TW200803854A

TW200803854A - Pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW200803854A
Application number: TW095135884A
Authority: TW
Inventors: Jeffrey Brum; Patrick FAULKNER; Ren-Nan Pan
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2008-01-16
Also published as: EP1940358A2; AR058676A1; JP2009510121A; PE20070546A1; US20080255193A1; WO2007041479A2; WO2007041479A3

Description

200803854 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於+ nk3 &體拮抗劑他奈坦(talnetan〇的新穎組成物。【先前技術】具有下列化學構造(A)的他奈坦，乙基节基)-3-羥基-2-苯基喹諾啉-4-曱醯胺（或稱為孓羥基_2_苯基善[(1S)-1-苯基丙基]_4_啥諾琳甲酸胺）。

他奈坦，其製備方法及其用於肺疾病、中枢神經系統和神經退化性疾病的治療已揭示於公告的國際專利申請案 W095/32948。公告的國際專利申請案w〇97/19927、 W097/19928、W099/14196 和 W002/094187 揭示他奈坦的其他治療用途，及其醫藥上可接受鹽類和其製造方法。 W005/97077中揭示含高效生体可用率之他奈坦的喷霧乾燥組成物。於此併入上述專利申請案以供參考，並將各獨立公告視為被納入此做為參考之明確及獨立敘述的完整說明0 200803854 7.。約他=== 的低擴I毛升由於低溶解度固體導致胃腸道内辟$ ’因此—般具有低水溶性的藥物經由胃腸壁(GIT)的吸收較為緩慢。由附t =同方法用於改善—特^藥物的吸收率。可藉 a解基(例如，磷酸鹽、琥⑽鹽或聚乙二醇） 10 15 县、、二：砧::方法開發该活性劑所謂的前驅藥或鹽類，即更 J二t生物’而使該衍生前驅藥/鹽類具有更高溶解度 ::广卞=優點。或者，已知可利用物理配製法，例如 1 ¥、、、口日日樂物或將其分散於可溶性載體内以增加該藥物產品的溶解速率而因此增加其吸收率αΗ· Fmeher，l pharm·

