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TW200800928A - Organic compounds - Google Patents

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Publication number
TW200800928A
TW200800928A TW095145872A TW95145872A TW200800928A TW 200800928 A TW200800928 A TW 200800928A TW 095145872 A TW095145872 A TW 095145872A TW 95145872 A TW95145872 A TW 95145872A TW 200800928 A TW200800928 A TW 200800928A
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TW
Taiwan
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alkoxy
aryl
heterocyclic
amine
Prior art date
Application number
TW095145872A
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English (en)
Inventor
David Barnes
Gary Mark Coppola
Travis Stams
Sidney Wolf Topiol
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37903424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200800928(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Description

200800928 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於噻二唑啶酮衍生物、含有該等化合物之醫 藥組合物、製得該等化合物之方法及藉由使用該等化合物 來治療由蛋白酪胺酸磷酸酶介導之病症的方法。 【發明内容】 因此，本發明提供下式化合物
U
其中
Ri為氫、-c(o)r2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由自 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代的環烷基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烧基、環烧氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代的環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； U、W及V各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰基、頌基、 116580.doc -6- 200800928 烧氧基、烧硫基、烷基硫羰基、磧醯基、游離或酯化 羧基、胺甲醯基、胺績醯基、視情況經取代之胺基、 裱烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜環氧基、 歸基、炔基或視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、 環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、 胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺
醯胺基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、 芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取代 之（cle8)烷基；或 U及W連同與其連接之碳原子合倂形成視情況經取代之 芳族或部分或完全飽和非芳族5至8員碳環或雜環丨或 W及V連同與其連接之碳原子合倂形成視情況經取代之 芳族或部分或完全飽和非芳族5至8員碳環或雜環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之化合物為蛋白酪胺酸磷酸酶（ρτρ酶）抑制劑，詳 言之，式（I)化合物抑制ΡΤΡ酶_1B(pTp_1B)aT細胞ρτρ酶 (TC ΡΤΡ) ’且因此可用於治療由ρτρ酶活性介導之病症。因 此，式⑴化合物可用於治療胰島素抵抗性、葡萄糖耐受不 良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管及小血管缺血性疾病、 第2型糖尿病伴隨病症(包括血脂異常’例如高脂質血症及 高甘油三醋企症）、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、大腸急躁 症、胰腺炎、脂肪細胞腫瘤及癌（諸如脂肪肉瘤）、血脂異常 116580.doc 200800928 及其他顯示胰島素抵抗性之疾病。另外，本發明之化合物 可用於治療癌症、骨質疏鬆症、神經退化性及感染性疾病 以及涉及炎症及免疫系統之疾病。 本發明亦係關於式⑴化合物可用於治療下列疾病之用 途.：胰島素抵抗性、葡萄糖耐受不良、第2型糖尿病、腎機 能不全（糖尿病性及非糖尿病性）、糖尿病性腎炎、絲球體腎 炎、腎小球硬化、原發性腎疾病之蛋白尿、糖尿病性視網 _膜病、肥胖、所有類型之心臟衰竭（包括急性及慢性充血性 心臟衰竭、左心室功能障礙及肥厚性心肌症、糖尿病性心 肌症、室上性及室性心律失常、心房顫動及心房撲動）、高 血壓、原發性及繼發性肺循環高血壓、腎血管高血壓、血 脂異常、動脈粥樣硬化、大血管及小血管缺血性疾病、心 絞痛（不穩定或穩定）、心肌梗塞及其續發症、局部缺血/再 灌注損傷、有害血管重塑（包括血管再狹窄）、其他血管疾病 (包括偏頭痛、周邊血管疾病及雷諾氏病（Rayn叫d，s Φ disease))之處理、大腸急躁症、胰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、 夕發丨生更化、中風、脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如阿茲 、、、、氏症（Alzheimer s)、帕金森氏症（Parkinson，s)及聚麩醯 胺疾病（諸如予丁頓氏症（Himtingt〇n，s)及脊髓小腦萎縮 症））、感染性疾病以及涉及炎症及免疫系統之疾病及涉及肌 肉退化之疾病。 下文列舉用於描述本發明化合物之各種術語之定義。除 非該等定義在特定情形下單獨或作為較大基團之部分受到 限制，否則該等定義在本說明書中通篇使用時適用於該等 116580.doc 200800928 術語。大體而言，只要烷基係作為結構之一部分而被提及， 就亦意指視情況經取代之烷基。 因此’術語"視情況經取代之烷基”係指未經取代或經取 代之具有1至20個碳原子、較佳1至8個碳原子之直鏈或支鏈 烴基。例示性未經取代之烷基包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、 庚基、4,4-二甲基戊基、辛基及其類似基團。經取代烷基包 括（但不限於）經下列基團中之一或多者取代之烷基··鹵素、 #里基、環烧基、環烧氧基、醯基、酿氧基、烧氧基、烧氧 基烧氧基、烷醯氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯 基胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、 磺醯胺基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烧氧基、雜芳烧氧 基、雜環基及雜環氧基（包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、嗟 吩基、嗟嗤基、吼U各咬基、吼σ定基、β密唆基、旅咬基、嗎 啉基及其類似基團）。 術语Μ低碳烧基"係指如上所述之具有1至7個碳原子、較 佳1至4個碳原子之以上烷基中之任一者。 術語π鹵素’’或，，鹵基”係指氟、氯、溴及碘。 術語"烯基，，係指具有至少2個碳原子且在連接點含有碳_ 碳雙鍵之以上烷基中之任一者。較佳為具有2至8個碳原子 之基團。 術語”炔基”係指具有至少2個碳原子且在連接點含有碳_ 碳三鍵之以上烷基中之任一者。較佳為具有2至8個碳原子 116580.doc 200800928 之基團。 術語”伸烷基"係指由單鍵連接之卜6個碳原子之直鏈橋， 例如（CH2)x- ’其中X為1_6 ;該橋可由一或多個選自〇、s、 s(0)、S(0)2或NR"之雜原子中斷，其中Rf，可為氫、烧基、 環烧基、芳基、雜環基、芳燒基、雜芳烧基、酿基、胺甲 醯基、磺醯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基 及其類似基團；且伸烧基可進一步經一或多個選自下列各 基團之取代基取代：經基、函素、氛基、硝基、烧氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游離或酯化羧基、胺甲醯 基、胺％醯基、視情況經取代之胺基、環烷基、芳基、雜 裱基、烯基、炔基或視情況經一至四個選自由齒素、羥基、 環烧基、環烧氧基、醯基、醯氧基、烧氧基、烧氧基烧氧 基胺基、烧基胺基、一烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、 硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯 基、确基、氰基、游離或酉旨化致基、彡基、芳氧基、芳硫 鲁基、稀基、快基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、雜環基、雜環 氧基組成之群之取代基取代之（CM)烷基及其類似基團。 術語”環烷基”係指視情況經取代之具有3至i 2個碳原子 之單環、雙環或二環烴基，其中每一個均可經一或多個下 列取代基取代：烷基、鹵基、側氧基、羥基、烷氧基、烷 醯基、醯基胺基、胺甲醯基、烷基胺基、二烷基胺基、硫 醇基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰 基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基及其類似基團。 例示性單環烴基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戍 116580.doc -10 * 200800928 基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基團。 例示性雙環烴基包括莰基（bornyl)、吲哚基、六氫吲哚 基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2 ·1·1]己基、雙環[2.2.1] 庚基、雙環[2·2·1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、 2,6,6-三甲基雙環[3e：L1]庚基、雙環[2.2 2]辛基及其類似基 團。 例示性三環烴基包括金剛烷基及其類似基團。 術語"烷氧基"係指烷基-〇-。 _ 術語”烧醯基”係指烧基_c(o)-。 術語”烷醯氧基”係指烷基-C(0)-0-。 術語"烧基胺基"及"二烷基胺基，，分別係指烷基_NH及（烧 基）2N- 〇 術語’’烷醯基胺基"係指烷基-C(0)-NH-。 術語”烷硫基”係指烷基-S-。 術語"烷基胺硫基羰基”係指烷基-NHC(S)-。 _ 術語’’三烷基矽烷基"係指（烷基）3Si-。 術語”三烷基矽烷氧基"係指（烷基）3Si〇-。 術語’’烷基硫羰基"係指烷基-S(O)-。 術語"烷基磺醯基"係指烷基-S(0)2-。 術語"烷氧基羰基"係指烷基-O-C(O)-。 術語π烷氧基羰氧基"係指烷基-0-C(0)0-。 術語"羧基羰基”係指。 術語’’胺甲醯基"係指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、（烷 基）2NC(0)-、芳基-NHC(〇)_、烷基（芳基）-NC(0)-、雜芳基 116580.doc -11 - 200800928 -NHC(O)-、烷基（雜芳基)-NC(0)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基 (芳烷基）-NC(O)-及其類似基團。 術語"胺磺醯基π係指h2ns(o)2-、烷基_NHS(0)2-、（烷 基）2NS(0)2-、芳基-NHS(0)2-、烷基（芳基），8(0)2-、（芳 基）2NS(0)2-、雜芳基-nhs(o)2-、芳烷基-nhs(o)2-、雜芳 烷基-nhs(o)2-及其類似基團。 術語π磺醯胺基”係指烷基-s(o)2-nh-、芳基-s(o)2-nh-、 芳烷基-s(o)2-nh·、雜芳基-s(o)2-nh-、雜芳烷基 • -s(o)2-nh-、烷基-s(o)2-n(烷基)-、芳基-s(o)2-n(烷基)-、 芳烷基-s(o)2-n(烷基）-、雜芳基-s(o)2_n(烷基）-、雜芳烷基 -s(o)2-n(烷基）·及其類似基團。 術語"磺醯基”係指烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺 醯基、芳烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基及其類似基團。 術語”磺酸根”或”磺醯氧基”係指烷基-s(o)2-o-、芳基 -S(0)2-0-、芳烷基-8(0)2-0-、雜芳基-8(0)2-0-、雜芳烷基 ^ -s(o)2-o-及其類似基團。 術語’’視情況經取代之胺基π係指視情況可經下列取代基 取代之一級或二級胺基：諸如醯基、磺醯基、烷氧基羰基、 環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰 基、雜芳烷氧基羰基、羧基羰基、胺甲醯基、烷基胺硫基 羰基、芳基胺硫基羰基及其類似基團。 術語”芳基’’係指在環部分中具有6至12個碳原子之單環 或雙環芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基、聯苯基及 二苯基，其中每一個均可視情況經一至五個下列取代基取 116580.doc -12- 200800928 代：諸如經基、ώ素、氰基、琐基、烧氧基、烧硫基、烧 基硫羰基、磺醯基、磺酸根、游離或酯化羧基、胺曱醯基、 胺磺醯基、視情況經取代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、 烯基、炔基或視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷 基、環烧氧基、醯基、酸氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫 醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、 硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、 烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基、雜環氧基 組成之群之取代基取代之（Cu)烷基及其類似基團。 術語’’單環芳基’’係指如芳基下所述之視情況經取代之苯 基。 術語”芳烷基”係指經由烷基直接鍵結之芳基，諸如苯甲 基。 術語"芳烷醯基’’係指芳烷基-c(o)-。 術語”芳烷硫基’’係指芳烷基-S-。 術語”芳烷氧基’’係指經由烷氧基直接鍵結之芳基。 術語”芳基磺醯基”係指芳基-s(o)2-。 術語π芳硫基"係指芳基-S-。 術語11芳醯基”係指芳基-c(o)-。 術語”芳醯基胺基”係指芳基-C(0)-NH-。 術語π芳氧基羰基’’係指芳基-〇-C(0)-。 術語’’雜環基”或”雜環”係指視情況經取代之芳族或部分 或完全飽和非芳族環基，例如其為4至7員單環、7至12員雙 116580.doc -13- 200800928 環或10至15員三環系統，其在至少一個含碳原子環中具有 至少一個雜原子。含雜原子之雜環基之各環可具有1、2或3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜 原子亦可視情況經氧化。雜環基可連接在雜原子或碳原子 處。 例示性單環雜環基包括Π比咯唆基、ϋ比洛基、吼嗤基、氧 雜環丁基（oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑 咬基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑 基、嗟二唾基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃 基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、 2-侧氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2_側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呼基、氮呼基、4_哌啶酮基、吼啶基、吼嗪基、 唯、啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎 啉亞砜、噻嗎啉砜、1，3_二氧戊環及四氫“，丨-二侧氧基噻吩 基、1，1，4-三側氧基-l，2,5-噻二唑啶-2-基及其類似基團。 例不性雙環雜環基包括吲哚基、二氫吲哚基、苯幷噻唑 基、苯幷噁嗪基、苯幷噁唑基、苯幷噻吩基、苯幷噻嗪基、 嗝啶基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、 四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯幷咪唑基、苯幷哌喃基、 吲嗪基、苯幷呋喃基、色酮基、香豆素基、苯幷哌喃基、 苯幷二氮呼基、4啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯幷吡啶 基、呋喃幷处啶基（諸如呋喃幷[2,3_c]吼啶基、呋喃幷[3,2-b] 吡啶基]或呋喃幷[2,3-b]吡啶基）、二氫異吲哚基、u_二側 氧基-1,3-二氫異口弓卜朵_2_基、三氫啥唾琳基（諸如.二氮_4_ 116580.doc -14- 200800928 侧氧基-喹唑啉基）、呔嗪基及其類似基團。 例示性三環雜環基包括咔唑基、二苯幷氮呼基、二噻吩 幷氮呼基、苯幷吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、啡噁 嗪基、啡噻嗪基、咄基（xanthenyI)、咔啉基及其類似基團。 術語π雜環基”包括經取代之雜環基。經取代之雜環基係 指經1、2或3個選自由下列基團組成之群之取代基取代之雜 環基： 0)視情況經取代之烷基； (b) 羥基（或受保護羥基）；、 (c) 鹵基； (d) 侧氧基（亦即=〇); (e) 視情況經取代之胺基、烷基胺基或二烷基胺基； (0烷氧基； (g) 環烷基； (h) 叛基； (i) 雜環氧基； (j) 烷氧基羰基，諸如未經取代之低碳烧氧基戴基； (k) 巯基； (l) 硝基； (m) 氣基； (η)胺磺醯基或磺醯胺基； (〇)烷基羰氧基； (Ρ)芳基羰氧基； (q)芳硫基； 116580.doc -15- 200800928 (r) 芳氧基； (s) 烷硫基； ⑴甲醯基； (u)胺甲醯基； (V) 芳烷基；及 (W) 經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、醯基胺基、 燒基胺基、二烷基胺基或齒基取代之芳基。 術語"雜環氧基”表示經由氧橋鍵結之雜環基。 術浯’’雜芳基’’係指芳族雜環（例如單環或雙環芳基），諸如 視情況經（例如）低碳烷基、低碳烷氧基或齒基取代之吡咯 基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吼嗪基、嘧啶基、噠嗪 基、吲哚基、苯幷噻唑基、苯幷噁唑基、苯幷噻吩基、喹 啉基、異喹啉基、苯幷咪唑基、苯幷呋喃基及其類似基團。 術語”雜芳基磺醯基"係指雜芳基_s(〇)2_。 術語”雜芳醯基"係指雜芳基_c(〇)_。 術語”雜芳醯基胺基"係指雜芳基-C(0)NH-。 術語"雜芳烷基”係指經由烷基鍵結之雜芳基。 術語雜芳烷醯基”係指雜芳烷基_c(〇)_。 術語，，雜芳烷醯基胺基"係指雜芳烷基-C(0)NH— 術語"醯基"係指烷醯基、環烷醯基、芳醯基、雜芳醯基、 芳烷醯基、雜芳烷醯基及其類似基團。 術語”醯氧基"係指烷醯氧基、環烷醯氧基、芳醯氧基、 雜芳醯氧|彡燒醯氧基、雜芳燒醯氧基及其類似基團。 116580.doc • 16 _ 200800928 術"吾醯基胺基"係指烷醯基胺基、環烷醯基胺基、芳醯 基月女基、雜芳醯基胺基、芳烧醯基胺基、雜芳烧醯基胺基 及其類似基團。 術阳自曰化魏基係指視情況經取代之烧氧基羧基、環烧 氧基奴基、方氧基幾基、芳燒氧基戴基、雜環氧基幾基及 其類似基團。 任何本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽係指與驗形成 之鹽（即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、 鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及銨鹽（諸如銨鹽、三甲基銨鹽、 二乙基銨鹽及參（_f基）基㈣）)及與胺基酸形成之 轉〇 類似地，酸加成鹽（諸如由礦物酸、有機羧酸及有機磺酸 (例如氫氯酸、順丁烯二酸及甲磺酸）形成之酸加成鹽）是可 能的，其限制條件為鹼基（諸如^比啶基）構成結構之部分。 如上文所述，本發明提供式⑴之丨，卜二側氧基」，2,5_噻二 Φ唑啶酮衍生物、含有該等化合物之醫藥組合物、製備該 等化合物之方法及藉由投與治療有效量之本發明化合物或 其醫藥組合物來治療及/或預防與PTP酶活性（詳言之為 ΡΤΡ-1Β及TC ΡΤΡ活性）相關之病症之方法。 較佳者為式（I)化合物，其中 U及W連同與其連接之碳原子合倂形成視情況經取代之 芳族或部分或完全飽和非芳族5至8員碳環或雜環； V為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 116580.doc • 17 - 200800928 更佳者為具有下式之式（i)化合物
其中
Qa連同與其連接之碳原子合倂形成芳族或部分或完全飽 和非芳族5至8員碳環或雜環；
Ri為氫、-C(o)R2、，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由_ 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烧基、芳基、雜環基、芳 烧基、雜芳烧基或烧基； R2a、R3a、R4a及R5a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、 硝基、院氧基、烧硫基、烧基硫緣基、續酿基、游離 或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之 胺基、環烧基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況 116580.doc -18 - 200800928 經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、 醯基、醯氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、胺基、烧基 胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺曱醯基、硫醇、烷 硫基、烷基硫羰基、續醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、 硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及 雜環氧基組成之群之取代基取代之（Ci.8)烷基；或 R2a及R3a合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成3 至7員稠環；或 R2a及R3a合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成3 至7員螺環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為指定為A群組之式（la)化合物，其中 Qa連同與其連接之碳原子合倂形成芳族或部分或完全飽 和5至6員碳環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為A群組中具有下式之化合物
其中
Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-C(0)0R5，其中 116580.doc -19- 200800928 r2及r3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由_ 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； R2a、R3a、R4a及R5a各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰基、 石肖基、烧氧基、烧硫基、院基硫獄基、續醯基、游離 或醋化緩基、胺曱醢基、胺續醯基、視情況經取代之 胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況 經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、 醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、燒 硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、 硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及 雜環氧基組成之群之取代基取代之（C!_8)烷基；或
Rh及Rh合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成5 至7員稠環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 116580.doc -20- 200800928 較佳者為式（Iai)化合物，其中 R4a及R5a為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為具有下式之式（lai)化合物
其中
Ri 為鼠、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-C(0)0R5，其中 R2及Rj各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由自 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜# 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由由素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烧基、雜芳烧基或烧基； R2a及R3a各自獨立地為鼠、經基、鹵素、氣基、确基、娱* 氧基、烧硫基、烧基硫藏基、續醢基、游離或醋化叛 基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之胺基、環 116580.doc -21 - 200800928 烧基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況經一至四 個選自由i素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯 氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基胺基、二 烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烧硫基、烷 基硫羰基、續醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、硝基、氰 基、游離或醋化竣基、芳基、芳氧基、芳硫基、稀基、 炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組 成之群之取代基取代之（Chd烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（Ia2)化合物，其中 R2a為-Υγ((：Η2)η-〇Ι16&Ι17γ((：：Η2)ιη-Χ2ι，其中
