR家族受體 抑制劑組合使用。 在本發明之一實施例中，以鉑為主之主題化合物為可口 服之顧化療劑。如本文中所用，短語"可口服，，意謂藥物或 試劑當經口投予時具有生物學、生理學、藥理學、户療 學、醫學上或臨床上顯著之活性。適當可口服之以麵為主 之治療劑包括··賽特鉑（JM216)、JM118及JM3 83或其醫藥 學上可接受之鹽、異構體或前藥及其他於Ep 0147926及 U.S· 5,072,01 1中所描述之治療劑。其他可口服之以鉑為主 之治療劑包括 ZD0473(AMD473)及 LA_12((〇C_6-43)K 乙 酸根）（1-金剛烧基胺）胺二氯鉑（IV))。然而，應承認儘管以 116233.doc -19- 200803874 顧為主之化療劑可為可口服，但該試劑亦可經由其他合適 途徑投予，諸如經直腸、肌肉内、靜脈内、腹膜内及皮 下，其投藥根據以下本發明之教示仍將被認可。 在另一實施例中，以鉑為主之化合物為鉑（IV)配位化合 物，其中鉑之氧化態為+4。實例為賽特鉑（JM216)、 JM5 1 8、JM5 59、JM3 83、異丙舶（ipr〇piatin)、四氯環己舶 (奥馬鉑（ormaplatin))、LA-12((OC-6_43)-雙（乙酸根）（1-金 剛烷基胺）胺二氯鉑（IV))、JM149、JM221、JM335及揭示 於 US 6,413,953、US 5,072,011、us 5,519，155、US 5,547,982、US 6,518,428、WO 01/76569及 W0 02/28871 及 Coordination Chemistry Reviews (2002) 232，49-67 中之翻 (Pt)iv化合物，其中文獻全部倂入本文中。 在另一實施例中，以鉑為主之化合物為具有以如下通式 (式I)表示之結構的鉑化合物： H3N、p'、R3 R5 (式 I)，

Ri R4可為相同或不同且各自獨立地選自鹵素、羥基及乙 •文根Rs為J衣烷基，較佳為環己基。在特定實施例中，& 及R2白為不存在。在其他實施例中，RA R2為相同且為經 土或乙根。在特定實施例中，1及R4為相同且皆為經基 或車又佳為_素基團，例如氣基。 在本發明之另-態樣中，以鈾為主之化療劍為賽特翻或 賽特鉬之代謝物。料師M216)具有以下結構： 116233.doc -20- 200803874

在本發明之另一態樣中，以鉑為主之化療劑為JM118。 JM118具有以下結構： η3ν、、、、'。丨

/PL 〇-νη2、α (式 ii)〇 賽特翻可根據經揭示於美國專利第5,〇72,〇11及5,244,919 號中之方法或藉由經揭示於us 6,5丨8,428中之方法的適當 變體來合成。 一旦向細胞、動物或人類患者投予賽特鉑後，可形成許 多相關含始代謝物。圖丨（取自Raynaud等人1996 Cancer ChemotherPhamacoi 38: 155_162)展示賽特鉑（JM2l6)之例 示性代謝物且描述了 JMm、JM383、m518、JM559及 舰49。如應為熟習此項技術者所瞭解，額外含！自分子可 藉由在向細胞'動物或人類患者投藥之後賽特銘的新陳代 謝而形成且賽特始之該代謝物涵蓋於本發明之㈣内。可 於―療之、讀％物或人類内藉由生物學或生化生物 換形成適當代料。或者，該等代謝物可首先在經治療之 細胞外形成(諸如於胃腸道中)或可藉由自適當初始材料進 行合成反應來形成且將其直接投予至細胞、動物或人類· 116233.doc -21 - 200803874

者。舉例而言，JM118可根據經揭示於砂147926、GB 2,060,615及11.8.4 329 299由十+、本人[1 ，y，2y9中之方法合成或可藉由於獨立 醱酵步驟中自JM216生物變換來形成。 在一特定實施例中，以翻為主之化合物係選自賽特顧 ^^6)、則18及則83或其前藥。如本文中所用，術語 ’’W藥’’亦包括可使藥理學活性代謝物產生之物質。前藥本 身可具有或可不具有活性；例如，其可為非活性前驅物。 在本發明之某些態樣中，經代謝之前藥為賽特鉑。在本發 明之其他態樣中，該以鉑為主之化療劑為以鉑為主之化療 劑之前藥或經代謝成以鉑為主之化療活性劑的化合物。 可使例不性以鉑為主之主題化療劑接觸、暴露於或直接 投予至細胞、個體、動物或人類患者中。然而，如將自關 於代謝物之論述所明瞭，可使第一以鉑為主之化合物接 觸、暴露於或投予至細胞中，隨後可藉由第一以鉑為主之 化合物的新陳代謝來形成例示性以鉑為主之化療劑。如此 投予之泫第一以鉑為主之化合物可看作為該例示性以鉑為 主之主題化療劑的”前藥"。舉例而言，由於JMU8(適用於 本發明之方法的例示性化合物）係藉由JM5丨8之新陳代謝而 形成，因此JM5 1 8可看作JM11 8之前藥。類似地，jM216亦 可看作JM11 8之$藥。應認為當投予細胞、動物、個體、 患者或人類時轉化（代謝）為適用於本發明之方法之例示性 化合物（諸如JM118)的其他化合物在本發明之範缚内。該 等其他化合物可包括適用於本發明之方法的例示性主題化 合物之鹽 '酯或麟酸鹽，且遵循本發明之揭示内容，熟習 116233.doc -22- 200803874 此項技術者將能預見許多適當的如此之前藥化合物。 在另一實施例中，以鉑為主之化合物為於赛特翻 (JM216)、JM118及JM3 83之合成中的中間物。例示性中間 物包括IP-118(美國專利第4,687,78〇號）、JM118(合成賽特 鉑之中間物，EP 147926)及 JM149(EP 33335 1)。 在特定實施例中，以鉑為主之化合物為在向患有癌症或 腫瘤之個體投予後產生以下化合物的化合物： H3N〜…、、。丨

Pt

、CI (式 II)。 在另一實施例中，以鉑為主之化合物係由以下通用結構 之一表示： (A)彼等揭示於US 5,072,011中之化合物，其以下列通 用結構表示： 1·下式之Pt(IV)抗腫瘤錯合物：

其中A及A1係個別地選自由NH3及具有1至1〇個碳原子之 胺基組成之群，其限制條件為當人及Al皆為胺基時，至 沙一者為具有丨至3個碳原子之胺基；兩個X基團為相同 且為C1或Br ; R及Ri係個別地選自由Ci_Ci〇烷基、環烷 基、方基、具有3至7個碳原子之芳烷基、烷氧基、烯 基、具有1至6個碳原子之烷胺基（其中在烷氧基及烷胺基 U況下基團係經由雜原子接合至羰基上）及η組成之群； 110233.doc -23 - 200803874 為此該等X基團彼此為順式且基團C〇2R與C02R1彼此為 反式； (B)彼等揭示於US 5,244,919中之化合物，其以下列通 用結構表示

其中A及A1係選自由NHNh3及胺基組成之群；r及Ri為 氫、Ci-Cn烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷胺基或烷氧 基；且X為鹵素或烷基單羧酸根或二羧酸根； (C)彼等揭示於US 5,519，155中之化合物，其以下列通 用結構表示： 1·通式I之Pt(IV)錯合物：

其中： X為鹵化物原子、擬鹵化物或羥基， R及R2為氫、（^至匕直鏈或支鏈烷基或環烷基、芳基，或 R NH2為雜環氮供體且Rl及R2可為彼此相同或彼此不 同， R及R為氫、（^至匕直鏈或支鏈烷基或環烷基或芳基，且 R3及R4可彼此相同或彼此不同，且pl R5為氫、甲基或 乙基， 116233.doc -24- 200803874 且具有順式、反式、順式結構； (D)彼等揭示於EP 〇 147 926 A1中之化合物，其以下列 通用結構表示：

其中A與B為相同或不同且各自係選自氨合物（anlrnine)及烧 基胺，或共同表示二胺基環烷，X與γ為相同或不同且係 選自lS化物及擬i化物，或共同表示環烷二羧酸鹽，其限 制條件為當X及Y共同表示環烷二羧酸鹽時，A及B並不表 示氨合物及/或烷基胺，當A及B共同表示二胺基環己烷 時’ X及Y並不表示_化物及/或擬_化物，且當A表示氨 合物時，B並不表示乙胺、異丙胺或環戊胺且z部分為視情 況存在的且係選自_化物及羥基； (E)彼等揭示於US 5,547,982中之化合物，其以下列通 用結構表不· 胸\J/ I類 0 Λ\ mt υ χ 0 tT ◎ y 晒一r， 0 II類 τ/ III類 fL· /!\ 働y x 116233.doc -25- 200803874 其中R為Η、多至8個碳之低碳烧基、多至8個碳之稀基或 快基或芳基；X為C1、丙二酸根、羥乙酸根或草酸根；γ 為OH、C卜COOR1 Lens Β或不存在；Q為伸烷基、烯基、 快基或芳基鍵聯基團；r1為Η、低碳烷基或芳基；Ri為 Η、脂族、芳族或環脂族基團且R2為環狀脂族酮、縮酮、 半縮醛或縮醛基團； (F)彼等揭示於ΕΒ 0 727 430 Β1中之化合物，其以下列 通用結構表示：

其中： 各Α為脫離基且可為相同或不同，或共同形成雙齒羧酸 根或硫酸根， 各B可為相同或不同且為鹵基、經基、叛酸酯、胺基甲 酸酯或碳酸酯基團， Z為經取代之胺，其中該取代基在空間上阻礙pt原子接 近至腫瘤細胞之DNA鏈，其中Z為經由胺氮原子配位至 Pt之不飽和環胺，該環胺可含有一或多個其他雜原子且 其中該Z於胺氮原子之原子上具有取代基且 X為 NH3， 其包括下列化合物，AMD473 : 116233.doc -26- 200803874

(式 III); (G)彼等揭示於US 4,329,299中之化合物，其以下列通用 結構表示：

其中A為具有式r_Nh2之胺，其中R為支鏈烷基且X及Y為 相同或不同鹵素； (H)彼等揭示於w〇 99/61451中之化合物，其以下列通用 結構表示： 1·具有下列通式（I)之氧化數IV的鉑錯合物：

其中= X 表示齒素原子， B彼此獨立地表示鹵素原子、羥基或含有1至6個碳原 子之羧酸鹽基團，且 116233.doc -27- 200803874 A表示含有10至14個碳原子之第一三環胺，其可視情 況在三環上經一或兩個各含有1至4個碳原子之烧基 取代，及此外， 上述鉑錯合物與β-或γ-環糊精之包合錯合物，該環糊精 可視情況經含有1至6個碳原子之羧烧基取代， 其包括下列化合物，LA-12 : 一 Ο - ΝΗ 3 \ / -\ 4+ -Pt-ΝΗο / \

Cl Cl - (式 IV) 〇 在特定實施例中，以鉑為主之化合物係由上述列舉之通 用結構（ΑΗΕ)或（G)_(H)中的任一者表示。在其他特定實 施例中，以#為主之化合物當與EGFR家族受體抑制劑組 合使用時係由通用結構（AHH)中之任一者表示。 如上所述之以料主之化合物將於本文中共同稱為"以 翻為主之主題化合物"、"以_為主之主題化療劑"或簡言 之’’以鉑為主之化合物”。 口物以鉑為主之主題化合物亦涵蓋任 何呈醫藥學上可接受之豳彡彳 條又之鹽形式的该等化合物。本發 鉑為主之主題化合物可含一 ^ ^ . 〇 m 次夕個不對稱中心，較佳為 石反或翻，且因此以幾材 ^ .^ , 成仃”構體或立體異構體之形式存在。 亥專異構體及其混合物以及醫藥學上可接 文之鹽及前单志予上』接 j柰次以鉑為主之主題化合物。 3· EGFR家族受體抑制劑 ^ ^ ^# ",J #] ,，EGFRi^ 々王之主碭化合物協 116233.doc 用砰吕之，證明作用於 -28- 200803874 EGFR家族受體（亦稱HER家族且包括受體EGFR1/HER1、 EGFR2/HER2、EGFR3/HER3 及 EGFR4/HER4)之化合物與 以鉑為主之主題化合物協同作用。此外，據證實該協同作 用並不受與以鉑為主之主題化合物一起投予之化合物的特 性限制。觀察到與抗體之協同效應以及與小分子抑制劑之 協同效應。因此預期所有抑制EGFR家族受體的化合物、 小分子（如通常為熟習此項技術者所瞭解）、抗體及試劑與 以鉑為主之主題化療劑協同作用。 EGFR家族受體之家族包括EGFR1(内皮生長因子受體； ErbBl; HER1 ；由 1 編碼）、HER2(EGFR2 ;由 編 碼）、HER3(EGFR3 ;由 編碼）及 HER4(EGFR4 ;由 編碼）。已熟知該類受體且對其進行了描述（例如參看 Int J Oncol (2003) 22，237及 Clin Cancer Res (2005) 11， 7203)。所有該等受體意謂包括於術語”EGFR家族受體” 中。該等受體亦為已知之癌症靶點及多種生物製劑（例如 抗體）且研製出抑制EGFR家族受體之小分子抑制劑。 赫賽汀（搓杜滋美（trastuzumab))為結合HER2之單株抗 體，該HER2為發現於諸如乳癌細胞及淋巴瘤細胞之腫瘤 細胞中的受體。其主要用於治療患有晚期乳癌之婦女。赫 賽汀附著至HER2蛋白以便使得EGF不能結合至癌細胞上之 其受體。此使細胞停止分裂及生長。赫賽汀亦藉由吸引身 體自身免疫細胞來幫助摧毁癌細胞而起作用。 結合HER2之其他抗體包括MAbs 4D5(ATCC CRL 10463)、2C4(ATCC HB-12697)、7F3(ATCC HB-12216)及 116233.doc -29- 200803874 7C2(ATCC HB 12215)(參見美國專利第 5,772,997號；WO 98/77797 ;及美國專利第5,840,525號）。人化抗HER2抗體 包括如美國專利第5,821，337號之表3中所描述之 huMAb4D5-l、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3 > huMAb4D5-4、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7及huMAb4D5-8(HERCEPTTIN®); 人化520C9 (WO 93/21319)。人類抗HER2抗體係描述於1998年 6月30日頒發之美國專利第5,772,997號及1997年1月3曰公 開之WO 97/00271中。其他抗HER2抗體包括（但不限於）帕 妥珠單抗（pertuzumab)、2C4、CB11、300G9、E2-4001、 CBE1、ICR12。與EGFR家族受體結合之另一抗體為西妥 昔單抗（cetuximab)(艾比特思（erbitux))且此抗體尤其涵蓋 於本發明範圍内。 所有該等抗體係涵蓋於本發明之範疇内且據稱所有與 EGFR家族受體抑制劑結合之抗體與以鉑為主之主題化療 劑協同作用。亦預期所有與EGFR家族之人類受體結合之 抗體，如（例如）彼等描述於Semba等人，PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985)及 Yamamoto 等人 Nature 319:230-234 (1986)(Genebank寄存編號X03363)中之抗體，及官能性衍 生物，諸如其胺基酸序列變體，均與以鉑為主之主題化療 劑協同作用。 美國於2004年11月及歐洲於〇5年9月批准埃羅替尼 (Erlotinib)(它賽瓦（Tarceva))用於治療非小細胞肺癌 (NSCLC)。其中埃羅替尼經測試之其他類型之癌症包括胰 腺癌、卵巢癌及頭部及頸部癌症。埃羅替尼與表皮生長因 116233.doc -30- 200803874 子受體（EGFR)結合且藉此阻斷表皮生長因子（EGF)之附著 與酪胺酸激酶之活化。 預期埃羅替尼及埃羅替尼衍生物（其皆被稱為”埃羅替尼” 或’’它賽瓦π)在本發明之精神範圍内且與以鉑為主之主題化 合物協同作用。該等化合物係描述於WO 9630347、US 5747498、Drugs of the Future ( 2002)，27(10)，923-934及