Sd.，1968,57:182uGL Amid〇n 等人，j ph酿％， 1980 ， 12 : 1363) o 另一種方法為縮小藥物的粒徑。縮小粒徑可增加藥物顆粒的表面積，因而增加其溶解速率。已發展出許多製備藥物細顆粒的方法。一般為利用乾煉研磨法製備顆粒化藥物(請看E L, parr〇tt，J. pharm. Sei.， 1974，63 · 813)。喷磨法和液磨法(微粒化）由於可降低污染的危險，因此較受歡迎。最近，利用濕研磨法可獲得粒徑小於1微米的顆粒。例如，公告之歐洲專利申請案Ep_A_〇 262 560中述及利用濕研磨法製造含笨曱醯尿衍生物的組成物，其平均粒徑為1微米或更小。細顆粒可改善低水溶性苯甲醯尿化合物的低GIT可吸收率因而增加其生物可利用率。歐洲專利申請案EK0499 299 B1中述及一種用於製造 20 200803854 、答口晶該雖具有贱㈣表面之足 !Λ1 徑”低於約_奈米的表面改質劑數量。準的的製造條件下如藉由符合PhEur/聰標齡，可直賤収料磨轉得的水分散 :二為治=劑。製造人類治療料的配製物較佳為將該水燥而從利用旋風分離機的乾燥器内以f夜乾水分散液亦可儒造粒法。〜產…讀付的步f 目的為從藥物之分散液内移除水分而進— 從噴霧二ΐ劑或其他合適口服劑型内的粉末。然而，仍二=獲得的顆粒較佳為在分散於水性介質内時顆板’财在本謝町文S Γ研磨 15 然而，他奈坦濕研磨分散液的喷霧乾。徑回收盎，Pn 士 + _ ^ 貝務钇^導致不良的粒掷卩在贺務乾煉顆粒被加入水性介質内之德明具音。含有某種賦形劑的他奈坦噴霧乾燥濕研才』用率。“’此並未解決某些處理上 = 將1辆粉末難姐狀製_財的崎在在樂物_的商業上製造過程中，可製造噴霧壓製=力，形劑以產生一壓製混合物。該混合物可‘ 成叙劑，其隨後被塗佈以塗料如一，霧乾燥粉末之壓製混合物的製旋而言，=二：爷見的問題如姉附著/成卿ming)。黏著為^製面的ς 20 200803854 „。附著為-種形式的黏著，其小部分的顆粒黏著附著於壓製面並隨著時間而生長並溢出錠劑面的縫隙上。成膜為一種緩慢的附著（詳細資料請看例如H. Lieberman > L. Lachman ^ J. Schwartz ^ -§00^ : , 第1卷第二版’ 1989)°若-藥物壓製混合物的壓實性質不良’特別W現鍵劑的黏著/附著時，則實際上無法被㈣成商用的錠齊J。以低速操作製錠機、控制環境的相對濕度，和/或利用特殊的微加工卫具或可減輕附著/黏著的問題。然而’無法完全除去此問題。在製造商業用他奈坦錠劑時，優良的壓實性質及維持生物可利用率對配製物而言極為重要。先前已報告 (WO05/G7G77)他奈坦的喷霧乾㈣研磨分散液含有一或多，的離子型表面活性劑、聚維酮(pGvid_)及—或多種的可溶性載體如甘露糖醇而使他奈坦組成物具有極佳的生物可利用率。目前已發現藉由調整他奈坦、甘露糖醇和聚維酮之間的比例可使配製物獲得較佳的壓實性質及生物可利用率。【發明内容】 ^本發明提供一種含有⑴他奈坦；（ii)聚維酮；（iii)甘露糖醇及(iv) 一表面活性劑的醫藥組成物，其中： (a) 聚維_對甘露糖醇的比例為〇.45 : 1或更高；以及 (b) (聚維嗣+甘露糖醇)對他奈坦的比例為0.3 : 1或更高。除非另有說明否則此處全部所述的比例為重量對重量 200803854 (w/w) 〇在一具體實施例中，聚維酮對甘露糖醇的比例為介於 0·45/ 1和1 ·1之間。在一具體實施例中，聚維酮對甘露糖醇的比例為約0·5 : 1，例如介於〇·45 : 1和〇 55 · i之間，或為0.45 : i或0.5 :卜在-具體實施例中，聚維酮射露糖醇的比例為約0.6 : 1，例如介於〇·58 : 1和〇以.丨之間，或為 0.59 : 1 或 0.58 : 1。 10 15 在-具體實施例中，（聚維酮+甘露糖醇例為介於as: ^ 5:(之間。在一具體實施㈡酮+甘露糖醇)對他奈坦的比例為介於〇.6 I 7f^XJ I . | JgJ 0 t具體實施例中，（聚維_+甘露糖醇)對他奈坦的比例為、、勺0·5 · 1，例如介於〇·45 : 1和〇·55 : i之間，或為〇·54 : 1。= -具體實施例中，（聚軸+甘露糖醇)對他奈坦的比例為約0.75 : 1，例如介於〇·7 : 1和〇 8 · 1 l，il0.76：l〇 .8.!之間，或為〇.74: 具體實施射，他奈坦具有從Q1至2 ()微米範圍 "V9G的.型式。在另—具體實施例中，他奈坦具有至0.5微米範圍内之Dv9〇的顆粒型式。此處D· =原Μ自小肖度激練狀體齡佈在第％百纽數之測微 iL:rnMastersizer2000)的值。同樣，⑽和 Dvl〇的乡在相同分佈下的第5G和第ig百分他奈米或從G.2_微米之_的水性;研磨於任何適合的水性、非有知谷劑(如，—油類)内，然後再進行噴霧乾燥。適 20 200803854 合的研磨裝置包括如Nylacast(取自Nylacast公司，英國 Leicester 市，LE5 OHL, Hastings 路 200 號）、Drais(取自 Erich 公司，德國 Mahwah 市，D-95100 Selb，Holding KG Gerbruder-Netzsch-Strabe)及其他廠商所製造的習知濕式珠 5 磨機。研磨裝置内的研磨室可由抗磨聚合材料所構成或作為襯底。研磨裝置的研磨室可由尼龍所構成或作為襯底。適合研磨室的實施例已述於國際專利申請公告 W002/00196。適合的研磨介質包括玻璃珠和陶珠，例如由氧化稀土材料製成者。該研磨介質的直徑為介於例如0.1至〇 3毫米之間，較佳為介於0.3至0·8毫米之間。該研磨介質的密度為例如大於3克立方釐米-3，較佳為介於5至10克立方釐米-3之間。熟習本技術之人士將瞭解適合的喷霧乾燥法及嘴務顆粒化技術(請看例如Gilbert S· Banker，“現代製藥學、藥物和醫藥科學，，，1996及其所引述參考文獻）， 5 其可被有效應用於一喷霧乾燥器内如Niro SD 6.3R喷霧乾燥為（Niro A/S，丹麥 Gladsaxevej 305，2860 Soeborg)、Niro Mobile Minor的Yamat〇 GA-32喷霧乾燥器（曰本東京 103-8432 Chu〇_Ku 市，2小6 Nihonbashi Honcho)或流化製粒機如Glatt流化床製粒機。可利用習知的技術篩選他奈坦〇顆粒，例如雷射光繞射法及光子相關光譜法。 ^聚維酮（亦稱為聚乙烯吡咯啶酮或pvp)為一抗黏結片,J ° κ 知例包括 KolHdon 30 和 Plasdone K29/32。 ▲甘露糖醇為作為水溶性載劑的一水溶性碳水化合物。其杈佳為使用甘露糖醇粉末(例如甘露糖醇60)。甘露糖醇 200803854 具有三種結晶多晶型·· α、和請看例如趾撕，Α·、

