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TW200803848A - Medicament combinations for the treatment of respiratory diseases - Google Patents

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Publication number
TW200803848A
TW200803848A TW096105758A TW96105758A TW200803848A TW 200803848 A TW200803848 A TW 200803848A TW 096105758 A TW096105758 A TW 096105758A TW 96105758 A TW96105758 A TW 96105758A TW 200803848 A TW200803848 A TW 200803848A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
phenyl
methyl
pharmaceutical combination
methoxy
Prior art date
Application number
TW096105758A
Other languages
English (en)
Inventor
Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

200803848 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新藥物組合，除一或多種、較佳一種通式 1之化合物之外，其含有至少一種其他活性物質2，
其中A、B、R1、X、nAm可具有〇請專利範圍及專利說 明書中給出的含義，本發明係關於其之製備方法及其作為 醫藥組合物的用途。 # ' 【發明内容】 本發明係關於藥物組合，除一或多種、較佳—種通式工 之化合物之外，
其中 η 表示1、2、3或4 ; m 表示1、2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示選自CO、SO或S02之雙鍵基團； B 表示選自 〇、S、CH2、CR3R4-〇、CR3R4 s、nr cr3r4-nr5、ch=ch 或 ch2-ch2 之雙鍵基團； 117333.doc 200803848 R 表示H、Ci-6烷基、C2-6烯基、c2-6快基、c3_6環烷基、 Ci-6 _ 烷基、O-Cu _ 烷基、鹵素、〇H、CN、N〇2、 O-Cu烧基、COOH或 COO-CN4娱:基； R2表示H、C〗-6烷基、Cw伸烷基_c6_C1(r芳基或Cw伸烷 基-。3.6壤烧基； R3 表示Η或Cw烷基； R4 表示Η或Cw烷基； R5 表示Η或Cw烷基； 其含有至少一其他活性物質2。 較佳地本發明係關於藥物組合，除一或多種、較佳一種 式1之化合物之外，其含有作為另一活性物質2之一或多種 化合物，其係選自抗膽鹼劑（2a)、PDEIV抑制劑（2b)、類 固醇（2c)、LTD4-拮抗劑（2d)及EGFR抑制劑（2e)的種類中。 以上藥物組合亦為較佳的，除一或多種、較佳一種通式 1之化合物（其中A=C〇)之外，其含有至少一其他活性物質 2。 、 以上藥物組合為較佳的，除一或多種、較佳一種通式1 之化合物之外，其中： η 表示1、2、3或4 ; m 表示1、2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、s 或 0 ; A 表示CO ; B 表示選自 Ο、s、CH2、CR3R4-0、CR3R4-s、NR5、 CR3R4-NR5、CH=CH或 CH2-CH2之雙鍵基團； 117333.doc 200803848 R1表示H、Cu娱:基、Cu鹵烷基、C3_6環烧基、鹵素、 OH、CN、N02、〇-Cl.6 烷基、COOH 或 COO-Ci-4 烷 基； R 表不H、Cl·4烧基、Ci_2伸烧基- C3-6環烧基、苯基乙基 或苄基； R3 表示Η或Cu烷基； R4 表示Η或Cu烷基； R5 表示Η或Cw烷基； 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合為較佳的，除一或多種、較佳一種通式1 之化合物之外，其中： η 表示1、2或3;較佳為2或3; m 表示1、2、3或4;較佳為1、2或3; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表不C Ο， B 表示選自 〇、s、CH2、CR3R4-0、CR3R4-S、、 CR3R4-NR5、CH=CH或 ch2_ch2之雙鍵基團； R1表示Η、Ci·4院基、C!·4鹵烧基、環丙基、環己基、鹵 素、OH、O-Cn.4烷基、COOH或 COOMe ; R2表示Η、C!-4烧基、C3·6環烧基-甲基，尤其較佳為H、 甲基或環丙基甲基； R3 表示11或CN4烷基，較佳為Η或甲基； R4 表示11或Cw烷基，較佳為Η或甲基； R5 表示Η或Ci-4烷基，較佳為Η或甲基； 117333.doc 200803848 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合亦為較佳的，除一或多種、較佳一種通式 1之化合物之外，其中： η 表示2或3 ; m 表示1、2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S或 Ο ; A 表示CO ; B 表示選自 0、S、CH2、CR3R4-0、CR3R4-S、NR5、 CR3R4-NR5、CH=CH或 CH2-CH2之雙鍵基團； R1 表示Η、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F、CH2CF3、 氟、氣、溴、OH、甲氧基、乙氧基、C00H或 COOMe； R2 表示Η、曱基、乙基或丙基； R3 表示Η、甲基、乙基或丙基； R4 表示Η、曱基、乙基或丙基； R5 表示Η、甲基、乙基或丙基； 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合亦為較佳的，除一或多種、較佳一種通式 1之化合物之外，其中： η 表示2或3 ; m 表示1、2或3; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示CO ; B 表示選自 Ο、S、CH2、CR3R4-0、CR3R4-S、NR5、 117333.doc -9- 200803848 cr3r4-nr5、ch=ch 或 ch2-ch2之雙鍵基團； R 表示Η、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F、CH2CF3、 氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、CGK)H^c〇〇Me ; R2表示Η、甲基、乙基或丙基； R3表示Η或甲基，較佳為Η ; r4表示Η或曱基，較佳為η ; r5表示Η或甲基，較佳為η ; 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合亦為較佳的，除一或多種、較佳一種通式 1之化合物之外，其中： η 表示2或3 ; m 表示1、2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、s或 0 ; A 表示CO ; B 表示選自CH2-0、CH=CH或CH2-CHj的雙鍵基團； R 表示H、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F、CH2CF3、 氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、COOH或COOMe ; r2 表示Η、甲基、乙基或丙基； 其含有至少一其他活性物質2。 根據本發明以上藥物組合為較佳的，除一或多種、較佳 一種通式1之化合物之外，其中： η 表示2或3 ; m 表示1或2 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; 117333.doc •10- 200803848 A 表示CO ; B 表示選自CH2-〇、CH=CH或CH2-CH2中的雙鍵基團；
Rl表示H、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F或CH2CF3 ; r2表示Η、曱基、乙基或丙基， 且R1、R2及η可具有以上給出的含義， 其含有至少一其他活性物質2。 本舍明亦係關於樂物組合，除一或多種、較佳一種通式 1之化合物之外，其中： η 表示2或3 ; m 表示1 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示CO ; B 表示選自CH2-0、CH=CH或CH2-CH2中的雙鍵基團· R1 表示Η、甲基或CF3 ; R2 表示Η或甲基； 其含有至少一其他活性物質2。 本發明亦係關於藥物組合，除一或多種、較# 一 1之化合物之外，其中： η表不2或3 ; m 表示1 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示CO ; B 表示選自CH2-O、CH=CH或CH2-CH2中的餡&發 〜又鍵基團； R1 表示Η、甲基或CF3 ; 117333.doc -11 - 200803848 2 R 表示H或甲基； 其含有至少一其他活性物質2。 或多 在另一較佳態樣中’本發明係關於藥物組合，除 種、較佳一種通式1之化合物之外，其中： X NR2、Q ;其中R2具有以上給出的含義； 其含有至少一其他活性物質2。 種通 以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種、較佳 式1之化合物之外，其中： n 表示2或3 ; m 表示1 ; X 表示 NR2、〇 ; A 表示CO ; B 表示選自CH^O或CH=CH中的雙鍵基團；
Rl表示h、甲基或CF3 ; R2 表示Η或甲基； 其含有至少一其他活性物質2。 種通 以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種、較佳 式1之化合物之外，其中： η 表示2 ; m 表示1 ; X 表示NH ; A 表示CO ; B 表示雙鍵基團CH2-0 ; r1表示H、甲基或cf3 ; 117333.doc -12- 200803848 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種、 式1之化合物之外，其中： 乂土 種通 X 表示NR2 ; R2 表示環丙基甲基、環丙基乙基、環戊 ,, 衣戍基甲基、環戊基 乙基、環己基甲基或環己基乙基’較佳為環丙基甲 基、環戊基甲基或環己基甲I’尤其較 基； 且其中基團η、m、A、B及R1可具有以上料 丄'、、口出的含義 其含有至少一其他活性物質2。
以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種 式1之化合物之外，其中： X 表示NH 較佳一種通 且其中基團n、m、A、B及R1可具有以上认 出的含義 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種 式1之化合物之外，其中： 較佳一種通 x 表示CH2 且其中基團n、m、A、B及R1可具有以上給出的含義 其含有至少一其他活性物質2。
以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種 式1之化合物之外，其中： x 表示CO 較佳一種通 且其中基團…、八⑽丨可具有以上給出的含義， H7333.doc -13- 200803848 其含有至少一其他活性物質2。 以上1物纟且合為尤其較佳的，除一或多種、較佳一種通 式1之化合物之外，其中： X 表示〇 且其中基團n、m、A、B及R1可具有以上給出的含義， 其含有至少一其他活性物質2。 以上藥物組合為尤其較佳的，除一或多種、較佳一種通 式1之化合物之外，其中： X 表示s 且其中基團n、m、A、B及R1可具有以上給出的含義， 其含有至少一其他活性物質2。 其中A表示CO且B表示CHb-O之式1之化合物的特徵在於 通式1.1。
在一較佳態樣中， 種、較佳一種其中n、 通式1 · 1之化合物之外 本發明係關於藥物組合，除一或多 m、X及R1可具有以上給出之含義的 其含有至少一其他活性物質2。 其中A表示CO且B表示CH=CH的式1夕儿人 W之化合物的特徵在 於通式1.2。 117333.doc -14- 200803848
在一較佳態樣中，本發明係關於藥物組合，除一或多 種、較佳一種其中n、m、x&Rl可具有以上給出之含義的 通式1.2之化合物之外， 其含有至少一其他活性物質2。 其中A表示C0且B表示CH2_CH2的式1之化合物的特徵在 於通式1.3。
在一較佳態樣中，本發明係關於藥物組合，除一或多 種、較佳一種其中n、m、XARl可具有以上給出之含義的 通式1·3之化合物之外， 其含有至少一其他活性物質2。 其中Α表示CO且Β表示〇的式1之化合物 σ物的特徵在於通式 1.4 〇
1.4 組合，除一或多 在一較佳態樣中，本發明係關於藥物 H7333.doc -15· 200803848 種、較佳一種其中n、m、χ及Ri可具有以上給出之含義的 通式1 · 4之化合物之外， 其含有至少一其他活性物質2。 其中A表示CO、B表示CR3R4-〇且R3或R4表示甲基的式1 之化合物的特徵在於通式1#5。
在一較佳態樣中，本發明係關於藥物組合，除一或多 種、較佳一種其中n、m、XARl可具有以上給出之含義的 通式1 · 5之化合物之外， 其含有至少一其他活性物質2。 除一或多 一其他活 在一較佳態樣中，本發明係關於藥物組合， 種、較佳一種通式j之化合物之外，其含有至少 性物質2，其中該通式1之化合物係選自：
la lb 117333.doc -16- 200803848
其中對於la，n=2或3且對於lb、le、id及le，n=2，真该 等化合物視情況為個別對映異構體、個別對映異構體或外 消旋體的混合物的形式，視情況為其與藥理學上可接受之 酸的酸加成鹽的形式以及視情況為其溶劑合物及/或水合 物的形式。 在另-態樣中，本發明係關於以個別光學異構體、個別 之形式的上述式1的新化 對映異構純化合物的形 之R-對映異構體異常重 可由通式R-1表示 對映異構體或外消旋體之混合物 合物。式1之化合物尤其較佳為 式，而根據本發明式1之化合物 要。式1之化合物之R-對映異構體 117333.doc 17 200803848 A-B oh o
OH HN. ^ X X --丨丨
X 事)m R_1 其中基團11、111、八、：8、乂及111可具有以上給出的含義。其 中式R-l之化合物亦為尤其較佳的，其係選自：
及-la
OH
Λ-lb 丫？？H W。
OH i?-lc °^? - w
OH
CF, R-ld
°Y^o HN、X
OH
OH
H Λ
R-le 117333.doc •18- 200803848 其中在Ha及Λ-lc中，n=2或3，且在及_ib、ii-id及及_le 中，n=2，且該等化合物視情況為個別對映異構體、個別 對映異構體或外消旋體的混合物的形式，視情況為其與藥 理學上可接受之酸的酸加成鹽的形式以及視情況為其溶劑 合物及/或水合物的形式。 將外消旋體分離為其各別對映異構體的方法在此項技術 中為已知的且可類似地使用以製備Si之化合物之對映異 構純R-對映異構體或s-對映異構體。 除一或多種、較佳一種通式〖之化合物之外，含有至少 一其他活性物質2的藥物組合亦為尤其較佳的，其中通式i 之化合物係選自化合物
117333.doc 200803848
117333.doc -20- 200803848
在另一態樣中，本發明係關於含有以與藥理學上可接受 之酸之酸加成鹽的形式以及視情況為溶劑合物及/或水合 物形式的上述式1之化合物的藥物組合。 口 自二之:藥理學上可接受之酸的酸加成鹽意謂例如係選 物的鹽··鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸骑 鹽、磁g# s ~ I、硫酸氫 .氧鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順 沛二酸氫 117333.doc -21- 200803848 鹽、乙酸氯鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁稀二酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、號雖酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及 對f苯磺酸氫鹽，較佳為 ,^ | I鹽虱溴酸鹽、硫酸氫鹽、 石舞酸氳鹽、反丁烯二酸盘鵾 敗虱鹽及f烷飧酸氫鹽。上述酸加成 鹽中’根據本發明鹽酸鹽、甲餘旦 孤T尻石只酸鹽、苯甲酸鹽及乙酸 鹽為尤其較佳的。 除一或多種、較佳-種式1之化合物之外，較佳藥物组 合含有視情況與醫藥學上可接受之賦形劑組合的作為另一 活陡物貝的一或多種、較佳一種抗膽鹼劑2a。 在根據本發明之藥物組合中，抗膽_2a較佳係選自嗔 托錢鹽（2a·；!)、氧托銨鹽（2a.2)、氟托銨鹽（2a.3)、異丙托 銨鹽（2a.4)、格隆銨鹽（2a.5)、曲司銨鹽（2a6)及式2a.7至 2a.l3之化合物。 在上述鹽2a.l至2a.6中，陽離子噻托鏔、氧托銨、氟托 鉍、異丙托銨、袼隆銨及曲司銨為藥理學活性成份。上述 陽離子的明確提及由術語2a.;i，至2a.6，指示。上述鹽以^至 2a.6的任何提及必然亦包括相應陽離子噻托銨（2^，）、氧 托銨（2a.2’）、氟托銨（2a.3，）、異丙托銨（2a.4，）、格隆銨 (2a.5’）、曲司銨（2a.6，）的提及。 鹽2a.l至2a.6意謂除陽離子噻托銨（2a.i，）、氧托銨 (2a·2’）、氟托銨（2a.3’）、異丙托錢（2a.4，）、格隆銨（2a.5，）及 曲司銨（2a.6’）之外，根據本發明彼等化合物含有作為抗衡 離子（陰離子）的氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸 根、曱烧石黃酸根、硝酸根、順丁稀二酸根、乙酸根、檸檬 117333.doc -22- 200803848 酸：、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥㈣根、苯 :酸根或對甲苯磺酸根，而氣離子、漠離子、埃離子、硫 酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根作為抗衡離子為較佳 的。在所有該等鹽中，氯化物、演化物、破化物及甲燒石黃 酸鹽為尤其較佳的。在曲司銨鹽(2“)的情況下，氯化物 為尤其較佳的。在其他鹽2“至2以的情況下，甲峨 鹽及>臭化物為特別重要的。含㈣托銨鹽以…氧托錢 鹽（23·2)或異丙托銨鹽（〜4)的藥物組合為特別重要的，而 根據本發明各㈣化物為特別重要的…塞托漠銨（2叫為 特別重要的。上述鹽視情況可以其溶劑合物或水合物之形 式、佳以其水合物之形式存在於根據本發明的藥物組合 中。在噻托溴銨之情況下，根據本發明之藥物組合較佳含 有自WO 02/30928已知之結晶嗟托漠錄單水合物之形式的 嗟托漠省。若嗟托漠銨係以無水形式用於根據本發明之藥 物、、且5中則較佳使用自WO 03/000265已知之無水結晶嗟 托溴銨。 較佳式1之化合物與上述抗膽鹼劑仏^至2a.6的新穎較佳 藥物組合的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理 學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的 以下化合物的組合·· ^與。」；^與仏』；^與。』，· 1·1 與 2a.4 ; 1.1 與 2a.5 ; 與 2a 6 ; 12 與 2aJ · 1 2 與 2a.2 ; 1·2與 2a.3 ; 1·2與 2α·4 ; 1·2與 2a.5 ; 1·2與 2a.6 ; 1·3 與 2a.l ; 1·3 與 2a.2 ; 1·3 與 2a.3 ; 1·3 與 2a.4 ; 1·3 與 2a.5 ; 117333.doc -23- 200803848 1·3 與 2a.6 ; 1·4 與 2a.l ; χ 4 命 1 •4 與 2a.2 ; 1·4 與 2a.3 ; 1.4 與 2a.4 ; 1·4 與 2a.5 ; 1·4 與 2a6 · 1 泛 t ’ 15與 2a.l ; 1·5與 2a.2 ; 1·5 與 2a.3 ; 1.5 與 2a.4 ; 1·5 盥 2a < · 1 一 Za S，1.5與2^6 ; 1.6與 2a.l ; 1·6 與 2a.2 ; 1·6與 2β·3 ; 1 ， ·6 與 2a.4 ; 1·6 與 2α·5 ; 1·6 與 2a.6 ; 1·7與 2a.l ; 1·7與 2a 2 . t t ，1·7與 2a.3 ; 1.7與 2a.4 ; 1.7 與 2a.5 ; 1.7 與 2a.6 ; 1.12 鱼）， H 2a.l ; 1·12 與 2a.2 ; 1·12 與 2a.3 ; 1·12與 2a.4 ; 1·12盘 2a ς · 1 ^a·5，1·12與 2a.6 ; 1·14與 2a.l ; 1·14與 2a.2 ; 1·14與 2a.3 ; 1 i4 你 1 A·14與 2a.4 ; 1.14與 2a.5 ; 1.14與 2a.6 ; 1·15與 2a.l ; 1.15與 2a 2 · ι 1 a·2，1·15與 2a.3 ; 1·15與 2a.4 ; 1·15與 2a.5 或 1·15與 2a.6。 在上述且口中，根據本發明較佳的組合為含有作為式工 之化合物之化合物U、1.8、U0、U2或"5的一 者的彼等組合。根據本發明 二 佩+ &明，在以上提及之組合中，亦為 車乂佳的組σ為含有作為化合物2a之該等化合物ha、2Β·2 或2“之者的彼等組合，而根據本發明含有化合物2“ 的彼等組合為尤其重要的。 視情況上述抗膽驗劑具有對掌性碳巾^。在此情況下， 根據本發明的藥物組合可含有以其對映異構體、對映異構 體或外>肖旋體之混合物之形式的抗膽驗劑，而較佳使用對 映異構純抗膽鹼劑。 在本發明之另一較佳實施例中，根據本發明之藥物組合 中包含的抗膽鹼劑2a係選自視情況為其外消旋體、對映異 構體或水合物之形式的式2a.7之0 〜 117333.doc -24- 200803848
其中 χ_表示具有單個負電荷的陰離子，陰離子較佳係選自氟 離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、 甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬 酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸 根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根， 較佳藥物組合含有視情況為其外消旋體、對映異構體或水 合物之形式的式2a.7之鹽，其中 X 表示具有單個負電何的陰離子，陰離子較佳係選自氟 離子、氯離子、溴離子、甲烷磺酸根及對甲苯磺酸 根，較佳為溴離子， 車又佳藥物組合含有視情況為其外消旋體、對映異構體或 水合物之形式的式2a.7之鹽，其中 X表示具有單個負電荷的陰離子’陰離子較佳係選自氯 離子、溴離子及甲烷磺酸根，較佳為溴離子， =其較佳藥物組合含有以漠離子形式之式2a.7之化合物。 :有式:U.7’之對映異構體的彼等藥物組合為特別重要 H7333.doc -25· 200803848 200803848
2a.7-稀 其中χ-可具有以上給出的含義。 較佳式1之化合物與上述抗膽驗劑2a.7之新穎藥物組合 的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合物 之組合：1.2 與 2a.7 ; 1·2 與 2a.7-烯；1·5 與 2a.7 ; 1·5 與 2a.7-烯；1·8 與 2a.7 ; 1.8 與 2a.7-烯；1·1〇 與 2β·7 ; 1·10 與 2a.7-烯；1·12與 2a.7 ; 1·12與 2a.7_烯；1·15與 2a.7 或 1·15與 2a.7- 在本發明之另一較佳實施例中，根據本發明之藥物組合 中包含的抗膽鹼劑2a係選自式2a.8之鹽
其中&表示甲基（2a.8.1)或乙基（2β·8·2)且其中X-可具有以上 給出的含義。在替代性實施例中，式2a.8之化合物以游離 驗2a.8-鹼之形式存在 117333.doc -26- 200803848
根據本發明之藥物組合可含有以其對映異構體、對映異 構體或外消旋體之混合物之形式的式2，或23.8_驗）之抗 膽驗劑。仏·8(或之抗膽驗劑較佳以其R-對映異 構體之形式存在。 車乂佺式1之化口物與上述抗膽鹼劑2“之新穎藥物組合 、實例為3有在所有情况下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構辦之报 、 霉體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合物 之組合⑴與2山；㈣^以；is與2山；㈣ 广8.2 ’ 1.8與2“·! ； 1 8與2£| 8 2 ; ι ι〇與以 8」"脈 2a.8.2 ; 1.12與^ s , 〆、 與 2a82。 、 ··’ · 2、2a·8·】；1·15 與 2a.8.1 或 1·15 ’根據本發明之藥物組合 9之化合物 在本發明之另一較佳實施例中 中包含的抗膽鹼劑2a係選自式^ R2\:/r1 -
H7333.doc •27- 200803848 A 表示係選自以下基團的雙鍵基團： K V“hVh ; x表示上述具有單個負電荷之陰離子之一者，較佳為氯 離子、溴離子或甲烷磺酸根， R1及R2可為相同或不同的，其表示係選自甲基、乙基、正 丙基及異丙基之基團，其可視情況經經基或氣取代， 較佳為未經取代之甲基； r3、R4、R5及R6 ’可為相同或不同的，其表示氫、甲基、 乙基、甲基氧基、乙基氧基、羥基、氟、氯、溴、 CN、CF3 或 n〇2 ; R7表示氫、甲基、乙基、甲基氧基、乙基氧基、-CH2_f、 "Ch2-ch2-f > -o-ch2f > -o-ch2ch2f > -ch2oh ^ -CH2CH2〇H、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-〇Me、 CH2-〇Bt、-CH2-CH2-OEI:、-O-COMe、_〇-COEt、_〇_ C〇CF3、-0_C0CF3、氟、氯或溴。 式2a.9之化合物在此項技術中為已知的（w〇 02/32899)。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，較佳式2^9之化合 物為彼等化合物，其中： x’ 表示溴離子； R〗及R2可為相同或不同的，其表示甲基或乙基，較佳為甲 基i ^ R R及R6’可為相同或不同的，其表示氫、甲基、 甲基氧基、氣或氟； 117333.doc -28 - 200803848 R?表示氫、甲基或氟。 含有彼等式2a.9之化合物之藥物組合為特別重要的，其 中： /、 \〇= / \ / A 表示係選自及Η 〇 H的雙鍵基團。 除式1之化合物之外，含有以下式2a.9之化合物之一者 的彼等藥物組合為特別重要的： -脫品醇2,2·二苯基丙酸鹽-甲溴化物（2a.9.1)， -K宏品驗2,2-二苯基丙酸鹽-甲溴化物（2a.9.2)， -茛宕品鹼2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽-甲溴化物（2a.9.3)， -脫品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽_甲溴化物（2a.9.4)。 式2a.9之化合物視情況可以其對映異構體、其對映異構 體或外消旋體之混合物的形式，以及視情況以其水合物 及/或〉谷劑.合物的形式存在。 杈佳式1之化合物與上述抗膽鹼劑2&.9之新穎藥物組合 的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合物 的組合·· 1.1與2^9.1 ; 1.1與2^9 2 ·d 1與2& 9 3 ; i3與 2a.9.4 ·’ 12與2^ ; 12與2^9 2 ·」a2a 9 3 ; i 2 與 2a.9.4 ·，1.3 與 2a.9.1 ·，1.3 與 2^9.2 ; 1.3與23.9.3 ; 13 與 2β·9·4 ; 1·4 與 2H1 ; 1.4 與 2a.9.2 ; 1·4 與 2H3 ; 1·4 與 2a.9.4 ； l.S^2a.9.1 ； 1.5^2a.9.2 ； 1.5^2a.9.3 ； 1.5^ 2a.9.4 ； 1.6^2a.9.1 ； 1.6#2a.9.2 ； 1.6^2a.9.3 ； l.6^ 117333.doc -29- 200803848 2a.9.4 ’· 1.7 與 2a.9.1 ’· 1.7與 2a.9.2 ; 17 與 2a 9 3 1 7 與 2a.9.4，· 1·12 與 2a.9.1 ; 1·12與 2a.9.2 ; 1.12與23 9 3 ; i i2 與 2a.9.4’·[“與^^ u4 與 2a 9 2 ; 114與23 ’9 3 1.14 與 2a.9.4 ’· 1.15 與 ; i15 與 & 9 2 i i5 與 2a.9.3 ; 1·15與 2a.9.4。 在上述組合中，根據本發明較佳的組合 之化合物之化合物…一、 者的彼等組合。根據本發明，在以上提及之組合中，亦為 較佳的組合為含有作為化合物2a.9之該等化合物或 2a.9.2之-者的彼等組纟，而根據本發明含有化合物&以 的彼等組合為尤其重要的。 在本發明之另—較佳實施例中，根據本發明之藥物組合 中包含的抗膽鹼劑2a係選自式23.1〇之化合物
