TW200803841A - Organic compounds - Google Patents

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200803841 九、發明說明·· f發明所屬之技術領域】 本發明係㈣有機化合物及其作為藥物尤& 性或阻塞牲呼吸道疾病之甩途。 療炎 【發明内容】 在第-態樣中，本發明提供以分開或合起來 (A)格隆銨鹽及（B)sHb合物之藥物， 式3有 ο η

其中τ係在環系統中具有3至15個原子之單價環形有機基 團’用以同時、依序或分開施用⑷及⑻來治療 二 塞性呼吸道疾病。 次阻 格隆溴銨或胃長寧係抗簟毒鹼劑，其目 刖經由注射施用以減少麻醉期間分泌物及或經口服用以治 療胃潰，瘍。SChr〇eckenstein等人丄鳥⑽咖〜職说 1998，82(1) : 11 5至119揭示胃長寧將用於氣溶膠調配物中 來治療哮喘，其中單次施用一定量可達成長達12小時之支 氣管擴張。更新的國際專利申請案W0 2001/76575揭示胃 長寧可調配於控制釋放調配物中以向肺部遞送，從而使抗 簟毒驗劑可於大於12小時之時間段内發揮其藥理效用。 115501.doc 200803841 式I化合物係揭示於國際專利申請案W〇 〇2/〇〇679中之消 炎皮，質類固醇。 現在已驚奇地發現可藉由使用袼隆銨鹽與‘‘式】化合物之 組合療法在治療炎性或阻塞性呼吸道疾病中達成顳著的意 想不到之治療效果，尤其增效治療效果。舉例而言，與應 用僅用有效成份之治療所需之彼等相比使用該組合療法可 大大減少產生給定治療效果所需之該等兩種有效成份中一 種或二者之劑量，從而可使不期望之副作用降至最低。具 體而吕，6發現該等組合可產生明顯大於由格隆漠銨或式 I化合物單獨產生之消炎活性。具體而言，當式!化合物盥 格隆f銨混合使用時，產生給定消炎效果需要的式!化合 物之ΐ可明顯降低，從而減少由於反覆暴露於與治療炎性 或阻塞性㈣道疾病相關的類固醇而產生不期望副作用之 而且’使用本發明之細人、成 、、' σ療法，尤其使用含有格隆溴4 及式I化合物之組合物， 續發揮作用之^… "快速發揮作用並長射 肺Λ 、 而且使用該組合療法，可製備能導至 肺功能顧著改善之藥物。 ^- #扯仏』 便用本發明之組合療法可製備倉! 更么地控制阻塞性或炎 之筚物。祛田士 ^ 及道疾病或減少該等疾病惡a 之术物。使用本發明之組合 炎症呼吸道疾病營救治療要求： = 於滿足阻塞㈣ 藥劑（例如沙丁胺醇或14 >或避免用快速營韻 之藥物；因此以本=㈣三丁基腎上腺素）治療之需要 物治療阻塞二組合物為主之藥物有利於用單-藥 次九症呼吸道疾病。 13550l.doc 200803841 因此，在第二態樣中，本發明提供含有有效量的(A)格 隆銨鹽44 (B)式I化合物之混合物視情況連同至少一種醫藥 上可接受之載劑之醫藥組合物。 在第一心樣中’本發明提供一種用於治療炎性或阻塞性 、 呼及道疾病之方法，該方法包括向有該治療需要之受試者 施用有效量的（A)袼隆銨鹽及（以式以匕合物。 本發明進一步提供袼隆銨鹽及⑴丨式丨化合物在製備用 於藉由同時、依序或分開施用（A)及（B)來治療炎性或阻塞 性呼吸道疾病之組合療法之藥物中之用途。 本說明書所用術語具有下列含義： ’’Cl-C4_烷基”表示直鏈或具支鏈CVCV烷基，其可為甲 基乙基正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基 或第三丁基。 ^ ’’CVC4-烧基胺基”表示由如上文所定義之Ci々燒基取 代之胺基。 籲 （一-CrC4·烷基）胺基，，表示由如上文所定義之CrCV烷 基·一取代之胺基。 ”鹵代-CVCV燒基"表示由一或多個、較佳一、二或三個 - 鹵素原子（較佳係氟或氯原子）取代的如上文所定義之Ci_ ' c4-烷基。· 1 ”羥基-CVCV烷基"表示由一或多個、較佳一、二或三個 羥基取代的如上文所定義之C1_C4_烷基。 %-cv烧氧基”表示直鏈或具支鏈Ci·^烷氧基且可為 曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 115501.doc 200803841 氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。 "cπ4·院硫基"表示直鏈或具支鏈c】燒硫基且可為 甲硫基、乙硫基、正丙硫基.、異丙硫基、正丁硫基、異丁 硫基、第二丁硫基或第三丁硫基。 一 在一態樣中，本發明提供一種以分開或合起來的方式含 有可同時、依序或分開施用之（Α)格隆鉉鹽及（3)式1化合2 來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥物。

格隆銨鹽包括格隆溴銨，其亦稱作胃長寧，係已知的有 效抗簟毒鹼劑。更具體而言，其抑制乙醯基膽驗與M3簟 毋驗受體之結合’猎此抑制支氣管狹窄。 胃長寧為四級銨鹽。適宜抗衡離子係醫藥上可接受之抗 衡離子，該等離子包括（例如）氟化物、氯化物、溴化物、 碘化物、硝酸根、硫酸根、磷酸根、曱酸根、乙酸根、三 氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸 根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對氯苯 甲&L根、一本基乙酸根或二本基乙酸根、鄰經基苯甲酸 根、對羥基苯甲酸根、1-經基萘-2-甲酸根、3-經基萘-2-甲 酸根、曱烷磺酸根及苯磺酸根。其溴化物鹽，即溴化3一 [(環戊基-經基苯乙醯基）氧基]-1，1_二甲基〇比洛咬鏽具有以 下結構式：

