TW200803839A

TW200803839A - Use of a CB1 antagonist for treating side effects and negative symptoms of schizophrenia

Info

Publication number: TW200803839A
Application number: TW095145876A
Authority: TW
Inventors: Mark David Black; Beth Borowsky; Nancy Rogacki; Yaw Senyah; Rachel Stevens
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 2005-12-08
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2008-01-16
Also published as: CR9957A; CN101321523A; AU2006321907A1; RU2008127491A; ZA200803924B; EP1962834A2; US20080221078A1; SV2008002929A; JP2009518423A; CA2632673A1; TNSN08205A1; PE20071092A1; AR056846A1; DOP2006000273A; ECSP088505A; UY29995A1; IL191888A0; MA30090B1; WO2007067617A2; KR20080073737A

Description

200803839 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於使用一種或多種大麻素1受體拮抗劑 (CB1受體拮抗劑）來治療精神分裂症的副作用和陰性症狀之 5 用途。更具體地說，本發明係關於使用至少一種CB1拮抗劑與一種或多種抗精神病製劑組合之用途，其用來改善精神分裂症的工作記憶和陰性症狀，並逆轉由抗精神病藥物誘導 | 的僵住症。 10 【先前技術】 CB1受體拮抗劑已開發用來治療精神分裂症（D. Kendall，Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest· Drugs, 2(1)，112-122, 2000)、利用其對進食的影響(G. Colombo et al.， Life Sciences，63 (8)，113-117 (1998); J.Siamand et al.， i5 Behavioral Pharmacol” 9, 179-181 (1998))以及用於治療帕金 & 森氏症、癲癇症、偏頭痛和精神壓力（G· Gerdeman，DM.

Lovinger, J· Neurophysiol., 85(1)，468-471，2001; WO 0046209)。在大腦的許多結構中，包括涉及到食慾控制、運動和記 20 憶的區域，均檢測到内生性大麻素。這裡，它們籍由CB1 受體起著神經調節物質的作用，經常造成另外的神經傳遞物質的突觸前抑制，結果在有關的結構中造成神經活動減少。的確，大麻素激動藥已被證明降低很多神經傳遞系統的活動性，對食慾、行為和協調以及記憶有著重大的影響。已知 200803839 CB1激動劑會損害工作記憶，而CB1拮抗劑則能逆轉工作記憶缺陷。目前已經研發了各種其他藥物來治療精神疾病，尤其是治療精神分裂症。但是，這些藥物中不少都有副作用，如體 5 重增加，例如奥氮平(olanzapine)。其他一些精神病藥物，如氟哌啶醇，則會引起僵住症。各種適合治療精神分裂症的藥物請參見 Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of I Therapeutics，9th Ed·，《古德曼和吉爾曼治療學的藥理學基礎〈第 9 版〉》McGraw-Hill，1996, p 404-406。 10 因此，需要研發一種單獨使用或與其他適當的藥物結合使用之藥物，來減輕上述副作用以及治療各種神經疾病，包括精神病時出現的陰性症狀。此處所述的所有參考文獻均以其整體納入本文。 15 【發明内容】 | 本發明之概要在本發明的一個方面，提供了一種治療精神分裂症患者認知缺陷的方法，其藉由對該患者施用療效量的下述cm 受體拮抗劑。 2〇在本發明的另一個方面’提供了對治療精神疾病有用的 -個或多個⑽受體拮抗劑和—個或多個抗精神病繁例的組合物。本發_組合物提供制增效效果，因為該組ς 可改善精神分的陽性和陰性症狀、體重增二 200803839 本發明之詳細說明此處所用的術語具有以下意義：本文中所用的Ck烧基”這一表述包括甲基和乙基等基團，以及直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基和己基等基團。特定的烷基基團有甲基，乙基，正丙基，異丙基和叔丁基。派生的表述如“Cm烷氧基”、“Cl 4硫代烷基，，“Ci 4烷氧基烷基、“羥基Cm烷基”、“Cm烷基羰基”、“Cm烷氧基羰基Cm烷基，，、“Cl 4烷氧基羰基，，、“氨基_c"烷基，，、“ 烷基氨基-，，、’’Cw烷基氨基甲醯基Cl_6烷基”、“Ci_4二烷基氨基甲酿基Cm烷基，，“單喊雙_Cl_4烷基氨基七口烷基，，、‘‘^ 基-Cw烷基羰基”、“二苯基Cm烷基”、“笨基Cl_4烷基”、“笨基罗厌基Cm烧基”以及“苯氧基c〗_4烧基”也應相應地理解。本文中所用的“環烷基，，這一表述包括所有已知的環狀基團。“環烷基”的代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。派生的表述如‘、烷氧基”、“環烷基烷基”、“環烷基芳基，，、環烷基羰基”也應相應地理解。本文中所用的“C2_6稀基”這一表述包括乙烯基和直鏈戈支鏈的丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。類似地，炔基”這一表述包括乙炔基和丙炔基，以及直鏈或支鏈的丁6 炔基、戊炔基和己炔基。本文中所用的“Cm醯基”這一表述將具有與“Ci 6烷醉基’’同樣的含義，其在結構上也可以“R_c〇」，表示，其中$ 是一個如本文所定義的Cm烷基。此外，“ Ci_3烷基羰基”具 200803839 有與Cw醯基同樣的含義。具體地說，“c1-4酿基”指甲酿基、醋醯基或乙醯基、丙酸基、正丁醯基等。派生的表述如4 酿氧基”和“C^4酸氧基烧基”也應相應地理解。本文中所用的“C!_6全氟烷基”這一表述意為該烷基中的 5 10 15

全部氫原子均被氟原子取代。示例包括三氟曱基，五氟乙烷基，以及直鏈或支鏈的七氟丙烷基，九氟丁烷基，十一氟戊烷基以及十三氟己烷基。派生的表述“C16全氟烷氧基，，也應相應地理解。、本文中所用的“C6_12芳基，，這一表述意為取代的或未取代的苯基或萘基。取代的苯基或萘基的具體例子包括鄰_、對-、間:甲，基、1，2_、u_、M_二甲苯基、卜甲基茶基、 ^甲H齡。“取代的苯基”或“取代的萘基，，還包括本文進 7疋我的或本技術領域內已知的任何可的表述“‘2芳基石黃酸基，，也應相應地理解。斤生本文中所用的“C⑽芳基Ci4㈣，，這一表述芳基進—步與本文戶歧義的連接。 2-萘基^基卞基、苯基乙基、L苯基丙基、h萘基曱基、雜原=用以芳，，這-表述包括所有已知的含有鱗基、異鱗A的5讀絲包括料基、嘆吩基、㈣基等。代表^Γ基、料基ϋ基、魅基、異基“比嗪基、元雜芳基包括°比咬基、。達嗪基、料子包括、苯并類似基團。雙環雜芳基的代表性例土、本弁嘆吩基、吲哚基、喹啉基、異喹 200803839

淋基、噌啉基、苯并咪唑美、吲4 I ^ ^ Τ主基弓1唑基、吡啶并呋喃基、吡啶开噻吩基以及類似基團。本文中所用的‘‘雜璟，卞一矣、+、— t 表述包括所有已知的含有還氫嗔w m11的5元雜環基包括四氳°夫喃基、四二^刀土各烧基、2♦坐琳基、四氫^塞唾基、四氮噪唾

10 15 的1元雜環基包括^基、料基、嗎琳基、其二寺。^他各種雜環基包括但不限於氮雜環丙烷二_'二雜環庚烧基:二氮雜環庚垸基、二氮雜雙環[221]庚元土，以及二氮雜環辛烧基等。素”或“鹵基”意指氯、氟、漠和碘。 Θ按照本文的用法，“患者，，表示一溫血動物，如大鼠，小 ^狗，“，豚鼠以及靈長類如人類。，照本文的用法’“藥學上可接受的載體，，表示一種無毒 ^劑，分散劑’賦形劑，辅劑或其他與本發明的化合物混 :以便形成—個藥物組成，即一種能夠讓患者服用的劑量形 :主之物質。此類載體的—個實例是藥學上可接受的油，典型十月況下用於非腸道使用。本文使用的術語‘‘藥學上可接㈣鹽，，表示本發明的化物的I可用於樂物製備。但是’其他鹽可能在根據本發明 =備化α物及其樂學上可接受的鹽方面有用處。本發明的化 5物之適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過混合 ^發明之化合物的溶液和—種藥學上可接受的酸來製備，如 =酸、氫漠酸、氫蛾酸、硫酸、甲礦酸、乙續酸、玲基乙 F、酉夂、苯石尹、酉复、對甲苯石黃酸、葡糖酸、經乙石黃酸、馬來酸、 20 200803839 亞曱二(羥奈甲）酸、硝酸、草酸琥歸、酒石酸、茶驗乙酸、富馬酸下、酸、水楊酸、抗壞血酸、戊二酸、乙酸、肉桂酸、^^來，、，果酸、苯曱酸、苯乙酸、笨甲酸、草酸、檸樣酸、平=曱酉夂、^基乳酸、丙酮酸、丙二舻耑山舻· /酉石S夂、乙醇酸、 I鉀也可f備。^ ” H屬鹽如魏氫納和硫酸辽野也J衣備。另外，按此方法形时發明的化合物本身含有酸性成料外’當本 10 15 20 能包括驗金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽;驗土：c的鹽可鹽；以及與適當的有觀體形成的鹽，如季銨趟。t或鎮的H述為—個通用術語，用*於僅在原子的工^取向上有㈣的單個分子的所有異構體。典型情況下，匕包括討由於存在至少—個不_稱中心而形成的異2體^映體）。當本發明的化合物具有兩個或更多不對考冉中心日守’它們可能還能夠以非對映異構體存在些單個分子還可能H何異翻存在（料/反式）。類似明的某些化合物可能以兩種或兩種以上結職然不同但處於快速平衡的化合物的混合物形式存在，即焉〆的互變異構體。互變異構體的典型例子包括_,=❹ 構體、酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。應當理解，此處·的各種比例的所有此類異構體和混合物均屬於本發明所涵蓋的範圍。本文中所用的術語“溶劑化物，，意指由含有—個或數個溶劑分子的溶質離子或分子所組成的聚集體。類似地，“水 -10- 200803839 合物”意為含有一個或數個水分子的溶質離子或分子。廣義來說，術$吾取代的忍在包括所有允許的有機化合物的取代。在本文所彼露的幾個具體實施例中，術語“取代的’’意為由獨立地選自以下一組基團的一個或數個取代基所取代· Ck烧基、C2-6鏈細基、Ck全氟烧基、苯基、經基 -、-co2h、酯、醯胺、crC6烷氧基、^(^硫代烷基、crc6 全氟烷氧基、-NH2、C卜Br、I、F、-NH-低碳烧基、以及_N(低碳烷基)2。但是，應該理解，熟悉本技術領域的人士所瞭解的任何其他適當的取代基也可用於這些實施例。 “療效’量”指的是用於有效地治療指定的疾病、障礙或症狀之化合物的量。術語“治療”指的是： (i)預防一種疾病、障礙或症狀在易感染該疾病、障礙和/ 或症狀但尚未被診斷為已患有該疾病、障礙和/或症狀的患者身上發生； (11)抑制疾病、障礙或症狀，即阻止其發展；以及 (1Π)減輕疾病、障礙或症狀，即促使該疾病、障礙和/或症狀的消退。本文中所用的術語“精神疾病”與美國精神病學會1995 年出版的《精神病診斷和統計手冊（第4版）》（“DSM-IV，，) 中疋義的的“精神疾病”意義相同，此處透過引用而納入本文。短期精神疾病的基本特徵是涉及到以下至少一種陽性精神病症狀突然發作的一種精神紊亂··妄想症、幻覺、言語錯亂（如頻繁跳轉話題或不連貫），或完全語無倫次或緊張性 200803839 知神症行為(標準A)。一次精神紊亂發作至少持續一天但短於一個月，患者最終會恢復到發病前的功能水準(標準B)。這種紊亂不能更好地用帶有精神病特徵的情緒障礙、精神分裂礙或精神分裂症來解釋，且不是由於一種物質（如致幻劑）的直接生理效應或一般醫療狀況（如硬腦膜下血腫）造成的(標準C)。本文中所用的術語“僵住症，，表示長時間不能糾正因外部因素造成的不正常體態。因此，本發明的主題是一個透過對所述患者施用療效量的下述CB1拮抗劑，即結構式為⑴的吖丁啶衍生物來治療精神分裂症患者認知缺陷的方法。在CB1拮抗劑中，尤其是結構式為⑴的吖丁啶衍生物可加以利用。以下專利申請書揭示並請求結構式為⑴的化合物：FR 0002775、FR 0002777、FR 0002776 以及對應的美國專利：美國第6,479,479號專利、美國第6,355,631號專利和美國弟6,566,356说專利，所有這些專利均透過引用以其整體納入本文。

其中或者A : R 代表 CH，C=C(R5)S02R6 或 C=C(R7)S02 烷基 -12 - 20 200803839 基團，

Ri代表一個氫原子且r2代表-C(R8)(R9)(R10)、垂 C(R8)(Rn)(R12)、-CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13Ri4、 -CH2-CO-R6、-CO-R6、-CO-環烧基、-SO-R6、-S〇2-R6、 5 -C(OH)(R12)(R6)、-C(0H)(R6)(烷基）、-C(=N0alk)R6、 -C(=NO_CHr CH 二 CH2)R6 、 -CHr CH(R6)NR3 iR32 、 -CH2-C(=NOalk)R6、-CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHS02alk、丨 -CH(R6)NHCONHalk 或-CH(R6)NHCOalk 基團，或 Ri 代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、 [o _CH2_NR18R19 或-NR20R21 基團且 R2 代表_c(R8)(Rn)(R12)基團’ R3和R4可為相同或不同，它們或代表烷基或環烷基基團，或代表選自苯基、萘基或茚基的芳香基團，這些芳香基團可月b未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、 15 烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟甲基、三氟曱氧基、》 -CO-alk、氰基、-C〇〇H、-cOOalk、-CONR22R23、 _CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烧基硫烧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、輕烧基或-alk-NR24R25 ;或選自以下基團的雜芳基團：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、嘵基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、異咣基、異喹啉基、π比咯基、吼啶基、嘧啶基、喹啉基、i，2,3,4_ 四氬-異喹啉基、噻唑基以及噻吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧 -13- 200803839 基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、 -CO-NH-NR24R25、-C〇NR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烧基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基炫基、烧基續自&基烧基或經烧基，

Rs代表一個氫原子或一個烷基基團， R6代表一個Ar〗或Heti基團， I代表一個可選地由一個-cso-苯基基團取代的環烷基、雜環烷基或雜環烯基基團，

Rs代表一個氫原子或一個烷基基團，尺9 代表一個-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、 -CHWH、-NH-CO-NH-alk、-CH2-NHR28 或 _NHCOOalk 基團， Rio代表Ar!或Heti基團，

Ru 代表一個-SCVallo-SCVAri 基團，

Ri2代表一個氫原子或一個AriSHeti基團，

Ri3代表一個氫原子或一個烧基基團，

Ri4代表一個 ArpHetp-alk-Arl 或-alk-Hetl 基團， Ri5代表烧基、環烧基或-alk-NR29R3〇基團，

Ri6和R17可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烧基基團或r16和r17與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1 〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的其他雜原子並可選地為一個或多個烷基基團取代，

Rl8代表一個氫原子或一個烧基基團， R!9代表一個氫原子或一個燒基、環烧基、環烧基 200803839 烧基、環燒基羰基、_S〇2alk、-CO-NHalk或-COOalk基團，或者，1^8和R1?與它們連接的氮原子一起形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可运地包含一個或多個選自氧、硫和氮的其他雜原子，並可選地為一個或多個烷基基團取代，七代表一個具有3到8環員的餘和的或不飽和的單環雜環，可選地包含選自氧、氮和硫的另一個雜原子， R22和R23可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團，或者R22和R23與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和的單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基取代， R24和R25可為相同或不同，代表一個氬原子或一個烷基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、_alk-〇_alk或羥烧基基團，或者R24和R25與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、 -CS-NHalk、酮基、經烧基、-alk_〇-aik或_c〇NH2基團取代， R26和R27可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烷基、起烷基、環烷基、環烷基烷基、_alk_c〇〇alk、 -alk-Ar卜alk-Hetl、Het!或-秦吨吨基團，或者r26和

Rrz也可以與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個 200803839 或多個選自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個烷基、烧氧基或鹵素基團取代， R28 代表一個-CH2-alk、苯甲基、_s〇2alk、 -CONHalk、-COalk、環烧基烷基羰基、環烷基羰基或 5 -CO-(CH2)nOH 基團， η專於1、2或3， R29和Rso可為相同或不同，代表一個氫原子或一 | 個烧基基團’或者R29和R30與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和的單環或雙環雜環，其中可選 ίο 地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基取代， R31和R32可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烧基、Αι^或-alk-Arl基團，或者R31和R32與其連接的氮原子一起，形成一個選自η丫丙α定基、σ丫丁咬基、σ比略烧基、 15 派σ定基的雜環， | Ar!代表一個苯基或萘基基團，可選地為一個或多個選自以下一組取代基團所取代：齒素、烷基、烷氧基、 -CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、 -CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯 20 基、烧基硫烧基烧基、烧基亞磺酼基烧基、烧基磺酿基烧基、羥烷基、-alk-NR24R25、-NR24R25、烷基硫代烷基、甲醯基、羥基、CF3、OCF3、Het!、O-alk-NH-環烷基或 so2nh2，

Het!代表一個具有3到10個環員的飽和的或不飽 -16- 200803839 和的以及早壞或雙環的雜環’可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個_素、燒美、烧氧基、烧氧基幾基、-CONR^R23、經基、經燒基、嗣美咬 S02NH2所取代，或者B : R代表CHR33基團， R33 代表一個-nhcor34 或-n(r35> υα36 基團， • Υ 為 CO 或802， R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自苯美、 1〇萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或^_ 個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、甲醯基、經基、三氟曱基、三氟曱氧基、-CO-alk、氰基、_c〇〇H、 -COOalk ^ -CONR37R38 ^ -CO-NH.NR39R40 ^ 基亞磺酸基、烧基橫趨基、烧基硫烧基烧基、烧基亞續g蓝基 15 烷基、烷基磺醯基烷基、羥烷基或-alk-NR37R38 ;或選自以 φ 下基團的雜芳基團··苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并嗓吩基、本弁°惡°坐基、13克基、2,3-二氮苯弁咬喃基、2,3-二氮-苯并σ塞吩基、定基、吱喃基、味嗤基、異咬基、異啥σ林基、σ比略基、^比。定基、啥琳基、1，2,3,4-四氳異啥琳基、嘆唾基以及 20 噻吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烧基、烧氧基、經基、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR39R40、 •CONR37R38、-alk-NR39R4〇、烧基硫烧基、烧基亞績酿基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺 -17- 200803839 酿基烧基或經烧基， R34代表一個-alk_S02-R4i基團、一個 -alk_SCVCH=CH_R4i基團、一個為-犯广〜所取代的过以基團，或一個為-SCVf^^-alk-SCVR4〗取代的笨基基團，2 5 R35代表一個氫原子或一個烧基基團， R36代表一個苯基烧基、Het2或Ar2基團， R37和R38可為相同或不同，代表一個氫原子戈〜，個烷基基團，或者R37和與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和的單環或雙環雜環，其中可遷 ίο 地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基取代， 3 R39和R4〇可為相同或不同，代表一個氫原子或〜個烧基、—COOalk、環烷基、烷基環烷基、-alk-o-aik或舞烧基基團，或者R39和化仙與其連接的氮原子一起，形成_ 15 個具有3到10環員的飽和或不飽和的單環或雙環雜環，其 | 中可送地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、COalk、-COOalk、-CONHalk、_CS-NHalk、酮基、羥烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2取代， R41代表一個烧基、Ar2或Het2基團’ 20 Ar2代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些基團f 選地由一個或多個下面的基團取代：鹵素、烧基、燒氧基、氰基、-CO-alk、-C00H、-COOalk、-CONR42r43、 -CO-NH-NR44R45、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、_alk-NR44R45、-NR44R45、烷基硫代烷基、曱醯基、經基、 -18- 200803839 羥烷基、Het2、-〇-alk_NH_€烷基、〇CF3、Cf3、-NH C〇 alk、 4〇2丽2、-HN_COCH3、-NH-COOalk 或 Het2，或者在兩個相鄰碳原子上為二氧亞甲基所取代，