Henc，J·、Rollinger，J·、Weissnicht，A、St〇ttner，Η，j ph_

Sci·，89 : 457(2000))。根據xPRD和Dsc分析本發明組成物内之喷霧乾燥組成物顯示其全部的甘露糖醇結晶為占多晶型。然而，必需瞭解喷霧乾燥組成物内亦可能存在少量的非晶型甘露糖醇。當聚維酮：甘露糖醇的比例低於〇 45 ·· 1時，XPRD和DSC分析顯示存在α、5多晶型的結晶甘露糖醇混合物，但無存在石型的證據。因此認為主要為占型的結晶甘露糖醇為解決黏著及附著問題的重要關鍵(請看例如 Yoshinari Τ·、Forbes，R·、York，R和 Kawashima，γ，

International Journal 〇f Pharmaceutics 258 ： 121-131 (2003))。可在濕研磨之前將甘露糖醇加入分散液内，或者，在贺務乾燥之兩加入濕研磨分散液内。本發明組成物内的表面活性劑可為一離子型表面活性劑或為一非離子型表面活性劑。若使用離子型表面活性劑時’其可為一陰離子型表面活性劑或一陽離子表面活性劑。陰離子型表面活性劑的實施例包括烷基硫酸鹽如月桂酉夂石瓜S欠納和一辛基續基號拍酸納（多庫醋納（(jocusate sodium))。陽離子型表面活性劑的實施例包括鯨蠟基氯化吡 ΰ疋和十六烷基二甲基溴化銨。在一具體實施例中，該表面活性劑為一陰離子型表面活性劑。在一進一步具體實施例中’遠表面活性劑為月桂基硫酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉 (多庫醋納）。在又進一步具體實施例中，該表面活性劑為月桂基硫酸納。 -11 · 200803854 在一具體實施例中，該表面活性劑為一非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑的實施例包括POE烷基酚； POE直鍵醇，pqe聚氧丙二醇；p〇E硫醇；長鏈甲酸酯如天然脂肪酸的甘油和甘油酯；丙二醇；山梨糖醇和POE山 5 梨醇酯；聚氧乙二醇酯等。在進一步具體實施例中，該非離子表面活性劑為P〇E聚氧丙二醇。在一具體實施例中，喷霧乾燥組成物内的表面活性劑濃度為0·05至50.0%重量比他奈坦。在另一具體實施例中，喷霧乾燥前分散液内的表面活性劑濃度為〇〇5至1〇〇%重 1〇量比分散液，在進一步具體實施例中喷霧乾燥前分散液内内的表面活性劑濃度為0·05至2.0%重量比分散液。在一具體實施例中，該分散液每莫耳他奈坦含有〇〇〇1 至0· 1莫耳的離子型表面活性劑。本發明之組成物進一步含有適合的醫藥上可接受賦形 15 劑。適合的賦形劑述於美國醫藥協會及英國皇家醫藥協會 2006年第五版的醫藥賦形劑手冊。賦形劑的進一步實施例包括維持懸浮液内之顆粒的穩定劑。本發明之組成物可被乾磨、濕磨和/或喷霧乾燥。如上所述，一般利用水作為濕研磨法的水性介質，然後被喷霧 20 乾燥移除以獲得一喷霧乾燥粉末。因此在一具體實施例中，本發明植成物亦含有水。在一具體實施例中，本發明之組成物含有單位配方％重量/重量25%至的水。在一具體實施例中’本發明之組成物含有： -12- 200803854 在另一面向中，提供—種用於製造喷霧乾燥組成物的方法，該方法包括·· 乂初的 ⑴濕研磨含⑴他奈垣；⑻聚維酮；㈣甘露糖醇和 (u〇 —表面活性劑的分散液，其中： ⑻聚維酉同對甘露糖醇的比例為〇 45 : i或更高；以及 (b)(水、准酮+甘路糖醇)對他奈坦的比例為n

