TW200803842A - Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate - Google Patents

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200803842 九、發明說明： I：發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明是有關一 mTOR抑制劑以及舒尼替尼蘋果酸鹽 5 (sunitinib malate)的組合供用於腫瘤治療之用途。 【先前技術】 發明背景 CCI-779是具有3-羥基-2-(羥甲基）-2-甲基丙酸 [3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid]的雷 10 帕黴素42_醋(mpamycin 42-ester)(雷帕黴素的一種酯，它在 活體外與活體内這兩種模型中對於腫瘤生長具有經證實之 顯著的抑制效用）。此化合物現今通常以名稱田西羅莫司 (temsirolimus)而被知曉。雷帕徽素的經基醋（hydroxyesters of rapamycin)(包括田西羅莫司）之製備以及用途被描述於 15美國專利第5,362,718號以及第6,277,983號中。 相對於細胞毒性性質（cytotoxic properties)，田西羅莫司 展現細胞生長抑制性(Cyt〇static)，並且可延遲腫瘤進行的時 間或腫瘤復發的時間。田西羅莫司被認為具有一作用機制 是相似於西羅莫司（sir〇limus)所具者。田西羅莫司結合至細 20 胞質的蛋白質 FKBP(cytoplasmic protein FKBP) {它抑制一種 酵素，mT0R[雷帕黴素的哺乳動物標靶，亦已知為FKBP12-镑帕後素相關的蛋白質（FKBP12_rapamycin associated protein， FRAP)]}並與它形成一複合物。抑制mT〇R的激酶活性抑制 了各種不同的訊息傳遞路徑，包括··經細胞激素所刺激的 200803842 細胞增生、有關數種調控細胞週期之G1期的重要蛋白質之 mRNAs的轉譯，以及IL-2所誘發的轉錄，它們造成細胞週 期由G1至S之進行的抑制。致使g 1-S期阻斷之田西羅莫司 的作用機制對於一抗癌藥物而言是新穎的。田西羅莫司已 5 被描述為一種尤其與腎細胞癌(renal cell carcinoma)之治療有 關的藥劑。 舒尼替尼蘋果酸鹽或SU11248是一種具有潛在抗腫瘤 活性之口服生物可利用的。引〇呆_ (orally bioavailable indolinone)。SU11248阻斷血管内皮生長因子受體2 10 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2) ^ jk 小板-竹生的生長因子受體p(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRp)以及c-kit的酪胺酸激酶活性，藉此抑制 血管生成與細胞增生。此種藥劑亦抑制Fms_相關的酪胺酸 激酶3(Fms-related tyrosine kinase 3，FLT3)[另一種藉由某 15 些白血病性細胞(leukemic cells)而被表現的受體酪胺酸激 酶]的鱗酸化。此種化合物(舒尼替尼蘋果酸鹽）以註冊商標 “Sutent”（Pfizer)而為可獲得的。 一種經改善的抗腫瘤療法(antineoplastic thera^^ 需要的。 20 【發明内容】 發明詳細說明 本發明提供含有一 mTOR抑制劑以及舒尼替尼蘋果酸 鹽的組合在腫瘤治療上的用途。本發明進一步提供含有一 mTOR抑制劑以及舒尼替尼蘋果酸鹽的產物，該產物被配製 6 200803842 以供在治療-哺乳動物的腫瘤上之同時的、分開的或 的使用。下面詳細說明例示說明田西羅莫司。但是，^序 處所描述的方法、組合以及產物中，其它_微抑制劑=

以取代田西羅莫司。 ” J 5 $些方法、組合以及產物可應用於各種不同腫瘤（包 括例如.腎癌、軟組織癌、乳癌、肺臟的神經内分必腫 瘤=宮頸癌、子宮癌、頭頸癌、神經膠瘤、非_小細胞肺 癌、雨列腺癌、胰臟癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小細胞肺痄 印巢癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌二， ίο以及未知原發性癌）的治療。在_具體财，田西羅莫司以 及舒尼替尼蘋果酸麵組合特職適合於腎細胞癌的治 療。 。 如此處所用的，術語mT〇R抑制劑意指一化合物或配 位子，或它的一藥學上可接受的鹽類，它藉由阻斷細胞週 15期由〇1至8之進行來抑制細胞複製。此術語包括中性三環化 合物雷帕黴素（西羅莫司）以及其他雷帕黴素化合物[包括， 例如：雷帕黴素衍生物、雷帕黴素類似物、其他抑制⑽⑽ 活性的巨環内酿化合物(maCrGli虹C〇mp〇lm(Js>，以及所有被 包括在下面術語“一雷帕黴素，，之定義中的化合物]。這些包 2 0括與“ 一雷帕黴素”具有一結構相似性的化合物，例如具有一 類似巨環結構（它已經被修飾以提高治療上的利益）的化合 物。FK-506亦可被用於本發明的方法中。 如此處所用的，術語一雷帕擻素界定一類含有如下所 示之驗性雷帕黴素核(basic rapamycin nucleus)的免疫壓抑 7 200803842 性化合物(immunosuppressive compounds) °