Current Opinion in Investigational Drugs (PharmaPress Ltd.) (2002)，3(9)，1385-1395 中。 亦預期其他EGFR抑制劑，其包括吉非替尼（Gefitinib) (由AstraZeneca UK Ltd·研製之化合物ZD 1839 ;可以商標 名易瑞沙（Iressa)購得）、ARRY-334543、4-二曱胺基-丁-2-稀酸，4-(3 -氣-4-氣苯胺基）-3 -鼠基-7 -乙乳基-喧琳-6 -基-酿 胺（’ΈΚΒ-569’·，有時亦稱為”EKI-5691·，例如參看 WO/2005/018677及 Torrance 等人，Nature Medicine，第 6 卷，第9號，2000年9月，第1024頁）及/或HKI-272或HKI-357(Wyeth ;參見 Greenberger 等人，Proc. 1 1th NCI EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy，Clinical Cancer Res·第 6卷增刊，2000 年 11 月， ISSN 1078-0432 ;於Rabindran等人，Cancer Res. 64:3958-3965 (2004)中；Holbro 及 Hynes，Ann. Rev. Pharm. Τοχ· 44:195-217 (2004); Tsou等人，J. Med. Chem. 205，48, 1107-1131 ;及 Tejpar 等人，J· Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proc·第 22卷，第 14S號：3579 (2004))。 4 ·化療活性痛唆類似物 116233.doc -31 - 200803874 嘧啶類似物（亦稱為ΠΡΑΠ)抑制嘧啶核苷酸之生物合成且/ 或模擬此途徑之特定代謝物。此導致對重要細胞功能（諸 如核酸之合成或功能）之干擾。其包括DNA合成、RNA功 能之抑制及/或胸苷酸之加工及合成。5-氟尿嘧啶（5-FU，5-fluoruracil)及吉西他濱（二氟脫氧胞。密咬核苷、2’，2匕二氟 脫氧胞嘧啶核苷、dFdC、LY 188011、健擇（Gemzar))為屬 於此類之兩種化合物。 吉西他濱係於細胞内代謝成兩種活性代謝物，吉西他濱 二磷酸酯（dFdCDP)及吉西他濱三磷酸酯（dFdCTP)。吉西他 濱之細胞毒性作用係經由在dFdCDP之輔助下將dFdCTP倂 入DNA中而導致抑制DNA合成且誘導細胞凋亡來發揮。吉 西他濱為作用於細胞週期特定階段（S及G1/S-階段）之輻射 敏化劑。 吉西他濱、衍生物及製造該等化合物之方法係描述於EP 0272891、GB 2136425、EP 0306190、EP 0329348、US 5612474、US 5637688、EP 0719788B1、EP 0779275A2、 WO 9721719A1、US 5808048、US 6001994及 US 65555 18 中。預期所有揭示於該等專利及申請案中之化合物涵蓋於 術語’’吉西他濱11中且在本發明之範疇内。 5-FU廣泛用於治療包括乳房及胃腸道之轉移性癌、肝腫 瘤及卵巢、子宮頸、膀胱、前列腺、胰腺及口咽區域之癌 症的癌症。吉西他濱主要用於治療非小細胞肺癌、胰腺 癌、膀胱癌及乳癌。 在特定實施例中，亦可向需要其之患者投予於人體内代 116233.doc -32- 200803874 謝成化療活性嘧啶類似物的化療活性嘧啶類似物之前藥或 化a物形成於人體内之化療活性嘧^定類似物可為藉由將 相應蚋藥投予需要其之患者而於人體内所形成的若干化合 物中之唯者或一者。該等化合物包括（例如）卡西他賓 (Capecitabine)(希羅達（Xel〇da))，且卡西他賓尤其意謂包 括於本發明之實施例及申請專利範圍中。 預期具有上述作用機制之所有化合物（亦即化療活性嘧 啶類似物）涵蓋於本發明之範疇内，以下稱為"化療活性嘧 啶類似物”，其包括（但不限於）5_氟尿嘧啶、5_氟脫氧尿苷 (floxuddine)、5-氟脫氧尿苷單磷酸酯、胞嘧啶阿拉伯糖苷 (阿糖胞苷’ AraC)、5-氮胞嘧啶核苷、吉西他濱、卡西他 售及彼專列於Expert review of anticancer therapy (2003)， 3(5)，717-28及 Expert Review of Anticancer Therapy (2003)， 3(5)，717-728中之化合物。 5 ·治療有效性之檢定 在一實施例中’本發明之以錄為主之化合物當與egfr 豕族^:體抑制劑或化療活性嘧啶類似物組合投予時殺死腫 瘤細胞。可藉由此項技術中已知之任何方法來測定腫瘤細 胞生存力。舉例而言，吾人可使用shekan等人，j· Natl.

Cancer· Inst· 82: 1107-12 (1990)中關於抗癌藥物篩選所描 述之比色細胞毒性檢定法。舉另一實例而言，吾人可藉由 使細胞與染料接觸且將其於顯微鏡下檢視來測定腫瘤細胞 生存力。可觀察到活細胞具有完整的膜且未著色，而具有 π漏的’’膜之垂死細胞或死細胞著上色。染料為細胞所倂入 116233.doc -33- 200803874 表明細胞死亡。適用於此目的之染料為錐蟲藍。 本發明之例示性EGFR家族受體抑制劑及化療活性㈣ 類似物及含鉑組合物可例如在抗腫瘤細胞中藉由引發壞死 或藉由引發細胞社（―種細胞死亡模式）而引發^胞死 亡。細胞〉周亡係藉由形態學、生化及分子變化之特徵圖來 辨別。正經歷細胞凋亡之細胞出現收縮及圓化。亦可觀察 到其自維持其之培養皿中脫離。形態變化與染色質與細胞 質之凝集特徵圖有Μ，該特徵圖可^於藉由顯微法鑑定。 當以DNA結合性染料（例如Η33258或碘化丙啶）著色時，細 胞凋亡之細胞顯示典型的經凝集及帶斷點之核而非均勻及 圓的核。 細胞凋亡之典型特徵為内切核酸溶解，其為其中核DNA 最初在核仁表面小體之連接子區域處降解以使相當於單個 及多個核仁表面小體之片段產生的分子變化。當對該等 DNA片段進行凝膠電泳時，其顯示一系列dna帶，其彼此 以近似相同之間隔位於凝膠上。於彼此緊接之兩條帶之間 的尺寸差異約為一核仁表面小體之長度，亦即12〇個鹼基 對。DNA帶之該特徵顯示被稱作DNA梯級且其表明細胞之 細胞凋亡。細胞凋亡之細胞亦可藉由流式細胞術基於量測 、、、胞DNA g里，增加的dna對變性之敏感性或經改變之光 政射f生負來U疋。该等方法為此項技術中所熟知。然而應 認識到，包括細胞凋亡之漸進式細胞死亡模式可遵循許多 機制或對於上述之彼等者而言展示其他表型/性質。在該 4 h /兄下亦可對该等機制進行表徵、分類或將其視為 116233.doc -34 - 200803874 "細胞凋亡"。 如實例中所描述，亦可使用根據Shekan等人（J Natl Cancer Inst (1990) 82，1107-112)之 SRB檢定來量測細胞毒 性。 細胞生存力之額外檢定係描述於Handbook of Fluorescent Probes and Research Products(Molecular Probes Handbook)第15章中，該文獻全部倂入本文中。 在一實施例中，本發明包含一種殺死腫瘤細胞或抑制其 生長之方法，其包含使該細胞與有效量之（a)EGFR家族受 體抑制劑或化療活性嘧啶類似物及（b)賽特鉑或JM118接 觸。該腫瘤細胞之生長抑制及/或細胞死亡可為部分抑制 (減慢細胞生長）或完全抑制（亦即在細胞週期之某一點時停 止細胞生長）。細胞生長可藉由此項技術中已知之任何技 術來量測。該等技術包括（例如）MTT檢定（基於四唑鑌鹽 (溴化3-[4,5-二曱基噻唑-2-基]·2,5-二苯基四唑鹽）之還原） 及使用DNA結合性染料picogreen之pic〇Green檢定，該兩 者皆係描述於 T〇rrance 等人，Nat Bi〇tech 19:94〇 945 (2001)中，該文獻全部倂入本文中。用於細胞增生/生長之 其他檢定係描述於Handbook of Fhlorescent Pr〇bes and Research Pr〇ductS(M〇lecular Probes 11奶仉〇〇1〇第 15章中。 可使用此項技術中已知之任何標準技術監控疾病、癌症 或腫瘤之進展對治療之反應。舉例而言， 可監控腫瘤尺寸

W 深啲現減小。可 該等方法包括活組織檢 藉由多種方法來輔助監控及評估， 116233.doc -35- 200803874 查、手動檢查、顯微法、全身或身體部分成像及掃描以及 多種包括彼等研究腫瘤特異性標記或突變之方法的基於分 子之診斷與預測方法。 6·腫瘤及其他增生病症 EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合適用於治療增 生病症。術語"增生病症"為技術上認可的且進一步包括以 由動物細胞子集異常或另外多餘之增生為特徵之方式影塑 動物的病症。癌症及腫料^病症。—般應將構成或源 自腫瘤之細胞理解為增生細胞，通常為過增生細胞，且在 其他情形下’腫瘤細胞可為發育不良的或可已發生增生。 在閱讀本發明之揭示内容後熟習此項技術者應明瞭，包 a EGFRi或PA/以翻為主之主題化合物組合的方法、醫藥組 合物及封裝藥物將適用於治療其他增生病症或適用於殺死 或抑制包括腫瘤細胞之增生細胞。 任何腫瘤可受益於使用本發明之方法、用途、醫藥組合 物封裝藥物及套組的治療。合適腫瘤可為實體腫瘤，其 為除血液、骨髓或淋巴系統以外之身體組織的癌症，諸如 癌瘤及肉瘤。合適腫瘤亦可為血液腫瘤，諸如白血病及淋 巴瘤白血病為以惡性變化之白血球之增生為特徵的惡性 疾病之集合術語。出現自淋巴組織中之疾病被稱作淋巴 瘤。 實體腫瘤可係選自··肝癌、胃癌、結腸癌、乳癌、胰腺 癌、前列腺癌、皮膚癌、腎癌、骨癌、皮膚癌、子宮頸 ;°、卵巢癌、肺癌、婦科癌症、泌尿道癌症及雄性生殖器 U6233.doc -36- 200803874 癌症、权組織肉瘤、主要消化腺癌症、膽管癌症、膽囊 癌、膀胱癌、睪丸癌、中樞神經系統癌症、支氣管癌、小 細胞肺癌及非小細胞肺癌、胃癌以及頭部及頸部癌症。在 某些實施例中，前列腺癌可為激素難治性前列腺癌。 合適之腫瘤亦可為血液腫瘤。血液腫瘤可為白血病，諸 如急性骨鏞性白血病（AML)、急性淋巴母細胞白血病 (ALL)、急性白血病、急性前髓細胞性白血病、慢性粒細 胞白血病（CGL)、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病 (CLL)、慢性骨髓性白血病（CML)、慢性骨髓單核細胞性 白血病、常見型急性淋巴母細胞白血病、酸性球性白血 病、紅白血*病、淋巴結外淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞 白血病、單核細胞性白血病及幼淋巴細胞白血病。 血液腫瘤亦可為淋巴瘤，諸如B細胞淋巴瘤、伯基特淋 巴瘤（Burkitt Lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、高惡性度淋 巴瘤、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma)、非霍奇金淋巴 瘤、低惡性度淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、套細胞淋巴 瘤、邊緣區淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織（MALT)型淋巴 瘤、T細胞淋巴瘤、外周τ細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、原 發性血小板增多症、髓外骨髓瘤及顆粒球性肉瘤。 亦咸信以鉑為主之主題化合物適用於治療其他類型之增 生病症，包括以良性適應症為特徵之增生病症。由於細胞 係由身體以非典型性高比率製造，故該等病症亦可稱為 ”細胞增生型’’或”過度增生型"病症。該等病症包括（但不限 於）下列病症··於新生兒中之血管瘤病、繼發進行性多發 116233.doc -37- 200803874 性硬化症、慢性進行性骨髓退化性疾病、多發性神經纖維 瘤、神經節細胞瘤、瘢痕瘤形成、骨骼之帕哲氏病 (Paget’s disease)、乳房之纖維囊性疾病、帕榮雷氏 (Peronies)及迪皮特倫氏（Duputren)纖維化、再狹窄及硬 化。 7·組合療法、醫藥調配物及劑量 本發明提供關於一種預防及/或治療癌症或腫瘤之方 法，且尤其關於包含EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧 咬類似物與以鉑為主之主題化合物之組合療法、方法、組 ό物及醫藥封裝的多種態樣，該以鉑為主之主題化合物係 選自下列： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以翻為主之化療劑，其包含鉑（iv)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以始為主之化療劑： h3N，,S、、R3 R5 (式 I)， 八中Ri及R2可存在或不存在，Ri_R4中之每一者係獨立地 選自齒素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d) 賽特鉬或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。基於 该組合之各種方法、用途、治療組合、醫藥組合物、封裝 藥物、調配物及套組係涵蓋於本發明範圍之内，且將其稱 為以翻為主之主題化合物組合"、，，主題組合 116233.doc -38- 200803874 療法或主題化合物組合，，。 EGFRi或PA/以鈾為主之主題化合物組合可（例如）於 或不同的調配物中共投予。如本文中所用，術語"共 包括在本發明之方法的所有多種態樣中同時、依序或) 地投予兩種或兩種以上不同治療劑。為此，可在另一化〜 劑或另-藥理學活性劑之前、之後或同時，向需要其= 體投予以鉑為主之主題化合物或EGFRi或PA/以鉑為主之主 題化合物組合。本發明之方法亦可與其他癌症治療方法組 合，諸如放射療法、手術或免疫療法。在一實施例中，以 鉑為主之主題化合物係在EGFR家族受體抑制劑或化療活 性唯σ疋類似物之前投予。在另一實施例中，Egfr家族受 體抑制劑或化療活性嘧啶類似物係在以鉑為主之主題化合 物之前投予。 如實例中所示，申請者已證明包括赛特鉑（JM216)及 JM118之例示性以鉑為主之主題化合物與EGFR家族受體抑 制劑或化療活性嘧啶類似物組合尤其當以某一順序投予時 高度協同作用。因此，本發明之一實施例係關於藉由向患 有腫瘤或癌症之個體投予有效量之（a)EGFR家族受體抑制 劑及（b)賽特鉑或jmi 18來治療該個體的方法。本發明之另 一實施例係關於藉由向患有腫瘤或癌症之個體投予有效量 之（a)化療活性嘧啶類似物及（b)賽特鉑或JM1丨8來治療該個 體的方法。在特定實施例中，首先投予EGFR家族受體抑 制劑。在其他實施例中，首先投予化療活性嘧啶類似物。 在其他實施例中，首先投予赛特鉑或JM118。 116233.doc -39- 200803874 入在其他實施例中，本發明提供一種封裝藥物，其包含⑴ 3有以鉑為主之主題化療劑的第一醫藥組合物，該以鉑為 主之主題化療劑選自下列者： 、 ()了 口服之以翻為主之化療劑； (b) 以銷為主之化療劑，其包含鉑（iv)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑·· H3N，,.:1、'、R3 Ηβ> R5 (式 I)， 其中心及汉2可存在或不存在，R「R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d) 賽特翻或賽特翻之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥；且 GO用法說明書，其說明向患有癌症或腫瘤之個體投予該 弟 酉樂組合物及含有EGFR豕族受體抑制劑或化療活性 嘧啶類似物之第二醫藥組合物， 其中該以鉑為主之化療劑為或在投予後產生具有以下結構 的化合物：

H3N' 、、'、、CI 、α (式 II)。 在特定實施例中，該]^(31?11家族受體抑制劑為赫赛汀或埃 羅替尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或JM118。 在其他實施例中，該嘧啶類似物為吉西他濱、卡西他賓或 116233.doc -40- 200803874 5FU且/或該以鉑為士 為主之主趨化療劑為賽特鉑或JM1丨8。在 其他特定實施例中’ m為主之主題化療劑為賽特銘。 ☆在’、他實^1例中’本發明提供—種包含含有家族 受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物之第一醫藥組合物的封 裝藥物，纟中該封裝藥物進—步包含說明向患有癌症或腫 瘤之個體投予該第-醫藥組合物及含有以銘為主之主題化 療劑之第二醫藥組合物的用法說明書，該以鉑為主之主題 化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以鉑為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以始為主之化療劑·· H3N/, i'nR3 Rs 丨、r4 (式I) 其中可存在或不#在’ Ri_R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥·，其中 該化療劑為或在投予後產生具有以下結構的化合物：

