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TW200800929A - N-[1,3,4]-thiadiazol-2-YL-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

N-[1,3,4]-thiadiazol-2-YL-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals Download PDF

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Publication number
TW200800929A
TW200800929A TW095135652A TW95135652A TW200800929A TW 200800929 A TW200800929 A TW 200800929A TW 095135652 A TW095135652 A TW 095135652A TW 95135652 A TW95135652 A TW 95135652A TW 200800929 A TW200800929 A TW 200800929A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
ethyl
Prior art date
Application number
TW095135652A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Keil
Hans Matter
Karl Schoenafinger
Matthias Urmann
Maike Glien
Wolfgang Wendler
Hans-Ludwig Schaefer
Eugen Falk
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45219047&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200800929(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200800929A publication Critical patent/TW200800929A/zh

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Description

200800929 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於顯現PPARdelta或PPARdelta及 5 PPARgamma興奮劑活性之N-[l，3,4]-°塞二嗤-2-基-苯磺胺 類及彼等之生理可接受的鹽類及生理功能的衍生物。 【先前技術】 _ 結合至PPARs的苯磺胺基化合物被揭露於 W02005/005421中，包含顯現降血糖的活性之磺醯胺化合 ίο 物類被彼露於 Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1987)， 21(8),965-8，由WO 97/40017，具有苯基被連結至雜環的 化合物’為已知作為具有鱗路胺酸(phosphotyrosine)識別 單元分子之調節劑。 15
【發明内容】 本發明係想提供一種化合物，其具有對脂質及/或蛋白 質代謝的治療可利用的調節作用且適於供預防及/或治療 疾患，例如第2型糖尿病及動脈粥樣硬化及彼等之多樣的 目前已發現-系列用於調節PPA受體的活性之新顆 化合物’這類化合物適於’特別是供活化ρρΑ]^ PPARdelta 及 PPARMmma，扯、γ , 价田w/ 然而，也有可能相關的活化 作用視此特殊的化合物而改變。 後遺症，本發明的另-目的制於治療髓鞘脫失性的及其 他中樞的及周圍的神經系統之神經退化性疾病。 八 20 ，卿 929 未發明 的化合物以化學式I為代表式
5 10 為0，！
Rl ^ z， KC6)烷基，（C0-C6)伸烷基-(C3-C6)環烷基， C6)伸烷基-0-(Cl-C6)烷基，（c〇-C6)伸烷基 環烷基，（C0-C6)伸烷基-(C6_C14)芳基， 芳、C6)伸烷基-(C5_C15)雜芳基，其中烷基，伸烷基， 土 ’雜芳基及環烷基可為無取代的或經1，2或3個 '下迷取代基取代：F，Cl，Br，（C1-C6)烷基，0-(C 1-C6) 燒基 ’ CF3，〇CF3，CN，CCKC1-C6)烷基，COO(Cl-C6) 燒基 ’ C〇N((CO-C6)伸烷基-H)((C0-C6)伸烷基-Η)， δ(〇)ιη(α<：6)烷基； R2，R3獨立地為Η，鹵素，(C1-C6)烧基，（C0-C4)伸烷基 -CHC0-C4)伸烷基-H，CN，C00(C1-C6)烷基， CON((CO-C6)伸烷基·Η)((€(Χ6)伸烷基-H)， S(0)m(Cl-C6)烷基，其中烷基及伸烷基為無取代的或 經卜2或3個的F取代； 20 200800929 A 為(C6-C14)芳基或(C3-C12)雜芳基； R4，R5獨立地為Η，（C1-C6)烷基，CN，C0-(C1-C6)烧基， COCKC1-C6)燒基，CON(CO_C6)伸烷基_H((C0-C6)伸 烷基-H)，S(0)m(ci-C6)烷基，N((C0-C6)伸烷基 5 -H)((C0_C6)伸烷基-H)，N((C0-C6)伸烷基 -H)-C0-(C1-C6)烧基，肩€0-€6)伸烧基 -H)-C0-(C1-C6)烷基，鹵素，（C0-C6)伸烷基-CKC0-C6) _ 伸烷基-H，（C0-C6)伸烷基-〇(C6-C14)芳基，SCF3， S(0)2CF3 ’ -N02，其中烷基及伸烷基為無取代的或 1〇 經1，2或3個的F取代； R6，R7，R8獨立地為Η，（C1-C6)烧基，（C0-C6)伸烷基 -(C3-C6)環烷基，(C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳基， (C0-C6)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，（C0-C6)伸烷基 -(C3_C15)雜環烷基，（c〇_C6)伸;烷基-(C3-C15)雜環烯 15 基，其中烷基，伸烷基及環烷基為無取代的或經1，2 馨 或3個的i素，（C1-C6)烷基，（C0-C6)伸烷基-CKC0-C6) 伸烷基-H，CF3，OCF3，CN，C0-(C1-C6)烷基， COO-(Cl_C6)烷基，CON((CO-C6)伸烷基-H)((C0-C6) 伸烷基-Η)，S(0)m(Cl-C6)烷基取代，且其中芳基，環 20 烷基，雜環烷基，雜環烯基及雜芳基為無取代的或經 1，2或3個的鹵素，CF3，（C1-C6)烷基及(C0-C4)伸烷 ，基-CKC0-C4)伸烷基-H取代； m 為0，1，2 ; 包括其全部的立體異構物型式、鏡像物型式及以任一比例 200800929 形成之混合物、以及其生理可接受的鹽類及互變異構物型 式， 其中 5-氣-N-{2-[4-(5-異丙基my噻二唑基胺基磺醯基）_ 5 苯基]—乙基卜甲氧基-苯甲醯胺，以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-甲基丙基噻二唑_2_基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯甲醯胺，不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式1之化合物，其中 10 A為（C6-C14)芳基或(C5-C15)雜芳基。 根據本發明之另一具體實施例為式j之化合物，其中 一或多個取代基具有下述的意義： η 為0，1 ; 15 R1 為（C1-C6)烷基，(C0-C6)伸烷基-〇_(ci-C6)烷基， ⑩ （C0-C6)伸烧基-(C6-C14)芳基，（C3-C6)環烧基，其中 烧基，伸烧基及芳基為無取代的或經丨，2或3個的？取 代； A 為(C6-C14)芳基，（C5-C6)雜芳基； 20 R2 及 R3 為 Η ; R4為鹵素，（C1-C4)烧基，0_(C1_C4)燒基，cn，其中烷 基為無取代的或經1，2或3個的F取代； ’、 R5為Η，鹵素，（C1-C4)烧基，仏⑻心)燒基，s〇2ch3， 其中烷基為無取代的或經1，2或3個的F取代； 200800929 R8 ’ R9取代基中一者為η，（C1-C6)烧基，（C0-C2) 伸烷基-(C3-C6)環烷基，（C0-C2)伸烷基_(C6_cl〇)芳 基，（C0-C2)伸烧基-(C5-C10)雜芳基，（c〇-C2)伸烷基 $ <C3’C10)雜環烧基，（C〇-C2)伸烧基-(C3-C10)雜環烯 基，其中烷基，環烷基，芳基，雜環烧基，雜環烯基 及雜芳基為無取代的或經1，2或3個的f，a，CF3， (C1-C4)烧基及（C0-C4)-伸烷基-〇_(c〇-C4)伸烷基-η _ 取代； 而其他的三個取代基 10 R6 ’ R7，R8，R9為 Η， 其中 5-氯-Ν· {2-[4-(5_異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-笨基]-乙基}-2-曱氧基-苯甲醯胺以及 5-氯_Ν-{2-[4·(5-(2-曱基丙基)_[1，3,4]噻二唑_2_基胺基磺醯 15 基)_苯基]_乙基}-2_甲氧基-苯甲醯胺，不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I之化合物，其中 一或多個取代基具有下述的意義： η 為0，1 ; 20 R1 為（C1-C6)烷基，（C0-C6)伸烷基-CKC1-C6)烷基， (C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基，伸烷基及 芳基為無取代的或經1或2個的F取代； Α 為(C6-C14)芳基； R2及R3為H; 200800929 R4 為 0-(Cl-C4)烷基； R5為（C1-C4)烷基，經取代1，2或3個的F ; R6，R7，R8，R9 等取代基之一為（C1-C6)烷基，（C0-C2) 伸烷基-(C3-C6)環烷基，（C0-C2)伸烷基-(CW：10)芳 5 基，（C0-C2)伸烷基-(C5-C10)雜芳基，（C0-C2)伸烧基 -(C3-C10)雜環烷基，（C0-C2)伸烷基-(C3-Cl〇)雜環烯 基，其中烷基，環烷基，芳基，雜環烷基，雜環烯基 ⑩ 及雜芳基為無取代的或經1，2或3個的F，Cl，CF3， (C1-C4)烷基及（C0-C4)-伸烷基-〇_(C0-C4)伸烷基 1〇 取代； 而另三個取代基 R6，R7，R8，R9為 Η。 根據本發明之另一具體實施例為式I之化合物，其中 15 一或多個取代基具有下述的意義： • η 為0，1 ; R1為(C1-C6)烷基，環丙基，苯基，其中烷基為無取代的 或經1，2或3個的F取代； Α 為苯基，萘，σ比α定，π塞吩， 20 R2 及 R3 為 Η ; R4 為F，Cl，Br，（C1-C4)烧基，0-(Cl-C4)烧基，CN， 其中烷基為無取代的或經1，2或3個的F取代； R5 為Η，F，ci，（C1-C4)烷基，〇-(Cl-C4)烷基，S02CH3， 其中燒基為無取代的或經1 ’ 2或3個的F取代； -11· 200800929 R6 為Η，（C1-C4)烷基，（C0-C2)伸烷基-(C6-C10)芳基， 其中烧基’伸烧基及芳基為無取代的或經1，2或3個 的F及(C0-C4)-伸烷基-CKC0-C4)伸烷基-Η取代； R7，R8，R9為 Η， 5 其中 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱酸胺以及 _ 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱醯胺，不被包括在内。 10 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 R1 為（C1-C6)烷基，苯基，（C3-C6)環烷基， 其中 5-氯-义{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_基胺基磺醯基)-15 苯基]-乙基}-2-甲氧基-苯曱醯胺以及 φ 5-氯-Ν-{2-|>(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯甲醯胺，不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 2〇 R1 為異丙基， 其中 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱酿胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 -12- 200800929 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯甲酿胺’不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 A 為苯基， 5 R4 為CF3且係位於對位的位置， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基胃[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-⑩ 苯基]-乙基} -2-甲氧基·苯甲酿胺以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 1〇 基)-苯基]-乙基曱氧基-苯曱酿胺’不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 η 為1且 Α 為(C6-C14)芳基， 15 其中 φ 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）- 苯基]-乙基} -2 -甲氧基-苯曱酸胺以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-甲氧基-苯甲酿胺’不被包括在内。 20 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 A 為苯基，萘基或吼咬基， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-(1，3,4)噻二唑-2-基胺基磺醯基)- -13 - 200800929 苯基]-乙基} -2 -曱氧基-苯曱隨胺以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-甲氧基-苯曱酸胺’不被包括在内。 5 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 A 為苯基， 其中 φ 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基} -2-曱氧基-苯曱酸胺以及 1〇 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基•苯曱驢胺，不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 A 為苯基， 15 R4為位於鄰位之位置且 ^ R5 為位於對位之位置， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]"乙基}-2-曱氧基-苯曱酿胺以及 20 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-曱基丙基）-[1,3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基）-苯基}-乙基} -2-曱氧基-苯甲酿胺，不被包括在 内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 -14- 200800929 A 為苯基， R4 為0-(Cl-C4)烷基且為位於鄰位之位置， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-5 苯基]-乙基}-2-甲乳基-苯甲酿胺以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱酸胺’不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 10 R4為曱氧基或乙氧基， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基} -2-曱氧基-苯甲酿胺以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2·基胺基磺醯 15 基)-苯基]-G基}-2-曱氧基-苯甲酿胺’不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 A 為苯基， R4為曱氧基或乙氧基且為位於鄰位之位置、， 20 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基} -2-甲氧基-苯曱醯胺以及 5 -氯{2-[4-(5-(2·曱基丙基)-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基續酿 基)-苯基]-乙基卜2-甲氧基-苯曱醯胺，不被包括在内。 -15- 200800929 根據本發明之另一具體實施例為式i的化合物，其中 A 為苯基， R4為乙氧基且為位於鄰位之位置。 5 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 A 為苯基， R5 為（C1-C4)烷基，在對位經取代1，2或3個的F。 ⑩ 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 ίο R5 為 CF3。 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 R6 為（C1-C6)烷基。 15 根據本發明之另一具體實施例為式I的化合物，其中 _ R7 為 Η， 其中 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜2-甲氧基-苯甲醯胺以及 2〇 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱酿胺’不被包括在内。 根據本發明之另一具體實施例，係下述的化合物： Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- -16- 200800929 乙基卜2-曱氧基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 5-第三-丁基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱醯胺 N- {2-[4-(5 -異丙基-[1，3，4]σ塞二σ坐-2-基胺基石黃酿基)-苯基]-5 乙基}-2-甲氧基-4-曱基-苯曱醯胺 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2,4-二曱氧基-苯曱醯胺 _ Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- 乙基}-2,6-二甲氧基-菸鹼醯胺 ίο Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- 乙基卜2-曱氧基-5-三氟曱氧基-苯甲醯胺 1-曱氧基-萘-2-羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺 基磺醯基)-苯基]-乙基卜醯胺 4-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-15 苯基]-乙基}-2-甲氧基-苯曱醯胺 • 3,6-二曱氧基-吡啶-2-羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 -2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-酿胺 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-5-三氟曱基-苯甲醯胺 2〇 Ν· {2-[4-(5·異丙基-[1，3，4]嗟二°坐-2-基胺基石黃酿基)·苯基]· 乙基}-2-曱氧基-5 -曱基-苯曱酿胺 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-3,5-二曱基-苯曱醯胺 Ν-{2-[4-(5_異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- -17- 200800929 乙基卜2,6-二曱基-苯甲醯胺 5
10 15 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]隹二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基] 乙基}-2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯曱醯胺 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-丙氧基·4-三敗曱基-苯曱酿胺 2- 乙氧基{2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-4-二氟曱基-苯甲酿胺 Ν-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯甲 基]-2-曱氧基-5-甲基-苯曱醯胺 Ν-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯甲 基]-3,5-二曱基-苯甲醯胺 Ν-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯曱 基]-2,6-二曱基-苯曱醯胺 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-4-曱氧基-苯甲醯胺 3- 氣-Ν-{2-[4-(5-異丙基41，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基卜苯曱醯胺 4- 氰基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基卜苯甲醯胺 4-氰基-Ν-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)·苯 曱基]-苯曱醯胺 Ν-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2·基胺基磺醯基）-苯曱 基]-‘三氟甲基-苯曱醯胺 Ν-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑冬基胺基磺醯基）-苯甲 • 18- 20 200800929 基]-4-甲氧基-苯甲醯胺 3-氯-Ν-[4·(5-異丙基-[1，3,4]售二唾_2_基胺基磺醯基)-苯甲 基]-苯甲醯胺 5-氯-Ν-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]嗟二吐-2-基胺基磧醯基)_ 5 苯基]-乙基曱氧基-苯甲醯胺 Ν-{2-[4-(5-第三-丁基-[1，3,4]嗟二tr坐-2-基胺基續醯基）_苯 基]-乙基}-5-氯-2-甲氧基-苯曱醯胺 馨 5-氣-2-曱氧基-Ν-{2·[4·(5-三氟甲基-[1，3,4]嗟二口坐-2-基胺 基石黃醯基)-苯基]-乙基卜苯曱酿胺 ίο 5-氯-2-甲氧基-Ν-{2-[4-(5-苯基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-乙基}-苯曱酿胺 2,5·一 H{2-[4-(5-苯基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺 5-氯-2-曱基-N-{2-[4-(5-苯基-[1，3,4]嗟二峻-2-基胺基石黃醯 15 基)-苯基]-乙基}-苯曱醯胺 φ 2,5*"二氯-Ν-{2-[4-(5-三氟曱基_[1，3,4]嘆二嗤_2_基胺基確 I基)-苯基]-乙基}-苯曱酿胺 5-氯-2-甲基-Ν-{2-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基 磺醯基>苯基]-乙基}-苯甲酿胺 20 Ν_ {2-[4-(5-第三-丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基l·乙基}-2,5-二氯-苯甲醯胺 N-{2-[4-(5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)·苯 基]_乙基}-5-氯-2-甲基-苯甲醯胺 2,5-二氯-N-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 -19 - 200800929 基)-苯基]-乙基}-苯曱醯胺 5-氯-Ν-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱基-苯曱酿胺 2,5-二氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 5 基苯基]-乙基}"苯曱酿胺 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜2-曱基-苯曱醯胺 • 2-異丙氧基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-乙基}-4-二氣甲基-苯曱酿胺 1〇 2-乙乳基_4-^氣甲基-Ν-{2_[4-(5-二氣甲基-[1，3,4]σ塞二嗤 -2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-苯甲酸胺 2-乙氧基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-丙基}-4-二氣曱基-苯曱酿胺 (R) -2-乙氧基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基 15 石黃酸基)·"苯基]-丙基二氣曱基-苯曱酿胺 ⑩ （S)-2-乙氧基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]σ塞二峻-2-基胺基石黃 酿基)-苯基]-丙基}-4-二氣甲基-苯甲酿胺 2-乙氧基-Ν-{2-[4·(5 -異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基石黃酿 基)-苯基]-丁基}-4-二鼠曱基-苯曱酿胺 2〇 (R)-2-乙氧基-Ν-{2-[4-(5 -異丙基-[1，3,4]嘆二峻-2-基胺基 石黃酿基)-苯基]-丁基}-4-二就甲基-苯曱酸胺 (S) _2-乙氧基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-丁基}-4-二氣曱基-苯甲酿胺 Ν- {2-[4-(5-二氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 200800929 基]乙基}-2 -乙乳基-4-二氣曱基-苯甲酿胺 N- {2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]嗟二σ坐-2·基胺基石黃酿基)-苯基]_ 乙基}-2-(2,2,2-二氟-乙氧基)-4-二氣甲基-苯曱酿胺 3-溴-5-曱基-噻吩-2-羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 5 -2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-酸胺 2-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-4-甲磺醯基-苯甲醯胺 • 2,4-二氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2·基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-苯曱醯胺 ίο 2,4-二氣-N- {2-[4·(5 -異丙基-[1，3,4]嗟二峻-2-基胺基確酿 基)-苯基]-乙基} "•本曱酿胺 2-氟-Ν- {2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑_2_基胺基磺醯基)-苯基]-乙基二I甲基-苯曱酿胺 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-15 乙基}-2-二氣甲氧基-苯曱酿胺 _ 2-乙氧基-1\[-{4-乙氧基-2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]0塞二唾-2-基 胺基石黃酿基)-苯基]-丁基}-4-二氣甲基-苯曱酿胺 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-甲基-6-二氣甲基-於驗酿胺 20 Ν-{2-[4-(5-二氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基]-乙基}-2-乙氧基-4-二氟甲基-苯甲酿胺 2-乙氧基-Ν-{3-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 -2-基胺基石黃酿基)-苯基]-丙基}-4-二氣甲基-苯曱酿胺 2-乙氧基-Ν- {2- [4-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯 •21- 200800929 基)-苯基]-2-曱基，丙基}冰三氟曱基碟甲 3-乙氧基-5-二氟甲基-嗟吩-2、羧酸{2_[4 ·里而 嗟二嗤冬基胺基石黃酿基>笨基]_乙基}屬胺土 _[1，3,4 2-乙氧基1{2-曱基-2-[4-(5-三氟甲基m 胺基磺醯基)-苯基]-丙基f I ’，] 土—°坐"^基 一鼠甲基、苯甲醯胺
