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TW200800871A - Novel catechol derivatives pharmaceutical compositions containing the sane and their uses - Google Patents

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TW200800871A
TW200800871A TW095143900A TW95143900A TW200800871A TW 200800871 A TW200800871 A TW 200800871A TW 095143900 A TW095143900 A TW 095143900A TW 95143900 A TW95143900 A TW 95143900A TW 200800871 A TW200800871 A TW 200800871A
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TW
Taiwan
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group
ppm
reference example
compound
lower alkyl
Prior art date
Application number
TW095143900A
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English (en)
Inventor
Takehiro Ishikawa
Toshihiro Nishimura
Hitoshi Inoue
Nobuyuki Tanaka
Muranaka Hideyuki
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
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Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
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Description

200800871 九、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係關於具有兒⑽+轉甲基酶（eatechQi_ 〇 - methy 1 transf erase)抑制作用之新穎兒茶酚衍生物、 含有其之醫藥組成物及該等之用途。 【先前技術】 巴金森氏症（Parkinson，s disease)係好發於中高年 齡層之進行性神經變異疾病，隨高齡化社會之進展，其患 者人數正增加中。巴金森氏症以靜止時震顫(“出叫 pernor)、肢體僵直（rigidity)、運動不能、 反射障礙（disturbance 〇f posture)等協同性運動功 能障礙為主要症狀之疾病，其病因認為係中腦愛 性神經細胞變異導致粒線體多巴胺之缺乏所引起、。因此， 巴金森氏症之治療藥係使用左多巴（L_ D〇pA)及多巴胺受 體刺激藥等。 左多巴為多巴胺（d〇pamine)之前驅物（precurs〇r)，在 腦中被代謝成多巴胺而表現效果之藥劑，但其缺點為在血 液中之半衰期極短。因此，左多巴通常與屬於左多巴代謝 酵素抑制劑之末端性芳香族L—胺基酸脫羧酶抑制劑及/ 或兒茶紛-0 -轉曱基酶抑制劑共同使用。兒茶酚—〇 —轉 甲基酶（以下簡稱C0MT)已知為催化由其辅媒s -腺苷一 L甲石”L版酉文轉送甲基至兒命盼基質之酵素，而抑制此酵 素之結果能夠抑制左多巴代謝成3 - 0 -甲基左多巴，使 左多巴在血液中之半衰期增加，進而增加穿透腦部腦血管 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 6 200800871 P早壁(Blood-brain barrier)之左多巴量。藉由將此種 C0MT抑制劑與左多巴一起投予’已知可增加左多巴之生 體内利用率，延長其作用時間（如參照非專利文獻丨）。 又，C0MT抑制劑具有促進排泄尿中鈉之作用，故期望 可用於作為高血壓症之治療藥（如參照非專利文獻2)。 又，C0MT抑制劑期望可用於作為憂鬱症之治療藥（如參照 非專利文獻3)。
近年報告有各種C0MT抑制劑。至今已知最強之c〇MT抑 制劑為多加邦（Tolcapone、3,4 -二羥基—4，—甲美一 5 -硝基二苯甲酮、參照專利文獻丨）及安達=邦 (Entacapone、（Ε) - 2 -氰基-ν，Ν -二乙基—3 — (3 4 一 二羥基-5 -硝苯基）丙烯醯胺、參照專利文獻2)，此2 種C劑已被使用於巴金森氏症。但多加邦被確認有重度肝 功能損害’故必須在嚴格之肝功能監控下進行投予。又安 達加邦存在有其效果較多加邦低、作用持續時間較短等問 題。在此情形下，期望出現安全性高、作用持續時間長之 新穎C0MT抑制劑。
Borgulya J.等人報告了具有C0MT抑制作用之作為兒 条酚衍生物的5 -甲續醯基-3 -硝苯基—1，2 —二醇（如 參照非專利文獻4)。但該化合物之C0MT抑制活性及作用 持續時間並不充分。 非專利文獻 1 · Nutt J· G·等，「Lancet」，1998 年，351 卷，9111 號，ρ· 1221-1222 非專利文獻 2 ·· Eklof A· C·等，「Kidney Int·」，1997 年，52 312XP/發明說明書(補件)/96_03/95143900 7 200800871 * 卷，3 號，ρ· 742-747 非專利文獻 3 : Moreau J· L.等，「Behav· Pharmacol.」， 1994 年，5 卷，3 號，p. 344-350 非專利文獻 4: Borgulya J·等，「Helvetica Chimica Acta」， 1989 年，72 卷，p. 952-968 非專利文獻 5 · Koga，Κ·等，「Eur· J· Pharmacol·」，2000 年，408 卷，ρ· 249-255 _專利文獻1 :歐洲專利申請公開第237929號說明書 專利文獻2 ·英國專利申請公開第2200109號說明書 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明之目的為提供具有強大c〇MT抑制作用，且最好 具有高安全性及作用持續時間長之新穎化合物。 (解決問題之手段） 本發明者為解決上述課題而一再精心研读 鲁一般式（I)表示之兒茶酚衍生物係具有優異 作用，且具有高安全性及長作用持續時間，^ ，且具有高安全性及長作用持續時間 亦即， 亦即，本發明係關於以一般式（I)表示 理學上容許之鹽： [化1] 一再精心研究，結果發現以 分係具有優異之C0MT抑制 1持續時間，遂完成本發明。 式（I)表示之化合物或其藥
3_發明說明書(補件)/96-03/95143900 8 200800871 [式中： R1及R2分別獨立為氫原子、低級醯基、低級烷氧羰基、一 C(0)NRnR12，或 R1 及 R2 共同形成—c(〇) 一 ； R3為硝基或氰基； R及R分別獨立為氫原子、顧素原子、低級烧基、函化 低級烧基、氰基、低級酿基； 立為以下之a)〜ah) R6、R7、R8、R9 及 R"分別獨 a )氫原子，
b )鹵素原子， c)低級烧基， d)鹵化低級烷基， e )低級烯基， Ο低級炔基， g )環烧基， h)環烷基低級烷基， • i )低級烧氧基， j) 鹵化低級烷氧基， k) 經基， l) 羥基低級烷基， m) 羧基， η)低級烷氧羰基， 〇)環烷基氧羰基， Ρ)低級醯基， q)低級烷磺醯基， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 9 200800871 r) 氰基， s) 硝基， t) - A1 - NRUR12， u) - C(0)NR"R12， v) - S〇2NR"R12， w) - N(R13) C(0)R14， x) _ N(R13) S〇2R15， y) 被選自氰基、低級烷氧基、低級烷氧羰基及_ C(0)-® NRUR12所構成群中之基取代之低級烷基， z) 被選自氰基、低級烷氧基、低級烷氧羰基及_ c(0) -NRnR12所構成群中之基取代之低級烷氧基， aa) 被選自氰基、低級烷氧羰基及—以〇) — NRUR12所構 成群中之基取代之低級烯基， ab) 未被取代之芳基，或環被自_素原子、低級烧基、 鹵化低級烷基、低級烷氧基、氰基、低級醯基及低級烷氧 _羰基獨立選擇之1〜3個基取代之芳基， ac) 未被取代之芳烷基，或環被自鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級烷基、低級烷氧基、氰基、低級醯基及低級烷氧 羰基獨立選擇之1〜3個基取代之芳烧基， ad) 未被取代之芳氧基，或環被自鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級烷基、低級烷氧基、氰基、低級醯基及低級烷氧 幾基獨立選擇之1〜3個基取代之芳氧基， ae) 未被取代之芳烷氧基，或環被自_素原子、低級烷 基、鹵化低級烷基、低級烷氧基、氰基、低級醯基及低級 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 10 200800871 烷氧羰基獨立選擇之i〜3個基取代之芳烷氧基， af) 未被取代之芳醯基，或環被自_素原子、低級烷基、 鹵化低級烧基及低級烧氧基獨立選擇之1〜3個基取代之 芳醯基， ag) 未被取代之芳磺醯基，或環被自鹵素原子、低級烷 基、齒化低級烷基及低級烷氧基獨立選擇之丨〜3個基取 代之芳磺醯基， 1 ah) 未被取代之雜芳基，或環被自S素原子、低級烷基、 鹵化低級烷基及低級烷氧基獨立選擇之丨〜3個基取代之 雜芳基， 或“、^及1^。中之2個相鄰時，其等鍵結形成 以-0(ch2)„0 -、- (CH2)n 一、_ c(0) - NH _ c(〇) 一、_ CH = CH- CH=CH -或-c(0) - (CH2)p -表示之基； R11及R12分別獨立為氫原子、低級烷基或芳烷基，或r11 及Rl2與其等所鍵結之氮原子共同形成環狀胺基； Φ Rl3為氫原子、低級烷基； R14為氫原子、低級烧基、未被取代之芳基，或環被自函 素原子、低級烷基、_化低級烷基、低級烷氧基、氰基、 低級醯基及低級烷氧羰基獨立選擇之〗〜3個基取 基； 土方 R為低級烷基、未被取代之芳基，或環被自齒素原子、 低級烷基、幽化低級烷基、低級烷氧基、氰基、低級醯基 及低級烷氧羰基獨立選擇之1〜3個基取代之芳美· 土 A1為鍵結或低級伸烧基； 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 11 200800871 m為1或2 ; η為3或4 ; ρ為2〜4之整數。] 又，本發明係關於含有一般式⑴表示之化合物或 理學上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物。 卞 又’本發明係關於含有一般式⑴表示之化合物或其玲 理學上容許之鹽作為有效成分之兒茶紛-0 -轉曱基酶Γρ 制劑。 ρ 又’本發明係關於將由-般式⑴表示之化合物或其藥 理學上容許之鹽、與選自左多巴及芳香族L_胺基酸脫魏 酶抑制劑中之至少1種組合而成之醫藥。 又’本發明係關於含有一般式⑴表示之化合物或 理學上容許之鹽作為有效成分之巴金森氏症、憂營症或高 金壓症之治療或預防劑。 又’本發明係關於用於萝造巴今蟲 、衣匕巴至林氏症、憂鬱症或高血 £症之治療或預防劑之一般式（1)表 學上容許之鹽的使用。 化口物或其樂理 又，本發㈣關於巴金森氏症、㈣症或高 療或預防方法，該方法包含投予有效量之―铲川^二 之化合物或其藥理學上容許之鹽的步驟。 又示 於上述一般式（I)表示之化合物中， 之意義，除非另有說明。 下逃用語具有以下 於本說明書，所謂「低級」意指具有i〜6 除非另有說明。 们杈原子數， 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 12 200800871 6「_子」為氟原子、氯原子、漠原子或蛾原子。於 R、R、R8、R9及中以氟原子或氯原子較適合。 低級烷基」為直鏈狀或支鏈狀之碳原子數1〜6之烷 基’如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、工一 甲基丁基、2 -甲基丁基、u —二甲基丙基、己基、里己
AmmR'r、Ri2、RliRl4/Ci4 中，以低級烧基較適合，甲基更適合。 「鹵化低級烷基」係指被〗〜3個相同或相異之鹵素原 子取代之低級烷基，可舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、2, 2, 2 -三氟乙基等，以二氟甲基或三氟曱基較適合。 「低級烯基」係指至少具有丨個雙鍵之直鏈狀或支鏈狀 之石厌原子數2〜6之不飽和烴，如乙烯基、丙烯基等。 &「低級炔基」係指至少具有丨個三鍵之直鏈狀或支鏈狀 之碳數2〜6個之不飽和烴，如乙炔基、丙炔基等。 「環烷基」係指3〜7員環之飽和環狀烴，如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基及環庚基等。 「環烷基低級烷基」係指被環烷基取代之低級烷基。 「低級烷氧基」係指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數丨〜6 之烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基等。於R6、R7、R8、& Rl。中，以Ci μ低級烷氧基較適 合，曱氧基更適合。 鹵化低級烧氧基」係指被1〜3個相同或相異之鹵素 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 13 200800871 原子取代之低級烷氧基，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、 2, 2, 2 -三氟乙氧基等。 「羥基低級烷基」為被羥基取代之低級烷基，如羥甲 基、1 -羥乙基、1 -羥基—L j —二甲基甲基、2 —羥乙基、 2-羥基-2-甲基丙基、3一羥丙基等。 低級烷氧羰基」係指以（低級烷氧基）-C0 -表示之
基’如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 氧無基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第 異丙氧羰基、丁 三丁氧羰基、戊 氧羰基、己氧羰基等。於r6、r7、r8、尺9及RlG中，以（Ch 低級烷氧基）-C0-較適合，甲氧羰基最適合。 「環烷基氧羰基」係指以（環烷基）—〇 —⑶—表示之 基，如環戊基氧羰基、環己基氧羰基等。 低、、及L基」係指以Η — c(0)-或（低級烧基）—c(〇) -表示之基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯
基、二曱基乙醯基、戊醯基、異戊醯基等。於R6、、R8、 R及1^中，以乙醯基、丙醯基較適合，乙醯基更適合。 「低級烷磺醯基」係指以（低級烷基）—s〇2 —表示之 基，如曱伽基、乙伽基、丙磺酿基、了續基、戊石黃 醯基、己磺醯基等，而以甲磺醯基較適合。 「芳基」係指碳原子數6〜10之芳香族烴，如苯基、工一 奈基 2秦基寻’而以苯基較適合。 「芳烷基」係指被芳基取代之低級烷基，如苄基、乙氧 苯基、1-苯乙基、3 -苯丙基、4 -苯丁基、萘甲基等。 「芳氧基」係指以（芳基）_〇_表示之基，如苯氧基、工一 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 14 200800871 奈乳基、2 -蔡氧基笼 「# 寺，而以苯氧基較適合。 方说乳基」係指以（芳燒基）_ 〇 基、乙氧苯氧基、丨__笼 不之基，如苄氧 氧基較適合。 虱土 3苯丙氧基等，而以苄 基 芳酿基」係指以（芳基）_c〇一表 1-萘羰基、2〜茨羰^ μ 基，如苯曱醯 , /丁、扠基4，而以苯甲醯基較適人。 方石頁酗基」係指以（芳基）_s〇2_表示 、口 子 雜方基」係指含有卜5個碳原子〜 硫原子所構成群中獨立選擇之卜4個^原子、^ 員環單環式芳㈣雜環。但此㈣不含 ，石=子。此種雜芳基可舉例如対基、吱喃基”塞吩基、 土、吼峻基、0号唾基、異0等唾基”等二唾&、四唑基、 嘆唾基、異售結、嗟二絲、三嗤基、响 °密咬基及料基等。此等雜環包含之所有位置異構^如 2 一吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基等）。 「環狀胺基」係指環内可含有—丽—、—〇 —或—s —之 5〜7員環環狀胺，如丨—吡嘻唆基、痕啶基、哌畊基、咮 啉基、噻咮啉基等。該環狀胺基可因應需要而被丨〜2個 低級烷基所取代。 低級伸烷基」係指具有1〜6個碳原子之2價之直鏈 狀或支鏈狀的飽和烴鏈。該低級伸烷基之具體可舉例如一 CH2-、——CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3) -、- C(CH3)2 -、_ C(CH3)2CH2 -、- CH2 C(CH3)2 -、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH(CH3)等之基。 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95 M3900 15 200800871 於本發明之上述一般式⑴表示之化合物中，存在i個 们個以上之不對稱碳原子時，本發明亦包含各種不對稱 石反原子為R組態（configurati〇n)之化合物、5組態之化 合物、及此等任意組合之化合物。又此等之消旋化合物、 消旋混合物、單-鏡像異構物、非鏡像異構物混合物亦包 含於本發明之範圍。又’於本發明之一般式⑴表示之化 合物中，存在幾何學異構物時，本發明則包含任何其之幾 何學異構物。再者，本發明之上述一般式⑴表示之化合 物中，亦包含水合物或與乙醇等醫藥品所容許之溶劑的溶 劑合物。 本發明之上述一般式（丨）表示之化合物，可以鹽之形態 存在。此種鹽可舉例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫 酸、硝酸、磷酸等之無機酸的酸加成鹽，甲酸、醋酸、三 氟醋酸、曱磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、 琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯 ⑩一酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、穀胺酸、天冬胺酸等之有機 酸的酸加成鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等之無機鹼之鹽，三乙胺、 哌啶（piperidine)、咮啉、離胺酸等之有機鹼的加成鹽。 於本發明之一般式（I)表示之化合物的一實施態樣中： R1與R2以氫原子較佳， R3以硝基較佳， R4與R5以氫原子較佳，或 R6、R7、R8、R9及R1Q以分別獨立為氫原子、函素原子、 低級烷基、il化低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 16 200800871 低級醯基或氰基較佳。 於本發明之較佳實施態樣中： R3為硝基。 於本發明之更佳實施態樣中： R1與R2為氫原子； R3為确基。 於本發明之再更佳實施態樣中： R1、R2、R4及R5為氫原子； • R3為硝基。 於本發明之再更佳之實施態樣中： R1、R2、R4及R5為氫原子， R3為確基^ R6、R7、R8、R9及R1G分別獨立為以下之a)〜h): a) 氫原子， b) 鹵素原子， φ c)低級烧基， d )鹵化低級烧基’ e) 低級烧氧基， f) 低級烧氧幾基， g) 低級醯基，或 h) 氰基。 於本發明之特佳實施態樣中： R1、R2、R4及R5為氫原子， R3為硝基， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 17 200800871 R為鹵素原子、低級烷基、_化低級烷基、低級烷氧 基、低級烷氧羰基、低級醯基或氰基， R7及R9為氫原子， R及R为別獨立’為氫原子、鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級醯基或 氰基。 於本發明之另一特佳之實施態樣中： R1、R2、R4及R5為氫原子， • R3為硝基， R6為氫原子、齒素原子、低級烷基、鹵化低級烷基、 低級烧氧基、低級烷氧羰基、低級醯基或氰基， R及R分別獨立為_素原子、低級烷基、鹵化低級烷 基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級醯基或氰基， R8及為氫原子。 於本發明之另一特佳之實施態樣中： • Rl、R2、R4及R5為氫原子， R3為硝基， R為低級烷氧羰基、低級醯基或氰基， R7及R9為氫原子， R及Rl°分別獨立為鹵素原子或低級烷基。 本發明之較佳之實施態樣之具體例，為選自以下所構成 群中之化合物或其藥理學上容許之鹽·· 5 一一氟一 6一三氟曱基苯石黃醯基）- 3-硝基苯-1，2 -二醇； 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 18 200800871 1，2 (4 -氟-2 - 二氟▼基苯磺醯基）一 3 確基苯 二5 經基_5_硝基苯石黃酸基）苯甲猜； 1，2 1 /—乳-4—氟苯磺酿基）~3-石肖基苯一 5 —氯-3-(34 - 一絲甘 p. 甲基苯曱腈；，— 5_硝基苯磺醯基)_2- 酸基）- 5-氟-3 - 2 - (3, 4 -二羥基_ 5 —硝基苯碏 甲基苯甲腈； ' 說基—1 —硝基苯磺醯基）-4 - 氯一 5 -（3, 4- 二 甲基苯甲腈； 醯基）-3,5-二氟苯 2 -（3,4-二羥基一 5—硝基苯碏 甲腈； /' 苯- 1，2 一（2 -二氟甲基—4, β -二 醇； 氟苯磺醯基）-3 -硝基 氟苯 &基_ 5 ~硝基苯磺醯基）苯 - [3-氣 - 5 -（3, 4 - 二羥基 5 -硝基苯磺醯基)苯基] 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 19 1 曱腈乳—2 — (3, 4 —二經基—1 —確基苯磺醢基）-3- (2氯2 —曱基苯磺醯基）—3 —硝基苯—ι 2 2 2，4 - .—氣 - 6 -（3，4 曱酸乙酯； 5 -（3, 5 -二氯-2 ~甲氧基笨磺醯基）一 3 一硝基苯 1，2 - 二醇； 200800871 乙酮； 硝基苯磺醯基）—3, 5 一 5 -硝基苯磺醯基）一 2 一（3, 4 - 二羥基 一 5 一 甲酸乙酯； 1 一 [2 〜（3, 4 -二羥基 3 -甲基苯基]乙酮；
2 -（ 3，4 - 甲酸甲酯； 經基〜5 ~硝基苯磺醯基）—3, 5 一鼠苯 5 一氟-
3 一二氟甲基- 5 -基）—4 -甲基苯甲腈； 2 -（3, 4 -二羥基一 甲基苯甲酸甲醋； (3, 4 _二羥基_ 5 -硝基苯磺醯 5-確基苯續醯基）_ 5一氟一 3_ 1 - [2- (3,4-二羥基 氟苯基]乙g同； -硝基苯磺醯基）—3, 5 一二 1 [2 (3, 4 —二羥基—5 -硝基苯磺醯基）—3, 5 —二 氟苯基]丙-1 -酮；及 氯5 (3, 4 -二羥基一 5 -硝基苯磺醯基）一 4 一 甲基苯曱腈。 本卷明之以一般式Q)表示之化合物，可依製程圖1〜e 所示方法製造。 [化2]
312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 20 200800871
(式中mmm。如同上述定義， L:。為漠原子、碘原子、氯原子、三氟甲磺醯氧基等脫離基， R為低級醯基、低級烷氧羰基或—c⑽rUr12。） <步驟1 - 1 > 在惰性溶劑中，於鹼類、鈀觸媒及磷配位子存在下，； 化合物（X)與亞磺酸衍生物（XI)進行縮合，製得磺酸衍= 物（XII)。本反應所使用之惰性溶劑可舉例如甲苯、N N — 二甲基曱酿胺、1，2-二甲氧基乙烧等。鹼類可舉例如碳 酸鉀、碳酸铷、碳酸铯等。觸媒可舉例如參（二苯亞甲美 丙酮）二鈀（0)、碘化銅（1)、雙[三氟甲磺酸（1)銅]苯錯= 物等。配位子可舉例如9，9 _二曱基_ 4，5 _雙（二 一[Ν，Ν，-二甲基乙二胺等。反應溫度通常為80。二 ii〇°c，反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而 異’但-般為1小時〜24小時。又，本反應亦可因應須 要加入四丁基氣化銨、氯化鋰等添加劑進行反應。 〈步驟1 - 2> " 在N性洛劑中，使用脫曱基化劑，將磺酸衍生物（XI j) 進仃脫甲基作用，製得化合物（Ia)。本反應所使用之惰性 /容劑可舉例如醋酸乙酯、吡啶、丨，4 —二碍烧等。脫甲基 化劑可舉例如氯化紹—σ比咬等。反應溫度通常為㈣〜 312χρ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 21 200800871 質、溶劑 、反應溫度等而 12 0 C ’反應時間因使用原料物 異，但一般為1小時〜24小時 〈步驟1 - 3> 使用醯化劑，將化合物（ L ^ 1 a)進仃醯化作用，製得化合物 r H f &化為本業者所習知，例如可依T. W. Greene & in Organic tS， 「 ProtectiVe Groups Synthesis」第3版記载之方法進行。 [化3]
製程2 R4
(式中’ R4、R5、R6、R7、V、r9、n Ll如同上述定義 〈步驟2 - 1 > 下，將 在惰性溶劑中，於鹼類、鈀觸媒及磷配位子存在 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 22 200800871 亞石黃酸衍生物（XIII)與化合物（XIV)進行縮合，製得石黃酸 衍生物（XV)。本反應所使用之惰性溶劑可舉例如曱苯、 N，N-二甲基甲酸胺、U-二甲氧基乙烧等。驗類可舉例 如碳酸鉀、碳酸铷、碳酸绝等。觸媒可舉例如參（二苯亞 曱基丙酮）二鈀（0)、碘化鋼（1)、雙[三氟曱磺酸（1)銅] 苯錯合物等。配位子可舉例如9,9 —二曱基—4,5_雙（二 苯膦基)…N，N，—二甲基乙二胺等。：應溫度通又常為 ⑩80C〜11(TC，反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫 度等而異，但-般為1小時〜24小時。又，本反應亦可 因應須要加入四丁基氯化銨、氯化鋰等添加劑進行反應。 〈步驟2 - 2> 與步驟2 - 1相同，可由化合物（χνι)及亞磺酸衍生物 (XVII)製得磺酸衍生物（XV)。 〈步驟2 - 3 > 在惰性溶劑中，使用脫甲基化劑，將磺酸衍生物（XV) 馨進行脫曱基作用，製得酚衍生物（χνιη)。本反應所使用 之惰性溶劑可舉例如Ν，Ν -二甲基甲醯胺、1，2 -二甲氧 基乙烧、一甲基亞颯等。脫曱基化劑可舉例如氰化鈉、氰 化卸等。反應溫度通常為80°C〜150°C，反應時間因使用 原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜24 小時0 〈步驟2 - 4> 在惰性溶劑中使用硝化劑，將酚衍生物（XVIII)進行硝 化作用’製得硝基酚衍生物（χΐχ)。本反應所使用之惰性 3_發明說明書(補件)/96·〇3/951439〇〇 23 200800871 溶劑可舉例如二氯曱烷、1，2 -二氯乙烷、醋酸乙酯、醋 酸 '四氫σ夫喃等。硝化劑可舉例如硝酸、發煙破酸、四氟 硼酸硝鏘（Nitroniumtetrafluroborate)等。反應溫度通 常為一20 °C〜8 0°C，反應時間因使用原料物質、溶劑、反 應溫度等而異，但一般為5分鐘〜12小時。 〈步驟2 - 5> 與步驟1 - 2相同，將硝基酚衍生物（XIX)進行脫曱基作 用，製得化合物（Ic)。
[化4]
脫苄基化: 步驟34
(式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1。及L1如同上述定義 Bn為苄基。） 〈步驟3 - 1及步驟3 - 2> 312χρ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 24 200800871 在惰性溶劑中，於鹼類、金屬觸媒及配位子存在下，將 芳硫醇（XX)與化合物（XIV)進行縮合，製得硫醚衍生物 (XXI)。本反應所使用之惰性溶劑可舉例如丨，4 _二哼烷、
◎-二曱基曱醯胺、1，2_二甲氧基乙烷、甲苯等。驗類 :舉例如第二丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、二異丙基乙 胺、三正丁胺等。金屬觸媒可舉例如醋酸鈀、參（二苯亞 甲基丙酮）二鈀（0)、碘化銅（1)等。配位子可舉例如（氧基 2，1_伸苯基）雙（二笨膦）、1，1， _雙（二苯膦基）二 茂鐵"雙（二異丙膦基）二茂鐵、反式_ 1，2_環己 一女等反應/JQn度通常為8 0 °C〜11 〇 °c，反應時間因使 用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但一般為i小時〜 24小時。 以相同方法，可由化合物UXII)與芳硫醇（ΧΧΠΙ) B成硫醚衍生物（XXI)。 又，化合物（XIV)中之R6、R8及γ之至少1個為羧基、 =、及ι基或鼠基時，將化合物與化合物(X⑺於惰性 :劑中、驗類存在下進行縮合，製得硫㈣生物（XXI)。 一反應所使用之惰性溶劑可舉例如U一二巧烧、Μ』— ^ 土甲g皿胺、1 2 —二甲氧基乙烷、四 可舉例如第三丁_、第三了醇鉀、碳酸料。 〈步驟3 - 3> 惰性溶劑中使用氧化劑，將硫_衍生物⑽）進行氧 乍用’製得石黃酸衍生物（W 了 V )。g _ 劑可舉例如物（mv)本反應所使用之惰性溶 一虱甲烷、丙酮、水等。氧化劑可舉例如過氧 312轉明說明書(補件)/96彻51439〇〇 200800871 反應溫 溶劑、 間苯甲酿氯、Gx_(註冊商標）、過氧 度通常為（TC〜8(TC，反應時間因使 j尺4 沒雍、、田泠笙品里, JU使用原料物質 反應/皿度寺而異’但一般為5分鐘〜 • 匕 4 夕 J、〇 〈步驟3 - 4> 在惰性溶劑(如乙醇、N，N、甲基甲酿胺、四
:環境下及金相媒（如μ、氧錢等）存在 二生物(XXIV)之节基脫去，可㈣衍生物 ⑽⑴。反應溫度通常為室溫〜8(rc，反應時間因使用 原枓物質、溶劑、反應溫度等而異’但一般為3 〜 12小時。 又，亦可在惰性溶劑（如二氯甲烧、甲苯等）中使用酸或 路以士酸（Lewisacid)(如溴化氫、氯化鋁、四氯化鈦等） 處理磺酸衍生物（XXIV)以進行脫节基化。反應溫度通常為 0 C 8 〇 C，反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度 等而異，但一般為15分鐘〜24小時。 _〈步驟3 - 5> 與步驟2 - 4相同，將酚衍生物（χνιπ)進行硝化作用， 製得硝基酚衍生物（XIX)。 〈步驟3 - 6〉 與步驟1 - 2相同，將硝基酚衍生物（XIX)進行脫甲基作 用’製得化合物（I c)。 [化5] 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 26 200800871
(式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q及Bn如同上述定義。） 〈步驟4 - 1 > 在惰性溶劑中，於驗類及16觸媒存在下，將硼酸衍生物 (XXV)與磺醯氯衍生物（XXVI)進行縮合，製得磺酸衍生物 (XXV11)。本反應所使用之惰性溶劑可舉例如丙酮與水之 混合溶劑等。驗類可舉例如碳酸钟等。觸媒可舉例如氯化 _鈀等。反應溫度通常為0°C〜20°c，反應時間因使用原料 物質、溶劑、反應溫度等而異，但一般為15分鐘〜2小 時。 〈步驟4 - 2> 與步驟3 - 4相同，將磺酸衍生物（XXVII)進行脫节基作 用，製得化合物（Ic)。 [化6] 製程5·
200800871
(式中 ’ R4、r5、r6、 R8、R9及R1(J如同上述定義。 〈步驟5 - i > 鱼步驟 1 一 〇 丄
厂 2相同，將化合物（XV)進行脫甲基作月 得兒茶酚衍生物（XXVIII)。 〈步驟5 - 2> 、j惰性溶劑中，使用溴化劑，將兒茶酚衍生物（XXVI Π) 進行廣化作用，製得漠化兒茶紛衍生物（XXIX)。本反應所 =用之惰性溶劑可舉例如二氯曱烷、醋酸乙酯、L 4 -二 咢烧專、/臭化劑可舉例如溴、三溴化ϋ比略咬顚I等。反應溫 _度通常為-啊〜峨，反應時間因使用原料物質、溶 劑、反應溫度等而異，但一般為3〇分鐘〜丨2小 〈步驟5 - 3> 在N性溶劑中使用苄基化劑，將兒茶紛衍生物（XXIX) 進行苄基化作用，製得化合物（χχχ)。本反應所使用之惰 性溶劑可舉例如ν，ν -二甲基甲醯胺、丙酮等。苄基化劑 可舉例如苄基溴化物、苄基氯化物等。反應溫度通常為室 ，〜110°C，反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度 等而異，但一般為15分鐘〜24小時。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 28 200800871 〈步驟5 - 4> 在N性☆㈣巾’於氰化劑、纪觸媒及配位子存在 化合物（XXX)進行縮合，製得乙腈衍生物（則）。本反: 所使用之惰性溶劑可舉例如i 甲酸胺：1，2—二甲氧基乙统、卜甲基-2-四氣终; 酮等1化劑可舉例如氰化銅⑴、氰化鉀等。觸媒可舉 例如苓（一苯亞曱基丙酮）二鈀（〇)等。配位子可舉例如 1，1’。-雙（二苯膦基）二茂鐵等。反應溫度通常為8〇它〜 110 C ’反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而 /、仁瓜為1小時〜24小時。又，本反應亦可因應須 要加入氰化四乙銨等添加劑進行反應。 、 〈步驟5 - 5> 與步驟3_ 4相同，將乙腈衍生物（XXXI)進行脫苄基作 用，製得化合物（Id)。 [化7] 製程6 R4 R6 R7
Βγ2 H3CO R5 R10 (XVIII) R4 R6 R7
H3CO Rd r1〇 r9 (XXXII) 步驟64
(式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如同上述定義。） 〈步驟6 - 1> 與步驟5 - 2相同，將酚衍生物（XV iii)進行溴化作用， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 29 200800871 製得溴化酚衍生物（χχχΗ)。 〈步驟6 - 2> 與步驟5 — 4相同，將溴化酚衍生物（XXXII)進行氰化作 用’製得乙腈衍生物（XXXIII)。 〈步驟6 - 3 > ，與步驟1 - 2相同，將乙腈衍生物（χχχπι)進行脫甲基 作用’製得化合物（I d)。 上述製程圖係例示幾種製造本發明之化合物或其製造 中間物之方法，從業當可輕易明白此種製程圖可做各種改 變。 本1明之一般式（I)表示之化合物及為了製造該化合物 斤使用之中間物，可視需要藉由本領域之從業者所習知之 t離、精製方法，例如溶劑萃取、結晶化、再結晶、色層 刀析法、分取咼速液體色層分析法等之操作，以實施分 離、精製。 、 如此製成之本發明之化合物，由於具有優異之⑶MT抑 2作用，故可用於作為巴金森氏症之治療或預防藥，並適 I夕巴（L —D0PA)組合使用。又，本發明之化合物亦 可與芳香族L -胺基酸去羧基酶抑制劑組合使用。能夠與 本發明之化合物組合使用之芳香族L—胺基酸去幾基酶抑 制劑，可舉例如卡比多巴（Carbidopa)、Benserazide(苯 思樂塞）等。 又因應須要亦可再組合使用C0MT抑制劑及左多巴以外 之巴金森氏症治療劑。此種巴金森氏症治療劑可舉例如 312ΧΡ/^___/% 猶 5143_ 30 200800871
Droxidopa(多樂多巴）、Melevodopa(美佛多巴）、L -threo - D0PS(L-絲胺酸D0PS);多巴胺D2受體促效劑（如 Cabergoli η(加倍格林）、布克丁甲磺醯鹽（Bromocriptine mesylate) 、 Terguride(特古利）、Talipexole dihydrochloride(鹽酸大力比索）、鹽酸力必平 (Ropinirole HC1)、Perg〇iide mesylate(甲磺酸巴格 利）、Pramipexole(普拉米索）、R〇tig〇tine(樂得定）等）； 鲁抗膽驗劑（如Profenamine(普樂佛胺）、Trihexyphenidyl hydrochlorideC 鹽酸三己芬得）、Mazaticol hydrochloride(鹽酸馬查可）、Piperidene(吡定）、鹽酸
Piroheptine hydrochloride(鹽酸比樂定）、Metixine hydrochloride(鹽酸美第幸）等）；腺苷Aza拮抗劑（如 Istradefylline(依斯特拉第佛靈）等）；丽拮抗劑（如 Budipine(普第平）等）；單胺氧化酶b抑制劑（如 Selegiline hydrochloride(鹽酸西樂吉林）、RasagiUne 攀mesylate(甲磺酸拉沙吉林）、Safinamidemesylate(曱磺 酸沙芬醯胺等）；Zonisamide(左納醯胺）；鹽酸金剛烷胺 (Amantadine HC1)等。 又’本發明之化合物可用於作為憂鬱症之治療或預防 藥。又，本發明之化合物由於具有促進尿中鈉之排泄作 用，故可用於作為高血壓症之治療藥。 含有本發明之-般式⑴表示之化合物或其藥理學上容 許之鹽作為有效成分之醫藥組成物，可因應用法而使用各 種劑型。此種劑型如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 31 200800871 貼附劑 鍵劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓塞劑、 等，並以、誕口或非經口方式投予。 此等％藥組成物，因應其劑型藉由調劑學上習知之方 法，與適當之賦形劑、分解劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、 緩衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、 L疋剑助’谷劑專醫樂品添加物適當混合或稀釋·溶解而 進行調劑。 曰般式（I)表示之化合物或其藥理學上容許之鹽之投予 置丄係，患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而 ，田决疋，經口投予時成人每日以約10mg〜約2000mg之 範圍投予，非經口投予時成人每日以約5mg〜約1 000mg 之辄圍投予，並可依1日1次或分成數次適當投予。 臨本發明之-般式⑴表示之化合物或其藥理學上容許之 ;:與廷自左多巴與芳香族L-胺基酸脫羧酶抑制劑中之 =1種組合而成之醫藥，可將同時含有此等有效成分^ =進、或以此等有效成分各別製劑化 又：二別製劑化時’此等製劑可分別或同時投=仃 如各別製劑化時，則使用μ莖 混合後同時投可使用稀釋劑等進行 之：本：：之一般式⑴表示之化合物或其藥理學上容’ 之鹽、與選自左多巴蛊 予工谷开 之至u # 胺基酸脫叛酶抑制劑中 齡、醫藥’其藥劑配合比可依患者之年 虹 症狀、投予時間、劑型、投予方丰^ 〇 劑組合等而適當選擇。 扠予方法、樂 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 32 200800871 (發明效果）
本發明之化合物具有強大之c〇MT抑制作用。又，本發 明之化合物對肝臟之影響輕微，具有高安全性。再者，本 發明之化合物具有較長作用持續時間。因此，本發明之化 合物f用於作為巴金森氏症、憂鬱症及高血壓症之治療或 預防樂，尤其藉由組合使用本發明之化合物與左多巴，能 夠增加左多巴之生體内利用率並延長其作用時間，故適合 於巴金森氏症之治療或預防。 【實施方式】 以下述參考例、實施例及試驗例再詳細說明本發明之内 谷’但本發明不受此等内容之限定。 (實施例） (參考例1 - 1) 4 -胺基- 3, 5 -二氯苯曱腈 在至溫下’將30%過氧化氫水（4· 〇mL)加入至4 -胺基笨 _曱腈（2· 00g)、濃鹽酸（5· 65mL)及曱醇（3〇mL)之混合物 中，迴流攪拌該混合物整夜。待冷卻後，於此反應混合物 中加入亞硫酸鈉水溶液，以2mo 1 /L氫氧化鈉水溶液調整 為驗性。其有機液層用無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行 濃縮’得目標化合物（3 · 4 7 g)。 4-丽R(CDCl3)6ppm : 5.00(2H，brs)，7.48(2H，s) 依參考例1 - 1相同方法，並使用對應之苯胺以代替4〜 月女基本曱猜’合成付茶考例1 - 2〜务考例1 - 4。將此等 不於表1。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 33 200800871 [表1 ]
參考例1 - 2〜參考例1 - 4之物性值係如下示。 *(參考例1-2) 4-丽R(CDCl〇 6 ppm:4.79(2H，br s)，7.75(2H，s) (參考例1-3) iH-NMRCCDCh) ppm : 4· 27(2H, br s)，7· 00(2H，d, J=8· 1Hz) (參考例1-4) iH-NMR(CDC13) 3 ppm:2.24(3H，s)，3,99(2H，brs)，6.63(lH，s)， 7.37(lH，s) φ (參考例2-1) 2 -氯- 5 -曱氧基苯胺 將1 -氯-4 _甲氧基-2 -硝基苯（2· 〇〇g)、鋅粉末 (5· 57g)、氣化銨（〇· 63g)、乙醇（2〇mL)、水（i〇mL)及四氳 呋喃（1 OmL)之混合物迴流攪拌2小時。濾除不溶物後，將 滤液用醋酸乙醋與水進行分液。有機液層依次以水及食鹽 水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，得目標 化合物（1· 76g)。 •H - NMRCCDCh) 5 ppm : 3. 74(3H, s), 6. 27(1H, dd, J = 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 34 200800871 8· 8, 2· 8Hz)，6· 32(ih d j 8.8Hz) 5 2·8Ηζ)，7· i2(lH，d，J = — ^同方法，使用對應之硝基苯以代替1 - 2-3。此；合成參考W參考例 [表2]
^-NMRCCDCh) S DDm . 9 〇AiQU λ PPm · 2· 34(3H，s)，6· 60-6· 70(2H，m)，
6 · 9 0 - 7 · 0 0 (1Η，m ) (參考例2-3) 臓（CDCIO c5Ppm:2.22(3H，s)，3 93(2H brs) 6 4〇 -6.59(lH,m), 6. 55-6. 65(1H, n〇, 7. 25-7. 30( 1H, m) (參考例3 - 1) 5-氣-2-羥基一 3一曱氧基苯曱腈 在室溫下，將羥基胺鹽酸鹽（2 〇9g)加入至5-氯—2一 羥基-3 -曱氧基苯曱醛（3· 73g)及甲酸（3〇mL)之混合物 中。在迴流下攪拌50小時後，加水（4〇mL)，再攪拌1〇分 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 35 200800871 鐘。濾取固體，用水（1 OmL)洗满：5次，得目標化合物 (2·69g)。 4 -丽R(D1S0 - de) 6 ppm : 3.88(3H，s),7.29(lH，d，J = 2· 5Hz)，7· 31(1H，d，J= 2· 5Hz)，10· 76(lH，br) (參考例4- 1) 4 -溴- N，N -二曱基-3-三氟曱基苯磺醯胺 在冰浴攪拌下，將三乙胺（1.05mL)及50%二曱胺水溶液 (5.0mL)依次加入至4 -溴-3 -三氟曱基苯磺醯氯（1.62g) 及四氫σ夫喃（15mL)之混合物中。此混合物在室溫下授拌 30分鐘後，用醋酸乙酯及水稀釋。分離有機液層後，將 水層以醋酸乙酯進行萃取。合併有機液層，以食鹽水洗滌 2 -人，用播水硫酸鎂乾爍，最後在減壓下進行濃縮，得目 標化合物（1 · 62g)。 Η -丽R(CDC13) 6 ppm ·· 2· 76(6H，s)，7· 78(1H，dd，J = 8·5,2·2Ηζ)， 7.91(lH5d5J = 8. 5Hz), 8. 06( 1H, d, J = φ 2. 2Hz) 依麥考例4 - 1相同方法，使用對應之磺醯氯及胺以代 替4 -溴-3 _二氟曱基苯磺醯氯及二曱胺，合成參考例 4 - 2〜參考例4-3。此等示於表3。
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 36 200800871 參考例4 - 2〜參考例4 - 3之物性值係如下示。 (參考例4-2) iH-NMRCCDCh) (5 ppm: 2.95(6H，s)，7.63(2H，s) 參考例4-3 iH-MIKCDCh) (5 ppm:3.09(3H，s)，6.63(lH，br)，6·92-6·95(1Η，πι)，7·36-7·40(1Η，πι)，7.65-7.66(lH，m)，7.82 -7· 84(1Η，m) (參考例5- 1 ) • 2 - (2 -溴苯基）-5 -曱基十坐 在室溫下’將1 -胺基丙_ 2 -醇（466mg)加入至2 -溴 苯曱醯氯（l.OOg)、三乙胺（〇· 95mL)及醋酸乙酯（3〇mL)之 混合物中，並攪拌整夜。濾除不溶物後，在減壓下進行濃 縮，其殘留物以石夕膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液： 醋酸乙酯），得2 -溴-N - (2 -羥丙基）苯曱醯胺（1. 19g)。 在室溫下’將三乙胺（2· 56mL)加入至三氧化硫·吡啶錯 攀合物（2.20g)及二曱基亞砜（3、3mL)之混合物中，並攪拌 30分鐘。在冰浴下，將2 -溴-N - (2 -羥丙基）苯曱醯胺 (1· 19g)及一曱基亞颯（3. 3mL)之混合物加入至反應混合 物中，在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用醋酸乙酯與水 進行分液。有機液層依次以水及食鹽水洗滌，用無水硫酸 鎂乾燥後’在減壓下進行濃縮，得粗製之3 -溴_ n - (2 -氧丙基）苯曱醯胺。 將粗製之3 -溴-N - (2 -氧丙基）苯曱醯胺及磷醯氣 (4. 93g)之混合物在迴流下攪拌3小時。將混合物冷卻至 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 37 200800871 室溫後，倒入至冰水中，用醋酸乙酯與水進行分液。將有 機液層在減壓下進行濃縮，殘留物以矽膠中壓管挺 進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 5/1)，得目標化合物 (〇·89g)。 4 -丽R(CDCls) 5 ppm:2· 40-2· 45(3H，m)，6. 90-6. 95 (lH，m)，7· 35-7· 45(lH，m)，7· 65-7· 75(lH，m)，7· 85〜?· 95( lH，m) (參考例5 - 2) 2 -（ 3 -溴苯基）-5 -曱基u等唾 依參考例5 - 1相同方法，使用3 -溴苯曱醯氯以代替 2 -溴笨曱醯氯，合成得目標化合物。 !H - NMR(CDCh) (5 ppm : 2. 35-2. 45(3H, m), 6. 80-6. 90 OH，m)，7· 25-7· 35(1H，m)，7· 50-7· 60(1H, m)，7· 90-7· 95( lH，m)，8· 10-8· 20(lH，m) (參考例6- 1) 1，3 -二氯- 5_碘- 2-曱氧基茴香醚 在室溫下，將N -碘琥珀醯亞胺（2· 7〇g)加入至2,6 -二 氯紛（1· 63g)及N，N -二曱基曱醯胺（3〇mL)之混合物中。 在相同溫度下攪拌後，加入2mol/L鹽酸（lOOmL)於此反應 混合物，再用醋酸乙酯稀釋。分離有機液層後，水層以醋 酸乙酯萃取。將合併之有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮，得粗2, 6-二氯-4一 蛾盼。 在氬氣環境及冰浴攪拌下，將碳酸鉀及氯曱基甲醚 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 38 200800871 (1.14mL)加入至粗製之2,6_二氯碘酚及n，n_二 甲基曱醯胺（20mL)之混合物中。此混合物在室溫下攪拌3 小時後’用醋酸乙醋稀釋再注入至水中。分離有機液層 後，水層以醋酸乙酯萃取。合併有機液層，依次以飽和碳 酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液、食鹽水洗滌，用盔水 硫酸鈉乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管^色 析法進行精製（洗提液：從己烷自1〇%醋酸乙酯_己烷以梯 度洗提），得目標化合物（3· i9g)。 • *Η- NMR(CDCla)(5ppm : 3. 67(3H, s), 5. 16(2H s) 7 63 (2H, s) 5 (參考例7 - 1 ) N - (3-蛾苯基）- N -甲基乙醯胺 在〇°c下，將吡啶（0.61mL)及醋酸酐（〇 57mL)加入至 3-碘苯胺（0.60mL)及二氯甲烷（15mL)之混合物中。在室 μ下攪拌3小b守後，將反應混合物用冷甲醇（5此）及醋酸 φ乙酉曰稀釋’再/主入至2mo 1 /L鹽酸中。水層以醋酸乙酉旨萃 取，有機液層依次以2mol/L氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸 氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，在減壓 下進行/辰縮。其殘留物與己烧一起進行粉碎，用己烧濾取 固體，得粗製之N - (3 -碘苯基）乙醯胺。 制在氬氣環境及〇它下，將氫化鈉（60%、275mg)加入至粗 製之N- (3-碘苯基）乙醯胺及N，N_二曱基曱醯胺（i5mL) 之混合物中。在相同溫度下攪拌1〇分鐘後，在室溫下加 入碘化甲基（〇· 86mL)。在8(TC攪拌2小時後，加入水（50mL) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 39 200800871 及醋酸乙醋於此反應混合物中，水層以醋酸乙醋萃 機液層依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、食臨水洗浐 無水疏酸鎮乾燥後，其殘留物以謂管柱^^進=精= (洗提液：己烷/醋酸乙醋= 得目標化合物（i i = 丽R(CDCl3)(5ppm : 1.89(3H，s)，3.24(3h s) ? ^ U9(2H，m)，7.55-7.6(KlH，m)，7.68(1H,d，J=’6.9Hd~ (茶考例8 - 1) 甲苯-4-石黃酸2,4-二氯-6_氰基苯酯 在室溫下，將3,5-二氯-2-經基苯甲猜（1._加入 至氫化鈉（55%、30_及N’ N _ : ψ基甲㈣⑽L)之混 合物中，在相同溫度下擾拌5分鐘。於此反應混合物中加 入對甲苯續醯氯U. 43g)，在相同溫度下授拌14小時。反 應混合物用水(29mL)稀釋後以二乙醚萃取。有機液層用硫 酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物與己烧一起進行 粉碎，得目標化合物（1· 78g)。 lH1MR(CDCl3)<5ppm:2.5G(3H，S)，7.35-7.45(2H，m) 7.54(lH,d,J=2.5Hz),7.69(lH,d,J=2. 5Hz),7.90- 8· 00(2H，m) (參考例9 - 1) 三氟甲磺酸4—氣—2-氰基〜6—甲氧基苯酯 在0 C，將吡啶（〇· 65mL)及三氟甲磺酸酐（L 〇〇mL)加入 ^ 5-氯-2-羥基一 3一曱氧基苯甲腈（734mg)及二氯曱 ^(20mL)之混合物中。在相同溫度下攪拌i小時後，將此 反應混合物用醋酸乙酯稀釋，在〇。〇下注入2m〇1/L鹽酸 312XP/發明說明書(補件)/9卜〇3/95143900 40 200800871 中，水層以醋酸乙酯萃取。右 _水溶液 '飽和碳酸氫納、、^/^ 在減壓下進行濃二膠 一⑽酸乙…)’得目標化 H NMR(DMS0 - do) ppra ： 4. 〇〇(3H5 s), 7. 87(1H, d, J = 2. 5Hz), 7. 91(1H, d, J= 2. 5Hz) (參考例9 ~ 2) 氟甲广、敲2、（4 -苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯 基）—4 -氰基- β—二氟甲基苯酯 依參考例9 - 1相同方法，使用3 — (4_苄氧基—3 —甲 氧基苯亞績醯基）—5 —二氟甲基-4 -經基苯甲腈（參考 例60 i)以替代5 -氯-2-羥基—3 -甲氧基苯甲腈，合 成得目標化合物。 4 -丽R(DMS0 - d6) 3 ppm ·· 3· 78(3H，s)，5. 15(2H，s、 ❿ 7.08-7.51(9H，m)，7.64-7.68(lH，m)，8·1"·22(1Η，πι) (參考例10 - 1) 5 3, 5 -二氯- 2 -碘苯曱酸乙酯 在氬氣環境及0°C下，將碳酸鉀（2.89g)及峨化甲基 (1 · 6mL)連縯加入至2 -胺基- 3，5 -二氯苯甲酸（3· 92g) 及N，N -二曱基甲醯胺（20mL)之混合物中。在室溫下授掉 2小時後，加入水（60mL)於此反應混合物中。此反應混人 物注入於二乙醚中後，其水層用二乙醚萃取。有機液層依 次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸^美乾 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 41 200800871 燥後在減壓下進行濃縮。纟〇ΐ下緩緩加入亞石肖酸納 (1.58g)之水（5mL)溶液於其殘留物與2m〇1/L鹽酸（2〇mL) 及醋酸（20inL)之混合物中。在室溫下擾摔3〇分鐘後，在 0C下將碘化鉀（4.74g)及水（5mL)之混合物以1〇分鐘時 間加入其中。在室溫下激烈攪拌2小時後，再加入2⑽亞 硫酸鈉水溶液（6〇mL)。此反應混合物以己烷稀釋，其水層 用己烷萃取。有機液層依次以2m〇1/L鹽酸、2m〇1/L氫氧 鲁化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水 硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物之醋酸乙酯/ 己烷= 1/4溶液中加入胺丙基矽膠（5g)。將此混合物攪拌 1小時後，通過Celite(註冊商標）矽藻土層過濾並用相同 溶劑洗提。濾液在減壓下進行濃縮，得目標化合物 (4.40g)。 ^ - NMR(CDCl3)(5ppin ： 1.42(3H, t, J = 7. OHz), 4. 22 (2H, q, J = 7. OHz), 7. 44(1H, d5 J = 2. 5Hz), 7. 56(1H, d, J = φ 2.5Hz) ，， (參考例11 - 1) 2, 4, 6 -三氯苯甲酸乙酯 在室溫下，將吡啶（1.6mL)加入2, 4, 6 -三氯苯曱醯氯 (1 · 6mL)及乙醇（2〇1111〇之混合物中。在相同溫度下擾摔6 小時後’反應混合物用一乙醚稀釋，注入至2mo 1 /l鹽酸 中。水層以二乙醚萃取，有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水 溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃 縮，得目標化合物（2· 25g)。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 42 200800871 ]11 - NMRCCDCla) δ ppm : 1. 41 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 4. 45 (2H，q，J= 7· 3Hz)，7· 35(2H，s) (參考例12 - 1) 4 -溴- 2, 6 -二氯苯胺 在室溫下，將溴（1, 〇4mL)加入至2, 6 -二氯苯胺（3· 0〇g) 及二氯曱烷（300mL)之混合物中並攪拌3〇分鐘。待冷卻 後，加入至亞硫酸鈉水溶液，並以2mol/L氫氧化鈉水溶
液調整為驗性。有機液層用無水硫酸鎂乾燥。在減壓 行濃縮，得目標化合物（4. 75g)。
!H - NMR(CDCla) δ ppm ： 4 46(2H • v ，-〜，* · 依參考例12 - 1相同方法，使用對應 ’ 2，δ_二氯苯胺，合成參考例12_ 2〜參考 女以代曰 等示於表4。 2 - η。此 [表4]
F 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 43 200800871
(參考例12-2) ^-NMRCCDCh) 5 ppm ： 4. 11(2H5 br s)? 6. 95-7. 05(1H, m)5 7·20-7·25(1H，m) * (參考例12-3) ^-NMRCCDCh) (5 ppm： 7. 40(1H, d5 J-9. 2Hz), 8, 30C1H, d, J:9·2Hz) (參考例12 - 4) 4-丽R(CDC13) (5ppm:4.11(2H，br，s)，6·96-7·05(1Η，π〇, 7. 20-7. 25(1H, m) (參考例12-5) φ ^-NMRCCDCh) (5 ppm：2. 19(3Η, s), 6. 99(1H, d? J-2. 1Ηζ)? 7· 29(1H，d，J = 2· 1Hz) (參考例12-6) ^-NMRCCDCh) (5 ppm ： 2. 27(3H, s), 3. 96(2H, br s), 6.65(lH，s)，7.38(lH，s) (參考例12 - 7) !H-NMR(CDCl3) 5 ppm ： 2. 10(3H, s), 2. 27(3H, s), 3.52 (2H，br s)，6· 54(1H，s)，7· 17(1H，s) (參考例12-8) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 44 200800871 丽R(CDCh) 5ppm: 2.57(3H，s)，5.08(2H，brs)，7·48 (lH，s) (參考例12-9) 4-丽R(CDCls) (5ppm:2.19(3H，s)，2.56(3H，s)，7.23 (lH，s) (參考例12-10) 4-丽R(CDCh) 6ppm: 2.21(3H，s)，3.88(2H，br s), 6. 75-6. 85(1H, m), 7. 00-7. 10(1H, m) * (參考例12-11) 丽R(CDCh) 5ppm:2.54(3H，s)，4.91(2H，brs)， 7. 39(1H，s) (參考例13 - 1) 2,6-二氯-4-曱基苯胺 將4 -漠-2，6 _二氣本胺（參考例12 - 1) (2 · 0 0 g)、四 曱基錫（2.3mL)、肆（三苯基膦）鈀（〇.96g)及N，N -二曱基 鲁曱醯胺（15mL)之混合物，在攪拌下照射微波，以i8〇〇c加 熱5分鐘。待冷卻後將反應混合物用二乙驗稀釋，依次以 水、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮， 得目標化合物（1. 17g)。 !Η - NMRΓCDT1 ^ Λ DDm : 9 91 r qu ^\ r, _____
(參考例13 - 2) 4-氯- 2 -氟- 6-曱基苯胺 國化本以代替 參考例13 - 3。 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 45 200800871 4 -丽R(CDC13) (5 ppm ·· 2.16(3H，s)，3.62(2H，br s)， 6· 80-6. 95(2H，m) (參考例13 - 3) 3 -（4-苄氧基一 3 一甲氧基苯亞磺醯基）一 5 一二氟曱 基-4-曱基苯甲腈 !H- NMRCCDCh) 5 ppm : 2. 48(3H, s), 3. 88(3H, s), 5. 22 (2H，s)，6· 78(1H，t，54· 9Hz)，6· 95-7· 11(4H，m)， 7·30-7.49(5H，m)，7.53 - 7.57(lH，m) ® (參考例14 - 1) 3-溴-5-氯- 2-甲基苯甲腈 在冰浴攪拌下，將濃鹽酸（1 〇mL)加入至4 _胺基-3 - 漠- 5 -氯-2 -甲基苯甲腈（參考例12 _ 8)(5. 24g)及醋 酸（30mL)之混合物中，再滴加亞硝酸鈉〇· 92g)之水（15mL) 洛液。將此混合物攪拌丨小時後，在室溫下小心滴加於氧 化銅（I)(12.2g)之乙醇（50mL)混合物中。此反應混合物以 6〇°C加熱15分鐘。待冷卻後將此反應混合物用醋酸乙酯 萃取。有機液層以食鹽水洗務，用纟水硫酸鎂乾燥。在減 壓下進行濃縮，其殘留物以石夕膠中壓管柱色析法進行精製 ^洗提液：己烧/醋酸乙酯=1()/1)，得目標化合物（3 33g)。 Η - NMR(CDCla) (5 ppm ： 2. 61 (3H, s), 7. 56(1H d J = 2.2Hz), 7.78(lH,d, J=2.2Hz) ’ ’ 依參考例14 - 1相同方法，使用對庫 尬I 4應之本胺以代替4 - 胺基-3 -溴_ 5_氯-2_甲基苯甲腈，入 2〜參考例14-3。此等示於表5。 。成4考例14- 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 46 200800871 [表5]
參考例14 _ 2〜參考例14 - 3之物性值如下。 ⑩(參考例14-2) l-NMIKCDCh) 5ppm: 2.33(3H，s)，2.58(3H，s)，7·37 (lH，s)，7·59(1Η, s) (參考例14-3) 4-丽R(CDCl3) 5 ppm: 2. 54(3H，s), 7· 62(1H，d, J二 1· 6Hz) 7· 76(1H，d，J = l. 6Hz) (參考例15 - 1) _ 2-胺基- 5-氯- 3-三氟曱基苯曱腈 將2 -溴-4 -氯- 6 -三氟曱基苯胺（參考例工2、 3)(4· 35g)、氰化銅（1)(1. 70g)、氰化鉀（1 24g)及 1 〜曱 基-2 -吼咯啶酮（15mL)之混合物，在攪拌下照射微波， 以240 C加熱1小時。將反應混合物用醋酸乙酯與水進行 分液，其有機液層用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃 縮，其殘留物以石夕膠管枝色析法進行精製（洗提液：己烧/ 醋酸乙酯=3/1)，得目標化合物（2· 63g)。 丽R(CDCl3)(5ppm : 4.95(2H，br s)，7 55(1H，d，j = 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 47 200800871 2.4Hz)，7.61(lH，d，j” … ^ , 2·4Hz) 依爹考例15 - 1相H + n , 叫方法，使用對應之鹵化苯以代替 2 - 溴-4-氯—6一 ：一 〜氣甲基苯胺，合成參考例15- 2〜 參考例15- 8。此等示於表6。