115501.doc 200803841 且可使用美國專利US 2956062所述程序製備。 月長于具有兩個立體中心並從而存在四種異構體，形式， 即（3R’2R)…（3S，2’R)-、(3R，2，S)-及溴化（3S，2，S)-3-[(環戊 土 L基苯乙酗基）氧基]义卜二甲基吡咯啶钂，如美國專利 /兄月曰US 63〇7〇6〇&US 々/η，7%所述。該等專利說明書 的2谷均以引用方式併入本文。本發明涵蓋使用一或多種 ^等”構體形式’尤其瓜化異構體、3尺，21異構體或 =，3’R異構體，因而包括單—對映異構體、非對映異構體 此合物或外消旋體，尤其漠化（3S，2，r/3r，2，s)_3^A^· 羥基笨乙醯基）氧基]_u_二甲基吼咯啶鏽。 國際專利申請案WO 02/00679中揭示幻化合 備程序，該專刺宏夕由々、t 八表 e ’、 谷以引用方式併入本文。令人驚異 且Γΐ /口療有效劑置下該等化合物呈現出低全身副作用並 /、有長的作用持續時間，有可能一天施用一次。 炉在：實施例中，，具有含-、二或三個選自氮、氧及 爪之環雜原子之5員雜環之 取苻$ i 4 ' 私基團，該雜環係未經 取代或由一或二個選自由素、C 甘 不、工 基、ϋ 1 1-(V烷基、ώ代-q-cv烷 其之取代1=」' ㈣基、氰基魅基-c】々燒 土取代基取代且該雜環可視情 此等雜環芳族基團包括其中該雜 本私。較佳的 或硫原子或於環上具有—個氧及：：具有-個氮 '氧 具有-個硫及-或二個氮原子之彼等:尤：二子或於環上 嗟吩’，唾，、”、:、二。夫喃、 環。尤佳雜環芳族基團係視情況由-或二個選^ H550I.doc • !0- 200803841 代基取代的吡咯基、呋喃基及噻吩基基賴··鹵素（尤.其氣 或溴）、CVC4·烷基（尤其甲基或乙基,）、鹵代、_Cl_C4-烷基 (尤其三：氟甲基）、CkCV烷氧基（尤其‘曱氧、基）、Ci_c4_烷硫 基（尤其甲硫基）、氰基或羥基-Cr*C4-坑基（尤其經甲基）； 視h況經一或二個CkCV烧基取代的異0惡σ坐基、喃。坐基、 吡唑基、噻唑基或噻二唑基；及苯并呋喃基、苯并噻吩基 及苯弁咬咕基。 在又一貫施例中，Τ係具有含一、二或三個環雜原子（較 佳係氮）之6員雜環之雜環芳族基團，該雜環係未經取代或 由或夕個、較佳-、二或三個選自下列之取代基取代： 齒素、氰基、羥基、Cl々醯氧基、胺基、々烷基-胺 基、二-(c丨-C4-烧基）胺基、Ci_c4•烧基、經基_c丨々烧 基、，代-Cl-c4·烧基、Cl_C4氧基或Ci_C4-烧硫基，且 =雜環可視情況稠和至—苯環。較佳該等雜環芳族基團包 2其中該雜環基圓在環中具有-或二個氮原子之彼等，尤 其吼啶、嘧啶、吡唪哎忒 ^ '、1。。尤佳雜環芳族基團係視情 或二個選自«(尤其氯）燒基（尤其甲基或 基)之取代基取代之吼咬基、嘧。定基及㈣基。 在式I化合物中，皮質類固 甲基可呈喊嶋。^甲位置的經標識 其中經標識16•甲基基團 象且丁 係”基-2-噻吩基、N_甲基_2 m 基、3-甲基-2-呋喃基、3_甲A : %丙基、2_呋喃 。坐基、π二甲…j ^ 5 一甲基-3-呋喃基、4·甲 H550l.doc 200803841 Ϊ-2_°夫喃基、4_(二甲基胺基)苯基、4-曱基苯基乙基 苯基、2-吡啶基、心嘧啶基，或5•甲 T基，吡嗪基或經標識16- 甲基具有β構象且R係環丙基之 尤佳式I化合物係3 -甲某_喊 卷塞吩、2-曱酸（6S，9R，10S， llS，13S，16R，17R)-9-i-6-氟-| 亂11搜基-17-甲氧基羰基_10, 13，16-三甲基氧代7 8 ，，10“1，12，13，14，15516，17-十二 氫-3H·環戊-[a]菲-17_基酯，其具有下式：