其中 A、X、R及R2可具有以上給出的含義，且其中： R R、R、RlG、R11及R12，可為相同或不同的，其表示 氫、曱基、乙基、曱基氧基、乙基氧基、經基、氟、氣、 /臭 CN、CF3 或 n〇2，而該等基團 r7、r8、R9、r10、Rii 及 R12之至少一者可不為氫。 117333.doc 30 - 200803848 式23.10之化合物在此項技術中為已知的（貿〇〇2/32898)。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，較佳式2&.1〇之化 合物為彼等化合物，其中： Α 表示係選自Η Η及Η 〇 Η之雙鍵基團； X' 表示溴離子； R1及R2可為相同或不同的，其表示甲基或乙基，較佳為甲 基； R7、R8、R9、R10、Rii及Ri2,可為相同或不同的，其表示 氫、氟、氣或溴，較佳為氟，而該等基團R7、R8、 R9、R10、R11及R12之至少一者可不為氫。 除式1之化合物之外，含有以下式2^10之化合物之一者 的彼等藥物組合為特別重要的： -脫品醇3,3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸鹽·甲溴化物， -茛菪品鹼3,3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸鹽·甲溴化物 (2a.10.2) ^ _脫品醇4,4’-二氟二苯乙醇酸鹽_曱溴化物（2a.1〇.3)， •茛菪品鹼4,4，-二氟二苯乙醇酸鹽_甲溴化物（2a.1〇.4)， -脫品醇3,3’-二氟二苯乙醇酸鹽_甲溴化物（2a.1〇.5)， -茛菪品鹼3,3，-二氟二笨乙醇酸鹽-曱溴化物（2^1〇.6)。 式2a.l〇之化合物視情況可以其對映異構體、其對映異 構體或外消旋體之混合物的形式，以及視情況以其水合物 及/或溶劑合物的形式存在。 較佳式1之化合物與上述抗膽鹼劑2a.1〇的新穎藥物組 117333.doc -31 - 200803848 合的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化入 物的組合：11與2還1;11與2鐵與2a.1〇/ 11 與 2a.10.4 ; 11 與 與 2a.10.6 ; 1>2 盘 U與 2a.10.2;以與^動；l 2#2a i〇 4 η 與 2通5; ^2a.1〇.6; 13與 2a l〇 i; 13與2道2 1.3 與 2U0.3 ; ; 13與231〇5 Μ 盥 2遺6; !·4與2a.10.1; ^與〜繼；14與2道3 η ^2a.l0.4； 1.4^2a.l0.5； 1.4^2a.l〇.6; !.5^2ίΙ.1〇.1; 1.S 與 2a.10.2 ;以與 2al〇3 ;以與 2ai〇4 u 與 2a l0 S ·15與 2a.10·6 · 16與 2a l〇.l ; 1·6與 2a.10.2 ; i 6 與2通3; 編；16與231❶5; 16與2邊6 U 與 ; ”與以^ ; 17與231〇3 Μ 盘 2^4;1.7與23.10.5;1.7與23.1〇.6;112與231〇1;、 ” 2a.l〇.2 ’ 1.12與 2a 1〇 3 ; j 12 與 2am [η 盥 !.12與2£1.1().6; 1<14與 2a l(M; 114與2以〇 2、 ’、2a.l〇.3 ’ ι·14 與 2a 1〇 4 ; j 14 與 2a 1〇 $ U4 與 ·1〇·6，1.15與 2a.l(M ; 115與23 1〇 2 ; 1 15與 2a 3 115與 2a·10·4 ; 115與 2a.l0.5 ; 1.15與 2a.l0.6。 在上述組合中，根據本發明較佳的組合為含有作為式工 之化合物之化合物U、U、18、11()、112或115的一 者的彼等組合。根據本發明，在以上提及之組合中，亦為 較佳的組合為含有作為化合物2a.l〇之該等化合物2a.1(U、 117333.doc -32- 200803848 2a.l0.2、2a.l0.3或2a.l0.4之一者的彼等組合，而根據本 發明含有化合物2a· 10.1或2a.l0.2的彼等組合為尤其重要 的。 在本發明之另一較佳實施例中，根據本發明之藥物組合 中包含的抗膽驗劑2 a係選自式2 a · 11之化合物
其中 A及X-可具有以上給出的含義，且其中： R15表示氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟； R1及R2可為相同或不同的，其表烧基，其視情況 可經C3-C6 -環烧基、經基或鹵素取代， 或 R1·與R2 —起表示-C3-C5-伸烷基橋； R 、R 、R13及R14可為相同或不同的，其表示氫、_Ci_ C4-烷基、-CVC4_烷基氧基、羥基、-Cf3、_Chf2、 CN、N02或鹵素。 式2a.ll之化合物在此項技術中為已知的（w〇 〇3/〇64419)。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，較佳式2a.1]L之化 合物為彼等化合物，其中： 117333.doc -33- 200803848 A X' 表示係選自δΐ及 表示係選自氯離子、溴離 較佳為溴離子； H的雙鍵基團； 子及曱烷磺酸根的陰 離子 R,表示經基、甲基或氟，較佳為甲基或經基； R1及R2可為相同或不同的， J具表不甲基或乙基，較佳為 R - R14 > R13' u 〇 14· ^ 及 可為相同或不同的，其表示氫、 -cf3、-cHF2或氟，較佳為氫或氟。 在根據本發明之藥物組合之範嘴中，尤其較佳式u 之化合物為彼等化合物，其中： A X' 表示係選自 表示溴離子
的雙鍵基團 R15表示羥基或甲基 Rl’及R2·可為相同或 甲基； ’較佳為甲基； 不同的’其表示甲基或乙基，較佳 為 R 、R13及R14’可為相同或不同的，其表示氫或氟。 除式1之化合物之外，含有以下式化合物之一者 的彼等藥物組合為特別重要的： 脫口口醇經基-苐羧酸鹽甲溴化物（2a.ll.l); 脫0口醉9_氟-第-9_羧酸鹽甲溴化物（2a.ll.2); -茛菪品鹼9-羥基·第_9•羧酸鹽甲溴化物（h.^.3); 宏品驗9-氟·苐-9-羧酸鹽甲溴化物（2a.ii.4); 117333.doc -34- 200803848 •脫品醇9-甲基_苐-9_羧酸鹽甲溴化物（2a.ll.5); -茛宕品鹼9·甲基-苐_9_羧酸鹽曱溴化物（2a.ll.6)。 式2a.ll之化合物視情況可以其對映異構體、其對映異 構體或外消旋體之混合物的形式，以及視情況以其水合物 及/或溶劑合物的形式存在。 較佳式1之化合物與上述抗膽鹼劑2^11的新穎藥物組合 的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合物 的組合：1.1 與 2a，ll,l ; 1.1 與 2a.ll.2 ; 1·1 與 2a.ll.3 ; 1·1 與 2β·11·4 ; 1·1 與 2a.ll.5 ; 1·1 與 2a.ile6 ; U 與 2a.ll.l ; 1·2 與 2a.ll.2 ; 1·2 與 2a.ll.3 ; 1·2 與 2a.lU ; 1·2 與 2a.ll.5 ; 1.2 與 2a.ll.6 ; 1·3 與 2β·11·ι ; 1 3 與 2»·11·2 ; 1·3 與 2a.ll.3 ; 1·3 與 2α·11·4 ; 1·3 與 2m5 ; ι·3 與 2a.ll.6 ; 1·4 與 2η·11·1 ; 1·4 與 2β·11·2 ; 1·4 與 2a.11.3 ; 1·4 與 2η·11·4 ; 1·4與 2α·11·5 ; 1·4與 2a.ll.6 ; 1 5與 2a.ll.l ; 15 與 2α·11·2 ; 1·5 與 2a.ll.3 ; 1·5 與 2a.u.4 ; 1·5 與 2a.ll.5 ; 1·5 與 2α·11·6 ; 1·6 與 2a.ll.l ; 1·6 與 2»·11·2 ; 1·6 與 2η·11·3 ; 1·6 與 2α·11·4 ; 1·6 與 2a.ll.5 ; 1β6 與 2a.ll.6 ; 1·7 與 2α·11·1 ; 1·7 與 2α·11·2 ; 1·7 與 2a.；u.3 ; i.7 與 2a.ll.4 ; 1·7 與 2a.ll.5 ; 1·7 與 2a.ll.6 ; 1·12 與 2a.ll·1 ; 1·12 與 2β·11·2 ; 1·12 與 2η·11·3 ; 1·12 與 2a.ile4 ; 1βΐ2 與 2a.ll.5 ; 1·12 與 2a.ll.6 ; 1·14 與 2a.ll.l ; 1·14 與 2α·11·2 ; 1·14 與 2a.ll.3 ; 1·14與 2a.ll.4 ; 1·14與 2a.ii5 ; 1·；[4與 2a.ll.6 ; 117333.doc -35- 200803848 115 與 2a.ll.l ; ι·ΐ5 與 2a.ll.4 ; 1·15與 2a ll 5 23·11·2 ; 1·15 與 2a.ll.3 ; 1·15與 2a.ll.6 〇 1·15 與 在上述衾且会Φ ，4日J占 , 、 很據本發明較佳的組合為含有作為式1 之化合物之化合物1 2、Ί 1 •2 15、1·8、1·10、1·12 或 1·15 的一 者的彼專組合。根插士又义 本务月，在以上提及之組合中，亦為 較佳的組合為含有作 有作為化合物2a·；!!之該等化合物 2a.ll.2、2a.ll.4、2a 11 ς十， • •或2a.n·6之一者的彼等组合，而 =發明含有化合物2…㈤“的彼等… 中
其中X·可具有以上給出的含義，且其中·· D及B可為相同或不同的，較佳為相同的，其夺八 NH、CH2、CH=CH 或 N(Cl-CV 燒基）；、、不 -CVCV 伸烷基-OH、-cf3 Cc烷基氧基， R16表示氫、羥基、-Cl-C4-烷基、_Ci_C4_烷基氧^ -CVCV伸烧基-齒素、-〇_Cl_C4_伸烷基_自素^ ei_C〇伸烷基_Ci_ CHF2 117333.doc -36 - 200803848 -O-COCd-院基、-0-C0Ci-C4-伸烧基素、-Cf C4-伸烷基-c3-c6-環烷基、-o-cocf3或鹵素； R1"及R2’'可為相同或不同的，其表示-CrCs-烷基，其視情 況可經-c3-c6-環烷基、羥基或鹵素取代， 或R1’’與R2" —起表示-C3-C5-伸烷基橋； R17、R18、R17’及可為相同或不同的，其表示氫、_Cl_ C4-烷基、-CVC4-烷基氧基、羥基、-CF3、-CHF2、 CN、N02或鹵素；
Rx及Rx'可為相同或不同的，其表示氫、-CVC4-烷基、-(V C4_烷基氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N02或鹵 素，或Rx&Rf—起表示單鍵或雙鍵基團0、S、NH、 CH2、CH2-CH2、NA-CV烷基）、CHA-CV 烷基）及 -C((VC4-烷基）2之一者。 式2a.l2之化合物在此項技術中為已知的（WO 03/064418)。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，較佳式2a. 12之化 合物為彼等化合物，其中： X胃表示氣離子、溴離子或曱烷磺酸根，較佳為溴離子； D及B可為相同或不同的，較佳為相同的，其表示〇、s、 NH或 CH=CH ; R表示氫、經基、_Ci_C4_烧基、-C^-Cr烧基氧基、-CF3、 -CHF2， 氟、氣或溴； R1”及R2"可為相同或不同的，其表示<^-(：4-烷基，其視情 況可經經基、氟、氣或溴取代，或R1"及R2"—起表示 117333.doc -37- 200803848 •C3-C4-伸烷基橋； R 、R 8、R17及R18·可為相同或不同的，其表示氫、Ci_ C4-烷基、Ci-CV烷基氧基、羥基、-CF3、-CHF2、 CN、N02、氟、氯或溴； R及Rx可為相同或不同的，其表示氫、Ci_C4_烷基、Cl-C4-院基氧基、羥基、-cf;、-CHf2、⑶、n〇2、氟、 氯或〉臭’或Rx及Rx’一起表示單鍵或係選自〇、s、NH-及CH2之雙鍵基團。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，尤其較佳式2a.12 之化合物為彼等化合物，其中： X-表示氯離子、溴離子，或曱烷磺酸根，較佳為溴離子； D及B可為相同或不同的，較佳為相同的，其表示8或 CH=CH； R10表示氫、羥基或曱基； R及R2可為相同或不同的，其表示甲基或乙基； R17、R18、R17’及R18·可為相同或不同的，其表示氫、_cF3 或氟，較佳為氫； 3
Rx及Rx可為相同或不同的，其表示氫、—CL或氟，較佳為 氫，或Rx及Rxl—起表示單鍵或_〇。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，尤其較佳之式 2a.l2之化合物亦為彼等化合物，其中： 二 X'表示溴離子； D及 B 表示 _CH=CH-; R16表示氫、羥基或曱基； 117333.doc •38- 200803848 R1”及R2’’表示甲基； R17、R18、R17·及R18’可為相同或不同的，其表示氫或氟， 較佳為氫；
Rx及Rx’可為相同或不同的，其表示氫或氟，較佳為氫，或 Rx及Rx—起表示單鍵或基團_〇。 除式1之化合物之外，含有以下式2aj2之化合物之一者 的彼等藥物組合為特別重要的： -環丙基托品驗二苯乙醇酸鹽-甲漠化物（2a· 12· 1); -環丙基托品驗2,2-二苯基丙酸鹽-甲漠化物（2a.Μ.】）； -裱丙基托品鹼9-羥基-二苯并哌喃-9_羧酸鹽_甲溴化物 (2a.12.3)； -環丙基托品驗9 -甲基_苐_9_羧酸鹽·甲溴化物（2a.l2.4); -裱丙基托品鹼9-甲基-二苯并哌喃羧酸鹽-甲溴化物 (2a.12.5)； -锿丙基托品鹼9-羥基_苐羧酸鹽_甲溴化物（2a.12.6” -基環丙基托品鹼4,4，_二氟二苯乙醇酸鹽-甲溴化物 (2a.12.7) 〇 式2a.l2之化合物視情況可以其對映異構體、其對映異 構體或外消旋體之混合物的形式，以及視情況以其水合物 及/或溶劑合物的形式存在。 車乂么式1之化合物與上述抗膽鹼劑2^12的新穎藥物組合 的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合物 117333.doc -39- 200803848 的組合：1.1歲h , 、a·12·! ; 1·1 與 2α·12·2 ; 1·1 鱼 2a 】 與 2U2.4 ; la 鱼 '2a l2*3； 11 ，、2a.l2.5 ; 1·1 與 2α·12·6 ; 1 , 1·2 與 2a.Ua · h t i·1 興&12·7 ; ’ 12 與 2a.l2.2 ; 1.2 盥 2a 1, 1 · 2a.l2.4 ; 12與251 μ 、以以；le2 與 、· 2·5，1·2與 2a.l2.0 ; 1.2盥 2a 1 ^ 與 2a.l2.1 ;玉 3 盥， 、2a.l2.7 ; 1.3 •與 2m2，· 1·3 與 2α·12·3 ; 1 3盘 2a 1.3 與 2a.l2.S ·】… Λ 2^.12.4 ； ’ Α·3 與 2a.l2.6 ; 1·3 與 2a 12 7 · 2a.l2.1 ; 1.4與 2a 〇 2a l2.7，1.4 與 、·12·2，14與 2a.l2.3 ; 1.4鱼 2 ]2 與 2a.l2.S ; “鱼 、a l2.4，1.4 ，、2a.l2.6 ; 1·4與 2α·12·7 ; χ 1 1·5 與 2α·12·2 · , c t A·5 興 2^12」； ’ 15 與 2a.l2.3 ; 1·5 與 2a.12 4 · 2a.l2.5 ; 1.5歲2 AZ·4，1·5 與 ” Μ2·6，· 1·5與 2a.12.7 ; j 6 與 2α·12·2 ;工 ，、“·12·1 ; 1·6 、2a.l2.3 ; 1·6與 2a.l2,4 ; 1 6^2a 1.6 與 2α·12·6 ·,… A·6 興 ^·12·5 ,· ’ i·6 與 2α·12·7 ; 1·7 盥 2a 17 1 2a.l2.2; 、2a l2.1 ; 17 與 • 2·3，1.7與 2a.12.4 ; 1.7鱼 2a 12 < - 與 2α·12·6 ; j 7 作 1 - a-l2.5 , 1.7 •7 與 2a.l2.7 ; 1·12 與 2a 12 1 · 1 2a.l2.2 ； l.l2ikl ^ h·12·1，1·12 與 ，、2α·12·3 ; 112與23.12.4 ; ι 1·12 與 2α·ΐ2·6 ·】… ^ 2a.12.5 , ’ 1·12 與 2a.l2.7; 1·14 盥 2ai’i · 2a.l2.2； l.l4^2al,, 、，i.14 與 、12 3 , U4與 2a.l2.4 ; 1.14盘2 1.14 與 2ε·12·6 .… ^ 2^.12.5 , ’ 1·14 與 2a.l2.7; 1·15 盥 2a”i · 2a.l2.2 ； I.l5^2al2, 、2a.12.1，115與 、2纽·12·3 ; 1.15與2“2.4 ; l 1·15 與 2a.l2.6 · ! 1C t ^2a·12·5 ; 0，1·15與 2a.i2.7。 在上述組合中 ._ ，根據本發明較佳的組合為含有# Α + ι 之化合物之化入 3 ,作為式1 σ 物 1.2、1.5、1.8、ΐ·ι〇、112《】 者的彼等組合。柏摅士欢 · 41.12的- 二土 根據本發明，在以上提及之組合中，亦為 車乂仏的組合為含有作為化合物 2a.ll之該等化合物2a.l2.i、 117333.doc 200803848 2a.12.2、23.12.5或23.12.7之一者的彼等級合，而根據本 發明含有化合物2a.l2.1或2a.l2.2的彼等級合為尤其重要 的。 在本發明之另一較佳實施例中，根據本發明之藥物組合 中包含的抗膽鹼劑2a係選自式2a.l3之化合物
其中X·可具有以上給出的含義，且其中： Af 表示係選自以下基團的雙鍵基團
R19表示羥基、甲基、羥基甲基、乙基、-CF3、CHF2或 氟； R1"’及R2'"可為相同或不同的，其表示（：1-(：5-烷基，其視情 況可經C3-C6-環烷基、羥基或鹵素取代， 或 R1及R2 —起表示-C3-C5-伸烧基橋； R20、R21、R20·及R21’可為相同或不同的，其表示氫、-CV C4-烧基、-C1-C4-烧基氧基、經基、-CF3、-CHF2、 CN、N02或鹵素。 117333.doc -41 - 200803848 式2a·13之化合物在此項技術中為已知的（WO 03/064417)。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，較佳式2a. 13之化 合物為彼等化合物，其中： A1表示係選自以下基團的雙鍵基團
X 表示氣離子、溴離子或甲烷磺酸根，較佳為溴離子； R 表示私基或甲基； 丨… 2 及汉可為相同或不同的’其表示甲基或乙基，較佳 為甲基； r2°、r21、R2G’及R2r可為相同或不同的，其表示氫、 、-CHF2或氟，較佳為氫或氟。 在根據本發明之藥物組合之範疇中，尤其較佳式2a.l3 之化合物為彼等化合物，其中： A’ 表示係選自以下基團的雙鍵基團
X'表示溴離子；
Rl9表示羥基或甲基，較佳為曱基； R及汉2可為相同或不同的，其表示甲基或乙基，較佳為 甲基； R、R、R3及R4’可為相同或不同的，其表示氫或氟。 除式1之化合物之外，含有以下式2a.l3之化合物之一者 117333.doc -42- 200803848 的彼等藥物組合為特別重要的： - 脫品醇9-經其 、， 土-二苯并旅喃_9_羧酸鹽-甲溴化物 (2a.13.1); -良容品驗9_輕其一朴#〆丄 . I •二本开哌喃_9_羧酸鹽甲溴化物 (2a.13,2)； ' - 脫品醇9-曱其 _ 、， 土 -二苯并旅喃-9·羧酸鹽-甲溴化物 (2a.13.3); ' -艮宮品驗9-甲就 ... 土-二本开旅喃-9-羧酸鹽-甲漠化物 (2 a · 13 · 4 ); -脫品|手9-乙其 一 # ^ 土 -—本开旅喃_9_羧酸鹽甲溴化物 (2a.13.5)； 、 - 脫品醇9-二i田i ^ „ 甲基-一本开〇底喃_9-魏酸鹽-甲溴化物 (2a.13.6)； 、 茛石口口鹼9_羥基甲基-二苯并哌喃-9-羧酸鹽_曱溴化物 (2a.13.7) 〇 ' 式2“3之化合物視情況可以其對映異構體、1對映異 構體或外消旋體之混合物的形式，以及視情況以i水合物 及/或溶劑合物的形式存在。 較佳式1之化合物與上述抗膽鹼劑2a.l3的新穎藥物組合 的實例為3有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合2 的且口 · 1.1 與 2a.l3.1 ; ΐ·ι 與 2β·13·2 ; ι·ι 與 2a.l3.3 ; ΐ·ι 與 ^13·4 ; im2a.13.5 ;以與以 13 6 ; i讀以 ΐ3刀 117333.doc -43- 200803848 1.2 與 23.134 ; 12 與 2a u ，j t 1,2 與 2a.l3.3 ; 1.2 盥 2a.l3.4，1·2與 2a.i3.5 ; j 2鱼 、 命，… 、13·6，L2與 2a.l3.7 ; 1·3 與 2α·13·1 ; ΐ·3盥 2 n β,3 、a.13.2，1·3 與 2a 13 3 1·3 與 2a.13.5 ; u 盥 ·3”2“3·4， ,t,t . t t 、2a·13.6 ’ 13 與 2a.13.7 ; u 盥 2a.l3.1，Η與 2a 13 2 ; i 彳與 、 ^2a 13 ^ · 1 · 3·3 , 1·4與 2a.l3.4 ; 1.4 與 2a.l3.5,i4 、a·13·7，1·5 與 2a.l3.1 ; 1.5 /、2a.l3.2 ; 1<5 與 2a 13 3 2a.l3.5 ； i.5^2a 13 6 t 5 與 2a.l3.4 ; 1.5 與 •5、2a.l3.6, LS 與 2aU7; i6 與 2a.l3.2 ; 1.6 與 2a U 3 . , ' Λ ' 16 1.6 與 2a.13.6 ; 16 '2a l3·5 * , 、 a·13.7 ’ 17 與 h.U.i ; 1.7盥 23·13·2，1.7與 2a l3 3 ; ^ 、 ^ 2a 13 · i ^ t 13 4 } 17^2a.l3.5 ； 1.7 興 2a.l3.6，1.7 與 2a 13 7 ，m，· 1,12 與 2a*l3.1 ; 1·12 盥 •2，l12 與 2a.H3 ; 112盥2 ^ 1 12 盥 9 m 、 a·13·4，i l2 與 2a.l3.5 ; 1.12 與 2a.l3.6 ; 1.12盥 2 7 Ί . 、 · · l14 與 2a.l3.1;l.l4 盥 2^13·2，1.14與2& 13 3 ; ι i4 〆、 1 14 盥 9 ” 尤 、·13·4，[14與 2a.l3.5 ; 1·14 與 2α·13·6 ; 114與25113 2a ? . t 上.15與 2α·13·1 ; 1·15 與 2a.l3.2，1β15與 2a 13 3 ; ι is 1 1S盥 7 m /、 ·13·4，！·15與 2a.l3.5 ; 1.15^2a.l3.6； 1.15^ 2a.l3.7 〇 在上述組合中，根據本 夕几人仏 1乂佳的組合為含有作為式1 之化合物之化合物1.2、1 5、1 8 t ln t A·» U、HO、1·12 或 1·15 的一 的彼等組合。根據本發明，在以上提及之組合中，亦為 較佳的組合為含有作為化合物2a#11之該等化合物 2a· 13.2、2a· 13.3、2a· 13.4 或 2a· 13.5 之一者的彼等組合， 而根據本發明含有化合物2a.l3.3或2a.l3·4的彼等組合為尤 117333.doc -44- 200803848 其重要的。 在本發明之範疇内，認為關於抗膽鹼劑1’的任何提及為 提及所述鹽的藥理學活性陽離子。該等陽離子為噻托銨 (2a.r)、氧托銨（2a.2’）、氟托銨（2a.3’）、異丙托銨（2a.4’）、 格隆銨（2a.5’）、曲司銨（2a.6’）及以下列出的陽離子：
2a.II1 2a.l2f ； 117333.doc -45- 200803848
之外，根據本發明 學上可接受之賦形 、較佳一種PDE IV 除一或多種、較佳-種式1之化合物 之其他較㈣物組合含有視情況與醫藥 劑組合的作為另一活性物質之一或多種 抑制劑2b。 在此類型之藥物組合中，PDEIV抑制劑2b較佳係選自視 情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及 視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及'或 水合物之形式的恩丙茶鹼（enprofyllin)、茶鹼、羅氟司特 (roflumilast)、ariflo(西洛司特（cii〇miiast))、cp_325 366、 BY343、D-4396(S.351591)、AWD-12-281(GW-842470)、 N (3,5- 一乳-1-側氧基_n比唆-4-基）-4-二氟甲氧基_3·環丙基 甲氧基苯曱醯胺、NCS-613、pumafentine、（-)對[(4aR* 1068*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-8-甲氧基-2-甲基笨 并[sHl，6]喑啶_6_基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺、（RH+yi (4-溴节基）-4-[(3-環戊基氧基）-4-甲氧基苯基]-2·-比咯啶 酮、3-(環戊基氧基-4-曱氧基苯基）-l-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲 基-異硫脲基]苄基）-2-吡咯啶酮、順[4_氰基-4_(3-環戊基氧 基甲氧基苯基）環己烷-1-羧酸]、2-曱氧羰基-4-氰基-4_ 117333.doc -46- 200803848 (3-環丙基甲氧基-4_二氟甲氧基苯基）環己小綱、順[4-氰 基-4-(3-環丙基甲氧基_4_二氟曱氧基苯基）環己_丨_醇]、 (R)-(+)-乙基[亞4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基笨基）D比咯啶_2_ 基]乙酸鹽、（SH-)-乙基[亞4-(3-環戊基氧基_4·曱氧基苯基） 吡咯啶-2-基]乙酸鹽、CDP840、Bay-198004、D_4418、 PD-168787、T-440、T-2585、阿羅茶鹼（arofyUin)、阿替唑 侖（atizoram)、ν_11294Α、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9·環戊基 _5,6_ 二 氫-7-乙基-3-(2-噻吩基比唑并三唑并 [4，3-a]σ比淀及9-環戊基-5,6 -二氫-7-乙基- 3-(第三丁基）_9//_ 口比 σ圭并[3.4-c]-1，2,4-三嗤并[4,3·&]σϋ。定。 在尤其較佳藥物組合中，PDE IV抑制劑2b係選自視情況 為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情 況為其樂理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合 物之形式的恩丙命驗（2b.l)、羅氟司特（2b.2)、ariflo(西洛 司特）（2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、N-(3,5-二 氣-1-側氧基-吡啶-4-基）-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯 曱醯胺（2b.5)、T-440(2b.6)、T_2585(2b.7)、阿羅茶鹼 (2b.8)、順[4 -氰基- 4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基）環己烧_ 1-羧酸](2b.9)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己-1-酮（2b.l〇)、順[4-氰基-4-(3-環丙 基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1-醇](2b.ll)、PD-KSTSTpb.U) 、 阿 替唑侖（21>.13)、乂-11294八(21).14)、（：1-1018(2b.l5)、CDC-801(2b.l6)、D-22888(2b.l7)、YM-58997 117333.doc -47- 200803848 (2b.l8)、Z-15370(2b.l9)、9-環戊基-5,6_ 二氫-7-乙基-3-(2- 嗟吩基）-9//-17比嗤并[3,4-〇]-1，2,4-三唾并[4,3-&]°比咬（21}.20) 及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）-9//-吡唑并[3,4-〇]-1，2,4-三唑并[4,3 4]吡啶（21).21)。 在尤其較佳藥物組合中，PDE IV抑制劑2b係選自視情況 為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情 況為其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合 物之形式的羅氟司特（2b.2)、ariflo(西洛司特）(2b.3)、 AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、阿羅茶鹼（2b.8)、2-甲氧 羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基二氟曱氧基苯基）環己_ 1-酮（2b.l0)、順[4-氰基-4-(3_環丙基甲氧基-4·二氟甲氧基 本基）環己-1_ 醇](2b.ll)、阿替 η坐侖（2b.l3)、Z-15370 (2b.l9)、9-環戊基- 5,6_二氫_7-乙基-3-(2-噻吩基吡唑 并[3,4<]-1，2,4-三唑并[4,34]吡啶（2|).20)及9-環戊基-5,6- 一氫7-乙基- 3-(第二丁基彡^方^比σ坐并[3三唆并 [4,3-小比咬（2b.21)，而羅氟司特（2b2)、z_i537〇(2b.i9)及 AWD-12_281(2b.4)為特別重要的。 化合物2b視情況能夠形成之與藥理學上可接受之酸的酸 加成皿一月例如係選自以下各鹽的鹽：鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫蛾酸鹽、硫酸氫蹁 乳风、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝 酸氫鹽、順丁烯二酸氫鴎、 L I、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬 酸氫鹽、反丁烯二酸氫_ L风、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對 丁 T本磺酸虱鹽，較佳為鹽酸鹽、 氳溴酸鹽、硫酸氫鹽、碴 牛1欠氧鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷 117333.doc -48- 200803848 磺酸氫鹽。 式i之化合物與上述PDE IV抑制劑2b之新穎較佳藥物組 &的貝例為合有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合 物的組合：1·1 與 2b.l ; 1·1 與 21>·2 ; M 與 21}·3 ; ^ 與 2b.4 ; 1·1 與 21>·5 ; 1·1 與 2b.6 ; 1·1 與 2b.7 ;工 1與213.8 ; 1·ι 與 2b.9 ; 1·1 與 2Ι3·10 ; 1·1 與 2b.ll ; 1.1與21).12 ; 1·1 與 2b.l3，1·1 與 2b.l4 ; 1·1 與 2b.l5，i j 與 2b ; j j 與 2b.l7 ; 1.1 與 2b.l8 ; 1·1 與 2b.l9 ; i j 與 2b 2〇 ; ia 與 2b.21 ; 1·2與 2b.l ; 1·2與 2b.2 ; 1·2與 2b.3 ; i 2與21).4 ; 1·2 與 2b.5，1·2 與 2b.6，1·2 與 2b.7，1·2 與 2b 8 · ι·2 與 2b.9 ; 1·2與 21>·10，1·2與 2b.ll ; 1.2與 2b.l2 ; 1 2與 21)·13 ; 1·2與 2b.l4 ; 1·2與 2b.l5 ; 1·2與 2b.l6 ; 1β2 與 2b l7 ; 12與 2b.l8 ; 1.2 與 2b.l9 ; 1·2 與 2b.20 ; 1β2 與讣 21 ; 13 與 2b.l ; 1·3與 2b.2 ; 1·3與 2b.3 ; 1·3與 2b.4 ; 13與 21>·5 ; 1·3 與 2b.6，1·3與 2b.7，1·3與 2b.8 ; 1·3與 2b.9 · 1·3與 2b.l〇 ; 1·3與 2b.ll ; 1·3與 2b.l2 ; 1·3與 2b.l3 ;工 3與21^14 ; 1β3與 2b.l5 ; 1.3 與 2b.l6 ; 1.3 與 2b.l7 ; 1.3 與 2bl8 ; 13與 2b.l9 ; 1·3與 21>·20 ; 1·3與 2b.21 ; 1·4與 2b 1 ; ι·4與 2b.2 ; 1·4 與 21ϊ·3，1·4 與 21>·4 ; 1·4 與 2b.5 ; 1 4 與 2b.6 ; 1·4 與 2b.7 ; 1·4與 2b.8 ; 1·4與 2b,9 ; 1·4與 2ΐ>·ι〇 ; 1β4與 2b.ll ; 1·4與 2b.l2 ; 1·4與 21>·13 ; 1·4與 2b.U ; ! 