10 15 本發明也包含所有的所述的較佳目棒 就本說明書中，烷基可理解的#声连、σ物。 殘基，其可以是線型的，即直鏈式的表飽和的烴 未知別再㈣烧基具有1至8個碳原 烷基丨丨係指含有1，2，3，4，5，6，7 士 · C1_C8 _ 基殘基m，乙基，丙基美，^個碳原子之烧 或辛基，4基之所有的正·異構物， i-甲基丁基，異戊基’新戊基，2,2·二甲基丁美乂丄 戊基，3-甲基戊基，異己基，第_ 土 土 土 乐丁基，第三-丁篡戎篦 三-戊基；’’-(C0-C8)-烷基”係指含有卜2，3，* 6 或8個碳原子烴殘基，其中"孤縣 ’ ’所 這些說明適用於伸烷基。 ^ ^ 在本文中，烯基可理解的係廣義地代表具有！至4個 又鍵且可以是線型的’即直鏈式的，或支鏈式的烴殘基， 如果未特職朗，烯基财2至8個碳原子，例如， MC2傅烯基”係指含有2，3，4，5，6，7或8個碳原 子之烯基《基，例如，乙烯基，丨丙烯基，」·丙烯基卜稀 丙基），2·丁烯基，丁烯基，2·甲基-2-丁烯基，3-甲基-2- -22« 20 200800929 丁烯基，5-己烯基或1，3-戊二烯基，所有這些說明也適用 於伸烯基。 在本文中，炔基可理解的係廣義地代表具有1至4個 二鍵且可以是線型的，即直鏈式的，或支鏈式的烴殘基， 5 如果未特別再說明，炔基具有2至8個碳原子，例如， n-(C2-C8)-炔基’’係指含有2，3，4，5，6，7或8個碳原 子之炔基殘基，例如，乙炔基，1-丙炔基，孓丙炔基(=炔 # 丙基）或2-丁炔基，所有這些說明也適用於亞烧基。 所有這些說明也適用於，當烷基出現作為另種殘基之 10 取代基時，例如，在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基殘基 中出現之烧基。 如果未另外定義，烧基，伸烧基，烯基，伸烯基，炔 基及伸炔基係無取代的或可經取代1，2或3個彼此獨立 地被挑選之適當的取代基，例如，F，Cl，Br，I，CF3， 15 N02，CN，COOH，CO-CKCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， _ CO-CKC1-C4)烷基，CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環燒 基，CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，CO-N((C(KM) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基芳基，CO_N((C0-C4) 伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-Η，CO-N((CO-C4)伸燒基 2〇 -HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，CO-N((CO-C4)伸垸 基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，（C0-C4)伸垸基 •(C3-C6)環烷基，（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，（C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，(C2_C6>烯基，（C2-C6)-炔基， O-(C0-C6)-烷基，〇-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， -23- 200800929 CKC0-C4)伸烷基-(C3-C12)環烷基，CKC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環，O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， 0-C0-0-(Cl-C4)烷基，O-CO_CKC0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基，O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，S-(C1-C4) 5 烷基，S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，S_(C0-C4)伸烷 基-(C6-C10)芳基，S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環， SO-(Cl-C4)烷基，SCKC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基， • SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，SCKC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環，S02-(C1-C4)烷基，SO2-(C0-C4)伸烷基 1〇 -(C3-C13)環烷基，SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，SO2-N((C0-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，SO2-N((C0-C4)伸烷基 •HHC0-C4)伸烷基-H，SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基，SO2-N((C0-C4)伸烷基 15 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中的芳基環或雜環 φ 性環為無取代的或經1或2個的下述取代基取代：f，ci， Br，OH，CF3，N02，CN，OCF3，0-(Cl-C6)·烷基，（C1-C6)-烷基，N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C(KC4)-伸烷基; N((C0-C4)·伸烷基-HHC0-C4)-伸烷基，N((C0-C4)伸烷 2〇 基-H)-(C0-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基，N((C0_C4)伸烷 基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基，n((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，n((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基，n((C0-C4)伸烷基 -HKXHC0-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) -24- 200800929 5 10 15
20 伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-〇-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C12)-芳基，N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-O-(C0-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸 烷基-H)-CO-O_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C6-C12)-芳基，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷 基-H)-(C0-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基_H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)、(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸 烷基-H)-CO-N((CO-C4)_ 伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環性環為無取代的或經1 或2個的下述取代基取代：F，Cl，Br，I，OH，CF3，N02， CN ’ OCF3 ’ 〇-(C1_C6)-烷基，（C1_C6)_烷基，n((c〇 C4)_ 伸烧基-H)，(C0-C4)-伸烷基-η，S02-CH3，COOH， COCKC1-C6)-烧基，SF5，CONH2。 環烷基可理解的係指含有3至13個碳原子之飽和的 烴環，形成單環或雙環的、稠合的、架橋的或螺環狀的環 者’（C3-C13>•環烷基環形烷基殘基之實例為，含有3，*， 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 ’ 9 ’ 10 ’ 1卜12或13個環碳原子之環烷基殘 基，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環， %辛基，％壬基，環癸基，環十一碳基或環十二碳美.产 括雙環的基’其中任-上述的環燒基;被稠 。至本衣之裱，例如，茚滿及1，2,3,4-四氳萘。 -25- 200800929 的烴環，形成單:戈鮮二有2 13個碳原子之不飽和 i m2: 周合的或架橋的環者，其中 於和嫌勒彡縣1絲线者，不 飽巧_基之實例為’環戊烯基或環己烯基，其可經由 任一兔原子被連結，環烯基也包含其t任—上述的環烯基 環被稠合至苯環上之雙環基，例如，仏二氫萘，m_二氮 萘及1H-茚。 10 15 如果未再另予定義，環烷基或環烯基為無取代的或經 取代1 ’ 2或3個獨立地挑選的適當取代基，例如，F，ci， ΒΓ，I，CF3，N02，CN，COOH，C〇办(c〇_c4)伸烷基 -(C6-C10)芳基 ’ C0_0-(C1-C4)烧基，C〇_〇-(C〇-C4)伸烷 基-(C3-C13)環烷基，CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環，CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)伸烷基-H， CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC1-C6)環烷基，c〇N((C0-C4) 伸烧基·Η)-(€!〇-€4)伸烧基-(C6-C12)-芳基，（C0-C4)伸烧基 -(C3-C6)環烷基，（C3-C6)烷基，（C2-C6)-烯基，（C2-C6)-炔基，（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環，O-(C0-C6)-烷基，（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4) 烷基，（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基，（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， (C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環， O-CO-CKC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，0-CO-CKC1-C4) 烷基，0-COCHCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基， O-CCMHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，O-CO-N((C0-C4) -26 - 20 200800929 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，O-CO-N((C0-C4) 伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-Η，O-CO-N((C0-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，〇_CO-N((CO-C4)伸 烷基·Η)-(0)Τ4)伸烷基-(C3-C15)雜環，S-(C1-C4)烷基， S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，S-(C0-C4)伸烷基 KC6-C10)芳基，S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環， SCHC1-C4)烷基，SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基， S〇-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，SCKC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環，S02-(C1-C4)烷基，SO2-(C0-C4)伸烷基 •(C3-C13)環烷基，SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， S〇2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，SO2-N((C0-C4)伸烷基 伸烷基-(C6-C10)芳基，SO2-N((C0-C4)伸烷基 ,)-(0)<4)伸烷基-H，SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基，SO2-N((C0-C4)伸烷基 ,HC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環性 壤為無取代的或經1或2個的下述取代基取代·· F，C1， 如 ’ 〇H，CF3，N02 ’ CN ’ OCF3，0-(Cl-C6)-烧基，（C1-C6)-垸基，N((C0-C4)-伸烷基-HHC0-C4)-伸烷基-H ; _(C0-C4)-伸烷基-H)_(C0_C4)-伸烷基-H，N((C0-C4)伸烷 基、H)-(C0-C4)伸烷基-Η)-(€：1-€：6)環烷基，n((C0-C4)伸烷 基、H)-(C,0-C4)伸烧基-(C6-C12)-芳基，n((C0-C4)伸烧基 ,；KC0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環，n((C0-C4)伸烷基 、ii)-CO-(CO-C4)伸烧基-(C6-C12)-芳基，n((C0-C4)伸烧基 ,)-CCKC0-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基-h)_co_(co_C4) -27- 200800929 伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4)伸烷基-H>CO-CKCO-C4) 伸烷基-(C6-C12)-芳基 ，N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-O-(C0-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基 5 10 15 20 -H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸 烷基-H)-CO-CHCO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C6-C12)-芳基，n((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷 基-HHC0-C4)烷基，n((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸 烧基-H)、C〇-N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基 _(C3-C15)雜環’其中芳基或雜環性環為無取代的或經1 或2個的下述取代基取代：F，Cl，Br，I，OH，CF3，N02， CN ’ 〇CF3 ’ Ο#1.)-烧基，（C1-C6)·烧基，N((C0-C4> 伸烧基-H)_(c〇-C4M申烧基-η，S02-CH3，COOH， coo-(ci-c6>垸基，SFS，c〇NH2 取代。 芳基闲可理解的，係指含有ό至14個碳原子，成 單環f雙環之芳族煙環，（C6-C14)·芳基環之實例為：苯 土 幻如，1·奈基及2-萘基，聯苯基，例如，2_聯 苯基，3-聯笨基及4__贫莫苗#甘 ⑼W η 基恩基或綠’聯苯基環，萘 ^雜产—別是，苯基環衫基環之科的具體例。 r的I二’ #、指含m 15個碳原子’成單環或雙 ί地不飽ί的㈤架Λ的或螺形環之飽和的（雜環燒基）、部 刀 、/ %烯基）或不飽和的（雜芳基)烴環，其中3 -28- 200800929 至15個環碳原子中之1至5個碳原子被取代成雜原子， 例如氮、氧或硫，其中雜原子可再被氧化成，例如，N==〇、 S=0、S02 ;雜環的實例為：定基(acridinyl)，氮雜。弓卜朵 (1H-吡咯並吡啶基），氮雜苯並咪唑基，氮雜螺癸基，氮呼 5 基（azePinyl)，雜氮環丁烧基（azetidinyl)，氮丙σ定基 (aziridinyl)，苯並咪唑基，苯並呋喃基，二氫苯並呋喃基， 苯並硫吱σ南基，苯並硫苯基，苯並嗔α坐基，苯並嗓哇基， Φ 苯並三嗤基，苯並四嗤基，苯並異°惡唾基，苯並異嗓嗤基， 咔唑基(carbazolyl)，4aH-咔唑基，咔波啉基(carb〇linyi)， ίο 色滿基（chromanyl)，色烯基（chromenyl)，增琳基 (cinnolinyl)，十氳喹啉基（decahydrochinolinyl)，4,5-二氫 噁唑啉基，二噁唑基，二噁畊基，1，3-二噁烷基，1，3-二噁 烯基，3,3-二噁並[1，3,4]噁噻畊基，6Η-1，5,2-二噻畊基， 二氫呋喃並[2,3-b]-四氫呋喃基，呋喃基，呋咱基 15 (furazanyl)，咪唑啶基，咪唑琳基，咪唑基，1H-吲唑基， φ 吲哚琳基，吲哚畊基，吲哚基，3H-吲哚基，異苯並呋喃 基，異色滿基，異，峻基，異,嗓淋基，異，噪基，異啥 琳基（苯並蛛唾基），異嘆嗤基，異嗟哇σ定基，異ϋ塞嗤琳基， 異噁唑基，異噁唑啉基，異噁唑啶基，2-異噁唑啉基，酮 20 基六氫u比11 井基，嗎I基，萘咬基，八氫異啥嘛基，噪二嗤 基，1，2,3-噁二唑基，1，2,4-噁二唑基，1，2,5-噁二唑基，U，4-嗯二嗤基，1，2-氧雜-嗟呼基(thiepanyl)，1，2-氧硫雜環戊烧 基(oxathiolanyl)，1，4-氧雜氮環庚烧基(oxazepanyl)，1，4-氧雜氮呼基(oxazepinyl)，1，2-噁畊基，i，3-噁畊基，M- -29- 200800929 噁畊基，噁唑啶基，噁唑啉基，噁唑基，雜氧環丁烷基 (oxetanyl)，雜氧環戊烷基（oxocanyl)，菲啶基 (phenanthridinyl)，菲啶啉基（phenanthroiinyi)，菲畊基 (phenazinyl)，酚噻畊基（phen〇thiazinyl)，酚噁辛基 5 (phenoxathiinyl)，菲噪。井基（phenoxazinyl)，酉太 u井基 (phthalazinyl)，六氫π比畊基（piperazinyl)，六氫吡啶基 (piperidinyl)，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡啡基，吡唑咬 # 基，吡唑啉基，吡唑基，噠畊基，吡啶並噁唑基，吡啶並 口米嗤基’ σ比咬並ΰ塞唾基，吼唆淋基（pyridinyl)，吼π定基 10 (pyridyl)，嘧啶基，吡咯啶基，吡咯啶酮基 (pyrrolidinonyl)，吡咯啉基(pyrr〇iinyi)，2H-吡咯基，吡略 基’啥嗤琳基，啥琳基，4H-啥琳σ井基，啥°惡琳基，喧克 啶基(quinuclidinyl)，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫啥 I基，四氫吱喃基，四氫咐^南基，四氫u比咬基，四氫硫苯 15 基，四畊基，四唑基，6H-1，2,5-噻二畊基，1，2,3-噻唑基， φ 1，2,4-噻唑基，1，2,5-噻唑基，1，3,4-噻唑基，噻蒽基 (thianthrenyl)，1，2-噻畊基，1，3-噻畊基，1,4-噻畊基，l，3- °塞°坐基，σ塞哇基，嗟峻咬基，嘆嗤琳基，嘆吩基，雜硫環 丁烧基（thietanyl)，嘆吩並嘆峻基，嘆吩並噪唾基 20 (thienooxazolyl)，噻吩並咪唑基（thienoimidazolyl)，硫嗎 琳基，硫苯盼基(thiophenolyl)，硫苯基，硫吼喃基，l，2,3-三畊基，1，2,4·三畊基，1，3,5-三畊基，1，2,3-三唑基，1，2,3-三唑基，1，2,4-三唑基，1，2,5-三唑基，1，3,4-三唑基以及二 苯並ϋ比喃基(xanthenyl)。 -30- 200800929 此雜環形環為無取代的或經1，2或3個適當的取代 基取代，例如，F，a，Br，I，CF3，N02，CN，COOH， CO-CKCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，CO-CKC1-C4)烷 基，CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，CO-CKCO-C4) 5 伸烷基-(C3-C15)雜環，CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6) 伸烷基-H，CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基， CON((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基， _ (C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基，（C3-C6)烷基，(C2-C6)- 烯基，（C2-C6)-炔基，（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，（C0-C4) 1〇 伸烷基-(C3-C15)雜環，CKC0-C6)-烷基，（C0-C4)伸烷基 -CKC0-C4)烷基，（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基，（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基，(C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環 ’ O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， 15 0-CCMHC1-C4)烷基，O-CCMHC0-C4)伸烷基-(C3-C13) Φ 環烷基，O-CO-CHC0-C4)伸烷基-(C3_C15)雜環， O-CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基，O-CO-N((C0-C4)伸烷基-印^⑶/”伸烷基#， O-CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0_C4)伸烷基-(C3_C 13)環烧 2〇 基，O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環，S-(C1-C4)烷基，S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基， S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，S-(C0-C4)伸烧基 -(C3-C15)雜環，S0-(C1-C4)烷基，SCKC0-C4)伸烧基 -(C3-C13)環烷基，SCKC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基， -31 - 200800929 SCHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，s〇2-(Cl-C4)烷基， SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，s〇2-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基，SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3_Ci5)雜環， SO2-N((C0-C4)伸烷基-Η)-(0(Χ4)伸烷基-(C6-C10)芳 5 基，SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-Η， SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基，SO2-N((C0-C4)伸烷基-Η)-(ΟΧ4)伸烷基-(C3-C15)雜 _ 環’其中芳基環或雜環形環為無取代的或經1或2個的F， a，Br，OH，CF3，Ν02，CN，OCF3，0-(Cl-C6)_烷基， 10 (Cl-C6>烷基，N((C0-C4)-伸烷基-HHC0-C4)-伸烷基-Η 取 代； N((C0-C4)-伸烷基-HHC0-C4)-伸烷基-Η，N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基，N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基，N((C0-C4)伸烷 15 基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4)伸烷基 _ ·Η)·(：0-(α)-α4)伸烷基-(C6-C12)-芳基，N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO_C4) 伸烷基「(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4) 2〇 伸烷基-(C6-C12)-芳基 ，N((C0-C4)伸烷基 -H)-COCKCO-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸 烷基-H>CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -32- 200800929 -(C6-C12)·芳基，N((C0-C4)伸烷基-H>CO-N((CO-C4)-伸烷 基-HHC0-C4)烷基，N((C0-C4)伸烷基·Η)-ε〇-Ν(((：(Χ4；μ 伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基，N((C0-C4)伸 烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 5 -(C3-C15)雜環，其中芳基或雜環形環為無取代的或經1 或 2 個的 F，C卜 Br，I，OH，CF3，N02，CN，OCF3， CKC1-C6：l· 烷基，（C1-C6)-烷基，N((C0-C4)-伸烷基 ⑩ -Η：Κ〇Χ4：Μ申烷基，S02-CH3，COOH，COCKC1-C6)- 烷基，SF5，CONH2取代。 1〇 ”氧代-殘基”或"=0"—詞，係指像是羰基(-CO-)、亞硝 基(_ΝΚ>)，亞磺醯基(-SO-)或磺醯基(-S02-)之基。 鹵素係指氟，氯，溴或埃。 存在於式I化合物中之光學活性的碳原子彼此可獨立 地具有R組態或S組態，式I化合物存在的型式可以為純 15 的鏡像物或純的非鏡像物或為鏡像物及/或非鏡像物之混 φ 合物，例如外消旋混合物之型式，本發明係關於純的鏡像 物及鏡像物之混合物以及純的非鏡像物及非鏡像物之混 合物，本發明包含兩種或多於兩種之式I的立體異構物的 混合物且包含以任何比例混合之所有立體異構物；當式I 20 化合物可呈Ε異構物或Ζ異構物（或是，順式或反式異構 物)時，本發明係相關於純的Ε異構物及純的ζ異構物以 及各種比例之Ε/Ζ混合物，本發明也包含式I化合物之所 有的互變異構物型式。 非鏡像物，包括Ε/Ζ異構物，可被分成個別的異構物， -33- 200800929 例如，藉由層析法；外消旋異構物可藉由傳統的方法被分 離成兩種鏡像物，例如，藉由於對掌相上之層析或是藉由 解析法，例如，使其與光學活性的酸類或驗類形成非鏡像 物之鹽後，經結晶分劃之；式I之立體化學均一的化合物 5 也可藉由應用立體化學均一的起始材料或立體選擇性反 應而製備。 式I的化合物可能呈現為外消旋異構物、外消旋異構 • 物混合物、純的鏡像物、非鏡像物及非鏡像物的混合物以 及其互變異構物型式存在，本發明涵蓋式I化合物之所有 10 的這些異構性的及互變型式的化合物；這些異構的型式可 由已知的方法製得，甚至是未明確地被說明於一些例子中 者。 藥學上可接受的鹽類為，由於其在水中的溶解性要比 原化合物或鹽基態化合物之溶解度高，特別適宜供醫藥的 15 應用，這些鹽類需具有藥學上可接受的陰離子或陽離子； Φ 本發明的化合物之適當的藥學上可接受的酸加成鹽類為 與下述酸類形成之鹽類：像是無機酸類之鹽酸，氳溴酸， 磷酸，偏磷酸，硝酸及硫酸，以及有機酸類之乙酸，苯磺 酸，苯甲酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸，葡萄糖酸， 20 羥基乙酸，羥基乙磺酸，乳酸，乳糖酸，順丁烯二酸，蘋 果酸，甲磺酸，琥珀酸，對-曱苯磺酸與酒石酸；適當的 藥學上可接受的鹼性鹽類為銨鹽類、鹼金屬鹽類（例如鈉 與鉀鹽）、鹼土金屬鹽類（例如鎂與鈣鹽）、以及與 trometamol (2-胺基-2-經基甲基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、 -34- 200800929 離胺酸或乙二胺形成的鹽。 與樂學上不可接受的陰離子形成的鹽類，例如，三氟 乙酸鹽等，也屬於本發明的範圍，彼等有用於供製備或純 5