(參考例15 - 2) ^-NMRCCDCh) 5ppm： 4, 51(2H5br s), 7. 15-7. 25(2H, m) (參考例15 - 3) ^-NMRCCDCla) (5ppra： 2.17(3H, s), 4.37(2H,br), 7.19-7· 25(2H，m) (參考例15-4) 'H-NMRCCDCh) (5 ppm ： 2.41(3H>S), 4.46(2H,br s), 6.61(lH，s)，7.46(lH，s) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 48 200800871 (參考例15-5) ^-NMRCCDCla) (5 ppm ： 2. 11(3H, s), 2. 40(3H, s)5 3. 98 (2H，br s)，6.50(lH，s)，7.24(lH，s) (參考例15 - 6) ^-NMRCCDCh) (5ppm ： 2. 19(3H5 s), 4. 23(2H, br s), 6. 95-7· 05(2H，m) (參考例15 - 7) ^-NMRCCDCls) (5 ppm ： 2.38(3H, s)? 4. 82(2H, br s), 6.63 (1H，d，J = 7· 9Hz)，7· 22(1H，d，J = 7· 9Hz) (參考例15 - 8) 'H-NMRCCDCh) 5 ppm ： 5. 21(2H, s), 6. 83-7. 10(2H, m), 7· 35-7· 45(5H，m)，7· 67-7· 76( 1H，m)，7· 86-7· 90(1 H，m) (參考例16 - 1 ) 5-氣-2-碘- 3 一曱基苯曱腈 在冰浴攪拌下，將濃鹽酸（12mL)加入至2_胺基—5一 氯- 3 -曱基苯曱腈（參考例15 — 3χ4· 2〇g)及醋酸（5〇mL) 之混合物中後，再滴加亞硝酸鈉（1.92g)之水（12mL)溶 液。此此合物攪拌1小時後，在室溫下小心滴加碘化鉀 (12· 6g)之水（i2mL)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌 15分鐘’再以6(rc加熱15分鐘。待冷卻後力认亞硫酸納 ^溶液:再用甲笨萃取。有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水 :液〶""水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下進行濃 (6 3g)。 ” 一/、丙基醚—起粉碎，濾取得目標化合物 312XP/發明說明書(補件)辄〇3/951439〇〇 49 200800871 iH-NMfKCDClO i^ppm : 2·50(3Η，s)，7.40-7· 43(2H，m) 依參考例16 - 1相同方法，使用對應之苯胺以代替2-胺基-5 -氯-3 -甲基苯甲腈，合成參考例16 - 2〜參考 例16 - 17。此等示於表7。
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 50 200800871 [表7] 參考例 構造式 參考例 構造式 16-1 16-10 V。、 α 16-2 16-11 A, 16-3 Ό〇 16-12 F 16-4 16-13 Υ 16-5 C>/N Cl 16-14 F 16-6 C,^F Cl 16-15 /0 16-7 or 16»! 6 16-8 o\ 16-17 16-9 Cl 參考例16 - 2〜參考例16 - 17之物性值係如下示。 (參考例16-2) lH-NMR(CDCl3) (5 ppm ： 2. 45(3H, s)5 6. 80-6. 90 ( 1H, m), 7.15-7.25(lH，m)，7.65 - 7.75(lH，m) (參考例16-3) 51 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 'H-NlIKCDCls) 5 ρρπι:1·95-2·10(2Η，πι)，2·80—2.95 (4Η，m)， 6. 98(1Η，d，J二7. 8Ηζ)， 7· 44( 1Η，d，J = 7. 8Hz)， 7· 56(1Η，s) (參考例16-4) j-NMIKCDCh) 6 ppm : 7· 35-7· 45(lH，m)，7.50-7. 60 (lH，m)，7·60 - 7.70(lH，m) (參考例16-5) 4-丽R(CDC13) 6 ppm:7.59(2H，s) ® (參考例16-6) j-NMIKCDCh) 5 ppm:7.50(2H，s) (參考例16-7) ^-NMRCCDCh) 5 ppm ： 7. 17(2H, d, J = 8. 2Hz) (參考例16-8) 4-丽吖00(：13)(5??111:2.25(3!1，3)，2.47(311，3)，6.90-7.00(lH，m)，7·05-7·15(1Η，ιη) φ (參考例16-9) 丽R(CDCh) (5 ppm:2.28(3H，s)，7.17(2H，s) (參考例16-10) 4-丽R(CDCls) (5 ppm:3.79(3H，s)，6.96(2H，s) (參考例16-11) ^-NMRCCDCh) (5 ppm ： 2. 50(3H, s), 7. 10-7. 15( 1H, m), 7· 25-7· 35(1H，m) (參考例16-12) !H-NMR(CDCl3) (5 ppm ： 2. 46(3H, s)5 6. 85-6. 95( 1H5 m), 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 52 200800871 7· 05-7· 10(lH，m) (參考例16-13) W-NMIKCDCIO 6 ppm: 7· 70 - 7.75(lH，m)，7.75-7.85 (lH，m) (參考例16-14) (參考例16-15) ^-NMRCCDCh) δ ppm： 3.79(3H, s), 6. 80( 1H3 dd, J = 8. 8, •2.8Hz), 7.15(lH,d, J=2.8Hz), 7. 33( 1H, d, J = 8. 8Hz) (參考例16-16) 4-丽R(CDC13) ppm:2.52(3H，s)，7·15 —7·25(2Η，π〇 (參考例16-17) iH-raR(CDCl3) 5 ppm:i.4i(3H，t，j = 7 3Hz)，2 51(3H，s) 4· 41(2H，q，J = 7· 3Hz)，7· 08-7· 15(2H，m) (參考例17 - 1) φ 2-曱氧基-4-硫氰基酚 在0C下，將溴加入漠化卸⑴5g)及甲醇 (lOOmL)之混合物中。在〇。口，將此混合物加入至2_甲 氧基酚⑽)、硫氰酸鈉(19.6g)及甲醇(7〇mL)之混合物 中在0C下授拌30分鐘後’加入飽和碳酸氮納水溶液 於此混合物中。其溶劑之大部分在減壓下進行濃縮。其殘 留物用醋酸乙酿與水進行分液，將有機液層以食鹽水洗 滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，得目標化合 物 Π1 。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·03/9Μ43900 53 200800871 Η - NMRCCDCh) ppm ： 3, 95(3Η, s), 6. 96(1Η, d, J = 8. 2Hz)， 7· 06(1H，d，J = 2· 1Hz)，7· 11(1H，dd，J = 8· 2, 2· 1Hz) (參考例17 - 2) 2-甲氧基-5-曱基硫氰基酚 依參考例Π- 1相同方法，使用2—甲氧基甲基 驗以代替2-甲氧基齡，合成目標化合物。 _ H-NMR(CDCh)5ppm : 2·40〜2·45(3Η，πι)，3·85-3.95 (3Η，m)，6· 85-6· 90(1H，m)，7· 〇5一7· 10(1H，m) (參考例18 - 1) 1 -节氧基-2 -甲氧基—4〜硫氰基苯 在室溫下，將2 -甲氧基〜4 —硫氣基紛（參考例n l)(11.3g)、节基漠化物（16 5g)、碳酸钟（16.7g)及 -曱基曱義（2GGmL)之混合物擾拌2小時。於此反應液 中加入N，N-二曱基乙一跄上a 〜
月女（35· 5g)，在室溫下攪拌j小 時。將反應㈣二乙鍵與切行分液，其有機液層依次以 水、lmol/L鹽酸法路。田t^ ^ ^ 、 “、、水硫酸錢乾餘後在減壓下進 行濃縮，得目標化合物（22· 6g)。 NMRCCDCh) d ppm ： 3. 91 (3H, s), 5. 17(2H, s), 6 88 ⑽ d，J=8.6Hz)’7.〇5 —7.1〇(2H，m)7.25_7.45(5H.m) e依餐考例t1相同方法，使用對應线以代替2_甲 氧土 瓜氰基齡’並用對應之鹵化芳燒 化物，合成參考例18_ 2〜灸土 ' «卞暴溟 可別B 2〜參考例18_4。此等示於表卜 312XP/發明說明書(補件)/96_〇3/951439〇〇 54 200800871
鲁1Η-腫⑽⑶）6 ppm : 2.42(3H，S)，3.89(3H，s) 5.15(2H，s)，6.81(1H，s)，7.10(1H，s)，7.25-7 45 (5H，m) (參考例18 - 3) (參考例18 - 2) 4 - NMR(CDCjh) 6 PPm:5.11(2H，s)，6·81-7·08(2Η，πι) 7·33 — 7·42(5Η，πι)，7·46 —7·51(1Η，πι)，7.69(lH，d，J = 2. 2Ηζ) 馨(蒼考例18 - 4 ) 4-丽R(CDCls) 5 ppm:2.12-2.18(2H，m)，2·91(2Η，ΐ J =7· 3Ηζ)，4· 00(2Η，t，J = 6· ΟΗζ)，6· 68-6· 77(2Η，m)， 7· 19-7· 30(6H，m)，7· 77-7· 79(lH，m) (參考例19- 1) 4 -苄氧基-3 -曱氧基苯硫醇 在室溫下，將磷酸二氳_ (41 mg)之水（15mL)溶液加入至 1-节氧基-2 -甲氧基-4 -硫氰基苯（參考例a 1)(22· 6g)及乙醇（120mL)之混合物中。再加入二硫蘇糖广 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 55 200800871 (dithiothreitol、3 飧 —、上 •讣g)後，在迴流下攪拌2小時。待 冷卻後在減壓下進行澧验。# & ~ t 辰、、、侣於所侍殘留物中加水（8〇mL) 稀釋。固體用水洗滌得目標化合物（2.21g)。 lH—歷(CDCl3)<5pPm : 3.G4(1H，s)，3.87(3H，s)，5.11(2h，s)， 6.76(lH,d,J = 8.2HZ),7.05-7.10(2H,m),7.25-7.45(5H,m) (參考例19 - 2) 4-苄氧基-5-曱氧基_ 2_曱基苯硫醇 魯依參考例19-1相同方法，使用^节氧基甲氧 基一 5 —曱基一 4 一硫氰基苯（參考例18 - 2)以代替1一苄 氧基-2 -甲氧基-4-硫氰基苯，合成目標化合物。 NMR(CDCh)(5ppm ： 2. 25(3H, s), 3. 16(1H, s), 3. 85 (3H, s), 5. 10 (2H, s), 6. 73(1H, s), 6. 87(1H, s), 7. 25- 7· 40(3H，m)，7· 40-7· 50(2H，m) (參考例20 - 1) 4 -苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺酸鈉·ι氫氧化納 • 在室溫下，將30%過氧化氫水（3· 3mL)加入至4—节氧 基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例19_ 1 )(3 63g)、lm〇i/L氫 氧化鈉水溶液（41· 3mL)及乙醇（40mL)之混合物中。在室溫 下攪拌3 0分鐘後，將此反應液在減壓下進行濃縮。將混 合物用鹽酸調整為酸性後，用二乙醚與水進行分液。其有 機液層以lmol/L氫氧化鈉水溶液（5mL)萃取2次，在減壓 下進行濃縮，得目標化合物（2. 43g)。 Η - NMR(DMS〇-de) 5 ppm : 3·78(3H，s)，5·〇6(2H s) 6· 90-7· 00(2H，m)，7· 10-7· 15(lH，m)，7· 25-7· 5〇(5H，m) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 56 200800871 (參考例21 - 1) 二曱基硫代胺基曱酸-2, 3, 6-三氯苯酯 將 2,3,6-^ΐΚ2.39—ΜΜ_3〇5ιη§)4 U4mL)溶液中，冷卻至代並攪拌1Q分鐘。於此反應混 合物中加入二甲基硫代胺基甲醯氯(ι.响)之四氫呋喃 (4.5IHL)溶液，在室溫下攪拌15小時。加入lm〇1/L氫氧 化鈉水溶液（28mL)並攪拌10分鐘。濾取固體用水洗滌， 得目標化合物（1. 22g)。
NMR(CDCl3)^ppm ： 3. 42(3H, s), 3. 49(3H, s), 7. 25-7. 35(2H，s) (參考例22 - 1) 二曱基硫代胺基曱酸-S - 2, 3, 6 -三氯苯基 將二曱基硫代胺基甲酸-〇 — 2, 3, 6 -三氯苯酯（參考例 21- l)(1.21g)在攪拌下照射微波，以23(TC加熱30分 鐘。加入己烷：二乙醚=1 : 1之混合溶液後進行粉碎， φ得目標化合物（1· 〇7g)。 - NMRCCDCh) (5 ppm : 3. 04(3H, brs), 3. 17(3H, brs), 7. 39(1H，d，J= 8· 9Hz)，7· 46(1H，d，J= 8. 9Hz) (參考例23- 1) 2, 3, 6 -三氯苯硫醇 在0°C下，將氫化鋁鋰（Imol/L四氫呋喃溶液、2. 4mL) 加入二甲基硫代胺基甲酸_ S - 2, 3, 6 -三氯苯酯（參考例 22 - l)(569mg)及四氫呋喃（8. OmL)之混合物中，在相同溫 度下攪拌1小時。於反應混合物加入lmol/L鹽酸（12mL) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 57 200800871 後用一乙醚（1 OroL)萃取。其有機液層以無水硫酸納乾燥 後’在減屋下進行》辰縮’得目標化合物（415mg )。 4 -丽R(CDC13) 5 ppm : 4.77(lH，s)，7.19(lH，d，J = 8· 9Hz)，7· 26(1H，d, J= 8· 9Hz)
(參考例24- U 3 - (4-苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基）_5_氯苯甲腈 在100°C下，將4 -苄氧基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例 19 - 1)(3· 20g)、3 -溴-5 -氯苯甲腈（3· 38g)、參（二苯 亞甲基丙酮）二I巴（〇)(597mg)、（氧基二-2，1-伸苯基） 雙（二苯基膦）（702mg)、第三丁醇鉀（2· 19g)及甲苯（65mL) 之混合物攪拌2小時。待冷卻至室溫後，將此反應混合物 通過Celite(註冊商標）矽藻土層進行過濾，用醋酸乙酯 洗提。濾液在減壓下進行濃縮後，其殘留物以矽膠中壓管 柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯=9/；[至了八 之梯度洗提），得目標化合物（3. I6g)。 φ 'H- NMR(CDCh) 5 ppm : 3. 88(3H, s)5 5. 21 (2H, s), 6. 90-7· 00(lH，m)，7· 00-7· 10(2H，m)，7· 10-7· 20(lH，m), 7. 20-7.30(lH，m)，7.30 - 7.50(6H，m) 依參考例24 - 1相同方法，使用對應之鹵化苯以代替 3 - >臭-5 -氯苯曱腈，合成參考例24 - 2〜參考例24 - 7。此等示於表9。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 58 200800871 構造式 參考例 構造式 24-1 crW 24-δ 24-2 24-6 24-3 24-7 r° 24-4
參考例24 - 2〜參考例24 - 7之物性值係如下示。 (參考例24-2) 'H-NMRCCDCh) (5 ppm ： 2. 43(3H, s), 3. 83(3H, s), 5.10 (2H，s)，6.65(lH，dd，J = 8.3，2·2Ηζ)，6.76(lH，d，J = 8·3Ηζ)，6·86(1Η，（1，】 = 2·2Ηζ)，7·27-7·41(5Η，ιη)，7·45-7·46(1Η，πι)，7·54 - 7.56(lH，m)
(參考例24-3) 'H-NMRCCDCh) 5 ppm ·· 3.87(3H，s)， 5. 20(2H, s), 6. 90-6. 95(lH,m), 7. 00-7. 10(2H, m), 7. 25-7. 50(9H, m) (參考例24-4) ^-NMRCCDCh) δ ppm· 3.67(3H, s), 3.88(3H, s), 5.19- 5· 26(4H，m)， 6. 82-7· 08(5H，m)， 7. 3卜7· 50(5H，m)， 7. 62-7. 66(lH,m) (參考例24-5) ^-NMRCCDCh) ά ppm ： 3. 11(3H, s)? 3. 29(3H, s), 3.86 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 59 200800871 6·8〇 〜6.84(lH，m)，6·91-6·93 ，m)，7·13 - 7.17(2H，m)，7·31 - (3H，s)，5.18(2H，s)， (1H，m)，7·03-7·05(2H 7.46(6H，m) (參考例24-6) t臓（CDC13) d ppm : 3 86(3Hs)， 5 19(2Hs)， 6.71 6.73(lH,m), 6· 92-6. 98(2H, m), 7. 06-7. 10(3H, m), 7. 31-7· 52(6H，m) (參考例24-7)
〗Η-臓（CDCh) 5 ppm : 3 84(3h，s)，5 17(2H s)， 6.88-7.10(6H,m), 7. 20^7. 22(1H, ra), 7. 30-7. 45( 1 OH, m) (參考例25 - 1) 2 - (4-苄氧基-3_甲氧基笨亞磺醯基）_3,5_二氟 苯甲醛 在冰浴授拌下，將第三丁醇卸（617mg)力认4_节氧基一 3 -曱氧基苯硫醇（參考例19_ 1)(123g)及N，N_二曱基 ❿曱醯胺（6mL)之混合物中並攪拌5分鐘。加入2,3,5_三 氟苯甲醛（0.68mL)後在相同溫度下攪拌3〇分鐘。於反應 此合物中加入水後攪拌1 〇分鐘。濾取固體，用水洗滌5 次後減壓乾燥，得目標化合物（1· 84g)。 'H- NMR(CDCh) 5 ppm : 3. 83(3H, s), 5. 10(2H, s), 6.65-6. 80 (2H, m)? 6. 85-6. 90(1H, m), 7. 05-7. 15(1H, m), 7. 25- 7·45(5Η，ηι)，7·45-7· 55(lH，m)，10· 72(lH，d，J=3.4Hz) (參考例25 - 4) 2 -（4-苄氧基- 3-甲氧基苯亞磺酿基）一 3, 5 一二氟 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 60 200800871 苯甲酸甲醋 在冰浴攪拌下，將第三丁醇鉀（522mg)加入至4—苄氧 基—3 -甲氧基苯硫醇（參考例19 一 1)(1· 〇知）、2, & 5 一 三氟苯曱酸甲酯（804邶）及n，n -二曱基甲醯胺（5 3mL)之 混合物中後，在室溫_15小時。於混合物中加入水 ⑵mL)後用醋酸乙g|萃取。其有機液層以無水硫酸鋼乾燥 後在減G下進行》辰縮，其殘留物膠管柱色析法進行精 製（洗提液：0%至20%醋酸乙醋一己烷之梯度洗提 7 標化合物（520mg)。 依麥考例25 - 1相同方法，使用對應之苯甲盤以代錢 2,3, 5 —二氟苯曱醛，合成參考例25 - 2、25 - 3、25〜曰 及25 — 6。此等示於表1〇。 5 [表 10] 參考例 構造式 參考例. 構造式 ^ 25-1 ΟγΗ 一 s ‘ JL 25-4 25-2 25-5 °Y〇vJ^3 Cr私 25 - 3 25-6 cr^ 麥考例25 - 2〜參考例25 - 6之物性值係如下示。 (參考例25-2) 4-丽r(cdci3) 5 ppm:3.82(3H，s), 51〇(2H，s)，6·7〇 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 61 200800871 6.80(2H，m)，6.85-6.9〇(lH，m)，7·20-7·45(6Η，ιη)，7.45 - 7.55(lH，m), 7.75-7.85(lH，m)，10.73(lH，d，J = (K7Hz) (參考例25-3) 4-丽R(CDCh) 6 ppm:3.85(3H，s)，5.17(2H，m)，6·85-7· 00(3H，m)，7.〇5-7.10(lH，m)，7.10-7.20(lH，m)，7·25 -7.50(5H，m)，7·50 - 7·60(1Η，π〇，10.39(lH，d，J = 1.9Hz) (參考例25-4) 丽R(CDCM (5 ppm:3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，5·11 ⑩（2H，s)，6·70-6.80(lH，m)，6·80-6.90(lH，m)，6·90-7.00(2H，m)，7·15 - 7.25(lH，m)，7·25 - 7.50(5H，m) (參考例25-5) imMIKCDCh) 5 ppm :3.84(311,3), 5.19(2H，s)，5· 45 (2H，s)，6·80-7.〇〇(3H，m)，7·25-7·45(8Η，ιη)，7·45 -7·50(2Η，η〇，7·55 - 7·60-(2H，m) (參考例25-6) 鲁1H-NMR(CDC13) (5 ppm:3.85(3H，s)，5.19(2H，s)，6·92 -6· 95(2H，m)， 7· 04-7· 06(2H，m)， 7· 25-7· 46(7H，m), 7· 82-7· 84(1H，m)，10· 33(1H，s) (參考例26 - 1) 1 - [3 -（4 -苄氧基一 3一甲氧基苯亞磺醯基）一 5 -氯 苯基]乙酮 在一78 C及攪拌下，將曱基鋰-二乙醚溶液（L 61mL) 加入3 - (4 -苄氧基—3 -甲氧基苯亞磺醯基）—5_氯苯 曱腈（麥考例24 - l)(549mg)及四氫呋喃（5mL)之混合物 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 62 200800871 中。於混合物攪拌丨小時後，升溫至〇它再攪拌1小時。 加入4mol/L氯化氫—醋酸乙酯溶液（〇· 62mL)於此混合物 中以停止反應，並加水後，以5〇。〇加熱攪拌。待冷卻至 室溫後，將混合物用醋酸乙酯與lm〇1/L鹽酸分液，其有 機液層以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物 以矽膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯 —9/1至5/1之梯度洗提），得目標化合物（259mg)。 ^ 'H- NMR(CDCl3) (5 ppm ： 2. 51 (3H, s), 3. 87(3H, s), 5. 19 (2H，s)，6· 90-6· 95(1H，m)，7· 〇〇-7· 10(2H，m)，7· 15-7· 25(lH，m)，7· 25-7· 35 (lH，m)，7· 35-7. 50(4H，m)，7· 55- 7· 70(2H，m) (參考例26 - 2) 1 - [2 -（4-苄氧基一 3 —甲氧基苯亞磺醯基5 一 氟- 3 -甲基苯基]乙酮 依參考例26 - 1相同方法，使用2 — (4 —苄氧基—3 — 擊曱氧基苯亞磺醯基）—5 -氟-3-甲基苯曱腈（參考例 56 - 1)以代替3 - (4-苄氧基—3 —甲氧基苯亞磺醯基）— 5 -氯苯甲腈，合成目標化合物。 NMR(CDCl3)^ppm ： 2. 36(3H, s), 2. 51 (3H, s), 3. 79
(3H，s)，5· 08(2H，s)，6· 46(1H，dd，J= 8· 4, 2· 0Hz)，6· 68 (1H，d，J= 2· 2Hz)，6· 73(1H，d，J = 8· 3Hz)，6. 89(1H，dd，J =8· 1，2· 8Hz)，7· 04(1H，dd, J= 8· 9, 2· 9Hz)，7· 25-7· 45 (5H，m) (參考例27 - 1) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 63 200800871 3-(4_苄氧基一3_甲氧基苯亞磺醯基）_5_氣苯甲 酸甲酯 在80°C下，將3 - (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯 基）-5 -氯苯甲腈（參考例24- i)(458mg)、甲醇·· i，4 一 二’烧=3 : 2之混合溶劑（3〇mL)及2 m〇1/L氫氧化鈉水 溶液（6· OmL)之混合物加熱攪拌3〇小時。待冷卻至室溫 後，於反應混合物中加入1 m〇 1 /L鹽酸（13mL)，再用水稀
釋後攪拌5分鐘。濾取沈澱物，用水洗滌後減壓乾燥，得 3 -（4 -苄氧基-3 -甲氧基苯亞石黃醯基）_ 5 -氯苯甲酸 (443mg) ° 在室溫攪拌下，將碳酸鉀（229mg)及碘化甲基（〇. 341 mL) 加入3- (4-苄氧基—3—曱氧基苯亞磺醯基）—5—氯苯 曱酸（439mg)及N，N -二曱基曱醯胺（3.6mL)之混合物中。 將此/%合物授拌1 · 5小時後用水稀釋反應混合物。濾取沈 澱物，用水洗滌後減壓乾燥，得目標化合物（463mg)。 φ 'H - NMR(CDCh) 5 ppm : 3. 86(3H, s), 3. 89(3H, s), 5. 19 (2H，s)，6·90-6·95(1Η，ιη)，7·00-7·10(2Η，ιη)，7·15-?·25 (1Η, m)，7· 30-7· 35(1Η, m), 7· 35-7· 50(4Η，m)，7· 70-7 80 (2H，m) (參考例27 - 2) 2 -（4-苄氧基- 3 -曱氧基苯亞磺醯基）一 5一氯— 3 -曱基苯曱酸乙酯 依參考例2 7 - 1相同方法’使用2- (4 -节氧基—3 曱氧基苯亞磺醯基）-5_氯-3 -甲基苯曱腈（參考例 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 64 200800871 24- 2)以代替3- (4-苄氧基-3-甲氧基苯亞磺醯基）一 5 -氯苯甲腈，合成目標化合物。 4-丽 R(CDCl3)(5ppm :1.43(3H，t，J=7.2Hz)，2 48 (3H，s)，3· 93 (3H，s)，4· 47(2H，q，J= 7· 2Hz)，5· 20 (2H, s), 6. 94(1H, d, J= 8. 6Hz), 7. 25-7. 42(5H, m), 7. 61 (1H, dd，J= 8· 6, 2· 2Hz)，7. 67(1H，d，J= 2. 2Hz) (參考例28 - 1) 3 (4苄氧基3甲氧基苯亞石夤酿基）一 5 -氯苯甲酸 在0C及攪拌下，將l.()m〇i/L二異丁基氫化鋁—曱苯 溶液（DIBAL)(2. 4mL)滴加於3 - (4 -节氧基-3 —甲氧基 苯亞磺醯基）-5 -氯苯曱腈（參考例24 — 1 )(765mg)及四 氫呋喃（20mL)之混合物中。將此混合物攪拌丨· 5小時後在 室溫下攪拌13小時。再滴加DIBAL(2 4mL)，將反應混合 物攪拌4小時後，最後再滴加DIBAL(12mL)，將此混合 物攪拌30分知。加入lmol/L鹽酸（30mL)後，所得混合物 修用二乙醚萃取。將有機液層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓 下進行濃縮。其殘留物以矽膠中壓管柱色析法進行精製 (洗提液：己烷/醋酸乙酯= 9/1至7/1之梯度洗提），得 目標化合物（291mg)。 NMRCCDCh) ^ ppm ： 3. 87(3H, s), 5. 20(2H, s), 6. 90~ 7· 00 (1H，m)，7· 00-7. 05(lH，m)，7· 05-7· 10(1H，m)，7· 20-7· 30(lH，m)，7· 30-7· 50(6H，m)，7· 55-7· 60(lH,m)，9· 85 (1H，S) ，， (參考例29 - 1) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 65 200800871 1_· (4-苄氧基-3-甲氧基苯亞磺醯基）_3 一氣— 5 - 一鼠甲苯
在室溫授拌下，將雙（2_甲氧乙基）胺基三氟化硫 (〇.468mL)=入至3- (4 —苄氧基—3 -甲氧基苯亞磺醯 基）—5 —氯苯甲醛（參考例28 - l)(577mg)之二氯甲烷 (〇·6π^)溶液中，並攪拌4·5小時。將反應混合物注入於 飽和碳酸氫鈉水溶液中後用二氯甲烷萃取。其有機液層以 無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠中 壓官柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 9/1至 7/1之梯度洗提），得目標化合物（528mg)。 Η - NMR(CDCla) 5 ppm ； 3. 87(3H, s), 5. 20(2H, s), 6. 50 OH, t, J=56^ 2Hz), 6. 90-6. 95(lH,m), 7. 00-7. 15(4H,m), 7. 20-7. 25(1H, m)5 7. 30-7. 50(5H, m) 依麥考例29 - 1相同方法，使用對應之苯曱醛以代替 3 一（4-苄氧基一 3-曱氧基苯亞磺醯基）一 5一氯苯曱 醛，合成參考例29 - 2〜參考例29 - 6。此等示於表U。 [表 11] 參考例 構造式 參考例 構造式 29-1 29-4 fXh jTYsyS 0^/0 Cl 〇r°T Uf 29-2 〇P〇Jp"FXiF 29-5 ΒΌ 29-3 29-6 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 66 200800871 參考例29 - 2〜參考例29 — 6之物性值係如下示。 (參考例29-2) ^-NMRCCDCh) 5 ppm ： 3.82C3H, s), 5.1〇(2H,s), 6. 70- 6.80(2H，m)，6·85-6·90(ΐΗ，η〇，6·95-7·05(1Η，πι) 7 10 -7.45(7H，m) ’ ’ · (參考例29-3) 疆（CDC10 占 ppm:3 81(3H，s)，51〇(2H，s)，n
6.80(2H，m)，6·85-6·90(ιη，π〇，7·10-7·45(7Η m) 7 4R -7.60(2H，m) ’ ’ · b (參考例29-4) 4-丽 R(CDC13) 6· 85(2H，m)，6 -7· 45(7H，m) 占 PPm : 3.83(3H，s), 5· 14(2H，s)，• 85-6· 90(ih，m)，6· 90-7· 20(2H，m) 6· 80-7. 20 (參考例29-5) lH-NMR(CDCl3) ^ ppm：6.91(lH5 t, J = 55.0Hz), 7.30^7 5〇 _ (2H，m)，7·55〜7.7〇(2H，m) · (參考例29-6) ^^NMRCCDCls) ^ ppm ： 6.69-6.97(2H,m)5 7. 40-7. 48 (1H，m)，7· 56〜7· 58(1H，m) ‘ (參考例30- 1) [3 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 67 200800871 乙酿1(參考例26 - l)(258mg)及二氯曱烷（6.5mL)之混合物 中’在室溫下攪拌1小時。此反應混合物用醋酸乙酯與水 進行为液’有機液層依次以1 mo 1 /L硫代硫酸鈉水溶液、 2mol/L氫氧化鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾 燥後’在減壓下進行濃縮，得目標化合物（277mg)。 NMRCCDCh) (5 ppm :2e 62(3H5 s), 3. 94(3Η, s), 5. 20 (2Η，s)，6· 95-7. 〇〇(ιη，m)，7· 25-7· 45(6Η，m)，7· 45-7· 55 (1Η，m)，8· 00 —8· 1〇(2Η，m)，8· 25-8· 35(1Η，m) ·(參考例30 — 9) 2 一（4 一苄氧基—3 一甲氧基苯磺醯基）- 3, 5 -二氟苯 曱酸曱酯 在至溫授摔下’將過氧間苯曱酸氯（965mg)加入至2-(4 -苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）—3, 5 _二氟苯曱酸 曱酯（茶考例25 - 4)(495mg)及二氣甲烷（11· 9mL)之混合 物中亚授摔3小時。於混合物中加水（llmL)後用醋酸乙酯 書（48mL)萃取有機液層依次以im〇i/L硫代硫酸納水溶液 (llmL)、2mol/L氫氧化鈉水溶液（llmL)2次、食鹽水洗 條’用無水硫酸納乾燥後在減壓下進行濃縮，得目標化合 物（504mg)。 (參考例30 - 10) 1 [2 (4 —节氧基-3 -甲氧基苯磺醯基）—3, 5 -二 氟苯基]乙酮 在室溫，摔下’將過氧間苯曱酸氯（965mg)加入至1 - [2 -（4 -苄氧基-3〜甲氧基苯亞磺醯基）_ 3, 5 一二氟苯 312XP/發明說明書(補件)/96·03/951439〇〇 68 200800871 基]乙_ (參考例62 — l)(486mg)及二氯甲烷（12· ImL)之混 合物中並攪拌12小時。於混合物加入水u〇. 8mL)後用醋 酉文乙g曰（47mL)萃取。有機液層依次以im〇1/L硫代硫酸鈉 谷液（10· 8mL)、2mol/L氫氧化鈉水溶液（10. 8mL)2次、 良鹽水洗條’用無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，得 目才示化合物（545mg)。 依芩考例30 - 1相同方法，使用對應之二苯硫以代替 1 [3 — (4 —苄氧基—3 —甲氧基苯亞磺醯基）-5 -氯笨 基]乙酮，合成麥考例2〜參考例3〇 - 8及3〇 — “〜 30 - 14。此等示於表12。
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 69 200800871 [表 12] 參考例 構造式 參考例 構造式 30-1 30-8 30-2 30-9 30-3 (Τ夕太 30-10 30-4 30-11 30-5 hXf 30-12 cr^ 30-6 30-13 30-7 hXf j0rs^ Cr°T 30-14 0,¾^1 cr^ 參考例30 - 2〜參考例30 - 14之物性值係如下示。 (參考例30-2) ^-NMRCCDCh) 5 ppm ： 3, 94(3H, s), 3.95(3H,s), 5.20 (2H，s)，6.95-7.00(lH，m)，7.25-7.45(6H，m)，7.45-7.55(lH?m), 8. 00-8. 10(1H, m), 8. 10-8. 20(1H? m), 8.40 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 70 200800871 -8· 45(1H，m) (參考例30-3) 'H-丽R(CDC13) (5 ppm:l.43(3H，1:，J = 7.2Hz)，2.48(3H，s)， 3.93(3H，s)，4.47(2H，q，J = 7.2Hz)，5.20(2H，s)，6.94 (lH，d，J = 8.6Hz)，7·25-7·42(5Η，πι)，7.61(lH，dd，J = 8·6,2·2Ηζ)，7.67(lH，d，J = 2.2Hz) (參考例30-4) ^-NMRCCDCla) 5 ppm ： 3. 95(3H, s), 5.21(2H,s)5 6.65 ⑩（lH，t，J = 55.9Hz)，6.95-7. 00(lH，m)，7.25 —7·45(6Η，πι)， 7. 45-7. 55(lH, m), 7. 60-7. 70(1H, m), 7. 90-7. 95(1H, m), 7. 95-8. 00(lH,m) (參考例30-5) NMR(CDC13) δ ppm : 3.92(3H，s)， 5.21(2H，s)， 6. 90-7. 00(2H,m), 7. 25-7. 45(6H, m), 7. 50-7. 55(1H, m), 7· 55-7· 65(1H，m)，7· 94(1H，t，J = 54· 9Hz) 鲁（參考例30-6) 4-NMR(CDCh) 5 ppm:3.93(3H，s)，5.21(2H，s)，6·95-7·00(1Η，ηι)，7·20-7·30(1Η，πι)，7·30-7·45(5Η，ιη)，7·50 -7· 75(4Η，m)，7· 98(1Η，t，J = 54· 9Ηζ) (參考例30-7) 7· 00(lH，m)， 7· 20-7· 50(8H，m)， 7· 50-7· 85(2Η，m)， 8· 05-8· 15(lH，m) (參考例30-8) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 71 200800871 NMR(CDCh) ά ppm : 3. 95(3H，s)， 5· 21(2H，s)， 6. 95-7. 00(1H, m), 7. 25-7. 45(6H, m), 7. 45-7. 55(1H, m), 7.60-7·70(1Η，ιη)，7·75 - 7.85(lH，m)，8.10-8.20(2H，m) (參考例30-9) 1-丽R(CDCh) (5 ppm:3.96(3H，s)，4.04(3H，s)，5.22 (2H，s)，6·85-7·05(3Η，ιη)，7·25-7·50(5Η，ιη)，7.55-7· 70(2H，m) (參考例30-10) ⑩1Η-丽R(CDC13) (5 ppm : 2.72(3H，s)， 3· 97(3H，s), 5· 21(2H，s)， 6· 70-6· 80(1H，m)， 6. 80-6, 90(lH,m), 6·95-7·00(1Η，ηι)，7·30-7·35(1Η，πι)，7·35-7.45(4H，m)， 7. 45-7. 55(1 H, m), Ί. 55-7. 60(1 Η, m) (參考例30-11) 4-丽{?(〇0(：13)(5??111:1.30(311，1:，】二7.3112)，2.99 (2H，q，J = 7.3Hz)，3.98(3H，s)，5.21(2H，s)，6·65-6·75 • (lH，m)，6.80-6.90(lH，m)，6.90-7.00(lH，m)，7.25-7.45(5H，m)，7·45 - 7.60(2H，m) (參考例30-12) iH-NMRCCDCls) (5 ppm:2.86(3H，s)，2.87(3H，s)，3·94 (3H,s), 5.22(2H,s), 6. 97( 1H, d, J-8, 2Hz), 7.29-7. 44 (7H，m)，7·51-7·65(3Η，π〇，8·07-8.〇9(lH，m) (參考例30-13) 1H-NMR(CDCl3) (5 ppm ： 3, 97(3H, s), 5.19(2^,8), 6.92 (lH，d，J = 8.5Hz)，7.29-7.59(9H，m)，7.73(lH，d，J = 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 72 200800871 2.2Hz)，7.76-7.81(2H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.33-8·37(1Η，π〇，8·50 - 8.53(lH，m) (參考例30-14) lH-NMR(CDCh) (5 ppm： 3. 20(1H5 d, J = 3. 8Hz), 3. 86(3H, s), 5.20(2H，s)，6.65(lH，d，J = 3.8Hz)，6.91(lH，d，J = 8.6Hz), 7. 11-7. 13(2H5m), 7. 21-7. 27(4H, m), 7.31-7.50(9H,m), 8. 07-8. 08(1H, m) (參考例31 - 1) 1 - [3 -氯-5 - (4 -羥基-3-甲氧基苯磺醯基）苯基] 乙酮 在室溫攪拌下’將四氯化鈦（〇 · 14mL)加入至1 - [ 3 - (4 -苄氧基-3 -甲氧基苯石黃醯基）—5 -氯苯基]乙酮（參 考例30- l)(276mg)及二氯曱烷（107mL)之混合物中，並
攪拌17为叙。於反應混合物中加入1 m〇 1 /l鹽酸後激烈攪 拌。分離有機液層後，用無水硫酸鈉乾燥後在減壓下'進行 濃縮。其殘留物以石夕膠管柱色析法進行精製（洗提液：己 烷/醋酸乙酯=2/1至 (194mg) 〇 1 /1之梯度洗提），得目標化合物 iH-NMRCCDClsjdppm : 2 。η。/ s), 3. 98(3H, s),6.10 (1H，s)，7· 00-7· 10(1H，m) 7 7 yj r, t 口 、 Α「4ϋ-7·45(1Η，πι)，7·50 — 7·60 (lH,m), 8. 00-8. 10(2H,m), 8. 30-8. 35(1H m) (參考例31 - 8) ’ 甲氧基苯磺醯基）苯甲 3，5-二氟-2 -（4-經基—3 酸甲酯 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 73 200800871 在室溫攪拌下，將四氯化鈦（〇· 245mL)加入2 - (4 -节 氧基-3-曱氧基苯磺酿基3,5 -二氟苯曱酸曱酯（參 考例30 - 9)(501 mg)及二氯曱烷（18· 6mL)之混合物中並擾 拌20分鐘。於混合物加入lmol/L鹽酸（i6mL)，用無水硫 酸納乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠管柱色析 法進行精製（洗提液：〇%至40%醋酸乙酯-己烷之梯度洗 k) ’得目標化合物（318mg)。 (參考例31 - 9) 馨 1 - [3，5-二氟-2 -（4-經基-3 -曱氧基苯石黃醒基） 苯基]乙酮 在室溫攪拌下，將四氯化鈦（〇·275ιηΙ〇加入至1 - [2-(4 -苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）-3, 5 -二氟苯基]乙 酉同（芩考例30- l〇)(542mg)及二氯甲烷（20.9inL)之混合物 中並攪拌18分鐘。於混合物中加入im〇i/L鹽酸 (18· 9mL)，用無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘 _留物用水（5mL)進行粉碎，濾取其固體並用水（5mL)洗滌5 次後減壓乾燥，得目標化合物（390^)。 依參考例31 - 1相同方法，使用對應之二苯砜以代替 1 - [3 - (4-苄氧基—3 -曱氧基苯磺醯基）-5 -氯苯基] 乙酮，合成參考例31 - 2〜參考例31 - 7及31 - 10〜31 -12。此寻不於表13。 312XP/發明說明書(補件)/96_〇3/95143900 74 200800871 [表 13] 參考例 構造式 參考例 構造式 3卜1 /0 CI 31-7 hXf /0 31-2 €ί 31-8 31-3 /0 31-9 H〇J?& /0 31-4 V Ρ hWh /0 Cl 31-10 /0 31-5 Λ /〇 3M1 、x 〇、 3卜6 HnLf /0 31 -12 〇,βΡ ΗΟ^ 0、
參考例31 - 2〜參考例31 - 12之物性值係如下示。 (參考例31 -2) ^-NMRCCDCh) (5 ppm ： 3, 95(3H, s), 3. 98(3H,s), 6,09 (lH，s)，7\ 00-7.05(lH，m)，7.35-7.45(lH，m)，7.50-7.60(lH，m)，8.00-8·10(1Η，πι)，8·10-8·20(1Η，πι)，8·40 -8· 45(1Η，m) (參考例31-3) !Η-NMR(CDCh) (5 ppm:1.43(3H，t，J = 7.2Hz)，2.49(3H，s)， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 75 200800871 3.96(3H，s)，4.48(2H，q，J 二 7·2Ηζ)，6.08(lH，s)，7·00 (lH，d，J = 8.2Hz)，7·26-7·29(2Η，π〇，7,65(lH，dd，J二8.2, 2.0Hz), 7. 69(1H, d, J-2. 0Hz) (參考例31 -4) 4-丽R(CDCh) ά ppm ·· 3· 98(3H，s)， 6· 12(1H，s)， 6.65(lH，t，J二 55.8Hz)，7.00-7.10(lH，m)，7.35 -7· 45(1H，m)， 7· 50-7. 55(1 H, m)， 7. 65-7. 70(lH,m), 7· 90-7· 95(lH，m)，7· 95-8. 00(lH，m) 馨（參考例3卜5) !Η-丽R(CDC13) (5 ppm : 3· 96(3H，s)， 6· 12(1H，s)， 6·90-7.05(2H，m)，7.40-7.45(lH，m)，7: 50—7.55(lH，m)， 7· 55-7· 65(1H，m)，7· 95(1H，t，J = 54· 9Hz) (參考例31 -6) 4-丽R(CDCh) 5 ppm:3.96(3H，s)，6.12(lH，s)，7·00 -7. 05(1H，m)， 7. 20-7. 30(lH,ra), 7. 50-7. 60(lH,m), φ 7. 60-7. 75(3H,m)5 7. 98(1H, t, J = 55. 1Hz) (參考例31-7) 丽R(CDCh) 5 ppm : 3· 95(3H，s)， 6· 09(1H，s)， 6. 95-7. 05(lH,m), 7. 25-7. 35(1H, m), 7. 35-7. 40(1H, m), 7. 40-7. 50(1Η>Πι)5 7. 50-7. 85(2H,m), 8. 10-8. 20(1H, m) (參考例31-8) 丽R(CDC13) 5 ppm:3.99(3H，s)，4.05(3H，s)，6·12 (lH，s)，6·85 - 7·00(2Η，ιη)，7·00-7.10(lH，m)，7·55-7·70(2Η，m) 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 76 200800871 (參考例31-9) 4-NMR(CDC13) (5 ppm : 2· 73(3H，s)， 4· 00(3H，s)， 6· 10(1H，s)， 6· 70-6· 80(1H，m)， 6· 80-6· 90(1 H，m)， 7·00-7.05(lH，m)，7·45-7、55(lH，m)，7·55-7·65(1Η，πι) (參考例31-10) (2H，q，J = 7.2Hz)，4.00(3H，s)，6.10(lH，s)，6.70-6.75 (lH,m), 6. 80-6. 90(lH,m), 7. 00-7. 05(1H, m), 7.45-⑩ 7. 55(lH，m)，7· 55-7. 65(lH，m) (參考例31-11) 4-丽R(CDC13) 6ppm:2.90(3H，s)，2.95(3H，s)，3.98 (3H，s)，6.12(lH，s)，7.02(lH，d，J = 8.5Hz)，7.43- 7. 65(5H,m)? 8, 10-8. I2(1H, m) (參考例31-12) 4-丽R(CDC13) δ ppm ： 4· 00(3H, s)， 6· 07(1H，s)， _ 6· 97(1H，d，J = 8· 2Hz)，7· 46-7· 60(4H，m)，· 78-7· 81(3H，m )，7. 93-7· 95(2H，m)，8· 35-8· 38(1H，m)，8· 49-8· 53(1H，m) (參考例32 - 1) 3 -（4 -經基-3 -曱氧基苯績醯基）笨曱酿胺 在室溫攪拌下，將30%溴化氫-醋酸溶液（5. 2mL)加入 至3-(4-苄氧基-3-曱氧基苯磺醯基）苯甲腈（參考例 30 - 8)(582mg)及二氣曱烷（15. 6mL)之混合物中並擾掉2 小時。於反應混合物中加入水後用醋酸乙酯與水進行分 液。有機液層用水洗滌3次後，用無水硫酸納乾燥，在減 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 77 200800871 壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗 提液：己烷/醋酸乙酯= 1/1至1/4之梯度洗提），得目標 化合物（152mg)。 'H - NMR(CDCls) δ ppm : 3. 85(3H, s), 6. 90-7. 〇〇(1Η, m), 7.35-7.50 (2H，m)，7.64(lH，brs)，7.65-7.75(lH，m) 8.05-8.15(2H，m)，8.27(lH，brs)，8.35 — 8.45(lH，m)， 10.33(1H，s) ’ (參考例33 - 1) ⑩ 3- (4-經基-3 -甲氧基苯石黃醯基）—n，N -二甲基苯 曱醯胺 將4 -卞氧基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例19 一 1)(1. 〇〇g)、3 -碘苯甲酸乙酯（1· 46g)、三（二苯亞甲基丙 酉同）一把(0)二氯甲烧加成物（2〇3mg)、（氧基二—2 1 一伸 苯基）雙（二苯基膦）（235mg)、第三丁醇鉀（684mg)及曱苯 U〇mL)之混合物在1()(rC攪拌8小時。將反應混合物待冷 鲁郃後通過Celite(註冊商標）矽藻土層過濾，用醋酸乙酯 洗提。濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓^ 進行浪縮，得粗製之3 - (4 -苄氧基—3_曱氧基苯亞碏 醯基）苯曱酸乙酯。 〃 在〇°C下，將〇xone(註冊商標）（7 49g)加入至丙酮 (20mL)、水（4mL)、粗製之3_(4_节氧基—3_甲氧基苯 亞磺醯基）苯曱酸乙酯及碳酸氫鈉（2 73g)之混合物中=將 此混合物升溫至室溫’授拌3〇分鐘。此反應混合物用醋 酸乙醋稀f睪，食鹽水洗蘇’無水硫酸鎮乾燥後在減壓下^ 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 78 200800871 行濃縮。其殘留物以石夕膠中壓瞢*
i e柱色析法進行精製（洗提 液·己烷/醋酸乙酯=2/10)，楫q ( A 丁 -苄氧基一 3-甲 氧基苯磺醯基）苯甲酸乙酯（j · 35g)。 將3 - (4 - ¥氧基-3 —甲氧基苯續酿基）苯甲酸乙醋 (1.35g)、2mol/L氫氧化納水溶液及四氫π夫喃⑽l)之混 合物迴流2小時。將反應混合物待冷卻至室溫後以濃鹽酸 調整為酸性’用醋酸乙㈣釋。有機液層以食鹽水洗條，
以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮，得粗製之3一 (4卞氧基-3 -曱氧基苯石黃酸基）苯甲酸。 將1乙基3 (3 — —曱胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (217mg)加入至粗製之3 - (4 -苄氧基—3 —曱氧基苯磺醯 基）苯甲酸、二曱胺鹽酸鹽（123mg)、1 —羥基苯并三唑 (153mg)、三乙胺（22911^)及二氯曱烷（3〇1111〇之混合物中， 在室溫下攪拌2小時。有機液層以水洗滌，以無水硫酸鎂 乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物以石夕膠中壓管柱色析 法進行精製（洗提液：醋酸乙酯），得3 - (4 -苄氧基—3 ~ 曱氧基苯磺醯基）-N，N -二甲基苯曱醯胺（241 mg)。 在氫氣環境及室溫下，將3 - (4 -苄氧基-3 -曱氧基 苯石黃醯基）-N，N -二曱基苯曱酿胺（241 mg)、1 〇%把碳 (20mg、含水50%)及四氫吱喃（20mL)之混合物擾拌2小 時。將反應混合物經過濾去除不溶物後，在減壓下濃縮濾 液，得目標化合物（206mg)。 NMRCCDCh) 5 ppm : 2. 96(3H, s), 3. 12(3H5 s), 3. 93 (3H，s)，6· 98(1H，d，J= 8· 5Hz)，7· 36(1H，d，J= 2· 2Hz)， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 79 200800871 7. 46(1H, dd, J= 8. 4, 2. 0Hz), 7. 53-7. 61(2H, m), 7. 90-7. 99(2H,m) (參考例33 - 2) 4-氯- 3 -（4-羥基一 3 一甲氧基苯磺醯基）一 n，n 一 二甲基苯甲醯胺 依與參考例33 - 1相同方法，使用4_氯_ 3_破苯甲 酸以代替3-碘苯甲酸乙酯，合成目標化合物。 NMR(DMS0- de) (5 ppm ： 2. 92(3H, s) 3 0K3H s) • 3.34(3H，s)，6.97(lH，d，J=8.2Hz)，7.36_7.47(2H，m)， 7. 63-7. 78(2H，m)，8· 19(lH，d, J=2· 〇Hz) (參考例34 - 1) 4 -（4 -乙基苯石黃醯基）—2 -甲氧基紛 將4 -苄氧基-3 -曱氧基笨硫醇（參考例19 一 1 )(370mg)、1-乙基-4 -峨苯（382mg)、參（二苯亞甲基 丙酮）二鈀（〇)(69mg)、(氧基二_ 2, 1 -伸苯基）雙（二苯基 _膦）（8111^)、第三丁醇鉀（253mg)及甲苯（6mJL)之混合物在 10 0 C下攪拌整夜。將反應混合物待冷卻後用醋酸乙酯稀 釋，依次以lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水 洗滌。其有機液層用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃 縮。其殘留物以矽膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液： 己烧/醋酸乙酯= 20/1至3/1之梯度洗提），得1-爷氧 基4 (4 -乙基本亞石頁酸基）-2_甲氧基苯（362mg)。 在室溫攪拌下’將過氧間苯甲醯氯（5〇mg)加入1 -节氧 基- 4 - (4-乙基苯亞石黃醯基）一 2-甲氧基苯（3 “mg)及 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 80 200800871 二氯曱烧（5mL)之混合物中並攪拌1小時。此反應混合物 用醋酸乙酷稀釋後通過胺丙基石夕膠進行過濾，再用醋酸乙 酯洗提。濾液在減壓下進行濃縮，得1 —苄氧基—4 — (4一 乙基苯磺醯基）-2 -曱氧基苯（380mg)。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（392mg)加入1 -苄氧基一 4- (4 -乙基苯磺醯基）-2 —甲氧基苯（38〇mg)及二氣甲 烧（30mL)之混合物中，並攪拌23分鐘。將反應混合物以 lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃 縮。其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/ 醋酸乙酯= 5/5)，得目標化合物（26〇mg)。 丽R(CDCh)5ppm : 1·24(3Η，ΐ，】=7·7Ηζ)，2·71 (2Η, q5 J= 7. 6Hz), 4. 00(3H, s), 7. 36(2H, d, J= 8. 5Hz), 7· 57(1H，d，J= 1· 9Hz)，7· 85(2H，d，J = 8· 5Hz)，8· 32 (1H，d，J= 2· 2Hz)，11· 〇8(lH，s) (參考例34 - 42) 籲 5 -氟- 2 - (4—羥基- 3 -甲氧基苯磺醯基）一 3 —甲 基苯甲腈 將4 -苄氧基—3 -甲氧基苯硫醇（參考例j 9 一 l)(1.0g)、5 -氟-2 -碘-3 -曱基苯甲腈（參考例16一 16) (1· 4g)、參（二苯亞曱基丙酮）二|巴（〇)(2〇5mg)、（氧 基一 —2，1 -伸笨基）雙（二苯基膦）（235mg)、第三丁醇鉀 (685mg)及甲苯（40mL)之混合物在10〇cc下攪拌2小時。 將混合物待冷卻後通過Ce life (註冊商標）矽藻土層進行 過濾，在減壓下進行濃縮，得粗製之2 _ (4 -苄氧基—3 一 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 81 200800871 曱氧基苯亞磺醯基)_5_氟_3_甲基苯甲腈。 在室溫攪，下’將過氧間苯甲醯氯(3. 5g)加入至粗製之 2 (4苄氧基-曱氧基苯亞礦醯基）_5_氟_3_曱 基苯甲腈及二氯甲燒（2QmL)之混合物中並攪拌整夜。將反 應混合物通過胺丙基㈣進行過濾、，再用二氯甲烧洗提。 濾液在減壓下進行濃縮，得粗製之2 - (4 -苄氧基_ 3 _ 甲氧基苯磺醯基）一 5_氟_ 3_甲基苯甲腈。平土
在室溫攪拌下，將四氯化鈦（1.54g)加入粗製之2_ (4_ ¥氧基-3 -甲氧基苯磧醯基）_5_氟_3_；甲基苯甲猜 及二氣曱烧（3GmL)之混合物中並攪拌1()分鐘。於混合物 中力二入lmol/L鹽酸，其有機液層用無水硫酸鎮乾燥^在 減壓下進行濃縮。其殘留物时膠管柱色析法進行精製 (洗提液：己烷/醋酸乙酯=丨/丨），得目標化合物。 依參考例34- 1相同方法，使用4 1氧基_卜甲氧 基-2-曱基苯硫醇以代替4_苄氧基_3__曱氧基苯碚 醇，及使用對應之_化苯以代替丨_乙基碘苯，人 成參考例34- 2〜參考例34- 41及34 - 43〜34 - 96。此 等示於表14。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 82 200800871 [表 14] 參考例 構造式 參考例 構造式 34-1 〆0 34-9 34-2 34-10 ：Xr5i 34-3 co^。、 0 34-11 :X^X 34-4 〇“〇 、1 :：CrsX^。 34-12 34-5 〇,.〇 Y C〇rsTi 34-13 :：xy;^F 34-6 34-14 ；〇xx"xx 34-7 iyys^0 34-15 0 V Cl 34-8 v P 34-16 Λ U Cotcr
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 83 200800871 [表14(續）]
參考例 構造式 參考例 構造式 34-17 34-24 34-1S η V c 34-25 ；:»γχ9 34-19 〇、、◊〇 :xw、 34-26 34-20 :瑪 F十F 34-27 34-21 F 34-28 ；°〇Χ^'4 34-22 ;：xivyc, H 34-29 〇 V ；Χ^Χ〇 34-23 34 -30 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 84 200800871 [表14(續）]
參考例 讎式 參考例 構造式 34-31 :分V CI 34-38 34-32 34-39 ΟγίΟ 34-33 :峨Ν 34-40 C〇^c, N 34-34 ff 34-41 n 34-35 ::儀 34-42 34-36 34-43 H 34-37 34 - 44 0% ,0 /0 p 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 85 200800871 [表14(續）]
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 86 200800871 [表14(續厂
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 87 200800871 [表14(續）]
參考例 構造式 參考例 構造式 34-73 34-80 34-74 34-81 hXp /O F 34-75 34-82 ca众 o^o 1 34 - 76 /0 34-83 34-77 34-84 ::你 Ci 34-78 〆〇 34-85 Cl 34-79 34-86 Cx^x 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 88 200800871 [表14(續）] 參考例 構造式 參考例 構造式 34-87 34-92 34-88 34-93 H〇X^sXX0. 34-89 34-94 34-90 Η 34-95 34-91 HO人〆 34-96
參考例3 4 - 2〜參考例3 4 - 9 6之物性值係如下示。 (蒼考例3 4 - 2 ) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:3.86 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7. 3 23 (1H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz)5 8.14 (1H, dd, 1=7.9, L6Hz), 8.43 (1H, d, j=2.1Hz), 11.09 (1H, s) (參考例34 - 3) ^-NMRiCDa ) δ ppm :3.94 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.40 (1 H, d, J=1.9Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.98 (1H, d, J=8.5Hz), 8.14 (1H5 d, J= 8·5Ηζ) 89 312XP/發明說明書(補件 V96-〇3/95143900 200800871 (參考例34-4) ^-NMRiCDCl) δ ppm :3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.43 (1 3 H, d, J=2.1Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.59 (lHy t, J=7.8Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.51-8.61 (1H, m) (參考例34-5) 'h-NMRCCDCO δ ppm:3e96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7〇00 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47-7. 66 (5H, m), 8.00-8.06 (1H, m) (參考例34 - 6)
