TW200800212A - Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors - Google Patents

Description

200800212 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於投予用於抑制二肽基肽酶IV之化合物的方 法以及基於此投予之治療方法。 . 【先前技術】 ' 二肽基肽酶IV(IUBMB酵素名稱EC.3.4.14.5)係在業内已 • 由多種名稱指代之II型膜蛋白，該專名稱包括DPP4、DP4、 DAP-IV、FAPP、腺苷脫胺酶複合蛋白2、腺苷脫胺酶結合 # 蛋白（ADAbp)、二肽基胺肽酶IV ; Xaa-Pro-二肽基-胺肽酶； 甘胺酸脯胺酸萘醯胺酶；脯醯肽（postproline)二肽基胺肽酶 IV ;淋巴細胞抗原CD26 ;糖蛋白GP110 ;二肽基肽酶IV ; 甘胺醯脯胺酸胺肽酶；甘胺醯脯胺酸胺肽酶；X-脯胺醯基 二肽基胺肽酶；pep X ;白細胞抗原 CD26 ;甘胺醯脯胺醯 基二肽基胺肽酶；二肽基肽水解酶；甘胺醯脯胺醯基胺肽 酶；二肽基-胺肽酶IV ; DPPIV/CD26 ;胺基醯基-脯胺醯基 二肽基胺肽酶；T細胞觸發分子Tpl03 ; X-PDAP。二肽基肽 ® HIV在本文中稱作「DPP-IV」。 DPP-IV係非經典之絲胺酸胺基二肽酶，其可將Xaa-Pro . 二肽自多肽及蛋白質之胺基端（N端）移除。已對某些天然存 在之肽報導了 X-Gly或X-Ser*類型之二肽的DPP-IV依賴性缓 慢釋放。 DPP-IV以組成型方式表達於多種不同組織（腸、肝、肺、 腎及胎盤）之上皮及内皮細胞上，且亦發現於體液中。 DPP-IV亦可表現在循環T淋巴細胞上且已顯示與細胞表面 114461.doc 200800212 抗原CD-26同義。 DPP-IV在活體内負責某些内源肽（GLP-l(7-36)，胰高血糖 素）之代謝裂解並已在活體外顯示出針對多種其他肽 (GHRH、NPY、GLP-2、VIP)之蛋白水解活性。 GLP-l(7-36)係藉由在小腸中進行胰高血糖素原之轉譯後 加工得到的29個胺基酸肽。GLP-l(7-36)在活體内具有多種 作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進 過飽及減緩胃排空。基於其生理學特性，據認為GLP-l(7-36) 之作用有益於II型糖尿病以及潛在肥胖之預防與治療。舉例 而言，已發現GLP-l(7-36)在糖尿病患者中之外源投予（連續 輸注）在此患者群體中有效。遺憾的是，GLP-l(7-36)在活體 内會迅速降解且已顯示在活體内具有短半衰期（t1/2=l .5分 鐘）。 基於遺傳培育之DPP-IV基因剔除小鼠的研究及用選擇性 DPP-IV抑制劑進行之活體内/活體外研究，已顯示DPP-IV 在活體内係GLP-l(7-36)之主要降解酵素。GLP-l(7-36)可由 DPP-IV有效降解成GLP-1(9_36)，已推測其係作為GLP-1 (7-36)之生理拮抗劑發揮作用。因此認為抑制DPP-IV活體 内可用於加強GLP-l(7-36)内源水平並減弱其拮抗劑 GLP-l(9-36)之形成。故認為DPP-IV抑制劑係用於預防、延 缓加劇及/或治療由DPP-IV調介之病症的有用作用劑，該等 病症尤其為糖尿病更特定為Π型糖尿病、糖尿病jk脂症、葡 萄糖耐受不良（IGT)病症、饑餓性血漿葡萄糖異常（IFG)病 症、代謝性酸中毒、酮病、食欲調節以及肥胖。 114461.doc 200800212 若干化合物已顯示可抑制DPP_IV。然而，仍存在對可治 療疾病之新穎DPP-IV抑制劑及投予此等抑制劑之方法的需 求。 【發明内容】 : I發明提供-種方法，該方法包括：向患者投予日劑量 :為5毫克/日至300毫克/日之化合物j、視情況1〇毫克至 毫克之化合物I、視情況20毫克至2〇〇毫克之化合物〗及視情 _ 況25氅克至200毫克之化合物I。在一變體中，投予日劑量 為12.5毫克、25毫克、50毫克、75毫克、1〇〇毫克或15〇毫 克之化合物I。 在一變體中，投予係每日實施一次且可視情況以單劑量 形式母日實施一次。視情況，投予係每日實施一次，持續 至少30天之時間且視情況持續至少6〇天之時間。 在一變體中，投予係每日早晨實施一次且視情況每曰在 早晨於患者當天的第一餐之前實施一次。 _ 投予可藉由廣泛投予途徑實施，該等途徑包括（但不限 於）選自由下列組成之群的途徑：口服、非經腸、腹膜腔内、 - 靜脈内、動脈内、經皮、經舌下、肌内、經直腸、經口、 :鼻内、經脂質體、經由吸入、經陰道、經眼内、經由局部 • 遞送、經皮下、脂肪内、關節内、腹膜腔内及鞘内。在一 特定變體中，投予係口服實施。 化合物I可用來治療多種疾病。在一變體中，實施投予化 合物I以治療該患者之I型或II型糖尿病疾病狀態。在另一變 體中，實施投予化合物I以治療前驅糖尿病患者。在又一變 114461.doc 200800212 體中，實施投予化合物i以治療炎症性腸病、克隆氏病 (Crohn’s疾病）、化療誘發之腸炎、口腔黏膜炎或短腸道症 候群。 在另一變體中’實施投予化合物I以治療患有由Dppqv調 介之病症的患者，該等病症為（例如）糖尿病且更特定而言係 π型糖尿病；糖尿病血脂症；葡萄糖耐受不良（IGT);饑餓 性血漿葡萄糖異常（IFG);代謝性酸中毒；酮病；食欲調節； 肥胖；與糖尿病有關之併發症，包括糖尿病性神經病變、 糖尿病性視網膜病及腎臟疾病；高血脂症，包括高甘油三 酸酯血症、高膽固醇血症、高密度脂蛋白（HDL)缺乏症及餐 後南血脂症；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦 梗塞、大腦卒中及代謝症候群。 本發明亦提供一種投予化合物Z連同化合物I以外的一或 多種抗糖尿病化合物之方法。在一變體中，實施此組合治 療方法’其中向患者投予日劑量為5毫克/日至300毫克/日之 化合物I、視情況1〇毫克至25〇毫克之化合物I、視情況2〇毫 克至200毫克之化合物I及視情況25毫克至2〇〇毫克之化合 物I。在一變體中，向患者投予曰劑量為12.5毫克、25毫克、 50毫克、75毫克、1〇〇毫克或15〇毫克之化合物1連同化合物 I以外的一或多種抗糖尿病化合物。 應注意’本文提供若干不同的用於特定抗糠尿病化合物 之劑量範圍。就本發明範圍而言欲包括覆蓋所揭示之化合 物I的任何範圍以及本文所述之其他抗糖尿病化合物之任 何劑量範圍的藥物組合。 114461.doc 200800212 σ物I與化合物i以外的一或多種抗糠尿病化合物之組 口可提供極佳作用，例如丨）增強化合物1及/或該等抗糖尿病 化合物之療效；2)減弱化合物I及/或該等抗糖尿病化合物之 田1J作用；以及3)降低化合物I及/或該等抗糖尿病化合物之劑 • 量〇 :與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物可視情 况選自由下列組成之群：胰島素傳訊途徑調節劑、影響失 調之肝葡萄糖產生的化合物、胰島素敏感性增強劑及胰島 響 f分泌增強劑。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 N况選自由下列組成之群··蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑、 麩胺醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶抑制劑、葡萄糖_6_磷酸 酶抑制劑 '果糖_i，6_二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制 劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑 制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α_葡糠苷酶抑制劑、胃 φ 排空抑制劑、葡萄糖激酶激活劑、GLP-1受體激動劑、（JLP-2

