TW200800897A

TW200800897A - New amines

Info

Publication number: TW200800897A
Application number: TW096107955A
Authority: TW
Inventors: Olivier Bezencon; Daniel Bur; Olivier Corminboeuf; Corinna Grisostomi; Lubos Remen; Sylvia Richard-Bildstein; Thomas Weller
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2008-01-01
Also published as: US20090062342A1; CA2642436A1; JP2009529033A; EP1994026A2; NO20084186L; BRPI0708567A2; KR20090008211A; MA30296B1; WO2007102127A3; IL193885A0; AU2007224368A1; MX2008011340A; ZA200808540B; NZ571595A; WO2007102127A2; AR059886A1; CN101395149A; CL2007000595A1

Description

200800897 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種新穎的式（I)化合物。本發明亦係關於相關態樣，該等態樣包括製備該等化合物之方法，含一或多種式（I)化合物之醫藥組合物及尤其其作為腎素抑制劑在心臟血管事件及腎功能不全中之用途。【先前技術】

在腎素-血管收縮素系統（RAS)中，生物活性血管收縮素 II(Ang II)係由兩步機制產生。高度特異性酶腎素使血管收縮素原分解為血管收縮素I(Ang I)，該血管收縮素隨後由次特異性血管收縮素-轉化酶（ACE)進一步加工為Ang II。已知Ang II對至少兩種稱為八^及八!^之受體亞型起作用。而AT丨似乎傳遞Ang II之大部分已知功能，AT2之作用尚未知。調節RAS代表心臟血管病治療之主要進展。已接受ACE 抑制劑及AT!阻斷劑治療高血壓（Waeber B·等人，"The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension"，in Birkenhager W. H·，Reid J· L·(編）：

Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986，489-519 ; Weber Μ. A·，Am· J. Hypertens·，1992，5，# 247S)。另外，ACE抑制劑可用於腎保護（Rosenberg Μ. E· 等人，Kidney International，1994，45，403 ; Breyer J· Α·等人，Kidney International，1994，45，SI56)，用於預防充血性心臟衰竭（Vaughan D· Ε·等人，Cardiovasc· Res·，1994， 119185.doc 200800897 28，159 ; Fouad-Tarazi F·等人，Am. J. Med·，1988, 84 (增刊 3A)，83)及心肌梗塞（Pfeffer Μ· Α·等人，Ν· Engl. J. Med·，1992, 327, 669)。

開發腎素抑制劑之基礎在於腎素之特異性化以!^!^!!· D_，Cardiovasc. Drugs，1995，9，645)。已知腎素之唯一受質為企管收縮素原，其僅能由腎素加工（在生理條件下）。相反，除Ang I外，ACE亦可分解缓激肽且可由凝乳酶（一種絲胺酸蛋白酶）傳遞（Husain A·，J· Hypertens·，1993，11， 1155)。因此，患者體内ACE之抑制導致引起咳嗷（5-20%) 及潛在威脅生命之血管神經性水腫（0.1-0.2%)之缓激肽積聚（Israili Ζ· H·等人，Annals of Internal Medicine，1992, 117，234)。ACE抑制劑並不抑制凝乳酶。因此，在用ACE 抑制劑治療之患者中仍有可能形成Ang II。另一方面，ΑΤι 受體之阻斷（例如，由氯沙坦（losartan))使其他AT-受體亞型（例如，AT2)過度暴露於Ang II，該Ang II之濃度因AT]受體之阻斷而顯著增加。總之，預期腎素抑制劑在阻斷RAS 之功效及安全性態樣方面表現與ACE抑制劑及ATi阻斷劑不同的醫藥概況。因為腎素抑制劑由於其擬肽特性而導致之不足經口活性 (Kleinert H. D·，Cardiovasc· Drugs，1995，9，645)，所以僅建立了有限的臨床經驗（Azizi Μ·等人，J· Hypertens·， 1994，12，419 ； Neutel J. M.等人，Am. Heart，1991，122, 1094)。數種化合物之臨床開發已因該問題以及商品之高成本而停止·。僅一種含4個對掌性中心之化合物進入臨床 119185.doc 200800897 試驗（Rahuel J.等人 ’ Chem. Biol.，2000, 7, 493 ; Mealy Ν E.，Drugs of the Future，2001，26, 1139)。因此，需要具有良好經口生物利用率及長的作用持續時間之腎素抑制劑。最近，描述了第一種展示高活體外活性之非肽腎素抑制劑 (Oefner C.等人，Chem· Bi〇l.，1999, 6, 127;專利申請 ^ WO 97/09311 ; Marki Η. P.等人，u Farmac〇, 2〇〇1，％ 21)。然而，該等化合物之發展狀態仍未知。【發明内容】本發明係關於具有非肽性質及低分子量之腎素抑制劑。所述者為式（I)之經口活性腎素抑制劑，其具有長作用持續時間，且除血壓調節以外，其對諸如腎、心臟及血管重塑、動脈粥樣硬化及可能性再狹窄的其中組織腎素_凝乳酶系統可經活化導致局部功能之病理生理學改變的適應症具有活性。所以，本發明描述該等式⑴之非肽腎素抑制劑。詳言之，本發明係關於新穎式⑴化合物：

U

η R2

R3 119185.doc 200800897 其中 χ表示 CH、N或 Ν+_〇-; W表示對位經取代之苯基、對位經取代之吡啶基或噻唑基，諸如尤其對位經取代之苯基或

φ V 表示-CH2CH2CH2-、_CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2·、 _A-CH2CH2-、_CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2·、 -CH2-A-CH2CH2- - -CH2CH2-A-CH2- - -CH2CH2CH2-A- 、-A-CH2CH2-B-(較佳）、_CH2CH2CH2CH2CH2-、 -A-CH2CH2CH2CH2·、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A -ch2ch2- ^ -ch2ch2ch2-a.ch2. ^ -ch2ch2ch2ch2-a-、-a-ch2ch2ch2-b，、-CH2_A-CH2CH2_b…士CH2CH2各Ch2 、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B- 鲁或-〇-CH2-Q-(亦較佳），其中Q與式（i)之基團u結合或（亦較佳）V表示下式之吡咯啶基：

:經單、二、三或四三或四取代之苯基），其中取 ^團組成之群：c17烷基（諸如 U表示未經取代之芳基，尤其苯基；經取代之芳基（尤其經單、二、三或四取代二代基係獨立地選自由以下各基團組成之群 119185.doc 200800897 尤其甲基）、立地選自氮、或異^惡嗤基） FS鹵素及羥基_Cl-7烷基；或具有兩個獨氧及硫之雜原子之5員雜芳基（較佳為吼唑基 ’其中該雜芳基視情況經單 —或二取代，其中該等取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群： Cu烧基、Cw烷氧基、-CF3、_〇Cf3及齒素； Q表示具有兩個或三個獨立地選自〇&N之雜原子之5員雜方基，較佳為異噁唑基，尤其為如下連接於式⑴分子之其餘部分之異噁唑基：

L表示-ch2_ch2-、-ch2-ch(r6)-ch2-、-ch2-n(r7)-ch2- 、…ch2-o-ch2-或-ch2-s-ch2-; A及B各自獨立地表示_〇_或_|5_ ; R1表示Cp烷基或環烷基，較佳為環烷基，諸如尤其環丙基； R表示鹵素或CN7烷基，較佳為氣或甲基； R3表示氫、鹵素、C!·7烷基（諸如尤其甲基）、Cl-7烷氧基或-CF3 ; R4表示氫；Cu-烷基-o_(ch2)〇_4-ch2-; cf3-o-(ch2)0.4 ，R、N-(CH2)0-4-CH2-，其中R’係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、Cu烷基（視情況但較佳經1至3個氟取代）、環丙基（視情況經1至3個氟取代）、環丙基-Cu烷基 (視情況但較佳經1至3個氟取代）及-C(=0)-R"，其中R，，為 Cw烷基、Cw烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或環丙基； 119l85.doc -10 - 200800897 或RU-CPOHOVHC^)^，其中以^為Ci 4烷基、Ci 4烷乳基或壞丙基，其中R*及R"兩者較佳不同日夺表干I . R表示經基、C〗·7烧氧基、經基_c1-7燒基、二經基_Ci7 烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、Ch烷氧基—^^巧烷氧基—(^巧烷基、羥基-Cw烷氧基-Ci·7烷基、胺甲醯基_Ci 7烷氧基或Cl_7 烷基-羰基氧基； r6表示-H、-ch2〇r9、_ch2nr8r9、_ch2nr8cor9、 -CH2NR8S02R9 ' -C02R9 ^ -CH2OCONR8R9 λ -CONR8R9 ^ -ch2nr8conr8丨R9、-ch2so2nr8r9、-CH2SR9、_CH2SOR9 或-ch2so2r9 ; R7 表示-R9、-COR9、-COOR11、-CONR8R9、-C(NR8) NR8!R9、-CSNR8R9、-so2r9 或-so2nr8r9;或 R7表示下式之基團：

