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TW200800857A - Process for the production of anilines - Google Patents

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TW200800857A
TW200800857A TW095131560A TW95131560A TW200800857A TW 200800857 A TW200800857 A TW 200800857A TW 095131560 A TW095131560 A TW 095131560A TW 95131560 A TW95131560 A TW 95131560A TW 200800857 A TW200800857 A TW 200800857A
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bis
compound
formula
tert
ligand
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TW095131560A
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TWI372745B (en
Inventor
Harald Walter
Camilla Corsi
Josef Ehrenfreund
Hans Tobler
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
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Publication date
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

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Description

200800857 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經鄰-雙環丙基取代之鹵苯之胺化方法及 亦關於該方法之中間體。 【先前技術】 經鄰-雙環丙基取代之一級苯胺像是，例如，2-雙環丙 基-2-基-苯胺，係為製備如那些被敘述於，例如，w〇 03/074491中之殺真菌劑之具有價值的中間體。 根據一般術語，苯胺可以藉由鈀-催化交叉偶聯反應而 自鹵苯製備。此種鈀-催化交叉偶聯反應係被敘述在下列的 摘要論文：Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，冊 1，1051-1096，2002 年；Journal 0f Organometallic Chemistry，576, 125_146, 1999 年與 J0urnai of Organometallic Chemistry，653，69_82，2002 年。妃 _ 催化父叉偶聯之基本的不利條件是直接製備一級苯胺係不 可能的。 因此，當使用鈀-催化交又偶聯時，一級苯胺必須自相 對應的鹵苯在包含至少兩個階段之合成步驟中被製備。 此種經鄰-雙環丙基取代之一級苯胺之使用亞胺作為親 核體的兩階段製備方法，係被敘述在W〇 〇3/〇74491中（泉 見流程1)。 流程1
根據WO 03/074491，式（A)之經取代的 環丙烷，其中Hal為溴或碘且R3為，尤其，未經取代或經 取代之環丙基’係在兩階段反應中被胺化以形成相對應的
2-(2-胺基苯基）環丙烷（〇。為此目的，首先地加入二苯甲 ⑩酮亞胺、第二丁醇鈉，[三](二亞苄基-丙酮）二鈀（Pd2dba3) 與外消旋2,2’-雙（二苯基膦基）_〗，〗，_聯萘基（“BInap，，）。在 第二個反應步驟中，所生成的亞胺（B)係與，例如，羥胺與 乙酸鈉反應以形成相對應的2_(2•胺基苯基）雙環丙烷（c)。 作為更進一歩的鉑配位體，於w〇 〇3/〇74491中建議 雙（二苯基膦基）二茂鐵（"dppf")。
该反應步驟係被描述在w〇 〇3/〇74491中，專門地關 於漠-或璜-苯，並非關於氯苯。茲已發現描述於 03/074491巾的反應步驟為不足地適於較少反應性但較多 經濟上的價格之2·(2_氣苯基）環丙烧高產率的亞胺 用。 在WO 03/074491中所敛述之製備—級苯胺的反應^ 因為二苯甲，亞胺之高成本，而不適合於經鄰-雙環: 基取代之一級苯胺之大規模製備。 因而本發明的問題為提供一 〇捉1、種製備經鄰-雙環丙基取不 之一級苯胺的新穎方法，其 、避免别述所提及之習知方法合 200800857 備 缺點且使其以經濟上合理的成本與在容易操縱方式下製 焉產率與良好品質之彼等化合物成為可能。 【發明内容】 之方法， 本發明因此係關於一種製備式I化合物 R2
(0, 該 其中、R2與R3各自獨立士 领见地為虱或cr c4烷基， 方法包含
下，將式II a)在鹼與催化量之至少_ v種鈀錯合物之存在 化合物
所疋義者且X為漠或氣， 其中Ri、R2與Rs為如式 與式III化合物反應
其中I為氫或Crq烷基，以形成通式IV化合物 9 200800857 r2
其中、113與114各自獨立地為氫或CVC4烷基； 及 _ b)使用還原劑，將該化合物轉化為式I化合物。 式I化合物以各種不同立體異構的形式發生，其被敘 述在式Ii、In ’ Ini與！^·