本發明之雷帕黴素包括經化學或生物學地修飾為有如雷帕 黴素核的衍生物，但仍保留免疫壓抑性性質的化合物。因 5此’術語一雷帕擻素包括雷帕黴素，以及雷帕黴素的能、 醚、胺甲酸酯、肟、腙，以及羥胺，還有在雷帕黴素核上 的官能基團已被修飾(例如透過還原或氧化）的雷帕黴素。亦 被包括於術語一雷帕黴素之中的是雷帕黴素之藥學上可接 受的鹽類。 10 術語一雷帕黴素亦包括如在下列專利案（該等專利案 全部藉此被併入本案以作為參考資料）中所描述的雷帕黴 素的42-及/或31-酯以及醚：烷基酯（美國專利第4,316,885 號）；胺基烷基酯（美國專利第4,650,803號）；氟化酯（美國專 利第5，100,883號）；醢胺酯（美國專利第s，118,677號）；…胺甲 15 酸酯（美國專利第5，118,678號）；矽烷基酯（美國專利第 5，120,842號);胺基二酯（美國專利第5，162,333號）；磺酸以 及硫酸酯（美國專利第5，177,203號)；酯（美國專利第 5,221,670號）;烷氧基酯（美國專利第5,233,036號）；〇芳基、 -烷基、-烯基，以及-炔基醚（美國專利第5,258,389號）；碳 20 酸酯（美國專利第5,260,300號）；芳羰基以及烷氧羰基胺甲酸 8 200803842 酯（美國專利第5,262,423號)；胺甲酸鹽（美國專利第 5,302,584號）；羥基酯（美國專利第5,362,718號)；經位阻的 酯(hindered esters)(美國專利第5,385,908號）；雜環酯（美國 專利第5,385,909號）；經偕-雙取代的酯^6111-(1丨81^8出1^(1 5 esters)(美國專利第5,385,910號）;胺基烷酸酯（美國專利第 5,389,639號）；磷醯酯（美國專利第5,391，730號）；胺甲酸酯 (美國專利第5,411，967號）；胺甲酸酯（美國專利第5,434,260 號）；甲脒基胺甲酸酯（美國專利第5,463,048號）；胺甲酸酯 (美國專利第5,480,989號）；胺甲酸酯（美國專利第5,489,680 10 號）；經位阻的氮-氧酯（美國專利第5,491，231號）；生物素酯 (美國專利第5,504,091號）；0-烷基醚（美國專利第5,665,772 號）；以及雷帕黴素的PEG酯（美國專利第5,780,462號）。這 些酯與醚的製備被揭露於上列專利案中。 進一步被包括於該術語一雷帕擻素之定義中的是雷帕 15 黴素的27-酯與醚，它們被揭露於美國專利第5,256,790號 中。亦被描述的是被還原為對應的醇的C-27酮雷帕黴素， 該對應的醇依序被轉換成對應的酯或醚。這些酯或醚的製 備被揭露於上面所列示的專利案中。亦被包括的是被揭露 於美國專利第5,373,014號、第5,378,836號、第5,023,264號 20以及第5,563,145號中的雷帕黴素的肟、腙，以及羥胺。這 些肟、腙，以及羥胺的製備被揭露於上面所列示的專利案 中。42-側氧基雷帕黴素的製備被揭示於第5,〇23,263號中。 如此處所用的，術語一CCI-779意指具有3-羥基-2·(羥 甲基)-2-甲基丙酸的雷帕黴素42-酯（田西羅莫司），並且包括 200803842 5 它的前驅藥、衍生物、藥學上可接受的鹽類，或類似物。 一雷帕黴素的實施例包括，例如，如被揭露於美國專 利弟5,362,718ί虎中的雷帕撤素、32-去氧雷帕徽素、if戊炔 -2-基氧基-32-去氧雷帕黴素、16-戊-2-基氧基-32(S)-二氫_ 雷帕黴素、16-戊-2-基氧基-32(S)-二氫-40-0-(2-經乙基)_雷 帕黴素、40-0(2-經乙基)-雷帕黴素、具有3_經基_2(經曱 基）-2-甲基丙酸的雷帕黴素42-醚（CCI-779)、40-[3-經基 • -2-(經曱基)-2-甲基丙酸]•雷帕黴素、或它們之一藥學上可 接受的鹽類；例如，如被揭露於國際專利公開案號貨〇 10 99/15530中的ABT578，或40-(四唑基)_雷帕黴素、4〇·表(四 唑基)-雷帕黴素；或者如被揭露於國際專利公開案號W〇 98/02441以及WO 01/14387中的雷帕黴素類似物（例如 AP23573)。在另一個具體例中，該化合物為Certican™ [依 維莫司（everolinms)，2-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素，諾華 15 • (Novartis)，美國專利第 5,665,772號]。 下面的標準藥理學試驗操作程序可被用來決定一化合 物是否為一如此處所定義的mTOR抑制劑。如經由西方墨點 法所證實的，以一mTOR抑制劑（諸如雷帕黴素)處理經生長 因子刺激的細胞完全地阻斷絲胺酸389的磷酸化，並且就其 20 本身而論設立一有關於mTOR抑制的有益分析。因此，於存 在有一mTOR抑制劑的培養物中，從經由一生長因子(例如 IGF 1)所刺激的細胞而來的全細胞溶解物(whole cell lysates) 應無法在一能夠被標記以一對於p70s6K的絲胺酸389有專 一性的抗體之丙烯醯胺凝膠（acrylamide gel)上顯示一帶 10 200803842 (band)。 被偏好的是，在本發明之抗腫瘤組合中所使用的m T O R 抑制劑是一雷帕黴素，並且更佳的，該mT〇R抑制劑是雷帕 黴素、田西羅莫司，或42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素。42-0-(2- 5經基）乙基雷帕黴素的製備被描述於美國專利第5,665,772 號中。 田西羅莫司的製備被描述於美國專利第5,362,718號 中。田西維莫司的一位置特異性合成(regi〇SpeCj^C SyntheSjS) 被描述於美國專利第6,277,983號中，該專利案藉此被併入 10本案以作為參考資料。有關於田西羅莫司合成的又另一個 位置特異性方法被描述於美國專利申請案第10/903,062號 中（在2004年7月30日被提申）、美國專利公開案第 2005-0033046_Α1號（公開號2005年2月10日），以及其對應 案，國際專利公開案號WO 2005/016935 (2005年4月7曰公 15 開）。 舒尼替尼蘋果酸鹽以及製造與配製它的方法已被描 述。參見，例如WO 2001060814以及US 6573293，並且特 別地，該WO案的申請專利範圍第49項與該us案的申請專 利範圍第5項。 20 如依據本發明所使用的，術語“治療，，意指藉由提供一 具有一腫瘤的哺乳動物一有效數量之一mTOR抑制劑以及 舒尼替尼蘋果酸鹽的一組合來治療該哺乳動物，以求達到 抑制腫瘤病的進行、該哺乳動物的一腫瘤的生長、該腫瘤 病的根除、延長該哺乳動物的存活及/或該哺乳動物的緩解 11 200803842 之目的。

