CN111039848A - 4,4’-二咔唑基联苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供4,4’‑二咔唑基联苯的制备方法，在2,6‑双(2,4,6‑三异丙基苯基)苯基‑二环己基膦配位的钯催化剂和有机镁试剂作用下,4,4’‑二氯联苯与咔唑有效地偶联生成4,4’‑二咔唑基联苯。本方法的特征是应用2,6‑双(2,4,6‑三异丙基苯基)苯基‑二环己基膦为钯催化剂的支持配体。
Description
技术领域
本发明涉及应用钯催化的Buchwald-Hartwig偶联胺化反应来制备4, 4’-二咔唑基联苯，属于有机合成领域。
背景技术
N-芳基咔唑是一类常见于药物、农药、有机光电材料中化合物，其中4, 4’-二咔唑基联苯是一种OLED器件的关键化学组份。传统的制备方法是应用铜催化的Ullmann反应，但反应条件苛刻，催化剂用量大，后处理困难，产品纯度往往不能达到光电材料的要求。上个世纪末，Buchwald和Hartwig发展起来钯催化的C-N键偶联反应，也称作Buchwald- Hartwig偶联胺化反应，广泛应用于卤代芳烃的胺化反应中，但有关钯催化的咔唑与卤代芳烃的偶联反应的文献报道也不多见[1）G. Mann, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120,827; 2) J.F. Hartwig, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5575; 3) D.W. Old, etal., Org. Lett., 2002, 2, 1403; 4) M. Watanabe, et al., Tetrahedron Lett.,2000, 41, 481; 5) G.A. Grasa, et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 7729; 6) K.Suzuki, et al., Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 652]。主要原因是咔唑中的N原子与苯环之间的P-π共轭作用，使得N原子的亲核能力低，导致咔唑是一种十分挑战的偶联底物。在这些已报道的文献中，催化剂的用量往往高达百分之五（5 mol%）。
2013年日本Takasago公司在专利WO 2013/032035中描述到，其公司研发的膦配体（2,2-二苯基-1-甲基-环丙基-1）-二叔丁基膦（cBRIDP），在钯催化的咔唑与氯代芳烃的偶联反应中，性能优于麻省理工学院Buchwald等人研发了二联苯类膦配体。该技术是目前世界上先进的制备N-芳基咔唑衍生物的技术。Takasago公司的专利中描述到：在145oC下，应用0.2 mol%的烯丙基氯化钯和0.4 mol%的cBRIDP膦配体的催化体系，催化4, 4’-二溴联苯与咔唑反应，使用甲基氯化镁为碱，以97%的收率制得4, 4’-二咔唑基联苯。
由于钯金属稀少且价格高，开发低催化剂用量的偶联反应工艺是绿色化学研究中的重要课题。本发明发现，应用我们自己研制的三联芳膦膦支持配体（CN201810187687.2），可以有效地促进钯催化的Buchwald-Hartwig偶联胺化方法，在催化4,4’-二氯联苯与咔唑的偶联反应中活性明显高于Takasago公司的cBRIDP膦支持的钯体系，因此钯和膦配体的用量也就分别明显少于Takasago公司的cBRIDP膦支持的钯体系。
发明内容
发明公开
第一方面，本发明提供应用钯催化剂在有机镁试剂促进下实现4, 4’-二氯联苯和咔唑之间偶联反应来制备4, 4’-二咔唑基联苯。
第二方面，本发明所使用的钯催化剂体系的支持配体为具有通式为Ia和Ib或它们的混合物的三联芳单膦配体：
其中
Ar 选自(C6-C20)芳基, 其可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷氧基、-N(C1-C6)2二烷基氨基或(C6-C10)芳基的取代基(这里的芳基同样可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷氧基或-N(C1-C6)2二烷氨基的取代基);
R1选自H、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷氧基或-N(C1-C6)2二烷基氨基;
R2和R3各自独立地选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基, 这里的(C3-C10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基和-CH2(C6-C10)芳亚甲基中可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷氧基-N(C1-C6)2二烷氨基的取代基, 这里的杂芳基中的杂原子选自O、N或S原子。
第三方面，本发明所使用的三联芳膦包括以下结构的三联芳膦。
第四方面，本发明所使用的钯催化剂体系由钯源[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦与烯丙基氯化钯(II)、肉桂基氯化钯(II)、醋酸钯、二聚[2’-氨基-2-联苯基-
-C,N-氯化钯(II)]或者是络合物[三联芳膦](烯丙基-
)氯化钯(II)按一定的比例在室温下，在四氢呋喃、甲苯或二甲苯溶剂中搅拌0.5到2小时形成催化体系；有时，也加入5到10当量的水（基于钯）再于100oC下加热2到5分钟，来形成催化体系；有时先制得络合物[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦](烯丙基-
)氯化钯(II)，可以再加入或不加入2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦配体；有时，直接把三联芳膦和钯源加入的反应体系中即可。其中膦配体与钯的比例可以为1:1到3:1，而钯的用量为0.1到0.3mol%（基于4,4’-二氯苯）。
第三方面，有机镁试剂为MgR2或RMgX，其中R可以选自甲基、乙基、丙基、或苯基，X选自氯、溴或碘。
第四方面，4, 4’-二氯联苯、咔唑和有机镁试剂（基于MgR2或RMgX中R的量）的物质的量的比例为1:2:2到1:3:3，优选为1:2.02:2.03到1:2.2:2.3。
第五方面，反应介质可以是四氢呋喃、二氧六环甲苯和二甲苯中的一种或它们的混合物。
第六方面，反应温度可以在60-180oC范围内，优选为90-150oC。
第七方面，反应时间可以在0.1-24小时范围内，优选为0.5-6小时。
第八方面，反应压力可以在1到50个大气压下进行，一般在小于10个大气压下进行。
本发明可以由下面的实施例进一步详细说明，但并不意味着本发明受限于这些实施例。
实施例1.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子，加入咔唑（0.368 g, 2.2mmol）和二甲苯（3 mL）, 冷却到5℃，通过注射器滴加甲基氯化镁（3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL）(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min，转移到手套箱中备用。
在手套箱中，往一个耐压管加入4, 4’-二氯联苯（0.223 g, 1.0 mmol）、络合物[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦](烯丙基-
)氯化钯(II)(0.86 mg,0.001 mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(0.68 mg, 0.001 mmol)和0.13 mL十二烷（作为GC分析的内标）溶于 1 mL 二甲苯中。 在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中，密封，油浴145℃下反应3 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1), 得白色固体 0.47 g, 产率98 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 8.4Hz, 4H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.53 – 7.45 (m,4H), 7.37 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 140.9, 139.3, 137.3, 128.5, 127.5, 126.1,123.5, 120.4, 120.2, 109.9.