Heb代表一個具有3到川個環員的飽和或不飽和 5 單環或雙環雜環，其中包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，其可選地為一個或多個烷基、烷氧基、乙烯基、鹵素、烷氧基羰基、酮基、羥基、OCR或CF3取代，氮雜環可選 | 地為N-氧化形式， R42和R43可為相同或不同，代表一個氫原子或一 ίο 個烧基基團或化42和R43與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， R44和R45可為相同或不同，代表一個氫原子或一 15 個烷基、一C00alk、環烷基、烷基環烷基、-alk-0_alk或羥，基烧基基團，或者R44和R45與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基、COalk、-C〇〇alk、-CC^NHalk、、 20 酮基、羥基烷基、_alk-0-alk或-CO-NH2基團取代，或者C : R代表一個chr46基團， R46 代表一個 _n(r47)r48、_n(r47)-c〇a48 或 -N(R47)_S〇2R49 基團， -19- 200803839 r3和r4可為相同或不同，它們或代表選自苯基、萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟甲基、三氟曱氧基、-CO-沿k、氰基、_〇00!1、 5 -COOalk、-CONR50R51、-CO-NH-NR52R53、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基或-alk-NR7R8基團；或選 | 自以下基團的雜芳基團：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噪唾基、咬基、2,3-二氫苯并吱喃基、2,3-二氫-10 苯并σ塞吩基、吱喃基、味σ坐基、異σ克基、異啥琳基、吼嘻基、吼啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、噻唑基以及嘆吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烧基、烧氧基、經基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基…COOH、-COOalk、-CO-NH-NR52R53、 i5 -CONR50R51、-alk-NR52R53、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、 | 烧基續酿基、烧基硫烧基烧基、烧基亞續醯基烧基、烧基磺醯基烷基或羥基烷基基團， R47 代表一個-C(R54)(R55)_Het3、-Het3、-C(R54)(R55)-Ar3、 Ar3、環烷基或冰片基基團， 20 R48代表一個氫原子或羥基烷基基團、-alk-COOalk 基團、-alk-CONR50R51基團、-alk-NR50R51基團、烷氧基基團、Ar3基團、Het3基團、-CH2Ar3基團、-CH2Het3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烧基基團， R49代表一個經基烧基基團、-alk-C00alk基團、 -20· 200803839 -alk_CONR50R5i 基團、-alk_NR5〇R51 基團、烷氧基基團、Αγ3 基團、Het3基團、-CH2Ar3基團、_CH2Het3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烧基基團’ r50和Rm可為相同或不同，代表一個氫原子或— 5 個烷基基團，或者R5〇和Rsi與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1 〇個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可、^ 地包含選自氧、琉和氮的另一個雜原子並可選地為一個咬夕 > 個烧基取代， R52和R53可為相同或不同，代表一個氫原子< ίο 個烷基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、-alk-(Xallc + 烷基基團，或者R52和R53與其連接的氮原子一起，形個具有3到10環員的飽和或不飽和的單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子並可選地為二個或多個烷基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、 15 酮基、羥烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2取代， I R54代表一個氳原子或經基烧基基團、-alk-COOalk 基團、-alk-CONR50R51基團、-alk-NR50R51基團、烷氧基烷基基團、Ar3基團、Het3基團、-CH2Ar3基團、-CH2Het3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， 20 R55代表一個氫原子或經基烧基基團、-alk-COOalk 基團、-alk-C〇NR50R51基團、-alk-NR50R51基團、烷氧基烷基基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團，或者R54和r55與其連接的碳原子一起’形成一個具有3到1〇個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包 -21 - 200803839 含選自氧、疏和氮的另一個雜原子並可選地為一個或多個烧基取代，

Ah代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些不同的基團可選地由一個或多個下面的基團取代：鹵素、烧基、烷氧基、_CO_alk、氰基、-COOH、-COOalk、_CONR56R57、 -CO-NH-NR58R59、烧基硫烧基、烧基亞績酸基、烧基續醯基、-alk-NR58R59、-NR58R59、烧基硫代烧基、甲酸基、（2；|73、 OCF3、Het2、-〇-alk-NH-環烧基、SC^NH2、經基、經院基、 -NHCOalk或-NHCOOalk，或者在兩個相鄰碳原子上為二氧亞甲基所取代，

Hets代表一個具有3到1〇個環員的飽和或不飽和單環或雙f雜環，其中包含—個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，可選地為一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基、酮基或絲所取代，氮耗可選地為其N·氧化形式，尺 15 R56和I?可為相同或不同，代表一個烧基基團’或者R56和R57與其連接的氮原子成 -個具有3到U)個環貞的飽和單環或雙獅環，其中可地包含選自氧、硫和氮的另—個雜原子，並可選地多個烷基取代， ^ 58_厌59可為相同或不同，代表一個氫原子一個烧基基目，或者R58和R59與其連接的氮原子—起，形 -個具有3到1()個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可= 地包含選自氧、硫和氮的另一個躲、，、多個烧基取代，㈣固雜原子，亚可選地為一個或 -22- 20 200803839 alk代表一個烷基或烷撐基團，鏈子烧基和燒撐基團以及烷氧基基團可能為直鍵或支包含1到6個碳原子，環烷基基團包含3到1〇個碳原且雜環烷基和雜環烯基基團包含3到10個碳原子，趟。或其光學異構體及其藥學上可接受的無機或有機酸性實，拮抗劑之無任何一 15 20 曱基Γ:二，(4'氯苯基)甲基㈣比咬，曱基ίτ;[:(4'氯苯基)甲邮曱基=:(4'氯苯基)陶基甲基遗苯基)甲基)]翁 -23- 200803839 (S)-l-[二(3_氟苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基) 甲基]吖丁淀， 1-[二（4-氯苯基)曱基）]-3-(1^)-{[3-(吖丁啶-1-基）苯基](甲磺醯基）甲基}吖丁啶， 5 1-[二（4-氣苯基）曱基）]-3-(1^)-{[3-(1?丫丁咬-1-基）苯基](曱磺醯基）甲基}吖丁啶， 1-[二（4-氯苯基）甲基）]-3-(S)-{[3-(外丁咬-1-基）苯，基](曱磺醯基）甲基}吖丁啶， (RS)-l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱 ίο 石黃醯基）曱基）苯基]σ比洛烧， (R) -l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶冬基}(甲磺醯基）甲基）苯基]°比咯烷， (S) -l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱磺醯基）甲基）苯基]吼咯烷， is (RS)-N-1>({1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶冬基}(甲 > 磺醯基)甲基）苯基]甲胺， (R) -N-[3-({l-[二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醢基）曱基）苯基]-Ν-甲胺， (S) -N-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺 20 醯基）甲基）苯基]-N-曱胺， (RS)-l-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二（三-氟-甲基）苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (R)小[二(4-氯苯基）曱基)]冬[(3,5-二（三-氟·甲基）苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， -24- 200803839 (S)-l-[二(4-氯苯基）曱基）]-3_[(3,5-二（三-氟-曱基）笨基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， 1-[一(4-氯苯基）甲基]-3-(苯石黃醯基-曱基）a丫丁唆， (RS)小[二(4_氯苯基）甲基)]_3_[(3,5_二氟-苯基)（甲磺醯 5 基）甲基]-3-甲基σ丫丁 ϋ定， (R)-l_[二(4_氯苯基）曱基)]_3·[(3,5_二氣-苯基）曱磺醯基]-3-甲基ϋ丫丁咬， _ (S)-1-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（曱磺醯基）甲基]-3-甲基吖丁啶， 10 二（4-氯苯基）曱基）]吖丁啶-3-基}-2-(3,5- 二敗苯基)環己乙酿胺， (R) -2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]σ丫丁啶_3_基}冬(3,5-二氟苯基)-Ν-環己乙醯胺， (S) -2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶各基卜2_(3,5_二 15 氟苯基)-N-環己乙醯胺， # (RS)_2」H二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶！基}-2-(3,5- 二氟苯基)-N-異丁乙醯胺， (R)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜2-(3,5_二氟苯基)-N-異丁乙醯胺， 20 ⑻·2]1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶！基卜2-(3,5-二氟苯基)-N-異丁乙醯胺， (RS)-2-{l-[二(4-氯苯基)甲基)]吖丁啶_3_基卜2_(3,5_ 二氟苯基)環丙基曱基乙醯胺， (R)-2-{H；二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜2_(3,5_二 -25- 200803839 氟苯基)-N-異丙基乙酸胺， (8)-2-{1-[一(4-氯苯基）甲基)]0丫丁1?定_3_基}_2-(3,5_二氟苯基;)-Ν-環丙基甲基乙酿胺， (RS)-2-{l-[二(4_氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜2_(3,5_ 5 一氟本基異丙基乙酸胺， (R)-2-{l-[一 (4-氯苯基）甲基)]α丫丁唆^-基卜二-口一-二氟苯基)-Ν-異丙基乙醯胺， • ⑻-2]1仁(4'氯苯基）甲基)]吖丁唆_3-基}_2-(3,5·二氟苯基)-Ν-異丙基乙醯胺， 1〇 (RS)·1-[二(4_氯苯基）甲基)]-3-[1-(3,5-二氟-苯基)-ΐ-(甲石黃酿基）乙基]吖丁咬， (R)-l-[二(4-氯苯基）曱基二氟·苯基)-1(甲石頁fe基）乙基]〇γ 丁， (幻-1-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[1-(3,5-二氟-苯基)4-(甲 15 石黃醢基）乙基]。丫丁咬， • (Rs)-1-[二(4_氟苯基）甲基)]-h(3,5c|l-苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (R)-l-[二(4-氟苯基）甲基):1-34(3,5-二氟_苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， 20 (幻-1-[二(4_氟苯基）曱基)]-3_[(3,5-二氟-苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， μ (RS>{l-[(3-吼啶基)(4-氯苯基）曱基)]-3-{(3,5-二氟_苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， (SS)-{l-[(3』比啶基)(4·氯苯基）曱基)]各[(3,5_二氣_苯 -26- 200803839 基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (RR) _{l-[(3-吼啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5·二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (SR)-{l-[(3-啦啶基)(4-氣苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯 5 基)（曱磺醢基）曱基]吖丁啶， (RS) -{1_[(4·-比啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， _ (SS)-{l-[(4-。比啶基）(4-氯苯基）甲基）]-M(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， ίο (RR)-{l-[(4-吼啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (SR)-{H(4^比啶基)(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (RS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3，5-二氟苯基）-(甲磺醯基)-甲 is 基]吖丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， φ (SR)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基）-(曱磺醯基）-甲基]吖丁啶-1-基}曱基)-嘧啶， (RR)-5-((4-氯苯基）{3-[(3，5-二氟苯基Η曱磺醯基)-曱基]吖丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， 2〇 (SS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基)-(甲磺醯基:l·甲基] 吖丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， (SSHH(2-氣吼啶-5-基)(4-氯苯基）甲基)]-3·[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， (RR)-{H(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基)曱基)]-3-[(3,5-二 -27- 200803839 氟苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， (RSHH(2-氯吼啶-5_基）（4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， (SR)-{H(2-氯咐啶-5-基）（4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二 5 氟苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}噻吩-2-基磺酸胺， | Ν-{1-[二(4-氯苯基)曱基）]吖丁啶-3-基}-4-曱氧基苯基磺醯胺， ίο Ν-[4-(Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基）苯基]乙醢胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-4-曱基苯基石黃醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-3,4-二曱氧基 15 苯基續醯胺， > Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-3-氟苯基磺醯胺，二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3,4-二氯苯基石黃醯胺， 2〇 Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]]}吖丁啶-3-基}-3-氰基苯基石黃酿胺’ Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]]}吖丁啶-3-基}-2,5-二甲氧基苯基磺醢胺， Ν-{1-[二(4·氯苯基）曱基）]吖丁啶-3-基}_3-三氟曱基 -28- 200803839 苯基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}萘_2_基磺醯胺， 3 N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶_3-基}萘_1-基磺醯 5 胺， Ν·{1-[二(4·氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3,4-二氟苯基石黃醯胺， , Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基卜1-甲基-1//»咪唾-4-基續醯胺， ίο Ν-[4-(Ν] 1-[二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基)-2-氣苯基]乙酸胺’ Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}啦啶-3-基磺醢胺， [二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-4-氟苯基磺 15 醯胺， _ Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}喹啉-8-基磺酸胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}苯基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(苯基曱基)磺 20 醯胺， [二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基卜3,5-二氟苯基石黃醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}吼啶-2-基磺醯胺， -29- 200803839 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}_(3_氟_5_吡咯烧-1-基苯基)續醯胺， N-{H二(4_氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}_N-甲基_4_氣 ' >苯基磺醯胺， 5 N-O-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-沁甲基喧琳 -8-基礦醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-^基卜^-甲基苯基 > 績醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]π丫丁。定_3_基卜N-甲基（苯基 ίο 甲基)磺醯胺， N_{1-[二(4-氯苯基）甲基）]吖丁啶基卜3_胺磺醯基苯基磺醯胺， 2-笨磺醯基-N -{1-[二(4-氯苯基）甲基)]_吖丁咬各基} 乙醯胺， 15 Ν·{1·[二(4_氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基卜2-(甲苯-4-磺丨醯基）乙醯胺，〃 (弘氯-4-(甲基磺醯基）噻吩_2_羧基）{〗_[二(4_氯苯基）甲基]ϋ丫丁σ定-3-基}酸胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜3_(2_苯基伸 -0 乙基石黃酿基）丙醯胺，队{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}_4_(甲基磺醯基)苯甲醯胺， (5-(甲基磺醯基）噻吩_2_羧基[二(4_氯苯基）甲基] 吖丁啶-3-基}醯胺， -30- 200803839 (5-(甲基磺醢基)-3-甲基—4-乙烯基噻吩-2-羧基）〇_[二 (4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}醯胺， (RS)- Ν-{1-[{4-氯苯基）（吼啶_3_基）甲基吖丁啶·3· 基}-3,5-二氟苯續醢胺， 5 (RS> 氯苯基）（嘧啶-5-基）甲基)]-吖丁啶_3_ 基}-3,5-二氟苯磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]吖丁啶_3_基卜N-(6_氯吡啶_2-_ 基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_|(6_乙基吡啶 ίο -2-基）甲基石黃胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}-ϊνμ(喹啉-6-基）曱基石黃醢胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶_3_基ln-(喹啉-5-基）曱基石黃酿胺’ 15 Ν]Η二(4_氯苯基）曱基]吖丁啶！基}-队(異喹啉-5-基) > 曱基磺醯胺， !^{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶_3-基}-：^-(吡啶-3-基）甲基石黃醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]σ丫丁咬-3-基}-队(1_氧離子基 2〇吡啶_3_基）曱基磺醯胺， N-((1R，2S，4S)二環[2.2.1]庚-2-基)·Ν·{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}曱基磺醯胺， N-((1R，2R，4S)二環[2·2·1]庚-2-基)[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶-3-基}曱基磺醯胺， •31 - 200803839 N-{H二(4-氯苯基）甲基]σ丫丁冬3_基}|(3,5_二氣苯基）甲基磺醯胺， Ν]Η二(4_氯苯基）曱基]Π丫丁咬_3_基}_Ν十塞唑甲基磺醯胺， 5 Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_队(3_甲氧基苯基）甲基石黃酿胺， Ν-{1-[—(4-氯笨基）甲基]吖丁咬基卜Ν-(3-(經基苯基) > 曱基磺醯胺， Ν — (4-氯本基）甲基]σ丫丁唆-3-基}-]^-(3-(經甲基） ίο 苯基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶·3_基}_队（甲基磺醯基)-3-胺基苯甲酸乙酯， N一{1-[ —(4-氯苯基）曱基]ϋ丫丁咬-3-基}-贝-(1-異丁基π辰 °定-4-基）甲基石黃酸胺， 15 . Ν·苯甲基-Ν-ί1·[二(4_氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}胺， . Ν-{Η二(4-氯苯基）甲基）]吖丁啶_3_基}_Ν_(3,5_二氟苯甲基)胺， Ν-{1_[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶_3_基卜Ν-(3,5_二氟苯曱基）甲基磺醯胺， 20 Ν·{Η二(4_氯苯基）甲基]σ丫丁啶冬基卜Ν十比咬·3_基甲基）甲基磺醯胺， 1^-{1-[二(4-氟苯基）曱基]。丫丁咬-3-基卜队(3,5-二氟笨基）甲基石黃酿胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（吼唆-3-基）甲基]σ丫丁。定 _3_ -32- 200803839 基卜N-(3,5-二氣苯基）曱基石黃酿胺， (R) _N-{1_[(4·氯苯基）（u比啶_3•基）甲基]吖丁啶_3_ 基卜N-(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺， (S) -N-{l-[(4-氮苯基）（°比 ϋ定-3-基）甲基]σ丫丁咬-3_ 5 基}-义(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)-N- {l-[(4-氯苯基）（吼啶-4-基）曱基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺， | (R)-N-{l-[(4-氯苯基）（吼啶-4-基）甲基]吖丁啶-3- *}-N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， ίο (S)-N-{l-[(4-氯苯基。比啶-4-基）曱基]吖丁啶-3- *}-N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）曱基]吖丁啶-3· 基}-队(3,5-二氟苯基）甲基-磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）甲基]吖丁啶-3-15 基}-队(3,5-二氟苯基）曱基-磺醯胺， _ (S)-N-{H(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）甲基]吖丁啶-3· 基}-N-(3,5-二氟苯基)曱基-磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶冬基卜N-(3,5-二氟苯基)苯甲基磺醯胺，或 2〇其光學異構體以及藥學上可接受的鹽。結構式為⑴的化合物可按照美國第6,355,631號專利描述的程序用本領域已知的任何方法製備。在本發明的這一方面，與各種疾病，尤其是與中央神經系統(CNS)疾病相關的認知缺陷可用本發明的化合物治 -33- 200803839 療。中央神經系統疾病的實例包括但不限於精神分裂症、十月緒障礙、注意力分散障礙、創傷後應激障礙、各種各樣的憂鬱症，尤其是嚴重憂鬱症、躁鬱症(“雙極性憂鬱症”)以及強迫症。 5 在本發明的另一個方面，提供了對治療精神疾病有用的一個或多個CB1受體拮抗劑和—個或多個抗精神病製劑的組合物。，本發明的組合物提供協同增效效果，因為該組 | 合物可改善精神分裂症的陽性和陰性症狀、體重增加和僵住症等副作用。 1〇考慮用於本發明的組合物之抗精神病製劑的實例包括所有已知的抗精神病藥物。可列出但無任何限制的具體實例包括以下奥氮平(ZYPREXA⑧）、氯扎平（CLOZARIL®)、氟旅唆醇和癸酸氟派唆醇(HALDOL®，HALPERON®)、號珀酸洛沙平(LOXITANE®)、鹽酸嗎茚酮(MOBAN®)、哌迷 15 清(ORAP®)和瑞司哌酮(RISPERDAL㊣）。，可以許多方式說明本發明之化合物對治療此處所述各種疾病有用，比如動物模型。例如，物體辨認測試是常用的測試化合物治療各種認知障礙疾病效能的動物模型。參見如 Ennaceur et al·，Behav. Brain Res·，1988, 31，47-59。該 2〇測試基於動物的自發探索活動和人的事件記憶特徵。此項記憶試驗可用來判定衰老（Scali et al·，Eur· J· Pharmacol.， 1997, 325，173_180)及膽鹼能障礙(Bartolini et al.，Pharm.