其中T含有一鹼性基團之式!化合物能形成酸加成鹽，尤其 醫藥上可接受之酸加成鹽。式！化合物之醫藥上可接受之 酸^成鹽包括下列酸之彼等鹽：無機酸，例如氫_酸（例 如氫氟酸、氫氣酸、氫溴酸或氫碘酸)、硫酸、磷酸，·及 1機酸，例如脂肪族單羧酸（例如甲酸、乙酸、三氟乙 \丙酸及丁酸）、脂肪族祕酸（例如乳酸、檸檬酸、酒 石馱或蘋果酸）、二羧酸（例如馬來酸或琥珀酸）、芳族羧酸 (例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、 2族羥基酸（例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、〗_=基· ’τ' -2-甲酸或3_羥基萘_2_甲酸）及磺酸（例如甲烷磺駿或苯碏 馱）° 6亥等鹽可自式j化合物藉由已知鹽形成程序製備。 II5501.doc -12· 200803841 較佳的是如上所述之藥物或醫藥組合物(即具有混合的 或分開的⑷與⑽之施用藉由吸入來達成，即⑷及⑻或 其混哈物呈可吸入形式。 藥物之可吸入形式可係(例如)可噴霧組合物，例如含 有分開或混合的存於推進劑溶液或分散液中的該等有效成 伤即（A)及（B)之氣溶膠，或含有存於水性、有機或水性/有 機媒，I中的有效成份之溶液或分散液之可喷霧組合物。舉 Μ而。’ &藥物之可吸人形式可係含有存於推進劑溶液或 分散液中的（Α)與（Β)之混合物之氣溶膠。在另一實例中， 可吸入形式係含有存於水性、有機或水性/有機媒介中的 (Α)及（Β)之分散液之可霧化組合物。 適合用作可吸入形式藥物之氣溶膠組合物可含有存於推 進劑溶液或分散液中之有效成份，該推進劑可選自任何業 内已知推進劑。適宜該等推進劑包括烴例如正丙烧、正丁 烷或異丁烷或二或三種該等烴之混合物，及經齒素取代之 _ 烴，例如經氯及/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、 環丙烷或環丁烷，例如二氯二氟曱烷（CFC_12)、三氯氟甲 烧（CFC-11)、1，2 -二氣-l，l，2,2-四氟乙燒（cfc-1 14)或尤其 1，1，1，2-四氟乙烷（HFA-134a)、1山152,3,3,3_ 七氟丙烷 (HFA-227)、二氟氣甲烷（HCFC-22)或二個或更多該等經鹵 素取代的烴之混合物。 若該有效成份存在於推進劑懸浮液中，即若其以分散於 推進劑中的顆粒形式存在，則該氣溶膠組合物亦可含有可 選自業内熟知的潤滑劑及表面活性劑之潤滑劑及表面活性 115501.doc -13 - 200803841 劑。其他適宜氣溶膠組合物包括不含表面活性劑或大體不 合表面活性劑之氣溶膠組合物。該氣溶膠組合物可含有以 該推進劑重量計至多約5重量:％(例如〇 〇〇〇1至5重量％、 〇.謝至5重量％、（)·_至3重量％、請⑴重量.％、〇刪 至1重量❶/〇、0.001至幻重量。/…〇〇1至〇 〇1重量％，但較 佳係0.01至0.5重量％)之有效成份。潤㈣及表面活性劑， 若存在’可分別呈以該氣溶膠組合物重量計至多5%及 0.5%之量。該氣溶膠組合物亦可以該組合物重量計至多 3〇。/。之量含有共溶劑（例如乙醇），尤其對於由受壓定量吸 ^件施用而言。該氣溶膠組合物可進—步含有⑽如）以 该組合物重量計至容^ 卞至夕20/0，通常0.001至1%之量的填充 劑，例如糖，例如乳糖、斧 、 ^ 庶糖右疑糖、甘露糖醇或山举 醇。 不 在本發明另—實施例中’該藥物之可吸式 即⑷及(B)呈含有微粒㈧及⑻視情況連同至= ==藥上可接受之載劑之乾粉劑存在，該載— 或夕種已知的作為醫藥上 … ^ 丧又之载劑之材料，齡杜、联占 知的作為存於乾粉劑 土、 糖類，包括單糖、二播、夕h 之材枓，例如 兹 夕糖及糖醇，例如阿位伯棰 — 萄糖、果糖、核糖、甘露糖、、J 7位伯糖、葡 糖、澱粉、葡聚f ’、海硪糖、礼糖、麥芽 糖’例如乳糖單水合物或無水二。一尤㈣劑係乳 納入膠囊（例如明 乾粉劑可以單位劑量 、u wI或塑料膠壹 至 料泡罩）以用於" 3為於泡罩（例如鋁或塑 々、也粉劑吸入器株土 件（其可係單劑量或多劑量器 11550I.doc -14- 200803841 、#乂么係夕劑s器件）中，較佳以（A)及/或（B)之劑量單 ' δ…里使每膠囊中粉劑之總重量達自$至％ 之載劑一如 ,χ 毛凡 〇 上。或者，乾粉劑可納於適於每次喷啟，遞送（例 +亳克乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入器件之容器中。 ㈣之超細顆粒形式中及於其中至少—種有效成份 形式存在之氣料組合物巾，有效錢可具有至多 Γ微米之平均粒徑，例如0·1至5微米，較佳⑴微米。 :粒載劑（若存在）通常具有至多5GG微米、較佳至多彻微 只』最大粒仏，且方便的是具有4〇至300微米（例如50至 ^只）之平均粒徑。乾粉劑組合物中有效成份之粒徑及 =載劑（右存在）之粒徑可藉由諸如下列之習用方法降至 ::水平θ於空氣噴射磨機、球磨機或振動磨機中研磨、 :刀U里,儿歲、噴霧乾燥、冷凍乾燥或自習用溶劑或超 臨界媒介控制結晶。 可使用適合於可吸入形式之吸入器件來施用可吸入藥 ^該等器件係業内熟知者。相應地，本發明亦提供-種 w樂產品’該醫藥產品包含呈上述可吸人形式之上 或醫_合物以及-或多個吸入器件。在又一態樣中，本 發明提供一種含有呈卜4、 百呈上述可吸入形式之上述藥物或醫藥組 合物之吸入器件或-徊 ——個或更多個吸入器件之套件。 抑若該有效成份之可吸人形式係氣溶膠組合物，則該吸入 时件可係▼閥的適於遞送定量(例如1〇至⑽微升例如至 50U升）組合物之氣溶膠小航，即稱作定量吸入器之器 件。熟習吸入療法去勃Α、立 者热知適宜的此等氣溶膠小瓶及用於在 115501.doc 200803841 壓力下將氣溶膠組合物納入該等小瓶中之程序。舉例而 口 氣;谷I、、’且a物可自教塗覆罐;施用例如歐树專利 0642992中所闡述。 若該有效成份之可吸入形式係可霧化水性、有機或水 性/有機分散液，則該吸入器件可係熟知的喷霧器，例如 習用氣動噴霧器例如空氣喷射喷霧器或超音喷霧器，其可 含有（例如）自1至50毫升、通常自1至1〇毫升分散液；或手 持式喷霧器，其有時被稱作輕霧或輕喷霧吸入器，例如電 控器件例如 AERx(Aradigm，US)或 Aer〇d〇se(Aerogen)，或 機械器件（例如 RESPIMAT(B〇ehringer Ingelheim)噴霧器， 其使得霧化體積（例如10至100微升）較習用噴霧器大大減 少〇 若忒有效成份之可吸入形式係超細顆粒形式，則該吸入 器件可係（例如）適於自納有含（A)及/或@)劑量單位之乾粉 劑之膠囊或泡罩遞送乾粉劑之乾粉劑吸入器件，或適於每 Φ 次喷啟遞送（例如）3至25毫克含有（A)及/或（B)劑量單位之 乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入（MDDPI)器件。該乾粉劑組合 物較佳含有稀釋劑或載劑（例如乳糖）及有助於防止由於濕 氣使產品性能退化之化合物，例如通常〇 〇5至2 〇%之硬脂 酸鎂。吾人熟知該等適宜乾粉劑吸入器件。舉例而言，用 於遞送主囊封开> 式之乾粉劑之適宜器件揭示於美國專利第 3991761號中，而適宜^^^器件包括於w〇 97/2〇589及 WO 97/30743中所闡述之彼等。 本發明之藥物較佳係含有（A)格隆銨鹽與（b)式I化合物之 115501.doc -16- 200803841 混合物《較佳連同至少一 組合物。 種上述醫藥上可接受之载劑 之醫藥 袼隆，錄鹽與式I化合物 之重量比通常可係 1:2000，例如自 1:1