其中T表示-CH2·、-NH-或-Ο-，r為1至6之整數且S為1至 4之整數； R8及R8’獨立地表示氫、Cu烷基、C2-7烯基、環烷基或環烷基-Cw烷基，其中Cw烷基、環烷基及環烷基-Cw烷基可經1、2或3個函素取代； R9表示氫、Cw烧基、環烧基或環烧基"Cw烧基，其中 Cu烷基、環烷基及環，烧基-Cw烷基可經單、二或三取代，其中該等取代基係獨立地選自由以下各基團組成之 119185.doc -11- 200800897 群：鹵素、羥基、-OCOR12、-COOR12、Gw烷氧基、氰基、S02R12、-C〇NR12R12·、嗎啉冬基-CO-、（(4-Cu烷基）哌嗪小基）-CO-、-NHC(NH)NH2、-NR10R1G，及 Cw烷基，其限制條件為若碳原子為sp3雜化，則該破原子至多與一個雜原子連接； R 〇及R10’獨立地表示氫、ei-7烷基、環烷基、環烷基_Cl 7 烧基、羥基-Cu烷基、-COOR8或-CONH2 ; R11表示鹵素、Cu烷基、Cu烷氧基、_cf3或氫； R12及R12’獨立地表示氫、C1-7烷基、c2_7烯基、環烷基或 %烷基-Cw烷基，其中Cw烷基、環烷基及環烷基7烷基可經1、2或3個齒素取代； η表示整數〇或}，尤其為〇 ;且 ni表示整數〇或〗，尤其為丨，其限制條件為若η表示整數 1 ’則m表示整數1 ; 及其鹽。除非另有說明，否則在本揭示案中，上文及下文所使用之一般術語較佳具有下列含義：、田化σ物、冑、醫藥組合物、疾病及其類似物為複數形式時’則其意欲亦意謂單個化合物、鹽或其類似物。任何提及式⑴化合物將酌情且適t理解為亦提及式⑴化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。單獨或與其他基團組合之術語〇17烧基意謂具有⑴個礙原子之飽和、直鏈或支鏈基團，較佳具有⑴個碳原子’亦即〜烷基。Cl_7烷基之實例為甲基、乙基、正丙 119185.doc •12- 200800897 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基。較佳為甲基、乙基及異丙基。單獨或與其他基團組合之術語Ci 7烷氧基係指R_〇基團，其中R為Ci·7烷基。Cl·7烷氧基之實例為甲氧基、乙氧 , I、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。單獨或與其他基團組合之術語羥基-Ci7烷基係指ho_r 基團，其中R為C1-7烷基。羥基-Cm烷基之實例為UO-CH” 霸、H〇-CH2CH2_、H〇-CH2CH2CH2-及。單獨或與其他基團組合之術語Cw烯基意謂包含一個烯鍵且由2至7個碳原子、較佳2至4個碳原子組成之直鏈或支鏈基團。C2·7烯基之實例為乙烯基、丙烯基及丁烯基。術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴。在本發明之一更佳實施例中，術語齒素意謂氟或氣。單獨或與其他基團組合之術語環燒基意謂具有3至7個碳 φ 原子之飽和環狀烴環系統，亦即，環丙基、環丁基、環戊基、環已基或環庚基，較佳為環丙基。單獨或組合之術語芳基係指苯基、萘基或二氫茚基，較佳為苯基。術語sp3雜化係指破原子且意謂該碳原子與以圍繞該碳原子之四角形方式置放之4個取代基形成4個鍵。表達醫藥學上可接受之鹽涵蓋與對活有機體無毒之無機酸或有機酸形成之鹽，該等酸如鹽酸、氫溴酸、氫破酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、 119185.doc •13- 200800897 甲酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯一 &L、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、麩胺 ^天冬胺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、對甲本磺酸、水揚酸、丁二酸、三氟乙酸及其類似物，或若式 ⑴化5物在性質上為酸性的，則涵蓋與如鹼金屬或鹼土金屬鹼之無機鹼形成之鹽，該等無機鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似物。對於醫藥學上可接受之鹽之，、他實例，可參考"Salt seiecti〇n f〇r basic drugs"，/价.乂尸Wm· (1986)，33, 201-217。式⑴化合物可含有不對稱碳原子。除非另有說明，否則雙鍵或環上之取代基可以順式（=Z-)或反式（=E_)存在。因此，式（I)化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以例如管柱層析、薄層層析、HPLC或結晶之本身已知之方式分離。本發明之化合物亦包括經由一或多個諸如氧（羥基縮合）、硫（巯基縮合）及/或氮之位點亞硝基化的亞硝基化之式（I)化合物。本發明之亞硝基化化合物可使用熟習此項技術者所已知之習知方法製備。舉例而言，亞硝基化化合物之已知方法描述於以下文獻中：美國專利第5,38〇,758號、第 5,703,073 號、第 5,994,294 號、第 6,242,432 號及第 6,218,417號，WO 98/19672及 Oae 等人，〇rg· Prep Pr〇c Int·，15(3): 165-198 (1983)。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中χ表示 N+-CT 且 R4 表示 Cu 烧氧基-ChOhNHjCHJwCHr 或 119185.doc -14· 200800897

RlcpOHOVHCHOw，其中尺^為^斗烷基、Ci 4烷氧基或環丙基。本發明之一車父佳實施例係關於式（I)化合物，其中X表示 CH或N ;且 R 表示氯，Cw烧基-〇-(CH2)〇-4-CH2- ; cf3-o-(ch2)0.4

CH2·;或r’2N-(CH2)〇_4-CH2-，其中R，係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、C〗-7烷基（視情況經1至3個氟取代）、環丙基（視情況經1至3個氟取代）、環丙基烷基 (視情況經1至3個氟取代）及-(：(=0)次，，（其中R"為Cl-4烷基、-CF3、-CH2-CF3 或環丙基）。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中X表示 CH 或 N+-0、本發明之一較佳實施例係關於式⑴化合物，其中R7表示 _R9、_COR9、-COOR11、_CONR8R9、-C(NR8)NR8’R9、 -CSNR8R9、-S02R9或-S02NR8R9。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中A及B 兩者均表示-0-。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中R6表示-co2ch3或 _co2h。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中R7表示-H、-COCH3、-C(NH)NH2、-CONHCH2C(CH3)2CONH2、 •conhch(ch2)2或-C0NHC(CH2)2CN。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中R7表示-H 〇 119185.doc -15- 200800897 本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中L表示 CH2-CH2-或-CH2-NH-CH2- 〇本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中R1表示環丙基。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中W表示對位經取代之苯基，或

V I

I I 〇本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中V表示 -o-ch2ch2-o-、-o-ch2-q-、-ch2-ch2-o-，其中該 -CH2-CH2-0-之-CHjp分與式（I)之W基團結合，或

本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中V表示 -o-ch2ch2-o·或-o-ch2-q-。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中Q表示異噁唑基或噁二唑基。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中Q表示異噁唑基，尤其為如下連接於式（I)分子之其餘部分之異噁唑基： 119185.doc •16- 200800897

本發明之一較佳實施例係關於式（i)化合物，示：其中表

本發明之一較佳實施例係關於式⑴化合物示：

ClV F 本發明之一較佳實施例係關於式⑴化合物不· 或本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物， C1且R3表示氫。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物， CH3-〇-(CH2)2.3-或 ch3-C(=0)-NH-CH2-CH2-。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物

’其中U表，其中11表，其中R2表示其中R4表示，其中R4表 119185.doc -17· 200800897 示-CH2CH2CH2-〇-CH34-CH2CH2-0-CH3。本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中R4表示-ch2ch2-o-ch3 〇本發明之一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中R5表示經基。本發明之一較佳實施例係關於式⑴化合物，其中η表示整數0。

本發明之一較佳實施例係關於式⑴化合物，其中以下部分、士3

本發明之一尤佳實施例係關於式⑴化合物，其中 X表示 CH、Ν或 Ν'0·; w表不對位經取代之苯基或對位經取代之吡啶基，其中忒吡啶基尤其如下連接於式⑴分子之其餘部分·· H9185.doc -18- 200800897

v I

I I · J v表示-A-CH2CH2_B^ _〇_CH2-Q_，其中Q與式⑴之基團 U結合或v表示下式之吡咯啶基：

U表示經三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自由<^-7烷基（諸如尤其曱基）及鹵素組成之群； Q表示異噁唑基，尤其為如下連接於式⑴分子之其餘部分之異噁唑基：

A及B兩者均表示; R1表示環丙基； R2表示鹵素或Cw烷基，尤其為氯或甲基； R3表示氫烷基，尤其為氫或甲基； R 表示 Ci_7 烧基 _〇-(CH2)0-4-CH2_，尤其為 CH3-〇-(CH2)l-2 -ch2-; R5表示經基； η表示整數0 ;且 m表示整數1。 119185.doc •19- 200800897

本發明之-較佳實施例係關於式⑴化合物，i巾式⑴化合物^絕對構型係如式（Γ)所表示： ’、"

⑴讀佳實施例所定義之取代基及符㈣由其本文所定義之較佳含義，諸如彼等為以上所給之較佳實施例所定義之含義替代。本發明之—較佳實施例係關於式（I)化合物，其為 (3S ,4R ) 4-{4-[2-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基）_乙氧基]_苯

基}-4-羥基·哌啶_3_甲酸環丙基_(2,3_二甲基_节基）_醯胺。本發明之另一較佳實施例係關於選自以下各物之式⑴化合物： (3 8,411)-4_{4-[2-(2,6-二氯-4-甲基-笨氧基）_乙氧基]_苯基}-4-羥基-哌啶_3_甲酸卩_氯_5_(2_甲氧基_乙基）_苄基卜環丙基-酿胺，氣-4-甲基苯氧基）_乙氧基]_4，_經基-l’’2’，3'，4’，5，，6，-六氫-[3,4，]聯吡啶 _3，_ 甲酸[2_ 氯 _5_(2_ 甲氧基-乙基）-苄基]-環丙基-醯胺， 119185.doc -20- 200800897 (3，S，4，R)_6-[3-(2-氯-3,6-二氟-苯基）-異噁唑-5-基甲氧基]-4匕羥基-1’，2153*，4|，5’，6’-六氳-[3,4*]聯吡啶-3’-甲酸[2_氣 -5-(2 -甲氧基-乙基基]-環丙基-隨胺， (3,8,4，1〇-6-[(11)-3-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基）-吡咯啶-1-基]-41-羥基-1’，2*，3、4\5*，6’-六氫-[3,4’]聯吡啶-3、甲酸〇氯 •5-(2-甲氧基-乙基）_苄基]-環丙基-醯胺， (3’8,41)-6-1>(2,6_二氯-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-4’-羥基 _ l，，2，，3f，4，，5’，6，-六氫-[3,4，]聯吡啶-3，-甲酸[5-氯-2-(3-曱氧基-丙基彡-吼唆-4-基甲基]-環丙基-酿胺，及 (33,41)_6-[2-(2,6-二氯-4·甲基·苯氧基）-乙氧基]_4，_羥基· Γ，2，，3，，4，，5，，6，-六氫-[3,4，]聯吡啶-3，-曱酸[5-氯 _2-(3-甲氧基-丙基）-1-氧基比唆-4-基甲基]-環丙基-蕴胺。式（I)化合物適用於治療及/或預防諸如以下各疾病或與以下各疾病相關之疾病··南血壓、充血性心力衰竭、肺循環血壓過高、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病變、絲球體腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起之併發症（如腎病、血管病變及神經病變）、青光眼、眼内壓升高、動脈粥樣硬化、金管成形術後再狹窄、企管或心臟手術後之併發症、勃起功能障礙、高醛固酮症、肺纖維化、硬皮病、焦慮症、認知病症、用免疫抑制劑治療之併發症及其他與腎素-血管收縮素系統相關之疾病。式（I)化合物尤其適用於治療及/或預防高血壓、充血性心力衰竭、肺循環血壓過高、腎功能不全、腎缺血、腎衰 119185.doc •21- 200800897 竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺jk、心肌病變、由糖尿病引起之併發症（如：腎病、血管病變及神經病變）。在一實施例中，本發明係關於治療及/或預防與腎素血管收縮素系統之調節障礙相關聯之疾病之方法，詳言之係關於治療及/或預防上述疾病之方法，該等方法包含向患者投與醫藥活性量之式（I)化合物。

本發明之另一態樣係關於包含式（I)化合物及醫藥學上可接受之載劑物質之醫藥組合物。該等醫藥組合物可用於治療及/或預防上述疾病。該等醫藥組合物可用於經腸、非經腸或局部投藥。其可例如經口例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式投與；經直腸例如以栓劑形式投與；非經腸例如以注射溶液或輸注溶液形式投與；或局部例如以軟膏、乳膏或油狀物形式投與。本發明亦係關於式（I)化合物用於製備供治療及/或預防上述疾病用之醫藥組合物之用途。醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者所熟知之方式（參見例如 Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group， Englewood，CO，USA，2001 ; Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第 20 版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)藉由將所述式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況與其他治療上有價值之物質組合連同 119185.doc -22- 200800897 合適的無毒惰性治療上相容之固體或液體載劑物質及（若需要）常用醫藥佐劑一起製成蓋倫製劑（galenical)投藥形式來實現。