更高。 A (2)將獲得之分散液進行喷霧乾燥或喷霧造粒。 ^另面向巾’本發明提供—種可減上述方法的贺務乾聽成物。因此本發明提供—種含⑽他^ =⑼聚維_ ; (11“露糖醇和(面；霧乾燥組成物，其中·· d的嘴 J34k 體成分〜單位配方％重量/重量他奈坦 20.0 ^ 月桂基硫酸納_ 0.3 聚維酮 ~~~ 5.5 甘露糖醇 ----—. 9 5 水 — -----1 _ 64.7 —~— 二(==::例為。·45:1"更“及本於明U對他奈坦的比例為〇.3:1或更高。然^ ^常進物可4不進一步加工下被投與至生物 /、通吊進一步與根據所欲劑型而選擇之可接受 -13- 15 200803854 的賦形劑被配製成其他的劑型。這些賦形劑—般在喷霧乾紐之後被加入喷霧乾燥組成物内。、因此在-具體實施例中，提供一種含有第一面向中所述之組成物的劑型。在-具體實施例中，該劑型係為經口投藥。口服投藥般包括利用吞服法使化合物進人GIT内。用於口服的劑，包括固+體配製物如錠劑、膠囊(含顆粒、粉末或非水性懸净液）、藥包、注射瓶、粉末、顆粒、糖錠、可重構粉末和液體製備物(如懸浮液、乳液和酏劑）。 3 口服劑型可進一步含有賦形劑如黏合劑（如糖漿、阿拉伯膠、凝膠、山梨糖醇、澱粉、pvp、HpMC和黃蓍樹膠” 充真;=ι](如乳糖、糖、玉米殿粉、構酸舞、山梨糖醇和甘胺 ‘叙澗滑劑（如硬脂酸鎂）；滑動劑（如二氧化發膠體如 Cab-O-Sil Μ-5Ρ)及分解劑（如殿粉、交聯聚維酮 (Polyplasdone XL)、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉和微晶纖維素(AvicelPH 1〇2))。此外，口服劑型亦可含有防腐劑、抗氧化劑、調味劑、粒化黏合劑、濕潤劑和著色劑。在一具體實施例中，用於口服投藥的劑型為一錠劑。劑型设計人員可利用標準技術製造錠劑，例如藉由直接壓製法、顆粒法、熔化凝固法和擠壓法。該錠劑可被塗佈或未塗佈。該錠劑可被配製成即釋或控釋劑型。控釋配製物包括延釋、緩釋、脈釋或雙釋劑变。適合的製錠賦形劑述於美國醫藥協會及英國皇家醫藥協會2006年第五版的夢 200803854 #对形資/手#。典型的製錠賦形劑包括：載劑(如微晶纖維素(Avicel PH 102))、潤滑劑(如硬脂酸艤）、黏合劑、濕潤劑、著色劑、調味劑、滑動劑(如二氧化矽膠體(Cab-O-Sil M-5P))及分解劑（如交聯聚維酮(Polyplasdone XL))。在一具體實施例中，該劑型含有：成分單位配方％重量/重量他奈坦 38.46 月桂基硫酸納 0.58 聚維酮 10.58 甘露糖醇粉末 18.27 賦形劑加至100% 在^具體貫施例中，該劑型含有·· 成分單位配方％重量/重量他奈坦喷霧乾燥粉末 67.9 含有：他奈坦藥物 38.46 月桂基硫酸鈉 0.58 聚維酮(Kollidon30) 10.58 甘露糖醇 18.27 微晶纖維素 20.6 二氧化矽膠體 0·5 交聯聚維酮 10.0 -15- 200803854 硬脂酸鎂 L00 總量 100.0 適合用於製造液態劑型的賦形劑包括：懸浮劑（如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、凝膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸銘凝膠和氫化食用脂）；乳化劑（如 5 卵鱗酯、山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠）；水性或非水性載劑，其包括食用油（如杏仁油和分儲椰子油）；油性酯（如甘油和丙二醇酯）；乙醇；甘油；水和生理鹽水；防腐劑（如甲基、丙基對羥基苯曱酸和己二烯酸；以及若需要時可加入習知的調味劑或著色劑。 1〇他奈坦的有效劑量得視病人的情況、投藥頻率和途徑。一單位劑量通常含有從20至1000毫克的他奈坦，在一具體實施例中為30至800毫克，以及在進一步具體實施例中為200至600毫克。該單位劑型每天可投與一或多次(例如每天投與2、3或4次）。體重70公斤成人的每天 15 總劑量通常在100至3000毫克的範圍内。或者該單位劑量可含有從2至20毫克的活性成分，並且需要時可重複投與至前述的每日劑量。在一具體實施例中，本發明之組成物和錠劑適合用於醫學或獸藥的領域内。例如，此類製劑可與書寫或印刷的 20 藥物疾病治療說明書共同包裝包括他奈坦的NK3受體拮抗劑可有效用於治療和預防 NK3受體過度刺激的臨床疾病或症狀。