H3N' 、、、、CI ;R、

〇-Nh!f、CI (式 II) 〇

在一特定實施例中，本發明提供一種封裝藥物，其包 含： I 116233.doc -41 - 200803874 ⑷第-醫藥組合物’其含有 ib)用、、土々、土 邦马主之化療劑；及 () 法呪明書，其說明將哕笛 較— EGFR^^ ^ 〜弟一醫樂組合物及含有 組人物M ^ b廢，舌性嘧啶類似物之第二醫藥 、、且口物於彼此約14天内投予串右 1 予心有癌症或腫瘤之個體， ^ Μ鉑為主之化療劑為或在投予德產；i 1女 ,^ 的化合物： 後產生具有以下結構 吵、…、、、、、。丨 C^N(、α、 (弋）在其他特定實施例中，本發明提 i、一種包含含有E(3FR家族受 又篮抑制劑或化療活性嘧啶類 :::第-醫藥組合物的封裝藥物，纟中該封裝藥物進一 =說明將該第一醫藥組合物及含有以銘為主之化療劑 合物於彼此約14天内投予患有癌症或腫瘤之 個體的用法說明書，其中該以始為主之化療劑為或在投予 後產生具有以下結構之化合物： H3N、、、、、、'。丨 、CI、 (式II)。最佳為其中該以鉑為主之化療劑為 具有以〇下結構之化合物的封裝藥物：

〇 u y Η3ΝΊ、、α HW〆丄、α (式ΙΑ)。在特定實施例中，該EGFR家族受體抑i 劑為赫賽汀或埃羅替尼且/或該以鉑為主之主題化療劑， 赛特鉑或JM11 8。在其他實施例中，該化療活性嘧啶類^ 116233.d〇( -42 - 200803874 物為吉西他續、卡西他富赤 卜四他負或5FU且/或該以鉑為主之主題化 療劑為赛特鉑或JM118。在j： #姓—每# / τ二 在八他特疋貝加例中，該以鉑為 主之主題化療劑為賽特鉑。 在極特定之實施例中，具有以下結構之化合物： Η3Ν、，、，。丨 /Pt 〇-νη2、α (式 II)， #在向需要其之患者投予以始為主之主題化療劑之後形成 於該患者體内’該以料主之主題化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以鉑為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑： H3N/,^nR3 R5 (式 I)， 、《中可存在或不存在，R1_R4中之每—者係獨立地 選自鹵素、.基及乙酸根，且r5為環烧基； (d) 赛特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥； 该式II之化合物係例如藉由代謝過程形成於人類或動物體 内。應強調在此項技術中熟知，投予賽特鉑（式ia)導致 JM-118(式II)之形成。該特徵可與本發明之任何其他實施 例或申請專利範圍組合。 在其他實施例中，本發明提供用於殺死腫瘤細胞或抑制 116233.doc -43- 200803874 其生長之方法'，甘A人 ^ 一包含使該細胞與有效量之（a)EGFR家族 受體抑制劑或#、忠、丈u & J A化療活性嘧啶類似物及（b)以鉑為主之主題化 療劑接觸 5亥以翻為主之主題化療劑選自下列者·· (a)可口服之以鉑為主之化療劑； ⑻以翻為主之化療劑，#包含麵（IV)配位錯合物； (C)由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑： R5 (式 I)， 其中心及汉2可存在或不存在，中之每一者係獨立地 選自鹵素、备基及乙酸根，且R5為環烧基； (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或JMU8。在特 定實施例中，使赫賽汀或埃羅替尼首先與該細胞接觸。在 其他特定實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、 卡西他賓或5 F U且/或該以鉑為主之主題化療劑為赛特鉑或 JM118。在特定實施例中，使吉西他濱、卡西他賓或5fu 首先與該細胞接觸。在其他實施例中，使賽特鉑或JM1 i 8 首先與該細胞接觸。 在其他實施例中’本發明提供以麵為主之主題化療劑的 用途，該以鉑為主之主題化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； H6233.doc -44- 200803874 ㈨以銷為主之化療劑，其包含鉬（ιν)配位錯合物； (C)由以下通用結構所示之以麵為主之化療劑： J： R5 (式 i)， 其中Rar2可存在或不存在，H中之每—者係獨立地 選自_素、經基及乙酸根’且R5為環烧基； (d)賽特鉑或赛特鉑之代謝物； 或⑷至⑷之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥， -用於製備用以治療患有癌症或腫瘤之個體的第一醫藥組 口物，其中該第一醫藥組合物係於投予含有EGFR家族受 體抑制劑或化療活性嘧啶類似物之第二醫藥組合物的約14 天之内投予。在特定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑 為赫賽汀或埃羅替尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽 特鉑或JM11 8。在其他實施例中，該嘧啶類似物為吉西他 濱、卡西他賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特 鉑或JM118。 在其他實施例中，本發明提供EGFR家族受體抑制劑或 化療活性嘧啶類似物之用途，其用於製備用以治療患有癌 症或腫瘤之個體的第一醫藥組合物，其中該第一醫藥組合 物係於投予含有以鉑為主之主題化療劑之第二醫藥組合物 的約14天内投予，該以鉑為主之主題化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以麵為主之化療劑，其包含顧（IV)配位錯合物，· 116233.doc -45- 200803874 (C)由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑·· H3N^、、R3 R5 (式 I)， 其中1^及112可存在或不存在，Rl_R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d)赛特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或忒以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或JMl丨8。在其 他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西他 賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或 JM118。 在其他實施例中，本發明提供用於治療或預防癌症或腫 瘤之EGFR豕族受體抑制劑或化療活性嘴贫類似物，其中 於彼此約14天之内將該EGFR家族受體抑制劑或該化療活 f生嘧啶類似物與以鉑為主之主題化療劑一起投予。在其他 實施例中，本發明提供用於治療或預防癌症或腫瘤之以鉑 為主之主題化療劑，其中於彼此約14天之内將該以鉑為主 之主題化療劑與EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類 似物一起投予。在特定實施例中，該egfr家族受體抑制 劑為赫賽汀或埃羅替尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為 賽特鉑或JM118。在其他實施例中，該化療活性嘧啶類似 物為吉西他濱、卡西他賓或汀1;且/或該以鉑為主之主題化 116233.doc -46- 200803874 療劑為賽特銘或JM11 8。 …在其他實施例中，本發明提供以翻為主之化療劑的用 述，其用於製備用以治療患有癌症或腫瘤之個體的第一醫 二、、、a物其中忒苐一醫藥組合物係於投予含有£GFR家 族文體抑制劑或化療活性嘧啶類似物的第二醫藥組合物之 、、、勺天内技予，且其中該以鉑為主之化療劑為或在投予後 產生式II之化合物。在另一實施例中，本發明提供脱叹家 族受體抑制劑或化療活性㈣類似物之用it，其用於治療 t有癌症或腫瘤之個體，其中該第一醫藥組合物係於投予 含有以鉑為主之化療劑之第二醫藥組合物的約14天内投 予且其中该以鉑為主之化療劑為或在投予後產生式 化合物。在特定實施例中，該egfr家族受體抑制劑為赫 賽丁或埃羅替尼且/或該以始為主之主題化療劑為賽特舶 或JM118。在其他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉 西他濱卡西他賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療劑為 賽特鉑或JM118。 在其他實施例中，本發明提供以鉑為主之化療劑的用 迷/、用於製備用以治療患有癌症或腫瘤之個體的第一醫 藥組合物，其中該治療為包含該第一醫藥組合物及包含 EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物之第二醫藥 組合物的組合治療，其中該等醫藥組合物係於彼此約14天 内技予，1纟中该以始$主之化療劑為或在&予後產生式 II之化口 &。在其他實施例中，本發明提供家族受體 抑制劑或化療活性。密咬類似物之用途，其用於製備用以治 116233.doc >47- 200803874 療患有癌症或腫瘤之個體的第一醫藥組合物，其中該；Λ療 為包含該第一醫藥組合物及包含以鉑為主之化療劑之第二 醫藥組合物的組合治療，其中該等醫藥組合物係於彼此約 14天之内投予’且該以鉑為主之化療劑為或在投予後產生 式II之化合物。在特定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑 為赫賽汀或埃羅替尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽 特鉑或JM118。在其他實施例中，該化療活性嘧啶類似物 為吉西他濱、卡西他賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療 劑為賽特鉑或JM118。 在其他實施例中，本發明提供一種第一醫藥組合物，其 包a如以上所疋義之以鉑為主之主題化療劑，且係根據前 面段落中所述之用途來製備，並包括於進一步包括用法說 明書之醫藥封裝中，該用法說明書說明將該第一醫藥組合 物及於前面段落中所述之該第二藥物於彼此約“天内投予 患有癌症或腫瘤之個體。 在特定實施例中，本發明提供—種根據於前面段落中所 述之用途所製備的第一醫藥組合物，纟包括於進一步包括 :法說明書之醫藥封n該用法說明書說明將該第一醫 藥組合物及包含EGFR家族受體抑制劑或化療活性哺咬類 :物之第二醫藥I且合物於彼此約14天内投予患有癌症或腫 ，之個體。在其他特定實施例中，本發明提供—種根據如 上所述之用途所製備的第—醫藥組合物，#包括於進一步 法說明書之醫藥封裝中，該用法說明書說明將該第 藥組合物及包含以鉑為主之化療劑之第二醫藥組合物 116233.doc -48- 200803874 於彼此約14天内投予自、古奋 ^有癌症或腫瘤之個體。在其他實施 歹J中，本發明提供一種第一 S5藥& 4 — 弟酉枭組合物，其包含如以上所 疋義之EGFR家族受體抑制劑或化療活性㈣類似物，且 係根據前面段落中所述之用途來製備，並包括於進一步包 括用法說明書之醫藥封梦中，兮田、土 _。土 一 了展甲"亥用法况明書說明將該第一 W樂組合物及於前面段落φ所卡 J两仅洛中所述之该第二藥物於彼此約14 天内投予患有癌症或腫瘤之個體。在特定實施例中，該 R豕私又體抑制劑為赫賽汀或埃羅替尼且/或該以鉑為 主之主題化療劑為賽特翻或麗18。在其他實施例中，該 化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西他賓或5Fu且/或該 以翻為主之主題化療劑為賽特鉑或JM1丨8。 在其他實施例中，本發明提供一種用於治療或預防癌症 或腫瘤之治療組合，其包括（a)EGFR家族受體抑制劑或化 療活性嘧啶類似物及（b)以鉑為主之主題化療劑，該以鉑為 主之主題化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以翻為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑：

R5 (式 I)， 其中Rl及R2可存在或不存在，R^R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； U6233.doc -49- 200803874 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為赛特鉑或JM118。在其 他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西他 賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或 JM118。 在本發明之其他實施例中，本發明提供一種用於治療或 預防癌症或腫瘤之醫藥組合物，其包括（a)EGFR家族受體 抑制劑或化療活性嘧σ定類似物及（b)以鉑為主之主題化療 劑，該以鉑為主之主題化療劑選自下列者： (a)可口服之以翻為主之化療劑； 以麵為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑： h3n、:;,、、r3 R5 (式 I)， 其中1及化2可存在或不存在，R1_R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d) 賽特鉑或赛特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為赛特鉑或JMU8。在其 他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西: 賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或 116233.doc -50- 200803874 JM118。 本發明亦提供一種封裝藥物，其包含以鉑為主之主題化 療劑之第一醫藥組合物，該以鉑為主之主題化療劑選自下 列者： (a) 可口服之以翻為主之化療劑； (b) 以始為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑： h3N，,,S、、R3 Κ5 (式 I)， 其中Ri及R2可存在或不存在，r「R4中之每一者係獨立地 選自_素、羥基及乙酸根，且r5為環烷基； (d)赛特鉑或賽特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥， 其中該封裝藥物進一步包含說明將該第一醫藥組合物及含 有EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物之第二醫 藥組合物於彼此約14天内投予患有癌症或腫瘤之個體的用 法w兒明書。在特定實施例中，該egfr家族受體抑制劑為 赫賽汀或埃羅替尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特 或JM11 8。在其他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為 吉西他濱、卡西他賓或5FU且/或該以鉑為主之主題化療劑 為賽特鉑或JM118。 本發明亦提供一種包含含有EGFR家族受體抑制劑或化 療活性嘧啶類似物之第一醫藥組合物的封裝藥物，其中該 116233.doc -51 - 200803874 封裝藥物進一步包含說明將該第一醫藥組合物及含有以鉑 為主之主題化療劑之第二醫藥組合物於彼此約丨4天内投予 患有癌症或腫瘤之個體的用法說明書，該以鉑為主之主題 化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以翻為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑： H3N/^'sR3

Hd、R4 (式I) R5 其中Ri及R2可存在或不存在，Ri-R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且r5為環烷基； (d)賽特鉑或赛特鉑之代謝物； 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或JM118。在其 他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱或5FU且/ 或該以翻為主之主題化療劑為赛特鉑或JM118。 本發明之封裝藥物可包含用法說明書或可另外提供，該 用法說明書說明在將另一化合物投予該個體之前至少1 天、2天、3天、5天、7天、10天或14天時向該個體投予該 荨化合物之一者。因此在特定實施例中，該等用法說明書 提供依序投予EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似 物及該以翻為主之主題化合物。在特定實施例中，在將該 116233.doc -52- 200803874 以鉑為主之主題化合物投予該個體之前丨天、2天、3天 天、7天、10天或14天時將該EGFR家族受體抑制劑或化療 活性嘧啶類似物投予該個體。在其他特定實施例中，在將 該EGFR家族受體抑制劑或化療活性㈣類似物投予該個 體之前1天、2天、3天、5天、7天、1〇天或14天時將該以 翻為主之主題化合物投予該個體。 本發明亦提供以始為主之主題化療劑在冑造醫藥封裝中 之抗增生劑以及關於其與EGFR家族受體抑制劑或化療活 性喷咬類似物組合用於治療癌症或腫瘤之用》之用法說明 書中的用途，該以翻為主之主題化療劑選自下列者： (a) 可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以鉑為主之化療劑，其包含鉑（lv)配位錯合物； (C)由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑： H3N,^、r3 5 (式 i)， 其中可存在或不存在，Ri_R4中之每—者係獨立地 選自鹵素'm基及乙酸根’且&為環烧基； (d)赛特鉑或賽特鉑之代謝物； 或⑷至⑷之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。亦提 供膽R家族受體抑制劑或化療活性㈣類似物在製造殺 藥封裝中之抗增生劑以及關於其與㈣為主之主題化療劑 組合用於治療癌症或腫瘤之用法之用法說明書中的用途， 該以鉑為主之主題化療劑選自下列者： 116233.doc -53- 200803874 (a)可口服之以翻為主之化療劑； (b)以鉑為主之化療劑，其包含鉑（IV)配位錯合物； (〇)由以下通用結構所示之以鉑為主之化療劑：