Ya為氧或S(0)q，其中q為〇或1或2之整數；或 Ya為反CH=CH ;或 Ya不存在； η為1至6之整數；
Rh及R?a各自獨立地為氫或低碳烷基；或 及R?a合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形 成3至7員環； m為〇或1或2之整數；
Xa為羥基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯 氧基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、游離或酯化 護基、單環芳基或雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為式（1¾2)化合物，其中 116580.doc -22- 200800928 反3 a為風； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者亦為式（1七)化合物，其中 n為2或3之整數； m7a各自獨立地為氫或低碳烷基; m為0或1 ; 二氣甲基、游離或酉旨化
Xa為經基、胺甲醯基、氰基、 羧基、單環芳基或雜環基，· 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為式（Ih)化合物，其中 Ya不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為式（1¾2)化合物，其中 η為3 ;
Rq及Rh為低碳烷基； m為0或1 ;
Xa為羥基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 最佳者為式（Ia2)化合物，其中 la及R7a為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳者為式（Ia2)化合物，其中
Rl為氩或_C(0)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 116580.doc -23- 200800928 較佳者亦為A群組中具有下式之化合物
«43 (Ia3) 其中
Ri 為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或 _c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由白 素、5哀烧基、壞烧氧基、烧氧基、烧氧基燒氧其、 胺基、烧基胺基、^一烧基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烧基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由_素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； 、R3a、R4a及Rsa各自獨立地為氮、Μ基、ή素、氛基、 硝基、烧氧基、烧硫基、烧基硫幾基、績醯基、游離 或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之 胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況 經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、 醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基 116580.doc • 24· 200800928 版基、二烧基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烧 硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺續醯基、 硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及 雜環氧基組成之群之取代基取代之（C^)烷基；或
Rh及Rh合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成3 至7貝稍j衷；或
Rh及RSa合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成3 至7員螺環； P為0或1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（Ia3)化合物，其中 R4a及R5a為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者亦為式（Ia3)化合物，其中
Rla及RSa各自獨立地為氫、鹵素或視情況經至少一個自 素取代之（Cw)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者亦為式（Ia3)化合物，其中 P為1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為具有下式之式（Ia3)化合物 116580.doc -25- 200800928 ^2a
其中
Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由齒 Φ 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烧基、芳基、雜環 基、芳烧基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 # 烷基、雜芳烷基或烷基； R2a、R3a、R4a及R5a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、 硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游離 或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之 胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況 經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、 醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烷 116580.doc -26- 200800928 硫基、烧基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、 硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及 雜環氡基組成之群之取代基取代之（Ci8)烷基；或
Rh及合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成3 至7員螺環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（Ia4)化合物，其中 R4a及R5a為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車又佳者亦為指定為B群組之式（Ia4)化合物，其中
Rh及Rh各自獨立地為氫、鹵素或視情況經至少一個_ 素取代之（Cl-4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車乂佳者為B群組中之化合物，其中
RiA氫或-C(〇)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車父佳者亦為指定為C群組之式（Ia4)化合物，其中 R2a&Rh合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成 3至5員螺環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車又^者為c群組中之化合物，其中 H氫或-C(〇)r2，其中r2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 116580.doc -27- 200800928 車父佳者亦為指定為D群組之式（Ia4)化合物，其中 為-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中 Ya為氧或S(0)q，其中q為〇或1或2之整數；或 Ya為反CH=CH ;或
Ya不存在； / n為1至6之整數；
Rh及汉7&各自獨立地為氫或低碳烧基；或 及R?a合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形 成3至7員環； ni為〇或1或2之整數；
Xa為羥基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯 氧基、胺曱醯基、氰基、三氟甲基、游離或酯化 羧基、單環芳基或雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較仏者為D群組中之化合物，其中 ^3a為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為D群組中之化合物，其中 η為2或3之整數；
Ra及Rya各自獨立地為氫或低碳烷基； m為0或1 ;
Xa為經基、胺甲醯基、考其 虱基、二亂甲基、游離或妒a 羧基、單環芳基或雜環基； 1化 或其醫藥學上可接受之鹽。 116580.doc •28· 200800928 更佳者為D群組中之化合物，其中 Ya不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為D群組中之化合物，其中 η為3 ; 及R7a為低碳烷基； Π1為〇或1 ;
Xa為經基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 最佳者為D群組中之化合物，其中 及R7a為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳者為D群組中之化合物，其中
Rl為氫或-C(〇)R2，其中R2為單環芳基 或其醫藥學上可接受之鹽。 修 較佳者亦為式（I)化合物，其中 V為氫； 之甲基 、|為芳氧基、芳硫基或經單環芳基取代 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佺者亦為具有下式之式（I)化合物
116580.doc -29- 200800928 其中
Ri 為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； R2b、及Re各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰基、硝 基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游離或 酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之胺 基、環院基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況經 一至四個選自由i素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯 基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、醯基胺基、胺曱醯基、硫醇、烷硫 基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、硝 基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、 烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環 氧基組成之群之取代基取代之（Cu)烷基；或 及Ra合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成5 116580.doc -30- 200800928 至7員稠環，其限制條件為R2及R3與相互鄰近之碳原子 連接；或
Rn及Rn連同與其連接之碳原子合倂形成稠合5至6員芳 環或雜方環’其限制條件為R2及R3與相互鄰近之碳原 子連接； xb為氫、氟基、氰基或游離或酯化羧基；或 Xb 為-NR5bC(0)R6b、NRsbC^COORvb、-NR5bS(0)2R8b、 -(CH2)rS(0)2R9b、-OS(0)2Ri〇b或-〇sC(0)NRllbR12b，其中 Rsb為氫、低碳烷基、醯基、烷氧基羰基或磺醯基； R6b、R7b、Rsb、R9b及RlOb各自獨立地為環烧基、芳基、 雜環基、芳烧基、雜芳烧基或視情況經一至四個選 自由函素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧 基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基胺基、二 烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、 烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、硝基、 氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、 烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜 環氧基組成之群之取代基取代之（Cu)烷基；或 R6b、R8b及R9b各自獨立地為-NR13bR14b，其中
Rl3b及Rl4b各自獨立地為氫、烧基、環烧基、芳烧基、 芳基或雜環基；或 尺13!>及Rl4b合倂為伸烷基，其連同與其連接之氮原子 形成4至7員環；
Rllb及Rl 2b各自獨立地為氫、烧基、環燒基、芳烧基、 116580.doc -31- 200800928 芳基或雜環基；或
Riib及Rm合倂為伸烷基，其連同與其連接之氮原子形 成4至7員環； r及s各自獨立地為〇或整數1 ;或 C-Xb經氮置換；
Yb為 0、s 或 cn2; 或其醫藥學上可接受之鹽。 車父仏者為式（lb)化合物，其中
Yb 為 ch2; 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為具有下式之式（lb)化合物
C
其中
Ri為氫、-c(o)r2、-c(o)nr3r4或-C(0)0R5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由_ 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 116580.doc -32 - 200800928 烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； R2b、R3b及R4b各自獨立地為氩、羥基、鹵素、氰基、 硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游 離或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取 代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或 視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環 烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯 基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺 基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（Ci_8)烧基；或 R2b及Rw合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成5 至7員稠環；或
Rn及Rm連同與其連接之碳原子合倂形成稠合5至6員芳 環或雜芳環；
Xb為氮基，或
Xb 為 _NR5bC(〇)R6b、-NR5bC(0)0R7b、-NR5bS(0)2R8b、 -(CH2)rS(〇)2R9b或 _OS(〇)2Rl〇b，其中
Rsb為氫或低碳烧基； R6b、R7b、R8b、尺13及RlGb各自獨立地為環烷基、芳基、 116580.doc -33- 200800928 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或視情況經一至四個選 自由i素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧 基、烧氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基胺基、二 烧基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、 烧基硫羰基、續醯基、續醯胺基、胺績醯基、硝基、 氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、 烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜 環氧基組成之群之取代基取代之（Ci 8)烷基；或 R6b、Rsb及R9b各自獨立地為-NR13bR14b，其中
Rm及RUb各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳烷基、 芳基或雜環基；或
Rub及RUb合倂為伸烷基，其連同與其連接之氮原子 形成4至7員環； f為0 ;或 c-Xb經氮置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（Ibi)化合物，其中 Xb為氰基；或 X4-NR5bS(0)2R8b或-〇S(〇)2R10b，其中 RSb為氫或低碳烷基；
Rsbi R1()b各自獨立地為環烷基、芳基、雜環基、芳烷 基、雜芳烷基或視情況經一至四個選自由齒素、羥 基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、 烷氧基烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯 116580.doc -34- 200800928 基胺基、胺甲醯基、硫醇、烧硫基、烷基硫羰基、 磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離 或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、 芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之 群之取代基取代之（C〗_8)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳者為指定為E群組之式（IbJ化合物，其中 R5b為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較么者為E群組中之化合物，其中
Rsb&R1()b各自獨立地為單環芳基或c(1_4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更k者為E群組中之化合物，其中
Ri為氫或-C(〇)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳者亦為指定為F群組之式（Ibi)化合物，其中 、汉“及尺❹各自獨立地為氫、鹵素、羥基、單環芳 基、CU-4)烷氧基或視情況經至少一個鹵素取代之 (Cb4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為F群組中之化合物，其中 汉51>為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更铨者為？群組中之化合物，其中 116580.doc -35- 200800928 R8b&R1Gb各自獨立地為單環芳基或c(i 4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為F群組中之化合物，其中
Ri為虱或-C(0)R2，其中r2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者亦為指定為G群組之式（I)化合物，其中
Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-C(0)OR5，其中 R>2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烧基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； U為烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、環烷基、 芳基、芳氧基、雜環基、烯基、炔基或視情況經一 至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環燒氧基、醯 基、醢氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、視情況經取 代之胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、 磺醯基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、 芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、 116580.doc -36- 200800928 雜芳烧氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基 取代之（Cw)烷基； W及V各自獨立地為氫、鹵素、（Ci 3)烷基或（Ci·3)烷氧 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為指定為Η群組之g群組中之化合物，其中 u為-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xc，其中
Yc為氧或S(0)v ’其中v為0或1或2之整數；或 Yc為C^C ;或 yc不存在； P及t各自獨立地為之整數； R2。及^^3。各自獨立地為鼠或低碳烧基；或 汉2。及R3。合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形 成3至7員環； X。為羥基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、酿 氧基、胺甲醯基、視情況經取代之胺基、氰基、 二氟甲基、游離或醋化叛基、雜環基、單環芳& 或單環芳氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為Η群組中之化合物，其中 R2c及R3c為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為Η群組中之化合物，其中 Ρ為〇或1至3之整數； 116580.doc -37- 200800928 t為〇或1 ; R2。及R3。各自獨立地為氫或低碳烷基； 化
Xe為羥基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、游離或_ 缓基、雜環基、單環芳基或單環芳氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳者為指定為I群組之Η群組中之化合物，其中 1為C^C ;或 _ Ye不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為I群組中之化合物，其中 Yc不存在； p為5或6之整數； 1為〇或1 ; 及Rk為低碳烷基；
Xc為經基、氰基或游離或酯化羧基； φ 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為I群組中之化合物，其中 R2c及R3c為曱基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳者為I群組中之化合物，其中 R1為氫或_C(〇)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車父佳者亦為指定為J群組之I群組中之化合物，其中 不存在； 116580.doc •38- 200800928 P為4或5之整數； t為0 ; R2x及R3c為氫； 為單環芳氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車父么者為J群組中之化合物，其中
Ri為氫或-c(o)r2，其中r2為單環芳基； I 或其醫藥學上可接受之鹽。 車父佳者亦為指定為κ群組之J群組中之化合物，其中 為 Cec ; p為2或3之整數； t為〇 ; R2C及r3c為氫；
Xc為經基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 Φ 車乂佳者為κ群組中之化合物，其中
Rl為氫或_c(o)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車父佳者亦為指定為L群組之G群組中之化合物，其中 Qc為單環芳基或5至6員雜環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 ^ 者亦為指定為L1群組之G群組中之化合物，其中 U^Yf(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xc，其中 Yc&氧或s(0)v，其中V為〇或1或2之整數；或 116580.doc >* 39 - 200800928
Yc為c^c ;或 Yc不存在； P及t各自獨立地為0或1至8之整數；
Rh及Rk各自獨立地為氫或低碳烷基；或 尺2。及R3。合倂為伸烧基，其連同與其連接之碳原子形成 3至7員環；
Xc為單環芳基或5至6員雜環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 車乂“者亦為指定為Μ1群組之G群組中之化合物，其中 u為單環芳基或5至6員雜環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為指定為Μ群組之L群組或L1群組中之化合物，其中 R2c及R3 e為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為Μ群組或μ 1群組中具有下式之化合物
其中
Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-C(0)0R5，其中 R2及各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由鹵 116580.doc -40- 200800928 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環 基、芳燒基、雜芳烧基或烧基； r4及r5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； R4。、R5c及Rk各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝 基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游離或 酯化羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、視情況經取代之胺 基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況經 一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯 基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、視情況經取代 之胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺 醯基、胺靖醯基、確基、氰基、游離或g旨化叛基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳 燒氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取代之 (Ci-8)烧基；或 C R4C、C-R5(^ C-R6c各自獨立經氮置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（Ic)化合物，其中 R4c及R5c為氫； 116580.doc -41- 200800928 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者亦為式（Ic)化合物，其中 I為氫或-C(0)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者亦為Μ群組中具有下式之化合物