這些疾病和症狀（此 -16- 200803854 5 10 15 後稱為“本發明之疾病和症狀，，）包括：cNS障礙如憂鬱症 (包括雙相（躁狂）憂鬱症（包括第一和二型）；單相憂鬱症；具有或無精神性特徵、僵直性特徵、憂鬱症特徵、非典型特徵的單或復發性重度抑鬱症發作（如，昏睡、過食/肥胖、耆睡）或產後發作；季節性情緒失調和情緒障礙；憂鬱症相關的焦慮症；精神病性憂鬱症及導因一般醫學疾病的抑鬱症匕括，但不侷限於，心肌梗塞、糖尿病、小產或流產）；焦慮症（包括廣泛性焦慮症、社交性焦慮症、興奮、緊張、精神病患的社交或情緒性畏縮症、恐慌症和強迫症）；恐懼症（包括空間恐懼症和社交恐懼症）；精神病和精神性疾病 (包括精神分裂症、情感性精神分裂症、類精神分裂性疾病、急性精㈣、酒精性精神病、自閉症、精神錯亂、躁狂症（包括急性躁狂症）、躁#性精神病、幻覺、_性精神病、有機㈣症候群、雙相性疾智纪版精神障礙之診斷和統 ’、㈣域織讀雔M 弟四版(DSM-IV)中所列牛又相性疾病有關的次症狀、類似妄後精神病，及與神經退化彳^ 產病);創傷後壓力失調症;輪症有嶋礙(例如認知功能損傷的治療包括;主音=動=J知功能障 ⑷如、失“症、健忘症和年：言功能，及包括巾風導致㈣ ^ 和語病相關的癡呆症或其他麵狀能 J⑵雜症、踅滋的急性或亞急性症狀如譫;二广其他導致認知降低 20 200803854 =3發作、二次性全身癲癇發作，全身性癲癇包括陣攀性癲癇和無張力:癲卿料性衝動、性高潮功能障i 二==Γ、性慈缺•女性性您副作灿抑鬱_療引起之性功能障礙，用)，眠障礙（包括生理節奏障礙、睡眠困難、失: 症睡眠至息症和嗜眠症）；進食行為产降暴食症）；神經退化小4、广、广"以為障破（I括厭艮症和 10 15 索硬化症、運動神經元每默症、肌萎縮性侧氏症（包括運動力缺乏和運動功能障礙如帕金森㈣Γ 動障礙、緩慢增加意識性運顏、運動遲緩、運動過度（中等和嚴重）、運帕肌肉僵硬、平衡和協調障礙’及姿勢異常）；帕二木/Γ絲；杭丁頓舞蹈病癡呆；抗精神藥物引起之遲發性運動困難；中風、心臟麻瘁、肺臟繞 ^、創知性腦損傷、脊索損傷等之後的神經變性，以及勒症如多發性硬化症和肌萎縮性側索硬化症);藥物&用後的停藥包括戒煙或降低該活動的程度或頻率（例如古柯驗’·乙醇；尼古丁，·苯并二氮雜箪；酒精，·咖徘因；天使塵和似天使塵化合物；鵪片如大麻、祕英、嗎啡、鎮靜劑、安眠藥、安非他命或其組合的濫用），·疼痛（其包括神經病變疼痛（包括糖尿病神經病，變；坐骨神經痛，·非特異性腰痛；多發性硬化疼痛；與肌纖維疼痛症或癌症相關的疼痛；咖相關和卿_相_神經病變；化學藥物引起 -18· 20 200803854 如峨神經痛和三叉神經痛;交4 交感神經ΐ二：濕性關節炎和骨關節炎的疼痛；反射性疼痛、手術彳手症料）；急性賴（勤肌骨絡的痛；與正常非疚2手術性疼痛）；炎症性疼痛和慢性疼和感覺遲赫心^感如“麻痒(pins and needles)”(感覺異常 ^ A胃的疼痛；增加觸感（感覺過敏）；I金刺激 Γ冷疼痛)_ 10 15 20 性疼痛感敏感度；除絲激後的持續頭痛有關的疼痛以mu感覺徑路(痛覺遲鈍）；與偏姐、激賴性腸炎和非潰雜消化不良）；以丙2Λ、慢餘塞性肺炎、㈣過度反應和咳漱）。由f * “士 ^ _服3叉體而介導的較佳疾病或症狀(於下文产广掉、，明較佳疾病和症狀^包括憂營症；焦慮症；恐十隹症，知，病和精神障礙；創傷後壓力失調症；意力缺乏 :動症ί物基用後的停樂包括戒煙或降低該活動的程度 ^率；激躁性腸炎；認知損傷；痙攣性疾病；性心理功能障礙；睡眠障礙；進食行為障礙；神經退化性疾病；疼痛；呕吐；激躁性腸炎症候群；非潰瘍性消化不良症；以 Τ病―氣喘、慢性__炎、㈣過度反應和咳以下列的實施例說明本發明。 •19· 200803854 評估旋劑上黏著/附著的模式、發展一種用於評估錠劑之黏著/附著的壓製模式。此模式的描述如下：以40 rpm運轉Manesty Beta壓製機； 4個非微加工標準圓凹形穿孔器；相對濕度控制在50% ; 在2公斤批量下壓製20〜3〇分鐘；在製錠後以肉眼觀察穿孔表面。 10 分析方法在雷射光撓射儀Malvern Mastersizer 2〇〇〇上直接測定士研磨懸浮液的粒徑分佈。對雜乾騎末的粒徑回收而水此合喷務乾燥粉末(1〇毫升水中含50毫克)然後利 =得義浮液測量粒徑。利用下列方法㈣錠劑的回收：將一錠劑加入水中然後使其分解；過濾、獲得的漿液以移除賦形劑；測量濾過物的粒徑分佈，· 對濾過物進行鑑定；計算錠劑的粒徑回收。錠劑的粒翻收為藥物難再分散成次微米尺寸的百 -20- 20 200803854 【實施方式】眚施例1(比較實施例）組成物1和2 成分組成物1 ^^1配方％重量/重量）組成物2 (單仇配方％會畺/重量）他奈坦，微粒化 20.0 20.0 月桂基硫酸鈉 1_ 0300 0.300 聚維酮(Kollidon 30) s 1.70 1.70 甘露糖醇粉末(Mannitol 60) 5.00 10.00 純水 ^_ 73.0 68 0 總量 -. - _ 丄. II] - . _ !〇〇♦〇 Vy(J 9\J — 100.0 聚維酮：甘露糖醇的比例 ____0.34 0 17 (聚維酮+甘露糖醇）：他奈坦的比例 0.59 對、、且成物1而口將月桂基硫酸納溶解於水中。缺後 =續入他奈坦(Dv90約20至和聚_ 浮液為止。接著將甘露糖醇聰加入分散液内直至獲传均勻的系养洚 10

