TW200800301A - Extended release perforated tablet - Google Patents

Description

200800301 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥㈣，及特定言之，係關於用於緩釋 醫藥活性成分之經塗覆的穿孔或甜甜圈(d〇nut) 劑。 【先前技術】 已有各種用於口服投藥之醫藥活性成分緩釋劑型的營 術語「藥物」及「醫藥活性成分」在本文中係交替： 1用°有-些劑型係易於以不適合病患需求之速率釋放藥 勿。舉例來說，當需要更為恒定的釋放速率時，一特 劑型可能會在服用時快速地釋放大量的藥物。在其他情況 中，可能需要變化的釋放速率。在控制口服投藥劑型中之 藥物釋放速率技藝中的額外背景資訊可見於美國 5,945，125 及 6，110,5〇〇 ?虎，及美國 卿-號’其揭示内容係併入本文為參= 型中上之包二繼已知溶解速率之各種賦形 =物）中之樂物（即醫藥活性成分）。當錠劑溶解時，寧 ==的速率釋放。亦已使用塗覆具有不同溶解速率之 賦形劑來延遲藥物釋放。 常用的口服緩釋或搏動（pulsatUe)釋藥劑型包括旋 搪衣鍵、及含有小球形顆粒的膠囊。此等劑型血型上 具有厚片及圓柱體的結合形體，其係易於產生變化釋 圓柱形錠劑由於其形狀而無法遵守零級釋放動力。： .紅劑溶解時，暴露至溶解介質的表面積量改變，因而改^ 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 6 200800301 ^溶解的速率，且因此藥物釋放速率隨藥物釋放時間而 田使戍釋型錠劑（甜甜圈形狀的錠劑（咖））之中 D穿ST孔二孔：時，由於可在徑向維持恒定的表面積，因而 Η真:,Γ 呈現恒定的藥物釋放速率。亦可如美國公 開專利申請案第US2005/0025829號

(MLDST)。 <衣1 夕層 DST 2在特定情对希望㈣轉放速輪定， 望能自訂藥物釋放的動力。舉例來說，可能希望在十 2始釋樂（突釋）之後跟著—段恒定釋藥期。在其他實例 中，可能希望將藥物的釋放延遲一段時間，或於一段時 延遲或一段恒定釋藥期後之搏動釋放藥物。 、4 -般將親水性聚合物使用於緩釋型錠劑中。 關T中之基於親水性聚合物之醫藥組成物相關的一^ 超為此等鍵劑會劑量傾卸（dGse d卿），即當未完入 時’親水性聚合物會變得相當黏，且會黏著至固體及生2 表面。錠劑的表面接著會剝離，且藥物劑量 患體内。 ’丙 【發明内容】 本發明使用經塗覆的DSUMLDST，以致可達成立即釋 樂或延遲釋藥。此外，此種緩釋型DST及社_可視錠劑 配方中之賦形劑及藥物類型而提供零級或一級緩釋動 力。供時間延遲用之塗層係由高分子量水溶性聚合物所製 成，以致即使當DST及MLDST之水合表面剝離時，亦可使 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 η 200800301 劑量傾卸減至最小。可使用其中經分散藥物的低分子量水 溶性聚合物塗層於提供藥物的搏動釋放。 .本發明之此等及其他特徵及優點將可由以下說明、隨附 之申請專利範圍及附圖而更加明白。 • 【實施方式】 參照圖1-14將本發明之較佳具體例說明於文中。 圖1係先前技藝中已知之具有中心穿孔或孔洞u <穿 孔或甜甜圈形錠劑10(DST)的頂視透視圖。穿孔鍵劑1〇 ❿包括孔洞11穿透過的核心12。核心12係由包括下列的 表面所界定：環繞孔洞u的内徑表面13、外徑表面14、 在内徑表面之上方邊界與外徑表面14之上方邊界之間延 伸的上方橫向表面15、及在内徑表面13之下方邊界與外 徑表面14之下方邊界之間延伸的下方橫向表面16。