TW200803850A - Tablet formulations and processes - Google Patents

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200803850 九、發明說明： L· ^fr Λ ^ 發明領域 本發明係關於雌激素受體調節劑之製藥活性劑的醫藥 5 配方’以及其製造方法。本發明進一步係關於含本發明之 醫藥配方的醫藥組成物，以及其製造方法。 【先前技術3 發明背景 雌激素在哺乳動物組織内的多元化作用已獲得充分的 10 考證，目前瞭解雌激素可影響許多的器官系統[Mendelsohn ^ Karas ， New England Journal of Medicine 340 : 1801 〜1811(1999) ; Epperson等人，則MWc— 61 ： 676-697(1999) ； Crandall 5 Journal of Women's Health & 8 : 1155〜1166( 1999) ; Monk 和 15 Broddity^ Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11 ： 1-10 (2000) ; Hurn和 Macrae，·/⑽厂《α/ <9/jF7(nv ά Metabolism 20 ^ 631-652(2000) ； Calvin ? Maturitas 34 ^ 195〜210(2000) ; Finking 等人，Ze治/wr Xarc/zo/og/e 89 :442〜453(2000) ;Brincat，MaiwnYos· 35: 107〜117(2000); 20 Al-Azzawi 9 Postgraduate Medical Journal 77 ' 292-304 (2001) ，分別將其全部併入於此以供參照]。雌激素可依數 種方式對組織產生效應，以及最明確被定性者為其與雌激 素受體相互作用而導致基因轉錄作用之改變的作用機制。 雌激素受體為配體活化轉錄因子以及屬於核激素受體的大 5 200803850 家族。此家族的其他成員包括黃體素(progesterone)、雄性 素、糖皮質激素和礦物類皮質激素（mineralocorticoid)受 體。當這些受體結合至配體時開始二聚體化並且藉由直接 結合至DNA上的特定序列（稱為反應元件）或藉由與其他轉 5 錄因子（如API)的相互作用而啟動基因的轉錄作用，其依序 直接結合至特定的DNA序列[Moggs和Orphanides，£71/5(9 Reports 2 · 775 〜781(2001) ·，Ha\\等人，Journal of Biological Chemistry 276 · 36869~36872(2001) \ McDonnell 5 Principles o/Mo/ecw/ar及叹“/如/⑽351〜361 (2000)，將其全部併入於 10 此以供參照]。”輔調節”蛋白亦可與配體結合受體相互作用 而進一步調節其轉錄活性[McKenna等人，Endocrine Reviews 20 : 321〜344(1999)，將其全部併入於此以供參 照]。亦已顯示雌激素受體可依配體相關和無關的方式抑制 NF/c B-介導的轉錄作用[Quaedackers等人， 15 142 : 1156〜1166 (2001) ; Bhat 等人，Jowma/ 〇/

Biochemistry & Molecular Biology 67 : 233〜240(1998); YeVzeic 等人，Biochemical & Biophysical Research 286 ·· 1153〜7 (2001)，分別將其全部併入於 此以供參照]。 20 亦可藉由磷酸化作用活化雌激素受體。此磷酸化作用 係藉由生長因子如EGF所介導而在無配體下導致基因轉錄 作用的改變[Moggs和Orphanides，2 : 775〜781(2〇〇1)，11&11等人’*/0“^72(3/〇/5/(^(9^7〇(2/(171已爪/5^少 276 : 36869〜36872(2001) ’將其全部併入於此以供參照]。 200803850 一種較不明確的定性認為雌激素可藉由所謂的細胞膜 受體而影響細胞。此類受體的存在仍具有爭議性，但是雌 激素可從細胞誘發極迅速的非基因性反應則已獲得明確的 佐證。負責轉導這些效應的分子實體並未被明確分離，但 5 是有證據認為其至少和雌激素受體的核形有關[Levin， Journal of Applied Physiology 91 ' 1860-1867(2001)； Levin 5 Trends in Endocrinology & Metabolism 10 : 374〜377(1999)，將其全部併入於此以供參照]。 目前已發現兩種雌激素受體。第一種雌激素受體係選 10 殖於約15年前其目前稱為ERa [Green等人，Nature 320 : 134〜9(1986)，將其全部併入於此以供參照]。第二種雌激素 受體於最近發現其被稱為ER/3[Kuiper等人，类琢琢家矜學 縻砰##93 : 5925〜5930(1996)，將其全部併入於此以供參 照]。早期對ER冷的工作著重於定義其與各種配體的親和力 15 而事實上確實與ERa有一些差異。ER/3在嚅齒類組織的分 佈已有清楚的藍圖並且其和ER a並無一致性。例如小白鼠 和大鼠子宮的組織内以ERa為主，同時小白鼠和大鼠的肺 臟貝丨J以ER /3為主[Cousg等人，如crzTzo/og少138 : 4613〜4621(1997);1(^卩61*等人，五/^(^/7>2〇/叹^138: 20 863〜870(1997)，將其全部併入於此以供參照]。ERa和ER 冷甚至以分區的方式分佈於相同的器官内。例如，在小白 鼠的卵巢内，ER/3高度表現於顆粒細胞而ERa則僅侷限於 鞘膜和基質細胞[Sar和Weisch，幻；140 : 963〜971(1999)，Fitzpatrick 等人，少 140 : 7 200803850 2581〜2591(1999)，將其全部併入於此以供參照]。然而，受 體有共同表現的實例活體外試驗顯示ER α和ER /3可形成 異 ％ 雙 ^[Cow\ey 專人 ’ Journal of Biological Chemistry 272 : 19858〜19862(1997)，將其全部併入於此以供參照]。 5 已述及很多模擬或阻斷17万_雌二醇的化合物。具有大 約和最具效力之内源性雌激素17沒-雌二醇相同生物活性 的化合物被稱為“雌激素受體激動劑”。當與17石-雌二醇合 併投與時可阻斷其效果者稱為“雌激素受體拮抗劑”。實際 上雌激素受體激動劑和雌激素受體拮抗劑之間具有續譜 10 (contimmm)的關係以及事實上一些化合物在某些組織内扮 演雌激素受體激動劑的角色而在其他組織則扮演雌激素受 體拮抗劑的角色。這些具有混合活性的化合物被稱為選擇 性雌激素受體調節劑（SERMS)並且可作為有效的治療劑(例 如 ’ EVISTA㊣）[McDonnell，/⑽rna/ 〇/ 如 S/or 15 如να你仙⑽ 7 : S10〜S15(2000) ; Goldstein等 尺 ’ Human Reproduction Update 6 ·· 212〜224(2QQQ)，將其 全部併入於此以供參照]。仍不明白相同化合物為何具有細 胞特異性效應的確實原因，但是認為其可能歸因於受體構 型上的差異及/或在共同調節蛋白的環境下之故。 20 已知當雌激素受體結合配體有時時會採用不同的構 型。然而，直至最近才逐漸瞭解其所造成的影響和這些變 化上的奥妙之處。藉由與各種配體的共結晶可解決ERa和 ER召的三度空間構造，以及清楚地顯示存在雌激素受體拮 抗劑之下的螺旋區（helix 12)復位可立體性地阻礙在受體_ 200803850 共調節蛋白相互作用下所需的蛋白質序列[Pike等人， 五18 : 4608〜4618(1999) ; Shiau 等人，Ce// 95 · 927〜937(1998)，將其全部併入於此以供參照]。此外，嗟菌 體呈現技術已被用於鑑疋存在不同配體下與雖激素受體上 5 互作用的胜肽[Paige等人，4鏢琢家存學魔砰訝會％ : 3999〜4004(1999)，將其全部併入於此以供參照]。例如，已 鑑定出一種可區別結合至全長雌激素受體激動劑17点_雖 二醇和己烯雌酚(diethylstilbestrol)間之ERa的胜肽。一種 不同胜肽已顯示可區別結合至ER α和ER /3的克羅米芬 10 (clomiphene)。這些資料顯示各配體可能將該受體置於一個 具有不同生物活性的獨特和無法預測之構型内。 美國專利號6,794,403中描述製造一種典型ERp選擇性 配體包括2-(3-氟_4_經苯基）-7-乙烯基-1，3-苯并g唾-5-醇 (ERB-041)的方法，將其全部併入於此以供參照。 15 如上所述，雌激素影響全套的生物過程。此外，已知 其有性別上的差異（例如，疾病的發生率、對刺激的反應 等），其可能的解釋為男女之間雌激素濃度的不同所致。這 些化合物在作為藥劑上極為重要，因此可看出傳遞該化合 物之有效配方的重要性。本發明即係關於這些及其他的重 20 要目的。 圖式簡單說明 第1圖說明活性藥劑，2_(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-醇結晶型單水合物（上）和無水合物（下）的又射 線粉末衍射(XRPD)模式。 9 200803850 弟2圖說明2-(3-氣-4 -經苯基）-7-乙細基-1，3 -苯弁5 °坐 -5-醇結晶型單水合物之微差掃描熱量法（DSC)的熱成像 圖。 弟3圖說明2-(3-氣-4-經苯基）-7-乙細*基-1，3-苯弁。亏°坐 5 -5-醇結晶型單水合物的熱重分析(TGA)。 第4圖說明2-(3-氣-4-經苯基）-7-乙細基-1，3 -苯弁°亏°坐 5-醇無水結晶型之微差掃描熱量法(DSC)的熱成像圖。 第5圖說明2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑 -5-醇無水結晶型的熱重分析(TGA)。 10 第6圖說明2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑 -5 -醇結晶型單水合物之動態蒸氣吸附(D V S)的等溫線圖。 第7圖說明2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑 -5-醇無水結晶型之動態蒸氣吸附〇)VS)的等温線圖。 第8圖說明犬在口服2x75毫克的單一劑量配方之後 15 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-醇的平均血漿 濃度。 第9圖說明藉由直接混合及濕造粒法製造之ERB-041 錠劑配方的溶解度。 第10圖說明藉由濕造粒法所製造之含不同量濕潤劑成 20 分ERB-041錠劑的溶解度。 第11圖說明ERB-041錠劑的壓製圖。 第12圖說明ERB-041錠劑配方在儲存一至三個月之後 的溶解度。 【發明内容3 10 200803850 發明概要 本發明提供醫藥配方，其含有： 〇)醫藥上有效量之具有式〗的活性藥劑：

其中：

Rl為氫、經基、鹵素、Q〜6烧基、Cl〜6二氟燒基、 ^3〜8 環烷基、Cw烷氧基、Q〜6三氟烷氧基、Cl〜6硫代烷基、 ^1〜6 磺氧烷基、Ci〜6磺酸烷基、C6〜H)芳基、_N02、屮hi、 10 -N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、c2〜7炔基 匕2〜7缚 基，或具有1至4個選自0、N和S之雜原子的5_或6、員雜學· 其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、南素 Ci〜6三氟烧基、C】〜6三氟烧氧基、-COR5、-c〇2R5、 -conr5r6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代； 15 R2和Rh分別為獨立的氫、羥基、鹵素、C!〜6烷基、

Ll〜4 烧氧基、C2〜7稀基、C2〜7快基、C卜6三氟炫基或C4三氣户 氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、南 素、Cw三氟烧基、Ci〜6三氟烧氧基、-COR5、_co2r5、_n〇2、 -CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6戶斤取代； 20 R3、R3a和R4分別為獨立的氫、Cl〜6炫基、C2〜7烯基、 C2〜7炔基、鹵素、Cm烧氧基、c^6三氟炫基或Cl〜6三氟烧 氧基；其中該烧基或稀基部分係選擇性地被羥基、_CN、鹵 11 200803850 素、Cw三氣烷基、Ci〜6三氟烷氧基、-COR5、-C〇2R5、-N〇2、 -CONR5R6、-NR5Hn(R5)COR6所取代； R5、R6分別為獨立的氫、Cw炫基或〜1G芳基； X為Ο、S或-NR7 ;以及 5 R7為氫、Cl〜6烷基或C6〜1()芳基、-COR5、-CO2R5或 -S〇2R5 ;或其醫藥上可接受的鹽類；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： ⑴含有從約30%至約95%重量比之配方的第一稀釋 劑/充填劑成分； 10 (ii)含有至多約40%重量比之醫藥配方的視需要第二 稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方的分 解劑成分； (iv) 含有從約〇·5%至約1〇%重量比之醫藥配方的黏 15 合劑成分； (ν)含有從約0.5%至約8%重量比之醫藥配方的濕潤 劑成分；以及 (vi)含從約〇·〇1%至約5%重量比之醫藥配方的視需 要潤滑劑成分； 2〇 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基硫 酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、 Poloxamer 188、聚氧乙稀山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖 麻油对生物、脂肪酸糖醋、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺 化合物和多庫酯鈉（docusate sodium)之一或多種成分的條 12 200803850 件下該成分的總量不超過約8%重量比的醫藥配方。 本發明進一步提供含有下列成分的醫藥配方： (a)具有上述式I或其醫藥上可接受鹽類之醫藥上有效 量的活性藥劑；以及 5 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i) 含有從約38%至約95%重量比之配方的第一稀釋 劑/充填劑成分； (ii) 含有從約5%至約25%重量比之醫藥配方的視需 要第二稀釋劑/充填劑成分； 10 (iii)含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方的分 解劑成分； (iv) 含有從約0.5%至約5%重量比之醫藥配方的黏 合劑成分； (v) 含有從約1 · 3 %至約5 %重量比之醫藥配方的濕潤 15 劑成分；以及 (vi) 含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視需 要潤滑劑成分； 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基硫 酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、 20 Poloxamer 188、聚氧乙稀山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖 麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺 化合物和多庫酯鈉之一或多種成分的條件下該成分的總量 不超過約5%重量比的醫藥配方。 本發明進一步提供含有下列成分的醫藥配方： 13 200803850 (a) 具有上述式I或其醫藥上可接受鹽類之醫藥上有效 量的活性藥劑；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i) 含有從約38%至約95%重量比之配方的第一稀 5 釋劑/充填劑成分； (ii) 含有從約5%至約25%重量比之醫藥配方的視 需要第二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方的 分解劑成分； 10 (iv)含有從約1%至約3%重量比之醫藥配方的黏合 劑成分； (v) 含有從約1.3%至約4%重量比之醫藥配方的濕 潤劑成分；以及 (vi) 含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視 15 需要潤滑劑成分； 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基硫 酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、 Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙稀蓖 麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺 20 化合物和多庫酯納之一或多種成分的條件下該成分的總量 不超過約4%重量比的醫藥配方。 本發明進一步提供製造本發明之醫藥配方的方法，其 包括： (a)將活性藥劑混合第一稀釋劑/充填劑、分解劑和視 14 200803850 需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步的混合物；以及 (b)以含有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物而形 成粒化混合物。 本發明進一步提供製造本發明之醫藥配方的方法，其 5 包括： (i) 將活性藥劑混合至少一部分第一稀釋劑/充填劑 而形成第一混合物； (ii) 將第一混合物混合其餘的第一稀釋劑/充填劑、 分解劑和視需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步的混 10 合物； (iii) 以含有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物而 形成粒化混合物； (iv) 乾燥該粒化混合物而形成乾燥粒化混合物； (v) 將視需要的潤滑劑混合至少一部分的該乾燥粒 15 化混合物；以及 (vi) 將來自（v)的混合物混合其餘的乾燥粒化混合 物。 本發明進一步提供製造本發明之醫藥配方的方法，其 包括： 20 (i)將第一稀釋劑/充填劑混合該視需要的第二稀釋 劑/充填劑、分解劑、黏合劑、濕潤劑和活性藥劑而形成 第一混合物；以及 (ii)視需要地顆粒化該第一混合物。 本發明進一步提供含本發明之醫藥配方的錠劑。 15 200803850 本發明進一步提供製造本發明之錠劑的方法，其包括 壓製本發明的醫藥配方。 本發明進一步提供本發明之方法的產品。 在某些具體實施例中，該活性藥劑為2-(3-氟-4-羥苯 5 基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-醇，或其醫藥上可接受的鹽 類。 t 較佳實施例之詳細說明 本發明提供一種醫藥配方，其包括： 10 (a)醫藥上有效量之具有式I的活性藥劑：

其中z

Rl為氫、經基、鹵素、Cl〜6烧基、Cl〜6三氣烧基、C3〜8 15 環烧基、Ci〜6院氧基、Ci〜6三氟烧氧基、Ci~6硫代烧基、Ci〜6 磺氧烷基、Cw磺酸烷基、C6〜1()芳基、-N02、-NR5R6、 -N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、C2~7炔基、C2~7烯 基，或具有1至4個選自0、N和S之雜原子的5_或6_員雜環； 其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、 20 Ci~6三敗烧基(例如，Cl〜6三氟烧基）、Cl〜6三氟烧氧基(例如’