Netzsch球磨機(含85〇/^H^使該均質懸浮液通過球珠)。在持續授拌下使分=紀穩定化〇.3毫米氧化錄標粒徑約0.4微米Dv9〇^^^重新循環通過球磨機直至目霧乾燥器（依照製造商的指八:利用Niro Mobile Minor喷進行喷霧綱：雙霧㈣將1雜在下列設定下速：65立方米/小時；縣津·+2巴大氣壓力；乾燥氣體流一夜物：約35至50克/分；

-2K 15 200803854 入口溫度：約150°C ;出口溫度··約60°C。然後將噴霧乾餘粉末依如下比例混合· 成分組成物1 ^- 單位配方％重量/重詈他奈坦喷霧乾燥粉末，74.1%重量/重量 270.0 含有：他奈坦，微粒化 200.0 月桂基硫酸納 3.00 聚維酮(Kollidon 30) 17.0 甘露糖醇 50.0 微晶纖維素(Avicel PH102) 195.0 父聯聚維酮(Polyplasdone XL) 30.0 硬脂酸錤 "------ 5.00 總量 --— 500.0 藉由上述的製錠模式測定因此而獲得的壓製混合物。製造用於組成物2的壓製混合物然後以類似組成物j 的方法進行測定，但製造過程中在月桂基硫酸鈉溶解於水中之後同時加入及混合他奈坦、聚維酮和甘露糖醇。使獲得的均質懸浮液通過Netzsch球磨機（含85%體積比的纪穩 =化〇·3毫米氧化鍅球珠）。在持續攪拌下使分散液重新循環通過球磨機直至目標粒徑約0·45微米Dv90為止。 -22- 10 200803854 成分組成物1 單位配方％重量/重量他奈坦噴霧乾燥粉末，64%重量/重量 270.0 含有：他奈坦，微粒化 200.0 月桂基硫酸納 3.00 聚維酮(Kollidon 30) 17.0 甘露糖醇 100.0 二氧化矽膠體(Cab-O-Sil M-5P) 5.00 微晶纖維素(Avicel PH102) 140.0 交聯聚維酮(Polyplasdone XL) 30.0 硬脂酸鎂 5.00 總量 500.0 在壓製過程5分鐘之後及壓製結束時兩種組成物均產生嚴重的黏著和附著。對組成物丨而言，幾乎可完成全部獲得之喷霧乾燥粉末的粒徑回收。對組成物2而言，獲得之嘴務乾燥粉末可完成其粒徑回收。藉由XRPD和DSC，兩種喷霧乾燥粉末内的甘露糖醇為α和5型的混合物。复羞l例2(根櫨太硌明、組成物3 以類似實施例1中之組成物1的方法製備下列的組成 -23- 200803854 物，但製造過程中在月桂基硫酸鈉溶解於水中之後同時加入及混合他奈坦、聚維酮和甘露糖醇。使獲得的均質懸浮液通過Netzsch球磨機(含85%體積比的紀穩定化毫米氧化錯球珠）。在持續攪拌下使分散液重新循環通過球磨機 5 直至目標粒徑約0.45微米Dv90為止。成分單位配方％重量/重量他奈坦，微粒化 20.0 月桂基硫酸鈉 0.3 聚維酮(Kollidon 30) 5.5 甘露糖醇粉末(Mannitol 60) 9 5 ——-—-— 純水 ---------- 64.7 總量 " ..... ___ — 100.0 — 聚維酮：甘露糖醇的比例 ^〜 0.58 (聚維酮+甘露糖醇）：他奈坦的比例 -— 0.75 ----^ 以類似實施例1的方法噴霧乾燥上述的組成物。利用 Niro Mobile Minor喷霧乾燥器以約15〇/6(rc的入口 /出口 /里度進行贺務乾燥。批次置為1 〇公斤懸浮液。喷霧乾燥末然後進一步混合下列的賦形劑： > ^ 組成物1 早位配方％重梦量 353.0 成分他奈坦喷霧乾燥粉末，56.7%重量/重量含有： -24- 200803854 微晶纖維素(Avicel ΡΗ102)