Biochem· Behav· 1996, 53(2)，277-283)，並以探索兩個形狀很相似的物體（一個熟悉、另一個初見）的區別為依據。 -34 - 200803839 類似地，還可利用大鼠孔板模型的工作記憶行為表現來測量各種認知缺陷。孔板是一個报著名且被廣泛使用的測里嗜齒類工作記憶和參考記憶的方法。該模型使用一塊有8個孔的板，每個孔都有一種食物獎勵作誘餌，即利用嚙齒類搜尋食物的天然習性。在—個變更版本中，已麫有可能評估工作記憶的改善而無須使用造成記憶缺失的藥劑。讓雄性SD (Sprague Dawley)大氬找到並吃掉8個食物 15 獎勵中的4個，然後取開放回到其籠子裡2分鐘。接著，再把它們放回來找到並吃掉剩下的4個食物獎勵。如反回到原來進去過的孔則被認為是工作記憶錯誤。姓果現，本發明的CB1拮抗劑可顯著地降低記憶缺陷錯:。受大麻素類可在正常人中模仿精神病症狀並可^易群突然產生精神病復發。但是，最近的臨床研究表明，^ 單獨治療可能不足以改善精神分裂症患者的陽性症狀C B大1 此，現在考慮，同時施用CB1拮抗劑和另一種抗:病：物應該能夠產生抗精神難的效果，錢逆 Z衣施用的抗精神病藥物的效應，並加強— ^冋日守藥物的效能。他心抗精神病因此，在治療患有精神分裂症患者的一個方抗精神病藥物會產生鎮靜作用和身體不適用使用如，苯環己爾〇>)和安非他命誘導的多動行二：病潛力的有用量度，因為過度活動的_逆轉可能精神病潛能。PCP和安非他命已知會影響 ^几控不良的讎A多巴胺能系統。還測量了受到試 20 200803839 影響的自發運動以便排除可能的副作用，如鎮靜作用和身體不適的知響，這些副作用本身同樣也能造成運動響應降低。業已發現，對罹患精神分裂症的患者施用適當劑量的 5 CB1拮杬劑時，對自發運動沒有影響。相比之下，由與其鎮著作用，適當劑量的常用抗精神病藥物氟旅唆醇則會顯著降低自發運動。現已發現，本發明的CB1拮抗劑在大鼠馨模型中不能逆轉由抗精神病藥物如pCp誘導的多動症，表明本發明的CB1拮抗劑在這些劑量下不能預期會改善陽性 10 症狀（幻克，妄想)。此外，本發明的CB1拮抗劑與不同劑量的抗精神病藥物如氟哌啶醇或奥氮平共同施用時，效果與上述抗精神病藥物單獨施用時相當。因此，不能預期一種或多種本發明的CB1拮抗劑與一種抗精神病藥物聯合治療會減弱或增強對患者的抗精神病效能。 15 本發明的CB1拮抗劑與抗精神病藥物結合使用對改善 _ 精神分裂症的陰性症狀也是有用的。儘管流行最久的精神分裂症的神經生物學假說為多巴胺(DA)假說，認為該疾病的精神病症狀是由中腦緣DA活動過度造成的 (Abi-Dargham A，Gil R, Krystal J，et al (1998):精神分裂症 20 中紋狀多巴胺傳遞增加：Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort (在第二批受試者中得到確認）.Am J Psychiatry 155:761-7 ； Kapur S, Remington G (2001): Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still -36 - 200803839 necessary and may even be sufficient·(多巴胺 D(2)受體及其在非典型抗精神病活動中的作用：仍然是必要的且甚至是充分的)Biol Psychiatry 50:873-83 ; Weiner I，Joel D (2002) 精神分裂症中的多巴胺：基礎神經中樞-丘腦皮層分裂電路 5 的資訊處理功能失調。In: Di Chiara G (ed) Handbook of Experimental Pharmacology (實驗藥理學手冊)，vol· 154/11， Dopamine in the CNS II (中央神經系統中的多巴胺ΐι). . Springer-Verlag，Berlin，pp 417-472)，但是，近年來更加重視麩胺酸神經傳輸的變化，尤其是在NMDA受體處（Goff ίο DC，Coyle JT (2001) : The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia (麩胺酸在病理生理學和精神分裂症治療中的新興作用）.Am J Psychiatry 158:1367-77; Javitt DC (1987) * Negative schizophrenic symptomatology and the PCP (phencyclidine) model of i5 schizophrenia (精神分裂症陰性徵狀和精神分裂症的PCP | (苯環己11辰咬)模型）.Hillside J Clin Psychiatry 9:12-35; Javitt DC (2002):精神分裂症中的甘胺酸調質。Curr Opin Investig Drugs 3:1067-72; Jentsch JD, Roth RH (1999) ： The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA 2〇 receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia.(苯環己旅咬神經精神藥理學：從NMDA受體功能減退到精神分裂症的多巴胺假說）·Neuropsychopharmacology 20:201-25).兩種假說的主要原因得自這樣的發現，即施用安非他命和諸如PCP和 200803839 MK-801這樣的NMDA受體拮抗劑在健康人中誘發精神病並加重心者的症狀。根據上面的發現，逐漸形成了兩種研究精神分裂症的動物藥理學模型—被認為模擬DA異常的基於女非他命的模型和被認為模擬麩胺酸病理學的基於 5 NMDAR拮抗劑的模型。因為安非他命對人僅誘發陽性症狀，而NMDAR拮抗劑則既誘發陰性症狀也誘發精神分裂症的認知症狀，安非他命被認為是模擬陽性症狀，而後者 > 則被認為是模擬陰性/認知症狀。這一區別從確立的和假定的抗精神病藥物(APD)治療由安非他命與NMDAR誘發的 ίο 異常之效果得到了支持：典型情況下，前者為典型的和# 典型的APD所拮抗，而後者僅為非典型的apd所拮抗，而不為典型的APD所拮抗。此外，NMDAR拮抗劑異常對透過甘胺酸B位點增強NMDAR功能的化合物敏感，這已被證明對治療陰性症狀有益（Halberstadt AL (1995) : The 15 Phencyclidine-glutamate model of schizoptirenia (精神分裂症 _ 的苯環己口底咬-麩胺酸模型）·Clin Neuropharmacol 18:237-49;

Javitt DC, Zukin SR (1991) · Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia (精神分裂症的苯環己旅σ定模型之最新進展）.Am J Psychiatry 148:1301-8; 2〇 Heresco-Levy U (2003) · Glutamatergic neurotransmission modulation and the mechanisms of antipsychotic atypicality (麵胺酸能神經傳輸調變和抗精神病藥物非典型性的機制）.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27:1113-23; Heresco-Levy U5 Javitt DC (2004) · Comparative effects of -38- 200803839 glycine and -cycloserine on persistent negative symptoms in schizophrenia: a retrospective analysis (甘胺酸和環絲氨酸對精神分裂症的陰性症狀的對比效應：回溯分析）.Schizophrenia Research 66:89-96; Javitt DC, Coyle JT 5 (2004) ·揭秘精神分裂症。Sci Am 290:48-55; Krystal JH，

D’Souza DC，Mathalon D，Perry E，Belger A, Hoffman R (2003) ： NMDA receptor antagonist effects, cortical I glutamatergic function，and schizophrenia: toward a paradigm shift in medication development· (NMDA 受體拮抗效應、皮 ίο 質楚胺酸能功能與精神分裂症：朝向藥物研發範例的轉變）·Psychopharmacology (Berl) 169:215-33)。潛伏抑制(LI)是一個過程，其中早先接觸到的刺激的條件反應被延緩而在後來得到加倍增強，潛伏抑制已被廣泛地用來模擬精神分裂症的認知損害。到目前為止，潛伏抑 15 制是唯一顯示安非他命和NMDAR拮抗劑產生不同的，事 | 貫上為相反的行為異常’因此允許我們更好地篩選可能的藥物，因為在該方法中，對陽性症狀和陰性症狀有益的化合物產生相反的效果。簡而言之，安非他命擾亂大鼠和正常人的潛伏抑制，在急性精神分裂症患者中，潛伏抑制也同樣受到擾亂。安非他命誘發的潛伏抑制擾亂可為典型和非典型APD逆轉。相比之下，MK-801在大鼠中產生持久的異常潛伏抑制(存在於正常大鼠的受擾亂條件下的潛伏抑制），這和主要具有P急形症狀的精神分裂症患者中過度的潛伏抑制類似。與NMDAR拮抗劑模型以及陰性症狀的藥理 -39- 200803839 學相一致，MK-801誘發的持久型潛伏抑制可為非典型但不為典型APD逆轉，也可為甘胺酸能化合物所逆轉。如上面指出的，具有逆轉安非他命和ΜΚ-801誘發的LI的治療必須能夠對LI現象產生不同的且實際上相反的作用。安非他 5 命模型有效的藥物恢復受擾亂的LI，而ΜΚ-801模型有效的藥物擾亂LI。持久型LI因此可能準確識別有效地逆轉 NMDAR效應因而能夠治療陰性症狀的藥物（Gray ja， | Feldon J5 Rawlins JNP, Hemsley DR, Smith AD (1991) ： The neuropsychology of schizophrenia (精神分裂症的神經心理 ίο 學）· Behav Brain Sci 14:1-20 ; Moser PC，Hitchcock JM，

Lister S，Moran PM (2000) : The pharmacology of latent inhibition as an animal model of schizophrenia (作為精寻申分裂症動物模型的潛伏抑制藥理學）.Brain Res Rev 33:275-307 ； Gaisler-Salomon I? Weiner I (2003) · Systemic 15 administration of MK-801 produces an abnormally persistent I latent inhibition which is reversed by clozapine but not haloperidol (全身性施用MK-801產生了一個可為氯扎平逆轉但不能為氟哌啶醇逆轉的異常持久型潛伏抑制）. Psychopharmacology (Berl) 166:333-42 ； Weiner I (2003): The 2〇 “two-headed” latent inhibition model of schizophrenia: modeling positive and negative symptoms and their treatment (精神分裂症的“雙頭”潛伏抑制模型：模擬陽性和陰性症狀及其治療）· Psychopharmacology，169:257-297)。因此，如上指出，精神分裂症陰性症狀的一個量度就 -40- 200803839 疋透過測i LI，LI是用一個口渴促動的條件化情緒反應 (CER)程序測量的，方法是將控制飲水與先前與大鼠足部電擊配對的一個音調在預接觸過該音調但是之前沒有受過強化接觸的大咏和從未接觸過該音調的大鼠之間進行比 5 較。本叙明的CB1拮抗劑在適當的劑量水平時逆轉了 MK801誘發的持久型潛伏抑制。各種已知精神病樂物的一個重要的副作用就是體重增 > 加。令人驚奇的是，現已發現本發明的CB1拮抗劑在和一種精神病藥物結合施用時可控制患者的體重增加。例如， 10 一種已知的抗精神病藥物奥氮平可顯著地增加患者的體重。而奥氮平與本發明的CB1拮抗劑結合使用則沒有引起患者體重的任何顯著增加。在本叙明的另一個方面，還發現，經典抗精神病藥物，如氟哌啶醇，和非典型抗精神病藥物，如奥氮平造成的一 15 種通常稱為僵住症的副作用，可籍由結合使用本發明的CB1 .拮抗劑和種精神病樂物而得到減輕。本質上來說，本發明的CB1拮抗劑與抗精神病藥物結合使用時，可降低由抗精神病藥物引起的錐體束外的副作用（EPS)。當然，也可用人臨床試驗來證明本發明化合物在治療 20 此處所述之各種疾病的有用性。本發明之醫藥組成物較佳係呈以下單位劑量形式：錠劑，丸劑，膠囊，粉劑，粒劑，消毒注射液或懸浮液，定量氣霧劑或液體噴霧劑，滴劑，安瓿劑，自動注射裝置或栓劑；用於口腔，腸道外，鼻内，舌下或直腸給藥，或用 -41 - 200803839 於吸入或吹入給藥。或是，該組成物可以適當的形式每周一次或每月一次給藥；例如，有效化合物的不溶鹽，如癸酸鹽，可能加以改變而提供一個肌肉注射的儲存製劑。可以設想采用易蝕性聚合物包含有效藥物成份。製備固體藥 5 物組合如片劑時，主要的有效成份與一個藥物載體混合，如常用的片劑成份玉米澱粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，樹膠以及其他藥物稀釋劑， _ 如水，以便形成一種固態的預製藥物組合，其中包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽之均一混合物。當提及預 10 調配之組成物為均一時，指的是其有效成份均勻地散布在該組成物中，使得該組成物可被劃分為同樣有效的單位劑量形式，如片劑，丸劑和膠囊劑等。這一固態處方設計組成然後被分成上面描述的包含從0.1到大約500毫克本發明之有效成份的單位劑量形式。加味的單位劑量形式包 15 含從1到100毫克有效成份，如1，2, 5, 10, 25, 50或100毫 > 克。該新穎組成物的片劑或丸劑可加以塗層或複合以其他成份以便提供一個具有延時優勢的劑量形式。例如，片劑或丸劑可包含一個内劑量部份和一個外劑量部份，外劑量部份為一個包層，包在内劑量部份的外面。兩個部份可由 20 —層腸衣分隔開來，使得内劑量部份在胃裡不被分解，從而完整地進入十二指腸或延遲釋放。很多材料都可以用作這層腸衣或塗層，包括一些聚合酸和聚合酸與蟲膠，鯨躐醇和醋酸纖維素的混合物。可包含本發明的新穎組成物以便通過口腔或注射給藥 -42- 200803839 的肷體形式包括水溶液，具有適宜口味或油懸浮液，含有食用油如棉籽油，广j水，水懸浮液生油的加味乳劑’以及西也劑和類似；子油或花

10 15

懸浮液的適宜的分散或懸浮劑包括合成;水膠’阿拉伯樹膠，海藻酸鹽，葡聚糖，：膠貝如頁民曱基纖維素，聚乙烯·鱗烧酮或明膠。土纖維素鈉’ 本發明之醫藥組成物可以本技術領法給藥…般而言，本發明之醫藥物組成物可i由^方肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑給藥^。本發明之醫藥組成物的首選給藥方式係經由口腔或鼻腔途徑。任何已知的經由口腔或鼻腔途徑的醫藥組成物法均可用於本發明之組成物的給藥。〇 η 在/σ療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量水平是每日約0.01至250 mg/kg，最好是每曰約〇〇5至1〇〇 mg/kg ’尤其是每日約〇·〇5至20 mg/kg。該化合物可每日月艮用1至4次。以下實例對本發明作了進一步闡明，這些實例僅出於示範目的，絕非以任何方式限制本發明的範圍。實例1和2描述製備CB1拮抗劑以形成本發明的藥物組合之典型程序。 μ -43- 20 200803839 【實施方式】實例1 1{1、[二(4_氣苯基）甲基；^丫丁啶-3-基} (。比t?定-3-基）甲基石黃酿胺， 5 標題化合物可按下述方式製備：將0.042 cm3的三氯化磷加入〇.144§的N-{H二（4-氯苯基）_甲基]吖丁啶_3_ 基}善(1-環氧吨私基）甲基石黃酿胺在5咖3的氯仿溶液 • 中，然後將混合物加熱到迴流溫度。攪拌1小時30分鐘後，讓反應混合物回到正常溫度，然後向該混合物中加入5 cm3 1〇〇.1N的鹽酸，攪拌該混合物並靜置分離。用20 cm3氯仿稀釋有機相’在硫酉_上乾燥，過濾並在減壓巧至乾。殘餘物在-石夕膠柱(顆粒大* 〇〇63_〇 2〇〇麵，）柱间9 直從！ 8㈣上層析，洗提在〇」巴氬氣壓力下用一f二氯甲燒和甲醇的混合液(95/5體積比）進行，收集了 15 l5cm3餾分。合并餾分餾分2到4並在減壓(2.7kPa)下濃縮 • 至乾。用15 Cm3二乙醚攪拌殘餘物，過濾懸浮液並吸乾固體^^後在減壓條件(2.7 kPa)下乾燥。得到35 mg的n_{i_[二 (4-氯苯基）甲基]η丫丁咬_3_基卜师比咬_3_基）甲基績酿胺為乳白色固體「HN.M.R.譜（300 MHz CDCl3,5 為 ppm) : 20 從 2.80 到 2·95 (mt，2H)，2.87 (s，3H), 3.51 (分離三重峰，j = 7 和 1‘5 Hz, 2H)，4.18 (s，1Η)，4·65 ⑽，1H)，從 7 15 到 7 % (mt’ 8H)，7.37 (見雙重雙峰 ’ J = 8 和 5 Hz，1H)，7 64 (降低雙峰，J - 8 Hz，1H)，8.52 (寬雙峰，j = 2 Hz，1H) 8 61 (寬雙峰，J = 5Hz,1H)]。 -44 - 200803839 實例2 : 方法1 : &{1_[二(4_氯笨基）甲基]吖丁啶各基卜N- * —氟笨基）甲基石黃醯胺， 5 ^題化合物可按下述方式製備：冑1.0g的碳酸鉋加入 .§的1仁(4遗笨基）甲基K丁啶冬基}曱基磺酸脂和 ^ g的N (3’5"·—氟苯基）甲基石黃醯胺在25 cm3二噁烧中的 _ /½ :物纟迴流溫度下攪拌5小時後，在下再擾掉加小時，向反應混合物中加A5〇 cm3二乙醚和3〇cm3鹽水，擾拌此&物並靜置分離。有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾，然後在5〇°C和減壓條件(2.7 kPa)下濃縮至乾。得到的橙色的油在一矽膠柱(顆粒大小〇·〇40-0·063 mm，柱高25 cm，直徑2.0 cm)上層析，洗提在〇.5巴氬氣壓力下用一個環己烧和乙酸乙酯的混合液(65/35體積比）進行，收集了 1〇_cm3 15 餾分餾分。合并餾分餾分6到10並在減壓（2.7 kPa)下濃縮 _ 至乾。殘餘物在一矽膠柱(顆粒大小0.040-0.063 mm，柱高 15 cm ’直徑lo cm)上層析，洗提在〇.5巴氬氣壓力下用一個環己烷和乙酸乙酯的混合液(65/35體積比)進行，收集了 5-cm3餾分餾分。餾分餾分7在減壓(2 7 kpa)下濃縮至乾。 20 得到0·1! g的队{1-[二（4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3- 基}-N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺為白色粉末[!h n.M.R.譜 (300 MHz, CDC13, δ 為 ppm) : 2·82 (s，3H)，2.85 (mt，2H)， 3.52(分離三重峰，卜7和2112,211)，4.22(8，111)，4.47(11^， 1H)，從 6,75 到 6·90 (mt，3H)，從 7·20 到 7.35 (mt，8H)]。 -45- 200803839 方法2 : 將0·78 cm3的偶氮二曱酸二乙酯和1.31 g的三苯基膦在氬氣下加入到l.41g的1_[二(4_氯苯基）甲基]_吖丁啶-3_ 醇和0.95 g的]SK3,5-二氟苯基)-甲基磺醯胺在100 cm3的無 5 水四氫吱喃溶液中。在20oC攪拌16小時，加入30〇cm3 乙酸乙酯’用1〇〇 cm3的水洗滌反應混合物兩次，在硫酸鎂上乾燥並在減壓條件(2·7 kPa)下濃縮至乾。殘餘物在一矽膠》柱(顆粒大小〇·2〇-〇·〇63 mm，柱高50 cm，直徑4 cm)上層析’洗提在0.6巴氬氣壓力下用一個環己烷和乙酸乙酯的混 ίο 合液(乃/25體積比）進行，收集了 125-cm3德分。合并顧分6 到12並在減壓(2·7 kPa)下濃縮至乾。得到1.8 g固體，將該固體在加熱條件下溶解在乙酸乙酯/二異丙醚混合物（丨5/2 體積比）中，冷卻並用1〇〇 cm3戊烷稀釋以開始結晶。過濾乾燥後’得到l.Og N_{1-[二（4-氯苯基）曱基]吖丁啶各 15 基卜N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺為白色晶體，熔點為 , 154。0 可按如下方式製備N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺：將 2.0 cm3的曱基磺醯氯、3·8 cm3的三乙胺和20 mg的4-二甲基氨基-吡啶缓慢地加入到3.5 g的3,5-二氟苯胺在75 cm3 2〇的二氯甲烷溶液中。在20。(：攪拌20小時後，向反應混合物中加入20 cm3的二氯甲燒和20 cm3的水，然後擾拌並靜置分離。有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾，然後在減壓條件 (2.7 kPa)下濃縮至乾。殘餘物在一石夕膠柱（顆粒大小 0.063-0.200 mm，柱高20 cm，直徑2.0 cm)上層析，洗提在 -46- 200803839 、，巴氬氣壓力下用二氯甲烧進行，收集了餾分。合并餾刀14到20並在減壓(2·7 kPa)下濃縮至乾。得到〇 66 g 的N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺為白色粉末。了按如下方式製備1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基 5 ^基砀酸酯：在10分鐘内、在氬氣下加入3.5 cm3曱基磺醯氯到12 g的卜[二(4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-醇在200 cm3 的一氯甲燒溶液中，將混合物冷卻到+5C>c並在1〇分鐘内加 _ 入比咬。在+5(>c攪拌3〇後，然後在2〇〇c擾摔 20小日守，用1〇〇cm3水和1〇〇cm3二氯甲烷稀釋反應混合 1〇物。=合物先過濾，然後靜置分離。有機相用水洗滌，然後在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在減壓條件(2 7kpa)下濃縮至乾。付到的油在一矽膠柱(顆粒大小〇〇63_〇 2〇〇 _，柱高 40 cm，直徑3 〇cm)上層析，洗提在〇 5巴氬氣壓力下用一個環己烷和乙酸乙酯的混合液(7〇/3〇體積比）進行，收集了 15 l〇〇-Cm餾分。合并餾分4到15並在減壓(2.7kPa)下濃縮至 • 乾。得到6·8 g Η二(4_氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基甲基磺酸酯為黃色的油。 Η二(4-氯苯基）甲基]α丫丁啶-3 -醇可按Katritzky A·R. et al·，J· Heterocycl. Chem” 271 (1994)描述的程序製備，反 2〇應起始物為35.5g [二(4-氣苯基)-曱基]胺鹽酸鹽和11〇cm3 表氯醇。分離出9.0 g 1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶醇。 [一^4-氣本基）曱基]胺鹽酸鹽可按Grisar M. et al.，J. Med· Chem·，885 (1973)描述的方法製備。 -47- .200803839 10 15