根據本發明之方法包括這些式與IIV之立 體異構形式（其中R!、R2與R3為如式I所定義者）之製備， 200800857 及括些立體異構形式以任何比例之^ 根據本發明之方法係較佳地適：d:。 μ為氨或…基且…為氣備式1化合物’其 根據本發明之方法係較佳地適 中心為氫或甲基且為氫。式化5物，其 =轉明之μ料料料製 r R1，R2與R3為氳。 切具 發明中合物’其中x為漠’係較佳地被使用在根據本 發明中合物’其中x為氯，係較佳地被使用在根據本 【實施方式】 方法步驟a) 小一被使用在方法步驟⑷中之把錯合物係自把前驅物與至 二種合適的配位體所形成。在方法步驟⑷中，鈀錯合物 _ 係較佳地以鈀-配位體錯合物之溶解的形式存在。 八在本叙月的上下文中，把錯合物係明確地被瞭解為包 狀的有機鈀化合物（所謂的”鈀環【肿丨丨以扣八丨㈡】"）， 與二級膦的化合物。 纪錯合物可以被使用作為已形成的錯合物在方法步驟 (a)中或在方法步驟（a)中現場被形成。 為了要形成鈀錯合物，鈀前驅物係與至少一種合適的 配仅體反應。在未完全反應之情況中，其可為較小數量的 1巴前驅物或配位體並未溶解在反應混合物的實例。 11 200800857 合適的鈀前驅物為醋酸鈀、二氯化鈀、二氣化鈀溶液， 三（二亞苯基-丙酮）化二 I巴[palladium2 (dibenzylidene-acetone)3]或二（二亞苯基-丙酮）化 #巴[palladium (dibenzylidene-acetone)2]、四（三苯基膦）化把、|巴碳化物 (palladium-on-carbon)、二氯雙（节腈）化把、二（三-第三 丁基膦）化 I巴【palladium (tris-tert-butylphosphine)2】或三（二 亞苯基丙酮）化二鈀與二（三-第三丁基膦）化鈀之混合物。 合適的配位體為三級膦配位體、N-雜環碳烯配位體或 膦酸配位體。 在本發明之上下文中，三級膦配位體被細分為單齒三 級膦配位體與二齒三級膦配位體。"單齒配位體”係被了解 為可以佔據鈀中心之一個配位位置之配位體。”二齒配位體 "係被了解為可以佔據把中心之二個配位位置之配位體且因 此有螫合鈀原子或鈀離子的能力。 三級膦配位體之實例為： 單齒三級膦配位體： 二-第三丁基膦、四氟硼酸三-第三丁基鱗 ("P(tBu)3HBF4”）、三-鄰甲苯基膦（"ρ(〇τ〇1)3")、三-環己基 膦（"P(Cy)3")、2-二_第三丁基-膦基，·二苯基 (nP(tBu)2BiPh")、2-二環己基-膦基]，i，_ 二苯基 (”P(Cy)2BiPh")或2_二環己基膦基-2，，4，，6、三異丙基dj，· 二苯基（"x-Phos")、第三丁基-二小金剛烷基-膦 (P(tBu)(Adam)2”）；或 (B)二齒三級膦配位體： 12 200800857 ^ (B1)二膦配位體： (B1.1):二茂鐵基二膦配位體像是，例如，R(-)-二-第 三丁基-[l-(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基]膦 (’’Josphos 1”）
_ R-l-[(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]- 乙基-二-第三丁基膦 外消旋二-第三丁基-[1-[2-(二環己基氧膦基）二茂鐵基] 乙基]膦Γ外消旋Josphos l”）、（R)-l-(S)-2-(二-第三丁基膦 基）二茂鐵基）乙基-二-鄰甲苯基膦（"Josphos 2")、
(R)-l-[(S)-2-(二-第三丁基膦基）二茂鐵基）-乙基-二-鄰甲苯基膦 外消旋1-(2-(二-第三丁基膦基）二茂鐵基）乙基-二-鄰 甲苯基膦Γ外消旋Josphos 2")、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵（"dppf")、1，Γ·雙（二第三丁基膦基)二茂鐵、（R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環己基膦、外消旋1-[2-(二 苯基膦基）二茂鐵基]乙基-二環己基膦、R-l-[(S)-2-(2’-二苯 13 200800857 基膦基苯基）二茂鐵基]乙基-二-第三丁基膦或 (B1.2):聯萘基二膦配位體像是，例如，2,2，-雙（二苯 基膦基聯萘基（"BINAP")、R-(+)-2,2，-雙（二-對曱苯 基膦基聯萘基（，，Το1·ΒΙΝΑΡ")、外消旋2,2，-雙（二-對 曱苯基膦基聯萘基（”外消旋Tol-BINAP");或 (Β1·3) : 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕吨 C’Xantphos")，或 (B2)胺基膦配位體： (Β2·1):聯苯基配位體像是，例如，2_二環己基膦基_ (Ν，Ν·二甲基胺基）-1，1，_聯苯基（，，PCy2NMe2BiPhn)
PCy2-NMe2-BiPh 2-二環己基膦基-(N，N-二甲基胺基）_1，1，_聯苯基 或2-二-第三丁基膦基_(N，N-二甲基胺基）-1，1，-聯苯基 C’PCtBuLNMezBiPh11)。 N-雜環碳烯配位體之實例為： 氯化1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）味唑鑌（Ur”）
氣化1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑鏽 200800857 " 氯化1，2-雙（1-金剛烷基）咪唑鑌（"I-Ad")或氯化1，3-雙 (2,6-甲基苯基）咪唑鑌（"I-Me")。 膦酸配位體之實例為： 氧化二-第三丁基膦。 以”鈀環”與二級膦為基礎的鈀錯合物之實例為式A-1 之化合物： ^ Π〇% /p、n〇rb