他奈坦，微粒化月桂基硫酸鈉聚維酮(Kollidon30) 甘露糖醇 -氧化矽膠體(Cab-O-Sil Μ·5Ρ) 父聯聚維顚J(P〇lyplasdone XL) 硬脂酸鎂總量在壓製過程中未發現點著。此 ^ 回收為大於90%，同時完成庐彳+，後得之錠劑的粒徑收。錢燥粉末的粒徑回藉由XRPD和DSC，噴霧乾燥型。々禾内的甘露糖醇為（5 倒3(根櫨太發明）組成物4 以類似實施例2中之組成物3的方法製備下列組成物。使獲得的均質懸浮液通過Netzsch球磨機(含85%體積比的紀穩定化〇·3毫米氧化錯球珠）。在持續攪拌下使分散液重新循環通過球磨機直至目標粒徑約〇·45微米Dv9〇為止。 "、 -25- 15 200803854 成分單位配方％重量/重量他奈坦，微粒化 20.0 月桂基硫酸納 0.3 聚維酮(Kollidon 30) 5.00 甘露糖醇粉末(Mannitol 60) 5.00 純水 69.7 總量 100.0 聚維酮：甘露糖醇的比例 1 (聚維酮+甘露糖醇）：他奈坦的比例 0.5 以類似實施例1的方法喷霧乾燥此組成物。利用Niro Mobile Minor喷霧乾燥器以約150/60°C的入口 /出口溫度進行喷霧乾燥。喷霧乾燥粉末然後進一步混合下列的賦形劑：成分組成物1 單位配方％重量/重量他奈坦喷霧乾燥粉末，66.0%重量/重量 303 含有：他奈坦，微粒化 200.0 月桂基硫酸鈉 3.00 聚維酮(Kollidon 30) 50.0 甘露糖醇 50.0 二氧化矽膠體(Cab-O-Sil M-5P) 5.00 微晶纖維素(Avicel PH102) 157 -26- 200803854

交聯聚維酮(Polyplasdone ΧΙΛ ~~ ----- 30.0 硬脂酸鎂 5.00 總量 500.0 '^ —-- ^^J 在壓製過程中未發現黎著。完成獲得之的粒徑回收。分祀^粉末藉由XRPD和DSC，噴霧乾雜末_甘露糖醇為占型。實施例4(根攄本發aq) 組成物5 10 —以類似實施例2中之組成物3的方法製備下列組成物。使獲得的均質懸浮液通過Netzsch球磨機(含85%體積比的釔穩定化0.3毫米氧化錯球珠）。在持續攪拌下使分散液重新循環通過球磨機直至目標粒徑約0.45微米Dv90為止。 -_成分單位配方。/。重量/重量他奈坦，微粒化 20.0 月桂基硫酸鈉 03 1 維綱(Kollidon 30) 3.35 iil|®|^：(Mannitol 60) 7.50 純水 68.85 總量 -----==«=^___ 100.0 塵糖醇的比例 0.45 蔓糖醇）：他奈拇的比例 0.54 -27- 200803854 以類似實施例1的方法喷霧乾燥此組成物。利用Niro Mobile Minor喷霧乾燥器以約150/60°C的入口/出口溫度進行喷霧乾燥。喷霧乾燥粉末然後進一步混合下列的賦形劑：成分組成物1 單位配方％重量/重量他奈坦喷霧乾燥粉末，64.2%重量/重量 311.5 含有·· 他奈坦，微粒化 200.0 月桂基硫酸納 3.00 聚維酮(Kollidon 30) 33.5 甘露糖醇 75.0 二氧化矽膠體(Cab-O-Sil M-5P) 5.00 微晶纖維素(Avicel PH102) 148.5 交聯聚維酮(Polyplasdone XL) 30.0 硬脂酸鎂 5.00 總量 500.0 在壓製過程中未發現黏著。藉由XRPD和DSC，喷霧乾燥粉末内的甘露糖醇為5型。完成獲得之喷霧乾燥粉末的粒徑回收。 10 實施例5(根據本發明）組成物6 -28- 200803854 以類似實施例2中之組成物3的方法製備下列組成物。使獲得的均質懸浮液通過Netzsch球磨機(含85%體積 5 10 化〇.3毫米:氧化錯球珠)。在持續攪拌下使分散織新物通過球磨機直至目·徑約㈣微米Dv9〇為 ._—成分單位配方％重量/重量 I|L* f ·—% _/ l»l k 他佘坦，微粒化 20.0 月桂基硫酸鈉聚維顯)(Kollidcm 30) 0.3 >i L· Jiffc ^ϊ> \ ι ✓ """""^ 5.00 60) 純水 10.0 總量 ^ =—^=—取—»— 64,7 100.0 整糖醇的比例 8a~T~ 0.5 整糖醇）：他奈:t曰的比例 0.75 貫施例1的方法噴霧乾燥此組成物。利用心 Mlnor喷霧乾燥器關⑼細。c的入口 /出口溫度進仃育務乾燥。喷霧乾燥粉末然後進—步混合下列的賦形劑：