實例3 孔板試驗本試驗顯示本發明的CB1拮抗劑單獨施用或和一傭抗精神病藥物結合施用時的效能。動物：雄性 SD(Sprague Dawley)大 lL(Charles River)關在一間12小時照明/黑暗循環的房間裡，〇6:〇〇開始照明。大鼠的體重保持在其正常體重的80%，平均初始體重為 200-220克。在用藥物處理24小時之前，讓大鼠在兩天的時間内經過4次10分鐘的嘗試習慣測試室(Med_Ass〇ciates， Inc.孔板，放置在一個通風的減音小室中）。測試室有8個孔，每個孔都放有食物獎勵誘餌(可可泡芙）。程序：每個實驗在2-3天内進行，試驗之間有3天（實驗 4天（實驗2)以及3天（實驗3)的沖洗間隔。每個實驗使用 32隻動物’每隻動物偽隨機地被指定到―個治練，使得每隻動物能夠接受4·5個實驗中的兩個實驗，且所有可能的實驗-實驗組合平衡分佈。每㈣療組財16隻動物當天，每隻動物腹膜内注射(ip)义{1仁(4_氯笨基^美 α丫丁咬-3-基}仰，5-二氟苯基）甲基續酿胺(實例2化合ς (實驗1: G.3、卜或3 mg/kg ;實驗2: !、3或⑺ 載體(含有i %吐溫的蒸财）。實驗3中，大鼠先腹注射了瑞司細，然後注射實例2化合物（實驗3: 〇嶋、 0.10 ’或L0 mg/kg ’實驗2為3 mg/kg)或载體(含有i 〇/"土溫的0.9% NaCl)。60分鐘後，大鼠被放到測試室中完4份食物獎品後’從測試室中取出大氣，兩分鐘後放= -48- 20 200803839 到其原來的籠子裡。然後它們又被放到測試室裡，讓它們找到並吃完剩下的4份食物獎品，或在測試室裡總共停留 10分鐘。在10分鐘内沒有找到全部8份獎品的大鼠則被排除在本項研究之外。記錄它們進入先前已經進過的孔的次 5 數。藥物：實例2化合物的劑量為0,3、1和3 mg/kg (實驗1)以及1、3和10 mg/kg (實驗2)。實例2化合物用蒸餾水(實驗 | 1和2)或0.9% NaCl (實驗3)配製成懸浮液，並加入吐溫80。瑞司旅酮(抗精神病藥，Sigma)的劑量為0.010 > 0.10和1.0 ίο mg/kg (實驗3)，瑞司派酮用0.9% NaCl穩定並加入1%吐溫80。在實驗1中，2分鐘延遲後，治療對工作記憶錯誤有顯著的效果。與載體治療的動物相比，實驗2的3 mg/kg劑量顯著減少了工作記憶錯誤的次數(p<〇.〇5)，但是0.3或1 15 mg/kg劑量未能減少工作記憶錯誤次數。在實驗2中，2分 | 鐘延遲後，治療對工作錯誤有顯著的效果。與載體治療的動物相比，實驗2的3 mg/kg和10 mg/kg劑量顯著減少了工作記憶錯誤的次數(p<〇.05)，但是1 mg/kg劑量未能減少工作記憶錯誤次數。在實驗3中，2分鐘延遲後，僅用實例 20 2化合物以及與瑞司哌酮結合使用治療對工作錯誤有顯著的效果。實例2化合物的3 mg/kg劑量單獨使用以及與0.10 mg/kg瑞司哌酮結合使用時顯著減少了工作記憶錯誤的次數(p<0.05)，但是實例2化合物的3 mg/kg劑量與0.010或 1.0 mg/kg瑞司娘酮結合使用未能減少工作記憶錯誤次數。 -49- 200803839 實例2化合物單獨使用或與瑞司派酮結合使用不會影響兩個試驗中完成工作的潛伏期。這一試驗表明，實例2化合物可以顯著地減少重覆進入先進過的孔的次數，說明在這一模型中，工作記憶的績效有了改善。這一效果的最低有效劑量為3 mg/kg。此外，貫例2化合物的3 mg/kg劑量在和〇·1 mg/kg的瑞司派酮結合使用時改善了工作記憶的績效。這些資料支持可能可以利用實例2化合物來治療與精神分裂症相關的認知缺陷。 ίο 實例4 精神分裂症陽性症狀試驗動物：使用體重為20-30 g的雄性CD-1小鼠(Charles River Laboratories)。使用體重為 250-433 g 的雄性 SD (Sprague-Dawley)大鼠(Charles River Laboratories)。小鼠按 is NIH實驗動物護理和使用指南關在標準實驗室條件下。它 | 們被保持在一個12:12照明/黑暗循環下，有自來水和試驗室嚙齒類食品，可隨意飲用取食。在注射之前，讓小鼠適應實驗間60分鐘。 · 程序：採用一個標準的自動運動分析方法（參見例如：R. 2〇 Christopher Pierce and Peter Kalivas. (1997) Locomotor

Behavior (運動行為）· In: Current Protocols in Neuroscience， Volume 3，8·1· 1-8.1 ·8· G.R Taylor，Editor· New York: John Wiley & Sons，Inc.)。水平活動用活動測量箱外房間裡嵌襯的光電池光束攔截來測量。活動測量方式為，自發活動測 -50- 200803839 95145876 量60分鐘’ Pcp或安非他命誘導的分析測量9〇分鐘。實例2化合物為經口給藥(P0)’預處理時間為1小時。在藥二 == 中’辦醇或奥氮平為腹膜内給藥，預處射：i有預：鐘。PCP綱他命分別為腹膜内或皮下注活動性測量時間。隨者母隻鼠的預處理時間的過去，動丨、j里處從架子上轉移到其活動測量室。有可獨立起始日㈣，幾匕士 10 結束後’電腦自動暫停各別測試室。立即_°紀錄時段樂物.小氣的實例2化合物劑量為經口給藥。大氧的最低劑量沒有進行自發運3二0 mg/kg ’ t物的，最高劑量分別對大氣和小^ ρ^° Γ 2 女非他命誘發的活動性進行了比 I〜ρ誘电的和物^^醇用來與實例2化合物(1Γ二1Q k精神病藥 15

與實例2 運動。非典型抗精神病藥物奥氮平用來轉PCP魏L物和1〇叫g)結合施用於小鼠，以逆合施用‘大？舌動j其劑量為〇.03和〇.3 mg/kg。奥氮平結 20 叙彳钆，劑量為1和3 mg/kg，以逆轉安非他命誘發的運動。夕：只〗2化&物透過勻漿化懸浮到60% labrasol (飽和 ^夕糖刀解的C8-C1G甘油醋）/4G°/g labmfii (peg-6三甘油 ]所有小乳實驗和大多數大鼠實驗。對大鼠自發和 lmg/kg奥氮平試驗，實例2化合物懸浮在無菌水中，並加 -51 - 200803839 入1滴吐溫80。氟哌啶醇籍由稀釋5 m 水而溶於隸水中。在加人蒸餾水滴乙酸(小鼠）或i滴HC1 (大鼠）。笨^^:入^ 於蒸餾水中。又己辰疋和女非他命溶時均!為。.3、1、3或1〇，單獨施用

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20 、的自發運動。實例2化合物劑 =t mg g早獨施用時搿於PCP誘發的小鼠運 ^度或^画料的Μ獅妨均綠相著的逆轉作用。這和氟派口定醇(0 1 π J _ *3 mg/kg)所顯示的極顯著的逆轉形摘比。無論有無實例2化合畴在，實例2化合物與說旅咬醇兩侧量(G.i和G.2 mg/kg)結合施狀錢以及一個劑量(Ο結合施用於大i產生相同的結果。類似地，無論有無實例2化合物存在，實例2化合物與奥氣平兩個劑量(0.03和〇·3 mg/kg)结合施用於小鼠以及兩個劑量 (1，3 mg/kg)結合施用於大鼠產生相同的結果。實際上，母-個治療組中，無論實例2化合物是否與抗精神病藥，結合使用，顯著性水準都是相_。奥氮平或氟派咬醇單獨使用與的任何結合使用相比，都沒有任何顯著的差別。 &個貫例表明，本發明白勺CB1拮抗劑對小鼠或大鼠的自發運動沒有任何影響。這—點實際上是有利的，因為可以排除某些由辰啶醇引起的副作用，如可能的鎮靜作用。實例2化合物對PCP或安非他命誘發的運動過度沒有任何影響表明’作為—種單台療，不能預測實例2化合 -52- 200803839 物對陽性症狀有任何影響。最後精神病藥缝_醇丨# a彳2化合物與常規抗用與實例2 耗物贼平結合使明，實例2化合物不但不低這表物的效用，而叫提供了歧賴神病藥實例5 ^ 精神分裂症陰性症狀試驗 -個：:Μτ，用潛伏抑制(LI)作為精神分裂症陰性症狀的一個置度。LI是用一個σ、、s付知人狀的程序測量的，方二的條件化情緒反應(CER) 對的-個音調在二=====擊配 =和從未接觸過該音觸大鼠之間進行比較。實例妾= 15 a物在腹膜内注射劑量為卜3和1〇mg/kg時逆轉了由 MK801誘發的持久型潛伏抑制。纽以和财：大鼠試驗是用-個可收回的瓶子在 Campden lnstmments公司的喷齒類測試箱中測試的。當瓶子不在的時候，孔用一個金屬蓋子蓋住。利用。二 Instruments公司的飲水計檢測舔飲次數。預先接觸過的待適應的刺激為一個由Sonalert模組產生的1〇秒、8〇分貝、 2.8千赫的音調。電擊是透過地面由一台 Instrnmems公司的電擊發生器產生的，電擊編碼器設定為 0.5宅安’持續時間丨秒。設備編程和資料紀錄由電腦控制。 LI是用一個口渴促動的條件化情緒反應(CER)程序測 -53- 20 200803839 量的，方法是將控制飲水與先前與大鼠足部電擊配對的一個音調在預接觸過該音調但是沒有受過強化接觸的大鼠和從未接觸過該音調的大鼠之間進行比較。使用了在無藥物對照中不會產生LI的參數，40次預接觸和5次調適嚐試， 5 因為只有用這些參數才會出現持久型LI。在每次LI實驗開始之前，在5天中每天對大鼠處理2 分鐘。在對大鼠進行處理的同時，開始一個23小時的禁水 > 計劃，並在整個實驗過程中持續禁水。下面的5天中，訓練大鼠在實驗間裡每天飲水20分鐘。除了原來的籠子裡每

ίο 天配給的1小時飲水時間外，實驗設備裡還提供飲水。LI 程序在第11-14天進行，包括以下階段：贸#廣：移開瓶子後，預接觸（PE)大鼠聽到40次試驗音調，刺激間隔為50秒。未接觸"?五)大鼠關在實驗間裡同樣時間，但是沒有聽到試驗音調。謂if -移開瓶子，每 15 隻大鼠接受5次音調-電擊對’間隔為5分鐘。音調結束時 > 立即進行電擊。第一次音調-電擊對是在實驗開始後5分鐘時進行。最後一個音調電擊對完成後，讓大鼠繼續在實驗間停留5分鐘。重建J濛/訓練開始時，讓大鼠飲水15分鐘。未達到 2〇 600次磙飲的大鼠資料則不包括在分析中。源試：將每隻大鼠放在實驗間哩，並讓其從瓶子中飲水。當大鼠完成了 75次舔飲時，播放試驗音調5分鐘。記錄了以下時間：第一次舔飲的時間，完成第1-50次舔飲的時間，完成第51-75次舔飲的時間（音調播放之前），以及完成第 -54 - 200803839 76-1⑽次舔飲的時間（音調播放之後）。完成第76-100次舔飲的時間進行對數轉換，以便進行方差分析。較長的時間表示對飲水的抑制更強。LI定義為預接觸過的大鼠比未接觸的大鼠完成第76-100次舔飲的時間顯著縮短。此外，播 5 放音調期間的舔飲次數按5個30秒時段進行了紀錄。藥物：藥物透過腹膜内注射給藥。MK-801 (雙素西平； Merck Research Laboratories，USA)用鹽水稀釋並按 0.05 | mg/kg 的劑量給藥（Gaisler-Salomon I，Weiner I (2003) ··

Systemic administration of MK-801 produces an abnormally ίο persistent latent inhibition which is reversed by clozapine but not haloperidol (MK-801全身給藥產生一個可為奥氮平逆轉但不能為氟哌啶醇逆轉的異常的持久型潛伏抑制）·

Psychopharmacology (Berl) 166:333-42)，給藥在調適前 30 分鐘按1 ml/kg的體積進行。實例2化合物溶於1-2滴吐溫 15 80溶液（聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯；Sigma，Israel)並用 > dH2〇稀釋，在預接觸和調適階段之前60分鐘，按1 ml/kg 體積劑量為1、3或10 mg/kg (分別為Dl，D2和D3)給藥。甘氨酸(Sigma，Israel)用載體稀釋，在調適階段之前30分鐘，按0.8 g/kg的劑量和3 ml/kg的體積給藥。無藥物對照接 2〇受對應的載體。結果：本實驗包括191隻大鼠(4次重複試驗），分為20 個組，實驗設計為2 x 2 X 5，主要試驗因子為預接觸(pE， NPE)、藥物處理（載體，MK-801)和預處理（載體、Dl、D2、 D3、甘氨酸）。剔除了15個大鼠資料，未參與分析。除了 -55- 200803839 二氨，·ΝΡΕ組㈣)之外，其他每組的n為8-10。20 51-75 =1>:有區別(所有㈣·5;整體平均Α時間崎32秒）。資 '主射载體的大氣未見LI，而注射MK-801的大鼠、:過長日守間调適，仍然表現出li。服-謝誘發的異常持久型LI為Dl，D2, D3以及甘氨酸所逆轉，因此，結果，注射了 MK撕的大氣也沒有表現出u。

實例6 10 15 抗精神病藥物誘發的體重增加本實驗顯示本發明的C B1结抗劑在控制由抗精神物，如奥氮平誘發的體重增加方面的效力。病- 的雌性烕斯達動物.本貫例使用進食高脂肪飲食 (Wi star)大鼠。樂物·奥氮平的劑量為3 mg/kg腹膜内注射(i p·)，與1 3和10 mg/kg的實例2化合物腹膜内注射結合使用，/另、還有一個單獨使用ίο mg/kg實例2化合物腹膜内注射1 供比較用，並使用鹽水溶液作為對照。巧星結果：二因子方差分析(ANOVA)揭示了一個顯著的日士間和治療對體重增加和食物攝取的效應。與鹽水對照丰化較，奥氮平引起體重顯著增加。體重增加在5天中比並持續到研究結束。實例2化合物結合使用引起了由1 — 平誘發的劑量依賴性的體重增加緩慢降低。1〇mg/kg實•、氮化合物腹膜内注射與奥氮平結合治療與鹽水相比無、=、2 “'、*、、、貝著差 -56- 20 200803839 別。實例2化合物單獨使用劑量為1 Omg/ kg腹膜内注射時與鹽水相比無顯著差別。食物攝取量資料變化太大，不能付出具體的結論。整體來說’所有接受奥氮平的治療組與鹽水組相比攝取更多的食物。實例7 抗精神病藥物誘發的僵住症動物：使用體重為267457 g的雄性SD(SpragUe-DaWley) 大氣（Charles River Laboratories)。小鼠按nih實驗動物護 10 15 理和使用指南關在標準實驗室條件下。它們被保持在一個 12:12照明/黑暗循環下，有自來水和試驗室嚙齒類食品，可/遺意飲用取食。在注射之前，讓大鼠適應實驗間6〇分鐘。私序.僵住症測試包括將單個動物放在半透明的塑膠盒(Μ =2〇 X I5 em)巾’盒子上帶有—根水平安裝的木桿，距底邻l〇cm，距盒子的一端為4 cm。盒子底部鋪有—層大約1 ⑽的墊床材料。賴純㈣物飼養制其 Γ實驗間並讓其適應分鐘。每個籠子裡裝物。治紐’動物被财到另—域子裡 = 口服施用載體或實例2化合物。3〇八炉、心^動物透過内注射接受的t 刀里過後，動物經腹膜次 g §的_”定醇或IGmg/kg錢平。第二、，二廢刀鐘後’將動物單個放在白色半透明_入中亚在經過！分鐘適應期—量僵中，每個治療組有10隻動物。住症十人測里5隻動物。 ' 57 ~ 20 200803839 二刀鐘適應期結束後，小心地抓住每隻動物的肩膀周圍和^爪下部’並輕輕地放到木桿上。測量每隻大鼠至少有-，W爪在桿子上的時間，最長測量時間⑽秒。重複二次這樣的測量。市物尸’則忒的貫例2化合物的劑量為1、3和10 mg/kg。所用的氣旅"定醇的劑量為1 mg/kg。所用的奥氮平的劑量為10 mg/kg 〇

10 15

20 夕貫例2化合物透過勻漿化懸浮到60% labrasoK飽和的夕糖=解的C8_C1G甘油|旨)屬％匕1)1^1(?£6-6三甘油脂）中’=加入兩滴吐溫80。氟哌啶醇籍由稀釋5 mg/ml儲備液於為H而溶於蒸H中。奥氮平溶解於三滴HC1中，然後加蒸错水至刻度。、口果舁载體處理的動物相比，氟哌啶醇在劑量為丨和3 顯著地誘發大鼠僵住症，叫〇為〇 64(〇 33-1 26) =g而臭氮平僅在較高的劑量時誘發僵住症， 5〇, 9.34(6.82-12.78) mg/kg。貫例2化合物劑量為1〇 mg/kg單獨施用時並沒有顯荖巧住症。實例2化合物劑量為10她時顯著 H 禱誘發的僵住症。類似地，實例2化合物劑 =:mg/kg和1〇 mg/kg時顯著地逆轉奥氮平誘發的僵住住症。而物氟派咬這一資料且=實例證明’實例2化合物不會誘發大鼠僵 ^ ’、貫例2化合物顯著地逆轉由典型抗精神病藥醇或非典魏精神㈣物錢平誘發的僵住症。 -58- 200803839

表明，有可能利用本發明的CB1拮抗劑來減輕與抗精神病藥物相關的錐體束外副作用。儘管已通過前述的某些實例對本發明加以說明，但不應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所披露的一般範圍。在不背離本發明之精神和範圍的情況下，可作出各種各樣的修改和具體實施方案。 -59-

Claims

200803839 十、申請專利範圍： 1· 一種CB1受體拮抗劑、可選地與一個藥學上可接受的載體結合之用途，其用於製備一種用於治療精神分裂症患者的認知缺陷之醫藥組成物。 2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該CB1拮抗劑如結構式（I)所示：