4與211}.15 ; 1·4與 2b.l6，1.4 與 2b.l7 ; 1.4 與 2b.l8 ; ι 4 與 2b i9 ; 1·4 與 117333.doc -49- 200803848 2b.20 ； 1·4與 2b.21 ; 1·5與 2b.l ; 1·5與 2b.2 ; 1·5與 2b.3 ; 1·5 與 2b.4 ; 1·5 與 2b.5 ; 1.5 與 2b.6 ; 1·5 與 2b.7 ; 1·5 與 2b.8 ; 1·5與 2b.9 ; 1.5與 2b.l0 ; 1·5與 2b.ll ; 1·5與 2b.l2 ; 1.5與 2b.l3 ; 1.5與 2b.l4 ; 1·5與 2b.l5 ; 1·5與 2b.l6 ; 1.5與 2b.17 ; 1·5 與 2b.l8 ; 1.5 與 2b.l9 ; 1·5 與 2b.20 ; 1·5 與 2b.21 ; 1.6與 2b.l ; 1.6與 2b.2 ; 1.6與 2b.3 ; 1.6與 2b.4 ; 1.6 與 2b.5 ; 1·6與 2b.6 ; 1·6與 2b.7 ; 1.6與 2b.8 ; 1.6與 2b.9 ; 1.6與 2b.l0 ; 1.6與 2b.ll ; 1.6與 2b.l2 ; 1·6與 2b.l3 ; 1.6與 2b.l4 ; 1·6 與 2b.l5 ; 1·6 與 2b.l6 ; 1·6 與 2b.l7 ; 1·6 與 2b.18 ; 1·6 與 2b.l9 ; 1·6 與 2b.20 ; 1.6 與 2b.21 ; 1·7 與 2b.l ; 1·7與 2b.2 ; 1·7與 2b.3 ; 1·7與 2b.4 ; 1·7與 2b.5 ; 1·7 與 2b.6 ; 1.7與 2b.7 ; 1.7與 2b.8 ; 1·7與 2b.9 ; 1.7與 2b.l0 ; 1·7與 2b.ll ; 1.7與 2b.l2 ; 1·7與 2b.l3 ; 1·7與 2b.l4 ; 1.7與 2b.15 ; 1·7 與 2b.l6 ; 1·7 與 2b.l7 ; 1·7 與 2b.l8 ; 1·7 與 2b.19 ; 1·7 與 2b.20 ; 1·7 與 2b.21 ; 1·12 與 2b.l ; 1.12 與 2b.2 ; 1·12 與 2b.3 ; 1·12 與 2b.4 ; 1·12 與 2b.5 ; 1.12 與 2b.6 ; 1·12 與 2b.7 ; 1·12 與 2b.8 ; 1·12 與 2b.9 ; 1.12 與 2b.10 ； 1.12 與 2b.ll ; 1.12 與 2b.l2 ; 1.12^ 2b.13 ； 1.12# 2b.14 ； 1.12# 2b.15 ； 1.12^ 2b.16 ； 1.12# 2b.17 ； 1.12 與 2b.18 ； 1.12^ 2b.19 ； 1.12^ 2b.20 ； 1.12 與 2b.21 ; 1.14與 2b.l ; 1·14 與 2b.2 ; 1·14 與 2b.3 ; 1·14 與 2b.4 ; 1·14 與 2b.5 ; 1·14 與 2b.6 ; 1·14 與 2b.7 ; 1·14 與 2b.8 ; 1·14 與 2b.9 ； 1.14# 2b.10 ； 1.14^ 2b.11 ； 1.14 與 2b,12 ; 1.14 與 2b.13 ； 1.14與 2b.l4 ; 1·14與 2b.l5 ; 1.14^ 2b.16 ； 1.14與 117333.doc -50- 200803848 2b.l7 ’· 1.14與 2b.l8 ; 1·14與 21}·19 ; ! 14與 2b 2〇 ; l i4與 2b.21 ; 1·15 與 2b.l，· 1.15與 2b 2 ; j 15 與 2b 3 ; 1 is 與 2b.4 ; 1·15 與 2b.5 ; 1·15 與 2be6 ; ! 15與 2b 7 · 1 i5 與 2b.8，· 1.15 與 2b.9，· 1·15 與 2b.1〇 ; ! 15 與 2b u ; i ^與 2b.l2 ; 1·15與 2b.l3 ; 1·15與 2b.l4 ; 1.15與 2b.l5 ; 1.15與 2b.l6 ; 1·15與 2b.l7 ; 1·15與 2b.18 ; j 15與21) 19 ;工 i5與 2b.20或 1·15與 2b.21。 在上述組合中，根據本發明較佳的組合為 之化合物之化合物仏…u、請、咖仙為的式―1 者的彼等組合。在根據本發明之上述組合中，含有作為化 合物 2b之化合物 2be2、2b.3、2b 4、2b 8、2b i〇 ^ u 2b.l3、21)·19、2b.20或2b.21之-者的彼等組合亦為較佳 的，而根據本發明含有化合物21>.2、21).4或21^19之一者的 彼等組合為尤其重要的。 除一或多種、較佳一種式1之化合物之外，根據本發明 之其他較佳藥物組合含有視情況與醫藥學上可接受之賦形 劑組合的作為另一活性物質之一或多種'較佳一種類固醇 2C。 在此類型之藥物組合中，該類固醇2c較佳係選自視情況 為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情 況為鹽及其衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式的去 氫皮質醇（predniS〇l〇ne)(2c.l)、強的松（prednis〇ne)(2c·2)、布 替可特丙酸鹽（butixocort propionate)(2c.3)、RPR-106541 (2c.4)、I尼縮松（fhmis〇lide)(2Ce5)、倍氣米松卬⑶—㈣狀） 117333.doc -51- 200803848 (2c.6)、曲安西龍（triamcinolone)(2c.7)、布地奈德（budesonide) (2c.8)、氟替卡松（fluticasone)(2c.9)、莫米他松（mometasone) (2c.l0)、環索奈德（ciclesonide)(2c.ll)、羅 I 奈德（rofleponide) (2c.l2)、ST-126(2c.l3)、地塞米松（dexamethasone)(2c.l4)、 (S)-氟甲基6α，9 α-二氟-17 α-[(2-°夫喃基幾基）氧基]-ΐΐβ_|^ 基-16α-甲基-3-側氧基-雄留-1，4 -二烯-17β-碳硫石黃酸鹽 (2c.l5)、（S)_(2-側氧基-四氫-吱。南 _3S-基）6α，9α-二氣-11β_ 羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-丙醯基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-碳硫石黃酸鹽（2e.l6)及艾潑諸（etiprednol) -二氯乙酸鹽 (BNP-166，2e.l7)。 在尤其較佳藥物組合中，類固醇2 c係選自視情況為其外 消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為鹽 及其衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式的氟尼縮松 (2c.5)、倍氣米松（2c.6)、曲安西龍（2c.7)、布地奈德 (2c.8)、氟替卡松（2c.9)、莫米他松（2c.l0)、環索奈德 (2c.ll)、羅氟奈德（2c.12)、ST_126(2c.l3)、地塞米松 (2c，14)、（S)-氟甲基6α，9α-二氟-17α-[(2-吱喃基幾基）氧 基]-11β-羥基-16ot-甲基_3_側氧基-雄留-1，4_二烯-17β-碳硫 石只酉义鹽（2(!.15)、（S)-(2 -側氧基-四鼠夫喃-3S -基）6α，9(χ -二 氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-丙醯基氧基-雄锡_ 1，4-二烯- Ι7β-碳硫磺酸鹽（2c· 16)及艾潑諾-二氯乙酸鹽 (2c.17) 〇 在尤其較佳藥物組合中，類固醇2c係選自視情況為其外 消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為鹽 117333.doc -52- 200803848 及其衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式的布地奈德 (2c.8)、氟替卡松（2c.9)、莫米他松（2c.l〇)、環索奈德 (2c.ll)、（S)-氟甲基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄留-1，4_二烯碳硫磺酸 鹽（2c.l5)及艾潑諾-二氣乙酸鹽（2C· 17)。 對類固醇2c之任何提及包括提及可存在之其任何鹽或衍 生物、水合物或溶劑合物。類固醇2c之可能鹽及衍生物之 貫例可為：諸如（例如）鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、磺基苯曱 酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽亦或糠酸鹽。 較佳式1之化合物與上述類固醇2e之新穎較佳藥物組合 的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化合物 的組合：1.1與2C.1 ; :^與以』；1^213 ; 1#1與2匕4 ; 1·1 與 2C.5 ; 1·1 與 2c6 ; 1.1 與 2C.7 ; 1·1 與 2(!·8 ; t J 與 2c.9 ； l.l|^2c.l〇 ； 1.1^2c.ll ； 1.1^2c.l2 ； l.l^2c.13 ; 1·1 與 2c.l4 ; 1.1 與 2e.l5 ; 1.1 與 2c.l6 ; 1.1 與 2c.l7 ; i 2與 2c.l ; 1·2 與 2e.2 ; 1·2 與 2d ; 1·2 與 2ς·4 ; 1·2 與 2C.5 ; 12 與 2c.6 ; 1.2 與 2c.7 ; 1·2與 2ϋ·8 ; 9 ; i 2與。ι〇 ; 1·2 與 2c.ll ; 1·2 與 2c.l2 ; 1·2 與 2c.l3 ; 1.2與 2cM4 ; j 2與 2c.15 ; 1·2 與 2c.l6 ; 1·2 與 2C.17 ; 1·3 與 2c.l ; 1.3與2〇 2 ; 1·3 與 2d ; 1.3 與 2c.4 ; 1.3 與 2c.5 ; 1·3 與 2e.6 ;以與 2c.7 ； 1.3^2c.8 ； 1.3^2c.9 ； 1.3^2c.l〇 ; 1.3i^2c.ll ; \ 3 117333.doc -53 - 200803848 與 2c.l2 ; 1·3 與 2c.l3 ; 1·3 與 2c.l4 ; 1.3 與 2c.l5 ; 1·3 與 2c.16 ； 1·3 與 2c.l7 ; 1.4 與 2c.l ; 1·4 與 2c.2 ; 1.4 與 2c.3 ; 1·4 與 2c.4 ; 1·4 與 2c.5 ; 1·4 與 2c.6 ; 1.4 與 2c.7 ; 1.4 與 2c.8 ; 1·4與 2c.9 ; 1.4與 2c.l0 ; 1.4與 2c.ll ; 1·4與 2c.l2 ; 1·4 與 2e.l3 ; 1·4與 2c.l4 ; 1·4與 2c.l5 ; 1·4 與 2c.l6 ; 1.4與 2c.l7 ; 1·5與 2c.l ; 1·5與 2c.2 ; 1·5與 2c.3 ; 1·5與 2c.4 ; 1·5 與 2c.5 ; 1·5 與 2c.6 ; 1.5 與 2c.7 ; 1.5 與 2c.8 ; 1.5 與 2c.9 ; 1·5與 2c.l0 ; 1·5與 2c.ll ; 1·5與 2c.l2 ; 1.5與 2c.l3 ; 1.5與 2c.14 ； 1.5與 2c.l5 ; 1.5與 2c.l6 ; 1.5與 2c.l7 ; 1.6與 2c.l ; 1·6 與 2c.2 ; 1.6 與 2c.3 ; 1.6 與 2c.4 ; 1.6 與 2c.5 ; 1.6 與 2c.6 ; 1·6與 2c.7 ; 1·6與 2c.8 ; 1·6與 2c.9 ; 1·6與 2c.l0 ; 1·6 與 2c.ll ; 1.6 與 2c.l2 ; 1.6 與 2c.l3 ; 1.6 與 2c.l4 ; 1.6 與 2c.15 ； 1·6與 2c.l6 ; 1·6與 2c.l7 ; 1.7與 2c.l ; 1.7與 2c.2 ; 1.7 與 2c.3 ; 1·7 與 2c.4 ; 1·7 與 2c.5 ; 1.7 與 2c.6 ; 1·7 與 2c.7 ; 1·7與 2c.8 ; 1·7與 2c.9 ; 1·7與 2c.l0 ; 1.7與 2c.ll ; 1·7 與 2c.l2 ; 1·7 與 2c.l3 ; 1·7 與 2c.l4 ; 1·7 與 2c.l5 ; 1·7 與 2c.16 ; 1·7 與 2c.l7 ; 1.12 與 2c.l ; 1·12 與 2c.2 ; 1.12 與 2c.3 ； 1.12與 2c.4 ; 1.12與 2c.5 ; 1.12與 2c.6 ; 1.12與 2c.7 ; 1.12與 2c.8 ; 1.12與 2c.9 ; 1.12與 2c.l0 ; 1.12與 2c.ll ; 1.12 與 2c.l2 ; 1.12與 2l13 ; 1.12與 2c]4 ; 1.12與 2c.l5 ; 1Λ2與 2c.16 ； 1.12 M 2c.17 ； 1.14 M 2c.1 ； 1.14 與 2c.2 ； 1.14 Μ 2c.3 ； 1.14與 2c.4 ; 1.14與 2c.5 ; 1.14與 2c.6 ; 1.14與 2c.7 ; 1.14與 2c.8 ; 1.14與 2c.9 ; 1.14與 2c.l0 ; 1.14與 2c.ll ; 1.14 與 2c.l2 ; 1.14與 2c.l3 ; 1.14與 2c.l4 ; 1.14與 2c.l5 ; 1.14與 117333.doc -54- 200803848 2c.16 · 114 與2c·17 ’· 115與 2山 usm· 1>15^ 2C.3； 1.15^20.4 ；l.15#2c.5；1.15#2c 6 ；i i5^2c 7 1.15^20.8 ； 1.15^2c.9 ； l.l5#2c.l〇 ; l.l5^2c.ll ； 1.15 2c.l6或 1·15與 2c.l7。 在上述組合中，根據本發明較佳的組合為含有作為式^ 之化合物之化合物u、M、u、1.10、 者的彼等組合。在根據本發明之上述組合中，含有作為化 合物 2C之化合物 2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2d 2c.ll、2c.l2、2c.l3、2c.l4、2c.l5、2c.l6 或 2c.l7之一者 的彼等組合亦為較佳的’而根據本發明含有化合_、 e’l〇 2c’ll、2c.l5或2c.l7之一者的彼等組合為尤 其重要的。 除-或多種、較佳一種式；!之化合物之外，根據本發明 之其他較佳藥物組合含有視情況與醫藥學上可接受之賦形 劑組合的作為額外活性物質之一或多種、較佳一種 拮抗劑2d。 在該等藥物組合中，該LTD4拮抗劑2d係選自視情況為 其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式、視情況 為其藥理學上可接受之酸加成鹽之形式以及視情況為其鹽 及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式的孟魯司特 (monteliikaSt)(2d.l)、l-(((RH3-(2-(6,7-二氟喹啉基）乙 烯基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基）曱基環丙烷_乙 酸（2d.2)、1-(((ΐ(Κ)-3(3_(2-(2,3_ 二氣噻吩并[3,2_b]a 比啶巧 117333.doc •55· 200803848 基）-(E)-乙細基）笨基）-3-(2-(1-¾基-1 -曱基乙基）苯基）丙基） 硫基）甲基）環丙烧-乙酸（2d.3)、普命司特（pranlukast) (2d.4)、紮魯司特（zafirlukast)(2d.5)、[2-[[2-(4-第三 丁基-2-噻嗤基）-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸（2d.6)、 MCC-847(ZD-3 523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-915 07 (LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.l0)、VUF-K-8707(2d.ll) 及 L-733321(2d.l2)。 在較佳藥物組合中，LTD4拮抗劑2d係選自包含視情況 為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式、視情 況為其藥理學上可接受之酸加成鹽之形式以及視情況為其 鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式的以下各物 之群：孟魯司特（2d.l)、普侖司特（2d.4)、紮魯司特 (2d.5) > MCC-847(ZD-3523)(2d.7) > MN-001(2d.8) > MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.l0)、VUF-K-8707 (2d.ll)及 L-733321(2d.l2) 〇 在尤其較佳藥物組合中，LTD4拮抗劑2d係選自包含視 情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式、 視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽之形式以及視情況 為其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式的以下 各物之群：孟魯司特（2d.l)、普侖司特（2cL4)、紮魯司特 (2d-5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)及 MEN-91507(LM-1507)(2d.9)，而孟魯司特（2d.l)、普侖司特 (2d.4)及紮魯司特（2d.5)為尤其較佳的。 化合物2d可能能夠形成之與藥理學上可接受之酸的酸加 117333.doc -56- 200803848 :鹽意謂例如係選自包含以下各鹽之群的鹽：鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫赜 虱鹽磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫 鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫 鹽、琥㈣氫鹽、”酸氫鹽及對甲苯續酸氫鹽，較佳為 鹽酸鹽、氫漠酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫 鹽及甲烷磺酸氫鹽。化合物2{1可能能夠形成之可能之鹽及 衍生物的實例包括例如：諸如（例如）鈉鹽或鉀鹽之驗I屬 鹽、鹼土金屬冑、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、 乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕搁酸鹽、特戊酸 酸鹽。 較佳式1之化合物與上述LTD4_枯抗劑2(1之新賴較佳藥物 組合的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對 映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可 接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下 合物的組合·· 1.1與2da ; ^與^丄〗·，14^23 1 1 '、，1·1 與 2d.4 ·，ΐ·ι 與 2d.5 ; 1.1與23 6 ; i 1與2(1.7 ;工 1與2^ 8 、 與 2d·9 ; I·1 與 2d.l〇 ; 1.1 與 2d.ll ·，1·1 與 2d.l2 ; χ 2與 2d.l ·，1·2與 2(Ι·2 ; 1.2與2(1 3 ; 12與 2(Μ ; 12與2(1 5 ·、 與 2d.6 ; 1·2與 2(1·7 ; ΐ·2與 2d.8 ; 1.2與 2d.9 ; ι·2與 2d 1.2 與 2d.ll ; 1·2 與 2d.l2 ; 1.3 與 2d.l ; 1·3 盥 2dl · 、‘u.z ， j 3 與 2d.3 ； 1.3^2d.4 ； 1.3^2d.5 ； 1.3#2d.6 ； l.3#2d.7 ； χ 與 2d.8 ; 1.3 與 2d.9 ; ΐ·3 與 2del〇 ; 1·3與 2du ; 2d.12 ； 1.4^2d.l ; l.4^2d.2 ； 1.4^2d.3 ； 1.4^2d 4 · y 1 · 4 117333.doc -57- 200803848 1.4與 2d.9 ; 與 2d.5 ; 1·4與 2d.6 ; 1·4與 2d.7 ; 1.4與 2d.8 ; 1.4與 2d.10 ; ^與^…；μ與 2d 12 ; i #2dλ t s 與 2d.2 ; l.S與 2d.3 ; 1·5與 2d.4 ; 1.5與 2d.5 ; 1.5與 2d.6 ; l s 與 2d.7 ;以與^ ; u與 2d 9 ; 15與 2d i〇 ; “與 2d.ll ； 1.5^2d.l2 ； 1.6^2d.l ； 1.6^2d.2 ； 1.6^2d.3 ; 1.6與 2d.4 ; ^與^ ; i6與 2d 6 ; l 6與 2d 7 ; i 6與 2d.8，1.6與 2d.9 ’ 1.6與 2d.l〇 ; 1.6與 2d.ll ; 1.6與 2d.l2 ; 1.7 與 2d.；t ; [7 與 2d.2 ; :^與如；"與心；^與 2d.5，1.7與 2d.6 ’ 1.7與 2d.7 ; 1.7與 2d.8 ; 1.7與 2d.9 ; 1 7 與 2d.l0; U 與 2d.11; 112 與 2di; ii2 與 2d.2 ； 1.12#2d.3 ； 1.12#2d.4 ； 1.12 ^ 2d.5 ； l.l2 ^ 2d.6 ; 1.12 與 2d.7 ; 1.12 與 2d.8 ; 1.12 與 2d.9 ; i 12 與 2d.l0 ; U2 與 2d.n ; 12 ; t i4 與 2d j ; i 與 2d.2 ； 1.14#2d.3 ； 1.14 ^2d.4 ； 1.14 ^ 2d.5 ； 1.14^ 2d.6 ; 1.14 與 2d.7 ; 1>14 與 2d 8 ; 1 14 與 2d $ ; i i4 與 2d.l0 ; 12 ; i ^ i ^與 2d.2 ; ; i ^與^^ ; i ^ 與 2d.l0 ; 1.15與 2d.ll 或 1·15與 2d.l2。 在上述組合中，根據本發明較佳的組合為含有作為式 2d.6 ; US 與 2d.7 ; umm.s ; i 15與^9 ; i is 與 1·12 或 1.15 的一 之化合物之化合物1.2、1.5、1.8、1.1〇 者的彼等組合。在根據本發明之上述組合中，含有作為化 合物 2d之化合物 2d.l、2d.4、2d.5、2d.7、2d 8、2d 9 的，而根 2d.l0、2d.ll或2d.l2之一者的彼等組合亦為較佳 117333.doc -58- 200803848 據本發明含有化合物、2“、2d.5、2d.7、2“或2d 9 之一者的彼等組合為尤其重要的，而含有化合物以./、 2d.4或2d.5之一者的彼等組合為異常重要的。 除-或多種、較佳一種式i之化合物之外，根據本發明 之其他較佳藥物組合含有視情況與醫藥學上可接受之賦形 劑組合的作為額外活性物質之一或多種、較佳一種 抑制劑2e。 在該等藥物組合中，該EGFR抑制劑“係選自例如包含 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式、視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物 及/或水合物之形式的以下各物之群：4_[(3-氯·4_氟苯基） 胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-侧氧基_2_丁烯基]胺基}_7_環 丙基甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣-4_氟苯基）胺基]_6_{[4_(ν，ν_ 二乙基胺基）-1-側氧基_2_ 丁烯_卜基]胺基卜7_環丙基甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4_(Ν，义二甲基胺 基）-1 -側氧基-2- 丁烯_1_基]胺基} ·7_環丙基甲氧基_啥唾 琳、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4-(嗎啉_4_基）4 —側氧 基-2-丁烯-1-基]胺基環戊基氧基-啥嗤淋、4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]_6_{[4-((R)-6-曱基-2-側氧基-嗎啉_4_基）小 側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7_環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3 -氣-4-氣-本基）胺基]-6-{[4-((R)-6·甲基-2-側氧基-嗎琳· 4-基>1-側氧基_2_丁烯-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃·3-基） 氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-曱 氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺 117333.doc -59- 200803848 基}-7-環丙基甲氧基_喹唑啉、4-[(3_氣-4_氟_苯基）胺基]_6_ [2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹 唾啉、4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]_6_(μ_[Ν_(2-甲氧基一乙基> Ν-甲基-胺基]_1_側氧基—2-丁烯-l-基}胺基）_7_環丙基甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環戊基氧基-喹唑啉、 4-[(R)_(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4_(N，N-雙-(2-甲氧基-乙 基）-胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹 唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4_[Ν_(2-甲氧基一乙 基）-Ν-乙基-胺基]-1-側氧基_2_ 丁烯-；1_基}胺基）_7_環丙基 曱氧基-喧唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]冬（μ_[Ν_(2-曱 氧基-乙基）-Ν-曱基-胺基]-1-側氧基_2 -丁烯- l-基}胺基）_7_ 環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_心（{4_ [N-(四氫哌喃-4-基）甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯_1_基} 胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_ 6 - {[4-(N，N- 一甲基胺基）-1-側氧基-2 -丁浠-1-基]胺基卜7_ ((R)-四氫吱喃-3-基氧基）-喹唾琳、4_ [(3-氣-4-氟苯基）胺 基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-側氧基_2_丁烯小基]胺基卜 7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺 基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）-N-曱基-胺基]小側氧基_2_ 丁烯- l-基}胺基）-7-環戊基氧基-啥u坐琳、4-[(3-氣-4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-(Ν-環丙基-N-甲基-胺基）-1_側氧基_2_丁烯_ 1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺 基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）-1_側氧基_2_丁烯小基]胺基}_ H7333.doc •60- 200803848 7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基卜喹唑啉、4_[(3_氣氟苯 基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基}-1-側氧基_2_ 丁烯4•基] 胺基}-7-[(SH四氫呋喃_2_基）甲氧基卜喹唑啉、扣【（％乙炔 基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2_甲氧基_乙氧基）_喹唑啉、4_[(3_ 氯-4-氟苯基）胺基；1_7_[3_(嗎啉_4_基）_丙基氧基卜卜“乙烯基 羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(R)_(1_苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基_ 苯基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶、3_氰基_4-[(3_氣_4_氟苯基） 胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基卜卜側氧基-2_ 丁烯_丨_基]胺 基}-7-乙氧基-喹啉、苄基氧基）_苯基]胺 基}-6-(5-{[(2-曱烷磺醯基_乙基）胺基]甲基卜呋喃_2_基）喹 口坐啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4_((κ)-6甲基_2_側 氧基-嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁烯_1_基]胺基卜7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_{[4_(嗎啉-‘基）-^側氧 基-2-丁稀-1-基]胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑 琳、4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[]^，>1_雙_(2-甲氧基-乙 基）-胺基]-1-側氧基-2-丁烯胃1-基}胺基）-7-[(四氫呋喃-2-基） 甲氧基]-喹唑啉、4-[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4-(5,5-二 甲基-2_側氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜啥 σ坐琳、4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-[2_(2,2-二甲基_6_側氧 基-嗎琳-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喧吐琳、4-[(3 -氯-4-1 _ 苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧 基]-7-[(R)_(四氫吱味-2-基）甲氧基]·啥唾琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧 基]-6_ [(S)-(四氫吱口南-2-基）甲氧基]-π奎唾琳、4_ [(3 -氯-4- 117333.doc -61 - 200803848 氣-本基）胺基]·6 -{2-[4-(2 -側乳基-嗎嚇^ -4-基）-咬-1 -基]_ 乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基）-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑 琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧 基）-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-曱烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氣-本基）胺基]-6-(四氮旅喃-3 -基氧基）-7 -甲氧基-啥。