核心 12包括分散於至少一賦形劑中之至少一醫藥活性成分。 賦形劑的選擇可對醫藥活性成分的釋放動力達成一些控 •制。此夕卜，已知此說明類型之穿孔錠劑實質上具有零級^ 放動力。 圖2係先前技藝中已知之層狀穿孔錠劑2〇(mldst)的頂 視透視圖。層狀穿孔鍵劑2〇可包括複數個層。層的特性 及組成物可基於各種釋放動力作選擇。舉例來說，如美國 公開專利申請案第2〇〇5/〇〇25829號中所述且示於圖2， 上層21及下層22可包含水溶性或不溶於水的聚合物，且 内層23可包含分散於腸溶聚合物中之藥物。分層使鍵劑 有時間水合，而可避免劑量傾卸。 312XP/發明說明書(補件)/96·〇2/95137484 〇 200800301 圖3係根據本發明之一具體被 頂視透視圖，其具有高分子量聚合孔^劑3〇的 穿孔錠劑30具有核心32，其具有如以^ ;經塗覆 :ΠΓ二：之孔洞33。核心32具有由:;表 疋的表面·裱繞孔洞33的内徑表面34、外徑 乂 外徑表面35之上方邊界與内徑表面％之上展 伸的上方橫向表面36、及在外徑 k ,之間延 徑表面34之下方邊界之間延伸的下方橫向表_。核心 _ 32包括分散於至少一賦形劑中之至少一醫藥活性成分。 塗層31係實質上覆蓋外徑表面35、上方橫向表面％及 下方橫向表面37的高分子量水溶性聚合物。内徑表面以 未經覆蓋。塗層31不含醫藥活性成分。高分子量聚合物 較佳具有至少1〇，_之數目平均分子量。雖然内徑表面 34於服用之後立即暴露至溶解介質，但塗層3ι在外徑表 面35、上方橫向表φ 36及下方橫向纟φ 37暴露至^解 介質之前提供時間延遲。時間延遲之量可藉由適當選擇特 定的聚合物、特定的數目平均分子量及塗層31之厚度而 作調整。時間延遲使錠劑有時間水合，而可防止劑量傾 卸。此外，由於塗層31不含醫藥活性成分，因而即使塗 層31自錠劑剝離，亦將不會有劑量傾卸。 圖9係重豐於市售品牌之多沙17坐嗓（(J〇xaZ〇Sin)曱績酸 鹽 Cardura® XL(Pfizer Inc·， New York， New York USA) 之釋放速率曲線圖上之圖3之錠劑之具體例之多沙唑嗓 甲磺酸鹽的釋放速率曲線圖。圖1 〇係重疊於市售品牌之 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 9 200800301 口比石黃環己脲（glipizide) Glucotrol XL®(Pfizer Inc·， New York，New York USA)之釋放速率曲線圖上之圖3之 錠劑之具體例之吡磺環己脲的釋放速率曲線圖。 圖4係根據本發明之另一具體例之經塗覆層狀穿孔錠 劑40的頂視透視圖，其中塗層49係高分子量水溶性聚合 物。圖4之具體例係與上述圖3之具體例相似。圖4之經 塗覆層狀穿孔錠劑40具有核心41，其具有延伸通過核心 41之孔洞42。核心41具有由以下表面所界定的表面：環 籲繞孔洞42的内徑表面43、外徑表面44、在外徑表面44 之上方邊界與内徑表面43之上方邊界之間延伸的上方橫 向表面45、及在外徑表面44之下方邊界與内徑表面“ 之下方邊界之間延伸的下方橫向表面46。核心41包括分 散於至少一賦形劑中之至少一醫藥活性成分。除了圖3之 具體例外，圖4之具體例尚具有如以上參照圖2所說明的 上層47及下層48。本發明並不限於具有一上層及一下層 •的鍵劑’而係可為任何具有複數個層的錠劑。層狀核心 41具有貫質上覆蓋外徑表面44、上方橫向表面及下方 橫向表面46(包括上及下層47、48)之高分子量水溶性聚 =物的塗層49。