1:22、1:23、1:24及 1:25 〇 用於吸入之（A)格隆銨鹽（尤其溴化物鹽）之適宜日劑量可 自10微克至2000微克，較佳自2〇至！ 000微克，且尤佳自2〇 至800微克，例如自30至5 00微克。 自2:1至 1:2至1:1〇〇或自1:5至 至1:2 5 ’例如自1:1 $至 !方也用。該比率（四捨五 1:11、1:12、1:13、 1:19、1:20、1:21、 用於吸入之（B)式I化合物之適宜日劑量可自5〇至2〇〇〇微 克，例如自100至2000微克、自1〇〇至16〇〇微克、自1〇〇至 1000微克或自100至800微克，較佳自2〇〇至5〇〇微克，例如 自200至400微克。 用於吸入之（A)格隆銨鹽（尤其溴化物鹽）之適宜單位劑量 可自10微克至2000微克，較佳自20至1000微克，且尤佳自 20至800微克，例如自30至500微克。 用於吸入之（B)式I化合物之適宜單位劑量可自50至2000 微克，例如自100至2000微克、自100至1600微克、自100 至1000微克或自100至800微克，較佳自200至500微克，例 如自200至400微克。 可根據上文提及之日劑量每天施用一次或二次該等單位 115501.doc 17 200803841 =里丄由於早劑量對患者而言方便且有利於依從性因 Μ ’所用⑷及（B)之精確劑量應依據欲Μ之病 (月、患者及吸入器件之效率而定。 "、… 在本發明-較佳實施财’本發明之藥物係 物，該醫藥組合物係存於膠囊中的乾粉劑，該谬囊含^ 位劑1的如上文所定義之可(例如)自一單個膠囊吸入器吸 入之⑷格㈣鹽及(B)5U化合物，適宜地㈣囊含有單位 劑量之㈧格隆銨鹽及單位劑量之⑻幻化合物連同Α量可 使每勝囊乾粉劑總重量在5毫克與5〇毫克之間(例如5毫 克、1〇毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫 克、40笔克、45毫克或5〇毫克）之上述醫藥上可接受之載 劑0 在本發明另一較佳實施例中’本發明之藥物係一醫藥組 合物，其係可自適於每次噴啟遞送（例如）3毫克至25毫克粉 劑（含有單位劑量之（Α)格隆銨鹽及作）式1化合物）之多劑量 乾粉劑吸入器之容器施用之乾粉劑。 在本發明又-較佳實施例中，本發明之藥物係—為氣溶 膠之醫藥組合物，其含有存於如上所述之推進劑中之（八) 格隆銨鹽及（Β)式I化合物視情況連同表面活性劑及/或填充 劑及/或共溶劑（例如如上所述之乙醇），其可自一定量吸入 态％用，該定量吸入器適於每次喷啟遞送一定量的含有單 位劑量（Α)格隆銨鹽及單位劑量⑺^式〗化合物或已知部分之 單位劑量（Α)格隆銨鹽及已知部分之單位劑量@)式1化合物 的氣溶膠。因此，若（例如）該吸入器每次噴啟遞送（Α)格隆 115501.doc -18- 200803841 ，鹽及(B )式I化合物之軍位劑.，量之一半，則該單位劑量可 藉由喷啟该吸入器兩次來加以施用。 根據上文’本發，明亦提供一種於分開的單位劑量形式中 含有⑷格隆録鹽及⑻幻化合物之醫藥套組’卿形式適 於以有效量施用⑷格隆錄鹽及⑻幻化合物。此一套組適 。進步合有一或二個用於施用（A)袼隆銨鹽及⑺彡式』化合 物之吸入器件。舉例而言，該套組可包括-或多個適於自 膠囊遞送乾粉劑之吸人器件以及含有含劑量單位㈧格隆 錢鹽的乾粉劑之膠囊及含有含劑量單位⑻幻化合物乾粉 劑之膠囊。在另一實例中，該套組可包括一在其容器内納 3有（A)格隆釦鹽之乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入器件及在 八谷器内納有含（3)式j化合物之乾粉劑多劑量乾粉劑吸入 器件。在又-實例中’該套組可包含一含有含存於推進劑 中之（A)格隆銨鹽的氣溶膠之定量吸入器及一含有含存於 推進劑中之（B)式1化合物的氣溶膠之定量吸入器。 φ 本發明之藥物在治療炎性或阻塞性呼吸道疾病中具有優 勢’呈現出高效支氣管擴張及消’炎性質。舉例而言，對於 =定治療效果，與使用僅以質類固醇治療所需之彼等_ 量相比，使用本發明之組合療法可減少所需之皮質類固醇 之劑量，從而可將不期望之副作用降至最低。具體而言， 尤其當（Α)格隆銨鹽及（3)式1化合物在同一組合物中時，該 等組合利於達成高消炎效果，因而當（Α)格隆銨鹽與⑺）式工 化合物混合使用時可降低用於達成給定消炎效果所需之皮 質類固醇的量，從而減少由於反覆暴露於與炎性或阻塞性 115501.doc -19- 200803841 :及：Ϊ病之治療相關之類固醇而造成不期望副作用之風 L $，使用本發明之組合可製備快速起作用並且-作用 持續時間長之藥物。而且，使用該組合療法，可製備用 致肺功能顯著改善之藥物。力s —ι備月b¥ J、 在另 恶樣中，使用本發明之 2療法可製備能有效控触塞性或炎症呼吸道疾病或減 之心化之樂物。在又一態樣中，使用含有（A) 袼隆銨鹽及（B) 4 τ彳> 人& a丄