'H-NMRCCDCl) 6 ppm:2.35 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1 3 H, s), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7。49 (1H, dd, J=8.4, 2·0Ηζ)，7。51 (2H，s) (參考例34 - 7) ^-NMRCCDCl) δ ppm:3.95 (3H, s), 6.20 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.08-7. 3 14 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m, J=7.7, 7.7Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=1.6 Hz) (參考例34-8) ^-NMR^DGl) δ ppm:3.96 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.26 (1H, m), 7. 3 40 (1H, d, J=2.1Hz), 7.44-7.55 (2H? m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m) (參考例34 - 9) "H'NMRCCDCI ) δ ppm :3.95 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13-7； 3 20 (3H, m), 7.39 (IH, d5 J=2„lHz), 7.49 (2H, dd, j=8.4, 2.1Hz), 7.89-7.96 (3H, m) (參考例34-10) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:3.93-3.97 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32-7.45 (2H, 3 m), 7.54 (1H, dd, J=9〇0, 2.7Hz), 8.41 (1H, dd) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 90 200800871 (參考例34-11) 'H-NMRCCDCO δ ppm:3.83-4e〇3 (3Η, m), 6.99 (1H, d5 J=8.5Hz), 7.28-7.46 (3H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 8.37-8.47 (1H, m) (參考例34-12) 1H~NMR(CDC1). δ ppm:3.96-4.01 (3H, m), 7.02 (1Ή, dd, J-8.4, 1.4Hz), 7.06 (1H, t, J=9.0Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57 (1H, d, J-8.5Hz), 8.01*8.07 (1H, m) (參考例34-13)
'H-NMRiCDCl) δ ppm:3.98 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.04 (1H5 ds J=8e5Hz), 7.18-7. 3 26 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.5Hz), 7.79-7.87 (1H, m)s 8.32-8.4 2 (1H，m) (茶考例3 4 -14) ^-NMRCCDCO δ ppm:2.39 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.05 (1HS s), 6.91 (1H, d, J=ll e〇Hz), 6.99 ClH, d, J=8.5Hz), 7.09 (1H, d, J=7.3Hz), 7.48-7^56 (2H, m), 7.93 (1H, t ,J=7〇9Hz) (參考例34-15) 馨 ^-NMRiCDCl) δ ppm :2.54 (3H, s),, 3.93 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8. 3 5Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.59 (1H, d, J=7.9Hz), 8.08 ( 1H，d, J=7.9Hz) (參考例34-16) 'H-NMRiCDCl) δ ppm :2.44 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7〇01 (1H, d, J=8. 3 5Hz), 7.17 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 8.14 (1H, d ,J=2.2Hz) (參考例34-17) 91 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 'H-NMRXCDCI ) δ ppm :2.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.05 (1HS s), 6.94 (1H, d, J=9. 3 5Hz), 6.99 (1H, d, J=8e2Hz), 7.02-7.09 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m)5 8J5-8.20 (1H, m) (參考例34-18) "H-NMR(CDC1) δ ρριη:2·44 (3H，s)，3·94 (3H，s), 6.15 (1H, s)，7。01 (1H，d, J=8. 3 ' 5Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=8e4, 2.0Hz), 7.86 (1H, dd，J:8.5, 2·8Ηζ) (參考例34-19)
^-NMRCCDCl) δ ppm :3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.02 (1 3 H? dd, J=8.7, 3.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, td, J=9„0, 2〇2Hz), 7〇84 (1H, d, J=3.2Hz) (參考例34-20) ^-NMRiCDCl) δ ppm:3.99 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.46 (2H, m), 7. 3 49-7。60 (2H, m), 7.78-7.86 (1H，m), 8.25-8.35 (1H, m) (參考例34-21) 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:2〇39 (3H, d, J=2.2Hz), 3.94 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.00 (1 3 H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=7.9Hz) (參考例34-22) ^-NMRCCDCl ) δ ppm:3.99 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.38 (1H, d, J=2〇lHz 3 ),7.53 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 8.03^8.06 (1H, m), 8,09~8〇12 (1 H, m) (參考例34-23) —NMR(CDC13) δ ppm:4.01 (3H; s)，6·17 (1H, s), 7·02 (1H, d, J=8.5Hz)，7。42—7· 53 (2H, m), 7〇73 (1H, d, J=2.1Hz), 8.30-8.35 (1H, m) 92 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例34-24) 'H-NMRCCDCU δ ppm:2.54 (3Η, s), 3.91-3.96 (3H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.27 -7.35 (1H, m), 7Α0-7Λ7 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8e2Hz), 8Λ8-8.23 (1H, m) (參考例34-25) 1H-NMR(CDC〇 δ ppm: 1.68-1.73 (4H, m), 2.78 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.92 (3H, s ),6.98 (1H, d, J=8„5Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 2〇0Hz), 7〇96 ( 1H, d, J=7.6Hz) ⑩（參考例34-26) ^-NMRiCDCl ) δ ppm:2.45 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23 (1 3 H, d, J=L6Hz), 7〇33 (1H, d, J=2.2Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.40 (1H, dd, J =8·5, 2·2Ηζ), 8.08 (1H, d, J二8·5Ηζ) (參考例34-27) ^-NMRiCDCl ) δ ppm:2.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8. 3 2Hz), 7β36 (1H? t, J=7.7Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J=7.9, l〇3Hz)
(茶考例3 4 - 2 8 ) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.52 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8. 3 5Hz), 7.45 (1H, d, J=7.6Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=7.9Hz), 7e 76 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10 (1H, s) (參考例34-29 ) ^-NMRiCDCO δ ppm :2.05-2.13 (2H, m), 2.89-2.96 (4H, m, J=7.4, 7.4, 3.8Hz), 3.95 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, d, J=7.9Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7 .49 (1H, dd, J=8.4, 2ΌΗζ), 7.70 (1H, d, J=7.9Hz), 7.73 (1H, s) (參考例34-30 ) 93 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 1H~NMR(CDC1) δ ppm:L75~1.81 (4H, m), 2.75-2«81 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.16 3 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8e5Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.48 (1H5 d, J=7.9Hz), 7.57-7.63 (2H, m) (參考例34-31) 'H-NMRCCDCl) 6 ppm:2〇39 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6,07 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8. 3 4Hz), 7.30-7.35 (1H? m), 7β39 (1H, d, J=2.1Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m) (參考例34-32)
^-NMRiCDCl) δ ppm:3〇94 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53-7.64 (2H, m), 7. 3 69 (1H, d, J=7.9Hz), 7.92 (1H, d, J-8.2Hz) (參考例34-33) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:3.98 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8〇5Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7〇 3 70 (2H, s) (參考例34-34) 'H-NMRiCDCO δ ppm:3.98 (3H, s), 6.18 (1H, br), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.1Hz), 7.65-7.70 (3H, m) (參考例34-35) iH-NMI^CDCl) δ ρρπι:3·97 (3H, s), 6·12 (1H, br)，7β〇2 (1H, d, J=8.5Hz)，7e20 (1 3 H, d, J=7.8Hz), 7.55-7.70 (2H,m) (參考例34-36) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:2.31 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.95 (ίΗ, s), 6〇51 (1Ή, d, J=8. 3 5Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10-7 J5 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.52 (1H, d, J=2.1Hz) (參考例34-37) 94 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 "H-NMRCCDCO δ ppm:2.40-2.45 (3H, m), 3.96 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.15-8 .20 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m) (參考例34-38) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:0.90~l〇00 (3H, m), 1.40-L55 (2H, m), L70-L85 (2H, m), 3 3.98 (3H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45-7〇65 (5H, m), 7.95-8. 05 (1H, m) (參考例34-39)
'H-NMR^DCO δ ppm:L35-1.50 (1H, m), 1.55-1.90 (5H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.95-4.00 (3H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.40-7J5 (4H, m), 7.95 -8.00 (1H, m) (參考例34-40) 1H~NMR(CDC1) δ ppm:2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.33 (1 3 H, d, J=2.2Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.78 (1H, d, 8.36 (1H, d, J= 2.2Hz) •(參考例34-41) ^-NMRCCDCl) 6 ppm:2.46 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8. 3 2Hz), 7.30-7.40 (2H，m), 7.60-7.65 (1H, m)，8·20_8·25 (1H, m) (參考例34_42) ^-NMRCCDCI) δ ppm: 2.73 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8e5Hz), 7.21 (1 3 H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.6, 2.5Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.63 (1H, s) (參考例34-43) ^-NMRCCDCl) δ ppm :2.63 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=8〇2Hz), 7.31 (1 3 H, d, J=1.9Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.85 (1H, d, J=L6Hz), 7.32 (1H, d, J= I. 6Hz) 95 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例34-44) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:3.97 (3Η, s), 6.08 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m)s 7.35^7.45 ( 3 1H，m)，7。50-7·60 (1H, m), 7.70-7。80 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m) (參考例34-45) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:3.97 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.45 ( 3 1H, m)，7.50-7.60 (1H, m)，7·60-7.70 (1H, m)，7.75-7·85 (1H, m)，8·0515 (1H， m)，8。15-8。25 (1H，m) (參考例34-46)
'H-NMRCCDCl) δ ppm :2.40 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m 3 )? 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m) (參考例34-47) 1H-NMR(CDCI) δ ppm :2.48 (3H, s), 3〇93 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m 3 ),7〇20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (4H, m), 8.10-8.20 (1H, m) (參考例34-48) 1H-NMR(CD30D) δ ppm:3.88 (3H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.7 5-8。00 (3H，m), 8.25-8.40 (1H，m) (參考例34-49) 'H-NMRCCDCl) δ ppm: 3.93 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.40-7.65 ( 3 5H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 8:65-8.70 (1H, m) (參考例34-50) 'H-NMRXCDa ) § ppm: 3.99 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 ( 1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.85 (1HS m), 8.10-8.20 (2H, m) 96 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例34_51) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:3.97 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7Λ5 ( 3 1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m) (參考例34-52) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:4.02 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7,50-7.60 ( 3 1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.85 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m) (參考例34-53)
XH-NMR(CDC1) δ ppm:3.97 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6^95-7.05 (1H, m), 7.35-7.40 ( 3 1H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.25*8.35 (1H, m) (參考例34-54) ^-NMRiCDCl) δ ppm:3.98 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7〇00-7.10 (1H, m), 7.35-7.40 ( 3 1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=L9Hz) (參考例34-55) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.29 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5〇96 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.45 3 -7.65 (3H, m), 7·77 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m) 着（參考例34-56) 'H-NMRiCDCl) δ ppm :3.99 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7〇05-7.10 (1H, m), 7.40-7.45 ( 3 1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.35 (2H, s) (參考例34-57) ^-NMRCCDCl) δ ppm:3.95 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.40-7.50 ( 3 4H, m), 8.20-8,30 (1H, m) (參考例34-58) ^-NMRCCDCl) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7,00-7.05 (1H, m), 7.3〇-7〇35 ( 3 1H, m), 7.40-7〇50 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m) 97 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例34-59) ^-NMRiCDCO δ ppm:3.97 (3Η, s), 6.13 (1H, br s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.5 0 (2H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.66 (1H, s) (參考例34-60) "H-NMRCCDCl) δ ppm :3.96 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.45-7.5 3 0 (1H, m), 7.50-7J0 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7^85-7.90 (1H, m), 7.90-7.95 (1 Hy m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m) (蒼考例3 4 - 61 )
'H-NMRCCDCl) δ ppm:3.97 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.44 (2H, s 3 ),7.55-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m) (參考例34-62) ^-NMRCCDCI ) δ ppm :3.97 (3H, s), 6.13 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.50 ( 3 1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.70~7〇80 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m) (參考例34-63) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.25 ( 3 2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m) (參考例34-64) 1H-NMR(CDC1) δ ppm :3.96 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6β95-7β〇5 (1H, m), 7.35-7.40 ( 3 1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H5 m), 8.25-8.35 (1H, m) (參考例34-65) 'H-NMRCCDQ ) δ ppm :3.97 (3H, s), 6.13 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.50 ( 2H, m), 7.95-8.05 (1HS m), 8.07 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m) 98 3 UXP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例34-66) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:3.97 (3Η, s), 6.11 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.39 (1H, d 3 ,J=8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=8„8Hz), 7.55-7.70 (2H, m) (參考例34-67) 'H-NMRCCDCI ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6J2 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.40 ( 3 1H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.10-8.15 (1H, m) (參考例34-68) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m
3 )，7.20-7.30 (2H，m), 7.40-7.50 (2H, m)，8· 15-&20 (1HS m) (參考例34-69) h-NMR(CDC1) δ ppm:2.43 (3H，s)，3·96 (3H，s)，6.07 (1H，s)，6e95-7。05 (1H, m 3 )，7。25-7.35 (2H，m)，7.45-7.55 (2H，m), 8.10-8.15 (1H，m) (參考例34-70) h—NMiUCDCl) δ ppm:2.71 (3H，s)，4·01 (3H，s)，6.05 (1H，s)，6.95-7力5 (1H，m 3 ),7,25-7.30 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m) φ (參考例34-71) 'H-NMRiCDCl) δ ppm :3.97 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 ( 3 > 2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.20^8.30 (1H, m) (參考例34-72) ^-NMRiCDCl) δ ppm:3.81 (6H, s), 3.95 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6〇57 (1H, t, J=2.2 3
Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1 H,m) (參考例34-73) 'H-NMRiCDCl ) 6 ppm :3.87 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.95 3 -7.05 (1H, m), 7.13 (2H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 99 200800871 (參考例34_74) 'H-NMRCCDCI) δ ppm :2.29 (3H, s), 2.60 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.90 3 -7.00 (3H, m)5 7.20-7.25 (1H, m), 7^35-7.40 (1H, m) (參考例34-75) 'H-NMRCCDCI ) δ ppm :3.96 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.25-7.35 ( 3 1H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m) (參考例34-76)
'H-NMRXCDCO δ ppm:3.96 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.35-7.45 ( 2H，m)，7.50-7.60 (2H, m), 7.75-7。80 (1H, m)，7.80-7·85 (1H, m) (參考例34-77) ^-NMRXCDCl) δ ppm :2.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.06 (1H, s)5 6.95-7.00 (1H, m )，7.20-7.25 (1H, m)，7·3(Κ7β35 (1H，m)，7.35-7.45 (1H, m), 7·45-7·55 (1H，m) (參考例34-78) ^-NMRiCDCl) δ ppm:3.95 (3H, s), 6.00-6.35 (2H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.35 3 -7.50 (4H9 m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m) (參考例34-79) ^-NMRCCDCl) δ ppm:3.96 (3H, s), 5.80-6.05 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.00-7.05 ( 3 1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.55 (2H? m), 7,75-7.85 (2H, m) (參考例34-80) ^-NMRiCDCO δ ppm:3.95 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7〇35-7.45 ( 1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.60-7.90 (4H, m), 8.05-8.10 (1H, m) (參考例34-81) 100 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 1H-NMR(CDC13) δ ppm:3.96 (3H, s), 6.12 (1H5 s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.90 (3H, m) (參考例34-82) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:3.84 (3H, s)s 3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8e 3 5Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.5Hz), 7.37-7.44 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=7.6Hz)s 7.51 ( 1H, dd, J=8〇4, 2.0Hz) (參考例34_83)
1H-NMR(CDC1) δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 2.92 (2H, q, J=7.5Hz), 3〇93 (3H, s) 3 ,6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.40 (4H, m)5 7.47-7.54 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J=8〇0, 1.4Hz) (蒼考例3 4 _ 8 4 ) 'H-NMRiCDCl) δ ppm :3.95 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=9.1Hz), 7.41 (1 3 H, t, J=8.0Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.26 (1HS dd, J=7〇9 ,1.6Hz) (參考例34-85) ^-NMRiCDCl ) δ ppm :3,97 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.2Hz), 7.38 (1 3 H, d, J=L9Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.72 (1H, dd, J =8.2, 2.2Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz) (參考例34-86) ^-NMRiCDCO δ ppm:2.29 (3H, s), 2.30 (3H,s), 3〇95 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8,3Hz)? 7.23 (1H, d, J=7.8Hz), 7.41 (1H, d, J=2.0Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.3 ,2.0Hz), 7.62-7.67 (2H, m) (參考例34-87) 101 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 'H-NMRiCDCO δ ppm :2.40 (3H, s), 2.41 (3H,s), 3,94 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.97 -6.99 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.4Hz), 7.25-7.28 (2H, m)s 7.37-7.40 (2H, m), 7.97 ( 1H, br) (麥考例3 4 - 8 8 ) ^-NMRiCDCl) δ ppm:2.28 (3H, s), 2.39 (3H,s), 3〇93 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.98 3 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.36-7.39 (3H? m), 7.97 (1H, br d, J=7.7Hz) (參考例34-89) ^-NMRCCDCO δ ppm :2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3〇92 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.04 (1H，s), 7Λ6 (1H, d, J二8·2Ηζ), 7.35-7.40 (2H, m)，8·03 (1H, d, J=8.2Hz ) (麥考例3 4 - 9 0 ) 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:3.88 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, d, ]=2. 6 3Hz), 7.54 (2H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.72 (1H, t, J=1.4Hz), 8.78 (2H, d, J=1.4Hz), 10 .45 (1H, br) (參考例34-91)
'H-NMRCCDCI ) 5 ppm:2.73 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8. 3 2Hz), 7.46-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.69 ( 1H, d, J=2.2Hz). (參考例34-92) 'H-NMRCCDCU δ ppm :3.94 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8e5Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz ),7.45-7.60 (4H, m)，7.85—7.95 (2H，m) (參考例34_93) 'H-NMRiCDCO δ ppm:3.34 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.90-7.00 (3H5 m), 7.35-7.50 ( 2H, m), 7.80-7.90 (2H, m) 102 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例34-94) 'H-NMRiCDCl) 6 ppm:2e01-2〇07 (2Η, m), 2.77 (2Η, t, J=7.6Hz)s 3.83 (3H, s), 3. 3 94 (2H, t, J=6.4Hz), 5.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.0 6-7J0 (1H, m), 7.17-7.21 (3H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.15-8.1 7 (1H, m) (參考例3 4 - 9 5 ) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:3.73 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.76-6.79 (3H, m), 6.92-6.94 ( 3
1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.20-8.22 (1H, m) (參考例34-96) 'H-NMRCCDa ) δ ppm:L2D-L29 (5H, m), 1.42-1.44 (2H, m), L71-1.74 (3H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6〇01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8〇2Hz)s 7.32-7.40 (4 H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8Λ6~8Λ8 (1H, m) (參考例35 - 1) 5 -氯-2 - (4-羥基—3_甲氧基苯磺醯基）苯甲腈 在冰浴攪拌下’將第三丁醇鉀（254mg)加入苄氧美— 3-甲氧基苯硫醇（參考例19_ 1)(4吻）及二曱亞石風（^) ，混合物中並攪拌5分鐘。加入5一氯_ 2_1苯曱腈 (376mg)後，將混合物徐徐升溫至室溫並_ 4q分鐘。此 反應混合物以水稀釋1 lm〇1/L氫氧化納水溶液⑽ 调整為鹼性後’攪拌5分鐘。濾取固體 減壓乾燥，得2 - (4—节氧基_ 3 _甲^其/洗條5 — 人後 5-氣苯甲腈。 ⑽3甲平飞基笨亞續醯基)— 在冰浴_下，將過氧間苯f醯氯（l53g)以少量分批 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95143900 ⑽ 200800871 加入2 - (4 _苄氧基-3_甲氧基苯亞磺醯基）-5 -氯苯 甲腈及二氯曱烧（19mL)之混合物中，將混合物升溫至室溫 後攪拌3小時。此反應混合物以水稀釋，用醋酸乙酯萃 取。其有機液層依次以lm〇l/L硫代硫酸鈉水溶液、2m〇l/L 氫氧化鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減 壓下進行濃縮，得粗製之2 - (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯 磺醯基）-5_氯苯甲腈。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（392mg)加入至粗製之2 -(4 -苄氧基-3 -甲氧基苯磺醯基）-5 -氯苯曱腈及二氯 曱烷（30mL)之混合物中並攪拌23分鐘。此反應混合物以 lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃 細。其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/ 醋酸乙S旨=5/5)，得目標化合物（5Umg)。 H-NMR(CDCh)(5ppm ·· 4.01(3H，s)，6.15(1H，s)，7.00 -7· 〇5 (1H，m)，7· 45-7. 55(1H，m)，7· 70-7· 80(3H，m)， φ 8. 20-8. 30(lH,m) 依參考例35 - 1相同方法，使用對應之鹵化苯以代替 5-氯-2-氟苯甲腈，合成參考例35— 2〜參考例35一 16。此等示於表15。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 104 200800871 [表 15] 參考例 構造式 參考例 構造式 N 〇 〇| 八Ί 35 -1 35-9 i 1 35-2 .JprO 35-10 HOiX0 j T HO Tn^ pXF l 〇** ·,〇 i 35-3 35-11 及SA< 〆〇 〆〇 F N a 〇f "f 35-4 35-12 〆〇 J N 〇 〇? N 〇 of 35-5 /0 35-13 .γ：Α Ο 0 Υ°Ύ^Ί 35-6 ΧΎ^0 35-14 J o o V°Y" 35-7 J?# 35-15 〆〇 35-8 義 35-16 /〇 /〇 參考例35 - 2〜參考例35 - 16之物性值係如下示。 105 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例35-2) 'H-NMRiCDCl) δ ppm :4.02 (3Η, s), 6.17 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.50-7.60 ( 3 1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7J0-7.80 (2H, m), 8.25-8.30 (1H, m) (參考例35 - 3) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:4e〇l (3H, s), 6·17 (1H，s), 7·00—7·10 (1H，m), 7·70-7·90 ( 3 3H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m) (參考例35 - 4) ^-NMR^DCl) δ ppm:2〇44 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m
3 ),7.45-7:65 (3HS m), 7J0-7.80 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m) (參考例35-5) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:4〇00 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 ( 3 1H, m), 7.60-7.75 (4H, m) (參考例35-6) 'H-NMRiCDCO δ ppm:4e〇3 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 ( 1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m) Φ (參考例35-7) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 ( 3 1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m) (參考例35-8) ^-NMRiCDCl) δ ppm:3〇96 (3H, s), 6.16 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.40^7.55 ( 3 2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.40-8.45 (1H, m) (參考例35-9) 106 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 200800871 'H-NMR^DCl) δ ppm:3.99 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.50-7.60 ( 3 1H, m), 7·65-7·75 (3H，m)，7。80-7·85 (1H, m) (參考例35-10) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:4e〇3 (3H, s), 6.23 (1H, s), 7.05-7J5 (1H, m), 7.70-7.90 ( 3 3H, m), 8.05 (2H, d, J=7e9Hz) (參考例35-11) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.65-7.70 ( 3 1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7〇9〇-7β95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m) ® (參考例35-12) ^-NMRCCDCl) δ ppm:3.99 (3H, s), 6Λ9 (1H, s), 7.00-7JO (1H, m), 7.60-7.75 ( 3 3H, m), 7.75-7.80 (1H, m) (參考例35-13) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.00 (3H? s), 6.19 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 ( 3 1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m) (參考例35-14)
^-NMRCCDCO δ ppm:L20-L7O (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m) (參考例35-15) "H-NMRCCDCl) δ ppm: 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.30-5.45 (1H, m 3 ),6.09 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (1H5 m), 7〇65-7.7 5 (1H, m) (參考例35-16) 107 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 'H-NMRiCDCO δ ppm: 1.46 (3H, t5 J=7e2Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz) ,6.11 (1H, brs), 6.85-7.00 <2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (1H? m), 7〇65-7. 70 (1H, m) (參考例36 - 1) 4 -（4 -乙基苯磺醯基）一 2 一甲氧基一 6 一硝基酚 在至溫攪拌下，將發煙硝酸（〇〇44mL)加入至4- (4〜 乙基苯磺醯基）-2 -曱氧基酚（參考例34- l)((K26g)及 一氣曱烷（5mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混合物 以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。 其殘留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute公司製、gg) 進行過濾，再用1%曱醇-二氯曱烷溶液洗提後，濾液在 減壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠中壓管柱色析法進行精 製（洗提液··二氯曱烷至2%曱醇-二氯甲烷），得目標化 合物（0· 24g)。 'H- NMR(CDCh) 5 ppm : 1. 24(3H, t, J = 7. 7Hz), 2. 71 φ (2H, q, 7. 6Hz), 4. 00(3H, s), 7. 36(2H, d, g. 5Hz), 7· 57(1H，d，J = 1· 9Hz), 7· 85(2H，d，J= 8· 5Hz)，8· 32 (1H，d，2· 2Hz)，11· 〇8(lH，s) (參考例36 - 45) 5 -氟-2 - (4 _羥基-3 -甲氧基_ 5 -硝基笨磺醯 基）-3 -曱基苯曱腈 在0C下’將發煙硝酸（〇.467mL)及二氯甲烧（4mL)之混 合物加入至5-氟-2-(4-羥基-3-甲氧基苯磺醯 基）- 3 -甲基苯甲腈（參考例34 — 42)(3g)及二氯甲烧 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 108 200800871 (180mL)之混合物中，在相同溫度下攪拌15分鐘。於混合 物中加入Imol/L鹽酸（6mL)。分取有機液層，用無水:二 鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物與二乙醚一起進行 粉碎，減壓乾燥，得目標化合物（2. 859g)。 (參考例36 - 118) 3 ’ 5 -二氟-2 - (4 -經基-3 -曱氧基_ 5 _硝基苯石蔷 醯基）苯甲酸曱酯 在0 C下，將發煙硝酸（〇· 〇4mL)加入至3，5 -二氟-2 -馨（4 -經基U氧基苯磺醯基）苯甲酸甲酯（參考例3卜 8) (316mg)及二氯甲烷（8.8mL)之混合物中，在相同溫度 下攪拌24分鐘。於混合物中加入水（13mL)。分取有機液 層，用無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物與 二乙醚（2mL)—起進行粉碎，濾取固體，用二乙醚（imL) 洗滌5次後以50°C減壓乾燥，得目標化合物（264mg)。 (參考例36 - 124) _ 1 - [3, 5 -二氟-2 -（4 -羥基- 3 -甲氧基- 5 一硝基 苯磺醯基）苯基]乙酮 在室溫檟:拌下’將發煙硝酸（〇 · 〇 5 5mL)加入至1—[3,5一 二氟-2 - (4~羥基-3 -甲氧基苯磺醯基）苯基]乙酮（參 考例31 _ 9)(390mg)及二氯甲烷（11.4mL)之混合物中，在 相同溫度下攪拌24分鐘。此反應混合物加入水 (16. 9mL)。分取有機液層，用無水硫酸鈉乾燥後在減壓下 進行濃縮，得目標化合物（456mg)。 依與參考例36 - 1相同方法，使用對應之2 —曱氧基酚 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 109 200800871 以代替4 - (4 -乙基苯磺醯基）-2 -曱氧基酚，合成參考 例 36 - 2〜36-44、36 - 46〜36 - 117、36 - 119〜36 - 123 及36 - 125。此等示於表16。 [表 16 ]
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 110 200800871 [表16](續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 111 200800871 [表16](續）
312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 112 200800871 [表16](續）
參考例 構造式 參考例 構造式 36-43 v 1 36-50 t Lf u F 36_44 v I 0”0 36-51 〇\ 36-45 0、ν·0- N 36-52 〆〇 36-46 0、v.0· {[丨 36-53 〆〇 35 - 47 cdsxr 36-54 36 - 48 N 36-55 〇^f'VN 36 - 49 l： V 36-56 S: vo 。:y久 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 113 200800871 [表1 6 ](續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 114 200800871 [表16](續）
參考例 構造式 參考例 構越 36 - 71 /Ο F 36-78 〆〇 36-72 36-79 36-73 35-80 /〇 36 - 74 36-81 分古σ 〆〇 36-75 i v〇 ? 〆〇 1 36-82 °3^4^ /Ο 36-76 36-δ3 36-77 Jo σ 36-84 /〇 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 115 200800871 [表16](續）
參考例 構造式 參考例 構造式 36-85 36-92 /〇 36-86 36-93 /〇 36-87 辨, 36-94 36-88 /〇 36-95 / F 36-S9 36-96 〆〇 36-90 °：w;、 36-97 /〇 36-91 。料 36-98 ?' 〇、、,， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 116 200800871 [表16](續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 117 200800871 [表16](續）
參考例 構造式 參考例 構造式 36-113 Or '0 36-120 /〇 36-114 0、“。-丨 :Λ:ώ d 36-121 〇5^5Γ /〇 36-115 O' :知. 36-122 36-116 %^°· If 人 36-123 破 36-117 〇s 36-124 °分’& 〆〇 36-118 /° 36-125 〆〇 36-119 /〇 3 UXP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 118 200800871 參考例3 6 - 2〜參考例3 6 - 12 5之物性值係如下示。 (參考例36-2) 2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7»57 (1H, d, J=2.0Hz), 8.33 (1H, d, J=2,lHz), 1L10 (1 H, s) (參考例36 - 3)
'H-NMRCCDCO δ ppm:3〇81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=8. 2Hz), 6.97 (1H, d, J=8e5Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J
(參考例36 - 4) ^-NMRiCDCO δ ppm:3.95 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7.56 (1H, d, J=1.9Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.8Hz), 8.17-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=L9Hz), 11.13 (1H, s) (參考例36-5) 1H-NMR(CDC〇 δ ppm:3.97 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.58 (1H, d, J=2.1Hz), 7.66 (1 H, t, J=7.9Hz), 8.11-8.18 (1H, m), 8.24-8.32 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1Hz), 8.59 ( 1H, t, J=1.7Hz) (參考例36-6) ^-NMRiCDCO δ ppm:4.01 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.64-7.71 ( 2H, m), 7.86 (1H, d, J=L9Hz), 8.11-8.17 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=1.9Hz), 11.12 (1 H, s) (參考例36 - 7) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.38 (6H, s), 4.01 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.57 3 (1H, d, J=1.9Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 1L09 (1H, s) 119 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36-8) "H-NMRiCDCl) δ ppm:2e98 (3Η, s), 3.14 (3H, s), 4〇00 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.53 3 (1H, d, J=1.9Hz), 7.56-7〇69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=L6Hz), 8.35 (1H, d, J=2.2Hz), 10.99-11.21 (lH,m) (參考例3 6 — 9) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:4e〇2 (3H, s), 7.16 (2H, ts J=9.5Hz), 7.37 (2H, t, J=7.7Hz) 3 ,7.61-7.66 (1H, m), 7.70 (2H, s), 8.10 (1H, t, J=7.4Hz), 8.38 (1H, s), 11.11 Qh, s) (參考例36-10)