内徑表面43未經覆蓋。塗層翎不含醫 藥活性成分。高分子量聚合物較佳具有至少1〇 〇〇〇之= 目平均分子量。塗層49提供以上所論述㈣間延遲效應。 圖11係重疊於市售品牌之多沙哇嗪甲石黃酸鹽Cardu⑽ XL(Pflzer Inc.，New York，New Y〇rk usa)之釋放速率 曲線圖上之圖4之錠劑之具體例之多沙唑嗪甲磺酸鹽的 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 1 〇 200800301 釋放速率曲線圖。圖12係重疊於市售品牌之多沙唑嗪甲 磺酸鹽 Cardura® XL(Pfizer Inc·，New Y〇rk，New Y〇rk USA)之釋放速率曲線圖上之圖4之錠劑之具體例之多沙 唑嗪甲磺酸鹽的釋放速率曲線圖。 圖、5係根據本發明之另一具體例之經塗覆穿孔錠劑5〇 的頂視透視圖。圖5之具體例與圖3之具體例相似地具有 核心51 ’其具有延伸通過核心51之孔洞52。核心51、具 有由以下表面所界定的表面：環繞孔洞52的内徑表面 53、外彳^表真面54、在外徑表面54之上方邊界與内徑表面 上方故界之間延伸的上方橫向表面55、及在外徑表 ^二之/面^界與㈣表面53之下方邊界之間延伸的下 朴、向表面56。細51包括分散於至少-賦形劑中之至 =圖藥然而’替代單一的高分子量聚合物之 二圖5之具體例具有高分子量水溶性聚合物之内塗岸 57幻“子量水溶性聚合物之外塗層5 丄 有分散於其中之藥物。外塗層58具有 ^57不^ ::高分子量聚合物較佳具有至少ι〇,〇〇(/之：目4 = ::子，子量聚合物較佳具有低於购丄； 定的低分子量聚合物、數目猎由適當選擇特 2 。内塗層57於搏動釋放之後在外徑二予 上方杈向表面55及下方樺向g ^ r仅衣面54、 m 提供時間延遲。 、、面56暴路至溶解介質之 12XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 11 200800301 圖13係圖5之錠劑之具體例之多沙唑嗪曱磺酸鹽、茶 鹼（theophyline)及硫氮卓酮（diltiazemHCl的釋放速率 曲線圖。 圖6係根據本發明之另一具體例之經塗覆層狀穿孔錠 劑60的頂視透視圖。圖6之具體例係圖4及5之具體例 的組合。圖6之經塗覆層狀穿孔錠劑6〇具有核心61，其 具有延伸通過核心61之孔洞62。核心61具有由以下表 面所界定的表面··環繞孔洞62的内徑表面63、外徑表面 64、在外徑表面64之上方邊界與内徑表面63之上方邊界 之間延伸的上方橫向表面65、及在外徑表面64之下方邊 界與内徑表面63之下方邊界之間延伸的下方橫向表面 66核〜61包括分散於至少一賦形劑中之至少一醫藥活 :7此外，圖6之具體例具有如以上參照圖2所說明 的上層67、下層91及内層69。本發明並不限於具有上芦 二:V1:内層69的錠劑，而係可為任何具有複數： i二V二狀子核二61具有高分子量水溶性聚合物之内 及低刀子罝水溶性聚合物之外塗層 不具有分散於其中之藥物。外 a 68 蕴机> \ 7 丨土層92具有分散於其中之 条物。尚为子量聚合物較佳具有至 分子量，及低分子量聚合物較於 目平均 平均分子量。内塗層68實=有：表 ::面65及下方！向表面66，包括上及下層⑺、μ方= ::12匕未經覆蓋。外塗層92實質上覆蓋所有的内” Μ，但未覆蓋内徑表面63。 | π幻円塗層 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-02/95137484 12 200800301 圖14係圖6之錠劑之具體例之多沙唑嗪曱磺酸鹽的釋 放速率曲線圖。 