10 15
20 化藥學上可接受的鹽類及/或供非治療性目的使用，例 如，在試管之應用。 這兒所稱之’’生理官能的衍生物”，係指本發明的式I 化δ物之任種生理各許的衍生物，例如，一種酯，其被 投與給哺乳動物（例如人類）後，能（直接地或間接地)形成 一種式I的化合物或其活性代謝物。 生理官能的衍生物類也包括本發明的化合物之前 例如揭 i各於，例如，H 〇kada et al·，Chem· Pharm· Bull· 1994, 42, 57-61中者，這類前劑可在生體内被代謝成本發 明的化合物’這些前劑本身可以具有活性或不具活性。 本發明的化合物也可能呈現各種的多形體型式，例 如’不疋形及晶體之多型體，本發明的化合物之所有的多 形體型式均被涵蓋於本發明的範圍之内且為本發明的目 標0 之後’、所有稱之為"式I之化合物（類）”，係指被描述 面之式I化合物、及其鹽類、溶劑化物及生理官能的 衍生物。 用途 、本發明尚包括式I化合物及彼等之配藥學的組成物， 作為PPAR配體之用途，本發明的PPAR配體適於作為 -35- 200800929 PPAR活性的調節物。 過氧化體增生劑活化的受體（Peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR)係可被受體活化之 轉錄因子且屬於細胞核荷爾蒙受體族群，有三類的PPAR 等形（isoforms)，PPARalpha，PPARgamma 及 PPARdelta(相 同於PPARbeta) ’它們由不同的基因編碼（Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR):結構、活化機制及 各種功能:Motojima K·，Cell Struct Funct·，1993，18(5)， 267-77) 〇 10 15
20 在人類，PPARgamma有三種型式，PPARgammai， gamma2，及gamma3，係由使用不同的啟動子及獨特的的 mRNA剪切之結果，不同的PPars具有不同的組織分佈 及調節不同的生理功能，ppARs在大量基因的調控之各方 面扮、/臾關鍵性角色，基因的產物直接地或間接地關鍵地介 入於脂質及碳水化合物之代謝，於是，例如，PPARalpha 受體在肝臟中之脂肪酸分解作用或脂蛋白新陳代謝的調 卽上扮濟極重要的部分，而ppARgarmna關鍵地介入於， 例如’調節脂肪細胞之分化，此外，PPARs也介入於許多 其他生理過程之調節，包括那些非直接地相 關的碳水化合 物或脂質之代謝，不同的PPARs的活性可受各種的脂肪 酸類、脂肪酸衍生物類及合成的化合物調節至多種的程 度’就相關的功能、生理影響及病理學之回顧，可參考:
Berger，L et ai·，Annu· Rev· Med·，2002，53, 409435;
Wilson，T· et al·，j Med· Chem·，2000, 43 (4)，527-550; -36- 200800929
Kliewer，S. et al·，Recent Prog Horm Res” 2001，56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, Int J Obes Relat Metab
Disord·，2003, 27 Suppl 3，17·21; Ram，V.J” Drugs Today， 2003, 39(8)，609-32)。 5 三種PPAR-等形中，PPARdelta的生理功能長期以來 依然是謎，首次被提出之PPARdelta藥理學角色為膽固醇 規律調節（膽固醇homeostasis)之控制，已有證明，在糖尿 Φ 病動物模式下，有些選擇性PPARdelta配體L-165041增 高血漿膽固醇（Berger J. et al.，J· Biol· Chem·，1999, 274, ίο 6718-6725; Leibowitz MLD· et al·，FEBS Lett·，2000, 473(3)， 333-336)，在肥胖的、胰島素抗性的恆河猴（rhesus monkeys)，有潛力的及選擇性的PPARdelta配體 GW501516升高HDL-膽固醇，減少血漿LDL·膽固醇、甘 油三酸醋及胰島素值(Oliver，W. et al·，Proc. Natl. Acad 15 Sci.，2001，98, 5306-5311)，雙重的 PPARdelta/PPARalpha _ 興奮劑YM-16638明顯地降低怪河猴與狒狒(cynomolgus monkeys)之金漿脂質（Goto，S· et al·，Br· J. Pharm·，1996, 118, 174-178)且在兩星期的臨床試驗中，於健康的志願者 得到類似的作用結果(Shimokawa，T. et al.，Drug Dev. Res.， 2〇 1996, 38, 86-92)，更近期的刊物強調了 ： PPARdelta係用於 治療企脂異常(dyslipidemia)、胰島素抗性、第2型糖尿病、 動脈粥樣硬化及X徵候簇之重要標靶(Wang，Y-X. et al·， Cell，2003, 113, 159-170; Luquet，S· et al·，FASEB J·，2003, 17，209-226; Tanaka，T. et al·，PNAS，2003，100, -37- 200800929 15924-15929; Holst，D· et al·，BioChem· Biophys· Acta， 2003，1633, 43,50; Dressel，U. et al·，Mol· Endocrin·，2003, 17，2477-2493; Lee，C.H. et al·，Science, 2003，302, 453-457) 〇 5 除了作為脂質-、葡萄糖-及膽固醇-新陳代謝的調節劑 外，PPARdelta被認為在胚胎的發育、植入及骨頭形成中 扮演重要角色（Lim，H· and Dey，S.K.，Trends Endocrinol • Metab” 2000, 11(4)，137-42; Ding，N.Z· et al·，Mol Reprod Dev” 2003, 66(3)，218-24; Mano, H· et al·，J Biol Chem·， ίο 2000, 275(11)，8126-32)。 無數的公開報告證明，PPARdelta觸發角質細胞 (keratinocytes)的增生及分化，這指向其在皮膚疾病及傷口 癒合中之角色（Di-Poi，N· et al·，J Steroid Biochem Mol Biol” 2003, 85(2-5)，257-65; Tan，N.S. et al·，Am J Clin 15 Dermatol·，2003, 4(8)，523-30; Wahli，W·，Swiss Med Wkly·， φ 2002, 132(7-8)，83-91)。 PPARdelta似乎明顯地被表現於CNS;然而其中許多 的功能迄今仍未明，然而有一點令人感興趣的是，發現 PPARdelta被表現於嚙齒類之寡樹突膠質細胞 20 (oligodendrocytes)内，其為CNS的主要的脂質產生細胞(了·
Granneman，et al·，J· Neurosci. Res” 1998, 51，563-573)，再 者，也發現，PPARdelta選擇性興奮劑被發現明顯地增加 老鼠培養物中之寡樹突神經膠質細胞的髓磷脂基因表現 及髓磷脂鞘直徑(I· Saluja et al·，Glia，2001，33, 194-204)， -38- 200800929 於是，PPARdelta活化劑可有用途用於治療脫髓鞘的 (demyelinating)及聽鞘生成異常的（dysmyelinating)疾病， 使用過氧化體增生物活化的受體delta拮抗劑類供治療 MS及其他的脫髓鞘的疾病，被彼露於W02005/097098。 5 脫髓鞘的狀況被應證於髓磷脂（一種覆在許多神經纖 維上之脂質及蛋白質之多重密實層）之損失，這些層次由 在中樞神經系統（CNS)中之少突神經膠質細胞 _ (oligodendroglia)，以及在周圍神經系統(PNS)中之許旺氏 細胞(Schwann cells)提供，在有脫髒鞘狀況之患者，脫鏞 ίο 鞘可能是不可逆的；通常伴隨或接著發生神經軸突退化 (axonal degeneration)，並常被細胞降解，脫體鞘的出現可 能為神經元的傷害或髓磷脂本身傷害結果-不管是否係 由於異常的免疫反應、局部傷害、缺血、代謝性疾病、毒 物、或病毒感染（Prineas and McDonald，Demyelinating 15 Diseases. In Greenfield’s Neuropathology，6.sup.th ed. • (Edward Arnold: New York，1997) 813-811，Beers and
Berkow，eds·，The Merck Manual of Diagnosis and Therapy， 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories，1999) 1299，1437，1473-76，1483) o 20 中樞的脫髓鞘（CNS之脫髓鞘）出現於許多的狀況，常 是由於某種不確定的病因學，再被知道為一種主要的脫髓 鞘疾病，在這些中，多發性硬化症(MS)係最盛行者，其他 主要的脫髓鞘的疾病類包括腎上腺腦白質失養症(ALD)， 腎上腺聽質神經病變（adrenomyeloneuropathy)，AIDS-空泡 -39- 200800929 性脊髓病（vacuolar myelopathy)，HTLV-相關的脊體病，
Leber’s 遺傳的視覺萎縮（Lebefs hereditary optic atrophy) ’進展性多病灶的腦白質病變（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)，亞急性硬化泛腦炎 5 (subacute sclerosing panencephalitis)，急性無力肢體麻痒 症候群（Guillian-Barre syndrome)及熱帶痙攣性下肢無力 (tropical spastic paraparesis);此外，有些急性狀況會在 Φ CNS中出現脫魏鞘現象，例如，急性散播性腦脊髓炎 (ADEM)及急性病毒性腦炎；此外，一種不知原因的在一 ίο 或多節相臨的胸節影響灰、白質之急性橫貫性脊髓炎 (acute transverse myelitis)也會造成脫體鞘現象；此外，聽 磷脂形成的膠質細胞受傷時，包括脊髓傷害、神經病變及 神經傷害，也會造成脫髓鞘現象。 本發明係關於適於作為調節PPARs的活性，尤其是 is PPARdelta及PPARalpha的活性之式I的化合物，視調節 φ 的概況，式I的化合物適於供治療、控制及預防後面陳述 的病徵，以及供相關彼等之許多其他醫藥應用上（參考， 例如，Berger，J·，et al·，Annu· Rev· Med·，2002, 53, 409-435; Wilson，T. et al·，J. Med. Chem·，2000，43(4)，527-550; 2〇 Kliewer，S· et al·，Recent Prog Horm Res·，2001，56, 239-63; Fruchart，J.C. et al·，2001，Pharmacological Research，44(5)， 345-52; Kersten，S、et al·，Nature，2000, 405, 421-424; Torra， Ι·Ρ· et al·，Curr Opin Lipidol，2001，12, 245-254) o 200800929 祕、化口物特別適於供 1.-脂肪酸新陳代謝的疾m僚及/錢1万 的疾病及匍萄糖利用疾病類 -騰島素抗性介入之疾病類 2 ·糖尿病’特別是第2别撼jp ^ 1糖尿病，包括與其相關的後遺症 之預防。 特別是相關的方面為 -南血糖症 10 15
-胰島素抗性的改善 -葡萄糖财性的改善 -胰臟β細胞的保護 •大-及微-血管疾病的預防 3.，質，料常歧其後遺症，例如，動脈硬化症，冠心 ’丙細血g疾病等等，尤其是 多種下述因子為特徵者： -11-不㈣h、* α -面血漿三酸甘油醋灌声古 辰度呵餐後的血漿三酸甘油酯濃 度 -低HDL膽固醇濃度 -低ApoA脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 低後、度LDL膽固醇粒子 -高ΑροΒ脂蛋白濃度 4.可能與代謝症候群相關之各種其他的病況，例如： 肥胖(過重）’包括中央性肥胖 血栓症，過度可凝結的與前凝血狀態(動脈與靜脈的) 20 200800929 -南血壓 -心臟衰竭’例如（但不限於），發生於心肌梗塞、高血 壓性心臟病或心肌病變後者 5·其中發炎反應介入的疾病或病况： 5 _動脈硬化（atherosclerosis)，例如（但不限於），包括心 絞痛或心肌梗塞的冠狀動脈硬化（c〇r〇nary sclerosis)，中風 ® -血管再狹窄或再阻塞 1〇 …匕性炎性腸疾，例如，克隆氏病（Crohn，s disease)與潰 瘍性結腸炎 -哮喘 •紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性關 節炎 、其他炎性狀態 •細胞周期或細胞分化過程的疾病類： 、脂肪細胞腫瘤 月曰肪細胞癌，例如，脂肉瘤（liposarcomas) 一固體腫瘤與贅瘤，例如（但不限於），胃腸道癌、肝癌、 2〇 1 詹管與胰臟癌，内分泌腺腫瘤，肺癌，腎癌與尿道癌， 生殖器癌，前列腺癌等等 ~急性與慢性的骨髓增生性疾病類與淋己瘤 、灰營新生 •趟勒脫失性(demyelinating)及其他中樞與周圍的神經系 统之神經退化性疾病，包括： -42- 200800929 •阿 /兹 /母默氏症(Aizheimer’s disease) -多發性硬化症 -巴金森氏症（Parkinson，s (jisease) -月上腺腦白質失養症（&(|1^11〇1611]<：0办51;〇^117，人1^) 5 -月上腺鑛質神經病變（adrenomyeloneuropathy) -AIDS-空泡性脊趙病（vacu〇iar myelopathy) -HTLV-相關的脊髓病 • - Leber’s 遺傳的視覺萎縮（Leber’s hereditary optic atrophy) 10 -進展性多病灶的腦白質病 變（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) -亞急性硬化泛腦炎（subacute sclerosing panencephalitis) -急性無力肢體麻痺症候群(Guillian-Barre syndrome) 15 -熱帶痙攣性下肢無力（tropical spastic paraparesis) ^ -急性散播性腦脊趙炎（acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)) -急性病毒性腦炎(acute viral encephalitis) -急性橫貫性脊聽炎(acute transverse myelitis) 20 -脊髓及腦創傷（spinal cord and brain trauma) -巧 口-瑪利-吐司氏症（Charcot-Marie-Tooth disease) 8.皮膚疾病及/或傷口癒合過程的疾病類： -紅斑-鱗片皮膚病，例如，牛皮癖 -座療 -43- 200800929 -其他的皮膚病與受PPAR調節的皮膚的病況 -濕疹與神經皮膚炎 -皮膚炎，例如，脂溢性皮膚炎或光敏感性皮膚炎 -角膜炎(keratitis)與角化病（keratosis)，例如，脂溢性 5 角化病，老年性角化病（senile keratoses)，光化性角化 病（actinic keratosis)，光-誘發的角化病或毛囊角化病 (keratosis follicularis) # -蟹足腫與蟹足腫預防 -;庑，包括濕疲（condylomata)或尖形濕疢（condylomata 10 acuminata) -人類乳突病毒的（HPV)感染’例如，venereal papillomata，病毒疣，例如，傳染性軟夜(m〇nuscum contagiosum)，白斑(leukoplakia) -丘療皮膚病（papular dermatoses)，例如，苔癖丘療 15 (lichen planus) φ -皮膚癌，例如，基底細胞癌，黑色素瘤或皮下的丁_細 胞淋巴瘤 -局部化的良性内皮腫瘤，例如，角化性1皮膚病 (keratoderma)，epidermal naevi 20 -象瘡 •傷口癒合 9.其他的疾病類 -高血壓 -胰臟炎 200800929 -X徵候群 -多囊性卵巢徵候簇(PCOS) -哮喘 -骨關節炎 5
10 15 -紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性關 節炎 -血管炎 -消耗性疾病（惡病質） -痛風 -缺血性/再灌流徵候簇 -急性呼吸窘迫徵候蔟（ARDS) 配製劑 用於達到所要的生物的效果的式I的化合物的量，視 許多的因素而定，例如，被選用的特殊化合物，使用目的， 投與模式與患者之臨床的狀況，每日的劑量通常對於每公 斤體重，使用自0.001毫克至100毫克(典型地為，自0.01 毫克至50毫克)範圍的量，例如，0.1-10毫克/公斤/天； 用於靜脈内的劑量可為，例如，自0.001毫克至1.0毫克/ 公斤的範圍，其可適當地以每分鐘對每公斤體重灌注10 奈克至100奈克的量；供此目的之適當的灌注溶液可含 有，例如，在每毫升中自〇·1奈克至1〇毫克，典型地為 自1奈克至10毫克；單劑量中可含有，例如，自1毫克 至10克的活性成分；於是，供注射的安瓿劑可含有，例 .-45- 20 200800929 如，自1毫克至100毫克的量，且可經口服投鱼的單-劑 量配製劑，例如，錠劑或膠囊劑，可含有，例如，自 至1000毫克的量，典型地為自0.5至600毫 ,..^ 毛見，供治療 上这的病況牯，此式I的化合物可以化合物本身被使用， 5 但匕們宜與一種可接受的载劑被配成藥學的組成物型式 被使用，此載劑，當然應為可接受的，即，能與組成物中 之其他組成分相容且無害於患者的健康者，载劑可以是固 • 體或液體或兩者且宜與化合物被配製成一種單獨劑量，例 如，作成一種錠劑，其可含有自〇 〇5%至95%重量計的活 10 性成分；其他藥學的活性物質同樣地可出現於配製劑中， 包括其他的式I化合物；本發明的藥學的組成物可根據行 家所知的製藥學方法製備，主要係將各組成分與藥學上可 接受的載劑類及/或賦形劑予以混合。 本發明的藥學的組成物為那些適於供口服，經直腸， 15 局部的，經口的（例如，舌下）與非經消化道的（例如，皮下 ⑩ 的’肌肉内的，經皮膚的或靜脈内的）方式投與者，雖然 最適當的投與模式要視個體狀況與受治療的病況之嚴重 度以及所用的式I化合物的本質而定；經塗覆的配製劑與 經塗覆的慢速-釋放的配製劑也屬於本發明的範圍内，較 20 佳者係被配製成耐酸與耐胃液的配製劑，適當的耐胃液的 塗覆物包含纖維素醋酸酯酞酸鹽，聚乙烯醋酸酯酞酸鹽， 羥丙基曱基纖維素酞酸酯與異丁烯酸的陰離子聚合物以 及異丁烯酸曱酯。 供口服投與之適當的藥學的製劑可呈分離的單元之 -46- 200800929 5
10 15 型式’例如，膠囊，藥囊（cachets)，可吮吸之錠劑或一般 錠劑，各含有一定量的式1之化合物；成粉末或粒劑型式； 成為在水性或非水性液體内之溶液或懸浮劑型式；或成油 -於-水或水-於-油中之乳液型式，這些組成物可以，如已 提及者，以任何適當的製藥學的方法製備，包括將活性組 成分與載劑（其可由一或多種額外的組成分組成）密切地混 合在一起，組成物通常由均勻且均質地混合活性成分與液 體及/或微細的固體載劑產生，之後，有必要的話再將產 物塑形，於是，例如，可藉由壓製或模塑粉末狀或粒狀的 化合物而製備得錠劑，其間適當地加有一或多種另外的組 成分’壓製的錄;片可由主自由流動型式的化合物（例如， 粉末或顆粒物），在適當的機器内，經混合入適當的粘結 劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一（或多種)種界面活性劑/ 分散劑（類)被壓製產生’模塑的錠劑可將呈粉末的化合物 以惰性液體稀釋劑潤溼後，在適當的機器内模塑產生。 適於供經口（舌下）投與之藥學的組成物包含可吮吸的 錠片，其内包含式I的化合物與風味劑，通常為蔗糖與阿 拉伯膠或黃蓍膠(tragacanth)，與包含化合物於惰性基質 (例如動物膠與甘油或嚴糖及阿拉伯膠）之糖錠(pastilles)。 適於供非經胃腸投與之藥學的組成物包含，較佳地為 式I化合物之無菌的水溶液製劑，其宜為與接受者的血液 為具有等張性的液體，這類製劑宜為經靜脈内的投與，雖 然也可經由皮下、肌肉内或經皮膚注射；這些製劑的產生 宜將化合物與水混合並將所得的溶液消毒及作成具有與 -47- 20 200800929 血液為等張性之液體，本發明的可注射的組成物通常含有 自0.1至5°/❶重量計之活性化合物。 適於供經直腸投與之藥學的組成物，宜呈現單獨-劑量 的栓劑型式，可由式工的化合物被與一或多種傳統的固體 5 載劑（例如，可可脂），經混合、並將所得混合物塑型而產 適於供局部使用於皮膚上之藥學的組成物，宜呈現為 • 油貧、乳液、洗劑、糊劑、喷劑、氣溶液或油質之型式， 可被使用的載劑為凡士林、綿羊油、聚乙二醇、醇類以及 10 2兩種或多種這類物質所成之混合物，活性組分的濃度通 常為佔組成物的自0·1至15%重量計，例如，自〇5至2%。 經皮膚的投與也是可能的，適於供經皮膚使用之藥學 的組成物，可以是適於長期接觸在患者的皮膚上、呈單個 用/樂之型式者，這樣的貧藥適宜地含有活性成分於經適當 15 緩衝的水性溶液内，再被溶解於及/或分散於粘著劑中或 # 分散於聚合物内’適當的活性組成分的濃度為約1%至 35%，宜為約3%至15%，特別的可能性為，活性化合物 的釋放係藉由已被揭露之電傳導法(electr〇transp〇rt)或離 子導入法(iontophoresis)方式，例如，參見：Pharmaceutical 20 Research，2(6): 318 (1986) 〇 式Ϊ的化合物對於代謝性疾病類具有明顯有利的影 響，它們有利地影響脂質與糖的新陳代謝，特別是，它們 降低三酸甘油酯值並適於供預防及治療第2型糖尿病與動 脈粥樣硬化症及彼等之多樣的後遺症。 -48- ,200800929 與其他醫藥品的組合物 ，本發明 的化合物可併用具右 或多種其他
一本發明的化合物可被單獨使用或併用 的藥學上活性物質，特別的，本發 類似藥學的作用之活性成分，例如， 紊亂或常相隨其間之疾病具有有利影 醫藥品之實例為： 1·降血糖的醫藥品，抗糖尿病藥 _ 2·供治療血脂異常症的活性成分 3.抗動脈粥樣硬化的醫藥品 10 4. 抗肥胖藥 5.抗炎性的活性成分 6·供治療惡性腫瘤的活性成分 7· 抗企栓的活性成分 8·供治療高企堡的活性成分 5 9·供治療心衰竭的活性成分，以及 藝 10·供治療及/或預防由糖尿病造成的或相隨於糖尿病的 併發症之活性成分 / 、 11·供治療神經退化症的活性成分 12·供治療中樞神經系統的疾病之活性成分 0 13.供治療毒癮、尼古丁及酒瘾的活性成分 14.止痛劑 它們可被與本發明的式I化合物併用，特別是具有協 乘性的活性增強效果，此活性成分組合物之投與，可分開 的投與活性成分給患者，或是將多種的組成分合併在一藥 -49- 200800929 學的製劑中成組合產物被投與。 特別適宜作為組合製劑之另外的活性成分為： 在Rote Li ste 2006，弟12旱内及之所有的抗糖尿病 藥；在Rote Liste 2006，第1章内提及之所有的減肥藥/食 5 慾抑制劑類；在Rote Liste 2006，第58章内提及之所有的 降脂質藥，它們可被併用根據本發明之式I的化合物，特 別是用於活性的協乘性增強作用，此活性化合物組合物之 _ 投與，可分開的投與活性成分給患者，或是將多種的組成 分合併在一藥學的製劑中成組合產物被投與，列於下面之 10 大部分的活性化合物被披露於USP Dictionary of USAN與
International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001。 抗糖尿病藥類包括胰島素及胰島素衍生物類，例如， Lantus® (見，www.lantus.com)或 HMR 1964 或那些揭露於 15 W02005005477 (Novo Nordisk)中者，速效性的胰島素類 _ (見US 6,221，633)，可吸入之胰島素類，例如，Exubera㊣ 或口服胰島素類，例如，IN-105 (Nobex)或Oml-lyn™ (Generex Biotechnology)，GLP-1 衍生物類，例如， Exenatide、Liraglutide 或那些由 Novo Nordisk A/S 揭露於 20 WO 98/08871 或 W02005027978 中、由 Zealand 揭露於 WO 01/04156 或由 Beaufour-lpsen 揭露於 WO 00/34331 中 者，pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals)， 以及也包括口服地有效的降血糖活性成分。 此活性化合物宜包括： -50- 200800929 95 t 35 6 5 2 磺醯基脲類， 雙胍類， 美格利耐得類(meglitinides)， 氧雜二唾咬二酮類（oxadiazolidinediones)， 5 嗟 口坐咬二酮類（thiazolidinediones)， 葡萄糖苦酶抑制劑類(glucosidase inhibitors)， 肝餹鱗酸化酶的抑制劑類（inhibitors of glye〇gen phosphorylase)， 升糖素拮抗劑類(glucagon antagonists)， 10 葡萄糖激酶活化劑類（glucokinase activators)。 果糖-1，6-二麟酸酶的抑制劑類， 葡萄糖運輸子4(GLUT4)之調節劑類， 穀胺醯胺：果糖磷酸鹽醯胺基轉移酶(GFAT)的抑制 劑類， 15