实施例2.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子，加入咔唑（0.368 g, 2.2mmol）和二甲苯（3 mL）, 冷却到5℃，通过注射器滴加甲基氯化镁（3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL）(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min，转移到手套箱中备用。
在手套箱中，往一个耐压管加入Pd(dba)2(1.15 mg, 0.002 mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(2.72 mg, 0.004 mmol)溶于 1 mL 二甲苯中, 再于100oC下加热2分钟, 冷至室温，加入4, 4’-二氯联苯（0.223 g, 1.0 mmol）和0.13 mL十二烷（作为GC分析的内标）。在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中，密封，油浴145℃下反应12 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1), 得白色固体 0.44 g, 产率91 %。
实施例3.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子，加入咔唑（0.368 g, 2.2mmol）和二甲苯（3 mL）, 冷却到5℃，通过注射器滴加甲基氯化镁（3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL）(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min，转移到手套箱中备用。
在手套箱中，往一个耐压管加入Pd(OAc)2(0.67 mg, 0.003 mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(4.1 mg, 0.006 mmol)和水（0.27 uL, 1.5 mol%, 5.0eq）溶于 1 mL 二甲苯中, 再于100oC下加热3分钟, 冷至室温，加入4, 4’-二氯联苯（0.223 g, 1.0 mmol）和0.13 mL十二烷（作为GC分析的内标）。在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中，密封，油浴145℃下反应12 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1), 得白色固体 0.45 g, 产率93 %。
实施例4.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子，加入咔唑（0.368 g, 2.2mmol）和二甲苯（3 mL）, 冷却到5℃，通过注射器滴加甲基氯化镁（3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL）(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min，转移到手套箱中备用。
在手套箱中，往一个耐压管加入二聚烯丙基氯化钯(II)(0.18 mg, 0.0005mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(1.36 mg, 0.002 mmol)溶于 1 mL二甲苯中搅拌5分钟, 加入4, 4’-二氯联苯（0.223 g, 1.0 mmol）和0.13 mL十二烷（作为GC分析的内标）。在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中，密封，油浴145℃下反应12h。用硅胶和硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1), 得白色固体 0.46 g, 产率95 %。
Claims (10)
1.本发明提供应用钯催化剂在有机镁试剂促进下实现4, 4’-二氯联苯和咔唑之间偶联反应来制备4, 4’-二咔唑基联苯的方法。
2.根据权利要求1，本发明所使用的钯催化剂体系的支持配体为具有通式为Ia和Ib或它们的混合物的三联芳单膦配体：
其中
Ar 选自(C6-C20)芳基, 其可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷氧基、-N(C1-C6)2二烷基氨基或(C6-C10)芳基的取代基(这里的芳基同样可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷氧基或-N(C1-C6)2二烷氨基的取代基);
R1选自H、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷氧基或-N(C1-C6)2二烷基氨基;
R2和R3各自独立地选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基, 这里的(C3-C10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基和-CH2(C6-C10)芳亚甲基中可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷氧基-N(C1-C6)2二烷氨基的取代基, 这里的杂芳基中的杂原子选自O、N或S原子。
3.根据上述权利要求，本发明所使用的三联芳膦包括以下结构的三联芳膦。
4.根据权利要求1，本发明所使用的钯催化剂体系中的钯源为烯丙基氯化钯(II)、肉桂基氯化钯(II)、醋酸钯、二聚[2’-氨基-2-联苯基-
-C,N-氯化钯(II)]或者是络合物[(三联芳膦)(烯丙基-
)氯化钯(II)]。
5.根据权利要求1，本发明所使用的钯催化剂体系中膦配体与钯的比例可以为1:1到3:1。
6.根据权利要求1，有机镁试剂为MgR2或RMgX，其中R可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基，X选自氯、溴或碘。
7.根据权利要求1， 4, 4’-二氯联苯、咔唑和有机镁试剂（基于MgR2或RMgX中R的量）的物质的量的比例为1:2:2到1:3:3，优选为1:2.02:2.03到1:2.2:2.3，钯的用量为0.1 mol%到0.3 mol%（基于4, 4’-二氯联苯）。
8.本发明提供的制备方法中，上述权利要求中的反应介质可以是四氢呋喃、二氧六环、甲苯或二甲苯。
9.本发明提供的制备方法中，上述权利要求中的反应温度可以在60-180oC范围内，优选为90-150oC。
10.本发明提供的制备方法中，上述权利要求中的反应时间可以在0.1-24小时范围内，优选为0.5-6小时。
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