(L 如依據本發明所使用的，術語“提供”(有關於提供一 mTOR抑制劑以及舒尼替尼蘋果酸鹽）意指直接地投藥該 mTOR抑制劑亦或是投藥一將於體内形成一有效數量之 5 mTOR抑制劑的前驅藥、衍生物或類似物直接加上舒尼替尼 蘋果酸鹽，或是投藥一將於體内形成一有效數量之舒尼替 尼蘋果酸鹽的前驅藥、衍生物或類似物。 一 mTOR抑制劑（例如田西羅莫司）與舒尼替尼蘋果酸 鹽的一組合之用途亦提供有關於該等藥劑中每一者的組合 10 之用途，其中該等藥劑中的一者或兩者是以次治療有效量 (subthempeutically effective dosages)來被使用。次治療有效 量可經由此處的教示而為熟習本技藝者所容易地決定。在 一具體例中，該次治療有效量是一種當被使用於本發明的 組合攝生法時，與當單獨被使用時是為有效的之劑量相 15 較，在一較低的劑量下是為有效的之劑量。本發明進一步 提供有關於一或多種在本發明的組合中的活性劑以一超治 療數量（supratherapeutic amount)(亦即在該組合中以一較 單獨被使用時為高的劑量）來被使用。在此具體例中，其它 的活性劑可以一治療或次治療數量來被使用。 20 本發明的組合可呈一套組部分的形式。因此本發明具 有一產物（其包含有一mTOR抑制劑或舒尼替尼蘋果酸鹽以 作為一組合式製品），以供在治療一有需要治療之哺乳動物 的一腫瘤上之同時的、分別的或依序的使用。在一具體例 中，一產物含有田西羅莫司及舒尼替尼蘋果酸鹽作為一組 12 200803842 合式製品，以供於在治療一有需要治療之哺乳動物的腎細 胞癌上之同時的、分別的或依序的使用。 …本發明亦包括-藥學包裝，其包含有—用於一個別的 甫礼動物之-腫瘤治療的療程，其中該包裝含有呈單位劑 5 1形式的數單位1117011抑制劑以及呈單位劑量形式的數單 位舒尼替尼蘋果酸鹽。在一具體例中，一藥學包裝含有一 用於個別的哺乳動物之腎細胞癌治療的療程，其中該包 裝包含有呈單位劑量形式之數單位的田西羅莫司以及呈單 位劑量形式之數單位的舒尼替尼蘋果酸鹽。 10 該化合物之投藥可為口服的、靜脈内的、呼吸性的（例 如t鼻的或支氣管内）、非經腸道的（除了靜脈内的，諸如腹 膜内的以及皮下注射）、腹膜内的、穿皮的[包括所有經由身 體表面或體内通道之内襯（包括上皮與黏膜組織）的投藥]， 以及陰道的（包括子宮内投藥）。其它投藥路徑亦為可行的， 15 諸如經由直腸的、鼻内的植入物。 雖然本發明之該等組分可經由相同路徑被投遞，根據 本發明之一產物或包裴可含有一mTOR抑制劑（諸如田西羅 莫司）’以供藉著不同於舒尼替尼蘋果酸鹽者所具有者的一 路徑(例如：一組分可口服地被投遞，而另一者係靜脈内地 2〇 被給藥)投遞。在一具體例中，田西羅莫司被配製以供靜脈 内的投遞而舒尼替尼蘋果酸鹽被配製以供口服的投遞。在 另一個具體例中，田西羅莫司以及舒尼替尼蘋果酸鹽兩者 均藉著相同路徑(例如口服地或靜脈内地)被投遞。其它變化 對習於該技藝者來說是明顯的且可被料想為本發明之範疇 13 200803842 内0 如同腫瘤學療法向來般，劑量攝生法可受到治療之醫 師密切地監視，根據包括疾病嚴重性、對疾病的反應、任 何有關毒性的治療、病患的年齡以及健康的許多因素。被 5 計畫的是··當依照一週劑量攝生法投藥，該mTOR抑制劑(例 如田西羅莫司）之初始靜脈内輸液劑量將自約5至約175 mg ’或約5至約25 mg。其它劑量攝生法或變化是可預見 的’且將經由醫師指導而被決定。較佳的是：該mTOR抑制 劑是藉由靜脈内輸液或口服地被投藥，較佳地呈錠劑或膠 10囊形式。 就舒尼替尼蘋果酸鹽而言，單次劑量或多次劑量是被 預期的。在一具體例中，單次劑量係以每曰自10至100 mg， 或每日約12.5至50 mg之濃度被口服地提供。典型地，舒尼 替尼蘋果酸鹽被投遞歷時兩週、三週、四周或更長的連續 15 週劑量繼而約一或兩週，或更長的一期間（其間無舒尼替尼 蘋果酸鹽被投遞）。在一具體例中，該等劑量被投遞歷時約 四週伴隨兩週停止。在另一個具體例中，該舒尼替尼蘋果 酸鹽被口服地投遞歷時兩週伴隨一週停止。這些攝生法可 如所欲被重複，或交替。其它劑量攝生法與變化是可預見 20的，且將透過醫師指導而被決定。 如此處所描述的，當以組合方式而被投藥時，次治療 有效數量的舒尼替尼蘋果酸鹽以及田西羅莫司可被使用以 達到一治療效果。舉例來說，當舒尼替尼蘋果酸鹽與田西 羅莫司一起被提供時，舒尼替尼蘋果酸鹽可以是以低於5至 14 200803842 50%，低於10至25%，或低於15至20%的劑量被提供。例如， 一所形成之舒尼替尼蘋果酸鹽劑量可為自約8至4〇 ，或 約8至30 mg，或8至25 mg。次治療有效數量之舒尼替尼蘋 果酉文鹽被期望降低舒尼替尼顏果酸鹽治療的副作用。 5 劑量攝生法係被預期根據投藥路徑而改變。被計劃的 是：應用於本發明之一口服劑量的抑制劑將為1〇 m岁 週至約250 mg/週、約20 mg/週至約150 mg/週、約25 mg/週 至約100 mg/週，或約30 mg/週至約75 mg/週。對於雷帕黴 素來說，該經計劃之口服劑量將為介於〇.1 mg/曰至25 mg/ 10日。準確的劑量將由投藥之醫師根據被治療的個別患者的 經驗而被決定。 應用於本發明的口服配方[包含有該mTOR抑制劑（且 任擇地，其它活性化合物)]可涵括任何習用口服形式[包括 旋劑、膠囊、頰内形式、鍵(troches)、口含鍵以及口服液、 15懸浮液或溶液劑]。