圖7係根據本發明之另一具體例之經塗覆穿孔錠劑 的頂視透視圖。圖7之具體例與圖3之具體例相似，但其 不同處在於上方橫向表面71自外徑表面72朝内徑表面 向内傾斜，且下方橫向表面7 4自外徑表面7 2朝内徑 表面73向内傾斜。在此一錠劑7〇中，由於錠劑之表 面％ Ik%間增加，因而釋放動力改變。核心75包括分散 ^ ^賦形劑中之至少一醫藥活性成分。塗層7 Θ係實 質上覆^蓋外徑表面72、上方橫向表面71及下方橫向表面 74的鬲分子量水溶性聚合物。内徑表面77未經覆蓋。塗 層76不含醫藥活性成分。高分子量聚合物較佳具有至少 10, 000之數目平均分子量。 圖8係具有如以上參照圖7所說明之傾斜上表面及下表 面81、82之經塗覆穿孔錠劑8〇的頂視透視圖。本發明之 此具體例具有高分子量水溶性聚合物之内塗層83而無分 放於内塗層83中之藥物，及低分子量水溶性聚合物之外 塗層84與分散於外塗層84中之藥物。 、本發明已翏照特定較佳及另類具體例作說明，其僅係作 為實例，而非要限制如於隨附申請專利範圍中所記述之本 叙明的完整範疇。舉例來說，可使用所述具體例之各種組 合於設計任何所需釋放動力的劑型。 【圖式簡單說明】 圖1係先前技藝中已知之具有中心穿孔或孔洞之甜甜ί: 312χΡ/#^|®θ^β：(^{4：)/96-〇2/95137484 13 200800301 圈形錠劑（DST)的頂視透視圖。 圖2係先前技藝中已知之層狀穿孔錠劑（MLDST)的頂視 透視圖。 ‘ 圖3係根據本發明之一具體例之經塗覆穿孔錠劑的頂 • 視透視圖，其中該塗層係沒有藥物分散於塗層中的高分子 量聚合物。塗層係以部分橫剖面展示。 圖4係根據本發明之另一具體例之經塗覆層狀穿孔錠 劑的頂視透視圖，其中該塗層係沒有藥物分散於塗層中的 ❿高分子量水溶性聚合物。塗層係以部分橫剖面展示。 圖5係根據本發明之另一具體例之經塗覆穿孔錠劑的 頂視透視圖，其中一内塗層包含沒有藥物分散於其中的高 分子量水溶性聚合物，及一外塗層包含有藥物分散於其中 的低分子量水溶性聚合物。塗層係以部分橫剖面展示。 圖6係根據本發明之另一具體例之經塗覆層狀穿孔錠 劑的頂視透視圖，其中一内塗層包含沒有藥物分散於其中 的高分子量水溶性聚合物，及一外塗層包含有藥物分散於 *其中的低分子量水溶性聚合物。塗層係以部分橫剖面展 示。 圖7係根據本發明之另一具體例之具有傾斜上表面及 * 下表面之經塗覆穿孔錠劑的頂視透視圖，其中該塗層包含 ， 沒有藥物分散於其中的高分子量聚合物。塗層係以部分橫 剖面展示。 圖8係根據本發明之另一具體例之具有傾斜上表面及 下表面之經塗覆穿孔錠劑的頂視透視圖，其中一内塗層包 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 14 200800301 含沒有藥物分散於其中的高分子量水溶性聚合物，及一外 塗層包含有藥物分散於其中的低分子量水溶性聚合物。塗 層係以部分橫剖面展示。 圖 9係市售品牌之多沙峻嗓曱石黃酸鹽Cardura® . XL(Pfizer Inc·，New York，New York USA)釋放速率之 曲線圖重疊上圖3錠劑具體例之多沙唑嗪曱磺酸鹽釋放 速率之曲線圖。 圖10係市售品牌之11比石黃環己脲Glucotrol XL®(Pf i zer ⑩Inc·，New York，New York USA)釋放速率之曲線圖重疊 上圖3錠劑具體例之吡磺環己脲釋放速率之曲線圖。 