、…()式1化合物之本發明組合物可製傷能降低或 避免用紐期營救藥物(例如沙丁胺醇或間羥第三丁基腎上 腺素）化療需求之藥物；因此本發明組合物有助於用單一 藥物治療阻塞性或炎症呼吸道疾病。 根據本發”炎性或時性呼吸道錢之治療可係症狀 性或預防性治療。本發明適用之炎性或阻塞性呼吸道疾病 包括任何類型或成因之哮喘’包括内因性（非過敏性◊哮喘 及外因性（過敏性）哮喘二者、輕度哮喘、中度哮喘、重度 哮喘、支氣管哮喘、運動導致的哮喘、職業性哮喘及於二 菌感染後導致之哮喘。哮喘之、、Λ 、 令而又，口療亦可理解為包括治療 (例如）呈現喘息症狀且被診斷或可診斷成，，喘息幼兒”(一種 確定的在醫學界引起起重大關注之患者分類且現在通常稱 作初期或早期哮喘）的小於4或5歲之受試者。（出於方便之 目的，該特殊哮喘病情稱作”喘息幼兒綜合徵， 在哮喘治療中的預防效果可藉由降低症狀性發作（例如 急性哮喘或支氣管收縮發作）之頻率或嚴重程度、改善肺 功能或改善呼吸道超敏反應性證明。在哮喘治療中的預防 效果可藉由減少對其他症狀性療法（即用 於或欲限制或終 n5501.doc -20- 200803841 止出現的症狀性發作之瘆法Λ 展去）例如消炎藥（例如皮質類固醇） 或支氣管擴張藥之需，求丧推一本μ 進.步纟豆明。對哮.喘之有:益的預 防效果在易於”晨:間肺功 · 下 IV (morning dipping)"之受試 者中尤為顯現。”晨間肺·功能下 月匕下P牛係公涊的哮喘綜合徵， 為貫質百分比的氣喘所當貝 韦見且其特徵係（例如）於上午约4至 6點之間（即通常實質距 a ^ 仃先則轭用的症狀性哮喘治療較 运之時間）的哮喘發作。 本發明適用的其他炎性戎 .次阻基性呼吸道疾病及病症包括 急性肺損傷（AU)、成 成人或急性呼吸窘迫综合徵（ARDS)、 又，阻塞性肺部、彳吸道或肺疾病（⑽◦、c〇ad或 DK包括慢性支氣管炎及肺氣腫）、支氣管擴張症及隨 其他藥劑治療（且夢而丄甘 ^ ^ ..... 而5其他吸入藥劑治療）發生的呼吸道 起敏反應加劇。本蘇明奋 ^ ^ 本1明適用的其他炎性或阻塞性呼吸道疾 =任何類型或成因之肺塵埃沉著病(一炎症，通常為 職業性㈣部之疾病，無論慢性或急性皆常常伴有呼吸道 阻塞且藉由反覆吸入粉 i W）包括（例如）鋁塵肺、芨塵 肺、石棉塵肺、石金鹿吐 *石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、 煙草塵肺及棉塵肺。 本&明之樂物尤其在治療諸如上文所提及之阻塞性或炎 症呼吸道疾財可額外含有（例如）料該等藥物治療活性 Z效劑或作為—種減少該等藥物之需用劑量或潛在副作 ^手或多_助治療劑’例如消炎藥、支氣管擴 a、几組胺藥、減充血劑或止咳藥物。 輔助化療劑包括a2a激動劑、抬抗劑、抗組胺類、卜 115501.doc -21 - 200803841 2腎上腺素受體激動劑、卡斯蛋白酶（caspase)抑制劑、 LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、黏液溶解劑，、 基質，金屬蛋白酶抑制劑（MMPi’s)、白細胞三烯、抗生素、 抗腫瘤藥、胜肽、疫苗、煙鹹、彈性蛋白酶抑制劑及色甘 酸納。