Pd-CI (A-1), φ (<Λ^ν'、〇η3 U CH3 其中nnorb”為降冰片基。化合物 A-l係被描述於 SYNLETT，2549-2552，2004 中且被給予命名為"SK-CC01-A"。 以"鈀環"與二級膦為基礎的鈀錯合物之更進一步的實 例為式A-2之化合物：
(A-2)· 化合物 A-2 被描述於 SYNLETT，2549-2552，2004 中 且被給予命名為’’SK-CC02-A11。 使用膦酸配位體之把錯合物之實例被描述於Journal of 15 200800857
Organic Chemistry，66，8677-8681 中且被给予命名為 丨丨P〇Pd"，，’P〇Pd2"與”POPD1’，。 使用N-雜環碳烯配位體之鈀錯合物之實例為··蔡酉昆_ 1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基-把 ( naphthoquinone-1，3-bis(2,6-dii sopropylphenyl) imidazol-2-ylidene-palladium) (,f[Pd-NQ-IPr]2f,)
[Pd-NQ-IPr]2 萘醌-1，3-雙（2,6·二異丙基苯基)亞咪唑-2-基-鈀， 二乙烯基-四甲基矽氧烷-1，3-雙（2,6-二異丙基笨基）亞 咪唑-2-基-鈀（"Pd-VTS-Ipr”) ❿
Pd-VTS-Ipr 二乙烯基-四曱基矽氧烷-1，3-雙（2,6-二異丙基苯基)亞咪唑-2-基-鈀， 200800857 二氯化1，3-雙（2,6_二異丙基苯基）亞咪唾_2_基巴（，，pd_ Cl-Ipr”）、二醋酸1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑·2_基-鈀 r’Pd-OAc-Ipr”），氯化烯丙基_153_雙（2,6_二異丙基苯基）亞 咪唑_2H巴（”Pd-Al-Cl_Ipr”）或式a-3之化合物：
其中為2,6-二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。 [Pd-NQ-IPr]2、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr 與 Pd-Cl-Al-Ipr 係被 描述於 Organic Letters，4,2229-223 1，2002 與在 SYNLETT， 275-278，2005中。式A-3之化合物係被描述於〇rganic Letters，5，1479-1482，2003 中。 一種鈀錯合物或鈀錯合物之混合物可被使用在根據本 發明之方法中。 關於鈀錯合物之形成，偏好為（作為鈀前驅物）使用醋 酸鈀、三（二亞苯基丙酮）二鈀、二（二亞苯基丙酮）鈀，二氯 化鈀溶液或三（二亞苯基丙酮）二鈀與二（三-第三丁基膦）鈀 之混合物。偏好為使用醋酸Ιε或二氣化把。 至少一種配位體被使用在鈀錯合物之形成。 偏好為使用包含至少一種選自單齒三級膦配位體、二 齒三級膦配位體與Ν-雜環碳烯配位體之配位體的鈀錯合 物0 17 200800857 偏好為使用包含至少一種選自N-雜環碳烯配位體、單 窗二級鱗配位體及二齒三級鱗配位體（其係選自二戊鐵二 膦配位體、聯萘基二膦配位體及胺基膦配位體）之配位體 的纪錯合物。 偏好為使用包含至少一種選自三-第三丁基膦、 P(tBu)3HBF4、P(〇Tol)3、P(Cy)3、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、 x-Phos、P(tBu)(Adam)2、Josiphos 1、外消旋 Josiphos 1、 Josiphos 2、外消旋 Josiphos 2、dppf、1，1’-雙（二·第三丁 _ 基膦基）二茂鐵、R-l-[(S)-2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基_ 二環己基膦、外消旋1-[-2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基-二 環己基膦、R-l-[(S)-2-(2，-二苯基膦基苯基）二茂鐵基）乙基_ 二-第三丁 基膦、BINAP、Tol-BINAP、外消旋 Tol-BINAP、
Xantphos、PCy2NMe2BiPh、P(tBu)2NMe2BiPh、I-Pr、I-Ad 及I-Me之配位體之把錯合物或式A-3之把錯合物，其中r5 為2,6·二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。 偏好為使用包含至少一種選自三-第三丁基膦、 • P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x_Ph〇s、Josiph〇s 1、外消旋 Josiphos 1、Josiphos 2、外消旋 Josiphos 2、 PCy2NMe2BiPh及I-Pr之配位體之把錯合物。 偏好為使用包含至少一種選自三-第三丁基膦、 P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、X-Phos、 PCy2NMe2BiPh及I-Pr之配位體之！巴錯合物。 偏好為使用包含至少一種選自三-第三丁基麟、 P(tBu)3HBF4、PCy2NMe2BiPh及I-Pr之配位體之鈀錯合物。 18 200800857 偏好為使用包含配位體三-第三丁基膦或p(tBu)3HBF4 之鈀錯合物。 偏好為使用包含配位體pCy2NMe2Biph之鈀錯合物。 偏好為使用包含配位體j_Pr之鈀錯合物。 偏好為使用包含至少一種選自j〇siph〇s 1或外消旋 Josiphos 1之配位體之鈀錯合物。 偏好為使用包含配位體外消旋1之|巴錯合 物0