坐 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基卜7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(曱氧基甲基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-3-基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(四氫旅喃-4 -基氧基）-7-乙氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四 氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基）磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟_苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1·基氧基甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6_{反-4-[(嗎啉-4-基）磺醯 基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧 117333.doc •62· 200803848 基）_喧α坐淋、4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-(四氫旅-基 氧基）-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯Μ-ΐ-苯基）胺基 ]-6-{1-[(哌啶-1-基）羰基]-哌啶-4-基 氧基卜7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基 曱基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]_6-(順-4-{N-[(四氮♦喃-4·基）幾基]-N-甲基-胺 基}•環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-N-曱基-胺基卜環己-1-基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_ 氣-4-^-苯基）胺基]-6-(1-甲烧石黃酿基_旅咬_4_基氧基）_7-乙 氧基·喹唆琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(丨-甲烧續醯基-哌啶-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基辰唆基氧基卜7-(2-甲氧基-乙氧基）_喹唾啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4 -乙酿基胺基-私►己* 1 -基氧基）-7 >甲氧基-哇。坐琳、4 _ [(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基）_哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹吐琳、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_(四 氫派喃_4_基氧基]-7-甲氧基-喹。坐琳、4-[(3_氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(順-4-{Ν-[(略淀-1-基）幾基]曱基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喧唾琳、4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-6_ (順-4-{Ν-[(4-曱基-哌嗪_1_基）羰基]甲基-胺基卜環己_卜 117333.doc -63 - 200803848 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]_6_ {順-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己基氧基卜7-甲氧基-喹 唑琳、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]側氧基比咯啶_ 1-基）乙基]-旅σ定-4-基氧基卜7-甲氧基-啥嗤琳、4_[(3_氯-4· 氟-本基）胺基]-6·{1-[(嗎琳_4_基）魏基]_π辰σ定-4-基氧基}·7_ (2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_ (1-乙醯基-派啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3 -乙炔 基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-旅啶-/μ基氧基）-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基-哌啶_4_基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲 基-旅咬-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙基 氧基羰基-哌啶_4-基氧基 ）_ 7-甲氧基-喹唑啉、‘[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順_4_甲基 胺基-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基-啥峻琳、4-[(3-氯-4 -氟-苯 基）胺基]-6-{順-4-[Ν-(2·甲氧基-乙醢基）·ν_曱基-胺基]-環 己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙隨基）-派σ定-4 -基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉·4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(川頁-2.6-二曱基-嗎琳-4-基）幾基]-旅咬-4_基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}_7_曱氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2 -氧雜-5-氮雜-雙環 117333.doc -64- 200803848 [2,2，1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳、 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{l - [(N-甲基-N-2-曱氧基乙基_ 胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氣-4- 氣-苯基）胺基]-6-(1-乙基-旅。定-4 -基氧基）-7 -甲氧基-喹唾 琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基）羰基]_ 哌啶-4-基氧基}-7·曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{l-[(3 -甲氧基丙基-胺基）_羰基]_旅啶_4_基氧基卜7- 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6_[順-4-(斗甲 烷磺醯基-N-甲基-胺基 >環己-丨_基氧基]_7_曱氧基-喹唑 琳、4-[(3-氯氟-苯基）胺基]冬[順_4-(N-乙醯基-N-曱基- 胺基）-環己-1-基氧基]_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟-苯 基）胺基]-6_(反甲基胺基-環己-：μ基氧基甲氧基_喹唑 琳、4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]·6_[反·4-(Ν甲烷磺醯基_Ν_ 甲基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_曱氧基_喹唑啉、4-[(3_氯_4_ 氟-苯基）胺基]-6-(反二甲基胺基_環己-^基氧基）_7_甲氧 基圭上淋4 [(3-氣氧-苯基）胺基]-6-(反-4-{Ν-[(嗎琳- 4-基）羰基]-Ν-甲基_胺基卜環己基氧基）_7_曱氧基_喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]-6_[2_(2,2_二甲基_64則氧基_ 嗎啉-4-基）-乙氧基]_7_[(s)_(四氫呋喃_2_基）甲氧基]-喹唑 啉4_[(3-氣氟-苯基）胺基]-6-(1·甲烷磺醯基-哌啶_4_基 乳基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺基]_6_〇_氰 基-哌啶基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、西妥昔單抗 (cetuximab)曲妥珠單抗（trastuzumab)、ABX-EGF 及 Mab ICR-62。 117333.doc -65- 200803848 在该等藥物組合中，EGFR抑制劑2e較佳係選自視情況 為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式、視情 況為其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水 合物之形式的4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎啉-4-基）- 1- 側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基曱氧基-喹唑啉、4_ [(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4-(Ν，Ν-二乙基胺基側氧基_ 2- 丁稀-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基_喹唑啉、4-[(3_氣_4_氟 苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側氧基-2-丁烯-1-基] 胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑琳、4-[(R)_(i_苯基-乙基）胺 基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯_1_基]胺基卜7-環戊 基氧基·喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-曱 基-2-側氧基-嗎啉_4-基）-1_側氧基_2•丁烯-1-基]胺基}_7_環 丙基甲氧基_喹唑啉、4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)- 6- 曱基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基 7- [〇(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟-苯基） 胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基）-1-側 氧基-2 -丁稀-1-基]胺基環丙基曱氧基-啥ϋ坐琳、4-[(3_ 氣-4-氟-本基）胺基]_6-[2-((S)-6 -甲基-2-側氧基—嗎琳-4-基）_ 乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺 基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側氧基-2_丁烯-1-基]胺基 7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2_甲氧基-乙基）-胺基）-1-側氧基_2_ 丁烯-1-基]胺 117333.doc -66- 200803848 基環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_ 6_({4-[]^(2-甲氧基-乙基）->1-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯- 1- 基}胺基）-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基） 胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基_ 2- 丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(RHl-苯 基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基）-N-曱基-胺基]-1-側氧基-2- 丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喧σ坐琳、4_ [(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(>1，：^-二甲基胺基）-1-側氧基· 2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N_二甲基胺基）-1_側氧基- 2- 丁稀-1_基]胺基}_7-((S)-四氫吱嚼-3_基氧基）-喧唾琳、4_ [(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-( {4-[N-(2-曱氧基-乙基）_N-甲基一 胺基]-1-側氧基-2- 丁烯- l-基}胺基）-7-環戊基氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑琳、 4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）_1_側氧 基-2-丁烯-1-基]胺基} _7-[(R)-(四氫呋喃_2_基）甲氧基卜喹 唾琳、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基胺基）_ 1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-喹唑啉' 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_ 乙氧基喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_7_[3_(嗎琳_4_ 基）-丙基氧基]-6-[(乙稀基幾基）胺基]-喧唾琳、4_[(r)_(i_ 本基-乙基）胺基]-6-(4-¾基-苯基各并[2,3-d]哺σ定、 3- fL基_4_[(3_氣-4-說苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺美） 117333.doc -67- 200803848 1-側氧基-2-丁烯-丨·基]胺基}_7_乙氧基_喹啉、4_{[3_氣 (3-氟-苄基氧基）_苯基]胺基卜甲烷磺醯基-乙基） 胺基]甲基卜呋喃-2-基）喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基_乙基）胺 基]-6-{[4-((R)-6-曱基_2_側氧基_嗎啉|基側氧基丁 烯-1-基]胺基}-7_曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺 基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基_2_ 丁烯-1-基]胺基卜7-[(四 氫呋喃-2-基）甲氧基]_喹唑啉、4_[(3-氯-4_氟苯基）胺基] ({4-[N，N-雙-(2-曱氧基乙基）_胺基]_丨_侧氧基_2_ 丁烯-丨-基） 胺基）-7-[(四氫吱喃_2_基）甲氧基]-啥唾琳、4-[(3 -乙炔基· 苯基）胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧 基-2-丁烯-1-基]胺基卜喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基卜 6-[2-(2,2-二甲基-6-侧氧基-嗎琳_4-基）-乙氧基]_7-甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[2_(2,2-二曱基_6_侧 氧基-嗎琳-心基）_乙氧基]-M(R)_(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3·氯氟-苯基）胺基]-7-[2-(2,2-二曱基_6_側 氧基-嗎琳-4-基）-乙氧基]-6-[(S)_(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-啥唾琳、4-[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]_6_{2_[4_(2_側氧基-嗎 啉-4-基）-哌啶-1-基]-乙氧基卜7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_ 4_氟·苯基）胺基]-6-[1·(第三丁基氧基羰基）_哌啶_4_基氧 基]-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(反-4-胺基·環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基_環己-；μ基氧基）-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃-3-基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3-氯-4_氟_苯基）胺基卜6_(1_曱 117333.doc -68- 200803848 基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基） 胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）魏基]-旅。定-4 -基氧基}-7-甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基）羰 基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喹吐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(略咬_3-基氧基）-7-甲氧基-喧。坐琳、4-[(3-氣-4-氟_ 本基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基）-旅σ定-4-基氧基]_7_ 甲氧基-喹嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫旅u南·4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫吱喃-3-基氧基）-7-經基-喧。坐琳、4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唾啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{反-4-[(二甲基胺基） 石頁醯基胺基]-環己-1-基氧基卜7-甲氧基-喧嗤淋、4-[(3 -氯_ 4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基 氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{反-4-[(嗎啉-4-基）磺醯基胺基]-環己-丨_基氧基卜7_甲氧基_喹唑 啉、‘[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）_喹唑啉、4_[(3_氣-4_氟-苯基）胺 基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基）-啥°圭啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基）羰 基]-旅啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶_4_基氧基甲氧基-喹唑 淋、4_[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]_6•(順-4]N_[(四氫哌喃_4-基） 羰基]-N-甲基-胺基}_環己-；[_基氧基）_7_甲氧基_啥唑啉、4一 [(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N- 117333.doc -69- 200803848 甲基-胺基卜壞己-1-基氧基）-7 -甲氧基-喧嗤琳、4-[(3-氯- 4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]甲基-胺 基}-環己-1-基乳基）-7-曱氧基-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(反-4 -乙烧石頁醯基胺基-環己-基氧基）_7_曱氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基-甲烷磺醯基_哌啶_ 4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_ (1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）_7_(2_甲氧基_乙氧基）_喹唑 琳、4-[(3 -氯-4_氟-苯基）胺基]_6-[1-(2-甲氧基-乙醢基）_旅 唆-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基）-σ奎嗤琳、4-[(3-氯-4-敦_ 苯基）胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己-ΐ_基氧基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]^-[丨兴第三丁基氧基羰 基）-旅唆-4-基氧基]-7-甲氧基-啥嗤琳、4_[(3_乙块基-苯基） 胺基]-6-(四氫派喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喧唾琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基）羰基]曱基-胺 基}-環己-1_基氧基）-7-曱氧基-喹ϋ坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(順_4-{Ν-[(4-甲基-哌嗪_1_基）羰基]_Ν-甲基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基-啥嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}_7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧 基σ比洛唆-1-基）乙基]-旅唆_4_基氧基}_7_甲氧基-噎ϋ坐琳、 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]辰咬-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-啥。坐琳、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]-6，（1-乙醢基-派咬-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑琳、4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-u辰σ定-4 -基氧基）-7-甲氧 117333.doc -70· 200803848 基-喧唾啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_(1-曱烷磺醯基_哌 啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-7(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基;異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-1-基氧基甲氧基-喹唑啉、4-[(3_ 氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4_[N-(2-曱氧基-乙醯基）-N-曱 基-胺基]-環己-1-基氧基甲氧基-啥吐淋、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙 炔基-苯基）胺基]-6-[ 1-(2-甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基卜 7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉_ 4-基）艘基]-派。定-4-基氧基}-7-甲氧基-啥唾琳、4-[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]-6_{1-[(順-2.6-二甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7·甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{ 1-[(2-甲基-嗎啉-4_基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹嗤啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2_氧雜_ 5 -氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基）羰基]-哌唆-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹唑啉、4_[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν_曱基-N-2-甲氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑 琳、4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(1-乙基-娘唆-4-基氧基）_ 7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧 基乙基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(3-甲氧基丙基-胺基）-羰基]-哌啶_4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-6- 117333.doc -71- 200803848 [順-4·(Ν-甲烷磺醯基善曱基-胺基）_環己小基氧基卜7一曱 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6-[順-4-(Ν-乙醯 基-Ν-甲基-胺基）_環己-ΐ_基氧基]_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3-氣-4-氟-苯基）胺基;1-6_(反-冬甲基胺基_環己基氧基）_7-甲氧基-啥唾啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]冬[反-4-(Ν-甲 烧磺醯基甲基-胺基）-環己-丨_基氧基]甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]_6_(反_4·二曱基胺基-環己-卜 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-曱基-胺基}-環己-1-基氧 基）-7-甲氧基-喧♦琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-侧氧基-嗎啉-4-基）-乙氧基]_7·[〇(四氫呋喃_2_ 基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷 石黃醯基-旅啶_4·基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉及 西妥昔單抗。 