圖11係市售品牌之多沙唑嗪曱磺酸鹽Cardura® XL(Pfizer Inc·，New York，New York USA)釋放速率之 曲線圖重疊上圖4錠劑具體例之多沙唑嗪曱磺酸鹽釋放 速率之曲線圖。 圖12係市售品牌之多沙唑嗪曱磺酸鹽Cardura® XL(Pfizer Inc.，New York，New York USA)釋放速率之 ®曲線圖重疊上圖4錠劑具體例之多沙唑嗪曱磺酸鹽釋放 速率之曲線圖。 圖13係圖5錠劑具體例之多沙唑嗪曱磺酸鹽、茶鹼及 • 硫氮卓酮HC1釋放速率之曲線圖。 * 圖14係圖6錠劑具體例之多沙唑嗪甲磺酸鹽釋放速率 之曲線圖。 【主要元件符號說明】 10 穿孔或甜甜圈形錠劑 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 15 200800301 11 中心穿孔或孔洞 12 核心 13 内徑表面 14 外徑表面 15 上方橫向表面 16 下方橫向表面 20 層狀穿孔鍵劑 21 上層 • 22 下層 23 内層 30 經塗覆穿孔錠劑 31 塗層 32 核心 33 孔洞 34 内徑表面 35 外徑表面 ⑩36 上方橫向表面 37 下方橫向表面 40 經塗覆層狀穿孔錠劑 * 41 核心 ，42 孔洞 43 内徑表面 44 外徑表面 45 上方橫向表面 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 16 200800301 46 下方橫向表面 47 上層 48 下層 '49 塗層 - 50 經塗覆穿孔錠劑 51 核心 52 孔洞 53 内徑表面 • 54 外徑表面 55 上方橫向表面 56 下方橫向表面 57 内塗層 58 外塗層 60 經塗覆層狀穿孔錠劑 61 核心 62 孑L洞 響63 内徑表面 64 外徑表面 65 上方橫向表面 * 66 下方橫向表面 - 67 上層 68 内塗層 69 内層 70 經塗覆穿孔錠劑 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 17 200800301 71 上方橫向表面 72 外徑表面 73 内徑表面 ^ 74 下方橫向表面 . 75 核心 76 塗層 77 内徑表面 80 經塗覆穿孔錠劑 • 81 上表面 82 下表面 83 内塗層 84 外塗層 91 下層 92 外塗層 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 18

Claims (1)

1. 200800301 十、申請專利範圍： 1. 一種緩釋醫藥活性成分之錠劑，包括： 牙孔核〜’其具有一延伸通過該核心之孔洞，該核心 八有由娘繞该孔洞之内徑表面、外徑表面、上方橫向表 面及下方秩向表面所界定之表面，該核心包括分散於至少 -卿劑中之至少一醫藥活性成分；及 一貫質上覆蓋該外徑表面、該上方橫向表面及該下方橫 向表面之高分子量水溶性聚合物的塗層。 2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該高分子量水溶 性聚合物之數目平均分子量至少為10,000。 申請專利範圍第1項之錠劑，其進一步包括一實質 上覆蓋該塗層之低分子量水溶性聚合物的第二塗層，該第 一塗層具有至少一醫藥活性成分分散於其中。 4·如申請專利範圍第3項之錠劑，其中該低分子量水溶 性聚合物之數目平均分子量低於10, 000。 5·如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該核心包括複數 個層。 