鈀錯合物、鈀前驅物及/或配位體係以催化量被使用於 根據本發明之方法中。 鈀錯合物較佳地係以相對於式π化合物之自1:1〇到 1:10000之比率，特別地為自1:100到1:1000之比率使用。 鈀前驅物較佳地係以相對於式π化合物之自丨：10到 1:10000之比率，特別地以自1:100到1:1000之比率使用。 配位體較佳地係以相對於式„化合物之自110到 1:國0之比率，特別地以自卜剛㈣1:1_之比率使用。 在根據本發明之反應中，偏好為使用（作為式ΠΙ化合 物），式III化合物，其中r4為氫（苯甲胺）。 " 式III化合物較佳地係以等莫耳量或以相對於式II化 合物過量使用。對此反應之式Ιη化合物之合適量為， 例如，自1到3當量，特別是自i到2當量。 … 合適的驗為，例如，醇化物，例如第三丁醇化納、第 二丁醇化鉀，曱醇化納或乙醇化鈉，或無機驗，例如。 酸鹽，例如K2c〇3、Na2c〇3或Cs2C〇3 ’氫氧化物如石反 19 200800857
Na〇^KGH，或磷酸鹽，例如， 且特別偏好為第三了醇油。3 4,偏好為醇化物，· 田NaOH或K〇H被使用 化劑像是，例如1化十六基三甲基^，可使用相轉移催 關於此反應之鹼的合適量為，例如白 特別是自當量。 例如’自…當量’ 豕本毛明之反應可以在惰性溶劑中進行。 在二=二之一個具體實例中’根據本發明之反應可以 谷劑中進行。合適的溶劑為，例如，式V化合物 FT〇\^-0^\/〇、
R (V)， 6其：尺為CrC6烷基，較佳地為甲基；二甲氧基乙烷； :二丁 ：甲基醚；戊烧；己烧；;展己燒；四氫吱喃；二嚼 甲苯，一甲苯或二甲基苯像是，例如，i，3，5_三甲
基苯；及亦為其混合物。較佳的溶劑為為二甲氧基乙：或 二甲苯。 在此具體實例中，惰性溶劑較佳地為無水的。 在本發明之更進一步的具體實例中，該反應係在無溶 劑下進行。在該具體實例中，式ΠΙ化合物較佳地係以相 對於式II化合物之過量而被使用。 根據本發明之反應係在周圍溫度下或在升高的溫度， 較佳地在溫度範圍自50。〇到18〇V，特別在溫度範圍自5〇 °C到i〇〇〇c下進行。 20 200800857 根據本發明之反應可在常壓下，或在升高的或降低的 壓力下進行。在-個具體實例中，根據本發明之反 常壓下進行。 。 根據本發明之反應的反應時間係一般地為自i到牦小 時，較佳地自4到30小時，特別地自4到18小時。’、 ^根據本發明之反應可在惰性氣體下被進行。例如，氮 氣或氬氣被使用作為惰性氣體。 a &在根據本發明之反應之-個具體實財，胃反應係在
氮氣下進行D 友I#驟b) 關於方法㈣b)之合適的還原劑為，例如，氫氣，在 金屬催化劑存在下。 適於此反應之還原劑之量為，例如，自丨到5當量， 特別地自1到1·3當量。 合適的金屬催化劑為，例如，鈀催化劑，像是，例如 鈀的奴化物（Palladium-on_carb〇n)催化劑，或铑催化劑；特 別偏好為把催化劑。 適於此反應之金屬催化劑的量為催化量像是，例如， 自0.001到〇·5當量，特別地自〇 〇1到〇1當量。 此反應較佳地係在惰性溶劑之存在下進行。合適的溶 劑為，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或 非質子溶劑，例如四氫呋喃、第三丁基甲基醚、二噁烷、 醋酸乙醋或二甲氧基乙烷，與其混合物也是，特別的偏好 為四氫ϋ夫喃。 21 200800857 溫度一般地為自0 °C到80°C，偏好為範圍自0 〇C到 25^(:;特別的偏好為在周圍溫度下進行此反應。 關於此反應之反應時間一般地為自1到4 8小時，較佳 地自1到6小時。 根據本發明之反應可以在正常，升高或降低的壓力下 進行。在一具體實例中，根據本發明之反應係在常壓下進 行0 假如選擇合適的反應條件，在反應步驟a)所獲得的式 IV化合物可以不需要分離中間體而可被直接地反應以形成 式I化合物。 根據本發明之方法為非常特別地適於式〗化合物之製 備其中h與I各自獨立地為氫或Ci_C4烷基，其 係藉由： ^ a)在第三丁醇化鈉盥俏 旦 奶一催化里之至少一種鈀錯合物的存 在下，將式II化合物，盆中p ^ Μ ^ /、干R!、R2與R3各自獨立地為氫 或CVC4烷基且X為氯，盥
、/、本甲胺反應，其中該|巴錯合物 包含至少一種選自三-第二 , 木—丁基膦、四氟硼酸三-第三丁基 ，-又（，6-一異丙基笨基）咪唾錯之配位體， 化合物，其中R1、R 成式iv 心與R4各自獨立地為氫或CVC4 又元暴，及 b)在金屬催化劑之存在 為式I化合物。 下使用氫，將後者化合物轉化 式I化合物 /、中Ri為氫或 甲基且&與r3為氫者為 22 200800857 特別地適合於該具體實例。 ^"物，其中R!、R2與Rs為氫者為非常特別地 適合於該具體實例。 式Π化合物，其中χ為溴者係一般地為習知且可根據 描述在w〇 03/074491中的方法而被製備。 B物’其中X為氣者可以依照在WO 03/074491 中所敘述的方法之類似的方法而被製備成相對應的式Π化 合物^其中X為漠、。例如，式II化合物’其中Rl、r2與 I為虱且X為氯者（化合物編號B1)可以如在反應流程i中 所不而被製備與藉由以下之實例Α1-Α3解釋： 流程2