式（I)化合物或上述醫藥組合物亦與其他醫藥活性化合物組合使用，該等醫藥活性化合物諸如ACE抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管收縮素II受體拮抗劑、内皮素受體拮抗劑、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、抗交感神經藥物、β-腎上腺素拮抗劑、.腎上腺素拮抗劑、11 β-羥類固醇脫氫酶1型抑制劑、可溶鳥苷酸環化酶活化劑及/或其他對預防或治療上述疾病有益之藥物。本發明亦係關於式（I)化合物之前藥，其在活體内又轉化為式（I)化合物。因此，任何提及式（I)化合物應酌情且適當理解為亦提及式（I)化合物之相應前藥。式（I)化合物可由以下所概述之方法、由實例中所描述之方法或由類似方法製造。流程1中所述之Α型化合物（參見專利申請案 WO 2003/093267、WO 2004/002957 - WO 2004/096769、 WO 2004/096803、WO 2004/096799及 WO 2004/096366)可轉化為B型化合物，其中L’表示如式（I)所定義之基團L之前驅體且Ra表示典型酯取代基，如曱基、乙基或苄基。PG表示合適保護基，通常為胺基甲酸酯基、苄基或甲基。流程 1表示式（I)化合物，其中m為整數1 ;若m及η表示整數0，但為清楚之目的省略m，則可使用相同流程。Ρ可根據該合 119185.doc -23 - 200800897 成加以修飾。胺必須單獨製備（參見下文特定實例）。將B 型化合物之酮烧基化產生c型化合物，或若已獲得U-V-W 片段’則產生D型化合物。va表示如式⑴所定義之V之前驅體，且可根據該合成轉化。在C型化合物中獲得U - V- W 片段產生D型化合物。使D型化合物之三級醇烷基化或醯基化產生E型化合物。最終獲得L取代基產生F型化合物。去保護將最終產生式（I)化合物。流程1

將B型化合物烷基化為c型化合物產生非對映異構體之混合物。該等非對映異構體可在該階段或在任何以後之階段（D、E、F型化合物或式⑴化合物）分離。數種U-V-W-或V、W_取代基之製備描述於前面提及之專利申請案中。另外，吡咯啶取代基可如流程2所述經銅或把催化偶合連接於芳族環。纟某些情況下，過渡金屬並不為催化該反應所必需。其中PG，表示合適保護基之G型化合 119185.doc -24- 200800897 物將轉化為其中乂，表示CH或N2jj型化合物。若式⑴中之 W表示嗟峻基，則亦可應用相同化學。流程2

若V表示，則異噁唑基部分係藉由環加成製備。該環加成可如流程i中所述在c型化合物中之w_vy 段上實現以產生1>型化合物。另外，環加成可如（例如）流程3所述單獨執行。用通常市售之醛在j型化合物上環加成產生K型化合物。當然，醛部分可構造於w_va片段上且可構造U-CCH形式之化合物以在環加成之後產生另一異噁唑基部分。使甩文獻中所描述之方法，可使用相同原理製備噁二唑基部分。流程3

又，經基曱基異嗔唾（流程4)可由流程3中所提及之趁及炔丙醇製備。備。與苯基或雜芳基衍生物（其中χΜ通常表 -OH、-Br或-I)偶合產生κ型化合物。流程4 119185.doc -25- 200800897

【實施方式】下列實例用於更詳細說明本發明。然而，其並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。

實驗部分縮寫（如本文所使用）: AcOH 乙酸 Ang 血管收縮素 aq. 含水 Boc 第三丁基氧基羰基 BSA 牛血清白蛋白 Bu 丁基 BuLi 正丁基鋰 Cy 環已基 dba 二亞节基丙酮 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMAP 4-N，N-二曱基胺基吡啶 DMF N，N_二甲基甲醯胺 DMPU 1，3_二甲基·3,4,5,6_四氫·2(1Η)·嘧啶丨 DMSO 二曱亞颯 dppp 1，3-雙（二苯基膦基）丙烷 119185.doc -26· 200800897 EDCHC1 乙基-N，N-二甲基胺基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ΕΙΑ 酶免疫分析 ELSD 蒸發光散射偵測 eq. 當量 ES 電喷霧 ES + 正離子電喷霧電離 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FC 急驟層析 h 小時 HOBt 羥基苯幷三唑 HPLC 兩效液相層析 LC-MS 液相層析-質譜 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜 NCS N-氯丁二醯亞胺 org. 有機 P 對 PG 保護基 rt 室溫 sat. 飽和 119185.doc -27- 200800897 sol. 溶液 TB AC 四正丁基氯化銨 TBME 第三丁基甲基醚 tBu 第三丁基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 tR 滯留時間（LC-MS或HPLC)，以分鐘給出

UV 紫外線

Vis 可見光 xantphos 4,5·雙(二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯幷哌喃 HPLC或LC-MS條件（除非另有指示）：分析型:來自 Agilent Technologies之Zorbax 59 SB Aqua 管柱，4.6x50 mm。溶離劑：A :乙腈；B : Η2Ο+0·5% TFA。梯度：經2分鐘90% Β —5% Β。流速：1 mL/min。偵測：UV/Vis+MS。製備型··來自 Agilent Technologies之Zorbax SB Aqua管柱，20x500 mm。溶離劑：A :乙腈；B : Η20+0·05%氫氧化銨（25%水溶液）。梯度··經6分鐘80% Β —10% Β。流速：40 mL/min。偵測：UV+MS 或 UV+ELSD。對掌性，分析型： a) Regis Whelk管柱，4·6χ250 mm，10 μπι。溶離劑 A : EtOH+0.05°/〇 Et3N。落離劑 B ··己烷。流速·· 1 mL/min。

b) ChiralPak AD，4.6x250 mm，5 μιη。溶離劑 A : EtOH 119185.doc -28- 200800897 + 0.05% Et3N。溶離劑B :己烷。流速：1 mL/min。 c)CliiralCel OD，4.6x250 mm，10 μπι。溶離劑 A : EtOH + 0· 1% Et3N。溶離劑 B :己烧。流速：0.8 mL/min。對掌性，製備型： a) Regis Whelk 01 管柱，50x250 mm 且流速為 100 mL/min。溶離劑 A : EtOH+0_05% Et3N。溶離劑 B :己烧。 b) ChiralCel 0D，20 μιη，50 mm><250 mm，，流速：100 mL/min。溶離劑 A : EtOH+O· 1 % Et3N。溶離劑 B :己烧。

5_溴-2-氣-N-環丙基苯曱醯胺向裝配有磁性攪拌棒且在N2下之經火焰乾燥之250 mL圓底燒瓶中添加於甲苯（80 mL)中之5-溴-2-氯苯甲酸（10.0 g， 42·5 mmol)及 DMF(3.9 mL，51_0 mmol)。將溶液冷卻至 0 °C，且經1小時逐滴添加乙二醯氯（4·4 mL，51·0 mmol)。將所得混合物在0°C下攪拌2小時且隨後將揮發性組分移除。將所得粗反應混合物溶解於CH2C12(100 mL)中且在冰浴中冷卻至0°C。經1小時逐滴添加環丙胺（4.5 mL，63.7 mmol)，接著添加 DIPEA(11.8 mL，85·0 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾入含有1 M HC1 水溶液（600 mL)之1 L分液漏斗中。將混合物用CH2C12 (6x250 mL)萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS04 乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。將產物自己烷/CH2C12 中結晶且藉由過濾分離以產生標題化合物（8.24 g，71%)。 N-(5-溴-2-氣苄基）環丙胺將5-溴-2-氯-N-環丙基苯甲醯胺（12.0 g，43.7 mmol)於 119185.doc -29- 200800897

THF(100 mL)中之溶液置放於裝配有磁性攪拌棒且在N2下之250 mL圓底燒瓶中。將溶液藉由逐滴添加BH3.Me2S (13.1 mL，131 mmo1)處理且將所得懸浮液在室溫下攪拌1 小時。將混合物加熱至回流歷時1小時’冷卻至室溫且藉由逐滴添加1 M HC1水溶液（25 mL)缓慢中止。將懸浮液再回流1小時，冷卻至室溫且用1 M Na0H水溶液鹼化至 pH=10-ll。將混合物傾入含有1 M Na0H水溶液（350 mL) 之500 mL分液漏斗中。將混合物用EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取。將組合t有機層用鹽水洗條’經MgS〇4乾燥，過濾、且隨後在減壓下濃縮。該粗胺可直接用於下一步驟中。用環丙胺使經取代之苯曱酿還原胺化之一般程序··

將經取代之苯甲醛（17·8 mmol，1.0當量）、環丙胺（3.13 mL， 44.5 mmol，2·5當量）及氰基硼氫化鈉（1.34 g，21.4 mmo卜1.2當量）於Me0H(100 mL)中之溶液藉由逐滴添加冰AcOH(3.〇6 mL，53.4 mmol，3·0當量）處理。將所得溶液在室溫下攪拌16小時隔夜。將反應混合物藉由逐滴添加飽和NaHC03水溶液中止且在減壓下濃縮以移除MeOH。將該粗殘餘物傾入含有飽和NaHC03水溶液（150 mL)之250 mL 分液漏斗中且用EtOAc(3 X 50 mL)萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。經FC純化產生苯紮明(benzamine)產物。 119185.doc -30- 200800897

使環丙基苯紮明經Boc保護之一般程序：

將裱丙基笨紮明（43.7 mmo卜1·〇當量）於CH2Cl2(5〇 mL) 及1 M NaOH水溶液（50 mL)雙相混合物中之溶液用b〇C2〇 (15·1 mL，65·6 mmol，1.5當量）處理。將混合物在室溫下劇烈攪拌16小時。將該混合物傾入含有h2〇(3〇〇 mL)i5〇〇 mL 分液漏斗中且用CH2C12(3xl〇〇 mL)萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。經FC純化產生經b〇c保護之胺。使經Boc保護之環丙基苯紮明烯丙基化的一般程序··

在N2下向經火焰乾燥之圓底燒瓶或schienk管中添加 Pd[PCy3]2(〇.〇5當量）、CsF(2.0當量）及相應芳基溴（10當量）。若正使用芳基氯作為起始物質，則將（Pd[PtBu3]Bi〇2 二聚物（0.025當量）替代Pd[PCy3]2觸媒使用。將燒瓶在減壓 (0.1 mm Hg)下抽空且用&回填（重複3次）。將所得固體溶解於無水THF或二嚼烧（〇· 15 Μ溶液）中且添加三-正丁基烯丙基錫（1.5當量）且將所得混合物回流8-16小時直至TLC展示起始物質已完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫且在燒結玻璃漏斗上經石夕膠墊過遽，用Et2〇洗滌。將濾液濃縮且 119185.doc -31- 200800897 經FC純化以產生相應烯丙基苯紮明衍生物。使烯丙基苯紮明硼氫化/氧化之一般程序：

向裝配有磁性攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中添加烯丙基苯紮明（1·0當量）及無水THF(0.3 Μ溶液）。將溶液冷卻至〇 C且經20分鐘逐滴添加BH3.Me2S(lel當量）。將該溶液在0 C下攪拌1小時，隨後使其溫至室溫，且再攪拌2小時。將溶液冷卻至〇°C且逐滴添加1 μ NaOH水溶液（注意：放熱反應），接著逐滴添加30% h2〇2水溶液。使混合物溫至室溫且攪拌2小時。將混合物傾入含有h2〇之分液漏斗中且用Et：2〇(3次）萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經

MgSCU乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。經FC純化產生所要醇產物。使烯丙基苯紮明氧化分解/還原之一般程序··