叉體激動劑、UCP調節劑、1〇^調節劑、GSK-3抑制劑、ppAR • 調節劑、二甲雙胍、胰島素及α2-腎上腺素能拮抗劑。 : 與化合物1組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 • 心況選自由下列組成之群：GSK-3抑制劑、類視色素X受體 激動劑、β-3 AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二 嗣類、非格列酮型PPARy激動劑、雙重動 劑 '抗糖尿病含飢化合物及雙脈類。 與化合物I組合投予之該（等）一或多種抗糖尿病化合物亦 114461.doc -10- 200800212 可視情況為選自由下列組成之群的噻唑啶二_類：（s) ((3,4-二氫-2-(苯基-甲基）苯并D比喃_6_基）曱基_噻唑 °疋-2,4-一酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2_苯基-4_°惡唾基）-1-氧代 丙基）·本基]-甲基塞唾唆_2,4 -二綱、5_{[4-(1•甲基·琴l己 基）曱氧基]-苯基}甲基）-噻唑啶-2,4-二酮、5-蜂 基）乙氧基）苯基]甲基}-嗟嗅咬-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲義 2-笨基-4-噁嗤基）-乙氧基]}苄基卜σ塞唑啶-2,4_二酮、5_(2_ 萘基磺醯基-噻唑啶-2,4-二酮、雙{4_[(2,4_二氧代_5-噻唑啶 基）·甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基）_2_ 羥基乙氧基]-苄基}-噻唑啶_2,4_二酮、5-[4-(1_苯基環丙 烷羰基胺基）-苄基]_噻唑啶_2,4_二酮、5-[4-(2-(2,3-二氫吲 木-1-基）乙氧基）苯基甲基卜π塞嗤淀_2,4_二酮、5-[3-(4-氣·苯 基）-2-丙炔基]_5_(苯基磺醯基）噻唑啶_2,4_二酮、5_[3·(4_氯 笨基）-2-丙炔基卜5_(4_氟苯基-績醯基）嗟嗤唆_2,4_二嗣、 5-{[4-(2-(甲基_2_，比啶基-胺基）_乙氧基）苯基]甲基噻唑啶 _2,4_二酮、5_{[心(2_(5·乙基_2_〇比啶基）乙氧基）苯基]_曱基卜 嗟嗤咬 _2,4_ 二酮、5_{[4-((3,4-二氫 羥基-2,5,7,8_四甲基 -2H-1-苯并吡喃_2_基）曱氧基）_苯基]_甲基卜噻唑啶_2,4_二 酮5β[6-(2-氟-苄氧基）-萘-2-基甲基]-噻唑啶_2,4_二酮、 5-([2-(2-萘基 > 苯并σ惡唑-5-基甲基丨噻唑啶-2,4_二酮及 5-(2,4-二氧代噻唑啶-5•基甲基）·2·甲氧基_ν_(4_三氟甲基· 节基）节醯胺，包括任何其醫藥上可接受之鹽。 在一變體中，與化合物^組合投予之一或多種抗糖尿病化 合物包括二甲雙胍。在一特定變體中，此組合中之二甲雙 11446I.doc -11- 200800212 胍包括一或多種其醫藥上可接受之鹽。在另一特定變體 中，此組合中之二曱雙胍包括二甲雙胍氫氯酸鹽。在又一 特定變體中，此組合中之二甲雙胍以125至2550毫克之曰劑 量投予。在再一特定變體中，此組合中之二甲雙胍以250 至2550毫克之日劑量投予。 在另一變體中，與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病 r _ 化合物包括一或多種磺醯脲衍生物。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況選自由下列組成之群··格列帕特（glisoxepid)、優降糖 (glyburide)、格列本脲（glibenclamide)、乙醢苯石黃醯環己脲 (acetohexamide)、佑爾康特泌胰（chloropropamide)、格列波 脲（glibornuride)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、妥拉磺脲 (tolazamide)、格列 σ比唤（glipizide)、胺石黃丁脲（carbutamide)、 格列喧酮（gliquidone)、格列已脲（glyhexamide)、苯石黃丁脲 (phenbutamide)、甲石黃環己脲（tolcyclamide)、格列美脲 (glimepiride)及曱石黃σ比脲（gliclazide)，包括任何其醫藥上可 接受之鹽。在一變體中，與化合物I組合投予之一或多種抗 糖尿病化合物包括格列美脲。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況選自由下列組成之群：腸促胰島素激素或其模擬物、β-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促分泌素。 在另一變體中，與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病 化合物包括胰島素。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 114461.doc -12 - 200800212 情況為一或多種GLPd激動劑，包括（例如）伸展肽。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況為一或多種GLP — 2激動劑，包括（例如）人類重組GLP-2。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況為一或多種抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 f月況選自由瑞格列奈（repaglinide)及那格列奈（nategiini(je) 組成之群，包括任何其醫藥上可接受之鹽。在一變體中， 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物包括米格 列奈水合約鹽。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況為一或多種α_葡糖苷酶抑制劑。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 f月况選自由下列組成之群：阿卡波糖（acarbose)、伏格列波 糖（voglibose)及米格列醇（migiitoi)，包括任何其醫藥上可 接受之鹽。在一變體中，與化合物I組合投予之一或多種抗 糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一變體中，此組合中 之伏格列波糖以〇 · 1至1毫克之日劑量投予。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況為羅西格列嗣（rosigHtaz〇ne)，包括任何其醫藥上可接 文之鹽。在一變體中，此組合中之羅西格列酮包括羅西格 列酮馬來酸鹽。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況為特撒格列查（tesaglitazar)、穆格列查或奈格列查，包 114461.doc -13- 200800212 括任何其醫藥上可接受之鹽。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況為σ比格列酮（pioglitazone)，包括任何其醫藥上可接受 之鹽。在一變體中，此組合中之吡格列酮包括吡格列酮氫 氯酸鹽。在另一變體中，此組合中之吡格列酮以7·5至60毫 克之曰劑篁投予。在又一變體中，此組合中之σ比格列酮以 15至45毫克之日劑量投予。 與化合物I組合投予之一或多種抗糖尿病化合物亦可視 情況包括二甲雙胍及吡袼列酮。在一變體中，此組合中之 °比格列酮包括一或多種其醫藥上可接受之鹽。在另一變體 中’此組合中之啦格列酮包括吡格列酮氫氯酸鹽。在又一 變體中’此組合中之吡格列酮係以7 5至6〇毫克之日劑量投 予。在再一變體中，此組合中之吡格列酮係以^ 5至45毫克 之曰劑量投予。在每一上述變體之另一變體中，此組合中 之二甲雙脈包括一或多種其醫藥上可接受之鹽。在一特定 變體中’此組合中之二曱雙胍包括二甲雙胍氫氯酸鹽。在 另一特定變體中，此組合中之二甲雙胍以125至255〇毫克之 曰七彳里技予。在又一特定變體中，此組合中之二曱雙脈以 250至25 50毫克之日劑量投予。 對於每一上述實施例及其變體，化合物〗可以游離鹼或其 醫藥上可接受之鹽形式投予。在特定變體中，化合物〗以化 合物I之鹽酸鹽或酒石酸鹽之形式提供。 亦提供醫藥組合物。 在一只施例中’提供以單劑型形式調配之醫藥組合物， 114461.doc -14· 200800212 其中此單劑型包含5毫克/曰至300毫克/曰之化合物I、視情 況1〇毫克至250毫克之化合物z、視情況20毫克至200毫克之 化合物I及視情況25毫克至200毫克之化合物I。在特定變體 中，該醫藥組合物包含12·5毫克、25毫克、50毫克、75毫 克、1〇〇毫克或150毫克之化合物I。 在另一實施例中，提供包含化合物I及化合物I以外的一 或多種抗糖尿病化合物呈單劑型形式之醫藥組合物。視情 況’化合物I以下列之劑量存在於單劑型中：5毫克/日至3〇〇 •毫克/日之化合物I、視情況1〇毫克至25〇毫克之化合物j、視 情況20毫克至200毫克之化合物I及視情況25毫克至2〇〇毫 克之化合物I。在特定變體中，該醫藥組合物包含^ 2 · 5毫克、 25毫克、50毫克、75毫克、100毫克或150毫克之化合物工。 化合物I與化合物I以外的一或多種抗糖尿病化合物之組 合可提供極佳作用，例如1)增強化合物或該等抗糖屎 病化合物之療效；2)減弱化合物〗及/或該等抗糖尿病化合 φ 物之副作用；以及3)降低化合物1及/或該等抗糖尿病化合 物之劑量。 