在根據本發明之藥物組合之範疇内使用的EGFR抑制劑 2a尤其較佳係選自包含視情況為其外消旋體、對映異構體 或非對映異構體之形式，視情況為其藥理學上可接受之酸 加成鹽、其溶劑合物及/或水合物之形式的以下各物之 群· 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(嗎琳_4_基）-1-側氧基_ 2-丁晞-1-基]胺基}_7_環丙基甲氧基-喹嗤琳、4-[(r)-(i_苯 基-乙基）胺基]-6-{[‘（嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺 基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6_ {[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）則氧基_2_ 丁烯-：u 117333.doc -72- 200803848 基]胺基}-7-[(S)-(四氫咬喃-3-基）氧基]-喧峻琳、4-[(3-氯_ -苯基）胺基]-6-[2_((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎琳-4-基）-乙 氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基] [N-(2-甲氧基-乙基）-N-曱基-胺基]-1-侧氧基-2_ 丁稀-基} 胺基）-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(RHl-苯基-乙基）胺 基]-6-({4-[^[-(四氫旅喃-4-基）->^曱基-胺基]-1-側氧基_2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟 苯基）胺基]-6-({4-[^[-(2-甲氧基-乙基）->1-曱基-胺基]>_；[_側 氧基-2-丁稀-l-基}胺基）-7-環戊基氧基-嗤u坐琳、4-[(3-氣_ 4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）小側氧基_2_丁缚_ 1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫咬嚼-2_基）曱氧基]-噎u坐琳、4_[(3_ 乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2_曱氧基-乙氧基）_喹唑琳、 [(11)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-(4-經基-苯基）_711-°比略并[2,3-(1] 嘧啶、3V氰基-4·[(3-氯-4_氟苯基）胺基μ6_{[4_(Ν，Ν_二甲基 fe基）-1-側乳基-2-丁稀-1-基]胺基}_7_乙氧基-噎琳、4 [(R)-(l_苯基-乙基）胺基]·6-{[4-((ΙΙ)-6-曱基-2-側氧基·嗎 啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯_1_基]胺基卜7_甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基_2_丁 烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3 乙炔基-苯基）胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基·2-側氧基_嗎啉_4、 基）-1-側氧基_2-丁烯-1-基]胺基卜喹唑琳、4_[(3_氣_4_氟 苯基）胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基_嗎啉_4_基）_哌啶-丨-基]-乙氣 基}-7-甲氧基-喧嗤琳、4_[(3-氯_4_說_苯基）胺基]_6_(反| 胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟-笨 117333.doc -73- 200803848 基）胺基]-6•(反-4-甲烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基[(嗎 琳-4-基）幾基]-娘咬_4_基氧基}-7-甲氧基-喹°坐淋、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(哌啶-3-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣_4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基）_哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）·7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-{反_4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧基卜 7-甲氧基-喹唑啉、4·[(3-氯·4-氟-苯基）胺基]-6-{卜[(哌啶-1·基）羰基]-哌啶·4·基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎啉-4-基）羰基]-Ν-甲基-胺 基卜環己-1-基氧基）-7-曱氧基-啥嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唾啉、4-[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶一 4-基氧基）_7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨 基）胺基]-6-[ 1-(2-甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲 氧基-乙氧基）_喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氣 略喃-4·基氧基]_7_曱氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_‘氟-苯基）胺 基]-6-(順-4jN_[(哌啶-^基）羰基]_n_甲基-胺基卜環己 基氧基）-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6-{順-4_[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-唛 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基π比咯啶、 1一基）乙基l·哌啶-4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙块 117333.doc -74- 200803848 基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(卜曱基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑淋、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯 基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(1-曱基-旅°定-4-基氧基）-7(2 -甲氧基-乙氧基）-啥。坐 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2·甲氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶-4_基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]_6_[順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基）-環己-1-基 氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]·7_甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-曱基胺基-環己_1_基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環 己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(反-4·{Ν-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺基卜環己-;μ 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二曱基-6·側乳基-嗎琳-4 -基）-乙氧基]-7-[(S)-(四氫咬 喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱烧石黃酿基-旅淀-4 -基氧基）-7-曱氧基-喧σ坐琳、4-[(3 -氣_ 4 -氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基- a辰a定-4-基氧基）-7 -曱氧基-啥唾 117333.doc •75- 200803848 啉及4-[(3-乳-4-氟-苯基）胺基]_6_{1_[(2_甲氧基乙基）幾基]_ 哌啶-4-基氧基卜7_甲氧基_喹唑啉。 尤其較佳之根據本發明之藥物組合含㈣為郎叹抑制 劑2e之彼等化合物’該等化合物係選自包含視情況為其外 消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式、視情況為其 藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物之 形式的以下各物之群·· -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4•(嗎啉_4基）_丨_側氧基_2_ 丁烯-1-基]胺基}_7_環丙基甲氧基_喹唑啉（2el)、 • 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]·6_{[4_((R)_6_甲基_2_側氧基_ 嗎啉-4-基）-1-側氧基_2_丁烯_丨_基]胺基}_7_[(s)_(四氫呋 喃-3-基）氧基]-π奎唾淋（2e.2)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基甲基_2_側氧基_嗎 琳-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑琳（2e.3)、 -4-[(3-氯·4-氟苯基）胺基]_6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基卜…甲 基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-i-基}胺基）環丙基甲氧基_ 口奎嗤琳（2e.4)、 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_乙氧基）_喹 σ坐淋（2e.5)、 -4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{ [4-(嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫吱喃-2-基）曱氧基卜喹唾琳 (2e.6)、 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-{[4-(5，5-二曱基-2-側氧基-嗎 琳-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜噎嗤琳（2 e.7)、 117333.doc -76- 200803848 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉（2e.8)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫旅喃-3-基氧基）-7-曱氧 基-嗤σ坐琳（2e.9)、 -4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6- {1-[(嗎琳_4_基）幾基]-派唆-4-基氧基}-7-甲氧基-喧嗤琳（2e.l0)、 -4_[(3_氯-4-氣-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-侧氧基。比咯啶小基） 乙基]-旅啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑琳（2e.ii)、 _ ‘[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1_乙醯基-哌啶-4_基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑啉（2e.l2)、 _ 4_[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶基氧基）-7-甲 氧基-喹唑琳（2e.l3)、 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]_6_(1-甲烷磺醯基-哌啶基氧 基）-7-曱氧基-喹唑啉（2e.l4)、 _ 4·[(3 -乙炔基_苯基）胺基]-6-{l-[(嗎琳基）羰基]-哌啶-4_基氧基卜7_甲氧基-喹唑啉（2e.l5)、 _ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基）羰基卜哌 唆_4-基氧基}-7_甲氧基_喹唑啉（2e.16)、 -4-[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]-6·[順-4-(N-甲烷磺醯基-Ν·甲 基-¾基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基坐琳（2e.i7)、 -4_[(3·氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺 基環己-1_基氧基]-7-甲氧基-噎u坐琳（2e.i8)、 β 4_ [(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-(反-4_甲基胺基-環己小基氧 基）-7_甲氧基-喧0坐淋（2e.l9)、 117333.doc -77· 200803848 -4-[(3-氯-心氟·苯基）胺基]_6-[反_4-(N-甲烷磺醯基善甲 基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑琳（2e.2〇)、 _ 4-[(3_氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基_環己_卜基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉（2e.21)、 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反_4_{N_[(嗎啉_4_基）羰基]_ N-甲基-胺基}-環己_1_基氧基）_7-甲氧基_喹唑啉（2e.22)、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6_[2_(2,2_二甲基_6_侧氧基-嗎 啉-4-基）-乙氧基]_7-[(S)-(四氫呋喃基）甲氧基卜喹唑 啉（2e.23)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶-4_基氧 基）-7-甲氧基-喹唑琳（2e.24)及 4 [(3_氣-4 -氟-本基）胺基]-6-(1-氰基_旅淀_4·基氧基）_7_ 甲氧基-喹唑啉（2e.25)。 化合物2e可能能夠形成之與藥理學上可接受之酸的酸加 成鹽意謂例如係選自包含以下各鹽之群的鹽：鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫 鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫 鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫 鹽及甲烷磺酸氫鹽。 較佳式1之化合物與上述EGFR抑制劑2e之新穎較佳藥物 組合的實例為含有在所有情況下視情況為其外消旋體、對 映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理學上可 117333.doc -78- 200803848 接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式的以下化 合物的組合：1.1 與 2e.l ; 1.1 與 2e.2 ; 1·1 與 2e.3 ; 1.1 與 2e.4 ; 1·1 與 2e.5 ; 1·1 與 2e.6 ; 1·1 與 2e.7 ; 1·1 與 2e.8 ; 1·1 與 2e.9 ; 1·1 與 2e.l0 ; 1·1 與 2e.ll ; 1.1 與 2e.l2 ; 1.1 與 2e.l3 ； 1.1 與 2e.l4 ； 1·1 與 2e.l5 ; 1·1 與 2e.l6 ; 1·1與 2e.l7 ； 1.1 與 2e.l8 ； 1.1 與 2e.l9 ; 1.1 與 2e.20 ； 1·1與 2e.21 ； 1.1 與 2e.22 ； 1·1 與 2e.23 ; 1·1 與 2e.24 ; 1·1與 2e.25 ； 1·2與 2e.l ; 1·2與 2e.2 ; 1·2與 2e.3 ; 1·2與 2e.4 ; 1·2 與 2e.5 ; 1.2 與 2e.6 ; 1.2 與 2e.7 ; 1.2 與 2e.8 ; 1.2 與 2e.9 ; 1·2 與 2e.l0 ; 1.2 與 2e.ll ; 1.2 與 2e.l2 ; 1·2 與 2e.l3 ; 1.2 與 2e.l4 ; 1·2 與 2e.l5 ; 1·2 與 2e.l6 ; 1.2 與 2e.l7 ; 1.2 與 2e.l8 ; 1·2 與 2el.9 ; 1·2 與 2e.20 ; 1·2 與 2e.21 ; 1·2 與 2e.22 ； 1.2與 2e.23 ; 1.2與 2e.24 ; 1.2與 2e.25 ; 1.3與 2e,l ; 1·3 與 2e.2 ; 1.3 與 2e.3 ; 1.3 與 2e.4 ; 1.3 與 2e.5 ; 1.3 與 2e.6 ; 1·3與 2e.7 ; 1·3與 2e.8 ; 1·3與 2e.9 ; 1.3與 2e.l0 ; 1·3 與 2e.ll ; 1·3 與 2e.l2 ; 1.3 與 2e.l3 ; 1·3 與 2e.l4 ; 1·3 與 2e.l5 ; 1·3 與 2e.l6 ; 1·3 與 2e.l7 ; 1·3 與 2e.l8 ; 1.3 與 2e.l9 ; 1·3 與 2e.20 ; 1·3 與 2e.21 ; 1·3 與 2e.22 ; 1·3 與 2e.23 ； 1·3 與 2e.24 ; 1·3 與 2e.25 ; 1·4 與 2e.l ; 1·4 與 2e.2 ; 1·4 與 2e.3 ; 1·4 與 2e.4 ; 1.4 與 2e.5 ; 1.4 與 2e.6 ; 1.4 與 2e.7 ; 1·4與 2e.8 ; 1·4與 2e.9 ; 1·4與 2e.l0 ; 1·4與 2e.ll ; 1·4 與 2e.l2 ; 1.4 與 2e.l3 ; 1.4 與 2e.l4 ; 1.4 與 2e.l5 ; 1.4 與 2e.l6 ; 1·4 與 2e.l7 ; 1·4 與 2e.l8 ; 1.4 與 2e.l9 ; 1.4 與 2e.20 ; 1.4 與 2e.21 ; 1·4 與 2e.22 ; 1·4 與 2e.23 ; 1·4 與 117333.doc -79- 200803848 2e.24 ； 1·4 與 2e.25 ; 1·5 與 2e.l ; 1·5 與 2e.2 ; 1.5 與 2e.3 ; 1.5 與 2e.4 ; 1.5 與 2e.5 ; 1.5 與 2e.6 ; 1.5 與 2e.7 ; 1·5 與 2e.8 ; 1.5與 2e.9 ; 1·5與 2e.l0 ; 1·5與 2e.ll ; 1·5與 2e.l2 ; 1.5與 2β·13 ; 1·5與 2e.l4 ; 1.5與 2e.l5 ; 1.5與 2e.l6 ; 1·5與 2e.l7 ; 1·5 與 2e.l8 ; 1·5 與 2e.l9 ; 1·5 與 2e.20 ; 1·5 與 2e.21 ; 1·5 與 2e.22 ; 1.5 與 2e.23 ; 1·5 與 2e.24 ; 1·5 與 2e.25 ; 1·6與 2e.l ; 1·6與 2e.2 ; 1.6與 2e.3 ; 1.6與 2e.4 ; 1·6 與 2e.5 ; 1·6 與 2e.6 ; 1·6 與 2e.7 ; 1·6 與 2e.8 ; 1.6 與 2e.9 ; 1·6與 2e.l0 ; 1.6與 2e.ll ; 1.6與 2e.l2 ; 1.6與 2e.l3 ; 1·6與 2e.l4 ; 1.6 與 2e.l5 ; 1·6 與 2e.l6 ; 1·6 與 2e.l7 ; 1·6 與 2e.l8 ; 1.6 與 2e.l9 ; 1·6 與 2e.20 ; 1·6 與 2e.21 ; 1·6 與 2e.22 ； 1.6與 2e.23 ; 1.6與 2e.24 ; 1.6與 2e.25 ; 1.7與 2e.l ; 1·7 與 2e.2 ; 1.7 與 2e.3 ; 1.7 與 2e.4 ; 1·7 與 2e.5 ; 1.7 與 2e.6 ; 1·7與 2e.7 ; 1.7與 2e.8 ; 1.7與 2e.9 ; 1·7與 2e.l0 ; 1·7 與 2e.ll ; 1·7 與 2e.l2 ; 1·7 與 2e.l3 ; 1·7 與 2e.l4 ; 1·7 與 2e.l5 ; 1.7 與 2β·16 ; 1.7 與 2e.l7 ; 1·7 與 2e.l8 ; 1·7 與 2e.l9 ; 1·7 與 2e.20 ; 1·7 與 2e.21 ; 1·7 與 2e.22 ; 1·7 與 2e.23 ； 1.7 與 2e.24 ； 1.7 與 2e.25 ； 1.12 與 2e.l ； 1.12 與 2e.2 ; 1·12與 2e.3 ; 1·12與 2e.4 ; 1·12與 2e.5 ; 1·12與 2e.6 ; 1·12 與 2e.7 ; 1·12 與 2e.8 ; 1·12 與 2e.9 ; 1·12 與 2e.l0 ; 1·12 與 2e.ll ; 1·12與 2e.l2 ; 1.12與 2e.l3 ; 1.12與 2e.l4 ; 1.12與 2e.l5 ； 1.12 與 2e,16 ; 1.12 與 2e.l7 ; 1.12 與 2e.l8 ; 1Λ2 與 2e.l9 ； 1.12 與 2e.20 ; 1.12 與 2e.21 ; 1.12 與 2e.22 ; 1.12 與 2e.23 ； 1.12 與 2e.24 ; 1.12 與 2e.25 ; 1.14 與 2e.l ； 1.14 與 117333.doc -80 · 200803848 2e.2 ; 1·14與 2e.3 ; 1·14與 2e.4 ; 1.14與 2e.5 ; 1·14與 2e.6 ; 1·14與 2e.7 ; 1·14與 2匕8 ; 1·14與 2e.9 ; 1·14與 2e.l0 ; ΐ·14 與 2e.ll ; 1·14與 2e.l2 ; 1·14與 2e.l3 ; 1·14與 2e.l4 ; 1·14與 2e.l5 ; 1·14 與 2e.l6 ; 1.14 與 2e.l7 ; 1·14 與 2e.l8 ; 1·14 與 2e.l9 ; 1·14 與 2e.20 ; 1.14 與 2e.21 ; 1·14 與 2e.22 ; 1·14 與 2e.23 ; 1·14 與 2e.24 ; 1·14 與 2e.25 ; 1·15 與 2e.l ; 1·15 與 2e.2 ; 1.15與 2e.3 ; 1·15與 2e.4 ; 1·15與 2e.5 ; 1.15與 2e.6 ; 115 與 2e.7 ; 1·15 與 2e.8 ; 1·15 與 2e,9 ; 1.15 與 2e.l0 ; 1·15 與 2e.ll ; 1·15與 2e.l2 ; 1·15與 2e.l3 ; 1·15與 2^14 ; 1·15與 2e.l5 ; 1·15 與 2β·16 ; 1·15 與 2e.17 ; 1·15 與 2e.l8 ; 1·15 與 2e.l9 ; 1·15 與 2e.20 ; 1·15 與 2e.21 ; 1.15與2匕22 ; 1·15 與 2e.23; 1·15與 2e.24或 1·15與 2e.25。 在上述組合中’根據本發明較佳的組合為含有作為式1 之化合物之化合物1·2、1·5、1·8、1·10、1.12或1.15的一 者的彼等組合。在根據本發明之上述組合中，含有作為化 合物 2e之化合物 2e·；!、2e.2、2e.3、2e.4、2匕1〇、^.^、 2匕14、2e.16、2e.17、2e.18、2e 19 以 2〇 以 η 2e.22 2e.23、2e.24或2e.25之一者的彼等組合亦為較佳 的，而根據本發明含有化合物2e.2、26.3或2匕4之 彼等組合為尤其重要的。 4=:合物與至少一其他活性物質2的新穎藥物組 除式1之化八/之二疋組合。在-定程度上舉例而言， 組合亦可含有第三或第四、較㈣三活性物質，其 H7333.doc -81- 200803848 自上述群：抗膽驗劑（2¾)、PDE-IV抑制劑（2b)、類固醇 (2c)、LTD4-拮抗劑（2d)及 EGFR抑制劑（2e)。 除式1之化合物之外，含有兩種其他活性物質之尤其較 佳組合係選自以下列出之活性物質組合。該等組合為可含 有（例如）以下物質的藥物組合： A) 式1之化合物、抗膽鹼劑（2a)、PDEIV抑制劑（2b); B) 式1之化合物、抗膽鹼劑（2a)、類固醇（2c); C) 式1之化合物、抗膽驗劑（2a)、LTD4拮抗劑（2d); D) 式1之化合物、抗膽驗劑（2a)、EGFR抑制劑（2e); E) 式1之化合物、PDEIV抑制劑（2b)、類固醇（2c); F) 式1之化合物、PDEIV抑制劑（2b)、LTD4拮抗劑（2d); G) 式1之化合物、PDEIV抑制劑（2b)、EGFR抑制劑 (2e)； Η)式1之化合物、類固醇（2c)、LTD4拮抗劑（2d); 工）式1之化合物' 類固醇（2c)、EGFR抑制劑（2e); J)式1之化合物、LTD4拮抗劑（2d)、EGFR抑制劑（2e)。 根據本發明顯著重要的為在本發明之料内揭示之所有 彼等藥物組合，其含有以其R_對映異構體之形式的式1之 化合物。 除非另外說明，否則烷基為具有⑴個碳原子之直鏈或 支鏈院基。以下係作為實例提及：甲《、乙基、丙基或丁 某二丨月况下，縮寫詞Me、Et、Prop或Bu用於表示美 團甲基、乙基、而其十χ 土 土或丁基。除非另外說明，否則定義 基及丁基包括所述基圏之所有可能異構形式。因此，例 117333.doc -82- 200803848 如，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁 基及第三丁基等。 除非另外說明’否則環烷基為具有3至6個碳原子之脂環 基團。其為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在本發明 之範疇内環丙基為尤其重要的。 除非另外說明，否則伸烷基為具有1至4個碳原子之支鏈 及無支鏈雙鍵烷基橋。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙 基或伸丁基。 除非另外說明，否則伸烷基_鹵素基團為經鹵素單取 代、二取代或三取代，較佳經二取代之具有1至4個碳原子 之支鏈及無支鏈雙鍵烷基橋。因此，除非另外說明，否則 伸烷基-OH基團為經羥基單取代、二取代或三取代，較佳 經單取代之具有1至4個碳原子之支鏈及無支鏈雙鍵烷基 橋。 除非另外說明，否則術語烷基氧基表示經由氧原子鍵聯 之具有1至4個碳原子之支鏈及無支鏈烷基。實例包括··甲 基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。在某些情況 下，縮寫詞MeO、EtO、PropO或BuO可用於表示甲基氧 基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。除非另外說明，否 則定義丙基氧基及丁基氧基包括所述基團之所有可能異構 形式。因此，例如，丙基氧基包括正丙基氧基及異丙基氧 基，丁基氧基包括異丁基氧基、第二丁基氧基及第三丁基 氧基等。在某些情況下，在本發明之範疇内，術語烷氧基 可替代烷基氧基使用。因此基團甲基氧基、乙基氧基、丙 117333.doc •83 - 200803848 基氧基或丁基氧基亦可由名稱甲氧基、乙氧基、丙氧基或 丁氧基提及。 除非另外說明，否則術語伸烷基-烷基氧基係指經烷基 氧基單取代、二取代或三取代，較佳經單取代之具有1至4 個碳原子之支鏈及無支鏈雙鍵烷基橋。 除非另外說明，否則術語_〇_C〇_烷基係指由酯基鍵聯之 具有1至4個碳原子之支鏈及無支鏈烷基。該等烷基直接連 接至酿基之羰基碳上。應類似理解術語-0-C0-烷基-鹵 素。基團_0_C0-CF3表示三氟乙酸酯基。 在本發明之範疇内鹵素表示氤、氯、溴或碘。除非另外 說明’否則氟及溴為較佳鹵素。基團C〇表示羰基。 在本發明之範疇内，組份1與2之藥物組合意謂以單一制 d或凋配物共同投與兩種活性物質，或以單獨調配物分別 投與該兩種活性物質。若活性物質1及2係以單獨調配物投 與，則此分別投藥可同時或在不同時間（亦即連續）進行。 在一態樣中，本發明係關於除治療有效量之1及2之外含 有醫藥學上可接受之載劑的上述藥物組合。在一態樣中， 本發明係關於除治療有效量之1及2之外不包含醫藥學上可 接受之載劑的上述醫藥組合物。 本發明亦係關於治療有效量之活性物質j用於製備亦含 有一或多種、較佳一種活性物質2之醫藥組合物的用途， 中X 4某組合物係用於治療發炎性及阻塞性呼吸道疾 》用於抑制產期中早產（宮縮抑制劑），用於恢復心臟房 室阻滞中之竇性心#，用於糾正緩慢性心律失常（抗心律 117333.doc -84 - 200803848 失常劑）’用於治療循環休克（血管舒張且增大容積）以及 用於治療皮膚過敏及發炎。 在-較佳態樣中，本發明係關於治療有效量之活性物質 1用於製備亦含有一或多種、較佳一種活性物質2之醫藥組 口物的用a ’其中該醫藥組合物係用於治療係選自包含以 下各疾病之群的呼吸道疾病：各種病因之阻塞性肺病、各 種病因之肺氣腫、限制性肺病、fa，質性肺病、囊腫性纖維 化、各種病因之支氣管炎、支氣管擴張症、ARDS(成人呼 吸窘迫症候群）及所有形式之肺水腫。 如以上指疋之根據本發明之藥物組合較佳用於製備用於 治療，塞性肺病的醫藥組合H中阻塞性肺病係選自： 支氣管哮喘1童哮喘、重度哮喘、急性哮喘發作、慢性 支氣管炎及CGPD(慢性阻塞性肺病），而根據本發明使用 料藥物組合詩製制於治療支氣管哮喘及⑶pD之醫 樂組合物為尤其較佳的。 制根據本發明之藥物組合用於製備用於治療肺氣腫的 醫藥組合物亦為較佳的，其中該肺氣腫起源於⑶pD(慢性 阻塞性肺病）或αΐ-蛋白酶抑制劑缺乏。 使用根據本發明之藥物組合用於製備用於治療限制性肺 病的醫藥組合物亦為較佳的’其中該限制性肺病係選自： 過敏性肺泡炎；由與工作相關之有害物質引起的限制性肺 病，諸如石綿沉著病或矽肺病；&由肺腫瘤造成的限制， 諸如（例如）癌性淋巴管症、支氣管肺泡癌及淋巴瘤。 使用根據本發明之藥物組合用於製備用於治療間質性肺 117333.doc -85- 200803848 病的醫藥組合物亦為較佳的，其中該間質性肺病係選自·· 由感染引起的肺炎，諸如（例如）由病毒、細菌、真菌、原 生動物、續蟲或其他病原體感染；由多種因素引起的肺 炎，諸如（例如）呼吸及左心機能不全；放射線誘發之肺炎 或纖維化、膠原蛋白化，諸如（例如）紅斑狼瘡、全身性硬 皮病或類肉瘤病；肉芽腫病，諸如（例如）Boeck氏病、特 發性間質性肺炎或特發性肺纖維化（IpF)。 使用根據本發明之藥物組合用於製備用於治療囊腫性纖 維化或黏液阻塞症的醫藥組合物亦為較佳的。 使用根據本發明之藥物組合用於製備用於治療支氣管炎 的醫藥組合物亦為較佳的，諸如(例如)由細菌或病毒感染 引起的支氣管炎、過敏性支氣管炎及毒性支氣管炎。 使用根據本發明之藥物組合用於製備用於、治療支氣管擴 張症的醫藥組合物亦為較佳的。 使用根據本發明之藥物組合用於製備用於治療ards(成 人呼吸窘迫症候群）的醫藥組合物亦為較佳的。 使用根據本發明之藥物組合用於製制於治療肺水腫、 例如在吸入（aspiration)或吸入（inhalati〇n)毒性物質及外來 物質後之毒性肺水腫的醫藥組合物亦為較佳的。 