其中 A : R 代表 CH，c=c(r5)so2r6 或 oc(r7)so2 烷基基團， Ri 代表一個氫原子且 r2 代表-c(r8)(r9) (R10)? -C(R8)(R11)(Ri2), -C〇.NR13Ri4, -ch2-co-nr13r149 <112，(：0_116，-€0-116，_€：0-環烷基，-80-116，-802-116， -C(OH)(R12)(R6)，-C(OH)(R6)(烷基)，-c(二NOalk)R6， -C(二NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR31R32， -CH2-C(=NOalk)R6, _CH(R6)NR31R32, _CH(R6)NHS02al k，-CH(R6)NHCONHalk 或-CH(R6)NHCOalk 基團，或 Ri 代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19 或-NR^R2〗基團且R2代表_C(R8)(Ru)(r12)基團， &和R4可為相同或不同，代表烷基或環烷基基團，或代表選自苯基、萘基或茚基之芳香基團，這些芳香基團可 -60- 200803839 能未被取代或被一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟甲基、三氟曱氧基、 -CO_alk、氰基、-COOH、-COOalk、-C〇NR22R23、 _CO-NH-NR24R25、烧基琉烧基、烧基亞續酿基、烧基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基或-alk-NR24R25 ;或選自以下基團的雜方基團·苯弁σ夫喃基、苯并σ塞τι坐基、苯并σ塞吩基、苯并噁唑基、啖基、2,3-二羥基苯并呋喃基、2,3-一氮-本弁1^吩基·、咬喃基、味σ坐基、異σ克基、異0奎淋基、ϋ比洛基、吼唆基、，咬基、啥妹基、1，2,3,4-四氫-異喹啉基、噻唑基以及噻吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或被一個或多個下述基團取代：自素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、一 COOalk 、 -CO-NH-NR24l^25 、 -CONR22R23 、 -alk-NR^R^、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥基烷基， Rs 代表一個氫原子或一個烧基基團， R6 代表Ar】或Het!基團， R7 代表一個可選地由一個-CSO-苯基基團取代的環烷基、雜環烷基或雜環烯基基團， R8代表一個氫原子或一個烷基基團， R9 代表 ’~ 個-CO-NR26R27、-C00H、-COOalk、 -CH2OH、-NH-CO-NH-alk、-CH2-NHR28 或 -61 - 200803839 -NHCOOalk 基團， Rio代表AniHet!基團， Rn 代表一個-SCValk^sCb-Ar^-SOr^Het!基團， Ru代表一個氫原子或一個基團， Rl3代表一個虱原子或_個烧基基團， rh 代表一個 Ar!、Heti、-alk_Ari 或41]<：-11_ 基團， R15代表烷基、環烷基或_alk_NR29R3〇基團，尺!6和R1?可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烷基基團或尺^和Rn與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的其他雜原子並可選地為一個或多個烷基取代， R18代表一個氫原子或一個烧基基團， R19代表一個氫原子或一個烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基羰基、-S02alk、-CONHalk 或-COOalk 基團，或者’ Rls和r19與它們連接的氮原子一起形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環’可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子並可選地為一個或多個院基取代，代表—個具有3到8環員的飽和的或不飽和的單環雜環，可選地包含選自氧、氮和硫的另一個雜原子， -62- 200803839 R22和R23可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團或R22和R23與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和的單環或雙環雜環，可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原’子，並 5 可選地為另外一個烷基取代， R24和R25可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烧基、-COOalk、環烧基、烧基環烧基、-alk-0-alk • 或羥基烷基基團，或者R24和R25與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或 10 不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、 -CS-NHalk、酮基、經基烧基、-alk-0-alk 或 -CO-NH2基團取代， 15 R26和R27可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烧 φ 基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、 -alk-COOalk、-alk-Ari、alk-Het!、Het!或 -alk-N(alk)2基團，或者R26和r27也可以與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和 20 的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子並可選地為一個或多個烧基、烧氧基或鹵素基團取代， R28 代表一個_CHralk、苯甲基、s〇2alk、-CONHalk、 -COalk、環烷基烷基羰基、環烷基羰基或 -63- 200803839 -CO-(CH2)nOH 基團， n 等於1、2或3， R29和Rso可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 — 基基團或&29和R3〇與其連接的氮原子一起，形2 5 一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， • R31和R32可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基、Ar!或-alk-Ar!基團，或者R3 i和R32與其連接 10 的氮原子一起，形成一個選自吖丙啶基、吖丁啶基、ϋ比略烧基、派咬基的雜環， Aq代表一個苯基或萘基基團，可選地為一個或多個選自以下一組取代基團所取代：鹵素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、一c〇OH、-COOalk、 15 _C〇NR22R23、-C0-nh-nr24r25、烷基硫烷基、烷 • 基亞續酿基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基、 •alJ^NRuR25、_NR24R25、烧基硫代烷基、甲醯基、赵基、CF3、〇CF3、Heh、O-alk-NH-環烷基或 20 S〇2NH2， Hetl代表一個具有3到10個環員的飽和的或不飽和的以及單環或雙環的雜環，可選地包含一個或多個坻自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個函素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CONR22R23、 -64- 200803839 羥基、羥烷基、酮基或s〇2NH2所取代，或者B : R 代表CHR33基團， R33 代表一個-NHCOR34 或-N(R35)-Y-R36 基團， γ 為 CO 或8〇2，

10 R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自苯基、萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或被一個或多個下述基團取代：齒素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO_alk、氰基、-COOH、 COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烧基硫烷基、烧基亞績醯基、烧基續醯基、烧基硫烧基烧基、烷基亞續醯基烷基、烧基磺醯基烧基、羥基烷基或 -alk-NR^R38 ;或選自以下基團的雜芳基團：苯并呋喃基、苯并嗟哇基、苯并π塞吩基、苯并喔峻基、唆基、 2,3_一氫苯并吱喃基、2,3-二氫-苯并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、異吮基、異喹啉基、吡咯基、吼啶基、嘻琳基、1，2,3,4-四氫異啥琳基、嗟嗤基以及嗟吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為—個或多個下述基團取代：鹵素、、燒氧基、錄、三氟甲基、三敦甲氧基、氰基、·〇〇〇Η、_c〇〇alk、 -CO-NH-NR39R4G、_c〇NR37R38、_alk_NR39R4G、炫基硫烧基、絲亞顧基、職雜基、絲魏基烧基、炫基亞續i·絲、絲續縣絲或減炫基， R34代表-個-秦S(VR41基團、|S(VCH心如 -65- 20 200803839 基團、為-SO2-R41所取代的Het2基團，或為 -S02-R41或-alk-S〇2_R4i取代的苯基基團，代表一個氫原子或一個烧基基團，代表一個苯基烷基、Het2或Αγ2基團，尺37和R38可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烧基基團，或者R37和R38與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子並可選地為一個或多個烷基取代， R39和汉4〇可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、-alk-0-alk 或羥基烷基基團，或者R39和R4〇與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、COalk、_CO〇alk、-CO_NHalk、-CS-NHalk、酮基、羥基烷基、_alloO-alk或-C0-NH2基團取代， R4i代表一個烧基、Ar2或Het2基團， Aq代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些基團可選地由一個或多個下面的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-C00H、-COOalk、細conr42r43、<0_Νί^ΝΙΐ44Γΐ45、烧基琉烧基、烧基亞磺醯基、烷基磺醯基、_alk-NR44R45、 -NR^R45、烷基硫代烷基、曱醯基、羥基、羥烷基、 -66- 200803839 Het2、_〇_alk_NH_ 環烷基、〇CF3、cF3、 -NH-CO_alk、_S02NH2、_HN-C〇CH3、_NH_CO〇alk 或Heb，或者在兩個相鄰碳原子上為二氧亞甲基所取代， 2代表们具有3到1〇個環員的飽和或不飽和單環 f雙環雜環，其中包含-個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，其可選地為一個或多個烷基、烷氧 • I、&烯基、㈣、燒氧絲基、酮基、經基、 OCF3或CF3取代的，氮雜環可選地為N_氧化形 10 式， R42和R43可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烷基基團或Re和R43與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原 15 子，並可選地為一個或多個烧基取代， • 化44和R45可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、-alk-〇_alk 或羥基烷基基團，或者r44和r45與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽 20 和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、COalk、_CO〇alk、-CO-NHalk、_CS-NHalk、酮基、羥基烷基、-alk-0-alk或-C0-NH2基團取代，或者C : -67- 200803839 R 代表一個CHR46基團， R46 代表一個-N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48 或_风仏7)_8〇21^9 基團， R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自笨基、蔡基或節 5 基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、甲醯基、經基、三氟曱基、三氟甲氧基、_CO-alk、氰基、_COOH、 ⑩ _C00alk、_CONR5〇R51、-CONH-NR52R53、烷基硫烧基、院基亞續酿基、烧基續ii基、燒基硫烧基烧基、 10 烧基亞確酸基烧基、烧基續醯基烧基、經基烧基或 alk-NR^R8基團；或選自以下基團的雜芳基團：苯并吱喃基、苯并嘆ϋ坐基、苯并σ塞吩基、苯并。惡σ坐基、α克基、 2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并噻吩基、呋喃基、口米唾基、異σ克基、異啥琳基、吼嘻基、υ比α定基、,口定 15 基、哇琳基、1，2,3,4-四氫異啥琳基、嗟嗤基以及σ塞吩 φ 基環，這些雜芳基圑可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COO-alk、 -CO-NH-NR52R53、_C〇NR5〇R51、-aik-NR52R53、烧基硫 2〇烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥基烷基基團， R47 代表一個-C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55) -Al3、Αγ3、環烧基或冰片基基團， R48代表一個氫原子或羥基烷基基團、-alk-COOalk基 -68- 200803839 ®、-alk-CONR诚5ι基團、碰-服5〇知基團、烧氧基基團、ΑΓ3基圈、Het3基團、-CH2Ar3基團、 CH2Het3基團或可選地由—個或多個_素取代的烷基基團， 5 R49代表一個羥基烷基基團、-alk-COOalk基團、 -alk-CONRsoRn 基團、_alk_NR5〇R5i 基團、烷氧基基團、Ars 基團、Het3 基團、-CH2Ar3 基團、-CH2Het3 _ 基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， 1〇 R%和Rn可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烷基基團，或者Rso和r51與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇個環員的飽和單環或雙環雜環’其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子並可選地為一個或多個烷基取代， 15 R52和可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烧 φ 基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、-alk-〇-alk 或經基烷基基團，或者R52和R53與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自 20 氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個燒基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、 -CS-NHalk、酮基、經基烧基、-alk-O-alk 或基團取代， R54代表一個氫原子或羥基烷基基團、-alk-COOalk基 -69- 200803839 團、-alk-CONR50R51 基團、_alk_NR5〇R5i 基團、烷氧基统基基團、Ar；3基團、Het3基團、-CH2Ar3基團、-CHzHet3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， R55代表一個氫原子或羥基烷基基團、-alk_C〇〇alk基團、-alk_CONR50R51 基團、_aik_NR50R51 基團、烧氧基烷基基團或可選地由一個或多個卣素取代的烧基基團’ ' 或者Rm和R55與其連撻的碳原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子並可選地為一個或多個烷基取代， Ah代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些不同的基團可選地由一個或多個下面的基團取代：鹵素、烧基、烧氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 _CONR56R57、-C0NH-NR58R59、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、-alk_NR58R59、 -NRssRw、炫基硫代烧基、甲醯基、CF3、〇c；F3、 Het;、-Ο-alk-NH-環烷基、SC^NH2、羥基、經烧基、-NHCOalk或-NHCOOalk，或者在兩個相鄰碳原子上為二氧亞甲基所取代， Heh代表一個具有3到10個環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中包含一個或多個選自氣、硫= 氮的雜原子，可選地為一個或多個烧基、燒氧義 -70- 200803839 鹵素、烧氧基羰基、酮基或經基所取代，氮雜環可選地為其N-氧化形式， R56和R57可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烧基基團，或者r56和r57與其連接的氮原子一起， 5 形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子並可選地為一個或多個烷基取代， > 尺58和R59可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團，或者R58和R59與其連接的氮原子一起， 10 形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， alk代表一個烷基或烷撐基團，以及烷基和烷撐基團以及烷氧基基團可能為直鏈或支鏈， 15 包含1到6個複原子，環烧基基團包含3到10個 > 碳原子，且雜環烷基和雜環烯基基團包含3到10 個碳原子，或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽。 3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中CB1拮抗劑是選 20 自以下一組化合物： (RS)小[二(4-氯苯基）曱基)]-34(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (R)-l-[二(4-氯苯基）曱基)]冬[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， -71 - 200803839 (S)_l-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， (RS)小[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(吼啶-3-基Η曱磺醯基)曱基] 吖丁啶， 5 (R)-l·[二(4-氯苯基）甲基)]各[(吼啶冬基Η甲磺醯基）曱基] 吖丁啶， (S)小[二(4-氯苯基）曱基)]各[(吼啶-3-基Η曱磺醯基）曱基] > 吖丁啶， (RS)小[二(3-氟苯基）曱基)]各[(3,5-二氟苯基)（曱磺酸基）甲 ίο 基]吖丁啶， (R) -l-[二(3-氟苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基)甲基]吖丁啶， (S) -l-[二(3-氟苯基）曱基)]-3-[(3,5>二氟苯基)（曱磺酿基）甲基]吖丁啶， 15 1-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-(1^)-{[3-(吖丁啶-1-基）苯基](甲磺 > 醯基）曱基}吖丁啶， 1-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-(R)-{[3-(吖丁啶-1-基)苯基](曱磺醯基）曱基}吖丁啶， 1-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-(S)-{[3-(吖丁啶-1-基）苯基](甲磺 20 醯基）曱基}吖丁啶， (RS)-l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱磺醯基）甲基）苯基]吼咯烷， (R)-l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱石黃醯基）甲基）苯基]吼咯烷， -72- 200803839 (S)-l-[3-({l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}(曱磺醯基）甲基）苯基]吡咯烷， (RS)-N-[3-({l·[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶冬基}(曱磺醯基）曱基)苯基]-N-甲胺， 5 (R)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲石黃醯基) 甲基)苯基]-N-甲胺， (S)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱磺醯基） | 曱基)苯基]-N-甲胺， (RS)-l-[二(4-氯苯基）甲基)]冬[(3,5-二（三氟曱基）苯基)（甲 ίο 磺醯基）曱基]吖丁啶， (R) -l-[二(4-氯苯基）甲基)]各[(3,5-二(三氟甲基）苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (S) -l-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二(三氟曱基）苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， is 14二(4-氯苯基）曱基]-3-(苯磺醯基-甲基）吖丁啶， > (RS)小[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]-3-曱基吖丁啶， (仏)-1-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟-苯基）甲石黃酸基]-3-* 曱基吖丁啶， 20 (s)-l-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（曱磺醯基)曱基]-3-曱基吖丁啶， (RS)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基）]°丫丁咬-3-基}-2-(3,5-二就苯基)-N-環己乙醯胺， (R)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯 -73- 200803839 基)-N-環己乙醯胺， (^{1 [二(4_氣苯基）曱基)]竹心_基二氣苯基)-N-%己乙醯胺， r^N{1^(4"a^&)^)] 〇ΤΤ〇-3^}-2-(3,5^|, 本基)-Ν-異丁乙醯胺， (4'孔苯基）甲基)]°丫丁°定|基}邻，5-二氟苯基）兴丁乙酿胺， (Γ、-2_{1仁(4_氯苯基）甲基)]竹°定-3_基卜2-(3,5_二敦苯基>Ν-異丁乙醯胺，， 10 15 20 (=S)-2-{l-[二(4-氣笨基）甲基)]竹。定_3_基卜2_(3,5_二說本基)-N-環丙基甲基乙醯胺， (R) -2-{l仁(4_氯苯基）甲基)]〇丫丁唆_3_基卜2_(3,5_二氣苯基)-N-異丙基乙醯胺， (S) 2 {1-[一 (4'氯苯基）曱基)]口丫丁咬·基卜二氣苯基)-N-環丙基甲基乙醯胺， (RS)-2 - {1仁(4-氯苯基）甲基)卜丫丁。定_3_基卜2<3,5_二氟苯基)-N-異丙基乙醯胺， (R)-2-{l-[二(ζμ氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜2_〈3,5_二氟苯基)異丙基乙醯胺， (S>2-{1-[二(4-氯苯基）甲基吖丁啶_3-基卜2·(3,5_二氟苯基)異丙基乙酸胺， (RS)e：U[二(4_氯苯基）曱基)]-3-[1-(3,5-二氟苯基)-1-(甲磺醯基）乙基]吖丁啶， (R>1_[二(4_氯苯基）甲基)]-3-[1-(3,5-二氟苯基)-1-(甲磺醯 -74- 200803839 基）乙基]吖丁唆， (,S)其1巧4·氯笨基)甲基)]_3仰，5·二氟笨基)]·(甲磺隨基) 乙基]吖丁啶， (=SM仁(4·氟苯基)甲基)]_3_[(3,5_二氟苯基)(甲磺基]吖丁啶，小[二(4_氟苯基）甲基)]-H(3,5-二氟苯基)(甲續酿基）甲基]吖丁啶，