膠囊可包含有活性化合物與惰性填充劑 和/或稀釋劑[諸如藥學上可接受澱粉(例如玉米、馬铃箸或 樹薯澱粉）、糖、人工增甜劑、經粉化之纖維素(諸如晶型或 微晶纖維素）、麵粉、明膠、樹膠等]。應用之錠劑配方可透 過習用壓縮、濕造粒或乾造粒方法所製成並採用藥學上可 20接受稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、崩解劑、表面改質劑(surface modifying agent)(包括介面活性劑）、懸浮或安定劑[包括但 不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶型 纖維素、羧甲基纖維素約、聚乙烯σ比嘻酉同 (polyvinylpyrrolidone)、明膠、藻酸、阿拉伯樹膠、三仙膠、 15 200803842 檸檬酸鈉、矽酸複鹽(complex silicate)、碳酸鈣、甘胺酸、 糊精、蔗糖、山梨糖醇、填酸二約、硫酸#5、乳糖、高嶺 土、甘露糖醇、氣化鈉、滑石、乾燥澱粉以及經粉化之糖]。 較佳的表面改質劑包括非離子性以及陰離子性表面改質 5 劑。表面改質劑的代表例包括，但不限定於泊洛沙姆188 (poloxamer 188)、經基氯苯胺(benzalkonium chloride)、硬 脂酸約、硬脂酸十六醇、西土馬哥乳化胤（cetomacrogol emulsifying wax)、山梨糖醇酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、 十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁，以及三乙醇胺。此處口服配 10方可採用標準延遲（standard delay)或時間緩釋配方（time release formulations)以改變活性化合物的吸收。該口服配方 亦可包括投藥配於含有適當助溶劑或乳化劑（若有需要）之 水中或一果汁中的有效成分。關於具有3_羥基-2-(羥甲 基)-2-甲基丙酸之雷帕黴素42-酯被描述於美國專利公開案 15第20〇4/0〇77677 A1號(於2004年4月22日被公開）。 在某些例子中，直接地投藥呈一氣溶膠形式之該等化 合物到氣道中是為所想要的。 該等化合物亦可非經腸道地或腹膜内地被給藥。這些 作為一游離鹼或藥學上可接受鹽類之活性化合物的溶液劑 20或懸浮液可與一介面活性劑（諸如羥基-丙基纖維素）適當地 混合而被製備於水中。分散劑亦可被製備於配於油中的甘 油、液態聚乙二醇以及它們的混合物。在儲存與使用的一 般情況下，這些製備物含有一防腐劑以防止微生物的生長。 適用於注射用途之藥學形式包括無菌水溶液或分散劑 16 200803842 以及用於無菌注射溶液或分散劑之臨時製劑 (extremporaneous preparation)的無菌粉末。在所有例子中， 該形式必須為無菌的並且必須為液體以使易注射性 (syringability)易於存在。其在製造與儲存之情況下必須為 5穩定的且必須對抗微生物（諸如細菌及真菌）的污染動作而 被保存。忒載劑可為一溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例 如甘油、丙二醇以及液態聚乙二醇）、它們之適當混合物， 以及蔬菜油的分散媒(dispersion medium)。關於具有3_羥基 -2-(經甲基)-3-甲基丙酸之雷帕黴素42_醋的較佳注射型配 10方係被描述於美國專利公開案第2004/0167152 A1號（於 2004年8月24日被公開）中。 關於此揭示之目的，穿皮的投藥被理解為含括所有橫 跨身體表面以及體内通道之内襯（包括上皮以及黏膜組織） 的投藥。此類投藥可使用呈乳液、乳霜、喷霧、貼片、懸 15浮液、溶液劑以及栓劑（直腸的以及陰道的）之本化合物或其 藥學上可接受鹽類而被實施。 穿皮投藥可透過一含有活性化合物以及一載劑（其對 該活性化合物為惰性，對皮膚為無毒性，且允許用以經由 皮膚進入血流之全身性吸收的藥劑投遞）之穿皮貼片的使 20用而被達成。该載劑可採用任何諸如乳霜以及軟膏、糊劑、 减膠，以及封堵器（occlusive devices)的形式。該乳霜與軟 T可以是水中油（〇il-in_water)或油中水(water in 〇il)之一者 形式的黏滯液體或半固體乳劑。由分散在含有有效成分的 石油或親水性石油之吸收性粉末所組成的糊劑亦為適當 17 200803842 的。各種不同封堵器可被用於釋放有效成分至血流中諸 如包覆έ有有效成分且具有或不具有一載劑之儲槽的半 -通透膜，或一含有該有效成分之基質。其它封堵器於文獻 中為已知的。 5 栓劑配方可自傳統材料（包括可可脂，具有或不具有臘 添加以改變栓劑之熔點，以及甘油）所製成。水溶性栓劑基 底（諸如各種不同分子量的聚乙二醇）亦可被使用。 該mTOR抑制劑加上舒尼替尼蘋果酸鹽組合可作為專 用之活性抗腫瘤劑地被投藥。另擇地，該mT〇R抑制劑/舒 10尼替尼蘋果酸鹽組合為具有其它活性劑之一攝生法的部 分，其它活性劑包括例如：化學治療劑諸如烷基化試劑； 激素劑[亦即雌莫司、;丁（estramustine)、它莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿納托唑（anastr〇z〇le)， 或來曲唑(letrozole)];抗生素[亦即普卡黴素(piicamycin)、 15博來黴素(bleomycin)、米托葱醌(mitoxantrone)、艾達魯比 辛（idarubicin)、放線菌素 D(dactinomycin)、絲裂黴素 (mitomycin) ’或柔紅黴素(daunorubicin)];抗有絲分裂劑[即 長春鹼(vinblastine)、長春花新鹼(¥丨!1(^出1^)、替尼泊苷 (teniposide)，或長春瑞濱(vinorelbine)];拓撲異構酶抑制劑 