GUM興奮劑類， 鉀通道開啟物，例如，被Novo Nordisk A/S披露於 WO 97/26265 及 WO 99/03861 中者， 二肽基胜肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑類， 胰島素增敏劑類， 介入於刺激糖質新生（glucone〇genesis)及/或肝醣分解 (glycogenolysis)的肝臟酵素之抑制劑類， 葡萄糖攝入、葡萄糖運輸及葡萄糖再吸收的調節劑 類， ΙΙβ-HSDl的抑制劑類， •51 · 20 200800929 蛋白質酪胺酸磷酸酶1B (PTP1B)的抑制劑類， 納/葡萄糖共運輸子142 (SGLT1，SGLT2)的調節劑 類， 改變脂質代謝之化合物類，例如抗高血脂症活性成分 5 及抗脂A活性成分， 減少食物攝入或吸收的化合物類， 增加飲食生熱效應(therm〇genesis)的化合物類， ⑩ PPAR及RXR調節劑類，以及 作用於β細胞的ATP_依賴的鉀通道之活性成分。 1〇 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種HMGCoA還原酶抑制劑，例如，辛伐斯他；丁 (simvastatin)，伏伐斯他汀（fiuvastatin)，普伐斯他 $丁 (pravastatin) ’羅伐斯他灯（i〇vastatin)，阿托伐斯他汁 (atoxvastatin)，薛利伐斯他汀(cerivastatin)，羅蘇伐斯他汀 15 (rosuvastatin)或 L-659699 〇 • 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種膽固醇吸收抑制劑’例如，伊澤替米貝（ezetimibe)， 替奎安(tiqueside)，帕馬苷(pamaqueside)，FM-VP4 [麥胚 固醇(sitostanol)/菜油固醇抗壞血酸基磷酸酯（canipesterol 20 ascorbyl phosphate); Forbes Medi-Tech，W02005042692]， MD-0727 (Microbia Inc·，W02005021497)或併用揭露於 W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、 W02005062824 (Merck & Co·)或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZeneca AB)中之化合物。 -52- 200800929 本發明的一具體實施例中，式i的化合物係被併用以 一種PPARgamma興奮劑，例如，羅格列酮(rosiglitazone)， 口比格列酮（pioglitazone)，JTT-501，GI 262570，R-483 或 CS-011 [里沃格列酮（rivoglitazone)]。 5 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種 PPARalpha 興奮劑，例如，GW9578，GW-590735， K-111，LY-674，KRP-101 或 DRF-10945。 _ 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種混合的 PPARalpha/gamma 興奮劑，例如， ίο muraglitazar，tesaglitazar，naveglitazar，LY-510929， ONO-5129，E-3030 或如揭露於 WOOO/64888、 WOOO/64876 、W003/020269 、W02004075891 、 W02004076402、W02004075815、W02004076447、 W02004076428、W02004076401、W02004076426、 15 W02004076427、W02006018118、W02006018115、及 • W02006018116 中者，或於 J.P· Berger et aL，TRENDS in
Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種PPARdelta興奮劑’例如，GW-501516或被揭露於 2〇 W02005097762、W02005097786、W02005097763、及 W02006029699 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 metaglidasen 或 MBX-2044 或其他部分的 PPARgamma 興 奮劑類/拮抗劑類。 •53- 200800929 本發明的一具體實施例中，式Ί的化合物係被併用以 一種纖維酸(fibrate)，例如，非諾貝特(fen〇fibrate)，氯苯 丁酯（doflbrate)，或本札貝特(bezafibrate)。 本發明的一具體實施例中，式][的化合物係被併用以 5 一 種 MTP 抑制劑，例如，implitapide，BMS-201038， R-103757或那些被揭露於W02005085226中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 _ 一種 CETP 抑制劑，例如，t〇rcetrapib 或 JTT-705。
本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 10 一種膽酸再吸收抑制劑(參見，例如，US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如，HMR 1741 或那些被揭 露於 DE 10 2005 033099.1 及 DE 1〇 2005 033100.9 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併甩以 一種聚合性膽酸吸收劑，例如，貴舒醇(cholestyramine)或 15 考來維倫(colesevelam)。 _ 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種LDL受體誘發物（見：US 6,342,512)，例如， HMR1171，HMR1586 或那些被揭露於 W02005097738 .中 者。 20 一具體實施例中，式I的化合物係被併用以Omacor® (omega-3脂肪酸類；高度地濃縮的廿碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid)及廿二礙六烯酸（docosahexaenoic acid)之乙基酯類。 本發明的一具體實施例中，式1的化合物係被併用以 -54· 200800929 種ACAT抑制劑，例如，avasjmibe。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種抗氧化劑，例如，OPC-14117，普布克(probucol)，生 月醇(tocopherol) ’抗壞金酸’ 胡蘿蔔素或石西。 5 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種維生素，例如，維生素Β6或維生素Β12。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 馨 一種脂蛋白解脂酵素（lipase)調節劑類，例如， ibrolipim(NCM886) 〇 10 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種ATP·檸檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種角复烯合成酶（squalene synthetase)抑制劑，例如， BMS-188494或被揭露於W02005077907中之化合物。 15 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 _ 一種脂蛋白拮抗劑，例如，gemcabene(CI· 1027) 〇 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種HMMA受體興奮劑類，例如，菸鹼酸。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 2〇 解脂酶抑制劑，例如，羅氏纖（orlistat)或cetilistat (ATL-962)。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 胰島素。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 -55· 200800929 一種磺隨基脲，例如，曱糖寧（t〇lbut醯胺），格列本脲 (glibencl &&胺）’滅糖尿(gnpizide)或瑪爾胰(glimepiride)。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種雙脈(biguanide)，例如，二甲雙脈(11^£'〇1'111^1)。 5
10 15 本發明的另一具體實施例中，式I的化合物係被併用 以一種美格利耐得（meglitijjide)，例如，瑞格列奈 (repaglinide)或那特格利耐得(nategHnide)。 本發明的一具體實施例中，式〗的化合物係被併用以 一種嗟嗤咬二酮’例如，曲格列酮（tr〇glitaz〇ne)，西格列 酮（ciglitazone) ’ ϋ比格列酮（pi〇giitazone)，羅格列酮 (rosiglitazone)或被揭露於 w〇 97/41097 by Dr· Reddy，s Research Foundation 中的化合物，特別是 5-[4-[(3,4-二氫 -3-曱基-4·氧代-2-喹唑啉基甲氧基）苯基]甲基]-2,4-噻唑啶 二酮。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種a_ fe萄糖普酶抑制劑，例如，米格列醇(miglitol)或阿 卡波糖(acarbose)。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種作用於beta細胞之ATP-依賴的鉀通道之活性成分， 例如’曱糖等(tolbutamide)，格列本腺(glibenclamide)，滅 糖尿（glipizide)，瑪爾胰（giimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide) 〇 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 多於一種的上述化合物，例如，併用磺醯基脲與二曱雙 -56- 20 200800929 脈’併用續酿基脲與阿卡波糖，併用瑞格列奈與二甲雙 脈’併用胰島素與磺醯基脲，併用胰島素與二甲雙胍，併 用胰島素與曲格列酮，併用胰島素與羅伐斯他汀，等等。 本無明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 5 一種肝醣填酸化酶之抑制劑，例如，PSN-357或FR-258900 或那些被揭露於 W02003084922、W02004007455、 W02005073229-31 或 W02005067932 中者。 馨 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 升糖素（glucagons)受體拮抗劑類，例如，a-770077， ίο 丽C-25-2504或像是被揭露於W02004100875或 W02005065680中之化合物。 本發明的一具體貫施例中’式I的化合物係被併用以 葡萄糖激酶的活化劑類，例如，RCM389620， LY-2121260(W02004063179)，PSN-105，PSN-110，GKA-50 15 或例如，由 Prosidion 揭露於 W02004072031、 φ W02004072066、WO 05103021 或 WO 06016178;由 Roche 揭露於 W0 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、 WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 20 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939 或
WO 04052869 ;由 Novo Nordisk 揭露於 EP 1532980、WO 03055482、WO 0400248卜 WO 05049019、WO 05066145 或 WO 05123132 ;由 Merck/Banyu 揭露於 WO 03080585、 WO 03097824、WO 04081001、WO 05063738 或 WO -57- 200800929 05090332 ;由 Eli Lilly 揭露於 WO 04063194 ;或由 Astra Zeneca 揭露於 WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、 WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 5 05056530、WO 05080359、WO 05080360 或 WO 05121110 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 ⑩ 一種糖質新生（gluconeogenesis)之抑制劑，例如， FR-225654。 10 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)之抑制劑類，例如，CS-917。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 葡萄糖運輸子4 (GLUT4)之調節劑類，例如，KST-48 (D.-0. Lee et aL: Arzneim，Forsch· Drug Res. 54 (12)，835 is (2004)” φ 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 穀胺醢胺··果糖-6-磷酸鹽醯胺基轉移酶(GFAT)的抑制劑 類，例如，被揭露於，例如，W02004101528中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 2〇 二肽基胜肽酶IV (DPP-IV)的抑制劑類，例如，vildagliptin (LAF-237) ，sitagliptin (MK-0431) ， saxagtiptin ((BMS-477118)，GSK-823093，PSN-9301，SYR-322， SYR-619，TA-6666，TS-021，GRC-8200，GW-825964X 或像是被揭露於 W02003074500、W02003106456、 • 58- 200800929 W0200450658、W02005058901、W02005012312、 W02005/012308 、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2 或 DE 10 2005 012873.4 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 ll-β-羥基固醇脫氫酶-I(up-HSDI)的抑制劑類，例如，
10 15
W0200190090-94、 W0200344000、 W02004113310 、 W02003065983、 W02004106294、 BVT-2733或那些被揭露於，例如， WO200343999、W02004112782、 W0200344009 、W02004112779 、 W02004103980、W02004112784、 W02003104207 、W02003104208 、 W02004011410、W02004033427、W02004041264、 W02004037251、W02004056744、W02004065351、 W02004089367、W02004089380、W02004089470-71、 W02004089896、W02005016877 或 W02005097759 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)的抑制劑類，例如，被揭 露於，W0200119830-3卜 W0200117516、W02004506446、 W02005012295 、 PCT/EP2005/005311 、 PCT/EP2005/005321 > PCT/EP2005/007151 > PCT/EP2005/ 或 DE 10 2004 060542.4 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 鈉/葡萄糖共運輸子1或2 (SGLT1，SGLT2)的調節劑類， -59- 20 200800929 例如，KGA-2727，Τ-1095及SGL-0010或如被揭露於， 例如，W02004007517、W0200452903、W0200452902、 W02005121161、W02005085237、JP2004359630 中者， 或在 A· L· Handlon in Expert Opin· Ther. Patents (2005) 5 15(11)，1531-1540 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 對荷爾蒙-敏感的解脂酵素(HSL)之抑制劑類，例如，那些 • 被揭露於，例如，WOOl/17981、WO01/66531、 W02004035550、W02005073199 或 W003/051842 中者。 10 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 乙醯基-CoA羧酸化酶(ACC)的抑制劑類，例如那些被揭露 於 W0199946262、WO200372197、W02003072197 或 W02005044814 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 15 填細醇丙酮酸幾：基激酶（phosphoenolpyruvate _ carboxykinase，PEPCK)之抑制劑類，例如，那些被揭露於 W02004074288 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種肝醣合成酶激酶-3 beta (GSK-3 beta)的抑制劑類，例 2〇 如，那些被揭露於 US2005222220、W02004046117、 W02005085230、WO2005111018、W02003078403、 W02004022544、W02003106410、W02005058908、 US2005038023、W02005009997、US2005026984、 W02005000836 、W02004106343 、EP1460075 、 200800929 W02004014910、W02003076442、W02005087727 或 W02004046117 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 蛋白質激酶C beta (PKC beta)之抑制劑，例如， 5 ruboxistaurin ° 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 一種内皮素-A受體拮抗劑，例如，avosentan (SPP-301)。 Φ 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 "I-kappaB激酶"（IKK抑制劑類)之抑制劑類，例如，那些 1〇 被揭露於 W02001000610 、W02001030774 、 W02004022553 或 W02005097129 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 醣皮質素(glucocorticoid)受體的調節劑類，例如，被揭露 於 W02005090336 中者。 15 本發明的另一具體實施例中，式I的化合物係被併用 馨 以 CART 調郎劑類[見：HCocaine-ainphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice(小鼠之可卡因-安非他命-調控的轉錄影 響能罝代謝、焦慮及胃排空）” Asakawa，A. et al.: Hormone 20 and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558]; NPY拮抗劑類，例如，{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基) 曱基]-環己基曱基}萘小石黃醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A); 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似的化合物，例如， CJC-1682 (經由Cys34被共軛於人類血清白蛋白之 200800929 PYY3-36)，CJC-1643 (PYY3-36的衍生物，其在生體内被 共軛結合至血清白蛋白）或那些被揭露於W02005080424 中者；
大麻鹼受體1拮抗劑類，例如，利莫那班 5 (rimonabant)，SR147778或那些被揭露於，例如，EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、W02005080345、 W02005080328、W02005080343、W02005075450、 • W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776 、W02003040107 、W02003007887 、 ίο W02003027069 、US6,509,367 、WO200132663 、 W02003086288、W02003087037、W02004048317、 W02004058145 > W02003084930 - W02003084943 > W02004058744、W02004013120、W02004029204、 W02004035566、W02004058249、W02004058255、 15 W02004058727、W02004069838、US20040214837、 φ US20040214855、US20040214856、W02004096209、 W02004096763、W02004096794、W02005000809、 W02004099157、US20040266845、W02004110453、 W02004108728、W02004000817、W02005000820、 2〇 US20050009870、W0200500974、W02004111033-34、 W0200411038-39、W02005016286、W02005007111、 W02005007628、US20050054679、W02005027837、 W02005028456、W02005063761-62、W02005061509 或 W02005077897 中者； •62- 200800929 MC4興奮劑類（例如，[2-(3a-苯曱基-2-曱基-3-氧代 •2,3,3a，4,6,7-六氮-σ比嗤並[4,3-c] °比唆-5-基）-1-(4-氯苯 基）-2-氧乙基]-1-胺基-1，2,3,4-四鼠-奈-2-竣酿胺；（WO 01/91752))或 LB53280，LB53279，LB53278 或 THIQ， 5 MB243，RY764，CHIR-785，PT-141 或那些被揭露於 W02005060985、W02005009950、W02004087159、 W02004078717、W02004078716、W02004024720、 φ US20050124652、W02005051391、W02004112793、 WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、 10 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201 、 W02004005324、W02004037797、W02005042516、 W02005040109、W02005030797、US20040224901、 W0200501921、W0200509184、W02005000339、EP 1460069、W02005047253、W02005047251、EP1538159、 15 W02004072076、W02004072077 或 W02006024390 中者； φ 俄列新(orexin)受體拮抗劑類（例如，1 -(2-甲基苯並噁 唑-6-基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或那些 被揭露於，例如 W0200196302、WO200185693、 W02004085403 或 W02005075458 中者）； 2〇 組織胺H3受體興奮劑類（例如，3-環己基-1-(4,4-二甲 基-1，4,6,7·四氫咪唑並[4,5-c]吡啶-5-基）-丙-1-酮草酸鹽 (WO 00/63208)或那些被揭露於 W0200064884、 W02005082893 中者）； CRF拮抗劑類（例如，[2-曱基-9-(2,4,6-三甲基苯 -63- 200800929 基)-9Η-1，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑類(例如，尿皮質素(urocortin)); 尿皮質素(urocortin)興奮劑類； β3興奮劑類（例如，1-(4-氯-3-曱磺醯基曱基苯 5 基)-2-[2-(2,3-二曱基引哚各基氧）乙基胺基]乙醇鹽酸 鹽(WO 01/83451)); MSH (黑色素細胞-刺激的荷爾蒙)興奮劑類； _ MCH (黑色素-濃縮的荷爾蒙）受體拮抗劑類（例如， NBI-845，A-761，A-665798，A-798，ATC-0175，T-226296， ίο T-71，GW-803430 或那些被揭露於 WO2003/15769、 W02005085200、W02005019240、W02004011438、 W02004012648、W02003015769、W02004072025、 W02005070898、W02005070925、W02006018280、 W02006018279、W02004039780、W02003033476、 15 W02002006245、W02002002744、W02003004027 或 φ FR2868780)中之化合物； CCK-A興奮劑類(例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯 基)-5-(2-J哀己基乙基)-σ塞σ坐-2-基胺基甲酿基]-5,7-二甲基 吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525)， 2〇 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180); 血清素再攝取抑制劑類（例如，右旋芬氟拉明 (dexfenfluramine))； 混合的jk清素能的-及正腎上腎素能的化合物類（例 如，WO 00/71549); -64- 200800929 5-HT受體興奮劑類，例如，1-(3-乙基苯並呋喃-7-基) 六氫吡畊草酸鹽(WO 01/09111); 5-HT2C受體興奮劑類(例如，APD-356，BVT-933或 那些被揭露於 WO200077010、W020077001-02、 5 W02005019180、W02003064423、W0200242304 或 W02005082859中之化合物）； 5-HT6受體拮抗劑類，例如，被揭露於W02005058858 • 中之化合物； 娃皮素(bombesin)受體興奮劑類(BRS-3興奮劑類）； 1〇 galanin受體拮抗劑類； 生長激素(例如，人類生長激素或AOD-9604); 生長激素釋放的化合物[第三-丁基之6-苯曱氧基 -1-(2-二異丙基胺基·乙基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸酯（WO 01/85695)]; 15 生長激素提昇素(secretagog)受體拮抗劑類（ghrelin拮 φ 抗劑類），例如，A-778193或那些被揭露於W02005030734 中者； TRH興奮劑類（見，例如，EP 0 462 884); 脫偶合的蛋白質2或3調節劑類； 2〇 瘦體素（leptin)興奮劑類（見，例如，Lee，Daniel W·;