Cw三氟烷氧基）、-cor5、-co2r5、-no2、-conr5r6、-nr5r6 或-n(r5)cor6所取代； 16 200803850 R〗和R〕a分別為獨立的氣、經基、鹵素、Ci〜6烧基、Ci〜4 烷氧基、c2〜7烯基、C2~7炔基、C!~6三氟烷基或Q〜6三氟烷 氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵 素、Cl〜6二氟烧基(例如’ Cl〜6三氣烧基）、Cl〜6三氟烧氧基(例 5 如，Cw三氟烷氧基）、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、 -NR5R6或-N(R5)COR6所取代； R3、R3a和R4分別為獨立的Ai、Cl〜6烧基、C2〜7稀基、 C2〜7快基、_素、Cl〜4烧氧基、Cl〜6三敦烧基或Cl〜6三敦烧 氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵 10 素、Cl〜6三氟烧基(例如’ Cl〜6三氟烧基）、Cl〜6三I烧氧基(例 如，Cw三氟烷氧基）、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、 -NR5R6或-N(R5)COR6所取代； R5、R6分別為獨立的氯、Ci~6烧基或C6〜10芳基； X為Ο、S或-NR7 ;以及 15 R7為氫、Cw烷基或C6〜H)芳基、-COR5、-C02R5或 -S02R5 ;或其醫藥上可接受的鹽類；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： ⑴含有從約30%至約95%重量比之配方的第一稀釋 劑/充填劑成分； 20 (ii)含有至多約40%重量比之醫藥配方的視需要第 二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方的分 解劑成分； (iv) 含有從約0.5%至約10%重量比之醫藥配方的黏 17 200803850 合劑成分； (V)含有從約0.5%至約8%重量比之醫藥配方的濕潤 劑成分；以及 (vi)含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視需 5 要潤滑劑成分； 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基硫 酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、 Poloxamer 188、聚氧乙稀山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖 麻油衍生物、脂肪酸糖醋、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺 10 化合物和多庫S旨納之一或多種成分的條件下該成分的總量 不超過約8%重量比的醫藥配方。 本發明進一步提供含有下列成分的醫藥配方： (a)具有上述式I或其醫藥上可接受鹽類之醫藥上有效 量的活性藥劑；以及 15 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i) 含有從約38%至約95%重量比之配方的第一稀釋 劑/充填劑成分； (ii) 含有從約5%至約25%重量比之醫藥配方的視需 要第二稀釋劑/充填劑成分； 20 (iii)含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方的分 解劑成分； (iv) 含有從約0.5%至約5%重量比之醫藥配方的黏 合劑成分； (v) 含有從約1.3%至約5%重量比之醫藥配方的濕潤 18 200803850 劑成分；以及 (vi)含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視需 要潤滑劑成分； 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基硫 5 酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、 Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖 麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季鍈離子胺 化合物和多庫酯鈉之一或多種成分的條件下該成分的總量 不超過約5%重量比的醫藥配方。 10 本發明進一步提供含有下列成分的醫藥配方： (a) 具有上述式I或其醫藥上可接受鹽類之醫藥上有效 量的活性藥劑；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i) 含有從約38%至約95%重量比之配方的第一稀釋 15 劑/充填劑成分； (ii) 含有從約5%至約25%重量比之醫藥配方的視需 要第二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方的分 解劑成分； 20 (iv)含有從約1%至約3%重量比之醫藥配方的黏合 劑成分； (v) 含有從約1.3%至約4%重量比之醫藥配方的濕潤 劑成分；以及 (vi) 含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視需 19 200803850 要潤滑劑成分； 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基硫 酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、 Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙稀蓖 5 麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺 化合物和多庫酯鈉之一或多種成分的條件下該成分的總量 不超過約4%重量比的醫藥配方。 本發明進一步提供”B類”的醫藥配方，其含有： (a) 具有上述式I或其醫藥上可接受鹽類之醫藥上有效 10 量的活性藥劑；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i) 含有從約38%至約95%重量比之配方的第一稀釋 劑/充填劑成分； (ii) 含有至多約25%重量比之醫藥配方的視需要第 15 二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.01%至約20%重量比之醫藥配方的 分解劑成分； (iv) 含有從約0.01%至約20%重量比之醫藥配方的 黏合劑成分； 20 (v)含有從約0.01%至約20%重量比之醫藥配方的濕 潤劑成分；以及 (vi)含從約0.01%至約10%重量比之醫藥配方的視 需要潤滑劑成分； 其中黏合劑對濕潤劑的比例約為2 : 1至約1 : 1 ;以及 20 200803850 分解劑對黏合劑的比例為約5 : 1至1 : 1。 這些特殊的醫藥配方被標示為”B類”醫藥配方以與本 發明的其他醫藥配方相互區別。 本發明的某些特點已述於此處的具體實施例中。已強 5 調此處述於本文内為清楚之便而分開的具體實施例之本發 明的某些特點除非另有明述否則亦可被合併成一單獨的具 體實施例。相反地，為簡略之便而述於本文單一具體實施 例内之本發明的各種特點除非另有明述否則亦可被分開成 任何適當的次組合。例如，此處一些具體實施例係說明醫 10 藥配方内各成分的個別重量百分比，而此處其他具體實施 例則係說明該醫藥配方之成分的化學組成；這些具體實施 例除非另有明述否則亦可為任何適當的組合或次組合以及 被分開說明於單一的具體實施例内。 在一些具體實施例中，X為0。 15 在一些具體實施例中，1^為2〜3個碳原子的烯基，其可 選擇性地被羥基、-CN、i素、三氟烷基、三氟烷氧基、 -cor5、-co2r5、-no2、-conr5r6、-nr5r6或-n(r5)cor6 所取代。 在一些具體實施例中，該活性藥劑為2-(3-氟-4-羥苯 20 基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-醇，或其醫藥上可接受的鹽 類。 在一些具體實施例中，根據醫藥配方的重量比該活性 藥劑含有從約0.01%至約80%重量比的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-醇，或其醫藥上可接受的鹽類。 21 200803850 本發明專利說明書内各處均以成組或範圍區域揭示本 發明化合物的取代基。本發明可明確地包括該成組和範圍 區域内各別及每一單獨次組合的成員。例如，"Cw烷基’’ 一詞係意圖個別揭示甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷 5 基和C6烷基。 “η個成員”一詞通常為描述一基團内之成環原子的數 目該η為一整數，其中該成環原子的數目為η。例如，旅咬 基為一6-員雜環烷基環的範例，以及1，2,3,4-四氫萘為一 10-員環烷基團的範例。 10 此處單獨使用或與其他名詞併用的“烷基”一詞指直鏈 或支鏈的飽和碳氫基。在一些具體實施例中，該烷基含有1 至6個碳原子。烷基的實施例包括，但不侷限於例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第 二丁基的化學基；較高級類似物例如2-甲基-1-丁基、正戊 15 基、3-戊基、正己基、1，2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基 等。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“亞烷基”一詞指以 雙價鍵結的烷基。亞烷基的實施例包括，但不侷限於例如 乙烧-1，2-二基、丙烧-1，3-二基、丙烧-1，2-二基、丁烧-1，4_ 20 二基、丁烧-1，3_二基、丁烧-1，2_二基、2-甲基丙烧-1，3-二 基等。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“烯基”一詞指具有 一或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實施例包括，但不侷限 於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基 22 200803850 等。在一些具體實施例中，該烯基部分含有2至7個碳原子。 此處單獨使用或與其他名詞併用的，，炔基，，一詞指具有 一或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實施例包括，但不侷限 於乙炔基、丙炔-1·基、丙炔-2-基等。在一些具體實施例中， 5該炔基部分含有2至7個碳原子。 此處單獨使用或與其他名詞併用的，，烷氧基，，一詞指式 -0-烧基之基。在一些具體實施例中，該烷氧基含有1至6個 碳原子。在一些具體實施例中，該烷氧基含有1至4個碳原 子。 10 此處單獨使用或與其他名詞併用的，，芳基，，一詞指單環 或多環(例如，具有2、3或4個融合或共價鍵鏈接環）芳香族 碳氫基團，例如但不侷限於苯基、μ萘基、2-萘基、蒽基 (anthracenyl)、菲基(phenanthrenyl)等。在一些具體實施例 中，該芳基含有6至10個碳原子。 15 此處”羧基，，一詞指式-C(0)〇H之基。 此處單獨使用或與其他名詞併用的，，環烷基，，一詞指非 芳香族環碳氫基團，其可選擇性地含有作為一部分環狀構 造的一或多個碳_碳雙或三鍵。環烷基可包括單-或多環(例 如，具有2、3或4個融合或共價鍵鏈接環）的環狀系統。亦 20屬於環烷基之定義内的基團包括具有一或多個融合至環燒 基環（即，具有一共同鍵）的芳香族環，例如戊烷、戊烯、己 烷等的苯并衍生物。在一些具體實施例中，該環烷基含有3 至8個碳原子。環烷基的一或多個成環碳原子可被氧化形成 羰基鍵結。環烷基的實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、 23 200803850 %己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二浠基、環 己二烤基、去甲破基(nrobornyl)、去甲平基(norpinyl)、去 甲蒈基(norcarnyl)、金剛烷基(adamantyl)等。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“齒素，，一詞指氣、 5 溴、氟或碘，較佳為氟。 此處“雜環化合物”指具有1至4個選自氧、氮或硫之雜 原子的飽和、部分不飽和芳族環。適合之雜環化合物的實 施例包括，但不侷限於呋喃基、吡喃基(pyranyl)、吡啶基 (pyridinyl)、嘧咬基(pyrimidinyl)、吼。井基(pyrazinyl)、嗎淋 10 基(morpholinyl)、硫碼啉基、咪唑基(hnidazoiyi)、噚唑基 (oxazolyl)、硫 5 u坐基、嗟吩基(thienyl)或旅 π定基(piperidinyl) 環。在一些具體實施例中，該雜環具有5至6個環成員。 此處“羥基”一詞指式-OH之基。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“確氧烧基，，一詞指 15式-s(o)-烧基之基，其中該硫或氧原子為藉由雙鍵相連接。 在一些具體實施例中，該磺氧烷基含有1至6個破原子。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“磺酸烷基，，一詞指 式-S(O)2·烧基之基’其中該硫原子為藉由雙鍵連接至兩個 氧原子。在一些具體實施例中，該該磺酸烷基含有1至6個 20 碳原子。 此處單獨使用或與其他名詞併用的‘‘硫代烷基，，一詞指 式-S-烷基之基。在一些具體實施例中，該硫代烷基含有1 至6個碳原子。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“三氟燒基，，一詞指 24 200803850 被三個氟原子取代的烷基。在一些具體實施例中，該三氟 烷基團含有1至6個碳原子。在一些具體實施例中，該三氟 烷基為三氟甲基。 此處單獨使用或與其他名詞併用的“三氟烷氧基”一詞 5 指式-0-烷基之基，其中該基團之烷基部分係被三個氟原子 所取代。在一些具體實施例中，該三氟烷氧基含有1至6個 碳原子。 此處“選擇性地被取代”一詞指被一或多個相同或不同 的取代基所選擇性取代(例如，被1、2或3個取代基）。當烷 10 基或烯基團被取代時，其可被一或多個取代基所取代（例 如，被1、2或3個取代基），如上所述其可為相同或不同的 取代基。 在一些具體實施例中： (i) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約38%至約95% 15 重量比的配方； (ii) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約5%至約25%重量比的醫藥配方； (iii) 該分解劑成分含有從約0·5%至約20%重量比的醫 藥配方； 20 (iv)該黏合劑成分含有從約0.5%至約10%重量比的醫 藥配方； (v)該濕潤劑成分含有從約0.5%至約8%重量比的醫藥 配方；以及 (v i)該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.01 %至 25 200803850 約5%重量比的醫藥配方。 在一些具體實施例中： (a) 4第一稀釋劑/充填劑成分含有從約至約8〇% 重量比的該醫藥配方； 5 (b)该視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有高 至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約1%至約1〇%重量比的醫藥 配方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約8%重量比的醫藥 10 配方； (e) 該濕潤劑成分含有從約1%至約7%重量比的醫藥配 方； (f) 该視需要潤滑劑成分若存在時含有從約至約 5%重量比的醫藥配方；以及 15 (幻該活性藥劑含有從約0.1%至約50%重量比的醫藥 在一些具體實施例中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約8〇0/。 重量比的醫藥配方； (b) 孩視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 20約5%至約25%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約1%至約1〇%重量比的醫藥 配方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約8%重量比的醫藥 配方； 26 200803850 (e) 該濕潤劑成分含有從約1%至約7%重量比的醫藥配 方； (f) 該視需要>'間滑劑成分若存在時含有從約01 %至約 5%重量比的醫藥配方；以及 5 (g)該活性藥劑含有從約0.01%至約50%重量比的醫藥 配方。 在一些具體實施例中： (a)該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約8〇% 重量比的醫藥配方； 1〇 (b)該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約1%至約7%重量比的醫藥配 方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約5%重量比的醫藥 15 配方； 0)該濕潤劑成分含有從約1.3°/。至約5%重量比的醫藥 配方； (f)該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約〇· 1 %至約 2%重量比的醫藥配方；以及 20 (g)該活性藥劑含有從約〇·1°/。至約50%重量比的醫藥 配方。 在一些具體實施例中： (a)該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約8〇% 重量比的醫藥配方； 27 200803850 (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約3%至約5%重量比的醫藥配 方； 5 (d)該黏合劑成分含有從約1%至約3%重量比的醫藥 配方； (e) 該濕潤劑成分含有從約1.5%至約4%重量比的醫藥 配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至約 10 1%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約0.1%至約40%重量比的醫藥 配方。 在一些具體實施例中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約60%至約80% 15 重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約3%至約5%重量比的醫藥配 方； 20 (d)黏合劑成分含有從約1%至約3%重量比的醫藥配 方； (e) 該濕潤劑成分含有從約1.5%至約4%重量比的醫藥 配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至約 28 200803850 1%重量比的醫藥配方；以及 (g)該活性藥劑含有從約1%至約1〇Q/()重量比的醫藥配 方。 在一些具體實施例中： 5 (a)邊第一稀釋劑/充填劑成分含有從約40%至約60% 重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約3%至約5%重量比的醫藥配 10 方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約3%重量比的醫藥 配方； (e) 该濕潤劑成分含有從約15%至約4%重量比的醫藥 配方； 15 (f)該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至約 1%重量比的醫藥配方；以及 (g)該活性藥劑含有從約1%至約10%重量比的醫藥配 方。 在一些具體實施例中： 20 (a)该第一稀釋劑/充填劑成分含有從約60%至約80% 重量比的醫藥配方； (b)忒視品要第一稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約10%至約20%重量比的醫藥配方； (C)該分解劑成分含有約4%重量比的醫藥配方； 29 200803850 (d) 該黏合劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (e) 該濕潤劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約〇.1%至約 1%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約1°/。至約10%重量比的醫藥配 方。 在一些具體實施例中： (a) 该第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約6〇% 重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有約4%重量比的醫藥配方； (d) 該黏合劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (e) 該濕潤劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1 %至約 1%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約10%至約30%重量比的醫藥 配方。 在一些具體實施例中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約8〇0/〇 重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含有從 約5%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 该分解劑成分含有從約3%至約5%重量比的醫藥配 30 200803850 方； (d) 該勒合劑成分含有從約1%至約3%重量比的醫藥 酉己方； (e) 該濕潤劑成分含有從約1%至約3%重量比的醫藥配 5 方； (〇该視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至約 2%重量比的醫藥配方；以及 (g)該活性藥劑含有從約1%至約35%重量比的醫藥配 方。 10 在一些具體實施例中，含有從約0.01%至約80%重量比 之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體實施例中，含有從約 0.01%至約75%重量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體 貫鈀例中，含有從約〇.〇1%至約5〇%重量比之醫藥配方的活 性藥劑。在一些具體實施例中，含有從約〇.丨％至約5〇%重 15置比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體實施例中，含有 從約0.1%至約40%重量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些 具體實施例中，含有從約〇1%至約3〇%重量比之醫藥配方 的活性藥劑。在一些具體實施例中，含有從約〇.1%至約2〇0/。 重量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體實施例中，含 20有從約丨％至約40%重量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些 具體貝％例中，含有從約1〇/〇至約35〇/〇重量比之醫藥配方的 活性藥劑。在一些具體實施例中，含有從約1%至約25%重 量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體實施例中，含有 從約1%至約10%重量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具 31 200803850 體實施例中，含有從約10%至約3〇%重量比之醫藥配方的活 性藥劑。在一些具體實施例中，含有從約10%至約35%重量 比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體實施例中，含有約 5%重量比之醫藥配方的活性藥劑。在一些具體實施例中， 5含有約25%重量比之醫藥配方的活性藥劑。 在一些具體實施例中，含有從約3〇%至約95%重量比之 醫藥配方的第一稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例 中，含有從約38%至約95%重量比之醫藥配方的第一稀釋劑 充填劑成分。在一些具體實施例中，含有從約40%至約80% 1〇重量比之醫藥配方的第一稀釋劑充填劑成分。在一些具體 實施例中，含有從約40%至約60%重量比之醫藥配方的第一 稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例中，含有從約60% 至約80%重量比之醫藥配方的第一稀釋劑充填劑成分。在 一些具體實施例中，含有從約45%至約55%重量比之醫藥配 15 方的第—稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例中，含有 從約6 5 %至約7 5 %重量比之醫藥配方的第一稀釋劑充填劑 成分。在一些具體實施例中，含有約51.5%重量比之醫藥配 方的第一稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例中，含有 約71.5%重量比之醫藥配方的第一稀釋劑充填劑成分。 20 在一些具體實施例中，若存在時含有高至約40%重量 比之醫藥配方的視需要第二豨釋劑充填劑成分。在一些具 體實施例中，若存在時含有高至約30%重量比之醫藥配方 的視需要第二稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例中， 若存在時含有高至約2〇%重量比之醫藥配方的視需要第二 32 200803850 稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例中，若存在時含有 高至約25%重量比之醫藥配方的視需要第二稀釋劑充填劑 成分。在一疲具體實施例中，若存在時含有從約10%至約 20%重量比之醫藥配方的視需要第二稀釋劑充填劑成分。 5在一些具體實施例中，若存在時含有從約5%至約25%重量 比之醫藥配方的視需要第二稀釋劑充填劑成分。在一些具 體實施例中，若存在時含有從約5%至約20%重量比之醫藥 配方的視需要第二稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例 中，若存在時含有約15%重量比之醫藥配方的視需要第二 10稀釋劑充填劑成分。在一些具體實施例中，若存在時含有 約5%重量比之醫藥配方的視需要第二稀釋劑充填劑成 分。在一些具體實施例中，若存在時含有約25%重量比之 醫藥配方的視需要第二稀釋劑充填劑成分。 在一些具體實施例中，含有從約〇·5%至約2〇%重量比 15之醫藥配方的分解劑成分。在一些具體實施例中，含有從 約0.01%至約20%重量比之醫藥配方的分解劑成分。在一些 具體實施例中，含有從約1%至約1〇%重量比之醫藥配方的 分解劑成分。在一些具體實施例中，含有從約0.5¾至約10% 重量比之醫藥配方的分解劑成分。在一些具體實施例中， 2〇含有從約1%至約8%重量比之醫藥配方的分解劑成分。在一 些具體實施例中，含有從約1%至約7%重量比之醫藥配方的 刀解片j成刀。在一些具體實施例中，含有從約1%至約5%重 里比之邊藥配方的分解劑成分。在一些具體實施例中，含 有從約3%至約5%重量比之醫藥配方的分解劑成分。在一些 33 200803850 具體實施例中，含有從約2%至約6%重量比之醫藥配方的分 解劑成分。在一些具體實施例中，含有約4%重量比之醫藥 配方的分解劑成分。在一些具體實施例中，含有約2%重量 比之醫藥配方的分解劑成分。在一些具體實施例中，含有 5約6%重量比之醫藥配方的分解劑成分。 在一些具體實施例中，含有從約0.5%至約10%重量比 之醫藥配方的黏合劑成分。在一些具體實施例中，含有從 約0.01%至約20%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。在一些 具體實施例中，含有從約0.5%至約10%重量比之醫藥配方 10的黏合劑成分。在一些具體實施例中，含有從約0.5%至約 5%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。在一些具體實施例 中’含有從約1%至約8%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。 在一些具體實施例中，含有從約1%至約7%重量比之醫藥配 方的黏合劑成分。在一些具體實施例中，含有從約1%至約 15 6%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。在一些具體實施例 中’含有從約1%至約5%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。 在一些具體實施例中，含有從約1%至約3%重量比之醫藥配 方的黏合劑成分。在一些具體實施例中，含有約2%重量比 之醫藥配方的黏合劑成分。在一些具體實施例中，含有約 20 1%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。在一些具體實施例 中，含有約3%重量比之醫藥配方的黏合劑成分。 在一些具體實施例中，含有從約0.5%至約8%重量比之 醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有從約 0.01%至約10%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具 34 200803850 體實施例中，含有從約0.01%至約20%重量比之醫藥配方的 濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有從約0.1%至約20% 重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中， 含有從約0· 1%至約10%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。 5 在一些具體實施例中，含有從約1.3%至約5%重量比之醫藥 配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有從約1.3% 至約4%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施 例中，含有從約1.5%至約5%重量比之醫藥配方的濕潤劑成 分。在一些具體實施例中，含有從約1.5%至約4%重量比之 10 醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有從約 1.3%至約5%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體 實施例中，含有從約1%至約8%重量比之醫藥配方的濕潤劑 成分。在一些具體實施例中，含有從約1%至約7%重量比之 醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有從約 15 1%至約6%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實 施例中，含有從約1 %至約3 %重量比之醫藥配方的濕潤劑成 分。在一些具體實施例中，含有約2%重量比之醫藥配方的 濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有約1%重量比之醫 藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含有約3%重 20 1比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施例中，含 有約4%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。在一些具體實施 例中，含有約5%重量比之醫藥配方的濕潤劑成分。 在-些具體實施例中，若存在時含有從約〇〇1%至約 10%重量比之醫藥配方的視需要潤滑劑成分。在—些具體 35 200803850 實施例中，若存在時含有從約0.01%至約5%重量比之醫藥 配方的視需要潤滑劑成分。在一些具體實施例中，若存在 時含有從約0.01%至約2%重量比之醫藥配方的視需要潤滑 劑成分。在一些具體實施例中，若存在時含有從約0.01%至 5 約1%重量比之醫藥配方的視需要潤滑劑成分。在一些具體 實施例中，若存在時含有從約0.1%至約5%重量比之醫藥配 方的視需要潤滑劑成分。在一些具體實施例中，若存在時 含有從約0.1%至約2%重量比之醫藥配方的視需要潤滑劑 成分。在一些具體實施例中，若存在時含有從約0.1%至約 10 1%重量比之醫藥配方的視需要潤滑劑成分。在一些具體實 施例中，若存在時含有約0.5%重量比之醫藥配方的視需要 潤滑劑成分。 應瞭解說明醫藥配方成分之揭示於此處的重量百分比 係不包括任何表面包覆物如錠劑包覆層或膠囊之終醫藥配 15 方的各成分百分比。該終配方的其餘成分係由活性藥劑所 組成。 在一些具體實施例中，該醫藥配方含有從約1毫克至約 200毫克的活性藥劑。在一些具體實施例中，該醫藥配方含 有從約1毫克至約10毫克的活性藥劑。在一些具體實施例 20 中，該醫藥配方含有從約10毫克至約50毫克的活性藥劑。 在一些具體實施例中，該醫藥配方含有從約50毫克至約100 毫克的活性藥劑。在一些具體實施例中，該醫藥配方含有 從約100毫克至約200毫克的活性藥劑。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 36 200803850 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂 肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸 化甘油、季銨離子胺化合物和多庫醋納的一或多種成分 5 時，則該成分的總量不超過約15%的重量比之醫藥配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、Poloxamer 188、聚氧乙稀山梨糖醇脂 肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸 10 化甘油、季銨離子胺化合物和多庫S旨納的一或多種成分 時，則該成分的總量不超過約8%的重量比之醫藥配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂 15 肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸 化甘油、季銨離子胺化合物和多庫酯納的一或多種成分 時，則該成分的總量不超過約5%的重量比之醫藥配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 20 脂肪酸酯之甘油酯、Poloxamer 188、聚氧乙稀山梨糖醇脂 肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸 化甘油、季銨離子胺化合物和多庫酯鈉的一或多種成分 時，則該成分的總量不超過約4%的重量比之醫藥配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 37 200803850 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂 肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸 化甘油、季銨離子胺化合物和多庫酯納的一或多種成分 5 時，則該成分的總量不超過約7%或約6%的重量比之醫藥配 方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯 10 -烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 聚氧乙稀蓖麻油衍生物、脂肪酸糖S旨、聚乙醇酸化甘油、 季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯 基聚乙二醇甘油S旨、聚乙氧基化植物油和多庫S旨納的一或 多種成分時，則該成分的總量不超過約15%的重量比之醫 15 藥配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯 -烧基醚、烧基硫酸鹽金屬、聚氧乙稀山梨糖醇脂肪酸ί旨、 20 聚氧乙稀蓖麻油衍生物、脂肪酸糖S旨、聚乙醇酸化甘油、 季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯 基聚乙二醇甘油S旨、聚乙氧基化植物油和多庫醋納的一或 多種成分時，則該成分的總量不超過約10%的重量比之醫 藥配方。 38 200803850 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸s旨之甘油酯、聚氧乙稀-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙稀 -烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 5 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、 季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯 基聚乙二醇甘油醋、聚乙氧基化植物油和多庫S旨納的一或 多種成分時，則該成分的總量不超過約8%的重量比之醫藥 配方。 10 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯 -烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、 15 季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油和多庫酯鈉的一或 多種成分時，則該成分的總量不超過約7%或約6%的重量比 之醫藥配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 20 硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸醋之甘油S旨、聚氧乙稀·聚氧丙稀共聚物、聚氧乙稀 -烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、 季i安離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油S旨、辛基己醯 39 200803850 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油和多庫酯鈉的一或 多種成分時，則該成分的總量不超過約5%的重量比之醫藥 配方。 在一些具體實施例中，當該醫藥配方含有選自月桂基 5硫酸鹽金屬、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、 脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯 -烧基醚、燒基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、 季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯 1〇基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油和多庫酯鈉的一或 多種成分時，則該成分的總量不超過約4%的重量比之醫藥 配方。 15 20 在一些具體實施例中，該分解劑對黏合劑的比例為約 5 : !至約i :卜在一些具體實施例中，該分解劑對黏合劑 的比例為約5:1至約丨.5:卜約5:1至約2:卜約5:1至 約2.5:1，或約5:1至約3:1。在-些具體實施例中，該 分解劑對黏合_比例為約4:丨至約15 :丨、伙丨至約2 . 1、約4]至約2.5:1，或約4:1至約3:1。在一此且趙农 施例中’該分解劑對黏合劑的比例為約3 : !至約】。: 2具體實施例中，該分解劑對黏合劑的比例為約2: 1 、、、勺1 · 1。在一些具體實施例中， Μ刀解劑對黏合劑的比例 為，力3.1至約15]、約3:1至約2:1 或約2.5: i至約丨.5:丨。在一些1 、 ·.至約1:卜 黏合劑的比例為約6·· 1至約i : 6 -刀解Μ對 約6.1至約5:卜約6: 40 200803850 1至約4 : 1、約6 : i至約3 :卜約6 : i至約2 :卜或約6 u 至約1]。在-些具體實施例中，該分解劑對黏合劑的比 例為約5 : 1、約4 : 1、約3 : 1，或約2 : 1。 5 3 10 15 20 在-些具體實施例中，該黏合劑對濕潤劑的比例為約 1至約1:3。在-些具體實施例中，該黏合劑對濕潤劑 的比例為約3 : !至約i :卜在一些具體實施例中該黏合 劑對濕潤劑的比例為約2 :1至約1:卜在—些具體實施例 中，該黏合劑對濕潤劑的比例為約3 : i至約i : 2、約]· 至約1.5]，或約2.5:1至約L5:1。在—些具體實施例中^ 該黏合劑對濕潤劑的比例為約1:1、約2:1、約1:2、約3: 1，或約1 : 3。 在一些具體實施例中，該分解劑對黏合劑對濕潤劑的 比例為約6:1:1至約1:1:1。在-些具體實施例中，該 分解劑對黏合劑對濕潤劑的比例為約5 ·· 1 : 1。 一此一 貫_中，該分解劑對黏合劑對濕潤劑的比例為約4:以。 在一些具體實施例中，該分解劑對黏合劑對濕潤劑的比例 為約3:1:1。在-些具體實施例中，該分解劑對黏合劑對 濕潤劑的比例為約2 : 1 : 1。 在-些具體實施例中’該濕潤劑對黏合劑的比例為3: 1或以下；或該醫藥配方含有至少約5%的微晶纖維素、碌 酸約、澱粉、翻化麟、頻料屬或魏鹽金屬 —些具體實施财，該關劑_合_比例為2:域以 下；或該醫藥配方含有至少約5%的微晶纖維素、碟酸約、 搬粉、預糊化雜、⑪咖金屬或碳酸鹽金屬。在一些呈 41 200803850 體實施例中，該濕潤劑對黏合劑的比例為1 ·· 1或以下；或 該醫藥配方含有至少約5%的微晶纖維素、磷酸鈣、澱粉、 預糊化澱粉、矽酸鋁金屬或碳酸鹽金屬。當以協同方式表 示比例時，該“低於”一詞指一較低的比例（即，2 : 1低於3 : 5 1) ° 在一些具體實施例中，該配方内可含有視需要的各成 分。 在一些具體實施例中，各成分僅含有一種材料。 在一些具體實施例中，各成分含有一種不同的材料。 10 此處“第一稀釋劑/充填劑成分”一詞指可稀釋活性藥劑 至所需濃度及/或可作為該活性藥劑之載劑的一或多種物 質。在一些具體實施例中，該第一稀釋劑/充填劑成分包括 一或多種充填物質。在一些具體實施例中，該第一稀釋劑/ 充填劑成分包括一或多種稀釋物質。在一些具體實施例 15 中，該第一稀釋劑/充填劑成分為可作為稀釋劑和充填劑的 一或多種物質。在一些具體實施例中，該第一稀釋劑/充填 劑成分包括至少一種可改善本發明醫藥組成物之機械強度 及/或可壓製性的物質。 在一些具體實施例中，該第一稀釋劑/充填劑成分包括 20 —或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲 基羥乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷 酸I弓、碳酸鹽金屬、氧化金屬或石夕酸铭金屬。 在一些具體實施例中，該第一稀釋劑/充填劑為甘露糖 42 200803850 醇或乳糖。