20 [亦即托泊替康（topotecan)、依立替康（irinotecan)、依託泊 發(etoposide)，或多索如必辛(doxorubicin)];以及其它藥劑 [亦即經基脲(hydroxyurea)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、六 曱密胺(altretamine)、利妥普單抗(rituximab)、太平洋紫杉 醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、L-天門冬胺酸酶， 18 200803842 或吉妥珠單抗奥唾米星(gemtuzumab ozogamicin)];生化調 節劑、依馬替尼(imatib)、EGFR抑制劑諸如EKB或其它多-激酶抑制劑例如那些標靶腫瘤細胞以及腫瘤血管分佈 (tumor vasculature)兩者之絲胺酸/蘇胺酸與受體酪胺酸激 5 酶者，或免疫調節劑（亦即干擾素、IL-2，或BCG)。適當干 擾素之實施例包括干擾素α、干擾素/3、干擾素7，以及 此等之混合物。 在一具體例中，一mTOR抑制劑以及舒尼替尼蘋果酸鹽 的組合可進一步結合以抗腫瘤烷基化試劑（例如那些被描 10 述於US 2002-0198137A1中者）。一抗腫瘤烷基化試劑根據 它們的結構或反應部分粗略地被分類為數種，其包括氮芥 劑[例如· MUSTARGEN(美克羅雷沙明，meclorethamine)、 環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfaniide)、美 法舍(melphalan) ’以及苯丁酸氮芥(chlorambucil)];疊氮化 15物以及環氧化物[例塞替派(thiotepa)、絲裂黴素C(mitomycin C)、二脫水半乳糖醇(dianhydrogalactitol)，以及二溴半乳糖 醇（dibromodulcitol)];烷基亞磺酸[諸如硫酸布他卡因 (busulfan)];亞硝基脲(nitrosoureas)[諸如二氯乙亞硝基脲 (BCNU)、環己基-氯乙亞硝基脲(CCNU)，以及甲基環己基 2〇氣乙亞确基脈(MeCCNU)]，以及三拼衍生物(triazine)[諸如 丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴肼(dacarbazine)，以及替莫 唑胺(temozolomide)];鏈佐星（streptazoin)、美法侖、笨丁 酸氮芥、卡莫司汀(carmustine)、methclorethamine、洛莫司 汀，以及鉑化合物。鉑化合物為含有優先地與鳥嘌呤以及 19 200803842 腺嘌呤殘基上之N7位置反應以形成各種不同單功能與雙功 能加成物之藥劑的鈷（Johnson S W，Stevenson J P，O’Dwyer P J. Cisplatin and Its Analogues. In Cancer Principles & Practice of Oncology 6th Edition· ed· DeVita V T，Heilman S, 5 Rosenberg S A. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2001. p· 378)。這些化合物包括二氯二胺鉑、卡鉑、鉑iv化 合物（platinum IV compound)，以及多核鉑錯合物 (multinuclear platinum complexes) 〇

下列為本發明之烷基化試劑的代表例。美克羅雷沙明 10 為商業上可取得如一注射型(MUSTARGEN)。環磷醯胺為商 業上可取得如一注射型（環磷驢胺，經冷來乾燥之 CYTOXAN，或NEOSAR)以及呈口服錠劑（環磷醯胺或 CYTOXAN) 〇異環磷醯胺為商業上可取得如一注射型 (IFEX)。美法侖為商業上可取得如一注射型(ALKERAN)以 15及呈口服錠劑(ALKERAN)。苯丁酸氮芥為商業上可取得呈 口服錠劑（LEUKERAN)。塞替派為商業上可取得如一注射 型（賽替派或THIOPLEX)。絲裂黴素為商業上可取得如一、、主 射型（絲裂黴素或MUTAMYCIN)。硫酸布他卡因為商業上可 取得如一注射型（BUSULFEX)以及呈口服旋劑 2〇 (MYLERAN)。洛莫司汀(CCNU)為商業上可取得呈口服膠 囊(CEENU)。卡莫司汀(BCNU)為商業上可取得如一顧内移 植物(GLI ADEL)以及如一注射型即〇见；)。丙卡巴脾為商業 上可取得呈口服膠囊(MATULANE)。替莫唑胺為商業上可 取得呈口服膠囊(TEMODAR)。二氯二胺鉑為商業上可取得 20 200803842 如一注射型（二氯二胺鉑、PLATINOL，或PLATINOL-AQ)。 卡翻為商業上可取得如一注射型（PARAPLATIN)。 在另一具體例中，本發明之一組合更進一步包括以一 抗腫瘤抗代謝物（諸如被描述於美國專利公開US 5 2005·0187184Α1 號或US 2002-0183239 A1 號中）的療法。如 同本發明所用般，術語“抗代謝物，，意指一物質，它在結構 上類似於一影響DNA或RNA合成之一生化路徑中的關鍵自 然中間物(代謝物），該物質被宿主使用於該路徑但作用於抑 制那個路徑的完成（亦即DNA或RNA的合成）。更特別地， 1〇 抗代謝物典型地透過（1)與代謝物競爭關於DNA或RNA合 成中一關鍵酵素的催化或調節位置，或(2)取代一正常地嵌 入DNA或RNA内之代謝物而作用，且俾以製造一無法支持 複製的一DNA或RNA。