^-NMRCCDCl) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7. 3 65 (1Ή, d, J=7.9Hz), 7.75 (1H, d, J=7.9Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, br s) (參考例36-11) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7〇55 (1H, d, J=1.9Hz), 7. 3 95-8.03 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=2.2Hz), 1L08 (1H, s) (參考例36-12) ^-NMRCCDa) 6 ppm :3.96-4.02 (3H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 8Λ6 (1H, d, J=2.1Hz), 8.49-8.57 (1H, m) (參考例36-13) ^-NMRiCDCO δ ppm: 3.98-4.03 (3H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.45-7.64 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 8.48-8.59 (1H, m), 10.92-11.25 (1H, m) (參考例36-14 ) 'H-NMRCCDCy δ ppm:4.03 (3H, s), 7.11 (1H, t, J=9.0Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7. 67 (2H, s), 8.07 (1H, dd, J=6e〇, 2.5Hz), 8.40 (1H, s), 1L16 (1H, s) (參考例36-15) 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 120 200800871 1H-NMR(CDa ) δ ppm:4.04 (3H, s), 7〇30 (1H, t, J=9.0Hz)5 7.68 (1H, s), 7.85-7. 96 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=6〇0Hz)s 8.43 (1H, s), 1L15-1L22 (1H, m) (參考例36-16) ^-NMRiCDCl) δ ppm:2.42 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=11.0Hz), 7.15 (1 3 H, d, J=8.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.95 (1H, t, J=7.9Hz), 8.36 (1H, s), 1L09-11.16 (1H, m) (參考例36_17)
^-NMRCCDCl) δ ppm :2.56 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.38 (1H, t, J=8e〇Hz), 7.45-7. 3 53 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8e2Hz), 8.15 (1H, d, J=8.2Hz), 8.21-8.27 (1H, m), 11.11 (1H, s) (參考例36-18) 'H-NMRCCDCO δ ppm:2.47 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.47-7. 53 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=2.2Hz)s 8.27 (1H, d, J=1.9Hz), 11.12 (1H, s) (參考例3 6 -19) "H-NMRCCDCl) δ ppm:2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J=9.1? 2.5Hz), 7. 3 07-7.15 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=L9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (1H, s) (參考例3 6 - 2 0) 'H-NMR(CDC1) δ ppm:2.50 (3H，s), 3·98 (3H, s)，6。99 (1H, dd，风1，2„5Hz)，7. 3 07-7J5 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=L9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (1H? s) (參考例36-21) ^-NMRiCDCl) δ ppm:3.85-3.94 (3H, m), 3.96-4.03 (3H, m), 7β〇4-7.11 (1H, m), 3 7。31 -7。39 (1H, m), 7.64-7·70 (1H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8·22-8〇37 (1H，m), 11.0 4-11.16 (1H, m) (參考例3 6 - 2 2) 121 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 "H-NMRCCDCI) δ ppm :4.04 (3H, s), 7〇50 (1H, s), 7J1 (1H, s), 7.87-7.94 (1H, m 3 ),8.31-8.35 (1H, m), 8.35-8.42 (1H, m), 11.17 (1H, br s) (參考例36-23) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:2.42 (3H, d, J=1.9Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (1H, t, J-8e5Hz) 3 ,7〇36-7〇45 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=L9Hz), 8.00 (1H, d, J=7.3Hz), 8.22-8.28 (1H, m), 11.11 (1H, s) (參考例36-24) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.05 (3H, s), 7〇53 (1H, d, J=2.1Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8,
3 06-8.11 (1H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1Hz), 11.18 (1H, br s) (參考例36-25) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.07 (3H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.30 3 (1H, d, J=2.1Hz), 8.36-8.42 (1H, m), 11.13 (1H, s) (參考例3 6 - 2 6)
'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2.53 (5H, s), 3.97 (4H, s), 7.55 (1H, s), 7.95-8.04 (3H 6 · ，m)，8.26 (1H，d, J=8.2Hz) φ (參考例36-27) ^-NMRiCDCl) δ ppm: 1.70-1.77 (4H, m), 2.81 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.98 (3H, s 3 ),7.33 (2H, d, J=14.5Hz), 7.50 (1H, d, J=L6Hz), 8.03 (1H, d), 8.22 (1H, d, J=2.2H z), 11.11 (1H, br s) (參考例36-28) 'H-NMRiCDCl) 5 ppm :2.48 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, d 3 ,J=8.5Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=8.5Hz), 8.22-8.27 (1H, m), 1L09-1L 15 (1H, m) 122 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36_29) 'H-NMRiCDa) δ ppm:2.36-2.42 (3H, m), 3.95-4.02 (3H, m, J=3.2Hz), 7.40-7.4 8 (1H, m), 7.53 (1H, ds J=7.6Hz), 7.66 (1H, d, J=2.8Hz), 8.20-8.26 (1H, m), 8.29-8 .34 (1H, m), 1L09-1L16 (1H, m) (參考例36-30) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.57 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=6.9Hz), 7.72 (1 3 H, d, J=7.9Hz), 8.02 (1H, d, J=1.9Hz), 8.15 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=2.2Hz), 1L11 (1 H, s) 馨（參考例36-31) ^-NMRiCDCl) δ ppm:2.09-2.16 (2H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 4.00 (3H, s), 7„36 (1H, d, J=7e9Hz), 7.58 (1H, d, J=1.9Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.75 (1H, s), 8〇31 ( 1H, d, J=2.2Hz), 1L07 (1H, s) (參考例3 6 - 3 2 ) 'H-NMR^DCl) δ ppm: 1.77-1.86 (4H, m), 2.81 (4H, d, J=6.0Hz), 4.00 (3H, s), 7. v 3
21 (IH, d, J=8.5Hz)? 7〇57 (1H, d, J=1.9Hz)> 7.62 (2H, t, j=3*9, 2.4Hz), 8.30 (1H, d, J=1.9Hz), 1L04-1L10 (1H, m) (參考例3 6 - 3 3) ^-NMRiCDQ) δ ppm:3.03 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.59 (1H, s), 7.65 (IH, dd, J=8.2, 1.9Hz), 8.35-8.41 (2H, m) (參考例3 6 - 3 4) "H-NMRCCDCO δ ppm:2.42 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2. 2Hz), 7.62 (1H, s), 7；72 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=1.9Hz), 11.11 (1H, s) (參考例36-35) 123 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 'H-NMRCCDCl) δ ppm:3.99 (3H, s), 7.63^7.70 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.97 3 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (1H, s) (參考例36-36) ^-NMRCCDCl) δ ppm :4.03 (3H, s), 7.70-7.80 (3H, m), 8.49 (1H, d, j=2.1Hz), 1 3 1.22 (1H, s) (參考例36-37) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.03 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2. 3 1Hz), 8.50 (1H, d, J=2.1Hz), 11.20 (1H, s) 修（參考例36-38) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:4.02 (3H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7β76 (1H, d, J=2.1Hz), 8. 3 46 (1H, d, J=2.1Hz) (參考例36-39) 'H-NMRCCDCO δ ppm:2.34 (3H, s), 2.84 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.05-7； 10 (1H, m ),7.15-7.20 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=2.1Hz), 8.19 (1H, d, J=2.1Hz), 11.09 (1H, br) (參考例36-40)
'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.40-2.45 (3H, m), 4.02 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.55 3 -7.70 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=2.1Hz), 8.50-8.60 (1H, m), 1L12(1H, br) (參考例36-41) ^-NMRiCDCl) δ ppm:0.95-l〇05 (3H, m), 1.40-1.55 (2H, m), L70-1.85 (2H, m), 3 4.05 (3H, s), 4.35-4.40 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m) (參考例36-42) 124 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 ^-NMRiCDa ) δ ppm:L35-L50 (1H, m), 1.55Ί.90 (6H, m)? 3J5-3.25 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.05 .(3H,s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.45 (1H, d, J=2.1Hz), 11.10 (1H, br) (參考例36_43) 'H-NMRCCDCl) δ ppm :2.70 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.85 (1 3 H, d, J=2〇2Hz), 8.26 (1H, d, J=2.2Hz)i 8.41 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (1H, s) (參考例36-44)
'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.50 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=2. 3 1Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 8.20-8.30 (2H, m) (參考例36-45) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:2.81 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J=7e3, 2〇5Hz), 7. 3 90 (1H, d, J=1.9Hz), 8.34 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br) (參考例36-46) ^H-NMRiCDCl ) δ ppm:2.64 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.92 (1 3 H, d, J=1.6Hz), 8.29 (1H, dd, J=L9Hz), 8.40 (1H, d, J=L6Hz), 11.18 (1H, br) (參考例36-47) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:2.42 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 ( 3 1H, m), 7β80-7.90 (2H, m), 8〇25~8〇35 (1H, m), 11.06 (1H, s) (參考例36-48) 'H-NMRCCDCO δ ppm :2.79 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.53-7.54 (1H, m), 7.73 (1H, d ,J=2.2Hz), 7.89 (1H, d, J=1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (1H, s) 125 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36-49) 'H-NMRCCDCI ) δ ppm:4.02 (3Η, s)5 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.05 3 -8.15 (2H，m)，8.30-8·40 (1H, m)，11.13 (1H，s) (參考例36-50) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:4.02 (3H, s)s 7.50-7.60 (IH, m), 7,65-7.80 (1H, m), 7.85 3 -7.95 (IH, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m)s 1L15 (1 H, s) •(參考例36-51) ^-NMRfCDCl) δ ppm:2.43 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50^7.65 ( 3 IH, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.25-8.40 (IH, m), 11.08 (IH, br s) (參考例36-52) 'H-NMR^DCO δ ppm :2.51 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.40-7.60 ( 3H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.11 (IH, s) (參考例36-53)
1H-NMR(CDC1) δ ppm:3.93 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.00 3 -8.10 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m) (參考例36-54) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:3.96 (3H, s), 7.55-7JO (4H, m), 7.90-8.00 (IH, m)s 8e10 3 -8.20 (IH, m), 8〇30-8.40 (IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 8.60-8.70 (IH, m), 11.07 (1 H, s) (參考例36-55) i一NMR(CDC1) δ ppm:4.04 (3H, s), 7·50—7.60 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.85 3 «7.95 (IH, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s) 126 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36-56) ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:3.97 (3Η, s), 7〇60~7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (3H, m), 8〇 6 20-8.30 (2H, m), 1L82 (IH, br) (參考例36-57) 1H-NMR(DMSO~d ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7»60-7.80 (3H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8«, 6 10-8.25 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 8.40-8.50 (1HS m), 11.88 (1H, br) (參考例36-58)
"H-NMRiCDCl) 6 ppm:4.08 (3H, s), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.00 3 -8.05 (1HS m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.13 (1H, br s) (參考例36-59) 1H-NMR(CDC〇 δ ppm:4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60 -7.70 (1H, m)5 8.30-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.16 (1H, d, J=0〇6Hz) (參考例36-60) 'H-NMRCCDCO δ ppm:4.03 (3H, s), 7.50-7〇55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7J5 -7.85 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.16 (1HS s) (參考例36-61) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:2.29 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6J5 (1H, br s), 7.50-7.70 (3H, 3 m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (1H, s) (參考例36-62) ^-NMRiCDCl^) δ ppm :4.04 (3H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.35-8,45 ( 3H, m), 11.19 (1H, s) (參考例36-63) 127 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 ^-NMRCCDCl) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.25 3 -8.35 (2H,m)，11.15 (lH，s) (參考例36-64) ^-NMRCCDCO δ ppm:4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.75 -7.85 (1H, m), 8.45-8〇50 (1H, m), 11.17 (1H, s) (參考例36-65) 1H-NMR(CDC〇 δ ppm:4e〇l (3H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.20 -8.25 (1H, m), 8.75 (1H, s), 1L13 (1H, s) * (參考例36-66) ^-NMRCCDCl) δ ppm :4.00 (3H, s), 7.60-7.75 (3H, m), 7.80-8.05 (4H, m), 8.35 3 -8.45 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m), 11.07 (1H, s) (參考例36-67) 1H-NMR(CDC1) δ ppm :4.01 (3H, s), 7.49 (2H, s), 7.70-7.80 (1H, m), 8.40-8.50 ( 3 1H, m), 11.16 (1H, s) (麥考例3 6 - 6 8)
"H-NMRCCDCl) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.35 3 -8.45 (1H, m), 8.60-8。65 (1H，m), 11.17 (1H, s) (參考例36-69) 'H-NMRiCDCl) 6 ρρΐϊΐ:4β〇0 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.30 3 -8.35 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 11.13 (1H, d, J=0.6Hz) (參考例36-70) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.60 (1H, s), 7.75-7.90 (2H, m), 8.15-8.20 ( 3 1H, m)，8.40-8.45 (1H，m)，11.10 (1H, d, J=0.6Hz) (參考例36-71) 128 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 一NMR(CDC13) δ ppm:4.02 (3H，s)，7·62 (1H，s)，8.05-8·15 (2H，m)，8·15-8.25 ( 1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 11.12 (1H, d, J=0.6Hz) (參考例36-72) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:1.45 (3H, t, J=7.2Hz), 2.54 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.49 (2 3 H, q, J=7.2Hz), 7.32 (2H, s), 8.01 (1H, d, J=1.8Hz), 8.52 (1H, d, J=L8Hz), 11.15 (1 H, br) (參考例36-73) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:4e〇l (3H, s), 7.40-7.60 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.15 3 -8.20 (1H, m), 8.30-8.35 (1H，m), 11.15 (1H, d, J=0.6Hz) (參考例36-74)
1H-NMR(CDC1) 5 ppm:2.42 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.60-7.70 ( 3 1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.12 (1H, s) (參考例36-75) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:2.47 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.65-7.75 ( 3 1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.12 (1H, s) (參考例36-76) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.07 (3H, s), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.25 3 -8.35 (2H, m), 11.14 (1H, s) (參考例36-77) "H-NMRiCDCl) δ ppm:4.08 (3H, s), 7.65-7.75 (1H, m), 7.75-7〇80 (1H, m), 7.95 3 -8.00 (1H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 11.17 (1H, s) (參考例36-78) 1H-NMR(DMS〇-d ) 8 ppm:3e94 (3H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8J5 (2H, m), 8. 6 35-8^45 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m) (參考例36-79) ^-NMRCCDCO δ ppm :2.44 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.55-7.70 (2H, m), 7.95-8.05 ( 129 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 1H, m)，8·20-8·25 (1H, m)，8.25-8。35 (1H，m)，11.11 (1H，s) (參考例36-80) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.81 3 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m), 1L21 (1H, s) (參考例36-81) 'H-NMRCCDCl) δ ppm :4.09 (3H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.25 3 * -8.35 (2H, m), 11.14 (1H, s) * (參考例36-82) "H-NMRiCDCl) δ ppm :4.09 (3H, s), 7.95-8.10 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.60 3 -8.70 (1H，m), 11.15 (1H, d，J=0.7Hz) (參考例36-83) ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:3.94 (3H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8. 6 10-8.20 (1H, m)> 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m) (參考例36-84)
'H-NMRXDMSO-d ) δ ppm:3.96 (3H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7. 6 95-8.05 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m) (參考例36-85) 'H-NMRCDMSO-dJ δ ppm:3〇95 (3H, s), 7〇67 (1H, d, J=2.1Hz), 8.05 (1H, t, J=7e9 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.1Hz), 8.44 (2H, d, J=7.9Hz) (參考例36-86) ^-NMRCCDCl) δ ppm:2.72 (3H, s), 4〇08 (3H, s), 7.30-7.40 (1H, m)s 7.55-7.70 ( 3 2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.00^8.10 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11Λ1 (1H, s) (參考例36-87) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 130 200800871 iH-NMR(DMSO-d ) δ ppm :3.95 (3H, s), 7„60-7·65 (1H，m)，8.10-8.15 (1H，m)，8· 6 25-8.35 (2H，m) (蒼考例3 6 - 8 8) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.02 (3H, s)5 7.44 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, j=8e8Hz 3 ),7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 1L16 (1H, s) (參考例36-89) 'H-NMRCCDCO δ ppm:3.83 (6H, s), 4.00 (3H, s), 6〇63 (1H, t, J=2.2Hz), 7.04 (2 H, d, J=2.2Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 11.08 (1H, d, J=0.6Hz) ® (參考例36-90) 'H-NMRCCDCI ) δ ppm :3.89 (3H, s), 3.92 (6H, s), 4.01 (3H, s), 7.15 (2H, s), 7.55 3 -7·60 (1H, m), 8.30-05 (1H, m), 11.07 (1H，d，J=〇e7Hz) (參考例36-91) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:2.32 (3H, s), 2.62 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (2H, s), 7.50 3 -7.55 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 11.03 (1H? s) (參考例36-92) 'h-NMR^DCI ) 6 ppm:4.01 (3H, s), 7.30-7〇40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.65 3 -7.75 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 11.11 (1H, d, J=0.6Hz) (參考例36-93) ^-NMRiCDCl) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75 3 -7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.11 (1H, s) (參考例36-94) "H-NMRiCDCU δ ppm:2.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.40 ( 1H, m)，7.65-7.70 (1H, m), 8·20-8·25 (1H，m)，11·09 (1H, s) 131 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36-95) 4-NMR(CDC1) δ ppm:4.05 (3H，s)，7·80-7·85 (1H, m)，7·95-8·00 (1H，m), 8·05 3 -8.10 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 11.22 (1H, d, J=0.7Hz) (參考例36-96) ^NMRiCDCl) δ ppm:4.04 (3H, s), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8,45 3 -8.55 (1H, m), 1L20 (1H, s) (參考例36-97)
'H-NMRCCDCl) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.75 3 -7.80 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.20 (1H, s) (參考例36-98) ^-NMRCCDCO δ ppm:3.99 (3H, s), 6.05-6.35 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55 -7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.20-8.35 (2H, m), 1L12 (1H, s) (參考例36-99) ^-NMRXCDCI) δ ppm:4.01 (3H, s), 5.80-6.10 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50 3 -7.65 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.13 (1H, s) 參(參考例36-1 00) 'H-NMRiCDCO δ ppm:4.00 (3H, s), 7.55-7.95 (5H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.25 -8.35 (1H, m), 11.12 (1H, s) (參考例36-101) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:4〇00 (3H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 7；55-7.60 (1H, m), 7.70 3 v (1H, t, J=55.0Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8,30-8.35 (1H, m), 1L13 (1H, s) (餐考例3 6 -1 0 2) 'H-NMRiCDCl ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65 3 -7.75 (1H, m), 7.90 (1H, t, J=54.7Hz), 8.40-8.50 (1H, m), 1L17 (1H, s) 132 312χΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36-103) ^-NMRiCDCl) δ ppm:2.65 (3Η, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.05-8.10 ( 3 1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 11.13 (1H, s) (參考例36-104) 'H-NMRiCDCU δ ppm:3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.05-8.15 ( 1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 11.15 (1H, s) (參考例36-1 05)
'H-NMRiCDCO δ ppm:4.03 (3H, s), 6.68 (1H, t, J=55.7Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.16 (1H, s) (參考例36-106) 'H-NMRCCDCI ) 6 ppm:4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.93 3 (1H, t, J=54.8Hz), 8.45-8.50 (1H, m), 11.19 (1H, s) (參考例36-107) ^-NMRCCDCl ) δ ppm:4.00 (3HS s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.85 (3H, m), 8.20 3 -8,25 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 1L12 (1H, s) (參考例36-108) 'H-NMRiCDCl) δ ppm:3.84 (3H5 s), 3.94 (3H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.46 (1H, d 3 d, J=8.4, 2.0Hz), 7.84 (1H, d, J=9elHz) (參考例36-1 09) 'H-NMRiCDCl) δ ppm: L16 (3H, t, J^T.eHz), 2.91 (2H, q, J=7.4Hz), 3.97 (3H, s) 3 ，7.36 (1H, d, J二7·6Ηζ), 7,40-7.45 (1H, m), 7·51 (1H, d, J=1.9Hz)，7。55-7.61 (1H， m), 8.16 (1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 8.23 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (1H, s) (參考例36-110) 133 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 "H-NMRCCDCl) δ ppm :4.01 (5HS s), 7A9 (1H, t, J=8.0Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz) 3 ,7.75 (1H, dd, J=7.9, L6Hz), 8e3i (2H, td, J=3.9, L6Hz), 11.12 (1H, s) (參考例36-111) ^-NMR^DCl) δ ppm:4.02 (3H, s), 7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 (1H, d, J=8.2Hz 3 ),7.77 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2Hz), 11.12 (1H, br s) (參考例36-112)
'H-NMRCCDCl) δ ppm:2e31 (3H, s), 2.32 (3H,s), 4.00 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.29 3 (1H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, d, J=L9Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=1.9Hz), 11.06 (lH,s) (參考例36-113) ^-NMRCCDCl) δ ppm:2e44 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=7. 3 5Hz), 7〇33 (1H, d, J=7〇5Hz), 7〇53 (1H, d, J=2.1Hz), 8.00 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.08 (1H, s) (參考例36-114) 'H-NMRiCDCl) δ ppm :2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.02 (IH, s), 7.32- 3 (1H, t, J=7.6Hz), 7.44 (1H, d, J=7e6Hz), 7〇51 (1H, d, j=2.1Hz), 8.07 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.22 (1H, d, j=7.6, 2.1Hz), 1L08 (1H, s) (參考例36-115) ^-NMRiCDCl) δ ppm :2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.22 3 (1H, d, J=7.9Hz), 7.51 (1H, d, J=1.9Hz), 8.07 (1H, d, J=8.2Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9 Hz), 11.07 (1H, s) (參考例36-116) 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :3.99 (3H, s), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=2〇 6 2Hz), 8.77 (1H, t, J=1.4Hz), 8.88 (2H, d, J=L4Hz) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 134 200800871 (參考例36-117) "H-NMRCCDCI ) δ ppm:L80 (6Η, s), 2.45 (3HS s), 3〇95 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.92 3 -6.94 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=2e2Hz), 8,32 (1H, d, J=2.2Hz), 11 .09 (1H, br) (參考例36-118) h-NMR(CDCl ) δ ppm:A04 (3H, s)，4·08 (3H，s), 6.90-7.05 (2H，m)，7.80-7·90 ( 3 1H, m), 8,50-8.55 (1H, m), 11.19 (1H, s) _ (參考例36-119) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:L20-1.75 (6H, m), L75-L90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3 4·04 (3H，m), 5.10-5.20 (1H，m), 6·90-7·00 (2H，m), 7·85-7·95 (1H, m)，8.50-8.60 (1H, m), 1L18 (1H, s) (參考例36-120) 'H-NMRXCDCl) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.35-5.45 (1HS m 3 ),6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7；90 (1H, m), 8.50-8,60 (1H, m), 11.17 (1H, s) Φ (參考例36-121) 'H-NMRCCDCl) δ ppm:L48 (3H, t, J=7.2Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, q, J=7.2Hz) 3 ,6.90-7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 11.17 (1H, s) (參考例36-122) 'H-NMRiCDCO δ ppm :2.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.77 (1H, t, J=55.8 Hz), 7.48 ( 1H, d, J=1.8Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=L8Hz), 8.55-8.60 (1H, m) (參考例36-123) ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm :3.93 (3H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8. 6 05-8.15 (1H, m), 14.24 (1H, br) 135 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 (參考例36-124) 1H-NMR(CDC1) δ ppm:2.74 (3Η, s), 4.06 (3H, s), 6.75-6^85 (1H, m), 6.90-7.00 ( 3 1H, m)，7.65-7.75 (1H，m)，8.45-8.50 (1H, m)，11.19 (1H，s) (參考例36-125) "H-NMRiCDCO δ ppm: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.01 (2H, q, J=7.1Hz), 4.07'(3H, s) ,.6.75-6.85 (1H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8,50 (1H, m), 11. 21 (1H, s) (參考例37 - 1) 1，2 - —曱乳基- 4 -（曱苯-4 -石黃酿基）苯 鲁在氬氣環境下，將甲苯亞磺酸鈉4水合物（1. 〇〇g)、4-溴藜蘆醚（0· 29mL)、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (0)(93mg)、9, 9 -二曱基-4, 5 -雙（二苯膦基）4 嗟 (115mg)、碳酸鉋（1· 30g)及曱苯（7mL)之混合物以lire 攪拌39小時。此反應混合物待冷卻後通過celite(註冊 商標）矽藻土層進行過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液以食鹽 水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留 眷物以矽膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙 酉旨=3 / 2 ) ’得目標化合物（51 〇mg )。 'H - NMR(CDCls) (5 ppm : 2. 39(3H, s), 3. 91 (3H, s), 6. 85 -6· 95 1H，m)，7· 20-7· 35(2H，m)，7· 35-7· 4〇(1H，m)，7· 50-7· 60(1H，m)，7. 75-7· 85(2H，m) (參考例38 - 1) 2-甲氧基- 4 -（甲苯-4-磺醯基）酚 將1，2 -二甲氧基- 4-(甲苯-4-磺酿基）苯（參考例 37 - 1)(219mg)、氣化納（183nig)及二曱亞石風（3mL)之混合 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 136 200800871 物在12 0 °C攪拌2 0小時。將反應混合物待冷卻後加入 lmol/L鹽酸及水（7mL)，用醋酸乙酯與水進行分液，其有 機液層依次以lmol/L鹽酸及食鹽水洗滌，用無水琉酸鎮 乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠中壓管柱色析 法進行精製（洗提液：己烧/醋酸乙g旨=1 /1 )，得目標化人 物（156mg)。 NMR(CDCh)6ppm : 2.38(3H，s)，3.95(3H，s)，6.90 -7· 05 (lH，m)，7· 20-7· 35(2H，m)，7· 35-7· 45(lH，m)，7· 45 ® 55(lH,m), 7. 75-7. 85(2H? m) (參考例39 - 1) 4 -苯磺醯基-1，2 -二甲氧基苯 在氬氣環境下，將苯亞磺酸鈉2水合物（5· 00g)、4 -漠 藜蘆醚（2· 17g)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(5〇〇mg)、 9, 9 -二曱基-4, 5 -雙（二苯膦基）咄。星（577mg)、碳酸铯 (6.52g)及曱苯（20mL)之混合物以1〇〇。(3攪拌2日。將反 書應混合物待冷卻後通過Celite(註冊商標）矽藻土層進行 過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸 鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠中壓管柱色 析法進行精製（洗提液：己烧/醋酸乙酯=5 /1 )，得目標化 合物（2· 04g)。 4 - MR(CDCl3)6ppm : 3.91(3H，s)，3.92(3H，s)，6.93 (1H, d, J= 8. 5Ηζ), Ί. 39(1H, d, J= 2. 2Hz), Ί. 45-7. 60 (5H，m)，7· 90-7· 95(lH，m) (參考例40 - 1) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 137 200800871 L 2 -雙苄氧基-3-溴-5 -苯基甲苯磺醯基苯 在室溫下，將三溴化硼（lm〇l/L二氯甲烷溶液、6.4mL) 加入至4-苯磺醯基—；ι，2—二曱氧基苯（參考例㈣一 l)(2.04g)及二氯甲烷（2〇mL)之混合物中。將混合物在室 溫下攪拌2小時。加入曱醇（5mL)在室溫下攪拌3〇分鐘。 將混合物在減壓下進行濃縮，得粗製之4 —苯磺醯基苯S — 1，2 -二醇。 將溴（0· 45mL)加入至粗製之4 -苯磺醯基笨—2 -一 •醇及二氯甲烷（5mL)之混合物中。此混合物在室溫下攪拌 整夜。繼之加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液（5mL)、二氯甲燒 (10mL)及甲醇（imL)。將混合物以二氯曱烷與水進行分 液，其有機液層在減壓下進行濃縮，得5—苯磺醯基—3一 溴本-1，2 -二醇（1 · 5 4 g)。 在室溫下，將5 -苯磺醯基-3 -溴苯-1，2 -二醇 (833mg)、溴曱苯（〇· 9mL)、碳酸鉀（1· 26g)及 N，Μ ~ 二甲 _基曱醯胺（lOmL)之混合物攪拌2小時。此反應混合物以二 乙醚與水進行分液，其有機液層以水洗滌，用無水硫酸鎂 乾燥後在減壓下進行濃縮，得目標化合物（72〇mg)。 lH- NMR(CDCl3)^ppm : 5. 〇9(2H, s), 5. 17(2H, s), 7. 25- 7·65 (14Η，ιη)，7·73(1Η，d，J=2.0Hz)，7:80-7·90(2Η，ιη) (參考例41 - 1 ) 5 -苯磺醯基- 2, 3 -雙苄氧基苯曱腈 將1，2-雙苄氧基-3-溴—5-苯基曱苯磺醯基笨（參 考例40 - l)(720mg)、氰化銅（1)(387呢）、參（二苯亞甲 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 138 200800871 基丙酮）二鈀（〇)(49mg)、氰化四乙銨（I69mg)、1，1， 一雙 (二苯膦基）二茂鐵（120mg)及1>4—二噚烷（1〇mL)之混合 物I20 C下攪拌整夜。將反應混合物濾除不溶物後，在 減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製 ι(洗提液··己烷/醋酸乙酯=3/1)，得目標化合物。 Η - NMR(CDCh) 6 ppm : 5· 20(2H, s), 5. 33(2H, s), 7. 25 -7· 45 (11H，m)，7· 45-7· 65(3H，m)，7· 65-7· 70(1H，m)， 7· 80-7· 85(2H，m) ，， _ (參考例42 - i) 1 -苄氧基-2 -甲氧基-4— (4 —曱氧基苯磺醯基）苯 在氬氣環境下，將4 -苄氧基-3_曱氧基苯亞磺酸鈉一 氫氧化鈉（參考例20_ 1)(1·〇2§)、1—溴—4 —曱氧基苯 (0.25mL)、三（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇)二氯甲烷加成物 (lOOmg)、9, 9 -二曱基-4, 5 —雙（二苯膦基）。山σ星 (115mg)。、碳酸铯（1· 30g)、甲苯（7mL)及水（5mL)之混合物 籲以100 C攪拌整夜。將反應混合物待冷卻後通過 Cel ite(注冊商標）矽藻土層進行過濾，用醋酸乙酯洗提。 濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃 縮。其殘留物以矽膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液： 己烷/醋酸乙酯= 1/1)，得目標化合物（457mg)。 NMR(CDCl3)6PPm : 3.83(3H，s)，3.91(3H，s)，5.17 (2H，s)，6· 94(2H，d，J= 8· 7Ηζ)，7· 25-7· 55(8H，m)，7· 82 (2H，d，J=8,7Hz) ’ (參考例43- 1) . 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 139 200800871 4 -苯磺SI基-2 -曱氧基-6 -石肖基酴 將4 -溴-2 -曱氧基-6 -硝基酚（6· 17g)、硫酸二曱 酯（9· 41g)、碳酸氫鈉（8.36替）及丙酮（12〇11^)之混合物在 迴流下攪拌整夜。將反應混合物待冷卻後以水與醋酸乙酯 進行分液，其有機液層用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行 濃縮。其殘留物以胺丙基矽膠中壓管柱色析法進行精製 (洗提液：己烷/醋酸乙酯=3/1)，得5-溴-1，2-二甲 乳基-3 -硝基苯（4.78g)。 鲁 在氬氣環境下，將苯亞磺酸鈉（300mg)、5 -溴-1，2 -二曱氧基-3 -硝基苯（262mg)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 (〇)二氯曱烧加成物（50mg)、9, 9 -二曱基-4, 5 -雙（二苯 膦基 >山嗟（58mg)、碳酸鉋（652mg)及曱苯（5〇mL)之混合物 以10 0 C攪拌8小時。將反應混合物待冷卻後通過石夕藻土 Ce 1 i te(注冊商標）層進行過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液以 食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其 肇殘留物以矽膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液：二氯曱 烧/曱醇=10/1)，得目標化合物（98mg)。 丽R(CDCl3)(5PPm ·· 4.01(3H，s)，7 5〇 — 7 7〇(4H，m)， 7·90-8.00(2H，m)，8.30-8.40(lH，m) (參考例44 - 1) 1H-四唆- 5-基）苯 -硝基苯磺醯基）苯曱 化鈉（158mg)、三曱胺 2-曱氧基- 4 - [3-(1 一甲基一 磺醯基]-6 -硝基酚 將3 - (4 -羥基- 3 -曱氧基一 5 腈（參考例 36 _ 55) ( 20〇mg)、疊 ^ 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 140 200800871 鹽酸鹽(172mg)及1 —甲基—2 一吡咯啶酮（15mL)之混合 物，在攪拌下照射微波，以2〇(rc加熱1〇分鐘。此反應 混合物用一乙醚與水進行分液。其有機液層依次以水、食 鹽水洗滌，用热水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，得粗 製之2一曱氧基—6一硝基-4-[3 -（1H-四唑-5-基） 苯磺醯基]酚。’ 在室溫下，將粗製之2 —曱氧基—6 -硝基—4-[3一 (1H -四唑-5 -基）苯磺醯基]酚、N，N -二曱基甲醯胺 (10mL)、碘化曱基（11〇11^)及碳酸鉀（124邶）之混合物攪拌 1小時。此反應混合物用二乙醚與水進行分液，其有機液 層依次以水、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下 進行濃縮，得目標化合物（252mg)。 NMR(CDCl3)5ppm ： 4. 02(3H3 s), 4. 43(3H, s), 7. 62 (lH，d，J = 1·9Ηζ)，7·65-7·75(1Η，ηι)，7·95-8·10(2Η，πι)， 8· 35-8· 40(1H，m)，8· 65-8· 75(lH，m)，11· n(iH，s) 春(參考例45 - 1) 2 -曱氧基- 6 -頌基- 4 - (4 - °比嘻咬一 1 —基苯石黃醯 基）紛 將4 - (4 -氟苯磺醯基）-2 -曱氧基—6 —硝基酚（參考 例36 - ll)(265mg)、吡咯啶（288mg)及Ν，Ν -二曱基曱醯 胺（10mL)之混合物，在攪拌下照射微波，以2〇(rc加熱5 分鐘。此反應混合物用醋酸乙酯與水進行分液，其有機液 層依次以水、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下 進行濃縮，得目標化合物（162mg)。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 141 200800871 'H- NMR(CDCh) 5 ppm ： 3. 40-3. 46(4H, m)5 3. 47-3. 53