成分他奈坦喷霧乾燥粉末，56.7%重量/重量含有： __^奈坦，微粒化 -29 200803854 月桂基硫酸鈉 3.00 聚維酮(Kollidon 30) 50.0 甘露糖醇 100.0 二氧化矽膠體(Cab-O-Sil M-5P) 5.00 微晶纖維素(Avicel PH102) 107 交聯聚維酮l(Polyplasdone XL) 30.0 硬脂酸鎂 5.00 總量 500.0 在壓製過程中未發現黏著。藉由XRPD和DSC，喷霧乾燥粉末内的甘露糖醇為5型。完成獲得之喷霧乾燥粉末的粒徑回收。 5 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】 10 無 30-

Claims

200803854 申請專利範圍：一種含有（i)他奈 (povidone);⑽甘)’·⑼聚維鲷組成物，其中：）表面活性劑的醫藥 ⑻聚維崎甘露糖醇的比例古 (，維叫露糖醇)對他奈坦的比例：二： 2·如申請專利範圍第1 醇的比例為介於0 45 項之組成物’其中聚維S同對甘霖糖 • 1和1 ·· 1之間0 10 3·如申請專利範圍第2 醇的比例為介於0.58 項之組成物，其中聚維酮對甘露糖 • 1 和 0·62 ·· 1 之間。 4·如申清專利範圍帛U工員中任一項之組成物，其中（聚維酮+甘露糖醇)對他奈坦的比例為介於〇·3 : i和5 之間。 15 5· ^申請專利範圍第4項之組成物，其中（聚維酮+甘露糖醇）對他奈坦的比例為介於0.6 : 1和1 : 1之間。〜申明專利範圍第5項之組成物，其中（聚維酮+甘露糖醇）對他奈坦的比例為介於〇·7 : 1和〇·8 : 1之間。申明專利乾圍弟1〜6項中任一項之組成物，其中該結晶甘露糖醇為3型。 8·=申請專利範圍第1〜7項中任一項之組成物，其中他示坦具有從0.1至2.0微米範圍内之Dv90的顆粒型式。 •31 - 20 200803854 9.如申請專利範圍第1〜8項中任一項之組成物，其中該表面活性劑為一離子型表面活性劑。 10·如申請專利範圍第9項之組成物，其中該表面活性劑為月桂基硫酸納或二辛基石黃基琥ίό酸納（多庫酯納 5 (docusate sodium)) 〇 11. 如申請專利範圍第1〜8項中任一項之組成物，其中該表面活性劑為一非離子型表面活性劑。 12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該表面活性劑為POE聚氧丙二醇。 ίο 13.如申請專利範圍第1〜12項中任一項之組成物，其亦包含水。 14·如申請專利範圍第13項之組成物，其中該組成物以單位配方％重量/重量含有25%至90%的水。 15.如申請專利範圍第14項之組成物，其含有：成分單位配方％重量/重量他奈坦 20.0 月桂基硫酸鈉 0.3 聚維酮 5.5 甘露糖醇 9.5 水 64.7 -32- 200803854 16.種用於衣噴霧乾燥組成物的方法，該方 ⑴濕研磨含(0他奈坦 =: 和㈣一表面活性劑的分散液，其中：甘路搪醇 (a)水維酮對甘露糖醇的比例^Q.45: 以及 ^之鬲； ⑻=㈣_)對他奈坦的比例為〜 ⑺將獲得之分散岐行嘴霧賴或喷霧造板。 17· 一種根據如申請專利範圍證 10 li 霧乾燥組成物。項所述之方法獲得的噴 18· —種含有如申請專利範述之組成物的劑型。〜和17項中任一項所 19·如申請專利範圍第a項 ?Λ ^ 員之劑型，其為用於口服投藥。 2〇·如申請專利範圍第19 21·如申請專利範圍第18〜2〇 ____ 員中任一項之劑型，其含有：

0.58 10.58 18.27 加至100% 貝之劑型，其為一種錠劑。單位配方％重量/重量 __38.46 -33 - 200803854 22.如申請專利範圍第21項之劑型，其含有：成分單位配方％重量/重量他奈坦喷霧乾燥粉末 67.9 含有：他奈坦藥物 38.46 月桂基硫酸鈉 0.58 聚維酮(Kollidon 30) 10.58 甘露糖醇 18.27 微晶纖維素 20.6 二氧化矽膠體 0.5 交聯聚維酮 10.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 100.0 -34- 200803854 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 15