使用以上詳述之化合物用於製備用於治療哮喘或⑶叩 的醫藥組合物為尤其較佳的。根據本發明之藥物組合用於 製備用於每日-次、冶療發炎性及阻塞性呼吸道疾病、尤其 用於每日-次治療哮喘或C0PD之醫藥組合物的上述用途 亦為特別重要的。 117333.doc -86 - 200803848 本，明亦係關於與治療有效量之活性物質2組合的治療 效里=式1之活性物質用於製㈣於治療上述疾病之— 者之醫藥組合物的用途。 本發明亦係關於一種治療上述疾病之—者的方法 铽在於治療有效量之式工之活性物質係與治療有效量之活 性物質2組合投與。 在根據本發明之藥物組合之範_，例如，每單一劑旦 可投與(M吵刪之式k化合物。每單一劑量投心 佳1 μΗΟΟ μ、尤其較佳3叫损叫之式ι之化合物而 根據本毛明5叫_75 、較佳7叱5”g之劑量範圍為較佳 的根據本七日月之邊藥組合物尤其較佳以使得每單一劑量 才又與9 μ§-4〇叫、尤其較佳11叫_3〇叫更佳p吵25叫 之式1之化合物的量經投與。舉例而言，且並非對本發明 之限制’每單-劑量可投與5 Pg、7.5 μ§、10叫、125 叫 B gg、17.5 pg、20 叫、22·5 pg、25 、27.5 pg、 3〇 32.5 μ§ . 35 μ§ . 37.5 μ8，40 μ8，42.5 μ§ . 45 μβ'47.5 μ§.5〇 μ§.52.5 μ8，55 μ8 . 57.5 μβ . 6〇 μ§ , 62.5μ§、65μρ67.5μδ、7〇μ§、72 5 μ^75μκκκ 化合物。 上述劑量係關於以其游離鹼形式之化合物。若式1 之化合物係以其醫藥學上可接受之酸加成鹽之形式投與， 則到使用之酸之分子量，熟練者可易於自以上指定之 劑Ϊ祀圍計算酸加成鹽之相應劑量範圍。尤其較佳地，式 1之化合物以對映異構純化合物之形式、尤其較佳以其 117333.doc -87- 200803848 對映異構體之形式以上述劑量範圍投與。 若式1之化合物係連同抗膽鹼劑2a—起投與，則使用之 抗膽鹼劑之量應視活性物質之選擇而顯著波動。 並非對本發明的限制，在嗟托銨2^，之情況下，抗膽鹼 劑（2a.r)之量可以使得每一單一劑量含有〇1叫_8〇叫、較 佳Ο.5 μ§_60 、尤其較佳約1 μ§-5〇 Mg之2a.l，經投與。舉 例而言且並非對本發明之限制，每單一劑量可投與2.5 叫 5 pg、1〇 ㈣、18 、2〇 叫、36 或 4〇 叫 2a l，。視 陰離子之選擇而定，熟練者可易於計算在所有情況下使用 之鹽2a.l之相應量或任何水合物或溶劑合物之相應量。若 例如噻托溴、銨用作根據本發明之較佳噻托銨鹽231，則如 在上文中作為實例指定之每單一劑量投與的活性物質2^， 之里對應於以下每單一劑量投與之2a l之量：3 6 盹、12 μ、21.7叫、24」μ、43 3叩及“」叩之。 在嗟托錢2^，之情況下’以上指定之劑量較佳每日一次或 兩次投與’而根據本發明每日—次投藥為尤其較佳的。 並非對本發明的限制，在陽離子2a.r之情況下，抗膽驗 劑（2a.2')之量可以使得每一單一劑量含有丄險⑽叫、較 佳5 μ§-30〇叫、尤其較佳15 .2〇〇㈣之^，經投與。舉 例而言且並非對本發明的限制，#單一劑量可投與Η 只g 20 叫、25 pg、30 pg、35 叫、4〇 叩、45 叫、5〇 叫、55 M、60 吨、65 叫、7〇 叫、75 μ§ 8〇 叫、85 叫、90 、95 叫、1〇〇 、1〇5 叫、u〇 盹、u5 吨、 0 叫 125 、130 pg、135 、14〇 叩、145 叫、 117333.doc -88- 200803848 μδ、155 Mg、160 、165 、170 叩、175 盹、18〇 叫、 μδ 19〇 μ§、195叫或20〇 Mg之2β·2,。視陰離子之選 擇而7 ’熟練者可易於計算在所有情況下使用之鹽^之 相應量或任何水合物或溶劑合物之相應量。在氧托銨2a.2, 之It况下，以上指定之劑量較佳每日一次至四次投與，而 根據本發明每日兩次至三次投藥為尤其較佳的。、 並非對本發明的❿制，在陽離子2a.3,之情況下，抗膽驗 = (2a.3)之置可以使得每一單一劑量含有丄.则叫、較 pg 〇〇 Pg、尤其較佳15 pg_2〇〇叫之2a.3，經投與。舉 例而口且並非對本發明的限制，冑單一劑量可投與15 叫、2〇 Mg 、 25 、 30 、 35 、 4〇 、 45 叫、5〇 叫、55 gg、60 、65 叫、7G 吨、75 叫、8〇 叫、^ 叫、90 、95 叫、1〇〇 叫、1〇5 叫、11〇 盹、ιΐ5 叫、 120 叫、125 ㈣、130 叫、135 叫、14〇 叫、145 盹、15〇 吨、155 盹、16〇 叫、165 叫、m 吨、175 盹、㈣、 μ§ 190 、195叫或20〇 Kg之2a.3’。視陰離子之選 擇而定，熟練者可易於計算在所有情況下使用之鹽〜3之 相應量或任何水合物或溶劑合物之相應量。在氟托錢Μ 之It况下’以上指定之劑量較佳每曰一次至四次投與，而 根據本發明每日兩次至三次投藥為尤其較佳的。” 並非對本發明的限制，在陽離子，之情況下，抗膽驗 条4，)之量可以使得每一單一劑量含有…〜、較 仏 5 Mg-300 pg、尤盆齡往 · ，/% 八孕隹〇 Mg-200 之2a.4,經投盥。舉 例而言且並非對本發明的限制，…劑量可投與2〇 H7333.doc -89- 200803848 pg 、 25 pg 、 30 pg 、 35 pg 、 40 pg 、 45 叫、5〇 、 55 gg 、 60 pg 、 65 pg 、 70 pg 、 75 pg 、 80 、 85 m 、 9〇 pg、95 pg、100 叫、105 Pg、110 叫、115 pg、i2〇 叫、 125 pg、130 pg、135 pg、140 pg、145 pg、i5〇 yg、i55 pg、160 pg、165 eg、170 pg、175 pg、180 pg、185 叫、 190 pg、195 |^g或200 pg之2a.4。視陰離子之選擇而定， 熟練者可易於計异在所有情況下使用之鹽2 a · 4之相應量或 任何水合物或溶劑合物之相應量。在異丙托銨2a.4,之情況 下，以上指定之劑量較佳每日一次至四次投與，而根據本 發明每曰兩次至三次、更佳每日三次投藥為尤其較佳的。 並非對本發明的限制，在陽離子2a.5’之情況下，抗膽齡 劑（2a·5，）之量可以使得每一單一劑量含有i μ&5〇〇 Λ % 佳5 Kg_3〇0 pg、尤其較佳15 gg-200 pg經投與。舉例而七 且並非對本發明的限制，每單一劑量可投與15 Λ Μ* § Λ 2 丨
Mg、25 pg、30 pg、35 pg、40 pg、45 pg、5〇 叫、5 叫、60 叫、65 吨、70 pg、75 吨、8〇 μ§、85 μ、9 叫、95 、1()〇 叫、1()5 叫、11〇 吨、U5 盹、ΐ2〇 叫、 m 、13〇 、135 叫、14〇 叫、145 ^、ΐ5〇 ^、μ 叫、160^、165μ§、17〇叫、175叫、18〇肫、/μ 叫、 DO Μ、195叫或200㈣之2a.S，。視陰離子之選擇而定， 一東者可易於計算在所有情況下使用之鹽2a.s之相應量或 任何水合物或溶劑合物之相應量。在格隆錢，之情功 ^ ^上指定之劑量較佳每日—次至四次投與，而根據;φ 毛月母日兩次至三次投藥為尤其較佳的。 117333.doc 200803848 2非對本發明的限制，在陽離子2am兄下，抗_ 6)之量可以使得每-單-劑量含有圆μ“500 :較佳2_吵6_ 、尤其較佳3剛叫·55⑼叫、尤 -車又仏4000陪5000盹之23.6，經投與。舉例而言且並非對 本發明之限制，每單一劑量可投與3500叫、3750叫、 4000 、4250 、4500 、4750 帅或5〇〇〇 吨之〗“，。 視陰離子之選擇而定，熟練者可易於計算在所有情況下使 用之鹽2α·6之相應量或任何水合物或溶劑合物之相應量。 在曲司銨2“，之情況下，以上指定之劑量較佳每日一次至 人才又與，而根據本發明每日兩次至三次投藥為尤其較佳 的0 並非對本發明的限制，在陽離子2a.7，之情況下，抗膽鹼 劑（2a.7’）之量可以使得每一單一劑量含有5〇叫_1〇〇〇叫、 較佳100 pg-800 pg、尤其較佳200 μ§_70〇叫、尤其較佳 3〇〇 Pg-600 pg之2a.7’經投與。舉例而言且並非對本發明之 限制，每單一劑量可投與3〇〇叫、35〇叫、4〇〇叫、45〇 叫、500 pg、550 pg或600 pg之2a.7’。視陰離子之選擇而 定’熟練者可易於計算在所有情況下使用之鹽2a.7之相應 ΐ或任何水合物或溶劑合物之相應量。在陽離子2a.7，之情 〆兄下’以上指定之劑量較佳每日一次至三次投與，而根據 本發明每日一次或兩次、更佳每日一次投藥為尤其較佳 的。 並非對本發明的限制，在陽離子2a.9,及2a,l〇,之情況 下’抗膽鹼劑（2a.9,或2a.l〇，）之量可以使得每一單一劑量 H7333.doc •91- 200803848 含有 1 pg-500 pg、較佳 5 pg_3〇〇 pg、尤其較佳 15 pg-200 pg之2a.9’或2a.l0’經投與。舉例而言且並非對本發明的限 制’母單一劑里可技與15 pg、2〇 pg、25 pg、30 pg、35 pg 、 40 pg 、 45 pg 、 50 pg 、 55 gg 、 6〇 yg 、 65 pg 、 70 pg、75 pg、80 pg、85 pg、9q yg、95 、iqq ^、i〇5
Mg、110 、115 ^、120 、125 、13〇 、135 ^、 140 、145 ^、150 、155 ^、16〇 ^、165 ^、17〇 pg、175 pg、180 pg、185 pg、i9〇 、195 叫或 2〇〇 叫之 2a.9’或2a.l(T。視陰離子之選擇而定，熟練者可易於計算 在所有情況下使用之鹽2a.9,或2a.l0,之相應量或任何水合 物或溶劑合物之相應量。在陽離子2^9，或2^1〇,之情況 下，以上指定之劑量較佳每日一次至三次投與，而根據本 發明每日一次或兩次、更佳每日一次投藥為尤其較佳的。 並非對本發明的限制，在陽離子2a.ll，至2α·13,之情況 下，抗膽鹼劑（2a.ll’、2a.l2,或2α·13，）之量可以使得每一 單一劑量含有1 pg-500叫、較佳5 μ§·300叫、尤其較佳w gg-200 之2a.ll’、2a.l2,或2^13,經投與。舉例而言且並
非對本發明的限制，每單一劑量可投與1〇 W …1J Mg、2〇
Mg、25 吨、3〇 吨、35 吨、4〇 吨、45 叫、5〇 叫、μ Kg、60 吨、65 叫、7〇 叫、75 吨、8〇 叫、85 μ、卯 Mg、95 pg、1〇〇 叫、1〇5 叫、11〇 叫、U5 叫、μ、 125 、13〇 盹、135 叫、14〇 吨、145 叫、15〇 叫、m
Pg、160 、165 pg、170 pg、175 pg、180 ' 185 吆、 190 Hg、195 叫或 200 μ§223·1Γ、2ael2%2al3，。視陰離 117333.doc -92- 200803848 子之選擇而定，熟練者可易於計算在所有情況下使用之鹽 2 a · 11、2 a · 12或2 a · 13之相應量或任何水合物或溶劑合物之 相應量。 在陽離子2a.ll、2a.l2或2a.l3之情況下，以上指定之劑 量較佳每日一次至三次投與，而根據本發明每日一次或兩 次、更佳每曰一次投藥為尤其較佳的。 若式1之化合物係與PDE IV-抑制劑2b組合投與，則每單 一劑量較佳投與約1 Mg-10000 Mg之2b。2b之量較佳以使得 每一單一劑量含有10 pg-5000 pg、較佳50 pg-2500 pg、尤 其較佳100 Kg-l〇〇〇 pg之2b經投與。舉例而言且並非對本 發明的限制，每單一劑量可投與100 pg、115 gg、120 pg、125 pg、130 pg、13 5 pg、140 pg、145 pg ' 150 pg、 15 5 pg、160 pg、165 pg、170 pg、175 pg、180 pg、185 pg、 190 jig、 195 pg、200 pg、205 jig、210 pg、215 pg、 220 pg、225 pg、230 pg、235 pg、240 pg、245 pg、250 pg、255 pg、260 pg、265 pg、270 pg、275 jig、280 pg、 285 pg、290 pg、295 pg、300 pg、305 pg、310 pg、315 pg、320 pg ' 325 pg、330 pg ' 335 pg、340 pg、345 pg、 350 pg、355 pg、360 pg、365 pg、370 pg、375 pg、380 pg、385 pg、390 |Lig、395 pg、400 pg、405 pg、410 pg、 415 pg、420 pg、425 pg、430 pg、435 pg、440 pg、445 pg、450 pg、455 pg、460 pg、465 pg、470 pg、475 pg、 480 pg、485 pg、490 pg、495 pg、500 pg、505 pg、510 pg、515 pg、520 pg、525 jig、530 pg、535 pg、540 pg、 -93- 117333.doc 200803848 550 pg 、 555 pg、585 jig、 615 pg 、 620 |Lig、650 pg、 680 pg 、 685 pg 、 715 pg 、 745 pg 、 750 pg 、 780 pg 、 545 pg、 pg、580 6 1 0 pg、 pg 、 645 675 pg ' pg 、 710 740 pg 、 Mg 、 775 805 pg 、 pg 、 840 870 us、 810 pg 、 815 、845 pg 、 、880
Pg 875 pg pg、560 pg、565 jig、570 pg、575 590 pg、595 pg、600 pg、605 pg、 pg、625 pg、630 pg、635 pg、640 655 pg、660 pg、665 pg、670 pg、 pg、690 pg、695 jug、700 pg、705 720 pg、725 pg、730 pg、735 pg、 pg、755 pg、760 pg、765 pg、770 785 pg、790 pg、795 pg、800 pg、 pg、820 pg、825 pg、830 pg、835 850 pg、855 pg、860 pg、865 pg、 pg、885 pg、890 pg、895 pg、900 pg、905 pg、910 pg、915 jug、920 pg、925 pg、930 pg、 93 5 pg、940 pg、945 pg、950 pg、955 pg、960 pg、965 pg、970 pg、975 pg、980 jug、985 pg、990 pg、995 pg或 1000 pg之2b。在使用2b之酸加成鹽之情況下，視酸之選 擇而定，熟練者可易於自上文給出之值計算使用之鹽的相 應量。 若式1之化合物係與類固醇2c組合投與，則每單一劑量 較佳投與約1 pg-10000 pg之2c。2c之量較佳以使得每一單 一劑量含有5 pg-5000 |ng、較佳5 pg-2500 jug、尤其較佳10 pg-l 000 pg之2c經投與。舉例而言且並非對本發明的限 制，每單一劑量可投與 10 |Lig、15 pg、20 pg、25 pg、30 pg 、 35 pg 、 40 pg 、 45 μg ^ 50 pg 、 55 pg 、 60 pg 、 65 pg 、 70 pg 、 75 pg 、 80 pg 、 85 pg 、 90 pg 、 95 pg 、 100 117333.doc -94- 200803848 pg、115 pg、120 pg、125 pg、130 pg、135 pg、140 145 pg、150 pg、15 5 pg、160 pg、165 pg、170 pg pg、180 pg、185 pg、190 pg、195 pg、200 pg、205 210 pg、215 pg、220 pg、225 pg、230 pg、235 pg pg、245 pg、250 pg、255 jig、260 pg、265 jug、270 275 pg、280 pg、285 pg、290 pg、295 pg、300 pg pg、310 pg、315 pg、320 pg、325 pg、330 pg、33 5 340 pg、345 pg、350 pg、355 pg、360 pg、365 pg pg、375 pg、380 pg、385 jig、390 pg、395 pg、400 405 pg、410 pg、415 pg、420 pg、425 pg、430 pg pg、440 pg、445 pg、450 jig、455 pg、460 pg、465 470 pg、475 pg、480 pg、485 pg、490 pg、495 pg pg、505 pg、510 pg、5 15 pg、520 pg、525 pg、530 53 5 pg、540 pg、545 pg、550 pg、555 pg、560 pg pg、570 pg、575 pg、580 pg、585 pg、590 pg、595 600 pg、605 pg、610 pg、615 pg、620 pg、625 pg pg、635 pg、640 |Lig、645 pg、650 pg、655 jig、660 665 pg、670 pg、675 pg、680 pg、685 pg、690 pg pg、700 pg、705 pg、710 pg、715 pg、720 pg、725 730 pg、735 pg、740 pg、745 pg、750 pg、755 pg pg、765 pg、770 pg、775 pg、780 pg、785 pg、790 795 pg、800 pg、805 pg、810 pg、815 pg、820 pg jug、830 pg、835 pg、840 pg、845 pg、850 pg、855 860 pg、865 pg、870 pg、875 pg、880 pg、885 pg
Pg ~ 、175 Pg ' 、240 μ8 ' 、305 >370 、435 Mg Λ ^ 500 Mg ' 、565 Λ 、630 Pg ' 、695 Λ 、760 Pg ' 、825 Mg Λ 、890 117333.doc -95- 200803848 pg、895 pg、900 gg、905 pg、910 pg、915 pg、920 pg、 925 pg、930 pg、935 jLig、940 pg、945 pg、950 pg、955
Mg、960 pg、965 pg ' 970 pg、975 pg、980 pg、985 pg、 990 pg、995 pg或1000 之2c。在使用2c之鹽或衍生物之 情況下，視鹽/衍生物之選擇而定，熟練者可易於自上文 給出之值計算使用之鹽/衍生物的相應量。 若式1之化合物係與LTD4-拮抗劑2d組合投與，則每單一 劑量較佳投與約0.01 mg-5 00 mg之2d。2d之量較佳以使得 母单一劑里含有 0.1 mg-250 mg、較佳 0.5 mg_100 mg、 尤其較佳1 mg-5 0 mg之2d經投與。舉例而言且並非對本發 明的限制’每單一劑量可投與1 mg、2.5 mg、5 mg、5.5 mg、7 mg、7·5 mg、10 mg、12·5 mg、15 mg、17.5 mg、 20 mg、22·5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、32.5 mg、35 mg、37.5 mg、40 mg、42·5 mg、45 mg、47.5 mg或 50 mg 之2d。在使用2d之酸加成鹽、鹽或衍生物之情況下，視 鹽/衍生物之選擇而定，熟練者可易於自上文給出之值計 异使用之鹽/衍生物的相應量。 右式1之化合物係與EGFR-抑制劑2e組合投與，則每單 一劑量較佳投與約1〇0 pg-15000 ggi2e。2e之量較佳以使 知每單一劑置含有500 pg-l〇〇〇〇叫、較佳75〇 μ^8〇〇〇 叫、尤其較佳1000叫_7000肫之〜經投與。舉例而言且並 非對本發明的限制’每單一劑量可投與刪叫、115〇 Μ、12〇〇 μ§、125〇 吨、13〇〇 叫、135〇 叫、_ 叫、 145〇 μ§. 1500 μ§. 1550 μ§, ΐ6〇〇 μ§> 165〇 17〇〇 H7333.doc -96- 200803848 pg 、 1750 pg 、 1800 pg 、 1850 pg 、 1900 pg 、 1950 pg 、 2000 pg 、 2050 pg 、 2100 pg 、 2150 pg 、 2200 pg 、 2250 pg 、 2300 pg 、 2350 pg 、 2400 pg 、 2450 pg 、 2500 pg 、 2550 pg 、 2600 pg 、 2650 pg 、 2700 pg 、 2750 pg 、 2800 pg 、 2850 pg 、 2900 pg 、 2950 pg 、 3000 pg 、 3050 pg 、 3100 pg 、 3150 pg 、 3200 pg 、 3250 pg 、 3300 pg 、 3350 pg 、 3400 pg 、 3450 pg 、 3500 pg 、 3550 pg 、 3600 pg 、 3650 pg 、 3700 pg 、 3750 pg 、 3800 pg 、 3850 pg 、 3900 pg 、 3950 pg 、 4000 pg 、 4050 pg 、 4100 pg 、 4150 μg ^ 4200 pg 、 4250 pg 、 4300 pg 、 4350 pg 、 4400 pg 、 4450 pg 、 4500 pg 、 4550 pg 、 4600 pg 、 4650 pg 、 4700 pg 、 4750 pg 、 4800 pg 、 4850 pg 、 4900 pg 、 4950 pg 、 5000 pg 、 5050 pg 、 5100 pg 、 5150 pg 、 5200 pg 、 5250 pg 、 5300 pg 、 5350 pg 、 5400 pg 、 5450 pg 、 5500 pg 、 5550 pg 、 5600 pg 、 5650 pg 、 5700 pg 、 5750 pg 、 5800 pg 、 5850 pg 、 5900 pg 、 5950 pg 、 6000 pg 、 6050 pg 、 6100 pg 、 6150 pg 、 6200 pg 、 6250 pg 、 6300 pg 、 6350 μg ^ 6400 pg 、 6450 pg 、 6500 pg 、 6550 pg 、 6600 pg 、 6650 pg 、 6700 pg 、 6750 pg 、 6800 pg 、 6850 pg 、 6900 pg 、 6950 pg或7000 pg之2e。在使用2e之酸加成鹽之情況下， 視酸之選擇而 之鹽的相應量 定，熟練者可易於自上文給出之值計算使用 〇 兩種活性物質組份1及2可在所有情況下使用惰性、無 毒、醫藥學上適合之載劑或溶劑，以諸如（例如）普通或包 -97- 117333.doc 200803848 衣錠劑、丸劑、顆粒、氣溶膠、糖漿、乳液、懸浮液、散 劑及溶液之大體上習知之調配物，以已知方式由吸入或經 口、非經腸或一些其他途徑一起或分別投與。 用於投與式1及2之化合物之適合製劑包括錠劑、膠囊、 栓劑、溶液、散劑等。醫藥學活性化合物或化合物之比例 應在0.05重量％至90重量％、較佳〇·丨重量％至5〇重量％之全 部組合物之範圍内。適合錠劑可（例如）藉由將該（等）活性 物質與已知賦形劑混合來獲得，例如：惰性稀釋劑，諸如 奴S欠鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻 酸；黏合劑，諸如殿粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或 滑石’·及/或延緩釋放劑，諸如羧甲基纖維素、酞酸醋酸 纖維素或聚乙酸乙烯酯。該等錠劑亦可包含若干層。 因此包衣錠劑可藉由以通常用於錠劑塗層之物質（例如 可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化敛或 糖）塗佈類似於錠劑生產之核心來製備。為達成延緩釋放 或防止不相容，該核心亦可由許多層組成。類似地錠劑塗 層可能使用以上關於錠劑提及之賦形劑，可由許多層組成 以達成延緩釋放。 各有活性物質或根據本發明之活性物質組合之糖浆或醜 劑可額外含有諸如糖精、賽克拉美（eyelamate)、甘油或糖 之甜味劑及例如(諸如)香蘭素或橙萃取 增強劑。其亦可含有懸浮液 管未 ^ Μ佐H諸如^甲基纖維素納之 =劑、諸如（例如）脂肪醇與氧化伸乙基之縮合產物之渴 潤诏，或諸㈣經基苯甲酸g旨之防腐劑。 H7333.doc -98- 200803848 幻如精由添加等張劑、諸如對羥基苯 腐劑或諸如乙-心 次s曰之防 乙一細四乙酸之鹼金屬鹽之穩定劑， 用礼化劑及/或分散劑以通常方式來製備，且經轉= 射瓶或安覲崚於、、右、，士 ’主 女甄次輸液瓶中，其中同時若水用作稀釋劑， (例如）有機溶劑可視情況用作溶劑化劑或溶解助劑。 3有或夕種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉 由將活性物質與諸如乳糖或山梨糠醇之惰性載劑混合且將 其裝入明膠膠囊中來製備。 、 適合栓劑可例如藉由混合為此目的提供之載劑，諸如中 丨生月曰肪或聚乙二醇或其衍生物來製造。 々I使用之賦形劑包括（例如）水；醫藥學上可接受之有機 岭劑，諸如石蠟（例如石油餾份）；植物油（例如花生油或芝 麻油），單官能醇或多官能醇（例如乙醇或甘油）；載劑，諸 如（例如）天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白 堊）、合成礦物粉末（例如高度分散矽酸及矽酸鹽）、糖（例 蔗糖、乳糖及葡萄糖）；乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽 义曱基纖維素、澱粉及聚乙烯基Π比洛σ定酮）及潤滑劑 (例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烷基硫酸鈉）。 對於經口投藥，除上述載劑之外，該等錠劑可（當然）含 有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及多種其 他物質，諸如殿粉（較佳馬鈴薯澱粉）、明膠及其類似物。 此外’對於製錠過程可同時使用諸如硬脂酸鎂、十二烷基 IL酉欠納及滑石之潤滑劑。在水性懸浮液之情況下，活性物 ^可與除上述賦形劑之外的多種香味增強劑或染色劑混 ^7333^ -99- 200803848 合。 較佳地，甚至當兩種組份分別投與時，至少組份工 係由吸入投與。若組份i係由吸入投與，則當兩種活性物 質分別使用時，組份2亦可使用惰性、無毒、醫藥學上適 合之載劑或溶劑，使用諸如普通或包衣錠劑、丸劑、顆 粒、氣溶膠、糖漿、乳液、懸浮液、散劑及溶液之此項技 術中習知之調配物例如由經口或非經腸途徑投與。 然而，較佳地，根據本發明之藥物組合係藉助於適於吸 入投與之含有兩種活性物質1及2之單一製劑或藉助於各自 僅含有活性物質丨及2之一者之單獨製劑經吸入投與。 可吸入製劑包括可吸入散劑、含有推進劑之定劑量氣溶 膠或不έ推進劑之可吸入溶液。含有活性物質丨及2之組合 之根據本發明的可吸入散劑可由活性物質獨立組成或由活 性物質與生理學上可接受之賦形劑的混合物組成。在本發 明之靶鹫内，術語不含推進劑之可吸入溶液亦包括濃縮物 或備用無菌可吸入溶液。根據本發明之製劑可含有以一整 體調配物或以兩種單獨調配物之活性物質_的组合。在 本發明之範疇内可使用之該等調配物係在本專利說明書之 下個部分中更詳細描述。 A)含有根據本發明之活性物質組合之可吸入散劑： 根據本發明之可吸入散劑可含有獨立或與適合生理學上 可接受之賦形劑的混合物之1及2。若活性物質丨及】係以與 生理擧卜可 < ' 接文之賦形劑之混合物的形式存在，則以下生 理學上可接受之賦形劑可用於製備根據本發明之該等可吸 117333.doc -100- 200803848 入散劑：單聽（例如葡萄糖或阿拉伯糖）、：_(例如乳糖、 蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、募醣及多醣(例如葡聚糖卜多元 醇（例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（例如氣化納、 碳酸鈣）或該等賦形劑彼此之混合物。較佳使用單醣或二 醣’而使用乳糖、㈣糖或葡萄糖為較佳的，尤其(但不 限於）以其水合物之形式。 在根據本發明之可吸入散劑之範疇内，賦形劑具有高達 250叫、較佳介於1〇 _與15〇 _之間、更佳介於15间_ 與80叫之間的最大平均粒徑。有時向上述賦形劑中添加 具有1 μπι至9 μηι之平i句粒徑之較細賦形劑冑分似乎可為適 當的。該等較細賦形劑亦係選自上文列舉之可能賦形劑之 群。最後，為製備根據本發明之可吸入散劑，較佳具有 0.5 μηι至10 μπι、更佳i μπχ至6 μηι之平均粒徑的微米尺寸 化活性物質1及2經添加至賦形劑混合物中。自先前技術已 知藉由研磨及微米尺寸化且最後將該等成份混合在一起來 製造根據本發明之可吸入散劑的方法。根據本發明之可吸 入散劑可以含有：[與2兩者之單一粉末混合物之形式或以僅 含有1或2之單獨可吸入散劑之形式經製備及投與。 根據本發明之可吸入散劑可使用自先前技術已知之吸入 器投與。含有除1及2之外之生理學上可接受的賦形劑之根 據本發明之可吸入散劑可（例如）藉助於如us 457〇6%八^ 所述之使用一量測腔室自供給裝置遞送單劑量的吸入器， 或藉由如DE 36 25 685 Α中所述之其他構件來投與。含有工 及2及視情況生理學上可接受之賦形齊丨的根據本發明之可 117333.doc -101 - 200803848 及入政劑可（例如）使用由名稱Turbohaler®已知之吸入器或 使用如例如EP 2375〇7 A中所揭示之吸入器來投與。較佳 地’將含有除2之外之生理學上可接受的賦形劑之根據 本發明之可吸入散劑裝入用於如（例如）WO 94/28958中所 述之吸入器中的膠囊中（以製造所謂吸入劑）。 用於將根據本發明之醫藥組合用於吸入劑中之尤其較佳 吸入器展不於圖1中。用於自膠囊吸入粉末狀醫藥組合物 之此吸入器（Handihaler®)的特徵在於一含有兩個視窗2之 其中存在空氣入口且其具有一由一篩網外殼4緊 固之師網5之蓋板3、一連接至該蓋板3之其上存在一具有 兩個銳化銷7及可對應於一彈簧8而活動的按鈕9之吸入腔 至6，及一經由一軸1〇連接至該外殼丨、蓋板3及一蓋η以 確保其翻開或關閉之吹口 12，及用於調節流動阻力之空氣 通孔13。 ，右根據本發明之可吸入散劑經封裝入膠囊中，則根據上 述較佳投藥方法，該等膠囊應較佳各自含有1 mg至30 —g抑根據本發明其一起或分別含有上文中關於工及2指定之 每單一劑量之劑量。 )含有根據本發明之活性物質組合之推進劑氣趙-推動吸 入氣溶膠： 據本t明3有推進劑氣體之吸入氣溶膠可含有溶解於 推進劑氣體中或以& # π丄、 ' ^ 刀政形式之物質1及2。1及2可以單獨調 配物或以單一制龜I左Α ^ t " 、 ^ ，/、中1及2為兩者皆溶解、兩者皆