67克之30%氫氧化鈉溶液與35〇毫升水與97·5克〇 ^ 莫耳）之環丙基甲基酮混合並被攪拌加熱到9〇〇c。143 5克 (1莫耳）之2-氯-苯甲醛被逐滴加入到所生成的混合物且進 行攪拌5小時。在攪拌期間，於經過2小時後與經過另3 小時後，2毫升的環丙基甲基酮被加入至每一個時刻點。 經過六小時之總反應時間，進行冷卻到5〇〇C。反應混合物 23 200800857 被過濾且分離彼等相。有機相被濃縮。188.6克之3-(2-氯 苯基）-1 -環丙基-丙烯酮以黃色油的形式被獲得。 ^NMRCCDC^) ： 0.95-1.04(m52H) ； 1.16-1.23(m52H)； 2.29-2.37(m,lH) ； 6.83(d5J==l 5Hz) ； 7.27-7.3 5(m32H)； 7.40-7.47(m，lH) ; 8.03(d，J=l5Hz) 〇 I備貫施例A?_L5-(2-氯笨基）-3-環丙基_4、5二氫_ ih: 啤唑之製備： 250克乙醇加至188.6克之根據A1所製備之3-(2-氯 苯基）-1-環丙基-丙烯酮（1莫耳53克（1.05莫耳）之水合 肼在20 °C下被逐滴加入，並攪拌。該反應混合物在7〇 〇c 下被攪拌2小時。該反應混合物之後被冷卻至5〇〇c。5 5 克二水合草酸（0.044莫耳）與20克乙醇之混合物被加入， 因此固體沈澱物出現。該反應混合物被冷卻到25 且經 過燒結玻璃吸濾器被過濾與以5〇克乙醇清洗。獲得黃色 之濾液，藉由使用旋轉蒸發器蒸發在6〇 〇c與降到2〇毫巴 下被条發濃縮以形成黃色油。2〇1.5克之具有主要成分5·(2_ 氯苯基）-3-環丙基-4,5二氫-1Η-吡唑之異構混合物以黃色油 之形式獲得。
對於在600克乙二醇中之5〇克（〇·36莫耳）碳酸鉀之溶 液中在190 C’ 2小時的過程中，加入201·5克5-(2氯 苯基）-3-環丙基_4,5二氫-1Η_σ比唑（根據在Α2中所敘述者 製備）之後在1 9(TC下被攪拌2小時。反應之終點係藉由 乳體的放出之停止而顯示。該反應混合物然後被冷卻到工㈧ 24 200800857 C，因此相分離發生且上層的產物相被離析出來。丨$ 8克 2-(2-氯苯基）雙環丙基之粗產物被獲得，其可被進一步的純 化，例如藉由蒸餾 。 H NMR(CDC13) ： 0.0-1.13(m,8H) ； 1.95-2.02(m50.63H ^ 反式異構物）與2·14·2·22(πι，0·37Η，順式異構物）；6 88- 6.94(m); 7.05_7.24(m) ; 7.31-7.42(m)。 被使用在方法步驟（a)中之鈀錯合物，鈀前驅物與配位 體一般地為習知的，且大部分為商業上可獲得的。 _ 式1¥化合物為製備式I化合物之有價值的中間體且根 據本發明之方法已經被特別地發展。本發明因此也關於該 中間體。 本發明將利用以下的實施例被較詳細地解釋··
備 : 3克2-(2-氯苯基）雙環丙基（ι5·6毫莫耳，反式/順式比 大約為2:1)，2.5克苄胺（23.4毫莫耳），2.4克第三丁醇化 納（25毫莫耳），35毫克醋酸鈀Pd(II)(〇.16毫莫耳）與60毫 克 R(+二·第三丁基二環己基磷基（ph〇sphanyl)) 二茂鐵基]乙基]膦（0·11毫莫耳）被溶解在30毫升的二甲氧 基乙烧。該反應混合物被加熱到溶劑之回流溫度且被攪拌 24小時。在冷卻之後，加入醋酸乙酯及有機相被用水清洗。 使用喷水真空裝置將溶劑去除且殘餘物被乾燥。產物藉由 矽凝膠之管柱層析被純化（洗提液：醋酸乙酯/己烧1 : i 5)。 3.58克之苄基（2-雙環丙基-2-基-苯基）胺（87°/。理論值）以褐 25 200800857 色油（反式/順式比大約為2:1)之形式被獲得。 复量1·施例P2:至農雙環產二^基）胺之製 備： S· 3.7克2-(2-溴苯基）雙環丙基（15.6毫莫耳，反式/順式 比大約為3:1)，2.0克苄胺（18·7毫莫耳），21克第三丁醇 化鈉（21.8毫莫耳），3.5毫克醋酸鈀1>(1(11)(〇〇16毫莫耳）與 8·6耄克R(-)_二-第三丁基二環己基磷基 (phosphanyl))-二茂鐵基]乙基]膦（〇 〇16毫莫耳）被溶解在3〇 _ 宅升二甲氧基乙烷。該反應混合物被加熱到7〇〇c且被攪拌 24小時。在冷卻之後，加入醋酸乙酯。有機相以水清洗。 使用贺水真空裝置將溶劑去除且殘餘物被乾燥。產物藉由 石夕膠之管柱層析被純化（洗提液：醋酸乙酯/己烷1:15)。3 47 克苄基（2_雙環丙基-2-基-笨基）胺（84%之理論值）以褐色油 (反式/順式比大約為3:1)之形式被獲得。 1備實施例P3 : 2_雙環丙基·2_基-苯胺之事借： 1克苄基（2-雙環丙基-2-基-苯基）胺（3.8毫莫耳，反式/ _ 順式比大約為3:1)被溶解在15毫升無水四氫呋喃中。之後 在活化的碳上之50毫克之Pd(5%)被添加。然後進行氫化 作用，在室溫攪拌1小時。在反應完成之後，催化劑被濾 除且使用喷水真空裝置將溶劑去除。產物藉由矽膠之層析 被純化（洗提液：醋酸乙酯/己烷1/15)。〇_61克2-雙環丙基 -2-基苯胺（92%之理論值）以褐色的液體（反式/順式比大約為 3:1)之形式被獲得。 使用以上的實施例，下列之式I化合物可被製備： 26 200800857
化合物編錄 Ri A1 Η Η Η A2 CH, Η Η A3 Η CH, Η A4 Η Η CH, A5 CH, CH, Η A6 CH, Η CH, A7 Η CH, CH, A8 CH, CH, CH, 下列的式ιι化合物為適於使用在根據本發明之方法中： 表2 : 式II化合物
化合物編號 X Ri r2 r3 B1 Cl H H H Β2 Cl ch3 H H Β3 Cl H ch3 H 27 200800857 B4 C1 H H ch3 B5 C1 ch3 ch3 H B6 C1 ch3 H ch3 B7 C1 H ch3 ch3 B8 C1 ch3 ch3 ch3 B9 Br H H H B10 Br ch3 H H B11 Br H ch3 H B12 Br H H ch3 B13 Br ch3 ch3 H B14 Br ch3 H ch3 B15 Br H ch3 ch3 B16 Br ch3 ch3 ch3