適宜A2a激動劑包括彼等於歐洲專利第409595 A2號、歐 洲專利第1052264號、歐洲專利第1241176號、WO 94/17090、WO 96/02543 - WO 96/02553 - WO 98/28319、 WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/ 38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457 > WO 00/77018、 WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/ 27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/ 039762、WO 04/039766、WO 04/045618及 WO 04/046083 中所述之拮抗劑。 適宜A2B拮抗劑包括闡述於WO 02/42298及WO 03/ 042214中.之彼等。 適宜抗組胺類藥劑包括氫氯酸西替利嗪、左西替利嗓 (levocetirizine)、乙醯胺基紛、氯馬斯汀（clemastine)、富 馬酸鹽、異丙嗓、氯雷他定（loratidine)、地氯雷他定 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及氫氯酸非索 非那定（fexofenadine hydrochloride)、阿替法斯叮 (activastine)、阿司味峻（astemizole)、氮卓斯 丁 115501.doc -22- 200803841 (azelastine)、二曱茚定（dimetinden)、依巴斯汀 (ebastine)、依匹那丁（epinastine)、左卡巴司汀 (levocabastine)、咪 °坐斯汀（mizolastine)及特芬那定 (tefenadine)以及於 WO 03/099807、WO 04/026841及日本 專利第2004107299號中所揭示之彼等。 適宜β-2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇（albuterol、 salbutamol)、間經異丙腎上腺素、間經第三丁基腎上腺 素、沙莫特羅（salmeterol)、非諾特羅（fenoterol)、丙卡特 羅（procaterol)及尤其福莫特羅（formoterol)、卡莫特羅 (carmoterol)、TA-2005、GSK159797及其醫藥上可接受之 鹽及WO 0075 114(其全文以引用方式納入本文）之式I化合 物（呈游離或鹽或溶劑合物形式），較佳的是該專利實例中 的化合物，尤其下式之化合物： 〇

及其醫藥上可接受之鹽以及WO 04/16601之式I化合物（呈 游離或鹽或溶劑合物形式），且亦及下列中之化合物：歐 洲專利第147719號、歐洲專利第1440966號、日本專利第 05025045號、WO 93/18007、WO 99/64035、美國專利第 2002/0055651號、美國專利第2005/01 33417號、美國專利 第 2005/5159448 號、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933 ' WO 03/24439 ' 115501.doc -23- 200803841 WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/ 91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、 WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083 、WO 04/80964、歐洲專利第 1460064號、WO 04/087142、WO 04/089892、歐洲專利第 01477167、美國專利第2004/0242622號、美國專利第 2004/0229904 號、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/ 058867、WO 05/065650、WO 05/066140及 WO 05/07908 ° 適宜卡斯蛋白酶抑制劑包括介白素-I P轉化酶（ICE)抑制 劑，包括下列中所揭示之彼等：加拿大專利第2109646 號、英國專利第2,278,276號、歐洲專利第519748號、歐洲 專利第547 699號、歐洲專利第590 650號、歐洲專利第 628550號、歐洲專利第644 197號、歐洲專利第644198 號、美國專利第5411985號、美國專利第5416013號、美國 專利第5430128號、美國專利第5434248號、美國專利第 5565430號、美國專利第5585357號、美國專利第5656627 號、美國專利第5677283號、美國專利第6054487號、美國 專利第6531474號、美國專利第20030096737號、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、 WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/ 35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/10778、WO 98/11109、WO 98/11129、WO 98/41232、WO 99/06367、 115501.doc -24- 200803841 WO 99/65451、WO 01/119373及 WO 03/32918 〇 適宜 LTB4 拮抗劑包括 LY293111、CGS025019C、CP-195543 、 SC-53228 、 BIIL 284 、 ΟΝΟ 4057 、 SB 209247及 彼等美國專利第545 1700號及WO 04/108720中所揭示者。 適宜LTD4拮抗劑包括孟魯司特（montelukast)及紮魯司特 (zafirlukast) °

適宜PDE4抑制劑係例如西洛司特（cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氣司特（Roflumilast)(Byk Gulden)、 V-11294A(Napp) 、 BAY19-8004(Bayer) - SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶驗（Arofylline)(Almirall Prodesfarma) ' PD 189659 / PD 168787(Parke-Davis) ^ AWD-12_281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM) CC-10004(Celgene)、VM5 54/UM5 65(Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (Oglemilast、Glenmark)及於下列所闡述之彼等·· WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、 WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/ 39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、 WO 04/000839、WO 04/005258 、WO 04018450、WO 04/ 018451 、 WO 04/018457 、 WO 04/018465 > WO 04/ 018431 、 wo 04/018449 、 WO 04/018450 、 WO 04/ 018451 、 wo 04/018457 、 WO 04/018465 、 wo 04/ 019944 、 wo 04/019945 、 WO 04/045607 、 wo 04/ 037805 、 wo 04/063197 、 WO 04/103998 、 wo 04/ 115501.doc •25- 200803841 111044、WO 05 012252、WO 05 012253、WO 05/013 995、 WO 05/030725、WO 05/030212、WO 05/087744、WO 05/ 087745、WO 05/087749及 WO 05/090345。

當（A)格隆銨鹽係抗蕈毒鹼劑時，本發明藥物視情況包 括一或多種其他抗簟毒驗劑，例如異丙托溴銨、氧托溴 銨、嘆托錄鹽（tiotropium salts)、CHF 4226 (Chiesi)或彼等 揭示於下列者：歐洲專利第424021號、美國專利第 3714357號、美國專利第5171744號、美國專利第 2005/171147 號、美國專利第 2005/182091 號、WO 01/ 04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、 WO 04/018422、WO 04/05285及WO 05/077361 〇