抗代謝物的主要分類包括（1)葉酸類 似物’其為二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase，DHFR) 15 的抑制劑；（2)嘌呤類似物，其模仿天然的嘌呤(腺嘌呤或鳥 嘌呤）但結構上不同故它們競爭性地或不可逆地抑制DNA 或RNA的細胞核办2工處理(nuclear processing) ·，以及（3)σ密口定 類似物，其模仿天然的嘧啶(胞嘧啶、胸腺嘧啶，以及尿嘧 啶），但結構上不同，故它們競爭性地或不可逆地抑制DNA 2〇 或RNA的細胞核加工處理。 下列為本發明之抗代謝物的代表例。5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，5-FU) (5·氟-2,4(111，311)-。密1?定二酮）為商業 上可取得以一局部乳霜（FLU0R0PLEX或EFUDEX)、一局 部溶液劑（FLU0R0PLEX或EFUDEX)，以及如一含有50 21 200803842 mg/mL的5-氟尿嘧啶的注射型（ADRUCIL或氟尿嘧啶）。氟 脫氧尿苷（floxuradine) (2，-去氧-5-氟尿苷）為商業上可取得 如一含有500 mg/管之氟脫氧尿苷的注射型（puDR或氟脫 氧尿苷）。硫鳥嘌呤(thioguanine) (2-胺基-1，7-二氫-6-H-嗓呤 5 _6_硫）為商業上可取得呈40 mg的口服錠劑（硫鳥嘌呤）。阿 糖胞甘（cytarabine) [4-胺基-1 -(貝他）-D-阿拉伯咬喃糖基 -2( 1H)-嘧啶二酮(pyrimidinone)]為商業上可取得如一含有 10 mg/mL阿糖胞苷的脂質體注射型（DEPOCYT)或如一含 有介於1 mg - 1 g/管或20 mg/mL的一液態注射型（阿糖胞苷 10 或CYTOSAR-U)。氟達拉濱（fludarabine) [9-H·嗓呤-6-胺，2-氟-9-(5-0-膦酸基-(貝他）-D-阿拉伯吱喃糖基 (arabinofuranosyl))為商業上可取得如一含有5〇 mg/管的液 悲注射型（FLUDARA)。6_ 疏基嗓呤（mercaptopurine) (1，7- 二氫-6H-嘌呤-6-硫）為商業上可取得呈50 mg之口服錠劑 15 (PURINETHOL)。胺曱碟呤（methotrexate) (MTX ; N-[4-[[(2,4-二胺基各喋啶基）甲基]甲胺]苯甲醯基]_L_麵胺 酸)為商業上可取得如一含有介於2·5 - 25 mg/mL與20 mg -1 g/管的液態注射型（胺甲碟呤鈉或F0LEX)以及呈2.5 mg 的口服錠劑（胺曱碟呤鈉）。吉西他賓（gemcitabine) [2，·去氧 20 _2’，2L二氟胞嘧啶氫氯酸(（貝他)-異構物)]]為商業上可取得 如一含有介於200 mg - 1 g/管的液態注射型（GEMZAR)。卡 培他濱（capecitabine) (5，-去氧-5-氟-N_[(戊氧基)羰基]•胞嘧 咬）為商業上可取得如一 150或50〇11^的口服錠劑 (XELODA)。喷司他 丁(pentostatin) ((R)-3-(2-去氧-(貝他)-D- 22 200803842 赤-五碳呋喃糖基)_3,6,7，-8-四氫咪唑[4,5-(1][1，3]二氮呼-8-醇）為商業上可取得如一含有10 mg/管的液態注射型 (NIPENT)。三甲氧嗓呤(trimetrexate) (2,4·二胺基-5-甲基 -6-[(3,4,5-三甲氧苯胺基）甲基]喳唑琳單_〇-葡萄糖醛酸)為 5 商業上可取得如一含有介於25-200 mg/管的液態注射型 (NEUTREXIN)。克拉曲濱（dadribine) (2-氣-6-胺基-9-(2•去 氧-(貝他)_D-赤五碳_吱喃糖基）嗓呤）為商業上可取得如一 含有1 mg/mL的液態注射型（LEUSTATIN)。 術語“生化調節劑”對那些習於此項技藝者為已知且了 10解為如被考慮作為對於一抗"癌症療法的添加物之藥 劑，其作為發揮其抗腫瘤活性，還有抵銷活性劑(諸如一抗 代物）的田彳作用。甲醯四氫葉酸(leuc〇v〇rin)以及左亞葉酸 (levofolinate)係典型地作為用於胺甲碟呤以及5 FU療法的 生化調節劑。甲醯四氫葉酸(5_甲醯基_5,6,7,8_四氫葉酸)為 I5商業上可取得如一含有介於5_1〇邮就或5〇_35〇 _管的 一注射型液體（曱醯四氫葉酸鈣或WELLC〇 v〇RIN)以及如 5-25 mg的口服錠劑（甲醯四氫葉酸鈣）。左亞葉酸(5•甲醯基 四氫葉酸的藥理學上活性異構物）為—商業上可取用如一 含有25·75 mg左亞葉酸的注射型（is〇v〇rin)或如2·5_7·5 20 mg的口 服錠劑(ISOVORIN)。 在具體例中，，亥攝生法進—步包含有一干擾素(腿） 的投藥。此具體例中，該攝生法可包括例如含有勝α的 投遞之-攝生法。圆的適當劑量可容易地由f於該技藝者 所決定。㈣可靜脈内地或藉由其他適當路徑(例如皮下地 23 200803842 或肌肉内地）以一例如3至18 MIU/3x/週的劑量被投遞。在其 它具體例以及投遞路徑中，IFN的劑量可為1〇至30 mg/週， 或約15 mg/週的範圍内。 在另一具體例中，本發明之組合進一步包括一選自於 5 —激酶抑制劑之中的活性劑。特別理想的是標靶腫瘤細胞 與腫瘤血管分佈兩者中的絲胺酸/蘇胺酸與受體酪胺酸激 酶的多-激酶抑制劑。適當激酶抑制劑之實施例為索拉非尼 (Sorafenib) (BAY 43-9006, Bayer)，其經FDA獲准有關於轉 移性腎細胞癌的快速通道地位(Fast Track status)。另一適當 10 法呢基轉移酶抑制劑（farnesyltransferase inhibitor)為札尼 司薩（Zarnestra) [R115777，替匹法尼（tipifarnib)]。標乾 Ras/Raf/MEK及/或ΜAP激酶的其它適當化合物包括例如阿 瓦斯丁（avastin)、ISIS 5132，以及ΜΕΚ抑制劑諸如CI-1040 或PD 0325901 。 15 如本發明所使用的，該組合攝生法可被同時地給藥或 呈一交錯的攝生法（staggered regimen)來被給藥，並且於化 學療法療程(course)期間該mTOR抑制劑相較於舒尼替尼顏 果酸鹽以一不同時間被給予。