根據上述實施例，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿 病化合物可視情況選自由下列組成之群：騰島素傳訊途徑 調節劑、影響失調之肝葡萄糖產生的化合物、騰島素敏感 性增強劑及胰島素分泌增強劑。 亦根據上述實施例，醫藥組合物中包含之—或多種抗糖 尿病化合物可視情況選自由下列組成之群：蛋白質路胺酸 填酸酶抑制劑、麩胺醯胺-果糖·6_磷酸醯胺轉移酶抑制劑、 114461.doc -15- 200800212 葡萄糖磷酸酶抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、糖原 壤酸化it抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮 酉文羧基激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α _葡糖苷 酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶激活劑、GLP-1受體 激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調節劑、RXR調節劑、 GSK-3抑制劑、PPAR調節劑 '二甲雙胍、胰島素及α2_腎上 腺素能拮抗劑。 亦根據上述實施例，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖 尿病化合物可視情況選自由下列組成之群·· GSk-3抑制 劑、類視色素X受體激動劑、β_3 AR激動劑、ucp調節劑、 抗糖尿病噻唑啶二酮類、非格列酮型ρρΑΚγ激動劑、雙重 ΡΡΑΙΙγ/PPARa激動劑、抗糖尿病含釩化合物及雙胍類。 亦根據上述實施例，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖 尿病化合物可視情況選自由下列組成之群的噻唑啶二酮 類.（SH(3,4-二氫-2-(苯基-甲基苯并ιι比喃_6•基）甲 基-噻唑啶_2,4-二酮、5-{[4-(3-(5_甲基_2_苯基噁唑 氧代-丙基苯基]-甲基}•噻唑啶_2,4_二酮、L甲美 環己基）曱氧基]-苯基}甲基）_噻唑啶_2,4_二酮、 吲哚基）乙氧基）苯基]甲基卜噻唑啶_2,4_二酮、 甲基-2-苯基_4_噁唑基）-乙氧基]}苄基}_噻唑啶_2,4_二酮、 5-(2-萘基磺醯基·噻唑啶_2,4_二酮、雙（4-[(2,4_二氧代5 嗔嗤咬基）-甲基]苯基}甲烧、5_{4_[2_(5_甲基_2_苯基=二二 基）-2-羥基乙氧基]-苄基噻唑啶_24_二酮、苯美 1-環丙烷羰基胺基）-苄基]-噻唑啶_2,4·二酮、5 114461.doc -16 - 200800212 一氮弓丨ϋ朵-1·基）乙氧基）笨基曱基]·噻唑啶-2,4-二酮、

5 [3_(4-氯-苯基）_2_丙炔基卜5_(苯基磺醯基）噻唑啶_2,4_二 酮5-[3气4_氣苯基）-2-丙炔基]_5_(4_氟苯基-磺醯基）噻唑啶 4’^二_、5·Η4_(2·(甲基-2-吡啶基-胺基）-乙氧基）苯基]曱 基}塞唑啶_2,4-二_、5_{[4_(2_(5-乙基_2_吡啶基）乙氧基） 苯基甲基卜噻唑啶_2,4_二酮、5_([4_((3,4_二氬羥基 •2,5,7，L四曱基笨并咄喃_2_基）曱氧基）_苯基卜曱 基卜噻唑啶_2,4-二酮、5_[6_(2-氟_苄氧基）_萘_2•基曱基]_噻 唑疋_2,4-二酮、5-([2-(2·萘基）-苯并噁唑-5-基]-甲基）噻唑 啶2’4-一酮及5_(2,4_二氧代噻唑啶基曱基）·2_甲氧基_ Ν(4 —氟曱基-苄基）苄醯胺，包括任何其醫藥上可接受之 鹽0 人在變體中’醫藥組合物中包含之—或多種抗糖尿病化 口物包括二甲雙胍。在一特定變體中，此組合中之二甲雙 括或夕種其醫藥上可接受之鹽。在另一特定變體 中—此組合中之二甲雙胍包括二甲雙脈氫氣酸鹽。在又一 ::變體中，此組合中之二甲雙胍以125至255〇毫克之日劑 里投予：在再一特定變體中，此組合中之二甲雙胍以ho 至2550毫克之日劑量投予。 或多種抗糖尿病 在另一變體中，醫藥組合物中包含之 化合物包括一或多種磺醯脲衍生物。 在另-變體中，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括選自由下列組叙群的抗糖尿病化合物：格列 帕特、優降糖、格列本脲、乙酿苯相環已脲、佑爾康特 114461.doc -17- 200800212 泌胰、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺 磺丁脲、格列喹酮、格列已脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、 格列美脲及甲磺吼脲，包括任何其醫藥上可接受之鹽。在 —變體中’醫藥組合物中包含之—或多種抗糖尿病^合物 包括格列美脲。 在另-變體中’醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括選自由下列組成之群的抗糖尿病化合物：腸促 冑島素激素或其模擬物、β'細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效 姨島素促分泌素。 在另-變體中，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括騰島素。 在另-變體中’醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括一或多種GLP-1激動劑。 在另-變體中，醫藥組合物中包含之—或多種抗糖尿病 化口物包括一或多種GLP_2激動劑，包括人類重組形式之 • GLP-2。 在另、文體中，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化曰物包括一或多種抗糖尿病D_苯丙胺酸衍生物。 在另-變體中，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化口物u括選自由瑞格列奈及那格列奈組成之群的抗糖尿 病化“勿包括任何其醫藥上可接受之鹽。在一變體中， w藥組口物中包含之一或多種抗糖尿病化合物包括米格列 奈水合鈣鹽。 在另冑體中’醫藥组合物中包含之一或多種抗糖尿病 114461.doc -18- 200800212 化合物包括一或多種α_葡糖苷酶抑制劑。 在另一變體中，醫藥組合物十 ^ ^ ^ Α 匕a之一或多種抗糖尿病 化°物包括選自由下列組成之群的抗糖尿病化合物：阿卡 波糖、伏格列波糖及米格列醇，包括任何其醫藥上可接典 之鹽。在一變體中，醫藥組合物中 ,^ 又 丁匕a之一或多種抗糖尿 病化合物包括伏格列波糖。在另—變體中，此組合中之伏 格列波糖以0.1至1毫克之日劑量投予。

在另-變體中’醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括羅西格列酮，包括任何其醫藥上可接受之鹽。 在一變體中，此組合中之羅西格列酮包括羅西格列酮馬來 酸鹽。 醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病化合物亦可視情 況為特撒格列查、穆格列查或奈格列查，包括任何其醫藥 上可接受之鹽。 在另一變體中，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括吼格列酮，包括任何其醫藥上可接受之鹽。在 另一特定變體中，此組合中之吡格列酮包括二吡格列酮氫 氯酸鹽。在另一特定變體中，此組合中之吡格列酮以7·5至 60毫克之曰劑量投予。在又一特定變體中，此組合中之吡 格列酮以15至45毫克之日劑量投予。 在另一變體中，醫藥組合物中包含之一或多種抗糖尿病 化合物包括二曱雙胍及吼格列酮。在一特定變體中，此組 合中之吡格列酮包括一或多種其醫藥上可接受之鹽。在另 一特定變體中，此組合中之《比格列酮包括0比格列酮氫氣酸 114461.doc -19- 200800212 鹽。在又一特定變體中，此組合中之吡格列酮以7.5至6〇毫 克之日劑量投予。在再一特定變體中，此組合中之吡袼列 西同以15至4 5宅克之日劑量投予。在每一上述變體之進一步 變體中，此組合中之二甲雙胍包括一或多種其醫藥上可接 受之鹽。在另一特定變體中，此組合中之二甲雙脈包括二 甲雙胍氫氯酸鹽。在又一特定變體中，此組合中之二甲雙 胍以125至2550毫克之日劑量投予。在再一特定變體中，此 組合中之二甲雙胍以250至2550毫克之日劑量投予。 對於有關醫藥組合物之每一上述實施例及其變體，化合 物I可以游離鹼或其醫藥上可接受之鹽形式投予·在特定 變體中，化合物I以化合物〖之鹽酸鹽或酒石酸鹽之形式提 供。 亦對於有關醫藥組合物之每一上述實施例及其變體，該 醫藥組合物視情況可為適於口服投予之單劑型，視情況為 適於口服投予之固體調配物，且視情況為適於口服投予之 錠劑或膠囊。該醫藥調配物亦可為適於口服投予之延長釋 放型調配物。 亦對於有關醫藥、組合物之每一上述實施例及其變體，可 視情況採用該醫藥組合物預防或治療由DpiMv媒介之病 症，例如糖尿病且更特定而言係，„型糖尿病；糖尿病血脂 症；葡萄糖耐受不良（IGT);饑餓性血漿葡萄糖異常（ifg); 代謝性酸中毒；酮病；食欲調節；肥胖；與糖尿病有關之 併發症，包括糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病及腎 臟疾病·，高血脂症，包括高甘油三酸s旨血症、高膽固醇灰 114461.doc -20- 200800212 症、高密度脂蛋白(HDL)缺乏症及餐後高蠱脂症；動脈硬 化；高血璧；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、大腦卒中及代 謝症候群。 亦提供含有多劑量本發明醫藥組合物之套組。