Leinung，Matthew C·; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity· Drugs of the Future (2001)，26(9)， 873-881); -65- 200800929 DA 興奮劑類[退奶藥(bromocriptine)或 Doprexin]; 解脂酵素/澱粉酶抑制劑類（被揭露於，例如，WO 00/40569)； 二醯基丙三醇0-醯基轉移酶(DGATs)的抑制劑類， 5 例如，被揭露於 US2004/0224997、W02004094618、 W0200058491、W02005044250、W02005072740、 JP2005206492 或 W02005013907 中者； _ 脂肪酸合成酶(FAS)的抑制劑類，例如，C75或那些 被揭露於W02004005277中者； 10 胃泌酸調節素（oxyntomodulin); 油醯基-雖酮（oleoyl-estrone); 或是甲狀腺激素受體興奮劑類，例如，KB-2115那些 被揭露於 WO20058279、WO200172692、WO200194293、 W02003084915、W02004018421 或 W02005092316 中者。 15 本發明的一具體實施例中，另種的活性成分為瘦體素 _ (leptin);見，例如，’’Perspectives in the therapeutic use of leptin’，，Salvador，Javier: Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck， Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)， 1615-1622. 2〇 本發明的一具體實施例中，另種的活性成分為右旋安 非他命(dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。 本發明的一具體實施例中，另種的活性成分為芬氟拉 明（fenfluramine)或右旋芬氟拉明（dexfenfluramine)。 本發明的另一具體實施例中，另種的活性成分為諾美 -66- 200800929 婷（sibutramine) 〇 本發明的一具體實施例中，另種的活性成分為馬，樣 (mazindol)或芬特明（phentermine) 〇 一具體實施例中，式I的化合物係被併用以大容積劑 5 (bulking agents)，較佳地係不溶解的粗糙物（參見，例如， carob/Caromax® (Zunft H J; et al” Carob pulp preparation for treatment of hyperchlesterolemia, ADVANCES IN 馨 THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6) ’ Caromax 係一種 含 carob，由 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food 10 Ingredients GmbH, Industriepark Hochst， 65926
Frankfurt/Main提供的產物），Caromax⑧之併用可與式I 的化合物作成一劑使用或分開地使用式I的化合物及 Caromax®; Caromax⑧也可成為食物產品之型式被投與， 例如，加在烘培食品或作成穆斯里棒被食用。 15 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 _ PDE(構酸二酯酶）抑制劑類，例如，被揭露於 W02003/077949 或 W02005012485 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 NAR-1 (於驗酸受體）興奮劑類，例如，被揭露於 2〇 W02004094429 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 CB2(大麻鹼受體）興奮劑類，例如，被揭露於 US2005/143448 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 -67- 200800929 組織胺1興奮劑類，例如，被揭露於W02⑽5101979中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係與安非它 酮(bupropion)併用，例如，被揭露於W02006017504中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 鴉片拮抗劑類，例如，被揭露於W02005107806或 W02004094429 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 _ 中性肽鏈内切酶(endopeptidase)抑制劑類，例如，被揭露 於 W0200202513、W02002/06492、WO 2002040008、 10 W02002040022 或 W02002047670 中者。 本發明的一具體實施例中’式I的化合物係被併用以 NPY抑制劑類（神經肽丫），例如，被揭露於\^02002047670 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 15 鈉/氫交換抑制劑類，例如，被揭露於W02003092694中 φ 者，。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 醣皮質素受體的調節劑類，例如，被揭露於WO2005090336 中者。 20 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 如所速之終鹼受體興奮劑類，如被揭露於W02004094429 中者。 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 NRls (正腎上腺素再攝入抑制劑類），例如，被揭露於 -68· 200800929 W02002053140 中者。 本發明的一具體實施例中’式j的化合物係被併用以 MOA(E-beta-甲氧基丙稀酸酯），例如，色格林(segeline)， 或如被揭露於W02002053140中者。 5 本發明的一具體實施例中，式I的化合物係被併用以 抗血栓的活性成分類，例如，氯吡格雷（cl〇pidr〇gel)。 可理解的，根據本發明的化合物與上述的一或多種的 • 化合物以及選擇地一或多種其他的配藥學地活性物質之 各種適當的組合’均係本發明涵蓋的範圍。 ίο 就上面提及者，一些產物代碼之化學式如下： -69- 200800929
•70- 200800929
JTT-705
5
FR-225654 -71 - 200800929
72- 200800929
-73- 200800929
〇H 5 【實施方式】 化合物的活性依下述方法被測試： 在細胞的PPARalpha分析中測定ppAR興奮劑類之ECS0值 φ 原理 結合至人類PPARalpha並以興奮劑的方式活化它的 ίο 物質之潛力的分析’係使用一種已穩定地被轉移感染之 HEK細胞系（HEK二人類胚胎腎），其在這兒被當作 PPARalpha通訊細胞系，其含有兩種基因的元素：蟲螢光 素酶（luciferase)通訊元素(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)與一種 PPARalpha 融合蛋白質 （GR-GAL4- 人類 15 PPARalpha-LBD)，其視PPARalpha配體而介導蟲螢光素 轉通5孔疋素的表現，此系愚定地及結構地被表現的融合蛋白 質 GR-GAL4-人類 ppARalpha-LBD，在 PPARalpha 通訊細 胞系的細胞核内，經由GAL4蛋白質部分，結合至已穩定 地被整合於細胞系的基因體中的蟲螢光素酶通訊元素的 20 GAL4 DNA結合的主題(binding motifs) 5^上游，如果以剔 除脂肪酸之胎兒牛血清（cs-FCS)用於分析時，在未加入 PPARalpha配體時，蟲螢光素酶通訊基因僅有少量表現； PPARalpha配體結合並活化PPARalpha融合蛋白質並因此 刺激蟲螢光素酶通訊基因的表現，所形成的蟲螢光素酶可 -74- 200800929 利用適當的受質藉由化學冷光法(化學發光)偵測。 PPARalpha通訊細胞系的建構 PPARalpha通訊細胞系依兩階段製備，首先，建構蟲 5 螢光素酶通訊元素並穩定地被轉移感染進入HEK細胞， 為進行此步驟，將酵母轉錄因子GAL4的五個結合位置（登 錄號為#AF265724)經無性繁殖進入68 bp-長最小的 _ MMTV起動子（登錄號為#V01175)之5，-上游，此最小的 MMTV起動子部分含有一個CCAAT盒與一個TATA元素 1〇 以便能被RNA聚合酶II有效轉錄，GAL4-MMTV結構物 的無性繁殖與序列化，使用類似於hmbrook j. et. ai.揭露 的方法進行（Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) ’ 再將完全的 基因 (登錄號# M15077)無性繁殖至GAL4-MMTV元素之3、 15 下游，序列化後，包含五個GAL4結合位置、MMTV啟動 • 子與蟲螢光素酶基因之蟲螢光素酶通訊元素被再克隆 (subcloned)進入質粒，其賦予zeocin抗性以便取得質粒 pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo;此載體被轉殖感染進入HEK細 胞，係根據 Ausubel，F.M· et aL之方法（Current protocols in 20 molecular biology，VoL 1-3，John Wiley & Sons，Inc” 1995)，然後使用含zeocin的培養基(0.5毫克/毫升）以便選 用適當的，顯現極低的基本的蟲螢光素酶基因表現的細胞 繁殖系。 在第二階段中，PPARalpha融合蛋白質（GR-GAL4-人 -75- 200800929 類PPARalpha-LBD)被引入至所述的穩定之細胞繁殖系， 為進行此步驟，首先將編碼醣皮質酮（glucocorticoid)受體 的N-端76個胺基酸之cDNA(登錄號# P04150)連結至編 碼酵母轉錄因子GAL4的胺基酸1-147之cDNA段落（登錄 5 號#P〇4386)，人類PPARalpha受體的配體-結合區域之 cDNA(胺基酸S167-Y468;登錄號#S74349)被克隆於此 GR-GAL4結構體之3’-端，以這種方式製備得之融合的結 馨 構（GR-GAL4-人類PPARalpha-LBD)被接種進入質粒 pcDNA3 (Invitrogen)，以便藉由巨細胞病毒 10 (cytomegalovirus)啟動子進行結構的表現，此質粒被以一 種限制内切酶(restriction endonuclease)線型化並穩定地被 轉殖感染進入前述的含有蟲螢光素酶通訊元素之細胞 系，將含有蟲螢光素酶通訊元素與結構地表現PPARalpha 融合蛋白質（GR-GAL4-人類PPARalpha-LBD)之完成的 15 PPARalpha通訊細胞系分離，係利用zeocin (0.5毫克/毫升） • 與〇418(0·5毫克/毫升）進行選擇。 分析過程 以3天的分析法測定PPARalpha興奮劑的活性，方法 20 如下： 第一天 將PPARalpha通訊細胞系在DMEM培養基（# 41965-039，Invitrogen)中培育至80%匯合度，培養基中混 合有下列添加物:10% cs-FCS (胎兒牛血清；#SH-30068.03, -76- 200800929
Hyclone)，0·5 毫克/毫升的 zeocin (#R250-01，Invitrogen)， 〇·5 毫克/毫升的 G418 (#10131-027, Invitrogen)，l%的青黴 素-鏈黴素溶液(#15140-122, Invitrogen)與2 mM的L-谷胺 醯胺（#25030-024，Invitrogen)，此培養被置於標準的細胞 5 培養瓶(# 353112，Becton Dickinson)内，在 37°C、5%二 氧化碳存在下之細胞培養箱中進行，80%-匯合的細胞經 15 毫升 PBS(#14190-094，Invitrogen)洗蘇後，加入 3 毫升 _ 的胰蛋白酶溶液(#25300-054, Invitrogen)，在37°C下經2 分鐘，置入於5毫升上述的DMEM培養基内，在細胞計 1〇 數器上計數，經稀釋至500 000細胞/毫升後，取35 000 細胞播種入具透明塑膠底部之96槽微滴定板(#3610, Corning Costar)中之各槽内，將板子培育於37°C下，含5% 二氧化碳之細胞培養箱中，經24小時。 第二天 15 將欲被試驗的PPARalpha興奮劑溶解入DMSO,濃度 φ 為10 mM，此儲備液被稀釋於DMEM培養基(#41965-039, Invitrogen)，其中混合有 5% cs-FCS (#SH-30068.03, 11}^1〇116)，2 111]\4的1^谷胺醯胺(#25030-024，111¥咖〇8611)與 前述的抗生素(zeocin、G418、青黴素與鏈黴素）。 20 試驗的物質以範圍自10μΜ至100pM之11種不同濃 度被測試，較有潛力的化合物之試驗濃度範圍為自1μΜ 至10ρΜ的濃度或介於100ηΜ與1 ρΜ間。 在第一天被播種的PPARalpha通訊細胞系之培養基 經吸氣完全抽除，立即加入經稀釋於培養基之試驗物質至 •77- 200800929 細胞上，稀釋及添加物質係以機械操作（BeckmanFX)，被 稀釋於培養基中之試驗物質的最後體積為在96槽微滴定 板中每槽100微升；在分析液中之DMS〇濃度應少於〇1% v/v，以避免造成溶劑的細胞毒性影響。 5 各板子被載入標準的PPARalpha興奮劑，其同樣地被 稀釋成11種不同濃度，以證明各個別板子的分析之功能， 此分析板子被培育於37°C下，含5%二氧化碳之細胞培養 _ 箱中，經24小時。 第三天 10 PPARalpha通訊細胞經試驗物質處理後，自培養箱中 取出’吸除培養基，在96槽微滴定板中之每槽置入50微 升的Bright Glo試劑(得自Promega)，在室溫下、黑暗中 培養10分鐘後將細胞溶解後，微滴定板被置於冷光儀 (Trilux from Wallac)中測定，對微滴定板之每槽測定的時 15 間為1秒鐘。 評估 將传自冷光儀之粗數據轉移至Microsoft Excel槽案， 劑量-效果繪圖與PPAR興奮劑類的EC50值，使用製造商 20 GDBS)特別指定的XL.Fit程式計算。 在細胞的PPARdelta分析中測定PPAR興奮劑類之EC5❹值 原理 結合至人類PPARdelta並以興奮劑的方式活化它的物 •78· 200800929 質之潛力的分析，係使用一種已穩定地被轉移感染之HEK 細胞系（HEK>人類胚胎腎），其在這兒被當作PPARdelta 通訊細胞系，以類似於上述用於分析PPARalpha的方法， 此PP ARdelta通訊細胞系也含有兩種基因元素，一種蟲螢 5 光素酶通訊元素（pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)與一種 PPARdelta 融合蛋白質 （GR-GAL4- 人類 PPARalpha-LBD)，其視PPARdelta配體而介導蟲螢光素酶 _ 通訊元素的表現；此穩定地及結構地被表現的融合蛋白質 GR-GAL4·人類 PPARdelta-LBD，在 PPARdelta 通訊細胞 10 系的細胞核内，經由GAL4蛋白質部分，結合至已穩定地 被整合於細胞系的基因體中的蟲螢光素酶通訊元素的 GAL4 DNA結合的主題(binding motifs) 5匕上游，如果以剔 除脂肪酸之胎兒牛血清（cs-FCS)用於分析時，在未加人 PPARdelta配體時，蟲螢光素酶通訊基因僅有少量表現； 15 PPARdelta配體結合並活化PPARdelta融合蛋白質並因此 φ 刺激蟲螢光素酶通訊基因的表現，所形成的蟲螢光素轉可 利用適當的受質藉由化學冷光法(化學發光)偵測。 PPARdelta通訊細胞系的建構 20 穩定的PPARdelta通訊細胞系的產生係根據以蟲鸯光 素酶通訊元素穩定地轉移感染的HEK細胞系，此步驟已 被描述於上一段的”PPARalpha通訊細胞系之建構“中，在 第二步驟中，PPARdelta融合蛋白質（GR-GAL4-人類 PPARdelta-LBD)被穩定地引入至此細胞繁殖系内，為進行 •79- 200800929 此步驟，首先將編碼醣皮質酮(glucocorticoid)受體的N-端 76個胺基酸之cDNA(登錄號#P04150)被連結至編碼酵母 轉錄因子GAL4的胺基酸1-147之cDNA段落（登錄號 #P04386)，人類PPARdelta受體的配體-結合區域之 5 cDNA(胺基酸S167-Y468 ;登錄號#S74349)被克隆於此 GR-GAL4結構體之31-端，以這種方式製備得之融合的結 構（GR-GAL4-人類PPARdelta-LBD)被再克隆進入質粒 ⑩ pcDNA3(Invitrogen)， 以便藉由巨細胞病毒 (cytomegalovirus)啟動子進行結構的表現，此質粒被以一 ίο 種限制内切酶(restriction endonuclease)線型化並穩定地被 轉殖感染進入前述的含有蟲螢光素酶通訊元素之細胞 系，將含有蟲螢光素酶通訊元素與結構地表現PPARdelta 融合蛋白質（GR-GAL4-人類PPARdelta-LBD)之產生的 PPARdelta通訊細胞系分離，係利用zeocin (0·5毫克/毫升) 15 與G418(0.5毫克/毫升）進行選擇。 分析過程及評估 PPARdelta興奮劑的活性測定，係於3-天分析中，除 了係使用PPARdelta通訊細胞系及專性的PPARdelta興奮 20 劑作為標準以對照試驗的效力外，以完全相同於已述的用 於評估PPARalpha通訊細胞系的方法進行。 PPARdelta EC50值的範圍在自5 nM至>10 μΜ者， 供描述於此應用中實例1至59的PPAR興奮劑類之測定， 本發明式I之化合物活化PPARdelta受體。 200800929 在細胞的PPARgamma分析中測試PPAR興奮劑之EC50值 原理 應用暫時的轉移感染系統以測定PPAR興奮劑類的細 胞之PPARgamma活性，其係基於使用蟲螢光素酶 5 (luciferase)通訊質粒（pGL3basic-5xGAL4-TK)與一種 PPARgamma 表現質粒（pcDNA3-GAL4-人類 PPARgammaLBD)，兩種質粒被暫時地轉移感染至人類胚 ⑩ 胎腎臟細胞(HEK細胞），然後在這些細胞表現融合蛋白質 GAL4-人類PPARgammaLBD，其結合至通訊質粒的GAL4 10 結合位置，在PPARgamma-活化的配體存在下，此經活化 的融合蛋白質GAL4-人類PPARgammaLBD誘發蟲螢光素 酶通訊基因的表現，其可在添加蟲螢光素酶受質後，經偵 測形成的化學冷光訊號而知，至於與得自穩定地轉移感染 的PPARalpha通訊細胞系之差別在於，在細胞的 15 PPARgamma分析中，兩組分（蟲螢光素酶通訊質粒與 參 PPARgamma表現質粒）為暫時地轉殖感染進入HEK細 胞，乃因PPARgamma融合蛋白質的穩定的且永久的表 現’對細胞是有毒性的。 20 質粒的建構 蟲螢光素酶通訊質粒pGL3basic-5xGAL4-TK係使用 得自Promega的載體pGL3basic，此通訊質粒的製備係藉 由無性繁殖酵母轉錄因子GAL4的五個結合位置（各結合 位置具有序列為 5，-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’），一 -81 - 200800929 起與一個160 bp-長的胸苷激酶(thymidine kinase)啟動子 段落（基因庫登錄號 #AF027128) 5’-上游，進入 pGL3basic，胸芽激酶啟動子的3f-下游係得自尸⑽ pyra/以之完全的蟲螢光素酶基因（基因庫登錄號 5 #M15077)，其已為所用的質粒pGL3basic的組成分；質粒 pGL3basic-5xGAL4-TK的無性繁殖與序列化係利用類似 於 Sambrook J· α/·揭露的方法進行(Molecular cloning, _ Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。 PPARgamma 表現質粒 pcDNA3-GAL4-人類 10 PPARgammaLBD之製備方法為：首先將供酵母轉錄因子 GAL4的胺基酸M47編碼的cDNA(基因庫登錄號 #P04386)無性繁殖進入巨細胞病毒（cytomegalovirus)啟動 子之質粒pcDNA3(得自Invitrogen) 3’-下游，接著，無性 繁殖入GAL4 DNA結合區域的人類PPARgamma受體（胺 15 基酸1152-Y475 ;登錄號#gl480099) 下游的配體-結合 ⑩ 的區域（LBD)之 cDNA; PPARgamma 表現質粒 pcDNA3-GAL4-人類PPARgammaLBD的無性繁殖與序列 化，再以類似於Sambrook J· et· al·描述的方法進行 (Molecular cloning. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2〇 1989)； 除了蟲螢光素酶通訊子質粒 pGL3basic-5xGAL4-TK 與 PPARgamma 表現質粒 pcDNA3-GAL4·人類PPARgammaLBD，也被使用於供細 胞的PPARgamma分析者為參考質粒pRL-CMV(得自 Promega)與得自 Stratagene 之質粒 pBluescript SK(+)，所 -82· 200800929 有四種質粒的製備係使用得自Qiagen之質粒製備套組， 其保證在轉移感染進入HEK細胞前，具有最小内毒素含 量之質粒品質。 5 分析程序 PPARgamma興奮劑的活性係以下述的4-天的分析程 序進行，在轉移感染之前，HEK細胞被培養於DMEM培 # 養基中（#41965-039，Invitrogen)，其中混有下述添加物: 10% FCS (#16000-044, Invitrogen)，1%的青黴素-鏈黴素溶 10 液（#15140-122，Invitrogen)與2|11]^1的 L-谷胺醯胺 (#25030-024, Invitrogen)。 第一天 首先，製備溶液A，一種轉移感染混合物，其除了前 述的DMEM培養基外，含有所有先前描述的四種質粒， 15 就供一次分析之每一 96-槽微滴定板之下述量物質，補充 _ 入達3宅升的溶液A: 2622微升不含抗生素及血清的 DMEM(#41965-039，Invitrogen)，100 微升的參考質粒 pRL-CMV(l奈克/微升），100微升的蟲螢光素酶通訊質粒 pGL3basic-5xGAL4-TK (10 奈克/微升），1〇〇 微升的 2〇 PPARgamma 表現質粒 pcDNA3-GAL4-人類 PPARgammaLBD(100奈克/微升）與78微升的質粒 pBhiescript SK⑴（500奈克/微升），然後製備2毫升的溶 液 B’ 係將 1·9 宅升的 DMEM(#41965-039，Invitrogen)與 100微升的PolyFect轉移感染試劑(得自Qiagen)混合，供 -83 - 200800929 各96-槽微滴定板使用’接著，將3毫升的溶液A與2毫 升的溶液B混合，製得5毫升的溶液C，經吸管多次抽吸 充分混合，置於室溫下培育10分鐘。 在容量為175 cm2的細胞培養瓶中已有80%-匯流的 5 HEK 細胞’經 15 毫升的 PBS(#14190-094，Invitrogen)洗蘇 一遍後，加入3毫升的胰蛋白酶溶液（#25300·054, Invitrogen)，在37°C下處理2分鐘，再將細胞置於15毫 • 升的 DMEM(#41965-039，Invitrogen)，其中混有 10% 的 FCS(# 16000-044，Invitrogen)，1% 的青黴素-鏈黴素溶液 1〇 (#15140-122，Invitrogen)與 2 mM 的 L-谷胺醯胺 (#25030-024，Invitrogen)，在細胞計數器内將細胞懸浮液 計數後，將懸浮液稀釋至250 000細胞/毫升之濃度，取 15毫升的此種細胞懸浮液與5毫升的溶液C混合供一微 滴定板使用，在具有透明塑膠底部之96-槽微滴定板 15 (#3610, Coming Costar)之每一槽種入200微升的懸浮液， 馨 將板子培育於37C下，含5%二氧化碳之細胞培養箱中， 經24小時。 第二天 將欲被試驗的PPAR興奮劑類溶解入DMSO，濃度為 2〇 1〇 mM，此儲備液被稀釋於DMEM(# 41965-039,
Invitrogen)，其中混合有 2% 的 Ultroser(#12039_012, Biosepra)，1%的青黴素-鏈黴素溶液（#15140-122, Invitrogen)與 2 mM 的 L-谷胺醯胺（#25030-024, Invitrogen);試驗的物質以範圍自1〇 μΜ至100 pM之11 -84- 200800929 以範圍自1 μΜ至 種不同濃度被測試’較具潛力的化合物 10 pM的濃度被測試。 ° 在第一天被轉移感染及播種的ΗΕΚ細胞之培養基經 吸氣完全抽除，立即加續鱗於培養基之紐物質至細 胞上’物質之稀釋及添加係以機械操作(以成_找广被 稀釋於培養基中之試驗物質的最後體積為在96槽微滴定 板中每槽100微升；各板子被载入標準的ppARgamma興 10 15 奮劑’其同樣被稀釋成11種不同濃度，以證明各個別板 子的分析之功能，此分析板子被培育於37。^下，含5%二 氧化碳之細胞培養箱中。 .第四天 經吸除培養基後，根據製造商之指示，對各槽加入5〇 微升的Dual-GloTM試劑（DUal-GLoTM蟲螢光素酶分析系 統；Promega)以便溶解細胞並提供受質給形成於細胞中之 螢火蟲螢光素酶CPAoewMS pyrfl/的作用，在室溫、黑暗中 培育10分鐘後，在測定儀器中測量螢火蟲之蟲螢光素酶_ 介導的化學發光(每槽之測量時間為1秒鐘；Trilux from Wallac)，然後對每槽置入50微升的Dual_GoTM Stop & Glo 試劑(Dual-Glo™蟲螢光素酶分析系統；Promega)，中止螢 火蟲的蟲螢光素酶之活性並提供受質給參考質粒 pRL-CMV表現的Renilla蟲螢光素酶，在室溫下、黑暗中 再培養10分鐘後，於測量儀器中再對微滴定板之每槽測 定1秒鐘受Renilla蟲螢光素酶介導的化學發光。 -85- 20 200800929 評估 將得自冷光儀之粗數據轉移至Microsoft Excel樓案， 對每槽測定螢火蟲/Renilla蟲螢光素酶活性比例，此劑量-效果繪圖與PPAR興奮劑類的EC50值，使用製造商(IDBS) 特別指定的XL.Fit程式由比例值計算而得。 PPARgamma EC50 值的範圍在自 90 nM 至>10 μΜ 者，供描述於此應用中實例1至59的PPAR興奮劑類之 測定，本發明式I之化合物活化PPARgamma受體。
10 下面表I中的實例，用於說明本發明，非指本發明僅 限於此。 15
20
表I 其中 R3，R7，R8，R9 二 Η， 且點線代表附接至醯胺之點。 Ex. R1 n R2 A R4 R5 R6 R7 1 -CH(CH3)2 1 H 〇· 2-OCH3 4-CF3 H H 2 -CH(CH3)2 1 H 0, 2-OCH3 5-C(CH3)3 H H 3 -CH(CH3)2 1 H 0. 2-OCH3 4-CH3 H H 4 -CH(CH3)2 1 H 〇- 2-OCH3 4-OCH3 H H 5 -CH(CH3)2 1 H 2-OCH3 6-OCH3 H H •86- 25 200800929