介於至少兩藥劑的給藥，此 時間差可從數分鐘、小時、日、週，或更長為範圍。因此， 20 術語組合（或經組合的)不必然代表於相同時間或如一單一 劑量被投藥，但該等組分的每一者係被投藥於一所欲治療 期間。該等藥劑亦可由不同路徑被投藥。 藥學包裝/套組： 本發明包括一產品或藥學包裝，其含有用於一個體之 24 200803842 哺乳動物的一抗-腫瘤治療的療程，該產品或藥學包裝包含 有具一、一至四，或多個呈單位劑量形式的mTOR抑制劑(例 如田西羅莫司）的一個或多個容器且，任擇地，一、一至四， 或多個單元的舒尼替尼蘋果酸鹽，以及任擇地，另一活性 5 劑。 在另一具體例中，藥學包裝包含有一用於一個別的喷 乳動物之一抗-腫瘤治療的療程，它包含有一具有一單位的 一雷帕黴素（呈單位劑量形式）的容器、一具有一單位的舒尼 替尼蘋果酸鹽的容器（containing)，以及選擇性地，一具有 10另一種活性劑的容器。在其它具體例中，該雷帕黴素是雷 帕黴素、雷帕黴素的一 1旨（包括一42-S旨）、醚（包括一42_趟）、 防、腙，或經胺。在另一具體例中，該雷帕黴素是42_〇_(2_ 經基）乙基雷帕黴素。 在另一具體例中，該雷帕黴素為田西羅莫司，並且該 15包裝含有具一、一至四，或多個單位的田西羅莫司以及此 處所述之組分的一個或多個容器。 在某些具體例中，本發明之組成物是呈便於投藥為形 式的包裝。在其它的具體例中，本發明之組成物是呈經濃 縮形式為包裝，任擇地具有用以製造供投藥之一最終溶液 的稀釋劑。在又其它的具體例中，該產品具有應用於本發 明之呈固體形式的一化合物，並且選擇性地，一具有一供 用於本發明之化合物的一適當溶劑或载劑的個別容器。 在又其它的具體例中，上列包裝/套組包括其它組分， 例如關於稀釋、產品的混合及/或投藥、其它容器、注射器、 25 200803842 針頭等等的說明。其它此類包裝/套組組分對習於本技藝者 來說為容易明顯的。 較佳實施例之詳細說明 5 — mT Ο R抑制劑加上舒尼替尼蘋果酸鹽組合的抗腫瘤 活性可於活體内與活體外標準藥理學測試操作程序被確 認。下列簡要地描述操作程序。 人類橫紋肌肉瘤株（human rhabdomyosarcoma lines)Rh30以及Rhl與人類神經膠母細胞瘤株（human 10 glioblastoma lines)SJ-GBM2被用於具有一 mTOR抑制劑及 舒尼替尼蘋果酸鹽的活體内組合研究。活體内研究可使用 來自適當腫瘤的一細胞株，例如一人類神經胚細胞瘤 (NB1643)、一人類結腸株GC3，以及一人類腎細胞株。

有關於感到興趣之每一種藥物的劑量反應曲線(dose 15 response curves)係被決定。細胞株（例如Rh30、Rhl以及 SJ-G2)分別地以6x1 〇3、5x1 〇3以及2·5χ1 〇4細胞/井被平板培養 於六-井分群平盤(six-well cluster plates)。一為24小時的培 育期間後，藥物被添加於用於Rh30以及Rhl的10% FBS+RPMI 1640或用於SJ-G2的 15% FBS+DME之一者。經 20 暴露於含有藥物的培養基七日後，細胞核藉著以一低張溶 液繼而一清潔劑處理該等細胞而被釋出。細胞核接著以一 粒子計數器（Coulter Counter)被計數。實驗結果被繪製成圖 且關於每一藥物的IC5G(產生50%之生長抑制的藥物濃度)透 過外推法被決定。由於該等IC5O隨實驗而略為變化，兩個括 26 200803842 出(bracketed)每一種藥物之IQo的數值被用於交互作用研 究中。當兩種藥物以一為1 : 1的比例存在，若該等效線為 標準型態，它們間的最大交互作用點出現。因此，一mTC)R 抑制劑的三個約略IC%濃度中的每一者係典型地以一為1: i 5的比例與舒尼替尼蘋果酸鹽的三個約略IC%中的每_者相 混合。此造成在每一個實驗中，九種丨：丨的藥物組合加上 關於mTOR抑制劑與舒尼替尼的三個ICsG濃度。此操作程序 通常產生代表含有一 IC5〇值的每一種藥物之至少一種組 合。關於mTOR抑制劑及舒尼替尼蘋果酸鹽之1 : 1組合的 10 IC50、/辰度接著使用伯輪鮑氏方程式(Berenbaum’s formula): \/又50+3^50，=1，<1，>1被用以計算加成作用_出加办）、協 同作用（synergism)，或拮抗作用（antagonism)。若單獨被測 試的mTOR抑制劑的三個濃度未產生相符於單獨舒尼替尼 蘋果酸鹽之三個ICs任一者，所有1 : 1組合被查對以觀察它 15們的1Cs是否落入經單獨測試之藥物的適當ICs間。若為 是，該效果被視為加成。 此處參考的所有專利、專利公開案、文章或其它文件 被併入本案以作為參考資料。對習於此藝者來說將為清楚 的：在不偏離本發明之範疇，修飾可被製造於此處所述的 20 特定具體例。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 27

Claims (1)

1. 200803842 十、申請專利範圍： 1. 一種有效數量之一 mTOR抑制劑及/或一舒尼替尼蘋果 酸鹽在製備一組合上的用途，該組合是用於治療一有需 要治療的哺乳動物之腫瘤。 5 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中該腫瘤是選自於下 ^ 列群組：腎癌、軟組織癌、乳癌、肺臟的神經内分泌腫 瘤、子宮頸癌、子宮癌、頭頸癌、神經膠瘤、非-小細 胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小細 胞肺癌、I卩巢癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結 10 腸直腸癌，以及未知原發性癌。 3.如申請專利範圍第1項之用途，其中該組合進一步包含 有另一種選自於下列群組中的活性組分：一或更多種抗 腫瘤烧基化試劑、一或更多種抗代謝物抗腫瘤劑、一或 多種生化免疫調節劑、依馬替尼、一或多種EGFR抑制 15 劑、一會標靶腫瘤細胞與腫瘤血管分佈中的絲胺酸/蘇