在一變體中，該等套組進_步包含包括—或多種選自由 下列組成之群之資訊形式的使㈣明··指示欲對其投予該 醫藥組合物之疾病狀態、該醫藥組合物之料資訊、投藥 資訊及有關如何投予該醫藥組合物之使用說明。 亦提供包含多劑量本發明醫藥組合物之製品。在一變體 中，該等製品進一步包含封裝材料，例如容納該多劑量之 西藥組合物的容器及/或指示一或多種由下列組成之群之 成員+的標籤：欲對其投予該化合物之疾病狀態、儲存資訊、 投藥資訊及/或有關如何投予該組合物之使用說明。 對於所有上述實施例應注意，就該等方法可進一步包括 彼等經規定者以外之作用（包括向患者投予其他醫藥活性 材料）的意義而言，應將該等實施例解釋為係可擴展的。類 似地，除非另有說明，否則該等醫藥組合物、套組及製品 可進一步包括其他材料，包括其他醫藥活性材料。 【實施方式】 定義 除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中所有下 列術語會具有為達成本申請案目的之以下含義。 「疾病」具體而言包括動物或其一部分的任何非健康狀 況且包括可由施加給該動物之醫療或獸醫治療引起或伴隨 114461.doc -21- 200800212 發生之非健康狀況，即，此治療之「副作用」。 「醫藥上可接受」意指其可用於製備通常安全、無毒且 在生物方面或其它方面均合意之醫藥組合物，i包括可被 接受用於獸藥及人類醫藥用途者。 「醫藥上可接受之鹽」意指如上定義醫藥上可接受且且 有期望藥理學活性之鹽。此等鹽包括（但不限於）與無機酸形 成之酸加成鹽，該等無機酸包括··氫氯酸、氫漠酸、硫酸、 硝酸、磷酸及諸如此類；或與以下有機酸形成之鹽··例如 乙酸、三氣乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊燒丙酸、乙醇 ，、丙職'乳酸、丙二酸、姆、蘋果酸、馬來酸、 富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、鄰#經基节氧基）苯 曱酸、肉桂酸、杏仁酸、甲續酸、乙續酸、一乙二石黃酸、 2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對_氯苯磺酸、2_萘磺酸、對-甲苯 磺酸、樟腦磺酸、4_甲基二環[2 2 2]辛_2_烯_1_羧酸、葡庚 糖酸、4,4匕亞甲基雙（3_羥基-2-烯-1-羧酸）、3_苯基丙酸、 甲基乙fee苐二丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麵胺 I、羥基萘酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類。 醫藥上可接受之鹽亦包括（但不限於）在所存在之酸性質 子能夠與無機或有機鹼反應時可形成之鹼加成鹽。可接受 之無機鹼包括（但不限於）氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鋁及氫氧化詞。可接受之有機驗包括（但不限於）乙醇 胺、二乙醇胺 '三乙醇胺、胺丁三醇、沁甲基葡糖胺及諸 如此類。 /σ療有效量」意指當向動物投予化合物以治療疾病 114461.doc -22- 200800212 時足以對該疾病實現此治療之化合物量。 「治療（treatment或treating)」意指治療有效量化合物之 任何投予且包括： (1) 防止疾病出現在可能易受該疾病影響但尚未經歷 之動物中或延缓疾病病狀或症狀， (2) 在正經歷之動物中抑制疾病或延緩疾病病狀或症 狀（即’阻止病狀或症狀進一步發展），或 (3) 在正經歷之動物中改善疾病或延緩疾病病狀或症 狀（即，逆轉病狀或症狀）。 發明詳細說明 1· 2 [[6-[(3及）-3·胺基-1_六氮11比咬基]_3,4 -二氫曱基_ 2,4_二氧代-1(2H)-嘧啶基】甲基】-苄腈及其組合物 本發明概言之係關於2-[[2-[(3幻-3-胺基-六氫吡啶基）-5_ 氟-6-氧代_6汉_嘧啶基]曱基]_苄腈（本文中稱作「化合物u ) 之投予’化合物I之結構提供如下：

實例1闡述一種用於合成化合物I之方法。應注意，業内 普通技術者會瞭解可使用合成化合物〗之其他方法。 化合物I可以其游離驗形式投予且亦可以可在活體内轉 化成化合物I之游離鹼形式的鹽、水合物及前藥形式投予。 舉例而言，本發明範圍涵蓋，投予呈醫藥上可接受之鹽形 114461.doc -23- 200800212 式的化合物i，該鹽係根據業内熟知程序由各種有機及無機 酸及驗獲得。除非另有說明，否則本文所用化合物〗欲涵蓋 化合物I之鹽、水合物及前藥。 與化合物I之游離鹼形式相比，化合物〗的醫藥上可接受 之鹽較佳可賦予改良之藥物代謝動力學性質。醫藥上可接 受之鹽最初亦可賦予化合物〗以其先前不具備之合意的藥 物代謝動力學性質，且甚至會對該化合物之與其體内治療 活性有關的藥效動力學產生積極影塑。 化合物I之鹽、水合物及前藥的特定實例包括（但不限於) 由無機或有機酸形式之鹽形式，例如，氫鹵酸鹽，如氫氯 酸鹽、氫溴酸鹽、氫埃酸鹽；其他無機酸及其相應的鹽， 例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等等；烷基及單芳基磺酸鹽， 例如乙確酸鹽、甲苯續酸鹽及苯續酸鹽；及其他有機酸及 其相應的鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來 酸鹽、破ί白酸鹽、擰檬酸鹽、苯甲酸鹽、水揚酸鹽及抗壞 _ 血酸鹽。其他酸加成鹽包括（但不限於）：己二酸鹽、藻酸鹽、 精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、 丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯 甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝 基苯曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽（來 自黏酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸 鹽、甘油磷酸鹽、半號㈣鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸 鹽、馬尿酸鹽、氮氣酸鹽、氫溴酸鹽、氮填酸鹽、2_經基 乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、 114461.doc -24- 200800212 乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、苯乙醇酸鹽、 偏磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、2_萘 石黃酸鹽、煙驗酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙經萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷 酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。 在特定變體中，化合物I以化合物I之鹽酸鹽或酒石酸鹽 之形式提供。實例1闡述化合物I之鹽酸鹽及酒石酸鹽形式 之製備。 2·化合物I之投予及用途 本發明概言之係關於一種向患者投予化合物I之方法，其 中向患者投予曰劑量為5毫克/曰至300毫克/曰之化合物j、 視情況10毫克至250毫克之化合物I、視情況20毫克至2〇〇毫 克之化合物I及視情況25毫克至200毫克之化合物I。可使用 之具體劑量包括（但不限於）每日12·5毫克、25毫克、5〇毫 克、75毫克、100毫克及15〇毫克之化合物j。應注意，除非 另有明確說明，否則化合物1可以其游離鹼或醫藥上可接受 之鹽形式投予。然而，本文提供之劑量及範圍總是以化合 物I之游離驗形式之分子量計。 化合物I可藉由任何投予途徑投予。然而，在特定實施例 中本發明方法藉由口服投予化合物I實施。此類型之投予 有利之原因在於其簡單且可由患者自己投予。 