在一些具體實施例中 該第一稀釋劑/充填劑為甘露糖 5 10 此處“第二稀釋劑/充填劑成分，，一詞指可稀釋活性藥劑 至所需濃度及/或可料該活,丨± _之鋪的_或多種 質。在-些具體實施财，該第二稀釋船充填劑成分包括 一或多種充填物質。在-些具體實施例中，該第二稀釋劑/ 充填劑成分包括-或多種稀釋物f。在—些具體實施例 中，該第二稀釋劑/充填劑成分為可作為稀釋劑和充填劑的 一或多種物質。在-些具體實施例中，該第二稀釋劑/充填 劑成分包括至少-種可改#本發明錢組成物之機械強度 及/或可壓製性的物質。 a 在-些具體實施例中，該視需要第二稀釋劑/充填劑成 分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽 15糖糊精(mah〇deXtrin)、山梨糖醇 '木糖醇、粉末纖維素、 微晶纖維素、魏甲基纖維素，乙基纖維素、甲基纖維素、 乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、 預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、磷酸鈣、碳酸鹽金屬、氧化 金屬或矽酸鋁金屬。 !〇 在一些具體實施例中，該視需要第二稀釋劑/充填劑成 分若存在時為微晶纖維素。 此處“分解劑成分，，指可促進含本發明醫藥配方之醫藥 組成物溶解於水中（或含體内液之水）的一或多種物質。在一 些具體實施例中，該分解劑成分包括一或多種的交聯幾甲 43 200803850 基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐 藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、根據食物 酸和鹼性碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、 預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、 5 羥丙基纖維素、矽酸鈣、碳酸鹽金屬、碳酸氫鈉、檸檬酸 鈣，或磷酸鈣。 在一些具體實施例中，該分解劑成分為交聯羧甲基纖 維素鈉。 此處“黏合劑成分”指可增加含本發明醫藥配方之醫藥 10 組成物之機械強度及/或可壓製性的一或多種物質。在一些 具體實施例中，該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯 σ定酮、共聚維酮(copovidone)、經丙基纖維素、經丙基甲基 纖維素、交聯聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠（gum acacia)、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或 15 白陶土。 在一些具體實施例中，該黏合劑成分為聚乙烯吼咯啶 酮。 在一些具體實施例中，該黏合劑成分為聚維酮K12、 K17、K25、K30、K60、K90或K120。 20 在一些具體實施例中，該黏合劑成分為聚維酮K25。 在一些具體實施例中，該黏合劑成分不含白陶土。在 一些具體實施例中，該黏合劑成分不含羥丙基纖維素或羥 丙基甲基纖維素。 在B類醫藥配方的一些具體實施例中僅該黏合劑成分 44 200803850 含有一或多種的聚乙烯D比0各σ定酮、共聚維_、經丙基纖維 素、經丙基甲基纖維素、交聯聚（丙稀酸）、阿拉伯耀L、金合 歡膠、黃蓍樹膠、卵麟醋、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠、白 陶土、纖維素、甲基纖維素、經甲基纖維素、魏甲基纖維 5 素、魏甲基纖維素妈、魏甲基纖維素鈉、經丙基纖維素、 經丙基甲基纖維素酿酸酯、經乙基纖維素、經乙基纖維素 甲酯、石夕化微晶纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶 纖維素或山梨糖醇。 此處“濕潤劑成分”指可增加含本發明醫藥配方之醫藥 10 組成物之水通透性的一或多種物質。在另一態樣中，該“濕 潤劑成分”指可增加該活性藥劑溶解於水中（或含體内液之 水）的一或多種物質。在又另一態樣中，該“濕潤劑成分，，指 在投與本發明之醫藥組成物和配方之後可增加活性藥劑之 生物利用率的一或多種物質。 15 在一些具體實施例中，該濕潤劑成分包括一或多種的 月桂基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、聚氧 乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金 屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、 脂肪酸糖醋、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂 2〇醯基聚乙二醇甘油醋、辛基己酿基聚乙二醇甘油醋、聚乙 氧基化植物油、？炎乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚 乙氧基化甘油脂肪酸酉旨、聚乙氧基化脂肪酸醋、礦基玻站 酸酯、牛磺酸酯(taurate)或多庫酯鈉。 在-些具體實施例中，該濕潤劑成分包括一或多種的 45 200803850 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽 金屬、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸i旨、聚氧乙稀蓖麻油衍生 物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、 月桂醯基聚乙二醇甘油醋、辛基己醯基聚乙二醇甘油g旨、 5硬脂醢基聚乙二醇甘油_、亞油酿基聚乙二醇甘油醋、油 醯基聚乙二醇甘油醋、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘 油脂肪酸醋、聚乙乳基化脂肪酸自旨或多庫S旨納。在一些具 體實施例中，該濕潤劑成分為烷基硫酸鹽金屬。在一些具 體實施例中，該濕潤劑成分為月桂基硫酸鹽金屬。在一些 10 具體實施例中，該濕潤劑成分為月桂基硫酸納。 此處“潤滑劑成分”指在製程中有助於避免黏著至醫藥 配方之設備及/或在配方製程中可改善粉末流動性的一或 多種物質。在一些具體實施例中，該視需要潤滑劑成分若 存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬 15 酸納、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸®旨、山茶酸甘油g旨、礦物 油、植物油、石燦、印構s旨、-一氧化秒、秒酸、滑石粉、 丙二醇脂肪酸酷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烧美乙一醇 或氣化鈉。在一些具體實施例中，該視需要潤滑劑成分若 存在時為硬脂酸金屬。在^一些具體貫施例中，該視需要潤 20滑劑成分若存在時為一或多種的硬脂釀鋅、硬脂酸躬、硬 脂酸鎮或硬脂酸鈉。在一些具體實施例中，該視需要潤滑 劑成分若存在時為硬脂酸鎂。 在一些具體實施例中： (a)該第一稀釋劑/充填劑成分包括一或多種的甘露糖 46 200803850 醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末 纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、曱 基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維 素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷酸鈣、碳酸鹽 5 金屬、氧化金屬或矽酸鋁金屬； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時包括一 或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、 木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲 10 基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、磷 酸鈣、碳酸鹽金屬、氧化金屬或矽酸鋁金屬； (c) 該分解劑成分包括一或多種的交聯羧甲基纖維素 鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、 褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、根據食物酸和鹼性 15 碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、預糊化澱 粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、羥丙基纖 維素、矽酸鈣、碳酸鹽金屬、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣，或磷 酸鈣； (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶酮、共 20 聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯聚（丙烯 酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵填S旨、絡蛋白、 聚乙烯醇、凝膠或白陶土； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸鹽金 屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯·聚氧丙烯共 47 200803850 聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨 糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚 乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘 油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘 5 油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、 聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、 聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥 珀酸酯、牛磺酸酯或多庫酯鈉；以及 (f)該視需要潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬 10 脂酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、 脂肪酸S旨、山茶酸甘油自旨、礦物油、植物油、石堪、卵碟 酯、二氧化矽、矽酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二 醇、聚丙二醇、聚亞烷基乙二醇或氯化鈉。 在一些具體實施例中： 15 (a)該第一稀釋劑/充填劑成分包括一或多種的甘露糖 醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末 纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲 基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維 素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷酸鈣、碳酸鹽 20 金屬、氧化金屬或矽酸鋁金屬； (b)該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時包括一 或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、 木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲 48 200803850 基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、磷 酸妈、碳酸鹽金屬、氧化金屬或石夕酸銘金屬； (c)該分解劑成分包括一或多種的交聯羧甲基纖維素 鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、 5 褐藻酸鉀、褐藻酸辦、離子交換樹脂、根據食物酸和驗性 碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、預糊化澱 粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、羥丙基纖 維素、矽酸鈣、碳酸鹽金屬、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣，或磷 酸鈣； 10 (d)該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶酮、共 聚維酮、交聯聚（丙烯酸）、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝 膠； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山 15 梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、 聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇 甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇 甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油 酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙 20 氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬 月旨酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、 脂肪酸S旨、山茶酸甘油S旨、礦物油、植物油、石蝶、卵構 酯、二氧化矽、矽酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二 49 200803850 醇、聚丙二醇、聚亞烷基乙二醇或氯化鈉。 在一些具體實施例中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分為甘露糖醇； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時為微晶 5 纖維素， (C)該分解劑成分為交聯羧甲基纖維素鈉； (d) 該黏合劑成分為聚乙烯吼咯啶酮； (e) 該濕潤劑成分為月桂基硫酸鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時為硬脂酸鎂。 10 在B類醫藥配方的一些具體實施例中僅： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分包括一或多種的甘露糖 醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末 纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲 基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維 15 素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷酸鈣、碳酸鹽 金屬、氧化金屬或石夕酸铭金屬； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時包括一 或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、 木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 20 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲 基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、磷 酸I弓、碳酸鹽金屬、氧化金屬或石夕酸铭金屬； (c) 該分解劑成分包括一或多種的交聯羧甲基纖維素 鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、 50 200803850 褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、根據食物酸和鹼性 碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、預糊化澱 粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、羥丙基纖 維素、夕酸#5、碳酸鹽金屬、碳酸氫納、擰檬酸#5，或碌 5 酸鈣； (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶酮、共 聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯聚（丙烯 酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵碟S旨、酿蛋白、 聚乙烯醇、凝膠、白陶土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基 10 纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素 鈉、經丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素S太酸酯、經乙基纖 維素、羥乙基纖維素甲酯、矽化微晶纖維素、澱粉、麥芽 糖糊精、糊精、微晶纖維素或山梨糖醇； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸鹽金 15 屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共 聚物、聚氧乙烯·烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧乙烯山梨 糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚 乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘 油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘 20 油醋、亞油醯基聚乙二醇甘油醋、油醯基聚乙二醇甘油S旨、 聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、 聚乙氧基化甘油脂肪酸S旨、聚乙氧基化脂肪酸S旨、項基琥 珀酸酯、牛磺酸酯或多庫酯鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬 51 200803850 脂酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、 脂肪酸酯、山荼酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、卵磷 酯、二氧化矽、矽酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二 醇、聚丙二醇、聚亞炫基乙二醇或氯化鈉。 5 如將所瞭解，本發明之醫藥配方的一些成分具有多重 的功能。例如，一已知成分可兼作為稀釋劑/充填劑和分解 劑。在一些此類的實例中，一已知成分可被視為具有單一 的功能，但其在性質上具有多重的功能。 此處“褐藻酸”一詞指獲得自各種海藻的天然親水性膠 10 質多醣，或其合成的改性多®|。 此處“褐藻酸鈉”一詞指褐藻酸鈉鹽，其形成自褐藻酸 與含鹼如氫氧化鈉或碳酸鈉之鈉的反應。此處“褐藻酸鉀” 一詞指褐藻酸鉀鹽，其形成自褐藻酸與含鹼如氫氧化鉀或 碳酸鉀之鉀的反應。此處“褐藻酸鈣，，一詞指褐藻酸鈣鹽， 15其形成自褐藻酸與含鹼如氫氧化鈣或碳酸鈣之鈣的反應。 適合的褐藻酸鈉、褐藻酸鈣和褐藻酸鉀包括，但不侷限於 R.C. Rowe和RJ. Shesky，##尉彩漱手婦(2006)第五版中所 述者，將其全部併入於此以供參照。適合的褐藻酸鈉包括 但不侷限於Kelcosol(供應自ISP)、Kelfone LVCR和 20 HVCR(供應自 ISP)、Manucol(供應自 ISP)和 Protanol(供應自 FMC Biopolymer)。 此處“矽酸鈣”一詞指鈣的矽酸鹽。 此處“磷酸鈣”一詞指單鹼式磷酸鈣、雙鹼式磷酸鈣或 三鹼式磷酸鈣。 52 200803850 纖維素、纖維素屑、粉末纖維素、 、微晶纖維素、矽化

5素、甲基纖維素、敌甲基纖維素鈉以及叛甲基纖維素舞包 括但不侷限於R.C. R_和RJ. Shesky，㈣卿舒# (2006)第五版中所述者，將其全部併人於此以供參照。此處 纖維素指天然纖維素。“纖維素，，—詞亦指已被經分子量及/ 或支鏈改性之特別指較低分子量的纖維素。“纖維素，，一詞 10進一步指已被化學改性而連接至化學功能基團如羧基、羥 基、沒亞烧基或敌亞烧基的纖維素。此處“綾亞烧基，，一詞 式-亞烧基-C(0)0H或其鹽之基。此處“經亞烧基，，一詞指式一 亞烷基_OH之基。 用於本發明的適合粉末纖維素包括，但不侷限於 15 Arbocel(供應自 JRS Pharma)、Sanacel(供應自 CFF GmbH)和

Solka-Floc(供應自國際纖維公司）。 適合的微晶纖維素包括’但不偈限於Avicel pH系列（供 應自 FMC Biopolymer)、Celex(供應自 ISP)、Celphere(供應 自 Asahi Kasei)、Ceolus KG(供應自 Asahi Kasei)和 20 Aivapur(供應自 JRS Pharma)。 此處“矽化微晶纖維素”一詞指二氧化矽和微晶纖維素 的合成均質物理性混合物。適合的矽化微晶纖維素包括， 但不侷限於ProSolv(供應自JRS Pharma)。 此處“羧甲基纖維素鈉” 一詞指以式Na+ O-C(0)-CH2- 53 200803850 之懸垂基經由醚鍵連接至該纖維素的纖維素醚。適合的羧 甲基纖維素納聚合物包括’但不侷限於Akucell(供應自Akzo Nobel)、Aquasorb(供應自 Hercules)、Blanose(供應自 Hercules)、Finnfix(供應自 Noviant)、Nymel(供應自 Noviant) 5 和 Tylose CB(供應自 Clariant)。 此處“羧甲基纖維素鈣”一詞指以式-CH2-0-C(0)-0· 1 /2 Ca2+之懸垂基經由醚鍵連接至該纖維素的纖維素醚。 此處“羧甲基纖維素”一詞指以式-H0-C(0)-CH2·之懸 垂羧甲基經由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。適合的羧甲 10 基纖維素鈣聚合物包括，但不侷限於Nymel ZSC(供應自 Noviant) 〇 此處“羧乙基纖維素，，一詞指以式-ho-c(o)_ch2-ch2-之懸垂綾甲基經由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。 此處“羥乙基纖維素，，一詞指以式-HO-CH2-CH2-之懸垂 15 羥乙基經由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。適合的羥乙基 纖維素包括，但不侷限於Cellosize HEC(供應自DOW)、 Natrosol(供應自 Hercules)和 Tylose PHA(供應自 Clariant)。 此處“羥乙基纖維素甲酯，，一詞指以式-ch3-o-ch2-CH2_之懸垂甲氧乙基經由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。 20 適合的羥乙基纖維素甲酯包括，但不侷限於Culminal MHEC系列（供應自Hercules)和Tylose系列（供應自Shin Etsu) ° 此處“輕丙基纖維素”或“hypromellose” 一詞指具有懸 垂罗呈丙基的纖維素，其包括高和低取代羥丙基纖維素。在 54 200803850 一些具體實施例中，該羥丙基纖維素具有約5%至約25%的 罗里丙基。適合的羥丙基纖維素包括，但不侷限於Klucel系列 (供應自 Hercules)、Methocel 系列(供應自 Dow)、Nisso HPC 系列（供應自Nisso)、Metolose系列（供應自Shin Etsu)和LH 5 系列包括LHR-11、LH_21、LH-31、LH-20、LH-30、LH-22 和 LH_32(供應自 Shin Etsu)。 此處“甲基纖維素” 一詞指具有懸垂甲氧基的纖維素。 適合的甲基纖維素包括，但不侷限於Culminal MC(供應自 Hercules)。 10 此處“乙基纖維素，，一詞指具有懸垂乙氧基的纖維素。 適合的乙基纖維素包括，但不侷限於Aqualon(供應自 Hercules)。 此處“辛基己醯基聚乙二醇甘油酯，，一詞指主要合成自 癸酸和辛酸之混合物或主要源自癸酸和辛酸混合物之化合 15 物的聚乙醇酸化甘油，但其他脂肪酸或源自其他脂肪酸的 化合物亦可用於此合成。適合的辛基己醯基聚乙二醇甘油 酉旨包括’但不侷限於LabrasolTM(供應自Gattefosse)。 此處“羧甲基纖維素鈣，，一詞指羧甲基纖維素鈣的交聯 共聚物。 20 此處“共聚維酮，，一詞指聚乙烯吡咯啶酮和醋酸乙烯酯 的共聚物，其中該醋酸乙烯酯單體可部分水解。適合的共 聚維酮聚合物包括，但不侷限於Kolidon VA 64(供應自 BASF、Luviskol VA(供應自 BASF)、Plasdone S-630(供應自 ISP)和Majsao CT(供應自 Cognis)。 55 200803850 此處“交聯羧甲基纖維素鈉，，一詞指羧甲基纖維素鈉的 交聯聚合物。 此處“父聯聚維酮” 一詞指聚乙稀ϋ比Π各咬調的交聯聚合 物。適合的交聯聚維酮聚合物包括，但不侷限於 5 PolyPlasdone χ[]〇(供應自 ISP)以及 Kolidon CL和 CL-M (供應自BASF)。 此處“交聯聚（丙烯酸)”一詞指被交聯之丙烯酸的聚合 物。該交聯聚合物除丙烯酸之外可含有其他的單體。此外， 交聯聚合物上的懸垂羧基可被部分或完全中和而形成聚合 10物的醫藥上可接受鹽。在一些具體實施例中，該交聯聚（丙 浠酸)係被氨或氫氧化鈉所中和。適合的交聯聚（丙烯酸）聚 合物包括，但不侷限於Carbopol系列（供應自Noveon)。 此處“根據食物酸和鹼性碳酸鹽成分的發泡系統，，一詞 才曰才又某後可釋出一氧化碳氣體之結合食物酸和驗性碳酸鹽 15的賦形劑。適合的發泡系統為利用食物酸(例如檸檬酸、酒 石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、 天門冬胺酸、異抗壞血酸、麵胺酸和琥珀酸)和鹼性碳酸鹽 成分(例如碳酸氳鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等） 者。 2〇 此處單獨或結合其他名詞使用的“脂肪酸，，一詞指飽和 或不飽和的脂族酸。在一些具體實施例中，該脂肪酸為不 同脂肪酸的混合物。在-些具體實施例中，該脂肪酸具有 平均約8麵3〇個碳原子。在_些具體實施射，該脂肪酸 具有平均約8至約24個碳原？。在一些具體實施例中，該脂 56 200803850 肪酸具有平均約12至約18個碳原子。適合的脂肪酸包括， 但不侷限於硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥子酸(erucic)、 棕櫊酸、棕櫚烯酸（palmitoleic)、癸酸（capric)、辛酸 (caprylic)、油酸、亞麻油酸（linoleic)、次亞麻油酸 5 (linolenic)、羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、鯨基硬脂酸、異 硬脂酸、倍半油酸(sesquioleic)、倍半-9-十八炼酸、倍半異 十八烧酸、山荼酸(behenic)、異山荼酸和花生油酸，或其 混合物。 此處“脂肪酸酯”一詞指脂肪酸和含羥基化合物之間所 10形成的化合物。在一些具體實施例中，該脂肪酸酯為脂肪 酸之糖酯。在一些具體實施例中，該脂肪酸酯為脂肪酸之 甘油酯。在一些具體實施例中，該脂肪酸酯為乙氧基化脂 肪酸酉旨。 此處單獨或結合其他名詞使用的“脂肪醇，，一詞指飽和 15或不飽和的脂族醇。在一些具體實施例中，該脂肪醇為不 同脂肪醇的混合物。在一些具體實施例中，該脂肪醇具有 平均約8至約30個碳原子。在一些具體實施例中，該脂肪醇 具有平均約8至約24個碳原子。在一些具體實施例中，該脂 肪醇具有平均約12至約18個碳原子。適合的脂肪醇包括， 2〇但不侷限於硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、棕櫚醯酸、鯨蠟醇、 癸醇、辛醇、油醇、次亞麻醇、花生油醇、山嵛醇、異山 嵛醇、鯊油醇(sdachyl alcohol)、鮫肝醇(chimyl alc〇h〇1)和 亞麻醇，或其混合物。 此處“凝膠”一詞指任何源自動物之煮沸骨骼、韌帶及/ 57 200803850 或皮膚的材料，或源自海藻之習知為瓊脂的材料。“凝膠，， 一詞亦指天然凝膠的任何合成改性物。適合的凝膠包括， 但不侷限於Byco(供應自Croda化學）以及Cry0gel和