   胺酸以及受體酪胺酸激酶的多-激酶抑制劑，或一干擾 4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該組合進一步包含 有一或多種選自於下列群組中的抗腫瘤劑：美克羅雷沙 20 明、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、塞 替派、絲裂黴素、硫酸布他卡因、洛莫司汀、卡莫司汀、 丙卡巴肼、帝盟多、二氯二胺鉑，以及卡鉑。 5. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該組合進一步包含 有一選自於下列群組中的抗代謝物抗腫瘤劑：5-氟尿嘧 28 200803842 5

   10 15

   20 啶；氟脫氧尿苷；硫鳥嘌呤；阿糖胞苷；氟達拉濱；6-酼基嘌呤；胺甲碟呤；吉西他濱；紫杉烷；卡培他濱； 噴司他丁；三甲氧喋呤；以及克拉曲濱。 6. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該組合進一步包含 有一選自於由甲醯四氫葉酸以及左亞葉酸所組成的群 組中的生化調節劑。 7. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該組合進一步包含 有一干擾素。 8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該干擾素是選自於 干擾素α、干擾素/3以及干擾素r。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之用途，其中該 mTOR抑制劑與舒尼替尼蘋果酸鹽之一者或兩者是呈次 治療有效數量而被提供。 10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之用途，其中該 mTOR抑制劑為雷帕黴素。 11. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該mTOR抑制劑為雷 帕黴素。 12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該mTOR抑制劑為 42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素。 13. —種有效數量之一田西羅莫司及/或舒尼替尼蘋果酸鹽 在製備一醫藥品上的用途，該醫藥品是供用於治療腎細 胞癌。 14.如申請專利範圍第13項之用途，其中田西羅莫司與舒尼 替尼蘋果酸鹽之一者或兩者是呈次治療有效數量而被 29 200803842 Ο 10 15 20 提供。 15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中田西羅莫司或者舒 尼替尼蘋果酸鹽是呈一超治療劑量而被提供。 16. 如申請專利範圍第13、14或15項之用途，其中該醫藥品 進一步包括一干擾素。 17. —種mTOR抑制劑與一舒尼替尼蘋果酸鹽在製備一用於 治療一腎細胞癌之醫藥品上的用途，其中該醫藥品的投 藥態樣包括： 每週投遞一劑量數量之一mTOR抑制劑；以及 每曰投遞一劑量的舒尼替尼蘋果酸鹽歷時一為至 少兩週繼而停止至少一週的期間。 18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該mTOR抑制劑被 製成要被靜脈内地投遞。 19. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該mTOR抑制劑被 製成要被口服地投遞。 20. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該舒尼替尼蘋果酸 鹽被製成要被口服地投遞。 21. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該舒尼替尼蘋果酸 鹽被製成要被投遞歷時一為四週繼而停止兩週的期間。 22. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該mTOR抑制劑是 雷帕黴素或其一衍生物。 23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該雷帕黴素是田西 羅莫司。 24· —種含有田西羅莫司及舒尼替尼蘋果酸鹽以作為一組 30 200803842 合式製品的產物，以供在治療一哺乳動物的癌症上之同 時的、分開的或依序的使用。 2 5 · —種含有一 m τ 〇 R抑制劑以及舒尼替尼蘋果酸鹽以作為 組合式製品的產物，以供治療一哺乳動物的腎細胞痒 上之同時的、分開的或依序的使用。 26· —種藥學包裝，其含有一用於一個別的哺乳動物之一抗 腫瘤治療的療程，其中該包裝含有呈單位劑量形式之(a) 至少一單位的田西羅莫司以及(b)至少一單位的舒尼替 尼頻果酸鹽。 10 15

   27.種藥學包裝，其含有一用於一個別的哺乳動物之腎細 胞癌轉的療程，其中該包裝含有呈單位劑量形式之 至少-單位的_mT〇R#p制劑以及⑼至少—單 尼替尼蘋果酸鹽。 ‘腫瘤的樂學組成物，复勺 含有呈單位劑量形式之(a)至少—單位的田西羅莫= 及⑼至）-早位的舒尼替尼蘋果酸鹽，以及學上 接受的载劑。 罙子上可 20 31 200803842 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無圖) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特的化學式：