化合物I可每日投予一或多次。然而，本發明之優勢在 於化5物I可以本文規定之劑量水平有效地每日投予一次 亦可以單劑型形式每日投予一次。由於能夠以本文所規 114461.doc • 25 - 200800212 :之劑量水平僅每日一次且口服投予化合物j，故患者可更 今易地自身投予化合物I，從而改良在需活性之活 體内抑制的患者中使用之順應性。 有利的是，化合物I適於長時間連續使用且可長時間投予 給患者。因此’可在向患者每日投予化合物（視情況每日一 次）持續至少i個月（視情況至少3個月且（必要時）視情況達 該患者疾病特徵持續之時間）之情況下實施該方法。由於化 合物I之長效DPP-IV抑制作用，故本發明涵蓋採用較每曰一 次頻率更低之投藥方案。 有利的是，化合物I可在一天的任何時間投予。視情況， 化合物I可以一天一次之方式每日投予，其中投予於早晨早 養鈿進行。由於在血糖水平達到1 (30毫克/分升以上水平時 化合物I會刺激胰島素分泌，故有利的是在血糖水平於餐後 出現增高之前使化合物I存於體循環中。 化合物I可投予給任何會受益於使活體内ΟΡΡ·ιν活性降 低之治療過程的患者。圖i圖解說明且實例3闡述，投予劑 量水平為12.5毫克/日、25毫克/日、50毫克/日、100毫克/ 曰、200毫克/曰及400毫克/日之化合物I 14天後，對患者血 漿DPPIV活性產生之觀察到之影響。 由圖1中所示數據可見，藉由以本文規定之劑量水平每曰 投予化合物I一次，化合物I可有效作用於疾病狀態，其中期 望使患者血漿DPPIV活性降低60%以上、視情況70%以上及 視情況80%以上。具體而言，在投予至少25毫克化合物j時， 在投予後至少6小時、12小時、18小時且甚至24小時之時間 114461.doc -26- 200800212 内，患者血漿DPPIV活性相對於基線會降低6〇%以上。 投予化合物I之特定應用之實例包括（但不限於)預防、延 緩由DPP-IV媒介之病症的加劇及/或對其進行治療，該等病 症尤其為糖尿病且更特定而言係„型糖尿病、糖尿病血脂 症、葡萄糖耐受不良（IGT)、饑餓性血漿葡萄糖異常（IFG)、 代謝性酸中毒、酮/病、食欲調節、肥胖及與糖尿病有關之 併發症，包括糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、炎 症性腸病、克隆氏病、化療誘發之腸炎、口腔黏膜炎、短 腸道症候群及腎臟疾病。由DPP_IV媒介之病症進一步包括 高血脂症，例如高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症、高密 度脂蛋白（HDL)缺乏症及餐後高血脂症、動脈硬化、高血 壓、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、大腦卒中及代謝症候群。 據信，按照至少30天之最低治療向！型或π型糖尿病患者 投予化合物I會改善一或多種心血管量測值。可改善之心臟 量測值之實例包括（但不限於）平均收縮壓之降低、HDL膽固 醇之增加、LDL/HDL比之改善及三酸甘油酯之減少。 亦據信’按照至少30天之最低治療向I型或π型糖尿病患 者投予化合物I連同一或多種抗糖尿病化合物會改善一或 多種心血管量測值。可改善之心臟量測值之實例包括（但不 限於）平均收縮壓之降低、HDL膽固醇之增加、LDl/hdl比 之改善及三酸甘油醋之減少。 在一變體中，將化合物I投予給患有π型糖尿病之患者。 接受化合物I之患者亦會在郎格罕氏島胰島素分泌方面出 現功志失調’而已在外周胰島素敏感組織/器官中形成胰島 114461.doc -27- 200800212 素抗性之患者不會如此。 有利的是以本文規定之劑量水平每曰投予一次化合物] 亦可用來治療為前驅糖尿病患者之患者。據信，在為前驅 糖尿病患者之患者中投予化合物I可用來延緩II型糖尿病在 該患者中的發展。血糖持續增加會使郎格罕氏島功能不敏 感且知害胰島素分泌。藉由改善β細胞令環化AMP水平及鈣 動力學，該等細胞可激活修補受損細胞組份之基因且受葡 萄糖毒性損害之程度降低。 預計以本文規定之劑量水平每日投予一次化合物〗會在 活體内產生一定範圍之期望之生物學作用。舉例而言，在 與安慰劑對照比較時，以本文規定之劑量水平每日投予一 人化σ物I可降低患者血糖水平。餐後血糖水平此種降低有 助於糖尿病患者維持較低葡萄糖水平。 亦預計以本文規定之劑量水平每日投予一次化合物工會 產生增加患者胰島素水平或胰島素敏感性之作用。姨島素 u足進葡萄糖進入肌肉、脂肪及若干其他組織。細胞藉助 /、吸收葡萄糖之機制係藉由刺激胰島素受體來促進擴散。 C:及胰島素係藉由激活並分割胰島素原(胰島素之非活 _體成之蛋白質鏈。形成c_肽及胰島素並將其儲存在 腺之β、、、田胞中。g胰島素釋放至金流中時，亦釋放等量之 c肽此使侍C-肽可用作胰島素產生之標記物。預計根據 本發明投予化合物Ϊ可增加患者c-肽水平。 亦預汁，在用化合物J長時間治療後與安慰劑對照比較時 乂本文規疋之劑1水平每曰才曼予一次化合物工可產生使患 114461.doc -28- 200800212 者血紅蛋白Ale水平降低〇·5%以上之作用。已知在紅細胞的 整個生命期中Hb-Alc值與血液中葡萄糖濃度成正比。從而 Hb-Ale可指示此前最後9〇天且偏重於最近30天内的患者血 糖水平。從而，所觀察到之患者血紅蛋白Ale水平的降低可 證實患者血糖水平之持續降低係以本文規定之劑量水平每 曰投予一次化合物I之結果。 3·包括化合物I之組合療法 本發明亦係關於化合物〗連同一或多種其他抗糖尿病化 合物之用途。其他抗糖尿病化合物之實例包括（但不限於） 胰島素傳訊途徑調節劑、如蛋白質酪胺酸磷酸酶（pTpase) 抑制劑及麩胺醯胺-果糖_6_磷酸醯胺轉移酶（GFAT)抑制 劑；影響失調之肝葡萄糖產生的化合物，如葡萄糖_心磷酸 酶（G6Pase)抑制劑、果糖_1，6_二磷酸酶（F_l，6-BPase)抑制 劑、糖原磷酸化酶（GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑及 磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶（1^]?(：^)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激 酶（PDHK)抑制劑；胰島素敏感性增強劑（胰島素敏化劑）； 胰島素分泌增強劑（胰島素促分泌素）；α-葡糖苷酶抑制劑； 月排空抑制劑·’葡萄糖激酶激活劑、GLP-1受體激動劑、 GLP-2s：體激動劑、UCP調節劑、尺又尺調節劑、gsk_3抑制 劑'PPAH調節劑、二甲雙胍、胰島素及…腎上腺素能抬抗 劑。化合物I可與此至少一種其他抗糖尿病化合物以單劑量 形式同枯投予，以分開之劑量形式同時投予後依序投予 (即，其中一個在投予另一個之前或之後投予）。 可與化合物I組合使用之PTPase抑制劑之實例包括（但不 114461.doc -29- 200800212 限於）彼等揭示於美國專利第6,057,316號、第6,001，867號及 PCT公開案第 WO 99/58518號、第 WO 99/58522號、第 WO 99/46268號、第 WO 99/46267號、第 WO 99/46244號、第 WO 99/46237 號、第 WO 99/46236 號及第 WO 99/15529 號之 PTPase抑制劑。 可與化合物I組合使用之GFAT抑制劑之實例包括（但不限 於）彼等揭示於Mol· Cell· Endocrinol· 1997 ’ 135(1) ’ 67-77 中之GFAT抑制劑。 可與化合物I組合使用之G6Pase抑制劑之實例包括（但不 限於）彼等揭示於PCT公開案第WO 00/14090號、第WO 99/40062號及第WO 98/40385號 '歐洲專利公開案第EP 682024號及 Diabetes 1998，47，1630-1636 中之 G6Pase抑制 劑。 可與化合物I組合使用之F-l，6-BPase抑制劑之實例包括 (但不限於）彼等揭示於PCT公開案第WO 00/14095號、第WO 99/47549號、第 WO 98/39344號、第 WO 98/39343號及第 WO 98/39342號之 F-l，6-BPase抑制劑。 可與化合物I組合使用之GP抑制劑之實例包括（但不限 於）彼等揭示於美國專利第5,998,463號、PCT公開案第WO 99/26659號、第 WO 97/31901號、第 WO 96/39384號及第 WO 9639385號及歐洲專利公開案第EP 978279號及第EP 846464 號之GP抑制劑。 可與化合物I組合使用之胰高血糠素受體拮抗劑之實例 包括（但不限於）彼等揭示於美國專利第5,880，139號及第 114461.doc -30 - 200800212 5,776,954號、PCT公開案第 WO 99/01423號、第 WO 98/22109 號、第 WO 98/22108號、第 WO 98/21957號、第 WO 97/16442 號及第WO 98/04528號以及彼等闡述於Bioorg Med· Chem. Lett 1992，2，915-918、J· Med· Chem. 1998 ’ 41，5 150-5 157 及 J. Biol Chem· 1999，274 ; 8694-8697 中之胰高血糖素受 體拮抗劑。 可與化合物I組合使用之PEPCK抑制劑之實例包括（但不 限於）彼等揭示於美國專利第6,030,837號及]\1〇1.：61〇1· Diabetes 1994，2，283-99之PEPCK抑制劑。