Rs (式 I)， Ri-R4中之每一者係獨立地 其中Ri及R2可存在或不存在 選自i素、羥基及乙酸根，且rs為環烷基； (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； 或U)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或。在其 他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西他 負或5FU且/或该以始為主之主題化療劑為賽特鉑或 JM118 〇 本發明之若干實施例提供：依序投予化合物或使腫瘤、 癌症或源自或包含於腫瘤或癌症中之細胞依序接觸或依序 暴露於本發明之化合物。舉例而言，本文中所描述之醫藥 封裝及用途提供該依序投藥。又，可使腫瘤、癌症或源自 腫瘤或癌症或為腫瘤或癌症之一部分之細胞在使以鈾為主 之化療劑接觸、暴露於或投予該腫瘤、癌症或源自或包含 於腫瘤或癌症中之細胞之前至少1天、2天、3天、5天、7 天、10天或14天時，接觸或可暴露於EGFR家族受體抑制 劑或化療活性嘧啶類似物，或可經由投予EGFR家族受體 116233.doc •54- 200803874 抑制劑或化療活性嘧啶類似物來治療。同樣，可使腫瘤、 癌症或源自腫瘤或癌症或為腫瘤或癌症之一部分之細胞在 使EGFR豕族夂體抑制劑或化療活性嘧啶類似物接觸、暴 露於或投予該腫瘤、癌症或源自或包含於腫瘤或癌症中之 細胞之前至少1天、2天、3天、5天、7天、1〇天或“天 日π，接觸或可暴露於以鉑為主之化療劑，或可經由投予以 舶為主之化療劑來治療。 本叙明亦和:供一種用於向患有癌症或腫瘤之個體投予第 一及第二醫藥組合物的套組，其中該套組包括複數個獨立 谷為，至少兩個容器之容納物彼此完全或部分不同，其中 該等容器中之至少一者在存在或不存在額外醫藥載劑或稀 釋劑之情況下含有EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶 類似物且至少一個不同之容器在存在或不存在額外醫藥載 劑或稀釋劑之情況下含有以鉑為主之主題化療劑，該以翻 為主之主題化療劑選自下列者： 〇)可口服之以鉑為主之化療劑； (b) 以鉑為主之化療劑，其包含鉑（Ιν)配位錯合物； (c) 由以下通用結構所示之以翻為主之化療劑： I)， h3n、:1、'、r3 H、r4 R5 (式 其中1及1可存在或不存在，R1_R4中之每一者係獨立地 選自鹵素、羥基及乙酸根，且R5為環烷基； (d)賽特鉑或賽特鉑之代謝物； 116233.doc -55- 200803874 或（a)至（d)之醫藥學上可接受之鹽、異構體或前藥。在更 特定態樣中，該以鉑為主之化療劑為或在投予後產生式Η 之化合物。 在特定實施例中，含有EGFR家族受體抑制劑或化療活 性嘧啶類似物之套組容器並不含有以鉑為主之主題化療 劑，且/或含有以鉑為主之主題化療劑之套組容器並不含 有EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物。 在其他實施例中，含有EGFR家族受體抑制劑或化療活 性嘧啶類似物之上述套組容器及含有以鉑為主之主題化療 劑之上述套組容器為至少兩個就其容納物而言彼此完全或 部分不同之容器之列，或表示至少兩個就其容納物而言彼 此完全或部分不同之容器。 在特定實施例中，該套組進一步包含說明將含有egfr 家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物之第一醫藥組合物 及含有以鉑為主之主題化療劑之第二醫藥組合物於彼此約 14天内投予患有癌症或腫瘤之個體的用法說明書。在特定 實施例中，该EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼，且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或JMU8。在 其他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西 他賓或5FU，且/或該以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或 JM118。在特定實施例中，於彼此1天、2天、3天、5天、7 天、10天或14天内投予該第一醫藥組合物及該第二醫藥組 合物。 本發明亦提供一種如以上所定義之封裝藥物、第一醫藥 116233.doc -56- 200803874 組合物、用途或套組，其中該投藥·· ⑴為將如以上所定義之㈣家族受體抑制劑或化療 活性嘧啶類似物及如以上所定義之以鉑為主之主 題化療劑於彼此約14天之内依序投予該個體；或 (ii)導致使如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑或化 療活性喷啶類似物及如以上所定義之以鉑為主之 主題化療劑於彼此約14天内依序接觸包括於該癌 症或腫瘤中、源自該癌症或腫瘤或為該癌症或腫 瘤之一部分之細胞。 此外，本發明亦提供一種如以上所定義之封裝藥物、第 一醫藥組合物、用途或套組，其中該投藥： (i)為首先將如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑或 化療活性嘧啶類似物且隨後將如以上所定義之以 细為主之主題化療劑於彼此約14天内依序投予該 個體； (Π)導致首先使如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑 或化療活性嘧啶類似物且隨後使如以上所定義之 以翻為主之主題化療劑於彼此約14天内依序接觸 包括於該癌症或腫瘤中、源自該癌症或腫瘤或為 該癌症或腫瘤之一部分之細胞； (111)為首先將如以上所定義之以鉑為主之主題化療劑 且隨後將如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑或 化療活性嘧啶類似物於彼此約14天内依序投予該 個體；或 116233.doc -57- 200803874 (iv)導致首先使如以上所定義之以鉑為主之主題化療 劑且隨後使如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑 或化療活性嘧啶類似物於彼此約14天内依序接_ 包括於該癌症或腫瘤中、源自該癌症或腫瘤或為 該癌症或腫瘤之一部分之細胞。 在特定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽、;丁或 埃羅替尼，且/或該以鉑為主之主題化療劑為赛特鉬或 JM11 8。在其他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西 他濱、卡西他賓或5FU，且/或該以鉑為主之主題化療劑為 賽特鉑或JM118。 本發明亦提供一種如以上所定義之封裝藥物、第一醫藥 組合物、用途或套組，其中該投藥： (0 為將如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑或化療 活性嘧啶類似物及如以上所定義之以鉑為主之主 題化療劑於彼此約10天、7天、5天、3天、2天或1 天之内依序投予該個體；或 (11)導致使如以上所定義2EGFR家族受體抑制劑或化 療活性嘧啶類似物及如以上所定義之以鉑為主之 主題化療劑於彼此約10天、7天、5天、3天、2天 或1天之内依序接觸包括於該癌症或腫瘤中、源自 該癌症或腫瘤或為該癌症或腫瘤之一部分之細 胞。 本么月亦提供一種如以上所定義之封裝藥物、第一醫藥 組合物、用途或套組，其中該投藥： 116233.doc -58- 200803874 ⑴為將如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑或化療 活性嘧啶類似物及如以上所定義之以鉑為主之主 題化療劑於彼此約48小時、24小時' 12小時、8】 時、6小時、4小時、2小時、1小時、3〇分鐘、15 分鐘或5分鐘之内依序投予該個體；或 (11)導致使如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑或化 療活性喷咬類似物及如以上所定義之以鉑為主之 主題化療劑於彼此約48小時、24小時、12小時、8 小時、6小時、4小時、2小時、H、時、3〇分鐘、 15分鐘或5分鐘之内依序接觸包括於該癌症或腫瘤 中、源自該癌症或腫瘤或為該癌症或腫瘤之一部 分之細胞。 在特定實施例中，將第一醫藥組合物及該第二 一醫藥組合

鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或JM11 8。

該EGFR| 他實施例中，

西他濱、卡西他 116233.doc -59- 200803874 賓或5FU。最佳地，賽特鉑或jMU8係經口投予且赫賽汀 或埃羅替尼係靜脈内投予。或者，赛特鉑或JMn8係經口 投予且吉西他濱、卡西他賓或5FU係靜脈内投予。該等較 佳投藥途徑適合於本發明之所有方法、用途、醫藥封裝及 其他態樣。 在其他實施例中，本發明提供一種封裝藥物，其包含第 酉蕖組合物及說明向患有癌症或腫瘤之個體投予該第一 醫藥組合物及第二醫藥組合物的用法說明書，其中： (1)该第一或第二醫藥組合物含有如以上所定義之 EGFR豕族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物； 00另一醫藥組合物為如以上所定義之以鉑為主之主 題化療劑；且 〜該投藥導致使該以鉑為主之主題化療劑及該£(}?11 家私文體抑制劑或該化療活性嘧啶類似物於彼此14天之内 依序接觸包括於該個體之癌症或腫瘤中、源、自該個體之癌 症或腫瘤或為該個體之癌症或腫瘤之一部分的細胞。在特 定實施例中，該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀或埃羅替 尼且/或该以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或jMU8。在 其他實施例中，該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱、卡西 他負或5FU，且/或该以鉑為主之主題化療劑為賽特鉑或 JM118。 / 可藉由任何使活性成份與哺乳動物體内之藥劑作用位點 產生接觸之方法調配EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組 合且將其投予以治療患有癌症之個體。其可藉由任何可用 116233.doc 200803874 於與如個別治療活性成份或在 物結合使用的習知方法投藥。 於所選投藥途徑及標準藥物實 藥。 治療活性成份之組合中之藥 其可單獨投藥’但通常與基 踐所選擇之醫藥載劑-起投 在特定實施例中，投予該醫藥調配物導致以下情況，1 中在使EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物盘個 體體内之藥劑作用位點接觸之前，使以翻為主之主題:匕合 物與個體體内之藥劑作用位點接觸。在其他特定實施： 中’投予該醫藥調配物導致以下情況，其中在使以麵為主 之化合物與個體體内之藥劑作用位點接觸之前，使egfr 家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物與個體體内之藥劑 作用位點接觸。 根據本發明所使用之醫藥組合物可以習知方式使用一或 多種生理學上可接受之載劑或賦形劑來調配。本發明之醫 藥組合物可加以調配用於多種投藥途徑，其包括全身及局 部或定位投藥。技術及調配通常可見於心⑹叫仂心 Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA 中對於全身投藥，注射為較佳，其包括肌肉内、靜脈 内、腹膜内及皮下（分別為im·、iv·、ip•及sc)注射。對 於注射，本發明之醫藥組合物可調配於液體溶液、較佳為 生理相谷性緩衝液（諸如漢克氏溶液solution)或林 格氏溶液（Ringer’s soluti〇n))中。此外，該等醫藥組合物可 調配為固態形式且在使用之前立即再溶解或懸浮。亦包括 冷凍乾燥形式。 116233.doc -61 - 200803874 術語’’製備[第一]醫藥組合物”係指在產生即將向需要其 之患者或個體投予之[第一]醫藥組合物過程中所進行或所 需的任何過程或方法。其包括製造醫藥組合物、調配醫藥 組合物、封裝醫藥組合物及在使醫藥組合物交付於藥劑 師西師或護士、為其所要求或可為其所用之前所進行的 他步驟。其亦包括在投予醫樂组合物之前由藥劑師、醫 師或護士所執行之方法及過程。其包括（例如）使醫藥組合 物溶解於適於投藥（例如注射）之適當溶劑中，及由該幫 助、促進、使得可能或能夠實現投予醫藥組合物者所執行 的其他步驟。 以鉑為主之主題組合物之最佳投藥途徑為經口投予。在 經口投藥中，醫藥組合物可呈現為（例如）單位劑量形式的 形式，諸如藉由習知方法利用醫藥學上可接受之賦形劑而 製備的錠劑或膠囊，該等賦形劑諸如：黏結劑（例如預先 動物膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維 素）；填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑 (例如硬脂酸鎂、滑石或矽石）；崩解劑（例如馬鈴薯澱粉或 羥基乙酸澱粉鈉）；或濕潤劑（例如十二烷基硫酸鈉可藉 由此項技術中熟知之方法塗覆該等錠劑。口服液體製劑可 呈現（例如）溶液、糖漿或懸浮液之形式，或可將其製備為 適於在使用之如與水或其他合適媒劑複配之乾產物。該等 液體製劑可藉由習知方法使用醫藥學上可接受之添加劑來 製備’該等添加劑諸如：懸浮劑（例如山梨糖醇糖聚、纖 維素衍生物或氫化可食脂肪）；乳化劑(例如㈣脂或阿^ 116233.doc -62· 200803874 伯膠）；非水媒劑（例如杏仁油、 、·及防廒卞丨 ，#酯、乙醇或分餾植物 油)，及防腐糊如甲基或丙基_對韻苯甲 山刹 酸）。該等製劑當適當時亦可含 一木 劑及甜味劑。 冑㈣鹽、料劑、著色 可適當調配用於口服之製劑 Λ鹿也 獲侍活性劑之受控釋放。 在特^例中，該活性劑之受控釋放為較佳。在特定實 施例中，該受控釋放導致以 ，疋實 受體抑制劑或化療活性·况’丨中在使egfr家族 ^& μ類似物與個體體内之藥劑作用 位點接觸之前，使以叙兔 ' 之主題化合物與個體體内之荜 劑作用位點接觸。在並扯香 永 m 纟其他實_中，㈣控釋放導致以下 t月況’其中在使以鉑為主 仏… 々之主碭化合物與個體體内之藥劑 作用位點接觸之前，使E ☆ 豕無受體抑制劑或化療活性 口治啶類似物與個體體内雜 #、 體内之樂劑作用位點接觸。對於口腔投 樂’治療組合物可呈現以羽4 , 白σ方式調配之錠劑或口含劑的 =。對於經吸入投藥，根據本發明使用之組合物便於藉 由:適之推進劑（例如二氯二敦甲院、三氯氣甲炫、二氯 烷、二氧化碳或其他合適氣體)以來自加壓包裝或 、務^氣溶膠噴霧表現形式來傳遞。在受壓氣溶谬情況 下背1里早位可猎由提供閥門以傳遞經計量之量來測定。 用=及入益或吹人器中之（例如）明膠之膠囊及遽筒可經調 有❻療剡與合適粉末基（諸如乳糖或澱粉）的粉末混 合物。 、:。周配醫藥組合物以便藉由注射（例如藉由快速注射或 連’輸液）非經腸投藥。用於注射之調配物可以單位劑型 116233.doc -63 - 200803874 形式與經添加之防腐劑一起存在，（例如）在安瓶中或多劑 量容器令。組合物可呈現諸如於油性或水性媒劑中之懸浮 液、浴液或乳液的形式且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩 定劑及/或分散劑。或者，活性成份可呈適於在使用之前 與合適之媒劑（例如無菌無熱原質水）複配的散劑形式。 醫樂組合物亦可加以調配為儲槽式製劑。在某些實施例 中，較佳為該調配導致以下情況，其中在使egfr家族受 體抑制劑或化療活性.密唆類似物與個體體内之藥劑作用位 點接觸之前，使以麵為主之主題化合物與個體體内之藥劑 2用位點接觸。在其他實施例中，較佳為該調配導致以下 丨月況其中在使以鉑為主之主題化合物與個體體内之藥劑 作用位點接觸之前，使EGFR家族受體抑制劑或化療活性 满似物與個體體内之藥劑作用位點接觸。該等長效調 配物可藉由植入(例如皮下或肌内)或藉由肌内注射投藥。 2 (例如）可利用合適之聚合或疏水性材料（例如如於可 "又之/由中之乳液）或離子交換樹脂、或如微溶性衍生物 列如微溶性鹽）來調配治療組合物。 0 黏膜或經皮投单，太 透劑。該等浸“tt 適於使障壁被渗透之浸 對於經黏膜㈣:二在此項技術中為已知且包括(例如 可使… M膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。此外， ====助=透二ί由鼻嘴霧劑或使用检劑 配為軟膏劑、、油脊添、t、局°M又樂，將本發明之組合物調 ^ ㈣、凝膠劑或乳膏劑中，此在此項技術 Π 6233.doc -64- 200803874 中為已知。可局部使用洗液以治療損傷或發炎以便加 速痊癒。對於口 ⑽ '服’將治療組合物調配為諸如膠囊、錠劑 及補劑之習知口服形式。 、酉：、、且口物若需要時可存在於可含有一或多種含活性成 伤之單位劑型的包裝或分配器裝置中。包裝可(例如)包含 金屬或塑料vg，諸如氣泡包裝。包裝或分配器裝置可附有 技藥用去呪明書。在其他實施例中，包裝或分配器可進一 V封衣於外部紙箱中。包裝或分配器裝置可進一步包含 關於首先投予EGFRi或PA /以翻為主之主題化合物組合之化 合物之一者的用法說明書。在某些實施例中，該首先投予 之化合物為EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似 物。在其他實施例中，該首先投予之化合物為以翻為主之 主題化合物。 在某些特定實施例中，將EGFRi或PA/以鉑為主之主題 化合物組合調配為持續釋放型及/或定時釋放型調配物。 該等持續及/或$時釋放型则己物可藉由一般熟習此項技 術者所熟知之持續釋放構件或傳遞裝置來製造，諸如彼等 描述於以下美國專利中之持續釋放構件或輸送裝置：第 3,845,770 號；第 3,916,899 號；第 3,536,8〇9 號；第 3,598，123 號；第 4,008,719 號；第 4,71〇,384 號；第 5,674,533 號；第 5,059,595 號；第 5,591，767 號；第 5，120,548 號；第 5,073,543 號；第 5,639,476 號；第 5,354,556號；及第5,733,566號，所有該等文獻之揭示内容 各自以引入之方式倂入本文中。本發明之醫藥組合物可用 116233.doc -65- 200803874 於提供活性成份中之一或多者的缓慢或持續釋放。在某此 實施例t，活性成份中之一或多者之緩慢或持續釋放導致 以下情況，其中在使EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧 σ定類似物與個體體内之藥劑作用位點接觸之前，使以翻為 主之主題化合物與個體體内之藥劑作用位點接觸。在其他 實施例中，活性成份中之一或多者之緩慢或持續釋放導致 以下情況，其中在使以鉑為主之主題化合物與個體體内之 藥劑作用位點接觸之前，使EGFR家族受體抑制劑或化療 活性嘧啶類似物與個體體内之藥劑作用位點接觸。為提供 成變化比例之所要釋放曲線，可使用羥丙基甲基纖維素、 其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層塗 層、微粒、脂質體、微球體或其類似物或其組合。一般熟 習此項技術者已知之合適持續釋放型調配物（包括彼等本 文中所描述之調配物）可容易地加以選擇以與本發明之醫 某、、且a物起使用。因此，本發明涵蓋適合於持續釋放之 適用於口服的單一單位劑型，諸如（但不限於）錠劑、膠 囊、膠囊錠（gelcap)、囊片、散劑及其類似物。 本發明之醫藥組合物可調配為中性或鹽形式。醫藥上可 接受之鹽包括酸加成鹽且係與諸如鹽酸或磷酸之無機酸或 諸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸及其類似物之有機酸形 成與斿離羧基形成之鹽亦可源自於諸如氫氧化鈉、氫氧 化鉀氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵之無機鹼及諸如異 丙胺、三曱胺、組胺酸、普魯卡因㈣以㈣及其類似物 之有機鹼。 116233.doc -66 - 200803874 EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合亦可與多種其 他藥物一起共投予。舉例而言，可將EGFRi或PA/以鉑為主 之主題化合物組合用作治療方案之一部分，其中將其與其 他包括抑制癌症生長之抗癌治療劑、抗金管生成劑及抗轉 移劑的化療劑組合。主題醫藥組合物亦可與免疫調節劑組 合。一種可與EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合一起 投予之化合物為潑尼松。潑尼松為於肝臟中轉化為活性藥 物去氫皮質醇之皮質類固醇前藥。 在另一實施例中，向亦投予止吐劑之患者投予EGFRi或 PA/以鉑為主之主題化合物組合。根據本發明之止吐劑包 括此項技術者已知之任何止吐劑，其包括（但不限於）金清 素-3受體拮抗劑，如格拉司瓊（granisetron)、昂丹司瓊 (ondansetron)及托烧司壤（tropisetron) ; NK1 受體拮抗劑、 抗組織胺劑，諸如桂利嗓（cinnarizine)、賽克利唤 (cyclizine)及異丙嗓（promethazine);組織胺H2受體抬抗 劑，諸如甲胺吱硫（ranitidine)(善胃得（Zantac));啡嗟嗓， 諸如氯丙嗓、氟娘利多（droperidol)、氟略咬醇 (haloperidol)、左美丙嗓（methotrimeprazine)、奮乃靜 (perphenazine)、三氟拉口秦（trifluoperazine)及丙氯拉口秦 (prochlorperazine);多潘立酿I (domperidone)及曱氧氯普胺 (metoclopramide) 〇 在其他實施例中，向亦以下列藥劑治療之患者投予 EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合：止腹瀉劑，諸如 洛旅丁胺（loperamid);皮質類固醇，諸如皮質酮；生長激 116233.doc -67- 200803874 素或生長因子，諸如GCSF或紅血球生成素；利尿劑，諸 如呋喃苯胺酸；類固醇或非類固醇止痛劑，諸如鴉片劑 (例如嗎啡鹼）；或撲熱息痛（paracetam〇1)或抗高尿酸血 劑’諸如別σ票醇（allopurinol)。 在其他實施例中，向亦以血小板、紅血球或全血治療之 患者投予EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合。 在其他實施例中，向亦以骨髓之幹細胞治療之患者投予 EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物缸合。 在其他實施例中，本發明亦係關於一種治療性患者護理 之方法。在該方法中，使經由以EGFRi或PA/以鉑為主之主 題化合物組合投藥而加以治療之患者以非經腸方式接受食 物。 本發明另外提供用於製備適用於治療患有癌症或腫瘤之 個體之醫藥組合物的方法。該等方法包含： a) 搜集資料，其包括： i·包含如以上所定義之EGFR家族受體抑制劑 或化療活性嘧啶類似物及如以上所定義之以始為 主之主題化療劑或其醫藥學上可接受之鹽、異構 體或前藥之化合物組合與市售來源化合物或化合 物組合相比的生物等效值資料；或 ii·臨床資料，其證明該EGFRi或PA/以始為主 之主越化合物組合在治療癌症患者中之有效性； b) 為達到該EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合 用於治療癌症患者的目的或獲得管理或銷售批准而提交 116233.doc -68- 200803874 該等搜集資料至藥物管理局；及 C)製造、進口、封裝/再封裝、貼標籤/再貼標籤或銷 售該EGFRi或PA/以鉑為主之主題化合物組合、或對該批 准用於治療癌症患者的許可權。 所投劑置將為EGFRi或pa/以鉑為主之主題化合物組合 的治療有效量，其足以導致或合理預期導致癌症或腫瘤症 狀之改善且當然將視已知因素而變化，該等已知因素諸如 特定活性成份之藥效學特徵及其投藥模式及途徑；接受者 之年齡、性別、健康情況及體重；症狀之性質及程度；並 行/13療之類型、治療頻率及所要效果。 本發明之醫藥組合物之毒性及治療效能可藉由標準醫藥 淨王序在細胞培養物成會私么仏山Λ、α丨A / , k .