分散或僅一組份溶解且χ , V 解且另一組份分散。自先前技術已知可 117333.doc -102- 200803848 用於製備根據本發明之吸入氣溶膠之推進劑氣體。適合推 進劑氣體係選自：烴，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷；及 鹵代烴，諸如較佳甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環 丁烷之氯化及氟化衍生物。以上提及之推進劑氣體可獨立 或以其混合物使用。尤其較佳推進劑氣體為係選自TG1 i、 TG12、TG134a(l，l，l，2_四氟乙烷）、 七氟丙烷）及其混合物之鹵化烷烴衍生物，其中該等推進 劑氣體TG134a、TG227及其混合物為較佳的。 根據本發明之推進劑推動吸入氣溶膠亦可含有其他成 份，諸如辅溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑 劑及pH值調節劑。所有該等成份在此項技術中為已知的。 根據本發明含有推進劑氣體之吸入氣溶膠可含有高達5 重篁％之活性物質1及/或2。根據本發明之氣溶膠含有（例 如）0.002重量％至5重量％、〇.01重量％至3重量％，〇 〇15重 量％至2重量％，〇·ΐ重量％至2重量❶/。，〇·5重量％至2重量％ 或〇.5重量％至1重量％的活性物質1及/或2。 若活性物質1及/或2係以分散形式存在，則活性物質之 粒子較佳具有鬲達10 μηι、較佳〇 · 1 至6 μιη、更佳1 至5 μηι之平均粒徑。 以上提及之根據本發明之推進劑推動吸入氣溶膠可使用 此項技術中已知之吸入器（MDI=定劑量吸入器）來投與。因 此，在另一態樣中，本發明係關於與一或多個適於投與該 專氣溶膠之吸入器組合的以如上文所述之推進劑推動氣溶 膠形式的醫藥組合物。另外，本發明係關於吸入器，其特 117333.doc -103- 200803848 徵在於其含有根據本發明之上述含有推進劑氣體之氣溶 膠。 本發明亦係關於濾筒’其配備有一適合閥且可用於一適 合吸入器中且其含有根據本發明之上述含推進劑氣體之吸 入氣溶膠的—者。自先前技術已知適合濾筒及以根據本發 明之含有推進劑氣體之可吸入氣溶膠填充該等濾筒的方 法。 C)含有根據本發明之活性物質1及2之組合的不含推進劑之 可吸入溶液或懸浮液： 根據本發明之不含推進劑之可吸入溶液含有例如水性或 醇性、較佳乙醇性溶劑，或者與水性溶劑混合之乙醇性溶 劑。在水性/乙醇性溶劑混合物之情況下，乙醇與水之相 對比例並未限定，但最大限度高達70體積％，更尤其高達 60體積％之乙醇。剩餘體積由水組成。使用適合酸將含有 1及2(分別或一起）之溶液或懸浮液調節至2至7、較佳2至$ 之pH值。PH值可使用選自無機酸或有機酸之酸來調節。 尤其適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸 及/或磷酸。尤其適合有機酸之實例包括抗壞血酸、擰檬 酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁稀二 酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫 酸。亦有可能使用已與活性物質之一者形成酸加成鹽之 酸。在有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸為較佳 的。必要時，亦可使用以上酸之混合物，例如尤其在具有 除其酸化性質之外的其他性質（例如作為芳香劑、抗氧化 117333.doc -104- 200803848 劑或錯合劑)之酸(諸如檸檬酸或抗壞血酸)的情況下。根據 本么明’使用鹽酸調節pH值為尤其較佳的。 根據本發明’在本發明之調配物中添加乙二胺四乙酸 (EDTA)或其已知鹽之—者（乙二胺四乙酸鈉）作為穩定劑或 錯口知為不必要的。其他實施例可含有此化合物或該等化 口物在較佳實施例中，以乙二胺四乙酸鈉計之含量為 小於1〇0 mg/1〇〇 ml ’較佳小於50 mg/l〇〇 ml，更佳小於2〇 mg/1〇()心通常’其中乙二胺四乙酸納之含量為G mg/l〇〇 ml至l〇mg/1〇〇mi的可吸入溶液為較佳的。 ，心劑及/或其他賦形劑可添加至根據本發明之不含推 進d的可吸入洛液中。較佳輔溶劑為含有經基或其他極性 基團，彼等輔溶劑，例如醇一尤其異丙醇、乙二醇—尤其 丙-酵、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧伸 乙基醇及聚氧伸乙基脂肪酸醋。在此上下文中之術語賦形 劑及添加劑表示並非活性物質之任何藥理學上可接受之物 質i_其可在藥理學上適合之溶劑中與該或該等活性物質 調配以改良活性物質調配物的定性性質。較佳地，該等物 質不具有藥理學效應’或者’連同所需療法，無顯著荜理 =或至少無不合需要之藥理學效應。該等賦形劑及添 :括(例如)諸如大豆㈣腊、油酸、脫水山梨糖醇醋 (诸W山梨醇s旨）、聚乙烯基㈣销之界面活性劑，盆 他穩定劑，錯合劑，保證或延長成品醫藥調配物之存放期 :抗氧化劑及/或防腐劑，香味劑、維生素及/或此項技術 已知之其他添加劑。該等添加劑亦包括作為等張劑之諸 117333.doc 200803848 如氣化鈉之藥理學上可接受的鹽。 較佺賦形劑包括諸如（例如）抗壞血酸之抗氧化劑（其限制 條件為其並未用於調節pH值）、維生素A、維生素E、生育 酚及類似維生素及人體中存在之維生素原。 防腐劑可用於保護調配物免受病原體污染。適合防腐劑 為以自先前技術已知之濃度之此項技術中已知的彼等防腐 劑，尤其氯化十六烷基吡錠、氣苄烷銨或苯甲酸或苯甲酸 酯（諸如苯甲酸鈉）。以上提及之防腐劑較佳以高達5〇 mg/100 m卜更佳介於5 mg/1〇〇㈤丨與汕mg/1〇〇 ml之間的 濃度存在。 除溶劑水及活性物質！與2之組合之外，較佳調配物僅含 有氯苄烷銨及乙二胺四乙酸鈉。在另一較佳實施例中，不 存在乙二胺四乙酸納。 根據本發明之不含推進劑之可吸入溶液尤其係使用能夠 在數秒内噴霧治療劑量之少量液體調配物以產生適於治療 吸入之氣溶膠之此類型的吸入器來投與。在本發明之範嘴 内’較佳吸入器為彼等吸入器，其中小於1〇〇 pL、較佳小 於50 pL、更佳介於10 與3〇叫之間之量的活性物質溶 液可以較佳一喷霧動作喷霧以形成具有小於20 μηι、較佳 小於10 μηι之平均粒徑的氣溶膠，以使得該氣溶膠之可吸 入部分對應於治療有效量。 一用於無推進劑遞送計量量之用於吸入之液體醫藥組合 物的此類型之裝置描述於例如國際專利申請案w〇 9ι/ 14468以及WO 97/12687中（參見尤其圖6a及6b)。由名稱 117333.doc -106- 200803848
Resphnat®已知在本文中描述之噴霧器（設備卜 活性物質2之上述實例在此項技術中為已知的。與此相 反式1之化合物在此項技術中為未知的。 在下文中描述之合成之實例用於說明合成新的式1之化 合物的可能方法。然而，其僅意欲以程序之實例作為本發 明之說明，而並非限制將本發明限制為例如所述之主題_ 物質。 【實施方式】 實例 中間物之合成 中間物1 : (3-胺基-3·甲基-丁基）_胺基甲酸第三丁酯：在 周圍温度下在3巴之氫壓力下在3.5 g阮尼（Raney)錄存在 處理於700 mL乙Sf·氣浴液中之23.6 g(117 1 基-3-側氧基-丙基）-胺基甲酸第三丁 g旨直至由薄芦居折、 不可偵測到離析劑。將催化劑濾出且藉由蒸餾除去溶1 深綠色油。 產量：22.7 g(96%);質譜：[M+H]+=203。 氣-笨 中間物2 : 1-(3-胺基-1，1_二甲基·丙基）-6-甲基- ΐ，3· 并咪唑_2-酮
a)[3-甲基-3-(5-甲基-2-硝基-苯基胺基）_丁基卜胺基 T駿第 三丁酯： 117333.doc -107- 200803848 在周圍溫度下於20 mL DMF中將2.0 g(l2.9 mmol)3-敗-4_ 硝基-甲苯、2.6 g(13.0 mmol)(3-胺基-3-甲基-丁基）-胺基甲 酸第三丁酯及2.3 g( 16.8 mmol)碳酸鉀攪拌隔夜。將溶劑蒸 餾出且將殘餘物與乙酸乙酯混合。將混合物以水重複洗 滌、以硫酸鈉乾燥且除去溶劑。4.8 g黃色油。質譜： [M+H]+=338。 b)[3-(2-胺基-5-甲基-苯基胺基）-3 -甲基-丁基卜胺基甲酸第 三丁酯： 將4.71 g(14.0 mmol)[3-甲基_3_(5-甲基硝基-苯基胺 基）-丁基胺基曱酸第三丁酯溶解於110 mL曱醇中且在周 圍溫度下在340 mg鈀/木炭（10%)存在下氫化。隨後將催化 劑分離出且將溶劑蒸餾出。棕色固體。產量：3.72 g (87%);質譜：[m+H]+=308。 <0[3-甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-2,3_二氫-苯并味吐4-基）_ 丁基卜胺基甲酸第三丁酯：將1.76 g(5.7 mm〇l)[3-(2-胺基-5 -甲基·本基胺基）-3 -甲基-丁基]-胺基甲酸第三丁酯溶解於 35 mL THF 中，與2·1 g(12.7 mmol)l，l’-羰基二 _g，2,4_ 三唑） 混合且攪拌隔夜。將溶劑蒸餾出且將殘餘物溶解於乙酸乙 酉旨中。將溶液以硫酸氫鉀溶液及氯化鈉溶液依次洗滌且經 硫酸鈉乾燥。將殘餘物層析（矽膠；具有〇_16%甲醇之二氯 甲烧·氨=9:1)且將因此得到之粗產物與乙醚一起攪拌。淺 黃色固體。產量：1·12 g(59%);質譜·· [m+H]+=334。 (1)1-(3-胺基_1，1-二甲基_丙基）-6-甲基_1，3-二氫_苯并咪 峻-2__ :將15〇 g(45 mm〇1)[3_甲基-3兴6•曱基_2_側氧基- 117333.doc -108- 200803848 2,3-二氫_苯并咪唾小基）_ 丁基]-胺基甲酸第三丁醋於⑽ mL二嗔貌中之溶液與1〇 mL於二噪院十之4莫耳濃度鹽酸 混合且隨後歷時90分鐘加熱至9(rc，在此期間沉殿出白色 沉澱物。在冷卻至周圍溫度後，將溶劑蒸掏出且將殘餘物 於乙醚中攪拌。白色固體。 產量：1.04 g(86% ;鹽酸鹽）；質譜：[m+h]+：=：234。 中間物3 · 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-5-三氟曱基4，3-二氫_ 本并味唾-2-鋼
a) [3-曱基-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺基）· 丁基]-胺基 甲酸第三丁酯：自總量為3.25 g(l 5.5 mmol)之1-氟-2-硝基· 4-三氟甲基-苯及2·74 g(13.5 mmol)(3·胺基-3 -甲基·丁基）_ 胺基曱酸第三丁酯類似於方法2a)來製備此物質。6· 1 g黃 色油。質譜：[M+H]+=392。 b) [3-(2-胺基_4·三氟曱基-苯基胺基）-1，1-二甲基-丙基】_ 胺基甲酸第三丁酯：將6·10 g(15.6 mmol)[3-甲基_3-〇硝 基-4-三氟甲基-苯基胺基）-丁基]-胺基甲酸第三丁 _類似於 方法2b)氫化。 產量：5.05 g(90%);質譜：[M+H]+=362。 c) [l，l-二甲基_3-(2-側氧基-5_三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基）-丙基】-胺基甲酸第三丁酯：將5.00 g(13·8 mmol)[3-(2-胺基-4-三氟甲基-苯基胺基）-l，l-二甲基-丙基]_ 117333.doc -109- 200803848 胺基甲酸第三丁酯與6.73 g(41.5 mmol)l，r-羰基二咪唑反 應且類似於方法2c)處理。白色固體。產量：4.18 g (78%);質譜：[M-H]+=386。 d)l-(3-胺基-3-甲基_ 丁基卜5-三氟甲基4,3-二氩―苯并咪 嗤-2-酮：類似於方法2d)自2.89 g(7.5 mmol)[l，l-二甲基-3-(2-側氧基-5-三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪唑_1·基）_丙基]-胺 基甲酸第三丁酯來製備。 產量：1.60 g(66%);質譜：[μ+Η]+=288。 中間物4 : 3-(3-胺基-3-甲基-丁基）-3Η-苯并噁唑-2-酮：
a) l-碘基·4_甲基-硝基戊烷：將44.7 mL(352 mmol)氯三 甲基石夕烧及5 0 mL乙腈之溶液逐滴添加至於3 5 〇 mL乙腈中 之 26·0 g(177 mmol)l-甲基-4-石肖基-戊烧-1-醇及 52.8 g(352 mmol)碘化鈉中。隨後將混合物加熱至5(rc歷時4小時，隨 後蒸餾出溶劑且將殘餘物與500 mL乙醚混合。以水、硫代 硫酸納溶液及氣化鈉溶液依次將其洗滌。將有機相以硫酸 鈉乾燥且蒸發。34.2 g紅色油。 b) 3-(3•甲基_3_破基-丁基）_3H-苯并嚼嗤i酮：將j 7〇 g(42.5 mmol)氫化鈉（60%)分批添加至 4.50 g(33.3 mmol)苯 并°惡嗅-2-酮於50mLDMF中之溶液中，而藉由冷卻將溫度 保持為低於〇。(：。攪拌一小時後，逐滴添加9 61 g(37 4 mmol) 1-碘基-4-甲基-4-硝基-戊烷於20 mL DMF中之溶液以 117333.doc -110- 200803848
持隔夜且蒸餾出溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯中且以水及 氣化鈉溶液依次洗滌、以硫酸鈉乾燥且蒸發。獲得li 〇 g 油。質譜：[M+H]+=265。 c)3-(3-胺基-3-甲基-丁基）-3H-苯并噁唑_2-酮：將來自上 述反應之11.0 g 3-(3-甲基-3-硝基-丁基）-311_苯并噁唑酮 溶解於130 mL乙醇中且在5巴下以阮尼鎳作為催化劑氫化 超過20小時。將催化劑濾出且使濾液不含溶劑。添加1〇% 乙醇性鹽酸，將溶劑蒸餾出且將殘餘物於丙乙醚混合 物中攪拌。白色固體。產量：6.0 g(經2步驟為77%，鹽酸 鹽）；熔融範圍=145-147°C。 中間物5 : 3-(3-胺基-3-甲基-丁基）_3H-苯并噁唑-2-酮
a)[l，l-二甲基-3-(2-側氧基-苯并噁唑基）_丙基卜胺基甲 酸第三丁酯： 將4.0 g(29_6 mmol)苯并噁唑-2-酮溶解於40 mL DMPU中 且以冰浴冷卻。在保護性氣體下將897 mg(95% ; 35.5 mmol)氫化鈉分ί比添加至此溶液中。將反應混合物加熱至 周圍溫度且隨後另外攪拌一小時。添加9.85 g(44.4 mmol)(3-胺基-1，1-二甲基-丙基）-胺基曱酸第三丁酯及1.97 g(5.3 mmol)四丁基碘化銨且將該混合物攪拌隔夜。藉由小 心添加碳酸氫鈉溶液使反應停止。添加乙酸乙酯，將含水 117333.doc -111 - 200803848
膠；石油醚/乙酸乙酯=7:3)純化殘餘物得到以油形式之所 需產物。 產量 4.1 g(43%);質譜：[Μ+Η]+=321。 b)3-(3_胺基甲基_丁基）_3Η-苯并嚼嗤-2-_ : 在周圍溫度下將1 8 mL三氟乙酸逐滴添加至4.〇 12 5 mm〇l)[l，i-二甲基_3_(2_側氧基-苯并噁唑_3_基）_丙基]_胺基 甲酸第三丁酯於110 mL二氣甲烷中之溶液中。伴以擾摔 將混合物保持隔夜且隨後蒸餾出溶劑。將剩餘油攪拌於乙 趟中，在此期間沉澱出固體，將其濾出。在重新與乙崎一 起攪拌且過濾之後，獲得米色固體。 產量：3.63 g(65% ;三氟乙酸酯）；質譜：[m+H]+=221。 中間物6 : 5-苄基氧基-7-(2-乙氧基-2·羥基-乙醯基）_3H-苯并噁唑-2-酮
a)l-(5_^r基氧基_2-經基-3-确基-苯基）-乙綱： 將18 mL發煙硝酸逐滴添加至81.5 g(0.34 mol) 1-(5-苄基 氧基-2-羥基-苯基）-乙酮（已知自US 4.460581)於700 mL乙 酸中之溶液中，同時以溫度不高於20°C之此方式以冰浴冷 卻。隨後在周圍溫度下將反應混合物攪拌兩小時，傾於冰 H7333.doc -112- 200803848 水上且過濾。將產物自異丙醇中再結晶、抽吸過濾且以異 丙醇及二異丙基醚洗滌。 產量：69.6g(72°/〇);質譜[m+H]、288。 b)l-(3-胺基-5_苄基氧基_2_經基_苯基）_乙_ : 將69.5 g(242 mmol)l-(5•苄基氧基-2-經基-3-硝基-苯基）_ 乙酮溶解於1.4 L曱醇中且在3巴及周圍溫度下在作為催化 劑之14 g錢/木炭（10%)存在下氫化。隨後將催化劑濾出且 將濾液蒸發。殘餘物未經任何額外純化而進一步反應。產 量：60.0 g(96%) ’ 1^值=〇.45(二氣曱烷，於矽膠上）。 c)7_已醯基_5_节基氧基_3h_苯并嗯唾••在2〇。〇至 40°C 下將 52 g(0.5 3 mol)碳醯氯以管導入 121 g(〇.47 mol) 1- (3-胺基-5-苄基氧基-2-羥基-苯基）-乙酮於800 mLn比啶中之 溶液中。將反應混合物加熱至50°C歷時2小時，隨後傾於 冰上且以濃鹽酸酸化。分離出紅棕色固體，藉由添加活性 炭將其自乙醇中重複再結晶。 產量：67_5 g(50.6 %);熔融範圍：163°C-166°C。 d)5·苄基氧基-7-(2-乙氧基-2-羥基-乙醢基）-3H-苯并嚼嗤_ 2-81¾ · 在回纟IL度下在活性炭存在下於100 mL二13惡燒及3 1 mL 水中將20 g(71 mm〇l)7-乙醯基-5-苄基氧基-3H-苯并。惡唾― 2-酮及8 g(72 mmol)二氧化硒攪拌8小時。濾出固體，蒸餾 出溶劑且將殘餘物與50 mL乙醇混合。將混合物回流15分 鐘且隨後經由活性炭過濾。3小時後將在冷卻時沉殿之固 體抽吸過濾且以乙醇及乙醚洗滌。 I17333.doc -113 - 200803848 產量：7 g(29%);溶融範圍：14〇。〇- 143°C。 中間物7 : 6-苄基氧基-8_(2-乙氧基羥基_乙醯基）_2,2-二甲基-4H-苯并[1，4】噁嗪_3_酮
a) N_(3-乙醯基-5-苄基氧基_2_羥基_苯基）_2_溴曱基_丙醯 胺： 在5C至20C下將4.64 g(25 mmol)2-溴-2·曱基-丙醯氣逐 滴添加至5.15 g(20 mm〇1)1_(3_胺基_5_苄基氧基_2_羥基-苯 基）-乙酮於20 mL吡啶中之溶液中。添加結束後將混合物 攪拌15分鐘，與冰水及丨〇〇 mL乙酸乙酯混合且以濃鹽酸酸 化。將有機相分離出、以水洗滌且以硫酸鈉乾燥。在溶劑 蒸餾出後，將殘餘物自乙醚/石油醚混合物再結晶。產 量：6.8 g(84%);熔融範圍：88。〇_9〇。(：。 b) 8-乙醯基-6-苄基氧基_2,2_二甲基_4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮： 在回流溫度下將6.60 g(l 6·2 mmol)N-(3-乙醯基-5-苄基氧 基-2-經基-苯基）_2_溴-2-曱基-丙醯胺及2.76 g(20 mmol)碳 酸鉀於70 mL乙腈中攪拌1小時。將固體抽吸過濾，將濾液 蒸發且將殘餘物與3〇 mL乙酸乙酯混合。在更新過濾後且 在蒸館出、/谷劑後’將粗產物自少量甲醇結晶。 產量：1.00 g(19%);質譜[m+H]+=326 ;熔融範圍：148°c-150〇C。 117333.doc -114- 200803848 c)6-~基氧基-8-(2-乙氧基-2-經基-乙酿基）-2,2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：類似於關於中間物6d所述之方法 自8-乙醯基-6-节基氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮來製備。 中間物8 : 7-苄基氧基-5_氧％基_111-喹啉_2酮
a) 2 -乙酿基-4 -苄基氧基-6-硝基-苯基三敗甲烧續酸醋： 在-10 °C下將92.7 mL(6 60 mmol)三乙胺添加至於940 mL 二氯甲烷中之90 g(313 mmol)l_(5-苄基氧基-2-羥基_3_硝 基-苯基）-乙S同中。隨後緩慢逐滴添加65 mL(394 mmol)三 氟曱烷磺酸酐及40 mL二氯甲烷之溶液。在-5°C下攪拌15 分鐘後，藉由小心添加400 mL氣化銨溶液及400 mL碳酸氫 鈉溶液使反應停止。將有機相分離出、以硫酸鈉乾燥且蒸 發。將殘餘物溶解於150 mL乙醚中且隨後藉由添加800 mL 己烷沉澱。將固體濾出、懸浮於乙醚/己烷混合物中且再 次抽吸過漉。 產量：118 g(90%);質譜：[M+H]+=420。 b)3_(2-乙醯基-4-苄基氧基-6-硝基-苯基）-丙烯酸甲酯： 將 5.88 g(6.42 mmol)參 _(二亞苄基丙酮）二鈀、3.50 g( 12.01 mmol)三第三丁基四氟硼酸鱗、81.2 mL(3 71 mmol) 二環己基甲基胺、105.8 g(286 mmol)四丁基碘化銨及32.6 117333.doc -115- 200803848 mL(362 mmol)丙稀酸甲酯添加至100 g(23 8 mmol)三氟甲烧 磺酸2-乙醯基-4-苄基氧基-6-硝基-苯酯於360 mL二噁烷中 之溶液中。在80°C下在氮氣氛下在1〇〇 g分子篩4 A存在下 將反應混合物攪拌2小時且隨後與2 L乙醚及500 g矽膠混 合。1 0分鐘後，將矽膠抽吸過濾，同時以乙醚重複洗滌。 將合併之有機相以1 N鹽酸、碳酸鈉溶液及氯化鈉溶液依 次洗滌。蒸鶴出溶劑，將殘餘物自乙醇中結晶且將固體濾 出且以乙醇洗滌。 產量：32.2 g(380/〇);質譜：[m+h]+=356。 c)5·乙醯基苄基氧基d·仁二氫-1H_喹啉酮：將5〇 g(l4.07 乙酿基_4_f基氧基冬硝基-苯基）_丙烯 酸甲酯與1 〇〇 mL乙醇混合且在4巴下以阮尼鎳作為催化劑 氫化。分離出催化劑且將濾液以15 mL22 N鹽酸酸化。將 結晶出之產物抽吸過濾且乾燥。產量：1〇 g(24%);質 譜：[M+H]+=296。 、 一，.—— ^ mmol)5-乙醯基_7，苄基g装隹 虱基_3,4-二虱-1H-喹啉·2-_懸浮於 130 mL二噁烧中且盥！ s ^ , 、 ，、15·〇 g(66 mmol)2,3_ 二氣 _5,6·二氰基 苯醌混合。將該混合物问、、☆ ^ 口物回/歇30分鐘、冷卻至周圍溫度且 外攪拌2小時。將固體、、廢ψ ^ λ ‘ 、乂 一％烧洗滌且溶解於6⑽ mL二氯甲烷/曱醇（9:1)中。 〜 將/谷液以碳酸氫鈉溶液洗滌、 以硫酸納乾燥且基發。卩左你 、 ^ 奴後將殘餘物懸浮於甲醇中、過漬 且乾燥。產量：8.3 g(64%彳.尥，慮 ’4/〇)，質错：。 e)7·节基氧基_5仆氣·乙醯基）·1Η-_·2·酮： 117333.doc -116- 200803848 在65°C下將7·0 g(23.9 mmol)5-乙醯基-7_苄基氧基-1H-喹 啉-2-酮及19·0 g(54.6 mmol)苄基三曱基二氯碘酸銨攪拌於 43 mL乙酸、7 mL水及147 mL二氯乙烧中。4_5小時後藉由 添加400 mL碳酸鈉溶液及50 mL 5%亞硫酸鈉溶液使反應 停止。將不溶性組份抽吸過濾、以水洗滌且乾燥。 產量：6.0 g(77%);質譜：[m+H]+=328。 f)7_苄基氧基-5-氧％基-111-喹啉-2·酮： 將6·0 g(18.3 mmol)7-苄基氧基-5-(2-氯-乙醯基）-1Η-喹 琳-2- _置於150 mL四氫呋喃中且在〇。〇至5。〇下與434 mg(19.9 mmol)硼氫化鋰混合。將該混合物攪拌3〇分鐘， 隨後添加43 mL之2.5莫耳濃度氫氧化鈉溶液且伴以加熱至 周圍溫度另外持續攪拌4小時。將混合物與氯化鈉溶液混 合、過滤且以乙酸乙酯/四氫呋喃（1:1)重複萃取。將固體 濾出且將有機相合並且使其不含溶劑。將殘餘物懸浮於曱 酉子中、抽吸過濾且乾燥。產量4·8 g(89%);質譜： [M+H]+=294。 中間物9 : 1_(3_胺基j甲基-丁基）_4_甲氧基^^-二氫-苯 并咪唑_2_酮 h2n
a)4_甲基_4-確基，戊小醇：將5〇 g(〇 285削Μ甲基心 硝基戊酉夂甲酉旨溶解於來^聰乙醇（ι〇〇〇紅）之Μ混合 物中。將該溶液冷卻至_10。〇且與24.2 g(0.571 mol)氯化鐘 117333.doc -117- 200803848 混合。隨後分批添加21.6 g(0.571 m〇l)硼氳化鋰。在]代 下將混合物攪拌3 0分鐘且隨後加熱隔夜至周圍溫度。在 60°C下將反應混合物攪拌6小時且在周圍溫度下授掉隔 夜。將其與水混合且以稀鹽酸調節至pH 6。將溶劑蒸餘出 且將殘餘物與水混合。將混合物以二氯甲烷萃取，將合併 之有機相以水及氯化銨溶液洗滌且以硫酸鈉乾燥。在除去 溶劑後，獲得呈黃色油之產物。 產量：40.0 g(95%);質譜：[m+H]+=148。 b)l-碘基-4-甲基-4-硝基-戊烷：在周圍溫度下將7〇 mL (0.544 mol)二曱基氯石夕烧逐滴添加至於35〇 mL乙腈中之4〇 g(0.272 mol)4-甲基-4-硝基·戊-1-醇及 81.5 g(〇.544 mol)碘 化鈉中。將反應混合物過濾、蒸發且與乙鱗混合。將有機 相以亞硫酸氫鈉溶液及水洗滌、乾燥且使其不含溶劑。黃 色油。 產量：56.0 g(80%);質譜：[M-N02]+=211。 02-甲氧基-6-硝基-苯基胺：將85%氫氧化鉀溶液（11.7 g’ 0_179 mol)添加至 25 g(0.162 mol)2_ 胺基-3-硝基-盼於 200 mL DMF中之溶液中。隨後逐滴添加11]L mL(〇.178 mol)峨甲烧且在周圍溫度下將混合物攪拌隔夜。將反應混 合物傾於冰上且擾拌一小時。將沉澱產物濾出、以水洗務 且乾燥。 產量：23·8 g(87%);質譜：[m+H]+=169。 d)(2-甲氧基_6_硝基-苯基胺基甲酸乙酯： 在回流溫度下將17· 1 mL(0.141 mol)氣甲酸三氣甲|旨逐 117333.doc -118- 200803848 滴添加至23·8 g(0.142 mol)2-曱氧基_6_硝基_苯基胺於3〇〇 mL THF中之溶液中且隨後在此溫度下攪拌4小時。將溶劑 蒸顧出且將殘餘物與異丙醇一起攪拌，因此沉澱出黃色固 體。 產量：25.0 g(73%);質譜：[M+H]+=241。 e)(2·胺基-6-甲氧基-苯基）-胺基曱酸乙醋： 將25.0 g(〇.l〇4 mol)(2-曱氧基-6_硝基·苯基）_胺基曱酸乙 西旨溶解於400 mL甲醇中。添加116 4 g(〇 516 moipnCh 2H2〇且將混合物回流3小時。將反應混合物蒸發、與碳酸 納溶液混合且過濾。將含水相以二氯甲烷再次萃取且將合 併之有機相以氯化鈉溶液洗滌、乾燥且蒸發。將靜置時結 晶出之殘餘物與異丙醇一起攪拌。 產量：13.0 g(59%);質譜：[M+H]、211。 f) 7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并哺唆4_竣酸乙醋： 伴以冰冷卻將於1〇〇 mL二氯甲烷中之13.0 g(〇.〇62 mol)(2_ 胺基-6-甲氧基-苯基）_胺基曱酸乙酯及1〇3 mL(〇〇74 m〇1) 三乙胺添加至8.20 mL(0.068 mol)氯曱酸三氯曱酯於5〇 mL 二氯甲烧中之溶液中。在周圍溫度下攪拌4小時後，將反 應混合物傾於冰上且以二氣曱烷萃取。將合併之有機相以 水洗滌、乾燥且使其不含溶劑。將殘餘物攪拌於乙醚中。 產量：9.0 g(62%);質譜：[m+H]+=237。 g) 4-甲氧基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基）4,3_二氫-苯并咪唑_ 2-酮：伴以冰浴冷卻將於DMF中之4.0 g(17 mmol)7-甲氧 基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_羧酸乙酯與85%氫氧化 117333.doc -119- 200803848 鉀溶液（3.3 g，51 mm〇i)混合。3〇分鐘後添加5·2 ^⑴ 碘基_4_曱基-4_硝基_戊烷於DMFt之溶液且在周 圍溫度下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物以水稀釋且以 乙酸乙酯萃取。將合併之有機相以水洗滌、乾燥且使其不 含溶劑。藉由矽膠管柱層析（環己烷/乙酸乙酯梯度）純化剩 餘油。 產量：0.5 g(8%);質譜：[m+h]+=366。 h)l-(3·胺基-3-甲基-丁基）_4_甲氧基4，、二氫_苯并咪唑_2_ 酮： 將 1.4 g(4.8 mmol)4-曱氧基-ΐ-(3·甲基-3-硝基·丁基）β1 3_ 二氫-苯并咪唑-2-酮溶解於曱醇中且在3巴下在阮尼鎳存在 下氫化。分離出催化劑，蒸餾出溶劑且將殘餘物溶解於乙 醇性鹽酸中。藉由蒸餾移除該等溶劑且將剩餘固體與異丙 醇一起攪拌。 產量：0.6 g(42%，鹽酸鹽）；質譜：[μ+Η]+=3〇〇。 中間物10 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-5-甲氧基_3-曱基_ 1，3-—氮-本并味峻-2-嗣
〇 a)(5-甲氧基-2-琐基-苯基）-甲基-胺： 將甲胺於THF中之83.5 mL( 167.0 mmol)之2莫耳濃产溶 液逐滴添加至於200 mL二氯曱烧中之14.3 g(83.56 氟-4-硝基-苯甲醚及12.71 g(92.02 mmol)碳酸鉀中。將混 117333.doc -120- 200803848 合物攪拌隔夜且隨後與水混合。將有機相以水及氯化銨溶 液依次洗滌、乾燥且蒸發。將剩餘黃色固體與己烷一起攪 拌。產量·· 12.7 g(84%);質譜：[M+H]+=183。 b) 4_甲氧基-N_2-甲基_苯_1，2_二胺：將於2〇〇 乙醇中 之12.5 g(68.6 mm〇l)(5_甲氧基-2_硝基-苯基）_曱基_胺及 77.39 g(343.0 mm〇l)SnCl2 2h2〇加熱至回流溫度歷時6小 時。將反應混合物以碳酸鈉溶液洗滌、過濾且蒸發。將殘 餘物與水混合且以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相以水洗 滌、乾燥且使其不含溶劑。油。產量：8 〇 g(77%);質 譜：[M+H]+=153。 c) 5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唾_2_酮：將8 〇羟 (52.56 mmol)4-甲氧基-Ν·2_ 甲基-苯]，2·二胺及 8 7 mL(63.00 mm〇l)三乙胺溶解於100 mL二氣甲烷中且逐滴添 加至於50 mL二氣甲烷中之7 mL(58.00 mm〇i)氯甲酸三氣 曱酉旨中。在周圍溫度下將反應混合物攪拌隔夜、傾入冰水 中且以二氯甲烧萃取。將合併之有機相以水洗滌、乾燥且 蒸發。將剩餘固體與乙醚一起攪拌。 產量·· 4.2 g(45%);質譜：[M+H]+=179。 d)5-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基）-i，3-二氫-苯并 咪唑-2-酮： 伴以冰洛冷卻將1 · 1 g(28 mmol)60%氫化納添加至於30 mL DMF 中之 2.5 g(14 mm〇l)5-甲氧基 _1_ 甲基-1，3-二氫-苯 并咪唑-2-酮中。30分鐘後導入1-碘基-4-甲基-4-硝基-戊烷 於20 mL DMF中之溶液且將混合物攪拌隔夜。將其以水稀 117333.doc -121 - 200803848 釋且以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相以水洗滌、乾燥且 蒸發。將剩餘固體以乙醚稀釋。 產量·· 2.7 g(63%);質譜·· [m+H]+=308。 e)l-(3-胺基-3-曱基-丁基）_5_甲氧基-3_曱基二氫·苯 并咪唑-2-酮：將於200 mL乙醇中之2.7 g(8.7 mmol)5_甲氧 基-3-甲基-1-(3-曱基-3-硝基-丁基）-i，3-二氫_苯并咪唑-2_ 酮及9.93 g(44.0 mm〇l)SnCl2 2H20回流3小時。將反應混 3物蒸發、與峡酸鈉溶液混合且過濾。將濾液以乙酸乙酯 萃取且將合併之有機相以水洗滌、乾燥且使其不含溶劑。 將殘餘物溶解於乙醇中且將溶液與醚性鹽酸混合。在蒸餾 出溶劑後，將剩餘固體與二異丙基醚一起攪拌。 產量：0.7 g(29%);質譜：[m+h]+=278。 中間物11 : 3-(4•胺基曱基-戊基）_5•氟_1β甲基—^夂二 氫-苯并咪唑-2-酮