關於式I化合物之製備的合適的中間體被敘述在表3中： 表3 : 式IV中間體
化合物編號 Ri r2 r3 r4 Cl H H H H C2 ch3 H H H C3 H ch3 H H C4 H H ch3 H 28 200800857
作為本發明之供應的結果， ^ 八為可订的是以高產率盥 具有乂 it»費去胺化經鄰-雙環I /、 州又衣丙基取代的_苯。 本舍明方法之起始化合物可 a 了精由各易地得到與容易地 刼作及，另外，它們因經濟上 J1貝格而使其顯出特色。 在根據本發明之方法之—較佳的具體實射，使用在 方法中之㈣為再循環。此具體實例構成根據本發明方法 之變數，其從經濟的觀點上為特別地令人關注。 在本發明之一較佳的具體實例中，使用式π化合物， 其I X為氯。本發W法之此較佳具體㈣之起始化合物 係藉由容易地得到盘藉由夕桐Μ 于〗/、稭田匕們的經濟上價格使其顯出特
色此具體貫例因此構成根據本發明方法之變數，其從經 濟的觀點上為特別地令人關注。 然而，習知在鈀催化交叉偶聯反應之條件下，此類起 始化合物（去活化之氯苯基質）係為特別地困難的胺化，因 為與去活化之溴苯基質相比之下，氯離去基之極度低的反 應性。 此外’當使用具有在β位置之氫原子的一級烷胺親核 體，例如，式III化合物時，產率一般地為更進一步的降 低。此係，首先，肇因於在烷胺親核體中之β消除的副反 29 200800857 應以形成亞胺，自芳基齒化物基質形成未經取代之芳基。 第二，當使用一級胺親核體時，其亦必須考慮更進—步胺 化為二級芳基胺之後繼反應，其可降低所欲一級芳胺之產 率0 去活化的、富含電子之氯苯基質與在β位置具有氫原 子之一級烷胺親核體之胺化反應因而被視為極度地困難， 其係因為降低的反應性與因為副反應與後繼的反應。那些 困難已於’例如，在上述提及之扼要的文章中被指出。 • 兹已發現，令人意外地，具有至少一種選自Ν-雜環碳 烯配位體，單齒三級膦配位體與選自二茂鐵基雙膦配位體 及胺基膦配位體之二齒三級膦之配位體的鈀錯合物係為特 別地適於式II化合物之胺化，其中X為氯。 為了此原因，關於鈀錯合物之形成之偏好為使用至少 一種配位體’其係選自Ν-雜環碳浠配位體、單齒三級膦配 位體與選自二茂鐵基雙膦配位體之二齒三級膦配位體及胺 基膦配位體 _ 偏好為使用包含至少一種選自三-第三丁基膦、 P(tBu)3HBF4 ^ P(tBu)2BiPh λ P(Cy)2BiPh ' x-Phos λ Josiphos 1、外消旋 Josiphos 1、Josiphos 2、外消旋 Josiphos 2， PCy2NMe2BiPh與I-Pr之配位體之鈀錯合物。 表4與5敘述氯苯之胺化反應的產率。 表4 :氯苯之胺化反應的產率 100毫克之2-(2-氯苯基）雙環丙基（〇_5毫莫耳），0.085 毫升苄胺（0.78毫莫耳）、8毫克第三丁醇化鈉（〇·83毫莫 30 200800857 耳)、1.2毫克醋酸鈀（11)(0.005毫莫耳，1莫耳。/〇)與0.003 5 毫莫耳（0.69莫耳％)之配位體之混合物被製備。加入3毫 升二甲氧基乙烷且在90°C下進行攪拌16小時。在冷卻之 後，加入2.5毫升醋酸乙酯與3毫升水且萃取有機相。反 應產物苄基（2-雙環丙基-2-基-苯基）胺之特性與它的產率係 藉由氣相層析法測定。 1巴前驅物 莫耳％ 配位體 莫耳％ 產率 Pd(OAc)2 1 P(tBu)3HBF4 0.69 86% Pd(OAc)2 1 P(tBu)2BiPh 0.69 86% Pd(OAc)2 1 x-Phos 0.69 92% Pd(OAc)2 1 Josiphos 1 0.69 92% Pd(OAc)2 1 Josiphos 2 0.69 90% Pd(OAc)2 1 PCy2NMe2BiPh 0.69 98% Pd(OAc)2 1 I-Pr 0.69 96% 表5 :氮苯之胺化反應的產率 100毫克2-(2-氯苯基）雙環丙基（0.5毫莫耳），0.085毫 升苄胺（0.78毫莫耳）、8毫克第三丁醇化鈉（0.83毫莫耳）與 在所欲把錯合物濃度中之把錯合物之混合物被產生。使用 從文獻上所習知之方法製備鈀錯合物且直接地將已形成之 鈀錯合物添加到反應混合物中。添加3毫升二甲氧基乙烷 且在90°C下進行攪拌16小時。在冷卻之後，加入2.5毫 升醋酸乙酯與3毫升水且萃取有機相。反應產物苄基（2-雙 環丙基-2-基-苯基）胺之特性與它的產率係藉由氣相層析法 測定。 31 200800857 Ιβ錯合物化合物 莫耳％ 產率 Pd-Al-Cl-(I-Pr) 1 96% Pd-VTS-1-Pr 1 96% [Pd-NO-I-Pr], 2 97% rPd-NO-I.Prl, 0.4 95% 在本發明之特別地較佳的具體實例中，其係使用具有 至少一種選自與N-雜環碳烯配位體、單齒三級膦配位體及 二齒胺基膦配位體之配位體之鈀錯合物。 在此特別地較佳的本發明之具體實例中，式Η化合物 (其中X為氯）可與小量之把錯合物反應，而維持高產率。 因而，關於催化劑之成本費用係實質上被降低。此具體實 例因此構成根據本發明方法的變數，其係從經濟的觀點上 為非常特別地令人關注。 本發明之特別地較佳的具體實例使其可能使用相對於 式II化合物，自1:10000到1:200之比（或相對於式π化 合物，自0_01莫耳％到0·5莫耳％)之配位體，而維持高產 率 〇 在 Angewandte Chernie International Edition ^ 44 1371-1375，2005中，其敘述josiphos 1為適合作為經鄰_ 曱基取代的鼠本之反應的配位體，其係使用相對於式ιι化 合物之自1:1000到1:10000之範圍内之配位體。