將烯丙基苯紮明（1.0當量）於CH2Cl2(〇.4 Μ溶液）中之溶液冷卻至-78。(：且使用氣體分散管將〇3氣體引入至該溶液中。引入臭氧氣體直至經TLC測定所有起始物質耗盡且反應混合物維持淡藍色。將反應在-78。(：下攪拌20分鐘，隨後添加Et〇H(〇.5 Μ溶液）及NaBH4(2.5當量）。使混合物溫至 119185.doc -32· 200800897 室溫隔夜（16小時）。將反應混合物藉由逐滴添加飽和 NH4C1水溶液（5 mL)中止且傾入含有飽和NH4C1水溶液之分液漏斗中。將混合物用Et20(3次)萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經FC純化產生所要醇。用甲基碘使芳族一級醇醚化之一般程序：

將一級醇（1.0當量）於THF(0.25 Μ溶液）中之懸浮液冷卻至0°C且用NaH(60%於油中，2.0當量）處理。將所得混合物在〇°C下攪拌30分鐘且隨後在室溫下再攪拌30分鐘。將懸浮液再冷卻至〇°C且隨後以單份添加Mel(8.0當量）。將反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘，且隨後加熱至回流歷時4小時直至經TLC測定所有起始物質已耗盡。將冷卻之反應混合物藉由逐滴添加飽和NH4C1水溶液中止且傾入含有飽和NH4C1水溶液之分液漏斗中，且用 EtOAc(3次）萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS04 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經FC純化產生甲基醚。使經Boc保護之環丙基笨紮明去保護之一般程序：

119185.doc -33- 200800897 向經Boc保護之環丙基苯紮明（1·0當量）於CH2Cl2(0.1-0.5 Μ 溶液）中之溶液中添加4 Μ於二噁烷中之HC1(5.0當量）。將所得混合物在室溫下攪拌8-16小時直至TLC展示起始物質完全轉化。將反應傾入含有1 M NaOH水溶液之分液漏斗中且用CH2C12(3次）萃取。經FC純化產生相應游離胺。 2·溴-5-氣-吡啶-4-甲醛

在-5 °C下，向二異丙胺（20.9 mL，148 mmol)於無水 THF(350 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BuLi(1.6 Μ於己烷中，89.5 mL，143 mmol)且在-5°C下，將所得溶液攪拌30 分鐘。使溶液冷卻至-70°C且在-70°C下，經15分鐘逐滴添加 2-溴-5-氯吡咬（25.0 g，130 mmol)於 THF( 100 mL)中之溶液以使得内部溫度不超過-65°C。將混合物在-70°C下攪拌 30分鐘。經20分鐘逐滴添加DMF(10.52 mL，136 mmol)以使得内部溫度不超過-70°C。將橙色混合物在-70°C下攪拌 40分鐘。使混合物溫至室溫且傾入水（200 mL)及1 M NaOH 水溶液（50 mL)之混合物中。將混合物用EtOAc(2x)萃取且將組合之有機萃取物用1 M NaOH水溶液（2χ)反洗。將有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物經 FC 純化（EtOAc/ 庚烧 1:9>1:8 —>1:6 —>1:4 —>1:2 —> 1:1)產生標題化合物（21.55 g，72%)。LC-MS : tR=0.74 min ; ES+ : 295.01。 2-溴-5-氣-4-二甲氧基甲基-吼啶在室溫下，向2-溴-5-氯_吡啶-4-曱醛（43.9 g，199 mmol) 於MeOH(800 mL)中之溶液中依次添加原甲酸三甲酯（65.3 mL， 119185.doc -34 - 200800897 5 97 mmol)與對甲苯磺酸單水合物（1.90 g，10.0 mmol)。隨後，將該反應混合物加熱至回流歷時3小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2C12中，且將該混合物用10% K2C03水溶液洗滌。將有機層經MgS04 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。高真空下乾燥產生標題化合物（51.7 g，97%)。LC-MS : tR=0.92 min ; ES+ : 309.06 〇 5-氣-4-二曱氧基甲基·2-(3-甲氧基_丙基）·比咬

向Mg(911 mg，37·5 mmol)及碘（一種晶體）於無水THF (30 mL)中之懸浮液中逐滴添加總量之5%的1-溴-3·曱氧基丙烧（4.59 g，30·0 mmol)。藉助於加熱槍將混合物加熱至回流直至已起始形成格林納溶液（Grignard)。緩慢添加剩餘1-溴-3-甲氧基丙烷，同時放熱反應繼續進行。添加結束之後，將反應混合物在回流下攪拌20分鐘且使其冷卻至室溫。在0°C下，將該格林納溶液（1 Μ於THF中，23.5 mL， 23.5 mniol)逐滴添加至2· >臭-5-氣·4-二甲乳基甲基-11比°定 (2·50 g，9.38 mmol)及Ni(dppp)Cl2(495 mg，0.938 mmol) 於THF(5 0 mL)中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌 30分鐘且隨後加熱至回流歷時2小時。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc溶解。將該混合物用飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—£1〇人〇/庚烷1:1)產生標題化合物 (1.51 g，62%)。LC-MS : tR = 0.80 min ; ES+ : 260.15。 5 -氣-2-(3-曱氧基-丙基）-11比唆-4-甲搭 119185.doc -35- 200800897 將5-氯-4-一甲氧基甲基-2-(3-曱氧基-丙基）比唆（25.5 g， 98·2 mmol)溶解於1 μ HC1水溶液（500 mL)中且將混合物加熱至80°C歷時2小時。使混合物冷卻至室溫且添加EtOAc。將混合物冷卻至0°C且用2·5 M NaOH水溶液鹼化直至達到 pH =10。將層分離，且將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在高真空下將殘餘物乾燥產生粗標題化合物 (98· 1 mmol，99%)，該粗化合物無需純化即可進一步使用。LC-MS : tR=〇.62 min ; ES+ : 246.12。

【5-氯-2-(3-曱氧基-丙基）-ι*比唆-4-基甲基】-環丙基-胺在室溫下，將5-氯-2-(3-曱氧基-丙基）-吡啶-4-甲醛（21 ·0 g， 98·2 mmol)及環丙胺（13.8 mL，196 mmol)於MeOH(450 mL) 中之混合物攪拌隔夜。在〇°C下添加NaBH4(4.83 g，128 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加冰且將混合物在減壓下濃縮。將粗產物溶解於EtOAc中，且將該混合物用1 M NaOH水溶液洗滌。將水層用EtOAc反萃取。將組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經 FC 純化（EtOAc/ 庚烷 1:5 —1:4—1:3 —1:1—3:1 —EtOAc)產生標題化合物（11.8 g)及[5-氯-2-(3-甲氧基-丙基）-吡啶-4-基亞甲基]-環丙基-胺（10.7 g)。將該未反應之亞胺溶解於MeOH(20 mL)中，且將該溶液冷卻至〇°C。添加NaBH4(3.20 g，84.6 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加NaBH4(3.20 g，84.6 mmol)且將混合物擾拌3 天。將冰添加反應混合物中且將混合物在減壓下濃縮。將粗產物溶解於EtOAc中，且將所得混合物用1 M NaOH水溶 119185.doc -36- 200800897 液洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將組合之有機萃取物經 MgS〇4乾燥’過濾' 且在減壓下移除溶劑。粗產物經μ純化 (EtOAc/庚烧 1:3 —1:24 1:1—EtOAc)產生標題化合物（9_4 g)。將標題化合物之溶離份混合在一起（212 g，85%)。 MS : tR=0.55 min ; ES+ : 296.16。 2-(4-溴-苯氧基卜乙醇將4-溴苯酚（1003 g，0.58 mol)溶解於二甲苯（22〇 mL) 中。添加[1，3]二氧戊環-2-酮（53.7 g，〇·61 mol)及咪唑 (592 mg ’ 8·70 mmol)。將混合物加熱至14(rc歷時3天。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。高真空下將殘餘物乾燥產生標題化合物（13〇 g，全收量）。lc-MS : tR=0.81 min 〇甲烷磺酸2-(4·溴-苯氧基）_乙酯將2-(4_溴β苯氧基）_乙醇〇25 g，0.576 mol)溶解於 CH2C12(650 mL)中，且將溶液冷卻至〇它。以使溫度不上升至1〇C以上之速度滴加Et3N(110 mL，0.864 mol)(約60 为鐘），隨後滴加甲磺醯氯（67el mL，〇·864 m〇1)。將混合物在0°C下攪拌i小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。將混合物用CHzCl2稀釋且用鹽水（2x)洗滌。將水相用反萃取。將組合之有機萃取物經MgSCu乾燥，過濾且在減壓下移除/合。在鬲真空下將殘餘物乾燥產生標題化合物粗產物（174 g，全收量），該化合物無需純化即可進一步使用。 LC-MS : tR=〇.92 min。 W2-(4-演-苯氧基乙氧基]_2,6_二氣冬甲基苯 119I85.doc -37- 200800897 將 K2C03(29.3 g，212 mmol)溶解於水（162 mL)中。添加 1- 丙醇（150 mL)。添加 2,6-二氯-對甲酚（25 g，141 mm〇1) 於1-丙醇（150 mL)中之溶液。添加甲焼石黃酸2_(4_溴-苯氧基）-乙酯（41_6 g，141 mmol)。將混合物在85°C下授拌6小時。將加熱油浴移除且當内部溫度達到78°C時，逐滴添加水（33 0 mL)。使米色懸浮液冷卻至室溫。將混合物過濾且將沉澱用水洗滌。在高真空下在30°C下將沉澱乾燥48小時產生標題化合物（43 g，81%)。LC-MS : tR=1.15 min。 2- (2，6-二氣-4-甲基-苯氧基）-乙醇在一裝配有氣體液滴計數器及高效冷卻系統之三頸燒瓶中’將2,6-二氯-對甲紛（20·0 g，113 mmol)、[1，3]二氧戊環-2-酮（9·95 g，113 mmol)及咪唑（115 mg，1·70 mmol)之混合物加熱至16 0 °C歷時2 5小時。使混合物冷卻至室溫。殘餘物經FC純化（EhO/庚烷1:1)產生標題化合物（18.7 g， 75%) 〇 LC-MS : tR=0.88 min 〇 5_溴-2-[2-(2,6-二氣冰甲基-苯氧基）乙氧基卜吼啶將2-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基）-乙醇（18.6 g，84 mmol)於 THF(360 mL)中之溶液冷卻至〇°C。分批添加NaH(約55%於油中，6·60 g，約153 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。逐滴添加2,5-二溴吡啶（18·0 g，76·3 mmol)於THF(60 mL) 中之溶液且將混合物加熱至回流歷時9 〇分鐘。使混合物冷卻至室溫且小心添加冰。在減壓下將溶劑部分移除且將殘餘物用EtOAc稀釋。將該混合物用飽和>^4(：1水溶液洗滌。將水層用EtOAc(2x)反萃取。將組合之有機萃取物用 119185.doc -38- 200800897 鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（EtOAc/庚烷3:97)產生標題化合物（22·7 g， 79%) 〇 LC-MS : tR=1.13 min ; ES+ : 378.08。 2-氣-3,6-二氟-苯甲醛肟