Ex. R1 n R2 A R4 R5 R6 R7 6 -CH(CH3)2 1 H 0... 2-OCH3 5-OCF3 H H 7 -CH(CH3)2 1 H ca 2-OCH3 H H H 8 -CH(CH3)2 1 H σ 2-OCH3 ΦΟΙ H H 9 -CH(CH3)2 1 H 0； 3-OCH3 6-OCH3 H H 10 -CH(CH3)2 1 H σ 2-OCH3 5-CF3 H H 11 -CH(CH3)2 1 H 〇- 2-OCH3 5-CH3 H H 12 -CH(CH3)2 1 H 0... 3-CH3 5-CH3 H H 13 -CH(CH3)2 1 H 〇· 2-CH3 6-CH3 H H 14 -CH(CH3)2 1 H σ 2-OCH3 4-OCF3 H H 15 -CH(CH3)2 1 H 〇- 2-0(CH2)2CH3 4-CF3 H H 16 -CH(CH3)2 1 H 0- 2-OCH2CH3 4-CF3 H H 17 -CH(CH3)2 0 H 2-OCH3 5-CH3 H H 18 -CH(CH3)2l 0 H 0·.. 3-CH3 5-CH3 H H 19 -CH(CH3)2 0 H 〇- 2-CH3 6-CH3 H H 20 -CH(CH3)2 1 H 0, 4-OCH3 H H H 21 -CH(CH3)2 1 H 0, 3-CI H H H 22 -CH(CH3)2 1 H 0..· 4-CN H H H ·87· 200800929
Ex. R1 n R2 A R4 R5 R6 R7 23 -CH(CH3)2 0 H 0.. 4-CN H H H 24 -CH(CH3)2 0 H σ 4-CF3 H H H 25 -CH(CH3)2 0 H 0, 4-OCH3 H H H 26 -CH(CH3)2 0 H 0... 3-CI H H H 27 …<l 1 H 2-OCH3 5-CI H H 28 -C(CH3)3 1 H 0... 2-OCH3 5-CI H H 29 •CF3 1 H σ 2-OCH3 5-Ci H H 30 1 H 2-OCH3 5-CI H H 31 1 H 2-CI 5-CI H H 32 1 H 2-CH3 5-CI H H 33 -CF3 1 H (J 2-CI 5-CI H H 34 -CF3 1 H 0" 2-CH3 5-CI H H 35 -C(CH3)3 1 H σ 2-CI 5-CI H H 36 -C(CH3)3 1 H 0, 2-CH3 5-CI H H 37 1 H σ. 2-CI 5-CI H H 38 1 H 2-CH3 5-CI H H 39 -CH(CH3)2 1 H 〇- 2-CI 5-CI H H -8S · 200800929
Ex. R1 n R2 A R4 R5 R6 R7 40 -CH(CH3)2 1 H 2-CH3 5-CI H Η 41 -CH(CH3)2 1 H 0" 2-OCH(CH3)2 4-CF3 H Η 42 -CF3 1 H 0" 2-OCH2CH3 4-CF3 H Η 43 -CH(CH3)2 1 H 2-〇CH2CH3 .4-CF3 ~CH3 (外消旋物） Η 43a -CH(CH3)2 1 H 2-OCH2CH3 4-CF3 -CH3 鏡像物-1 Η 43b -CH(CH3)2 1 H 0... 2-OCH2CH3 4-CF3 -CHS 鏡像物-2 Η 44 -CH(CH3)2 1 H 0' 2-OCH2CH3 4-CF3 -CH2CH3 (外消旋物） Η 44a -CH(CH3)2 1 H 0.， 2-OCH2CH3 4-CF3 -CH2CH3 鏡像物-1 Η 44b -CH(CH3)2 1 H 0.. 2-OCH2CH3 4-CF3 -CH2CH3 鏡像物_2 Η 45 -CHF2 1 H σ 2-OCH2CH3 4-CF3 Η Η 46 -CH(CH3)2 1 H 〇·.. 2-OCH2CF3 4-CF3 Η Η 47 -CH(CH3)2 1 H 3-Br 5-CH3 Η Η 48 -CH(CH3)2 1 H 〇- 2-CI 4-S02CH3 Η Η 49 -CH(CH3)2 1 H 2-C! 4-C! Η Η 50 -CH(CH3)2 1 H 0： 2-F 4-F Η Η 51 -CH(CH3)2 1 H 0, 2-F 4-CF3 Η Η -89- 200800929
10
Ex. R1 n R2 A R4 R5 R6 R7 52 -CH(CH3)2 1 H σ 2-OCF3 Η Η Η 53 -CH(CH3)2 1 H 2-OCH2CH3 4-CF3 CH2CH20Et Η 54 -CH(CH3)2 1 H 0.·. 2-CH3 6-CF3 Η Η 55 -CHF2 1 H 0... 2-OCH2CH3 4-CF3 Η Η 56 -CH(CH3)2 1 H 〇- 2-OCH2CH3 4-CF3 Η 57 -CH(CH3)2 1 H σ. 2-OCH2CH3 4-CF3 CH3 CH3 58 -CH(CH3)2 1 H 3 - OCH2CH3 5-CF3 Η Η 59 -CF3 1 H σ. 2-OCH2CH3 4-CF3 CH3 CH3 15
一些所述實例之效力被出示於下面表中： 實例 PPARdelta EC50 (μΜ) PPARgamma EC50 (μΜ) 1 0.11 0.38 2 0.44 0.18 5 1.10 1.11 16 0.046 n.d. 24 0.76 1.53 32 3.61 4.87 35 2.80 0.27 43 0.02 0.09 -90· 200800929 43a 0.04 0.07 43b 0.02 0.07 44a 0.04 0.03 44b 0.01 0.01 47 0.06 1.87 製法 根據本發明的式i化合物可根據下述之反應圖表被製
備： 製法A 本製法被用於合成式A-7之化合物，其中，A，η， RJ，R3，R4，R5，R6，R7及R8如之前的定義。
15 式A-1的乙醯胺，其中，η，R2，R3，R6，R7，R8 及R9的定義如前，被與氯磺酸反應，製得式Α-2之苯磺 醯基氯，此式Α-2之苯磺醯基氯被與式Α-3之[1，3,4]噻二 唑-2-基胺偶合，其中，R1的定義如前，係在吡啶及催化 劑量的Ν，Ν-二曱基胺基吡啶存在下進行，製得式Α-4之 -91- 20 200800929 磺醯基醯胺，置於2N鹽酸内迴流後，N-乙醯基被除去， 製得呈鹽酸鹽之式A-5之胺。 式A-5之胺被與式A-6之羧酸偶合，其中X = OH 且，A，R4，R5的定義如前，使用偶合劑，例如，0-((乙 5 氧基羰基）氰基亞曱基胺基)-N，N，N’，NL四曱基鏽四氟硼酸 鹽，在鹼(例如，三乙基胺）存在下，於像是二甲基甲醯胺 的溶劑内反應，製得式A-7之化合物，或者，式A-5之胺， _ 被與式A-6之羰基氯偶合，其中，X = C1且A，R4，R5 之定義同前，係於溶劑（例如，二氯甲烷）内進行，製得式 ίο A-7之化合物。 實例1-26以及41-59的化合物係根據製法A製備。 其他的化合物可根據類似方法或已知的方法進行。
製法B 15 此製法被用於合成式B-6之化合物，其中，A，n，R1， m R2，R3，R4，R5，R6及R7如已被定義者。
-92- 200800929 式 B-2 之一種胺，其中，η，R2，R3，R6，R7，R8 及R9如已被定義者，被與式Β-1之羧酸偶合，其中，Χ = OH且A，R4，R5如已被定義者，係與一種偶合劑，例如 〇-((乙氧基羰基）氰基亞曱基胺基)-N，N，N’，N’-四曱基四氟 5 硼酸鹽，在鹼(例如，三乙基胺)存在下，於溶劑（例如，二 曱基曱醯胺）内進行，製得式B-3之化合物，或者，式B-2 的胺被與式B-1的羰基氯偶合，其中X = C1且A，R4， _ R5的定義如前，係於溶劑（例如，二氯甲烷）内進行，製得 式B-3的化合物，式B-3的化合物經氯磺酸處理後，製得 1〇 式B-4之苯磺醯基氯，此式B-4之苯磺醯基氯被與式B-5 之[1，3,4]噻二唑-2-基胺偶合，其中R1之定義同前，係在 吡啶中，催化劑量的N.N-二甲基胺基吡啶存在下反應， 製得式B-6之磺醯基醯胺。 實例27-40係根據製法B被製備得到。 15 其他化合物可根據類似方法或藉由已知的製法製備 m 得到。 縮寫字一覽表
Ac 乙醯基 AIBN 2,2’-氮雜雙(2-甲基丙腈） Bn 苯甲基 BOC 第三-丁基-氧-幾基 iBu 異丁基 tBu 第三-丁基 -93- 200800929
BuLi 正-丁基鋰 Bz 苯甲醯基 Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCI 直接化學離子化(MS) DCM 二氯甲烷 DMAP N，N-二甲基胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 EE 乙酸乙酯 eq 當量 ESI 電灑-離子化(MS) FG 釋離基 GC 氣相層析法 Hal 鹵素 HPLC 高效能液相層析法 LC-MS 液相層析及質譜法 Me 甲基 MeCN 乙腈 MS 質譜法 MS 4A 分子篩4A MsCl 甲石黃酿基氯 MW 微波 NBS N-溴琥珀醯亞胺 -94- 200800929 NMR 核磁共振 P 對位 Pd/C !巴/碳 iPr 異丙基 nPr 正-丙基 Rf 滯留因子(TLC) tert 三級的 TFA 三氟乙酸 THF 四氩呋喃 TLC 薄層層析法 TOTU CK(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N，N，N’，N’-四甲基鎮-四氟硼酸鹽
其他的式i的化合物可根據已知的方法被製備。 供製備上述的實例之實驗的程序被說明如下： 隨後的實例係根據方法A被製備： 實例1 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
-95- 10 200800929
5 4-(2-乙酿基胺基-乙基)-苯績S藍基氣
將30.6毫升的氯磺酸一次加入至25.0克的N-苯乙基 ίο -乙醯胺内，在室溫下攪拌1小時，再加入100毫升的二 氯曱烷並將反應混合物倒至冰水内，分出有機層，以50 毫升的鹽水洗滌二遍，再以MgS04乾燥，真空下除去溶 劑，製得22.0克的4-(2-乙醯基胺基-乙基)-苯磺醯基氯， 為白色固體。 is C10H12C1NO3S (261 ·73)，MS(ESI): 262.2 (M+H+)· Ν-{2-[4-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-乙醯胺
將22·0克的4-(2-乙酸基胺基-乙基)-苯石黃酿基氯、 12.0克的5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基-胺及1.0克的4-二 -96- 200800929 甲基胺基吼啶溶解於300毫升的啦啶後，在60°C下攪拌 30分鐘，真空下除去吡啶後，殘留物再與每次1〇〇毫升的 曱苯共同蒸發三遍，殘留物置於矽膠上以層析法純化，以 95:5之二氯曱烷：甲醇溶離，製得16·8克，呈固體之 5 Ν- {2-[4_(5 -異丙基-[1，3，4]嗔二嗤-2-基胺基石黃酿基)-苯基]- 乙基}-乙醯胺。 C15H20N4O3S2 (368.48)，MS(ESI): 369·0 (Μ+Η+)，Rf(二 φ 氯曱烧：曱醇=10:1) = 0·36。 10 4-(2-胺基-乙基)-Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯 胺鹽酸鹽
15 _ 將16.8克的Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺 基磺醯基)-苯基]-乙基卜乙醯胺懸浮於120毫升1Ν的鹽酸 内，加熱迴流6小時，冷卻後的反應混合物被置於真空下 濃縮，殘留物置於300毫升的乙醇内後，以MgS04乾燥， 20 真空下除去乙醇後，製得21.0克的4-(2-胺基-乙基)-N-(5- 異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽，為不定形固 體，含鹽之雜質，此物質未再精製下被使用。 C15H17N402S2.C1 (362.86) ^ MS(ESI): 327.0 (M+H+). -97- 200800929 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基} - 2 -曱氧基-4 -三氟甲基-苯曱醯胺
將6.53克的4-(2-胺基-乙基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻 ⑩ 二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽溶解於150毫升二甲基曱醯胺 後，加入8.54毫升的N，N-二異丙基乙基胺，3.6克的2-1〇 曱氧基-4-(三氟甲基）苯曱酸及6.44克的0-((乙氧基羰基) 氰基亞曱基胺基)-N，N，N’，N’-四曱基四氟硼酸，在室溫下攪 拌過夜，於真空下除去溶劑，所得殘留物藉由RP-HPLC 被純化，製特5.0克的N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基石黃酸基)-苯基]-乙基曱乳基-4-二象曱基-苯曱酿 15 胺，為白色固體。 龜 C22H23F3N404S2 (528.58) ^ MS(ESI): 529.1 (M+H+). 實例2 5-第三-丁基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 20 酿基)-苯基]•乙基} -2-曱氧基-苯甲酿胺
-98- 200800929 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基)-Ν-(5·異丙基-[1，3,4]σ塞二0坐_2~基）-苯石黃酿胺鹽酸鹽及 5-第三-丁基-2-曱氧基-苯曱酸，製得5-第三-丁基 -Ν-{2-[4-(5-異丙基4U，4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 5 基]-乙基} -2-曱氧基-苯甲酸胺。 C25H32N404S2 (516·69)，MS(ESI): 517·2 (M+H+). • 實例3 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基續醯基)-苯基]-ίο 乙基}-2-曱氧基-4-曱基-苯曱醯胺
15 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 φ 基)-N-(5-異丙基-(1，3,4)噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽及 2-甲氧基-4-曱基-苯曱酸，製得N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4] 喧二嗤-2 -基胺基續S蕴基)-苯基]-乙基} -2-甲乳基-4-甲基_ 苯甲醯胺 2〇 C22H26N404S2 (474.60)，MS(ESI): 475.2 (M+H+)· 實例4 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2,4-二曱氧基-苯曱醯胺 -99- 200800929
根據描述於實例1中之方法，可由4_(2_胺基-乙 基;)-N-(5-異丙基_[ 1，3，4]噻二唑-2-基）-苯磺醢胺鹽酸鹽及 2,4-二甲氧基-苯曱酸，製得Ν_{2_[4_(5_異丙基噻二 唾-2-基胺基磺醯基）_苯基]_乙基卜2,各二甲氧基-苯甲醯 胺。 C22H26N405S2 (490.60)，MS(ESI): 491 ·2 (Μ+Η+)· 實例5 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- 乙基}-2,6-二曱氧基-恭驗酿胺 15
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]隹二唑-2-基)-苯石黃醯胺鹽酸鹽以 及2,6-二曱氧基-終鹼酸，製得N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺基磺醯基)_苯基；j-乙基}_2,6_二曱氧基-於鹼 醢胺。 C21H25N505S2 (491.59) > MS(ESI): 492.2 (M+H+). 100. 20 200800929 95135652 實例6 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]σ塞二11 坐基胺基石黃S藍基)-苯基]_ 乙基卜2-甲氧基-5·三氟曱氧基-苯曱醯胺
⑩ 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基>苯磺醯胺鹽酸鹽以 1〇 及2-曱氧基-5-三氟甲氧基-苯曱酸，製得N-{2-[4-(5-異丙 基-[1，3,4]噻二唑1基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜2-甲氧基 -5-^亂甲氧基"·苯曱醒胺。 C22H23F3N405S2 (544.48) > MS(ESI): 545.2 (M+H+). 15 實例7 • μ曱氧基ϋ羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺 基石頁酿基)-苯基]-乙基}-醯胺
根據描述於實例1中之方法，可由4_(2_胺基·乙 基)-Ν·(5-異丙基_[ι，3,4]噻二唑_2-基)_苯磺醯胺鹽酸鹽以 及1-甲氧基-萘-2-羧酸，製得卜曱氧基_萘羧酸 -101- 20 200800929 {2-[4-(5·異丙基-[1，3，4]σ塞二唾-2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙 基}-醯胺。 C25H26N404S2 (510.64)，MS(ESI): 511.2 (M+H+)· 5 實例8 4-氯-N- {2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]σ塞二0坐-2-基胺基石黃酸基）_ 苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱酿胺
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基）-Ν-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 及4-氯-2-甲氧基-苯甲酸，製得4-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基 15 -[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯 φ 曱醯胺。 C21H23CLN404S2 (495.02) > MS(ESI): 495.2 (M+H+). 實例9 20 3,6-二曱氧基-吡啶-2·羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 -2-基胺基績酿基)-苯基]-乙基}-酿胺
-102 - 200800929 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基）-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基苯磺醯胺鹽酸鹽以 及3,6-二甲氧基-吼啶-2-羧酸，製得3,6-二曱氧基-吡啶-2-羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 5 基]-乙基卜醯胺。 C21H25N505S2 (491.59)，MS(ESI): 492·1 (M+H+)· _ 實例10 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-ίο 乙基卜2-曱氧基-5-三氟曱基-苯曱醯胺
15 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 φ 基）-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 及2-曱氧基-5-三氟曱基-苯曱酸，製得N-{2-[4-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜2-曱氧基-5-三氟曱基-苯甲醯胺。 2〇 C22H23F3N404S2 (528·58)，MS(ESI): 529.1 (M+H+), 實例11 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-5-曱基-苯曱醢胺 -103- 200800929
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 5 基）-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 及2-曱氧基-5-曱基-苯曱酸，製得N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯基]-乙基卜2-曱氧基-5-曱基- φ 苯甲醯胺。 C22H26N404S2 (474.60)，MS(ESI): 475·2 (M+H+). 10 實例12 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜3,5-二曱基-苯曱醯胺
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基·乙 基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 20 及3,5-二曱基-苯甲酸，製得N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻 二σ坐-2-基胺基石黃酿基）-苯基]-乙基}-3，5-二曱基-苯曱酿 胺。 C22H26N403S2 (458.61)，MS(ESI): 459· 1 (Μ+Η+)· -104- 200800929 實例13 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2,6-二曱基-苯曱酿胺
⑩ 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基)-N-(5 -異丙基-[1，3，4]噻二唑-2 -基苯磺醯胺鹽酸鹽以 ίο 及2,6-二曱基-苯曱酸製備得N-{2_[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻 二嗤-2 -基胺基石黃酿基）-苯基]-乙基} -2，6 -二甲基-苯甲酿 C22H26N403S2 (458.61)，MS(ESI): 459.1 (M+H+). 15 實例14 φ N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- 乙基}-2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯曱醯胺 2-曱氧基-4-三氟曱氧基-笨曱酸曱基酯
將1.0克的2-羥基-(三氟曱氧基）苯曱酸溶解於30毫 -105 - 200800929 升的二曱基曱si胺’加人64Q毫克的蛾曱烧及4.7〇 石炭酸絶，在室溫下攪拌3小時，添加100毫升的乙基乙騎 將其稀釋’以30毫升的水及鹽水洗滌後，經MgS〇4乾燥， 於真空下除去溶劑，製得590亳克的2-甲氧基沁、三氟^ 氧基-苯曱酸之甲基酿。 C10H9F3O4 (250.18)，MS(ESI): 251.1 (M+H+)· 2-甲氧基-4-三氟甲氧基·苯曱酸
將590毫克的2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯曱酸之甲基 酯溶解於30毫升四氫呋喃及1〇毫升水之混合液内後，力 15 入367毫克的氫氧化鋰，在6(rc下將反應混合物攪拌2 φ 小時，冷卻下來的反應液經滴入濃鹽酸將其酸化，混合物 再以80毫升的乙酸乙酯分批萃取三遍，合併有機層，經 MgS04乾燥，於真空下除去溶劑，製得518毫克的2-甲 氧基-4-三氟曱氧基-苯曱酸。 2〇 C9H7F304 (236.15)，MS(ESI): 237· 1 (Μ+Ή+)· !^-{2-(4-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二峻-2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基)-2-甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酿胺 •106- 200800929
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 5 基)-：^-(5-異丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 及2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯曱酸，製備得N-{2_[4-(5-異 丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧 • 基三氟甲氧基-苯甲醯胺。 C22H23F3N405S2 (544.48) > MS(ESI): 545.3 (M+H+). 10 實例15 Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-丙氧基-4-二氣甲基-苯甲酿胺
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基•乙 基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 20 及2-丙氧基-4-三氟甲基-苯曱酸(根據實例14中描述的方
法，衍生自2-羥基-4-三氟曱基-苯甲酸及1-碘丙烷），製備 得N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯 基]-乙基卜2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲醯胺。 C24H27F3N404S2 (556.63)，MS(ESI): 557.3 (M+H+X •107- 200800929 實例16 2-乙氧基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]癌二唾-2-基胺基石黃醯 基)_苯基]-乙基}-4-二氟曱基-苯甲酿胺
根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基_乙 基)-N-(5-異丙基>[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽及 2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸（根據實例14中描述的方 法，衍生自2-羥基-4-三氟甲基-苯曱酸及破乙烧），製備得 2-乙氧基-N-{2-[4-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-4-三氧曱基-笨甲酸胺。 C23H25F3N404S2 (542.60)，MS(ESI): 543.3 (M+H+)· 實例17 基>2-曱氧基-5-曱基-苯曱醯胺
# N-[4-(5-異丙基u’4]噻二唑基胺基磺醯基笨甲 根據描述於實例i中之方法，可由‘胺基甲基_队(5_ 異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基)-笨磺醯胺鹽酸鹽[根據實例i ^描述的方法’衍生自N_苯曱基乙醯胺及5_異丙基 嗟一嗤-2-基-胺]以及2_甲氧基·5·甲基·苯甲酸，製備得 -108- 200800929 N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯曱 基]-2-曱氧基-5-曱基-苯曱醯胺。 C21H24N404S2 (460·58)，MS(ESI): 461.1 (M+H+). 5 實例18 N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯曱 基]-3,5-二曱基-苯甲醯胺
10
15