其描述當 使用Josiphos 1以mooo之比率相對於式π化合物時，產 率97%與當使用Josiphos 1以1:10000之比率時，產率9辦。 該所提及的反應係在手套箱（gl〇vebox)中氮氣之大氣下進 行。在手套箱中之反應指向非常靈敏的反應物/催化劑。針 32 200800857 對大規模生產的操作（係一般在農業化學上為必需的）手套 箱方法並不構成經濟上地可實行的製備方法。 此外，茲發現在手套箱方法中發現之配位體】 之性質係不能被容易地從經鄰-甲基取代的氯苯轉變到經鄰 -雙壤丙基取代的氯苯。相反地，其被發現#使用」 時，即使在1:700相對於式„化合物之量之配位體時，產 率降低到39%(參見表6)，當使用J〇siph〇s 2時，亦發現 有相同的產率。 茲已發現，令人意外地，一些鈀錯合物為特別適合於 本發明之具體實例（參見表6與7)。 盘6 ··產生降低量之配位體之胺化反應 100耄克2-(2·氯笨基）雙環丙基（〇5毫莫耳），毫 升苄胺（0.78耄莫耳）、8毫克第三丁醇化鈉（〇·83毫莫耳）、 〇·24毫克醋酸鈀（ΙΙ)(0·001毫莫耳，〇·2莫耳％)與〇〇〇〇7毫 莫耳（0_14莫耳％)之配位體被產生。添加3毫升二甲氧基 乙烷與在9(TC下進行攪拌16小時。在冷卻之後，加入25 毫升醋酸乙酯與3毫升水且萃取有機相。該反應產物节基 (2-雙環丙基-2-基-苯基）胺之特性與它的產率係藉由氣相層 析法測定。 鈀前驅物 莫耳％ [配位體 莫耳％ 產率 Pd(OAc)2 0.2 PCy2NMe9BiPh 0.14 81% Pd(OAc)2 0.2 Josiphos 1 0.14 39% Pd(OAc)2 0.2 Josiphos 2 0.14 28% 33 200800857 :產生降低量之配位體之胺化反應 100毫克2-(2-氯苯基）雙環丙基（〇 5毫莫耳），〇 〇85毫 升节胺（0.78毫莫耳）、8毫克第三丁醇化鈉（〇·83毫莫耳）與 在所欲鈀錯合物濃度中之鈀錯合物之混合物被產生。使用 仗文獻上所習知之方法製備鈀錯合物且將已形成之鈀錯合 物直接地添加到反應混合物中。加入3毫升二甲氧基乙院 且在90 C下進行攪拌16小時。在冷卻之後，加入2·5毫 升醋酸乙酯與3毫升水且萃取有機相。反應產物节基(孓雙 環丙基-2-基-苯基）胺之特性與它的產率係藉由氣相層析法 測定。 纪錯合物 莫耳％ 產率 [Pd-NQ 小 Prl, 0.2 90% 偏好為使用包含至少一種選自三-第三丁基膦、 P(tBu)3HBF4，PCyAMezBiPh與I-Pr之配位體之鈀錯合物。 偏好為使用包含至少一種選自PCy2NMe2BiPh與i_Pr 之配位體之纟ε»錯合物。 偏好為使用包含配位體三-第三丁基膦或p(tBu)3HBF4 之把錯合物。 偏好為使用包含配位體PCy2NMe2BiPh之鈀錯合物。 偏好為使用包含配位體I_pr之把錯合物。 偏好為使用一種選自Pd-Al_Cl_I-Pr、Pd-VTS-1-Pr與 [Pd-N(M_Pr]2之化合物作為鈀錯合物。 偏好為使用[Pd-NQ- l-pr]2或pd_VTS-(I-Pr)作為鈀錯 合物。 34 200800857 偏好為使用[Pd-NQ-I-Pr]2作為鈀錯合物。 在此特別地較佳的具體實例中，配位體較佳地以自 1:画〇到U00相對於式„化合物之比使用, 以自1:刪到之比使用及非常特別地為以自為 到1:500之比使用。 · υ 藉由根據本發明方法所製備之經鄰·雙環丙基取代之笨 胺可以被使用在殺真_之製備上，像是被敘述在，例如， WO 03/()74491中。在式1之苯胺之製傷之程序中，其中Ri， R2與R3錢（化合物編號A1)，使用根據本發明之方法1，’ 式IA之副產物(化合物編號C1)與式IB之副產物可被形成 且因此亦可以特定量之雜f形式存在於所欲最終產物中·
副產物认在進行反應步驟a)時形成；副產物可在 運行反應步驟b)時形成。 當根據本發明所製備之苯胺編號A1 i使用在藉由如 #1=如’在W〇G3/G74491中所敘逃之方法製備殺真菌 35 200800857
雜質ID與IE可因而存在於式1C之所欲殺真菌劑中：
【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
36

Claims (1)

  1. 200800857 * 十、申請專利範圍： 1、——種製備式I化合物之方法， r2
    其中R!、R2與R3各自獨立地的為氫或Cr C4烷基， 其包含 a)在驗與催化量之至少一種絶錯合物之存在下，將式II 化合物 r2
    X • 其中R!、R2與R3為如式I所定義者且X為溴或氯， 與式III化合物反應 nh2 R^iQ(m)， 其中R4為氫或Ci- C4烷基，以形成式IV化合物 37 200800857
    Ra
    〇V), 其中R!、R2 、R3為如式 所定義者；及 所定羲者且R4為如式III
    b)使用還原劑，將該化合物轉化為气 2、 根據申請專利範圍第1項 二 3、 根據申請專利範圍第2項 化合物 之方法， 其中X為氯 .^ t 之方法，其中鈀錯合物包 各至y 一種^自卓齒三級膦配位I#、一 二齒三級膦配位體與 N-雜環碳烯（carbene)配位體之配位體。 4、根據申請專利範圍第2項 田不貝 < 方法，其中該鈀錯合物 包含至少一 5種選自三-第三丁基膦 基鱗、三-鄰曱苯基膦、三-環己基膦 、四氟硼酸三-第三丁 、2-二-第三丁基-膦基