Instagel(供應自 Tessenderlo)，及R.C R〇we和p j ， 5 醫藥尉’疹齋手#( 2 0 〇 6)第五版中所述的材料，將其全部併入 於此以供參照。 此處“脂肪酸之甘油酯”一詞指脂肪酸之單·、雙·或三酸 甘油6旨。該脂肪酸之甘油自旨可選擇性地被績酸基或其醫藥 上可接受的鹽類所取代。形成脂肪酸之甘油酯的適合脂肪 10 酸包括，但不侷限於此處所述的脂肪酸。可用於本發明脂 肪酸之甘油i旨包括’但不偈限於單肉豆錄酸甘油自旨： Nikkol™ MGM(供應自Nikko);單油酸甘油酯：pece〇1TM(供

應自 Gattefosse)、HodagTM GMO-D、Nikkol™ MGO (Nikko);單油酸/亞麻油酸甘油酯：〇HcineTM(供應自 15 Gattefosse);單亞麻油酸甘油酯：Maisine™ 35-1 (Gattefosse)、MYVEROLTM 18-92、Myverol™ 18-06(供應自 Eastman);蓖麻油酸甘油醋：Softigen™ 701(供應自 Goldschmidt)、HodagTM GMR_D(供應自 Calgene)、AldoTM MR(供應自Lonza);單月桂酸甘油酯：ALDO MLD(供應自 20 Lonza)、HodagTM GML(供應自Calgene);單棕櫚酸甘油酯： Emalex™ GMS_P(供應自Nihon);山籥酸甘油醋： Compritol™ 888 ATO(Gattesfosse);單油酸甘油 S旨：Aldo MO(供應自 Lonza)、Atlas™ G-695(供應自 Uniqema)、 MonomulsTM 90-018(供應自 Cognis)、PerceolTM(供應自 58 200803850

Gattefosse)、StepanTM GMO(供應自 Stepan產品）、Ryi〇TM 系 列（供應自 Danisco)、Dimodan™ 系列（供應自 Danisco)、 EmuldanTM(供應自 Danisco)、ADM™ DMG_40、70和 l〇〇(供 應自ADM);單硬脂酸甘油酯：Imwitor™ 900(供應自 5 Sasol)、LipoTM GMS 410、450和 600(供應自 Lipo化學）、 Rita™ GMS(供應自 Rita公司）、Stepan™ GMS(供應自 Stepan 產品）、TeginTM(供應自 Goldschmidt)、Kessco™ GMS (供應 自 Akzo Nobel)、CapmulTM GMS(供應自 Abitec)、 MyvaplexTM(供應自 Eastman)、CutinaTM GMS、Aldo MS(供 10 應自Lonza)、NikkolTM MGS系列（供應自Nikko);棕摘硬脂 酸甘油S旨：PrecirolTM ΑΤΟ J(供應自Gattefosse);單二油酸 甘油酯·· Capmul™ GMO_K(供應自Abitec);棕櫊酸/硬脂酸 甘油酯：Cutina™ MD-A、ESTAGEL-G18 ;醋酸甘油酯： Lanegin™ EE(供應自Grunau GmbH);月桂酸甘油酯： 15 Monomuls™ 90-45(供應自 Cognis)、AldoTM MLD(供應自 Lonza);檸樣酸/乳酸/油酸/亞麻油酸甘油醋；辛酸甘油醋： CapmulTM MCMC8(供應自Abitec);甘油辛酸/癸酸酯： CapmulTM MCM(供應自Abitec);辛酸單、二酸甘油酯；辛 酸/癸酸甘油醋；單-和雙乙醯基化單酸甘油自旨：Myvacet™ 20 9-45、9-40 和 9-08(供應自 Eastman)、LameginTM(供應自

Brenntag);單硬脂酸甘油酯：Aldo™ MS(供應自Lonza)、 LipoTM GMS(Lipo化學）；MyvaplexTM(供應自 Eastman);單、 二酸甘油酯之乳酸酯：Lamegin™ GLP(供應自Brenntag); 二月桂酸甘油酯·· Capmul GDL(供應自Abitec);二油酸甘 59 200803850 油酯：CapmulTM GDO(供應自Abitec);以及脂肪酸之甘油 S曰· Gelucire 39/01、33/01 和43/01(供應自 Gattefosse)。其 他適合的脂肪酸甘油酯包括，但不侷限於單硬脂酸甘油 酯、單異硬脂酸甘油酯、單肉莖蔻酸甘油酯、單油酸甘油 5 S旨、單硬脂酸二甘油自旨、山茶酸甘油醋和單異硬脂酸二甘 油醋。 此處“阿拉伯膠”一詞指天然或合成的改性阿拉伯膠。 此處“黃蓍樹膠”一詞指天然或合成的改性黃蓍樹膠。此處 “金合歡膠”一詞指天然或合成的改性金合歡膠。此處“酪蛋 10 白”一詞指天然或合成的改性酪蛋白。此處“白陶土，，一詞指 天然或合成的改性白陶土黏土。適合的阿拉伯膠、黃蓍樹 膠、金合歡膠、酪蛋白和白陶土包括，但不侷限於R.C. Rowe 和P.J· Shesky，##鰣形漱手鎅(2006)第五版中所述的材 料，將其全部併入於此以供參照。 15 此處“離子交換樹脂”一詞指醫藥上可接受及可為弱 酸、弱鹼、強酸或強鹼的離子交換樹脂。適合的離子交換 樹脂包括，但不侷限於AmberliteTM IRP64、IRP88和 IRP69(供應自 Rohm和 Haas)以及 DuoliteTM AP143(供應自 Rohm和Haas)。在一些具體實施例中，該離子交換樹脂係含 20有丙烯酸、甲基丙烯酸或磺酸聚苯乙烯或其鹽類。在一些 具體實施例中，該離子交換樹脂為聚二乙烯苯丙烯酸樹脂 (polacrilex)、波拉克林鉀樹脂(p〇lacrilin potassium)或膽酪 胺樹脂(cholestyramine)。 此處“月桂醯基聚乙二醇甘油酯，，一詞指主要合成自月 60 200803850 桂酸或主要源自月桂酸之化合物的聚乙醇酸化甘油，但其 他脂肪酸或源自其他脂肪酸的化合物亦可用於此合成。適 合的月桂醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不侷限於Gducrie(g) 44/14(供應自 Gattefosse)。 5 此處“纟卩磷脂’’一詞指天然或合成卵磷脂或可被精製的 磷脂質。適合的卵磷脂包括，但不侷限於源自印或大豆磷 脂的卵磷脂，例如蛋卵磷脂、蛋磷脂醯乙醇胺、磷脂酸、 植物單半乳糖甘油二酯（氫化）或植物雙半乳糖甘油二酯（氳 化）等。其他有用的卵磷酯包括，但不侷限於磷脂醯膽鹼及 10其衍生物、磷脂醯乙醇胺及其衍生物、磷脂醯絲胺酸及其 衍生物’或聚合脂質其中親水性聚合物係共輕至該脂質的 頭基。進一步適合的卵磷脂包括，但不侷限於二己醯基_乙_ α-卵磷脂、二辛醯基-L-α-卵磷脂、二癸醯基丄-印磷 脂 '雙十二贐基-L-α-印填脂、雙四癸醯基ϋ-印填脂、 15 雙十六醯基-L-α -卵構脂、雙十八醯基-L-α -卵石粦脂、二油 醯基-L-α-卵磷脂、二亞油醯基-L-α-卵磷脂、α-棕櫊醯 基’卢-油酿基-L- α -卵填脂、L- α -甘油碟酿基膽驗等。可 用於本發明的市售卵磷脂包括，但不侷限於LSC 5050和 6040(供應自 Avatar公司）、Phosal™ 50 PG和 53 MCT(供應自 20 美國卵磷脂公司）、Phospholipon™ 100H、90G、90H和 80(供 應自美國卵填脂公司）、向日葵型卵填脂·· Lecistar™ Sun 100 和200(供應自SternChemie)、大豆型卵磷脂·· GreencithinTM(供應自SternChemie)和黃豆型卵填脂： YellothinTM(供應自 SternChemie)，以及 R.C· Rowe 和 P.J· 61 200803850

Shesky，夢#尉影痛/手#(2006)第五版中所述的材料，將其 全部併入於此以供參照。 此處“亞油醯基聚乙二醇甘油S旨” 一詞指主要合成自亞 麻油酸或主要源自亞麻油酸之化合物的聚乙醇酸化甘油’ 5 但其他脂肪酸或源自其他脂肪酸的化合物亦可用於此合 成。適合的亞油醯基聚乙二醇甘油S旨包括’但不侷限於 LabrafilTM Μ 2125 CS(供應自 Gattefosse)。 適合的甘露糖醇包括，但不侷限於PharmMannidex(供 應自 Cargill)、Pearlitol(供應自 Roquette)和 Mannogem(供應 10 自 SPI Polyols) 〇 此處“烷基硫酸鹽金屬”一詞指形成於烷基硫酸鹽化合 物和無機驗之間的金屬鹽。在一些具體實施例中，該烧基 硫酸鹽金屬具有約8至約18個碳原子。在一些具體實施例 中，該烷基硫酸鹽金屬為月桂基硫酸鹽金屬。在一些具體 15 實施例中，該烷基硫酸鹽金屬為月桂基硫酸鈉。 此處“石夕酸铭金屬” 一詞指石夕酸铭的任何金屬鹽類包 括’但不侷限於銘偏石夕酸鎮。適合的铭偏石夕酸鎮包括，但 不侷限於Neusilin(供應自Fuji化學）、Pharmsorb(供應自 Engelhard)和 Veegum(供應自 R_T. Vanderbilt有限公司）。在一 20些具體實施例中，該矽酸鋁金屬為膨潤土(bentonite)。 此處“碳酸鹽金屬”一詞指任何的碳酸鹽金屬包括，但 不侷限於碳酸鈉、碳酸鈣和碳酸鎂，以及碳酸鋅。 此處“氧化金屬”一詞指任何的氧化金屬包括，但不侷 限於氧化鈣或氧化鎂。 62 200803850 此處“硬脂酸金屬，，一詞指硬脂酸的金屬鹽。在一些具 體實施例中，該硬脂酸的金屬鹽為硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或 硬脂酸鎂。在一些具體實施例中，該硬脂酸金屬為硬脂酸 鎂0 5 此處“礦物油”一詞指未精製和精製(輕)礦物油。適合的 礦物油包括，但不侷限於Avatech™級(供應自Avatar公司）、 Drakeol™ 級（供應自 Penreco)、Sirius™ 級（供應自 Shell)和 Citation™級(供應自Avater公司）〇 此處“油醯基聚乙二醇甘油酯”一詞指主要合成自油酸 10 或主要源自油酸之化合物的聚乙醇酸化甘油，但該合成亦 可使用其他的脂肪酸或源自其他脂肪酸的化合物。適合的 油醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不侷限於Labrafil™ Μ 1944 CS(供應自 Gattefosse)。 此處聚乙乳基化Ιέ*麻油” 一詞指形成自乙氧基化莲麻 15 油的化合物，其中聚乙二醇的至少一鏈結為共價鍵連接至 該蓖麻油。該蓖麻油可被氫化或未氫化。聚乙氧基化蓖麻 油的同義詞包括，但不侷限於聚氧蓖麻油、氫化聚氧蓖麻 油、蓖麻油聚乙二醇甘油酯、經基硬脂酸聚乙二醇甘油醋、 聚氧35蓖麻油和聚氧40氫化蓖麻油。適合的聚乙氧基化萬 20 麻油包括’但不侷限於Nikkol™ HC0系列（供應自Nikko化 學有限公司）如Nikkol HCO-30、HC-40、HC-50和 HC-60 (分 別為聚乙烯甘油-30氫化蓖麻油、聚乙烯甘油_4〇氫化蓖麻 油、聚乙烯甘油-50氫化蓖麻油和聚乙烯甘油_6〇氫化蓖麻 油）；EmulphorTM EL_719(4〇莫耳乙氧基化蓖麻油，供應自 63 200803850

Stepan產品）；Cremophore™系列（供應自BASF)，其包括 Cremophore RH40、RH60和EL35(分別為聚乙二醇4〇氫化蓖 麻油、聚乙二醇60氫化蓖麻油和聚乙二醇35氫化蓖麻油）； 以及Emulgin RO和 HRE 糸列（供應自 c〇gnis PharmaLine)。 5其他適合的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括R.C Rowe和P.J. Shesky ’磬藥尉·潜濟/f滞(2006)第五版中所述者，將其全部 併入於此以供參照。 此處“聚乙氧基化膽固醇，，一詞指形成自乙氧基化膽固 醇的化合物或其混合物。在一些具體實施例中，該化合物 10或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單 體。在一些具體實施例中，該化合物或混合物的聚氧乙烯 部分具有約2至約100個氧化乙稀單體。在一些具體實施例 中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約5〇個氧 化乙烯單體。在一些具體實施例中，該化合物或混合物的 15 聚氧乙烯部分具有約5至約30個氧化乙烯單體。 此處“聚乙氧基化脂肪酸酯”一詞指源自乙氧基化脂肪 酸的單酯或雙酯，或其混合物。該聚乙氧基化脂肪酸酯亦 可含有游離脂肪酸和聚乙二醇。用於形成聚乙氧基化脂肪 酸酯的脂肪酸包括，但不侷限於Emulph〇rTM ντ·679(8·3莫 2〇耳乙氧基化硬爿日酸鹽’供應自Stepan產品）；Alkasurf™ CO 系列（供應自Alkaril);聚乙二醇15羥基硬脂酸酉旨；Solutol™ HS15(供應自BASF);以及述於r.c· Rowe和p丄shesky，醫 #对形漱手錄(2006)第五版中的聚氧乙烯硬脂酸酯，將其全 部併入於此以供參照。 64 200803850 此處“聚乙氧基化山梨糖醇酯”一詞指源自乙氧基化山 梨糖醇酯的化合物或其混合物。此處“山梨糖醇酯，，一詞指 源自山梨糖醇和至少一脂肪酸之酯化作用的化合物或化合 物之混合物。用於產生聚乙氧基化山梨糖醇酯的脂肪酸包 5 括，但不侷限於此處所述者。在一些具體實施例中，該化 合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙稀 單體。在一些具體實施例中，該化合物或混合物的聚氧乙 細部分具有約2至約1 〇〇個氧化乙稀單體。在一些具體實施 例中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約8〇個 10氧化乙烯單體。在一些具體實施例中，該化合物或混合物 的聚氧乙烯部分具有約4至約40個氧化乙烯單體。在一些具 體實施例中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至 約20個氧化乙烯單體。適合的聚乙氧基化山梨糖醇酯包 括，但不侷限於Tween™系列（供應自Uniqema)，其包括 15 Tween 20(POE(20)山梨糖醇單月桂酸酯）、21 (P〇E(4)山梨糖 醇單月桂酸酯）、40(P〇E(20)山梨糖醇單棕櫊酸酯）、 60(POE(20)山梨糖醇單硬脂酸酯）、60K(POE(20)山梨糖醇 單硬脂酸酯）、61 (POE(4)山梨糖醇單硬脂酸酯）、65 (POE(20) 山梨糖醇三硬脂酸酯）、80(POE(20)山梨糖醇單油酸酯）、 20 80K(POE(20)山梨糖醇單油酸酯）、81 (POE(5)山梨糖醇單油 酸酯）和85(POE(20)山梨糖醇三油酸酯）。此處縮寫”POE”指 聚氧乙烯。POE縮寫後的數字指化合物内氧化乙烯重複單 體的數目。其他適合的聚乙氧基化山梨糖醇酯包括述於R.C. Rowe和P.J. Shesky，醫藥辦形齋手嫌(2〇〇6)第五版中的聚氧 65 200803850 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，將其全部併入於此以供參照。 此處“聚乙氧基化固醇”一詞指源自乙氧基化固醇分子 的化合物，或化合物的混合物。適合的聚乙氧基化固醇包 括，但不侷限於PEG-24膽固醇醚；Sohilan™ C-24(供應自 5 Amerchol) ; PEG_30 膽固烧醇，Nikkol™ DHC(供應自 Nikko);植物固醇，GENEROL™系列（供應自Henkel); PEG-25植物固醇，Nikkol™ BPSH-25(供應自 Nikko); PEG-5 黃豆固醇，Nikkol™ BPS-5(供應自Nikko) ; PEG-10黃豆固 醇，Nikkol™ BPS-10(供應自 Nikko) ; PEG-20黃豆固醇， 10 Nikkol™ BPS-20(供應自 Nikko);以及PEG-30黃豆固醇， NikkolTM BPS-30(供應自 Nikko)。此處”PEG”指聚乙二醇。 此處“聚乙氧基化植物油”一詞指形成自乙氧基化植物 油的化合物或化合物的混合物，其中聚乙二醇的至少一鏈 結為共價鍵連接至該植物油。在一些具體實施例中，該脂 15 肪酸具有約12至約18個碳原子。在一些具體實施例中，乙 氧基化的數量為從約2至約200、約5至100、約10至約80、 約20至約60，或約12至約18個乙二醇重複單體。該植物油 可被氫化或未氫化。適合的聚乙氧基化植物油包括，但不 侷限於CremaphorTM EL或RH系列（供應自BASF); 20 EmulphorTM EL-719(供應自 Stepan 產品）和 Emulphor™ EL-620P(供應自 GAF)。 此處“聚乙二醇”一詞指含式-0-CH2_CH2-之乙二醇單 體的聚合物。適合的聚乙二醇在聚合物分子的各端具有_ 游離羥基，或具有經低級烷基如甲基所醚化的一或多個經 66 200803850 基。亦可使用具有可醚化羧基的聚乙二醇衍生物。用於本 發明的聚乙二醇可為任何鏈長或分子量及包括支鏈的聚合 物。在一些具體實施例中，聚乙二醇的平均分子量為從約 200至約9,000。在一些具體實施例中，聚乙二醇的平均分 5子ϊ為從約2〇〇至約5,000。在一些具體實施例中，聚乙二 醇的平均分子量為從約200至約900。在一些具體實施例 中’聚乙一醇的平均分子量為約4〇〇。適合的聚乙二醇包 括，但不侷限於聚乙二醇-200、聚乙二醇_3〇〇、聚乙二醇 -400、聚乙二醇_6〇〇和聚乙二醇-900。名稱後的數目指該聚 10合物的平均分子量。在一些具體實施例中，該聚乙二醇為 聚乙一醇-400。適合的聚乙二醇包括，但不侷限於