根據描述於實例中之方法，可由4-胺基甲基-N-(5-異 丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽[根據實例1中 描述的方法，衍生自N-苯甲基乙醯胺及5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基-胺]以及3,5-二甲基-苯甲酸，製備得N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基續酿基)-苯曱基]二曱 基-苯曱醯胺。 C21H24N403S2 (444·58)，MS(ESI): 445.1 (M+H+)· 實例19 2〇 N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯甲 基]-2,6-二甲基-苯甲醯胺
-109- 200800929 5 甲 根據描述於實例1中之方法，可由4-胺基甲基μ 異丙基_[1，3,4]噻二唑_2_基)-苯磺醯胺鹽酸鹽[根據實例 中描述的方法，衍生自Ν-苯曱基乙醯胺與5-異丙基n ^ 1 噻二唑-2-基-胺]以及2,6-二甲基-苯曱酸，製備得Ν_[4 ’4] 異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基石黃酿基)-苯甲基]、2 6 基-苯曱醯胺。 ’ ’ C21H24N403S2 (444.58) > MS(ESI): 445.1 (M+H+)
10 實例20 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)·笨 乙基}-4-甲氧基-苯曱醯胺 15
將21·4毫克的4-曱氧基-苯曱醢基氯以及5()毫 4-(2-胺基-乙基）-Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑|基）_^終3 胺鹽酸鹽溶解於2毫升的二氯曱烧後，在室溫下攪掉2】 時，添加50毫升的二氯曱烷予以稀釋後，以3〇毫升的水 分批洗滌三遍，再經MgS04乾燥，於真空下除去溶劑， 殘留物經RP-HPLC純化，製得21.4毫克之队{2-[4-(5-異 丙基-[1，3,4]嗟二峻-2-基胺基績酿基)-苯基]-乙基卜4-•曱氧 基-苯甲醯胺。 C21H24N404S2 (460·58)，MS(ESI): 461·2 (M+H+). -110· 20 200800929 實例21 3-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基}-苯曱醯胺
根據描述於貫例20中之方法’可由4-(2-胺基-乙 ϋ 基）-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽及 3-氯-苯曱醯基氯，製備得3-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4] 10 嗟二17坐-2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-苯曱蕴胺。 C20H21C1N4O3S2 (465·00)，MS(ESI): 465·1 (M+H+)· 實例22 4-氰基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑_2_基胺基磺醯 15 基)-苯基]-乙基}-苯曱醯胺
根據描述於實例20中之方法，可由4-(2-胺基-乙 2〇 基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽及 4-氰基苯曱醯基氯，製備得4-氰基-N-{2-[4-(5-異丙基 -[1，3，4]嗟二哇-2-基胺基續酿基)-苯基]-乙基}-苯甲酿胺。 C21H21N503S2 (455.56) ^ MS(ESI): 456.1 (M+H+). -in - 200800929 實例23 4-氰基-Ν·[4-(5_異丙基_[1，3,4]噻二唑·2_基胺基磺醯基)_苯 曱基]-苯曱醯胺
根據描述於實例20中之方法，可由4-胺基甲基-Ν-(5_ ⑩ 異丙基-Π，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽[根據實例！ 中描述的方法，衍生自Ν-苯甲基乙醯胺及5-異丙基_[ι，3,4] ίο 噻二唑-2-基-胺]以及4-氰基苯甲醯基氯，製得各氰基 -Ν-[4-(5-異丙基_[1，3,4]嗟二唑-2-基胺基磺醯基)_苯甲基ρ 苯甲醯胺。 C20H19N5O3S2 (441.53)，MS(ESI): 442.1 (Μ+Η+)· 15 實例24 _ N-[4-(5-異丙基_[l53,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基苯曱 基M-三氟甲基-苯曱醯胺
根據描述於實例20中之方法，可由4_胺基曱基_N_(5_ 異丙基-[1，3,4]噻二唑基)·苯磺醯胺鹽酸鹽[根據實例j η中描述的方法，衍生㈣·苯甲基乙醯胺及5-異丙基·Π，3,4] 塞一唾-2-基·胺]以及4-(三氟甲基）苯曱醯基氣，製備得 • 112- 200800929 N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯曱 基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺。 C20H19F3N4O3S2 (484.52) ^ MS(ESI): 485.1 (M+H+). 5 實例25 N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯曱 基]-4-曱氧基-苯曱醯胺
10
15
根據描述於實例20中之方法，可由4-胺基曱基-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽[根據實例1 中描述的方法，衍生自N-苯甲基乙醯胺及5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基-胺]以及4-甲氧基-苯曱醯基氯，製備得 N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基曱醯基）-苯曱 基]-4-曱氧基-苯曱醯胺。 C20H22N4O4S2 (446·55)，MS(ESI): 447.1 (M+H+). 實例26 20 3-氯-N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯甲 基]-苯曱醯胺 〇
-113- 200800929 根據描述於實例20中之方法，可由4-胺基甲基-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽[根據實例1 中描述的方法，衍生自N-苯曱基乙醯胺及5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基-胺]以及3-氣-苯甲醯基氯，製備得3-氣 5 -N-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯甲基]_ 苯甲醯胺。 C19H19C1N403S2 (450·97)，MS(ESI): 451·1 (M+H+). 隨後的實例係根據方法Β被製備： 10 實例27 5-氣-Ν-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯甲酸胺
20 5 -氣-2 -曱乳基苯乙基-苯曱酿胺
-114 200800929 將3·0克的苯乙基胺、5·0克的5-氯-2-甲氧基—笨曱 酸、及2.72毫升的三乙基胺溶解於100毫升的二甲基甲 醯胺後，分批加入8.80克的0-((乙氧基羰基）氰基亞甲基 胺基)-N，N W-四甲基四氟硼酸鹽，在室溫下擾拌3小 時，加入300毫升的乙酸乙酯，混合物以5〇毫升飽和的 NaHC03洗漪:三遍及鹽水洗滌，有機層經MgS04乾燥， 再於真空下除去溶劑，製得6·5克的5-氯-2-曱氧基苯 乙基-苯甲醯胺。 C16H16C1N02 (289.76)，MS(ESI): 290·1 (M+H+)· 4-[2-(5-氯-2-曱氧基-苯曱醯基胺基)-乙基]_苯石黃醯基氯
φ 將4.5毫升的氯石黃酸一次加入至6.5克的5-氯甲氧 基苯乙基-苯甲醯胺，在室溫下擾拌1小時後，再加入 100亳升的二氯曱烧，將反應混合物倒入至冰水，分出的 有機層經50毫升鹽水洗滌後，以MgS04乾燥，於真空下 20 除去溶劑，製得5.53克的4-[2-(5-氯曱氧基-苯甲醯基 胺基)-乙基]-苯磺酸基氯。 C16H15C12N04S (388.27)，MS(ESI): 388.3 (M+H+). 5-氯{2-[4-(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑_2_基胺基磺醯基)- -115- 200800929 苯基]-乙基}-2-曱乳基-苯甲酿胺
將1.1克的4-[2-(5-氯-2-曱氧基-苯曱醯基胺基)-乙 基]-苯磺醯基氯、483毫克的5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基 φ 胺與35.0毫克的4-二曱基胺基吡啶溶解於5毫升的吡啶， 以微波照射、在115°C下攪拌2小時，真空下除去吡啶， 10 殘留物與各20毫升的甲苯一起濃縮三遍，再經RP-HPLC 純化，製得590毫克的5-氯-N-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]噻 二嗤-2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-2 -曱乳基-苯曱酿胺。 C21H21C1N404S2 (493.01)，MS(ESI): 493.3 (M+H+)· 15 實例28 φ N_{2-[4-(5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基]-乙基氯-2-甲氧基-苯甲酿胺
根據描述於實例27中之方法，可由4-[2-(5-氯-2-甲氧 基-苯甲酿基胺基)-乙基]-苯石黃酿基氯以及5 -第二-丁基 [1，3,4]噻二唑-2·基胺，製得 Ν-{2-[4·(5-第三-丁基-[1，3,4] -116- 20 200800929 噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-5-氯-2-甲氧基-苯 曱醯胺。 C22H25C1N404S2 (509.05) ^ MS(ESI): 509.3 (M+H+). 5 實例29 5-氯-2-甲氧基-Ν-{2-[4-(5·三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺 基石黃醯基)-苯基]•乙基}-苯甲醯胺
根據描述於實例27中之方法，可由4-[2-(5-氯-2-甲氧 基·苯曱醯基胺基）-乙基]-苯磺醯基氯以及5-三氟曱基 -[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製得5-氯-2-甲氧基-Ν-{2-[4-(5-三 I5 氣曱基~d，3，4)σ塞二唾-2-基胺基石黃酿基]-苯基}-乙基}-苯甲 φ 醯胺。 C19H16C1F3N404S2 (520·94)，MS(ESI): 521.2 (Μ+Η+). 實例30 20 5-氯-2-曱氧基-Ν-{2·[4-(5·苯基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 醯基)-苯基]-乙基]-苯甲醯胺 〇
-117- 200800929 根據描述於實例27中之方法，可由4-[2-(5-氯-2-甲氧 基-苯甲醯基胺基)-乙基]-苯磺醯基氯以及5-苯基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺，製得5-氯-2-曱氧基_N-{2-[4-(5-苯基 -[1，3,4]噻二唑·2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜苯甲醯胺。 5 C24H21C1N404S2 (529.04) ^ MS(ESI): 529.3 (M+H+). 實例31 2,5-二氣{2-[4-(5 -苯基-U，3，4)σ塞二嗤-2-基胺基石黃酿基)-苯基卜乙基}-苯曱醯胺
Ν-Ν 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、2,5-15 二氯-苯曱酸及5-苯基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得2,5- 鲁 二氯-Ν-{2-[4-(5_苯基_[1，3,4]售二嗤基胺基續酿基)_苯 基]-乙基卜苯曱醯胺。 C23H18C12N403S2 (533·46)，MS(ESI): 533·2 (Μ+Η+). 2〇 實例32 5-氯-2-甲基-Ν-{2-[4-(5-苯基-[1，3,4]噻二唑基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺 -118- 200800929
5 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、5-氯-2- 甲基-苯曱酸及5-苯基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得5-氯-2-曱基_N-{2-[4-(5-苯基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 • 基)-苯基]-乙基}-苯曱隨胺。 C24H21CIN403S2 (513.04) > MS(ESI): 5133 (M+H+). 實例33 2,5-二氯-N-{2-[4-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 醯基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺
15 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、2,5-二氯-苯甲酸及5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得 2,5-二氯-N-{2-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑_2-基胺基磺 酸基)-苯基]-乙基}-苯曱酿胺。 C18H13CI2F3N403S2 (525.36) ^ MS(ESI): 525.2 (M+H+). 實例34 -119- 20 200800929 5-氣-2-曱基-N-{2-[4-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基 磺醯基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺 0
根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、5-氯-2-φ 曱基-苯曱酸及5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得 5-氯-2-曱基-N-{2-[4-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基 10 磺醯基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺。 C19H16C1F3N403S2 (504.94)，MS(ESI): 505.2 (M+H+)· 實例35 N-{2-14-(5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯 15 基]-乙基}-2,5-二氣-苯曱酿胺
20 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、2,5- 二氯-苯甲酸及5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得 N-{2-[4-(5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯 基]-乙基}·"2,5 -二氣-苯曱酿胺。 C21H22C12N403S2 (513.47) > MS(ESI): 513.2 (M+H+). -120- 200800929 實例36 N-{2-[4-(5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基]-乙基}-5-鼠-2-曱基-苯曱酿胺 〇
N—N φ 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、5-氯-2- 甲基-苯曱酸及5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備 1〇 得N-{2-[4-(5-第三-丁基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基}- 5-氣-2-甲基-苯甲酿胺。 C22H25C1N403S2 (493.05)，MS(ESI): 493.3 (M+H+). 實例37 15
2,5-二氣-N-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺
根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、2,5-二氯-苯甲酸及5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得 2,5-二氯-N-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]•乙基}-苯甲酿胺。 -121 - 20 200800929 C20H18C12N4O3S2 (497.43)，MS(ESI): 497.2 (M+H+)· 實例38 5 -氯-N-{2-[4-(5-環丙基-[1，3,4]嘆二嗤-2-基胺基石黃醯基)-5 苯基]-乙基}-2-甲基-苯甲酿胺
1〇 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、5-氣-2- 甲基-苯曱酸及5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得 5 -氯-N- {2-[4-(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)_ 苯基l·乙基}-2-甲基-苯甲醯胺。 C21H21C1N403S2 (477.01)，MS(ESI): 477.3 (M+H+). 15 φ 實例39 2,5-二氯-N-{2-[4-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-苯曱醯胺
根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、2,5_ 二氯·苯曱酸及5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得 -122- 200800929 2,5-二氯-Ν·{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基卜苯甲醯胺。 C20H20C12N4O3S2 (499.44) ^ MS(ESI): 499.2 (M+H+). 5 實例40 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱基•苯甲酿胺
10
15 20 根據描述於實例27中之方法，可由苯乙基胺、5-氯-2-甲基-苯甲酸及5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺，製備得5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基 >-苯 基]_乙基} "*2-甲基-苯甲酿胺。 C21H23C1N403S2 (479.02) ^ MS(ESI): 479.3 (M+H+). 隨後的實例係根據方法A被製備： 實例41 2-異丙氧基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 醯基)-苯基]-乙基}-4-三氟曱基-苯曱醯胺
200800929 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基)-Ν-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基苯磺醯胺鹽酸鹽以 及2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(根據實例14中描述的 方法衍生自2-羥基-4-三氟曱基-苯甲酸及1-碘異丙烷），製 5 備得2-異丙氧基-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺 基磺醯基)-苯基]-乙基卜4-三氟曱基-苯曱醯胺。 C24H27F3N404S2 (556.63) ^ MS(ESI): 557.3 (M+H+). 實例42 ίο 2-乙氧基-4-三氟甲基-N-{2-[4-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑 -2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-苯曱酿胺
15 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 φ 基)-N-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽 以及2-乙氧基-4-二亂甲基-苯甲酸（根據貫例14中描述的 方法衍生自2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸與1-碘乙烷），製備 得2-乙氧基-4-三氟曱基-N-{2-[4-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二 20 唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-苯曱醯胺。 C2mi8F6N404S2 (568·52)，MS(ESI): 569.2 (M+H+)· 實例43 2-乙氧基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 -124- 200800929 基)-苯基]•丙基卜4-三氟曱基-苯甲醯胺
5 根據描述於貫例1中之方法’可由N-(2-苯基-丙基)- 乙醯胺、5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺以及2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(根據實例14中描述的方法衍生自2-羥 _ 基-4-三氟甲基-苯曱酸及1-碘乙烷），製備得2-乙氧基 -N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基苯 1〇 基]-丙基}-4-三氟曱基-苯曱醯胺，所得的外消旋物可藉由 本技藝中已知的方法(例如，藉由在對掌相上進行層析法) 被分離成其鏡像物（實例：43a及43b)。 C24H27F3N404S2 (556.63)，MS(ESI): 557.3 (M+H+)· 15
實例44 2-乙氧基-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-丁基}-4-三氟曱基-苯甲醢胺
根據描述於實例1中之方法，可由N-(2-苯基-丁基)-乙醯胺、5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺及2-乙氧基-4-三 氟曱基-苯甲酸(根據描述於實例14之方法，衍生自2-羥 基-4-三氟曱基-苯曱酸及1-碘乙烷），製得2-乙氧基 •125· 20 200800929 -N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基]-丁基}-4-三氟甲基-苯曱醯胺，此外消旋混合物可藉由 本技藝中已知的方法（例如，於對掌相上之層析法)被分開 成其鏡像物（實例：44a以及44b)。 C25H29F3N404S2 (570·66)，MS(ESI): 571·2 (M+H+), 實例45 Ν-{2-[4-(5•二氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基]-乙基}-2-乙氧基-4-二氣曱基-苯甲酿胺
根據描述於實例1中之方法，可由5-二氟甲基_[1，3,4] 噻二唑-2-基胺1 (1 US3564002)、4-(2-乙醯基胺基-乙基)-15 苯石黃酿基氯以及2-乙氧基-4-二氣曱基-苯甲酸(根據實例 φ 14之方法，衍生自2-羥基-4-三氟曱基-苯曱酸及1-碘乙 烷)，製得N-{2-[4-(5-二氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-乙基}-2 -乙氧基-4-^氣曱基-苯曱酿胺。 C21H19F5N404S2 (550.53) ^ MS(ESI): 551.1 (M+H+). 實例46 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯曱醯胺 -126- 20 200800929 2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯甲酸2,2,2-三氟-乙基 酯
將1.0克的2-羥基-4-三氟曱基-苯甲酸溶解於50毫升 ⑩ 的丁烷-2-酮後，加入1.54克的碳酸鉀，再滴入4.26克的 2.2.2- 三氟乙基九氟丁烷磺酸酯，在80°C下將此懸浮液攪 1〇 拌過夜，於真空下除去溶劑，殘留物被溶解入曱苯，以水 洗滌，有機層經MgS04乾燥，再於真空下除去溶劑，製 得1.48克的2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯甲酸之 2.2.2- 三氟-乙基酯，為無色油質物。 C12H7F903 (370.17) ^ MS(ESI): 371.1 (M+H+). 15 龜 2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯曱酸
將1·48克的2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯曱 酸之2,2,2-三氟-乙基酯溶解於10毫升的乙醇，加入溶解 於10毫升水的0.34克的氫氧化鈉，攪拌下迴流過夜，再 -127- 200800929 於真空下除去乙醇，加入30毫升的水稀釋，滴加濃鹽酸 將溶液酸化，於是沈澱出白色固體之2-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-4-三氟曱基-苯曱酸，濾下固體，溶解入50毫升的乙 酸乙酯，並經MgS04乾燥，’真空下除去溶劑，製得826 5 毫克的2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯曱酸，為白色 固體。 C10H6F6O3 (288.15)，MS(ESI): 329·9 (乙腈加合物），288.9 φ (Μ+Η+). ίο Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- 乙基}-2-(2,2,2-二氣-乙氧基)-4-二氣甲基-苯曱酿胺
15 Φ 根據描述於實例1中之方法，可由4-(2-胺基-乙 基）-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽以 及2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯曱酸，製得 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-20 乙基}-2-(2,2,2-二氣-乙氧基)-4-二氣甲基-苯甲酿胺。 C23H22F6N404S2 (596·97)，MS(ESI): 597·4 (Μ+Ή+). 隨後之實例47至59係根據製法Α被製備。 -128 - 200800929 實例47 3->臭-5-曱基-17塞吩-2-竣酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基胺基石黃酿基)-苯基]-乙基}-驢胺 MS(ESI): 530 (M+H+).