明之各種態樣的藥劑， 劑量較佳處於包括幾乎不具有或不 I /辰度範圍内。劑量可視所用劑型 範圍之内變化。對於任何用於本發 、冶療有效劑量可最初由細胞培養檢 116233.doc -69- 200803874 :士估計。劑量可於動物模型中調配以獲得包括如細胞典 、< =測定之iC5〇(亦即使對症狀或生化活性之抑制0 抑制作用之一半的測試治療劑之濃度)的循環血 ^度㈣。該資訊可用於更準確地決^適用於人類之劑 i可例如藉由高效液相層析來量測血漿中之濃度。 應瞭解，治療劑之適當劑量係視一般熟習此項技術者 叉治療之受檢者或樣本之特性、尺寸及病狀而變化，進一 步視適當之組合物投藥途徑及執業醫師希望治療劑對於經 由其介m病因、症狀或影冑之乾之治療乾點（諸如Z 發明核酸或多肽）所具有的作用而變化。不言而喻，對於 組合療法將必須考慮化合物EGFR家族受體抑制劑或化療 活性嘧啶類似物與以鉑為主之主題化合物的組合效應。 例示性劑量包括每公斤受檢者或樣本重量之小分子（亦 即EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物及以鉑為 主之主題化療劑）的毫克量或微克量，例如每公斤約丨微克 至每公斤約500毫克、每公斤約100微克至每公斤約5〇毫 克、或每公斤約1毫克至每公斤約5毫克。 熟習此項技術者應瞭解亦可在體表基準上計算劑量。7〇 公斤者具有約丨.8平方公尺的體表面積，劑量包括每受檢 者或樣本體表面積之小分子的毫克量或微克量，例如每平 方公尺約50微克至每平方公尺約15公克、每平方公尺約$ 毫克至每平方公尺約1.5公克、或每平方公尺約5〇毫克至 每平方公尺約150毫克。 116233.doc -70- 200803874 8 ·抗性或難治癒性癌症及腫瘤之治療 、對各種抗增生劑之治療具有抗性或以其難以治癒之癌症 或腫瘤可受益於使用本發明之方法的治療。在本發明之某 些替代性實施例中，EGFRi或PA/以翻為主之主題化合物組 合可適用於治療對抗增生劑具有抗性或以其難以治癒之腫 瘤。在特定實施例中，該抗增生劑不為基於激素之藥物。 在其他特定實施例中，該抗增生劑為順鉑。可使用於實例 中所描述之方法測試且檢驗對抗增生劑的抗性。 如本文中所用，術語"抗增生劑，，係指任何用於或可用於 治療如本文中所定義之”增生病症，，的化合物。例示性抗增 生劑包括長春花生物鹼（長春驗）、蒽環黴素（阿黴素）、表 鬼臼素（依託泊苷（et〇p〇side》、抗生素（放線菌素 (actinomycin)D及短桿菌素（gramicidin)D)、抗微管藥物（秋 水仙鹼（colchicine))、蛋白質合成抑制劑（嘌呤黴素 (puromycin))、毒性肽（纈胺黴素（vaiinomycin))、拓撲異構 S# I抑制劑（拓撲替康（topotecan))、DNA嵌入劑 (intercalator)(溴化乙錠）、抗有絲分裂劑、長春花生物鹼 (長春驗、長春新驗、長春花驗醯胺及長春瑞賓 (vinorelbine))、艾普塞隆（epothilones)(艾普塞隆 a、艾普 塞隆B及迪斯德莫來（discodermolide))、諾考達吐 (nocodazole)、秋水仙驗、秋水仙驗衍生物、別秋水仙驗 (allocolchicine)、軟海綿素 B、多爾司汀（dolstatin)lO、美 登素（maytansine)、利索新（rhizoxin)、硫代秋水仙驗、三 苯曱基半胱胺酸、雌莫司汀（estramustine)、諾考達嗤、以 116233.doc -71 - 200803874 顧為主之試劑（順麵、佳翻帝（paraplatin)、卡波舶，但不 為如本文中所定義之以鉑為主之主題化療劑）、喜樹鹼 (camptothecin)、9_硝基喜樹鹼（奥若辛（〇rethecin)、魯比 特康（rubitecan))、9-胺基喜樹鹼（IDEC-I3f)、依喜替康 (exatecan)(DX-895 1f)、勒托替康（lurtotecan)(GI-147211C)、BAY 38-3441、諸如二氟替康（diflomotecan) (BN-80915)及BN-80927之高喜樹驗、拓撲替康（和美新 (Hycamptin))、NB-506、J107088、諸如 GS-5 之 σ比唾幷 [l，5-a] σ弓I σ朵衍生物、片螺素（lamellarin)D、伊立替康 (irinotecan)(卡普拓（Camptosar)，CPT-11)及抗體，諸如 1D10、HulDIO、1D09C3、1C7277、305D3、利妥昔單抗 (rituximab)、4D5、Mab225、C225、達利珠單抗 (Daclizumab)(賽尼旅（Zenapax))、那他珠他單抗 (Antegren)、CDP 870、CMB-401、MDX-33、MDX-220、 MDX-477、CEA-CIDE、AHM、維他辛（Vitaxin)、 3622W94、Therex、5G1.1、IDEC-131、HU-901、吉妥單抗 (Mylotarg)、紮麥（Zamyl)(SMART M195)、MDX-210、胡 米卡（Humicade)、LymphoCIDE、ABX-EGF、17-1A、依拉 土 珠單抗（Epratuzumab)、西妥昔單抗（Cetuximab) (Erbitux®)、帕妥珠單抗（Omnitarg®，2C4)、R3、 CDP860、貝法單抗（Bevacizumab)(Avastin®)、托西莫單抗 (tositumomab)(Bexxar®)、替坦異貝莫單抗（Ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®)、M195、1D10、HulDIO (Remitogen®， 阿普利珠單抗（apolizumab))、Danton/DN1924 ’ 諸如 HD4 或 116233.doc -72- 200803874 HD8之” HD”抗體、CAMPATH]及CAMpATHiH或其他其變 體、片段、共輛物、衍生物及改質體、或其他具有改良或 優化性質之等效組合物。 難治癒性癌症或腫瘤包括單獨使用抗增生劑、單獨使用 放射或使用其組合未能治療或對如此之治療具有抗性的彼 等癌症或腫瘤。為達到本說明書之㈣，難治癒性癌症或 腫瘤亦涵蓋彼等顯現藉由使用化療劑及/或放射之治療受 到抑制但停止治療後多至5年、有❹至1G年或更長時間 復發的癌症或腫瘤。 如本文中所用，術語"抗性"包括部分抗性及完全抗性。 因此，對抗增生劑僅具有部分抗性之腫瘤仍然可受益於使 用EGFRi或PA/以銘為主之主、題化合物組合之治療。實際 上’在某些實施例中，若該抗性僅為疑有，可能尚不為已 知或甚至在該抗性逐漸顯示之前，則可有益於治療腫瘤。 在替代性實施例中，可隨後判定或根本不判定癌症或腫瘤 對抗增生劑具有抗性或以其難以治癒。 在特定實施例中，該抗增生劑不為基於激素之藥物。在 某些實施例中，該抗增生劑不為垂體下調劑。在其他實施 例中，該抗增生劑不為抗雄激素劑。 術語，，基於激素之藥物”係指用於激素治療中之化合物。 該等化合物可為激素或激素之衍生物或變體。基於激素之 藥物亦包括既非激素亦非激素之衍生物或變體且影響激素 之產生或作用6^分子。使用基於激素之藥物之治療被稱為 ”激素消融療法（h0rmone ablation therapy)，，。激素消融 116233.doc -73- 200803874 或腫瘤生長所需之激素供應來限制 療法旨在藉由限制癌症 該類癌症或腫瘤的生長 某些類型之癌症（例如前列腺癌）視用於生長之激素（例如 、-同）而疋右睪固酮之量降低，則其通常有可能使腫 瘤減k生長或收縮。該治療通常在有限時間（通常^至^ 個月）内為有效。然後，腫瘤可停止對治療之反應且恢復 生長亦即發展為激素難治性前列腺癌。 可例如藉由手術（例如移除睪丸）或藉由以藥物為主之治 療（包括基於激素之藥物治療）來降低睪固酮含量。存在兩 種主要類型之該等基於激素之藥物。首先，垂體下調劑阻 斷由垂腺釋放之黃體生成素釋放激素（LHRH)。lhrh(若 不阻斷時）為產生睪固酮之睪丸的刺激物。該等垂體下調 月1之實例包括冗丙知林（leuprorelin)(Prostap)、曲普瑞林 (tript〇relin)(De-caPaptyl)、布舍瑞林（buserelin)(Suprefact) 及戈舍瑞林（goserelin)(諾雷德（Zoladex))。其次，抗雄激 素劑阻斷睪固酮於前列腺處之作用。該等抗雄激素劑之實 例包括醋酸環妊酮（cyproterone acetate)(Cyprostat)、氣他 胺（flutamide)(氟硝 丁醯胺（Eulexin)、Drogenil)、尼魯胺 (nilutamide)(Nilandrone)及比卡魯胺（bicalutamide)(康士得 (Casodex))。應暸解，亦可以基於激素之藥物治療其他類 型之癌症。該等癌症包括（但不限於）乳癌、子宮癌、甲狀 腺癌及結腸癌。 除非另有所述，否則本發明之態樣的實踐可採用細胞生 物學、細胞培養、分子生物學、轉殖基因生物學、微生物 116233.doc •74- 200803874 學、重組DNA及免疫學之習知技術，該等技術屬於此項技 術之範圍内。該等技術係於文獻中充分說明。例如參見 Molecular Cloning A Laboratory Manual,由 Sambrook、 Fritsch 及 Maniatis 編之第二版（Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); 第 I及 II卷（D. N·