可與化合物I組合使用之PDHK抑制劑之實例包括（但不 限於）彼等揭示於J. Med· Chem· 42(1999)2741-2746之PDHK 抑制劑。 可與化合物I組合使用之胰島素敏感性增強劑之實例包 括（但不限於）GSK-3抑制劑、類視色素X受體（RXR)激動 劑、β-3 AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二酮類（格 列酮）、非格列酮型ΡΡΑΙΙγ激動劑、雙重PPARy/PPARa激動 劑、抗糖尿病含釩化合物及雙胍類，例如二甲雙胍。 GKS-3抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於PCT公開案 第WO 00/21927號及第WO 97/41854號中之GKS-3抑制劑。 RXR調節劑之實例包括（但不限於）彼等揭示於美國專利 第 4,981，784 號、第 5,071，773 號、第 5,298,429 號及第 5,506，102號及PCT公開案第 WO 89/05355號、第 WO 91/06677 號、第 WO 92/05447號、第 WO 93/11235號、第 WO 95/183 80 號、第WO 94/23068號及第WO 93/23431號之RXR調節劑。 il446l.doc -31- 200800212 β-3 AR激動劑之實例包括（但不限於）cl_3 16,243(Lederle Laboratories)及彼等揭示於美國專利第5,7〇5,515號及pCT 公開案第WO 99/29672號、第w〇 98/32753號、第WO 98/20005號、第 WO 98/09625號、第 WO 97/46556號及第 WO 97/37646號之|3-3AR激動劑。 UCP調節劑之實例包括UCP-1、UCP-2及UCP-3之激動 劑。UCP調節劑之實例包括（但不限於）彼等揭示於

Vidal-Puig專人 ’ Biochem· Biophys· Res· Commun·，第 23 5(1) 卷，第79至82頁（1997)之UCP調節劑。 抗糖尿病、PPAR調節之噻唑咬二酮類（格列酮）之實例包 括（但不限於）（S)-((3,4·二氫_2_(苯基-甲基）-2Η-1-苯并处喃-6-基）曱基-噻唑啶-2,4-二酮（恩格列酮）、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）_1_氧代-丙基）_苯基> 曱基卜噻唑啶，‘二 酮（達格列酮）、5-{[4-(1-甲基-環己基）甲氧基]-苯基}曱基）一 噻唑啶-2,4-二酮（環格列酮）、5·{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基） 苯基]曱基}-噻唑啶-2,4-二酮（DRF2189)、5_{4_[2-(5•曱基-2-苯基-4-噁唑基）-乙氧基]}苄基）_噻唑啶-2,4_二酮 (ΒΜ-13·1246)、5-(2-萘基磺醯基-噻唑啶-2,4-二酮 (AY-3163 7)、雙{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑啶基）-曱基]苯基}甲 烷（YM268)、5-{4·[2-(5-甲基-2-苯基·4-噁唑基）-2-羥基乙氧 基]-苄基} - _噻唑啶-2,4-二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環 丙烧黢基胺基苄基]-嗟嗤唆-2,4-二酮（DN-108)、5-[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙氧基）苯基甲基]-噻唑啶-2,4_二酮、 5-[3·(4-氯-苯基）-2-丙炔基]-5-(苯基磺醯基）噻唑啶-2,4-二 114461.doc -32- 200800212 酮、5-[3-(4-氯苯基）-2-丙炔基]-5-(4_氟苯基-磺醯基）噻唑啶 -2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基·胺基）_乙氧基）苯基]甲 基}-噻唑啶-2,4-二酮（羅西格列酮）、5_{[4-(2-(5·乙基-2-吡 啶基）乙氧基）苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（吡格列酮；以商 標ACTOStm出售）、5-[6-(2-氟-苄氧基）-萘-2-基甲基]-噻唑 啶-2,4-二酮（MCC555)、5-([2-(2-萘基）-笨并噁唑-5-基]-甲 基}噻唑啶-2,4-二酮（丁-174)、依達格列酮^]^13-1258)、瑞 格列酮（CS-011)及5-(2,4-二氧代噻唑啶_5_基曱基）-2-曱氧 基-N-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺（KRP297)。 非格列酮型ΡΡΑΙΙγ激動劑之實例包括（但不限於）Ν·(2-苄 氧基苯基）酪胺酸類似物，例如GI-262570、瑞格列散 (几丁501)及？〖-614以及美塔格列生（厘6乂-102)。 雙重ΡΡΑΙΙγ/ΡΡΑΙΙα激動劑之實例包括（但不限於）Ω-[(氧 代喹唑啉基烷氧基）苯基]鏈烷酸酯及其類似物，包括彼等闡 述於PCT公開案第 WO 99/08501 號及Diabetes 2000，49(5)， 759-767中者；特撒格列查、穆格列查及奈格列查。 抗糖尿病含釩化合物之實例包括（但不限於）彼等揭示於 美國專利第5,866,563號中者。 二甲雙胍（二曱基雙胍）及其氫氯酸鹽係以商標 GLUCOPHAGETM出售。 胰島素分泌增強劑之實例包括（但不限於）胰高血糖素受 體拮抗劑（如上所述）、磺醯脲衍生物、腸促胰島素激素或其 模擬物，尤其為胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)或GLP-1激動 劑、β-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促分泌素，如 114461.doc -33- 200800212 抗糖尿病苯基乙酸衍生物、抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物及 米格列奈及其醫藥上可接受之鹽。 •磺醯脲衍生物之實例包括（但不限於）格列帕特、優降 糖、格列本脲、乙醯苯磺醯環己脲、佑爾康特泌胰、格列 波脲、甲苯績丁脲、妥拉續脲、格列°比嗪、胺績丁脲、格 列喹酮、格列已脲、苯磺丁脲、曱磺環己脲、格列美脲及 甲磺吡脲。甲苯磺丁脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列波脲、 格列喹酮、格列帕特及格列美脲可以其分別以RASTINON HOECHST™ 、 AZUGLUCON™ 、 DIAMICRONT™ 、 GLUBORID™ 、 GLURENORM™ 、PRO-DIABAN™ A AM ARYL™商標出售之形式投予。 GLP-1激動劑之實例包括（但不限於）彼等揭示於美國專 利第 5，120,712號、第 5，118,666號及第 5,512,549號以及 PCT 公開案第WO 91/11457號中之激動劑。GLP-1激動劑尤其包 括該等化合物，如GLP-1(7-37)，在該化合物中Arg36之羧基 端醯胺官能團由位於GLP-1(7-36)NH2分子及其變體與類似 物之第37位之Gly取代，其中GLP-1(7-36)NH2之變體及類似 物包括 GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙醯基 LYS9-GLP-l(7-37) 、LYS18-GLP-l(7-37)且尤其包括 GLP-l(7-37)OH、VAL8_GLP-1(7_37)、GLY8-GLP-l(7-37)、 THR8-GLP-1(7-3 7)、GLP-1 (7-37)及 4_咪唑并丙醯基-GLP-1。 GLP-1激動劑一特定實例係伸展肽，39個胺基酸之肽醯 胺，其以商標BYETTA™出售。伸展肽具有實驗式 C184H282N5()〇6()S且分子量為4186·6道爾頓。伸展肽之胺基酸 114461.doc -34- 200800212 序列 WT:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-

Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-