Carbowax™ 和 CarbowaxTM Sentry 系列（供應自 Dow); LipoxolTM糸列（供應自Brenntag) ; Lutrol™系列（供應自 BASF)和 Pluri〇lTM 系列（供應自 BASF)。 15 此處“聚乙醇酸化甘油酯，，一詞指形成自聚乙二醇、甘 油和脂肪酸之酯化作用；甘油酯和聚乙二醇之轉酯化作 用；或甘油酯和脂肪酸之乙氧基化作用的產品。此處“聚乙 醇酸化甘油酯”一詞可另外或進一步指單酸甘油酯、二酸甘 油酯及/或三酸甘油酯與聚乙二醇之單酯及/或雙酯的混合 20物。聚乙醇酸化甘油酯可源自此處所述的脂肪酸、脂肪酸 之甘油酯和聚乙二醇。甘油酯、單酯或雙酯上的脂肪酸側 鏈可為任何的鏈長度以及可為飽和或不飽和。聚乙醇酸化 甘油酯可含有作為汙染物或副產品的其他材料，例如但不 侷限於聚乙二醇、甘油和脂肪酸。 67 200803850 在一些具體實施例中，該聚乙醇酸化甘油酯為月桂醯 基聚乙二醇甘油酯、、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯 基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯或辛基己醯基 聚乙二醇甘油s旨。 5 此處“聚氧乙烯-烷基醚，，一詞指形成於聚乙二醇和一 脂肪醇之間的單醚或雙醚，或其混合物。用於產生聚氧乙 浠脂肪醇醚的脂肪醇包括，但不侷限於此處所述者。在一 些具體實施例中，該分子的聚氧乙烯部分具有約2至約2〇〇 個氧化乙烯單體。在一些具體實施例中，該分子的聚氧乙 1〇烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單體。在一些具體實施 例中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4至約5〇個氧化乙烯單 體。在一些具體實施例中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4 至約30個氧化乙烯單體。在一些具體實施例中，該聚氧乙 烯脂肪醇醚包括乙氧基化硬脂醇、鯨蠟醇和鯨蠟基硬脂醇 15 (絲蝶芳基醇）。適合的聚氧乙烯脂肪醇驗包括，但不侷限於 BrijT\^、列的表面活性劑(供應自uniqema)，其包括Brij 30、 35、52、56、58、72、76、78、93Veg、97、98和 721; Cremophor™ A糸列（供應自BASF)，其包括Cremophor A6、A20和A25 ; Emulgen™系列（供應自Kao公司），其包括Emulgen 104P、 20 123P、210P、220、320P 和 409P ; EthosperseTM(供應自

Lonza)，其包括Ethosperse 1A4、1A12、TDAa6、S120和 G26 ; Ethylan™ 系列（供應自 Brenntag)，其包括 Ethylan D252、 253、254、256、257、2512和2560 ; PlurafacT'^、列（供應自 BASF)，其包括 Plurafac RA20、RA30、RA40、RA43和 200803850 RA340 ; RitolethTM和 Rit0XTM 系列（供應自 Rita公司）；ν〇1ρ〇τΜ 系列（供應自 Croda)，其包括Volpo Ν10、Ν20、S2、S10、 C2、C20、CS10、CS20、L4和 L23 ;以及Texafor™ 系列， 其包括Texafor A1P、AP、A6、A10、A14、A30、A45和 A60。 5 其他適合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括，但不侷限於聚乙二醇 (13)硬脂醇醚（steareth-13)、聚乙二醇（14)硬脂醇醚 (steareth-14)、聚乙二醇（15)硬脂醇醚(steareth-15)、聚乙二 醇（16)硬脂醇(steareth· 16)、聚乙二醇（17)硬脂醇 (steareth-17)、聚乙二醇（18)硬脂醇醚(steareth-18)、聚乙二 10 醇（19)硬脂醇醚（steareth-19)、聚乙二醇（20)硬脂醇醚 (steareth-20)、聚乙二醇（12)異硬脂醇醚(isosteareth-12)、聚 乙二醇（13)異硬脂醇醚(isosteareth-13)、聚乙二醇（14)異硬 脂醇醚（isosteareth- 14)、聚乙二醇（15)異硬脂醇醚 (isosteareth_15)、聚乙二醇（16)異硬脂醇醚(isosteareth-16)、 15 聚乙二醇（17)異硬脂醇醚(isosteareth-17)、聚乙二醇（18)異 硬脂醇ϋ (isosteareth- 18)、聚乙二醇（19)異硬脂醇_ (isosteareth-19)、聚乙二醇(20)異硬脂醇醚(isosteareth-20)、 聚乙二醇（13)鯨蠟基醚(ceteth- 13)、聚乙二醇（14)鯨蠟基醚 (ceteth-14)、聚乙二醇（15)鯨蠟基醚(ceteth-15)、聚乙二醇（16) 20 鯨蠟基醚(ceteth-16)、聚乙二醇（17)鯨蠟基醚(ceteth-17)、聚 乙二醇（18)鯨蠟基醚（ceteth-18)、聚乙二醇（19)鯨蠟基醚 (ceteth-19)、聚乙二醇(20)鯨蠟基醚(ceteth-20)、聚乙二醇（13) 異絲堪基醚（is〇ceteth-13)、聚乙二醇（14)異鯀躐基喊 (isoceteth-14)、聚乙二醇（15)異鯨蠟基醚(isoceteth-15)、聚 69 200803850 乙二醇（16)異絲躐基鱗(is〇ceteth-16)、聚乙二醇（17)異蘇躐 基醚（isoceteth-17)、聚乙二醇（18)異鯨蠟基醚 (isoceteth-18)、聚乙二醇（19)異鯨蠟基醚(isoceteth-19)、聚 乙二醇(20)異綠蠛基醚(isoceteth-20)、聚乙二醇（12)油基醚 5 (〇leth-12)、聚乙二醇（13)油基醚（oleth-13)、聚乙二醇（14) 油基醚(oleth-14)、聚乙二醇（15)油基醚(oleth-15)、聚乙二 醇（12)月桂基醚（laureth- 12)、聚乙二醇（12)異月桂基醚 (isolaureth_12)、聚乙二醇（13)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth_13)、 聚乙二醇（14)絲蝶硬脂基醚(ceteareth-14)、聚乙二醇（15)絲 10 蠟硬脂基醚（ceteareth-15)、聚乙二醇（16)鯨蠟硬脂基醚 (ceteareth-16)、聚乙二醇（17)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth_17)、 聚乙二醇（18)絲躐硬脂基_(ceteareth-18)、聚乙二醇（19)絲 蠟硬脂基醚（ceteareth-19)、聚乙二醇（20)鯨蠟硬脂基醚 (ceteareth-20)。“聚乙二醇”名詞之後的數字指化合物内氧化 15乙稀重複單體的數目。聚氧乙稀脂肪醇醚與其他材料的混 合物亦可用於本發明。適合之混合物的非限制性實施例為 AriacelTM 165或165VEG(供應自Uniqema)，其為單硬脂酸甘 油s曰與t乙^一酵〇〇硬脂酸s旨的混合物。其他適合的聚氧 乙稀脂肪醇醚包括述於R.C. Rowe和P.J· Shesky，醫藥尉形 20齋手滞(2〇〇6)第五版中者，將其全部併入於此以供參照。 此處“聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯” 一詞指甘油的乙氧基 化脂肪酸酯，或其混合物。在一些具體實施例中，該分子 的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單體。在一些 具體實施例中，該分子的聚氧乙烯部分具有約2至約1〇〇個 70 200803850 氧化乙烯單體。在一些具體實施例中，該分子的聚氧乙歸 部分具有約4至約50個氧化乙烯單體。在一些具體實施例 中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4至約30個氧化乙烯單 體。適合的聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯包括，但不侷限於 5 PEG-20月桂酸甘油 S旨，TagatTM L(Goldschmidt) ; PEG-30月 桂酸甘油酯，Tagat™ L2(Goldschmidt) ; PEG-15月桂酸甘油 酯，Glycerox™ l系列（Croda) ; PEG-40月桂酸甘油酯， GlyceroxTM L 系列（Croda); PEG-20 月桂酸甘油酯，CapmulTM EMG(ABITEC)、Aldo MS_20 KFG(Lonza) ; PEG-20油酸甘 10 油 S旨，Tagat™ O(Goldschmidt); PEG-30油酸甘油 6旨，TagatTM 02(Goldschmidt)。 此處“聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物”一詞指氧化乙烯單 體和氧化丙烯單體的共聚物。適合用於本發明的聚氧乙歸、 聚氧丙烯共聚物可為任何鏈長或分子量及包括支鏈者。言亥 15 鏈端可具有一游離羥基或具有經低級烷基或羧基所醚化的 一或多個羥基。該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物亦可包括被共 聚合化而形成一部分主鏈的其他單體。例如，氧化丁烯可 與氧化乙烯和氧化丙烯被共聚合而形成用於本發明的聚氧 乙烯-聚氧丙烯共聚物。在一些具體實施例中，該聚氧乙歸 2〇 -聚氧丙烯共聚物係一種嵌段共聚物，其中一嵌段為聚氧乙 烯而另一嵌段為聚氧丙烯。適合的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚 物包括，但不侷限於Pluronic®系列的表面活性劑（供應自 BASF) ’其構成CTFA命名中之表面活性劑P〇l〇xamer 108、 124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、 71 200803850 122、123、124、181、182、183、184、212、231、282、 331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、 335和403的族群。 此處“聚乙烯醇，，一詞指形成自部分或全部水解之聚醋 5酸乙烯酯的聚合物。適合的聚乙稀醇包括，但不侷限於 Airvol系列（供應自Air產品）；Alcotex系列（供應自 Synthomer) ; Elvanol 系列（供應自 DuPont) ; Gelvatol 系列（供 應自 Burkard);以及Gohsenol 系列（供應自 Gohsenol)。 此處“聚乙烯吼洛唆酮” 一詞指乙稀吼洛咬酮的聚合 10 物。在一些具體實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮含有一或多 個附加的聚合單體。在一些具體實施例中，該附加聚合單 體為含羧基的單體。在一些具體實施例中，該聚乙烯吡咯 啶酮為聚維酮。在一些具體實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮 具有2,500至3,000,000的分子量。在一些具體實施例中，該 15 聚乙烯吡咯啶酮為聚維酮K12、K17、K25、K30、K60、K90 或K120。在一些具體實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮為聚維 酮K25。適合的聚乙浠吡咯啶酮聚合物包括，但不侷限於 Kollidone™系列（供應自BASF)及Plasdone™系列（供應自 ISP)。 20 此處“丙二醇脂肪酸酯”一詞指形成自丙二醇或聚丙二 醇和一脂肪酸的單酯或雙酯’或其混合物。可用於產生丙 二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括’但不侷限於此處所述者。在 一些具體實施例中’該單酯或雙酯係源自丙二醇。在一些 具體實施例中，該單酯或雙酯具有約1至約200個氧化丙烯 72 200803850 單體。在一些具體實施例中，該分子的聚丙二醇部分具有 約2至約100個氧化丙稀卓體。在一些具體實施例中，該單 酯或雙酯具有約4至約50個氧化丙烯單體。在一些具體實施 例中，該單酯或雙酯具有約4至約30個氧化丙烯單體。適合 5的丙二醇脂肪酸酯包括，但不侷限於丙二醇月桂酸§旨：

Lauroglycol™ FCC和 90(供應自 Gattefosse);丙二醇辛酸 酯：CapryoFM PgmC和90(供應自 Gatefosse);以及二辛基 己醯基丙二醇酯：Labrafac™ PG(供應自Gatefosse)。 此處“季銨鹽化合物，，一詞指含有至少一個季銨基的化 10 合物。特別有用的季鹽化合物為可用於水中的乳化劑、溶 解劑或懸浮疏水性材料者。可用於本發明的其他季銨鹽化 合物為投與至病人時可加強活性藥劑之生物可利用率者。 適合的季銨鹽化合物包括，但不侷限於1,2-雙油烯基_3_三 甲基銨丙烷、氣化二甲基雙十八烷基銨、N-[l-(l，2-雙油稀 15 氧基）丙烷]-Ν，Ν，Ν-三甲基氣化銨、1,2-雙油烯基-3-乙基磷 膽鹼或3-y9-[N-[(N’，N’-二甲胺基）乙烷]胺羰基]膽固醇。其 他適合的季銨化合物包括，但不侷限於StepanquatTM 50NF 和65NF(正烷二甲苄基氯化鏔，供應自Stepan產品）。 適合的山梨糖醇包括，但不侷限於PharmSorbidex 20 E420(供應自 Cargill) ; Liponic 70-NC和 76-NC(供應自 Lipo 化學）；Neosorb(供應自 Roquette) ; Partech SI(供應自 Merck);以及Sorbogem(供應自 SPI Polyols)。 澱粉乙醇酸鈉和預糊化澱粉之澱粉包括，但不侷限於 R.C· Rowe和P.J. Shesky，#秦辦發漱f #(2006)第五版中所 73 200803850 述者，將其全部併入於此以供參照。 此處“澱粉”一詞指任何類型之天然或改性澱粉包括， 但不侷限於玉米殿粉（亦稱為玉薯黍殿粉或maydis amylum)、馬鈐薯澱粉（亦稱為solani amylum)，以及樹薯 5 粉。“澱粉”一詞亦指針對分子量和支鏈被改性的澱粉。“澱 粉”一詞進一步指已被化學改性而連接至化學功能基如羧 基、羥基、羥亞烷基或羧亞烷基的澱粉。此處“羧亞烷基” 一詞指式-亞烷基-C(0)0H之基，或其鹽類。此處“羥亞烷基” 指式-亞烷基_〇H之基。 10 適合的澱粉乙醇酸鈉包括，但不侷限於Explotab(供應 自 JRS Pharma) ; Glycolys(供應自 Roquette) ; Primojel(供應 自 DMV 國際）；以及 Vivastar(供應自 JRS Pharma)。 適合的預糊化澱粉包括，但不侷限於Lycatab C和PGS (供應自 Roquette) ; Merigel(供應自 Brenntag) ; National 15 78-1551(供應自 National Starch) ; Spress B820(供應自 GPC);以及Starch 1500(供應自 Colorcon)。 此處“硬脂醯基聚乙二醇甘油酯”一詞指主要合成自硬 脂酸或主要源自硬脂酸之化合物的聚乙醇酸化甘油，但其 他脂肪酸或源自其他脂肪酸的化合物亦可用於此合成。適 20 合的硬脂醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不侷限於Gehicire® 50/13(供應自 Gattefosse)。 此處“脂肪酸糖酯”一詞指形成於脂肪酸和碳水化合物 或糖分子之間的酯化合物。在一些具體實施例中，該碳水 化合物為葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、木糠 74 200803850 醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精等。適合的脂肪酸糖酯包括， 但不侷限於蔗糖脂肪酸酯（例如供應自Mitsubishi化學者）。 此處“確基琥珀酸酯” 一詞指式R-〇_C(〇)CH2(S〇3-M+) C(0)0R之雙烷基磺基琥珀酸金屬鹽，其中R為烷基或環烷 5基，其中烷基和環烷基可選擇性地被一或多個羥基所取 代，以及Μ為一金屬如納、钟等。在一些具體實施例中，R 為異丁基、戊基、己基、環己基、辛基、三癸基或2-乙基 己基。適合的〜基破ίό酸自旨為績基號拍酸g旨表面活性劑之 Aerosol™ 系列(供應自 Cytec)。 10 此處“牛磺酸酯”一詞指式 R-C(0)NR，-CH2-CH2-S03_M+ 之烷基牛磺酸金屬鹽，其中R和r，為烷基或環烷基，其中烷 基和環烷基可選擇性地被一或多個羥基所取代，以及Μ為 一金屬如鈉、鉀等。在一些具體實施例中，r為椰油醯基或 油醯基。在一些具體實施例中，R，為甲基或乙基。適合的 15 牛磺酸酯包括，但不侷限於Geropon™ Τ系列，其包括 Geropon™ TC42和T77(供應自 Rhodia)和Hostapon™ T系列 (供應自 Clariant)。 此處“植物油”一詞指可被精製、分餾或氫化的天然或 合成油，包括三酸甘油酯。適合的植物油包括，但不侷限 20 於蓖麻油、氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄欖 油、癸花油、紅花子油、黃豆油、苯曱酸苄g旨、芝麻油、 棉籽油和棕櫊油。其他適合的植物油包括市售的合成油例 如’但不侷限於Miglyol™ 810和812(供應自Dynamit Nobel Chicals，瑞典）；Neobee™ M5(供應自Drew化學公司）； 75 200803850