Glover編，1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J· Gait 編，1984); Mullis等人，美國專利第 4,683，195 號；Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames 及 S· J. Higgins 編， 1984) ; Transcription And Translation (B. D· Hames及 S· J. Higgins編，1984); Culture Of Animal Cells (R· I· Freshney， Alan R. Liss? Inc.5 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984);論文 (Academic Press，Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller>5.M. P. Calosl^ ? 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology 5 第 154 反 155 卷等人編）·，Immunochemical Methods In Cell And (Mayer 及 Walker 編，Academic Press， London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology ^ I-IV卷（D. M. Weir及 C. C. Blackwell編，1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor，Ν·Υ·，1986)。本文中所引用之所有專 利、專利申請案及參考文獻全部以引入之方式倂入本文 中0 116233.doc -75- 200803874 當已足夠詳細地描述且示範了本發明以便使熟習此項技 術者進行製造且使用其時，在不背離本發明之精神及範疇 的情況下各種替代、修改及改良將顯而易見。 熟習此項技術者將認識到或能夠僅僅使用常規實驗來確 定本文中所述之本發明之特定實施例的許多均等體。該等 均等體意欲為下列申請專利範圍所涵蓋。熟習此項技術者 亦將認識到，本文中所述之實施例或實施例之特徵的所有 組合屬於本發明之範疇内。 例證 實例1 ·使賽特鉑及其代謝物之功效維持於抗順鉑之腫瘤 細胞中 觀察到驚人發現，本發明之以鉑為主之主題化合物適用 於抑制或殺死對諸如順鉑之其他鉑化合物具有抗性之腫瘤 細胞。 源自卵巢癌A2780之A129 CP80細胞株（得自Tit〇 F〇j〇, NIH; Biochem Pharmacol (1996) 52, 1855)對順鉑具有高度 抗性-在個別實驗中相對抗性範圍介於8〇至1 〇6倍之間_然而 仍可易於以JM216、JM118及JM383治療-在個別實驗中相 對抗性範圍”於0 · 19至2 · 5 9倍之間（表1)。使用親本非突變 型細胞系A129作為對照。 使1，000-5,000個細胞/孔與各種濃度下之測試化合物接 觸48小時以便計算表1中所示之IC50值。細胞毒性係使用 根據 Shekan 等人（J Natl Cancer Inst (1990) 82，1107-112)之 SRB檢定來量測。簡而言之，在添加化合物之前24小時將 116233.doc -76- 200803874 細胞塗於96孔盤中。藉由添加冷TCA終止檢定至最終濃度 為10%且將板於4°C下培育1小時。隨後將板以水洗滌5次 且將100 μΐ磺醯羅丹明B溶液（4%)添加至各孔中。接著將 板在室溫下培育10分鐘，隨後藉由以1%乙酸洗滌來移除非 結合之染料。以10 mM三（經曱基）氨基曱烧（Trizma base)使 經結合之染料溶解且於OD570下讀取吸光度。 表1 ·在抗順鉑之細胞中賽特鉑及代謝物之細胞IC50 化合物 細胞系 A129 ΙΟ50(μΜ) A129 cp80 ΙΟ50(μΜ) RR 順鉑 赛特鉑 (JM216) JM118 JM383 0.23+/- 0.17(3) 0.30 +/· 0.24 (3) 0.24+/-0.14(3) 1.29+/- 0.11 (2) 15.1+/-6.4(3) 1.54+/- 0.72 (3) 0.69 +/- 0.52 (3) 1.78+/-1.15(2) 80+/-25 5.9+/-1.9 2.6+/-0.9 1.4+/-1.0 圖例： 表1展示如在實例1中所述之實驗中所測定之IC50值。括弧 中之數字表明每隔多久進行一次實驗。在各單次試驗中， 將最少三個重複孔用於各藥物濃度及細胞系。展示如在個 別實驗中所測定之IC50值的平均值及標準偏差。將相對抗 性（亦即與指定藥物比較之抗性的相對水準）命名為RR。 實例2.於以鉑為主之主題化合物與EGFR家族受體抑制劑 之間的協同效應。 已證明驚人發現，多種EGFR家族受體抑制劑與以鉑為 主之主題化合物協同作用。此係以赫賽汀（搓杜滋美），一 種與ErbB2(Her2、EGFR2 ;參見實例2.1)結合之單株抗體 116233.doc -77- 200803874 且以埃羅替尼（它赛瓦），一種ErbBl(EGFRl、Herl ;實例 2.2)之小分子抑制劑展示。 實例2.1 ·於以鉑為主之主題化合物與赫赛汀（搓杜滋美）之 間的協同效應 已觀察到驚人發現，JM-118當暴露於或接觸癌細胞時與 赫賽、汀組合而協同作用。 所用細胞系為人類乳腺癌細胞系SKBR-3(ATCC序號： HTB-30; Recent Results Cancer Res (1976) 57, 33; J Natl Cancer Inst (1977) 59, 221)。將具有 1〇% fcs、i% ^麵胺 醯胺及100 u/ml青黴素/100 pg/ml鏈黴素2RPMu作生長 培養基且將細胞保持於PI及5% c〇2下。 將JM-118以〇·5 mM之濃度溶解於鹽水中且將赫賽汀以 0.25 mM之濃度溶解於水中。 將、、、田胞以每孔2,〇〇〇個細胞之密度接種於％孔板中歷時 24小時。對於同時組合治療，隨後使細胞與不同濃度之 JM-118、赫賽；了或购18與赫賽；丁之組合接觸。使對昭孔 與各自之溶劑（對於购18為鹽水，對於赫心丁為水）接 觸。將：胞於3代及5% c〇2下培育96小時。對於依序組合 &療而。先將細胞與赫赛江_起培育12〇小時，繼 與編18 一起培育24小時。在以第一化合物治療之後1 細胞以經預熱之PBS刪FCS洗條三次，隨後將細胞進一 步與第—化合物—起培f。關樣方式進行依序組合研究 :對照治療’但使第二化合物治療替換為與溶劑—I: 月。對於兩種治療進度⑺時組合治療與依序組合治療）f 116233.doc -78- 200803874 細胞毒性係使用根據Shekan等人（實例1; J Natl Cancer Inst (1990) 82, 1107-112)之 SRB 檢定來量測。 使用 XLfit 4.1(IDBS Ltd·，Guildford，UK)以 Chou之算法 來計算組合指數（Cl; Adv Enzyme Regul (1984) 22，27)。 <1、=1及>1之Cl值分別表明協同效應、累加效應及拮抗效 應。圖2展示等效線圖。對於兩種治療進度而言JM-118與 赫赛汀之組合展示清晰及強的協同效應。該等效線圖展示 所有藥物組合之數據點，但僅當50%生長抑制時加以計 算。 協同作用亦係藉由布利斯獨立算法（Bliss Independence) 計算（Ann Appl Biol (1939) 26, 585)來評價。結果概括於表 2及表3中。 表2.使用JM-118與赫赛汀同時組合治療SKBR-3細胞系 生長抑制 赫赛汀(μΜ) 0 0.0020 0.0039 0.0078 0.0156 0.0313 0 0.0% 41.4% 44.7% 48.0% 51.4% 54.8% ^ 0.09375 8.3% 56.5% (s) 57.0% (s) 61.2% (s) 56.5% (s) 62.1% (s) ^ 0.1875 21.7% 69.6% (s) 70.6% (s) 65.1% (s) 71.8% (s) 75.0% (s) 00 5 0.375 46.8% 79.9% (s) 83.2% (s) 86.9% (s) 89.9% (s) 88.3% (s) Η 0.75 76.3% 91.6% (s) 95.2% (s) 95.4% (s) 98.2% (s) 98.6% (s) 1.5 96.6% 95.8% (n) 97.7% (n) 99.5% (s) 96.8% (n) 100.0% (s) 圖例： 表2展示以赫賽汀與JM-118組合治療SKBR-3細胞系之效 果。將細胞同時與兩種化合物一起培育。使用布利斯獨立 116233.doc -79- 200803874 算法來計算兩種化合物之個別組合是否引發協同效應。 ，0)，表明個別組合展示協同效應。’(n)’表示根據布利斯獨 立算法相應組合並不協同作用。 表3·使用赫赛汀歷時120小時，繼而使用JM-118歷時24小 時依序組合治療SKBR-3細胞系 生長抑制 赫赛汀(μΜ) 0 0.0020 0.0039 0.0078 0.0156 0.0313 0 0.0% 28.1% 30.9% 34.1% 37.4% 41.1% 0.078125 13.1% 47.5% (s) 57.6% (s) 56.4% (s) 54.7% (s) 56.4% (s) ^ 0.15625 〇0 -—- 16.0% 46.2% (s) 49.5% (s) 55.8% (s) 52.0% (s) 55.5% (s) ▼Η | 0.3125 19.4% 35.0% (η) 55.8% (s) 60.5% (s) 54.4% (s) 58.3% (s) 0.625 23.6% 44.2% (η) 53.1% (s) 56.2% (s) 55.7% (s) 60.1% (s) 1.25 28.5% 58.3% (s) 63.3% (s) 70.0% (s) 62.9% (s) 63.8% (s) 圖例： 表3展不以赫賽汀與JM-U8組合治療SKBR-3細胞系之效 果。將細胞依序與兩種化合物一起培育，其中首先將細胞 與赫賽汀-起培育。使用布利斯獨立算法來計算兩種化合 物之個別組合是否引發協同效應。，⑷，表明個別組合展示 協同效應。，⑻，表示根據布利斯獨立算法相應組合並不協 同作用。 實例2·2·於以鉑a主# + 7t 為主之主通化合物與埃羅替尼