當（B)式I化合物係類固醇時，本發明之藥物視情況可包 括一或多種其他類固醇，例如糖皮質類固醇例如布地奈德 (budesonide)、二丙酸倍他米松（beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、咬 喃甲酸莫米松(mometasone furoate)、西得松奈（cidesonide) 或闡述於下列之類固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、 WO 02/100879、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/ 62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827及 WO 04/66920，或非類固醇類糖皮質激素受體激動劑，例如下 列所揭示之彼等：德國專利第10261874號、WO 00/ 0053 卜 WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/ 115501.doc -26- 200803841 05229、W0 04Π8429、W0 04/19935、w〇 〇4/26248及· 05/05452 〇 【實施方式】 實例 本發明藉由下列實例加以說明，除非另有說明，否則其 中份數係重量份數。

在該等實例中，雖然胃長寧作為外消旋體市面有售，但 亦可應用美國專利第2956062中所闡述之程序製備。化合 物 B係 3-曱基-噻吩-2-甲酸（6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R>_9_ 氣-6-氟羥基-17_甲氧基_羰基_1〇，1Μ6-三曱基氧代-6,7,859，1〇，11，12513，14，15，16，17_十二氫_311_環戊_[幻菲_17_ 基涵曰且可應用WO 02/00679中所闡述之程序製備。 實例1 稭由對下表1中所列示之成份加以混合來製備適於自受 壓定量吸入器器件中的罐遞送之氣溶膠組合物。將胃長寧 及化合物Β磨至平均粒徑為1至5微米。 表1

猎由對下表2中所列示之成份加以混合來製備適於自 115501.doc -27- 200803841 n\ m WO97/20589 中 ，^ 3^* 3¾ 粉劑。將胃長寧及化合物B磨至彳 主1至5臧未之平均粒徑。扇 糖單水合物具有小於300微米之粒徑。 表2

藉由對下列加以混合製備適於自WO97/20589所闡述 f劑量吸人器之容器遞送之乾粉劑：3G份胃長寧（已用2 氣噴射磨機磨至平均粒徑為⑴微米）、⑽份化合物 樣已磨至平均粒徑為1至5微米）及4720份粒徑小於3〇〇n 之乳糖單水合物。 诚木 實例4至92 重複實例3，但使用下表3所示成份量替代實例3中之用 -28 - 1 】55 01.d〇e 200803841 表3

實例 胃長寧(份數） 化合物B(份數） 乳糖單水合物(份數) 4 25 50 4925 5 25 100 4875 6 25 150 4825 7 25 200 4775 8 12 50 4938 9 12 100 4888 10 12 150 4838 11 12 200 4788 12 12 250 4738 13 50 50 4900 14 50 100 4850 15 50 150 4800 16 50 200 4750 17 50 250 4700 18 100 50 4850 19 100 100 4800 20 100 150 4750 21 100 200 4700 22 100 250 4650 23 200 50 4750 24 200 100 4700 25 200 150 4650 26 200 200 4600 27 200 250 4550 28 400 50 4550 29 400 100 4500 30 400 150 4450 31 400 200 4400 32 400 250 4350 33 12 50 9938 34 12 100 9888 35 12 150 夕838 36 12 200 9788 37 12 250 9738 38 25 50 9925 39 25 100 9875 40 25 150 9825 41 25 200 9775 42 25 250 9725 43 50 50 9900 44 50 100 9850 45 50 150 9800 115501.doc 29- 200803841

46 50 200 9750: 47 50 250 9700 48 100 50 9850 ； 49 100 100 9800 50 100 150 9750 51 100 200 $700 52 100 250 9650 53 200 50 9750 54 200 100 9700 55 200 150 9650 56 200 200 9600 57 200 250 9550 58 400 50 9550 59 400 100 9500 60 400 150 9450 61 400 200 9400 62 400 250 9350 63 12 50 14938 64 12 100 14888 6S 12 150 14838 66 12 200 14788 67 12 250 14738 m 25 50 14925 69 25 100 14875 70 25 150 14825 71 25 200 14775 72 25 250「 14725 73 sa 50 ΰ900 74 50 100 14850 75 50 150 14800 76 50 200 14750 77 50 250 14700 78 100 50 14850 79 100 100 14800 80 100 150 14750 81 100 200 14700 82 100 250 14650 S3 200 50 14750 84 200 100 14700 85 200 iso 14650 86 200 200 14600 87 200 250 14550 88 400 50 14550 89 400 100 14500 90 400 150 14450 91 400 200 14400 92 400 250 14350 實例93至181 重複實例3，但使用表3所示成份量替代實例3中之用 量，只是亦含有0.5重量％之硬脂酸鎂。 實例182至270 -30- 115501.doc 200803841 重複實例3， 里，只是亦含有 實例2 71 但使：表3所示成份量替代實例 1 · 〇重量％之硬脂酸鎮0 3中之用 ;觜適用於膠囊吸入― 蘭述者）之明腺… 第3991761號中所 ♦ I囊，各I囊含有藉由ΤΓ ^ & 付之乾粉劑：30料，田…。 對下列加以混合獲 A 1 z c '月、了用空氣噴射磨機磨至平均 h為1至5微米）、250微克化合物B(同樣已磨至平均粒徑 為1至5微米）及24738微克粒徑小於300微米之乳糖單水合 物

-31 - 115501.doc

Claims (1)

1. 200803841 十、申請專利範圍： 1. 一種藥物，其以分開或合起來的方式含有（A)袼隆録鹽 (glycopyrronium salt)及（B)式 I化合物 CH,