將2-氯-3,6-二氟-苯曱醛肟（25.0 g，142 mmol)溶解於 CH3CN(175 mL)中。向該溶液中添加 NaHC03(35.7 g，424 mmol)且將混合物劇烈攪拌5分鏵。添加水（350 mL)且將混合物攪拌10分鐘。添加NH20H.HC1(19.7 g，283 mmol)及 TBAC(L97 g，7.08 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 小時。逐滴添加AcOH(20 mL)直至pH值為6-7。將混合物用Et20(3x)萃取。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。高真空下乾燥產生標題化合物（25.0 g，92%)。LC-MS : tR=0.93 min。〇S)-l_(5-溴-吡啶-2-基）_吡咯啶-3-醇將2,5-二演吼11定（12.2 g，51_5 mmol)及〇經基°比洛咬 (2· 80 g ’ 32· 1 mmol)於甲苯（50 mL)中士混合物加熱至回流隔夜。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用EtOAc(150 mL)溶解且將混合物用10% K2C03水溶液洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—庚烷/EtOAc 1:2)產生標題化合物（3.62 g，46%)。LC-MS : tR=0.48 min ; ES+ : 243.15 〇 (及)-5->臭-2-[3-(2,6 -二氣-4-甲基·苯氧基)-11比洛咬-1 -基】-〇比啶 119185.doc -39- 200800897

將偶氮二甲酸酯二哌啶（11.7 g，45·4 mmol)添加至 (S)-l-(5-溴-吡啶-2·基）-吡咯啶-3-醇（8.82 g，36.3 mmol)及 2,6_二氯-對甲酚（7·37 g，40.0 mmol)於曱苯（200 mL)中之溶液中。將混合物用氮脫氣5分鐘且添加ΡΒιι3(85%，15.8 mL， 46·2 mmol)。將混合物快速加熱至100°C且在該溫度下攪拌 2小時。使混合物冷卻至室溫且用庚烷（200 mL)稀釋。將混合物過濾且在減壓下使渡液蒸發。殘餘物經F C純化 (EtOAc/庚烷1:7)產生粗標題化合物，將該化合物用CH2C12 稀釋。將該混合物用1 M NaOH水溶液洗滌。將有機層經 MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。高真空下將殘餘物乾燥產生純標題化合物（13.5 g，93%)。LC-MS : tR=0.92 min ; ES+ : 402.98 〇 (Vac.)-3-[環丙基-(2,3-二甲基-苄基）-胺曱醯基卜4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（B1) 將4-羥基-5,6·二氫·2Η·吡啶-1，3-二曱酸1·第三丁酯3-甲酯（WO 2004/105738，1·00 g，3·89 mmol)、環丙基-(2,3-二甲基-苄基）-胺（6 81 mg，3.89 mmol)及對甲苯磺酸單水合物 (92.4 mg，0.486 mmol)於無水曱苯（40 mL)中之溶液在裝配有迪恩·斯達克（Dean-Stark)收集器之燒瓶中在回流下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(120 mL) 且將所得混合物依次用飽和NaHC〇3水溶液（2x)、1 M HC1 水溶浪（lx)及最後用飽和NaHC〇3水溶液（lx)洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC 純化（庚烧—庚烧/EtOAc 50:50)產生標題化合物（566 mg’ 119185.doc -40- 200800897 36%)。LC-MS : tR=1.02 min ; ES+ : 401.02。氣-5-(2-甲氧基-乙基）-节基]-環丙基-胺甲醢基}-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（B2) 將4-羥基-5,6-二氫-2H-吡啶-1，3-二曱酸1-第三丁酷3_甲酯（WO 2004/105738，4·83 g，18.8 mmol)、[2-氯-5-(2-甲

氧基-乙基）-苄基]-環丙基-胺（3.00 g，12·5 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（298 mg，1.56 mmol)於無水甲苯（188 mL)中之溶液在裝配有迪恩-斯達克收集器之燒瓶中在回流（油浴，在130°C下）下攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫且擱置整個週末。添加EtOAc(100 mL)且將所得混合物依次用飽和NaHC03水溶液、1 M HC1水溶液（2x)及鹽水洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—庚烷/EtOAc 40:60)產生標題化合物（2·39 g，41%)。LC-MS : tR=1.03 min ; ES+ : 465.43。 (#*^1<^.)-3-{【5_氣-2-(3 -甲氧基-丙基）-11比咬-4-基甲基】-環丙基胺曱醮基卜4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（B3) 將4-羥基-5,6-二氫-2H-吡啶-1，3-二甲酸1_第三丁酯％甲 m (WO 2004/105738，2.00 g，7·77 mmol)、[5-氯-2-(3-甲氧基-丙基）-吡啶-4-基曱基]-環丙基·胺（1.98 g，7·77 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物（185 mg，0.972 mmol)於無水曱苯 (78 mL)中之溶液在裝配有迪恩·斯達克收集器之燒瓶中在回流下攪拌隔夜。添加4-羥基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3_甲酯（500 mg，1.94 mmol)且將混合物加熱至回流歷時4小時。使混合物冷卻至室溫。添加EtOA，且 119185.doc -41 - 200800897 將混合物用飽和NaHC03水溶液、1 M HC1水溶液及飽和 NaHC03水溶液洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（EtOAc/庚烷7」3)產生標題化合物（1.70 g，46%)。LC-MS : tR=0.90 min ; ES+ : 480.39 ° [環丙基-(2,3-二甲基-苄基）_胺甲醯基】· 4-{4-[2-(2,6-二氣-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-苯基}·4_經基-哌啶-1-甲睃第三丁酯（D1)

在·78 C下’將[2-(4-漠-苯氧基）_乙氧基]-2,6-二氯-4_ 甲基•苯（537 mg，1.43 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液用 BuLi(l ·6 Μ於己烧中，0.428 mL，1 ·56 mmol)處理。30 分鐘之後，在-781下，將該溶液以導管引入化合物 Bl(520 mg，1.3 0 mmol)於無水 THF(15 mL)中之溶液中。1 小時之後，將混合物傾入飽和NH4C1.水溶液中，用 EtOAc(2x)萃取，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—庚烷/EtOAc 70:30)產生標題化合物（89 mg，10%)。LC-MS ·· tR=1.23 min ; ES+ ·· 697-16 〇 (rac.)-C^*，^S*)-3-{【2-氣-5-(2-甲氧基-乙基）-苄基]-環丙基-胺曱醢基}-4-{4-[2-(2,6-二氣-4·甲基-苯氧基）_乙氧基]-苯基}·4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（D2) 在-78°C下，將1-[2-(4-溴-苯氧基）_乙氧基]-2,6-二氯-4-甲基-苯（4.04 g，10.8 mmol)於THF(107 mL)中之溶液用 BuLi(1.6 Μ於己烧中，7.38 mL，11.8 mmol)處理。30分鐘 119185.doc -42- 200800897

之後，添加DMPU(2.85 mL，23·7 mmol)且將混合物攪拌5 分鐘。缓慢添加化合物B2(2.00 g，4.3 0 mmol)於THF (14 mL)中之溶液。將混合物在-78t：下攪拌15分鐘且添加飽和NH4C1水溶液（100 mL)。使混合物溫至室溫且在減壓下將溶劑部分移除。將殘餘物水溶液用飽和NH4C1水溶液 (50 mL)稀釋且將混合物用EtOAc(3x)萃取。將組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經F C純化（庚烧一> E t Ο A c /庚烧 4 0:6 0 )產生標題化合物 (380 mg，12%)。LC-MS : tR=1.27 min ; ES+ : 763.22。 (|^^)-(31?*，45*)-3’-{[2-氣-5_(2-甲氧基-乙基）-苄基]_環丙基-胺甲酿基}·6_[2-(2,6-二氣-4-甲基-苯氧基）-乙氧基】-4匕羥基-3’，4，，5，，6’-四氮-2Ή-[3,4’】聯吡啶-lf-甲酸第三丁酯 (D3) 在高真空下，將Mg切屑（535 mg，22.0 mmol)及無水 LiCl (848 mg，20·0 mmol)置放於120°C下之油浴中之乾燥燒瓶中隔夜。一旦其在N2下冷卻，則在不打開燒瓶之情況下，添加THF(10 mL)。在室溫下缓慢添加異丙基氯於 THF(10 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌12小時。將所得灰色1 Μ溶液備用，但不應保留超過24小時。將於無水 THF(80.6 mL)中之 5-溴-2-[2-(2,6-二氯-4-曱基·苯氧基）-乙氧基]-吡啶（3〇4〇 mg，8.07 mmol)用先前所製備之格林納溶液（1 Μ，8·48 mL，8.48 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌4小時。再添加異丙基格林納溶液（1 Μ，8.00 mL， 8.00 mmol)且將混合物攪拌2小時。添加化合物B2(1500 mg， 119185.doc -43- 200800897 3.226 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物傾入飽和NH4C1水溶液中且用 EtOAc萃取。將組合之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—庚烷/EtOAc 70:30)產生標題化合物（1.74 g，71%)。LC-MS : tR=1.23 min ; ES+ : 764_49 〇

(rac·) -*)·6 -【3_(2_ 氣-3，6 -二氣-苯基）異 11 惡啥-5_基甲氧基]-3’-{[2-氣-5-(2-曱氧基-乙基）-节基]-環丙基-胺甲酿基}-4’·羥基-3，，4，，5，，6’-四氫-2，Η·[3,4，]聯吡啶_1，_曱酸第三丁酯（D4) 在高真空下，將Mg切屑（535 mg，22.0 mmol)及無水 LiCl(848 mg，20·0 mmol)置放於120°C下之油浴中之乾燥燒瓶中隔夜。一旦其在N2下冷卻，則在不打開燒瓶之情況下，添加THF(10 mL)。在室溫下緩慢添加異丙基氯於 THF(10 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌12小時。將所得灰色1 Μ溶液備用，但不應保留超過24小時。將化合物Kl(l_08 g，2.69 mmol)於無水THF(27 mL)中之溶液在室溫下用先前製備之格林納溶液（1 Μ，3.76 mL，3_76 mmol) 處理。將混合物在室溫下攪拌且每小時檢查格林納溶液之形成。5小時之後，添加化合物B2(500 mg，1.08 mmol)於無水THF( 10 mL)中之溶液且將反應在室溫下攪拌1小時。將混合物傾入飽和NH4C1水溶液中且將混合物用EtOAc萃取。將組合之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷庚烷/EtOAc庚烷30:70) 119185.doc -44- 200800897 提供標題化合物（275 mg，33%)。LC-MS : tR=1.20 min ; ES+ : 787.64。 («^^’”^-乂仏氯^-^-甲氧基-乙基卜苄基卜環丙基-胺甲酿基}_ 6 _[(及)-3-(2，6 -二氣-4-甲基-苯氧基）-11比洛唆_ 1 -基]-4 ’ -羥基_3’，4’，5，，6，-四氫_2，Η·[3,4，】聯吡啶-1，_甲酸第三丁酯與〇?^，及)_3’-{【2-氯-5-(2-曱氧基-乙基）-苄基]-環丙基-胺甲醯基卜6-【(及)-3-(2,6_二氣-4-甲基-苯氧基）^比咯啶-1_基卜4|_ 羥基_3’，4’，5’，6，-四氫_2，11_[3,4，】聯吡啶-1，-甲酸第三丁酯之混合物（D5) 在高真空下，將Mg切屑（535 mg，22.0 mmol)及無水 LiC 1(848 mg ’ 20·0 mmol)置放於120°C下之油浴中之乾燥燒瓶中隔夜。一旦其在A下冷卻，則在不打開燒瓶之情況下，添加THF(10 mL)。在室溫下緩慢添加異丙基氯於 THF(10 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌12小時。將所侍灰色1 Μ溶液備用，但不應保留超過24小時。在室溫下，將於無水THF(61 mL)中之（R)_5·溴|[3-(2,6-二氯冰曱基-笨氧基）_吡咯啶基]_吡啶（2 i6 g，5 38 mm〇1)用先前製備之格林納溶液（1 Μ，8.47 mL，8.47 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌且每小時檢查格林納溶液之形成。8 小時之後，添加化合物Β2(1·13 g，2·42 mm〇l)於無水 THFdi mL)中之溶液且將反應在室溫下攪拌i小時。將混合物傾入飽和Nl^Ci水溶液中且將混合物用以〇八(：萃取。將組合之有機萃取物經NhSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—Et〇Ac/庚烷3〇:7〇)提供標題 119185.doc -45- 200800897 化合物混合物（1.29 g，68%)。LC-MS : tR=l.〇3 min ; ES+ : 787.77。及氯-2-(3-曱氧基丙基）-吼啶| 基甲基]-環丙基·胺甲醯基卜6-【2-(2,6-二氣|曱基-苯氧基）_ 乙氧基]-4，-羥基-3，，4，，5，，6，-四氫-2，H-[3,4，]聯吡啶4，-甲酸第三丁酯（D6)