UH，m)，3· 95—4· 01(3H，m)，6· 54(2H，d，9· 1Hz)，7· 56 (1H，d，J = 2· 2Hz)，7· 73(2H，d，J = 8· 8Hz)，8· 24(1H，d，J =1. 9Hz) ’ (參考例4 6 - 1) 2-曱氧基- 4 -（2 ~甲基一 6-三氟曱基苯磺醯基）酚 在冰》合攪拌下，將第三丁醇鉀（494mg)加入至4 -苄氧 基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例19 — i)(985mg)及N，n〜二 春曱基曱&胺（6mL)之混合物中並攪拌5分鐘。加入2 -氟〜 3-二氟曱基苯曱醛（〇· 61mL)後，將此混合物在室溫下授 拌2小時。此反應混合物用醋酸乙酯與2111〇1/；1鹽酸進行 分液，其有機液層依次以2mol/L氫氧化鈉水溶液、飽和 碳酸氳納水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減 壓下進行濃縮，得粗製之2- (4 -苄氧基-3 -曱氧基笨 亞磺醯基）-3 -三氟曱基笨曱醛。 • 在冰浴攪拌下，將硼氳化納（151 mg)加入至粗製之2 -(4-苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）-3 —三氟曱基笨甲 酸、甲醇（10mL)及四氫呋喃（l〇mL)之混合物中並攪拌5分 1里。在至溫下攪拌15分鐘後小心加入2mo 1 /L鹽酸以處理 反應。所得混合物用醋酸乙醋稀釋，分離有機液層。水層 則再用醋酸乙酯萃取。合併有機液層，依次以飽和碳酸氫 納水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進 行濃縮，得粗製之[2- (4-苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯 基）-3 -三氟曱基苯基]曱醇。 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 142 200800871 在氬氣環境及冰浴攪拌下，將四溴化碳（199g)及三苯 基膦（1.57g)加入至粗製之[2 — (4 —苄氧基-3—曱氧基 苯亞石頁酿基）一 3 -三氟曱基苯基]曱醇及二氯曱烷（2〇mL) 之混合物中後，在室溫下攪拌90分鐘。此反應混合物在 減壓下進行濃縮，其殘留物通過矽膠過濾，並用3〇%醋酸 乙酯-己烷洗提。濾液在減壓下進行濃縮，得粗製之i 一 苄氧基-4 - (2-溴曱基—6 -三氟甲基苯亞磺醯基）一 2 -甲氣基苯。 在冰浴攪拌下，將氫化鋁鋰（152mg)小心加入至粗製之 卞氧基 4 (2 -演甲基-6-三氟曱基苯亞石黃醢 基）一 2 -曱氧基苯及四氫呋喃（1〇mL)之混合物中。在7〇 C擾摔3小時後，在室溫下再小心加入氫化鋁鋰 (304mg)。在迴流下攪拌3小時後，滴加水於此反應液中， 再加入2mol/L鹽酸。此混合物用二乙醚萃取，有機液層 依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂 乾燥。在減壓下進行濃縮，得粗製之1 -苄氧基-2 -曱 氧基-4- (2 -甲基—6 —三氟曱基苯亞磺醯基）苯。 在室溫攪拌下，將過氧間苯曱醯氯（3· 2g)加入至粗製之 氧基一/一甲氧基一 4-（2-甲基-6-三氟甲基苯 亞石兴fe基）笨及二氯曱烧（3〇此）之混合物中並攪拌I〗小 時。此反應混合物用醋酸乙酯與2m〇1/；L氳氧化鈉水溶液 進行分液，有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水 洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之 1 -苄氧基-2 -甲氧基一 4一（2 一曱基一 6 一三氟甲基苯 3 UXP/發明說明書(補件)/%-〇3/951439〇〇 143 200800871 石黃酿基）苯。 在室溫攪拌下，將27%溴化氫_醋酸溶液（5 〇mL)加入 粗製之1-节氧基-2_甲氧基_4_(2_曱基_6_三氟 曱基苯石黃醯基）苯及二氯曱燒（15mL)之混合物中，並擾掉 4小時。於此反應混合物加人水及醋酸乙g|後激烈授摔。 分離有機液層，水層用醋酸乙醋萃取。合併有機液層，以 食鹽水洗滌2次後，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃 縮。其殘留物以石夕膠中壓管柱色析法進行精製（洗提液： 攀20〜_醋酸乙醋-己燒之梯度洗提），得目標化合物 (733mg)。 NMR(CDCh)(5ppra ： 2. 59(3H, s), 3. 93(3H, s), 6. 07 (1H, s), 6. 97(1H, d, J = 8. 6Hz), 7. 39(1H, dd, J=8. 6, 2. 2Hz) 7. 44 (1H, d, J= 2. 2Hz), 7. 47(1H, d, J= 7. 9Hz), 1. 57 ’ (1H，t，J= 7· 9Hz)，7.85(lH，d，J=7· 9Hz) (麥考例4 7 - 1 ) φ 3 - U -羥基-3 _甲氧基苯磺醯基）苯甲酸 將4 -苄氧基_ 3 -甲氧基苯硫醇（參考例i 9 _ l)(l.〇〇g)、3 -碘苯甲酸乙酯（1.46g)、參（二苯亞甲基丙 酮）二鈀（0)二氯甲烷加成物（203mg)、（氧基二_ 2>1 :伸 苯基）雙（二苯基膦）（235mg)、第三丁醇鉀（684mg)及甲苯 (30niL)之混合物在l〇(rC攪拌8小時。將反應混合物待冷 卻通過Celite(註冊商標）矽藻土層過濾後用醋酸乙酯= 提。濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進 行濃縮，得粗製之3_ (4-苄氧基_ 3_甲氧基苯亞磺醯 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 144 200800871 基）苯曱酸乙酯。 在0°C下，將Oxone(註冊商標）（7.49g)加入粗製之3-(4 -苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）苯曱酸乙酯、丙酮 (20mL)、水（4mL)及碳酸氫鈉（2. 73g)之混合物中後，將此 混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。此反應混合物用醋酸 乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下 進行濃縮。其殘留物以矽膠中壓管柱色析法進行精製（洗 提液：己烷/醋酸乙酯二2/10)，得3 - (4 -苄氧基-3-•曱氧基苯磺醯基）苯曱酸乙酯（1.35g)。 將3 - (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）苯曱酸乙酯 (1. 35g)、2mol / L氫氧化鈉水溶液及四氳吱喃（40mL)之混 合物迴流2小時。將反應混合物待冷卻至室溫後以濃鹽酸 調整為酸性，用醋酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮得粗製之3- (4-苄氧基-3-曱氧基苯磺醯基）苯曱酸（827mg)。 φ 在氳氣環境下，將粗製之3 - (4 -苄氧基-3 -甲氧基 苯石黃醯基）苯甲酸（250 mg)、10% I巴碳（20 mg、含水量50%) 及四氫呋喃（20mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。過濾此 反應混合物以去除不溶物後，濾液在減壓下進行濃縮，得 目標化合物（209mg)。 ^ - NMR(CDCh) 5 ppm : 3. 98(3H, s), 7. 02(1H, d? J = 8· 5Hz), 7_ 44(lH，d，J=l· 9Hz)，7· 55(1H，dd，J = 8. 5, 1. 9Hz)， 7· 63(1H，t，7· 7Hz)，8· 16(1H，d，J= 8· 2Hz)，8· 26 (1H，d，J= 7· 9Hz)，8· 62(1H，s) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 145 200800871 (簽考例4 8 - 1) 3-二氟曱基-4 -羥基笨曱腈 在氫氣環境下，將3 -二氟曱基—4 —羥基苯甲腈（參考 例15 - 8)(8· 37g)、10%鈀碳（1· 6g、含水量5〇%)及四氳呋 嚼（lOOmL)之混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。過濾此反應混 合物以去除不溶物後，濾液在減壓下進行濃縮，得目標化 合物（4· 87g)。 、 Η - NMR(DMS0 - de) 5 ppm · β· 94-7· 19(2H，m)，7· 79-7 83 • (lH,m), T.87-7.91(lH,m)511.52(lH,brs) (參考例49 - 1) 5-二氟甲基- 4-經基-3 一蛾苯甲腈 將N -破玻拍酿亞胺（1· i23g)加入至5 -二氟甲基一 4-羥基苯曱腈（參考例48- l)(563mg)及N，N_二曱^曱 醯胺（20mL)之混合物中，在室溫下攪拌3〇分鐘。此反應 混合物用二乙醚與水進行分液。分取有機液層，依次以 籲水、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮， 得目標化合物（1· 〇64g)。 、 4 - NMR(CDC13) d ppm ·· 6· 91(1H，t，H4· 7Hz)，7. 80- 7· 85(1H，m)，8· 05-8· 10(1H，m) (參考例50 - 1) 2_胺基- 5-氟- 3-甲基苯甲酸乙酯 在10 C下，將溴（2· 7mL)加入2 -胺基-5—氟苯甲酸乙 醋（7.95g)及二氯τ烷（8〇mL)之混合物中。此混合物在相 同溫度下授拌10分鐘後在室溫下攪拌4小時。繼之在1〇 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95143900 146 200800871 C下將10%亞硫酸氫鈉水溶液（15()mL)加入此反應混合物 中。將混合物注入醋酸乙酯中。其水層再以醋酸乙酯萃 取。合併有機液層，依次以水、飽和碳酸氬鈉水溶液、食 鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，其殘 留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：3%醋酸乙酯/ 己烷）’付2 -胺基—3 —溴一 5_氟苯曱酸乙酯（1〇. 3知）。 在氬氣環境下，將2 -胺基—3 —溴—5 —氟苯甲酸乙酯 (4· 28g)、四甲基錫（n· 3mL)、氯化雙（三苯基膦）鈀 (II)(1.14g)及甲苯（4〇mL)之混合物以11〇。〇攪拌9〇小 時。此反應混合物待冷卻後用醋酸乙酯稀釋，加入 Florisil(註冊商標、和光純藥製）（5g)，在室溫下攪拌工 小時。將反應混合物通過Cel ite(註冊商標）矽藻土層進 行過濾後用醋酸乙酯洗提。濾液在減壓下進行濃縮，其殘 留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：1〇%醋酸乙酯/ 己烧）’得目標化合物（2.96g)。 馨1H-丽R(CDCl3)5ppm: i.38(3H，t，J=7.3Hz)，2.17 (3Η，s)，4· 33 (2Η，q，J= 7· 3Hz)，5· 66(2H，br)，6· 96-6· 99 (1Η，m)，7· 45-7· 48(1Η，m) (參考例51 - 1) 2, 3, 5 -三氟苯曱酸異丙酯 將1-乙基-3- (3-二曱胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (749mg)加入2, 3, 5 -三氟苯甲酸（529mg) ' 2 —丙醇 (0.689mL)、4 -二甲基胺基吡啶（183mg)及N，N —二甲基 曱醯胺（6mL)之混合物中，在室溫下攪拌2〇小時。此反應 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 147 200800871 混合物加入水（5OmL)後用二乙醚萃取。有機液層依次以 lmol/L鹽酸、水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓丁進 行濃縮，得目標化合物（481 mg)。 ~ NMR(CDCh) δ ppm : 1. 38(3H, s), 1. 39(3H, s)? 5 20-5· 35(lH，m)，7· 05-7· 15(lH，m)，7. 35-7· 45(lH，m) (參考例51 - 2) 2, 3, 5 -三氟苯曱酸環己酯 依與參考例51 - 1相同方法，使用環己醇代替2 —丙 馨酵’合成得目標化合物。 H~NMR(CDCl3)(5ppm： 1. 〇5-2. 00(10H5m), 5.00-5 15 (lH，m)，7· 05-7· 15(1Η，π〇, 7· 35-7· 45(1H，m) (參考例52 -1) 2, 3, 5 -三氟苯曱酸苄酯 在至/皿下’將石炭酸鉀（622mg)及苄基溴化物（〇· 428mL) 依次加入2,3,5 -三說苯甲酸（772mg)及N，N -二甲基甲 鲁醯胺之混合物中。此混合物在室溫下攪拌2〇小時。加入 水（24mL)並攪拌30分鐘。濾取固體，以水洗滌8次，在 減壓下進行乾燥，得目標化合物（772mg)。 咜-丽R(CDC13) (5 ppm:5.40(2H，s)，7.05-7.20(lH，m)， 7. 30-7. 50(6H, m) (參考例53- 1) 3 —氟甲基-5 -峨-4 -甲氧基甲氧苯甲腈 將5 —二氟甲基_ 4 -羥基-3 -碘苯甲腈（參考例49 一 1)(1. 02g)、氯甲基甲醚（418mg)、N，N —二異丙基乙胺 312XP/發明說明書(補件 y96_〇3/951439()() 148 200800871 (894mg)及醋酸乙酯（20mL)之混合物在室溫下攪拌i小 時。此反應混合物用醋酸乙酯與水進行分液，有機液層以' 食鹽水洗務，用無水硫酸納乾燥。在減壓下進行潫縮，其 殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烧酸/乙 酯=10/1)，得目標化合物（94〇mg)。 'H - NMR(CDCh) 5 ppm ： 3. 65(3H, s), 5. 18(2H, s), 6. 95 (1H，t，J= 54· 9Hz)，7. 90-7· 92(1H，m)，8· 19-8· 21(1H，m) (參考例54 - 1) ’ • 3，，4，—二氫-8，-硬螺[1，3 -二.等咮一 2，Γ (2，Η)萘] 將 8 -碘-3,4 -二氫-2Η-萘-1-酮（i.7g)、乙二醇 (1· 16g)、對甲苯磺酸（5〇mg)及甲苯（i〇〇mL)之混合物，以 Dien_ Stark裝置在迴流下攪拌整夜。用醋酸乙酯稀釋， 依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂 乾燥後在減壓下進行濃縮，其殘留物以石夕膠管柱色析法進 _行精製（洗提液：己烷至30%醋酸乙酯/己烷之梯度洗提）， 得目標化合物（773mg)。 - NMRCCDCls) (5 ppm ： 1. 81-1. 89( 1H, m), 1. 94-2. 02 (2H，m)，2· 80 —2· 87(2H，m)，4· 11—4. 21(2H，m)，4· 39 —4· 44 (2H，m)，6· 85(1H，t，J = 7. 7Hz), 7. 08(1H, dd, J ^ 7-6，1.3Hz)，7.86(lH，d，J=7.3Hz) (參考例55 - 1) N- (2-蛾苯基）一 N-甲基甲石黃醯胺 在冰浴下’將氫化納（55%、502mg)加入N - (2 -峨苯基） 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 149 200800871 曱磺醯胺（2.85g)及N，N -二甲基曱醯胺（2〇mL)之混合物 中，在相同溫度下攪拌20分鐘。於混合物中加入碘化甲 基（1.19mL)後在室溫下攪拌2小時。此反應混合物在冰浴 授拌下加入水（40mL)及醋酸乙酯（50mL)。分離之有機液層 依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色^ 法進行精製（洗提液：10至50%醋酸乙酯/己烷之梯度洗 提），得目標化合物（2. 6 g)。 馨1Η - NMR(CDCh) 5 ppm : 3· 09(3H, s)，3· 25(3H，s)，7· 〇5-7·09 (lH，m)，7.39-7· 42(1 H，m)，7· 48-7· 50(1 H，m)， 7· 91 -7· 93(lH，m) (參考例56 - 1) 2 - [2 -（4-苄氧基- 3-曱氧基苯亞磺醯基5 — 氟- 3-甲基苯基]丙-2-醇 在〇°C下，將溴化曱基鎂（3.0m〇l/L二乙醚溶液、17此） 書加入5 -氟-2 -碘-3 -甲基苯甲酸乙酯（參考例16 — 17)(441mg)及四氫呋喃（l〇mL)之混合物中。在室溫下授掉 1小時後加入氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。有機液層 依次以碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥 後在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行^ 製（洗提液：5%至20%醋酸乙酯/己烷之梯度洗提），得目 標化合物（418mg)。 4 - NMR(CDCl3)6ppm: 1.69(6H，s)，2.29(3iI，s)，3 76 (3H，s)，4· 40(1H，s), 5· 07(2H，s)，6· 38(1H，dd，J = 8. 5, 2. 2Hz) 3 GXP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 150 200800871 6· 61(1H，d，J= 2· 2Hz)，6· 73(1H，d，J= 8· 5Hz)，6· 92-6. 95 (1Η，π〇,7·22 —7.40(6H，m) (參考例57 - 1) 2 - (4-节氧基- 3 -甲氧基苯亞石黃酿基）- 5 -氟—3 — 甲基苯甲腈 在氬氣流下，將5 -氟-2 -蛾-3 -曱基苯甲腈（來考 例1 6 - 1 6)(500mg)、4 -苄氧基-3 -甲氧基苯硫醇（參考 例 19 - l)(472mg)、碘化銅（I)(365mg)、反-1，2 —環己 籲二胺（437mg)、碳酸鉀（529mg)及 1，4 -二，烧（i3mL)之混 合物以10 0 °C攪拌15分鐘。將反應混合物待冷卻至室溫 後加入2mol/L鹽酸（5mL)。此混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘後，通過Celite(註冊商標）矽藻土層進行過濾，依次 以28%氣水與食鹽水之混合物2次、食鹽水、2m〇i 鹽酸、 食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，其 殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷至5〇% _醋酸乙酯/己烷之梯度洗提），得目標化合物（553mg)。 lH - NMRCCDCh) (5 ppm ： 2. 46(3H, s), 3. 83(3H, s), 5. 10 (2H, s), 6. 63(lH,dd, J = 8. 2, 2. 2Hz), 6. 75(1H, d, J=8. 5Hz), 6. 85(1H, d, J= 2. 2Hz), 7. 21(1 H, dd5 J= 8. 8, 2. 8Hz), 7· 28-7. 41 (6H，m) (參考例58 - 1) [2 —苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基5 —氟一 3 -甲基苯基]甲醇 將5氟2礙—3 -甲基苯甲酸乙酯（參考例μ- 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96_〇3/95143900 151 200800871 Π)(4· Og)、4 -苄氧基—3 -甲氧基苯硫醇（參考例19 一 l)(2.13g)、^(二苯亞甲基丙商…二鈀“^乃^幻^氧基 二-2，1 -伸苯基）雙（二苯基膦）（932mg)、第三丁醇鉀 (1· 46g)及曱苯（6〇mL)之混合物在1〇〇〇c下攪拌4〇分鐘。 將反應混合物待冷卻後用醋酸乙酯稀釋，加入 Florisil(註冊商標、和光純藥製）（1〇g)，在室溫下攪拌 1小時。此反應混合物通過Celite(註冊商標）矽藻土層進 灯過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液以食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管枉色析 法進行精製（洗提液：5%至20%醋酸乙酯/己烷之梯度洗 提）’得2 -（4-苄氧基一 3-甲氧基苯亞磺醯基）_5-氟- 3 -曱基苯甲酸乙酯（2· 4gg)。 在〇 C下’將氳化|呂鐘（11 gmg)加入2-(4 -节氧基一 3 -甲氧基苯亞磺醯基）—5 -氟—3 -甲基苯甲酸乙酯 (1· lg)及四氫呋喃（2〇mL)之混合物中。在相同溫度下攪拌 2 0分麵後’在〇它下加入水。此反應混合物用二乙醚稀 釋。將此混合物注入於2mo 1 /L鹽酸中，其水層用二乙醚 萃取。有機液層依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水 洗務’用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，其殘留物 以石夕膠管柱色析法進行精製（洗提液·· 5%至30%醋酸乙酯/ 己烧之梯度洗提），得目標化合物（90Omg)。 4-丽R(CDC13) 5 ppm: 2· 10(1H，t，J= 6· 3Hz)，2· 41(3H，s)， 3· 77(3H，s)，4· 78(2H，d，6· 3Hz)，5· 07(2H，s)，6. 32 (1H，dd，J=8· 2, 2· 2Hz)，6. 59(1H, d，J=2· 2Hz)，6· 71 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 152 200800871 (1H，d，J= 8· 2Έζ)，6· 96-6· 99(1H，m)，7· 14-7· 17(1H，m)， 7.27-7.40(5H，m) ’ ’ (參考例59 - 1) 2 - (4 -苄氧基—3 —曱氧基苯亞磺醯基）_ j —溴曱 基- 5-氟- 3-甲苯 將5-氟-2-碘- 3-甲基苯甲酸乙酯（參考例16 一 17)(4. 0g)、4 -苄氧基—3 —甲氧基苯硫醇（參考例19一 1)(2· 13g)、麥（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(792呢）、（氧基 一 2’1伸本基）雙（一苯基膦）（932mg) '第三丁醇鉀 (1.46g)及曱苯（60mL)之混合物在i〇(TC攪拌4〇分鐘。此 反應混合物待冷卻後用醋酸乙酯稀釋，加入F1〇risil(註 冊商標、和光純藥製）（1 〇g)，在室溫下攪拌丨小時。此反 應混合物通過Ceiite(註冊商標）矽藻土層進行過濾，用 醋3文乙i曰洗知：。濾液以食鹽水洗務，用無水硫酸鎂乾燥， 在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製 書（洗提液：5%至20%醋酸乙酯/己烷之梯度洗提），得2一 (4-苄氧基-3-甲氧基苯亞磺醯基）-5 一氟- 3-甲基 苯甲酸乙酯（2.48g)。 在0C下，將氫化銘链（1〇 5mg)加入至2 - (4 -节氧基一 3 -甲氧基苯亞磺醯基）-5 -氟-3 -甲基苯曱酸乙醋 (9 8 5mg)及四氫咬喃（2 0mL)之混合物中。在相同溫度下授 拌2 0分鐘後，在〇 °c加入水。此反應混合物用二乙_稀 釋。將此混合物注入於2m〇 1 /L鹽酸中，其水層用二乙鍵 萃取。其有機液層依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 153 200800871 水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製 之[2-(4-苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）_5_氟— 3 -曱基苯基]曱醇。 在0°C下，將四溴化碳（1· I5g)及三苯基膦（9〇9mg)依序 加入至粗製之[2 - (4-节氧基—3 —甲氧基苯亞磺醯 基）-5 -氟-3 -曱基苯基]甲醇及二氯甲烷（2〇mL)之混 合物中。此混合物在相同溫度下攪拌丨小時後，在減壓下
濃縮溶劑，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提 液：2%至15%醋酸乙酯/己烷之梯度洗提），得目標化合物 (1.〇〇g) ° Η - NMR(CDCh) δ ppm · 2.36(3H, s),3.77(3H,s),4 75 (2H，s)，5· 08 (2H，s)，6· 41(1H，dd，J= 8· 5, 2· 2HZ)，6· 64 (1H，d，J= 2· 2Hz)，6.72 (lH，d，J=8.5Hz)，6.97-6.99 (lH，m)，7.13-7.16(lH，m)，7·27-7·40 (5H，m) (爹考例6 0 - 1 ) φ 3 - (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）—5 —二氟〗 基-4-羥基苯甲腈 將3- (4-苄氧基-3-甲氧基苯亞磺醯基）—5-二氟 曱基-4 -甲氧曱氧基苯甲腈（628mg)(參考例24 —4)、濃 鹽酸（lmL)及四氫呋喃（i〇mL)之混合物在7(rc攪拌整夜。 此反應混合物用醋酸乙酯與水進行分液。其有機液層用無 水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得目標化合物 C417mg) ° 丽R(CDC13) 5 ppm : 3· 85(3H，s)，5· 14(2H，s)，6· 72- 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 154 200800871 7. 〇7(4H, m), 7. 29-7. 43(5H, m), 7. 84-7. 86(2H, m) (參考例61 - i) 1 一 [2 - (4 —苄氧基一 3 -甲氧基苯亞磺醯基）一 3, 5一 -一氣本基]乙醇 在〇 C下’將甲基氯化鎂（3m〇1/L四氫呋喃溶液、〇. 6mL) 滴加於2 - (4 -苄氧基_3 -曱氧基苯亞磺醯基）—3, 5 一 一氟苯曱醛（參考例25 - l)(579mg)及四氫呋喃（l〇mL)之 混合物中，在相同溫度下攪拌丨小時。此反應混合物加入 飽和氯化銨水溶液（15mL)後用二乙醚萃取。其有機液層用 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠中 壓管柱色析法進行精製（洗提液：0%至33%醋酸乙酯/己烷 之梯度洗k ) ’得目標化合物（535mg)。 Η - NMRCCDCh) δ ppm ： 1. 41 (3H, d5 J = 6. 4Hz), 2. 03 〇H，d，JUHz)，3.82(3H，S)，5.09(2H，S)，5·45-5·60 (lH，m)，6· 50-6· 60(lH，m)，6·70-6·85(3Η，ιη)，7·20-7·45 • (6H, m) 依與參考例61 - 1相同方法，使用對應之曱酸及烧基鹵 化鎂以代替2- (4-苄氧基—3-甲氧基苯亞磺醯基）一 3, 5 - 一氟本曱越及曱基氯化鎂，合成得參考例η — 2〜 參考例61 - 3。此等示於表17。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 155 200800871 [表 17]
_ 參考例61 - 2〜參考例61 - 3之物性值係如下示。 (參考例61-2) 'H-NMRCCDCI ) δ ppm :0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60-L75 (2H, m), 2.02 (1H, d, 3 4.1Hz), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.25-5.35 (1H, m), 6.55-6.60 (1H, m), 6J0-6.85 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m) (參考例61-3) 1H—NMR(CDC13) δ ppm:2.46 (1H，d, J=4.1Hz), 3.78 (3H，s)，5.13 (2H，s)，6.35 (1 H，d, J=4.1Hz), 6.81 -6·83 (3H，m), 7。1卜7.18 (2H, m), 7.23-7·27 (2H，m)，7.30-7.4 3 (9H, m), 7.52-7.54 (1H, m) (參考例62- 1) 1 - [2 -（4 -苄氧基- 3 -曱氧基苯亞磺醯基）- 3, 5 -二氟苯基]乙酮 在〇°C下，將三乙胺（(K 922mL)及三氧化硫•吡啶錯合 物（632mg)之二曱亞颯（2· 7mL)之混合物依序加入至1 -[2 - (4 -苄氧基—3-甲氧基苯亞磺醯基）-3, 5-二氟苯· 基]乙醇（參考例61 - l)(532mg)及二甲亞颯（5· 3mL)之混 156 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 合物中。此反應混合物在室戸τ % 此占 / 、 啦至7皿下攪拌1小時。於反應混合 物中加入水（32mL)並攪拌3〇公供 . 、、 刀麵。濾取固體，用水（3mL) 洗務5次’在減壓下進行乾择 j轧知，得目標化合物（487mg)。 H-臓（CDC1以卿：2.57(3Hs)，3.83(3h，s)5.i〇 (2H,s), B.T〇-6.80(2H,m),6.85^〇〇(3H mX7 7.45(5H?m) (參考例62 - 2)
1- [2 - (4 -苄氧基 - 3 - -一氣苯基]丙-1-酉同 甲氧基苯亞磺醯基）-3, 5 - ’使用1 - [2 -（4 -苄氧 ’5 - —氣苯基]丙~ 1-醇 〜曱氧基苯亞磺醯基）一 依與參考例6 2 - 1相同方法 基-3 -曱氧基苯亞石黃醯基）—3 代替1 - [ 2 -（ 4 -苄氧基—3 3, 5-二氟苯基]乙醇，合成目標化合物。 - NMR(CDC13) 5 ppm : 1· 18(3H，t，7· 3Hz)，2· 85 (2H, q, 7. 3Hz), 3. 83(3H, s), 5. 11(2Η, s), 6. 70-6. 80
(2H，m)，6. 80-6. 95(3H，m)，7. 25-7. 45(5H，m) (參考例63 - 1) (EZ)- 3 - [2 - (4-苄氧基-3一曱氧基苯亞磺醯基）_ 5 -氟- 3 -曱基苯基]丙烯腈 在氬氣環境及0°C下，將氫化鈉（6〇%、74mg)加入至氛 曱基膦酸二乙酯（327mg)及四氫呋喃（6mL)之混合物中。此 混合物在相同溫度下攪拌10分鐘後，加入2 — (4 —节氧 基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）-3, 5 -二氟苯曱醛（參考例 25- l)(470mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時後加入氯 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 157 200800871 化銨水溶液。此混合物用醋酸乙酯萃取。有機液層依次以 碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾^，在減 壓下進行濃縮。其殘留物與甲醇一起進行粉碎f濾取固 體’用甲酵洗條’得目標化合物（376mg)。 ^ - NMR(CDCl3) 3 ppm : 2. 40-2· 45(3H，m)，3· 75-3 85 (3H,m), 5.05-5.10(2H,m),5.40-5.80(lH,m),6.3〇_6 4〇 (3H，m)，6· 50-6· 75(2H，m)，7· 05-8· 20(8H，m) (參考例6 4 - 1 ) • [2 - (4-經基-3-曱氧基苯續醢基）苯基]苯甲嗣 在室溫下，將三乙胺（2. lmL)及三氧化硫•吡啶錯合物 (1 · 2Og)之二甲亞颯（3祖l)之混合物依序加入至[2 — (4 一 苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）苯基]苯甲醇（參考例 61 3)(1. 29g)及一曱亞石風（6mL)之混合物中。此混合物在 相同溫度下攪拌2小時後再加入三乙胺（〇 61mL)及三氧 化硫· σ比咬錯合物（479mg)。此混合物在室溫攪拌2小時， _在60°C攪拌2小時後，在室溫下加入水（3〇mL)，用醋酸 乙醋（80mL)稀釋。分離之有機相依次以2m〇i/L鹽酸、水、 飽和;5反酸虱鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥， 在減壓下進行濃縮，得粗製之[2- (4 —苄氧基—3 —曱氧 基苯亞磺醯基）苯基]苯曱酮。 在冰浴攪拌下，將過氧間苯曱醯氯（2· 4g)加入至粗製之 [2 - (4-苄氧基—3 —曱氧基笨亞磺醯基）苯基]苯甲酮及 一氯曱烧（30mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌 小時。於混合物中加入2〇%亞硫酸氫鈉水溶液（5mL)、 312XP/發明說明書(補件)/96_〇3/95143900 158 200800871 2mol/L氫氧化鈉水溶液（30mL)及醋酸乙酯（i〇〇mL)。分離 之有機液層依次以2mo 1 /L氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫 鈉水溶液、食鹽水洗滌，在減壓下進行濃縮。其殘留物與 甲醇一起進行粉碎，濾取固體，得[2 - (4 -苄氧基-3 -甲氧基苯磺醯基）苯基]苯曱酮（955mg)。 在冰冷攪拌下，將四氣化鈦（〇· 34mL)加入至[2 - (4 一节 氧基-3 -甲氧基苯磺醯基）苯基]苯甲酮（955mg)及二氯 _曱烷（15mL)之混合物中，在相同溫度下攪拌15分鐘。於 合物中加入2mol/L鹽酸（15mL)及醋酸乙酯（70mL)。分 难有機液層依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗 滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，其殘留物以 石夕膠官柱色析法進行精製（洗提液：由己烷至3〇%至7〇% 醋酸乙酯-己烷之梯度洗提），得目標化合物（773mg)。 NMR(CDCl3)(5ppm : 4.00(3H，s)，6.04(1H，s)，6.97 (lH，d’J = 8·6Ηζ)，7·27 - 7·30(1Η，πι)，7·43 — 7·63(7Η，πι)， _ 7· 78-7· 80(2H，m)，8· 09-8· 12(lH，m) (參考例6 5 - 1) 2 -（4 -苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基3, 5_二氟 苯曱酸 將2- (4-苄氧基-3-曱氧基苯亞磺醯基）_3,5_二 氟苯曱醛（芩考例25 - l)(3g) '過氧硼酸鈉4水合物 (4.18g)及醋酸（i5、5mL)之混合物在49艽攪拌n小時。 此反應混合物待冷卻至室溫後加入水（6511^)。此混合物用 醋酸乙酯萃取2次，其有機液層依次以lm〇1/L硫代硫酸 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 159 200800871 鈉水&液、水洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進 行濃縮，得目標化合物（3· 25g)。 H- _(CDC13) (5 ppm : 3· 92(3H，s)，5· 17(2H，s)，6· 90-6_95(1Η，π〇，7·00 — 7·15(2Η，ιη)，7·25-7·45(6Η，πι)，7·60 — 7· 75(1H，m) (參考例66 - 1 )
1 一 [5-氟- 2 -（4-羥基-3-曱氧基苯磺醯基）一3一 曱基苯基]乙酉同 在室溫攪拌下，將過氧間苯曱醯氯（1· 158g)加入至1 -[2一（4-苄氧基-3-甲氧基苯亞磺醯基）一5一氟-3一 甲基笨基]乙酮（參考例26 — 2)(532mg)及二氯曱烷（2〇mL) 之此合物中並攪拌整夜。將反應混合物通過胺丙基石夕膠過 慮’再用二氣曱烧洗提。濾液在減壓下進行濃縮，得粗製 之1- [2 -（4-苄氧基一 3-曱氧基苯磺醯基）-5 一氟一 3-曱基苯基]乙酮。 馨 在至溫攪拌下，將四氯化鈦（50 9mg)加入至粗製之1 — [2 -（4 -苄氧基一 3 -甲氧基苯磺醯基）—5 一氟一 3 —曱 基本基]乙酮及二氣甲烧（2〇mL)之混合物中，在室溫下攪 拌10分鐘。於反應混合物加入lm〇l/L鹽酸，分取有機液 層，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物以 矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 1 /1) ’得目標化合物（2 9 8mg )。 NMRCCDCls) ά ppm ： 2. 53(3H, s), 2. 72(3H, s), 3. 97 (3H，s)， 6· 80(1H，dd，J = 7· 6, 2· 5Hz), 6· 95(1H，dd，J = 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 160 200800871 B. 8,2.5Hz), 7. 〇〇 = 8. 2Hz), 7. 54( 1H, d, J = 1· 9Hz)，7. 60(1H，dd，8· 3, 2· 1Hz) 依與參考例48- 1相同方法’使用對應之二苯硫以代替 1 — [2_ (4_苄氧基—3 —甲氧基苯亞磺醯基）_ 5_氟— 3-甲基笨基]乙酮，合成得參考例66_ 2〜參考例⑽― 5。此等示於表18。 「矣 ΙΟΊ L衣i δ」 參考例 構造式 參考例 構造式 • 66-1 66- 4 66-2 〇、 &δ-5 〇、 66-3 參考例66 - 2〜參考例66 - 5之物性值係如下示。 φ (參考例66-2) 'H-NMRCCDCO δ ppm: 1.81 (6H, s), 2.39 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.17 (1H, s), 6.86-6.88 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=8e5Hz), 7.19-7.22 (1H, in), 7.43 (l.H, dd ,J=8.5, 2.2Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz) (參考例66-3) "H-NMRiCDCl) δ ppm:2.61-2.69 (3H, m), 3.96 (3H, s), 6.79 (1H, t, J=54〇4Hz), 3 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.01-8.0 5 (1H, m), 8.49-8.53 (1H, m) (參考例66 - 4) 161 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 200800871 ^-NMRiCDCl) δ ppm:2.05-2.14 (2H? m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3 3.94-3〇99 (3H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m)5 7.57 -7.69 (2H，m)，8.28-8.34 (1H, m) (參考例66-5) 'H-NMRCCDCO δ ppm:2.50-2.70 (3H, m),3e90-4.00 (3H, m), 5.45-5〇65 (1H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.90-7.45 (4H, m), 8.15-8.50 (1H, m) (參考例67-1) 4 -（4-氟-2-曱氧甲基- 6 -甲基苯磺醯基）一2一甲 氧基酚 在鼠氣私丨兄及0C下’將氣化納（6〇%、46mg)加入至[2 - (4-苄氧基- 3-甲氧基苯亞磺醯基）—5 一氟—3-甲基 苯基]曱醇（簽考例58 - l)(40〇mg)及N，N -二甲基甲醯胺 (5mL)之混合物中。在相同溫度下攪拌1〇分鐘後，在室溫 下加入碘化曱基（〇. 19mL)，並在室溫下攪拌3小時。此反 應混合物加入水（5mL)，再用醋酸乙酯萃取。分離之有機 液層依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無 _水硫酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，得粗製之2- (4 一苄 氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基）—5 —氟—丨-曱氧甲基一 3 -甲苯。 土 在0 C下，將過氧間苯甲醯氯（丨· lg)加入至粗製之2 一 (4 -苄氧基-3 -甲氧苯基亞磺醯基）—5_氟一 i 一曱氧 甲基-3-甲苯及二氯甲烷（1〇mL)之混合物中並攪拌12 小時。此反應混合物用醋酸乙酯與2m〇1/L氫氧化鈉水溶 液進行分液，其有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食 鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 162 200800871 製之2 -（4 -苄氧基-3-甲氧基苯磺醯基）一5-氣一 i-曱氧甲基- 3 -曱苯。 在〇°C下，將四氯化鈦（170mg)加入至粗製之(4 一节 氧基- 3-甲氧基苯石黃酿基5一氟- 1—甲氧曱基一 3_ 曱苯及二氯甲烷（l〇mL)之混合物中，並攪拌15分鐘。於 反應混合物中加入2mol/L鹽酸，再用醋酸乙酯萃取。其 有機液層依次以飽和碳酸氫納水溶液、食鹽水洗務，用無 水硫酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱 鲁色析法進行精製（洗提液：10%至50%醋酸乙酯/己烧之梯 度洗提），得目標化合物（322mg)。 沱-丽R(CDC13) (5 ppm : 2· 53(3H，s)，3· 48(3H，s)，3· 93 (3H，s)，4· 99 2H，s)，6.02(lH，S)，6.87-6·89(1Η，ιη)，6·96 (1H，d，8· 5Hz)，7· 27(1H，dd，J = 8· 5, 2· 2Hz)，7· 39- 7· 42(1H,m) (參考例68 - 1) 拳 [5 -氟-2 -（4-羥基-3-曱氧基苯磺醯基）一 3一曱 基苯基]乙腈 在室溫下，將氰化鉀（36 Omg)加入至2 - (4 -节氧基-3 -曱氧基苯亞石黃酸基）-1 一溴甲基一 5 —氟一 3 一曱苯 (參考例59 - l)(449mg)、乙醇（l〇mL)、水（lmL)及二曱亞 砜（5mL)之混合物中。此混合物在80艺攪拌3小時。於混 合物加入水後用醋酸乙酯萃取。其有機液層依次以水、食 鹽水洗蘇’用無水硫酸鎮乾餘。在減壓下進行濃縮，得粗 製之2 -（4-苄氧基一 3-甲氧基苯亞磺醯基）一 5 一氟一 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 163 200800871 3-曱基苯基]乙腈。 在〇°c下，將過氧間苯曱醯氯（67〇mg)加入至粗製之2一 (4苄氧基3甲氧苯基亞石黃酿基）-5 -氟-3-甲基 笨基]乙腈及一氯甲烧（gmL)之混合物中後，在室溫下攪拌 12小時。將反應混合物於醋酸乙酯與2m〇1/L氫氧化鈉水 /合液之間進行分液，其有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶 液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓 得粗製之2- U-节氧基-3—甲氧基苯續酿基丁): 響默-3-甲基苯基]乙腈。 在Ot：下，將四氯化鈦（286mg)加入至粗製之2 — (4—苄 氧基-3 -甲氧基苯磺醯基5—氟_3_甲基苯基]乙腈 及二氯甲烷（10mL)之混合物中，並攪拌15分鐘。於反應 混合物中加入2mol/l鹽酸，再用醋酸乙酯萃取。其有機 液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色^ •法進行精製（洗提液：15%至45%醋酸乙酯/己烷之梯度洗 提）’得目標化合物（277mg)。 Η -麵（CDC13) 6 ppm : 2· 54(3H，s), 3· 94(3H，s)，4. 44 (2H, s), 6. 08(1 Η, s), 6. 98-7. 01(2Η, m), 7. 22-7. 24 UH, m)，7· 36(1Η，dd，I = 8· 5, 2· 2Hz)，7· 4G(1H，d，J = 2.2Hz) (參考例69 - 1) 5 -氟- 2 -（4 _羥基- 3 -甲氧基苯磺醯基）一 3 一甲基 苯曱酸甲酯 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 164 200800871 在氩氣環境及室溫擾拌下，將4 -节氧基-3 -甲氧基 苯硫醇（參考例19- l)(4.43g)及第三丁醇鉀（3 03g)依次 加入至5 -氟-2 -碘-3 -甲基苯曱酸乙酯（參考例u -17)(8.31g)、參（二苯亞甲基丙酮）二|巴（〇)(165g)、（氧 基二-2，1-伸苯基）雙（二苯基膦）（1· 94g)及曱苯（6〇mL) 之混合物中。此混合物在10(rc攪拌丨小時。將反應混合 物待冷卻後用醋酸乙酯稀釋，加入F1〇risil(註冊商標、 和光純藥製）（15g)，在室溫下攪拌丨小時。將反應混合物 通過Ce 1 i te (注冊商標）石夕藻土層過滤，用醋酸乙酯洗提。 濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃 縮。其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：3%至 15%醋酸乙酯/己烷之梯度洗提），得2 — (4 -节氧基—3- 曱氧基苯亞磺醯基）-5 -氟-3 -甲基苯甲酸乙酯 (5.42g)。 在室溫下，將2 _ (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯 籲基）- 5 -氟-3-曱基苯甲酸乙醋（5· 42g)、2mol/L氫氧 化鈉水溶液（20mL)、1，4-二嘮烷（60mL)及曱醇（20mL)之 混合物攪拌6小時。於反應混合物加入醋酸乙酯及2mo 1 /l 鹽酸。分取之有機液層依次以水、食鹽水洗滌2次，用益 水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，得粗製之2 - (4 -节 氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基）-5 -氟-3-甲基苯甲酸。 在室溫下，將碳酸鉀（323mg)及碘化曱基（(K22mL)依序 加入至粗製之2 - (4 -十氧基-3 -曱氧基苯亞續酿基）— 5 -氟-3-甲基苯甲酸及N，N -二曱基曱蕴胺（5mL)之混 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 165 200800871 合物中’並在相同溫度下授拌2小時。於反應混合物加入 2m:l/L鹽酸’再用醋酸乙酯萃取。將有機液層依次以碳 酸氫鈉水/合液、食鹽水洗務，用無水硫酸鎮乾燥後，在減 壓下進行濃縮’得粗製之2-(4-节氧基—3—甲氧基苯 亞磺醯基)—5 —氟—3 —曱基苯甲酸甲酯。 在0^下，將過氧間苯甲醯氣（930mg)加入至粗製之2一 -苄氧基- 3 -曱氧基苯亞磺醯基）—5 一氟—3 一曱基 馨苯甲酸甲醋及二氯曱烧（1〇mL)之混合物中後，在室溫下擾 拌5小％。加入2m〇i/L氫氧化鈉水溶液及醋酸乙酯。此 /心合物用醋酸乙酯與水進行分液，其有機液層依次以飽和 碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減 壓下進行濃縮，得粗製之2 — (4_苄氧基—3_曱氧基苯 磺醯基）-5 -氟-3 -曱基苯曱酸曱酯。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（333mg)加入至粗製之2 一 (4-苄氧基- 3-甲氧基苯磺醯基）一 5一氟_ 3一甲基苯 _曱酸甲醋及二氯曱烧（l〇mL)之混合物中，並攪拌15分 鐘。此反應混合物在冰浴攪拌下注入冰水中後，用二氯甲 烧稀釋。分離之有機液層依次以2mol/L鹽酸、食鹽水洗 務’用热水硫酸錤乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以 石夕膠管柱色析法進行精製（洗提液：30%至35%醋酸乙酯/ 己烧之梯度洗提），得目標化合物（341mg)。 'H - NMR(CDCh) d ppm ： 2. 51(3H? s)5 3. 96(3H, s), 4. 01 (3H, s), 6. 05( 1H, s), 6. 98-7. 01 (3H, m), 7. 64( 1H? dd, J-8·2,2·2Ηζ)，7.67(lH，d，J=2.2Hz) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 166 200800871 (參考例70 - 1) 3，5 -二氟-2 -（4 -羥基-3 -甲氧基苯石黃基）苯甲 酸 在氳氣環境及室溫下，將2 - (4 -苄氧基-3-甲氧基 本石黃醯基）-3, 5 -二氟苯曱酸苄醋（參考例25 一 5)(686mg)、10%把石炭（I40mg、含水量50%)及二氯曱燒/醋 酸乙酯=1/1混合溶液（26mL)之混合物攪拌2小時。過淚 此反應混合物以去除不溶物後，將濾液在減壓下進行濃 ⑩、纟佰。殘留物以一氯曱烧/己烧=2 /1混合溶液（9 mL )粉碎， 其固體用己烷過濾後以二氯曱烷/己烷=1/1混合溶液 (3mL)洗滌5次，得目標化合物（412mg)。 -丽R(DMS0 - de) 6 ppm : 3· 81(3H，s)，6· 95-7· 05(lH，m)， 7· 35-7. 65(4H，m)，10· 48(1H，s)，14. 08(1H，br) (參考例71 - 1) 4 -（2 -苄基苯石黃醯基）-2 -曱氧基紛 鲁 在氫氣私境及室溫下’將[2 - (4 -节氧基-3 -甲氧基 本石頁基）本基]苯基甲醇（參考例61 - 3) (600mg)、1 〇%把 碳（300mg、含水量50%)及醋酸乙酯（15mL)之混合物授拌 14小時。將反應混合物通過Celite(註冊商標）矽藻土層 過濾，在減壓下進行濃縮，得目標化合物（442mg)。 4 -丽R(CDC13) (5 ppm : 3· 83(3H，s)，4· 35(2H，s)，5· 99 (1H，s)，6· 88 -6· 92(3H，m)，7· 07-7· 20(4H，m)，7· 30-7· 47 (4H，m)，8· 19-8· 21(1H，m) (參考例72- 1) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 167 200800871
(3 -碘-4,5 - ¥氧基苯磺醯基）_3_ 在室溫下，將N -碘琥珀醯亞胺（58〇mg)加入至5_氟 甲基苯甲腈（參 物中，並攪拌2 2 - (4 _羥基- 3 -曱氧基苯磺醯基）一 3 一甲基 考例34 - 42)(69〇mg)及乙腈（i〇mL)之混合物中 小時。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋後加入2m〇1/L鹽 酸。分取之有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水 洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之 5 -氟-2- (4-羥基-3-曱氧基-5 -碘苯磺醯基 3 -曱基苯曱腈。 在室溫下，將碳酸鉀（594mg)及碘化甲基（9i4mg)加入至 粗製之5-氟-2 -（4-羥基- 3 -曱氧基—β 一碘笨磺醯 基）-3 -曱基苯曱腈及Ν，Ν —二曱基曱醯胺（1〇mL)之混合 物中，並在相同溫度下攪拌12小時。於混合物中加入 2mo 1 /L鹽酸後用醋酸乙酯稀釋。分取之有機液層依次以 _飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。 在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製 (洗提液：醋酸乙酯/己烷=3/1)，得5—氟—2—(3—換_ 4,5 -二甲氧基苯磺醯基）—3 -曱基苯甲腈（939mg)。 在室溫下，將三溴化硼（lm〇l/L二氯甲烧溶液、8· 加入至5 -氟-2 - (3 -破-4, 5 -二甲氧基苯磺醯基）— 3-曱基苯甲腈（939mg)及二氯甲烷（6mL)之混合物中，並 擾拌60小時。加入甲醇（imL)後用醋酸乙酯稀釋，依次以 水、食鹽水洗滌，在減壓下進行濃縮，得粗製之2— (3, 4一 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 168 200800871 二羥基-5 -碘苯磺醯基）—5 —氟_3 —甲基苯甲腈。 在室溫下，將苄基溴化物（0 73mL)加入至粗製之2一 (3, 4 -二羥基-5-硪苯磺醯基）-5 -氟—3 -甲基苯甲 腈、碳酸鉀（L40g)及N，N —二曱基甲醯胺（1〇mL)之混合 物中並攪拌1小時。再於6(rc攪拌丨小時。於混合物中 加入2mol/L鹽酸後用醋酸乙酯稀釋。分取之有機液層依 次以2mol/L氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、食 鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。其殘 留物與甲醇（15mL)—起進行粉碎，濾取固體，用甲醇（5社) 洗滌3次，得5 -氟-2 - (3 -碘-4,5 -节氧基苯磺醯 基）一 3 -曱基苯甲腈（938mg)。 NMR(CDC13) δ ppm : 2· 62(3H，s)，5· 13(2H，s)，5· 22 (2H，s)，7· 18一7· 20(1H，m)，7· 32 —7· 46(11H，m)，;· 68 (lH，d，J=2.2Hz)，7.93(lH，d，J=2.2Hz) (參考例73- 1) 5 -氟-2- (3 -氰基-4, 5-苄氧基苯磺醯基）一 3一甲 基苯甲腈 在氬氣環境下，將5 -氟-2 - (3—碘-4, 5 —节氧基苯 磺醯基）-3 -甲基苯甲腈（參考例72 — 1 )(938mg)、氰化 銅（I)(548mg)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(7〇mg)、氰 化四乙銨（239mg)、1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵（17〇nJ) 及1，4 -二哼烷（1 〇mL)之混合物在迴流下攪拌}小時。將 反應混合物通過Celite(註冊商標）矽藻土層過濾，用醋 酸乙酉曰洗提。濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後在 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 169 200800871 減壓β下進打濃縮。其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製 (洗提液：己烧/醋酸乙醋=2/3)，得粗製生成物。殘留物 與曱醇（10mL)—起進行粉碎，濾取固體，用曱醇（3mL)洗 滌5次，得5 -氟-2_ (3_氰基—4, 5 —苄氧基苯磺醯 基）-3 -曱基苯甲腈（494mg)。 H- NMR(CDCh) δ ppm ： 2. 64(3H5 s)5 5. 26(2H, s)5 5. 39 (2H，s)，7· 20-7· 23(1H，m)，7· 32-7· 46(11H，m)，7· 67 (1H，d，J= 2· 2Hz)，7· 88(1H，d，J= 2· 2Hz) •(實施例1 - 1) 5 -（4 -乙基苯磺醯基）_ 3 -硝基苯—i 2 _二醇（化合 物 1 - 1) 在室溫攪拌下，將氯化鋁（237mg)加入至4- (4-乙基 苯磺醯基）-2 -曱氧基-6 -硝基酚（參考例36 -l)(240mg)及醋酸乙酯（7mL)之混合物中，再滴加π比咬 (〇· 35mL)。此混合物加熱迴流1夜。待冷卻後將粉碎之冰 書以少量分批加入至反應混合物，將不溶物加入至lm〇l/L 鹽酸中。分取之有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾 燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱 (Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯甲烷洗提後將濾液 濃縮，得目標化合物（205mg)。 !H- NMR(CDCl3) 5 ppm ： 1. 24(3H, t, J= 7. 7Hz)5 2. 71 (2H，q，J= 7· 6Hz)，7· 35(2H，d，J= 8· 2Hz)，7· 70(1H, d，J = 1· 9Hz)，7· 85(1H，d，J=8. 2Hz)，8· 30(1H，d，J=2· 2Hz)， 10. 95(1H, br s) 3UXP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 170 200800871 (實施例1 - 2) 5 -（2 -氯- 6 -三氟甲基苯磺醯基）_ 3 -硝基笨〜 1，2 -二醇（化合物1 — 2) 將4 - (2 -氯—6 —三氟甲基苯磺醯基）—2一甲氧基、 6 -硝基酚（參考例36 - 35)(485mg)、47%溴化氫酸水二液 (2mL)及醋酸（i〇mL)之混合物在攪拌下照射微波，以 °C加熱5分鐘。此反應混合物在減壓下進行濃縮，其殘留 物與醋酸乙酯一起進行粉碎後濾取得目標化合 響（345mg)。 NMRCDMSO- de) 5 ppm ： 7. 42( 1H? d? J = 2. 5Hz), 7. 88^ 7· 96 (2H，m)，7. 98-8· 04(1H，m，8· 2, 1· 3Hz)，8· 14 (1H，dd，J= 8· 0, 1· 1Hz), 11· 13(ih，br) (實施例1 - 4 5 ) 2- (3,4 -二羥基-5 -硝基苯磺醯基）_ 5_氟—3_甲 基苯甲腈（化合物1 - 4 5) • 在室溫攪拌下，將氯化鋁U.46g)及吡啶（2.65inL)依序 加入至5-氟-2-(4-羥基-3_甲氧基_5_硝基苯磺 L基）3甲基苯曱腈（參考例36 _ 45)(2g)及醋酸乙酯 (55mL)之混合物中。此混合物在8{rc攪拌2小時。此反 應混合物待冷卻至室溫後加入2m〇1/L鹽酸（2〇mL)。分取 有機液層依次以2mol/L鹽酸（20mL)2次、食鹽水洗滌， 用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得目標化合物 (1.9g)。 (實施例1 - 121) 312XP/發明說明書(補件)/96·03/951439〇〇 171 200800871 2- (3,4-二羥基_ 5_硝基苯磺醯基）_ 3,5_二氟苯 曱酸曱酯（化合物丨—121) 在室溫攪拌下，將氯化銘（222mg)及吼咬（0.32mL)依序 力入3’5 —氟-2- (4-經基-3-甲氧基一 5 -墙基苯 石黃酿基）苯甲酸甲酷（參考例36 - 1 18)(267mg)及醋酸乙醋 (6. 6mL)之混合物中。此混合物在迴流下攪拌2小時。此 反應混合物待冷卻至室溫後加入2m〇1/L鹽酸（8. 3mL)。分 取有機液層，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。並 殘留物用二氣甲烷/己烷=1/1混合溶液（2mL)進行粉碎了 濾取固體，用二氯甲烷/己烷=1/1混合溶液洗滌5 次，得目標化合物（2iimg)。 (實施例1 - 127) 1- [2 - (3, 4~二羥基—5 -硝基苯磺醯基）—3, 5 —二 氟苯基]乙酮（化合物1 — 12 7) 在室溫攪拌下，將氯化鋁（391mg)及吡啶〇· 569mL)依序 _加入至1 - [3, 5 -二氟-2 - (4 -羥基-3 -甲氧基- 5 - 硝基苯磺醯基）苯基]乙酮（參考例36 — 124)(455mg)及醋 酉文乙i曰(11 · 7mL)之混合物中。此混合物在迴流下攪拌3小 日守。此反應混合物待冷卻至室溫後加入2m〇1/L鹽酸 (14· 7mL)。分取有機液層，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下 進行濃縮。其殘留物用二氣曱烷/己烷=171混合溶液（4mL) 粉碎，濾取固體，用二氯曱烷/己烷=2/1混合溶液（2mL) 洗滌5次，得目樣化合物（362mg)。 依與實施例1 - 1或實施例1 — 2相同方法，使用對應之 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 172 200800871 3 -硝基苯-1，2 -二醇以代替4 - (4 -乙基苯磺醯基）-2 -曱氧基-6 -石肖基盼或4 - (2-氯- 6 -三氟曱基苯石黃 醢基）-2 -曱氧基-6 -硝基紛，合成化合物1-3〜1-44、1 - 46〜1 - 120、1 - 122〜1 - 126 及 1 - 129。此等示 於表19。