間的協同效應。 k fU 亦觀察到驚人發規，ΤΑ/Γ 1 1。也 "8§依序暴露於或接觸癌細胞 或腫瘤細胞時與埃羅卷ρ 吴羅替尼（它賽瓦）組合而協同作用。當使 116233.doc 200803874 癌細胞或腫瘤細胞首先暴露於或接觸以鉑為主之主題化合 物時協同效應為最顯著。 對於本實驗，使用人類非小細胞肺癌（NSCLC)細胞系 H460(ATCC寄存編號HTB-177)。將H460細胞培養於供以 10%胎牛血清（FCS)及1%青黴素/鏈黴素之改良rpmumo 完全培養基中。 將細胞以每孔3,500個細胞之密度接種於96孔盤中歷時 48小時治療，對於更長時間治療而言將細胞以每孔 個細胞之密度接種。將埃羅替尼溶解於〇1% DMS〇中。在 塗敷之後24小時，使細胞與視如以下所指示之進度而定的 測試化合物接觸。細胞毒性係使用根據shekan等人（實例i; J Natl Cancer Inst (1990) 82, 1107-112)之 SRB檢定來量 測〇 對於以或埃羅替尼單獨治療而言將細胞培育48小 時或96小時。以相同體積之溶劑（對於JMU8為鹽水；對於 埃羅替尼為0.1% DMSO)進行對照治療。對；訄118與埃羅替 尼之同時組合治療而言使用4M、時或96小時之相同培育 期。對於依序組合治療而言，埃羅替尼之培育期為以、 時，而JMU8之培育期為24小時。在以第一化合物治療之 後、，將細胞以經預熱之PBS/1〇% FCS洗務三次，隨後將細 胞進-步與第二化合物一起培育。以同樣方式進行依序组 合研究之對照治療，但將第二化合物治療替換為與溶劑一 起培育。 協同作用係藉由如實例2>1中所描述之布利斯獨立算法 116233.d〇c -81 - 200803874 計算來評價。當將細胞同時以埃羅替尼與JM118治療時觀 察到無協同效應。然而當將細胞依序暴露於JM118與埃羅 替尼時觀察到協同效應。當使癌細胞或腫瘤細胞首先暴露 於或接觸以鉑為主之主題化合物JM11 8時協同效應為更顯 著。結果概括於表4及表5中。 表4·使用JM118歷時24小時，繼而使用埃羅替尼歷時72小 時依序組合治療H460細胞系 生長抑制 0 I 3.125 6.25 埃羅替尼(|J 12.5 iM) 25 50 100 0 IΛ 0.0% 25.3 % 44.8 % 63.8 % 76.2 % 82.4 % 85.1 % 3 0.025 00 ---- 0.9 % 41.6 % (s) 64.2 % (s) 76.5 % (s) 78.9 % (s) 100.5 % (s) 86.7 % (s) 0.05 2.5 % 38.5 % (s) 61.7 %(s) 73.8 % (s) 76.1 % (n) 99.8 % (s) 82.4 % (n) η ^ 7.0 % 53.9 %(s) 67.7 % (s) 76.8 % (s) 83.5 % (s) 100.4 % (s) 86.0 % (n) 0.2 18.3 % π 67.0 % (S) 76.7 % (s) 82.3 % (s) 87.7 % (s) 100.6 % (s) 88.6 % (s) 0.4 40.0 % 85.6 % (s) 88.9 % (s) 89.5 % (s) 92.7 % (s) 101.2 %(s) 91.4 %(s) 0.8 66.9 % 92.7 % (s) 92.4 % (s) 93.0 % (s) 96.2 % (s) 101.4 %(s) 95.1 %(s) 圖例： 表4展示使用埃羅替尼與jm-118組合治療H460細胞系之 效果。將細胞依序與兩種化合物一起培育，其中首先將細 胞與JM118—起培育。使用布利斯獨立算法來計算兩種化 合物之個別組合是否引發協同效應。，（s)，表明個別組合展 示協同效應。’(η)，表示根據布利斯獨立算法相應組合並不 協同作用。 表5.使用埃羅替尼歷時72小時，繼而使用JM118歷時24小 時依序組合治療H460細胞系 116233.doc -82 - 200803874 生長抑制 0 1-5625 J 3.125 矣羅替尼(μ 6.25 Μ) 12.5 25 50 0 0.0% 6.9 % 14.7 % 28.7 % 48.5 % 68.9 % 84.2 % 0.01875 1.7% 0.1 %(η) 36.1 %(s) 35.0 % (s) 58.0 % (s) 71.5 %(s) 99.3 % (s) 3s 0.0375 3.1 % 0.5 % (η) 23.1 %(s) 24.8 % (η) 57.5 % (s) 68.3 % (n) 98.7 % (s) J 0.075 ▼Η 5.7 % -1.3% (η) 27.6 % (s) 29.6 % (η) 56.4 % (s) 70.1 % (n) 96.8 % (s) Μ 0.15 10.2% 1.0% (η) 26.8 % (s) 39.5 % (s) 54.1 % (s) 75.5 % (s) 95.8 % (s) 0.3 18.0% 18.0% (η) 31.5 %(s) 40.2 % (η) 60.1 % (s) 73.2 % (n) 95.6 % (s) 0.6 30.6 % 30.8 % (η) 48.5 % (s) 60.8 % (s) 69.0 % (s) 83.3 % (s) 94.2 % (s) 圖例： 表5展示使用埃羅替尼與jm-118組合治療H460細胞系之 效果。將細胞依序與兩種化合物一起培育，其中首先將細 胞與埃羅替尼一起培育。使用布利斯獨立算法來計算兩種 化合物之個別組合是否引發協同效應。，（s)，表明個別組合 展示協同效應。’（η)1表示根據布利斯獨立算法相應組合並 不協同作用。 實例3 ·於以翻為主之主題化合物與化療活性喷唆類似物 之間的協同效應。 已證明驚人發現，化療活性嘧啶類似物與以鉑為主之主 題化合物協同作用。此係以吉西他濱（參見實例3·”且以5_ 氟尿嘧啶（5FU;實例3·2)來展示。 實例3 · 1 ·於以鉑為主之主題化合物與吉西他濱之間的協同 效應。 已觀察到窵人發現’ JM-118當暴露於或接觸癌細胞時與 吉西他濱組合而協同作用。當將細胞依序暴露於或接觸癌 細胞或腫瘤細胞時觀察到該協同效應且當使癌細胞或腫瘤 116233.doc -83- 200803874 細胞首先暴露於吉西他濱時為最顯著。 對於本實驗，使用人類膀胱癌細胞系um_uc_3(ATCC序 ： CRL-1749; J Urol (1986) 136, 953; Cancer Res (1997) 5 7，516)。如實例2·2中所描述般進行實驗，例外之處為使 用JM-118及吉西他濱。將吉西他濱以1〇 mM之濃度溶解於 鹽水中。將細胞以每孔1，5〇〇個細胞進行接種。對於WJM_ 118及吉西他濱單獨治療而言將細胞培育48小時且對jm_ 118與吉西他濱之同時組合治療使用48小時之相同培育 期。對於依序組合治療，兩種化合物之培育期為48小時。 於兩治療期之間將細胞如實例2.2中所描述般進行洗務。 協同作用係藉由如實例2.1中所描述之布利斯獨立算法計 算來評價。結果概括於表6及表7中。 表6 ·使用JM-11 8，繼而使用吉西他濱依序組合治療UM-UC3細胞系 生長抑制 0 0.0020 0.0039 吉西他濱(μ 0.0078 M) 0.0156 0.0313 0.0625 0 0.0% 2.6 % 8.7 % 23.4 % 43.9 % 57.8 % 63.3 % 0.03125 0.7 % 29.2 % (s) 24.9 % (s) 22.4 % (η) 37.0 % (n) 66.2 % (s) 82.2 % (s) ξ 0-0625 -i - 2.4 % 36.8 % (s) 39.6 % (s) 36.8 % (s) 45.2 % (n) 68.7 % (s) 90.5 % (s) S 0.125 8.5 % 54.8 % (s) 42.3 % (s) 48.7 % (s) 53.1 %(s) 66.7 % (s) 88.9 % (s) § 0.25 25.6 % 59.5 % (s) 58.7 %(s) 64.5 % (s) 62.0 % (s) 72.9 % (s) 89.0 % (s) 0.5 56.3 % 68.5 % (s) 60.1 % (n) 70.2 % (s) 64.5 % (n) 73.5 % (n) 90.6 % (s) 1 83.4% 72.4 % (n) 64.1 % (n) 73.0 % (n) 69.2 % (n) 73.3 % (n) 87.9 % (n) 圖例： 表6展示使用吉西他濱與JM-11 8組合治療UM-UC3細胞系之 116233.doc -84- 200803874 效果。將細胞依序與兩種化合物一起培育，其中首先將細 胞與JM11 8 —起培育。使用布利斯獨立算法來計算兩種化 合物之個別組合是否引發協同效應。，（s)，表明個別組合展 示協同效應。’(η)，表示根據布利斯獨立算法相應組合並不 協同作用。 表7.使用吉西他濱，繼而使用JMU8依序組合治療UM_ UC3細胞系 生長抑制 0 0.0015625 0.003125 吉西他濱 0.00625 _ 0-0125 0.025 0.05 0 0.0% 0.2 % 1.2% 8.3 % 41.7% 87.8 % 102.7% 0.625 13.1 % 32.5 % (s) 27.9 % (s) 53.0 % (s) 62.0 % (S) 73.0 % (n) 73.7 % (n) g 1.25 3- 26.2 % 31.2 %(s) 40.9 % (s) 52.7 % (s) 58.7 % (s) 77.5 % (n) 84.9 % (n) 2 2.5 43.9 % 46.5 % (s) 53.9 % (s) 57.1 % (s) 67.5 % (s) 86.7 % (n) 86.2 % (n) 1 5 60.2 % 66.3 % (s) 77.2 % (s) 75.2 % (s) 79.8 % (s) 92.9 % (n) 91.7 %(n) 10 70.8 % 89.0 % (S) 91.0 %(s) 84.4 % (s) 93.6 % (s) 99.8 % (s) 94.7 % (n) 20 76.1 % 88.6 % (s) 96.4 % (s) 82.8 % (s) 94.7 % (s) 100.6 % (s) 97.1 % (n) 圖例： 表7展示使用吉西他濱與JM_丨丨8組合治療UM_UC3細胞 系之效果。將細胞依序與兩種化合物一起培育，其中首先 將細胞與吉西他濱一起培育。使用布利斯獨立算法來計算 兩種化合物之個別組合是否引發協同效應。，（s)，表明個別 組合展示協同效應。，(n)，表示根據布利斯獨立算法相應組 合並不協同作用。 對於大多數藥物組合，當使細胞依序與化合物接觸時觀 察到協同作用。當使細胞首先接觸吉西他濱（表7)時該作用 116233.doc •85- 200803874 稍微比當使細胞首先接觸JM-11 8(表6)時顯著。 實例3 ·2 ·於以麵為主之主題化合物與5 · I尿哺咬（5ρυ)之 間的協同效應。 亦觀察到驚人發現，JM-11 8當暴露於或接觸癌細胞時與 5-氟尿嘧啶（5FU)組合而協同作用。 對於本實驗，使用人類結腸直腸癌細胞系Hct 116 (ATCC序號：CCL-247; Cancer Res (1981) 41, 1751; J Natl Cancer Inst (1982) 69, 767)及人類腺癌細胞系 MCF7(ATCC 序號：HTB-22; Cancer Res (1983) 43，2831; Science (1985) 230, 943)。 如實例2.2中所描述般進行實驗，例外之處如下：使用 JM-118及5FU ;將細胞以每孔3,500個細胞之密度接種於96 孔板中歷時48小時治療，對於更長時間治療而言將細胞以 每孔1，000個細胞之密度接種。將5FU以20 mM之濃度溶解 於 0.1% DMSO 中。 在細胞系MCF7中使用JM118與5FU同時治療48小時之例 示性結果展示於表8中。協同作用係藉由如實例2.1中所描 述之布利斯獨立算法計算來評價。關於細胞系HCT 116觀 察到類似結果。對於所有依序治療，協同作用為較不顯 著。 表8·使用JM-118與5-FU同時組合治療MCF7細胞系 生長抑制 0 0.3125 0.625 5FU _ 1.25 ) 2.5 5 10 | 0 QO - 0.0% 1.1 % 2.9 % 7.2 % 17.3% 37.4 % 67.7 % | 0.1875 3.5 % 4.3 % (η) 3.6 % (η) 14.4 % (s) 32.2 % (s) 55.4 % (s) 64.7 % (n) 116233.doc -86- 200803874 0.375 10.8 % 26.9 % (s) 27.2 % (s) 25.9 % (s) 46.6 % (s) 63.0 % (s) 74.5 % (s) 0.75 28.8 % 41.6 % (s) 36.7 % (s) 43.2 % (s) 53.1 %(s) 66.5 % (s) 75.5 % (n) 1.5 57.6 % 62.4 % (s) 68.3 % (s) 66.6 % (s) 74.5 % (s) 77.0 % (s) 83.5 % (n) 3 82.9 % 97.3 % (s) 93.6 % (s) 97.5 % (s) 97.5 % (s) 103.2 % (s) 95.3 % (s) 6 93.9 % 100.0 % (s) 100.0 % (s) 100.0 % (s) 100.0 % (s) 100.0 % (s) 100.0 % (s) 圖例： 表8展示使用5FU與JM-118同時組合治療MCF7細胞系之 效果。將細胞同時與兩種化合物一起培育。使用布利斯獨 立算法來計算兩種化合物之個別組合是否引發協同效應。 ’⑷’表明個別組合展示協同效應。，（n)’表示根據布利斯獨 立算法相應組合並不協同作用。 實例4 ·在異種移植模型中於以鉑為主之主題化合物與 EGFR家族受體抑制劑或化療活性喷唆類似物之間的協同 效應。 已證明驚人發現，在異種移植模型中EGFR家族受體抑 制劑及化療活性嘧啶類似物與以鉑為主之主題化合物協同 作用。此係以卡西他賓（參見實例4.1)且以吉西他濱（參見 實例4.2 )來展示。 貫例4 · 1 ·在異種移植模型中於以鉑為主之主題化合物與 卡西他賓之間的協同效應。 自 Charles River(L’Arbresle，France)獲得 6-7週齡、17_ 22 g之健康雌性SWISS nu/nu小鼠。在處理之前使動物在 無特定病原體（SPF)動物監護單元中適應7天。由 〇nc〇design(Dij〇n，France)購得且提供MX-1腫瘤植入物。 MX-1為一種人類乳癌細胞系。Μχ」腫瘤係於1974年在未 116233.doc -87 - 200803874 接受上述化學療法之情況下，由手術自29歲女性之原發性 腫瘤引發（Cancer Res (1979) 39, 2928-33)。將 MX-1 片段保 存於液氮中之DMSO/SVF/RPMI 1640培養基（10:10:80)中直 至使用。將片段於37t下解凍5分鐘，在RPMi 164〇培養基 中沖洗兩次，隨後皮下植入小鼠中。 為在裸鼠中誘發MX-1腫瘤，將1〇隻雌性SWISS裸鼠在使 用丫 _輕射源（Co6〇，INRA，Dijon，France)進行全身照射之後 24小時皮下植入經解凍之Μχ-丨腫瘤片段。連續監控小鼠 且當腫瘤達到700至1000 mm3時終止。隨後手術切除腫瘤 且將同源新鮮片段皮下植入130 SWISS裸鼠之右侧腹中。 百刀之百（100)的小鼠長出皮下（SC)MX-l腫瘤。 當腫瘤達到146.4 +/- 139.1 mm3之平均體積時的第21天 開始治療。將九十隻（90)小鼠隨機分成9組，每1〇個小鼠一 組。各組之平均腫瘤體積在統計學上並不異於其他組（變 異數分析）。 將賽特翻在每天投藥時藉由超音波處理（Transsonic 700/H)而以 〇·5、1·5、2.5、3·5 或 4.5 mg/ml懸浮於花生油 (Sigma，Nr· P-2144)中。在投藥至小鼠期間連續攪動懸浮 液。如由Zhou 等人（Clinical Cancer Res (2003) 9，6030-7) 所描述般製備卡西他賓。將卡西他賓在每天投藥時以 3·ό、54、75、90或108 mg/ml懸浮於含有5%阿拉伯膠 (Sigma，Nr. G9752)之40 mM獰檬酸鹽緩衝液pH 6 (Sigma， Nr· S4641)中。 治療進度如下（所有指示劑量為每次投藥劑量）： 116233.doc -88- 200803874 使來自組1之小鼠接受賽特鉑媒劑（花生油，參見上面）之每 曰一次PO(經口）投藥歷時自D21(第21天）至1325之5個連續 曰（稱為QlDx5)，且接受與其組合之卡西他賓媒劑（含有阿 拉伯膠之檸檬酸鹽緩衝液，參見上面）之每日一次p〇投藥 歷時自D21至D28之8個連續日（Q1Dx8); 使來自組2之小鼠以750 mg/kg(毫克/公斤體重）接受卡西他 賓之每曰一次PO投藥歷時自D21至D28之8個連續曰 (QlDx8)； 使來自組3之小鼠以5 mg/kg接受賽特鉑之每日一次p〇投藥 歷時自D21至D25之5個連續曰（QlDx5); 使來自組4之小鼠以1 5 mg/kg接受賽特翻之每日一次p〇投 樂歷時自D21至D25之5個連續日（Q1Dx5); 使來自組5之小鼠以25 mg/kg接受賽特翻之每曰一次p〇投 藥歷時自D21至D25之5個連續日（QlDx5); 使來自組6之小鼠以45 mg/kg接受赛特鉑之每日一次p〇投 藥歷時自D21至D25之5個連續日（QlDx5); 使來自組7之小鼠以5 mg/kg接受赛特始之每日一次p〇投藥 歷時自D21至D25之5個連續日（QlDx5)，且以750 mg/kg接 义與其組合之卡西他賓之每曰一次p〇投藥歷時自D21至 D28之8個連續日（QlDx8); 使來自組8之小鼠以15 mg/kg接受賽特鉑之每日一次p〇投 藥歷時自D21至D25之5個連續日（QlDx5)，且以750 mg/kg 接受與其組合之卡西他賓之每日一次p〇投藥歷時自D21至 D28之8個連續日（QlDx8); 116233.doc -89 - 200803874 使來自組9之小鼠以25 mg/kg接受賽特鉑之每曰一次PO投 藥歷時自D21至D25之5個連續日（Q1Dx5)，且以750 mg/kg 接受與其組合之卡西他賓之每日一次P0投藥歷時自D21至 D28之8個連續日（QlDx8)。 賽特鉑係在投予卡西他賓之後30分鐘投予。以10毫升/ 公斤體重之劑量體積投予賽特鉑及卡西他賓。治療進度概 括於表9中。 表9.在活體内組合研究中賽特鉑加卡西他賓之治療進度 組 小鼠 數目 測試物質 參照物質 治療(劑量） 投藥 途徑 治療進度 (治療天數） 組合治療(劑量） 投藥 途徑 治療進度 (治療天數） 1 10 赛特鉑媒劑 PO QlDx5(D21 至 D25) 卡西他賓媒劑 PO QlDx8 (D21 至 D28) 2 10 - 卡西他賓 (750 mg/kg/adm) PO QlDx8 (D21 至 D28) 3 10 賽特始(5 mg/kg/adm) PO QlDx5 (D21JLD25) - - - 4 10 賽特翻(15 mg/kg/adm) PO QlDx5(D21 至 D25) - - - 5 10 賽特翻(25 mg/kg/adm) PO QlDx5(D21 至 D25) - - - 6 10 脊特舶(45 mg/kg/adm) PO QlDx5(D21 至 D25) - - 7 10 賽特翻(5 mg/kg/adm) PO QlDx5(D21 至 D25) 卡西他賓* (750 mg/kg/adm) PO QlDx8 (D21 至 D28) 8 10 赛特舶(15 mg/kg/adm) PO QlDx5 (D21 至D25) 卡西他賓 (750 mg/kg/adm) PO QlDx8(D21 至 D28) 9 10 賽特翻(25 mg/kg/adm) PO QlDx5 (D21 至D25) 卡西他賓 (750 mg/kg/adm) PO QlDx8 (D21 至 D28) -不適用-作為單一療法投予之測試或參照物質 在實驗過程中，每天記錄小鼠之生存力及行為。每週兩 次記錄小鼠體重及腫瘤體積。當腫瘤重量等於體重之10% 時或當觀察到20%之體重損失時使小鼠終止。 腫瘤生長抑制率（T/C%)係定義為給定治療組（測試或參 照物質）之腫瘤體積中值與來自對照組之等效物體積中值 -90- 116233.doc 200803874 的比率。τ/c%計算如下： =第X天治療組之腫瘤體積中值(mm3 h 〇 ° ^第X天對照組之腫瘤體積中值imm3)X ° 最佳值為反映所獲之最大腫瘤生長抑制的最小Τ/C%比 率。根據NCI標準，認為測試物質有效之基準為$42%之 Τ/C 比率（Bull· Cancer (1991) 78, 587)。高於 70%之 Τ/C%值 相當於勉強夠格之抗瘤活性，範圍介於30至70%之Τ/C%值 相當於中等之抗瘤活性，而低於30%之Τ/C%值相當於顯著 性抗瘤活性。 使用下式計算腫瘤對數細胞致死率·· - ^^700 mm3 ^ - m^l· u)，

乂羊— 3.32 x對照小鼠之DT 其中DT為腫瘤之倍增時間。對於皮下生長腫瘤，當對數 細胞致死率為>1時認為治療有效（Cancer Res (1982) 42, 1707) 〇 對於使用1 5及25 mg/kg之賽特麵治療之小鼠，觀察到對 腫瘤生長之顯著抑制作用。對於單獨使用5 mg/kg之賽特 鉑與750 mg/kg之卡西他賓治療的小鼠，觀察到對腫瘤生 長之中等抑制作用。相比之下，對於以5 mg/kg之賽特I白 與750 mg/kg之卡西他賓組合治療的小鼠當與單獨以相同 相應劑量之賽特鉑或卡西他賓治療的小鼠相比時，觀察到 抗瘤活性顯著增強。 Τ/C%值係使用自D21至D43每天腫瘤量測之腫瘤體積中 值來計算。對於以15及25 mg/kg之賽特鉑治療的小鼠及以 116233.doc •91 - 200803874 5及15 mg/kg之賽特鉑與750 mg/kg之卡西他賓組合治療的 小鼠，發現在D29之後計算之T/C%參數低於42%。在D43 時對於以5 mg/kg之賽特鉑與75〇 mg/kg之卡西他賓組合治 療的小鼠’ T/C%值專於1% ’而對於單獨以相同相應劑量 之賽特鉑與卡西他賓治療的小鼠，T/C%值等於43%及 68%。對於以5 mg/kg之赛特鉑與750 mg/kg之卡西他賓組 合治療的小鼠，對於7隻小鼠中的5隻而言在D47之後腫瘤 恢復生長。治癒1隻小鼠（在D75時腫瘤體積為〇 1111113)且j隻 小鼠之腫瘤為可觸知（在D75時腫瘤體積為13·5 mm3)。對 於以15 mg/kg之賽特鉑與750 mg/kg之卡西他賓組合治療的 小鼠’對於6隻小鼠中的1隻而言在D6丨之後腫瘤恢復生 長。治癒3隻小鼠（在D75時腫瘤體積為〇 mm3)且1隻小鼠之 腫瘤為可觸知（在D75時腫瘤體積為4 mm3)。1小鼠之腫瘤 保持穩定體積且在D75時為85 mm3。參見表1〇。 對於以5 mg/kg之賽特鉑與750 mg/kg之卡西他賓組合治 療的小鼠，腫瘤對數細胞致死率值等於丨.7，而對於單獨 以相同相應劑量之卡西他賓與賽特鉑治療的小鼠，腫瘤對 數細胞致死率值為〇_2及0.3。對於以15 mg/kg之賽特麵與 750 mg/kg之卡西他賓組合治療的小鼠，腫瘤對數細胞致 死率值等於6.3，而對於單獨以相同相應劑量之卡西他賓 與赛特鉑治療的小鼠，腫瘤對數細胞致死率值為〇 2及 2.2。由於毒性作用，不計算以45瓜以“之賽特鉑且以乃 mg/kg之賽特始與卡西他賓組合治療之小鼠的對數細胞致 死率。 116233.doc -92· 200803874 表ιο·組合投予之赛特鉑與卡西他賓的抗瘤活性研究-腫瘤 體積中值及τ/c%之匯總表。 組 治療(劑量） 參數 時間 D21 D26 D29 D33 D36 D40 D43 1 赛特鉑媒劑及卡西他賓媒劑 腫瘤體積中 值(mm3) 79.7 190.4 399.7 763.3 1154.3 1580.9 2342.6 T/C % 100 100 100 100 100 100 100 2 卡西他賓(750 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 98.8 217.5 322.1 498.2 711.0 1046.3 1598.0 T/C % 124 114 81 65 62 66 68 3 赛特翻(5 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 102.5 240.4 331.2 459.9 590.5 913.0 997.2 T/C % 129 126 83 60 51 58 43 4 賽特翻(15 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 103.0 201.5 123.5 35.0 16.2 11.8 13.5 T/C % 129 106 31 5 1 1 1 5 赛特始(25 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 105.0 163.2 66.7 25.7 16.2 8.8 8.8 T/C % 132 86 17 3 1 1 0 6 赛特翻(45 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 104.7 134.1 70.1 27.0 18.2 6.8 0.0 T/C % 131 70 18 4 2 ΝΑ ΝΑ 7 赛特舶(5 mg/kg/adm)及卡西 他賓(750 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 105.5 332.3 156.6 104.2 71.6 42.4 29.1 T/C % 132 174 39 14 6 3 1 8 赛特始(15 mg/kg/adm)及卡 西他賓(750 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 101.3 225.0 186.0 98.0 63.4 20.4 9.6 T/C % 127 118 47 13 5 1 0 9 賽特舶(25 mg/kg/adm)及卡 西他賓(750 mg/kg/adm) 腫瘤體積中 值(mm3) 80.1 155.2 80.9 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ T/C % 100 81 20 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ τ/c% :治療組（Τ)與媒劑治療組（C)之腫瘤體積中值的比率 ΝΑ :不適用（超過60%之小鼠死亡） 圖例： 藉由比較自D21至D43經治療之小鼠之體積中值與未經治 療之小鼠之體積中值來計算腫瘤體積中值及Τ/C%。將小 鼠以赛特鉑治療5個連續曰（QlDx5)或以卡西他賓治療8個 連續曰（QlDx8)。在D21時開始治療。 總而言之，對於以賽特鉑與卡西他賓組合治療之小鼠， -93- 116233.doc 200803874 觀察到抗瘤活性顯著增強，其證實在活體外實驗（實例2及 3)中所觀察到之協同效應。 實例4.2.在異種移植模型中於以鉑為主之主題化合物與吉 西他濱之間的協同效應。 對該研究使用無胸腺NCr nu/nu裸小鼠。自NCI-批准之 機構購得動物且在實驗之前使其在實驗室中適應一週。每 曰觀察動物。每週兩次量測腫瘤且亦每週兩次記錄動物體 〇 使用PANC-1人類胰腺腫瘤模型。PANC-1(ATCC序號： CRL-1469)為一種自外分泌胰腺之人類癌瘤分離的人類腫 瘤細胞系（Int J Cancer (1975) 15，741-7)。使用 12-號套管 針將30至40 mg腫瘤片段皮下植入於無胸腺nu/nu裸小鼠 中。將在盡可能窄之重量範圍内（（若可能）平均值為120至 160 mg之63-200 mg腫瘤）的腫瘤片段植入小鼠。將動物隨 機放入多個實驗組中。 表11.在活體内組合研究中赛特鉑加吉西他濱之治療進度 組編號 化合物 劑量(毫克/公斤/注射） 治療進度及途徑 1 媒劑 0 qldx 5, po 2 賽特鉑 35 qldx 5, po 3 20 4 吉西他濱 120 q3d x 4, ip 5 100 6 赛特鉑 20 qldx 5, po 吉西他濱 120 q3d x 4, ip 7 賽特翻 35 qldx 5, po 吉西他濱 100 q3d x 4, ip 8 賽特鉑 20 qldx 5, po 吉西他濱 100 q3d x 4, ip 其他實驗細節參見實例4.1。 116233.doc -94- 200803874 結果展示於圖3中。以赛特翻與吉西他濱組合治療之小ι 的腫瘤體積明顯小於單獨以化合物赛特鉑或吉西他濱中之 每一者治療之小鼠的腫瘤體積。 在以賽特鉑與吉西他濱組合治療之小鼠中的抗瘤活性顯著 增強進一步證實在活體外實驗（實例2及3)中所觀察到之協 同效應。 實例4·3·在異種移植模型中於以鉑為主之主題化合物與 EGFR家族受體抑制劑或化療活性。密唆類似物之間的協同 效應。 於以翻為主之主題化合物與EGFR家族受體抑制劑或化 療活性嘧啶類似物之間的協同作用之驚人發現在小鼠異種 移植模型中得到證實且確認。 使無胸腺雌性nu/nii小鼠（6_8週齡；自Charles Rivei· inc —11^1^〇11/]^八，1；8八獲得）適應至少5天。使用人類非小細 胞肺癌（NSCLC)細胞系H460(ATCC寄存編號HTB-177)。將 H460細胞培養於供以10%胎牛血清（17(^)及1%青黴素/鏈黴 素之改良RPMI-1640完全培養基中。 在第0天時將小鼠藉由在輕度麻醉下皮下注射於乳房脂 墊區域中以〇·1 ml(2.5xl06個細胞）H460細胞之細胞懸浮液 (在不完全培養基中2.5x107個細胞/毫升）進行接種。獲得比 率為100%。當平均腫瘤重量達到約1〇〇 mg(第7天）時，選 擇平均腫瘤尺寸為130 mg之動物且將其隨機分成適當動物 組0 將EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物溶解於 116233.doc -95- 200803874 l田σ養基令且（若需要時）添加添加劑。在使用之前立即 將儲備溶液以5%葡萄糖新近稀釋1:10。例如每7天兩次， 自第7天開始（亦即在第7天及第14天時）靜脈内（丨力投予 豕麵艾體抑制劑或化療活性嗔咬類似物。對照組靜 脈内接受ETG(以5%葡萄糖稀釋為1:1〇之5〇%乙醇/5〇% Tween-80) 〇 在各自投藥日子時將賽特鉑（JM-216)或JM-118調配於花 生油中將賽特翻或JM-11 8稱重於不同投藥組之單個管中 且使其懸浮於適當量之花生油中。將懸浮液超音波處理1〇 分鐘，接著渦旋1〇秒且在製備後3〇分鐘之内投藥。使對照 組接叉彳t*生油。使用20G管飼針經口（po)投予赛特鉑或JM_ 118，例如自第8天開始歷時5個連續日，繼而間隔兩天且 隨後進行另外5個連續日之治療（亦即在8_12天及15_19天時 治療）。 靜脈内與經口治療之投藥體積為每1〇公克體重〇ι毫 升。監控腫瘤生長及體重且一週記錄三次。 其中依序投予EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類 似物與賽特鉑之組合治療明顯比單獨投予EGFR家族受體 抑制劑或化療活性嘧啶類似物或赛特鉑更有效。該等實驗 證實在活體外試驗中之協同效應。 【圖式簡單說明】 圖 1 賽特鉑（JM216)及根據 Raynaud 等人（Cancer Chemother