在高真空下，將Mg切屑（535 mg，22 〇 mmol)及無水 LiCl(848 mg，20.0 mmol)置放於120°C下之油浴中之乾燥燒瓶中隔夜。一旦其在N2下冷卻，則在不打開燒瓶之情況下，添加THF(l〇 mL)。在室溫下緩慢添加異丙基氯於 THF(10 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌12小時。將所得灰色1 Μ溶液備用，但不應保留超過24小時。在室溫下，將於無水THF(54 mL)中之5-溴-2-[2_(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-吼唆（2.02，5.37 mmol)用先前製備之格林納溶液（1 Μ，7·51 mL，7·51 mmol)處理。將混合物在室溫下擾拌且每小時檢查格林納溶液之形成。5小時之後，添加化合物Β3(1·03 g，2.15 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液且將反應在室溫下攪拌丨小時。將混合物傾入飽和 NHUCl水溶液中且將混合物用EtOAc萃取。將組合之有機萃取物經NadO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—EtOAc/庚烷2:7)提供標題化合物（921 mg，55%)。LC-MS ·· tR=1.19 min ; ES+ : 779.64。咬-4-基甲基】-環丙基-胺甲醯基卜[2^(2,6-二氣-4-甲基-苯 119185.doc -46- 200800897 氧基）_乙氧基]-4，-羥基-3，，4，，5，，6，-四氫-2，H-[3,4，】聯吡啶-1’-甲酸第三丁酯（D7)

將化合物 D6(46 mg，0.603 mmol)於無水 CH2C12(6.00 mL) 中之溶液在室溫下用3-氯過苯甲酸（70%，166 mg，0.675 mmol)處理，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾入飽和NaHCQ3水溶液中且用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaHC03水溶液（2χ)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化（庚烷—庚烷/EtOAc 50:50)產生標題化合物（347 mg，73%) 〇 5-溴-2_[3-(2-氣-3,6-二氟-苯基）-異噁唑-5-基甲氧基]-吡啶 (K1) 在氮下，將2,5-二溴σ比咬（31.4 g，132 mmol)及化合物 Ll(2 5.0 g，102 mmol)溶解於無水曱苯（1.00L)中。將 i-BuONa(14.7 g，153 mmol)、xantphos(3.54 g，6·12 mmol)及 Pd2(dba)3_CHCl3(1.83 g，2·00 mmol)添加至混合物中。將混合物加熱至回流隔夜且使其冷卻至室溫。將該混合物用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。將有機層經 MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經FC純化 (EtOAc/庚烷 10:90)產生標題化合物（17.41，43%)。1^-MS : tR=1.08 min 〇 [3-(2-氣-3,6-二氟-苯基）-異噁唑-5-基卜甲醇（L1) 將2-氯-3,6-二氟-苯曱醛肟（21·3 g 111 mmol)於DMF(66.7 mL) 中之溶液逐滴添加至NCS(14.9 g，111 mmol)及°比咬（1.78 mL)於DMF(222 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 119185.doc -47- 200800897

小時且逐滴添加炔丙醇（4.99 g，89_1 nimol)於DMF(71 mL) 中之溶液。將反應混合物加熱至8 5 °C且缓慢添加Et3N (15.5 mL，111 mmol)於 DMF(89_3 mL)中之溶液。將反應混合物在85°C下攪拌60分鐘且使其冷卻至室溫。將混合物用水（533 mL)稀釋且用EtOAc(2x)萃取。將組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物經卩(3純化（£1:0八〇/庚烧40:60)產生標題化合物（17.0 g，78%)。LC-MS ·· tR=0.84 min ; ES+ : 287.12 〇 3-(苄基-第三丁氧基羰基-胺基丙酸乙酯（Ml) 在〇°C 下，將 Boc2〇(5.53 g，25·3 mmol)添加至 N-苄基-β-丙胺酸乙酉旨（3 ·4〇 mL，16.9 mmol)及 DIPEA(11.6 mL，67.6 mmol)於CH2C12(200 mL)中之溶液中。將混合物攪拌隔夜同時溫至室溫。將混合物冷卻至〇°C且用1 M HC1水溶液分溶。將有機層再用1 M HC1水溶液及飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（EtOAc/庚烷3:20)產生標題化合物（5.16 g，99%)。LC-MS : tR=1.02 min 〇 3-(苄基·第三丁氧基羰基-胺基）-丙酸（N1) 在 70°C 下，將化合物Ml(838 mg，2.73 mmol)於 EtOH (34 mL)及1 M NaOH水溶液（13·7 mL)中之混合物攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，且添加1 M HC1水溶液直至達到pH = 4。在減壓下將溶劑部分移除且將殘餘物水溶液用 EtOAc萃取。將組合之有機萃取物用鹽水洗務，經MgS〇4 119185.doc -48- 200800897 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。高真空下乾燥產生粗標題化合物（769 mg，全收量），該化合物無需純化即可進一步使用。LC-MS : tR=0.89 min ; ES+ : 280·33。苄基-(2-{【2-氯-5-(2-甲氧基-乙基）_苄基】-環丙基-胺曱醯基卜乙基胺基甲酸第三丁酯（ΟΙ)

在室溫下，將化合物Nl(769 mg，2.75 mmol)、DMAP (84.1 mg，0.688 mmol)、HOBt(446 mg，3.30 mmol)、 DIPEA(1.78 g，2.36 mmol)及 EDC.HC1(1.32 g，6·88 mmol) 於CH2C12(65 mL)中之混合物攪拌45分鐘。添加[2-氣-5-(2-甲氧基-乙基）-苄基]•環丙基-胺（1.14 g，4.13 mmol)且將混合物攪拌隔夜。添加CH2C12且將混合物用1 M HC1水溶液 (2χ)洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（MeOH/CH2Cl2 1··99)產生標題化合物（1.12 g，76%)。LC-MS : tR=l.ll min ; ES+ : 501.30 〇 4-[2-(2,6-二氣_4_甲基-苯氧基）-乙氧基]·苯甲醛（Q1) 在-78°C 下，將 BuLi(1.6 Μ於己烷中，17.0 mL，26.9 mmol)添加至l-[2-(4-溴-苯氧基）-乙氧基]-2,6-二氯-4-曱基-苯（8.81 g，23.4 mmol)於THF(91 mL)中之溶液中。將混合物在-78 °C下攪拌10分鐘且添加DMF(2.72 mL，35.1 mmol)。將混合物在-78°C下擾拌2.5小時且添加飽和NH4C1 水溶液。使混合物溫至室溫且用TBME(2x)萃取。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（EtOAc/庚烷1:4)產生標題化合物（3·64 g，48%)。LC-MS : tR=1.07 min ; ES+ : 119185.doc -49- 200800897 325.03 〇實例實例1 (rac.H3*S*^i?*)-4-{4-[2-(2,6·二氣-4-甲基，苯氧基）-乙氧基】-苯基}-4-羥基-哌啶-3-甲酸環丙基-(2,3-二曱基_苄基）-醜胺

將化合物Dl(51 mg，0.073 mmol)於二噁烷（1 mL)中之溶液在〇°C下用HC1(4 Μ於二噁烷中，〇·5 mL)處理，且將混合物在〇°C下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥。經FC 純化（CH2C12—CH2Cl2/MeOH 90:10)產生標題化合物（18 mg，39%) 〇 LC-MS : tR=0.96 min ; ES+ ·· 597.16 〇實例2 (35，^»)-4-{4-[2-(2,6-二氣-4-曱基-苯氧基）-乙氧基卜苯基}-4-羥基-哌啶-3-甲酸[2-氯-5_(2-甲氧基-乙基）-苄基]-環丙基-醯胺在〇°C下，將HC1(4 Μ於二噁烷中，2.40 mL)添加至化合物 D2(380 mg，0.499 mmol)於 CH2C12(2.40 mL)中之溶液中。將混合物攪拌2小時，同時溫至室溫，且隨後在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（CH2Cl2/MeOH 90:10)產生外消旋標題化合物（249 mg，75%)。將該混合物經對掌性製備型HPLC(Regis Whelk，等梯度溶離劑B 85%)分離。獲得標題化合物（42 mg，19%)。LC-MS ·· tR = 0·96 min ; ES+ : 663.56。對掌性分析型HPLC(Regis Whelk，等梯度溶離劑 B 50%) : tR=33.0 min。 iI9185.doc -50- 200800897 實例3 〇?”，^1?)-6-[2-(2,6-二氣_4_甲基-苯氧基）-乙氧基】-4’-羥基-1’，2’，3’，4’，5，，6’-六氫_[3,4，]聯吡啶-3，-甲酸【2_氣-5_(2-曱氧基-乙基）-苄基】-環丙基-醯胺

將化合物 D3(1.132 g，1·485 mmol)溶解於 CH2C12 (7.40 mL)中。將溶液冷卻至0°C。將HC1(4 M於二噁烷中，7.40 mL)逐滴添加至該混合物中❹將混合物在室溫下攪拌1小時且小心傾倒至飽和NaHC03水溶液與EtOAc之混合物上。將混合物用EtO Ac萃取。將組合之有機萃取物經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（CH2C12至CH2Cl2/MeOH 90:10)產生仍與少量矽膠混合之外消旋標題化合物。將該混合物用CH2C12稀釋且經棉花過濾。在減壓下移除溶劑以產生純外消旋標題化合物 (904 mg，92%)。將該外消旋體經對掌性分析型 HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑B 45%)分離。獲得標題化合物（350 mg，42%)。LC-MS : tR = 0.94 min ; ES+ : 662.43。對掌性分析型HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑 B 65%) : tR=l 1.4 min 〇實例4 〇Τ5^Ί?)_6-[3-(2·氣-3,6-二氟-苯基）-異噁唑-5-基甲氧基]-4，，羥基-1，，2，，3，，4，，5，，6，-六氫_[3,4，]聯吡啶_3，-甲酸[2_氣-5-(2_甲氧基-乙基）-苄基】-環丙基-醯胺將化合物 D4(275 mg，0.349 mmol)溶解於 CH2C12 (1·75 mL)中。將溶液冷卻至0°C。將HC1(4 Μ於二噁烷 119185.doc -51- 200800897