   其中T係於環系統中具有自3至15個原子之單價環形有機 基團帛以同&r、依序或分開施用（A)及⑻來治療炎性 或阻塞性呼吸道疾病。 、月长員1之藥物’其係含有有效量的⑷與⑻之混合物 及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 3. 2求们或2之藥物，其中該格隆錢鹽係外消旋體或非 對映異構體之混合物。 4. : 了求項1或2之藥物，其中該格隆銨鹽係單一對映異構 項之藥物，其中該袼隆銨鹽係格塵 5 ·如上述請求項中 溴錢。 之㈣，其巾祕隆❹❹化（3s，2，r)_3 I:基苯，醯基)氧基]义1-二甲基…鏽或演 ’ -3-[(每戊基-羥基苯乙醯基）氧基]-U·二子基 吡咯啶鏽。 j ， T签 115501.doc 200803841 如哨求項3之藥物，其中該袼隆銨鹽係溴化 (3S’2 R/3R，2外3_[(環戊基·經基苯乙醯基）氧基]·1，[二甲 基吡咯啶鑌。 一τ 8 ·如上述請求項由 # 、中任一項之樂物，其中（Β)係化合 其中Τ係具有令 ^ y :s —、二或三個選自氮、氧及硫之環雜原 、貝” ^之雜環芳族基團，該雜環係未經取代或由 或/固、自_素、c!-c4-烧基、li代-CVCV烧基、 4烷氧基Ci-Cr烷硫基、氰基或羥基^广^—烷基之取 9. 代基取代，且該雜環可視情況稠合至-苯環。 如請求項1至7 φ紅 s ^ ^ / 中任一項之樂物，其中（B)係式1>(匕合物， /、 二/、有3 一或二個環氮原子之6員雜環之雜環芳族 土團亥雜％係未經取代或由一或二個選自鹵素、氰 土匕基醯氧基、胺基、^广山烷基胺基、二-(、！ 4烷基）胺基、Ci_Cf烷基、羥基_Ci_C4_烷基、鹵 ' 4、元基C^C4·烷氧基或Ci_c4_烷硫基之取代基取 代，且該雜環可視情況稠合至一苯環。 10·如請求項1至7中杯一 T任一項之樂物，其中（B)係式I化合物， 其中Τ係5-甲篇Υ甘 _塞％基、Ν-甲基-2-吡咯基、環丙基、 2 - °夫σ南基、3 ·甲其9 d # 甲基呋喃基、3_曱基·2_噻吩基、弘曱基_ 3-異噁唑基、3 % — ，一甲基噻吩基、2,5-二曱基呋喃 基、4-甲基夫咗莫 南基、4_(二甲基胺基）苯基、4-甲基苯 基、4_乙基·苯基、2』比°定基、4-㈣基或5_曱基-2々秦 基或該經標識之16_甲基具有β構象且R係環丙基。 U.如清未項8或1〇中任-項之藥物，其中（Β)係3-甲基-口塞 115501.doc 200803841 吩甲酸（6S59R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6- |t -11-羥 基-17-甲氧羰基 _10，13，16_ 三甲基-3·氧代-6,7,8,9，1〇，11， 12’B，14,15,16,17-十二氫-3H-環戊-[a]菲-17-基酯。 12·如上述請求項中任一項之藥物，其呈可吸入形式且係 (I) 含有存於推進劑之溶液或分散液中的（A)與（B)混合 物之氣溶膠； (II) 含存於推進劑之溶液或分散液中的（A)之氣溶膠與含 有存於推進劑之溶液或分散液中的（B)之氣溶膠之組 合； (III) 含有存於水性、有機或水性/有機媒介中的及（B) 之分散液之可霧化組合物；或 (iV)存於水性、有機或水性/有機媒介之（A)之分散液與 存於水性、有機或水性/有機媒介中的（B)之分散液 之組合。 13. 如請求項1至11中任一項之藥物，其中⑷及（B)呈可吸入

   2式作為乾粉劑存在，該乾粉劑包含及（b)微粒及視 十月況至少一種微粒狀醫藥上可接受之载劑。 14· 如喷求項12或13之藥物，其中（A)及⑻具有至多1〇微米 之平均粒徑。 15.如請求項丨至^中任一項之藥物，其係 存=膠囊中之乾粉劑，該膠囊含有單位劑量之(A)、單位 』里之（B)及其！使每膠囊乾粉劑總重量在$毫克與μ毫 克之間之醫藥上可接受之載劑；或 適於自定量吸入器施用的含有存於推進劑中之（a)及（b) 115501.doc 200803841 及視情況之表面活性劑及 膠，該定量啜入抑、* 具兄J及/或共洛劑之氣洛 制旦 為適於每次喷啟遞送一定量的含有單;位 ㈣里之（A)及單位劑量 . 及已知 ）、或已知比例的單‘位劑量(A) 及已知比例的單位劑量⑻的氣溶膠。 16·如上述請求項中一 17 係自n1:2_。㈣’其中⑷與⑻之重量比 一種如請求項！、3、4、5、6 如請求項卜8、9、_u二壬—項所定義之⑷及 物用於製備用於—士 _中 項所定義之（B)式1化合 治療炎且突猎同時、依序或分開施用⑷及⑻來 廉九f生或阻塞性呼吸道 途。 、疾病之組合療法之藥物的用 18. 一種如請求項1、3、4、5、6爲7 士 7 ,^ 5 1 及7中任一項所定義之（A)及 如〶求項1、8、9、⑺及^中 必田认制w Τ仕項所疋義之（B)式I化合 藉㈣時、依序或分时用⑷及⑻來 二：性阻塞性肺病之組合療法之藥物的用途。 /西柰、组’其以分開的單位劑量形式含有如請求項 3、4、5、6及7中任一項所定羞 卜9、1()A11中任—.疋義之⑷及如請求項卜 、 義之（B)式1化合物以及用於 = W之-或多個吸入器件，該等形式適 效1施用（A)及（B)。 20 二=物，Λ以分開或合起來的方式含有⑷格隆銨鹽及 =用、1所疋之(B)式1化合物，用以同時、依序或分開 施用（Α)及（Β)來治療炎性或阻 實質…士η 呼吸道疾病，該藥物 貝貝上如同本文翏考該等實例中任一實例所述。 115501.doc 200803841 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   115501.doc