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 173 200800871 [表 19]
化合物 Να. 構造式 化合物 No. 構造式 1-1 1-S :夺科、 1-2 Sr0_ Φ 1-9 0、v〇- 1-3 ο: ♦.〇 1-10 0ν〇- ::xiux ο/χο 1-4 cfvo 1-11 V ：Asi7f ο/Νο 1-5 v 1-12 :¾ 1~S 0、v°- :¾ 0^0 1-13 :偷F 0◊、0 I-T oMb 卜14 :¾^ 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 174 200800871 表19(續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 175 200800871 表19(續）
31ZXP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 176 200800871 表19(續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 177 200800871 表19(續）
化合物 No. 構造式 化^&物 No. 構造式 卜57 1-64 ?： Vl :衫 1-58 F65 1-59 M5ac, OH 1-66 1-60 1-67 。私 1-61 1-68 oh水 卜62 。:w 〇h水 1-69 1-63 妙。, 1-70 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 178 200800871 表19(續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 179 200800871 表19(續） 化合物 No. 構造式 化合物 No. 構造式 1-85 1-92 OH 1-86 卜93 °Ι：Υ%ν 1-87 1-94 。: 1-88 1-95 1-89 1-96 球 卜90 1-97 球 1-91 。:丨執 1-98 ΟΗ
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 180 200800871 表19(續）
No. 構造式 化合物 m. 構造式 1-99 0H 1-106 °：〇^5 1-iOO 1-107 1-101 \-m V 卜102 1-109 I-I03 1-110 V a :如 〇/'〇 1-104 ~ Ml! 0Ύ_ a :A々a 1-105 1-112 ::齡 〇,、〇 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 181 200800871 表19(續）
化合物 No. 構造式 化合物 No. 構造式 1-113 〇% βο 1-120 OH 1-114 :祕 〇，、〇 M21 OH 1-115 :ώ〇σ οό °ο 卜122 OH Ml 6 °^°" 1 1-12S OH H17 Ν 1-124 。滅 OH 1-U8 0 0 ν、# 1-125 % °V/〇 X 0H I 1-119 %-°· 门 :成A? O' 0 1-126 OH 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 182 200800871 表19(續）
化合物1 - 3〜化合物1 - 12 9之物性值係如下示。 化合物1 - 3 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:3e80 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz 6 ),7.64-7.72 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 7.97 (1H, dd, J=7.7, L7Hz), 11.11 (1H ,br) 化合物1 - 4 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:3.89 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.94 (1H, d, J=2. 6 2Hz), 8.06-8.13 (1H, m, J=8.5Hz), 8.16 (1H, d, J=8.4Hz), 1L26 (1H, br) •化合物1-5 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppmT3e92 (3H, s), 7.47-7.54 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m), 7 6 e94-8.02 (lH, m), 8.21-8.31 (2H, m), 8.37-8.46 (1H, m), 1L25 (1H, br) 化合物1 - 6 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:3.75 (1H, d), 3.87 (3H, s), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 6 -7.74 (1H, m), 7.77-7.84 (2H? m), 7.92 (1H, d, J=2.2Hz), 8.12-8.20 (1H, m), 11.21 (1H, br) 化合物1 - 7 1H-NMR(DMSO"-d ) δ ppm:2.31-2.37 (6H, m), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz 6 ),7.56 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2e2Hz), 11.16 (1H, br) 183 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1 - 8 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2.87 (3H, s)? 3.00 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2„2Hz), 7.68 6 -7J6 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m) 化合物1 - 9 i-NMR(DMSOd ) δ ppm :7.43-7.52 (3H，m), 7.78-7.83 (1H，m)，7。87-7·90 (1H, 6 m)，8。0卜8。07 (1H，m), 11.10 (1H，br) 化合物1 -10 -NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.47 (1H, d，J=2.5Hz)，7.56-7.64 (1H，m)，7.65-7·73 (
6 1H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=2.2Hz), 11.04 (1H, br) 化合物1 -11 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.43-7.50 (3HS m), 7.88-7.96 (1H, m), 7.98-8.07 (2H, 6 m) 化合物1_ 12
^-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.35-7.45 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J 6 =9.2, 2.7Hz), 8.45 (1H, dd, J=9.2, 5.4Hz), 10.82 (1H, br) 0化合物1 -13 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.84-7.92 (2H, m), 7.95-8.04 ( 6 1H, m), 8.47 (1H, dd, J=9.1, 5.4Hz), 1L24 (1H, br) 化合物1 -14 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.49-7.55 (2H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 7.93 (1H, d, J= 6 1.9Hz), 8.00-8.02 (1H, m), 1L16 (1H, br) 化合物1-15 'H-NMR^MSO-d ) δ ppm:7.56 (1H, d, J=1.3Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 7.99 (1H, d 6 ,J=L9Hz), 8.23-8.31 (2H, m), 1L34 (1H, br) 184 312XP/發明說明書(補件)/90-03/95143900 200800871 化合物1 -16 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.38 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7〇4-7.50 (1H, m), 7-. 6 84 (1H, d, J=2.2Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 1L20 (1H, br) 化合物1-17 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.43-7.51 (1H? m), 7.51-7.62 (2H, m), 7〇75 (1H, d, J-8.1Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8Hz) 化合物1 -18 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2.42 (3H, s), 7.35-7.43 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=7.9Hz!
6 ),7.72 (1H, d? J=8.2Hz), 7.86-7.94 (1H, m), 8.07 (1H, s), 1L06 (1H, br) 化合物1 -19 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.44 (3H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7β83 (1H, d, J=2.2Hz 6 ),8.10-8.19 (1H5 m), 11.09 (1H, br) 化合物1 - 2 0 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.41 (3H, s), 7.39 (1H, d, J=2.5Hz), 7.46-7.55 (2H, m 6 ),7.86-7.94 (2H, m), 11.04 (1H, br) •化合物1 - 21 'H-NMRCDMSO-d ) 6 ppm:3.90 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.49 (1H, d, 6 J=2.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, d, J=3e2Hz), 7.91 (1H, d, J=2e2Hz), 11. 17 (1H, br) 化合物1-22 i-NMR(DMSO-d ) δ ppm:7.51-7.58 (1H, m)，7。63-7·74 (1H，m)，7·89-7β99 (1H，· 6 m), 8.14-8.23 (1H, m), 8.33-8.39 (1H, m) 化合物1 - 2 3 ___ — -- —〜 一~ --- 4-NMR(DMSOd ) δ ppm:2.24-2·35 (3H，m), 7.34 (1H, d，J=2.2Hz)，7。51-7.62 ( 6 2H, m), 7.83 (1H, d, J=2.3Hz), 7.88-7.98 (1H, m) 、 185 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1 - 2 4 'H-NMRiDMSO-d ) δ *ppm:7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 8〇06 (1H, d, J=2.3Hz), 8.37 (1 6 H, t, J=1.8Hz), 8.40 (1H, t, J=1.8Hz), 8.49 (1H, t, J=1.4Hz) 化合物1 - 2 5 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.52 (1H, d, J=2e3Hz), 7〇87 (1H, td, J=8.5, 2.6Hz), 7e 6 98 (1H, d, J=2e3Hz), 8.21 (1H, dd, J-8,5, 2.6Hz), 8.37 (1H, dd, J=8.9, 5.2Hz) 化合物1 - 2 6
^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.46-2.49 (3H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7〇86 (1H, d, j= 6 2.2Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz), 11.15 (1H, br) 化合物H 7 ^^NMRiDMSO-d ) δ ppm: 1.61-1.69 (4H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.75-2.84 (4H, 6 m), 7.30 (1H, d5 J=2〇2Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91 (1H, dd, J=7.7, L4Hz), 1L20 (1H, br) 化合物1 - 28 xH-NMR(DMSO~d ) δ ppm:2.44 (3H, s), 7.35 (1H, d, J=1.9Hz), 7.57 (1H, s), 7.60 6 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.9Hz), 8.09 (1H, d, J=8.5Hz), 11.18 (1H, br) 化合物1 - 29 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.35 (3H, s), 7.36-7.43 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=7.7Hz) 6 ,7.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.87 (1H, d, J=2.2Hz), 8.12 (1H, d, J=7e9Hz), 11.09 (1H, b r) 化合物1-30 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.72 (1H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1 6 H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=7.9Hz), 8.12-8.17 (1H, m), 11.29 (1H, br) 化合物1 - 31 186 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm: 1.99-2.06 (2H, m), 2.91 (4H, q, J=7〇3Hz), 7.41 (1H, d 6 ,J=2.5Hz), 7.46 (1H? d, J=7.9Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz) 化合物1 - 3 2 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm: 1.72 (4H, s), 2.51 (2H, s), 2.76 (4H, s), 7.30 (1H, d, j 1 6 =7.9Hz), 7.43 (1H, s), 7.57-7.65 (2H, m), 7.87 (1H, s), 1L07 (1H, br) 化合物1 - 3 3
^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.91-2.97 (3H, m), 2.99-3.05 (3H, m), 7.45 (1H, d), 7 6 .75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.24 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br) 化合物1-34 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.35-2.46 (3H, m), 7.09-8.44 (5H, m), 10.97 (1H, br) 6 化合物1 - 3 5 'H-NMRiDMSO-d^ δ ppm:3〇84 (3H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.1s 2.5Hz), 7.38-7.60 ( 3H, m), 7.92 (1H, d, j=2.2Hz)s 1L15 (1H, br) 0化合物1-36 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7e45-7e55 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=2e2Hz), 8,31 (2H, s 6 ) 化合物1-37 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7〇45~7e55 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 8.14 (2H, s 6 ) 化合物1-38 1H-NMR(DMS〇-d6) δ ppm:7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m)s 7.90-8.00 (1H, m) 187 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1 - 3 9 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.31 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7. 6 40 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2〇4Hz), 8〇82 (IH, d, J=2.4Hz), 1L08 (1H? br) 化合物1 - 4 0 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2e40-2〇45 (3H, m),7.08 (1H, d, J=L3Hz), 7.46 (1H, br 6 )，7。95 (1H, d，J=2.2Hz), 8.00-8.10 (1H，m), 8.15-8.25 (1H，m), 8.30-8·40 (1H, m) 化合物1 - 41
'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:〇e85-〇e95 (3H, m), 1.30-1.40 (2H, m)5 L60-1.70 (2H, 6 m)s 4.25-4.35 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7〇75-7〇95 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m) 化合物1 - 4 2 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:L30-L70 (6H, m), 2.95-3.10 (3H, m)s 7〇35~7.45 (1H, 6 m), 7.55-7.80 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 1L08 (1H, br) 化合物1 - 4 3 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2〇59 (3H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.93 (1H, d, J-2.5Hz 6 ),8.37 (1H, d, J=2.5Hz), 8.41 (1H, d, J=2.5Hz) 化合物1-44 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.44 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.30-7.35 (1H, m), 7.85 (1 6 H, d, J=2e2Hz), 7.95-8.05 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m) 化合物1-45 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2.60 (3H, s)5 7.46 (1H, d, j=2.1Hz), 7.76 (1H, dd5 J=9 6 .3, 2,4Hz), 7.92 (1H, d, J=2.1Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.2, 2.8Hz), 11.20 (1H? br) 化合物1-46 'H-NMRCDMSO-d^ δ ppm:2.55 (3H, s), 7A2 (1H, d, J=2.2Hz), 7e9〇-7.95 (1H, m | ),8.40-8.50 (2H, m), 11.11 (1H, br) j 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143卯0 188 200800871 化合物1 - 4 7 W-NMR(DMSO~d ) δ ppm:2·38 (3H，s), 7。35-7.50 (3H，m)，7.75-7.90 (3H, m)，1 6 1.07 (2H? br) 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.25-7.30 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70-7.85 (3H, 6 m), 11.00 (1H, br) 化合物1-49
'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.35-7.45 (1H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.10-8.20 (2H, 6 m), 1L05 (2H, br) 化合物1-50 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.40-7.50 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m)5 8e00-8e05 (1H, 6 m), 8.05-8J5 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m)s 11.12 (1H, br) 化合物1-51 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2,39 (3H, s), 7〇35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7 6 .65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 1L12 (2H, br) 化合物1-52 士-NMR(DMSCHd ) δ ppm:2.43 (3H, s)，7。25-7。35 (1H, m), 7·35—7。45 (1H, m)，7 6 •45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7。75-7.85 (1H, m), 8.Ό0-8.10 (1H, m)，1L19 (2H, br) 化合物1 - 5 3 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.35-7.45 (1H, m), 7；8〇-7.90 (1H, m), 7.90-8.10 (3H, 6 m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.23 (2H, br) 化合物1 - 5 4 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 189 200800871 1H-NMR(DMSO~d ) δ ppm:7.35-7.45 (1H, m), 7.60-7.85 (3H, m), 7.95-8.00 (1H5 6 m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.30-8.40 (1H，m), 8.40-8。45 (1H, m), 8.45-8.55 (1H，m), 11.01 (2H, br) 化合物1 - 5 5 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.40-7.50 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.95-8.05 (1H? 6 m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.12 (1H, br) 化合物1 - 5 6 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.35-7.45 (1H, m), 7〇90-8.00 (1H, m), 8.05-8.20 (4HS 6
m), 11.12 (1H, br) 化合物1 - 5 7 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.40-7.50 (1H, m), 7〇68 (1H, br s), 7.70-7.80 (1H, m) 6 ,7.90-8.00 (1H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 11.08 ( 1H, br) 化合物1 - 5 8 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.45-7.55 (1H, m), 7〇85-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, 6 m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.22 (1H, br) 化合物1 - 5 9 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.45-7.50 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.80-7.90 (1HS 6 m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 11.14 (1H, br) 化合物1 - 6 0 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 7.40-7.50 (1H, m), 7.95-8.05 (4H, m), 11.04 (2H, br) 6 化合物1-61 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.08 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (2H? m), 7 6 .80-7.85 (2H, m), 1L00 (1H, br), 11.33 (1H, br) 190 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143%0 200800871 化合物1 - 6 2 'Η-NMR(DMSO-d ) δ ppm:7.50-7.60 (1H，m)，8.10_8。20 (1H, m)，8.54 (1H，s)，8 6 „60 (2H, s), 11.09 (1H, br) 化合物1 - 6 3 1H-NMR(DMSO~d ) δ ppm :7.35-7.45 (1H, m), 7.70-7〇80 (1HS m)9 7.85-7.95 (2H, 6 m), 8.20-8.25 (1H, m), 1L08 (1H, br) 化合物1-64 -NMR(DMSO-d ) 0 ppm:7e45-7·55 (1H, m), 7.60-7J5 (3H，m)s 7.90-8.00 (1H, 6
m), 11.08 (1H, br) 化合物1 - 6 5 i-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7。40-7.45 (1H, m), 7.90-8.00 (1H，m)，8.25-8·35 (1H, 6 m)? 8.35-8.40 (1H, m), 8.62 (1H, s), 11.09 (1H, br) 化合物1-66 i-NMR(DMSO-de) δ ppm:7.50-7.55 (1H, m), 7.65-7。80 (2H，m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 11.14 (1H, br) 化合物1 - 6 7 1H~NMR(DMS〇-d ) δ ppm :7.45-7.55 (1H, m), 7.90-8=00 (3H, m)5 11.18 (1H, br) 6 化合物1-68 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7e45-7.50 (1H, m), 7.9〇-8β〇5 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, 6 m), 8.45-8.50 (1H, m)5 1L10 (1H, br) 化合物1 - 6 9 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (1H 6 9 m)，7。85-7.90 (1H, m), 8e25-8.35 (1H，m), 11.09 (1H，br) 191 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1-70 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7e30-7.40 (1Η, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.00-8.15 (2H, 6 m)s 8.30-8.40 (1H, m), 1L03 (1H, br) 化合物1 - 71 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7〇35-7e45 (1H5 m), 7.85-7.95 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8 6 .35-8.40 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)s 11.09 (1H, br) 化合物1 - 7 2
^NMRCDMSO-d ) δ ppm:L33 (3HS t, J=7.1Hz), 2.45 (3H, s), 4〇37 (2H, q, J=7.1 6
Hz), 7.55 (1H, d, J=2„0Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=2e5Hz) 化合物1-73 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7〇40-7e45 (1H, m), 7.65-7.95 (3H, m), 8.05-8.15 (1H, 6 m), 1L16 (1H, br) 化合物1-74 ^-NMRXDMSO-d^ 6 ppm :2.38 (3HS s\ 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7 β52 (1H，s), 7·80-7·90 (1H, m), 8·10-8β15 (1H, m)，11·12 (1H, br) φ化合物1-75 ^-NMRCDMSO-d^ δ ppm :2.43 (3H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m) 7 。85-7。90 (1H，m), 8.05-8.15 (1H, m), 1L11 (1H, br) 化合物1 - 7 6 ^-NMRiDMSO-d^ δ ppm:7.45-7.55 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8e25-8〇30 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 1L20 (1H, br) 化合物1 - 7 7 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7；50~7e60 (1H, m), 8.00-8.10 (2Ή, m), 8.15-8»20 (1H, 6 m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.22 (1H, br) 192 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1 - 7 8 1H-NMR(DMS〇-d6) δ ppm:7.50-7.60 (lH, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.35-8.45 (IH, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.21 (1H, br) 化合物1 - 7 9 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.42 (3H? s)? 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H5 m), 7 6 。90-8‘。00 (2H5 m)，8.15-8.20 (1H，m)5 11。22 (1H, br) 化合物1 - 8 0 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm :7.50-7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m)? 7.90-8.05 (3H, 6
m), 11.27 (1H, br) 化合物1 - 81 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.45-7.55 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.05-8.15 (1H? 6 m), 8.20-8.30 (1H, m), 11.27 (1H, br) 化合物1 - 8 2 W-NMR(DMSO-气)δ ppm:7.50-7.60 (lH，m)，7.95-8.05 (1H, m), 8.15-8.25 (1H， m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 1L22 (1H, br) φ化合物1 - 8 3 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.40-7.45 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, 6 m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 1L15 (1H, br) 化合物1-84 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.45-7.55 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8,05 (2H, 6 m), 8.15-8.20 (1H, m), 11.19 (1H, br) 化合物1 - 8 5 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, t, J=7.8Hz), 8.10 (1 6 H, d, J=2.2Hz), 8.44 (2H, d, J=7.8Hz), 11.25 (1H, br) 193 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1 - 8 6 ^-NMRCDMSO^d ) δ ppm:2.61 (3Η, s), 7〇40~7.50 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 6 , 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 11.15 (1H, br) 化合物1- 8 7
1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.40-7.50 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.20-8.25 (1H 6 ,m), 8.25-8.30 (1H, m), 11.02 (1H, br) 化合物1_ 8 8 i-NMR(DMSO_d ) δ ppm:7.45-7.55 (1HS m), 7.73 (1H, d，J=8.9Hz)，7。95-8。00 6
(2H, m), 11.13 (1H, br) 化合物1 - 8 9 1H-NMR(DMS〇-d ) 8 ppm:3.81 (6H, s), 6.80 (1H, t, J=2.2Hz), 7.00 (2H, d, J=2. 6 2Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 1L08 (1H, br) 化合物1-90 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:3.72 (3H, s), 3.86 (6H, s), 7.17 (2H, s), 7.40-7.50 (1 6 H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 11.01 (1H, br) 0化合物1 - 91 iH-NMlUDMSO-d ) δ ppm:2.28 (3H, s), 2·54 (6H，s)，7。11 (2H, s), 7.25-7.30 (1 6 H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 1L02 (1H, br) 化合物1-92
'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H 6 ,m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 1L02 (1H, br) 化合物1 - 9 3 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.40-7.50 (1H? m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (1H 6 ,m), 7.95-8.05 (2H, m), 10.94 (1H, br) 194 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1-94 'H-NMRCDMSO-d ) 5 ppm:2.77 (3H, s), 7β4〇-7.45 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 6 7.70-7.75 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 11.05 (1H, br) 化合物1 - 95 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.45-7.55 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, 6 m), 8.60-8.70 (1H, m), 10.91 (1H, br) 化合物1-96 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 7.45-7.55 (1H, m), 7.95-8^05 (1H, m), 8.25-8.30 (1H 6
,m), 8.40-8.45 (1H, m), 1L09 (2H, br) 化合物1 - 9 7 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.45-7.55 (IH, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.10-8.20 (1H 6 ,m), 11.23 (1H, br) 化合物1-98 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:6.60-6.90 (1H, m), 7〇25-7〇30 (1H, m), 7.55-7.60 (1H 6 ,m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 10.96 (1H, br) 0化合物1 - 9 9
擎 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:6.70-7.00 (1H, m), 7.40-7.50 (1HS m), 7〇60-7.70 (1H 6 ,m)s 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 11.11 (1H, br) 化合物1-100 ^-NMRCDMSO-d ) 6 ppm:7.35-7〇45 (1H, m), 7.68 (1H, t, J=54〇2Hz)? 7.80-8.00 6 (4H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 1L06 (1H, br) 化合物1-101 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.40-7.50 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=54e2Hz), 7.70-7.80 6 (1H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 11.02 (1H, br) 化合物卜102 195 M2XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7e50-7e60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7 JO-8.05 (3H 6 ,m), 1U5 (1H, br) 化合物1-103 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2〇66 (3H, s), 7.45-7.50 (1H, m), 8〇00~8〇05 (1H, m), 6 8.20-8.35 (3H, m), 11.02 (1H, br) 化合物1-104 ^-NMR(DMSO-d ) δ ppm:3〇91 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 8〇00-8〇05 (1H, m), 6 8.15-8〇25 (1H, m), 8.25-8.40 (2H, m), 1L08 (1H, br) ®化合物1-105 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7〇14 (1H, t, J=55.2Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 8.00-8.05 6 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 11.12 (1H, br) 化合物1-106
1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m)3 7.75-8.05 (4H 6 ,m), 1L15 (1H, br) 化合物1-107
^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7e35-7e45 (1H, m), 7.50-7.80 (3H, m), 7.90-8.00 (1H 6 ，m)，8。20-8。30 (1H, m), 1L12 (1H，br) 化合物1-108 2Hz), 7.83-7.89 (3H, m), 11.07 (1H, br) 化合物1-109 十 —- -一 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5Hz), 7.35 (1H, d, J=7〇6Hz), 7.42 (1H, t, J=7e3Hz), 7.53-7.63 (2H, m), 8.17 (1H, dd, 1=8.2, 1.3Hz), 8.26 (1H, d? J=2.2Hz), 11.00 (1H, br s) 196 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物1-110 -NMR(DMSO-d ) δ ppm:7.43 (1H，d，J=2.2Hz), 7.69 (2H，t，J=8.0Hz)，7。90 (1 6 H，d，』=2·2Ηζ), 8·04 (1H，dd, J=8.2, 1·6Ηζ)，8。25 (2H，dd，J二8·0, 1·4Ηζ)，11.06 (1H ,br s) 化合物1-111 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm :7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88-7.94 (2H, m), 7.99 (1H, d 6 ,J=2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=L9Hz), 11.00 (1H, br s) 化合物1-112
^-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2.28 (3H, s\ 2.29 (3H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7〇65 (1 6 H, dd, J=7.9, L9Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 10.00-1L92 (1HS m) 化合物1 -113 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.36 (3H, s), 2〇39 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=7e6Hz), 7.33 6 (1H, d, J=2.2Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.7, L4Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7〇90 (1H, d, J=L3Hz), 10.98 (1H, br s) 化合物1-114 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41 6 (2H, t, J=7e7Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6Hz), 7.80 (1H, d, J=2.2Hz), 7.94 (1H, d, J=7.9
Hz), 11.01 (1H, br s) 化合物卜115 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.29-7. 6 34 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.96 (1HS d, J=8.2Hz), 11.25 (1H, br s)^ 化合物1-116 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.52 (1H, d, J=2.3Hz), 8.08 (1H, d, J=2.3Hz), 8.77 (1 6 H, t, J=L4Hz), 8.82 (2H, d, J=L4Hz) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 197 200800871 化合物1 -117 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.59 (3Η, s), 7.47 (1H, d, J=2.6Hz), 7.93-7.95 (2H, m 6 ),8.23 (1H, d, J=2.2Hz) 化合物1-118 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:4.48 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=2.3Hz), 7.80-7.90 (1H, m 6 ),7·98 (1H, d，J=2.3Hz)，8.10-&20 (1H，m)，8β30-8·40 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m) 化合物1-119 "H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 1.85-2.05 (2H, m)s 3.25-3.30 (2H, m), 6.62 (2H, d, J= 6
9.0Hz), 7.35 (1H, d, j=2.1Hz), 7.63 (2H, d, J=9e〇Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz) 化合物1 -12 0 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm: 1.72 (6H, s), 2.38 (3H, s), 5.47 (1H, br), 7.21 (1H, d, 6 J=2.2Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 11.05 (1H, br) 化合物1-121 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:3.94 (3H, s), 7.45-7.55 (1H, m), T.55-7.65 (1H, m), 7〇 6 70-7.80 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 11.21 (1H, br) 化合物1-122 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 1.20-1.65 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2HS 6 m), 4.90-5.05 (1H, m), 7.35-7,50 (1H, m), 7.5〇-7„55 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)s 7.90-8.00 (1H, m), 10.78 (1H, br) 化合物1 -12 3 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:L38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.15-5.30 (1H, m), 7.45-7. 6 60 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 1L07 (1H, br) 化合物1-124 198 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7e2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.50-7.6 6 0 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 11.22 (1H, br) 化合物1-125 'H-NMRiDMSO-d ) 5 ppm:2e56 (3H, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=2.5Hz) 6 ,8.34-8.36 (1H, m), 8.64-8.67 (1H, m) 化合物1-126 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, 6 m), 7.95-8.00 (1H, m), 1L26 (1H, br), 14.14 (1H, br) ®化合物卜127 'H-NMRCDMSO-d ) δ ρρπι:2β65 (3H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7〇55~7JO <1H, m), 7. 6 85-7.90 (1H, m), 11.14 (1H, br) 化合物1-128 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: L16 (3H, t, J=7.1Hz), 2.97 (2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.5 6 0 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 1L06 (1H, br) 化合物1-129 φ 1H-NMR(DMS〇-d6) δ ppm :6.91-6.93 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m)3 7.86-7.88 (2H, m), 10〇90 (2H, br) (實施例2) 5 - (3-氮-5 -氟苯續酿基）-3-墙基苯- 1,2-二醇 (化合物2 - 1) 將4 -节氧基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例19 -1)(300 mg )、1-漠-4 -氟-2 -三氟曱基苯（386 mg)、參 (二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)·二氣甲烷加成物（62mg)、（氧 基二-2, 1-伸苯基）雙（二苯基膦）（71 mg)、第三丁醇鉀 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 199 200800871 (206mg)及甲苯（50mL)之混合物在1〇〇t：攪拌8小時。將 反應混合物待冷卻後通過Celite(註冊商標）矽藻土層過 濾:用醋酸乙醋洗提。滤、液以食鹽水洗務，用無水硫酸鎮 乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之j _ (4 _苄氧基—3 一 甲氧基苯亞磺醯基）-3 -氯-5-氟苯。 在冰浴攪拌下，將過氧間苯甲醯氯（673mg)以少量分批 加入至粗製之1- (4-节氧基_ 3_甲氧基苯亞石黃釀基 3 -氯-5 -氟苯及二氯甲烷（5〇mL)之混合物中，再將此混 合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混合物通過胺丙 基矽膠層過濾，用二氯甲烷洗提。濾液在減壓下進行濃 縮，得粗製之1- (4 -苄氧基_ 3 -曱氧苯基苯磺醯基）_ 3-氯- 5-氟苯。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（233mg)加入至粗製之夏一 (4苄氧基-3 -甲氧苯基苯石黃醯基）-3-氯-5 -氟苯 及一氯甲烧（50mL)之混合物中並攪拌15分鐘。將此反應 _混合物注入於在攪拌下之冰水中後用二氣甲烷稀釋。分離 之有機液層依次以lm〇l/L鹽酸、食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析 法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯=5/5)，得4 — (3 一 氣- 5 -氟苯磺醯基）—2 -甲氧基酚（189mg)。 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（〇· 〇31mL)加入至4 — (3 一 氯- 5 -氟苯磺醯基）-2 -甲氧基酚（I89mg)及二氯甲烷 (20mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混合物以 lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200 200800871 縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute公司製、 5g)過濾，以二氯甲烷洗提後將濾液濃縮，得粗製之4 -(3 -氯-5 _氟苯石黃酿基）-2 -甲氧基_6~~石肖基酸。 在室溫攪拌下，將氯化鋁（205mg)加入至粗製之4- (3-氯-5 -氟苯石黃酸基）-2 -甲氧基-6 -石肖基盼及醋酸乙 酯（30mL)之混合物中後再滴加吡啶（0. 30mL)。此混合物加 熱迴流1夜。此反應混合物待冷卻後加入1 mo 1 /L鹽酸。 分取之有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減 •壓下進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱 (Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯曱烧洗提後將濾液 濃縮，得目標化合物（114mg)。 4 - NMR(DMS0-d6)5ppm:7.48(lH，d，J=2.2Hz)，7. 50 — 7· 60 (1H，m)，7· 65-7· 75(lH，m)，8· 02(1H，d，2· 2Hz) 依與實施例2相同方法，使用對應之硫醇以代替1 -溴-4 -氟-2 -三氟曱基苯，合成化合物2 - 2〜化合物 • 2 - 43。此等示於表20。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 201 200800871 [表 20]
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 202 200800871 表20(續）
312XP/發明說明書(補件)/%-03/95143900 203 200800871 表20(續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 204 200800871 表20(續）
化合物2- 2〜化合物2 - 43之物性值係如下示。 化合物2 - 2 "H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.51 (1H, d, J=2〇2Hz), 7.87-7.95 (1H, m), 7.98 (1H, d 6 ,J=2.3Hz), 8.02-8.10 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.0Hz) 馨化合物2-3 i-NMRDMSO-d ) δ ppm:0.65-0·75 tea m), 0.90-LOO (3H, m)，LOO—1·1〇 (2H， 6 m), L30-L45 (3H, m), 2.85-3.05 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.90-8。10 (2H，m) 化合物2 - 4 ^-NMRiDMSO-d^ δ ppm :2.60-2.95 (3H, m), 4.15-4.90 (2H, m), 7.35-7.85 (9H, m), 7.95-8.10 (2H, m)