中，1.75 mL)逐滴添加至該混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時且小心傾倒至飽和NaHC03水溶液與EtOAc之混合物上。將混合物用EtOAc萃取。將組合之有機萃取物經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（CH2C12—CH2Cl2/MeOH 90:10)產生外消旋標題化合物 (162 mg，67%)。將該外消旋體經對掌性分析型 HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑B 50%)分離。獲得標題化合物（45 mg，30%)。LC-MS : tR=0.92 min ; ES+ : 687.63。對掌性分析型HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑 B 50%) : tR=11.5 min 〇實例5 (3。，，1〇-6-[(1〇-3-(2,6-二氣-4-甲基_苯氧基）-吡咯啶-1-基]-4，·羥基-1，，2，，3，，4，，5，，6，-六氫-【3,4，]聯吡啶-3，-甲酸[2_ 氣-5-(2-曱氧基-乙基）-节基]-環丙基·酿胺將化合物 1)5(1.29 g，1.64 mmol)溶解於 CH2C12(8.2 mL) 中。將溶液冷卻至〇°C。將HC1(4 Μ於二噁烷中，8.2 mL) 逐滴添加至該混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時且小心傾倒至飽和NaHC03水溶液與EtO Ac之混合物上。將混合物用EtOAc苹取。將組合之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（CH2C12至 0112(：12/]^^01190:10)產生仍與其相應立體異構體及少量矽膠混合的標題化合物。將該混合物用CH2C12稀釋且經棉花過濾。在減壓下移除溶劑以產生純外消旋標題化合物 (904 mg，80%)，該化合物與其相應非對映異構體混合。 119185.doc -52- 200800897 將部分該混合物（ISO mg)經對掌性分析型HPLC (Chiralpack AD，等梯度溶離劑B 50%)分離。獲得標題化合物（50 mg，33%)。LC-MS : tR=0.81 min ; ES+ : 689.66 〇對掌性分析型HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑 B 50%) : tR=10.7 min 〇實例6

〇?^^?)-6-[2-(2,6-二氣-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-4’_羥基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[3,4’]聯吡啶-3，-甲酸[5_氣_2-(3-甲氧基-丙基）-11比唆-4 ·基甲基]-環丙基-酿胺將化合物 D6(920 mg，1·18 mmol)溶解於 CH2C12(5.9 mL) 中。將溶液冷卻至〇°C。將HC1(4 M於二噁烷中，5.9 mL) 逐滴添加至該混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時且小心傾倒至飽和NaHC03水溶液與EtOAc之混合物上。將混合物用EtOAc萃取。將組合之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（CH2C12至 CH2Cl2/MeOH 90·· 10)產生仍與其相應立體異構體及少量石夕膠混合的標題化合物。將該混合物用CH2C12稀釋且經棉花棉過濾。在減壓下移除溶劑以產生與其相應非對映異構體混合的純標題化合物（682 mg，85%)。將部分該混合物 (80 mg)經對掌性分析型HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑B 50%)分離。獲得標題化合物（31 mg，39%)。LC-MS : tR=0.88 min ; ES+ : 679.23。對掌性分析 HPLC 型 (Chiralpack AD，等梯度溶離劑 B 50%) ·· tR=16.4 min。實例7 119185.doc -53- 200800897 (3^^义)-6-[2-(2,6-二氣-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-4’-羥基-1，，2，，3，，4，，5，，6，-六氫-【3,4，】聯吡啶_3，-甲酸[5-氣_2-(3-甲氧基-丙基）-1•氧基-吡啶-4-基甲基卜環丙基-醯胺

將化合物 D7(347 mg，0.500 mmol)溶解於 CH2C12 (2·5 mL)中。將HC1(4 Μ於二噁烷中，2.50 mL)逐滴添加至該溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時且小心傾倒至飽和NaHC03水溶液與EtOAc之混合物上。將混合物用EtOAc 萃取，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物經FC純化（CH2C12—CH2Cl2/MeOH 9:1)產生仍與少量矽膠混合之標題化合物。將該混合物溶解於CH2C12中且經棉花過濾，其產生外消旋標題化合物（266 mg，77%)。將部分該外消旋體（83 mg)經對掌性分析型HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑B 50%)分離。獲得標題化合物（29 mg， 35%)。對掌性分析型HPLC(Chiralpack AD，等梯度溶離劑 B 50%) : tR=31.1 min 〇生物分析 1·評估Angl積聚及腎素抑制之酶免疫分析（EIA) 1.1 Angl-BSA接合物之製備將 1.3 mg(l pmol)AngI[l-10(Bachem，H-1680)]及 17 mg (0.26 pmol)BSA(Fluka，05475)溶解於4 mL 0_1 Μ礙酸鹽缓衝液（pH 7.4)中，此後，逐滴添加2 mL 1:100戊二醛於Η20 中之稀釋液（Sigma G-5882)。將混合物在4°C下培育隔夜，隨後在室溫下以2公升0.9% NaCl透析兩次歷時4小時，接著在室溫下以2公升PBS lx透析隔夜。隨後將溶液用針筒 119185.doc -54- 200800897 過渡器，〇·45 pm(Nalgene，目錄號194-2545)過濾。該接合物於0.05%疊氮化鈉中在4°C下可於聚丙烯管中儲存至少 12個月。 1.2經BSA-Angl塗佈之MTP之製備

將微量滴定板（MPT384，MaxiSorpTM，Nunc)在4°C下與 80 μΐ AngI(l-10)/BSA接合物一起培育隔夜，在鐵氟龍燒杯 (teflon beaker)中用PBS lx以1:1〇〇,〇〇〇稀釋（精確稀釋度視接合物之批量而定），清空，用90 μΐ阻斷溶液[0.5%於PBS lx 中之BSA(Sigma Α-2153)，〇·〇2% NaN3]填充，且在室溫下培育至少2小時或在4 °C下培育隔夜。將96孔MTP (MaxiSorpTM，Nunc)用200 μΐ接合物塗佈且用250 μΐ上述阻斷溶液（除該阻斷溶液含有3% BSA外）阻斷。將板在4°C下於阻斷溶液中儲存1個月。

1.3於 384孔 MTP 中之 AngI_EIA 將經AngI(l-10)/BSA塗佈之MTP用洗滌緩衝液（PBS lx， 0·01%吐溫20)洗滌3次且用75 μΐ初級抗體溶液（抗Angl抗血清，用馬血清以1:10預稀釋）填充，稀釋至最終濃度為於分析缓衝液（PBS lx，1 mM EDTA，0.1% BSA，pH 7·4)中 1:100,000。將5 μΐ腎素反應物（或於分析緩衝液中之標準物質）（參見下文）添加至初級抗體溶液中且將該板在4°C下培育隔夜。培育之後，將板用洗滌緩衝液洗滌3次且在室溫下與一級抗體[抗兔IgG ’與辣根過氧化物酶（Amersham Bios'cience，ΝΑ 934V)連接，用洗滌緩衝液以1:2,000稀釋] 一起培育2小時。將板用洗滌缓衝液洗滌3次且隨後在室溫 119185.doc -55- 200800897 下與受質溶液[1.89 mM ABTS(2.2^次偶氮基-二_(3_乙基-苯幷 π塞嗤 |磺酸鹽）](R〇che Diagnostics，102 946)及 2.36 mM H202[30%，於受質缓衝液（〇·1 Μ乙酸鈉，0.05 Μ磷酸二氫鈉，pH 4.2)中之（Fluka，95300)]— 起培育 1小時。在405 nm 下在微板讀數器（來自BMG之FLUOStar Optima)上讀取板之OD。腎素反應期間，藉由比較平行量測之樣品之OD與 Angl(l-lO)標準曲線之OD量化Angl的產生。

2·初級腎素抑制分析：於緩衝液中之IC5G，384孔MTP

腎素分析由先前描述之分析（Fischli W. # 乂， //>7^广化似/〇11991，18:22-31)改編而來且由以下兩個步驟組成：第一步：將重組人類腎素與其受質（市售人類十四肽腎素受質）一起培育以產生產物血管收縮素I(Angl)。第二步：由免疫學分析（酶免疫分析，EIA)量測所積聚之 Angl。該分析之詳細描述可見如下。EIA極靈敏且充分適合緩衝液或血漿中之腎素活性量測。由於該分析中所使用之腎素濃度低（每分析管2 fmol或10 pM)，有可能在該初級分析中量測低至低pM濃度之抑制劑親和力。 2.1方法在4°C下，將於分析緩衝液（PBS lx，1 mM EDTA，0J% BSA，pH 7.4)中之重組人類腎素（3 pg/μΐ)、人類十四肽 (1-14)受質（Bachem，Μ-1120)[5 μΜ於 10 mM HC1中]、硫酸羥基喹啉（卩111]^，55100)[3〇111]^於1120中]及分析緩衝液以100:30:10:145之比率預混合。將該預混合物以每孔47.5 μΐ 轉移至聚丙烯板（ΜΤΡ384，Nunc)中。將測試化合物溶解 119185.doc -56 - 200800897 且以1_% DMSO稀釋且添加2·5 μ1至預混合物中，隨後在 37°C下培育3小時。培育期結束時，將5 μΐ腎素反應物（或於分析緩衝液中之標準物質）轉移至ΕΙΑ分析（如上所述）中且量化由腎素產生之Angl。針對各化合物濃度計算腎素抑制之百分率（Angl降低）且測定抑制50%酶活性之腎素抑制濃度（IC5G)。化合物展示極佳生物利用率且在代謝上比先前技術化合物更穩定。抑制之實例：

化合物之實例號 IC50 值[nM] 1 0.18 3 0.12 5 0.15 7 0.23

119185.doc 57-

Claims

200800897 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物： U

η 其中 X表示 CH、Ν或 Ν+-0·; W表示對位經取代之苯基、對位經取代之吡啶基或噻唑基；

V 表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、·<：Η2·Α-(：Η2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-' -CH2-A-CH2CH2- ' -CH2CH2-A-CH2- ^ -CH2CH2CH2-A-' -A-CH2CH2-B- ^ -CH2CH2CH2CH2CH2- - -A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2_A-CH2CH2-、 -ch2ch2ch2-a-ch2-、-ch2ch2ch2ch2-a-、-a-ch2ch2ch2-b-、-ch2-a-ch2ch2-b- 、 -a-ch2ch2-b-ch2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-ch2-a-ch2ch2ch2-b-或-0-CH2-Q·，其中Q係與式（I)之基團U結合，或V表示下式之吡咯啶基： 119185.doc 200800897

w

U表示未經取代之芳基；經單、二、三或四取代之芳基’其中取代基係獨立地選自由町各基陳成之群： C】.7烧基、-cf3、鹵素及經基_Ci 7燒基；或具有兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員雜芳基，其中該雜芳基視情況經單、二或三取代，其中取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群：Cw烷基、Ci 7烷氧基 -CF3、-OCF3& _ 素； Q表示具有兩個或三個獨立地選自〇及N之雜原子之5 員雜芳基； L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R6)-CH2·、-CH2-N(R7)-CH2-、-ch2-o-ch2-或-CH2-S-CH2-; A及B彼此獨立地表示-Ο-或_S-; R1表示C1-7烧基或環烧基； R2表示鹵素或Cle7烷基； R3表示氫、鹵素、Cu烷基、Cu烷氧基或-CF3 ; R4 表示氫；C i.7·烷基-0_(CH2)〇.4-CH2-; CF3-0-(CH2V4-CH2- ; R，2N-(CH2)〇-4-CH2-，其中 R’係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、Cw烷基（視情況經1至3個氟取代）、環丙基（視情況經1至3個氟取代）、環丙基-Cw烷基（視情況經1至3個氟取代）及-C(=0)-R”，其中11"為Cw烷基、Cw烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或環丙 119185.doc -2- 200800897 基；或RlcpOHOVHCKb)"-，其中烧基、 C!—4烷氧基或環丙基；其中IT及R"兩者不同時表示氫較佳； R5表示經基、Ci-7烧氧基、沒基-Cu烧基、二經基_cl7 烧基、C1-7燒氧基-C1-7烧基、C1-7烧氧基-c1-7燒氧基-c! 7 烧基、經基-Cw烧氧基-Cj-7烧基、胺曱醯基烧氧基或Ci-7烧基-幾基氧基；