AlofineTM(供應自 Jarchem工業）；Lubritab™ 系列（供應自 JRS Pharma) ; SterotexTM(供應自 Abitec公司）；Softisan™ 154(供 應自 Sasol) ; CroduretTM(供應自 Croda) ; FancolTM(供應自 Fanning公司）；Cutina™ HR(供應自 Cognis) ; Simulsol™(供 5 應自 CJ Petrow) ; EmCon™ CO(供應自 Amisol 公司）； Lipvol™ CO、SES和HS-K(供應自 Lipo)和Sterotex™ HM (供 應自Abitec公司）。其他適合的植物油包括述於r.c. R0we* P.J.Shesky，醫秦廣t；^#/f#(2006)第五版中的芝麻油、藥 麻油、玉米油和棉籽油，將其全部併入於此以供參照。 10 在定義的醫藥成分中，熟習本技術者將瞭解某些配方 成分可能兼具此處所定義一類以上的物質。例如，脂肪酸 糖酯視可被視為是一種脂肪酸酯。 本發明亦係關於製造本發明之醫藥配方的方法。在一 態樣中，該方法利用直接混合技術於製造本發明的醫藥配 15方。在另一悲樣中，该方法利用濕式造粒法於製造本發明 的醫藥配方。在進-步的態樣中，本發明係關於製造本發 明之醫藥配方的乾式造粒法。可藉由熟習本技術之人士所 習知的任何造粒法製造醫藥配方的顆粒。例如，乾式造粒 法包括但不侷限於在大型製錠機内的高壓下藉由滾壓或 “_(slugging)”壓製混合粉末1式造粒法包括，但不偈 限於高速混合絲法、單罐法、财m、底喷造粒法、 流化噴霧造粒法、擠壓搓圓和滾筒造粒法。 因此，本發明進-步提供製造本發明之醫藥配方的方 法，其包括： 76 200803850 (a) 將活性藥劑混合第一稀釋劑/充填劑、分解劑和視 需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步混合物；以及 (b) 以含有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物而形 成粒化混合物。 5 在一些具體實施例中，步驟(a)包括： (i) 將活性藥劑混合至少一部分第一稀釋劑/充填劑而 形成第一混合物； (ii) 混合第一混合物與其餘的第一稀釋劑/充填劑、分 解劑和視需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步的混合物。 10 在一些具體實施例中，該水溶液進一步含有黏合劑成 分。 在一些具體實施例中，該方法進一步包括： (i)乾燥該顆粒化混合物而形成乾燥顆粒混合物；以及 (i i)視需要潤滑劑成分若存在時混合該乾燥顆粒混合 15 物而形成終混合物。 在一些具體實施例中，該步驟(ii)包括： (a) 視需要的潤滑劑若存在時混合一部分的乾燥顆粒 化混合物； (b) 混合取自⑴的混合物與其餘的乾燥顆粒化混合物。 20 在一些具體實施例中，在混合機内進行(ii)(b)的步驟。 本發明進一步提供製造本發明之醫藥配方的方法，其 包括： (i)將活性藥劑混合至少一部分第一稀釋劑/充填劑而 形成第一混合物； 77 200803850 (II) 说合第一混合物與其餘的第一稀釋劑/充填劑、分 解劑和視需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步的混合物； (III) 以含有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物而形 成粒化混合物； (iv)乾燥該粒化混合物而形成乾燥粒化混合物； (V)視需要潤滑劑若存在時混合至少一部分的該乾 燥粒化混合物；以及 (vi)此合來自（v)的混合物與其餘的乾燥粒化混合物。 在二具體實施例中，該水溶液進一步含有黏合劑。 本發明進一步提供製造本發明之醫藥配方的方法，其 包括： ω將第一稀釋劑/充填劑混合該視需要的第二稀釋劑/ 充填劑、分㈣、黏合#卜濕潤劑和活性藥劑而形成第一 混合物；以及 15 (ii)視需要地顆粒化該第一混合物。 在一些具體實施例中， 要的潤滑劑。 該第一混合物進一步含有視需 此處所述的方法可詩製造此賴述的任何醫藥配 方，以及其具體實施例的任何組合及次組合。 ’、· 20 纟發明進~步提供含有本發明之醫藥配方的旋劑。 處所述的任何醫藥配方以及其具體實施例的任何組八 組合均可被用於製造本發明的錠劑。 及大 本 進步&供製造本發明之疑劑的方法， 本發明之醫藥配方壓製成錠劑。 匕括將 78 200803850 在一些具體實施例中，該壓製係為直接壓製。 在一些具體實施例中，該壓製可產生約7千克(κρ)至約 13千克硬度的錠劑。在一些具體實施例中，該錠劑具有約7 千克至約13千克的硬度。 5 此處所述之製造錠劑的方法可用於製造此處所述之任 何醫藥配方，或其組合或次組合的錠劑。 本發明進一步提供本發明之各種方法所製造的產品。 藉由美國專利案號6,794,403中所述之方法可製造本發 明的活性藥劑，包括2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基_1，3_笨并 10 嘮唑-5_醇，將其全部併入於此以供參照。 本發明的活性藥劑亦可包括醫藥上可接受的鹽類。此 處“醫藥上可接受的鹽類，，一詞指藉由將醫藥上可接受酸或 驗加入此處所述的化合物而形成的鹽類。此處“醫藥上可接 受”一詞指從毒理學的觀點而言可作為藥物用途並且不與 15 活性成分產生不良交互作用的物質。醫藥上可接受之單·和 雙_式鹽的鹽類包括，但不侷限於源自有機和無機酸者如但 不侷限於醋酸、乳酸、檸檬酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、 富馬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸(mandelic)、蘋果 酸、草酸、丙酸、氫氯酸、氫溴酸、填酸 '硝酸、硫酸、 20乙醇酸、丙酮酸、甲石黃酸、乙石黃酸、甲苯石黃酸、水楊酸、 苯甲酸，及已知類似的可接受鹽類。適合的鹽類列舉於賓 州Easton市Mack出版公司的1985年雷明登製藥科學第17版 第1418頁以及製藥科學期刊，66，2(1977)中，將其全部併 入於此以供參照。 79 200803850 活性藥劑亦可為2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基_1，3_苯并 哼唑-5-醇之無水合物型及單水合物型的兩種結晶型中之 一。可藉由任何適當的方法製造其結晶型。在一些具體實 施例中，製造本發明之單水合物的方法包括從含水的溶液 5 中沈澱出該單水合物。 該溶液進一步含有一或多種其他的溶劑，例如可與水 相混合的溶劑。在一些具體實施例中，該溶液含有醇類如 甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。在一些具體實施例中，該 醇類為乙醇。該溶液含有任何適當比例的醇類或水。在一 10 些具體實施例中，醇類對水的的重量比為約1 : 1至約3 : 1、 約1.5 : 1至約2.5 : 1，或約2 : 1。可藉由混合2-(3-氟-4-羥 苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-醇於水及視需要的溶劑内 而製備該溶液。該溶液可視需要被加熱及/或攪拌以幫助化 合物的溶解。可藉由任何適當的方法使其沈澱，包括冷卻、 15 加入反溶劑或改變溶液的酸鹼度，或其組合。在一些具體 實施例中，該溶液的溫度係從約65°C至約95°C、約70°C至 約90°C或約75°C至約80°C被冷卻至約-20°C至約50°C、約〇 °C至約20°C、約〇°C至約l〇°C或約〇°C至約5°C。在一些具體 實施例中，該溶液的溫度係從約75t至約80°C被冷卻至約〇 20 °C至約5°C。在一些具體實施例中，該溶液在被冷卻至最終 溫度之前先在一中間溫度維持一段時間。在一些具體實施 例中，該中間溫度為約40°C至約60°C、約45°C至約55°C， 或約50°C。 在另類的具體實施例中，藉由調節溶液的酸鹼度可從 80 200803850 含水的溶液中沈澱出該單水合物。例如，玎增加該溶液的 酸鹼度而導致單水合物的沈澱。在一些具體實施例中，該 酸鹼度係從約7(或更低)上升至約9或更高。玎根據習知的方 法調節其酸鹼度例如加入鹼如氫氧化物(例如，氫氧化鈉）。 5溶解2_(3_氟羥苯基)-7-乙烯基_1，3_苯并崎唑-5-醇的溶液 内藉由加入反溶劑亦可使該單水合物產生沈澱。適合的反 溶劑包括水或其他諸如此類的液體。適合的溶劑包括醇類 如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，或其混合物或其他水可 混合溶劑。藉由將2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并噚 10 唑-5-醇之無水化合物泥漿化於水中或含水的溶劑（例如，乙 醇/水混合物）内亦可製備該單水合物。 在一些具體實施例中，藉由無水溶液的沈澱可製造該 無水結晶型。一無水溶液可含有低於約1%、低於約〇.5〇/0、 低於約0.2%、低於約〇·ρ/〇、低於約〇 〇5%，或低於約〇 〇1〇/〇 15的水。用於沈澱該無水結晶的適合溶劑包括碳氫化物例如 戊烧、己烧、庚烧等；_類例如二乙醚或四氫吱喃；芳族 化物例如苯或甲苯等；氯化碳氫化物例如二氣甲烷等；以 及其他有機溶劑例如醋酸乙酯等，及其混合物。在一些具 體實施例中，該無水化物係沈澱自含醋酸乙酯的溶劑。在 20 一些具體實施例中，該溶劑進一步含有例如己烷的的碳氫 化物。在進一步的具體實施例中，醋酸乙酯對碳氫化物的 重量比為約3 : 1至約1 : i、約1 : 1至約1 : 1，或約丨5 : b 可藉由任何技術中的各種習知沈澱法誘發無水合物的 / 尤;lx。例如，可藉由溶液的冷卻或加入反溶劑誘發沈澱。 81 200803850 在一些具體嘗^^ ，中該溶液的溫度被從約6(rc至約90 約3(TC、約(TC:C或約听至約8(rc冷卻至至約_2(rc至 該溫度可視需要二1 二約°c至約rc。在冷卻過程中， 如，約45°Ch纟一中間溫度例如約4rc至約6〇<t(例 合的―—糾間。反㈣法包括將適 U7 7 B (例如，不易溶解2-(3·氟I羥苯 丞）/·乙歸基、1 3 时 、容解2 〇龜4 醇的戊烷、己烷、庚烷)加入 /奋解2 (3鼠 ^ 人 匕本基)-7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-醇的溶劑 10 乙嫌容劍包括至少可部分溶解2_(3_氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3_笨抵π ^ 外呤唑-5-醇者，例如醋酸乙酯、二氣 四氫呋喃等。 可根據例如微差掃描熱量法(DSC)、X射線粉末衍射法 )/、他固悲法鑑別該兩種結晶型的特殊固態標 己了藉由任何習知的方法進一步測定該結晶型之水或溶 15劑含量的特十生，例如熱重分析（TGA)、動態蒸汽吸附 (DVS)、DSC和其他方法。例如DSC，己知所觀察的溫度將 視溫度的改變速率以及樣本製備技術及使用的特定儀器而 定。因此，此處DSC溫度記錄曲線之記錄值的變化可在約+ 4°C之間。對XRPD而言，其尖峰的相對強度視樣本的製備 20 技術、樣本的固定程序及使用的特定儀器而定。此外，衍 射模式之尖峰設定的變化可在約±0.2°之間。分辨無水合物 和單水合物結晶型的物理性質及X-射線資料摘錄於表 2 ° 表2的資料係有關結晶型的水含量，其顯示經測定之單 82 200803850 水合物結晶型含有接近根據TGA的6.23重量％理論含水量 (請看例如第3圖）。DSC證實單水合物内有水的存在，其顯 示在約100°C的脫水作用（其依樣本而不同，請看例如第2 圖）。對照之下，無水合物基本上不含有水，其在TGA下顯 5不低於0·02%(第5圖）以及在DSC下缺乏脫水吸熱（第5圖）。 根據DSC和TGA分析的可分辨特性，該單水合物具有 包含一脫水吸熱的微差掃描熱量圖形。在一些具體實施例 中’具有包含一脫水吸熱之微差掃描熱量圖形的該單水合 物發生在約95°C至約120°C、約98°C至約118°C，或約95°C 10至約115°C。在一些具體實施例中，具有DSC特徵的該單水 合物進一步包括發生在約250°C的脫水吸熱和熔解吸熱。在 進一步的具體實施例中，具有微差掃描熱量圖形的該單水 合物實質上如第2圖所示。在一些具體實施例中，具有熱重 分析圖的該單水合物顯示在約6〇°c至約l5〇t產生約5.〇〇/〇 15至約7·0%、約5·5%至約6.5%，或約5.9%至約ό·4%的重量損 失。在進一步的具體實施例中，具有熱重分析圖的該單水 合物實質上如第3圖所示。 具有微差掃描熱量圖形的該無水結晶型包括發生在約 250 C的炼解吸熱以及實質上缺乏相當於脫水事件的吸熱 20反應。在一些具體實施例中，具有微差掃描熱量圖形的該 無水結晶型實質上如第4圖所示。在進一步的具體實施例 中’具有熱重分析圖的該無水結晶型顯示在約6〇°c至約15〇 °C產生低於約0.5%、低於約〇·2%、低於約〇1%，或低於約 0.05%的重量損失。在又進一步的具體實施例中，具有熱重 83 200803850 分析圖的該無水結晶型實質上如第5圖所示。 表2的DVS資料（請看第6和7圖）顯示兩種結晶型的獲重 極微，此顯示單水合物及無水合物型大部分均為非吸水 性。對照之下，示於表2之兩種型的水溶解度則有明顯的不 5 同，單水合物具有明顯低於無水合物的溶解度。 兩種結晶型（請看例如第1圖）具有不同的XRPD模式， 而可根據其獨特的光譜標記定性各結晶型。因此，在一些 具體實施例中，該單水合物就2Θ而言在約9.2°和約12.2°具 有包括尖峰的X射線粉末衍射模式。在一些具體實施例中， 10 該單水合物就2Θ而言在約9.2°、約12.2°和約15.2°具有包括 尖峰的X射線粉末衍射模式。在進一步的具體實施例中，該 單水合物就2Θ而言在約9.2°、約12.2°、約15.2°和約24.3°具 有包括尖峰的X射線粉末衍射模式。在又進一步的具體實施 例中，該單水合物就2Θ而言在約9.2°、約12.2。、約15.2°、 15 約24.3。、約25.4°和約28.0°具有包括尖峰的X射線粉末衍射 模式。在又進一步的具體實施例中，具有X射線粉末衍射模 式的該單水合物實質上如第1圖所示（上圖）。 表1 單水合物 無水合物 尖峰位置，2θ° 尖峰描述 尖峰位置，2θ° 尖峰描述 6.9 W 7.3 W 9.2 S 8.2 S 12.2 最強 10.3 S 13.9 W，具右肩 13.2 W 15.2 VS 14.6 最強 17.2 W 15.1 S 17.6 VW 16.3 S 18.6 Μ 18.3 Μ 84 200803850 19.5 Μ 19.7 W 19.7 Μ 20.7 VW 20.2 W 22.3 S，具左肩 20.9 Μ 23.4 S 21.8 Μ 24.8 S 22.4 W 25.9 Μ 23.1 W 26.7 S 24.3 S 28.0 Μ 24.6 VW 28.8 W 25.4 Μ 29.5 W，Β 26.2 Μ 30.6 W，Β 26.6 Μ 31.5 Μ，Β 27.3 W 32.6 W 27.6 W 33.0 VW 28.0 Μ 34.0 Μ 29.6 W 34.9 W 30.7 Μ 35.8 W 31.0 W 36.4 W，sh 31.6 VW，Β 37.3 Μ，Β 32.4 VW，Β 37.9 Μ，具右肩 33.1 W 39.5 Μ 33.8 Μ VS :極強峰值強度 34.6 Μ S:相對高峰值強度 Μ:中範圍峰值強度 W:相對弱峰值強度 VW :極弱峰值強度 Β:相對寬峰值 sh :以肩峰顯示 35.9 Μ 35.3 W 35.8 W 36.3 VW 37.7 Μ，Β 38.0 Μ，Β 39.7 Μ，Β 表2 單水合物 無水合物 TGA 6.1%水（理論值6.23%) 低於0.02% DSC 脫水事件：發生在約〜114°C (變化） 發生熔解：〜250°C 發生熔解：〜250°C XRPD 9.2，12.2。20 8.2，1〇.3。20 DVS 0.1 %增益（0〜90% RH) 0.2%增益（0〜90% RH) 水溶解度 (微克/毫升） 2·34(ρΗ 7.11) 2.21(pH 7.51) 10·0(ρΗ 7.29) 12.75(pH 7.70) 85 200803850 在一些具體實施例中，該單水合物就2Θ而言在約8.2。、 約10.3°和約14.6。具有包括尖峰的X射線粉末衍射模式。在 一些具體實施例中，該結晶型就2Θ而言在約8·2。、約10.3。、 約14.6°、約15.1°和約16.3。具有包括尖峰的X射線粉末衍射 5 模式。在一些具體實施例中，該結晶型就2Θ而言在約8.2。、 約 10.3。、約 14.6°、約 15.1。和約 16.3。、約22.3。、約24.8。和 約26.7。具有包括尖峰的X射線粉末衍射模式。在進一步的 具體實施例中，具有X射線粉末衍射模式的該結晶型實質上 如第1圖所示（下圖）。 10 本發明配方内之活性藥劑含有無水合物或單水合物結 晶型的2-(3-氟-4_羥苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_醇。在 一些具體實施例中，該醫藥配方含有至少約5〇%、至少約 60%、至少約70%、至少約80%、至少約9〇%、至少約95〇/〇、 至少約96%、至少約97%、至少約98〇/。、至少約99%、至少 15約99·1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4。/。、至 少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99 8%、 至少約99.9%重量比單水合物或無水合物結晶型的2_(3_氟 -4-羥苯基)-7-乙烯基_1，3·苯并哼唑_5_醇。在一些具體實施 例中，本發明之醫藥配方含有單水合物和無水合物結曰曰= 20的混合物。在一些具體實施例中，該醫藥配方進一步含有 附加的活性成分如黃體素(pr〇gestin)。 通常，該活性藥劑在本發明配方内的含 效的劑量。“醫藥上有效劑量”一詞指研究人員為獸:上： 師或其他臨床醫生可在組織、系統、動物、個體、病人或 200803850 人類誘發出生物或醫學反應之活性藥劑的劑量。該所欲生 物或醫學反應包括預防病人的疾病（例如，預防病人的疾 病，該病人傾向發生疾病但仍未產生或顯示疾病的病理或 症狀）。該所欲生物或醫學反應亦包括抑制已發生或顯示疾 5 病病理或症狀（即，阻止或緩慢進一步形成病理及/或症狀) 之病人的疾病。該所欲生物或醫學反應亦包括緩和已發生 或顯示疾病病理或症狀（即，逆轉其病理或症狀)之病人的疾 病。 用於預防或治療一特定疾病的醫藥上有效劑量可根據 10 接受治療的特定疾病；病人的體重、年齡和反應模式、疾 病的嚴重程度、主治醫師的判斷等而不同。通常，其每天 口服投藥的有效劑量為約0.01至1，〇〇〇毫克/公斤，較佳為約 0.5至500毫克/公斤，以及用於腸道外投藥的有效劑量為約 0.1至100毫克/公斤，較佳為約0.5至50毫克/公斤。 15 通常，可藉由任何適當的途徑如口服投與該醫藥配方 及其組成物。含有本發明固體分散劑的口服配方包括任何 習知的口服劑型，包括錠劑、膠囊、、頰片、喉錠、糖錠 和口服液、懸浮液等。膠囊或錠劑内所含的本發明醫藥配 方可結合其他活性化合物或惰性充填劑及/或稀釋劑。用於 20 此處的口服配方可利用標準的遲釋或緩釋配方或膠囊。 本發明配方的薄膜包衣已為技術中所習知，其通常係 由聚合物（一般為纖維素型的聚合物）、著色劑和增塑劑所構 成。薄膜包衣配方内可含有其他成分例如濕潤劑、糖、香 料、油和潤滑劑而可影響薄衣的某些特性。此處的組成物 87 200803850 和配方亦玎製成被置入膠囊内如凝膠膠囊的固體。 此處所述之醫藥配方亦可含有抗氧化劑或抗氧化劑的 混合物例如抗壞血酸。可使用的其他抗氧化劑包括視需要 併用抗壞如酸的抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯。抗氧化 5 劑含量的實施例為從約0.05%至約15%重量比、從約〇.5%至 約15%的重量比，或從約〇·5%至約5%的重量比。在一些具 體實施例中，該醫藥配方基本上不含有抗氧化劑。 本發明配方可併用技術中習知的其他各種賦形劑、劑 型、分散劑等，其列舉於賓州Easton市Mack出版公司的1985 10 年雷明登製藥科學第17版中，將其全部併入於此以供參照。 為便於更瞭解此處所揭示的發明，提供下列的實施 例。應瞭解這些實施例僅作為說明之用途而在任何情況下 不得推論本發明僅侷限於該範圍内。 實施例 15 此處“cmax”一詞指病人投藥後該活性藥劑在血襞内所 能達到的最高濃度。此處“tmax”一詞指病人投藥後該活性藥 劑在血裝内達到最南濃度所需的日守間。此處“ti/2” 一詞指血 漿半衰期，或病人血漿内活性藥劑之濃度降低至一丰r » ^max 所需的時間。 20 此處“AUC”一詞指血漿藥物濃度之時間函數的曲線下 面積。此處“AUCt” 一詞指血漿藥物濃度至一時間點“t”的曲 線下面積。此處“AUC〇-一詞指全部曲線在無限時間後的 曲線下面積。 實施例1 200803850 製備2_(3_氟-4_羥苯基)-7-6烯基_1，3·苯并噚唑醇的無水 合物結晶型 在75〜80°C下將2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙稀基•苯并 噚唑-5_醇的固體（170克，0.627莫耳）溶解於醋酸乙酯（3946 5克，23體積）内。在大氣壓下將濾過物濃縮至7體積然後維 持在75〜80°C下將庚烷(793克，6體積)加入泥漿内，然後冷 卻至45〜50°C並維持0.5小時，接著冷卻至〇〜5它並維持^小 時。濾除固體，在55〜65Ό和5〜10毫米汞柱下乾燥而獲得 87%回收率及99.4%純度的產物。 10 實施例2 製備2-(3-氟-4_羥苯基)·7-乙烯基_1，3_苯并噚唑·5-酵的單水 合物結晶型 將274克之2-(3-氟-4-羥苯基乙烯基_丨，3_苯并噚唑 -5-醇及1375毫升之預充填乙醇置入配備攪棒、冷凝器和溫 15 度探針的3升多頸燒瓶内。將混合物加熱至75〜8(Γ(：而在1〇 分鐘後形成溶液。在75〜8(TC的0.5小時過程中將水(688毫升) 加入溶液内。在0.5小時的過程中將溶液冷卻至5〇χ：然後在 5(TC下維持〇.5小時(在約74。(：下開始出現結晶）。在〇 5小時 的過程中將形成之懸浮液冷卻至〇〜5t然後在〇~5t下維持 20 i小時。藉由過濾收集該固體然後以清洗渡餅之ω⑻毫升 的乙醇：水(2 : 1體積/體積）預冷卻至〇〜5充。在32〜38它和 20〜25毫米汞柱下將該經清洗濾餅乾燥2〇小時而產生2818 克(96.11%產量）的終單水合物產品。水含量(KF)一65% ; TGA—6.35%水；DSC和XRPD與單水合物具有一致性。 200803850 實施例3 將無水合物轉變成單水合物結晶型 酸鹼度法 將無水2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基-i，3-苯并噚唑_5_醇 5 (71宅克)加入2毫升的水中，然後在溶液開始呈現清徹的時 間點以1當量氳氧化鈉將酸鹼度調節spH 1〇。在2小時之 後，該溶液變成混濁的淡黃色。離心該溶液，去除上清液， 然後將該沈澱物空氣乾燥後再真空乾燥。該產物的χ R p D和 TGA與單水合物具有一致性。 10 溶劑/反溶劑法 將無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7·乙烯基-u-苯并嘮唑-5_醇 (約100¾克）溶解於3毫升的乙醇内之後緩慢加入4毫升的水 直至洛液呈混濁為止。離心該溶液，去除上清液，然後將 该沈澱物空氣乾燥後再真空乾燥。該產物的XRpD*TGA與 15 單水合物具有一致性。 水性懸浮液法 將無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-i，3-苯并噚唑-5-醇 (84毫克）懸浮於4.2毫升的水中然後在室溫下攪拌4〇小時。 離心该溶液，去除上清液，然後將該沈澱物空氣乾燥後再 20真空乾燥。其XRpD和TGA與無水合物和單水合物的混合物 (TGA下為2.4%的含水量）具有一致性。 實施例4 該兩種結晶型的穩定性試驗 短期 200803850 以及在90¾的 X R P D試驗顯示該單水合物在7 〇 t下可維持1小時的了 定性，但是在90°C的1·5小時之後部分脫水， 、‘ 1小時之後完全脫水。 5 將單水合物的樣本在室溫、56°C和70。(：儲藏一週。在 室溫下時’濕度維持在0% RH。未控制在較高溫度下的濕 度。 藉由XRPD和TGA分析該樣本。儲藏在室溫和56χ：下的 樣本顯示在一週後無明顯的脫水。儲藏在％^下的樣本在1 10天後無明顯的脫水，但在4天後該樣本呈部分脫水。在7天 後，儲藏在70°C下的樣本大部分已脫水。 長期 將單水合物和無水合物之未微粒化樣本在4(rc/75% RH下儲藏三個月。該單水合物亦儲藏於無濕度控制的4〇它 15之下。在三個月的期間，在2週、1個月、2個月和3個月之 後檢查該樣本。XRPD和TGA顯示單水合物和無水合物在三 個月後均未被轉化，以及HPLC顯示這些樣本在測試條件下 均具有化學穩定性。 在一附加的試驗中，XRPD顯示無水合物的微粒化樣本 20在25 C/60%RH下儲藏三個月之後不會轉化成單水合物；然 而’在4〇°c /75% RH下儲藏一個月之後微粒化樣本已部分轉 化成單水合物。對照之下，儲藏在相同條件(40°C/75%RH) 下之無水合物的未微粒化樣本未顯示任何明顯的轉化作 200803850 實施例5 獲得該兩種結晶型的X射線粉末衍射資料 利用X射線粉末繞射儀（Scintag公司，加州Cupertino市) 獲得X射線資料(例如，請看第1圖和表丨），其具有下列的參 5數：電壓45千伏特；電流40.0毫安培；電功1.80千瓦；掃描 範圍（20)3至40° ;掃描步幅0〇2。；總掃描時間22.6分鐘。 實施例6 獲得該兩種結晶型的微差掃描熱量法資料 利用DSC(Perkin Elmer，康乃狄克州Norwalk市）收集微 10差掃描熱量法的資料(請看第2和3圖），其具有下列的參數： 洗滌氣體(N2)20毫升/分鐘；掃描範圍25至300°C ;掃描速率 10°c/分鐘。 實施例7 獲得該兩種結晶型的熱重分析資料 利用TGA儀(Perkin Elmer，康乃狄克州Norwalk市）收集 熱重分析資料(請看第4和5圖），其具有下列的參數：洗滌氣 體(N2)20毫升/分鐘；掃描範圍25至300°C ;掃描速率10X：/ 分鐘。 實施例8 獲得該兩種結晶型之動態蒸氣吸附的資料 利用動態蒸氣吸附儀（賓州Allentown市）測定本發明之 無水合物和單水合物的吸水性(請看第6和7圖）。該步驟條件 為各在0%、30q/q、52.5%、75%和90% RH下三小時，兩次 全循環。 92 200803850 實施例9 藉由濕式造粒法製造含2-(3_氟_4_羥苯基)·7-乙烯基_1，3_苯 并噚唑-5·酵的顆粒和錠劑 利用示於表3之成分的重量/重量百分比（％ wt/wt)藉由 5下列步驟1〜7製備醫藥配方。藉由下列步驟8〜10製造錠劑。 各錠劑含有示於表3的單位劑量。 1·在純水内製備聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25)和月桂 基硫酸鈉的水溶液； 2·將無水結晶型的2-(3_氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯 10并嘮唆-5-醇混合一部分的甘露糖醇(Pearlit〇1 2〇〇SD)，通過 適當的篩網然後置入一高速的混合皿内； 3·將其餘的甘露糖醇、微晶纖維素(Avicel pH 113)和 交聯魏甲基纖維素鈉通過適當的篩網然後置入混合凰内並 進行攪捽； 15 4·利用步驟1的溶液顆粒化取自步驟3的混合物； 5·乾燥步驟4的顆粒然後通過適當的篩網； 6·使硬脂酸鎂通過適當的篩網； 7·將硬脂酸鎮預混合步驟5中取得之等量的思合物， 然後將該預拌物加人步驟5的其餘材料並在混合機一 2〇混合； 運仃 8·利用觀機將取自步驟7的終混合物壓製成錢劑； 9·製備〇paglOS2的7·5%固態溶液； 0 :里的包覆〉谷液塗佈於該鍵劑而使其增力口 量為乾燥錠劑重量的3·〇%重量/重量。 93 200803850 表3 成分 % wt/wt 單位劑量 (毫克/錠） 無水結晶型2-(3-氣-4-經苯基）-7-乙烤 基-1,3-苯并哼唑-5-醇 25.0 75.0 甘露糖醇(Pearlitol 200SD)a 51.5 154.5 微晶纖維素(AvicelpH 113) 15.0 45.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 12.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 6.0 月桂基硫酸鈉 2.0 6.0 硬脂酸鎂 0.5 1.5 純水b - - 總量 100.0% 300.0 薄膜包衣Opaglos 2，綠97W11753 3.0 9.0 a若總量未達100.0%，調整甘露糖醇的加入量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑產物 實施例10 5 藉由濕式造粒法製造含25%重量比之2_(3_氟-4-羥苯基)-7- 乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酵的配方和錠劑 藉由實施例9的步驟1〜7利用示於表4的成分重量/重量 百分比（％ wt/wt)製造醫藥配方。藉由實施例9的步驟8〜10 製造該鍵劑。 10 表4 成分 % wt/wt 無水結晶型2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙婦基-1，3-苯弁 嘮唑-5-醇 25.0 甘露糖醇(Pearlitol 200SD)a 48.5 微晶纖維素(AvicelpH 113) 15.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 5.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b - 總量 100.0% a若總量未達100.0%，調整甘露糖醇的加入量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑產物 94 200803850 實施例11 藉由濕式造粒法製造含25%重量比之2-(3-氟-4-羥苯基Κ7-乙婦基·1，3·苯并吃嗤-5-酵的配方和疑刺 藉由實施例9的步驟1〜7利用示於表5的成分重量/重量 5百分比（％ wt/wt)製造醫藥配方。藉由實施例9的步驟8〜10 製造該錠劑。 表5 成分 % wt/wt 霉型2-(3_氟羥苯基l·7-乙烯基-1，3_琴开 25.0 甘露糖醇(Pearlitol 200SD)a 51.5 微晶纖維素(Avicel pH 113) 15.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 2.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b - 總量 100.0% =fflSl?"?100.0%，調整甘露糖醇的加八量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑產物 10 實施例12 藉由濕式造粒法製造含25%重量比之2-(3-氟-4-羥苯基)-7_ 乙烯基-1，3-苯并噚唑·5-酵的配方和錠劑 藉由實施例9的步驟1〜7利用示於表6的成分重量/重量 百分比（％ wt/wt)製造醫藥配方。藉由實施例9的步驟8〜10 製造該錠劑。 表6 --成 分 % wt/wt 無水結晶型2_(3_氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并 嘮唑-5-醇 25.0 甘露糖醇(Pearlitol 200SD)a 53.5 95 15 200803850 微晶纖維素(Avicel pH 113) 15.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 0.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b - 總量 100.0% a若總量未達100.0%，調整甘露糖醇的加入量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑產物 實施例13 藉由濕式造粒法製造含25毫克之2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯 5 基_1，3_苯并哼唑-5_酵的配方和錠劑 藉由實施例9的步驟1〜7利用示於表7的成分重量/重量 百分比（％ wt/wt)製造醫藥配方。藉由實施例9的步驟8〜10 製造該錠劑。各錠劑所含有的單位劑量示於表7。 表7 成分 % wt/wt 單位劑量 (毫克/錠） 無水結晶型2-(3-亂-4-經苯基）-7-乙細 基-1，3-苯并噚唑-5-醇 25.0 25.0 甘露糖醇(Pearlitol 200SD)a 51.5 51.5 微晶纖維素(Avicel pH 113) 15.0 15.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 4.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 2.0 月桂基硫酸納 2.0 2.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 純水b - - 總量 100.0% 100.0 薄膜包衣〇paglos2,綠97W11753 3.0 3.0 10 a若總量未達100.0%，調整甘露糖醇的加入量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑產物 實施例14 藉由濕式造粒法製造含5毫克之2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯 基-1，3-苯并噚唑-5·酵的配方和錠劑 96 200803850 藉由實施例9的步驟1〜7利用示於表8的成分重量/重量 百分比(％ wt/wt)製造醫藥配方。藉由實施例9的步驟8〜10 製造該鍵劑。各錠劑所含有的單位劑量示於表8。 表8 成分 % wt/wt 單位劑量 (毫克/錠） 無水結晶型2-(3-氣-4-經苯基）-7-乙烤 基-1，3-苯并嘮唑-5-醇 5.0 5.0 甘露糖醇（Pearlitol 200SD)a 71.5 71.5 微晶纖維素(Avicel pH 113) 15.0 15.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 4.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 2.0 月桂基硫酸鈉 2.0 2.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 純水b - - 總量 100.0% 300.0 薄膜包衣〇paglos2,綠97W11753 3.0 3.0 5 a若總量未達100.0%，調整甘露糖醇的加入量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑產物 實施例15 藉由濕式造粒法製造含150毫克之2-(3•氟-4-羥苯基)-7•乙 稀基-1，3-苯并吃嗤-5-酵的配方和淀劑 10 藉由實施例9的步驟1〜7利用示於表9的成分重量/重量 百分比（％ wt/wt)製造醫藥配方。藉由實施例9的步驟8〜10 製造該旋劑。各i定劑所含有的單位劑量示於表9。 表9 成分 % wt/wt 單位刺董 (毫克/錠） 無水結晶型2-(3-氟-4-羥苯基）-7-乙烯 基-1，3-苯并哼唑-5-醇 25.0 150.0 甘露糖醇(Pearlitol 200SD)a 51.5 309.0 微晶纖維素(Avicel pH 113) 15.0 90.0 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 24.0 聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25) 2.0 12.0 月桂基硫酸鈉 2.0 12.0 97 200803850 3.0 600.0 — 18.0 硬脂酸错 Q 5 純水b _ 總 量_ 100.0% 薄膜包衣Opaglos 2，綠97W11753 3.0 。若總量未達100.0%，調整甘露糖醇的加入量。 b用於製程中，但不存在於終錠劑羞& 實施例16 含75毫克2·(3·氟-4-羥苯基)-7_乙烯基_1，3·苯并噚唑_5省的 5 錠劑 藉由實施例9的方法製造此實施例的醫藥配方和錠 劑。以Opadry ΑΜΒ，黃代替Opaglos 2，綠。 實施例17 含5毫克2-(3-氣-4_經苯基)_7_乙稀基-1，3-苯并吃唾游的 10 錠劑 藉由實施例9的方法利用實施例13的成分重量/重量百 分比(％ wt/wt)製造此實施例的醫藥配方和錠劑，以〇padry ΑΜΒ，黃代替Opaglos 2，綠。 實施例18 15 含25毫克2-(3_氟-4·經苯基)_7_乙稀基_1，3_苯并巧嗤士酵的 旋刺 藉由實施例9的方法利用實施例14的成分重量/重量百 分比(％ wt/wt)製造此實施例的醫藥配方和錠;劑，以〇padry ΑΜΒ，黃代替Opaglos 2，綠。 20 實施例19 含150毫克2·(3·氟-4-羥苯基)_7_乙烯基_1，3_苯并噚唑々酵 的旋刺 藉由實施例9的方法利用實施例15的成分重量/重量百 98 200803850 分比（％ wt/wt)製造此實施例的醫藥配方和錠劑，以〇padry AMB，黃代替Opaglos 2，綠。 實施例20 藉由直接混合法製造含25毫克2-(3_氟-4_羥苯基乙烯基 5 -1，3·苯并哼唑·5·酵的錠劑 藉由下列程序利用示於表1〇的成分重量/重量百分比 (% wt/wt)製造此實施例的醫藥配方。 1·將無水乳糖、微晶纖維素(Avicei pH 112)、交聯羧 甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化石夕(Syl〇id 244)和無 10水結晶型2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基_1，3_苯并噚唑_5_醇置 入PK攪拌機内，然後混合5至1〇分鐘； 2·將硬脂酸鎂加入步驟1的混合物内，然後再混合2分 鐘； 3·利用製錠機將步驟2的混合物壓製成鍵劑。 15 表 10 成分 % wt/wt 、繁5型2_(3_氟冰經苯基)-7_乙埽暴-1，3_苯并 25.0 無水乳糖 49.5 微晶纖維素(Avicel pH 113) 15.0 交聯羧曱基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸納 5.0 二氧化矽（Syloid 244) 1.0 硬脂酸鎂 0.5 總量 100.0% 實施例21 藉由直接混合法製造含25%重量比之2_(3_氟_4_羥苯基)_7_ 乙浠基-1，3-苯并噚唑酵的錠劑 99 200803850 藉由下列程序利用示於表u的成分重量/重量百分比 (%wt/wt)製造此實施例的醫藥配方。 L將無水乳糖、微晶纖維素(Avicel pH 112)、交聯羧 甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化矽(Syl〇id 244)、碳 酸鈉和無水結晶型2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基_丨，夂苯并噚 唑-5-醇置入pk攪拌機内，然後混合5至1〇分鐘； 2·將硬脂酸鎂加入步驟1的混合物内，然後再混合2分鐘； 3·利用製錠機將步驟2的混合物壓製成鍵劑。