化合物2 - 5 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:2.70 (3H, s), 3.01 (3H, s), 7.41 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz) 6 ,7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.04 (1H, dd, J=7.9, 1.0Hz), 1L07 (1H, br) 化合物2-6 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.30-2.35 (3H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, 6 m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.25-8.35 (1H, m) 化合物2-7 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.51 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=2.2Hz), 8.53 (1H, s), 8〇70 6 (1H? s), 8.83 (1H, s) 205 312XP/發明說明書(補件 V96-03/95143900 200800871 化合物2 _ 8 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm :2.34 (3Η, s), 7.50-7.60 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=2.2Hz) 6 化合物2-9 i-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:3.80-3.90 (3H，m)，7。28 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=2«5Hz 6 ),7.91 (1H, ds J=2e5Hz) 化合物2 -10 i—NMI^DMSO—d ) δ ppm:2.67 (3H, s), 7·45-7·50 (2H, m)，7.50-7.60 (1H, m)s 7。 6 85-7.90 (1H, m) _化合物2-11 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.50-7.55 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=2e2Hz), 8.25 (1H, d 6 ,J=2.2Hz), 8β41 (1H, d, J=2.2Hz) 化合物2 -12 i-NMR(DMSOd ) δ ppm:7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.70-7.72 (2H，m)，7·91 (1H, d 6 ,J=2.2Hz), 7.95-7.97 (2H, m), 11.19 (2H, br) 化合物2 -13
1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.46 (1H, d, J=2〇2Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.79-7.81 ( 6 1H, m), 7.92-7.94 (1H? m), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01-8.02 (1H, m), 11.19 (2H, b 化合物2 - 1 4 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.42 (1H, d, J=2e2Hz), 7.66-7.77 (3H, m), 7.88 (1H, d 6 ,J=2.2Hz), 8.26 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 11.20 (2H, br) 化合物2 -15 'H-NMRCDMSO-^) δ ppm:L19 (6H, d, J=6.9Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 7.42 (1H, d ,J=2.2Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.2Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz), 11 .17 (2H, br) 206 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物2-16 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm: 1.00 (6H, d, J=6e9Hz), 3.64-3.69 (1H, m), 7.29 (1H? d 6 ,J=2.2Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.9, 1.0Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 7J 8 (1H, d, J=2e2Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 1L19 (2H, br) 化合物2-17 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65-7〇68 (2H, m), 7.83-7.95 ( 6 3H, m), 11.12 (1H, br) 化合物2 -18 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm :7.48-7.49 (1H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 8.23-8.24 (1H, 6 m),.8.35-8.37 (ΪΗ, m), 1L70 (1H, s) 化合物2 -19 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.91 (3H, s), 7.34 (1H, d, J=2.2Hz), 7.56-7.67 (3H, m) 6 ,7.89 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02-8.04 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8.5Hz), 8.83-8.85 (1H, m), 10.94 (2H, br) 化合物2 - 2 0
1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:2J8 (3H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.46-7.59 (3H, m) 6 ,7.86 (1H, d, j=2.2Hz), 11.11 (2H, br) 化合物2 - 21 "H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.58 (6H, s), 7.28-7.30 (3H, m), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz) 6 ,7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 1L07 (2H, br) 化合物2 - 2 2 ^NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.28 (6H, s), 3.70 (3H, s), 7.40 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 6 (2H, s), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 1L09 (1H, br) 化合物2 - 2 3 207 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 ^-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7〇46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66-7»77 (3H? m), 8.00 (1H, d 6 s J=2.2Hz), 11.08 (1H, br) 化合物2-24 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 7〇48~7.53 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=2e2Hz), 7.98-8.01 ( 6 2H, m), 11.15 (1H, br) 化合物2 - 2 5 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.46 (IH, d, J=2.2Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 ( 6 1H, m), 7.87 (1H, d, j=2e2Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 11.14 (1H, br) _化合物2 - 2 6 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.44 (1H, d, J-2e2Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 7.92 (1H, d 6 ,J=2.2Hz), 8.10-8.13 (1H, m), 8.23-8〇25 (1H, m), 11.03 (1H, br) 化合物2 - 2 7 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.61 (3H, s), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76-7.80 (2H, m) 6 ,7〇95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02-8.04 (1H, m), 1L21 (1H, br) 化合物2-28
.'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.44-7.53 (4H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.90-8.02 (5H, 6 m), 11.20 (1H, br) 化合物2-29
'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 1.36 (3H, t, J=6〇9Hz), 4.39 (2H, q, J=6.9Hz), 7.56 (1H 6 ,d, J=2e2Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (1H, br) 化合物2 - 3 0 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :2.65 (6H, s), 7〇45 (IH, d, J=2.2Hz), 7.97-7.98 (3H, m) 6 ,8.19 (2H, d, J=8.2Hz), 11.16 (1H, br) 208 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物2-31 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:6.86-6.88 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.21-7.31 (4H, 6 m), 7〇72-7.76 (2H, m), 8.28 (1H, dd, j=7.9, L6Hz), 10.95 (1H, br) 化合物2-32 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:4.28-4.33 (4H,m), 7.06-7.08 (1H, m), 7,38-7.40 (3H, 6 m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (1H, br) 化合物2-33 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.83 (6H, s), 7A2 (1H, d, J=2.2Hz), 7〇81 (1H, d, J=2.2 6
Hz), 7〇94-7e99 (3H, m), 8.43-8.45 (1H, m), 11.06 (1H, br) 化合物2-34 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.43-7〇54 (4H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7β93~8.02 (3H, 6 m), 8.14 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 11.10 (1H, br) 化合物2-35 'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.63 (6H, s), 7〇44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.92 (1H, dd, J=7. 9, 7.9Hz), 7〇99 (1H, d, J=2.2Hz), 8.06-8.09 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.27-8〇29 (1H, m), 11.19 (1H, br)
化合物2-36 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.40 (3H, s), 7〇41-7.44 (2H, m), 7.60-7.64 (2H? m), 7. 6 94 (1H, d, J=2e2Hz), 11.14 (1H, br) 化合物2-37 - -. — - — - ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm :7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87-7.89 (1H, m), 7〇92 (1H, d 6 ,J=2.2Hz), 8.00-8.03 (1H, m), 8,23-8.26 (1H, m), 1L18 (1H, br) 化合物2-38 209 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900- 200800871 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.55 (3H, s), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.74 (1H, dd, J=8, 6 2, 7.9Hz), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 8.09 (1H, d, j=7.9Hz), 8.39 (1H, d, j=8e2Hz), 11. 20 (1H, br) 化合物2-39 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:3.53 (3H, s), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91 (1HS d, J=2.2 6
Hz), 8.01-8.07 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 11.06 (1H, br) 化合物2-40
^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.43 (1H, d, J=2e2Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1 6 H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 8.14 (1H, d, J=1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=8.5Hz), 11.09 (1H, br) 化合物2-41 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.71 (6H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 6
Hz), 8.10 (1H, d, J=L6Hz), 8.30 (1H, dd, J=8„5, L6Hz), 8.54 (1H, d, J=8.5Hz), 1L 11 (1H, br) 化合物2-42 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm :7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8〇23 (2 6 H, s), 1L10 (ih, br) 化合物2-43 'H-NMRiDMSO^) δ ppm:2.90 (6H, s), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.15 (2H, s), 11.04 (1H, br) (實施例3 ) 5 -氯- 2 -（3, 4 -二羥基- 5 -硝基苯磺醯基）一 3 一三 氟曱基苯曱腈（化合物3 - 1) 在冰浴攪拌下，將第三丁醇鉀（254mg)加入至4 -节氧 基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例19 — i)(446mg)及N，N—二 210 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 曱基甲醯胺（50mL)之混合物中並攪拌5分鐘。加入5 -氟-2-碘-3-三氟甲基苯曱腈（參考例16 - 1 3) (500mg) 後徐徐升溫至室溫並攪拌1夜。此反應混合物用水與二乙 醚進行分液，其有機液層依次以水及食鹽水洗滌，用無水 硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之2- (4 -苄氧 基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）-5 -氯-3-三氟曱基苯曱 腈。 在冰浴攪拌下，將過氧間苯曱醯氯（1. 30g)以少量分批 _加入至粗製之2-(4 -苄氧基-3-曱氧基苯亞磺醯基）-5-氯-3-三氟甲基苯曱腈及二氣甲烷（50mL)之混合物 中，再將此混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混 合物通過胺丙基矽膠層過濾，用二氯曱烷洗提。濾液在減 壓下進行濃縮，得粗製之2-(4-苄氧基-3-曱氧基苯 磺醯基）-5 -氯-3 -三氟曱基苯曱腈。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（573mg)加入至粗製之2-• (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）- 5 -氯-3 -三氟曱 基苯甲腈及二氯甲烷（50mL)之混合物中並攪拌15分鐘。 將此反應混合物注入於在攪拌下之冰水中後用二氯曱烷 稀釋。分離之有機液層以lmol/L鹽酸洗滌，在減壓下進 行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液： 己烧/醋酸乙酯= 5/5)，得5 -氯-2 - (4 -經基- 3 -甲 氧基苯磺醯基）-3 -三氟甲基苯曱腈（223mg)。 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（0. 029mL)加入至5 -氯-2 -（4 -經基-3 -曱氧基笨磺酿基）-3 -三氟曱基苯甲 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 211 200800871 腈（223mg)及二氯曱烧（50mL)之混合物中並擾拌15分 鐘。此反應混合物以lmol/L鹽酸洗滌，在減壓下進行濃 縮。將殘留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute公司製、 5g)過濾，以二氯曱烷洗提後將濾液減壓濃縮，得粗製之 5 -氯- 2 - (4 -經基- 3 -曱氧基-5 -石肖基苯石黃酿基）-3 -三氟甲基苯甲腈。 在室溫攪拌下，將氯化鋁（190mg)加入至粗製之5 -氯-2 -（4 -羥基- 3 -曱氧基-5 -硝基苯磺醯基）- 3 -三氟 _曱基苯曱腈及醋酸乙酯（30mL)之混合物中後再滴加吡啶 (0 · 28mL)。此混合物加熱迴流1夜。此反應混合物待冷卻 後加入1 mo 1 /L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗務，用 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通過SCX 離子交換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二氣甲烧 洗提後將濾液濃縮，得目標化合物（126mg)。 沱-丽R(DMS〇- d6)(5ppm : 7·50-7·55(1Η，ιη)，8·01 • (1Η，d，J= 2· 2Hz)，8. 45(1H，d，J= 1. 9Hz)，8· 72(1H，d，J = 2. 2Hz)， 依與實施例3相同方法，使用對應之鹵化苯以代替5-氟-2 -蛾-3-三氟曱基苯甲腈，合成化合物3-2〜化 合物3 - 5。此等示於表21。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 212 200800871 [表 21 ]
化合物3 - 2〜化合物3 - 5之物性值係如下示。 化合物3-2 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.51 (1H, d, J=2e2Hz), 8.01 (1H, ds J=2.2Hz)5 8〇36 (1H 6 ,dd, J=8.6, L3Hz), 8.47 (lH, d, J=8.6Hz), 8.65 (1H, d, J=1.3Hz), 11.21 (1H, br)
化合物3-3
'H-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.57 (1H, d, J=2〇2Hz), 8.10 (1H, d, J=2.2Hz)s 8.34 (1H 6 〜 ,dd, J=7e9, 1.3Hz), 8.40 (1H, d, J=7.9Hz), 8.54 (1H, d, J=1.3Hz), 11.20 (1H, br) 化合物3-4 "H—NMRiDMSO-d ) δ ppm:3.88 (3H, s), 7。51 (1H, d, J=2.2Hz), 7·71 (1H，d，J=2e2 6
Hz), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br) 化合物3 - 5 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm: L35 (3H, t, J=7JHz), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7A9 (1H, 6 d, J=2„2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=1.9Hz), 8.21 (1H, d, J=L9Hz), 11.24 (1H, br) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 213 200800871 (實施例4) 5 -（5 -氯- 3 -氟- 2 -曱氧基苯磺醯基）- 3 -硝基 苯-1，2 -二醉（化合物4 - 1) 在室溫攪拌下，將N -碘琥珀醯亞胺（1.24g)加入至4-氯-2 -氟齡（7 3 3ing )及N，N -二曱基曱酿胺（10 mL)之混合 物中。在相同溫度下擾拌8小時後加入2mol /L鹽酸 UOOmL)。此混合物用二乙醚稀釋。其水層用二乙醚萃取， 合併有機液層依次以飽和碳酸氫納水溶液、飽和硫代硫酸 ⑩鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進 行濃縮，得粗製之4-氯-2 -氟-6 -蛾盼。 在室溫攪拌下，將碳酸鉀（l.〇4g)及碘化曱基（0.37mL) 相繼加入至粗製之4 -氯_ 2 _氣-6 -破紛及N，N -二曱 基曱醯胺（10mL)之混合物中。在相同溫度下攪拌12小時 後加入水（50mL)。此混合物用20%二乙醚/己烷溶液稀釋。 其水層用己烷萃取，合併有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水 φ溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥， 在減壓下進行濃縮，得粗製之5 -氯-1-氟-3 -碘-2-甲氧基苯。 在氬氣環境及室溫攪拌下，將4 -苄氧基-3 -曱氧基 苯硫醇（參考例19- l)(616mg)及第三丁醇鉀（421mg)依序 加入至粗製之5_氣-I-氟-3 -蛾-2 -曱氧基苯、參 (二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇)(115mg)、（氧基二-2, 1 -伸苯 基）雙（二苯基膦）（135mg)及曱苯（30mL)之混合物中。此混 合物在90°C攪拌1小時。此反應混合物待冷卻後用醋酸 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 214 200800871 乙酯稀釋，加入Florisil(註冊商標、和光純藥製）（3g)， 在室溫下㈣丨小時。將反應混合物通過註冊商 標）石夕藻土層過濾、，用醋酸乙醋洗提。遽液用食鹽水洗務， 用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之丨_ 苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基）_ 5_氯_ 3_氟_ 2_ 氧基苯。 在冰浴攪拌下，將過氧間苯甲醯氯（l 7〇g)以少量分批 加入^至粗製之i — (4 —苄氧基—3 —甲氧基苯亞磺醯基）一 飞―氯-3 -氟-2 —甲氧基苯及二氯曱烷（2〇mL)之混合物 中，再將此混合物升溫至室溫並攪拌6小時。加入2m〇i/L 氫氧化納水洛液及醋酸乙醋。此混合物用醋酸乙酯與水進 行分液，其有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水 洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之 1 一（4-苄氧基- 3-甲氧基苯磺醯基）一 5一氯一 3一氟一 2-曱氧基苯。 • 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（711mg)加入至粗製之i 一 (4-苄氧基- 3-甲氧基苯磺醯基）一5一氯一 3 一氟一 2一 甲氧基苯及二氯曱烷（2〇mL)之混合物中並攪拌15分鐘。 將此反應混合物注入於在攪拌下之冰水中後用二氯曱烷 稀釋。分離之有機液層依次以lmol/L鹽酸及食鹽水洗 滌’用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以 石夕膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 5/5) ’得4 - (5 -氯-3 -氟- 2 -甲氧基苯磺醯基）- 2 - 曱氧基紛（53ling)。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 215 200800871 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（0.069inL)加入至4- (5-氯-3 -氟-2 -甲氧基苯石黃醯基）-2 -甲氧基_ (5 31 mg ) 及二氯曱烷（15mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混 合物以lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下 進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute 公司製、5g)過濾，以二氯曱烷洗提後將濾液濃縮，得粗 製之4 - (5 -氯-3 -氟- 2 -曱氧基苯磺醯基）- 2-曱氧 基-6 -頌基紛。 ⑩ 在室溫攪拌下，將氯化鋁（374mg)加入至粗製之4 - (5- 氯-3 -氟-2 -曱氧基苯磺醯基）-2 -曱氧基-6 -硝基 酚及醋酸乙酯（10mL)之混合物中後再滴加吡啶 (0. 91 mL) ◦此混合物加熱迴流1夜。此反應混合物待冷卻 後加入1 mo 1 /L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗滌，用 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。將殘留物通過SCX 離子交換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯曱烧 0洗提後將濾液濃縮，得目標化合物（318mg)。 4-丽R(DMS0- d6)6ppm ·· 3.84(3H，d，J=2.2Hz)，7.49 (1H，d，J = 2· 2Hz)，7· 78-7. 79(1 H，m)，7· 89(1 H，d，J = 2· 2Hz)，7· 95-7· 98(1H，m)，11· 10(1H，br) 依與實施例4相同方法，使用對應之酚以代替4 -氯-2 -貌紛，合成化合物4 - 2〜化合物4 - 3。此等示於表 22。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 216 200800871 [表 22] 化含物一 No。 構造式 化含物 No. 職式 4-1 4-3 4-2 齡 化合物4 - 2〜化合物4 - 3之物性值係如下示。 _化合物4-2 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:3.90 (3H, s), 7〇51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.89 (1H, d, J=2.2 6
Hz), 7.95 (1H, d, J=2.5Hz), 8.11 (1H, d, J=2.5Hz), 11.16 (1H, br) 化合物4-3 'H-NMRCDMSO-d^ δ ppm:3.89 (3H, s), 7〇51 (1H, d, J=2.2Hz), 7〇79-7〇81 (1H, m) ,7·88 (1H，d, J=2.2Hz)，7.95-7.98 (1H, m)，11.10 (1H, br) (實施例5 ) • 5 - (4-曱磺醯基苯磺醯基）-3 -硝基苯- 1,2-二醇 (化合物5 - 1) 將1-碘-4-曱基亞磺醯基苯（687mg)、4-苄氧基-3 -曱氧基苯硫醇（參考例19 - l)(616mg)、參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀（〇)(115mg)、（氧基二-2，1-伸苯基）雙（二 苯基膦）（135mg)、第三丁醇鉀（421mg)及曱苯（30mL)之混 &物在8 0 C攪:掉1小時。此反應混合物待冷卻後用醋酸 乙酯稀釋，加入Florisil (註冊商標、和光純藥製）（3g)， 在室溫下攪拌1小時。將反應混合物通過Celite(註冊商 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 217 200800871 標）矽藻土層過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液用食鹽水洗滌， 用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠 管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 3/7)，得 1 -苄氧基- 2 -曱氧基-4 - (4 -曱磺醯基苯磺醯基）苯 (700mg) 〇 在冰浴攪拌下，將過氧間苯曱醯氯（3g)以少量分批加入 至1-苄氧基-2-曱氧基-4-(4-甲磺醯基苯磺醯基） 苯（700mg)及二氯甲烷（20mL)之混合物中，再將此混合物 馨升溫至室溫並授拌15小時。加入2mo 1 /L氫氧化鈉水溶液 及醋酸乙酯。此混合物用醋酸乙酯與水進行分液，其有機 液層依次以飽和碳酸氫納水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之1 -苄氧基-4 -(4-甲磺醯基苯磺醯基）-2 -甲氧基苯。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（721mg)加入至粗製之1 -节氧基-4 - (4 -曱苯石黃酿基苯石黃酿基）-2 -曱氧基苯及 _二氯甲烷（20mL)之混合物中並攪拌15分鐘。將此反應混 合物注入於在攪拌下之冰水中後用二氯甲烷稀釋。分離之 有機液層依次以lmol/L鹽酸及食鹽水洗滌，用無水硫酸 鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法 進行精製（洗提液：己烧/醋酸乙醋= 1/1)，得4 - (4 -曱 磺醯基苯磺醯基）-2 -甲氧基苯（423mg)。 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（0.055mL)加入至4- (4-甲磺醯基苯磺醯基）-2 -甲氧基苯（423mg)及二氯曱烷 (15mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混合物以 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 218 200800871 lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃 細。其K留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute公司製、 5g)過濾，以二氯甲烷洗提後將濾液濃縮，得粗製之4一 (4 -甲％酿基苯石黃醯基）—2 —曱氧基—β _石肖基_。 在室溫擾拌下，將氯化铭（241 mg)加入至粗製之4 - (4 -甲磺醯基苯磺醯基）_ 2 -甲氧基-6 -硝基酚及醋酸乙酯 (10mL)之混合物中後再滴加吡啶（〇· 59mL)。此混合物加熱 迴流1夜。此反應混合物待冷卻後加入lm〇1/L鹽酸。分 _取之有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓 下進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱（Arg〇naute 公司製、5g)過濾，以二氣甲烷洗提後將濾液濃縮，得目 標化合物（243mg)。其結構式示於表23。 噌 - NMR(DMS0— d6) 5 ppm : 3· 29(3H，s)，7· 43(1H，d，J = 2· 2Hz)，7· 97(1H，d，J= 2· 2Hz)，8· 14-8· 17(2H，m)，8· 20- 8·23(2H，m)，11·14(1H，br) φ (實施例6) 4 -（3, 4-二羥基- 5-硝基苯磺醯基）一 2,6_二曱基 苯甲腈（化合物6- 1) 在氬氣環境及o°c下，將吡啶（1 · 2mL)及苯曱醯氯（〗· 4mL) 加入至4 -硤-2,6 -二曱基酚（2 48g)及二氯曱烷（2〇mL) 之混合物中。在室溫下攪拌4小時後，將此反應混合物用 二乙醚稀釋，注入於2mol/L鹽酸中，再用二乙醚萃取。 其有機液層依次以2mo 1 /L氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫 鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 219 200800871 行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液： 己烷/醋酸乙酯=5/1)，得苯甲酸4 -碘-2,6-二甲基苯 酯（3·22g)。 將苯甲酸4 -碘-2, 6 -二甲基苯酯（3. 22g)、4 -苄氧 基-3 -甲氧基苯硫醇（參考例19 — ix985mg)、參（二苯 亞甲基丙酮）二鈀（0)二氯甲烷加成物（182mg)、（氧基二一 2, 1 -伸苯基）雙（二苯基膦）（4〇5mg)、第三丁醇鉀（673mg) 及甲笨（30mL)之混合物在8〇它攪拌2小時。此反應混合 物待冷部後用醋酸乙酯稀釋，加入F1 〇r丨s丨1 (註冊商標、 和光純藥製）（2g)，在室溫下攪拌i小時。將反應混合物 通過Celite(註冊商標）矽藻土層過濾，用醋酸乙酯洗提。 濾液以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃 縮，得粗製之苯甲酸4 - (4一节氧基—3一甲氧基苯亞磺 醯基）-2, 6 -二曱基苯酯。 在冰浴攪拌下，將過氧間苯甲醯氯（2. 6g)以少量分批加 入至粗製之苯甲酸4-([节氧基-3—甲氧基苯亞福醯 基）-2,6-二甲基笨醋及二氯曱烷（4〇raL)之混合物中，再 將此混合物升溫至室溫並授拌3小時。此反應混合物加入 2mol/L氫氧化鈉水溶液及醋酸乙醋。此混合物用醋酸乙 酉曰與水進仃分液’其有機液層依次以飽和碳酸氫納水溶 =、=水絲’用無水錢鎂錢，在錢下進行濃縮。 其歹“物與甲醇一起進行粉碎’得粗製之苯甲酸4- (4_ 卞乳基-3 - f氧基苯伽基卜2,6_二甲基苯醋。 在室溫下，將2m〇1/L氫氧化納水溶液加人至粗製之苯 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 220 200800871 甲酸4 -（4-苄氧基- 3 -甲氧基苯磺醯基）- 2, 6 -二甲 基苯酯、1，4 -二崎燒（20mL)及曱醇（5mL)之混合物中。在 相同溫度下擾拌3小時後，將反應混合物用醋酸乙g旨稀 釋，再加入2mol/L鹽酸，其水層用醋酸乙酯萃取。有機 液層依次以飽和碳酸氳鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之4 - (4 -苄氧基— 3 -甲氧基苯磺醯基）-2, 6 -二曱基苯酯。 在0C下’將三氟曱石黃酸酐（〇.39mL)加入至粗製之4-⑩（4 -苄氧基-3 -曱氧基苯石黃醢基）-2, 6 _二甲基苯酯、 σ比咬（0· 25mL)及二氯曱烧（15mL)之混合物中。在相同溫度 下攪拌1小時後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，在 下加入於2mol/L鹽酸中，其水層用醋酸乙酯萃取。有機 液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥’在減壓下進行濃縮，得粗製之三氟曱續酸4 一 (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）—2, 6_二甲基苯酯。 φ 在氬氣環境下，將粗製之三氟甲磺酸4 - (4 -节氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）-2, 6 -二甲基苯酯、氰化銅 (I)(556mg)、氰化四乙銨（243mg)、1，Γ —雙（二苯膦基） 二茂鐵（172mg)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(71呢）及 1，4 -二噚烷（15mL)之混合物迴流攪拌2小時。此反應混 合物待冷卻後用醋酸乙酯稀釋，通過矽藻土層Celite(註 冊商標）過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液注入於2m〇1/L鹽酸 中，其水層用醋酸乙酯萃取。有機液層依次以2m〇1/L氫 氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 221 200800871 水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物與曱醇一起 進行粉碎，得粗製之4 - (4 -苄氧基-3 -甲氧基苯磺醯 基)-2,6 -二曱基苯曱腈。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（270mg)加入至粗製之4-(4 -苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）-2, 6 -二甲基苯曱腈 及二氣曱烷（15mL)之混合物中並攪拌15分鐘。將此反應 混合物注入於在攪拌下之冰水中後用二氯曱烷稀釋。分離 之有機液層依次以1 mo 1 /L鹽酸及食鹽水洗滌，用無水硫 馨酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析 法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 1/1)，得4 - (4-羥基-3 -曱氧基苯磺醯基）-2, 6 -二甲基苯曱腈 (300mg) 〇 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（0.042mL)加入至4- (4-經基-3 -曱氧基苯石黃酿基）-2，6 -二曱基苯曱猜（3 0 0mg ) 及二氯甲烷（10mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混 φ合物以lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下 進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute 公司製、5g)過濾，以二氯甲烷洗提後將濾液於減壓下濃 縮，得粗製之4 - (4-羥基-3 -曱氧基-5 -硝基苯磺醯 基）-2,6-二甲基苯曱腈。 在室溫攪拌下，將氯化鋁（249mg)加入至粗製之4 - (4-經基_ 3 -曱氧基-5 '瑣基苯石黃酸基）-2，6 -二曱基苯 曱腈及醋酸乙酯（15mL)之混合物中後再滴加吡啶 (0· 6mL)。此混合物加熱迴流1夜。此反應混合物待冷卻 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143卯0 222 200800871 後加入2m〇1/L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗務，用 :水硫酸鎂乾燥’在減壓下進行濃縮。其殘留物通過犯 料父換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二氣甲烧 洗提後將濾、液於減壓下濃縮’得目標化合物 結構式示於表23。 八 lH ' NMR(DMS0 * d6> ^ PPm ： 2. 55(6H, s), 7. 42(1H, d, J ^
2.2Hz), ^87(2H,s),7.94(lH,d, J=2.2Hz),11 H (lH，br) * •(實施例7) 2-氯- 4- ( 3, 4 -二羥基—5 —硝基苯磺醯基）一6一甲 基苯甲腈（化合物7 - 1) 將碳酸鉀（1.38g)加入至4-漠—2—氣—β—甲基紛 (j.llg)及N，N-二甲基甲醯胺（15mL)之混合物中後，在 氬氣環境及o°c下加入氯甲基甲醚（0 57mL)。在室溫下攪 拌6小時後，將此反應混合物用醋酸乙酯稀釋，注入於水 _中，再用醋酸乙酯萃取。有機液層依次以飽和碳酸氩鈉水 溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃 縮，得粗製之5-溴-1-氣一 2一甲氧曱氧基—3一曱基 苯。 將粗製之5-溴- 1-氯一 2 -甲氧曱氧基一 3 -甲基 苯、4 -苄氧基_ 3 _曱氧基苯硫醇（參考例19 一 l)(985mg)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)二氯甲烷加成物 (182mg)、（氧基一 -2，1 -伸苯基）雙（二苯基 膦）（405mg)、第三丁醇鉀（673mg)及甲苯（5〇mL)之混合物 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 223 200800871 在iio c攪拌2小時。此反應混合物待冷卻後用醋酸乙酯 稀釋加入Fl〇risi 1 (註冊商標、和光純藥製）（4g)，在 室，下擾摔1小時。將反應混合物通過Celite(註冊商標） f你土層過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液用食鹽水洗滌，用 ，，硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之5- (4- 苄氧基—曱氧基苯亞磺醯基）-1—氯—2_曱氧曱氧 基一 3-甲基苯。 鲁在冰浴攪拌下，將過氧間苯曱醯氣（2· 7g)以少量分批加 入至^粗製之5 - (4 -苄氡基—3 -甲氧基苯亞磺醯基）一 1氯2 —曱氧甲氧基-3 -甲苯及二氯曱烷（4〇mL)之混 :物中’再將此混合物升溫至室溫並攪拌3小時。此反應 混合物加入2mol/L氳氧化鈉水溶液及醋酸乙酯。此混合 ，用醋Ul日與水進行分液，其有機液層依次以飽和碳酸 氫鈉$溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下 進行濃縮，其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提 鬱液：己烷/醋酸乙酯=1/1)，得（4 —苄氧基—3 —曱氧 基苯石黃酿基）—卜氯—2—甲氧甲氧基—3 —甲苯 (1.27g)。 在室溫攪拌下，將10—樟腦磺酸（637mg)加入至5一 U -苄氧基-3 -甲氧基苯磺醯基）一1 —素— 氧基- 3-甲基苯（h27g)、甲醇（1〇mL)及四氣咬味⑽L) 之混合物中，並在相同溫度下擾摔24小時。此反應混合 物用醋酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用醋酸 乙酯萃取。有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥， 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95ΐ43900 224 200800871 在減壓下進行濃縮。其殘留物以二氯甲烷/己烷= 1/4粉 碎，固體用己烷予以過濾，得粗製之4 - (4 -苄氧基-3 - 曱氧基苯績酿基）-2_氯-6 -甲基紛。 在0°C下，將三氟曱石黃酸酐（0.42mL)加入至粗製之4 - (4 -子氧基-3 -甲氧基苯石黃酿基）-2 -氯-6 -曱基驗、 °比咬（0· 27mL)及二氯曱烧（15mL)之混合物中。在相同溫度
下攪拌1小時後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，在〇 °C 加入於2mo 1 /L鹽酸中，其水層用醋酸乙酯萃取。有機液 ⑩層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸 鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之三氟曱續酸4 — (4 一 苄氧基-3 -甲氧基苯磺醯基）-2 -氯-6 -甲基盼。 在氬氣環境下，將粗製之三氟曱磺酸4- (4 -节氧基- 3 -甲氧基本石頁醯基）-2 -氯-6 -甲基紛、氰化銅 (I)(599mg)、氰化四乙銨（261mg)、1，Γ —雙（二苯麟基） 二茂鐵（185mg)、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇)(76111§)及 _ 1，4_二碍烷（15mL)之混合物迴流攪拌9()分鐘。此反應混 合物待冷卻後用醋酸乙酯稀釋，通過矽藻土層CeHte(註 冊商標）過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液注入於2ιη〇1几鹽酸 中，其水層用醋酸乙酯萃取。有機液層依次以2m〇1/L氫 氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無 水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物以曱醇進行 粉碎，固體用曱醇過濾。將胺丙基石夕膠（5g)加入至此固體 之醋酸乙醋/二氯曱烧=3/7溶液中並授摔3〇分鐘，通過 秒藻土層（註冊商標）過濾，用相同溶劑洗提，在 312XP/發明說明書(補件 V96-03/95143900 225 200800871 縮氣'粗製之4-(4,基I曱氧基 L 乳一 6-甲基苯曱腈。 在冰，攪拌下，將四氯化鈦⑵㈣加入至粗製之4 — 苄氧基3 —甲氧基苯磺醯基）—2 -氣-6 -曱基苯 甲睛^—氣甲燒（1GmL)之混合物中並擾拌15分鐘。將此 反應二:物注入於在攪拌下之冰水中後用二氯甲烷稀 釋a刀離之有機液層依次以lmol/L鹽酸及食鹽水洗滌， 2…、水坆敲鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以矽膠 官柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯= 1/1)，得 2 -氣- 4 - (4-羥基一3 一曱氧基苯磺醯基）一6一甲基苯 甲腈（159mg)。 在室溫授拌下，將發煙硝酸（0.021mL)加入至2-氯-4 (4备基-3 -曱氧基苯石黃酸基）—6 -甲基苯甲腈 U59mg)及二氯甲烷（5mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此 反應混合物以1 mo 1 /L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在 _減壓下進行濃縮。其殘留物通過sex離子交換管柱 (Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯曱烷洗提後將濾液 於減壓下濃縮，得粗製之2 -氯-4- (4 -羥基-3 -曱氧 基-5 -硝基苯磺醯基曱基苯曱腈。 在室溫攪拌下，將氯化銘（109mg)加入至粗製之2 -氯-4 -（4-經基-3 -甲氧基-5-硝基苯石黃醯基）- 6-曱基 苯甲腈及醋酸乙酯（1 OmL)之混合物中後再滴加吼咬 (0 · 2 7mL)。此混合物加熱迴流1夜。此反應混合物待冷卻 後加入lmol/L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗滌，用 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 226 200800871 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通過SCX 離子交換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯甲烧 洗提後將濾液濃縮，得目標化合物（126mg)。其結構式示 於表23。 -丽R(DMS0 - d6) (5 ppm : 2· 59(3H，s)，7· 45(1H，d，J = 2· 2Hz)，8· 01(1H，d，J = 2· 2Hz)，8· 05(1H，d，J = 1. 〇Hz)， 8. 12(lH,d, J= 1. 〇Hz), 11.02ClH,br) (實施例8) 馨3’ -氯-5’ -（3, 4 -二羥基-5 -硝基苯磺醯基）聯 苯基-3 -碳化腈（化合物8- 1) 將1，3 -二溴- 5-氯苯（3· 38g)、4 -苄氧基—3 -甲氧 基苯硫醇（參考例19 - l)(1.23g)、參（二苯亞曱基丙酮） 二飽（〇)(229mg)、（氧基二-2，1 -伸苯基）雙（二苯基 膦）（270mg)、第三丁醇鉀（842mg)及曱苯（50mL)之混合物 在110 C攪拌1小時。此反應混合物待冷卻後用醋酸乙醋 鲁稀釋，加入Florisil(註冊商標、和光純藥製）（5g)，在 至溫下授拌1小時。此反應混合物通過Ce 1 i te(註冊商標） 石夕藻土層過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液用食鹽水洗滌，用 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之1 — (4一 节氧基- 3-甲氧基苯亞磺醯基）一 3 -溴- 5-氯苯。 在冰浴攪拌下’將過氧間苯曱醢氯（2 · 7 g )以少量分批加 入至粗製之1- (4 -苄氧基-3 -甲氧基苯亞磺醯基）一 3-溴-5 -氯苯及二氯甲烷（2〇mL)之混合物中，再將此混 a物升溫至室溫並攪拌12小時。加入2mo 1 /L氫氧化納水 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 227 200800871 溶液及醋酸乙s旨。此混合物用醋酸乙g旨與水進行分液，1 有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無 K瓜I鎂乾;^，在減壓下進行濃縮。其殘留物與甲醇一起 進行粉碎。於固體之醋酸乙醋/己燒= 1/1(i_l)溶液中 加入胺丙基石夕膠（3g)並攪拌！小時。將反應混合物通過 (註冊商標W藻土層過濾，用相同溶劑洗提。遽液 在減壓下進打濃縮，其殘留物與二乙醚/己烷=1/4 一起 進行粉碎，固體用己烷洗滌，得粗製之丨—（4 —苄氧基— 3 -曱氧基苯磺醯基）一 3—溴一 5一氣笨。 土 在氬氣環境及室溫下，將碳酸鈉（217mg)及肆（三苯基膦） 鈀（0)(118mg)連續加入至粗製之i — (4 —苄氧基—3一甲 氧基苯續酿基）-3 -演_5_氯苯、3_氰苯基硼酸 (226mg)、甲苯（5mL)及水（〇· 5mL)之混合物中。在1〇〇t： 攪拌24小時後，反應混合物用醋酸乙酯稀釋並注入於 2mol/L鹽酸中，將水層用醋酸乙酯萃取。其有機液層依 次以2mol/L氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、食 鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘 留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯 = 2/3)，得5’ - (4-苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）一 3 -氯聯苯基-3 -碳化腈（402mg)。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（〇 · 18mL)加入至5，— (4 - 苄氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）—3，-氯聯苯基—3 —碳 化腈（402mg)及二氯甲烷（i〇mL)之混合物中並攪拌15分 鐘。將此反應混合物注入於在攪拌下之冰水中後用二氯甲 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 228 200800871 烧稀釋。分離之有機液層依次以Irnol/L鹽酸及食鹽水洗 滌，用無水硫酸饍乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘留物以 石夕膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烧/醋酸乙醋= 1/1)，得3’-氯-5’-(4-羥基-3-曱氧基苯磺醯 基）聯苯基-3 -碳化腈（314mg)。 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（0. 035mL)加入至3’ -氯- 5’ - （4-羥基-3 -曱氧基苯磺醯基）聯苯基-3 -碳化 腈（314mg)及二氯甲烷（10mL)之混合物中並攪拌15分 馨鐘。此反應混合物以lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾 燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱 (Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯曱烧洗提後將濾液 於減壓下濃縮，得粗製之5’ -氯-3’ -(4-羥基-3- 曱氧基苯磺醯基）聯苯基-3 -碳化腈。 在室溫攪拌下，將氯化鋁（192mg)加入至粗製之5’ - 氯-3’ -（4 -經基-3 -曱氧基-5-石肖基苯石黃醯基）聯苯 _基-3 -碳化腈及醋酸乙酯（15mL)之混合物中後再加入吡 啶（0. 47mL)。此混合物在迴流下攪拌整夜。此反應混合物 待冷卻後加入2mo 1 /L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗 滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通 過SCX離子交換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二 氯甲烷洗提後將濾液濃縮，得目標化合物（259mg)。其結 構式示於表23。