^7c
(ic,) 其中
Ri 為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)〇r5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由齒 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烧氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； R7。為氫、磺醯基、環烷基、芳基、雜環基或視情況經一 至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、 116580.doc -42· 200800928 酉篮氧基、烧氧基、烷氧基烷氧基、視情況經取代之胺 基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、 胺續酿基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳 氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、 雜ϊ哀基及雜環氧基組成之群之取代基取代之（Ci8)烷 基；
Rk及Rk各自獨立地為氫或低碳烷基；或 ds。及C-R9。各自獨立經氮置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（Ici)化合物，其中 C_R8C經氮置換； 為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更k者為具有下式之式（Ic〗）化合物
«70
〇 Rf^o 其中 (lc2) R1為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 汉2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 116580.doc -43- 200800928 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜 環基組成之群之取代基取代之環烧基、芳基、雜環 基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵素、 環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及雜環基組 成之群之取代基取代之環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或烷基； R7C為氫、磺醯基、環烷基、芳基、雜環基或視情況經一 至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、 醯氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、視情況經取代之胺 基、fe甲酿基、硫醉、烧硫基、烧基硫纟炭基、績酿基、 胺石黃醯基、硝基、氰基、游離或酯化緩基、芳基、芳 氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、 雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取代之（Cu)娱; 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳者為式（1〇2)化合物，其中 R7C為-(CH2)p-CR10cRllc-(CH2)t_Zc，其中 P及t各自獨立地為〇或1至6之整數；
RlOe及Rllc各自獨立地為氫或低碳烷基；或
Rioc及Rllc合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子 形成3至7員環；
Zc為經基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯 116580.doc 200800928 乳基、胺甲醯基、視情況經取代之胺基、氛基、 二氟1p基、游離或酯化羧基、雜環 或單環芳氧基：❸方基 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為式（Ik)化合物，其中 P為1至3之整數，· t為0或1 ; i〇c及Rlle各自獨立地為氫或低碳燒基； ZC為經基、胺甲醯基、氰基、二惫 、身 乳签一鼠甲基、游離或_化 羧基、雜環基、單環芳基或單環芳氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳者為式（Ic2)化合物，其中 Ri〇c及Rlle為氫； zc為羥基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 最佳者為式（Ic2)化合物，其中
Ri為氫或-C(0)R2，其中I為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之特定實施例為： 甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4_三側氧基_1，2,5_噻二唑啶 -2-基苯甲基]_4_甲基苯酯； 甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三侧氧基—^^噻二唑啶 -2-基）-苯甲基甲基苯酯； 甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，仁三側氧基—^^噻二唑啶 116580.doc -45- 200800928 -2-基）-苯曱基]-6-甲基苯酯； 甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三侧氧基-1，2,5-噻二唑啶 -2 -基）-苯曱基]-苯醋， 烙{2-[3_氟-5-羥基-4-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯甲基]-5 -甲基苯基}-甲石黃驢胺， ，{2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯甲基]-4-甲基苯基}-甲石黃酿胺； #-{2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯甲基]-苯基}-甲石黃酿胺； 5-(4-苯曱基-2·敗基-苯基）-1，1-二側氧基-1，2,5-σ塞二 唑啶-3-酮； 5-(2 -氣- 6-1¾基-4-甲基苯基）-1，1 -二側乳基-1，2，5-σ塞二u坐 - 3 -嗣， 苯甲酸5-苯甲基-3-氟-2-(l，l，4-三侧氧基·1，2,5-噻二唑啶 -2 -基）-苯酉旨， ^ 苯甲酸3-氟-5-甲基_2-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯醋； 5-(4-環丁基甲基-2 -氣-6-沒基苯基）-1，1-二侧氧基-1，2,5_ 售二嗤咬-3 -酮斜鹽； 5 - (4 -樣己基甲基· 2 -敦-6 -心基苯基)· 1，1 -二側氧基-1，2，5 · 嗟二嗤咬-3-酮； 7-[2-氟-4-羥基-3-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯基]-2,2-二甲基庚腈； 5-(2,4-二氟-6-羥基苯基）-1，1-二侧氧基-1，2,5-噻二唑啶 116580.doc -46- 200800928 -3-酮； 5-(1-氟-3-羥基-7-甲基萘-2-基）-l，l-二側氧基-1，2,5-噻二 唑啶-3-酮； 5-(1-敦-3-經基奈-2-基）-1，1-二側氧基-1，2,5-1?塞二12坐淀-3- 酮； 5-(7 -乙基-1_氣-3-經基- 5,6,7,8-四鼠秦-2 -基）-1，1 _二側氧 基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮； 5-[1-亂-3-經基-7-(5-經基-4,4-二曱基戍基）-奈-2-基]-1，1_ 二側乳基-1，2，5 -嘆二唆咬-3 -酬， 5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-蔡-2-基]-2,2-二甲基-戍酸； 苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-奈-2 - S旨， 苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-5,6,7,8-四氮奈-2-酉旨， 苯甲酸4 -說- 3- (l，l，4-二侧氧基-1，2,5-ϋ塞二哇咬-2 -基）-蔡 -2 -酉旨， 苯甲酸4-氟-6-(5-羥基-4,4_二甲基戊基）-3-(1，1，4-三側氧 基-1，2，5 σ塞二°坐唆 2 _基）-奈· 2 -酉旨； 本甲酸3-氣- 5- (2-曱石黃酿氧基-5-甲基苯曱基）-2-(1，1，4 -二 侧乳基-1，2,5·σ塞二嗤淀-2_基）-苯酿； 苯甲酸3 -氣-5-(2-甲石黃酿乳基-4-甲基苯甲基）-2-(1，1，4-三 側氧基_1，2,5_噻二唑啶-2-基）-苯酯； 苯甲酸4 ( 6 ·氮基-6，6 ·二甲基己基)-3 ·氣-2 · (1，1，4 -三側氧 116580.doc •47- 200800928 基_1，2,5_噻二唑啶-2-基）-苯酯； 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺醯基胺基-5-甲基苯甲基）-2-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶_2_基）-苯酯； 苯甲酸3-氟-5-(2-曱磺醯基胺基-4-曱基苯甲基）-2-(1，1，4-三侧氧基-1，2,5_噻二唑啶-2-基）-苯酯； 苯甲酸3 -氣- 5_(2-甲石黃酿乳基-3-甲基苯甲基）-2-(1，1，4 -二 侧乳基-1，2,5-σ塞二0坐唆-2 -基）-苯自旨， 5-(4-乙基-2-氟-6-羥基苯基）-1，1-二側氧基-1-[1，2,5]噻二 嗤唆-3-酮； 5-(4-¾戍基甲基-2-亂-6_經基苯基）-1，1-二侧氧基 -1-[1，2,5]噻二唑啶·3-酮； 5-(2,3-二氟-6-羥基-4-甲基苯基）-1，1-二側氧基-1，2,5]噻 二唑啶-3-酮； 5-(2,3-二氟-6·羥基苯基）-1，1-二側氧基-1，2,5]噻二唑啶 -3-酮； 1，1-二側氧基·5-(2,3,5-氟三氟-6-羥基-苯基）-1，2,5]噻二 唑啶-3-酮鉀鹽； 1，1_二侧氧基·5-(2,3,5_氟三氟-6-羥基-苯基）-1，2,5]噻二 唑啶-3-酮； 5-(2 -襄-6_經基苯基）-1，1_二側氧基_[1，2,5]0塞二嗤咬-3 -嗣 鉀鹽； 5-(2-氟-6·羥基苯基）-1，1-二側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-3-酮； 2-(4 - {3_[3氟-5-經基·4·( 1，1，4 -三側氧基 _ 1 _[ 1，2,5]嗟二嗤 116580.doc -48- 200800928 σ定-2-基）-苯基]-丙酿基胺基}-丁氧基）-6-經基-苯甲酸甲酉旨 鉀鹽； 2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4_(1，1，4·三側氧基-1-[1，2,5]噻二唑 淀-2 -基）-苯基]-丙酸基胺基}-丁乳基）-6 -經基-苯曱酸曱酉旨， 7-[2-氟-4-羥基-3-(1，1，4-三側氧基-1-[1，2,5]噻二唑啶 _2-基）-苯基]-2,2-二甲基庚酸二鉀鹽； 7-[2-氟-4-羥基-3-(1，1，4-三側氧基_1-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-苯基]-2,2 -二甲基庚酸， 5-(7-溴-1-氟-3,6-二氫羥基萘_2·基）-1，1-二側氧基-(:1,2,5] σ塞二。坐。定-3 -酮； 5-[8-氟-6-羥基-7·(1，1，4-三側氧基-1_[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-奈-2-基]-2,2 -二甲基戍酸異丙赌钟鹽； .5-[8·氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基 _1-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-秦-2-基]-2，2 -二曱基戍酸異丙I旨； 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-奈-2-基]-2，2-二甲基-戍酸甲自旨； 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶_2_ 基）-秦-2 -基]-2，2 ·二甲基-戍酸乙酿； 5-[8-氟-6-羥基·7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-备一 2，基]-2，2 -二曱基-戍酸丁醋； (S)-5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶 -2 -基）-奈-2 -基]· 2 _曱基·戊酸， (R)-5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶 -2 -基）-奈-2 -基]-2 -甲基-戍酸； I16580.doc •49- 200800928 5-Π-氟-3-羥基-7-(4-羥基-4-甲基-戊基）_萘_2_基]β1 l 一 側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-3-酮； 5-[8-氟-6_羥基-7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶 基）-萘-2-基]-戊酸； 4·[8_氟-6-羥基-7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唾唆^ 基）-萘-2-基]-丁酸； 5-[8-氟-6_羥基-7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唾咬 基）-奈-2-基]-戊酸乙g旨； 3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶·^ 基）-萘-2-基]-苯基}·丙酸乙g旨； 3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶_2_ 基）-备-2-基]-苯基卜丙酸； 3-[8·氟-6-羥基-7-(1，1，4·三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶_2_ 基）-萘-2-基]-苯曱腈； 3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶_2_ 基)_萘-2-基]-苯曱酸；及 5-[1_氟-3-羥基-7-(4-曱醯基-4·甲基-戊基）_萘_2_基 二側氧基-[1，2,5]嗟二峻咬-3-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。 視取代基之性質而定，本發明之化合物可具有一或多個 不對％中心。所得非對映異構體、對映異構體及幾何異構 體由本發明所涵蓋。 牛幻而。了籍由在有機溶劑（諸如四氫吱喃（TUF)、Λ^Λ^ 甲土甲酿lie (DMF)或二氯甲烧（dcm))中於驗（諸如三乙 11658Q.doc -50- 200800928 胺（TEA)或ΛΓ-甲基·嗎啉（NMM))存在下用偶合劑（諸如二異 丙基碳化二醯亞胺（DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳 化二醯亞胺氫氯酸鹽（EDCI)處理來環化下式化合物
(Π) (其中Pg為適當之N保護基（諸如4-曱氧基苯曱基、2,4-二曱 氧基苯甲基或2-三甲基矽烷基乙基）且R6為氫）以提供下式 φ 化合物
(111) (其中Pg具有上文所定義之意義）而開始製備式（I)化合物。 可在添加劑（諸如羥基苯幷三唑（HOBt))存在下進行反應。 可根據此項技術中熟知之方法自式（II)化合物（其中R6為 烷基）獲得式（Π)化合物（其中R6為氫），例如可在有機溶劑 Φ (諸如THF、1,4-二噁烷、甲醇（MeOH)或乙醇（EtOH))中以水 性鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀）處理式（II)化合物（其中R6 為曱基或乙基）以生成式（II)化合物（其中R6為氫），或可在有 機溶劑（諸如DCM或乙酸乙酯（EtOAc))中以酸（諸如氫氯酸 (HC1)或三氟乙酸（TFA))處理式（II)化合物（其中R6為第三丁 基）以生成式（II)化合物（其中R6為氫）。 可類似於由 Ducry 等人在 C/n’wz’ca deia，1999, 52，2432中所述之文獻程序獲得式（II)化合物（其中R6為諸 116580.doc -51- 200800928 如甲基、乙基或第三丁基及其類似基團之烷基）。 2著可使所得式（m)化合物（其中Pg具有如本文所定義 之意義）與各種下式之_酸衍生物
(其中R〗，、V，、W，及U，具有如本文對Ri、v、MU所定義之 意義，或V、V，、W，及U，為可分別轉化為Ri、v、1及卩之 基團，且R及R’為氫或低碳烷基，或R&R，合倂為伸烷基， 其連同硼原子及氧原子形成5或6員環）在銅催化劑（諸如乙 酸銅（π))及鹼（諸如碳酸鉋（II)(CS2C〇3)或TEA)存在下於有 機溶劑（諸如THF、1，4-二噁烷或DCM)中偶合以形成下式化 合物
其中Pg、RV、V，、W*及ΙΓ具有如本文對Rl、v、w&u所定 義之意義，或R〗·、V1、W1及U，為可分別轉化為Rr、v、w 及U之基團。或者，可使式（πΐ)化合物與對應於如例如由 Chan等人在Γβί·[川· 2003, 44, 3863中所述之式（1\〇_酸衍 生物的烧基硼氧烷衍生物偶合。 式（IV)化合物為已知，或者若其為新穎的，則可使用此 116580.doc -52- 200800928 項技術中熟知之方法或如本文在實例或其變型中所說明而 製備該等化合物。 或者，可藉由使用此項技術中熟知之條件或使用本文所 述之方法或其變型，使式（III)化合物（其中Pg具有如本文所 定義之意義）與下式化合物
(其中Lg表示離去基（諸如鹵離子或三氟甲磺酸根，較佳為 氟離子或氯離子），且Rl，、V，、W，及U，具有如本文對R〗、v、 W及U所定義之意義，或Ri，、V，、w，及U，為可分別轉化為 R!、v、W及U之基團）反應而獲得式（v)化合物（其中Ri，、V，、 w’、R4’及R5’具有如本文對Ri、v、w、1及1所定義之意 義，或Rl，、v，、W，、R4，及R5，為可分別轉化為Ri、V、w、 φ R4及Rs之基團），例如可首先於惰性有機溶劑（諸如THF或 1，4-二噁烷）中以鹼（諸如Chew或雙（三甲基矽烷基）醯胺 鈉雙（一甲基矽烷基）醯胺鋰或雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀） 處理式（III)化合物，繼而使其在室溫（RT)至11〇。〇範圍内之 溫度下與式（VI)化合物反應。 式（VI)化合物為已知，或者若其為新穎的，則可使用此 項技術中熟知之方法或如本文在實例或其變型中所說明而 製備該等化合物。 藉由根據此項技術中熟知之方法移祕保護基(例如，詳 116580.doc -53. 200800928 言之當Pg為4_甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基時在極 性有機溶劑（諸如MeOH或EtOAc)中於催化劑（諸如碳載把） 存在下使用氫），或藉由在有機溶劑（諸如DCM)中較佳在添 加劑（堵如第三丁基二甲基碎烧或三乙基碎烧）存在下以酸 (諸如TFA)(或詳言之當pg為三甲基矽烷基乙基時使用有機 溶劑（諸如THF或1，4-二噁烷）中之氟化物試劑（四正丁基氟 化銨））處理，可將式（V)化合物（其中Pg、1，、V，、W，及U， 具有如本文對Ri、V、W及U所定義之意義，或I，、V，、W， 及U’為可分別轉化為Rl、v、w及U之基團）轉化為下式化合物
另外，可藉由使下式化合物
(VII) (其中&具有如上文所定義之意義）與下式之胺磺醯氯類似物 C1S(0)2NHR7 (VIII) (其中R7為氫或諸如第三丁氧基羧基或2-三甲基石夕燒基-乙 氧基羰基之烷氧基羰基）在有機溶劑（諸如乙腈（MeCN)、 DCM或THF)中於鹼（諸如TEA或NMM)存在下縮合以形成下 式化合物 116580.doc -54- 200800928
(其中R6及R7具有如本文所定義之意義，且Ri，、v，、w，及 u’具有如本文對Rl、v、w及u所定義之意義，或Ri，、v，、 W’及u，為可分別轉化為Rl、V、W及u之基團）而製備式（Γ) 春化合物（其中R〆、V，、W，及IT具有如本文對Rl、V、w&u 所定義之意義，或R〗’、V，、W，及U，為可分別轉化為Ri、v、 W及U之基團）。 可藉由使氯磺醯異氰酸酯與適當醇在有機溶劑（諸如 MeCN、DCM或THF)中反應而獲得式（VIII)化合物（其中& 為烷氧基羰基）。 式（VII)化合物可藉由使用此項技術中熟知之方法或根據 本文所述之方法或其變型（例如在還原胺化條件下）或根據 •由 T〇hru Fukuyama等人在 JW· JLeii·，1997，3S (33)，583 1 中所 述之方法而製備；或藉由使下式之胺
(其中R!’、V’、Wf及U’具有如本文對Ri、v、所定義之 思義，或Ri’、V1、W’及U’為可分別轉化為Ri、v、wku之 基團）與下式之乙酸酯 116580.doc -55- 200800928
Lg，-CH2-C(0)-0_R6 (XI) (其中Lg’及R6具有如本文所定義之意義）在惰性溶劑（諸如 THF或1，4-二1^惡烧）中於驗（諸如TEA或NMM)存在下反應而 製備。 式（X)之胺為已知，或者若其為新穎的，則可根據此項技 術中熟知之方法或如本文在說明性實例中所述或使用其變 型而獲得該等胺。 可根據此項技術中已知之方法或使用本文所述方法或其 Φ變型將式（IX)化合物（其中R0具有如本文所定義之意義，且 K’、V’、W’及U’具有如本文對Rl、v、w&u所定義之意義， 或Ri、V’、W’及U’為可分別轉化為γ、w及u之基團， 且R7為烷氧基羰基）轉化為式（IX)化合物（其中R7為氫），例 如可以純酸（諸如TFA)或於外來有機溶劑（諸如DCM)中之 酸處理式（IX)化合物（其中&為第三丁氧基羧基），或以有機 溶劑（諸如THF或1，4-二噁烷）中之氟化物試劑（諸如四正丁 φ基氟化銨）處理式（ΙΧ)化合物（其中R7為2_三甲基矽烷基乙 氧基羰基）以生成式（IX)化合物（其中R7為氫）。 可使用此項技術中熟知之方法及條件或如本文以實例或 其變型所說明使式（IX)化合物（其中R6具有如本文所定義之 意義，且Rl·、v.、W，及u，具有如本文對Rl、V、W及U所定 義之意義，或R!1、V’、w，及U·為可分別轉化為Ri、v、w 及U之基團，且R7為氫）環化以形成式（r)化合物。 或者，可藉由首先在水溶液中且在驗（諸如碳酸氮納 (NaHC03))存在下在高溫下（較佳在溶液之彿點下）使式⑻ 116580.doc -56- 200800928 之胺與磺醯胺縮合以生成下式化合物 U1 Η，Ν
(XII) (其中Rl，、V，、w，及u，具有如本文對I、V、W及u所定義之 思義，或R!、V、W及U’為可分別轉化為R1、v、贾及。之 基團）而獲得式（IX)化合物（其中Re具有如本文所定義之意 義，R!、V、W’及U’具有如本文對Ri、v、所定義之 忍義或Rl、V、W’及U’為可分別轉化為、ν、贾及卩之 基團’且R7為氫）。接著可藉由在惰性溶劑（諸如或謂F) 中於鹼(諸如氫化鈉)存在下與式(χι)之乙酸醋反應而將式 (XII)化合物轉化為式（Ιχ)化合物（其中I為氫）。 在經本文所述方式轉化為本發明化合物之起始化合物及 中間體中，視情況以在製備有機化學中常用之習知保護基 保護所存在之官能基，諸如胺基、硫醇基、縣及經基。 受保護之胺基、硫醇基、隸及經基為在溫和條件下可轉 化成游離胺基、硫醇基、絲及録而分子構架不受破壞 或不發生其他不當副反應之胺基、硫醇基、㈣及經基。 引入保護基之目的在於賴官能基在料進行所需化學 轉化之條件下不與反應組份不t反應1於特定反應之保 護基之需要及選擇為熟習此項技術者所已知且視待保護官 能基（經基、絲等）之性質、取代基為其部分之分子的結構 及穩疋性及反應條件而定β I16580.doc -57- 200800928 舉例而言，滿足該等條件之熟知保護基及其引入及移除 描述於McOmie，”iVo⑽加—啊〜〇rg績·c •价少”，
Plenum Press，London，New York (1973)及 Greene及 Wuts， ’’Pro⑽"ve Gr⑽;7s h 〇rg細·c 办”如.，,，J〇hn wiley and