47.5 14.4 3.84 4.8 4.0 0.96 0.5 無水乳糖 4政晶纖維素(Avicel pH 113) 交聯綾甲基纖維素鈉 月桂基硫酸鈉 碳酸鈉 一氧化石夕（Syloid 244) 硬脂酸鎮 量 100.0% 總 10 實施例22〜39 藉由濕造粒法製造含25%重量比之2_(3_氟-4_羥苯基)_7_乙 烯基_1，3_苯并噚唑_5_酵的顆粒和錠劑 藉由下列程序利用如表12所示的重量/重量百分比月 桂基硫酸鈉（SLS)、聚乙烯。比咯啶酮(pvp)、交聯羧甲基纖 15維素鈉(Cros· Na)和微晶纖維素(Avicei ρΗ 113)以300.0克的 批量製造實施例22〜39的顆粒和錠劑。實施例22〜39中各實 施例之2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-i，3-苯并噚唑-5-醇的百 100 200803850 分比為25.0%重量/重量。顆♦立和鍵劑内之硬脂酸鎮的百分 比為0.5%。各實施例具有不同百分比的甘露糖醇，其為從 1〇〇%扣除SLS、PW、交聯”基纖維錢、微晶纖維素 和硬脂酸鎮的百分比。藉由重量/重量百分比乘以綱〇克總 5批量計算各成分的重量值。 1·各別稱取用於300克批量的甘露糖醇(Pearlit〇1 2〇〇 SD)、微晶纖維素(Avicel pH 113)、月桂基硫酸鈉、交聯羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮K25)、硬脂酸鎂和 2-(3-氟-4-羥苯基Κ7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_醇； 0 2.藉由將月桂基硫酸鈉溶解於純水内接著加入聚乙 烯吡咯啶酮的方法製備月桂基硫酸鈉和聚乙烯吡咯啶酮 (聚維_Κ25)的10%溶液； 3·使73克之甘露糖醇(pearnt〇i 2〇〇 SD)通過直接導入 Diosna製粒機内的#16篩網； 5 4.在袋内混合2_(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基_1，3_苯并嘮 唑-5-醇及36克甘露糖醇； 5·使步驟4的混合物通過直接導入製粒機内的#16篩網； 6.將剩餘的甘露糖醇通過直接導入Gral製粒機内的 #16篩網； 〕 7·使微晶纖維素(Avicel pH 113)通過直接導入製粒機 内的#16篩網； 8·使交聯羧曱基纖維素鈉通過直接導入製粒機内的 #16篩網； 9.以低速將全部材料混合2分鐘； 101 200803850 ι〇·於關閉切碎機下利用設定在低轉速的幫浦在3分 鐘内以步驟2的溶液顆粒化該混合物； 11·利用下列的公式計算顆粒化所需之水的百分比： %水= »(^xl〇〇_ 水(克)+步驟1成分的重量(克） 5 12·完成顆粒化之後，在開啟切碎機之下利用低轉速 另外再混合30秒鐘； 13.在示於下表的入口溫度下流化床乾燥該顆粒直至 以100 °C之Computrac濕式分析儀分析樣本時其l〇D低於 1〜2%為止； 10 14.利用Comil研磨步驟13所獲得的乾燥顆粒； 15·將步驟14的顆粒轉置入PK-混合機内然後在不啟 動加速棒之下攪拌5分鐘； 16.根據步驟15的產ϊ计鼻終混合所需之硬脂酸鎮的 數量（理論上3公斤批量需要1_5公斤的硬脂酸鎮）； 15 I7·使硬脂酸鎂通過#2〇篩網然後預混合約等量之步 驟14的顆粒； 18·將預混合物轉置入步驟15之？反_混合機内然後在 不啟動加速棒之下攪拌2分鐘； 19. 在壓製前將步驟18的混合物置入含乾燥劑之冰箱 2〇内以防止光和濕氣直至進行製錠時為止； 20. 稱取用於步驟20之所需終混合物的數量； 21 ·為製造所需的錠劑，利用配備〇·225，，χ〇·6，，改良旋劑 工具之旋轉式壓錠機依下述說明調整其壓力以壓製步驟2〇 102 200803850 的混合物。 錠劑特性 錠劑重量： 5 錠劑硬度： 目標 300 毫克 ±3·75%(288·75 〜311.25 毫克） 平均(η=10)±1·875%(2943·75 〜3056.25 毫克） 目標10千克(範圍7〜13千克） 表12a〜c 贪施 例 % SLS % PVP % Cros. Na % Avicel pH 113 乾燥-¾¾^ r〇 22 1 1 2 25 60 23 3 1 2 5 60 24 3 3 2 5 60 25 2 2 4 15 70 26 1 3 2 25 80 27 3 1 2 25 80 28 1 3 6 25 60 29 1 3 6 2 80 30 3 3 6 25 80 31 1 1 6 5 60~ 32 3 1 6 25 60 33 2 2 4 15 70 34 3 3 6 5 60 35 3 3 2 25 60~ 36 3 1 6 5 80 37 1 3 2 5 60 38 1 1 2 5 80 39 1 1 6 25 80 氟·4_經苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并$:坐?5_醇; 以及甘露糖醇(Pearlitol200SD)使其總量為1〇〇%重量/重量 、’ 實施例40 投舆150毫克之實施例1〇、20和21的單一劑量之後測定其在 犬體内的藥物動力學參數 將9隻12歲的雌犬（7.0〜11.8公斤）以每組3隻分成三 103 10 200803850 組。以單-劑量之150毫克的2_(3_氟冬羥苯基)_7_乙稀基 -1，3-苯并％唑-5_醇投與各犬。以2义75毫克劑量投與至9隻中 之各犬的醫藥配方為選自下列三種之-：⑴實施例10鍵 劑，（2)實施例20鍵劑；或(3)實施例21鍵劑。犬在投藥之 刚被禁食隔夜。在〇(投藥前)及投藥後第〇·5小2、3、4、 6、8、12和24小時採集血液樣本 ，分離血漿及檢測2-(3-氟 羥苯基>7_乙烯基笨并嘮唑_5_醇的含量。將測得之 2-(3-氟-4-羥笨基乙烯基^，弘苯并噚唑_5_醇的平均血漿 濃度以投藥後之時間為函數繪圖（請看第8圖）。 進行各犬血漿2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼 唾-5-醇之浪度·時間曲線的非分室藥物動力學分析 (WinNonlin ’模型2〇〇)。於是從犬血漿濃度時間曲線測定各 犬的藥物動力學參數：AUC() 一、Cmax、屯^和11/2(請看表丨3)。 表13 ~WW¥i 1〇ίη=3) 實施例 20ίη=3) 實施例 21fn=3) AUC〇(奈克小時/毫升） 2409(814) 1401(567) 2272(1585) cmax(奈克/毫升） 406(289) 318(198) 321(62.7) tmax(小時） 2.00(0.00) 2.50(3.04) 2.33(3.18) tl/2(小時） 4.70(0.67) 3.75(2.01) 4.53(3.99) 15 括弧内數字為標準偏差 實施例41 在人類生物利用率試驗中測定實施例9(75毫克2-(3-氟·4-羥 苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酵)的藥物動力學參數 在三階段隨機交叉試驗中以三種配方投與禁食狀態下 20 的30位婦女，接著病人在配合高脂早餐的第四階段中隨機 服用三種中的一種配方（1/3接受實施例9錠劑）。進行各別血 104 200803850 栽2-(3 -氟-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁σ号a坐_5 -醇之濃戶 時間曲線的非分室藥物動力學分析，以及測定各別婦女的 藥物動力學參數：AUC〇—、Cmax、請看表15)。其 結果摘錄於表14。 5 表14 禁食狀態 +禁食狀態 cmax(奈克/毫升） 46.1(20.7) 50.2(24.5) tmax(小時） 1.4(1.8) 1.1(1.2) tl/2(小時） 25.1(15.6) 23.3(9.1) 26Α(ΤΓα)~ AUCt(奈克小時/毫升） 211(74) 233(99) 一丨丨丨丨 / 169(84) AUC〇 — (奈克小時/毫升） 227(85) 245(99) 一《—· —__^ / 18l"(93)~ 括弧内數字為標準偏差 實施例42 實施例10、20和21的溶解曲線圖 根據美國藥典方法11(漿式）在50 rpm下利用含0.25% 10 Tween 80之0.1當量鹽酸的溶解介質產生活體外的溶解曲線 圖。檢測樣本在15、30、45、60、90、120和150分鐘的藥 物濃度。其結果摘錄於第9圖。 實施例43 實施例10、11和12的溶解曲線圈 15 根據美國藥典方法Π(漿式）在50 rpm下利用含0.25%