R6 表示-H、-CH2OR9、一CH^NR^R9、-CH2NR8COR9、 -CH2NR8S02R9、-C02R9、-CH2OCONR8R9、-CONR8R9、 -CH2NR8C0NR8，R9、-CH2S02NR8R9、-CH2SR9、 -CH2SOR9或-CH2S02R9 ; R7 表示-R9、-COR9、-COOR11、-CONR8R9、 -c(nr8)nr8丨R9、-csnr8r9、-so2R9 或-so2nr8r9 ;或 R7 表示下式之基團：

其中T表示-CH2-、·ΝΗ-或-ο-，Γ為1至6之整數且3為i 至4之整數； R8及RS|獨立地表示氫、Ci-7烧基、C2·7浠基、環烧基或環烷基-Cy烷基，其中Cw烷基、環烷基及環烷基-Cm 烷基可經1、2或3個鹵素取代； R9表示氫、Ci-7烷基、環烷基或環烷基-Cw烷基，其中（^_7烷基、環烷基及環烷基-Cw烷基可經單、二或三 119185.doc 200800897 取代，其中取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群··鹵素、羥基、-OCOR12、-COOR12、Cu烷氧基、氰基、S〇2R12、—conr12!^2»、嗎啉-4-基 _CO-、（(4-C1-7燒基）旅嗪-i-基）-CO-、_NHC(NH)NH2、-NR1GR1G，及 Ci.7院基’其限制條件為若碳原子為sp3雜化，則該碳原子至多與一個雜原子連接； R1G及R1G，獨立地表示氫、Cl_7烷基、環烷基、環烷基-Cu 烷基、羥基 _Ci-7 烷基、_(：〇〇118或_(：：〇]^112 ;

R11表示鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、-cf3或氫； R12及R12,獨立地表示氫、Cw烷基、C2-7烯基、環烷基或環燒基-Cw烷基，其中Cw烷基、環烷基及環烷基-Cl_7 烷基可經1、2或3個齒素取代； η表示整數〇或i ;且 ❿表示整數0或1，其限制條件為若η表示整數1，則m表示整數1 ; 及其鹽。 2.如請求項1之化合物，其中X表示N+-CT且R4表示Ci_4烷氧基-C(=〇)-NH-(CH2V4-CH2-或 RlcpOHOVHCHOo·*- ’其中R為C 1 -4烧基、C 1 -4燒氧基或環丙基，或該化合物之鹽。 3·如請求項1之化合物，其中X表示CH或]Si ;且 R4 表示氫；Cu烷基-O-(CH2)0.4-CH2- ; CF3-0-(CH2)〇-4 -CH2-;或r’2N-(CH2)0-4-CH2-，其中r’係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、Cu烷基（視情況經1至3個氟取 119185.doc 200800897 代）、環丙基（視情況經個氟取代）、環丙基_C17烷基 (視情況經1至3個氟取代）及_c(=〇)-RM，其中R，，為Cw燒基、CF3、-ch2-cf3或環丙基；或該化合物之鹽。 4.如請求項1之化合物，其中X表示ch或N+-CT，或該化合物之鹽。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中R7表示_R9、 -COR9、-COOR11、_c〇NR8R9、-C(NR8)NR8，R9、-CSNRV、 -so2r9或-S02NR8R9，或該化合物之鹽。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其中a及Β兩者均表示-0-，或該化合物之鹽。 7.(如請求項1至6中任一項之化合物，其中R6表示-C〇2CJ^ 或-C〇2H，或該化合物之鹽。 8·如請求項1至7中任一項之化合物，其中R7表示_H、 -COCH3、_c(NH)NH2、_CONHCH2C(CH3)2CONH2、 _CONHCH(CH2)2 或-CONHC(CH2)2CN，或該化合物之〇 9·如請求項8之化合物，其中R7表示_Η，或該化合物之鹽。 10.如請求項1至6中任一項之化合物，其中L表示-CH2-CH2-或-CH2，NH_CH2·，或該化合物之鹽。 11 ·如睛求項1至10中任一項之化合物，其中R1表示環丙基或該化合物之鹽。 12·如請求項1至11中任一項之化合物，其中W表示對位經取 119185.doc 200800897 代之苯基或 v

P 1 ，或該化合物之鹽。 13.如請求項1至12中任一 ts > 項之化合物，其中V表示 -0-ch2ch2-0- ^ -o-ch2-q. . .ch2-ch2-o- . ^ t 偶偶办之碼部分係與式⑴之W基團結合，或

I ^ ，或該化合物之鹽。 14.如請求項13之化合物，其中v表示〇 cH2CH2 〇_ 或-O-CHyQ- ’或該化合物之鹽。 1 5 ·如明求項1至14中任一項之化合物，其中Q表示異噁唑基或σ惡一唾基，或該化合物之鹽。 16. 如請求項15之化合物，其中Q表示異噁唑基，或該化合物之鹽。 17. 如請求項1至u中任一項之化合物，其中v w表示：

或該化合物之鹽 119185.doc 200800897 18·如請求項1至17中任一項之化合物，其中u表示雇

或該化合物之鹽。 19·如請求項18之化合物，其中u表示：

或該化合物之鹽。 20·如請求項1至19中任一項之化合物，其中R2表示(^且化3 表示氫，或該化合物之鹽。 21·如請求項1及3至20中任一項之化合物，其中R4表示 ch3-〇-(ch2)2.3-或 ch3-c(=o)-nh-ch2-ch2-，或該化合物之鹽。

22·如請求項21之化合物，其中R4表示_CH2CH2CH2-0-CH3 或-CH2CH2-O-CH3，或該化合物之鹽。 23·如請求項22之化合物，其中R4表示-CH2CH2_0-CH3，或該化合物之鹽。 24.如請求項！至23中任一項之化合物，其中R5表示羥基，或該化合物之鹽。 25·如請求項1至24中任一項之化合物，其中η表示整數0，或該化合物之鹽。 26.如請求項1、5至19及24至25中任一項之化合物，其中以 119185.doc 200800897 下部分

R2

R3 表示下列可能性中之一種：

或該化合物之鹽。

27.如請求項1之化合物，其中 X表示 CH、N或 N+-0·; W表示對位經取代之苯基或對位經取代之吡啶基； V表示_A-CH2CH2-B-或-0-CH2-Q-，其中Q與式（I)之基團U結合或V表示下式之吡咯啶基··

119185.doc 200800897 其中取代基係獨立地選自 U表示經三取代之苯基， C〗_7烧基及_素組成之群； Q表示異噁唑基； A及B兩者均表示; R1表示環丙基； R2表示鹵素或Cw烷基； R3表示氫或(^-7烷基； R4表示 CV7烷基-〇_(CH2)()_4_CH2_ ; R5表示經基； η表示整數〇 ;且 m表示整數1，或該化合物之鹽。 28·如睛求項1至27中任一項之化合物，或其鹽，其中該式 (I)化合物之絕對構型係如式所表示：

29·如請求項1之化合物，其為（38*，411*)_4-{4-[2-(2,6-二氯4 -曱基-苯氧基）_乙氧基]_苯基經基-旅咬_3_甲酸環 119185.doc 200800897 丙基-(2,3-二甲基-苄基）-醯胺，或其鹽。 30·如請求項1之化合物，其係選自： (38,4反)-4-{4-[2-(2,6-二氯_4-曱基-苯氧基）-乙氧基]-苯基卜4-羥基-哌啶-3-曱酸[2-氯-5-(2-甲氧基-乙基）-苄基l·環丙基-醯胺， f

(3lS，4*R)-6-[2-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-4’-羥基-1’，2’，3，，4，，5，，6，-六氫-[3,4’]聯吡啶-3，-甲酸[2-氯-5-(2_甲氧基-乙基）-苄基]-環丙基-醯胺， (3fS，4’R)-6-|>(2-氯-3,6-二氟-苯基）-異噁唑-5-基甲氧基]-4’_羥基- ΐ’，2*，3·，4·，5’，6’-六氫·|；3,4’]聯吡啶-3’-甲酸 [2-氣-5-(2-甲氧基-乙基）-苄基]-環丙基-醯胺， (3’8,41)_6_[(Ι〇-3-(2,6·二氯-4-甲基·苯氧基）-吡咯啶 1-基]-41-羥基-1’，2’，3’，4*，5’，6*-六氫-[3,4’]聯口比啶-3’-甲酸 [2-氯-5-(2-曱氧基-乙基）-苄基]-環丙基-醯胺， (3$，4’11)-6-[2-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基）-乙氧基]-4，-羥基-1|，2|，3'4’，5|，6|-六氫-[3,4*]聯吼啶-3，-甲酸[5-氯-2-(3-甲氧基-丙基比唆-4-基甲基]_環丙基-醯胺，及 (3’S，4’R)-6-[2-(2,6-二氯-4_ 甲基-苯氧基）-乙氧基]-4’-羥基-I’/，3*〆’，5’/’-六氫-[3,4’]聯吡啶-3，-曱酸[5-氣-2·(3·甲氧基-丙基）-1-氧基-吼啶-4-基甲基]-環丙基_醯胺，或該專化合物之鹽。 31· —種醫藥組合物’其包含如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑物質° 119185.doc -10· 200800897 月求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項31之醫藥組合物，其係用作藥物。 33·種如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接文之鹽用於製備供治療及/或預防疾病用之醫藥組合物 • 的用返，其中該等疾病係選自··高血壓、充金性心力衰 • 竭、肺循環血壓過高、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌〇缺血、心肌病變、絲球體腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起一之併發症（如：腎病、血管病變及神經病變）、青光眼、眼内壓升高、動脈粥樣硬化、血管成形術後再狹窄、血管或心臟手術後之併發症、勃起功能障礙、高醛固酮症、肺纖維化、硬皮病、焦慮症、認知病症、用免疫抑制劑治療之併發症及其他與腎素-血管收縮素系統相關之疾病。鲁 119185.doc 11- 200800897 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

119185.doc