實例48 10 2-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基}-4-甲烷磺醯基-苯甲醯胺 MS(ESI): 543 (M+H+).
0½ 〇 15 實例49 2,4-二氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺 2〇 MS(ESI): 499 (M+H+),
-129- 200800929 實例50 2,4-二氣-N- {2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2_基胺基石黃酿 基)_苯基]-乙基}-苯曱醯胺 MS(ESI): 467 (M+H+).
實例51 10 2-氟-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基}-4-三氟曱基-苯甲醯胺 MS(ESI): 517 (M+H+).
實例52 N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-三氟曱氧基-苯曱醯胺 MS(ESI); 515 (M+H+).
-130- 200800929 實例53 2-乙氧基-N-{4-乙氧基-2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基 胺基石黃酿基)-苯基]-丁基}-4-二氣甲基-苯曱酿胺 MS(ESI): 615 (M+H+).
實例54 ίο N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]- 乙基}-2-甲基-6-三氟甲基-菸鹼醯胺 MS(ESI): 514 (M+H+).
實例55 N-{2-[4-(5-二氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基）-苯 基]-乙基} -2-乙氧基-4-二氣曱基-苯曱酿胺 2〇 MS(ESI): 551 (M+H+).
-131- 200800929 實例56 2-乙乳基-N-{3-(4-氣·苯基)-2-[4-(5 -異丙基-[1，3，4]σ塞二峻 -2-基胺基石黃酿基)-苯基]-丙基}-4-二氣曱基-苯甲酿胺 MS(ESI): 651 (Μ+Η+)·
實例57 1〇 2-乙氧基-N- {2-[4-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺基磺醯 基)-苯基]冬曱基-丙基}_4-三氟甲基-苯甲醯胺 MS(ESI): 571 (M+H+).
實例58 3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4] σ秦二嗤-2-基胺基續酿基)-苯基]-乙基}-酿胺 MS(ESI): 549 (M+H+)
•132- 200800929 此化合物係由4-(2-胺基-乙基）-N-(5 -異丙基-[1，3，4] 噻二唑-2-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽與3-乙氧基-5-三氟曱基-噻 吩-2-羧酸(熔點：143.7t：)反應而得，後者係由3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸之甲基酯與氫氧化鋰，在水/曱醇内 5 被水解而得。 此3-乙乳基-5-二氣曱基-嗟吩-2-竣酸之甲基醋（溶點: 93.6T：)係由已知的析出物3-羥基-5-三氟曱基-噻吩-2-羧 ⑩ 酸之甲基酯（Synthesis 2000, Νο·8, 1078-1080)，在 DMF 之 溶劑内，碳酸鉋存在下，與乙基碘進行烷基化反應而得。 10 實例59 2-乙乳基{2-曱基-2-[4-(5-二氣曱基-[1，3，4]嗟二哇-2-基 胺基績酿基)-苯基]-丙基卜4-二氣甲基-苯曱酿胺 MS(ESI): 597 (M+H+)·
-133

Claims (2)

  1. 200800929 十、申請專利範圍： 具式1的化合物 5
    R6 R7
    N、 S N R1 其中 η 為 0，1，2 ; 10 15 R1為（C1-C6)烧基，（c〇_C6)伸烷基-(C3-C6)環烷基， (C0-C6)伸烧基-〇_(cl_C6)烧基，（c〇-C6)伸烷基 -Ο-(C3-C6)環燒基，（c〇_C6W^kC6_c14)芳基， (C0-C6)伸烧基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基，伸烷 基’芳基’雜芳基及環烷基可為無取代的或經1，2 或3個的下述取代基取代·· ρ，a，Br，（C1-C6)烧 基，CKC1-C6)烧基，CF3，OCF3，CN，CCHC1-C6) 烷基，COO(Cl-C6)烷基，CON((CO-C6)伸烷基 -H)((C0-C6)伸烷基-η)，S(0)m(Cl-C6)烷基； R2，R3獨立地為Η，#素，（C1-C6)烧基，(C0-C4)伸烷 基-O-(C0-C4)伸烧基_h，CN，COO(Cl-C6)炫基， CON((CO-C6)伸烷基-h)((C0-C6)伸烷基-Η)， S(0)m(Cl-C6)烷基，其中烷基及伸烷基為無取代的 或經1，2或3·個的F取代； A 為(C6-C14)芳基或(C5-C15)雜芳基； -134- 20 200800929 R4，R5 獨立地為 η，（CKC6)烧基，CN，C0-(C1_C6)燒 基，C〇〇-(ci-C6)烷基，C〇N(C〇_C6)伸烷基 -H((C0-C6)伸烧基，，8(〇)ιη((：：1-(：6)烧基，n((c〇_C6) 伸烧基-H)((C0-C6)伸烷基_H)，n((C0-C6)伸烷基 5 -H)-C〇-(C1-C6)燒基，N((C0-C6)伸烷基 -H)-CO-(Cl-C6)烧基，鹵素 ’（c〇-C6)伸烧基 -CKC0.)伸烧基_H，（C0_C6^烧基-〇(C6 cl4)芳 _ 基’ SCF3 ’ S(0)2CF3，-N02，其中烷基及伸烷基為 無取代的或經1，2或3個的F取代； ° R6，R7，R8 及 R9 獨立地為 Η，（C1-C6)烧基，（C0-C6) 伸烧基-(C3-C6)環烧基，（C0-C6)伸烧基-(C6-C14)芳 基’ (C0-C6)伸烧基-(C5-C15)雜芳基，（C0-C6)伸烷 基-(C3-C15)雜環烷基，（C0-C6)伸烷基-(C3-C15)雜 環烯基，其中烷基，伸烷基及環烷基為無取代的或 15 經1，2或3個的鹵素，（C1-C6)烷基，（C0-C6)伸烷 _ 基-〇-(C0-C6)伸烧基-H，CF3, 〇CF3, CN，CO-(Cl-C6) 烷基 ’ COO-(Cl-C6)烧基，c〇N((C0-C6)伸烷基 -H)((C0-C6)伸烷基-Η)，S(0)m(Cl-C6)烧基取代，且 ，其中芳基，環烷基，雜環烷基，雜環烯基及雜芳基 』 為無取代的或經1，2或3個的鹵素，CF3，（C1-C6) 烧基及(C0-C4)伸烧基-〇-(c〇-C4)伸烧基取代； m 為 〇，1，2 ; 包括其全部的立體異構物型式、鏡像物型式及以任一比 例形成之混合物、以及其生理可接受的鹽類及互變異構 -135- 200800929 物型式， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-甲氧基-笨甲醯胺，以及 5 5_氯善P[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 醯基)-苯基]-乙基卜2-甲氧基-苯甲醯胺，不被包括在内。 2 ·根據申請專利範圍第1項的式I化合物，其中 ⑩ η 為0，1 ; R1 為（C1-C6)烷基，（C0-C6)伸烷基-〇-(Cl-C6)烷基， 10 (C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳基，（C3-C6)環烷基，其 中烷基，伸烷基及芳基為無取代的或經1，2或3個 的F取代； Α 為(C6-C14)芳基，（C5-C6)雜芳基； R2及R3為Η ; 15 R4 為 i 素，（C1-C4)烷基，CHC1-C4)烷基，CN，其中 Φ 烷基為無取代的或經1，2或3個的F取代； R5 為 Η，鹵素，（C1-C4)烷基，〇(0：1<4)烷基， S02CH3，其中烧基為無取代的或經1，2或3個的 F取代； 20 R6’R7，R8，R9 取代基中一者為 H，（C1-C6)烧基，（C0-C2) 伸烷基-(C3-C6)環烷基，（C0-C2)伸烷基-(C6-C10)芳 基，（C0-C2)伸烷基-(C5-C10)雜芳基，（C0-C2)伸烷 基-(C3-C10)雜環烷基，（C0-C2)伸烧基-(C3-C10)雜 環烯基，其中烧基，環烧基，芳基，雜環烧基，雜 -136· 200800929 環烯基及雜芳基為無取代的或經1，2或3個的F， Π，CF3，(C1-C4)烷基及(C0-C4)-伸烷基-CKC0-C4) 亞烧基-H取代； 而其他的三個取代基 R6 ’ R7 ’ R8，R9 為 Η， 其中 2^^Κ_{2·[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)_ 笨基l·乙基曱氧基-苯曱醯胺以及 10 氯、N]2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 3 ^基)、苯基l·乙基}-2-甲氧基-苯曱醯胺，不被包括在内。 •根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物，其中 11 為 0，1 ; ^ J 、 為（CLC6)烷基，環丙基，苯基，其中烷基為無取代 is 的或經1，2或3個的F取代； 為求基，萘，X；比咬，ϋ塞吩； R2及R3為Η ; 1^4 為 F，Cl，Br，（C1-C4)烷基，〇_(Cl-C4)烷基，CN， 其中垸基為無取代的或經1，2或3個的F取代； 20 為 H，F，Cl，（C1-C4)烷基，CKC1-C4)烷基，S02CH3， 其中烷基為無取代的或經1，2或3個的F取代； 為 H，（C1_C4)烷基，（C0-C2)伸烷基-(C6-C10)芳基， 其中燒基，伸炫基及芳基為無取代的或經1，2或3 個的F及(C0_C4)-伸烷基-CKC0-C4)亞烷基-H取代； 仅7 ’ R8 ’ R9 為 η， 137- 200800929 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]σ塞二σ坐-2-基胺基石黃酿基)_ 苯基]•乙基}-2-曱氧基-苯甲酿胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 5 醯基)-苯基]-乙基卜2-曱氧基-苯甲醯胺，不被包括在内。 4. 根據申請專利範圍第1至3項的式I化合物，其中 R1 為（C1-C6)烷基，苯基，（C3-C6)環烷基， • 其中 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-10 苯基]_乙基卜2-甲氧基-苯曱醯胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-乙基} -2-曱氧基-苯曱酿胺’不被包括在内。 5. 根據申請專利範圍第1至4項的式I化合物，其中 R1 為異丙基， 15 其中 φ 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2·基胺基磺醯基)- 苯基]•乙基} -2-曱乳基-苯曱酿胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 醯基)-苯基]-乙基卜2-甲氧基-苯甲醯胺，不被包括在内。 2〇 6.根據申請專利範圍第1至5項的式I化合物，其中 Α 為苯基， R4為CF3且係位於對位的位置， 7.根據申請專利範圍第1至6項的式I化合物，其中 η 為1且 -138 - 200800929 A 為(C6-C14)芳基， 其中 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基卜2-甲氧基-苯曱醯胺以及 5 5 -氯-N-{2-[4-(5-(2·甲基丙基)-[1塞二唾基胺基石黃 醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱醯胺，不被包括在内。 8. 根據申請專利範圍第1至7項的式I化合物，其中 _ A 為苯基，萘基或吡啶基， 其中 10 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-(1，3,4)噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基卜2-甲氧基-苯甲醯胺以及 5-氯-N-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]•乙基}-2-甲乳基-苯曱酿胺’不被包括在内。 9. 根據申請專利範圍第1至8項的式I化合物，其中 15 A 為苯基， • Μ 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯曱醯胺以及 5 -氯{2-[4_(5-(2-曱基丙基)_[ 1，3,4]σ塞二口坐-2-基胺基石黃 20 酿基)-苯基]•乙基} -2-甲乳基-苯曱酿胺’不被包括在内。 10. 根據申請專利範圍第1至9項的式I化合物，其中 Α 為苯基， R4為位於鄰位之位置且 R5為位於對位之位置， •139· 200800929 11. 根據申請專利範圍第1至ίο項的式i化合物，其中 A 為苯基， R4為0-(Cl-C4)烷基且為位於鄰位之位置， 其中 5 . 5-氯-Ν-{2·[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基} -2-甲氧基-苯曱酿胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-乙基}-2-曱氧基-苯甲酿胺’不被包括在内。 12. 根據申請專利範圍第1至11項的式I化合物，其中 ίο R4為甲氧基或乙氧基， 其中 5-氯-Ν-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)-苯基]•乙基} -2-甲氧基-苯曱酸胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 15 酿基)-苯基]-乙基} -2-曱氧基-苯曱酿胺’不被包括在内。 φ 13,根據申請專利範圍第1至12項的式I化合物，其中 Α 為苯基， R4為曱氧基或乙氧基且為位於鄰位之位置， 其中 20 5-氯-N-{2-[4-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 苯基]-乙基}·2-曱氧基-苯甲醯胺以及 5-氯-Ν-{2-[4-(5-(2-甲基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 酿基)-苯基]-乙基} -2-甲氧基-苯甲酿胺，不被包括在内。 14.根據申請專利範圍第1至13項的式I化合物，其中 -140 - 200800929 A 為笨基， R4為乙氧基且為位於鄰位之位置。 15.根據申請專利範圍第1至14項的式J化合物，其中 A 為苯基， 5 R5為烧基，在對位經取代1，2或3個的F。 16·根據申請專利範圍第1至15項的式I化合物，其中 R5 為 CF3 〇 Φ 17·根據申請專利範圍第1至16項的式I化合物，其中 R6 為（C1-C6)烷基。 ίο I8·根據申請專利範圍第1至17項的式I化合物，其中 R7 為 Η， 其中 5-氯_Ν-{2-[4-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺醯基)- 笨基l·乙基}-2-甲氧基_苯甲醯胺以及 15 5_氣-Ν·{2-[4-(5-(2-曱基丙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基磺 φ 酿基>苯基]-乙基甲氧基-苯曱醯胺，不被包括在内。 19· 一種醫藥品，其係包含根據申請專利範圍第1至18項中 一或多項的一或多種的式I化合物。 20· —種醫藥品，其係包含根據申請專利範圍第1至18項中 2〇 一或多項的一或多種的式I化合物以及對於代謝紊亂或 常相隨其間之疾病具有有利影響之一或多種活性物質。 21. —種醫藥品，其係包含根據申請專利範圍第〗至18項中 一或多項的一或多種的式I化合物以及一或多種的抗糖 尿病藥。 •141- 200800929 22· —種$藥品，其係包含根據申請專利範圍第1至項中 一或多項的一或多種的式I化合物以及一或多種的脂質 調節劑。 23·根據申請專利範圍第1至18項中-或多項的式ί化合物 5 之用途，係用於供治療及/或預防脂肪酸代謝及葡萄糖利 用方面之疾病。 24.根據申請專利範圍第1至18項中一或多項的式I化合物 • <用途，係用於供治療及/或預防其中胰島素抗性牽涉其 中的疾病類。 10 25.根據申請專利範圍第1至18項中一或多項的式I化合物 之用途，係用於供治療及/或預防糖尿病，包括預防相隨 其間的後遺症。 26·根據申請專利範圍第1至18項中一或多項的式j化合物 之用途’係用於供治療及/或預防血脂異常及彼等之後遺 15 症。 • 27.根據申請專利範圍第1至17項中一或多項的式Σ化合物 之用途，係用於供治療及/或預防可能相隨於代謝症候群 之病況。 28·根據申請專利範圍第丨至18項中一或多項的式t化合物 之用返，係用於供治療及/或預防脫鑛鞘的及其他中樞神 經的與周圍神經系統之神經退化性疾病。 29·根據申請專利範圍第〗至18項中一或多項的式〗化合物 與至少一種另外的用於治療脂肪酸代謝及葡萄糖利用方 面疾病之活性化合物的組合物之用途。 -142- 200800929 30. 根據申請專利範圍第1至18項中一或多項的式I化合物 併用至少一種另外的活性化合物用於治療胰島素抗性介 入的疾病之用途。 31. 製備一種包含一或多種根據申請專利範圍第1至18項中 5 之一或多項的化合物之醫藥品之方法，係包括將活性化 合物與藥學上適當的載劑混合並將混合物做成適於投與 之劑型。
    -143- 200800929 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    formula I I 200800929 % 發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：(幻} H ※申請曰期：分類： 一、發明名稱：（中文/英文） Ν-[1，3,4]-嗔二唑-2-基-苯磺胺類，製造彼等之方法及其作為醫藥品之用途 N-[l53,4]-THIADIAZOL-2-YL-BENZENE SULFONAMIDES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 二、申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/英文） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文) 法國巴黎市法國大道174號
  2. 174, AVENUE DE FRANCE, F-750I3 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人：（共8人) 姓名：（中文/英文） 1 ·克埃爾/KEIL，STEFANIE 2.麥特爾 /MATTER，HANS 3·史凱爾/SCHOENAFINGER，KARL 4·厄曼恩/URMANN，MATTHIAS 5.葛麥克/GUEN，MAIKE 6·溫德勒/WENDLER，WOLFGANG 7·史漢司/SCHAEFER，HANS-LUDWIG j:\專利申請案\發明申請案\95\95463(9SADG)-發明申請書.doc
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