Sons，Inc, New York (1999)中。 在分別有或無稀釋劑（較佳諸如對試劑呈惰性且為其溶 劑）、催化劑、縮合劑或該等其他試劑存在下及/或在惰性氣 氛中、在低溫、室溫或高溫下（較佳在所用溶劑之沸點下或 接近沸點）且在大氣壓力或超大氣壓力下，根據標準方法進 订上述反應。在隨附說明性實例中闡述較佳溶劑、催化劑 及反應條件。 本發明進一步包括本發明方法之任付變體，其中將在其 任何時期可獲得之中間產物用作起始物質並進行剩餘步 驟或其中在反應條件下當場形成起始物質，或其中將反 應組份用於形成其鹽或光學上之純對映體。 亦可根據本身一般已知之方法使本發明之化合物與中間 體相互轉化。 本發明亦係關於任何新穎之起始物質、中間體及其製造 方法。 視走^始物貝及方法之選擇而定，新型化合物可呈可能異 構體或其混合物之-的形式，例如作為大體上純的幾何(順 或反）異構體、光學異構體（對映異構體、對映體）、外消旋 -或/、μ &物。上述可能之異構體或其混合物係在本發明 之範圍内。 116580.doc .58- 200800928 基於組份之物理化學差別，例如藉由層析及/或分步結晶 可將任何所得異構體之混合物分離成純幾何或光學異構 體、非對映異構體、外消旋體。 可由已知方法將任何所得最終產物或中間體之外消旋體 離析成光學對映體，例如藉由分離其以光學活性酸或鹼獲 得之非對映異構鹽且釋放光學活性酸性或鹼性化合物。因 此了例如精由分步結晶D-或L-(a-甲基苯甲胺、辛可尼丁 _ (cinchonidine)、辛可予（cinch〇nine)、奎寧（qUinine)、奎尼 丁（quinidine)、麻黃鹼（ephedrine)、脫氫松香胺 (dehydroabietylamine)、馬錢子驗（brucine)或番木繁驗 (strychnine))鹽而將綾酸中間體離析成其光學對映體。亦可 使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析（例如高壓液相層析）離 析外消旋產物。 最後’以游離形式、其鹽形式（若存在成鹽基團）或其前藥 衍生物形式獲得本發明之化合物。 φ 詳言之，可以醫藥學上可接受之鹼將1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮部分之NH-基轉化成鹽。有利的是在醚性或 醇性溶劑（諸如低碳烷醇）存在下，可使用習知方法形成鹽。 可以醚（例如乙醚）自後者之溶液沉澱鹽。可藉由以酸處理將 所得鹽轉化成游離化合物。該等鹽或其他鹽亦可用於純化 所得化合物。 可將具有鹼基之本發明化合物轉化成酸加成鹽，尤其為 醫杂學上可接受之鹽。該專鹽係由下列酸形成··例如無機 酸，諸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；或有機羧酸， 116580.doc -59- 200800928 諸如未經取代或經鹵素取代之（Cn)烷羧酸（例如乙酸）、諸 如飽和或不飽和二羧酸（例如草酸、丁二酸、順丁烯二酸或 反丁烯二酸）、諸如羥基羧酸(例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、 酒石酸或摔樣酸）、諸如胺基酸（例如天冬胺酸或麵胺酸）； 或有機磺酸，諸如未經取代或經取代（例如經_素取代）之 (C^4)烷基磺酸（例如甲磺酸）或芳基磺酸。較佳者為與氫氯 酸、曱磺酸及順丁烯二酸形成之鹽。 任何本發明化合物之前藥衍生物為繼投藥之後經由某種 ® 化學或生理過程在活體内釋放母體化合物的該等化合物之 衍生物，例如使前藥達到生理pH值或經由酶作用而將其轉 化成母體化合物。舉例而言，例示性前藥衍生物為游離缓 酸與硫醇、醇或酚之义醯基及〇-醯基衍生物的酯，其中醯 基具有如本文所述之意義。較佳者為在生理條件下可藉由 溶劑分解作用轉化為母體羧酸之醫藥學上可接受之醋衍生. 物，例如低碳烷酯、環烷酯、低碳烯酯、苯甲酯、單或二 Φ 取代低碳烷酯（諸如胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、 低碳烷氧基羰基）-低碳烷酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳燒氧 基羰基或二低碳烧基胺基羰基）-低碳烧酯，諸如特戊醯氧基 甲酯）及其習知用於此項技術中之類似基團。 鑒於游離化合物、前藥衍生物及呈其鹽形式之化合物之 間的緊密關係’只要在上下文中提及化合物，就亦意指前 藥衍生物及對應鹽，其限制條件為其在該種情況下為可能 或適當的。 化合物（包括其鹽）亦可以其水合物之形式獲得，或包括用 116580.doc -60- 200800928 於其結晶作用之其他溶劑。 如上文所述，本發明之化合物為ρτρ酶抑制劑，且因此可 用广治療由ΡΤΡ酶介導之病症。因此，式⑴化合物可用於 治療騰島素抵抗性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高 ▲壓及大血管及小血管缺Α性疾病、第2型糖尿病伴隨病症 (匕括血月日異常’例如面脂質血症及高甘油三醋▲症）、動脈 粥樣硬化、血管再狹窄、大腸急躁症、騰腺炎、脂肪細胞 籲腫瘤及癌(諸如脂肪肉瘤）、血脂異常及其他顯示騰島素抵抗 性之疾病。另外，本發明之化合物可用於治療癌症、骨質 疏鬆症、神、經退化性及感染性疾病Μ及涉及炎症及免疫系 統之疾病。 心因此，式（I)化合物可用於治療胰島素抵抗性、葡萄糖耐 又不良、第2型糖尿病、腎機能不全（糖尿病性及非糖尿病 性）、糖尿病性腎炎、絲球體腎炎、腎小球硬化、原發性腎 疾病之蛋白尿、糖尿病性視網膜病、肥胖 '所有類型之心 _臟衣竭（包括急性及慢性充血性心臟衰竭、左心、室功能障礙 ^肥厚性心肌症、糖尿病性心肌症、室上性及室性心律失 第。房顫動及心房撲動）、高血壓、原發性及繼發性肺循 衣同血壓、腎血管高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大 j管及小血管缺血性疾病、心絞痛（不穩定或穩定）、心肌梗 基及其續發症、局部缺血/再灌注損傷、有害血管重塑（包括 ^再狹乍）、其他血管疾病（包括偏頭痛、周邊血管疾病及 “ s病）之處理、大腸急躁症、騰腺炎、癌症、骨質疏鬆 疒夕發〖生硬化 '中風、脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如 116580.doc -61- 200800928 阿茲海默氏症、帕金森氏症及聚麩醯胺疾病（諸如亨丁頓氏 症及脊髓小腦萎縮症））、感染性疾病及涉及炎症及免疫系統 之疾病及涉及肌肉退化之疾病。 本發明進一步提供醫藥組合物，其包含單獨或與一或多 種醫藥學上可接受之載劑組合的治療有效量之本發明之藥 理活性化合物。 本發明之醫藥組合物為適用於經腸（諸如經口或經直 _ 腸）、經皮及非經腸投與哺乳動物（包括人類）以用於治療由 PTP酶活性（詳言之為PTP-1B及TC PTP活性）介導之病症的 醫藥組合物。該等病症例如包括胰島素抵抗性、葡萄糖耐 义不良肥胖、糖尿病、南血壓及大血管及小血管缺血^性 疾病、第2型糖尿病伴隨病症（包括血脂異常，例如高脂質 血症及馬甘油三酯血症）、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、大 腸急恥症、胰腺炎、脂肪細胞腫瘤及癌（諸如脂肪肉瘤）、血 月曰異€及其他顯示胰島素抵抗性之疾病。另外，本發明之 φ 化a物可用於治療癌症、骨質疏鬆症、神經退化性及感染 性疾病以及涉及炎症及免疫系統之疾病。 因此’本發明之藥理活性化合物可用於製造包含與適用 ;、、、£ %或非經腸施用之賦形劑或載劑結合或混合之有效量 之該等化合物的醫藥組合物。較佳者為包含活性成份連同 下列各物之錠劑及明膠膠囊： a) 稀釋劑’例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、 纖維素及/或甘胺酸； b) 澗滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽 116580.doc -62- 200800928 及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含 C)黏合劑’例如矽酸鎂鋁、澱粉糊 '明膠、黃耆膠 ”基纖維素鈉及/或聚乙烯㈣定_;若需要: d)崩解劑’例如澱粉、瓊脂 物；及/或 褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合 e)吸收劑：著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物較佳
為：：：岭液或懸斤液，且栓劑係有利地自脂肪乳液或懸 净液製備。 該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定 劑、漁潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽 及/或緩衝劑。另外’其亦可含有其他治療上有價值之: 質。分別根據習知混合、製粒或塗覆方法製備該等組合物 且其含有約G·1·75%、較佳約1_5G%之活性成份。 適用於經皮施用之調配物包括治療有效量之本發明之化 合物及載劑。有利之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之 溶劑以辅助通過主體皮膚。特徵性的是，經皮裝置為繃帶 形式’其包含背襯部件、含有視情況具有載劑之化合物的 儲集層、用⑨以受控及預定速率在長時期内傳遞化合物至 主體皮膚之可選的速率控制障壁及用於將裝置固定於皮膚 上之構件。 因此，本發明提供如上所述用於治療由ρτρ酶介導之病症 之醫藥組合物，該等病症較佳為胰島素抵抗性、葡萄糖耐 又不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管及小血管缺血性 116580.doc -63- 200800928 疾病、第2型糖尿病伴隨病症(包括血脂異常，例如高脂質 血症及高甘油三8旨血症）、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、大 腸急躁症、騰腺炎、脂肪細胞腫瘤及癌（諸如脂肪肉瘤）、金 月旨異常及其他顯示騰島素抵抗性之疾病。另外，本發明之 化合物可用於治療癌症、骨質疏鬆症經 性疾病以及涉及炎症及免疫㈣之錢。 口此本發明提供如上所述用於治療由ρτρ酶介導之病症 =醫藥組合物’該等病症較佳為騰島素抵抗性、葡萄糖耐 又不良冑2型糖尿病、腎機能不全（糖尿病性及非糖展病 性）、糖尿病性腎炎、絲球體腎炎、腎小球硬化、原發性腎 疾病之蛋白尿、糖尿病性視網膜病、肥胖、所有類型之心 臟衰竭（包括急性及慢性充血性心臟衰竭、左心室功能障礙 及肥厚性心肌症、糖尿病性心肌症、室上性及室性心律失 韦〜房顫動及心房撲動）、高血壓、原發性及繼發性肺循 %尚血壓、腎血管高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大 血官及小血管缺血性疾病、心絞痛（不穩定或穩定）、心肌梗 塞及其續發症、局部缺血/再灌注損傷、有害血管重塑（包括 血管再狹窄）、其他血管疾病（包括偏頭痛、周邊血管疾病及 雷諾氏病）之處理、大腸急躁症、胰腺炎、癌症、骨質疏鬆 症、多發性硬化、中風、脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如 阿兹海默氏症、帕金森氏症及聚麩醯胺疾病（諸如亨丁頓氏 症及脊髓小腦萎縮症））、感染性疾病及涉及炎症及免疫系統 之疾病及涉及肌肉退化之疾病。 醫藥組合物可含有單獨的治療有效量之如上文定義之本 116580.doc -64- 200800928 發明化合物或其與另一治療劑之組合’例如各自以此項技 術中所報導之有效治療劑量。該等治療劑包括： a) 抗糖尿病劑，諸如胰島素、胰島素衍生物及模擬劑； 騰島素促泌素，諸如磧醯脲，例如格列σ比嗓（Glipizide)、格 列本脲（glybuTide)及瑪爾胰（Amaryl);促胰島素石黃醯脲受體 配位基，諸如美格替耐（meglitinide)，例如那格列奈 (nateglinide)及諸和隆（repaglinide);嗟嗤咬酮衍生物，諸 如格列酮（glitazone)，例如吼格列酮（pioglitazone)及羅格列 酮（rosiglitazone);葡萄糖激酶活化劑；GSK3(肝糖合成酶 激酶-3)抑制劑，諸如 SB-517955、SB-4195 052、SB-216763、 NN-57-05441 及 NN-57-05445 ; RXR 配位基，諸如 GW-0791 及AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共轉運體抑制劑，諸如 T-1095 ;肝糖磷酸化酶A抑制劑，諸如BAYR3401 ;雙胍， 諸如二甲雙胍（metformin) ; α-葡糖普酶抑制劑，諸如酶祿 (acarbose) ; GLP-1 (升糖素樣肽-1)、GLP-1類似物，諸如艾 生丁-4(Exendin-4)及GLP_1模擬劑；PPAR(過氧化體增殖物 活化受體）調節劑，例如非格列酮型PPAR τ促效劑，諸如 #-(2-苯甲醯基苯基）-L-酪胺酸類似物，例如GI-262570及 JTT501 ; DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如LAF237、 MK-0431、撒卡利汀（saxagliptin)及 GSK23A ; SCD_1(硬酯 醯基輔酶A去飽和酶-1)抑制劑；DGAT1及DGAT2(二醯基甘 油醯基轉移酶1及2)抑制劑；ACC2(乙醯基輔酶A羧化酶2) 抑制劑；及AGE(晚期糠基化終點產物）分解劑； b) 抗脂質異常劑，諸如3-羥基-3-甲基-戊二醯基辅酶 116580.doc -65- 200800928 入(!1]\40-(3〇八）還原酶抑制劑，例如洛伐他、;丁（1〇¥&81&1^11)、匹 伐他汀（pitavastatin)、斯伐他 ί丁（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、美伐他、;丁 (mevastatin)、維洛他灯（velostatin)、敦伐他、;丁（fluvastatin)、 達伐他汀（dalvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、羅素他 汀（rosuvastatin)及立伐他汀（rivastatin);升HDL化合物，諸 如膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑，例如JTT705 ; Apo-Al 類似物及模擬劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼酯 (farnesoid)X受體）及LXR(肝臟X受體）配位基；消膽胺 (cholestyramine);纖維酸酯（fibrate);辂酸；及阿司匹林 (aspirin);
c)抗肥胖劑，諸如苯丁胺（phentermine)、瘦素（leptin)、 溴麥角環肽（bromocriptine)、 右旋安非他命 (dexamphetamine)、安非他命（amphetamine)、氟苯丙胺 (fenfluramine)、右旋襄苯丙胺（dexfenfluramine)、諾美婷 (sibutramine)、羅氏鮮（orlistat)、右旋氟苯丙胺 (dexfenfluramine)、馬 ϋ弓 1 口朵(mazindol)、苯 丁胺 (phentermine)、苯甲曲唤（phendimetrazine)、安非拉酮 (diethylpropion)、氟西汀（fluoxetine)、安非他酮 (bupropion)、 托 吼 酉旨(topiramate)、 安 非拉酮 (diethylpropion)、苄非他明（benzphetamine)、苯丙醇胺 (phenylpropanolamine)、依克皮泮（ecopipam)、麻黃驗 (ephedrine)及偽麻黃驗（pseudoephedrine);膽固醇吸收調節 劑，諸如ZETIA®及KT6-971 ;及大麻鹼受體拮抗劑，諸如 116580.doc -66- 200800928 利莫納班（rimonabant);及
d)抗高血壓劑，例如亨氏環利尿劑（loop diuretic)，諸如 依他尼酸（ethacrynic acid)、°夫喃苯胺酸（furosemide)及托西 邁（torsemide);血管緊張素轉化酶（ACE)抑制劑，諸如貝那 普利（benazepril)、卡托普利（captopril)、依那普利 (enalapril)、福辛普利（fosinopril)、賴諾普利（lisinopril)、 莫西普利（moexipril)、旅瑞諾多普利（卩七1^11〇(1〇卩141)、1?奎那普 利（quinapril)、 雷米普利（ramipril)及群多普利 (trandolapril) ; Na-K-ATP酶細胞膜泵抑制劑，諸如地高辛 (digoxin);中性内肽酶（NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，諸 如奥馬帕曲拉（omapatrilat)、山帕曲拉（sampatrilat)及法西 多曲（fasidotril);血管緊張素II拮抗劑，諸如坎地沙坦 (candesartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、伊貝沙坦 (irbesartan)、氯沙坦（losartan)、替米沙坦（telmisartan)及類 沙坦（valsartan)，詳言之為顯沙坦；腎素抑制劑，諸如迪特 吉舍（ditekiren)、贊吉侖（zankiren)、特拉吉侖(^1*1&1^代11)、 阿利吉侖（&1181<^代11)、11〇66-1132及11〇-66-1168;0-腎上腺 素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、倍他洛爾（betaxolol)、比索洛爾（bisoprolol)、美 托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、普萘洛爾 (propranolol)、索他洛爾（sotalol)& °塞嗎洛爾（timolol);心 肌收縮劑，諸如地高辛、多巴酴丁胺（dobutamine)及米力農 (milrinone);約通道阻斷劑，諸如胺氣地平（amlodipine)、 苄普地爾（bepridil)、地爾硫卓（diltiazem)、非洛地平 116580.doc -67- 200800928 (felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平（nimodipine)、 硝苯地平（nifedipine)、尼索地平（nisoldipine)及維拉帕米 (verapamil);搭固酮受體拮抗劑，諸如依普利酮 (eplerenone);及駿固酮合成酶抑制劑，諸如阿那曲唾 (anastrazole)及法曲口坐（fadrazole) 〇 其他特定抗糖尿病化合物係由Patel Mona描述於五xperi hveW/gDrwgs，2003，12(4)，623-633之圖 1至 7 中，其 以引用的方式併入本文中。本發明之化合物可與其他活性 成份同時、在其之前或在其之後以相同或不同投藥途徑分 別投與或在同一醫藥調配物中一起投與。 可自標準概要"默克索引"（The Merck Index)之現行版本 或自資料庫（例如國際專利案（Patents International)，例如 IMS世界公開案（IMS World Publications))取得以編號、類名 或商品名確認之治療劑之結構。其對應内容係以引用的方 式併入本文中。 因此，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本 發明化合物與治療有效量之另一治療劑的組合，該治療劑 較佳選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高金壓劑， 最佳選自如上所述之抗糖尿病劑或抗肥胖劑。 本發明進一步係關於如上所述用作藥劑之醫藥組合物。 本發明進一步係關於如上所述之醫藥組合物或組合用於 製備治療由PTP酶活性（詳言之為ΡΤΡ-1B及TC PTP活性）介 導之病症之藥劑的用途。該等病症包括胰島素抵抗性、葡 萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管及小血管 116580.doc -68 - 200800928 缺血性疾病、第2型糖尿病伴隨病症（包括血脂異常，例如 咼脂質血症及高甘油三酯血症）、動脈粥樣硬化、血管再狹 窄、大腸急躁症、胰腺炎、脂肪細胞腫瘤及癌（諸如脂肪肉 瘤）、血脂異常及其他顯示胰島素抵抗性之疾病。另外，本 發明之化合物可用於治療癌症、骨質疏鬆症、神經退化性 及感染性疾病以及涉及炎症及免疫系統之疾病。該等病症 亦包括胰島素抵抗性、葡萄糖耐受不良、第2型糖尿病、腎 φ機旎不全（糖尿病性及非糖尿病性）、糖尿病性腎炎、絲球體 腎炎、腎小球硬化、原發性腎疾病之蛋白尿、糖尿病性視 網膜病、肥胖、所有類型之心臟衰竭（包括急性及慢性充血 性心臟衰竭、左心室功能障礙及肥厚性心肌症、糖尿病性 〜肌症、至上性及室性心律失常、心房顫動及心房撲動）、 高，血壓、原發性及繼發性肺循環高血壓、腎血管高血壓、 血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管及小血管缺血性疾病、 心絞痛（不穩定或穩定）、心肌梗塞及其續發症、局部缺血/ φ再灌注損傷、有害血管重塑（包括血管再狹窄）、其他血管疾 病（包括偏頭痛、周邊血管疾病及雷諾氏病）之處理、大腸急 躁症、胰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、多發性硬化、中風、 脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症、帕金森氏 症及聚麩醯胺疾病（諸如亨丁頓氏症及脊髓小腦萎縮症））、 感染性疾病及涉及炎症及免疫系統之疾病及涉及肌肉退化 之疾病。 因此，本發明亦係關於用作藥劑之式⑴化合物、關於式 (I)化合物用於製備治療由PTP酶活性（詳言之為PTP_1B& 116580.doc -69- 200800928 TC PTP活性）介導之病症之醫藥組合物的用途且關於用於 由ΡΤΡ酶活性（詳言之為ΡΤΡ_1Β及TC ΡΤΡ活性）介導之病症 之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽與其醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的I 合0 本發明進一步提供用於治療由ρτρ酶活性（詳言之為 ΡΤΡ-1Β及TC ΡΤΡ活性）介導之病症之方法，該方法包含投與 I 治療有效量之本發用之化合物。 用於約50至70 kg之哺乳動物之單位劑量可含有介於約1 mg與1〇〇〇 mg之間、有利地介於約5 ^^與“❹之間的活 性成份。式I化合物之治療有效劑量視溫血動物（哺乳動物） 物種、體重、年齡及個體條件而定、視投藥形式而定且視 所涉及之化合物而定。 根據前文’本發明亦提供例如用於如本文所定義之任何 方法中之治療組合（例如套組、多部分套組），其包含式⑴ φ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽以與至少一種包含至少另 一種治療劑之醫藥組合物伴隨或依次使用，該另一種治療 劑車又佳選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高金壓 劑。套組可包含用於其投藥之說明書。 類似地，本發明提供多部分套組，其以兩個獨立單元之 組份⑴至（ii)之形式包含：⑴本發明之醫藥組合物；及⑴) 包含選自抗糖尿病劑、降金脂劑、抗肥胖劑、抗高灰壓劑 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。 類似地，本發明提供如上所述之方法，其包含錢與（例 116580.doc 200800928 如伴隨或依次）治療有效量之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽及第二藥物，該第二藥物為例如如上所述之抗糖 尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。 較佳將本發明之化合物投與有需要之哺乳動物。 本發明之化合物較佳用於治療回應於ρτρ酶活性（詳言之 為ΡΤΡ-1Β及TCPTP活性）之調節之疾病。 與ΡΤΡ酶活性（詳言之為PTP_1B&TC ρΤρ活性）相關之病 φ症較佳係選自胰島素抵抗性、葡萄糖耐受不良、第2型糖尿 病、腎機能不全（糖尿病性及非糖尿病性）、糖尿病性腎炎、 絲球體腎炎、腎小球硬化、原發性腎疾病之蛋白尿、糖尿 病性視網膜病、肥胖、所有類型之心臟衰竭（包括急性及慢 性充血性心臟衰竭、左心室功能障礙及肥厚性心肌症、糠 尿病性心肌症、室上性及室性心律失常、心房顫動及心房 撲動）、局血壓、原發性及繼發性肺循環高企壓、腎血管高 血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管及小血管缺血性 • 疾病、心絞痛（不穩定或穩定）、心肌梗塞及其續發症、局部 缺血/再灌注損傷、有害血管重塑（包括血管再狹窄）、其他 血管疾病（包括偏頭痛、周邊血管疾病及雷諾氏病）之處理、 大腸急躁症、胰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、多發性硬化、 中風、脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症、帕 金森氏症及聚麵醯胺疾病（諸如亨丁頓氏症及脊髓小腦萎 縮症））、感染性疾病及涉及炎症及免疫系统之疾病及涉及肌 肉退化之疾病。 與PTP酶活性（詳言之為PTP_1B& TC PTP活性）相關之病 116580.doc -71- 200800928 症較佳係選自騰島純抗性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖 尿病、高血壓及大血管及小血管缺血性疾病、第2型糖尿病 伴隨病症（包括血脂異常，例如高脂質血症及高甘油三醋也 症）、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、大腸急躁症、膝腺炎、 脂肪細胞腫瘤及癌(諸如脂肪肉瘤)、血脂異常及其他顯示騰 島素抵抗性之疾病。另外，本發明之化合物可用於治療癌
症、骨質疏鬆症、神經退化性及感染性疾病以及涉及炎症 及免疫系統之疾病。 最後，本發明提供-種方法或用途，其包含投與式⑴化 合物與治療有效量之抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或 抗高血壓劑的組合。 最終’本發明提供-種方法或料，其包含投與呈如本 文所述之醫藥組合物之形式的式⑴化合物。 Μ如本說明書通篇及中請專利範圍巾所用，術語"治療”涵 盍如熟習相關技術者已知之所有不同的治療形式或模式， 且詳言之包括預防性、治癒性、延遲進展性及緩解性治療。 上文所引用之性質可有利地使用哺乳動物（例如小鼠、大 鼠、狗、猴）或分離器官、組織及其標本在活體外及活體内 測试中證明。該等化合物在活體外可以溶液（例如，較佳為 水溶液）形式施用，且在活體内例如可以懸浮液或水溶液形 式經，、非經腸、有利地靜脈内施用。活體外劑量可介於 、勺1 0莫耳;辰度與1 〇莫耳濃度之範圍内。視投藥途徑而 疋，活體内治療有效量可介於約J mg/kg與500 mg/kg之範圍 内，較佳介於約51^/1^與1001^/]^之範圍内。 H6580.doc -72- 200800928 本發明之化合物之活性可由下列方法或由此項技術中詳 細描述之下列方法（例如Peters G.等人，乂价〇/. C/zem，2000, 275, 18201-09)評估。 【實施方式】 舉例而言，PTP-1B活體外抑制活性可如下測定： 藉由使用96孔微量滴定板格式量測自磷酸肽受質釋放之 無機構酸鹽之量而確定在各種試劑存在下之人類 PTP-lB(hPTP-lB)活性之評估。在環境溫度下在包含5〇 mM TRIS(pH 7·5)、50 mM NaC卜3 mM DTT之檢定緩衝液中進 行檢定（100 μΙ〇。通常在0·4%二甲亞砜（DMSO)存在下進行 檢定。然而，某些難溶化合物使用高達1 0%之濃度。藉由 將〇·4皮莫耳hPTP-lB(胺基酸1-411)添加至含有檢定緩衝 液、3奈莫耳合成磷酸肽受質（GNGDp YMPMSPKS)及測試化 合物之孔中而開始典型反應。10 min後，添加1 80 pL孔雀綠 (malachite green)試劑（0.88 mM孔雀綠、8.2 mM翻酸銨、1 N HC1水溶液及0.01% Triton X-100)以終止反應。15 min後， 對作爲由於與孔雀石試劑錯合而產生之綠色的酶反應產物 無機填酸鹽定量且使用Molecular Devices(Sunnyvale， CA)SpectraMAX Plus分光光度計以A62〇形式測定。將測試 化合物溶解於100% DMSO(Sigma，D-8779)中並以DMSO稀 釋。活性係定義為未經抑制之hPTP-lBn_411]之活性減去具 有酸失活hPTP-lBn_411]之管之活性所導致的吸收率之淨變 化。 藉由PCR自人類海馬cDNA文庫（Clonetech)選殖 116580.doc -73- 200800928 hPTP-lBn_411]並在Ncol P艮制位點處插入pET 19-b載體 (Novagen)中。以此純系轉型大腸桿菌菌株BL21(DE3)並在 -80°C下在20%甘油中作為儲備培養物儲存。為用於酶產 生，將儲備培養物接種至Lb/Amp中並在37°C下生長。在培 養物已達到〇D60() = 0.6之後，藉由以1 mM IPTG誘導而開始 PTP-1B之表現。4 h後，藉由離心收集細菌小球。將細胞再 懸浮於 70 mL溶胞缓衝液（50 mM Tris、100 mM NaCl、5mM DTT、0.1% Triton X-100，pH 7.6)中，在冰上培育 30 min， 接著超音波處理（在全功率下4 x 10 sec脈衝）。將溶胞物在 100,000 X g下離心60 min並將上清液用缓衝液交換，且在 陽離子交換POROS 20SP管柱上繼而在陰離子交換Source 30Q(Pharmacia)管柱上使用線性NaCl梯度溶離進行純化。 彙集酶，調節至1 mg/mL並在-80°C下冷凍。 或者，可藉由量測已知競爭受質之水解產物而確定在各 種試劑存在下之人類PTP-1B活性之評估。舉例而言，受質 對硝基苯酚磷酸酯（pNPP)之裂解導致釋放可使用分光光度 計即時監控之黃色對硝基苯酚（pNP)。同樣，螢光受質6,8-二氟-4-曱基香豆素基磷酸銨鹽（DiFMUP)之水解導致釋放 可使用螢光讀取器容易地以連續模式跟蹤之螢光 DiFMU(Anal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32,2005)〇 pNPP檢定 將化合物與缓衝液（50 mM Hepes(pH 7·0)、50 mM KC1、 1 mM EDTA、3 mM DTT、0·05% NP-40)中之 1 nM重組人類 116580.doc • 74· 200800928 PTP-1B[丨_298]或ΡΤΡ-1ΒΠ_322]在室溫下一起培育5 min。藉由 添加pNPP(2 mM終濃度）開始反應並在室温下進行120 min。以5 N NaOH中止反應。使用任何標準384孔板讀取器 量測在405 nm下之吸收率。