10 15

(s)-H:(4-氟笨基）甲基於邮二氟笨基)（甲錯醯基]吖丁啶， ^ (叫{1_[(3音定基)(4·氯苯基）甲基外柳}二氣_苯基磺醯基）甲基]吖丁唆， (SSHH(3_Dtb咬基)(4'氯苯基）甲基)]_3_[(3,5_二氟_笨基磺醯基）曱基]吖丁咬， (RR)Lt唆基）(4_氯苯基）曱基）]-3_[(3,5_二氟-笨基)（甲磺醯基）甲基]吖丁咬， (SRHl-[(3♦定基)(4'氯苯基）甲基)]各[(3,5_二氟‘苯基磺醯基）甲基]吖丁啶，氟·苯基)（甲氣-本基）（T (RS)-{l-[(4-t定基)(4 一氯苯基）甲基)]_3_[(3,5-二石黃酿基）甲基]吖丁。定， (SS)_{1_[(4-吼啶基)(4_氯苯基）甲基)]_3_[(3,5_二磺醯基）甲基]吖丁啶， ’ 苯 (rrHH(4_ ,比D定基）(4_氯苯基）甲基）]_3·[(3,5-二氟基)（〒磺醯基）▼基]吖丁啶， (SRH1.°比唆基)(4-氯苯基）甲基)]·3-[Ρ，5-二氟-苯基)(f -75- 200803839 磺醯基）甲基]吖丁啶， (RS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基)-(曱磺醯基)-甲基]吖丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， (SR)-5-((4-氯苯基）{3·[(3,5-二氟苯基)-(甲磺醯基)-曱基]吖 5 丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， (RR)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基）-(曱磺醢基)-甲基] 吖丁啶-l-基}甲基)-嘧啶， . (SS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基)-(甲磺醯基)-曱基]吖丁唆-1-基}甲基)-。密0定， ίο (SS)-{l-[(2-氯啦啶-5-基）（4-氯苯基）曱基)]冬[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (RR)-{l-[(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基）甲基)]-3·[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (RSHl-[(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基)甲基)]冬[(3,5-二氟苯 15 基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， _(811)-{1_[(2-氯1£?比0定-5-基）（4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}噻吩-2-基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-4-甲基苯基磺醯 20 胺， N_[4-{N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基)苯基]乙醯胺， N-{1-[二(4-氣苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-4-曱基苯基磺醯胺， -76- 200803839 N {1 [_(4'氯苯基)曱基)]σ丫丁咬_3_基卜二甲氧基苯基磺酸胺， N-{H二(4-氯苯基）甲基)]σ丫了咬冬基}_3-說苯基石黃醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]α丫丁咬_3_基}_3,4_二氯苯基石黃酿 5 胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]}吖丁啶_3•基}_3_氰基苯基旙醯胺， • Ν-{1仁(4'氯苯基）甲基]卜丫 Τ咬·3-基卜2,5-二甲氧基苯基石黃酿胺， 1〇 Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶_3-基}-3-三氟甲基苯基磺酿胺， N-{1-[二氯苯基）曱基)]吖丁啶_3_基}萘_2_基磺醯胺， ^{1-[二(4-氯苯基）甲基)]°丫丁啶_3_基}萘小基磺醯胺， N-{H二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶！基卜&二氟苯基磺醯 15 胺， • N-{1-[二(4_氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}_丨-甲基_17/_咪唑 -4-基確醯胺，柯4供{1仁(4·氯苯基）甲基)]竹^_基}胺雜基)_2· 氣苯基]乙酿胺， 20 叫1-[二(4-氯苯基）f基)]竹0定_3-基）吼咬_3·基綠酿胺， N-{H二⑷氯苯基）甲基)]打。从基}_4_氟苯基俩胺， N-{H二(4·氯苯基）甲基)卜丫丁⑹·基}0t琳各基顧胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}苯基碏醯胺， N-(H二(4-氯苯基）甲基)]竹咬_3_基}(苯基甲基）减酿 -77- 200803839 胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3,5-二氟苯基磺醯胺， N- {1 -[二(4-氣苯基）曱基)]^丫丁咬-3-基}ϋ比ϋ定-2-基石黃酿胺’ 5 Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基Η3-氟-5-吼咯烷-1- 基苯基)磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶甲基-4-氟苯基 | 續醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-沁曱基喹啉_8-基 ίο 續酸胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-1曱基苯基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-1曱基（苯基甲基) 磺醯胺， 15 Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3-胺磺醯基苯基 _ 續酿胺’ 2-苯磺醯基-Ν -{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}乙醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-2-(曱苯-4-磺醯基) 20 乙酸胺， (3-氯-4-(曱基磺醯基）噻吩-2-羧基）{1-[二(4-氯苯基）曱基] 吖丁啶-3-基}醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3-(2-苯基伸乙基石黃醯基）丙醯胺， -78 - 200803839 氣苯基）_ °丫丁料基}冰（甲基顧基）苯 $(甲基1醯基)嗟吩领基)_{1_[二(4'氯苯基）甲基卜丫丁疋-3-基}醢胺，， (5_(甲基磺酿基）嗟吩_3_甲其4 7 p # ⑷氣⑽…v ^基㈣·2·絲）[二虱本基）甲基]吖丁啶_3_基}醯胺， 2 ν-{Η{4'氮苯基）（吼咬、3_基）甲基ρ丫丁咬各卷卜3,5-二氟苯磺醯胺， 10 15 20 (，S)- Ν-{1-[{4-氯苯基）（喷咬 _5_ 基）甲基）]_α丫丁唆 _3_ 基卜3,5-二氟苯磺醯胺，队{1-[二(4-氯苯基）甲基]π丫丁咬_3_基}4(6_氯吸咬_2 甲基磺醯胺，队{1-[一(4'氯苯基）曱基ρ丫丁心·基卜Ν咖乙基啦唆J 甲基磺醯胺， ={1-[二(4'氯苯基）甲基]。丫丁咬、3_基}·Ν竹琳基）甲基石黃si胺， N-{1仁(4'氯苯基）甲基]α丫丁咬、3_基卜N姓琳冬基）甲基續酿胺， >ΗΗ二(4-氯苯基）甲基]α丫丁咬、3 基磺醯胺， ν-{Η二(4_氯苯基）甲基]口丫丁咬、3_基}县(吼咬_3_基）甲基續醯胺， Ν·{1仁(冬氯苯基）曱基]。丫丁唆4基}善(1_氧離子基吼啶 -3-基）甲基磺酸胺， -79- 200803839 N-((1R，2S，4S)一壞[2.2.1]庚_2-基)-1^{1_[二(4_氯苯基）甲基] σ丫丁 σ定_3_基}甲基石黃酿胺， N-((1R,2R?4S)一壞[2·2·1]庚 _2·基)-Ν-{1-[:(4-氯苯基）甲基] 吖丁啶-3…基}甲基磺醯胺， 5

10 15

Ν·{Η:(4_氯苯基）甲基;Κ 丁啶各基卜ν-(3,5-二I苯基）甲基石黃醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶基卜Ν-(噻唑-2-基）甲基石黃醯胺，队{1_[二(4-氯苯基）甲基]α丫丁啶各基卜队^甲氧基苯基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶(羥基苯基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜Ν_(3_(羥甲基）苯基）甲基磺醯胺，1 ^ N-{1-[一（4-氣苯基）甲基吖丁啶_3_基卜队（甲基磺醯基)-3-胺基苯甲酸乙酯， Ν]1·[ —(4'氯苯基）曱基p丫丁咬各基卜队^異了基哌啶冰基）曱基磺醯胺， Ν-苯甲基-Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}胺， Ν-{1仁(4'氣苯基）甲基)]α丫了咬_3_基}，3,5_二氣基)胺， Ν-{1-[二(4_氯苯基）甲基)]α丫丁咬_3_基卜叫，5_二氣苯甲基）甲基績醯胺， Ν {1 [―(4'氯苯基）甲基]σ丫丁咬各基七比咬j基甲基） -80- 20 200803839 甲基磺醯胺， N-{1-[二(4-氟苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-1(3,5-二氟苯基）甲基石黃酿胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（吼啶-3-基）曱基]吖丁啶-3-5 基}-1^(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氯苯基)(吼啶-3·基）曱基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5- 二氟苯基）曱基磺醯胺， > (S)-N-{l-[(4-氯苯基)(。比啶-3-基）甲基]吖丁啶-3-基}-1(3,5- 二氟苯基）甲基磺醯胺， ίο (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（吼啶-4-基）曱基]吖丁啶-3- 基卜N-(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺， (R) -N-{l-[(4-氯苯基)(。比啶-4-基）甲基]吖丁啶-3-基}-1(3,5- 二氟苯基）曱基磺醯胺， (S) -N-{l-[(4-氯苯基)(吼啶-4-基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5- 15 二氟苯基）甲基石黃酿胺’ I (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）曱基]吖丁啶-3- 基}-1^-(3,5-二氣苯基）曱基石黃酿胺’ (R)-N-{l-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5-二氟苯基）甲基石黃酿胺^ 2〇 (S)-N-{l-[(4·氯苯基）（嘧啶-5-基）甲基]吖丁啶-3- 基}-^-(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺，以及 N-{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶-3-基}-1(3,5-二氟苯基）苯曱基磺醯胺，或其光學異構體或藥學上可接受的鹽。 -81 - 200803839 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中CB1拮抗劑是選自以下一組化合物： N — (4-氣苯基）甲基]π丫丁咬基卜义(吨0定-3-基）甲基續醯胺，以及队{1-[二(4_氯苯基）甲基]〇丫丁啶|基卜价(Μ二氟苯基）〒基石黃醮胺， • 5. 10 6· 或其光學異構體或藥學上可接受的鹽。一種CB1受體拮抗劑與一種或多種抗精神病藥物結合使用之用途，可選地與一種藥學上可接受的載體結合，其係用於製備供治療精神疾病之醫藥組成物。如申請專利範圍第5項所述之用途，其中所述CB1拮抗劑如結構式（I)所示：

15 其中或者Α: R 代表 C&R2，c=c(r5)so2r6 或 c=C(R7)S〇2 烷基基團，可以是R!代表一個氫原子且r2代表-C(R8)(R9) (R10), -C(R8)(R11)(R12), -CO-NR13R145 .CH2-CO-NR13Ri4, -ch2 -cai^，-co-Rg，-co-環烷基，-sai^，_s〇2-R6, -c(oh)(r12) (R6)，-C(0H)(R6)(烷基)，-C(=NOalk)R6, -C(二NO-CH2-CH =CH2)R6，-CH2-CH(R6)NR31R32，-CH2-C〇-N〇alk)R6，-CH -82- 200803839 (DNRnR32, -CH(R6)NHS02alk，-CH(R6)NHCONH 烷基或-CH(R6)NHCO烷基基團，或 Ri 代表烷基、NH-R15、氰基、_S-alk-NR16R17、-CH2-NR18Ri9 或-NR20R21 基團且 R2 代表-QR8)(Ru)(R12)基團， 5 R3和R4可為相同或不同，代表烷基或環烷基基團，或代表選自苯基、萘基或茚基之芳香基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷 # 基、烷氧基、曱醯基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 »CO-alk、j*、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、 10 -CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基石頁&&基、烧基硫烧基烧基、烧基亞續酿基烧基、烧基磺醯基烷基、羥基烷基或-alk-NR24R25 ;或選自以下基團的雜芳基團：苯并吱喃基、苯并嘆嗤基、苯并嘆吩基、本弁噪11 坐基、咬基、2,3-二輕基苯弁σ夫喃基、2,3_ 15 二氫β苯弁嘆吩基、咬喃基、味σ坐基、異σ克基、異嗟琳 φ 基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2,3,4-四氫- 異喹啉基、噻唑基以及噻吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或被一個或多個下述基團取代：i素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、 2〇 -COOalk 、 -CO-NH-NR24R25 、 -CONR22R23 、 -alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烧基或經基烧基， R5代表一個氫原子或一個烧基基團， -83- 200803839 1 代表Αι^或Het!基團， R7代表一個可選地由一個_cso_苯基基團取代的環烷基、雜環烷基或雜環烯基基團， Rs代表一個氫原子或一個烷基基團， R9 代表一個-CONR26R27、_CO〇H、-COOalk、 -ΟΗ2ΟίΙ、-NH-CaNH-aik、-CHrNHR28 或-NHCOOalk 基團， Rio代表Ar!或Het!基團， Rii 代表一個-S02-alk、-SCVAri 或-SOrHeti 基團， Ru代表一個氫原子或一個基團， Ru代表一個氫原子或一個烷基基團， R14 代表一個 Ari、Heti、-alk-Ar! 或-alk-Het!基團， R15代表烧基、環烧基或_alk-NR29R3〇基團， Ri6和Rn可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團或厌^和Rn與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的其他雜原子，並可選地為一個或多個烧基取代， Ri8代表一個氫原子或一個烧基基團， Rl9代表一個氫原子或一個烧基、環烧基、環燒基烧基、環烷基羰基、-S02alk、-CO-NHalk 或-COOalk 基團，或者’ Ris和Rd與它們連接的氮原子一起形成一個 -84- 200803839 具有3到10環員的飽和的或不飽和的單環戋雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的其他雑原子，並可選地為一個或多個烷基取代，， -NRmRu代表一個具有3到8環員的飽和的或不飽和的單環，可選地包含選自氧、氮和硫的另一個雜原子， R22和R23可為相同或不同，代表一個氫原子或—個烷基基團或R22和R23與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和的單環或雙環雜環，可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為另外一個烷基取代， R24和R25可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、_alk_〇_dk 或經基烧基基團，或者r24和r25與其連接的氮原子一起’形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、 _基、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO_NH2基團取代，汉26和R27可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烧基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、 'alk-COOalk、-alk-Ari - alk-Heti - Heti 或 _alk-N(alk)2基團，或者R26和R27也可以與其連接 -85- 200803839 的氮原子一起’形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個烷基、烷氧基或_素基團取代， 5 R28 代表一個’CH2-alk、苯曱基、S〇2alk、-C〇NHalk、 -COalk、環烷基烷基羰基、環烷基羰基或 CO，(CH2)nOH 基團， φ η 等於1、2或3， R29和Rso可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 10 基基團或R29和尺3〇與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， Rn和R32可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烧 15 基、Ari或-alk-Ar!基團，或者1^31和化32與其連接 _ 的氮原子一起，形成一個選自吖丙啶基、吖丁啶. 基、°比17各烧基、痕咬基的雜環， Ar!代表一個苯基或萘基基團，可選地為一個或多個選自以下一組取代基團所取代：_素、烷基、烷 20 氧基、-0：〇411^、氰基、-0：0011、-0：00&故、 -CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞續醯基、烧基續醯基、烧基硫烧基烧基、烧基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基、 -alk-NR24R25、-NR24R25、烷基硫代烷基、甲醯基、 -86- 200803839 羥基、CF3、OCF3、Het!、O-alk-NH-環烷基或 S02NH2， Heti代表一個具有3到10個環員的飽和的或不飽和的以及單環或雙環的雜環，其中可選地包含一個或 5 多個選自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個i素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 -CONR22R23、羥基、羥烷基、酮基或S02NH2所 _ 取代，或者B : ίο R 代表CHR33基團， r33 代表一個-nhcor34或-n(r35)-y-r36基團， Y 為 CO 或8〇2, R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自苯基、萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或為一 15 個或多個下述基團取代：i素、烷基、烷氧基、曱醯參基、經基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、 -COOH、-COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烧基硫烧基、烧基亞磺醯基、烧基續酸基、烧基硫烧基烧基、烧基亞續醢基烧基、烧基續酸基炫基、經基 2〇烷基或-alk-NR37R38 ;或選自以下基團的雜芳基團：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并嘆吩基、苯并噁唑基、吮基、2,3-二氫苯并呋喃基、2.3-二氫-苯并噻吩基、，咬基、吱喃基、咪嗤基、異σ克基、異啥琳基、σ比洛基、咕0定基、嘻琳基、1，2,3,4-四氫異啥琳基、嗟嗤基 -87- 200803839 以及噻吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、經基、二氟甲基、二氟甲氧基、氰基、_C〇〇H、-COOalk、 -CO-丽，NR39R4〇、CONR37R38、-aik_NR39R4〇、烷基 5 硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥基烷基， _ R34 代表一個 _alk_s〇2-R4i 基團、一個-alk-S02-CH 二CH-Rw基團、一個為^如^所取代的Het2基 10 團’或一個為_S〇2_R4i或-alk-S02-R41取代的苯基基團， R35代表一個氫原子或一個烷基基團， R36代表一個本基燒基、Het2或Ar2基團， R37和R38可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 15 基基團，或者和化8與其連接的氮原子一起， ⑩ 形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環’其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， R39和R4〇可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 20 基、—C〇〇alk、環烧基、烧基環烧基、_an〇-alk 或爹里基烧基基團，或者r39和r4G與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷 -88- 200803839 基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、酮基、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團取代， Rw代表一個烷基、Ar2或Het2基團， Arz代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些基團可選 5 地由一個或多個下面的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、 -CONR42R43、-C〇_NH_NR44R45、烷基硫烷基、烷馨基亞石頁酸基、烧基石黃酸基、-alk-NR44R45、 -NR^R45、烧基硫代燒基、曱酿基、經基、經烧基、 10 Het2、-Ο-alk-NH-環烷基、〇CF3、CF3、 NH-CO-alk、-S02NH2、-HN-COCH3、-NH-COOalk 或Het2，或者在兩個相鄰碳原子上為二氧亞甲基所取代， Het2代表一個具有3到1〇個環員的飽和或不飽和單環 15 或雙環雜環，其中包含一個或多個選自氧、硫和 ❿ 氮的雜原子，其可選地為一個或多個烧基、烧氧基、乙：fcfp基、鹵素、燒氧基幾基、酮基、經其、 OCF3或CF3取代，氮雜環可選地為N-氧化形式， Re和Re可為相同或不同，代表一個氫原子或_個烷 20 基基團或反42和與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可逑地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， ’、 R44和Re可為相同或不同，代表一個氫原子或—個浐 .89- 200803839 基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、-aik-0-alk 或經基烧基基團，或者R44和R45與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、-COalk、-COOalk、一CO-NHalk、-CS-NHalk、酮基、經基烧基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團取代，或者C : R 代表一個CHR46基團， 10 15