Trp-Leu'Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro㈣Pro-Ser-NH2 〇 胰高血糖素樣肽_2(GLP-2)或GLP-2激動劑之實例包括 (但不限於）彼等揭示於美國專利第7,056,886號及PCT公開 案第 WO 00/53208號、第 WO 01/49314號及第 WO 03/099854 號中者。GLP_2激動劑的一特定實例係TEDUGLUTIDE™、 39個胺基酸之肽醯胺（NPS Pharmaceuticals公司）。 β-細胞咪唑啉受體拮抗劑之實例包括（但不限於）彼等闡 述於 PCT 公開案第 WO 00/78726 號及 J· Pharmacol· Exp· Ther· 1996 ; 278 ; 82-89 中者。 抗糖尿病苯基乙酸衍生物的一實例係瑞格列奈及其醫藥 上可接受之鹽。 抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物之實例包括（但不限於）那格 列奈（N-[(反4-異丙基環己基）-羰基]-D-苯丙胺酸’歐洲專利 第196222號及歐洲專利第526171號）及瑞格列奈（（S)-2-乙氧 基-4_{2-[[3·甲基-1-[2-(1·六氫吼啶基）苯基]丁基]·胺基 氧代乙基}苯甲酸，歐洲專利第〇 147 850 Α2號及歐洲專利 第0 207 331 Α1號）。那格列奈意欲包括揭示於美國專利第 5,488,510號及歐洲專利公開案第ΕΡ 0526171 Β1號之特定 晶型（多晶型物）。瑞格列奈及那格列奈可以其分別以商標 NOVONORM™及STARLIX™出售之形式投予。 α-葡糖苷酶抑制劑之實例包括（但不限於）阿卡波糖、 114461.doc -35- 200800212 N-(l，3-二羥基-2-丙基）纈胺醇胺（伏袼列波糖彡及^脫氧野 艽黴素衍生物、米格列醇。阿卡波糖係4"，6,，_二脫氧_4，_ [(18)-(1，4,6/5)-4,5,6-三羥基-3-經基甲基-2|己烯基胺基] 麥芽三糖。阿卡波糖之結構亦可描述為〇_4,6-二脫氧_心 {[lS54R，5S，6S]-4,5,6-三羥基_3_(經基甲基）環己烯+ 基}胺基}-aH南葡萄糖基南葡萄糖基-(l-4)-D-吼喃㈣糖。（美國專利第號4,〇62,95〇號及歐洲專 利公開案第EP 0 226 121號）。阿卡波糖及米格列醇可以其 分別以商標GLUCOBAY™及DIASTABOL 50TM出售之形式 投予。 GLP-1以外之胃排空抑制劑之實例包括（但不限於）彼等 揭示於 J. Clin· Endocrinol· Metab· 2000，85(3)，1043-1048 及 Diabetes Care 1998 ; 21 ; 897_893 中者，尤其為糊精 (Amylin)及其類似物，例如普蘭林肽（pramUntide)。糊精闡 述於Diabetologia 39，1996，492-499 中。 ar腎上腺素能拮抗劑之實例包括（但不限於）闡述於 Diabetes 36，1987，216-220之咪格列唑（midagliz〇le)。可與 化合物I組合使用之胰島素包括（但不限於）提取自牛及豬胰 腺之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成之人 類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片 段或衍生物（例如，INS-1)及口服胰島素製劑。 在一特定實施例中，與化合物〗組合投予之抗糖尿病化合 物係選自由下列組成之群：那格列奈、米格列奈、瑞格列 奈、二甲雙胍、伸展肽、羅西格列酮、特撒格列查、吡格 114461.doc -36- 200800212 列酮、格列帕特、優降糖、格列本脲、乙醯苯磺醯環己脲、 佑爾康特泌胰、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列 °比嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列已脲、苯磺丁脲、甲磺 環己脲、格列美脲及甲磺吡脲，包括任何其醫藥上可接受 之鹽。 PTPase抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、 GFAT抑制劑、G6Pase抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、 PEPCK抑制劑、F_i，6-BPase抑制劑、GP抑制劑、RXR調節 劑、β-3 AR激動劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑及UCP調 節劑之製劑及調配物的實例揭示於本文提供之專利案、申 請案及參考文獻中。 在與化合物I組合治療之情形中，其他抗糖尿病化合物可 以對於此化合物本身已知之方式（例如，途徑及劑型）投予。 化合物I及另一抗糖尿病化合物可依序（即，在分開之時間） 或同時投予，以兩個分開之劑型一個在另一個之後分開投 予或以一種組合之單劑型投予。在一特定實施例中，另一 抗糖尿病化合物與化合物〗以單個組合劑型投予。抗糖尿病 化合物之劑量可選自已知為臨床採用之用於此化合物的範 圍。糖尿病併發症之任何治療化合物、抗高血脂化合物、 減肥化合物或抗高金壓化合物均可以與上述抗糖尿病化合 物相同之方式與化合物以且合使用。糖尿病併發症之治療化 合物的實例包括（但不限於）醛糖還原酶抑制劑，例如托瑞司 他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司 他、CT-112及然尼司他；神經營養因子及其增強化合物， 114461.doc -37- 200800212 例如NGF、NT-3、BDNF及神經營養蛋白產生_分泌促進劑， 其闡述於WO (^/^372(例如，4_(4_氯苯基）_2_(2_曱基-卜咪 唑基）-5-[3-(2-曱基苯氧基）丙基]噁唑）；神經再生刺激劑， 例如Y-128 ; PKC抑制劑，例如曱磺酸去鐵胺；AGE抑制劑， 例如ALT946、匹馬吉定、N-苯甲醯基溴化噻唑鑌（alt766)、 ALT-711、EXO:226、吼尼多寧及μ胺；活性氡清除劑， 例如硫辛酸·，大腦血管舒張劑，例如硫必利（tiapride)及美 西律（mexiletine) ·，生長抑素受體激動劑，例如BIM23l9〇 ; 及洞亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑。抗高血脂化合物之 實例包括（但不限於）HMG-CoA還原酶抑制劑，例如普伐他 汀、辛伐他汀、洛伐坦丁、阿托伐坦丁、氟伐他汀、羅舒 伐他>丁及皮塔伐他汀；鯊魚烯合成酶抑制劑，例如闡述於 WO 97/1〇224之化合物（例如乙醯氧基_ 2,2-二甲基丙基）-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基）_2_氧代_ ,2,3,5四虱-4,1-本并氧氮呼-3-基]乙醯基]_六氫π比咬乙 酸），貝特類化合物，例如苯紮貝特、氯貝丁酯、安妥明丙 二醇酯及克利貝特；ACAT抑制劑，例如阿伐麥布及氟西 米，陰離子交換樹脂，例如考來烯胺；普羅布考；煙鹼酸 藥物’例如尼可莫爾及戊四煙酯；二十碳五烯酸乙酯；及 植物固醇，例如大豆固醇及γ_榖維素。減肥化合物之實例 包括（但不限於）右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、 安非拉_、右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氣苄雷司； MCHx體拮抗劑，例如sB_568849及SNAP_7941 ;神經肽Υ 抬抗劑，例如CP-422935 ;大麻素受體拮抗劑，例如 114461.doc -38 - 200800212 SRM1716及SR:147778;格那淋拮抗劑；u卜經基類固醇 脫氫酶抑制劑，例如BVT_3498 ;胰脂肪酶抑制劑，例如奥 利斯特及ATL-962 ; β-3 AR激動劑，例如AJ-9677 ;肽減合 欲劑，例如來普汀&CNTF(睫狀神經營養因子）；膽囊收縮 素激動劑，例如林替曲特及FPL_15849 ;及拒食劑，例如 P-57。抗高血壓化合物之實例包括血管張力素轉化酶抑制 劑’例如卡托普利、依那普利及地拉普利；血管緊張素π 拮抗劑，例如坎地沙坦酯、洛沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、 替米沙坦、厄貝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦及 一氫·5_氧代二唑_3基）聯苯基_4_基]甲基]· 乙氧基-1Η-笨并咪唑_7_羧酸；鈣通道阻斷劑，例如馬尼地 平、硝苯地平、尼卡地平、胺氯地平及依福地平；鉀通道 開啟劑’例如左色滿卡林、L_27152、AL0671及NIP-121 ; 以及可樂定。 該等藉由編號、通用名或商標名來標識的活性劑之結構 自仏準綱要「默克索引（The Merck Index)」之現行版本或 自諸如國際專利（Patents International)(例如 IMS World Publications)等資料庫獲得。其相應内容以引用方式併入本 文中。任一熟習此項技術者均可完全識別此等活性劑，並 可根據此等參考文獻同樣於標準測試模型中在活體外及活 體内製造並測試此類醫藥指示及特性。 4·含有化合物I之組合物 化合物I可包含在適用於多種投予途徑之醫藥組合物 中。舉例而言，化合物J可包含在適於經選自由下列組成之 114461.doc -39- 200800212 群的途後投予之醫藥組合物中：口服、非經腸、腹膜腔内、 靜脈内、動脈内、經皮、經舌下、肌内、經直腸、經口、 兀内左月曰貝體'經由吸入、經陰道、經眼内、經由局部 遞送(例如藉由導管或血管内支架)、經皮下、脂肪内、關節 内腹膜腔内及鞘内。同樣，化合物工可以多種醫藥上可接 受之組合物形式調配’包括可注射形式（例如皮下、靜脈 内、肌内及腹膜腔内注射）、點滴注射、外部施用形式（例如 鼻用噴霧製劑、經皮製劑、軟f等等）及栓劑（例如直腸及陰