]H- NIR(DMS0- d6) 5 ppm ： 7. 53(1H, d, I-2. 2Hz), 7. 71 (1H，dd，J = 8· 1，7· 6Hz)，7. 92-7. 94(1H，m)，8· 05(1H，dd，J 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 229 200800871 =1. 9, 1. 6Hz), 8. 07 (1H, d, J = 2. 2Hz), 8. 13-8. 15(1H, m), 8.21(lH,dd,J = 1.9,1.6Hz)， 8.25(lH,dd,J = 1· 6, 1. 6Hz), 8. 35(1H, dd, J= 1. 6, 1. 6Hz), 11. 05(1H, br) (實施例9) 5- [3, 5…二氯—4 一（2 —甲氧乙氧基）苯磺醯基]—3 — 硝基苯-1，2 -二醇（化合物g — 1) 在氬氣環境及室溫攪拌下，將4-苄氧基-3 -甲氧基苯 硫醇（參考例 19- l)(1.97g)、i，3—二氯-5-碘-2-曱 氧甲氧基苯（參考例6 - 1)(3· 20g)及第三丁醇鉀（1· 35g) 依序加入至參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(366mg)、（氧基 =一 2，1 -伸笨基）雙（二苯基膦）（8〇lmg)及甲苯（6〇1111〇之 此。物中。在90 C攪拌1小時。此反應混合物待冷卻後 2醋i欠乙稀釋，加入F1〇risil (註冊商標、和光純藥 衣）（5g)在至溫下攪拌1小時。將反應混合物通過 Celite(註冊商標）石夕藻土層過濾，用醋酸乙醋洗提。濾液 氯—2 -曱氧甲氧基苯 2艮孤水洗I，用I水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮， :于，衣之5 — (4 -苄氧基-3 -曱氧基苯亞磺醯基）- 1，3 一起- 在冰浴攪拌下，將過氧間1审々备 入至粗製之5_(4 P其 少量分批加 ,,一 & 卞乳基—3 —甲氧基苯亞磺醯基）- 物；二二广甲氧甲氧基苯及二氯甲燒㈣)之混合 ^ ’再將此混合物升溫至室溫並則半3小時。加入 2mol/L虱氧化鈉水溶液 醋與水進行分液，其有機二曰。此混合物用醋酸乙 八為液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。 其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸 乙酯= 1/1)，得5 - (4 ~苄氧基—3 —甲氧基苯磺醯基）一 1，3 -二氯-2 -甲氧曱氧基苯（2· 6〇g)。 在室溫下，將10 -樟腦磺酸（L 97g)加入至5 — (4 —节 氧基-3 -曱氧基苯磺醯基）—ι，3 -二氯—2 -曱氧曱氧 基苯（2.60g)、曱醇（2〇mL)及四氫呋喃（2〇mL)之混合物 中，並在相同溫度下擾拌24小時。此反應混合物用醋酸 乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用醋酸乙酯萃 取。有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓 下進行濃縮。其殘留物以20%二乙醚/己烷進行粉碎，固 體用20% 一乙_ /己烧過濾，得粗製之4 - (4 -节氧基-3 -曱氧基苯石黃醯基）-2, 6 -二氯盼。 在室溫下，將碳酸鉀（315mg)及2 —溴乙基甲醚（〇16mL) 連續加入至粗製之4 - (4-苄氧基-3 -甲氧基苯磺醯 鲁基）-2,6-二氯酚及N，N_二甲基甲醯胺（5mL)之混合物 中。在相同溫度下攪拌i小時後在8(rc攪拌8小時，此 反應混合物用醋酸乙酯稀釋後注入於水中。水層用二乙醚 卒取其有機液層依次以飽和碳酸氯納水溶液、食鹽水洗 滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗製之5 一 (4-苄氧基- 3 -甲氧基苯磺醯基）—13 —二氯一 2一 (2-甲氧乙氧基）苯。 在冰浴攪拌下，將四氯化鈦（432mg)加入至粗製之5 -(4专氧基-3 -甲氧基苯石黃醯基）一 1，3 一二氯一2 - 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 231 200800871 (2甲氧乙氣基）苯及二氣甲烧（1 OmL)之混合物中並授拌 15分鐘。將此反應混合物注入於在攪拌下之冰水中後用 一氣曱燒稀釋。分離之有機液層依次以1 1 /l鹽酸及食 鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下進行濃縮，其殘 留物以矽膠管柱色析法進行精製（洗提液：己烷/醋酸乙酯 = 1/1)，得4 - [3, 5 -二氯-4 - (2 -甲氧乙氧基）苯磺醯 基]- 2 -甲氧基酚（325mg)。 在室溫攪拌下，將發煙硝酸（〇· 〇35mL)加入至4 — [3, 5 一 •二氯-4 - (2 -甲氧乙氧基）苯磺醯基]—2 —甲氧基酚 (325mg)及二氯甲烷（10mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此 反應混合物以lm〇l/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在 減壓下進行濃縮。其殘留物通過Sex離子交換管柱 (Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯曱烷洗提後將濾液 於減壓下濃縮，得粗製之4 - [3, 5 -二氯-4 - (2 -甲氧 乙氧基）苯磺醯基]-2 ~甲氧基—6 —硝基酚。 • 在室溫攪拌下，將氯化鋁（195mg)加入至粗製之4一 [3,5-二氯-4- (2-甲氧乙氧基）苯磺醯基]—2一甲氧 基-6 -硝基酚及醋酸乙酯（1〇mL)之混合物中後再加入吡 啶（0.47mL)。此混合物加熱迴流〗夜。此反應混合物待冷 卻後加入lmol/L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗滌， 用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通過 SCX離子交換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯 甲烧洗提後將濾液於減壓下濃縮，得目標化合物 (274mg)。其結構式示於表23。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 232 200800871 4 -丽R(DMS0 - de) δ ppm·· 3· 27(3H，s)，3. 66-3· 68(2H，m)， 4· 2卜4· 23(2H，m)，7.49(lH，d，2· 2Hz)，8· 〇2(lH，d，J = 2.2Hz)，8.07(2H，s)，11.09(lH，br) (實施例10) 4 -氯-3 - (3, 4 -二羥基-5 -硝基苯磺醯基）苯甲腈 (化合物10 - 1) 在室溫下，將亞硫醯氯（2· 2mL)及N，N -二甲基曱醯胺 (2滴）連續加入至4 -氣-3 -碘苯曱酸（1· 70g)及甲苯 _ (20mL)之混合物中。在8(rc攪拌4小時後，此反應混合 物在減壓下進行濃縮，再加入曱苯進行減壓濃縮，並重複 此操作2次。其殘留物在減壓下乾燥後溶解於四氫吱鳴 (15mL)中。此溶液在〇。〇下加入28%氨水。在室溫下攪拌 1小時後，於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及醋 酸乙酯，水層用醋酸乙酯萃取。其有機液層以食鹽水洗 滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物與 鲁二乙醚/己烷=1/1粉碎，用己烷濾取固體，得4 -氯—3一 峨本曱酿胺（1. 54g)。 在氮氣環境及〇°c下，將三氟甲磺酸酐（0 76mL)加入 4 -氯-3-碘苯甲醯胺（844mg)、吡啶（2· 4mL)及二氯曱烷 (20mL)之混合物中。在室溫攪拌丨小時後，反應混合物用 醋酸乙酯及2mol/L鹽酸稀釋，其水層用醋酸乙酯萃取。 有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無 水硫酸鎮乾燥’在減壓下進行濃縮，得粗製之4 —氯—3 一 碘苯曱腈。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 233 200800871 =粗製之4 一氯一 3-碘苯曱腈、4 一苄氧基一 3 -曱氧 基苯奴醇（苓考例19 — iXW.g)、參（二苯亞甲基丙酮） 一鈀（〇)—氣曱燒加成物（115mg)、（氧基二- 2, 1 -伸苯基） 雙（二苯基膦）（135mg)、第三丁醇鉀（421邶）及甲苯（2〇1^) 之此&物在90 C攪拌1小時。此反應混合物待冷卻後用 乙s曰稀釋’加入F1〇risil(註冊商標、和光純藥 製）（4g)，在室溫下攪拌丨小時。此反應混合物通過 Celite(註冊商標）矽藻土層過濾，用醋酸乙酯洗提。濾液 用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮， 得粗製之3 -（4 -节氧美 〇 审气装#兀廿 、 ^ 卞氣基—3 -甲乳基苯亞磺醯基）-4 - 氯苯曱腈。 在冰浴攪拌下，將過氧間苯甲醯氯（166g)以少量分批 加^至粗製之3_ (4_节氧基_ 3一甲氧基苯亞俩基）一 氯苯甲腈及二氯甲烧（2()mL)之混合物中，再將此混合 物升溫至室溫並攪拌3小時。此反應混合物加入2mol/L 籲氫氧化鈉水溶液及醋酸乙酯。此混合物用醋酸乙酯與水進 打分液，其有機液層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、食趟水 洗滌，用無水硫酸鎮乾燥，在減壓下進行濃縮，得粗=之 3-U-节氧基-3-甲氧基苯_基）_4_氯苯甲猜。 在〇°C下，將25%溴化氫-醋酸溶液（5mL)加入至粗製之 3- (4 - ¥氧基-3 -甲氧基苯續醯基卜4_氯苯甲猜及 二氣甲烧（IGniL)之混合物中。在室溫下_ 3小時後，此 反應混合物用醋酸乙酯稀釋。纟有機液層时鹽水洗滌2 次，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，其殘留物节以 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 234 200800871 /專層石夕膠色析法進行精製（洗提液：己烧/醋酸乙酿= 1/1)，得4 -氯-3 - (4 -羥基-3 -甲氧基苯磺醯基）笨 甲腈（256mg)。 在室溫攪拌下’將發煙石肖酸（〇 · 〇35mL)加入至4-氯~ 3 - (4 -羥基-3 -甲氧基苯磺醯基）苯曱腈（256mg)及二 氯甲烷（10mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混合物 以lmol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行 /辰縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱（Argonaute公司 馨‘、5g)過濾，以一氯甲烧洗提後將濾液於減壓下濃縮， 得粗製之4 -氯-3 -（4-經基- 3 -曱氧基一 5-石肖基苯 石黃酿基）苯甲猜。 在室溫攪拌下，將氯化紹（159mg)加入至粗製之4 -氯一 3 -（4 -經基-3 -甲氧基-5 -硝基苯石黃醯基）苯甲腈及 醋酸乙酯（10mL)之混合物中後再加入吡啶（〇· 39mL)。此混 合物在迴流下攪拌整夜。此反應混合物待冷卻後加入至 鲁lmol/L鹽酸。分取之有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。其殘留物通過Sex離子交 換管柱（Argonaute公司製、5g)過濾，以二氯曱烷洗提後 將濾液濃縮，得目標化合物（129mg)。其結構式示於表23。 4 -丽R(DMS0 - d〇 6 ppm : 7· 50(1H，d，J= 2· 2Hz)，7· 90 (1H，d，J = 8· 2Hz)，7· 97(1H，d，J = 2· 2Hz)，8· 22(1H，dd，J =8· 2, 1· 9Hz)，8· 65(lH，d，J = 1· 9Hz), 11· 15(lH，br) (實施例11) 3 - (3, 4 -二羥基-5 _硝基苯磺醯基）苯曱酸（化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 235 200800871 11
在室溫攪拌下，將發煙硝酸（0.031mL)加入至3— (4一 羥基-3 -甲氧基苯磺醯基）苯甲酸（參考例47 — =二氯甲烷（20mL)之混合物中並攪拌15分鐘。此反應混 合物以Imol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下 進行濃縮。其殘留物通過scx離子交換管柱（紅名⑽仙忱 =司製、5g)過濾，以二氯甲烷洗提後將濾液濃縮，得粗 赢衣之3 (4 -羥基-3-甲氧基-5 -硝基苯磺醯基）苯甲 酸。 在室溫攪拌下，將氯化鋁（196mg)加入至粗製之3 - (4一 L基-3 -甲氧基-5 -硝基苯磺醯基）苯甲酸及醋酸乙酯 (30mL)之混合物中後再加入吡啶（〇. 286mL)，在迴流下攪 拌整夜。此反應混合物待冷卻後加入lm〇1/L鹽酸。分取 之有機液層以食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下 進行濃縮。其殘留物通過SCX離子交換管柱（Arg〇naute 鲁公司製、5g)過濾，以二氯甲烷洗提後將濾液濃縮，得目 標化合物（20mg)。其結構式示於表23。 4 一 NMR(DMS0 - d6) 5 ppm : 7· 38(1H，d，J= 2 5Hz)，7 67 — 7· 75 (1H，m)，7· 87(1H，d，2· 2Hz)，8· 10-8· 18(1H，m)， 8· 28-8· 32(lH，m) ’ 依與實施例11相同方法，使用對應之2 —甲氧基酚以 代替3 - (4 -羥基-3 -甲氧基笨磺醯基）苯曱酸，合成化 合物11 - 2〜化合物11 — 15。其結構式示於表23。 (實施例12) 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143900 236 200800871 5 -苯磺醯基-2, 3 -二羥基苯曱腈（化合物12 — ^ 將5-苯磺醯基-2,3-雙苄氧基苯曱腈（參考例41一 l)(90mg)及27%漠化氫-酯酸溶液（lmL)之混合物在室溫 下授掉1小日守。此反應混合物用二乙鍵與水進行分液，並 有機液層以水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行^ 縮，得目標化合物（45mg)。其結構式示於表23。 辰 -臟（DMSO- d6) 5 ppm:7.40-7·75(7Η，πι) 依與實施例12相同方法，使料應之节氧基苯以代替 5 -苯礦酸基-2, 3-雙节氧基苯曱猜，合成化合物12_曰2 〜化合物12 - 4。其結構式示於表23。 (實施例13) 、，一 2, 2 -三曱基丙酸5一（3 —氯—5 —氛基苯石黃酿基卜2 — 經基-3 -石肖基苯酯（化合物13 — 1) 在f浴擾拌下’將特戊酿氯⑷川加人至咪扣〇mg) 及四氫呋喃（3raL)之混合物中並攪拌15分鐘。其次，將3 —
氯5 (3, 4 -經基-5 _確基苯石黃酿基）苯甲猜（化合 物l- 24)(100mg)及四氫呋喃(lmL)之混合物滴加於上述 物中後，升溫至室溫，_ 2小時。此反應混合
物用酉a酉夂乙醋稀釋，依攻以《I 〇心B mGl/L鹽酸及食鹽水洗滌。 其有機液層用無水硫酸鎂乾焊 留物與二異丙基醚一起匕在，下進行濃縮。其殘 .ηΛ 、 ^ 進仃泰砰後濾取得目標化合物 (90mg)。其結構式示於表23。 Η -丽R(DMS0 - d6) 5 ppm :(2H，m)，8·1〇—8.14(2H，m) I 41(9Η，s)，7. 85-7. 87 8· 64(lH，d，J=2· ΙΗζ)，11· 07 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·〇3/951439〇〇 237 200800871 (lH’br) (實施例14 ) 2,2?甲基兩酸4_(3_氯_5_氰基苯磺醯基)-2-’ 2 一甲基丙醯氧基）—6 —硝基苯酯（化合物14 - 1) 在5 C下將知戊酿氣（78mg)加入至3_氯_ 5_ (3 4-二羥基—5 —硝基苯磺醯基）苯甲腈（、化合物’} _ 24)(l〇〇mg)、二乙胺（6〇mg)及四氫呋喃（3此）之混合物中 亚攪拌3G分鐘。此混合物在室溫下攪拌整夜。此反應混 口物用ga I乙g旨稀釋’依次以lmQl/L冑酸及食鹽水洗 滌。其有機液層用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。 其殘留物與二異丙基㈣—起進行粉碎後濾取得目標化合 物（117mg)。其結構式示於表23。 Η _ 丽以廳〇 _ d6) 3 PPm : 1.37(9H，s),1.39(9H，s)， 7. 86-7. 91 (1H, m), 8. 03(1H, d, J = 2. 2Hz), 8. 12(1H, t, J = 1. 4Hz), 8. 15(1H, t, J= l. 9Hz), 8. 42( 1H, d, J=2. 2Hz) φ 2,2 -二曱基丙酸5 - (2_氰基_ 4_氟_ 6_甲基苯石黃醯 基）-2 - (2, 2 -二曱基丙醯氧基）_ 3_硝基苯酯（化合物 14- 2) 依與實施例14相同方法，使用2 - (3, 4 -二經基-5 -硝基苯磺醯基）-5-氟-3-甲基苯曱腈（化合物丨-斗已） 以代替3_氯-5-(3,4-二羥基-5-硝基苯磺醯基）苯 曱腈，合成目標化合物。其結構式示於表23。 ]H- NMR(DMS〇- de) ά ppm : 1.30(9Η, s), 1. 32(9Η, s), 2. 58 (3Η, s), 7. 8K1H, dd5 J = 9. 5, 2. 6Hz), 8. 17(1H, dd5 J = 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 238 200800871 8·〇,2·6Ηζ)， 8· 45(1Η，d，J = 2. 1Hz)，8· 50(1Η，d，J = 2. 1Hz) (實施例15) 二乙基胺基曱酸5 - (2-氰基- 4-氟- 6 -曱基苯磺醯 基）2 - —乙基胺曱酿氧基-3 -石肖基苯酯（化合物15 一 1) 在室溫攪拌下，將二乙基胺甲醯氯（〇· 〇6mL)加入至2 一 (3, 4-二經基- 5 -硝基苯磺醯基）-5-氟- 3 -甲基苯 ®曱腈（化合物1 - 45)(30mg)、吡啶（1· OmL)及四氫呋喃（lmL) 之混合物中，在60°C加熱攪拌18小時後，此反應混合物 在減壓下進行濃縮。其殘留物以矽膠管柱色析法進行精製 (洗提液：己烷/醋酸乙酯= 98/2〜50/50)，得目標化合物 (46mg)。其結構式示於表23。 4 -丽R(DMS0 - de) ά ppm : 1. 06-1· 12(6H，m)，1· 15-1 μ (6H，m)，2· 59(3H，s)，3· 26-3· 32(4H，m)，3· 36-3· 41(4H，m)， φ 7. 81(1H, dd, J = 9· 2, 2· 9Hz)，8· 16(1H，dd， j
8. 1, 2. 9Hz),8.37(lH,d, J = 2. 5Hz), 8. 48(1H5 d, J 2.5Hz) 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 239 200800871 [表 23]
化合物 No, 構造式 ik合物 No. 構造式 5-1 。枚 11-2 °γ° 6-1 0H 1 11-3 OH 7-1 ΐχΛο OH Cl 11-4 OH 8-1 01^^ΧΧ.Ν OH Cl 11-5 OH 9-1 °^yVsV:yc1 HoV OH Cl 11-6 OH 10-1 OH 11 -7 °γ°" 11-1 Of HO^sOy〇H 11-8 OH 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 240 200800871 表23(續）
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 241 200800871 表23(續）
化合物11 - 2〜化合物11 - 15及化合物12 - 2〜化合物 12 - 5之物性值係如下示。 化合物11-2
'H-NMRCDMSO-d ) 6 ppm:7e30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6Hz), 7.81 (1 6 H, d, J=2.2Hz), 7M (1H, dd, J=7.9, 7.6Hz), 8.00 (1H, d, J=7.9Hz), 11.18 (1H, br) 化合物11-3
^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3〇38 (4H, dd, J=13.9, 6.9H 6 z), 3.43 (1H, brs), 7.39-7.47 (3H, m), 7.90 (1H, d, j=2.2Hz) 化合物11-4 'H-NMRCDMSO-d ) δ ppm:3.39 (3H, s), 4.89 (2H, s), 7〇29~7.32 (1H, m), 7.34 (1 6 ^ H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 1L08 (1H, br)
化合物11-5 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.47 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41 6 -7.43 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=2.2Hz) 化合物11 - 6 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:"2.46 (3H, s), 3.89 (3H, s)5 7.46-7.53 (3H, m), 7.97 (1 6 H, d, J=2.2Hz), 1L20 (1H, br) 化合物11 - 7 242 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:L95-2.03 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6e6Hz), 2.96 (2H, t, 6 J=5.8Hz), 7。48-7·54 (1H, m)，7.71-7.86 (3H, m), 8.26 (1H，d，J=7.9Hz) 化合物11 - 8 i-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:2.50-2.60 (3H，m)，6.00-6„25 (1H，m)，7.31 -7.52 (3H 6 ,m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.00-8.35 (1H, m), 11.15 (1H, br) 化合物11 - 9 1H-NMR(DMSO~d ) δ ppm:L92~le97 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.2Hz), 3.97 (2H, t, 6
J=6.3Hz), 7.13-7.29 (7H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64-7.67 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00-8.02 (1H, m), 1L02 (1H, br) 化合物11_10 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:3e90 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66 6 -7.72 (2H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19-8.21 (1H, m), 10.95 (1H, br) 化合物11 -11 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:6.79-6^81 (2H, m), 6.94-6.96 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, 6 m), 7.34-7·42 (3H, m), 7·44 (1H, d，J=2.2Hz)，7.67-7.70 (1H, m)，7·83 (1H, d, J二2· 2Hz), 8.11-8.13 (IH, m), 11.03 (1H, br) 化合物11-12 … — - ------ — ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:7.48 (1H, d, J=2.5Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 7.87-7.89 ( 6 3H, in), 8.04-8.07 (2H, m), 8.38-8.41 (1H, m), 8.46-8.49 (1H, m), 11.03 (1H, br) 化合物11-13 ^-NMRiDMSO-d ) δ ppm:7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.48-7.52 (3H, m), 7.62-7.66 ( 6 3H, m), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.16-8.18 (1H, m), 10.98 (1H, b 243 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 化合物11-14 ^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:4〇30 (2Η, s), 6.86-6.87 (2H, m), 7=09-7.28 (5H, m), 7. 6 56-7.68 (3H, m), 8.14-8.16 (1H5 m)s 10.97 (1H5 br) 化合物11-15 ^-NMRiDMSO-d ) 5 ppm:l.I5-L37 (7H, m), L64-L69 (3H, m), 3.24-3.30 (1H, 6 m), 7.30 (1H，d，J=2.2Hz)，7。47-7。57 (2H, m)，7.66-7.70 (1H, m)，7。81 (1H，d，J=2· 2Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 11.07 (1H, br) 化合物12 - 2 # 'H-NMRCDMSO-d^ δ ppm:2.58 (3H, s), 7.47 (1H, d, j=2.2Hz), 7〇70 (1H, d, J=2.2
Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 11.20-11.80 (2H, br) 化合物12-3 1H-NMR(DMS〇-d ) δ ppm:7.53 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.93 (2H, s), 1L18 (1H, br) 6 ，11.72 (1H，br) 化合物12 -4 MS ： 35KM-1) 0 (試驗例1) 人體COMT抑制活性
1)調製人體C0MT之重組DNA
(1)調製人體兒茶酚-0 -轉曱基酶之重組DNA 依據以加入編號 BC01 1 935 在 NCBI (Nat ional Center of Biotechnology Inf ormat ion)上註冊之編碼出人體兒茶 酚- 0 -轉甲基酶（以下簡稱C0MT)全長之DM序列，設計 2個寡核苷酸引子（〇1 igonucleotide primer)藉以放大編 碼出序列編號1記載之人體C0MT之DM序列。5’引子序 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 244 200800871 列示於序列編號3，3’引子序列示於序列編號4。此等引 子含有限制酶位點（5’側為BamH I、3’侧為EcoR I)， 以使該PCR產物容易插入至所需載體中。 將序列編號3記載之5’引子及序列編號4記載之3， 引子分別以TE緩衝液稀釋調製成15pmol / #溶液。將 H2〇(PCR 用、34· 8 /z L)、25niniol/LMgS〇4(2· 0 // L)、2niinol/L dNTPs(5· 0 // L)及濃縮10倍之ΜΑ聚合酶KOD plus缓衝 液（5.0//L、東洋紡織製）予以混合，調製成PCR反應用混 ⑩合物。其次，將人體肝臟cDNA(5· 0// L、Clontech製）加 入至上述PCR反應用混合物中，再加入各引子對（1 // L、 15pmol)，最後加入1 · 0/z L之KOD plus(東洋紡織製）。 隨後進行PCR反應。PCR反應以94°C 2分鐘之處理後，以 94°C 15秒、59°C 30秒、68°C 1分鐘之循環共進行40循環。 最後以68°C 5分鐘、4°C10分鐘處理以結束反應。 將 PCR 產物用 QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN 鲁製）進行精製。所欲取得之嵌入DNA序列係以上述套件之 EB緩衝液（30 // L)溶出。 (2)人體C0MT嵌入重組DNA及pGEX- 2T載體之雙重消化 將濃縮 10 倍之 EcoR I 緩衝液（3.0//L、New England Biolab 製）、Η2〇(11· 1 // L)、BamH 1(1· 5// L、15U、10U/ //L)及 EcoR K1.0//L、15U、10U///L)加入至人體 C0MT 嵌入重組DNA(1.5//g)進行混合。此混合溶液在37°C加熱 1· 5小時。其次，加入濃縮1〇倍之裝載（loading)缓衝液 於該混合溶液。混合溶液以電泳進行分離，切取含有該消 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 245 200800871 化片段DNA之凝膠部份，用Min Elute Gel Extraction Kit(QIAGEN製）進行精製。至於pGEX- 2T載體DNA(1. 5 μ g、Amersham製）亦同樣進行雙重消化並精製。 (3) 連接（ligation)及大腸菌 JM109 之轉殖 (transformation) 將經雙重消化之pGEX - 2T載體DNA(2. 0 // L、50ng)及 嵌入DNA(1.24/zL、33.4ng)加入至濃縮2倍之連接缓衝 液（3· 24 // L、Promega製）中混合。其次，加入T4連接酶 _ (1 igase)(1 · 0 /z L、3U/ // L、Promega 製）於此混合溶液中， 此混合物在25°C保溫1小時。其次，將大腸菌JM109(100 //L)於0°C下溶解，將以連接酶反應之上述混合溶液（5// L)加入至大腸菌JM109懸浮液中，緩緩混合後在0X：靜置 30分鐘。此混合物在不強烈振盪下以42它實施熱衝擊 (heat shock)40秒後在0〇C冷卻10分鐘。其次，力口入450 //L之S0C溶液於熱衝擊後之溶液中，在37°C振盪1小 •時。振盪後分別取50//L及200 //L混合溶液接種於LB-胺苄青黴素（Ampicillin)培養基平板上（直徑9cm、胺苄 青黴素濃度100//g//zL)，在37°C靜置培養16小時。結 '果在平板上出現菌落。 (4) GST融合重組人體C0MT質體之JM109轉殖後之菌落選 殖 由上述靜置培養後之平板選擇適當數之菌落，以殺菌牙 籤將此等接種於LB-胺苄青黴素液體培養基（各2mL、胺 苄青黴素濃度100//g///L)，在37°C振盪培養16小時。 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 246 200800871 由各液體培養分別取2 〇 〇 从L放入1 · 5mL微量試管，以酚
消化之再確認。
μ L、15U/ // L)。 乃1土囷洛之DNA溶液（各7//L)與濃縮 衝液（〇· 9 // L、New England Biolab 製） mH K0.5//L、l〇U//zL)及 EcoR 1(0.5 此溶液在37¾加熱1小時後進行電泳。 檢出位置β接近於約670bp之泳動帶判定為次級陽性菌落。 (5) 由大腸菌JM109萃取並精製GST融合重組人體c〇MT質 體 於上述（4)判定為次級陽性菌落之以GST融合重組人體 C0MT質體之JM109轉殖之培養液，係取其一部分（1〇〇// L)作為甘油貯存原種，其餘以12〇〇〇rpm離心1〇分鐘得大 籲腸菌丸狀沈澱物（pellet)。使用QIAGENPlasmidmini kit (QIAGEN製）由此大腸菌丸狀沈澱物精製質體dna。以 OD260nm測定，其濃度為247ng///L。依常法確認其序列， 結果序列編號2之DNA序列嵌入於所期望位置。 (6) GST融合重組人體C0MT質體DM之對大腸菌BL21 CODON PLUS(DE3)RP 的轉殖
將於上述（5)精製且確認序列之GST融合重組人體c〇MT 質體DNA(lng/ //L)加入至以〇C溶解之大腸菌BL21 C0D0N PLUS(DE3)RP細胞懸浮液（50//L)中，與上述（3)相同地進 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 247 200800871 行轉殖及平板培養。 (7) GST融合重組人體C0MT之表現 由轉殖後之大腸菌BL21 CODON PLUS(DE3)RP平板上選 取菌落，投入LB -胺苄青黴素液體培養基（5mL、胺苄青 撤素ί辰度10 0 // g / # L )中，在3 7 °C振盈培養15小時。取 培養液一部分（50/zL)作為甘油貯存原種，貯存於一 80 °C。使用時取此甘油貯存原種一部分接種於LB -胺苄青 黴素液體培養基（15〇mL、胺苄青黴素濃度100 // g//z L) ⑩中，在37°C振盪培養16小時。此培養液各以500mL之7 瓶LB -胺苄青黴素液體培養基（胺苄青黴素濃度loo# g/ // L)稀釋，在20°C振盪培養4· 5小時。以600nm確認培 養液之吸光度為0.44後，分別添加各50//L之異丙基-石-D_硫吡喃半乳糖苷（im〇i/L)，在20°C振盪培養18 小時。此培養液以9000rpm離心20分鐘回收得大腸菌丸 狀沈澱物，以每支4g分成4支，冷凍貯存於一 80°C至使 用為止。 (8) GST融合重組人體C0MT之凝血酶（thrombin)處理 於上述（7)所得大腸菌丸狀沈殿物中添加BugBuster溶 液（Novagen 製）40mL、Benzonase(Novagen 製）30//L 及 rLysozyme(Novagen製）1 // L，在室溫下缓缓攪拌處理15 分鐘。所得溶胞產物（lysate)以12000rpm、4°C離心20 分鐘，回收上清液。其次，加入預先以D - PBS (Du 1 be cco’ s Phosphate Buff ered Sal ine)均衡、並以 50%再懸浮於 D -PBS 之 20mL 穀胱甘肽（glutathione)4B Sepharose(樹脂 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143_ 248 200800871 床容量1 OmL)於上述上清液中，此混合物在4°C振盪1小 時。振盪後之混合物以過濾器分成樹脂與濾液。所得樹脂 以30mL D - PBS清洗5次，再以30mL凝血酶處理用緩衝 液（150mmol/L NaCl、50mmol/L Tris - HC1、pH8.0、1〇% 甘油、2· 5mmol/L CaCh、0· 5%石-辛基- D -吼喃葡萄糖 苷）清洗3次。其次，加凝jk酶處理用緩衝液於此樹脂使 成30mL，加入凝血酶（Amersham Bioscienc製）30單位。 此樹脂混合液在4°C緩緩攪拌15小時後過濾樹脂，以濾 ⑩液所得之重組人體C0MT溶液冷珠貯存於一8 0 °C至使用為 止° 2)測定人體C0MT抑制作用 人體C0MT抑制作用之測定係將Zurcher，G·等之方法 (J· Neurochem·，1982 年，38 卷，P.191-195)部份改變而 實施。將於上述 1)所調製之重組人體 C0MT(約 lmg/mL)0· 25ml、鱗酸鉀缓衝液（50 Ommol/L、ρΗ7· 6)40 mL、 φ氣化鎂 （l〇〇mmol/L) lOmL 、 二硫蘇糖醇 (dithiothreitol 、 62.5mmol/L)10mL 、腺皆脫胺酶 (2550U/mL)(h 5mL與供試化合物之混合物在37°C預保溫5 分鐘。對照樣品亦以相同方法調製，但以二甲亞颯（5mL) 替代供試化合物。在添加[3H] - S -腺苷-L -曱硫胺酸 (12· 5mmol/L、1· 2Ci/mol、Amersham Bioscienc 製）20mL 後，加入兒茶紛基質（7mmol/L)25mL以開始反應。反應混 合物（最終容量〇. 25mL)在37°C預保溫30分鐘。加入冰冷 之含0· lg/L鄰甲氧基驗（guaiacol)之鹽酸（lmol/L、 312XP/發明說明書(補件)/%-〇3/95143900 249 200800871 〇· 25mL)以停止反應。加入閃爍液（scintillat()r、 Optif low(註冊商標）0、Packard公司製）2_ 5mL，強烈振 盪1分鐘後，以Packard公司製之液體閃燦計數計 (Microscintilation counter、YRICARB 1 900CA)直接涓 ι| 定存定於有機液層之放射活性。空白試驗在兒茶酚基質不 存在下進行保溫（反應停止後添加基質）。ICsg值表示抑制 酵素活性50%所需要之濃度。比較例係使用多加邦 (Tolcapone)、安達加邦（Entacapone)及非專利文獻4記 鲁載之5 -甲磺醯基—3 -硝苯基-1，2 -二醇（比較例1)進 行相同試驗。此等結果示於表24。 [表 24] lb合物編氣 (n m ο 1 / L ) H；5〇(nmol/L)
(試驗例2) C0MT抑制劑抑制鼠腦及肝臟之⑶叽活性 1)投予及取樣 將週齡（體重200g至250g)之雄性Sprague - Dawley 312_明說明書(補件)/___ 250 200800871 鼠（Charles River Japan公司）絕食16小時。所有供試 化合物係在經口投予即刻前以2mg/mL濃度溶解於二曱亞 颯/聚乙二醇400/0. lmol/L精胺酸水溶液=0. 5/20/79. 5 中。在化合物投予（10mg/kg)後1小時及5小時，將動物 斷頭宰殺以摘取C0MT活性測定用之腦及肝臟。另由未處 理動物摘取之臟器作為對照。所有臟器立即用液態氮進行 冷凍。冷凍臟器用4倍量（w/v)之冰冷均質缓衝液（含 0.5mmol/L二硫蘇糖醇之Dulbecco’ s鱗酸緩衝食鹽液） 馨進行均質化。均質物以900g、4°C離心10分鐘（使用久保 田公司製、高容量冷束離心機8 8 0 0)。上清部分含有S -C0MT(可溶性C0MT)及MB-C0MT(膜結合型C0MT)之雙方 (即總C0MT部分），貯存於一80°C至供測定。各樣品之蛋 白質濃度係依BCA蛋白質定量法（Pierce公司製）測定。 2)測定C0MT活性 C0MT之測定以部分改變Zurcher，G·等之方法（J. 鲁 Neurochem·，1982 年，38 卷，P.191-195)而實施。將均質 樣品（樣品之蛋白質濃度係於腦及肝臟各約為15mg/mL及 約35mg/mL)之一部分（腦及肝臟各約50mL及約3.5mL)與 鱗酸鉀緩衝液（500mmol/L、pH7. 6)40mL、氯化鎮 (100mmol/L)10mL、二硫蘇糖醇（62.5mmol/L)10mL、腺苦 脫胺酶（2550U/mL) (K5mL之混合物在37X：預保溫5分 鐘。在添加[3H ] - S -腺普-L -曱硫胺酸（12. 5mmo 1 /L、 44-4GBq/mol、Amersham Bioscienc 製）20mL 後加入兒茶 酚基質（7mmol/L)25mL以開始反應。反應混合物（最終容 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 251 200800871 量0· 25mL)在37°C預保溫90分鐘（腦）或30分鐘（肝臟）。 此反應以加入冰冷之含〇· lg/L鄰甲氧基酚之lm〇1/L鹽酸 (0. 25mL)停止。加入閃爍液（sc^nti Hat〇r、i〇w(註 冊商標）0'Packard公司製）2.5raL，強烈振盪1分鐘後， 以Packard公司製液體閃爍計數計（TRICARB i9〇〇CA)直接 測定存在於有機液層之放射活性。對照樣品則在兒茶酚基 貝不存在下進行保溫（反應停止後添加基質）。C0MT活性％ 表示以空白當作1 〇〇%時之C〇MT活性比率。比較例使用多 •加邦（Tolcapone)、安達加邦（Entacap〇ne)及非專利文獻 4記載之5 -曱磺醯基-3 -硝苯基_ 1，2 -二醇（比較例 1)進行相同試驗。此等結果示如表25。 [表 25]
化合物一編號~_ 腦（C0MT 活性％) 肝臟（C U Μ ΐ活性％ ) 1 〇 A 1小時 5小時 1小時 b小時 1-24 4 7.3 94.5 1.5 ~071 ~ 1 - 4 5 3 4.1 9 3.7 2.3 ' Π-2 1 - 4 6 3 6.7 ~ΤΤΠ 1 . 6 7_ 5 1 - 97 6 5 . 0 94.8 4 . 6 ~2ΓΓ9~ 1-12 1 3 0.1 ~Τ2Τ1 ~ 1 . 7 19.3 1 - 12 5 5 3.9 86.7 6.5 ~~ΓΤ71 ~ 1-12 7 3 0.7 73.5 3.0 2 2-1 + I Γ 1 1 4 5.8 84.5 ΓΓο rrro~ 多加邦 9 . 9 57.9 2.5 ~3ΤΓ0~ 安達加邦 8 5.3 ~ITTTB~ 15,63 ~78T4~ 比較例1 9 2.7 9 4.2 86.9 10 6.2 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 252 200800871 驗Λ果’獲知相較於多加邦抑制腦及肝臟之 0ΜΤ活性，本發明之化合物在肝臟表現選 ： 性。又，本發明之化合物在與多加邦、安 化合物比較時，表現較持續性之肝c〇MT抑制7作用s :父例 (試驗例3 ) 對肝細胞之毒性 將貯存於—150t：之鼠冷凍肝細胞3xl〇—6cells/vial加 溫至，加人含㈣糖之解;東液（thawingmediumi〇mL) 中，以lOOOrpm離心！分鐘。去除上清液，使細胞沈澱懸 浮於Williams E. medium(15mL)。供試化合物用二甲亞 砜調製成45、15、4.5、1.5、〇.45mmol/L濃度後，將各 供試化合物溶液及對照（二甲亞砜）各以2 〇从L注入至試 管中，再將上述細胞懸浮液（330 //L)注入至各試管中進行 混合。各懸浮液以100# L分注於96孔微量培養板後在 37 C之C〇2保溫相中保溫4小時。依Promega公司之Cel 1 _ Viability Assay法測定ATP活性。將對照之表現50%ATP 活性之派度當作E C5。值。此等結果示於如表2 6。 [表 26] 化合物編號 HCso C/zmol/L) 化合物編號 l：U5〇 C>mol/L) 1-6 >300 1-125 200 1-24 >300 1-127 >300 1-45 >300 4-2 >300 1 - 47 262 11-6 297 1-97 >300 多加邦 34·3 1-121 216 安達加邦 111 由此等試驗結果，獲知本發明之化合物僅表現極輕微之 肝細胞毒性。 312XP/發明說明書(補件)/%-〇3/95143900 253 200800871 (試驗例4) 對單侧性6 -羥基多巴胺損傷之單侧巴金森症鼠之左多巴 藥效增強作用 (1) 藥物 使用下述各藥物： 6 -經基多巴胺鹽酸鹽（6 - 0HDA、Sigma製）； Desipramine hydrochloride(迪西普拉敏鹽酸 鹽）（Desipramine(迪西普拉敏）、Sigma製）；L-抗壞血 _ 酸（Sigma 製）；戊巴比妥鈉（Pentobarbital sodium) (NembutaK寧必妥）注射劑、大日本住友製藥製）；鹽酸阿 朴嗎啡1/2水合物（Apomorphine(阿朴嗎徘）、Sigma製）； 二經基苯丙胺酸（L - Dopa左多巴、Sigma製）；卡比多巴 水合物（卡比多巴、Kenprotec製）；0· 5%甲基纖維素（和 光純藥工業製）。 6- 0HDA係以2mg/mL濃度溶解於含0·2% L -抗壞血酸 鲁之生理食鹽水中。迪西普拉敏用溫水浴以1 〇mg/mL濃度溶 解於蒸餾水中。阿朴嗎啡以0.1mg/mL濃度溶解於生理食 鹽水中。左多巴/卡比多巴懸浮於〇· 5%甲基纖維素水溶液 中。供試化合物溶解於含二曱亞砜〇· 5%、聚乙二醇20% 及0· lmol/L精胺酸79. 5%之水溶液中。 (2) 製作6 - 0HDA損傷模式 製作6 - 0HDA損傷模式係以部分改變非專利文獻5之方 法而實施。將雄性Sprague - Daw ley品系鼠（6週齡、 Charles River Japan公司）用腹腔内注射戊巴比妥鈉 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 254 200800871 (45mg/kg)予以麻醉，固定於定位框（Narishige公司、東 京、曰本）。為防止6 - 0HDA損傷去曱腎上腺素神經元 (noradrenaline neuron)，在 6 - 0ΗΜ 注射前 30 分鐘實 施腹腔内迪西普拉敏注射（25mg/kg)。經切開頭頂部中央 之鑑別前囟（Bregma)後，在6 - 0HDA注射部位用牙科用鑽 孔器在頭蓋骨開孔。用微量注射器（Hami lton)連接注射用 Kanule套管（30gage針）將6 - 0ΗΜ(速度為每分鐘1 // L、 4//L中8/zg)注入至左侧之内侧前腦束以實施損傷（損傷 _部位座標：由前囟（Bregma)點及頭蓋骨表面，前後一 2· 5mm、左右一 1 · 8mm、深度一8· Omm)。將 Kanule 套管在 損傷部位靜置5分鐘後小心由動物拔除。裝填牙科用水泥 於頭蓋骨開孔，消毒後將頭皮之切開部位以外科方式縫 合。由麻醉回復之動物以通常方法飼育至實驗曰。 (3)旋轉動作之評價 經上述之損傷3週後，依據對皮下投予阿朴嗎啡 鲁（O.lmg/kg)反應之對侧旋轉（一旋轉定義為360度之旋 轉），測試鼠。於觀察動作時，將鼠放入半徑20公分之塑 膠製圓筒中，以錄影機攝錄旋轉動作，再用鼠旋轉動作自 動計測裝置R - RACS(Kissei Wei Icom製）定量化。將1小 時旋轉100次以上之動物再使用於進一步之試驗。於實驗 日，動物經16小時絕食後以3mg/kg用量經口投予供試化 合物，並同時經口投予左多巴5mg/kg及卡比多巴 3Omg/kg。測定對侧旋轉次數作為藥效強度，以停止旋轉 動作20分鐘以上為止之時間作為藥效持續時間。總旋轉 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 255 200800871 次數及藥效持續時間示於表27。以僅投予左多巴及卡比 多巴之群作為對照組。 [表 27] lb合物編'^ #4- " ---- 持續時間（分-鐘） 總旋轉次數 a c — Ύ487Τ-- 6 0 0.8 丄-4 b 1T3TT-— T754. 4 多巴組合使用時’較僅使用左多巴/卡比多巴之對照組有 顯著之加強藥效。 (產業上之可利用性） 由於本發明之化合物具有優異之c〇MT抑制作用，故 可用於作為巴金森氏症、憂鬱症及高血壓症之治療或預防 劑。尤其，藉由將本發明之化合物與左多巴組合使用，能 夠增加左多巴之生體内利用率，並延長其作用時間，故適 合於巴金森氏症之治療或預防。 φ〈序列表〉 <序列編號1 > 序列編號1為人體兒茶紛—〇 -轉曱基酶之重組DNA序 列0 <序列編號2 > 序列編號2為使序列編號1之人體兒茶紛—〇 —轉甲基 酶之重組DNA序列表現之以序列編號3及4之引子 (primer)放大之DNA序列。 <序列編號3 > 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 256 200800871 序列編號3為放大序列編號2之DNA所使用之5’引子 序列。 <序列編號4 > 序列編號3為放大序列編號2之D N A所使用之3 ’引子 序列。
312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143900 257 200800871
SEQUENCE LISTING <110> Kissei Pharmaceutical Co. t Ltd. 〈120〉 Novel catechol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and their uses
<130> JP-A0559-TW <150〉 JP 2005/342987 <151〉 2005-11-29 <160〉 4
<170> Patent In version 3.1
<210> 1 〈211〉 223 〈212〉 PRT 〈213>人•見代人 <400> 1 6ly Ser Met 6ly Asp Thr Lys GIu Gin Arg He Leo Asn His Val Leu 15 10 15
Gin His Ala GIu Pro 6Iy Asn Ala Gin Ser Val Leu 6lu Ala He Asp 20 25 30
Thr Tyr Cys Giu Gin Lys GIu Trp Ala Met Asn Val G!y Asp Lys Lys 35 40 45
Gly Lys Me Val Asp Ala Val He 6ln Giu His Gin Pro Ser Val Leu 50 55 60
Leu Giu Leu Gly Ala Tyr Cys Gly Tyr Ser Ala Val Arg Met Ala Arg 65 70 75 80
Leu Leu Ser Pro Gly Ala Arg Leu lie Thr lie Giu lie Asn Pro Asp 85 90 95
Cys Ala Ala Me Thr Gin Arg Met Val Asp Phe Ala Giy Val Lys Asp 258 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 200800871 100 105 110
Lys Val Thr Leu Val Val Gly Ala Ser Gin Asp He lie Pro Gin Leu 115 120 125
Lys Lys Lys Tyr Asp Val Asp Thr Leu Asp Met Val Phe Leu Asp His 130 135 140
Trp Lys Asp Arg Tyr Leu Pro Asp Thr Leu Leu Leu Glu Glu Cys Gly 145 150 155 160
Leu Leu Arg Lys Gly Thr Val Leu Leu Ala Asp Asn Val He Cys Pro 165 170 175 6!y Ala Pro Asp Phe Leu Ala His Va! Arg Gly Ser Ser Cys Phe Glu 180 185 190
Cys Thr His Tyr Gin Ser Phe Leu Glu Tyr Arg 6lu Val Val Asp G!y 195 200 205
Leu Glu Lys Ala lie Tyr Lys Gly Pro Gly Ser Glu Ala Gly Pro 210 215 220
<210〉 2 <211〉 684 <212> DNA <213> Aii <220> 〈223>插入騰， <400〉 2 60 120 180 tctggatcca tgggtgacac caaggagcag cgcatcctga accacgtgct gcagcatgcg gagcccggga acgcacagag cgtgctggag gccattgaca cctactgcga gcagaaggag tgggccatga acgtgggcga caagaaaggc aagatcgtgg acgccgtgat tcaggagcac cagccctccg tgctgGtgga gctgggggcc tactgtggct actcagctgt gcgcatggcc 259 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 240 200800871
cgcctgctgt caccaggggc gaggctgatc accatcgaga tcaaccccga ctgtgccgcc 300 atcacccagc ggatggtgga tttcgctggc gtgaaggaca aggtcaccct tgtggttgga 360 gcgtcccagg acatcatccc ccagctgaag aagaagtatg atgtggacac actggacatg 420 gtcttcctcg accactggaa ggaccggtac ctgccggaca cgcttctctt ggaggaatgt 480 ggcctgctgc ggaaggggac agtgctactg gctgacaacg tgatctgccc aggtgcgcca 540 gacttcctag cacacgtgcg cgggagcagc tgctttgagt gcacacacta ccaatcgttc 600 ctggaataca gggaggtggt ggacggcctg gagaaggcca tctacaaggg cccaggcagc 660 gaagcagggc cctgagaatt ctct 684
<210〉 3 <211> 27 <212〉 DNA <213〉Aifc <220〉 <223> 5,引子 <400> 3 tctggatcca tgggtgacac caaggag 27
<210> 4 <211〉 28 〈212〉 DNA <213> Ait <220〉 <223〉3’ 引子 <400> 4 agagaattct cagggccctg cttcgctg 28 260 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900

Claims (1)

  1. 200800871 十、申請專利範固： 1 ·種化口物或其樂理學上容許之鹽，其特徵為以下列 一般式（I)表示： [化1]
    •[式中： R及R分別獨立為氫原子、低級醯基、低級烷氧羰基、一 c(〇)NR R 2 ’ 或 Rl 及 R2 共同形成-c(o) - ； R3為硝基或氰基； R4及R5分別獨立為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵化 低級烷基、氰基、低級醯基； R6、R7、R8、R9及R1D分別獨立為以下之a)〜ah): φ a)氳原子， b )鹵素原子， c) 低級燒基， d) 鹵化低級烷基， e )低級稀基， f) 低級炔基， g) 環烷基， h) 環烷基低級烷基， i) 低級烧氧基， 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 261 200800871 j) 鹵化低級烷氧基， k) 經基， l) 經基低級烧基， m) 羧基， η)低級烷氧羰基， 〇)環烧基氧幾基， Ρ)低級醯基， q)低級烷基磺醯基， • r)氰基， s) 确基’ t) - A1 - NRnR12， u) - C(0) - NRnR12， v) - S〇2 - NRnR12， w) - N(R13) C(0)R14， x) - N(R13) S〇2R15， # y)被逛自氰基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基及_ c(0):NflR12/斤構成群中之基取代之低級烷基， Z)被m自氰基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基及_ C(0)- NRnR12所構成群中之基取代之低級烷氧基， aa) 被選自氰基、低級烷氧基羰基及_ c(〇) _ nr11r12所 構成群中之基取代之低級烯基， ab) 未被取代之芳基，或環被由鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級炫基、低級烧氧基、氰基、低級釀基及低級貌氧 基羰基所構成群中獨立選擇之〗〜3個基所取代之芳基， 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95ΐ43900 262 200800871 ac) 未被取代之芳烷基、或環被由鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級縣、低㈣氧基、氰基、低賴基及低級烧氧 基戴基所構料+獨立選擇之丨〜3個基所取代之芳炫 基， 鹵素原子、低級烷基、 、低級醯基及低級烷氧 / 3個基所取代之芳氧 ad) 未被取代之芳氧基，或環被由 鹵化低級烧基、低級烧氧基、氰基 基羰基所構成群中獨立選擇之1〜 基， 鲁ae)未被取代之芳烧氧基，或環被由鹵素原子、低級烧 基、鹵化低級燒基、低級烧氧基、氰基、低級酿基及低級 烧氧基幾基所構成群中獨立選擇之個基所取代之芳 烷氧基， af)未被取代之芳醯基，或環被由鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級烷基及低級烷氧基所構成群中獨立選擇之丨〜3 個基所取代之芳醯基， • ag)未被取代之芳磺醯基，或環被由卣素原子、低級烷 基、齒化低級烷基及低級烷氧基所構成群中獨立選擇之丄 〜3個基所取代之芳磺醯基， ah)未被取代之雜芳基，或環被由鹵素原子、低級烷基、 鹵化低級烧基及低級烧氧基所構成群中獨立選擇之1〜3 個基所取代之雜芳基， 或於R6、R7、R8、R9及IT中之2個相鄰時，其等鍵結形 成以-0(CH2)m0 -、-（CH2)n-、- c(0) - NH - C(0) -、一 CH=CH— CH=CH-或 _c(〇)— (CH2)p-表示之基； 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 263 200800871 R及R分別獨立為氳原子、低級烧基或芳烧基，或ril 及R12與其等所鍵結之氮原子共同形成環狀胺基； R13為氫原子、低級烧基； R14為氫原子、低級烷基、未被取代之芳基，或環被由鹵 素原子、低級烷基、齒化低級烷基、低級烷氧基、氰基、 低級酿基及低級烷氧基羰基中獨立選擇之1〜3個基所取 代之芳基； R15為低級烷基、未被取代之芳基，或環被自鹵素原子、 鲁低級烷基、i化低級烷基、低級烷氧基、氰基、低級醯基 及低級烧氧基羰基獨立選擇之1〜3個基所取代之芳基； A1為鍵結或低級伸烷基； m為1或2 ; η為3或4 ; Ρ為2〜4之整數]。 2 _如申请專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許 鲁之鹽，其中R3為硝基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學上容許 之鹽，其中R1及R2為氫原子。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上容許 之鹽，其中R4及R5為氫原子。 5·如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理學上容許 之鹽，其中，R6、R7、R8、R9& R1。分別獨立為以下之a) 〜h): a )氫原子， 31ZXP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 264 200800871 b)鹵素原子， c )低級烧基， d )鹵化低級焼*基， e)低級烷氧基， f )低級烧氧基叛基， g) 低級醯基，或 h) 氰基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上容許 鲁之鹽，其中， R為_素原子、低級烷基、鹵化低級烷基、低級烷氧基、 低級烷氧基羰基、低級醯基或氰基； R7及R9為氫原子； R8及R1Q分別獨立為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵 化低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級醯基或 氰基。 • 7·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上容許 之鹽，其中， R6為氳原子、_素原子、低級烷基、鹵化低級烷基、低 級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級醯基或氰基； R及R分別獨立為齒素原子、低級烷基、鹵化低級烷 基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級醯基或氰基； 1^及R1()為氫原子。 8·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上容許 之鹽，其中， 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95143900 265 200800871 R6為低級烷氧基羰基、低級醯基或氰基； R及R為氮原子； R及R分別獨立為鹵素原子或低級烧基。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下所構 成群中之化合物或其藥理學上容許之鹽： 5 - (2 -氟-6 -三氟曱基苯磺醯基）_ 3_硝基苯_ 1，2 - 二醇；
    5~(4-氟-2 - 1，2 - 二醇； 三氟甲基苯磺醯基 3 -硝基苯一
    m石肖基苯伽基）苯甲猜 .，一孔 氟求磺醯基）-硝基苯— ， 5 一氣一 3 - (3，4 -二魏其〜ς . + 土〜5 —硝基笨磺醯基）〜2 一甲 基苯甲腈； τ 2 -（3, 4 基苯甲腈； 羥基-5~硝基苯磺醯基）一 3 -氯-5 - (3, 4 -二 基苯甲腈； 2 - (3, 4-二經基 - ί 甲腈； 5 -（2 -二氟甲基-4, 6 -二 苯- 1，2 - 二醇； 5-氯 - 2 - (3, 4 -二羥基—5 — 苯甲腈； 經基—5 —硝基苯磺醯基）-4 甲 硝基苯磺醯基）-3,5-二氟苯 氟苯磺醯基）-3 -確基 硝基苯磺酿基）一 3 氟 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143900 266 200800871 醇； -(2 -氯-6 -甲基苯磺醯基）_ 3_硝基苯一 I? 2,4 -二氯-6 - (3,4_二羥基_ 5_硝基苯磺醯基） 甲酸乙酯； 5 (3’5 —氯- 2-甲氧基苯石黃酿基）一 3一确基苯— 1，2 - 二醇； 基；乙:::氯-HU-二經基-5-确基苯伽基)苯 2- (3,4_二羥基_5_硝基苯磺醯基）_3,5—二 曱酸乙酯； 1- [2- (3’4-二羥基硝基苯磺醯基）_ 3-甲基苯基]乙酮； 亂~ 2 -（3,4 -二羥基_ 5_硝基笨磺醯基）_ 曱酸甲酯； 一氣本 甲基-5 -（3, 4 - 一絲 f r 其贫田值· —匕基— I確基笨續酿 3 基）—4 一曱基笨甲腈； 2- (3,4_二羥基-5_硝基苯磺醯基） 基苯甲酸甲|旨； 1 - [2 - (3, 4 -二 氟笨基]乙酮； 乂- [2_ (3’4_二羥基—5~硝基笨磺醯基）-3,5 -- 氣苯基]丙-1_S同；及 ’ — 3-氯-5-(3,4-二經基石肖基 基苯甲腈。 ；4—甲 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 267 200800871 10. 一種醫藥組成物’其特徵為，含有中請專利範圍第 1至9項中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽 古 效成分。 ' 11.種兒余酚_ 〇 -轉甲基酶抑制劑，其特徵為，含 申請專利範圍第丨至9項巾任—項之化合物或其藥 容許之鹽作為有效成分。 + 12·種巴金森氏症或憂鬱症之治療或預防劑，其特徵
    士 ’含有申請專利範圍第i至9項中任一項之化合物或其 藥理學上容許之鹽作為有效成分。 八 13. —種高血壓症之治療或預防劑，其特徵為，含有 請專利範圍第項中任—項之化合物或其藥理學上容 許之鹽作為有效成分。 14.-種醫藥’其特徵為，將中請專利範圍第i至9項 中，一項之化合物或其藥理學上容許之鹽及選自左多巴 與芳香族L-胺基酸脫羧酶抑制劑之至少丨種組合而成。 一種申請專利範圍第i至9項中任一項之化合物或 其藥理予上谷$之鹽的使用，係用於製造巴金森氏症或憂 營症之治療或預防劑。 -種中請專利範圍第丨至9項中任—項之化合物或 其樂理學上容許之鹽的使用，係用於製造高血壓症之治療 或預防劑。 17·種H係巴金S氏症或憂鬱症之治療或預防方 法’該方法之特徵為，包含投予有效量之中請專利範圍第 1至9射任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽的步 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 268 200800871 驟。 該方法 9項中 18. —種方法，係高血壓症之治療或預防方法 之特徵為，包含投予有效量之申請專利範圍第1 任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽的步驟。
    312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 269 200800871 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143900 5
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