尺46 代表一個-N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48 或-N(R47)-S02R49 基圈， R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自苯基、萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：_素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基 —青ΙαΦ -COOH、-COOalk、-CONR5QR51、-CO補·NR52R53、烧基&烧基、烧基亞增酸基、烧基續醯基、烧基硫烧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基或-基-NRyR8基團；或選自以下基團的雜芳基團：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并^ 嗤基、咬基、2,3_二氫苯并咬喃基、2丄二氣-苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、異吮基、異喹啉基、吡咯美、 t定基、料基、料基、四氫異料基、土嘆唑基以及噻吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為 -90- 20 200803839 —個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、 -CO-NH-NR52R53、-CONR50R51、-alk-NR52R53、烧基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷 5 基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥基烷基基團’ R47 代表一個 _C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55) ⑩ -Ar3、Ar3、環烧基或冰片基基團， R48代表一個氫原子或羥基烷基基團、-alk-COOalk基 10 團、-alk-CONR50R51 基團、-alk_NR50R51 基團、烷氧基基團、Ar3基團、Het3基團、-CH2Ar3基團、 -CH2Het3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烧基基團， R49代表一個羥基烷基基團、-alk-COOalk基團、 15 -alk_CONR5〇R5i 基團、-alk-NR50R51 基團、烷氧基 _ 基團、Ar3 基團、Het3 基團、_CH2Ar3 基團、-CH2Het3 基團或可選地由一個或多個齒素取代的烷基基團， Rso和Rm可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 20 基基團，或者R5〇和尺51與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， R52和R53可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 -91 - 200803839 基、-COOalk、環烧基、烧基環烧基、_aik_〇-aik 或經基烷基基團，或者R52和R53與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自-氧、硫和鼠的另個雜原子’並可選地為'一個或多個烧基、-COalk、、CO〇alk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、酮基、經基烧基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團取代， R54代表一個氫原子或羥基烷基基團、—alk-COOalk基團、-alk-CONR50R5i 基團、-alk-NR50R51 基團、烷氧基烧基基團、Ar3基團、Het;基團、基團、-CH2Het3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， R55代表一個氫原子或羥基烷基基團、_alk-COOalk基團、-alk-CONR50R51 基團、-alk-NR50R51 基團、烧氧基烧基基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團，或者R54和R55與其連接的碳原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， Ar3代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些不同的基團可選地由一個或多個下面的基團取代：_素、烷基、烷氧基、_C0_alk、氰基、-COOH、_C00alk、 -CONR56R57、-CO-NH-NR58R59、烧基硫烧基、烧 -92- 200803839 基亞磺醯基、烷基磺醯基、_alk_NR58R59、 -NR58R59、烷基硫代烷基、甲醯基、cf3、〇cf3、 Het3、-O-aik-NH-環烷基、S02NH2、羥基、羥烷 ' 基、-NHCOalk或-NHCOOalk，或者在兩個相鄰碳 5 原子上為二氧亞甲基所取代， Het3代表一個具有3到10個環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中包含一個或多個選自氧、硫和 ⑩ 氮的雜原子，可選地為一個或多個烧基、烧氧基、 _素、烧氧基羰基、酮基或羥基所取代，氮雜環 10 可選地為其N-氧化形式， R56和R57可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團，或者r56和R57與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環’其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜 15 原子，並可選地為一個或多個烧基取代， φ 尺58和R59可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團，或者R58和R59與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜核’其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜 20 原子，並可選地為一個或多個烧基取代， alk代表一個烧基或烧撐基團，以及烷基和烷撐基團以及烷氧基基團可能為直鏈或支鏈，包含1到6個碳原子，環烷基基團包含3到個碳原子，且雜環烷基和雜環烯基基團包含3到10 -93- 200803839 個碳原子，或者其光學異構體或其藥學上可接受的鹽。 7. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中CB1拮抗劑是選自以下一組化合物： 5 (RS)-l·[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (R) -l-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）甲 φ 基]吖丁啶， (S) -l-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）甲 ίο 基]吖丁啶， (RS)-l-[二(4-氣笨基）曱基)]-3-[(吼啶-3-基)-(甲磺醯基）甲基] 吖丁啶， (R)-l-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(吼啶-3-基)-(曱磺醯基）曱基] 吖丁啶， is (S)-H二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(啦啶-3-基Η曱磺醯基）甲基] φ 吖丁啶， (RS)-l·[二(3-氟苯基）甲基)]各[(3,5-二氟苯基)（曱磺醢基）曱基]吖丁啶， (R)-l-[二(3-氟苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺蘿基）甲 20 基]吖丁啶， (s)-l-[二(3-氟苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（曱磺酸基）甲基]吖丁啶， 1-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-(RS)-{[3-(吖丁啶-1-基）苯基](曱磺醯基）曱基}吖丁啶， -94- 200803839 1-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-(RH[3-(吖丁啶-1-基）苯基](甲磺醯基）甲基}吖丁啶， 1-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-(S)-{[3-(吖丁啶-1-基）苯基](甲磺醯基）甲基}吖丁啶， 5 (RS)-l-[3-({l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基）甲基）苯基]吼咯烷， (R) -1-1>({1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱磺醯基） > 曱基）苯基]吡咯烷， (S) -l-[3-({l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基） ίο 曱基）苯基]吡咯烷， (RS)-N-1>({1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基）甲基）苯基]-Ν-曱胺， (R)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基) 甲基）苯基]-Ν-曱胺， is (S)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基) ，甲基）苯基]-Ν-甲胺， (RS)·；!-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5·二（三氟曱基)苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (R) -l-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二(三氟曱基）苯基)（甲磺 20 醯基）曱基]吖丁啶， (S) -l-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二(三氟甲基）苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， 1-[二(4-氯苯基）曱基]-3-(苯磺醯基-甲基）吖丁啶， (RS)小[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基) -95- 200803839 甲基]-3-甲基吖丁啶， ⑻二(4_氯苯基）甲基)]各[(3,5-二I-苯基）甲磺酿基]1 甲基吖丁啶， ⑻小[二(4-氯苯基）甲基二氟_苯基)（甲磺醯基）甲 5 基]_3_曱基吖丁啶， (RS)-2-{1 -[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶 _3_基}-2-(3,5-二氟苯基)-N-環己乙酿胺， I (R)-2-{l-[二(4-氯苯基)甲基)]吖丁啶_3_基}_2_(3,5-二氟苯基)-N-環己乙醯胺， 10 (S)·2·^1-[二(4_氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯基環己乙醯胺， (RS)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基）]吖丁啶_3_基}_2_(3,5_二氟苯基)-N-異丁乙醯胺， (R) -2-{l-[二(4-氯苯基）甲基乃吖丁啶基卜2_(3,5_二氟苯 15 基KN-異丁乙醯胺， > (S)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3_基^2_(3,5_二氟苯基)異丁乙醯胺， (RS)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜2_(3,5_二氟苯基)-N-環丙基甲基乙醯胺， 2〇 (R>^{1-[二(4_ 氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-2-(3,5-二氟苯基)-Ν-異丙基乙醯胺， (S) -2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基卜2_(3,5-二氟苯基)-N-環丙基甲基乙醯胺， (RS)-2-{1 -[二(4-氯苯基）甲基吖丁啶_3_基卜2_<3,5_二氟 -96- 200803839 苯基)-N-異丙基乙酿胺^ (R)-2-{l-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3_基}-2-(3,5-二氟苯基)-N-異丙基乙酿胺’ (S>2-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶冬基}-2-(3,5-二氟苯 5 基)-N-異丙基乙酿胺’ (RS)-H二(4-氯苯基）曱基)]-3-[1-(3,5-二氟苯基)小（甲磺醯基）乙基]吖丁啶， > (R)-l-[二(4-氯苯基）曱基)]-3-[1-(3,5-二氟苯基)-1-(甲磺醯基）乙基]吖丁啶， 10 (s)-l-[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[1-(3,5-二氟苯基)-1-(甲磺醯基) 乙基]吖丁啶， (RS)-H二(4-氟苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基)甲基]吖丁啶， (R)-l-[二(4-氟苯基）曱基)]冬[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）甲 is 基]吖丁σ定， I (S)-l-[二(4-氟苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (RS)-{l-[(3-吼啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基)甲基]吖丁啶， 20 (SS)-{H(3-吼啶基)(4-氯苯基）曱基)]各[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基)甲基]吖丁啶， (RR)- {l-[(3-吼啶基）(4-氯苯基）曱基）]-3_[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (SRHH(3』比啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（曱 -97- .200803839 磺醯基）甲基]吖丁啶， (RS)-{l-[(4·。比啶基)(4-氯苯基）曱基)]·3_[(3,5-二氟-笨基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (SS)-{l-[(4_他啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲 5 磺醯基）甲基]吖丁啶， (RR)-{l-[(4-吼啶基）(4·氯苯基）曱基）]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， > (SRHl-[(4^比啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， ίο (RS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基Η甲磺醯基)-甲基]吖丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， (SR) -5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基Η曱磺醯基)-甲基]吖丁唆-l-基}甲基)-鳴σ定， (RR)冬((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）-曱基] is 吖丁啶-l-基}曱基)-嘧啶， | (SS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟笨基)-(曱磺醯基)-曱基]吖丁唆-l-基}甲基)-^σ定， (SS) -{l-[(2-氯吼啶-5-基）（4-氣苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， 2〇 (RRMl-[(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， (RSHH(2-氣吼啶-5-基）（4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)(曱磺醯基）曱基]吖丁啶， (SRHl-[(2-氯吼啶-5-基)(4-氯苯基)曱基)]-H(3,5-二氟苯 -98- 200803839 基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， N_{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}噻吩-2-基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-4-甲氧基苯基磺醯胺， 5 Ν-[4-(Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基)苯基]乙醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-4-甲基苯基磺醯 ⑩ 胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶冬基}-3,4-二曱氧基苯基 10 續酿胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]σ丫丁。定-3-基}-3-氣苯基石黃酿胺， Ν-{1_[二(4-氣苯基）甲基)]°丫丁唆-3-基}-3,4-二氣苯基石黃酸胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]} σ丫丁 σ定-3-基}-3-乳基苯基績酿 15 胺， ^ Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]}。丫丁咬-3-基}-2,5-二曱氧基苯基石黃酿胺， Ν-{Η二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-3-三氟曱基苯基石夤酿胺， 2〇 Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}萘-2-基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}萘-1-基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3,4-二氟苯基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-1-甲基-1//-咪唑 -99- 200803839 -4-基$黃酿胺’ Ν-[4-(Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基)-2-氯苯基]乙醯胺， N-{1-[二(4-鼠苯基）曱基)]ϋ丫丁咬-3-基}吼°定-3-基石黃酿胺’ 5 Ν-{1-[二(4-氣苯基)曱基)]ϋ丫丁咬-3-基}-4-氣苯基石黃酿胺’ Ν-{1-[二(4-氣苯基）曱基)]0丫丁咬-3-基}啥琳-8-基石黃酿胺’ Ν-{14二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶-3-基}苯基磺醯胺， • Ν-{Η二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶-3-基}(苯基甲基）磺醯胺， 10 1^-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]1：1丫丁唆-3-基}-3,5-二氣苯基績酿胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}吼啶-2-基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-(3-氟-5^比咯烷-1-基苯基)續酿胺^ 15 Ν-{1-[二(4-氣苯基）曱基)]ϋ丫丁咬-3-基}-1^-甲基-4-氣苯基 ^ 績酿胺r N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶甲基喹啉-8-基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基卜N-甲基苯基磺醯 20 胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]σ丫丁咬-3-基}-N-曱基（苯基甲基) 石黃醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基卜3-胺磺醯基苯基石黃酿胺， -100- 200803839 95 1 45δ7^ 2-苯磺醯基-Ν -{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}乙醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-2-(曱苯-4-磺醯基）乙醯胺， 5 (3-氯-4-(曱基磺醯基）噻吩-2-羧基）{1-[二(4-氯苯基）曱基] 吖丁啶-3-基}醯胺， N-{ 1-[二(4-氯苯基）甲基)]°丫丁咬-3-基}-3-(2-苯基伸乙基石夤 | 酸基）丙醯胺， N_{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶_3-基}-4-(曱基磺醯基）苯 10 甲醯胺， (5-(曱基磺醯基)噻吩-2-羧基)-{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶-3-基}醯胺， (5-(曱基磺醯基）噻吩-3-甲基-4-乙烯基噻吩-2-羧基）{1-[二 (4-氯苯基）曱基]吖丁啶-3-基}醯胺， is (RS)-N-{l-[{4-氯苯基)(吼啶-3-基）甲基)]-吖丁啶-3-基卜3,5- | 二氟苯磺醯胺， (RS)-N-{l-[{4-氯苯基)(嘧啶-5-基）曱基)]-吖丁啶-3-基卜3,5- 二氟苯磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(6-氯吼啶-2-基） 20 甲基石黃醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶乙基吼啶-2-基) 曱基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(喹啉-6-基)甲基石黃酿胺’ -101 - 200803839 义{1-[二(4-氯苯基）甲基]。丫丁啶冬基卜N(啥啉_5_基）甲基礦酿胺’ N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶基卜N兴異喹啉_5_基）甲基石黃酿胺， 5

10 N-{H二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_队(吼啶_3_基）甲基石黃酸胺， N-{1-[一(4-氯笨基）甲基]吖丁唆_3_基卜队(1-氧離子基π比啶 -3-基）甲基石黃酿胺，叫(瓜，28,48)二環[2.2.1]庚-2-基)_队{1_[二(4'氯苯基）甲基] σ丫丁σ定-3-基}甲基石黃酸胺， °丫丁咬-3-基}甲基石黃酿胺，，5-二氟苯基）甲 Ν-{1_[二(4·氯苯基）甲基]。丫丁啶基}_ν_(3 基石黃醯胺， 15

Ν-{1-[二(4_氯苯基）甲基]吖丁啶|基卜队( 石黃酿胺，噻唑-2-基）甲基基}^Κ3_甲氧基苯基）甲 Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]α丫丁啶_3_ 基磺醯胺， Κ羥基苯基)甲 Ν-{1-[二(4_氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基人基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]π丫丁啶|基甲基磺醯胺， 3〜(羥曱基）苯基) Ν-{1_[二(4_氯苯基）甲基)]吖丁啶基胺基苯甲酸乙酯，土、久甲基磺醯基>3- -102- 20 200803839 1^-{1-[二(4-氣苯基）甲基]°丫丁0定-3-基}-1^-(1-異丁基1[1辰咬-4-基）曱基磺醯胺， N-苯甲基二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}胺， N-{1-[二(4-氣苯基）甲基)]。丫丁咬-3-基}-N-(3,5-二氟苯曱基) 5 胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶二氟苯甲基) 曱基磺醯胺， N-{ 1-[二(4-氣苯基)曱基]σ丫丁 σ定-3-基}-]^-(。比唆-3-基甲基）曱基石黃酿胺’ ίο Ν-{1-[二(4_氟苯基）甲基]尸丫丁。定-3-基}-Ν-(3,5-二氟苯基）曱基石黃酿胺^ (RS>N-{l-[(4-氯苯基）（吼啶-3·基）曱基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， (R) -N- {1 - [(4-氣苯基)(〇比σ定-3-基）甲基]α丫丁咬-3-基}-N-(3,5_ 15 二氟苯基）甲基磺醯胺， ⑩ （S)-N-{l-[(4-氯苯基)(吼啶-3-基）甲基]吖丁啶-3-*}·Ν-(3,5- 二氟苯基）曱基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）(吼啶-4-基）曱基]吖丁啶-3-基}-N-(3,5-二氣苯基）甲基石黃驢胺， 2〇 (R)-N-{1_[(4-氯苯基)(吼啶-4-基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5- 二氣苯基）曱基石黃酿胺^ (S) -N-{l-[(4-氯苯基)(吼啶-4-基）曱基]吖丁啶-3-基}-1(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）曱基]吖丁啶-3- -103- 200803839 基}-1(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺， (R) -N-{l-[(4_ 氯苯基)(嘧啶-5-基）曱基]吖丁啶二氣苯基）甲基石黃酿胺’ (S) -N-{H(4-氯苯基）（嘧啶-5_基）曱基]吖丁啶-3- 5 基}-1(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺，以及 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5-二氟苯基）苯曱基磺醯胺，馨或其光學異構體或藥學上可接受的鹽。 8. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中CB1拮抗劑是選 ίο 自以下一組化合物： N-{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶十比啶-3-基）曱基磺醯胺，以及 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5-二氟苯基）甲基石黃酿胺’ 15 或其光學異構體或藥學上可接受的鹽。 φ 9. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該組合可改善精神分裂症的陽性和陰性症狀。 10.如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該組合可控制體重增加。 20 11.如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該組合可改善僵住症。 12. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該組合改善精神分裂症的陽性和陰性症狀。 13. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該組合可控制體 -104- 200803839 重增加。 14. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該組合可改善僵住症。 15. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該抗精神病藥物 5 是選自以下一組化合物：奥氮呼、氣扎呼、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、琥珀酸洛沙呼、鹽酸嗎茚酮、哌迷清和瑞司旅嗣。 _ 16.如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該抗精神病藥物是選自以下一組化合物：奥氮呼、氯扎呼、氟哌啶醇、氟 10 旅咬醇癸酸酯、琥拍酸洛沙呼、鹽酸嗎茚酮、σ底迷清和瑞司派嗣。 17. 一種醫藥組成物，其包含一個或多個CB1受體拮抗劑和一個或多個抗精神病藥物與一個或多個藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑結合。 is 18.如申請專利範圍第17項所述之組成物，其中該CB1拮抗劑 m 如結構式（I)所示：

其中或者A · 20 R 代表 CRiRj，C=C(R5)S02R6 或 OC(R7)S02 烷基基團， -105- 200803839 Ri代表一個氫原子且 R2 代表-C(R8)(R9)(R10)，-C(R8)(Rn)(R12)，-CONR13R14， -CH2-CO-NR13R14，-CH2-CO-R6，-CO-Rg，-CO-環烧基，-so-r6，-so2-r6，-c(oh)(r12)(r6)，-C(OH)(R6) 5 (alkyl)，-C(=N0alk)R6，-C(=NO-CH2-CH=CH2)R6， -CHrCH(R6)NR31R32 ’ -CH2-C(=NOalk)R6，-CH(R6)R31R32， -CH(R6)NHS02alk，_CH(R6)NHCONHalk 或-CH(R6)NHCOalk _ 基團，或 Ri 代表烧i基、NH-Ri5、氣基、_S-alk-NRi6Ri7、-CH^-NRi§Ri9 10 或-NR20R21 基團且 R2 代表-C(R8)(Rn)(R12)基團， R3和可為相同或不同，代表烷基或環烷基基團，或代表選自苯基、萘基或茚基之芳香基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、曱醯基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 15 -CO，alk、氰基、-COOH、-COOalk、_CONR22R23、 I -CO-NH-NR24R25、烧基硫烧基、烧基亞續隨基、烧基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基或-alk-NR24R25 ;或選自以下基團的雜芳基團：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩 20 基、苯并噁唑基、吮基、2,3-二羥基苯并呋喃基、2,3- 一氫-苯并σ塞吩基、吱喃基、味唾基、異u克基、異啥琳基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2,3,4-四氳-異啥琳基、σ塞唾基以及嗟吩基環，這些雜芳基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代能：鹵素、烷 -106- 200803839 基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、 -COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、 -alk-NR24R25、烧基硫烧基、烧基亞續酸基、烧基續醯基、烧基硫烧基权基、烧基亞續醯基烧基、烧基續醯基烧基或經基烧基， R5代表一個氫原子或一個烧基基團， R6 代表Aq或Het!基團， R7代表一個可選地由一個_CSO_苯基基團取代的環烷基、雜環烷基或雜環烯基基團， 10 15