Tween 80之0.1當量鹽酸的溶解介質產生活體外的溶解曲線 圖。檢測樣本在15、30、45、60、90、120和150分鐘的藥 物濃度。其結果摘錄於第10圖。 實施例44 20 實施例10、11和12的壓製曲線圖 105 200803850 藉由在製錠期間測定各種壓力下的硬度值而產生其壓 製曲線圖。全部製錠過程中需利用具有製錠機(K〇rsch XL 100)的自動化界面（Korsch PMA)獲得製錠資料。利用 Schleuniger 8E硬度測試器測定以各種壓縮力所製造之錠劑 5 的硬度。其結果摘錄於第11圖。 實施例45 實施例9在25°C和40°C下储藏1〜3個月期間的 溶解度曲線圖 實施例9的錠劑在25°C和60%相對濕度下儲藏丨個月和 10 3個月，以及在40°C和75%相對濕度下儲藏1個月、2個月和 3個月。然後測定在儲藏後該錠劑的溶解度曲線。根據美國 藥典方法11(漿式）在50 rpm下利用含0.25% Tween 80之0.1 當量鹽酸的溶解介質產生活體外的溶解曲線圖。檢測樣本 在15、30、45、60、90、120和150分鐘的藥物濃度。其結 15 果摘錄於第12圖。 實施例46 測定實施例22〜39之顆粒的幾何平均粒徑 在製錠前利用USP程序786測定實施例22〜39各顆粒化 醫藥配方的粒徑。每批醫藥配方進行兩次的粒徑測試。其 2〇 結果示於表15。 表15 實施例 粒徑（毫米） 可壓製指數(％) Q15(%釋出） 脆度(％) 22 145.8 27.27 64.6 0.03 23 245.3 34.18 45.4 0.15 24 251.3 40.51 37.1 - 25 160.5 28.17 62.3 r 0.11 106 200803850 26 「145.8 30.56 47 0.02 27 145.4 30 31.5 — 0.1 28 133.3 31.88 55.2 0.1 29 167.6 28.77 54.9 0.07~' 30 31 ^ 138.2 29.58 61 0.02 ~ 167.8 26.09 71.2 0.09 32 137.7 27.94 65.8 0.05 33 163.3 30.56 嫌 34 163.9 30 64.1 0.07 35 148.4 30.14 23.1 0.02 36 163.4 32 47 0.14 37 171.8 38.75 13.5 0.13 38 173.2 28.77 45.5 0.15 39 139 29.85 63.7 0.1 實施例47 測定資施例22〜39之顆粒的可壓製性指數 從倒出散裝密度和壓實密度計算其可壓製性指數。藉 由將一已知重量粉末倒於量筒上然後測定被粉體佔據的體 積而計算出其散裝密度。壓實密度為以預設節點數壓實粉 體之後依類似密度計算法所測出的密度。其結果摘錄於表 15。 實施例48 測定實施例22〜39之錠劑的溶解速率(Q15) 10 根據美國藥典漿式法在50 rpm下利用含0.25% Tween 80之0.1當量鹽酸的溶解介質產生實施例22〜39之錠劑的溶 解曲線圖。利用HPLC穩定性指示分析法測定在第15分鐘的 樣本。Q15表示在15分鐘時藥物的溶解量。其結果摘錄於表 15 〇 107 200803850 實施例49 測定實施例22〜39之錠劑的脆度 以每樣本測定三次的方式利用美國藥典程序丨216測定 實施例22〜39之鍵劑的脆度。 5 此專利申請案申稱擁有2006年3月6日之60/780,045及 2006年5月4曰長：出之美國專利臨時申請序號的 權利，將其揭示分別併入本案以供參照全文。 除本文所述的方法之外，熟f本技藝之人士可從上述 說明清楚瞭解本發明的其他各種改良方法。此類改良方法 10亦仍屬於本發明申請專利範圍附件的範圍内。本專利申請 案所引述的各種參考文獻，包括專利、公開申請案和期刊 將併入於此以供參照其全文。 L圖式簡單說明】 第1圖說明活性藥劑，2-(3-氟-4_羥苯 15苯并十坐-5-醇結晶型單水合物（上）和無水合物（下二乂射 線粉末衍射(XRPD)模式。 第2圖說明2-(3-氟-4-經苯基)_7_乙缔基_i，3苯并十坐 -5-醇結晶型單水合物之微差掃描熱量法(dsc)的熱成像 圖。 20 第3圖說明2-(3_氟_4_經苯基Η—乙埽基_U_苯并十坐 -5-醇結晶型單水合物的熱重分析(tga)。 第4圖說明2-(3-氟-4-經苯基乙稀基山3苯并十坐 -5-醇無水結晶型之微差掃描熱量法(Dsc)㈣成像圖。 第5圖說明2-(3-氣-4-經苯基).7_乙歸基·^苯并令坐 108 200803850 -5-醇無水結晶型的熱重分析(TGA)。 弟6圖說明2-(3 -氣-4-經苯基）-7-乙細基-1，3_苯弁ϋ号唾 -5 -醇結晶型單水合物之動態蒸氣吸附(D V S)的等溫線圖。 第7圖說明2-(3-氟-4-羥苯基）-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑 5 -5-醇無水結晶型之動態蒸氣吸附(DVS)的等溫線圖。 第8圖說明犬在口服2x75毫克的單一劑量配方之後 2-(3·氣-4-經本基)-7-乙細基-1，3 -笨弁。亏唾-5-酵的平均血装 濃度。 第9圖說明藉由直接混合及濕造粒法製造之ERB_041 10 錠劑配方的溶解度。 第10圖說明藉由濕造粒法所製造之含不同量濕潤劑成 分ERB-041鍵劑的溶解度。 第11圖說明ERB-041錠劑的壓製圖。 第12圖說明ERB-041錠劑配方在儲存一至三個月之後 15 的溶解度。 【主要元件符號說明】 (無） 109

Claims (1)

1. 200803850 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥配方，其包括： (a)醫藥上有效量之具有式I的活性藥劑：

   其中： Rl為氯、經基、鹵素、Ci~6烧基、Cl〜6二氣烧基、 03〜8環烧基、Cw烧氧基、（^〜6三氟烧氧基、（^〜6硫代烧 基、Cw磺氧烷基、Cw磺酸烷基、C6~1()芳基、-N02、 -NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、C2〜7 炔基、C2〜7烯基，或具有1至4個選自Ο、N和S之雜原子 的5-或6_員雜環；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被 羥基、-CN、鹵素、Cw三氟烷基(例如，Cw三氟烷基）、 Cw三氟烷氧基（例如，C〗〜6三氟烷氧基）、-COR5、 -C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R5)COR6所取 代； R2和R2a分別為獨立的氫、經基、鹵素、烧基、 Cl〜4烧氧基、C2~7稀基、C2〜7快基、Cl〜6二獻烧基或Cl〜6 三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥 基、_CN、1¾素、Cl〜6三氟k烧基(例如’ Cl〜6三氣烧基）、 Ci~6三氟烷氧基（例如，Cw三氟烷氧基）、-COR5、 -C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R5)COR6所取 110 200803850 代； R3、R3a和分別為獨立的鼠、Ci〜6烧基、C2〜7稀基、 C2〜7快基、素、Ci〜4烧氧基、Ci〜6二氣烧基或Ci〜6二氣 烷氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、 -CN、鹵素、Cw三氟烷基(例如，C!〜6三氟烷基）、C!〜6 三氟烷氧基(例如，c〗〜6三氟烷氧基）、-COR5、-C02R5、 N〇2、-CONR^R^、-NR5R6或_N(R5)COR6所取代， R5、R6分別為獨立的氮、Ci~6烧基或C6〜Η)芳基； X為Ο、S或-NR7 ;以及 R7為氫、Cw烷基或C6〜1G芳基、_COR5、-C02R5或 -S02R5 ;或其醫藥上可接受的鹽類；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： ⑴含有從約30%至約95%配方重量比的第一稀 釋劑/充填劑成分； (ii) 含有至多約40%重量比之醫藥配方的視需要 第二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方 的分解劑成分； (iv) 含有從約0.5%至約10%重量比之醫藥配方的 黏合劑成分； (v) 含有從約0.5%至約8%重量比之醫藥配方的 濕潤劑成分；以及 (vi) 含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視 需要潤滑劑成分； 111 200803850 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基 硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油 酯、Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧 乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季 銨離子胺化合物和多庫酯鈉之一或多種成分的條件下 該成分的總量不超過約8%的重量比之醫藥配方。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其中該活性藥劑含 有從約0.01%至約80%的該醫藥配方。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約40%至約 80%重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含 有高至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約1%至約10%重量比的醫 藥配方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約8%重量比的醫 藥配方； (e) 該濕潤劑成分含有從約1%至約7%重量比的醫 藥配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至 約5%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約0· 1%至約50%重量比的醫 藥配方。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其中： 112 200803850 (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約 80%重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含 有從約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有從約1%至約7%重量比的醫 藥配方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約5%重量比的醫 藥配方； ⑷該濕潤劑成分含有從約1 ·3%至約5%重量比的 醫藥配方； (f) 该視需要潤滑劑成分若存在時含有從約〇. 1 %至 約2%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約0.1%至約5〇%重量比的醫 藥配方。 5·如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約4〇%至約 80%重量比的醫藥配方； (b) 该視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含 有從約10%至約20%重量比的醫藥配方； (C)該分解劑成分含有從約3%至約5%重量比的醫 藥配方； (d) 該黏合劑成分含有從約1%至約3%重量比的醫 藥配方； (e) 该濕潤劑成分含有從約1.5%至約4%重量比的 113 200803850 醫藥配方； (〇该視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至 約1%重量比的醫藥配方；以及 (g)該活性藥劑含有從約0.1%至約40%重量比的醫 藥配方。 6·如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約60%至約 80%重量比的醫藥配方； (b) 该視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含 有從約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有約4%重量比的醫藥配方； (d) 該黏合劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (e) 該濕潤劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約01%至 約1%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約1%至約10%重量比的醫藥 配方。 7·如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分含有從約40%至約 60%重量比的醫藥配方； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時含 有從約10%至約20%重量比的醫藥配方； (c) 該分解劑成分含有約4%重量比的醫藥配方； (d) 該黏合劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； 114 200803850 (e) 該濕潤劑成分含有約2%重量比的醫藥配方； (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時含有從約0.1%至 約1%重量比的醫藥配方；以及 (g) 該活性藥劑含有從約10%至約30%重量比的醫 藥配方。 8.如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥配方，其中·· (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分包括一或多種的甘 露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、 粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥 乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷酸 4弓、碳酸鹽金屬、氧化金屬或石夕酸铭金屬； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時包 括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山 梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖 維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、澱 粉乙醇酸鈉、磷酸鈣、碳酸鹽金屬、氧化金屬或矽酸鋁 金屬； (c) 該分解劑成分包括一或多種的交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐藻酸 鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸妈、離子交換樹脂、根據食物酸 和驗性碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、 預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、 115 200803850 羥丙基纖維素、矽酸鈣、碳酸鹽金屬、碳酸氫鈉、擰檬 酸鈣，或磷酸鈣； (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶 酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交 聯聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃箸樹膠、卵磷 酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或白陶土； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸鹽金 屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙 烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪 酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂醯 基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂 醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油醯 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固 醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚 乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多庫酯 鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時包括一或多種的 硬脂酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸自旨、山窬酸甘油自旨、礦物油、植物油、石壤、 卵磷酯、二氧化矽、矽酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、 聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基乙二醇或氣化鈉。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之醫藥配方，其中： (d)該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶 116 200803850 酮、共聚維酮、交聯聚（丙烯酸）、卵磷酯、酪蛋白、聚 乙烯醇或凝膠； (e)該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧 丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚 氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂 肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂 醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬 脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油 醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化 甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分為甘露糖醇； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時為 微晶纖維素， (c) 該分解劑成分為交聯羧曱基纖維素鈉； (d) 該黏合劑成分為聚乙烯吼咯啶酮； (e) 該濕潤劑成分為月桂基硫酸鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時為硬脂酸鎂。 11. 一種醫藥配方，其包括： (a) 具有如申請專利範圍第1項之式I或其醫藥上可 接受鹽類之醫藥上有效量的活性藥劑；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i)含有從約38%至約95%重量比之配方的第一 稀釋劑/充填劑成分； 117 200803850 (ii) 含有從約5%至約25%重量比之醫藥配方的視 需要第二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方 的分解劑成分； (iv) 含有從約0.5%至約5%重量比之醫藥配方的 黏合劑成分； (v) 含有從約1.3%至約5%重量比之醫藥配方的 濕潤劑成分；以及 (vi) 含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視 需要潤滑劑成分； 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基 硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油 酯、Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸S旨、聚氧 乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季 銨離子胺化合物和多庫酯鈉之一或多種成分的條件下 該成分的總量不超過約5%重量比的醫藥配方。 12.如申請專利範圍第11項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分包括一或多種的甘 露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、 粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥 乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷酸 1弓、碳酸鹽金屬、氧化金屬或石夕酸铭金屬； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時包 118 200803850 括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山 梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖 維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、澱 粉乙醇酸鈉、磷酸鈣、碳酸鹽金屬、氧化金屬或矽酸鋁 金屬； (C)該分解劑成分包括一或多種的交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐藻酸 納、褐藻酸奸、褐藻酸妈、離子交換樹脂、根據食物酸 和鹼性碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、 預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、 經丙基纖維素、石夕酸4弓、碳酸鹽金屬、碳酸氫鈉、擰檬 酸鈣，或磷酸鈣； (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶 酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交 聯聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷 酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或白陶土； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸鹽金 屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯·聚氧丙 烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪 酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂醯 基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂 醯基聚乙二醇甘油醋、亞油醯基聚乙二醇甘油醋、油醯 119 200803850 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固 醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚 乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多庫酯 鈉；以及 (f)該視需要潤滑劑成分若存在時包括一或多種的 硬脂酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸自旨、山荼酸甘油醋、礦物油、植物油、石堪、 卵磷酯、二氧化矽、矽酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、 聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基乙二醇或氯化鈉。 13. 如申請專利範圍第11或12項之醫藥配方，其中： (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶 酮、共聚維酮、交聯聚（丙烯酸）、卵磷酯、酪蛋白、聚 乙烯醇或凝膠； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧 丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚 氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂 肪酸糖S旨、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂 醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬 脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油 醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化 甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。 14. 如申請專利範圍第11項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分為甘露糖醇； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時為 120 200803850 微晶纖維素； (C)該分解劑成分為交聯羧甲基纖維素鈉； (d) 該黏合劑成分為聚乙烯吼咯啶酮； (e) 該濕潤劑成分為月桂基硫酸鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時為硬脂酸鎂。 15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項之醫藥配方，其中 該活性藥劑含有從約0.01%至約80%重量比的醫藥配 方。 16. —種醫藥配方，其包括： (a) 具有如申請專利範圍第1項之式I或其醫藥上可 接受鹽類之醫藥上有效量的活性藥劑；以及 (b) —載劑或賦形劑系統，其包括： (i) 含有從約38%至約95%重量比之配方的第一 稀釋劑/充填劑成分； (ii) 含有從約5%至約25%重量比之醫藥配方的視 需要第二稀釋劑/充填劑成分； (iii) 含有從約0.5%至約20%重量比之醫藥配方 的分解劑成分； (iv) 含有從約1%至約3%重量比之醫藥配方的黏 合劑成分； (v) 含有從約1.3%至約4%重量比之醫藥配方的 濕潤劑成分；以及 (vi) 含從約0.01%至約5%重量比之醫藥配方的視 需要潤滑劑成分； 121 200803850 當該醫藥配方含有選自月桂基硫酸鹽金屬、月桂基 硫酸鈉、烷基硫酸鹽金屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油 酯、Poloxamer 188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧 乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季 銨離子胺化合物和多庫酯鈉之一或多種成分的條件下 該成分的總量不超過約4%重量比的醫藥配方。 17·如申請專利範圍第16項之醫藥配方，其中： (a) 该弟一稀釋劑/充填劑成分包括一或多種的甘 藤糖Sf·、乳糖、庶糖、麥牙糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、 粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基經 乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、磷酸 鈣、碳酸鹽金屬、氧化金屬或矽酸鋁金屬； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時包 括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山 梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖 維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 基纖維素、曱基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、澱 粉乙醇酸鈉、磷酸鈣、碳酸鹽金屬、氧化金屬或矽酸鋁 金屬； (c) 該分解劑成分包括一或多種的交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、褐藻酸、褐藻酸 鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、根據食物酸 和鹼性碳酸鹽成分的發泡系統、黏土、滑石粉、澱粉、 122 200803850 預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、 羥丙基纖維素、矽酸鈣、碳酸鹽金屬、碳酸氫鈉、檸檬 酸鈣，或磷酸鈣； (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶 酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交 聯聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵石粦 酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或白陶土； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸鹽金 屬、聚乙二醇、脂肪酸酯之甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙 烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸鹽金屬、聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪 酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂醯 基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂 醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油醯 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固 醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚 乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多庫酯 鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時包括一或多種的 硬脂酸、硬脂酸金屬、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸醋、山茶酸甘油醋、礦物油、植物油、石蝶、 卵磷酯、二氧化矽、矽酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、 聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基乙二醇或氣化鈉。 18.如申請專利範圍第16或17項之醫藥配方，其中： 123 200803850 (d) 該黏合劑成分包括一或多種的聚乙烯吼咯啶 酮、共聚維酮、交聯聚（丙烯酸）、卵磷酯、酪蛋白、聚 乙烯醇或凝膠； (e) 該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧 丙稀共聚物、聚氧乙稀-烧基醚、烧基硫酸鹽金屬、聚 氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂 肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨離子胺化合物、月桂 醯基聚乙二醇甘油酯、辛基己醯基聚乙二醇甘油酯、硬 脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯、油 醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化 甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。 19. 如申請專利範圍第16項之醫藥配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/充填劑成分為甘露糖醇； (b) 該視需要第二稀釋劑/充填劑成分若存在時為 微晶纖維素； (c) 該分解劑成分為交聯羧甲基纖維素鈉； (d) 該黏合劑成分為聚乙烯吡咯啶酮； (e) 該濕潤劑成分為月桂基硫酸鈉；以及 (f) 該視需要潤滑劑成分若存在時為硬脂酸鎂。 20. 如申請專利範圍第16至19項中任一項之醫藥配方，其中 該活性藥劑含有從約0.01%至約80%重量比的醫藥配 方。 21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之醫藥配方，其中 該活性藥劑為2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑 124 200803850 -5-醇，或其醫藥上可接受鹽類。 22. —種錠劑，其含有如申請專利範圍第1至21項中任一項 的醫藥配方。 23. —種製造如申請專利範圍第1至21項中任一項之醫藥配 方的方法，其包括： (a) 將活性藥劑混合第一稀釋劑/充填劑、分解劑和 視需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步的混合物；以及 (b) 以含有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物而 形成粒化混合物。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中步驟⑻包括： (i) 將活性藥劑混合至少一部分第一稀釋劑/充填劑 而形成第一混合物； (ii) 將第一混合物混合其餘的第一稀釋劑/充填 劑、分解劑和視需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步 的混合物。 25. 如申請專利範圍第23或24項之方法，其中該水溶液進一 步含有黏合劑成分。 26. 如申請專利範圍第23至25項中任一項之方法，其進一步 包括： (i)乾燥該顆粒化混合物而形成乾燥顆粒混合物； 以及 (i i)視需要潤滑劑成分若存在時混合該乾燥顆粒混 合物而形成終混合物。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中步驟(ii)包括： 125 200803850 (a) 視需要的潤滑劑若存在時混合一部分的乾燥顆 粒化混合物； (b) 混合取自⑴的混合物與其餘的乾燥顆粒化混合 物。 28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中步驟(b)係在一混合 機内進行。 29. 如申請專利範圍第23項之方法，其包括： (1)將活性藥劑混合至少一部分第一稀釋劑/充填劑 而形成第一混合物； (π)混合第一混合物與其餘的第一稀釋劑/充填 劑、分解劑和視需要的第二稀釋劑/充填劑而形成初步 的混合物； (111)以含有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物 而形成粒化混合物； (iv) 乾燥該粒化混合物而形成乾燥粒化混合物； (v) 視需要潤滑劑若存在時混合至少一部分的 該乾燥粒化混合物；以及 (vi) 混合來自（v)的混合物與其餘的乾燥粒化混合 物。 30·如申請專職圍第29項之方法，其巾該水溶液進一步含 有勘合劑成分。 31·種製造如申請專利範圍第1至21項中任一項之醫藥配 方的方法，其包括： ⑴將第-稀釋劑/充填劑混合該視f要的第二稀釋 126 200803850 劑/充填劑、分解劑、黏合劑、濕潤劑和活性藥劑而形 成第一混合物；以及 (ii)視需要地顆粒化該第一混合物。 32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該第一混合物進一 步含有該視需要的潤滑劑成分。 33. —種如申請專利範圍第23至32項中任一項之方法的產 品。 34. —種製造錠劑的方法，其包括壓製如申請專利範圍第1 至21項中任一項的醫藥配方。 35. 如申請專利範圍第34項之方法，其進一步包括在壓製該 醫藥配方之前研磨該醫藥配方。 36. 如申請專利範圍第34或35項之方法，其中該壓製係直接 壓製。 127