Phamacol (1996)，38, 155-162)之某些其代謝物。 圖2等效線圖，其展示赫賽汀及jm- 11 8當同時投予時協 116233.doc -96- 200803874 同作用。 圖3在無胸腺nu/nu小鼠中賽特鉑與吉西他濱之組合治療 的異種移植模型。 116233.doc 97-

Claims (1)

1. 200803874 十、申請專利範圍： 1 · 一種封裝藥物，其包含： 鉑為主之化療劑；及 第一醫藥組合物及含有 性嘧啶類似物之第二醫 予患有癌症或腫瘤之個 〇)第一醫藥組合物，其含有以 (b)用法說明書，其說明將該 EGFR家族受體抑制劑或化療活 藥組合物於彼此的約14天内投 體， 其中該以鉑為主之化療劑係為，或在投予後產生具有以 下結構之化合物： 队......... νη2 、α (式 Π)。 2 · 種包含含有EGFR豕族受體抑制劑或化療活性,σ定類 似物之弟一醫藥組合物的封裝藥物，其中該封裝藥物進 一步包含說明將該第一醫藥組合物及含有以翻為主之化 療劑之第二醫藥組合物於彼此的約14天内投予患有癌症 或腫瘤之個體的用法說明書，其中該以鉑為主之化療劑 係為，或在投予後產生具有以下結構之化合物： 、、、、、'CI O-Nhlf'd (式 π) 〇 3.如請求項1或2之封裝藥物，其中該以鉬為主之化療劑係 為具有以下結構之化合物： 116233.doc 200803874

   (式 ΙΑ)。 -種利用以鉑為主之化療劑於製備用以治療患有癌症或 腫瘤之個體的第一醫藥組合物之用途，其中該第一醫藥 ^合物係&投予含有EGFR家族受體抑制劑或化療活性 山啶類似物之第二醫藥組合物之約丨4天内投予，且其中 °亥以鉑為主之化療劑係為，或在投予後產生式II之化合 物0 ' 5 ·種利用EGFR家族受體抑制劑或化療活性♦唆類似物 於治療患有癌症或腫瘤之個體的用途，其中該第一醫藥 組合物係於投予含有以鈾為主之化療劑之第二醫藥組合 物之約14天内投予，且其中該以鉑為主之化療劑係為， 或在投予後產生式II之化合物。 6· —種利用以鉑為主之化療劑於製備用以治療患有癌症或 腫瘤之個體之第一醫藥組合物的用途，其中該治療為包 含该第一醫藥組合物與包含EGFR家族受體抑制劑或化 療活性噌唆類似物之第二醫藥組合物的組合治療，其中 該等醫藥組合物係於彼此的約14天内投予，且其中該以 鉑為主之化療劑係為，或在投予後產生式π之化合物。 7· 一種利用EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物 於製備用以治療患有癌症或腫瘤之個體之第一醫藥組合 物的用途，其中該治療為包含該第一醫藥組合物與包含 116233.doc 200803874 以翻為主之化療劑之第二醫藥組合物的組合治療，其中 該等醫藥組合物係於彼此的約14天内投予，且其中該叫 名白為主之化療劑係為，或在投予後產生式II之化合物。 8· —種根據請求項4或6之用途所製備的第一醫藥組合物， 其係包括於進一步包括用法說明書之醫藥封裝中，該用 法說明書說明將該第一醫藥組合物及包含EGFR家族受 體抑制劑或化療活性嘧啶類似物之第二醫藥組合物於彼 此的約14天内投予患有癌症或腫瘤之個體。 9· 一種根據請求項5或7之用途所製備的第一醫藥組合物， 其係包括於進一步包括用法說明書之醫藥封裝中，該用 法說明書說明將該第一醫藥組合物及包含以鉑為主之化 療劑之第二醫藥組合物於彼此的約14天内投予患有癌症 或腫瘤之個體。 10·種用於向患有癌症或腫瘤之個體投予第一及第二醫藥 組合物的套組，其中該套組包括複數個獨立容器，至少 兩個各器之谷納物彼此完全或部分不同，其中該等容器 士 至少一者在存在或不存在額外醫藥載劑或稀釋劑之 情況下含有EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似 物且至少一個不同之容器在存在或不存在額外醫藥載 劑或稀釋劑之情況下含有以鉑為主之化療劑，其中該以 鉑為主之化療劑係為，或在投予後產生式π之化合物。 ^明求項1 〇之套組，其中該含有EGFR家族受體抑制劑 =化療活性嘧啶類似物之容器不含有以鉑為主之化療 叫且/或其中該含有以鉑為主之化療劑之容器不含有 116233.doc 200803874 EGFR家族受體抑制劑或化療活性㈣類似物。 12. 如凊求項1()siul之套組，其十該含有egfr家族受體抑制 劑或化療活性嘧啶類似物之容器及該含有以鉑為主之化 療劑之容器為該等至少兩個就其容納物而言彼此完全或 部分不同之容器之列’或表示該等至少兩個就其容納物 而言彼此完全或部分不同之容器。 13. 如請求項1G至12中任—項之套組，其進—步包含說明將 該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物於彼此的約14天 内投予患有癌症或腫瘤之個體的用法說明書。 14. 如請求項U13中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物、用途或套組，其中該投藥： (Ο為將EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物 及以鉑為主之化療劑於彼此的約14天之内依序投予 該個體；或 (11)導致EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物 及以鉑為主之化療劑於彼此的約14天内依序接觸包 括於該癌症或腫瘤中、源自該癌症或腫瘤或為該癌 症或腫瘤之一部分之細胞。 15·如請求項1至14中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物、用途或套組，其中該投藥： (i)為先將EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似 物且隨後將以鉑為主之化療劑於彼此的約14天之内 依序投予該個體； (11)導致首先使EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶 116233.doc 200803874 類似物且隨後使以鉑為主之化療劑於彼此的約14天 内依序接觸包括於該癌症或腫瘤中、源自該癌症或 腫瘤或為该癌症或腫瘤之一部分之細胞； (III) 為先將以鉑為主之化療劑且隨後將EGFr家族受體 抑制劑或化療活性嘧啶類似物於彼此的約14天之内 依序投予該個體；或 (IV) 導致首先使以鉑為主之化療劑且隨後使EGFR家族 文體抑制劑或化療活性嘧啶類似物於彼此的約14天 内依序接觸包括於該癌症或腫瘤中、源自該癌症或 腫瘤或為該癌症或腫瘤之一部分之細胞。 16·如睛求項1至丨5中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物、用途或套組，其中該投藥： (1)為將EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物 及以翻為主之化療劑於彼此的約i 〇天、7天、5天、 3天、2天或1天之内依序投予該個體；或 (η)導致EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物 及以始為主之化療劑於彼此的約1〇天、7天、5天、 3天、2天或1天之内依序接觸包括於該癌症或腫瘤 中、源自該癌症或腫瘤或為該癌症或腫瘤之一部分 之細胞。 17·如請求項i至16中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物、用途或套組，其中該投藥： (1)為將EGFR家族受體抑制劑或化療活性嘧啶類似物 及以鉑為主之化療劑於彼此的約48小時、24小時、 116233.doc 200803874 12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、i小時、 3〇分鐘、分鐘或5分鐘之内依序投予該個體；或 ⑼導致EGFR家族受體抑制劑或化療活性㈣類似物 及以鉑為主之化療劑於彼此的約48小時、24小時、 I2小時、8小時、6小時、4小時、2小時、i小時、 3〇分鐘、15分鐘或5分鐘之内依序接觸包括於該癌 症或腫瘤中、源自該癌症或腫瘤或為該癌症或腫瘤 之一部分之細胞。 18.如請求項U17中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物、用途或套組’其中該以翻為主之化療劑為以銘為主 之化療劑的前藥或經代謝成則自為主之化療活性劑的化 合物。 19. 如請求項18之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或套 組’其中該前藥或該經代謝之化合物為式认之化合物。 20. 如請求項中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物、用途或套組，其中該第一醫藥組合物及該第二醫藥 組合物係同時有效地投予該個體。 21·如請求項U2〇中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 4用途或套組’其中該癌症或該腫瘤係包括於實體腫 瘤中、源自實體腫瘤或為實體腫瘤。 22.如請求項21之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或套 組’其中該實體腫瘤係選自：乳癌、子宮頸癌、結腸直 腸癌、腹膜癌、卵巢癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小 細胞肺癌、胃癌以及頭部及頸部癌症、或其轉移灶。、 116233.doc 200803874 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 如凊求項22之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或套 組，其中該實體腫瘤為前列腺癌。 如明求項1至20中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物用返或套組’其中該癌症或該腫瘤係包括於血液學 腫瘤中、源自血液學腫瘤或為血液學腫瘤。 月求員23之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或套 組’其中該前列腺癌為激素難治性前列腺癌。 士明求項1至25中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物用途或套組，其中該癌症或該腫瘤為對抗增生劑具 有抗性或以其難以治癒之腫瘤或癌症。 如凊求項26之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或套 組’其中該抗增生劑為順鉑（cisplatin)。 如請求項26之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或套 組’其中該抗增生劑不為基於激素之藥物。 月求項1至28中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 用返或套組，其中該含有以鈾為主之化療劑的醫藥 組合物係經口投予。 μ 月求項1至28中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 物用途或套組，其中該含有EGFR家族受體抑制劑或 ;、、〖生岔°定類似物之醫藥組合物係靜脈内投予。 月求項1至30中任一項之封裝藥物 '第一醫藥組合 ^ k或套組，其中該以鉑為主之化療劑係以每公斤 又铋者或樣本重量約1微克至每公斤約500毫克、每公斤 、力100微克至每公斤約50毫克、或每公斤約1毫克至每公 116233.doc 200803874 斤約5毫克之劑量投予。 3 2 ·如諸或拓， 、至30中任一項之封裝藥物、第一醫藥組合 =用途或套組，其中該以鉑為主之化療劑係以每平方 =尺體表面積約50微克至每平方公尺約15公克、每平方 =約5¾克至每平方公尺約15公克、或每平方公尺約 5〇耄克至每平方公尺約150毫克之劑量投予。 :明求項1至32中任-項之封裝藥物、第-醫藥組合 :用途或套組，其中触咖家族受體抑制劑或該化 ’古、活Ή .定類似物係以每公斤受檢者或樣本重量約上微 每公斤約_毫克、每公斤約⑽微克至每公斤⑽ 34 rt或每公斤約1毫克至每公斤約5毫克之劑量投予。 34.如鮰求項i至32中 封裝樂物、第-醫藥組合 物、用途或套組，盆中兮F m 一 ”中4EGFR豕族受體抑制劑或該化 療活性嘧啶類似物係以每平 —v 丁乃Α尺體表面積約50微克至 母平方公尺約1 5公克、备早 兄母千方公尺約5毫克至每平方公 尺約1.5公克、戋各单古八口 ^ 母十万么 次母千方公尺約5〇毫克至每平 150毫克之劑量投予。 Α尺約 35.如請求項！至34中任一 & . 、封裝樂物、第一醫藥组人 、用途或套組，其㈣EGFR㈣受體 或卞口 療活性㈣類似物為化療活性«類似物。 36.如請求項3 5之封奘雜仏 ^ 封扃樂物、第一醫藥組合物 組’其甲該化療、、舌祕— 用途或套 f .th.,療活性嘴啶類似物為吉西他 (gemdtabme)、5FU或其前藥。 肩 37·如請求項36之封裝蘂札 # 杂物、弟-醫藥組合物、用途或套 116233.doc 38. 39. 40. 41. 42. 43. 200803874 組，其中該化療活性嘧啶類似物為5FU。 如請求項36之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或 組，其中該化療活性嘧啶類似物為5FU之前藥。 如請求項38之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或 組’其中该如樂為卡西他賓（capecitabine)。 如請求項36之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或 組’其中該化療活性嘧啶類似物為吉西他濱。 如請求項1至34中任一項之封裝藥物、第一醫藥組 物 '用途或套組，其中該EGFR家族受體抑制劑或該 療活性嘧啶類似物為EGFR家族受體抑制劑。 如請求項4 1之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或 組，其中該EGFR家族受體抑制劑為赫賽汀（herceptin) 如睛求項4 1之封裝藥物、第一醫藥組合物、用途或 組，其中該EGFR家族受體抑制劑為埃羅替尼（erl〇tinib) 116233.doc 套 套 套 合 化 套 〇 套