20 R8代表一個氫原子或一個烷基基團， R9 代表一個-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、 -CH2OH、-NH_c〇-NH_alk、-CHrNHR28 或-NHCOOalk 基團， Rio代表Ar!或Heti基團， Ru 代表—個-SCValk'-SCVArA-SOrHeti 基團， Rn代表一個氫原子或一個Ari或Heti基圑， Rn代表一個氫原子或_個烧基基團， Rm 代表-個 Ari、Hetl、_alk_Ari 或·alk_Heti 基團， Rl5代表烧基、環烷基或-alk-NR29R30基團， R!6和Rn可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團或尺^和R1?與其連接的氮原子一起，形成個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙裱雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和鼠的其他雜原子，並可選地為一個或多個烷基取 -107- 200803839 代，代表一個氫原子或一個烷基基團， 19代表個氫原子或一個烷基、環烷基、環烷基烷基、裱烷基羰基、-S02alk、-CO-NHalk 或-COOalk 基團，或者R】8和R19與它們連接的氮原子一起形成一個具 _ 有到10環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜娘，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的其 10 他雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， 1代表個具有3到8壞貝的飽和的或不飽和的單環雜環，可選地包含選自氧、氮和硫的另一個雜原子，汉22和R23可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷 i5 基基團或尺22和R23與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和的單環或雙環雜環， _ 可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可遥地為另外一個烧基取代， R24和R25可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基、-COOalk、環烧基、烧基環烧基、-alk-0-alk 20 或羥基烷基基團，或者r24和r25與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、 -108- 酮基、鉍基燒基、-alk-〇_alk或-CO-NH2基團取代， 26和R27可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基、經基烷基、環烷基、環烷基烷基、 HC00alk' _alk_Ari、alk-Heti、Heti 或 _alk-N(alk)2基團，或者I6和R27也可以與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇環員的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環，可選地包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個烷基、烷氧基或_素基團取代，尺28 代表一個-CH2-alk、苯甲基、_s〇2alk、_CONHalk、 -COalk、環烷基烷基羰基、環烷基羰基或 -C0-(CH2)n0H 基團， η 等於1、2或3， R29和Rso可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團或R29和尺如與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到1〇個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， Rw和R32可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烷基、Ar!或-311<;_八1^基團，或者r31和r32與其連接的氮原子一起，形成一個選自吖丙啶基、吖丁咬基、σ比咯烧基、u辰π定基的雜環， Ar!代表一個苯基或萘基基團，可選地為一個或多個選自以下一組取代基團所取代：i素、烷基、烷 200803839 氧基、_CO，alk、氰基、_c〇OH、-COOalk、 -CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烧基硫烧基、烧基亞續酸基、烧基橫酸基、烧基硫烧基烧基、烧基亞續醯基烧基、烧基續基烧基、經基烧基、 5 _alk_NR24R25、-NR24R25、烧基疏代烧基、甲醯基、羥基、CF3、OCF3、Het!、O-alk-NH-環烷基或 S02NH2， ⑩ Heti代表一個具有3到10個環員的飽和的或不飽和的以及單環或雙環的雜環，其中可選地包含一個或 ίο 多個選自氧、硫和氮的雜原子，並可選地為一個或多個鹵素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 -CONR22R23、羥基、羥烷基、g同基或so2nh2所取代，或者B : 15 R 代表chr33基團， Φ R33 代表一個-NHCOR34 或-N(R35)_Y^R36 基團， Y 為 co 或 so2， R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自苯基、萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個 20 或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷基硫烷基、燒基亞績驢基、烧基續酿基、烧基硫炫基炫基、燒基亞績酿基烧基、烧基增酿基烧基、經基烧基或 -110- 200803839 $選自以下基團的雜芳基團：苯并咬鳴 ▲苯^^唾基、笨并"塞吩基、笨并射基、咬基、 2,3-一氫苯并料基、2·3_二氫·苯并嗟吩基、，咬基、夫南基#全基、異π克基、異啥琳基“比洛基“比咬 5 & ；；㈣基、U，3細氫異料基、射基以及嘆吩基％，故些雜芳基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：i素、烧基、燒氧基、經基、三氣甲基、 > 二氟甲氧基、氰基、_c〇〇H、_c〇〇alk、 -CO-NH-NR^R4。、_c〇NR37R38、_alk_NR39R4()、烧基琉 10 烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥基烷基， R34 代表一個-alk-S02-R4i 基團、一個-aik-SCVCH: CH-Rw基團、一個為-SO2·!^所取代的Het2基團’或一個為-S〇2_R4i或-alk-SOrR4!取代的笨基 15 基團， & | · R35代表一個氫原子或一個烷基基團， R36代表一個苯基烷基、Het2或Ar2基團， R37和R38可為相同或不同，代表一個氫原子或—個炫^ 基基團，或者R37和R38與其連接的氮原子一起， 2〇形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另—個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代， R39和R^o可為相同或不同’代表一個鼠原子或^一個烧基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、、他_〇_处 -111 - 200803839 或羥基烷基基團，或者R39和lUo與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原—子，並可選地為一個或多個烷 5 基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS_NHalk、酮基、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團取代， R41代表一個烧基、Ar2或Het2基團，參 An代表一個苯基、萘基或茚基基團，這些基團可選地由一個或多個下面的基團取代：_素、烷基、 10 烧氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、 •CONR42R43、-c〇-NH-NR44R45、烷基硫烷基、烷基亞續醯基、烷基磺醯基、-alk-NR44R45、 -NR^R^、烷基硫代烧基、甲醯基、羥基、羥烷基、 Het2、環烷基、〇Cf3、（^3、
15 -NH-CO^alk> -S02NH2^HN-C0CH3^NH-C00alk • 或Het2，或者在兩個相鄰碳原子上為二氧亞甲基所取代， Het2代表:個具有3到1()個㈣的飽和或不飽和單環或又衣亦隹％ ’其中包含—個或多個選自氧、硫和 2〇 ^雜原子’其可選地為-個舒個絲、烧氧土乙烯基、鹵素、烷氧基幾基、酮基、經基、 r /ncF3取代’氮雜環可選地•氧化形式， 42 相同或不同，代表一個氮原子或一個烧基基團或R42和r43與其連接的氮原子一起，形成 -112- 200803839 一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、琉和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基取代， R44和R45可為相同或不同；代表一個氫原子或一個烧 5 基、-COOalk、環烷基、烷基環烷基、_aik_〇_alk 或經基烧基基團，或者R44和R45與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽 # 和單環或雙環雜環，其中可選地選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基、
10 -COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、酮基、經基烧基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團取代，或者C: R 代表一個CHR46基團， R46 代表一個 _N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48 或-N(R47)-S02R49 15 基團， • R3和R4可為相同或不同，它們或代表選自苯基、萘基或茚基的芳基基團，這些芳香基團可能未被取代或為一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、曱醯基、羥基、三氟曱基、三氟曱氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 2〇 -COOalk、-CONR50R51、-CO-NH-NR52R53、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羥基烷基或 -alk_NR7R8基圑；或選自以下基團的雜芳基團：苯并吱喃基、苯并嗟嗤基、苯并嗟吩基、苯并°惡嗤基、°克 -113- 200803839 基、2,3-二氳苯并呋喃基、2,3-二氫_苯并噻吩基、呋南基、味嗤基、異咬基、異啥琳基、吼略基、。比σ定基、唯11疋基、啥琳基、1，2,3,4-四氫異啥琳基、隹嗤基以及嘆吩基環’這些雜芳基團可’能未被取代或為一個或多 5 個下述基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、-c〇〇H、{㈤alk、 -CO-：NH-NR52R53、-CONR5〇R51、-aik-NR52R53、烷基 _ 硫烧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥基烷基 10 基團， R47 代表一個-C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55)-Ar3、Ar3、環烷基或冰片基基團， R48代表一個氫原子或羥基烷基基團、_a〗k-c〇Oalk基團、-alk_CONR5〇R5i 基團、-alk-NR50R51 基團、烧 15 氧基基團、Ar3基團、Het3基團、-CH2Ar3基團、 _ -CH2Het3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， R49代表一個經基炫基基團、-alk-COOalk基團、 -alk-CONR5〇R5i 基團、-aUNRsoRsi 基團、烧氧基 20 基團、Ar3 基團、Het3 基團、_CH2Ar3 基團、-CH2Het3 基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， R50和R51可為相同或不同’代表一個氫原子或一個烧基基團，或者R5〇和rm與其連接的氮原子一起， ^ 114- 形成一個具有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環’其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烷基取代，和R53可為相同或不同，代表一個氳原子或一個烷基、-COOalk、ί哀烧基、烧基ί哀烧基、-alk-O-alk 或羥基烷基基團，或者R52和R53與其連接的氮原子一起，形成一個具有3到10環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氣、硫和氮的另一個雜原子，並可選地為一個或多個烧基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、 -CS-NHalk、酮基、羥基烷基、-alk-〇_alk 或 -C〇-NH2基團取代， Rm代表一個氫原子或羥基烷基基團、_alk_c〇〇alk基團、-alk_CONR5〇R51 基團、-alk-NR50R51 基團、烷氧基烷基基團、Ah基團、Het3基團、-CH2Ar^ 團、-CHzHet；3基團或可選地由一個或多個鹵素取代的烷基基團， R55代表一個氫原子或羥基烷基基團、_alk_c〇〇alk基團、-alk-CONR50R51 基團、_alk-NR5〇R5i 基團、烷氧基烧基基團或可選地由一個或多個_素取代的烧基基團，或者R54和R55與其連接的碳原子一起，形成一個1 有3到10個環員的飽和單環或雙環雜環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜原子，並可 200803839 選地為一個或多個烧基取代’ Ar3代表一個苯基、萘基或茚基基團’這些不同的基團可選地由一個或多個下面的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、_CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、
5 -CONR56R57、-CO-NH_NR58R59、烷基硫烷基、烷基亞續醯基、烧基續醯基、-alk-NR58R59、 -NR58R59、烷基硫代烷基、曱醯基、CF3、〇CF3、 ⑩ Het3、-Ο-alk-NH-環烧基、SO2NH2、經基、經烧基、-NHCOalk或-NHCOOalk，或者在兩個相鄰碳 10 原子上為二氧亞甲基所取代， Hets代表一個具有3到10個環員的飽和或不飽和單環或雙環雜環，其中包含一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，其可選地為一個或多個烷基、烷氡基顧素、烧氧基幾基、酮基或經基所取代，^ 15 雜環可選地為其N-氧化形式，大 Φ 尺56和厌57可為相同或不同，代表一個氫原子或一個烷基基團，或者&和R57與其連接的氮原子一起， /成個具有;3到1 〇個環員的飽和單環或雙環雜 Μ /、中可_地包含選自氧、硫和氮的另一個雜 ° 原子，並可選地為一個或多個烧基取代， R58和R59可為相同或不同，代表一個氫原子或一個燒基基團，或者R58和R59與其連接的氮原子一起，形成個具有3到10個環員的飽和單環或雙環環，其中可選地包含選自氧、硫和氮的另一個雜 -116- 200803839 原子，並可選地為一個或多個烷基取代， alk代表一個烧基或烧撐基團，以及烷基和烷撐基團以及烷氧基基團可能為直鏈或支鏈，包含1到6個碳原子，環烷基基團包含3到10個礙原子，且雜環烷基和雜環烯基基團包含3到1〇個石炭原子，或者其光學異構體或其藥學上可接受的鹽。 19. 15 20 如申請專利範圍第17項所述之紐^物，其中CB1拮抗劑是選自以下一組化合物：二(4、氣苯基）曱基)]-3_[(3,5_二氟苯基X甲績酿基]吖丁啶， 3 虱本基)甲基)ΚΗ(3,5-二氟苯基)(甲磺醯基)甲本基)甲基)]-η(3,5-二氟苯基)(甲磺醯基)甲 ^丁)咬[，（41本基）甲基)定_3_基)·(曱顧基）甲基] 半氯笨基）甲基叫㈣·3·基Η甲賴基）甲基] :=(4'氯笨基)甲基㈣甲梅)甲釗 ^RS)^ 乳本基）曱基)]-3_[(3,5_二氟笨基)（甲石黃酸基）甲 -117- 200803839 基]吖丁啶， (S)-l-[二(3-氟苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁咬， 1-[二(4-氣苯基）甲基)]-3-(RS)-{[3-(a丫丁唆-l-基）苯基](甲石黃 5 醯基）曱基}吖丁啶， 1 -[二(4-氣苯基)曱基)]-3-(R)-{[3-(ϋ丫丁唆-1-基）苯基](甲石黃醯基）曱基}吖丁啶， > Η二(4-氯苯基）曱基)]-3-(S)-{[3-(吖丁啶小基)苯基](曱磺醯基）曱基}吖丁啶， ίο (RS)-l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱石黃醯基）甲基）苯基]吼咯烷， (R) -l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(曱磺醯基）曱基）苯基]吡咯烷， (S) -l-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基） 15 曱基）苯基]吡咯烷， . (RS)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基）曱基)苯基]-Ν-曱胺， (R)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}(甲磺醯基) 甲基）苯基]-N-曱胺， 2〇 (S)-N-[3-({l-[二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶冬基}(甲磺醯基）曱基）苯基]-Ν-曱胺， (RS)-l-[二(4-氯苯基)甲基)]各[(3,5-二（三氟甲基）苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (R)-l-[二(4-氯苯基）曱基)]冬[(3,5-二(三氟曱基）苯基)（甲磺 -118- 200803839

10 15

20 醯基）甲基]吖丁啶，(8)小[二(4_氯苯基）甲基外3·!^，5·:(三氟甲基）苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶，1-[二(4_氯苯基）甲基]冬(苯磺醯基_甲基）吖丁啶， (RS)-l-[二(4_氯苯基）甲基乃_3_[(3,5-二氟_苯基X甲磺醯基) 甲基]-3-甲基吖丁咬， (R) -l-[二(4-氯苯基）甲基乃_3-[(3,5_二氟-苯基）甲磺醯基]_3_甲基吖丁啶， (S) -l-[二(4-氯苯基）甲基二氟·苯基X甲磺醯基）甲基甲基吖丁ϋ定， (RS)-2-{l仁(4'氯苯基）甲基)]吖丁 ,定各基卜2_(3,5_二氟苯基)-N-環己乙醯胺， (幻-2-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶基卜2_(3,5_二氟苯基)環己乙醯胺， (S)-2-{l仁(4_氯苯基）曱基)]吖丁咬·3_Α}_2仏5_二氟苯基)環己乙醯胺，二(4_氯苯基）甲基)卜丫 Τπ定各基}_2_(3,5-二氟苯基)-N-異丁乙醯胺，(R)-2]H二(4_氯苯基）曱基)]0丫 τ 咬|基}_2_(3,5_二氣苯基)異丁乙醯胺， ⑻2-{1-[一(4'氣苯基）曱基)卜丫丁唆基卜2-ρ，5-二氟苯基ΚΝ-異丁乙醯胺， (^S)-2-{l仁(4-氯苯基）曱基)]竹咬冬基卜2_似·二氟苯基KN-環丙基曱基乙醯胺， -119- 200803839 (R) -2_{1·[二(4·氣苯基）甲基)卜丫了咬冬基}-2-(3,5-二氟笨基)異丙基乙酿胺， (S) -2]H二(4_氯苯基）甲基)]竹咬冬基卜2_(3,5_二氣苯基)環丙基甲基乙醯胺， 5 仁(4一氯苯基）甲基)]竹咬各基}-2-(3,5-二氟本基)-N-異丙基乙醯胺， ⑻-2-{H二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶冬基}·2·(3,5_二氟笨 ► 基)-Ν-異丙基乙醯胺， ⑻-叫仁…氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}_2_(3,5_二氟苯 10 基)異丙基乙酸胺， (RSH-[一(4-氯苯基）甲基)]_3仆(3,5_二氟苯基)](甲磺醯基）乙基]°丫丁咬， (R)-H二(4_氯苯基）甲基)❸卜如二氟笨基)小（甲磺醯基）乙基]^丫丁咬， 15 (S)_1[二(4-氯苯基）甲基)]-3-[H3,5-二氟笨基)-1·(甲石黃醯基) I 乙基]ϋ丫丁 σ定， (RS>4-[二(4-氟苯基）甲基)]-3-[(3,5_二氟苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (R) -l-[二(4-氟苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）甲 20 基]吖丁啶， (S) -l-[二(4-氟苯基）曱基二氟苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (RS)-{l-[(3-吼啶基)(4-氯苯基）甲基yj_3_[(3,5-二氟-苯基曱磺醯基）甲基]吖丁啶， -120- 200803839 (SS)-{l-[(3-啦啶基)(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， (RR) -{l-[(3-吼啶基）(4-氯苯基）甲基）]-3-[(3,5·二氟-苯基)（曱磺醯基）甲基]吖丁啶， 5 (SR)-{H(3』比啶基)(4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）甲基]吖丁啶， (RS) -{l-[(4-吼啶基)(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（甲 | 磺醯基）曱基]吖丁啶， (SSHH(4-。比啶基)(4-氯苯基）甲基)]-H(3,5-二氟-苯基)（曱 10 磺醯基）曱基]吖丁啶， (RR)-{l-[(4-吼啶基）(4·氯苯基）曱基）]冬[(3,5-二氟-苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (SR) -{l-[(4-吼啶基)(4-氯苯基）曱基)]-3-[(3,5-二氟-苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， is (RS)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基Η曱磺醯基)-甲基]吖 | 丁啶-l-基}曱基:l·嘧啶， (SR>5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基Η甲磺醯基)-曱基]吖丁σ定-l-基}甲基)-哺°定， (RR)-5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基）-(曱磺醯基）-甲基] 20 σ丫丁唆-1-基}曱基)_°密°定， (SS) -5-((4-氯苯基）{3-[(3,5-二氟苯基)-(曱磺醯基)-甲基]吖丁啶-l-基}甲基)-嘧啶， (SS)-{l-[(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基）甲基)]各[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， 200803839 (RRHH(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， (RSHH(2-氯口比啶-5-基）（4-氯苯基）甲基)]-3-[(3,5-二氟苯基)（甲磺醯基）曱基]吖丁啶， > 5 (SR)-{l-[(2-氯吼啶-5-基）（4-氯苯基）曱基)]-H(3,5-二氟苯基)（曱磺醯基）曱基]吖丁啶， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}噻吩-2_基磺醯胺， • N-{1-[二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶-3-基}-4-曱基苯基磺醯胺， ίο Ν-[4-(Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基）苯基]乙醯胺， . N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-4-曱基苯基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-3,4-二甲氧基苯基 15 續醯胺， > N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3-氟苯基磺醯胺， Ν-{1·[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3,4-二氯苯基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]}吖丁啶-3-基}-3-氰基苯基磺醯 20 胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]}吖丁啶-3-基}-2,5-二甲氧基苯基石黃酸胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-3-三氟曱基苯基石黃酿胺’ -122- 200803839 Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}萘-2-基磺醯胺， 1^-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]11丫丁咬-3-基}奈-1-基石簧酿胺’ N-{H二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-3,4〜二氟苯基磺醯胺， 5 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-1-甲基-1丑-咪唑 -4-基續酿胺’ Ν-[4-(Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}胺磺醯基)-2-\ 氯苯基]乙醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}吨啶-3-基磺醯胺， ίο N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}-4-氟苯基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基)曱基)]吖丁啶-3-基}喹啉-8-基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}苯基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基）]吖丁啶-3-基}(苯基甲基）磺醯胺， is N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-3,5-二氟苯基磺醯 • 胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基p比啶-2-基磺醯胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-(3-氟-5-吼咯烷基苯基)磺醯胺， 2〇 N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-1^曱基-4-氟苯基石黃醯胺， Ν-{1·[二(4·氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基卜N-曱基喹啉-8-基石簧酿胺’ Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶曱基苯基磺醯 200803839 胺， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶甲基（笨基甲基) 石黃酿胺， N-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶_3_基}-3-胺磺醯基苯基 5 續si胺， 2-苯磺醯基-N -{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶_3_基}乙醯胺， " _ N {1-[一(4-氣本基）甲基)]u丫丁咬-3-基卜2-(甲苯-4-石黃酸基) 乙酸胺， 10 (3_氯曱基磺醯基）噻吩羧基）{1-[二(4-氯苯基）甲基] 吖丁啶-3-基}醯胺，土 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶·3_*}-3_(2_苯基伸乙基磺醯基）丙醯胺，土 Ν·{Η44_氯苯基）甲基)]吖丁啶冬基}_4_(甲基磺醯基）苯 15 甲醯胺， ⑩ （5气甲基磺醯基)噻吩羧基)-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}醯胺， (5-(甲基磺醯基）噻吩-3-甲基_4_乙烯基噻吩魏「一㈣苯基）甲基卜丫丁咬冬基㈣胺， 2〇 (RS)_ N-{1-[{4·氯苯基）（ϋ比啶各基）曱基）]_吖丁啶j 基}-3,5-二氟苯續g藍胺， (RS)- Ν-{1-[{4-氯苯基）（嘧啶冬基）曱基）]_吖丁啶基}-3,5-二氟苯磺醯胺， Ν·{Η二(4-氯苯基）甲基]竹唆冬基}*(卜氯吼咬士基） -124» 200803839 甲基磺醯胺， N-{1-[一(4_氯苯基）曱基p丫丁 σ定、3_基}具(6_乙基吼啶_2_基) 甲基磺醯胺， Ν-{1仁(4_氯苯基）曱基]σ丫丁啶基卜Ν_(啥啉基）甲基 5 磺醯胺， Ν-{1仁(4'氯苯基）甲基]〇丫丁。定士基}善(啥琳冬基）甲基石夤酿胺， • N-{1_[二(4-氯苯基）甲基]°丫丁 °定'3-基}|(異料_5_基）甲基磺醯胺， 10 N-OH4·氯苯基)甲基]< 丁啶I基}_Ν十比啶_3_基)甲基磺醯胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶_3_基}_^(1_氧離子基吡啶 -3-基）甲基石黃酸胺， N-((1R，；2S，4S)一環[HI]庚基)也{1_[二(4_氯苯基）甲基] 15 σ丫丁咬-3-基}甲基石黃酿胺， ⑩ 队((11^，21^，48)-環[2.2-1]庚-2-基)鼻{1-[二(4-氯苯基）甲基] σ丫丁咬-3-基}甲基石黃酸胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_；^_(3,5_二氟苯基）甲基磺醯胺， 20 队{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基}_队(噻唑_2_基)甲基磺醯胺， N-{l-t(4-氯苯基）甲基]π丫丁啶冬基卜Ν_(3_曱氧基苯基）甲基磺醯胺， ^ Ν-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶基}-Ν_(3_(羥基苯基）甲 -125- 200803839 基石黃酿胺， N-{l-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}以-(3-(羥甲基）苯基) 曱基磺醯胺， N- {1 -[二（4-氣苯基）甲基）]丁唆-3 -基} -N-(甲基續酿 5 基)-3-胺基苯曱酸乙酯， N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-1(1-異丁基哌啶-4-基）甲基磺醯胺， > N-苯曱基-N-{1-[二(4-氯苯基）甲基)]吖丁啶-3-基}胺， Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基)]吖丁啶-3-基}-N-(3,5-二氟苯甲 ίο 基）胺， N-{ 1-[二(4-氣苯基）甲基)]°丫丁唆-3-基}-N-(3,5-二氣苯甲基）甲基磺醯胺， N-{1 _[二(4-氣苯基）曱基]ϋ丫丁 °定-3 -基}ϋ定-3 -基甲基) 甲基磺醯胺， 15 N-{H二(4-氟苯基)曱基]吖丁啶-3-基}-1(3,5-二氟苯基)甲 | 基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氣苯基）（°比咬-3-基）曱基]口丫丁。定-3-基}-N-(3,5_二氣苯基）曱基石黃酿胺’ (R) -N- {1 - [(4-氣苯基)(°比咬-3-基）甲基]σ丫丁 °定-3-基}·Ν-(3，5_ 20 二氟苯基）甲基磺醯胺， (S) -N- {1 - [(4·氣苯基)(utbσ定-3-基）曱基]σ丫丁 °定-3-基}-Ν-(3，5-二氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（吼啶-4-基）甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)曱基磺醯胺， -126- 200803839

(R) -N- {1 - [(4-氣苯基)(°比σ定-4-基)曱基]σ丫丁唆-3-基} -N-(3,5-二氟苯基)曱基磺醯胺， (S) -N-{l-[(4-氯苯基)(吼啶-4-基）曱基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5- …二氟苯基）曱基磺醯胺， 5 (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）曱基]吖丁啶-3- 基}-N-(3,5-二氣苯基）曱基石黃酿胺’ (Γ〇-Ν·{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基）曱基]吖丁啶-3-|}-N-(3,5- > 二氟苯基）甲基磺醯胺， (S)-N-{l-[(4-氯苯基）（嘧啶-5-基）甲基]吖丁啶-3-1〇基卜N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺，以及 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基}-1(3,5-二氟苯基）苯甲基磺醯胺，或其光學異構體或藥學上可接受的鹽。 20. 如申請專利範圍第17項所述之組成物，其中CB1拮抗劑是 15 選自以下一組化合物： > Ν-{1-[二(4-氯苯基）曱基]吖丁啶-3-基}-N个比啶-3-基）曱基磺醯胺，以及 N-{1-[二(4-氯苯基）甲基]吖丁啶-3-基卜N-(3,5-二氟苯基）甲基石黃酸胺， 2〇或其光學異構體或藥學上可接受的鹽。 21. 如申請專利範圍第17項所述之組成物，其中該抗精神病藥物是選自以下一組化合物：奥氮呼、氯扎呼、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、琥珀酸洛沙呼、鹽酸嗎茚酮、哌迷清和瑞司旅酿1。 -127- 200803839 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無