勾(4_氟-2-硝基-苯基）_曱基-胺： 曲伴以冷卻將甲胺於THF中之157 mL(314 mm〇i)22莫耳 濃度溶液逐滴添加至於3〇〇 mL二氯甲烷中之h mol)2.4-一氟·硝基苯及23·9 g(173 mm〇1)碳酸鉀中。在周 圍溫度下將混合物_隔夜且隨後與水混合。將有機相: 水洗滌、乾燥且蒸發。將殘餘物與乙醚一起攪拌。 H7333.doc -122- 200803848 產置：18 g(69%);質譜[M+H]+=171。 b)4_氣甲基·苯-I，2-二胺：在4巴氫壓力下以鈀/木 厌作為催化劑將於250 mL乙醇中之22 g(0.12 mol)(4-氟-2- 肖基-笨基）-甲基-胺氫化。將催化劑分離出且將溶劑蒸餾 出。藉由層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度）純化剩餘油。獲 得以油形式之產物。 產量：9 g(5〇〇/0);質譜[M+H]+=14i。 C)5_氟-1·甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮： 以類似於關於中間物l〇c描述之方法使HO g(92 i mmol)4-氟-N-1-曱基-苯_1，2_二胺與氯甲酸三氯甲酯反應。 於乙醚中攪拌後分離出呈固體狀之產物。 產量：6.0 g(39%);質譜：[M+H]+=167。 d) 5·氟-1-甲基_3·(4_甲基-4-硝基-戊基）-i，3-二氫-苯并咪嗤_ 2 _鋼： 首先將0.624 g(13.9 mmol)60%氫化鈉且隨後伴以冷卻將 於 10 mL DMF 中之 4_6 g(17.8 mmol)l-碘基 _4_ 曱基 _4·硝基· 戊烷添加至2.1 g(12.6 111111〇1)5-氟_1-甲基_丨，3_二氫-苯并咪 唑-2-酮於DMF中之溶液中。在周圍溫度下將反應混合物 授摔隔夜’隨後傾於水上且以乙醚萃取。將有機相蒸發且 將殘餘物自異丙醚中再結晶。產量：1·8 g(48%);質譜 [M+H]+=296 〇 e) 3-(4-胺基-4-甲基-戊基）-5-氟-1_甲基-13_二氫-苯并咪唑_ 2-酮： 在3巴氫壓力下以阮尼鎳作為催化劑將g(6〇9瓜㈤“) 117333.doc -123 200803848 於产机甲醇中之5-氟+甲基邻_甲基+石肖基_戊基） :虱:苯并…，氫化。將催化劑分離出且將溶劑蒸餾 :。為彭:備鹽酸鹽，將殘餘物與於乙喊中之乙醇及鹽酸混 合。產量：1.5 g(83%，鹽酸鹽）；熔融範圍=225。〇_228 C，質譜[M+H]+=303。 中門物12 · 3_(4·胺基-4-甲基一戊基）冰氟小甲基心’3·二 氫-苯并味唾
h2n a) (3-氟-2-硝基-苯基）_曱基_胺·· 以類似於製備中間物10a之方法使2〇 g(26爪爪〇1)2,6-二 氟-硝基苯與曱胺於THF中之2莫耳濃度溶液反應。紅色固 體。 產量：1.8 g(86%);質譜：[m+H]+=171。 b) 3-氟-N-1-曱基-苯-i，2-二胺： 根據關於中間物l〇b描述之方法以SnCl2 X 2H20還原8·〇 g(47.0 mmol)(3-氟·2-硝基-苯基）-甲基·胺。紅色油。 產量·· 4·5 g(68%);質譜：[μ+Η]+=141。 c)4_氟-1-甲基-ΐ，3-二氫-苯并咪吐_2_酮：以類似於關於 中間物10c描述之方法自4.5 g(32.1 mmol)3-氟-Ν-1-甲基-本-1，2 - 一胺來製備。棕色固體。產量：1.4 g(26%);質 譜：[M+H] + =167。 (1)4_氟-1-甲基-3-(4_甲基-4-硝基-戊基）-1，3-二氫-苯并咪唑_ 117333.doc -124- 200803848 2-酮： 以類似於關於中間物i〇d描述之方法自14 g(8 42 mmol)4-氟-1-曱基-1，3 -二氫-苯并味吐來製備。黃色 油。 產量·· 1.7 g(68%);質譜：[M+H]+=296。 e)3-(4-胺基-4-甲基-戊基）-4-氟-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑_ 2·酮： 在3巴氫壓力下在阮尼鎳存在下將2 g(67 甲基-3-(4-曱基-4-硝基-戊基）-1，3_二氫·苯并咪唑酮於甲 醇中之溶液氫化。在分離催化劑後，添加於乙醚中之鹽 酸。將沉澱之鹽酸鹽濾出且乾燥。產量·· 1·5以83。/()，鹽酸 鹽）；熔融範圍=230°C-232°C ;質譜：[Μ+Η]、303。 合成目標化合物 通用方法1 :在50°C下將1 mmol乙二醛或乙縮醛及1 mmol胺於5 mL四氫呋喃中攪拌30分鐘。將該混合物冷卻 至〇c且在氬氣氣下逐滴添加硼氫化經於四氫吱喃中之1 $ mL之2莫耳濃度溶液。在0°c下將混合物攪拌3〇分鐘，與 mL二氯甲烷及3 mL水混合，在周圍溫度下另外攪拌一小 時且隨後經由矽藻土過濾，同時以二氯甲烷溶離。使溶離 液不含溶劑且必要時藉由層析純化殘餘物。將因此得到之 苄基醚溶解於甲醇中且在2·5巴及周圍溫度下以鈀/木炭 (10%)作為催化劑氫化。隨後分離出催化劑且藉由層析（逆 相，具有0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度）或於乙腈中結晶純 化粗產物。 117333.doc -125- 200803848 通用方法2 :將1 mmol乙二酸或乙縮搭及1 mmol胺懸浮 於5 mL乙醇中且加熱至7〇°C。在7(TC下將所得溶液攪拌一 小時且隨後冷卻至周圍溫度。在添加113 mg(3 mmol)硼氫 化鈉後，在周圍溫度下將該混合物攪拌3小時、與0.7 mL 碳酸鉀飽和溶液混合且另外攪拌30分鐘。將其經由氧化鋁 (驗性）過濾、以二氣曱烷/甲醇15:1重複洗滌、蒸發且層析 (石夕膠；具有〇-1〇〇/0甲醇之二氯曱烷··氨=9··1)。將因此得到 之苄基化合物溶解於1〇 mL甲醇中且在1巴氫壓力下以鈀/ 木炭作為催化劑氫化。隨後將催化劑濾出且將濾液蒸發。 實例 1·1 : 8_{2_[1，1_二曱基-3-(6-曱基-2-側氧基 _2,3_二氫-苯并咪唑-1_基）·丙基胺基]-I羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并 [1，4】嚼嘹_3_嗣
該化合物係根據通用方法1自357 mg(l mmol)6-苄基氧 基-8_(2_乙氧基_i，2_二羥基-乙基）_4H_苯并[L4]噁嗪_夂_ 及 233 mg(l mmol)1_(3_ 胺基 _3-甲基-丁基）-6-曱基-1，3·二 氫-苯并咪唑-2-酮來製備。 產量：170 mg(31%，三氟乙酸酯）；質譜：[Μ+Η]+=441。 實例1·2 ·· 8_{2-[1，1-二曱基-3-(2-側氧基-5_三氟曱基-2,3-二 氫本并咪唾-1-基）·丙基胺基】-1-經基-乙基}-6-幾基-4Η -笨 并U，4]噁嗪-3-酮 117333.doc -126- 200803848
根據通用方法1自357 mg(l mmol)6 -苄基氧基_8-(2 -乙氧 基-1，2-二羥基-乙基）_4H_苯并[1，4]噁嗪-3-酮及287 mg(l mmol) 1-(3_胺基-3-甲基-丁基）-5•三氟甲基-1，3-二氫-苯并 味嗤-2 -顧I來製備。 產量：76 mg(13%，三氟乙酸酯）；質譜：[M+H]+=495。 實例1.3 : 8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-側氧基-苯并噁唑_3_基）-丁基胺基】-1_經基-乙基}-6 -經基_4H -苯并[1，4]°惡嗪-3·嗣
根據通用方法1使357 mg(l mmol)6-苄基氧基-8·(2-乙氧 基-1，2-二羥基-乙基）-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮與287 mg(l mmol)3-(4-胺基-4-甲基-戊基）-3H-苯并噁唑-2-酮反應。在 节基保護基氫化裂解後，自其中分離出油，藉由於丙酮/ 乙謎混合物中攪拌獲得產物。產量：161 mg(29%，三氟乙 酸酉旨），質譜：[M+H]+=442。 、 8_{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-侧氧基-2,3-二氫_ 本并咪唾-I基丙基胺基]-1-經基-乙基}-6·經基-4H·苯并 [1，4】嚼嗓_3__ 117333.doc -127- 200803848
根據通用方法2自357 mg(l mm〇l)6-苄基氧基-8-(2-乙氧 基-1，2-二羥基-乙基:MH-苯并[ι，4]噁嗪-3-酮及233 mg(l mmol) 1-(3-胺基-3 -甲基-丁基）-3 -甲基-1，3-二氫-苯并咪唑_ 2-酮來製備。 產量：270 mg(61%);質譜：[m+H]+=441。 實例1.5 : 8·{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基）-丙基胺基】-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]"惡 嗓-3-酮
目標化合物係根據通用方法2自357 mg(l mm〇l)6-苄基氧 基-8-(2-乙氧基-1，2_二經基-乙基）_411-苯并[1，4]嚼唤-3-_ 及 219 mg(l mmol)l-(3-胺基-3-曱基-丁基）-1，3-二氫-苯并 哺峻-2 -酮獲得。 產量：187 mg(44%);質譜：[m+H]+=427。 實例1.6 : 8-{2_[1，1_二甲基-4_(2-側氧基-2,3_二氮-苯并咪 唑-1-基）-丁基胺基]-1-羥基_乙基卜6-羥基-4H-苯并[1，4】噫 嗓-3-酮 117333.doc 128- 200803848
根據通用方法2自35 7 111§(1111111〇1)6-苄基氧基-8-(2-乙氧 基-1，2-二經基-乙基）-4H-苯并[1，4]°惡唤-3_酮及233 mg(l mmol) 1-(4-胺基-4-甲基-戊基）-i，3-二氫-苯并咪唑-2-酮來 製備。 產量·· 192 mg(44%);質譜：[M+H]+=441。 實例1.7 ·· 8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-苯并噁唑-3-基）· 丙基胺基卜1-經基-乙基}-6·經基-4H-苯并[1,4]11 惡唤_3_酮
根據通用方法1自357 mg(l mmol)6_苄基氧基- 8-(2 -乙氧 基_1，2_二羥基-乙基）-4H-苯并[I，4]噁嗪_3_酮及22〇 mg(l mmol)3_(3-胺基-3-曱基-丁基）-3H-苯并α惡嗤_2_酮來製備。 產量：227 mg(42%，三氟乙酸酯）；質譜：[μ+η]+=428。 實例1.8 : 7-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基_2,3_二氫-苯并咪 嗤-1-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基卜5-經基-3H-苯并嚼峻-2-
117333.doc 200803848 a) 5-苄基氧基-7-{2-[l，l-二曱基側氧基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1_基）-丙基胺基]-1-羥基·乙基卜3!!_苯并噁唑_2_酮 在80°C下將343 mg(l mmol)5-苄基氧基-7-(2-乙氧基-2- 羥基-乙醯基）-3H-苯并噁唑-2-酮及219 mg(l mmol)l_(3-胺 基-3 -甲基-丁基）-i，3-二氫-苯并咪唑-2-酮於15 mL乙醇中授 拌1.5小時。在冷卻至周圍溫度後，添加8〇 mg(2 mmol)爛 氫化納且將该混合物擾摔2小時。將反應混合物以3 mL之1 莫耳濃度鹽酸溶液酸化，攪拌1 〇分鐘且以碳酸鉀溶液變為 鹼性。將其以乙酸乙酯萃取，將有機相以硫酸鈉乾燥且蒸 餾出溶劑。藉由石夕膠管柱層析（二氯曱烧/曱醇梯度）純化殘 餘物。米色固體。產量：340 mg(68°/〇);質譜[m+H]+= 503 ° b) 7-{2-[l，l-二甲基_3-(2-側氧基_2,3-二氫_苯并咪唑^-基兴 丙基胺基卜1-羥基-乙基卜5-羥基-3H_苯并噁唑酮 將 320 mg(0.64 mm〇l)5_苄基氧基-7-(2411二甲基 側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基）_丙基胺基]“·羥基_乙基卜 3H-苯并噁唑-2-酮溶解於12 ml甲醇中且在周圍溫度下以 鈀/木炭作為催化劑氫化。將催化劑分離出且使濾液不含 溶劑。米色固體。產量：150mg(57%);質譜[m_h]+=4ii。 實例1.9 : 8-{2_[3_(3_节基_2_側氧基_2,3_二氫苯并味唑小 基）-1，1-二甲基·丙基胺基】羥基_乙基}6羥基·2,2二甲 基-4Η·苯并[1，4]嚼嗓-3-酮 117333.doc -130- 200803848
a)l_(3-胺基_3·甲基-丁基）_3m3_二氩苯并咪唾_2 將[l’l-二曱基_3_(2-側氧基_2,3_二氫_苯并咪唑-卜基丙 基]’基甲酸第三丁醋、节基氯及第三丁氧化鉀在周圍溫 度下於一甲亞砜中攪拌隔夜。隨後將自反應獲得之烷基化 產物[3 (3-苄基_2_側氧基_2,3-二氫-笨并咪唾_丨_基）_丨，卜二 甲基-丙基]_胺基曱酸第三丁醋以三氟乙酸/二氯甲烷處理 以使保護基斷裂。質譜[M + H]+=31〇。 b)8-{2-[3_(3_苄基-2-側氧基_2,3_二氫-苯并咪唑基卜 一甲基-丙基胺基]羥基-乙基卜6-羥基_2,2_二甲基_411_苯 并[1，4]噁嗪-3-酮 使385 mg(1 mm〇1)心苄基氧基_8_(2_乙氧基_2羥基_乙醯 基）_2,2· 一曱基-4H_苯并[M]噁嗪-3_酮與423 mg(l 111111〇1)1-(3-私:基_3 -甲基-丁基）-3 -苄基·1，3 -二氫-苯并咪嗤― 2-酮反應且根據通用方法1處理。 產量：39 mg(6%，三氟乙酸酯）；質譜[μ+η]+=545。 實例1.10 : 8-{2-[3-(3_環丙基甲基·2-側氧基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基卜l，j_二曱基_丙基胺基卜L羥基_乙基}_6_羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3_酮 117333.doc -131 - 200803848
〇Τ^? ?Η Η
V
OH a) l-(3-胺基-3 -甲基-丁基）-3-環丙基甲基-1，3-二氫-苯并喷 嗤_2-_ 在周圍溫度下[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并味 唾-1-基）-丙基]-胺基甲酸第三丁酯與（氯曱基）_環丙烷及第 二丁氧化鉀在二甲亞石風中反應得到[3-(3-環丙基甲基_2_側 氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-i5l-二曱基-丙基]_胺基甲酸 第三丁酯。隨後藉由於二氣甲烷中以三氟乙酸處理來使燒 基化產物之保護基斷裂。 質譜[Μ+Η]+=274。 b) 8-{2-[3-(3-環丙基甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并味唑·L 基）-1，1_二甲基-丙基胺基]-1-經基-乙基卜6-經基-4H-苯并 U，4]噁嗪-3-酮 將165 mg(0.5 mmol)6_苄基氧基-8-(2-乙氧基羥基-乙 醯基）-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及 194 mg(0.5 mmol)l-(3-胺 基-3-曱基_丁基）-3-環丙基甲基二氫-苯并咪唑·2_酮溶 解於8 mL乙醇中且在80°C下攪拌1 ·5小時。使混合物冷卻 至周圍溫度，添加19 mg(〇.5 mmol)硼氫化鈉且另外將該混 合物攪拌2小時。將反應混合物以丨莫耳濃度鹽酸酸化、授 拌10分鐘且以碳酸钾溶液變為驗性。添加乙酸乙g旨且經由 石夕藻土過濾分離含水相。使有機相不含溶劑且將殘餘物懸 H7333.doc -132 - 200803848 ㈣乙腈/水中。類㈣通用方法1進行隨後之去节基化。 產量：77mg(26%，三私乙酸_);質譜[M+H卜481。 峻-ι·基）_丙基胺基]小經基-乙基卜7_經基_iHm網
小_节基氧基婦十“·二甲基_3_(2_側氧基_2,3二氫苯并 咪唑-1-基）-丙基胺基卜1-羥基_乙基卜1H_喹啉·2_酮 將121 mg(0.413 mmol)7_苄基氧基_5_氧呒基_ih-喹啉 酮、125 mg(0.570 mmol)l-(3-胺基-3-甲基-丁基）二氫- 笨并咪唑-2-酮及〇 .4 mL異丙醇混合且在i 3 5它下以微波照 射30分鐘。將反應混合物與乙酸乙酯及〇·5莫耳濃度酒石 酸混合，在此期間固體沉澱。將該固體與含水相分離且添 加水、二氣甲烷及甲醇。將含水相以二氣甲烷萃取且將合 併之一氣甲烧相乾燥且使其不含溶劑。將殘餘物與於乙酸 乙酯中之鹽酸混合’蒸餾出溶劑且將殘餘物攪拌於乙酸乙 酯中。白色固體。 產量：87 mg(3 8%，鹽酸鹽）；質譜：[Μ+Η]+=513。 1))5_{2-[1，1-二曱基-3-(2-侧氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙基胺基】-1-經基-乙基}-7-經基_1Η-喧琳-2-嗣 將 71 mg(0.129 mmol)7-苄基氧基-5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）·丙基胺基]_；[_羥基-乙基卜 117333.doc -133 - 200803848 1H圭啉酮鹽酸鹽溶解於甲醇中且在正常壓力下以鈀/木 厌作為催化劑氫化。經由矽藻土過濾分離出催化劑且使濾 液不合溶劑。以乙酸乙酯攪拌殘餘物產生以固體形式之產 物。 產里· 3 1 mg(52%，鹽酸鹽）；質譜·· [M+H]+=423。 實例1.12 : 6_羥基_8_{1•羥基jq4"4·甲氧基_2_側氧基-2,3一 二氫-苯并咪唑-1-基）-1，1_二甲基-丁基胺基卜乙基卜4H-苯 并丨1，4】噁嗪-3-酮
a)6-苄基氧基-8-{l-經基-2-[4_(4-甲氧基-2-側氧基-2,3_二 氫-苯并咪唑-1-基）-1,1-二甲基_丁基胺基卜乙基卜4H•苯并 【1，4】噁嗪-3-酮 將 200 mg(0.667 mmol)l-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4·甲氧 基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮鹽酸鹽及於5 mL THF中之120 μί(0·733 mmol)三乙胺攪拌30分鐘且隨後與200 mg(0.666 mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基·2·羥基-乙醯基）-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮混合。2小時後將反應混合物冷卻至i(TC且 添加60 mg(2.76 mmol)硼氫化鋰。在周圍溫度下將該混合 物攪拌一小時，隨後冷卻至1 〇°C且與1 5 mL水混合。將有 機相以二氯甲烷萃取且將合併之有機萃取物乾燥且使其不 含溶劑。將剩餘油溶解於乙酸乙酯中且以於乙酸乙酯中之 117333.doc -134- 200803848
鹽酸調節 醚一起攪拌。
嗪-3-酮 將 130 mg(0.213 mm〇l)6-苄基氧基_8-{1_羥基甲 氧基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基卜丨，^二甲基_丁基 胺基]-乙基卜4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮鹽酸鹽溶解於曱醇中 且在正常壓力下以鈀/木炭作為催化劑氫化。經由矽藻土 濾出催化劑，使濾、液不含溶劑且將殘餘物與乙酸乙酯一起 撥摔。固體。 產量：50 mg(45。/。，鹽酸鹽）；質譜：[M+H]+=471。 實例1.13 : 6-羥基-8-{1_羥基-2-[4-(5-曱氧基_3_甲基-2-侧 氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-14 ·二甲基_丁基胺基卜乙 基}-411-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
以類似於關於實例1 · 12所述之方法自1 _(3-胺基-3-曱基-丁基）-5 -甲氧基-3 -曱基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮及6-苄基 氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）_4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 來製備。質譜：[M+H]+=485。 117333.doc -135- 200803848 1 · · 842_[4-(6-氟-3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并 米唑-1_基广la_二甲基-丁基胺基】羥基-乙基卜6_羥基-4H-苯并U，4㈣網
F
a) 6-苄基氧基-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-側氧基_2,3-二氫-苯 并咪唑基）_1，1_二曱基-丁基胺基]-1-羥基-乙基}-4H-苯 并丨1，4】嚼嗪-3-酮 類似於關於實例112a提出之程序使2〇〇 mg(〇.754 mmol)3-(4-胺基-4_甲基-戊基）-5-氟·i•甲基-13-二氫-苯并 口米σ坐-2-嗣鹽酸鹽與237 mg(0.663 mmol)6 -节基氧基- 8-(2 -乙 氧基-2-.基-乙醯基）_4H-苯并[1，4]σ惡嗓-3-S同反應。藉由石夕 膠管柱層析進行最後純化。產量：164 mg(44%);質譜： [M+H]+=563。 b) 8-{2-[4-(6-氟曱基_2_側氧基_2,3_二氫-苯并咪嗤-1-基）-1，1-二甲基·丁基胺基]羥基-乙基卜6_羥基-4H-苯并 [1，4】噁嗪-3-酮 類似於關於實例1.12b提出之程序使164 mg(0.274 mmol)6-苄基氧基-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二 氫-苯并咪+-1-基）-1，1_二甲基-丁基胺基]_丨·羥基-乙基卜 4H-苯并[1，4]σ惡嗓-3-輞去苄基化。為純化將粗產物與乙酸 乙酯一起攪拌。質譜：[Μ+Η]+=473。 117333.doc -136- 200803848 實例1·15 : 8_{2_[4_(7-氟甲基-2_侧氧基_2,3_二氫-苯并 咪唑-1-基）-11二甲基_丁基胺基卜1羥基_乙基}_6_羥基_ 4H-苯并叫惡嗓I酮
a)6-苄基氧基_8_《2_[4_(7_氟曱基_2j則氧基。，^二氫-苯 并咪唑-I基二甲基-丁基胺基]·1-羥基-乙基卜4H-苯 并丨1，4]噁嗪 類似於關於製備實例112a提出之程序使200 mg(0.663 mmol)3-(4-胺基_心甲基·戊基）-4-氟-1-曱基-L3-二氫-苯并 味嗤_2_S同鹽酸鹽與23 7 mg(〇·663 mmol)6-苄基氧基-8_(2-乙 氧基-2-羥基·乙醯基）-4H-苯并[丨〆]噁嗪酮反應。藉由矽 膠管柱層析進行產物之最後純化。 產量：68 mg(17%);質譜：[M+H]+=563。 b)8_{2-[4_(7-氟_3_甲基-2-側氧基-2,3_二氫-苯并咪唑-1- 基卜1，1·二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并 [1,4】11 惡σ秦_ 3 _嗣 使用關於實例1.12b描述之方法使68 mg(0.121 mmo 1)6-卞基氧基-8-{2-[4-(7 -氣-3-甲基-2-側氧基_2,3_二氮-苯并口米 嗤-1-基）-1，1-二曱基-丁基胺基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4] °惡嗪去苄基化。為純化將粗產物攪拌於乙酸乙酯中。 產量：60 mg ;質譜：[m+H]+=474。 117333.doc -137- 200803848 【圖式簡單說明】 圖1中展示用於將根據本發明之醫藥組合用於吸入劑中 之尤其較佳吸入器。 【主要元件符號說明】 1 外殼 2 視窗 3 蓋板 4 篩網外殼 5 篩網 6 吸入腔室 7 銳化銷 8 彈簧 9 按紐 10 軸 11 蓋 12 吹口 13 空氣通孔 117333.doc -138-

Claims (1)

  1. 200803848 十、申請專利範圍： 1. 一種藥物組合，該藥物組合除含有一或多種通式1之化 合物之外，
    其中 η 表示1、2、3或4; m 表示1、2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示選自CO、SO或S02之雙鍵基團； B 表示選自 Ο、S、CH2、CR3R4-0、CR3R4-S、NR5、 CR3R4-NR5、CH=CH 或 CH2-CH2 之雙鍵基團； R1 表示Η、Cu烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環燒 基、Ci_6鹵烧基、〇-Ci.6鹵烧基、鹵素、OH、CN、 N02、O-Cu烷基、COOH或 COO-Ci^烷基； R2表示Η、（^_6烷基、Cw伸烷基_C6-C1G芳基或Cw伸 烧基_C3-6環烧基； R3 表示Η或CK6烷基； R4表示Η或C1-6烷基； R5表示Η或Cw烷基； 該藥物組合亦含有至少一種其他活性物質2。 2·:二求項1之藥物組合，除一或多種Si之化合物之 其含有—斗、夕 或夕種作為另一活性物質2之化合物，其中該 117333.doc 200803848 或該等化合物尤其是係選自抗膽鹼劑（2a)、PDEIV-抑制 劑（2b)、類固醇（2c)、LTD4-拮抗劑（2d)及EGFR抑制劑 (2e)的種類。 3·如請求項1或2之藥物組合，其含有一或多種通Si之化 合物，其中 η 表示1、2或3;較佳為2或3; m 表示1、2、3或4;較佳1、2或3; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示CO ; B 表示選自 〇、S、CH2、CR3R4-0、CR3R4-S、NR5、 CR3R4-NR5、CH=CH或 CH2-CH2之雙鍵基團； R1表示Η、Cw烷基、CN4鹵烷基、環丙基、環己基、 鹵素、OH、烧基、COOH 或 COOMe ; R2 表示Η、Cw烧基、C3-6環烧基-甲基，尤其較佳為 Η、曱基或環丙基甲基； R3 表不Η或Ci ·4烧基’較佳為Η或甲基； R4 表示烷基，較佳為Η或曱基； R5 表示11或Cw烷基，較佳為Η或甲基。 4.如請求項1或2之藥物組合，其含有一或多種通式1之化 合物，其中 η 表示2或3 ; m 表示1、2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; A 表示CO ; 117333.doc 200803848 B 表示選自CH2-0、CH=CH或CH2-CH2中的雙鍵基 團； R1 表示Η、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F、 CH2CF3、氟、氣、漠、OH、曱氧基、乙氧基、 COOH或 COOMe ; R2 表示Η、甲基、乙基或丙基。 5·如請求項1或2之藥物組合，其含有一或多種呈個別光學 異構體、個別對映異構體之混合物或外消旋體形式的通 式1之化合物。 6·如睛求項1或2之藥物組合，其含有一或多種呈與藥理學 上可接受之酸之酸加成鹽形式以及視情況呈溶劑合物及/ 或水合物形式的通式1之化合物。 7·如請求項1或2之藥物組合，除一或多種通式化合物 之外’其含有作為另一活性物質2之抗膽鹼劑（2a)。 8·如請求項1或2之藥物組合，除一或多種通式化合物 之外’其含有作為另一活性物質2之PDE IV-抑制劑 (2b) 〇 9·如請求項1或2之藥物組合，除一或多種通式1之化合物 之外，其含有作為另一活性物質2之類固醇（2c)。 1〇·如叫求項1或2之藥物組合，除一或多種通式1之化合物 之外’其含有作為另一活性物質2之LTD4-拮抗劑（2d)。 1 ·如明求項1或2之藥物組合，除一或多種通式1之化合物 之外，其含有作為另一活性物質22EGFR抑制劑（2e)。 12.如明求項丨或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 117333.doc 200803848 1之外，其亦含有治療有效量之抗膽鹼劑（2a)以及治療量 之PDEIV抑制劑（2b)。 13 ·如請求項1或2之藥物組合’其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之抗膽驗劑（2a)，以及治療 量之類固醇（2c)。 14 ·如請求項1或2之藥物組合’其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之抗膽鹼劑（2a)，以及治療 量之LTD4-拮抗劑（2d)。 1 5.如請求項1或2之藥物組合’其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之抗膽鹼劑（2a)，以及治療 量之EGFR抑制劑（2e)。 1 6·如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之PDEIV抑制劑（2b)，以及 治療量之類固醇（2c)。 1 7·如請求項1或2之藥物組合’其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之PDEIV抑制劑（2b)，以及 治療量之LTD4-拮抗劑（2d)。 1 8 ·如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之PDEIV抑制劑（2b)，以及 治療量之EGFR抑制劑（2e)。 19.如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 1之外，其亦含有治療有效量之類固醇（2c)，以及治療量 之LTD4-拮抗劑（2d)。 2 0 ·如請求項1或2之樂物組合’其特徵在於除治療有效量之 117333.doc 200803848 1之外，其亦含有治療有效量之類固醇（2c)，以及治療量 之EGFR抑制劑（2e)。 21·如請求項丨或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 1之外’其亦含有治療有效量之LTD4•拮抗劑（2d)，以及 治療量之EGFR抑制劑（2e)。 22. 如請求項丨或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 1及2之外，其亦含有醫藥學上可接受之載劑。 23. 如請求項丨或2之藥物組合，其特徵在於除治療有效量之 1及2之外其不含醫藥學上可接受之載劑。 24. 如請求項之藥物組合，其特徵在於其係呈適於吸入 之調配物形式。 25. 如請求項24之藥物組合，其特徵在於其為選自包含可吸 入散劑、以推進劑推動之定劑量氣溶膠及不含推進劑之 可吸入溶液或懸浮液之群的製劑。 26. 如請求項25之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有與適 合生理學上可接受之賦形劑混合之…的可吸入散劑， 其中該等賦形劑係、選自包含單醣、二醣、寡聽及多醋、 夕元醇、鹽，或該等賦形劑彼此之混合物之群。 27. 如請求項25之藥物組合，其特徵在於該製料含有呈、容 解或分散形式之1及2而以推進劑推動之可吸入氣溶膠。/ "Π求項27之藥物組合，其特徵在於該可吸入氣溶膠含 有作為推進劑氣體之煙，諸如正丙燒、正里 或#代烴，諸”烷、乙烷、丙烷、丁烷、環= 或環丁炫之氯化及/或氟化衍生物。 117333.doc 200803848 月长項28之藥物組合，其特徵在於該推進劑氣體 、仙2、TG134a、TG227或其混合物，= TCH34a、TG227或其混合物。 為 3〇.如請求項25之藥物組合，其特徵在於該製劑為不含推進 劑之可吸人溶液或懸浮液，其含有作為溶劑之水、乙醇 或水與乙醇之混合物。 31· -種如請求項u3〇中任一項之藥物組合用於製備醫藥 組合物之用it，其中該醫藥組合物係用於治療發炎性及 阻塞性呼吸道疾病，用於抑制產期中早產（宮縮抑制 劑），用於恢復心臟房室阻滯中之竇性心律，用於糾正緩 慢性心律失常（抗心律失常劑），用於治療循環休克（血管 舒張且增大心容積）以及用於治療皮膚過敏及發炎。 32·如請求項31之用途，其係用於製備供治療呼吸道疾病之 醫藥組合物，其中該等呼吸道疾病係選自包含各種病因 之阻塞性肺病、各種病因之肺氣腫、限制性肺病、間質 性肺病、囊腫性纖維化、各種病因之支氣管炎、支氣管 擴張症、ARDS(成人呼吸窘迫症候群）及所有形式之肺水 腫之群。 117333.doc
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