DiFMUP檢定 將化合物與緩衝液（50 mM Hepes(pH 7.0)、50 mM KC1、 1 mM EDTA、3 mM DTT、0·05% NP-40(或 Ο·〇〇ι〇/0 BSA))中 之1 nM重組人類PTP-1B[卜298]或PTP-lBfi.322]在室溫下培育 ® 5 min。藉由添加DiFMUP(6 μΜ終濃度）開始反應並在螢光 板讀取器上於355 nm激發波長及460 nm發射波長下依照動 力學進行。將歷時15 min之反應速率用於計算抑制率。 ΡΤΡ - ΙΒυ-29 8]表現於含有使用pET19b載體（Novagen)建構 之質體之大腸桿菌BL21(DE3)中。使用"按需求”分批饋入策 略在最小培養基中生長細菌。通常以分批饋入模式開始5.5 公升醱酵並在37°C下無人式生長隔夜。光學密度在20-24 • 〇D6〇〇之間變化且在30°C下以IPTG誘導培養物至終濃度0.5 mM。8小時後採集細菌細胞且得到200-350 gm(濕重）。將細 胞以小球形式冷凍並在-80°C下儲存直至使用。除非說明否 則所有步驟均在4°C下進行。在37°C下將細胞（〜15 g)短時 間解凍並再懸浮於50 mL溶胞緩衝液中，該緩衝液含有50 mM Tris-HC卜 150 mM NaCl、5 mM DTT(pH 8.0)且含有一 片完全（不含EDTA)蛋白酶混合物（Boehringer Mannheim)、 100 μΜ PMSF 及 100 pg/mL DNase I。使用 Virsonic 60 (Virtus)藉由超音波處理（4 x 10秒脈衝，全功率）溶解細胞。 116580.doc -75- 200800928 在35,000 x g下收集小球，使用Polytron再懸浮於25 mL溶胞 缓衝液中並如前收集。合倂兩份上清液並在1〇〇,〇〇〇 x g下 離心30 min。此時可將可溶性溶胞物儲存在-80°C下或用於 進一步純化。使用10 kDMWCO膜之透濾用於缓衝交換蛋白 且在陽離子交換層析前降低NaCl濃度。透濾缓衝液含有50 mM MES、75 mM NaC卜 5 mM DTT(pH 6.5)。接著以 20 mL/min之速率將可溶性上清液裝載至POROS 20 SP(1 x 10 cm)管柱上，該管柱以陽離子交換緩衝液（50 mM MES及75 mM NaCl，pH 6.5)進行平衡。除流率降低至10 mL/min之 外，以類似方式運作分析管柱（4·6 X 100 mm)。使用線性鹽 梯度（於25 CV中之75-500 mM NaCl)自管柱溶離蛋白。根據 SDS-PAGE分析鑑定並菜集含ΡΤΡ-1Β[ι_298]之溶離份。使用 Sephacryl S-100 HR(Pharmacia)進行最終純化。以 50 mM HEPES、100 mM NaCl、3 mM DTT(pH 7·5)平衡管柱（2.6 X 35 cm)並在2 mL/min之流率下運作。彙集最終蛋白並使用 Ultrafree-15 濃縮器（Millipore)以 MWCO 1〇,〇〇〇 濃縮至〜5 mg/mL。在-80°C下儲存經濃縮之蛋白直至使用。 可如下測定與酶活性位點之競爭性結合： 藉由在有及無額外化合物（1-2 mM)存在下獲得250 pL之 0· 15 mM ΡΤΡ-ΙΒμ-298]之1H-15N HSQC光譜來偵測配位基結 合。藉由觀察當將化合物添加至15n-標記蛋白中之後二維 HSQC光譜中之15N-或1H-醯胺化學位移變化而測定結合。由 於15N光譜編輯，未觀察到來自配位基之信號，僅觀察到蛋 白信號。因此，可在高化合物濃度下偵測結合。認為所引 116580.doc -76 - 200800928 起之化學位移變化圖案類似於對已知活性位點結合物所見 到之變化的化合物為陽性化合物。 所有蛋白均表現於含有使用pET19b載體（Novagen)建構 之質體之大腸桿菌BL21(DE3)中。藉由在含有15N-標記氯化 銨之最小培養基上生長細菌而產生均勻15n-標記之 ΡΤΡ-ΙΒυ”。所有純化步驟均在4〇C下進行。在37〇C下將細 胞（〜15 g)短時間解凍並再懸浮於50 mL溶胞缓衝液中，該緩 衝液含有 50 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、5 mM DTT(pH 8.0) 且含有一片完全（不含EDTA)蛋白酶混合物（Boehringer Mannheim)、100 μΜ PMSF及 100 pg/mL DNase I。藉由超音 波處理溶解細胞。在35,000 x g下收集小球，使用Polytron 再懸浮於25 mL溶胞缓衝液中並如前收集。合倂兩份上清液 並在100,000 X g下離心30 min。使用10 kD MWCO膜之透濾 用.於緩衝交換蛋白且在陽離子交換層析前降低NaCl濃度。 透濾緩衝液含有 50 mM MES、75 mM NaCl、5 mM DTT(pH 6.5)。接著以20 mL/min之速率將可溶性上清液裝載至 POROS 20 SP(1 X 10 cm)管柱上，該管柱以陽離子交換缓衝 液（50 mM MES及75 mM NaCl，pH 6·5)進行平衡。使用線 性鹽梯度（於25 CV中之75-500 mM NaCl)自管柱溶離蛋 白。根據SDS-PAGE分析鑑定並彙集含PTP-1B之溶離份。使 用POROS 20 HQ管柱（1 X 10 cm)藉由陰離子交換層析進一 步純化PTP-lBww。濃縮得自陽離子交換層析之彙集液並 在含有 75 mM NaCl及 5 mM DTT之 50 mM Tris-HCl(pH 7.5) 中緩衝交換。以20 mL/min將蛋白裝載至管柱上並使用線性 116580.doc -77- 200800928
NaCl梯度（於 25 CV 中之 75-500 mM)溶離。使用 Sephacryl S-100 HR(Pharmacia)(50 mM HEPES、100 mM Nacn、3 mM DTT(pH 7.5))進行最終純化。NMR樣本係由於10% D2O/90% H20 Bis-Tris-d19 緩衝液（50 mM，pH = 6·5)溶液中之均勻 15N-樣記 PTP-lBmsCO.lS mM)及抑制劑（1-2 mM)組成，該 緩衝液溶液含有NaCl(50 mM)、DL-1、4-二硫蘇糖醇-d10(5 mM)及疊氮化鈉（0.02%)。 在20°C下在Bmker DRX500或DMX600 NMR質譜儀上記 錄1H-15N HSQC NMR光譜。在所有NMR實驗中，應用脈衝 場梯度以提供溶劑信號之抑制。藉由使用States-TPPI方法 完成間接摘測之維度中之正交摘測。在Silicon Graphics電 腦上使用Bruker軟體處理資料並使用NMRCompass軟體 (MSI)分析。 可如下評估活體内之降葡萄糖及胰島素活性： 將11週大之成年雄性C57BL ob/ob小鼠（Jackson Lab，Bar Harbor，ME)以每籠六隻放在顛倒光週期室内（光自下午 6:00至上午6:00)且允許任意攝取Purina齧齒動物飲食及 水。第一天在上午8··00取尾部血樣並測定血漿葡萄糖含 量。將動物隨機指定為對照組及化合物組。匹配該等組之 血漿葡萄糖值之平均值。接著以媒劑（含有0.2% Tween-80 之0.5%叛甲基纖維素）或於媒劑中之化合物（30 mg/kg)對動 物經口給藥。對小鼠每日給藥持續總共3天。在第四天取基 礎血樣。使用YSI2700雙通道生化分析儀（YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer)(Yellow Springs Instrument 116580.doc • 78 - 200800928 C:E，u=^^ J 双疋刀析血漿樣本之胰島素濃度。 以攝氏产&明本發明且不應被認為對其構成限制。 給出溫度。以另外提及，則所有蒸發均在減 於約15 _Hg與刚·Hy·!33毫巴）之間） 進订。猎由標準分析方法確定終產物、中間體及起始物質 。構例如微里分析、炫點（mp)及光譜特徵（例如MS、ir、 NMR)°大體而言，所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。 實例1 甲確酸2_[3-氣·5-經基邻，！，^三側氧基-1，2,5-隹二唾啶 _2_基）_苯甲基卜4-甲基苯酯
A· 2-甲磺醯氧基-5_甲基苯甲酸甲酯 向氫化納（60%，1.3 g，78·3 mmol)於 THF(100 mL)中之冰 冷懸浮液中添加2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯（10 g，60 mm〇1) 於THF(20 mL)中之溶液，並在〇〇c下攪拌。接著逐滴添加甲 磺醯氣（8.2 g，72 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。在室溫下 攪拌反應混合物18 h。接著在冰浴中冷卻反應混合物並緩 慢添加冰以中止反應。使用EtOAc萃取。將鹽水添加至水相 中並以EtOAc再萃取。以水、鹽水洗滌經合倂之有機相，經 NaSCU及MgS〇4乾燥並濃縮以得到呈油狀物之標題化合 116580.doc -79· 200800928 物。直接將其用於下一步驟。 B. 甲磺酸2-羥基曱基-5-甲基苯酯 在0°C下向2-甲磺醯氧基-5-曱基苯甲酸曱酯（15 g，61.4 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中逐份添加LiBH4(4.0 g，184 mmol)並擾拌混合物15 min。接著經30 min逐滴添力σ MeOH(8 mL，196 mmol)。在冰冷卻下攪拌混合物30 min，接著在室 溫下攪拌18 h。添加EtOAc，繼而添加冰及水。以1 N HC1 溶液缓慢酸化混合物並分離有機相。以EtOAc萃取水相。合 倂有機相並以1 NHC1溶液及鹽水洗滌。接著將其經Na2S04 及MgS04乾燥並濃縮以得到呈油狀物之標題化合物。 C. 甲磺酸2-碘甲基-5-甲基苯酯 經 10 min 之時期向 ρ米峻（4.5 g，66.6 mmol)及 PPh3(17.4 g， 66.6 mmol)於DCM(180 mL)中之溶液中緩慢添加I2(16.9 g， 66.6 mmol)並在室溫下攪拌30 min。接著逐滴添加甲磺酸2-羥基甲基-5-曱基苯酯（12.0 g，55_5 mmol)於DCM(40 mL)中 之溶液並在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物至約70 mL。 接著將其過濾並以DCM洗滌。濃縮濾液並純化以得到呈固 體之標題化合物。 D. 1-苯甲氧基-3-氟_2_琐基苯 將 1，3-二氟 _2_硝基苯（1.0 g，6_29 mmol)、苯甲醇（0.81 mL， 7.86 mmol)及碳酸鉀（1.74 g，12·6 mmol)於DMF(5 mL)中之 混合物在60°C下加熱18 h。將反應混合物傾入EtOAc中並以 水及鹽水洗滌。濃縮有機相並純化以得到標題化合物： NMR (CDC13) δ 7.36 (m，6H)，6.83 (m，2H)，5·20 (s，2H) 〇 116580.doc -80 - 200800928 Ε· 2-苯甲氧基-6-氟苯胺 將 1-苯甲氧基-3-氟-2-硝基苯（1·32 g，5.34 mmol)、SnCl2 (4.96 g，26.2 mmol)及 1 N HC1(5.5 mL，5.5 mmol)於EtOH(25 mL)中之混合物回流18 h。濃縮混合物並與EtOAc及1 N NaOH溶液一起攪拌。添加固體NaOH直至呈強驗性。藉由 過濾移除沉澱並分離有機相。接著將其乾燥並濃縮。純化 殘留物以得到標題化合物：MS (M+H)+ = 218。 F. 2-苯甲氧基-4-溴-6-氟苯胺 在〇°C下向2-苯甲氧基-6-氟苯胺（7·29 g，33·6 mmol)於 MeOH/HOAc(3:l v/v, 30 mL)中之溶液中逐滴添加於 MeOH/HOAc(3:l v/v，4 mL)中之溴（2_2 mL，47 mmol)。將其 攪拌4 h之後，藉由LC/MS顯示反應完成。濃縮反應混合物 並將殘留物與EtOAc及1 N NaOH—起攪拌以溶解固體。添 加額外之鹼以使水層呈鹼性，並接著分離EtOAc層。以鹽水 洗滌有機相，乾燥並過濾。純化經濃縮之殘留物以得到標 題化合物：4 NMR (CDC13) δ 7.39 (m，5H)，6.86 (dd，1H，J =9.8, 2·0 Hz)，6.81 (m，1H)，5·05 (s，2H)，3.77 (br s，2H); MS (M+H)+ = 296, 298。 G· (2-苯甲氧基-4-溴_6-氟苯基胺基）-乙酸甲酯
在油浴中在60°C下向2.6 g(8.78 mmol)2-苯甲氧基-4-溴 _6·氟苯胺及3.03 g (21.96 mmol)碳酸卸於2〇 mL DMF中之混 合物中添加1·48 g(9.67毫莫耳）溴乙酸甲酯。將混合物在6〇 °C下攪拌2h。HPLC分析表明反應完成38%。添加等於未反 應起始物質之莫耳量之額外溴乙酸曱酯並將混合物在60°C 116580.doc -81 - 200800928 下擾拌2 h。重複此製程直至起始物質接近耗盡。冷卻混合 物’接著傾入水中。以乙酸乙酯萃取混合物並以水洗滌有 機相3次。經硫酸鈉乾燥有機溶液並在減壓下移除溶劑。使 用二氣甲烧藉由急驟層析純化殘留之深色油狀物以溶離呈 深色油狀物之產物。直接將其用於下一步驟。 H· iV-(第三丁氧基羰基胺磺醯基苯甲氧基_4_溴 氟苯基）甘胺酸甲酯 鲁 向L25 g(8·83 mmol)氣磺醯異氰酸酯於η mL二氣甲烷中 之溶液中逐滴添加650 mg(8.83 mmol)第三丁醇於5 mL二氯 甲烧中之溶液。將溶液在室溫下攪拌45 min，接著逐滴添 加2·30 g(6.25 mmol)(2·苯甲氧基_4_溴_6_氟苯基胺基）_乙酸 曱醋及1.25 g(12.4 mmol)三乙胺於1〇 mL二氣甲烷中之溶 液。將混合物在室溫下攪拌3 h，接著以水洗滌。經硫酸鈉 乾燥有機相並在減壓下移除溶劑。使用15〇/❹乙酸乙酯/二氯 甲烧藉由急驟層析純化殘留之油狀物以溶離呈油狀物之產 φ 物：lH NMR (CDC13): δ 7·46_7·33 (m，6H)，6.98 (d，J = 9.1
Ηζ，1Η)，6·95 (s，1Η)，5.15 (s，2Η)，4·68 (d，J = 18 Ηζ，1Η)， 4.41 (d，J = 18 Hz，1H)，3·64 (s，3H)，1.45 (s，9H); MS (M-Η)· = 547 〇 I· #_胺磺醯基_#_(2_苯甲氧基溴-6_氟苯基）甘胺酸甲酯 向I·25 g(2·28 mmol)iV_(第三丁氧基羰基胺磺醯基 苯甲氧基·4·溴-6·氟苯基）甘胺酸甲酯於6 m£二氯甲烷中之 溶液中添加6 mL TFA。將溶液在室溫下攪拌20 min，接著 在減壓下移除溶劑。使用15%於二氯甲烷中之乙酸乙酯藉 116580.doc 200800928 由急驟層析純化殘留之油狀物以溶離呈油狀物之產物·· 1{1 NMR (CDC13) δ 7·48·7·36 (m，5H)，7.02-6.98 (m，2H)，5.10 (d，J = 4·30 Hz，2H)，4.94 (s，2H)，4·34 (q，2H)，3.70 (s，3H); MS (M-H)- = 447 〇 J· 5-(2-苯甲氧基溴-6-氟苯基）-1,1-二側氧基-i，2,5_噻 二唑啶-3_酮鉀鹽 向860 mg(1.92 mmol)沁胺磺醯基氺_(2_苯甲氧基_4_溴-卜 氟苯基）甘胺酸甲酯於15 mL THF中之溶液中逐滴添加2.U mL(2 · 1 mmol)弟二丁辱卸（於THF中之1·〇Ν)。將溶液在室溫 下攪拌4 h ’接著在減壓下移除溶劑。將殘留之膠狀物溶解 於水中並冷凍乾燥以得到呈米色非晶形固體之產物·· m p = 90-100°C； lH NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d5 J = 6.8 Hz? 2H), 7.39-7.29 (m，3H)，7.17 (m，2H)，5.19 (s，2H)，3.94 (s，2H); MS (M-H)- = 415。 Κ· 5-(2-苯甲氧基氟-4-蛾苯基）-l，l-二側氧基-l，2,5-噻 二嗤咬_3-酮 在微波中將5-(2-苯甲氧基-4-溴-6-氟苯基）-1，1_二側氧基 -1，2,5-°塞二峻唆-3-酮（1·〇 g，2.21 mmol)、Nal(1.18 g，7.87 mmol)、Cul(91 mg，0.48 mmol)及（1及，2及）-兄#，-二曱基環己 烧-1，2-二胺（136 mg，0.96 mmol)於二口惡烧（15.5 mL)中之混 合物在140°C下加熱1.5 h。經由矽藻土過濾反應混合物並以 額外二噁烷洗滌。接著將其濃縮至更小體積並直接用於下 一步驟：MS (M-HV = 461。 L·· 5-(2-苯甲氧基-6-氟-4-蛾苯基）-2-苯甲氧基甲基-1，1-二 116580.doc -83 - 200800928 側氧基-1，2,5-嘆二唾唆酮 向以上溶液中添加氯曱氧基甲基苯（1.5當量）並將其在室 溫下攪拌2.5 h。移除溶劑並添MEt〇Ac及水。分離有機層 並以EtOAc再一次萃取水層。以水及鹽水洗滌經合倂有機 層’乾燥並濃縮。純化殘留物以得到標題化合物：iH nmr (CDC13) δ 7·33 (m，10H)，7·23 (m，1H)，7.21 (m，1H)，5·07 (s，2H)，5.01 (s，2H)，4·54 (s，2H)，4.35 (s，2H); MS (M+18)+ =600 〇 M·甲磺酸2-[3_苯甲氧基-4-(5-苯甲氧基甲基-H4-三側 氧基_1，2,5-噻二唑啶基）_5_氟苯甲基】_4-甲基苯酯 將辞粉（200 mg，3·08 mmol)添加至燒瓶中並以加熱槍在 高度真空下加熱以移除水分。在氬下添加DMF( 1.0 mL，新 鮮蒸餾）。添加1，2-二溴乙烷（〇·〇2 mL)並以加熱槍加熱直至 觀察到起泡。在將其冷卻至室溫之後，添加TMSC1(0.02 mL) 並將混合物在室溫下攪拌20 min。接著添加甲續酸2-硤甲基 •5-甲基苯酯（224 mg，0.688 mmol)於DMF(0.6 mL，新鮮蒸 镏）中之溶液並將混合物在40°C下加熱45 min。接著將其冷 卻至室溫。添加 Pd2(dba)3(20 mg，0.02 mmol)、P(鄰甲苯 基）3(28.4 mg，0.10 mmol)繼而5·(2-苯甲氧基_6_氟_4碘苯 基）-2-苯甲氧基甲基-ij-二侧氧基-；1，2,5-噻二唑啶_3_酮 (200 mg，0.344 mmol)於 DMF(1.4 mL，新鮮蒸餾）中之溶液。 將混合物在室溫下攪拌2 h。添加ETOAc並將其經由石夕藻土 過濾。接著以1 N HC1溶液、水及鹽水洗滌濾液。接著將其 乾燥並濃縮。純化殘留物以得到標題化合物。 116580.doc • 84 - 200800928 Ν·甲項酸2-[3-氟-5_羥基-4-(1,1,4-三側氧基_ι，2,5-噻二唑 唆-2-基）-苯曱基】-4-甲基苯醋 向曱磺酸2-[3-苯曱氧基_4_(5_苯曱氧基曱基—^4-三側 氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-5-氟苯甲基；]—4-甲基苯酯（85 mg)於EtOH(3 mL)及Et0Ac(6 mL)中之溶液中添加5〇/〇
Pd/C(75 mg)並在1 atm下氫化混合物18 h。過濾催化劑並以
EtOH(3 X)洗務。蒸發溶劑至接近乾燥，隨後添加水及乙猜 以形成溶液。接著將其冷凍乾燥以得到標題化合物：Ms (M-H)_ = 443 〇 實例2 甲磺酸2-【3·氟-5_羥基-4-(1，m•三側氧基^^噻二唑啶 -2-基）-苯甲基]-5_甲基苯酯
® Α·甲磺酸2_羥基曱基-5-甲基苯酯 自2-羥基-4-甲基苯曱酸曱酯開始，類似於實例i步驟八及 B製備標題化合物。 B·甲磺酸2_溴曱基甲基苯酯 向甲石男酉文2-每基甲基甲基苯醋（州叫，*匪〇1)於 DCM(45 mL)中之溶液中添加 CBr4(2.〇 g，6 mmol)及 PPh3 (1.57 g，6mmol)。將混合物在室溫下攪拌611。移除溶劑並 純化殘留物以得到呈固體之標題化合物。 116580.doc -85- 200800928 C· 5-[2·氟-6-羥基·4_(4,4,5,5_ 四甲基 _1，3,2-二氧硼咮-2_ 基）-苯基]-1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮 在微波中將5-(2-苯甲氧基-4-溴-6-氟苯基）-1，1_二側氧基 -1，2,5-噻二唑啶-3-酮鉀鹽（453 mg, 1 mmol)、 4,4,5,5,4’，4’，5’，5’-八甲基-2,2’-聯[1，3,2-二氧硼咪](508 11^， 2 mmol)、PdCl2(dppt)(82 mg，0.1 mm〇l)、KOAc(294 mg，3 mmol)於DME(2 mL)中之混合物在120°C下加熱20 min。移 除溶劑並添加冰及 NaHC〇3(5%，50 mL)。以 Et2O(50 mL x 2) ® 將其洗滌。以濃HC1酸化水層並以EtOAc(50 mL)萃取。接著 將其經MgSCU乾燥，以炭脫色並濃縮以得到標題化合物·· !MS (NI-H) = 461 〇 D·甲續酸2-[3-苯甲氧基-5-氟_4-(1，1，4-三侧氧基_1，2,5-嘆 二唑啶-2·基）-苯甲基]-5-甲基苯酯 在氬下將5-[2-氟-6-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼 咮-2-基）-苯基]-1，1-二側氧基·1，2,5-噻二唑啶_3_酮（150 mg， _ 0.325 mmol)及 Pd(PPh3)4(38 mg，0.0325 mmol)於DME(2 mL) 中之混合物在60°C下加熱1 h。接著添加曱磺酸漠甲基巧_ 甲基苯酯（181 mg，0·65 mmol)及 Na2C03(2 N 溶液，〇·81 mL)。在微波中將混合物在120°C下加熱20 min。添加1 Ν HC1並以EtOAc萃取反應混合物。以鹽水洗滌有機層，經
MgS〇4乾燥並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物並將其直 接用於下一步驟·· MS (M-H)· = 533。 E·甲磺酸2_[3_氟_5_羥基-4-(1，1，4·三側氧基4,2，^噻二唑 啶-2-基）-苯甲基】-5-甲基笨酯鉀鹽 116580.doc -86 - 200800928 類似於實例1步驟N製備標題化合物：iH NMR (CDC13) δ 2·30 (s，3Η)，3.44 (s, 3h>, 3·81 (s，2Η)，3_92 (s，2Η)， 6·24_6·33 (m，2Η)，7.09-7.20 (m，3H); MS (Μ-Η)- = 443。 實例3 甲續酸2-[3-氟-5-經基-4-(1，1，4_三側氧基-1，2,5_隹二嗤咬 -2-基）_笨甲基】-6-甲基苯酯
自2-羥基甲基苯甲酸甲酯開始，類似於實例1步驟a至 N製備標題化合物。 實例4 曱續酸2-[3-氟-5-經基-4_(1，1，4-三侧氧基-1，2,5_隹二唾唆 基）-苯甲基卜苯酯
自2-羥基苯曱酸曱酯開始，類似於實例1步驟a至n製備標 題化合物：MS (M-H)- = 429。
實例S 氟-5-羥基-4_(1，1，4-三側氧基-l，2,5-噻二唑唆_2_ 基）_笨甲基]-5-甲基苯基}-甲磺醯胺 116580.doc 200800928
Α· (2-胺基_4-甲基苯基）_甲醇 向 2-胺基-4-甲基苯曱酸（1 〇 g，6.62 mmol)於THF(l〇 mL) _ 中之溶液中逐滴添加〇 m，16.6 mL，16.6 mmol) 並將混合物在室温下攪拌3天。在〇。〇下以1 NHC1中止過量 BH3之反應。蒸發溶劑以獲得白色固體。以水並接著以己烷 洗滌固體以移除水。接著在烘箱中乾燥固體以獲得標題化 合物。 B· (2_經基甲基-5-甲基苯基）-胺基甲酸第三丁酯 向（2_胺基-4-甲基苯基甲醇（3·2 g，23.4 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（6·54 g，28 〇 mm〇1) φ 並將溶液在60°C下攪拌5 h。蒸發溶劑並添加水。接著將其 以EtOAc萃取，以水洗滌，以MgS〇4乾燥並濃縮。純化殘留 物以得到標題化合物。 C· (2_蛾曱基-5-甲基苯基）_胺基甲酸第三丁酯 自（2-經基曱基-5-甲基苯基）-胺基甲酸第三丁酯開始，類 似於實例1步驟C製備標題化合物。 D· {2-[3-苯甲氧基_4_(5_苯甲氧基甲基-i，i，4-三側氧基 -1，2,5-噻二唑啶_2_基）_s-氟苯甲基卜5-甲基苯基}-胺基甲酸 第三丁酯 116580.doc -88 · 200800928 類似於實例！步驟Μ，以（2-碘甲基_5_甲基苯基）_胺基甲酸 第三丁酯及5-(2-苯甲氧基-6-氟-4-碘苯基）_2_苯甲氧基甲基 -1，1-二側氧基-1，2,5-嗟二唾唆-3-iij製備標題化合物。 Ε· Μ4·(2·胺基-4-甲基苯甲基）么苯甲氧基+氣苯基卜2麵 苯甲氧基甲基_1，1_二側氧基-1，2,5,二唑啶_3_酮 類似於實例1步驟I製備標題化合物。
F·苯甲氧基邻-苯甲氧基甲基十Μ_三側氧基 -1’2,5·嗟二嗤咬_2_基）·5-襄苯甲基甲基苯基卜甲項酿胺 #向^4·(2.胺基_4_甲基苯甲基）_2_苯甲氧基冬氟苯基]冬 本甲乳基甲基·1，1_二侧氧基]，2,5_嗟二唾唆酮（擔邮， mol)於比啶（5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯（〇 〇64 mL，0.84咖叫並將溶液在室溫下擾拌2卜接著以扮⑽ 稀釋混合物並將其以1NHC卜鹽水及水洗務。以Μ0〇4乾 餘有機層並濃縮。純化殘留物以得到標題化合物。 [3氣-5""經基-Μ1，1，、三側氧基·1，2,5-嗟二嗤啶 -2-基)-苯甲基】|甲基苯基卜甲磺醯胺 類似於實例1步驟Μ備標題化合物：MS (M-Η卜442。
116580.doc 200800928 胺基5-甲基苯甲酸開始，類似於實例$步驟人至^製 備標題化合物：MS (Μ·Η)· = 442。 實例7 基）-苯甲基卜苯基}_甲磺醯胺
自2-胺基苯基甲醇開始，類似於實例$步驟製備標題 化合物：MS (M-H)· = 428。 實例8 5-(4-苯甲基-2-氟_6-羥基苯基山二側氧基{2,噻二唑 咬-3-嗣
A. S-(4-苯甲基-2-苯甲氧基-ό_氟苯基二侧氧基 -1，2,5-嘍二唑啶-3-酮鉀鹽 向微波瓶中添加90 mg(0.199毫莫耳）5-(2_苯甲氧美4、、臭 -6-氟苯基）-1，1·二側氧基_1，2,5_噻二唑啶_3-_鉀鹽（來自夏 116580.doc -90- 200800928 之中間體）及60 mg聚苯乙烯-肆（三苯膦）鈀（0)(0.1 mmol/g)，繼而添加4 5 mL DME。向其中添加84 mg(0.396 毫莫耳）苯甲基-9-ΒΒΝ(0·78 mL於THF中之1·〇 Μ溶液），繼 而添加84 mg(0.79 mmol)碳酸鈉（0.39 mL之2·0 Μ水溶液）。 在微波設備中將混合物在100°c下加熱1 〇 min。過濾樹脂並 在減壓下移除溶劑。將水添加至殘留物中並以MTBE洗滌溶 液。直接將水相於下一步驟。 B· 5_(4·溴-2-氟羥基苯基）4,1:侧氧基噻二唑 咬-3-酮卸鹽 將以上溶液及1〇〇 mg之10% Pd/C在1 atm下氫化6 h。過濾 催化劑並冷凍乾燥濾液以得到粉末。使用丨〇% MeCN/7jc -100% MeCN之梯度藉由製備型hplc將其純化以得到23 mg 呈白色非晶形固體之產物。以丨當量碳酸氫鉀將其轉化為鉀 鹽· mp >260°C ; 4 NMR (DMSO-d6) δ· 7.32-7.14 (m，5H)， 6.35 (s，1H)，6.26 (s，broad，1H)，3.93,（s，2H)，3·76 (s，2H); MS (M-H)_ = 335。 實例9 5_(2U_經基曱基苯基）+ :侧氧基US噻二唑啶 -3-晒
〇 A· 5-(2-苯曱氧基-6-氟-4-甲基苯基^^二侧氧基β1，2,5· 噻二唑啶-3_酮 116580.doc -91 - 200800928 向微波瓶中添加150 mg(0.33 mmol)5-(2 -苯甲氧笑4、、臭 -6-氟苯基）-1，1-二側氧基-i，2,5-噻二唑啶-3-酮鉀鹽及125 1^聚苯乙烯-肆（三苯膦）|巴（〇)(〇.1111111〇1/§)，繼而添加4.5社 DME。向其中添加80 mg(1.33毫莫耳）甲基蝴酸，繼而添加 1 · 3 mL之2 · 0 Μ奴酸納水溶液。在微波設備中將混合物在12 〇 °C下加熱30 min。過濾樹脂並在減壓下移除溶劑。將水添 加至殘留物中並以MTBE洗滌溶液。直接將水相於了一步 驟。 B· 5-(2-氟-6_經基-4-甲基苯基）_1，1_二側氧基d，2,5_嗟二 唑啶-3-酮 將以上溶液及100 mg之10% Pd/C在1 atm下氫化18 h。過 濾催化劑並冷凍乾燥濾液以得到粉末。使用2% MeCN/水-50% MeCN/水之梯度藉由製備型HPLC將其純化以得到呈 白色非晶形固體之產物：mp = 164-166 °C ; 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.13 (s，1H)，6.57 (s，1H)，6.55 (s，1H)，4·30 (s，1H)，2·23 (s，3H); MS (M-H)- = 259。 實例10 苯甲酸5-苯甲基-3-氟_2-(l，l，4-三側氧基-1，2,5_噻二唑咬_2-基）-苯酯