6·如申凊專利範圍第5項之錠劑，其中該高分子量水溶 性聚合物之數目平均分子量至少為10,000。 7.如申睛專利範圍第5項之錠劑，其進一步包括一實質 復ι "亥塗層之低分子量水溶性聚合物的第二塗層，該第 塗層具有至少一醫藥活性成分分散於其中。 8·如申睛專利範圍第7項之錠劑，其中該低分子量水溶 除♦ S物之數目平均分子量低於10, 000。 312XP/溯說明書(補件)/96·_37· 200800301 200800301 項之錠劑，其中該上方横向表 一者自該外徑表面向内傾斜 面 至 9·如申請專利範圍第1 及該下方橫向表面之至少 該内徑表面。 10·如申請專利範圍第9項之錠劑，其中該高分子 ’溶性聚合物之數目平均分子量至少為10，_。 所11·如—申請專利範圍第9項之錠劑，其進一步包括一實 f上覆蓋該塗層之低分子量水溶性聚合物的第二塗層，二 第一塗層具有至少一醫藥活性成分分散於其中。 ❿12·如中請專利範11第11項之錠劑，其中該低分子量水 溶性聚合物之數目平均分子量低於10, 000。 13· —種緩釋醫藥活性成分之錠劑，包括： 牙孔核、，其具有一延伸通過該核心之孔洞，該核心 具有由銥繞該孔洞之内徑表面、外徑表面、上方橫向表 面及下方橫向表面所界定之表面，該核心包括分散於至少 一賦形劑中之至少一醫藥活性成分； φ 一實質上覆蓋該外徑表面、該上方橫向表面及該下方橫 向表面之高分子量水溶性聚合物的塗層，其中該高分子量 水溶性聚合物之數目平均分子量至少為1〇,〇〇〇 ;及 只貝上覆盍該塗層之低分子量水溶性聚合物的第二 塗層，該第二塗層具有分散於其中之至少一醫藥活性成 为，其中該低分子量水溶性聚合物之數目平均分子量低於 10, 000 〇 14· 一種緩釋醫藥活性成分之錠劑，包括： 一穿孔核心’其具有一延伸通過該核心之孔洞，該核心 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 20 200800301 具有一由環繞該孔洞之内徑表面、外徑表面、上方橫向表 面及下方橫向表面所界定之表面，該核心包括分散於至少 一賦形劑中之至少一醫藥活性成分，其中該核心包括複數 & 個層； •一實質上覆蓋該外徑表面、該上方橫向表面及該下方橫 向表面之高分子量水溶性聚合物的塗層，其中該高分子量 水溶性聚合物之數目平均分子量至少為10, 000 ;及 一實質上覆蓋該塗層之低分子量水溶性聚合物的第二 ⑩塗層，該第二塗層具有分散於其中之至少一醫藥活性成 分，其中該低分子量水溶性聚合物之數目平均分子量低於 10, 000 〇 15. —種緩釋醫藥活性成分之錠劑，包括： 一穿孔核心，其具有一延伸通過該核心之孔洞，該核心 具有一由環繞該孔洞之内徑表面、外徑表面、上方橫向表 面及下方橫向表面所界定之表面，其中該上方橫向表面及 該下方橫向表面之至少一者自該外徑表面向内傾斜至該 内徑表面，該核心包括分散於至少一賦形劑中之至少一醫 藥活性成分； 一實質上覆蓋該外徑表面、該上方橫向表面及該下方橫 ' 向表面之高分子量水溶性聚合物的塗層，其中該高分子量 ， 水溶性聚合物之數目平均分子量至少為10, 000 ;及 一實質上覆蓋該塗層之低分子量水溶性聚合物的第二 塗層，該第二塗層具有分散於其中之至少一醫藥活性成 分，其中該低分子量水溶性聚合物之數目平均分子量低於 312XP/發明說明書(補件)/96-02/95137484 21 200800301 1 0, 000 〇

   312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-02/95137484 22