    -ι，ι’-二苯基、2-二環己基·膦基_u，_二苯基、2二環己基 麟基-2’，4’，6’-三異丙基]，丨，_二苯基、R()_二·第三丁基* (8)-2-(二環己基-氧膦基）二茂鐵基]乙基]鱗、外消旋二-第 三丁基-[1-[2-(二環己基氧膦基）二茂鐵基]乙基]膦、（rw — ((S)-2 (—弟一丁基膦基）二茂鐵基）乙基-二-鄰甲苯基膦、 外消旋1-(2-(二·第三丁基膦基）二茂鐵基）乙基-二·鄰甲苯 基膦、1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵' 丨，〗，-雙（二·第三丁基 膦基）二茂鐵、（R)-1-[(S)_2_(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基_ 二環己基膦、外消旋1_[2_(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基·二 環己基膦、2,2’-雙（二苯基膦基）_u，_聯萘基、r_(+)_2,2，_ 38 200800857 雙（一 _對甲苯基膦基）_!」，_聯萘基、外消旋2,2，_雙（二-對 甲苯基膦基）-U，-聯萘基、9,9_二甲基_4,5_雙（二苯基麟基) "占吨、2-二環己基膦基_(N，N_二甲基胺基）_u，·聯苯基、氯 化1，3_雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑鑌、氣化1>2-雙（ι_金剛 少兀基）咪唑鎢、第三丁基_二_丨_金剛烷基·膦、 二苯基膦基苯基）二茂鐵基]乙基_二_第三丁基膦、2_二·第 二丁基膦基-(N，N-二甲基胺基）_u，_聯苯基與氯化丨，3-雙 (2，6 -甲基苯基）咪唑鑌之配位體或其中鈀錯合物係為式a _ 3 鲁之化合物，其中R5為2,6-二異丙基苯基或2,4,6_三曱基苯 基。 5、根據申请專利範圍第2項之方法，其中該鈀錯合物 包含至少一種選自三-第三丁基膦、四氟硼酸三_第三丁基 銕、二-鄰曱苯基膦、三-環己基膦、二-第三丁基-膦基— 二苯基、2-二環己基膦基。，/，，、三異丙基-^’-二苯基、 R(-)-二-第三丁基-[l-(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基] 膦、外消旋二-第三丁基-[1-[2-(二環己烷基膦基）二茂鐵基] _ 乙基]膦、二-第三丁基膦基）二茂鐵基）乙基-二•鄰甲苯基膦、外消旋1-(2-(二-第三丁基膦基））二茂鐵基） 乙基·二_鄰曱苯基膦、1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵、丨“，-雙（二-第三丁基膦基）二茂鐵、(二苯基膦基）二 茂鐵基]乙基-一環己基膦、外消旋1_[2_(二苯基膦基)二茂 鐵基]乙基-二環己基膦、2,2，-雙（二苯基膦基，-聯萘基、 1(+)-2,2’-雙（二-對甲苯基膦基，-聯萘基、外消旋2,2，_ 雙（二-對甲苯基膦基聯萘基、9,9_二甲基_4,5_雙（二 39 200800857 苯基膦基）咭吨、2·二環己基膦基_(N，N_二甲基胺基卜^，-聯苯基、氯化1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑鑌、氯化& 雙（1-金剛烧基）味嗤鏽、第三丁基_二·丨_金剛烷基膦、 [(S)-2-(2’_二苯基膦基苯基）二茂鐵基]乙基_二_第三丁基 膦、2-二-第三丁基膦基_(队冰二曱基胺基，-聯苯基與 乳化1，3-雙（2,6-甲基苯基）咪唑鏽之配位體或其中該鈀錯合 物為式A-3之化合物，其中心為2,6_二異丙基苯基或2,4,6_ 三甲基苯基。
    6、 根據中請專利範圍第2項之方法，其中該把錯合物 包含至少-種選自N·雜環碳烯配位體、單齒三級膦配位體 與二齒胺基膦配位體之配位體。 7、 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該鈀錯合物 包含至少一種選自三-第三丁基膦、四氟硼酸三-第三丁基 鱗、2-二環己基膦基-(N，N•二甲基胺基）_u，聯苯基與氯化 1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑鑌之配位體。 8、根據申請專利範圍第2項之方法，其中該鈀錯合物 包含至少-種€自2·二環己基膦基_(N，N_二甲基胺基)_ 1，1’_聯苯基與氯A i，3-雙（2,6_二異丙基苯基）咪唾鏽之配位 體。 9'根據申請專利範圍第2項之方法，其中該鈀錯合物 至少包含氯化1，3-雙（2,6_二異丙基苯基）咪唑鑌。 H)、根射請專利範㈣7項之方法，其中該把錯合 物為選自萘酿-1，3-雙（2,6-二異丙基笨基）亞n米唾_2_基·飽 (naphth〇quinone-l3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidaz〇1_2_ 40 200800857 _雙（2,6二二 _~異丙基 基笨基）亞 ylidene-palladium)、二乙烯基-四甲基矽氧烷^ 3 異丙基苯基）亞咪唑-2-基-鈀、二氯化！，3_雙（2 6 苯基）亞咪唑-2-基-鈀與二醋酸^雙^卜二異丙 味°坐-2-基-把之化合物。 、根據申請專利範圍第7項之方法，其中該鈀錯合 物為選自萘醌-1，3-雙（2,6_二異丙基苯基）亞咪唑_2_基·鈀。
    、12、根據申請專利範圍第6項之方法，其中配位體係 以相對於式π化合物之自1:1〇〇〇〇到1:2〇〇之比率使用。 13、一種式IV之化合物， r2
    、中、R2、R3與r4各自獨立地為氫或Cr C4烷基。 根據申清專利範圍第13項之式iv之化合物，盆 中I為氫。 八
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