116580.doc -92- 200800928 在〇 °C下向37 mg(0.l mmol)5_(4_溴_2_氟卜羥基苯 基）-l，l-二側氧基·1，2,5-噻二唑啶-3-酮鉀鹽（實例8)於5 mL DMF中之溶液中逐滴添加0el mL第三丁醇鉀於thf中之i 〇 Μ溶液。將混合物在〇。(：下攪拌丨min，接著添加14 mg(〇 ^ mmol)苯甲醯氯。將混合物在下攪拌5min。藉由添加兩 滴水而使混濁溶液澄清並使用10% MeCN/水至75% MeCN/
水之梯度藉由製備型HPLC直接純化溶液以溶離產物。冷凍 乾燥提供呈白色非晶形固體之產物：mp = 9〇_95t： ; MS (M-H) - 439。以1當量碳酸氫舒將其轉化為其卸鹽。4 NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d，J = 8·1 Hz，2H)，7·71 (t 1Η) 7.56 (t, 1H), 7·33-7·28 (m，4H)，7.25-7.19 (m，1H) 7 13 (d J =11·4 Hz，1H)，7·08 (S，1H)，3.98 (s，2H)，3·81 (s，2H)。 實例11 苯甲酸3_氟-5-甲基-2-(l，l，4_三側氧基_1，2,5_嗟二嗤咬_2_ 基）-苯酯
在 〇°C 下向 36 mg(0.12 mmol)5-(2-氟-6-羥基·4.甲基苯 基）-1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮鉀鹽（實例9)於0 7 mL DMF中之溶液中逐滴添加0.12 mL第三丁醇鉀於THF中 之1 ·0 Μ溶液。將混合物在0 °C下攪拌1 min，接著添加17 mg(0.12毫莫耳）苯甲醯氯。將混合物在〇。〇下攪拌min。 藉由添加數滴水而使混濁溶液澄清並使用1 〇% MeCN/水至 116580.doc -93- 200800928
75% MeCN/水之梯度藉由製備型HpLC直接純化溶液以溶 離產物。冷凍乾燥提供呈白色非晶形固體之產物：mp = 88-92°C。以1當量碳酸氫鉀將其轉化為其鉀鹽。lH NMR (DMSO-d6) δ 8·11 (d，J = 7·1 Hz，2H)，7.72 (t，1H)，7.6 (t， 2H)，7.08 (d，J = 11.6 Hz，1H)，7·03 (s，iH)，3·82,（s，2H)， 2.35 (s，3H); MS (M-H)· = 363 〇 實例12 5-(4•環丁基甲基·2·氟-6-羥基苯基側氧基q，2,5_噻 二嗅咬-3-酮奸鹽
類似於實例8步驟A及B，自5-(2-苯甲氧基漠…敗苯 基）-1，1-二側氧基- 塞二σ坐唆鉀鹽及環丁基甲基
-9-ΒΒΝ製備此化合物以得到呈白色非晶形固體之產物：mp 春 =138-141 C。以1當ϊ破酸氩钟將其轉化為其鉀鹽。ipj NMR (DMSO-d6) δ 6.40-6.20 (m，2H)，3.93 (s，2h)，198 (m，2H)， 1.85- 1.32 (m，7H); MS (M-Η)· = 313 〇 實例13 5_(4_環己基曱基氟-6-經基苯基）-1，1_二側氧基嘆
116580.doc -94- 200800928 Α·環己基甲基-9-ΒΒΝ 在室溫下向亞甲基環己烷（287 mg，3.0 mmol)於THF(7.5 mL)中之溶液中添加一ΒΒΝ(0·4 Μ，7·5 mL，3 〇 mm〇1)並將 其搜拌72 h。經由真空移除溶劑以得到標題化合物並將其 直接用於下一步驟。 B· 5_(4-環己基甲基-2-氟-6-羥基苯基）44-二側氧基 -1，2,5-噻二唑啶-3-酮 φ 類似於實例8步驟A及B，自5-(2-苯甲氧基_4-溴_6_氟苯 基）-1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶_3_酮鉀鹽及環己基甲基 -9-BBN製備此化合物以得到呈白色非晶形固體之產物：ms (M-Η)· = 341 〇 實例14 7-[2-氟-4·羥基-3-(1，1，4_三側氧基4,2,5_噻二唑啶_2_基）_苯 基]-2,2-二甲基庚腈
A· 2-苯甲氧基_6_氟苯甲酸苯甲輯 向2.6 g(16.7 mmol)2备6·經基笨甲酸及6 %抑〇職⑷ 碳酸卸於i 5 mL DMF中之混合物中緩慢添加8 $ §⑼醜叫 本曱基 >臭。將混合物在室溫下撥抹$ ^ 、長 欖件5h。添加另外lg苯甲基 溴並將混合物在室溫下攪拌18 h。蔣浪人I ^ 將此合物傾入水中並以 116580.doc -95- 200800928 乙酸乙酯萃取。以水洗滌有機相（3 χ)並以飽和NaCl洗滌1 次。經硫酸納乾燥溶液並在真空下移除溶劑。藉由急驟層 析純化殘留油狀物以得到產物。直接將其用於下一步驟。 B· 2 -苯甲氧基-6_氟苯甲酸 向7.3 g(21.7 mmol)2-苯甲氧基-6_氟苯甲酸苯甲酯於75 mL甲醇中之溶液中添加20 mL之1·〇 n NaOH。將混合物在 5〇 C下攪拌24 h。添加另外1〇瓜乙之1.〇 ν NaOH並將混合物 φ 在室溫下攪拌18 h。在減壓下移除溶劑並將水添加至殘留 物中。以MTBE洗務溶液並以1 n HC1酸化水相。以乙酸乙 酯（2 X )萃取混合物並經硫酸鈉乾燥有機溶液。在減壓下移 除溶劑以得到呈油狀物之產物：NMR (CDC13) δ 7·44-7·31 (m，6Η)，6.84-6.79 (m，2Η)，5·22 (s，2Η)。 C· (2-苯甲氧基_6-氟苯基）-胺基甲酸第三丁商旨 向3.2 g(13.0 mmol)2-苯甲氧基-6-氟苯甲酸於20 mL第三 丁醇/甲本（1:1)中之溶液中添加2·〇 g(H8 mmol)三乙胺，繼 • 而逐滴添加4·6 g(16.7毫莫耳）DPPA。將溶液在室溫下擾拌 15 min，接著在i〇(TC下攪拌18 h。冷卻混合物並接著傾入 水中。以乙酸乙酯萃取混合物並在減壓下自有機相移除溶 劑。將二氯甲烷添加至殘留物中並過濾任何不溶性物質。 使有機溶液通過使用二氯甲烷之矽膠墊以溶離產物。在減 壓下移除溶劑以得到呈白色固體之產物：mp = 1 Q 3 _ 1⑽。C ; H NMR (CDC13) δ 7.43-7.32 (m，6H)，7.13-7.06 (m，1H)， 6.78-6.73 (m，2H)，5·10 (s，2H)，1·48 (s，9H)。 D· (6_苯甲氧基-3-溴-2-氟苯基）-胺基甲酸第三丁酯 116580.doc -96- 200800928 在〇°C下向（2-苯甲氧基-6-氟苯基）-胺基甲酸第三丁酯 (2.35 g，7.41 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加NBS (1.45 g，8.15 mmol)。將混合物在〇°c下攪拌3〇 min，並接著 在室溫下擾拌18 h。接著將其傾入水中，以Et〇Ac萃取，以 水及鹽水洗滌，並以MgS〇4乾燥。移除溶劑以得到標題化 合物並將其用於下一步驟。 E· [(6-苯甲氧基-3-溴-2-氟苯基）-第三丁氧基羰基胺基卜 乙酸甲酯 ® 類似於實例1步驟G製備標題化合物。 i: F· (6-苯甲氧基-3-溴-2-氟苯基胺基）-乙酸甲酯 類似於實例1步驟I製備標題化合物。 G· 5-(6-苯甲氧基-3-溴-2-氟苯基二侧氧基-^^噻 二唑啶-3-酮 類似於實例1步驟Η至J製備標題化合物。 Η· 苯甲氧基_2_氟-3_(1，1，4-三侧氧基噻二 φ 唑啶_2_基苯基】_2,2_二甲基庚-6-烯腈 在微波設備中將5-(6-苯甲氧基_3_溴_2_氟苯基二侧 氧基-1，2,5-嗟二嗤咬-3-酮（1 ·〇 g，2.4 mmol)、2,2-二甲基庚 冬烯腈（493 mg，3·6 mm〇1)、pd(〇Ac)2(1〇8 叫，〇 48 mmol)、三乙胺（1.67 mL，12 mmol)及2-(二第三丁基膦基） 聯苯(286 mg，0.96 mmol)於乙腈（15 mL)中之混合物在1〇〇 °C下攪拌10 min。接著將其過濾並移除溶劑以得到呈紅色 液體之標題化合物。無需純化即將該物質用於下一步驟。 I· 7_[2_氟_4_羥基-3-(1，1，4_三侧氧基·ns·噻二唑啶 116580.doc -97- 200800928 基）-苯基卜2,2-二甲基庚腈 類似於實例8步驟B製備標題化合物二ms (M-H)- = 382。 實例15 5-(2,4-一氟-6-羥基苯基二侧氧基噻二唑啶·3_酮
A· 3,5-.一敗-2-确基苯紛 在氣氣層下於強烈攪拌下向3,5-二氟苯酚（15〇 g，115 mmol)於二氣曱烷（20 mL)中之黃色溶液中添加硫酸銨鎳 (4.56 g，11.54 mmol)，繼而添加硝酸（69%，〇 74 mL，11 54 mmol)。接著將所得異質混合物在環境溫度下強烈攪拌3〇 分鐘。將其過濾並在減壓下移除二氯曱烷。藉由管柱層析 純化殘留物以得到作為標題化合物之黃色固體。 B. 苯甲氧基_4,6·二氟硝基苯 類似於實例14步驟A製備標題化合物。 C. 2-苯甲氧基-4,6-二氟苯胺 在氫氣球氛圍下在EtOAc(18 mL)及1〇〇 mg之5%碳载銷 中還原2-本甲乳基-4,6-二敗石肖基苯（1·〇 g，3.77 mm〇 1)6 h。 經由矽藻土過濾混合物並在減壓下移除溶劑。藉由管挺展 析純化殘留物以得到作為標題化合物之黃色液體。 D· (2-苯甲氧基-4,6-二氟苯胺基）乙酸甲酯 類似於實例1步驟G製備標題化合物。 E· N-(第三丁氧基羰基胺磺醯基）-N-(2_苯甲氧基_4,6_二 116580.doc -98- 200800928 氟苯基）甘胺酸甲酯 類似於實例1步驟Η製備標題化合物。 F. 5-(2,4-二氟-6-羥基苯基二側氧基-1，2,5-噻二唑 啶-3-酮 類似於實例1步驟I至J及步驟Ν製備標題化合物，(Μ-Η)_ = 263 〇 實例16 5-(1-象-3-經基-7-甲基蔡-2-基）-1，1-二侧氧基-1，2,5 -嗟二唆 咬-3-嗣
Α. (3-苯甲氧基-7-溴萘-2-基）-胺基甲酸第三丁酯 類似於實例14步驟Α至C，自7-溴-3-羥基-2-萘甲酸製備標 題化合物。 B.丨(3·苯甲氧基-7 -演蔡-2-基）-第三丁氧基獄基-胺基】·乙 酸甲酯 類似於實例14步驟E，使用氫化鈉替代碳酸鉀來製備標題 化合物。 C· (3-苯甲氧基-7-溴萘-2-基胺基）-乙酸甲酯 類似於實例14步驟F製備標題化合物。 D· (S-苯甲氧基-7-溪-1_襄茶-2-基胺基）-乙酸甲醋 116580.doc -99- 200800928 向（3-苯甲氧基-7-溴萘-2-基胺基）」乙酸甲酯（5.0 g，12·5 mmol)於乙腈（200 mL)中之溶液中添加SelectFluoro(6.6 g， 18·7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。蒸發溶劑並在 EtOAc與飽和NaHC03之間萃取殘留物。以水洗滌有機層兩 次，接著經NaeCU乾燥。蒸發溶劑以得到棕色油狀物。接 著藉由以60-80%乙腈/水溶離之Biotage反相純化油狀物以 得到標題化合物。 E· 5-(3-苯甲氧基-7-溴-1-氟萘-2-基）-1，1-二侧氧基-1，2,5-噻二唑啶-3_酮 類似於實例1步驟Η至J，自（3-苯甲氧基-7-溴-1-氟萘-2- 基胺基）-乙酸甲酯製備標題化合物。 \ F· 5_(1•氟-3-羥基-7-甲基萘-2-基）-1，1-二側氧基-1，2,5-噻 —υ^ί. - 3 - 8¾ 類似於實例9步驟A及B，自5-(3-苯甲氧基-7-漠小氟萘-2- 基二側氧基-12,5 —噻二唑啶-3_酮製備標題化合物·· MS (M_H)_ = 309 〇 實例17 5-(1-氟-3-經基萘-2·基）·1，1-二侧氧基_1，2,5_逢二啥咬-3-酮
〇 標題化合物作為實例16之副產物而獲得：MS (M-Η)·= 116580.doc -100- 200800928 295 ° 實例18 5-(7_乙基-1_氟-3_羥基-5,6,7,8_四氫萘-2-基）-1，1_二側氧基 -1，2,5-噻二唑啶-3-酮
A· 5-(3_本甲氧基-1_氣·7_乙稀基蔡-2_基）-1，1 --一側氧基 -1，2,5-噻二唑啶-3-酮 向微波瓶中添加5-(3_苯甲氧基-7-溴-1-氟萘-2-基）-1，卜二侧 氧基_1，2,5-嘆二嗅唆-3·酮（340 mg，0.73 mmol)(來自製備實 例16之中間體）、4,4,5,5-四曱基-2-乙烯基-1，3,2-二氧硼咪 (0.24 mL，1.46 mmol)、聚苯乙烯·肆（三苯膦）鈀（0)(0.1毫莫 耳 /公克）(365 mg，0.0365 mmol)、Na2C03(2 M，1.83 mL，3·65 mmol)及DME(2.5 mL)。接著在微波中將混合物在1 i〇°c下 加熱30 min。接著過濾樹脂並藉由以10-90% Et〇H/水溶離 之Biotage反相快速純化殘留物以得到含有標題化合物之溶 離份·· MS(M+H)+ = 413。合倂溶離份且無需濃縮即用於下 一步驟。 B. 5-(7-乙基-1·氟-3-經基蔡-2-基）-1，1-二側氧基_1 2 $隹 二唑啶-3-酮 向以上溶液中添加10% Pd/C(50 mg)並將其在氫氣球氛圍 116580.doc -101 - 200800928 下擾拌1 8 h。接著過慮Pd/C並濃縮以得到標題化合物：ms (M-Η)· = 323。以1當量碳酸氫鉀將其轉化為鉀鹽。 C· 5-(7-乙基-1-氟-3_羥基 _5,6,7,8_ 四氫萘-2-基）-1，1_二側 氧基-1，2，5 -嗟二唾唆_3_嗣 向於AcOH(l mL)中之以上鉀鹽中添加pd/c(450 mg) 並在氫（1 atm)下將混合物強烈攪拌72 h。過濾Pd/C並濃縮 濾液。接著將殘留物溶解於水中並以醚洗滌。冷柬乾燥水 層以得到固體。接著藉由HPLC純化固體以得到標題化合 物：MS (M-Η)- = 327。 實例19 5_[1_氟-3-羥基_7-(5-羥基-4,4-二甲基戊基）·萘_2_基]-14-二 側氧基-1，2,5 -垄二嗤咬_3_綱
A·(五)_2,2_二甲基-5-(4,4,5,5,四甲基-i，3,2-二氧硼咪-2-基）-戊-4-烯-1-醇 向 2,2-二甲基戊_4-烯+醇（4·9 g，42.9 mmol)於 DCM(500 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基_2_乙烯基·1，3,2-二氧硼 咪（22 mL，128 mmol)及 Grubbs催化劑（3·53 g，4·29 mmol)並 將混合物在40°C下加熱18 h。濃縮混合物並以飽和NaHC〇3 洗滌並純化以得到呈綠色結晶之標題化合物。 116580.doc •102- 200800928 Β· [1*"氟-3-經基-7_(5-經基-4,4-二甲基戊基）-萘 基]-1，1-二侧氧基-1，2,5_嘆二唾唆_3-酮 自5-(3-苯甲氧基_7-溴-1-氟萘_2-基）-1，1-二側氧基-1，2,5-嗟二嗤啶_3_酮及（五)-2,2-二甲基_5-(4,4,5,5-四曱基-Μ，2-二氧侧咪-2-基）-戊-4-烯-1-醇開始，類似於實例9步驟Α及Β 製備標題化合物，MS (M-Η)- = 409。 實例20 5_[8_氟_6_羥基_7气1，1，4-三側氧基4,2,5-噻二唑啶-2-基）_萘 -2-基卜2,2_二甲基-戊酸
Α· 2,2-二甲基-戊 _4_烯酸-9_BBN 在〇°C下向2,2-二甲基-戊-4-烯酸（500 mg，3.0 mmol)於 THF(4 mL)中之溶液中添加 9-ΒΒΝ(0·5 M，17 mL，3·0 mmol) 並將其在0°C下攪拌2 h。經由真空移除溶劑以得到標題化 合物並將其直接用於下一步驟。 B. 5-丨8·氟·6_羥基-7-(1，1，4_三側氧基·1，2,5_噻二唑啶 基）-萘-2-基]-2,2-二甲基_戊酸 類似於實例8步驟Α及Β，除在步驟Β中使用Pd(OH)2替代 10%Pd/C之外，自5-(3-苯甲氧基-7-溴-1-氟萘-2-基）_151-二 側氧基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮及2,2-二甲基·戊-4-烯酸 116580.doc -103- 200800928 -9-BBN製備此化合物：MS (M-H)- = 423。 實例21 使用描述於實例10中之適當起始物質及通用程序製備下 列實例。 實例 化举名 " ~ MS (m/z) 21-1 苯曱酸4-敗-6-甲基·3-(ΐ，ΐ，4·三側氧基-1，2,5-噻二唑 咬-2-基)·萘-2-酉旨 21-2 苯甲酸6_乙基斗13-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-嘆二唑 淀-2-基)-5,6,7,8-四氫萘·2-酯 (M-H)- = 431 21-3 苯甲酸4-氟-3-(1，1，4-三側氧基-ΐ，2,5-嗟二唑啶-2-基)-萘-2-酯 (M-H)- = 399 21-4 苯甲酸4-氣·6_(5_經基_4,4-二曱基戊基XU，4•三側 氧基·1，2,5-嗟二唑啶-2-基V萘-2-酯 (Μ-Η)· = 513 21-5 苯曱酸3-亂·5_(2-甲磺醯氧基甲基苯甲 基)-2-(1，1，4-三側氧基-ΐ，2,5-噻-唑啶基)-苯酯 (M-H)' = 547 21-6 笨曱酸3-氟-5-(2-曱磺醯氧基-4-曱基苯曱 基)-2-(1，1，4-三側氧基-i，2,5-嗟二唑啶-2-基V笨酯 (M-H)· = 547 21-7 爹工酸4-(6_氰基_6,6_二甲基己基)_3_氟〜^认三側 氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基V苯酯 (M-H)_ = 486 21-8 笨甲醍3-氟-5·(2-甲磺醯基胺基曱基苯甲 基)-2-(1，1，4-三側氧基·1，2,5-噻-崦嚏·2_|ν笼酯 (M-H)'= 546 21-9 苯甲酸3·氟-5·(2-曱石黃醯基胺基+曱基笨曱 (M-H)- = 546 21-10 f甲釀3-氟·5-(2-甲磺醯氧基_3·曱基苯甲 基)-2-(1，1，4-三側氧基-ΐ，2,5·噻-唑噔-9_萁)-节喃 (M-H)'= 547 實例22 5-(4-6基氟_6_羥基苯基）侧氧基小…^噻二唑 唆-3-嗣
Α· 5-(2-苯甲氧基氟冬乙烯基苯基）二侧氧基 -1-[1，2,5]噻二唑啶酮 116580.doc 200800928 在微波設備中將5-(2-苯甲氧基溴_6_氟-苯基卜^ —二 側氧基-1 -[ 1，2,5]ϋ塞 ^一 唾咬-3-闕（300 mg，0.72 mmol)、 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基 _[ι，3,2]二氧硼咪（166 mg，1·08 mmol)、PS-Ph3-Pd(150 mg，50重量 ％)&K2C03(2 Ν，1·44 mL) 於DME(8 mL)中之混合物在130°C下加熱3 h。過濾懸浮液並 在減壓下移除溶劑以得到呈紅色油狀物之粗產物。 B· 5-(4-乙基-2-氟_6_羥基苯基二側氧基-噻 二嗤咬-3-酮 向5-(2-苯曱氧基-6-氟-4-乙烯基-苯基）-ΐ，ι_二側氧基 -1-[1，2,5]嗟二唑啶 _3_ 酮（350 mg，0.97 mmol)於 10 mL 之
Et0H/H20(l:l)中之攪拌溶液中添加k2C〇3(138 mg，1〇 mmol)及Pd/C( 100 mg)，並接著在1 atm下在室溫下氫化2 h。經由矽藻土過濾懸浮液並藉由冷凍乾燥移除溶劑。藉由 製備型HPLC純化殘留物以得到呈白色固體之產物。Ms (M-H)· = 273 〇 C· 5_(4_乙基_2_氟冬羥基-苯基w山二侧氧基小【^】 嘆二嗤唆鉀鹽 向5-(4-乙基-2-氟-6-羥基-苯基）-1，1_二側氧基 噻二唑啶-3_酮（35 mg，0.13 mmol)於5 mL水中之溶液中添 加KHC〇3(〇.5 N，0.26 mL)並將溶液在室溫下攪拌2〇 min。 藉由冷凍乾燥移除溶劑以得到呈白色固體之產物。 實例23 5-(4-環戊基甲基_2_氟-6_羥基苯基兴^^二側氧基 噻二唑啶_3_酮 116580.doc -105- 200800928
類似於實例8步驟A及B，自5-(2-苯甲氧基-4-溴-6-氟苯 基）-1，卜二側氧基-1，2,5-噻二唑啶酮鉀鹽及環戊基甲基 -9-BBN製備此化合物以得到呈白色非晶开j固體之產物：Ms (M-Η)· = 327 〇 實例24 鲁 5-(2,3-二敗-6-經基-4-甲基苯基）-1，1_二侧氧基-[;1，2,5】嗟二 唑啶-3-酮
A· 6·溴-3,4-二氟-2-硝基苯酚 在室溫下向含有2-溴-4,5-二氟苯酚（2.7 g，12.9 mmol)及 Φ 硫酸銨鎳（2·6 g，6.46 mmol)之圓底燒瓶中添加二氯甲烧（15 mL)。逐滴添加7〇%硝酸（1·2 ^1)溶液並將漿料攪拌20至30 min。接著以過量MgS04中止混合物，過濾並濃縮。無需純 化即將產物用於下一步驟。 Β· 2-胺基-3,4_二氟苯酚 自6_溴-3，4-二氟-2-硝基苯酚開始，類似於實例9步驟B製 備標題化合物，無需純化即將產物直接用於下一步驟。 C· N，N-(2,3_二氟_6_羥基苯基）-乙醯胺 116580.doc -106- 200800928 在冰浴中冷卻含有2 -胺基-3，4 -二氟苯齡（i.o g，6.96 mmol)、THF(l〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)之圓底 燒瓶。經5 min缓慢添加乙酸氯（0·52 mL，7·3 1 mmol)並擾拌 額外15 min。接著濃縮混合物並在DCM與碳酸氫納之間分 溶。以MgS04乾燥經合倂有機部分並濃縮。純化殘留物以 得到標題化合物：MS (M-H)_ = 186。 D· N-(6-苯甲氧基-2,3-二氟苯基）-乙醯胺 自N，N-(2,3-二氟-6-羥基苯基）-乙醯胺開始，類似於實例 ® 14步驟A製備標題化合物：MS (M-Η)· = 276。 E. 6-苯甲氧基-2,3-二氟苯胺 將含有#-(6-苯甲氧基-2,3-二氟苯基）-乙醯胺（ΐ·〇 g)、氫 氧化鉀（1.0 g)、水（2 mL)及乙醇（10 mL)之圓底燒瓶在90°C 下加熱10 h。接著濃縮混合物並以EtOAc及水萃取兩次。經 MgSCU乾燥經合倂有機層，過濾並濃縮。直接將產物用於 下一步驟。 φ F_ 6-苯曱氧基-4-溴_2,3-二氟-苯胺 在冰浴中攪拌含有ΛΓ-溴代丁二醯亞胺（0.52 mg，2.93 mmol)及二氣曱烷（5 mL)之圓底燒瓶。一次性快速添加6_苯 甲氧基 _2,3_二氟苯胺（〇 69 mg，2.93 mmol)於 10 mL二氯曱 烧中之溶液。將所得混合物攪拌20 min，接著添加水並以 DCM萃取所得混合物兩次。經MgS〇4乾燥有機部分，過濾 並濃縮以得到標題化合物，無需純化即將其直接用於下一 步驟。 G· 5_(6_苯甲氧基_4_溴-2,3_二氟-苯基）-1，1-二側氧基 116580.doc • 107- 200800928 -[1，2,5]嘆二唑咬-3-酮 自6-本甲氧基-4-溴-2,3-二氟苯胺開始，類似於實例1步驟 G、Η、I及J製備標題化合物。接著當處理時以in hci中和 所得鉀鹽以得到標題化合物·· MS (Μ·Η)· = 432。 Η· 二氟-6_經基-4_甲基-苯基）-1，1-二侧氧基 嗟二唾咬-3_酮 自5-(6_本甲氧基_4·漠-2,3 -二氟苯基二侧氧基 -Π，2,5]噻二唑啶酮開始，類似於實例9步驟八及8製備標 題化合物：MS (M-Η)- = 277。 實例25 5_(2,3_二氟-6-羥基苯基）-ΐ，ι_二侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶_3_綱
A· M6-苯甲氡基_4-溴_2,3_二氟苯基）_1，1_二侧氧基 •―丨1，2，；]噻二唑啶酮 自苯甲氧基-4-溴-2,3-二氟苯胺開始，類似於實例i步驟 G Η、I及j製備標題化合物，接著在處理後以1 n hci中和 所得鉀鹽以得到標題化合物：MS (M-Η)· = 432。 B· ^(2,3_二氟-6-羥基苯基）-1，1_二侧氧基qns】噻二唑 咬 自5-(6-苯甲氧基+溴-2,3-二氟苯基）4山二侧氧基 -Π，2,5]嗟二唾啶酮開始，類似於實例9步驟b製備標題化 116580.doc 200800928 合物以得到標題化合物：MS (M-H)- = 263。 實例26 1，1 一^則氧基-5-(2,3,5-三氟-6-經基_苯基）-[1，2,5】嗟二嗤唆 -3-酮钟鹽
Α· 3,4,6-三氟_2_硝基苯酚 以2,4,5-三氟苯酚開始，類似於實例LCS200步驟a製備標 題化合物以得到直接用於下一步驟之產物。 B· 2_苯甲氧基_1，4,5_三氟硝基苯 自3’4’6_二氟硝基苯紛開始，類似於實例丨4步驟a製備 標題化合物，接著以管柱層析純化粗產物以得到產物：Ms (Μ·Η)_ = 282 〇 C· 苯甲氧基-3,5,6-三氟苯胺 向含有2-苯甲氧基·M，5_三氟冬硝基苯（〇·44 g，154 〇1)、鋅粉(0·50 g，7·71 mm〇l)及固體氯化銨（0.17 g，3.08 mm〇1)之圓底燒瓶中添加乙醇與水之混合物（2:1比率，共15 mL)。將所得漿料在6〇r下加熱9〇min。過濾混合物，以甲 醇洗滌並濃縮濾、液。以Et〇Ac及水萃取殘留物兩次，經
MgSCU乾燥並濃縮。無需純化即直接將粗產物用於下一步 驟。 D· 5师(2-苯甲氧基·3,5士三氣_苯基侧氧基也㈤ 116580.doc 200800928 嗔二唾唆 〇自2本甲乳基_3,5,6_三氟苯胺開始，類似於實例1步驟 1及J製備標題化合物，在處理期間以HC1水溶液中 得鉀鹽以得到所需產物：ms(m-h)- = 371。 則氧基-S-(2,3，S-三敗-6-經基·苯基嗟二 _ 苯甲氧基-3,5,6_三氟苯基）-1，1-二側氧基-[1，2,5] 噻二唑啶-3’開始’類似於實例8步驟B製備標題化合物以 得到所需鉀鹽：ms(m_h)- = 281。 實例27 5 (2氟-6-經基苯基二側氧基-ns]嘆二嗤咬冬酬卸鹽
A· 2-(2-苯甲氧基-6_氟苯胺基卜乙酸甲酯 將2-苯甲氧基_6_氟苯胺（95〇 mg，4·37 mmol)、演乙酸甲 酉旨（456 pL，737 mg，4.82 mmol)及碳酸鉀（1·21 g，8.76 mmol) 於DMF(10 mL)中之混合物在60°C下加熱18 h。將混合物傾 入乙酸乙酯中並以水萃取一次並以鹽水萃取五次。乾燥有 機層’過濾並在減壓下移除溶劑以得到粗油狀物，將該粗 油狀物在Isco Companion(80 g石夕膠，0_30%己烧/乙酸乙酉旨 梯度）上層析以得到呈油狀物之2-(2-苯甲氧基-6-氟苯胺 基）-乙酸曱酯。MS (M+l)+ = 290; NMR (CDC13): δ 7·39 (m， 5Η)，6·67 (m，3Η)，5.10 (s，2Η)，4·57 (br s5 1Η)，4·11 (m， 116580.doc •110· 200800928 2H)，3.72 (s，3H)。 Β· N-(第三丁氧基羰基胺磺醯基）-N-(2-苯甲氧基_6-1苯 基）甘胺酸甲酯 將氣績醯異氰酸酯（379 pL，616 mg5 4.36 mmol)溶解於二 氯曱烷（5 mL)中，在冰浴中冷卻。向其中逐滴添加第三丁 醇（416 pL，322 mg，4.35 mmol)於二氯甲烷（2 mL)中之溶 液’接著冷攪拌混合物5 min，接著在室溫下攪拌丨5 min。 向再冷卻溶液中逐滴添加2-(2-苯甲氧基-6-氟苯胺基> 乙酸 甲酉曰（840 mg，2.90 mmol)及休尼格驗（Himig’s base)(859 pL， 63 7 mg，4·93 mmol)於二氯甲烷中之溶液並將所得溶液溫至 室溫。在4 h後，LC/MS顯示反應完成。以水萃取溶液並乾 燥有機層，過濾並在減壓下移除溶劑。在Isco c〇mpani〇n(8〇 g矽膠，20-50%己烷/乙酸乙酯梯度）上層析殘留物質以得到 呈油狀物之N-(第三丁氧基羰基胺磺醯基苯甲氧基 -6-氟苯基）甘胺酸甲酯。MS (M-1)- = 467; NMR (CDC13): δ 7·51 (br s，1Η)，7·40 (m，5Η)，7·24 (m，2Η)，6.78 (m，2Η)， 5·16 (s，2H)，4.60 (dd，J = 101 及 18 Hz，2H)，3·64 (s，3H)， 1.46 (s，9H) 〇 C· N-胺磺醯基_択-(2-苯甲氧基-6-氟苯基）甘胺酸甲酯 將N-(第三丁氧基羰基胺磺醯基苯甲氧基-6-氣苯 基）甘胺酸甲酯（980 mg，2.09 mmol)於1〇 mL三氟乙酸··二氣 甲烧（1:1)中之溶液在室溫下擾拌15 min。在減壓下移除溶 劑並在Isco Compani〇n(80 g矽膠，30-60%己烷/乙酸乙酯梯 度）上層析殘留物以得到小胺磺醯基_^(2_苯曱氧基氟 116580.doc -111 - 200800928 苯基）甘胺酸甲酯。MS (M-l)- : 367 NMR (CDC13): 5 7·41 (m，5Η)，7.25 (m，1Η)，2·21 (m，2Η)，5·13 (d，2Η，J = 5·〇 Hz)，5·02 (br s，2H)，4.39 (dd，J = 32及 19 Hz，2H)，3.70 (s， 3H) 〇 D· 5-(2-氟-6·經基苯基二侧氧基-[1，2,5】嘆二嗤咬 酮鉀鹽 向N-胺石頁酿基-N-(2 -苯甲氧基-6-氟苯基）甘胺酸甲酉旨（4 5 5 mg，1.24 mmol)於 THF(3 mL)中之溶液中添加 1β25 mLii M 第三丁醇鉀（1.25 mmol)並將混合物在室溫下攪拌18 h。添 加額外200 μί第三丁醇鉀並攪拌溶液額外4·5 h，此時藉由 LC/MS顯示起始酯已耗盡。在減壓下移除溶劑並將殘留物 溶解於水中並以醚萃取。向水相中添加乙醇（2 mL)繼而添 加9〇mg之10%碳載鈀並在latm下氫化混合物。接著經由矽 藻土繼而經由濾片濾去催化劑，並濃縮濾液，冷凍並冷凍 乾燥以得到呈非晶形吸濕性物質之標題化合物⑽⑷）- = 245 〇HR-MS: (^,^) = 245.0029 =245.003^ 麵（DMSO-d6): δ 7.1G (m，1H)，6.65 (' 2h)，3 % (s， 實例28 2-(4-{3·[3ϋ經基邻，M_三側氧基小[…】嘆二唾咬 1基)-苯基卜丙醯基胺基}_丁氧基)錢基.苯甲酸甲輯卸鹽
116580.doc 112- 200800928 A· 2-(4-第三丁氧基羰基胺基丁氧基）-6·羥基苯甲酸甲酯 向2,6-二羥基苯甲酸曱酯（1〇 g，5.95 mmol)及4_(B0e-胺 基）-1-丁醇（1.1 mL，5.95 mmol)於 60 mL THF中之溶液中添 加 PPh3(1.7 g，6.5 mmol)及 DEAD(2.97 mL，6_5 mmol)。將溶 液在室溫下攪拌1 8 h，接著在減壓下移除溶劑。使用己烷 /EtOAc梯度（5:1至2:1)藉由急驟層析純化殘留物以得到呈 無色t液體之產物。 φ B· 2-苯甲氧基_6-(4·第三丁氧基羰基胺基-丁氧基）_苯曱 酸甲酯 向2-(4_第三丁氧基羰基胺基_丁氧基）-6_羥基_苯甲酸甲 醋（1·5 g，4.4 mmol)於20 mLDMF中之溶液中添加苯甲基漠 (0.56 mL，4·6 mmol)及K2C03(1.8 g，13·0 mmol)並將懸浮液 在室溫下攪拌3 h。將混合物傾入水中並以Et〇Ac萃取。乾 燥有機層，過濾並在減壓下移除溶劑以得到油狀物，使用 己烷/EtOAc梯度（5:1至1:1)藉由急驟層析純化該油狀物以 • 仔到呈無色液體之產物。 C· 2-(4-胺基丁氧基）-6-苯甲氧基苯甲酸甲輯 將2-苯甲氧基-6-(4-第三丁氧基羰基胺基_丁氧基）·苯甲 酸甲酯（1.6 g，3.7 mmol)於 30 mL CH2C12/TFA(2:1)中之溶液 在室溫下攪拌20 min。在減壓下移除溶劑並將殘留物再溶 解於CHWl2中。以飽和NaHC〇3、鹽水洗滌溶液並經硫酸鈉 乾燥。在減壓下移除溶劑以得到呈無色液體之粗產物。直 接將其用於下一步驟。 D· 3-[3-苯甲氧基冬氟-4-(1，1，4-三側氧基小【nq嘆二 116580.doc -113- 200800928 嗤咬-2·基）·苯基】·丙烯酸第三丁酯 向5-(2_苯甲氧基溴-6·氟苯基）-1，1-二側氧基-1-[1，2,5] 嘆一嗤σ定_3一酮鉀鹽（實例1，步驟j)(3 〇〇道心ο.?] ^πιοί)、丙 烯酸第三丁酯（0·18 mL，1·〇8 mmol)及三乙胺（1.0 mL，7·2 mmol)於MeCN(l〇 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(〇Ac)2(i5 mg ’ 5重量％)。將懸浮液在i〇(rc下攪拌18 h，過濾並在減 壓下移除溶劑以得到呈紅色油狀物之產物。 _ E· 3_丨3_苯曱氧基-5-氟-4-(l，l，4-三側氧基-1-[1，2,5】噻二 嗤啶-2-基）_苯基]-丙烯酸 將3-[3-苯甲氧基_5_氟，‘三側氧基塞二 嗤〇定_2-基）·苯基]丙烯酸第三丁酯（300 mg，0.65 mmol)於4 mL TFA/CH2C12(1:1)中之溶液在室溫下攪拌3〇 min。在減壓 下移除溶劑，接著再溶解於CH2C12中並再汽提（4 X)以得到 呈紅色油狀物之產物。 F· 2_苯甲氧基_6-(4-{3_【3-苯甲氧基氟_4_(ι，ι，4·三側氧 φ 基_1-【1，2,5】噻二唑啶-2-基）-苯基]-丙烯醯基胺基卜丁氧 基）_苯甲酸甲酯 向3-[3-苯甲氧基·5 -氟-4-(l，l，4-三側氧基_1_[1，2,5]嗟二 唾咬-2-基）_ 苯基]-丙烯酸（250 mg，0.61 mmol)於 DMF(l〇 mL)中之溶液中添加DIPEA((K12灿，0.67 mmol)及 HATU(255 mg，0.67 mmol)並將混合物在室溫下擾拌i 〇 min。向其中添加2-(4-胺基丁氧基）-6-苯甲氧基-苯甲酸甲酯 (302 mg，0.92 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液並在室溫下繼 續攪拌18 h。在減壓下移除溶劑以得到呈黃色油狀物之粗 116580.doc -114- 200800928 產物。 G· 2_(4-{3-[3-氟-5-羥基-4_(1，1，4-三侧氧基-1-【1，2,5]噻二 嗤鳴>2-基）-苯基卜丙醯基胺基卜丁氧基）_6-羥基_苯甲酸甲酯 向2_苯曱氧基-6-(4-{3-[3-苯曱氧基-5_氟-4-(l，l，4-三側氧 基-1-[1，2,5]噻二唑啶_2_基）_苯基]_丙烯醯基胺基卜丁氧 基）_笨甲酸甲酯（300 mg，0.42 mmol)於 10 mL Et0H/H20 (1:1)中之溶液中添加&2(：〇3(138 mg，1 mmol)及 100 mg 之 10%Pd/C。在1 atm下氫化混合物2}1，接著經由矽藻土過濾 催化劑。藉由冷凍乾燥移除溶劑並藉由製備型HPLC純化殘 留物以得到呈白色固體之產物。MS (M-H)_ = 536。 H· 2-(4-{3-[3-氟_5-羥基-4_(1，1，4-三側氧基_1-【1，2,5】噻二 唑啶-2-基卜苯基卜丙醯基胺基卜丁氧基）_6_羥基·苯甲酸甲 酯鉀鹽 向 2_(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三側氧基-ΐ_[ι，2,5]噻二 唑啶_2_基）_苯基]_丙醯基胺基i丁氧基）_6_羥基-苯曱酸曱 鉍（8〇 mg’ 〇·15 mmo1)於水（5 mL)中之溶液中添加KHC03 ’ ·3〇 mL)並將溶液在室溫下擾摔2〇 min。藉由冷;東 乾燥移除水以得到呈淺黃色固體之產物。 實例29 7_[2二氣_4_羥基三側氧基-1-[1，2，S】噻二峻啶-2_ 基）-苯基]-2,2-二甲基庚酸二鉀鹽
116580.doc -115- 200800928 分奋-6-烯酸乙酯 A. 2,2-二甲基-庚〇 M，5 mL)於THF(5 mL)中之攪拌溶液 在_78°C下向 心 Λ _ (1.16 g，10 mmol)於 THF(3 mL)中之 中逐滴添加異丁酸& 4，將溶液緩慢溫至室溫並攪拌2〇 min。 溶液。在添加之夜 ,了8。〇並逐滴添加溴-戊-1-烯（5 mL，1〇 中之溶液。將溶液溫至室溫並攪拌18 接著將溫度降矣 mmol)於 THF(3 I中ϋ以EtO Ac萃取。乾燥有機層，過濾 h。將混合物傾入+ τ …劊。使用己烷/EtOAc(10:l)作為溶離劑藉 並在減壓下移除& ^ 邊留物以得到呈無色油狀物之產物。 由急驟層析純化殘d „ ” t慶-6-烯酸 B. 2,2_二甲基-展 多-6-浠酸乙酉旨（600 mg，3.3 mmol)於 向2,2-二甲基-尽1
MeOH(10 mL)中 & 漆液中添加6 N NaOH(5 mL)並將懸浮液 以1 N HC1酸化溶液並以EtOAc萃取 在室溫下攪拌18 h Λ I旅在減壓下移除溶劑以得到直接用於下 乾燥有機層，過處’ 一步驟之產物。 C. 2-苯甲氧基-6-氟苯胺 向1-苯曱氧基-3-氟-2-硝基苯（10·0 g，40.5 mmol)於1〇〇 mL EtOH及 50 mL 1 N HC1中之溶液中添加 SnCl2(38.3 g， 202·5 mmol)並將溶液回流2 h。在將混合物冷卻至室溫之 後，以固體K2C03將其調節至PH>7並以EtOAc萃取。以水及 鹽水洗滌有機層並經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以得 到呈黃色液體之產物。 D· (2-苯曱氧基-6-農苯基）-胺基甲酸第三丁酯 向 2_ 苯甲氧基_6_ 氟苯胺（217 mg，1.0 mmol)於 CH2Cl2(l〇 116580.doc -116- 200800928 mL)中之溶液中添加（b〇c)2〇(426 mg，2.0 mmol)及 DMAP(24 mg, 0·2 mmol)並將混合物在室温下攪拌18 h。在減壓下移 除溶劑並使用己烷/乙酸乙酯（5:1)作為溶離劑藉由急驟層 析純化殘留物以得到呈白色固體之產物。 Ε· 7-[2-氟-4-羥基-3_(1，1，4-三侧氧基-1-[1，2,5]噻二唑啶 -2_基）-苯基]-2,2-二甲基-庚酸奸鹽 類似於實例14步驟Η及I，自5-(6-苯甲氧基-3-溴-2-氟苯 基）-1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮（實例14，步驟G)及 2,2-二甲基-庚-6-烯酸製備標題化合物。MS (M-H)- = 401。 實例30 5-(7-溴-1-氟-3,6-二羥基萘-2-基）-1，1-二側氧基-[1，2,5]噻二 唑啶-3-酮
OH
A· 2,7 -雙苯甲氧基-3,6-二漠蔡 向 3,6-二溴萘-2,7-二醇（67.64 g，212.7 mmol)於 DMF(400 mL)中之溶液中添加k2C03(64.7 g，468.0 mmol)。將苯甲基 漠（56.0 mL，468 mmol)添加至反應（稍微放熱）中並將混合 物在室溫下攪拌2天。過濾固體，以1:4之DMF/H20洗滌並 靜置以進行進一步萃取。以EtOAc萃取濾液3次並以鹽水洗 滌。在減壓下濃縮EtOAc萃取物，溶解於最少量二氯曱烷中 116580.doc -117- 200800928 並在己烷中濕磨以得到產物。以己烷洗滌經過濾之固體以 得到額外物質，將該物質與經濕磨之固體合倂以得到標題 化合物。 B. (3,6-雙苯甲氧基-7-溴萘-2-基胺基）-已酸 向甘胺酸（10 g，132.2 mmol)於MeCN( 100 mL)中之溶液中 添加四丁基氫氧化銨（97 mL，146.5 mmol)並在室溫下攪拌 混合物直至溶液變清澈。在減壓下移除大部分溶劑以得到 含有白色結晶固體之漿料。在真空下添加並移KMeCN七次 以有助於移除水。以MeCN稀釋至多130 mL之此漿料以產生 1.0 Μ溶液。向3個20 mL微波瓶之各個中置放2,7-雙苯甲氧 基-3,6-二漠-萘（3.33 g，6.66 mmol)及 16·7 mL以上所述之 1 ·0 Μ漿料。以氮鼓入混合物中持續15 min，接著將Cul(127 mg， 0.666 mmol)添加至各容器中，並在氮下藉由3個淨化填充循 環繼而用正性淨化及排出針密封容器。將反應在微波照射 下在150°C下各加熱30 min。合倂反應混合物並在減壓下移 除MeCN。添加飽和NH4C1並以EtOAc萃取混合物3次。向水 層中添加6 MNaOH(pH= 10)並以EtOAc萃取混合物3次。在 減壓下濃縮EtOAc萃取物並向殘留物中添加50 mL之4:1 H20/MeOH。向其中添加 NaHCO3(210 mg，20 mmol)(pH = 1)，從而允許濾去2,7-雙苯甲氧基-3,6-二溴萘起始物質。濃 縮水溶液以得到無需進一步純化即可使用之標題化合物。 C. (3,6-雙苯甲氧基·7·溴·萘-2-基胺基）-乙酸乙酯 向（3,6-雙苯甲氧基-7-溴萘_2_基胺基）-乙酸（5.81 g，1_18 mmol)於1 〇〇 mL乙醇中之溶液中添加濃HC1(5 mL)並將混合 116580.doc •118· 200800928 物在5 0 C下擾择4 h。以飽和故酸録中止反應，以Et〇八^萃 取3次，經NaeCU乾燥並以鹽水洗滌。在真空下濃縮有機層 並在矽石（5-40% EtOAc/己烷）上純化以得到標題化合物。 D· (3,6-雙苯甲氧基-7-溴-1-氟萘-2-基胺基）_乙酸乙酯 將（3,6-雙苯曱氧基-7-溴萘-2-基胺基）_乙酸乙酯（2 36 g， 4.53 mmol)及四氟硼酸1-氟-1，4,6-三甲基吡錠（1 13 g，498 mmol)於乙腈（20 mL)中之懸浮液在微波照射下在1⑽。◦下 加熱10 min以得到練紫色溶液。將溶液傾入鹽水中並以 EtOAc萃取3次，經NaJCU乾燥並以鹽水洗滌。在減壓下濃 縮有機層並在矽石（0-20% EtOAc/己烧）上純化以得到標題 化合物。 E· 5-(3,6-雙苯甲氧基-7-溴-1-氟萘-2-基）-1，1-二側氧基 -[1，2,5]噻二唑啶-3-酮 類似於實例1步驟Η至J，自（3,6-雙苯甲氧基^-溴·^氟萘 -2-基胺基）-乙酸乙酯製備標題化合物。 F· 5-(7·溴-1-氟-3,6-二羥基萘-2-基）-1，1_二侧氧基-[H5】 噻二唑啶-3-酮 在〇°C下在氮下向5-(3,6-雙苯甲氧基_7_漠+氟萘-2- 基）-1，1·二側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-3-酮（232 mg，0.406 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之溶液中添加 bBt3(〇.73i mL， 0.731 mmol)。將反應在〇°C下攪拌5 min，接著以1 N HC1(50 mL)中止混合物並以EtOAc萃取3次，經Na2S04乾燥並以鹽 水洗;條。在減壓下濃縮有機層並使用1 〇-2〇❻/〇 MeCN/水（〇. 1 % TFA)之梯度以反相HPLC純化。用額外甲醇濃縮溶離份以，，耗 116580.doc -119- 200800928 盡過$TFA以得到標題化合物。MS (M+H)+ = Ml。 實例31 5·【8_氟·6-經基Ό，Μ-三侧氧基-1_[1，2,5】噻二唑啶-2-基)-萘-2-基卜2,2-二甲基戊酸異丙酯鉀鹽
Α· 2,2-二甲基-戊_4_炔酸異丙酯 在-78 C 下向 LDA(於 THF 中之 2 Μ，5 mL)於 THF(5 mL)中 之溶液中逐滴添加異丁酸異丙酯（1·3 g，1〇 mm〇1)於thf(3 mL)中之溶液。在添加完成之後，將溶液緩慢溫至並在 該溫度下攪拌1 h。將溫度降至_78t：並逐滴添加3_溴_丙炔 (1.2 g，10 mmol)於THF(3 mL)中之溶液，接著將溶液溫至室 溫並攪拌18 h。將混合物傾入水中並以Et〇Ac萃取。乾燥有 機層，過濾並在減壓下移除溶劑。使用己烷/Et〇Ac(1〇:1) 作為溶離劑藉由急驟層析純化殘留物以得到呈無色液體之 產物。 Β· 2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[Μ，】]二氧硼咪_2_基）_ 戊_4_烯酸異丙酯 在〇°C下向2,2-二甲基-戊-4-炔酸異丙酯（5〇4 mg，3.〇 mmol)於CH2C12(8 mL)中之溶液中逐滴添加4,4,5,5•四甲基 -[1’3,2]二氧棚π東（〇·48 mL，3.3 mmol)並將溶液在下授掉 116580.doc -120- 200800928 10 mln。經由套管將溶液轉移至含有氫化雙（環戊二烯基） 氯化锆（IV)(38.7 mg，0.15 mmol)之燒瓶中並將懸浮液在室 溫下攪拌18 h。將混合物傾入水中並乾燥有機層，過濾並 在減壓下移除溶劑。使用己烷藉由急驟層析純 化殘留物以得到呈黃色液體之產物。 C· 5-[6-苯甲氧基-8-氟_7兴M，扣三侧氧基q-ns]噻二 唑咬-2-基）-萘-2-基】-2,2-二甲基-戊_4_婦酸異丙酯 在微波設備中將5-(3•苯甲氧基-7_溴氟 二侧氧基-1-[1，2,5]噻二唑啶-3-酮（實例16，步驟E)(400 mg， 0·86 mmol)、2,2-二甲基-5-(4,4,5,5_四甲基-[^2]二氧硼味 -2·基）-戊-4-烯酸異丙_(5〇9 mg，1·72 mmol)、PS-Ph3-Pd (200 mg，50 重量 ％)及 2 N K2C03(1.72 mL)於 DME(8 mL)中 之；^合物在120 C下加熱15 min。過濾' 懸浮液並在減壓下移 除溶劑以得到呈紅色油狀物之粗產物。 D· 5_[8_ 氟-6·經基-7-(l，l，4-三侧氧基-ΐ-[ι，2,5]嗟二嗤咬 •2·基）-萘-2-基]·2,2-二甲基戊酸異丙酉旨 向5-[6-本曱氧基-8-氟-7-(1，1，4-三側氧基_；|_[1，2,5]嘆二 °坐啶-2-基）-萘-2-基]-2,2-二曱基·戊-4_烯酸異丙酉旨（4〇〇 mg， 0.86 mmol)於 10 mL Et0H/H20(l:l)中之溶液中添加 K2C03(138 mg，1 mmol)及 10% Pd/C(l〇〇 mg)。在 1 atm下氯 化混合物2 h並經由石夕藻土過濾、催化劑。藉由冷東乾燥移除 溶劑並藉由製備型HPLC純化殘留物以得到呈白色固體之 產物。MS (M-H)· = 465。 F· 5-[8-氟 _6_ 經基-7_(1，1，4·三侧氧基-i_[i，2，s]隹二也咬 116580.doc -121- 200800928 -2-基）-萘-2·基]-2,2-二甲基戊酸異丙輯_鹽 向於水（5 mL)中之5-[8-氣-6-羥基_7_(1，14三侧氧基 -1-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-萘-2-基]-2,2-二甲基_戊酸異丙酯 (110 mg，0·24 mmol)中添加 KHCO3(0.5 N，〇 48 mL)並將溶 液在室溫下擾拌20 min。藉由冷凍乾燥移除溶劑以得到呈 白色固體之產物。 實例32 5-(7_溪小敗-3_經基冬2-基側氧基_u，2,5】 噻二唑啶-3_酮 向5-(7-漠-1-氟-3-經基-萘冬基）-1，1_二侧氧基 二嗤咬-3-酮（100 mg，0.215 mmol)於二氯甲烷（1 mL)中之〇 °C溶液中添加於二氯甲烧中之1 溴化硼（〇 387 mL， 0.387 mmol)。將反應攪拌15分鐘，接著藉由添加碳酸氫鈉 中止並以3份乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並 在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到產 物。MS (M-Η)· = 374。 實例33 使用描述於實例31中之適當起始物質及通用程序製備下 列實例。 實例 化學名 1VTS (τκι/ύ\ 33-1 5-[8-氟-6-經基-7-(1，1，4·三側氧基-[1，2,5]嘆二唑咬-2-基). 萘-2-基]_2,2-二甲基-戊酸甲酯 \mmmJMd§ (Μ·Η)- = 437 33-2 5-[8_氟羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2，习嘆二唑啶冬基)· 萘-2·基]-2,2-二甲基-戊酸乙酯· (Μ·Η)、451 33-3 5-[8-氟_6·羥基_7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]隹二唑啶冬基)-萘基]·2,2·二甲基-戊酸丁酯 (Μ-Η)' = 479 116580.doc -122· 200800928 實例34 除下列例外之外，使用描述於實例20中之適當起始物質 及通用程序製備下列實例。對於34-6而言，在實例9之步驟 A之後，除用HC1替代ΗβΟ4之外，類似於35-1酯化物質。 實例 化學名 MS (m/z) 34-1 (S)-5-[8-氟-6-羥基-7-(l，l，4-三側氡基-[1，2,5]喔二唾咬-2-基)-萘-2·基]-2-甲基-戊酸 (M-H)' = 409 34-2 氟-6-經基-7-(1，1，4-三側氧基-[ι，2,5]嗔二唾咬-2-基)**蔡基]-2-甲基-戊酸 (M-H)' = 409 34-3 5_[1_氟各羥基-7·(4_羥基冰曱基·戊基)·萘4基]·二 側氧基-[1，2,5]噻二唑咬-3-酮 (Μ·Η)· = 395 34-4 5-[8-氟-6-經基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]嗟二嗤咬-2-基)_ 萘-2-基]-戊酸 (Μ-Η)* = 395 34-5 4-[8-氟-6-經基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]°塞二吐咬-2-基)- 萘-2-基]-丁酸 (M-H)、381 34-6 5-[8-氟-6·羥基-7-(U，4-三側氧基-[1，2,5]嗟二唑啶-2-基)- 秦·2·基]-戊酸乙酉旨 (M-H)* = 423 實例35 除下列例外之外，使用描述於實例16及實例9中之適當起 鲁始物質及通用程序製備下列實例。對於3 5 -1而言，在實例9 之步驟A之後，藉由將1〇〇 mg之3-{3-[6-苯曱氧基-8-氟 -7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-萘-2-基]-苯基}-丙酸與10 mL乙醇及0.2 mL H2S04攪拌3.5小時而酯化物 質。添加乙酸乙酯，繼而蒸發乙醇。接著在乙酸乙酯與水 之間萃取物質，經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮以得到 3-{3-[6-苯曱氧基-8-氟-7-(1，1，4-三侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶 -2-基）-萘-2-基]-苯基}-丙酸乙酯且無需純化即用於類似於 116580.doc -123- 200800928 實例9步驟B之下一步驟。對於35-4而言，在實例9之步驟A 之後，藉由添加〇·84 mL之1 M NaOH水解酯3-[6_苯甲氧基 -8-氟-7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶_2_基）-萘-2-基]-苯曱酸乙酯並藉由微波照射在120°C下加熱30 min。過濾水 層並以1:1醚：己烷萃取。酸化水層並以EtOAc萃取3次，並 經Mg2S04乾燥經合倂有機層，過濾並濃縮以得到3-[6-苯甲 氧基-8-氟-7-(l，l，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-萘-2· 基]-苯甲酸，其無需純化即用於下一步驟。 實例 化學名 MS (m/z) 35-1 3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基)-萘-2-基]-苯基}-丙酸乙酉旨 (M-H)- = 471 35-2 3-{3·[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基)-萘-2-基]-苯基}-丙酸 (Μ-Η)· = 443 35-3 3-[8-氟-6-羥基-7·(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基)-萘-2-基]-苯曱腈 (Μ-Η)* = 396 35-4 氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基)-秦-2-基]-苯曱酸 ' -—---------u_________ (Μ-Η)· = 415 實例36 5-[1·氟-3·經基-7-(4-甲醯基-4-甲基·戊基）-蔡-2-基]·1，1_二 側氧基-[1，2,5]嘆二嗤咬-3-酮 〇
〇 在室溫下向5-[1-氟-3-羥基-7-(5-羥基-4,4-二甲基戊基）_ 116580.doc . 200800928 萘-2-基]-1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶-3-酮（1.00 g，2·23 mmol)於無水DMSO( 10 ml)中之攪拌溶液中添力口三乙胺 (2· 17 mL，15.6 mmol)，繼而缓慢添加三氧化硫σ比咬錯合物 (1·28 g，8.02 mmol)於無水DMSO(12 ml)中之溶液。將反應 混合物攪拌30 min並緩慢添加冷水（70 mL)。以3 N HC1將以 上内容物酸化至pH 2.5，以EtOAc萃取兩次，以鹽水洗滌， 經MgS04乾燥並濃縮以得到呈淺棕色固體之標題化合物。
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Claims (1)

  1. 200800928 十、申請專利範圍·· 1· 一種下式化合物
    其中 Ri為氫、-c(o)r2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烧氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烧基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 鲁 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； U、W及V各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、 烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游離或醋 化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之胺 基、環烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜環基、雜 環氧基、烯基、炔基或視情況經一至四個選自由鹵 素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧基、烷 氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 116580.doc -1 - 200800928 基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烧硫基、烧基硫 羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、硝基、氰基、 游離或s旨化魏基、芳基、芳氧基、芳硫基、稀基、 炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基 組成之群之取代基取代之（C!_8)烷基；或 U及W連同與其連接之碳原子合倂形成視情況經取代 之芳族或部分或完全飽和非芳族5至8員碳環或雜 環；或 W及V連同與其連接之碳原子合倂形成視情況經取代 之芳族或部分或完全飽和非芳族5至8員碳環或雜 環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中 U及W連同與其連接之碳原子合倂形成視情況經取代 之芳族或部分或完全飽和非芳族5至8員碳環或雜 環； V為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項2之化合物，其具有下式
    (la) 116580.doc 200800928 其中 Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烧基、環烧氧基、烧氧基、燒氧基燒氧 基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、若 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及各自獨立地為視情況經一至四個選自由_ 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； Qa連同與其連接之碳原子合倂形成芳族或部分或完全 飽和非芳族5至8員碳環或雜環； R2a、R3a、R4a及R5a各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰 基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、 游離或酯化羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、視情況經 取代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基 或視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、 環烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯 基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺 基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 116580.doc 200800928 芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（Cl-8)烷基；或 R2a及R3a合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成 3至7員稠環；或 R2a及R3a合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成 3至7員螺環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 4.
    如請求項3之化合物，其中 Qa連同與其連接之碳原子合倂形成芳族或部分或完全 飽和5至6員碳環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項4之化合物，其具有下式
    5. 其中 Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基 '烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烧基、芳 基、雜環基、芳烧基、雜芳烧基或烧基； 116580.doc 200800928 R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由齒 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烧基、雜芳烧基或烧基； R3a、R4a及Rsa各自獨立地為氮、經基、_素、氰 基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、 游離或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經 取代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基 或視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、 環燒氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、燒、基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺曱醯 基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺 基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳燒氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（Ci-8)烷基；或 Rh及RSa合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成 5至7員稠環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 6·如請求項5之化合物，其中 R4a及R5a為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 7·如請求項6之化合物，其具有下式 116580.doc 200800928
    其中 Ri為氳、-c(o)r2、-C(0)NR3R4或-C(0)0R5，其中 R2及R3各自獨立地為氣、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烧基、環烧氧基、烧氧基、烧氧基烧氧 基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R2a及R3a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、 烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游離或酯 化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取代之胺 基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或視情況 經一至四個選自由齒素、經基、環烧基、環烧氧基、 醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷 基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、 116580.doc -6- 200800928 烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯 基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、 方硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜 %基及雜環氧基組成之群之取代基取代之烷 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 8·如請求項7之化合物，其中 R2a為-Ya_(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中 Ya為氧或s(0)q，其中q為0或1或2之整數；或 Ya為反CH=CH ;或 不存在； η為1至6之整數； Rq及R?a各自獨立地為氫或低碳烷基；或 Rq及Rh合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形 成3至7員環； m^〇或1或2之整數； Xa為經基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、驢 氧基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、游離或酸化 後基、單環芳基或雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 9·如請求項7或8之化合物，其中 &3a為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 10.如請求項7至9中任一項之化合物，其中 H6580.doc 200800928 η為2或3之整數； Rq及尺〜各自獨立地為氫或低碳烷基； m為0或1 ; 、游離或酯化 Xa為經基、胺曱醯基、氰基、三氟甲基 缓基、單環芳基或雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 11·如請求項7至10中任一項之化合物，其中 Ya不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 12·如請求項7至11中任一項之化合物，其中 η為3 ; R6a&R7a為低碳烷基； m為0或1 ; Xa為經基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 13.如請求項7至12中任一項之化合物，其中 ^及117&為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 14 ·如清求項7至13中任一項之化合物，其中 Ri為氫或-C(0)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 15·如請求項4之化合物，其具有下式 116580.doc 200800928
    其中 Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-C(0)0R5，其中
    R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基燒氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環燒基、$ 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； IU及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由_ 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R2a、R3a、R4a及R»5a各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰 基、琐基、烧氧基、烧硫基、烧基硫羧基、續醯基、 游離或酯化羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、視情況經 取代之胺基、環烧基、芳基、雜環基、稀基、炔基 或視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、 環烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯 基、硫醇、烧硫基、烧基硫戴基、續醯基、續醯胺 116580.doc -9- 200800928 基胺嶒醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 : 方氣基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳燒•氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（CU)烷基；或 a及R3a〇倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成 3至7員稠環；或 Ui3a合倂為伸烧基，其連同與其連接之碳原子形成 3至7員螺環； P為0或1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 16·如請求項15之化合物，其中 R4a及Rsa為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 17·如請求項15或16之化合物，其中 R2a&R3a各自獨立地為氫、鹵素或顏 牙凡視〖月況經至少一個鹵 素取代之（Ci-4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 18·如請求項15至17中任一項之化合物，其中 p為1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 19·如請求項18之化合物，其具有下式 116580.doc -10- 200800928 ^2a
    其中 Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中
    R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； 汉4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由自 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R2a、R3a、R4a及R5a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰 基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、 游離或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經 取代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基 或視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、 環烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺曱醯 116580.doc -11- 200800928 基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺 基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳烧氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（Cu)烷基；或 Rh及RSa合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成 3至7員螺環；
    或其醫藥學上可接受之鹽。 20·如請求項19之化合物，其中 R4a及Rsa為氣； 或其醫樂學上可接受之鹽。 21 ·如請求項19或2〇之化合物，其中 Rh及Rsa各自獨立地為氫、鹵素或視情況經至少一個鹵 素取代之（Ct-4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 22·如請求項21之化合物，其中 Ri為氫或_C(〇)R2，其中r2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 23·如請求項19或20之化合物，其中 Rn及RSa合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形成 3至5員螺環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 24·如請求項23之化合物，其中 K為氫或_C(〇)R2，其中r2為單環芳基； 116580.doc •12- 200800928 或其醫藥學上可接受之鹽。 25.如請求項19或20之化合物，其中 R2a為-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中 Ya為氧或S(0)q，其中q為〇或1或2之整數；或 Ya為反CH=CH ;或 Ya不存在； % η為1至6之整數； φ R“及R7a各自獨立地為氫或低碳烧基；或 及R?a合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形 成3至7員環； m為0或1或2之整數； Xa為羥基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯 氧基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、游離或酯化 羧基、單環芳基或雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 春26·如請求項25之化合物，其中 Rsa為氮； 或其醫藥學上可接受之鹽。 27.如請求項25至26中任—項之化合物，其中 η為2或3之整數； R6a及R?a各自獨立地為氫或低碳烷基； m為0或1 ; Xa為經基、胺甲醯基、考 -咨田：ϋ 、枝缺少 签氰暴、二亂甲基、游離或醋各 緩基、單環芳基或雜環基； 116580.doc -13- 200800928 或其醫藥學上可接受之鹽。 28·如請求項25至27中任一項之化合物，其中 Yaf存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 29_如請求項25至28中任一項之化合物，其中 η為3 ; R 6 a及R 7 a為低焼!基； m為0或1 ; Xa為羥基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 30.如請求項25至29中任一項之化合物，其中 R6a及R7a為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 31·如請求項25至30中任一項之化合物，其中 Ri為氫或-C(0)R2，其中r2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 32·如請求項1之化合物，其中 ϋ及V為氫； W為芳氧基、芳硫基或經單環芳基取代之甲基 或其醫藥學上可接受之鹽。 33. 如明求項32之化合物，其具有下式 F
    (lb) 116580.doc -14· 200800928 其中 Ri為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3R4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R2b、R3b及R4b各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰基、 硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游 離或酯化羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、視情況經取 代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或 視情況經一至四個選自由i素、羥基、環烷基、環 烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯 基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺 基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（Cw)烷基；或 116580.doc -15- 200800928 bb及合倂為伸烷基’其連同與其連接之環原子形成 5至7員稠環，其限制條件為心及化3與相互鄰近之碳 原子連接；或 Ru及汉仏連同與其連接之碳原子合倂形成稠合5至6員 芳環或雜芳環，其限制條件為心及&與相互鄰近之 礙原子連接； Xb為氫、氟、氰基或游離或酯化羧基；或 Xb為-NR5bC(〇)R6b、-NR5bC(〇)〇R7b、-NR5bS(〇)2R8b、 -(CH2)rS(0)2R9b、-〇s(〇)2Ri〇b或-〇sC(0)NRllbR12b， 其中 Rsb為氫、低碳烧基、醯基、烷氧基羰基或磺醯基； R6b、R7b、R8b、R9b及Ri〇b各自獨立地為環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或視情況經一至 四個選自由i素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯 基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷 基fe基、二烧基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫 醇、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、磺醯胺基、 胺續醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、 芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳 燒氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（cle8)烷基；或 R6b、R8b及R9b各自獨立地為-NRi3bRi4b，其中 Rm及RMb各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳烷 基、芳基或雜環基；或 116580.doc -16 - 200800928 Rub及Rm合倂為伸烷基，其連同與其連接之氮原 子形成4至7員環； Ri ib及Rm各自獨立地為氫、烧基、環烧基、芳烧基、 芳基或雜環基；或 Riib及Rm合倂為伸烷基，其連同與其連接之氮原子 形成4至7員環； r及s各自獨立地為〇或整數1 ;或 C-Xb經氮置換； Yb為 Ο、S 或 CH2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 34·如睛求項33之化合物，其中 Yb 為 CH2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 35.如請求項34之化合物，其具有下式 C
    其中 R1為氫、-c(o)r2、-c(o)nr3r4或-C(0)0R5，其中 汉2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、％烧基、壞烧氧基、烧氧基、燒氧基燒氧 基、胺基、烷基胺基'二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 116580.doc -17- 200800928 基、雜環基、芳烧基、雜芳烧基或烧基， R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R2b、R3b及Re各自獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、 硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、游 離或酯化羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、視情況經取 代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或 視情況經一至四個選自由画素、羥基、環烷基、環 烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯 基、硫醇、烧硫基、烧基硫幾基、續酿基、績酿胺 基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳 基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜 芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（C^)烷基；或 R2b及合倂為伸烷基，其連同與其連接之環原子形成 5至7員稠環；或 Ru及化^連同與其連接之碳原子合倂形成稠合5至6員 芳環或雜芳環； Xb為氣基；或 Xb為-NR5bC(0)R6b、-NR5bC(0)0R7b、-NR5bS(0)2R8b、 116580.doc •18- 200800928 _(CH2)rS(0)2R9b或-OS(O)2R10b，其中 R5b為氫或低礙烧基； R6b、R7b、R8b、Rl3及RlOb各自獨立地為環烧基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或視情況經一至 四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯 基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基、烷 基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫 醇、烧硫基、烧基硫域基、績酿基、續酿胺基、 胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、 芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳 烧氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基取 代之（Ci· 8)烧基；或 R6b、R8b及R9b各自獨立地為-NR13bR14b，其中 Rud及RHb各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳烷 基、芳基或雜環基；或 Rm及Rub合倂為伸烷基，其連同與其連接之氮原 子形成4至7員環； r為0 ;或 c-Xb經氮置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3 6 ·如睛求項3 5之化合物，其中 Xb為氧基；或 Xb 為-NR5bS(〇)2R8b 或-〇S(〇)2R10b，其中 R5b為氫或低碳烷基； 116580.doc _ 19- 200800928 R8b及RlGb各自獨立地為環烷基、芳基、雜環基、芳 烷基、雜芳烷基或視情況經一至四個選自由鹵 素、羥基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧基、 烧氧基、烧氧基烧氧基、胺基、烧基胺基、二烧 基胺基、醯基胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、 烧基硫魏基、續驢基、確醯胺基、胺確醢基、硝 基、氰基、游離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳 硫基、烯基、炔基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、雜 環基及雜環氧基組成之群之取代基取代之（c 烷 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3 7·如請求項36之化合物，其中 R5b為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3 8·如請求項37之化合物，其中 尺❿及R1Gb各自獨立地為單環芳基或c(i 4)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽 39·如睛求項37或38之化合物，其中 R!為氫或-C(0)R2，其中r2為單環芳基； 或其醫樂學上可接受之鹽。 40·如請求項36之化合物，其中 Ru、厌化及尺“各自獨立地為氫、鹵素、羥基、單環芳 基、Cu_4)烷氧基或視情況經至少一個南素取代之 (C 1 - 4 )烧基； 116580.doc 200800928 或其醫藥學上可接受之鹽。 41.如請求項40之化合物，其中 Rsb為氮； 或其醫藥學上可接受之鹽。 42·如請求項40或41之化合物，其中 Rgb及RlGb各自獨立地為單環芳基或C(i_4)烧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 43. 如請求項40至42中任一項之化合物，其中 ® Ri為氫或-C(0)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 44. 如請求項1之化合物，其中 R!為氫、-C(0)R2、·<：(0)ΝΙ13Ι14或-C(0)0R5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 I 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； U為烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺醯基、環烷基、 芳基、芳氧基、雜環基、烯基、炔基或視情況經一 116580.doc -21- 200800928 至四個選自由_素、經基、環烧基、環烧氧基、醯 基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、視情況經取 代之胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰基、 磺醯基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化羧基、 芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、 雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之取代基 取代之（Ci-8)烷基； W及V各自獨立地為氫、鹵素、（Cl_3)烷基或（Cl-3)烷氧 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 45·如請求項44之化合物，其中 U為，其中 Yc為氧或S(0)v ’其中v為0或1或2之整數；或 Yc^ CeC ;或 Yc不存在； p及t各自獨立地為〇或1至8之整數； R2c及Rje各自獨立地為氫或低碳烧基；或 R2。及Rk合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子形 成3至7員環；. xc為經基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯 氧基、胺甲醯基、視情況經取代之胺基、氰基、 二氟甲基、游離或酯化叛基、雜環基、單環芳義 或單環芳氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 11658Q.doc -22- 200800928 46.如請求項45之化合物，其中 R2C及R3e為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 47 ·如δ月求項45或46之化合物，其中 Ρ為0或1至3之整數； t為〇或1 ; R2c及R3e各自獨立地為氫或低碳烷基； 游離或酯化 Xc為羥基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、 羧基、雜環基、單環芳基或單環芳氧美 或其醫藥學上可接受之鹽。 土 48·如請求項47之化合物，其中 Yc為C^C ;或 Yc不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 49·如請求項48之化合物，其中 Yc不存在； P為5或6之整數； t為0或1 ; R2C及R3e為低碳烷基； Xc為羥基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 50·如請求項48或49之化合物，其中 R2c及义3。為甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 116580.doc -23- 200800928 5 1 ·如请求項4 8至5 0中任一項之化合物，其中 Ri為氫或-C(0)R2 ’其中I為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 5 2 ·如睛求項4 8之化合物，其中 Yc不存在； P為4或5之整數； t為0 ; R2c及R3c為氮； Xc為單環芳氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 53·如請求項52之化合物，其中 Rl為氫或-C(〇)R2，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 54.如請求項48之化合物，其中 y c 為 c ξ c ; p為2或3之整數； t為〇 ; R2c及R3e為氫； Xc為羥基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 55·如請求項54之化合物，其中 Ri為氧或-(:(0)1，其中R2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 56.如請求項44或45之化合物，其中 116580.doc -24- 200800928 1· U為單環芳基或5至6員雜環，或 、U) Xe為單環芳基或5至6員雜環， 或其醫藥學上可接受之鹽。 57·如明求項％之化合物，其中 為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 58·如明求項57之化合物，其具有下式
    其中 Ri為氫、-C(0)R2、-(：(0州113114或-(：(0)0115，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烧基、環烧氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烧基、雜芳炫基或烧基’ 116580.doc -25- 200800928 R4c、R5c及R(Sc各自獨立地為氫、經基、鹵素、氰基、 硝基、烧氧基、烧硫基、燒基硫幾基、續酿基、游 離或醋化緩基、胺甲醯基、胺續酿基、視情況經取 代之胺基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、炔基或 視情況經一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環 烷氡基、醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 視情況經取代之胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、 烷基硫羰基、磺醯基、胺磺醯基、硝基、氰基、游 離或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔 基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組 成之群之取代基取代之（ChO烷基；或 、C-R5e及C-R6e各自獨立經氮置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。 59·如請求項58之化合物，其中 R4c及R5e為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 60·如請求項58或59之化合物，其中 為氫或-C(〇)R2，其中I為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 61 ·如咕求項5 7之化合物，其具有下式
    116580.doc -26 200800928 其中 Ri為氫、-c(o)r2、-c(o)nr3r4或-c(o)or5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； 為氫、磺醯基、環烷基、芳基、雜環基或視情況經 一至四個選自由鹵素、羥基、環烷基、環烷氧基、 醯基、醯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、視情況經 取代之胺基、胺甲醯基、硫醇、烷硫基、烷基硫羧 基、磺醯基、胺磺醯基、硝基、氰基、游離或酯化 羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷 氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之 取代基取代之（Cl-8)烷基； R8c及R9e各自獨立地為氫或低碳烷基；或 C-R8e及C%R9e各自獨立經氮置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。 62·如請求項61之化合物，其中 116580.doc -27- 200800928 經氮置換； R%為氣； 或其醫藥學上可接受之鹽。 63·如請求項62之化合物，其具有下式
    R1為氫、-C(0)R2、-C(0)NR3HC(0)OR5，其中 R2及R3各自獨立地為氫、視情況經一至四個選自由 鹵素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧 基及雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳 基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R4及R5各自獨立地為視情況經一至四個選自由鹵 素、環烷基、環烷氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、方基、芳氧基及 雜環基組成之群之取代基取代之環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜芳烷基或烷基； R7c為氫、磺醯基、環烷基、芳基、雜環基或視情況經 一至四個選自由鹵素、經基、環烧基、壞烧氧基、 116580.doc -28 - 200800928 酉*基、i&氧基、烧氧基、烧氧基烧氧基、視情況經 取代之胺基、胺甲醯基、硫醇、烧硫基、燒基硫羰 基、^醯基、胺續醯基、硕基、氰基、游離或|旨化 竣基、芳基、芳氧基、芳硫基、稀基、炔基、芳烧 氧基、雜芳烷氧基、雜環基及雜環氧基組成之群之 取代基取代之（Cu)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 64·如請求項63之化合物，其中 為 _(CH2)p-CR10cRlle-(CH2)t-Ze，其中 P及t各自獨立地為〇或1至6之整數； Rl〇e及Rlle各自獨立地為氫或低碳烷基；或 RlOe及RU。合倂為伸烷基，其連同與其連接之碳原子 形成3至7員環； zc為羥基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、醯氧 基、胺曱醯基、視情況經取代之胺基、氰基、三氟甲 基、游離或酯化羧基、雜環基、單環芳基或單環芳氡 基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 65·如請求項63或64之化合物，其中 p為1至3之整數； t為0或1 ; R10c及Rile各自獨立地為氫或低碳烷基； zc為羥基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、游離或鴨化 羧基、雜環基、單環芳基或單環芳氧基； 116580.doc •29· 200800928 或其醫藥學上可接受之鹽。 66·如清求項63至65中任《項之化合物，其中 Ri〇e及Riic為氫； Zc為羥基、氰基或游離或酯化羧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 67·如請求項63至66中任一項之化合物，其中 Ri為氫或-C(o)r2，其中r2為單環芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 68·如請求項1之化合物，其係選自由下列各物組成之群： 甲石頁酸2 -[3-1 - 5-輕基- 4·( 1，1，4 -三側氧基-1，2,5-嗟一^坐 唆-2-基苯甲基]_4_甲基苯酯； 甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑 咬-2-基）_苯甲基]-5_甲基苯酯； 曱磺酸2-[3-氟-5-羥基·4-(1，1，4-三侧氧基-1，2,5-噻二唑 唆_2_基）·苯甲基]甲基苯酯； 甲磺酸2-[3-氟-5-羥基-4·(1，1，4-三侧氧基-1，2,5-噻二唑 咬-2-基）·苯甲基]-苯酯； 氟-5-羥基-4-(1，1，4-三侧氧基-1，2,5-噻二吐咬 -2-基笨甲基]-5-曱基苯基}-曱磺醯胺； #_{孓[3-氟_5_羥基-4-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶 -2-基）·笨甲基]-4-曱基苯基卜甲磺醯胺； #气2_[3-氟-5-羥基-4·(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唆淀 基l·笨甲基]-苯基}-甲磺醯胺； 5_(4_苯曱基_2_氟—6-羥基-苯基）-1，1-二側氧基-1，2,5-噻 116580.doc -30- 200800928 二ϋ坐π定-3 -酮； 5-(2 -象-6-夢坐基-4-甲基苯基）-1，1-二侧氧基-1，2,5-σ塞二 唑啶-3-酮； 苯甲酸5-苯甲基_3_氟-2-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑 淀-2 -基）-苯醋， 苯甲酸3-氟_5·甲基-2-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶 -2 -基）-苯醋， 5-(4-環丁基甲基-2-氟-6-羥基苯基）-1，1-二側氧基 ® -1，2,5-噻二唑啶-3·酮鉀鹽； 5 - (4 -壤己基甲基-2 -氣-6 -經基苯基）-1，1 -二側氧基 -1，2,5-噻二唑啶-3-酮； 7-[2-氟-4-羥基-3-(1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯基]-2,2-二甲基庚猜； 5-(2,4-二氛-6_經基苯基）-1，1-二側氧基-1，2,5-嗟二峻咬 -3-酮； 5-(1-氟-3-羥基-7-曱基萘-2-基）·1，1-二側氧基-1，2,5-噻 二唑啶-3-酮； 5-(1-氟-3-羥基萘-2-基）-1，1-二側氧基-1，2,5-噻二唑啶 •3-酮； 5 - (7 -乙基-1 說_ 3 -經基-5，6，7，8 ·四氮秦-2 -基）-1，1 _二側 氧基-1，2，5 -塞二0圭ϋ定-3 -嗣， 5-[1-氣-3-經基-7-(5-¾基-4,4-二甲基戍基）-秦-2_ 基]-1，1 -二側氧基-1，2，5 -σ塞二嗤σ定-3 _晒， 5-[8_氟-6-羥基·7-(1，1，4·三侧氧基-1，2,5-噻二唑啶-2- 116580.doc -31- 200800928 基）-茶-2-基]-2,2-二曱基-戍酸； 苯甲酸4_氟-6·甲基-3-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶 -2 -基）-奈-2 -酉旨， 苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶 -2-基）-5,6,7,8-四鼠奈-2-酉旨， 苯甲酸4-氟-3-(l，l，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-秦-2 -醋， 苯甲酸4-氟-6·(5·羥基-4,4-二曱基戊基）·3-(1，1，4-三側 氧基· 1，2，5 -σ塞二嗤定-2 -基）-蔡-2 - S旨； 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺醯氧基-5-甲基苯甲基）-2-(1，1，4-三側氧基-1，2,5·噻二唑啶-2-基）苯酯； 苯甲酸3-亂- 5_(2-曱石黃驗氧基-4-甲基苯甲基）-2-(1，1，4_ 三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）-苯酯； 苯甲酸4-(6 -鼠基-6,6-二甲基己基）-3-氣-2-(1，1，4 -三侧 氧基-1，2，5 -σ塞二嗤σ定-2 -基）_苯酉旨， 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺醯基胺基-5-甲基苯甲基）-2-(1，1，4-二側乳基-1，2,5-0塞二11坐咬-2_基）-苯醋， 苯甲酸3 -氣-5-(2-曱石黃酿基胺基-4-甲基苯曱基）-2_ (1，1，4-三側氧基-1，2,5-噻二唑啶-2_基）-苯酯； 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺醯氧基-3-甲基苯甲基）-2-(1，1，4-三側氧基_1，2,5_噻二唑啶-2-基）-苯酯； 5-(4 -乙基-2-氣-6-經基苯基）-1，1_二側氧基-1-[1，2,5]嗟 二唑啶-3-酮； 5-(4-環戊基甲基-2-氟-6-經基苯基）-1，1-二側氧基 116580.doc -32- 200800928 -1-[1，2,5]β塞二嗤唆_3-酉同； 5_(2,3·二氟-6-羥基_4_甲基苯基)_u_:側氧基 噻二唑啶-3-酮； 5-(2,3-二氟-6-經基苯基）_u_:侧氧基嗟二吐啶 -3-酮； 二側氧基-5·(2,3,5·三氟-6-羥基-苯基）-1，2,5]雀二 唑啶-3-酮鉀鹽； 1，1·二側氧基_5_(2,3,5-三1·6_羥基_苯基Η，：）]噻二 唑啶-3-酮； 5·(2-氟_6_羥基苯基-二側氧基-[υ，5]噻二唑啶_3· 酮鉀鹽； 5_(2-氣-6-羥基苯基）-1，1 _二側氧基_[!，2,5]噻二唑咬-3_ 酮； 2-(4-{3-[3-氟-5-羥基-4-(l，l，4-三側氧基-i-ny噻二 ϋ坐咬-2-基）-苯基]-丙醯基胺基} - 丁氡基經基-苯甲酸 甲酯鉀鹽； 2-(4-{3-[3-氟-5-經基-4_(1，1，4-三侧氧基-ΐ_[ι，2,5]σ塞二 唾啶-2-基）-苯基]-丙醯基胺基}-丁氧基）_6_羥基-苯甲酸 甲酉旨； 7-[2-氟-4-經基-3-(1，1，4-三侧氧基- ΐ·[ι，2,5]嗟二嗤唆 基l·苯基]-2,2-二甲基庚酸二鉀鹽； 7-[2_氟-4-經基-3-(1，1，4_三侧氧基小[1，2,5]嗟二嗤唆 •2-基)-苯基]-2,2-二甲基庚酸； 溴-1-氟-3,6-二經基萘-2_基)_ 1，1-二侧氧基 _[ι，2,5] 116580.doc -33- 200800928 ϋ塞二嗤咬-3 - Ϊ同， 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-1-[1，2,5]噻二唑啶 -2 -基）-秦-2-基]-2,2 -二曱基戊酸異丙酉旨卸鹽； 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三侧氧基-1-[1，2,5]噻二唑啶 -2 -基）-奈-2-基]-2,2 -二甲基戍酸異丙酉旨， 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-蔡-基]-2,2-二甲基-戍酸甲酯； 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-蔡-2-基]-2,2-二甲基-戍酸乙酉旨； 5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-蔡-2-基]-2,2-二甲基-戍酸丁酉旨； (S)-5-[8-氟·6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶 -2-基）-秦-2 -基]-2 -甲基-戍酸； (R)-5-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶 -2·基)-奈-2-基]-2 -甲基-戍酸； 5-[ 1 -氣-3-經基-7-(4-經基-4-甲基-戍基）-蔡-2-基]-1，1 · 二侧氧基-[1，2,5]噻二唑啶-3-酮； 5-[8-氟-6-羥基-7·(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-奈-2 -基]-戍酸， 4- [8-氟-6-羥基·7-(1，1，4·三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2-基蔡-2·基]-丁酸； 5- [8-氟-6-羥基·7-(1，1，4-三側氧基_[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-蔡-2-基]-戍酸乙S旨； 3-{3-[8-氟-6-羥基-7·(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶 116580.doc -34- 200800928 -2-基）-萘-2-基]•苯基卜丙酸乙酯； 3-{3-[8-氟-6-羥基-7-(1，1，4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶 -2-基）-萘-2-基]-苯基卜丙酸； 3-[8-氟-6-羥基-7-(1,1,4-三側氧基-[1，2,5]噻二唑啶-2_ 基）-萘-2-基；μ苯曱腈； 3-[8-氟-6-羥基三側氧基_π，2,5]噻二唑啶 基）-萘-2-基；μ酸苯曱酸；及 5-[1-氟-3-羥基_7_(4_甲醯基_4_甲基_戊基）_萘 基二側氧基-Π，2,5]噻二唑啶_3_酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。 69. -種用於抑制ρτρ酶活性之方法，該方法包含向有需要之 哺乳動物投與治療有效量之如請求項1之化合物。 70. 一種用於治療由ρτρ酶活性介導之病症之方法，該方法包 3向有而要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項上之
    71·如晴求項7〇之方法， 合物與抗糖尿病劑、 之組合。 該方法包含&與治療有纟量之該化 降血脂劑、抗肥胖劑或抗高灰壓劑 /z 用於>、口療哺乳動物中由PTp_1B活 法，与Γ古、土：人 庄；| V之病症之方 以方法包含向有需要之哺乳動物投 如請求項1之化合物。 、口療有效里之 73· —種用於調節哺乳動物中葡萄糖含旦 含向有需要之哺乳動物投與治療有里法;^方法包 化合物。 里之如请求項1之 116580.doc -35- 200800928 74· -種用於治療下列疾病之方法··胰島素抵抗性、葡萄糖 耐受不1、第2型糖尿病、腎機能不全(糖尿病性及非糖尿 病性）、糖尿病性腎炎、絲球體腎炎、腎小球硬化、原發 性腎疾病之蛋白尿、糖尿病性視網膜病、肥胖、所有類 型之心臟衰竭（包括急性及慢性充血性心臟衰竭、左心室 功能障礙及肥厚性心肌症、糖尿錢心肌症、室上性及 室性心律失常、心房顫動及心房撲動）、高血壓、原發性 及繼發性肺循環高金壓、腎血管高血壓、血脂異常1 脈粥樣硬化、大血管及小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩 定或穩定）、心肌梗塞及其續發症、局部缺血/再灌注損 傷、包括血管再狹窄之有害血管重塑、其他血管疾病（包 括偏頭痛、周邊血管疾病及雷諾氏病（Raynaud，s disease)) 之處理、大腸急躁症、胰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、多 發性硬化、中風、脊髓損傷、神經退化性疾病(諸如阿茲 /氏症（Alzheimer s)、帕金森氏症（parkins〇n，s)及聚麩 φ 醯胺疾病（諸如亨丁頓氏症（Huntington，s)及脊髓小腦萎縮 症））、感染性疾病&涉及炎症及免疫系統之疾病及涉及肌 肉退化之疾病，該方法包含向有需要之哺乳動物投與治 療有效量之如請求項1之化合物。 75. 種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至中 任一項之化合物與一或多種醫藥學上可接受之载劑的組 合0 76. 如:求項75之醫藥組合物，其用於治療胰島素抵抗性、 葡萄糖耐受不良、第2型糖尿病、腎機能不全（糖尿病性及 116580.doc -36 - 200800928 非糖尿病性）、糖尿病性腎炎、絲球體腎炎、腎小球硬化、 原發性腎疾病之蛋白尿、糖尿病性視網膜病、肥胖、所 有類型之心臟衰竭（包括急性及慢性充血性心臟衰竭、左 心室功能障礙及肥厚性心肌症、糠尿病性心肌症、室上 性及室性心律失常、心房顫動及心房撲動）、高血壓、原 發性及繼發性肺循環高血壓、腎血管高血壓、血脂異常、 動脈粥樣硬化 '大血管及小血管缺血性疾病、心絞痛（不 穩定或穩定）、心肌梗塞及其續發症、局部缺血/再灌注損 傷、包括血管再狹窄之有害血管重塑、其他血管疾病（包 括偏頭痛、周邊血管疾病及雷諾氏病）之處理、大腸急躁 症、騰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、多發性硬化、中風、 脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如阿兹海默氏纟、帕金森 氏症及聚麩酿胺疾病（諸如亨丁頓氏症及脊髓小腦萎縮 症））、感綠疾病及涉及炎症及免疫线之疾病及涉及肌 肉退化之疾病。 / / _ 禋醫藥組合物 ' ----V 68中任項之化合物與抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥 劑或抗高金壓劑的組合。 78·如μ求項77之醫藥組合物’其用於治療胰島素抵抗性 葡萄糖耐受不良、第2型糖尿病、腎機能不全(糖尿病性 非糖尿病性）、糖尿病性腎炎、絲球體腎炎、腎小 原發性腎疾病之蛋白尿、糖尿病性視網膜病、 有，型之心臟衰竭（包括急性及慢性充血性心臟衰竭、 。至功錢礙及肥厚性心肌症、糖尿病性心肌症、室 116580.doc -37- 200800928 性及室性心律失常、心房顫動及心房撲動）、高血壓、原 發性及繼發性肺循環高血壓、腎血管高血壓、血脂異常、 動脈粥樣硬化、大血管及小血管缺血性疾病、心絞痛（不 穩定或穩定）、心肌梗塞及其續發症、局部缺血/再灌注損 傷、包括血管再狹窄之有害血管重塑、其他血管疾病（包 括偏頭痛、周邊血管疾病及雷諾氏病）之處理、大腸急躁 症、騰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、多發性硬化、中風、 脊髓損傷、神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症、帕金森 氏症及聚麩醯胺疾病（諸如亨丁頓氏症及脊髓小腦萎縮 症））、感染性疾病及涉及炎症及免疫系統之疾病及涉及肌 肉退化之疾病。 79·如請求項75或77之醫藥組合物，其用作藥劑。 80· —種如請求項75或77之醫藥組合物之用途，其用於製備 k療由PTP酶活性介導之病症之藥劑。 81· —種如請求項1至68中任一項之化合物之用途，其用於製 備治療由PTP酶活性介導之病症之醫藥組合物。 82_如請求項80或81之用途，其中該由ρτρ酶活性介導之病症 係選自胰島素抵抗性、葡萄糖耐受不良、第2型糖尿病、 腎機能不全（糖尿病性及非糖尿病性）、糖尿病性腎炎、絲 球體腎炎、腎小球硬化、原發性腎疾病之蛋白尿、糖尿 病性視網膜病、肥胖、所有類型之心臟衰竭（包括急性及 慢性充血性心臟衰竭、左心室功能障礙及肥厚性心肌 症、糖尿病性心肌症、室上性及室性心律失a ^ 吊房顏 動及心房撲動）、高血壓、原發性及繼發性肺循環高血壓、 116580.doc - n 200800928 腎血管高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管及小 血官缺血性疾病、心絞痛（不穩定或穩定）、心肌梗塞及其 續务症、局部缺血/再灌注損傷、包括血管再狹窄之有害 企官重塑、其他血管疾病（包括偏頭痛、周邊血管疾病及 雷諾氏病）之處理、大腸急躁症、胰腺炎、癌症、骨質疏 鬆症、多發性硬化、中風、脊髓損傷、神經退化性疾病（諸 如阿錄海默氏症、帕金森氏症及聚麩醯胺疾病（諸如亨丁 頓氏症及脊髓小腦萎縮症））、感染性疾病及涉及炎症及免 疫系統之疾病及涉及肌肉退化之疾病。 83·如凊求項1至68中任一項之化合物，其用作藥劑。 116580.doc -39· 200800928 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： $八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    116580.doc
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