道栓劑）。此等不同的醫藥上可接受之組合物可用醫藥業内 習用之醫藥上可接受之載劑藉由醫_業内習用之已知技術 製造。 除非另有說明，否則本文所用包含化合物j之組合物欲涵 盍化合物I之游離鹼形式、化合物Z之鹽、水合物及前藥以及 為達成預期目的可在此組合物中加入之其他材料（包括其 他活性成份）。可採用之化合物I的特定鹽形式包括（但不限 於）化合物I之氫氯酸鹽及酒石酸鹽形式。 如上所述，有利地化合物I在投予給患者時可以日劑量為 5毫克/日至300毫克/日之化合物I投予給患者、視情況1〇毫 克至250毫克之化合物I '視情況20毫克至200毫克之化合物 I及視情況25毫克至200毫克之化合物1(在每一情形中均以 化合物I之游離鹼形式之分子量計）。可使用之具體劑量包括 (但不限於）每曰12·5毫克、25毫克、50毫克、75毫克、1〇〇 毫克及150毫克之化合物I。亦如上所述，每日投予一次化 合物I合乎需要。因此，本發明醫藥組合物可呈單劑型之形 114461.doc • 40- 200800212 式，其包含5毫克/日至300毫克/日之化合物ϊ(投予給患者）、 視情況10毫克至250毫克之化合物I、視情況2〇毫克至2〇〇毫 克之化合物I及視情況25毫克至200毫克之化合物I。在具體 實施例中，該醫藥組合物包含12·5毫克、25毫克、50毫克、 、 75毫克、100毫克或15〇毫克之化合物I。 , 亦如上所述，化合物I有利地可在口服投予時使用。因 • 此，本發明組合物視情況可適於口服投予。在一變體中， 此醫藥組合物係適於口服投予之固體調配物。就此點而 ⑩ 言，該組合物可呈（例如）錠劑或膠囊之形式。實例2提供包 含化合物I適於口服投予之固體調配物的實例。在另一變體 中，此醫藥組合物係適於口服投予之液體調配物。 如上所述，化合物I可有利地與一或多種其他抗糖尿病化 合物組合使用。因此，本發明組合物可視情況包含呈組合 之單劑型的化合物I連同一或多種其他抗糖尿病化合物。 視情況，包含化合物I連同一或多種其他抗糖尿病化合物 Φ 的此組合之單劑型適於口服投予且視情況為固體口服劑 型。 ， H體中’包含化合物I連同一或多種其他抗糖尿病化 ： 合物的此組合之單劑型包含5毫克/日至300毫克/日之化合 • 物1(投予給患者）、視情況10毫克至250毫克之化合物〖、視 情況20毫克至200毫克之化合物〗及視情況乃毫克至2〇〇毫 克之化合物1(在每一情形中均以化合物j之游離驗形式的分 子量計）。在具體實施例中，包含化合物j連同一或多種其他 抗糖尿病化合物的此組合之單劑型包含12 5毫克、乃毫 114461.doc -41- 200800212 克、50毫克、75毫克、100毫克及15〇毫克之化合物工。 任一抗糖尿病化合物或成組抗糖尿病化合物均可與化合 物I組合一形成此組合之單劑型·在特定實施例中，此組合之 單劑型包括化合物I及一或多種由下列組成之群的成員：胰 島素傳訊途徑調節劑、如蛋白質酪胺酸磷酸酶（PTPase)抑制 劑及麵胺酸胺-果糖-6-碟酸醯胺轉移酶（GFAT)抑制劑、影響 失調之肝葡萄糖產生的化合物，如葡萄糖‘磷Z酶 (G6Pase)抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶（IM，6_BPase)抑制劑、 糠原填酸化酶（GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑及^酸 烯醇丙酮酸羧基激酶（PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶 (PDHK)抑制劑、胰島素敏感性增強劑（胰島素敏化劑）、胰 島素分泌增強劑（胰島素促分泌素）、心葡糖苷酶抑制劑、胃 排空抑制劑、葡萄糖激酶激活劑、GLP_〗受體激動劑、GLp_2 受體激動劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK_3抑制劑、ppAR 調節劑、二甲雙胍、胰島素及腎上腺素能拮抗劑。化合 物I可與此至少一種其他抗糖尿病化合物以單劑量形式同 時投予、以分開之劑量同時投予或依序投予（即，其中一個 在投予另一個之前或之後投予）。 在一變體中，此組合之單劑型包含化合物〗及抗糖尿病之 嘍唑啶二酮類。可用於此變體之噻唑啶二酮類之特定實例 包括（但不限於）（S)-((3,4-二氫_2_(苯基—曱基）笨并吼 喃-6-基）甲基-噻唑啶-2,4-二酮（恩格列酮）、5乂[4_(3_(5•甲 基-2-苯基-4-噁唑基）-1 -氧代-丙基）_苯基]-甲基} _噻唑啶_ 2,4-二酮（達格列酮）、5-{[4-(l-甲基_環己基）曱氧基]_苯基} 114461.doc -42- 200800212 甲基）-噻唑啶-2,4-二酮（環格列酮）、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙 氧基）苯基]曱基}_噻唑啶-2,4-二酮（DRF2189)、5·{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基乙氧基]}苄基）-噻唑啶_2,4_二酮 (ΒΜ-13.1246)、5_(2·萘基石黃酿基-嗟ϋ坐咬-2,4-二酮 (AY-31637)、雙{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑啶基）-甲基]苯基}甲 烷（YM268)、5-{4-[2-(5_甲基_2-苯基-4-噁唑基）-2-羥基乙氧 基]-苄基}-噻唑啶-2,4·二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙 烷羰基胺基）-苄基]-噻唑啶-2,4-二酮（〇>1-108)、5-[4-(2-(2,3-二氫,嗓-1-基）乙氧基）苯基甲基]·ϋ塞嗤咬_2,4-二酮、 5-[3-(4-氯-苯基）-2 -丙炔基]·5-(苯基確醯基）嗟峻唆-2,4-二 _、5-[3-(4-氣苯基）-2 -丙快基]-5-(4 -氟苯基-續酿基）嘆吐σ定 ·2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吼啶基-胺基）·乙氧基）苯基]甲 基}-噻唑啶-2,4-二酮（羅西格列酮）、5_{[4-(2-(5-乙基-2-吡 咬基）乙氧基）苯基]-甲基}-嗟唑啶-2,4-二酮（吼格列酮）、 5-[6，(2-氟-苄氧基）-萘·2_基甲基]-嗟嗤咬-2,4-二酮 (MCC555)、5-(〇(2-萘基）-苯并噁唑_5_基]_曱基}噻唑啶 -2,4-二酮（T-174)、依達格列酮（BM-13-1258)、瑞格列酮 (CS-011)及5-(2,4-二氧代噻唑啶_5-基曱基>2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺（KRP297)。 在一特定變體中，此組合之單劑型中的噻唑啶二酮係 5-{[4-(2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基）苯基]_甲基卜噻唑啶 -2,4-二酮（吡格列酮）及其以商標ACTOS™出售之氫氯酸 鹽。 在另一特定變體中，噻唑啶二酮係5-{[4_(2-(曱基-2-吡啶 114461.doc -43- 200800212 基-胺基）-乙氧基）苯基]甲基}-噻唑啶_2,4-二酮（羅西格列 酮）及其馬來酸鹽。 在另一變體中，此組合之單劑型包含化合物1及非-格列 酮型PPARy激動劑。 在另一變體中，此組合之單劑型包含化合物1及雙脈。可 用於此變體之雙胍的特定實例係二甲雙胍（二甲基雙脈）及 其以商標GLUCOPHAGETM出售之氫氣酸鹽。 在另一變體中，此組合之單劑型包含化合物1及石黃醯脲衍 生物。可用於此變體之磺醯脲衍生物之特定實例包括（但不 限於）格列帕特、優降糖、格列本脲、乙醯苯磺醢環己脲、 佑爾康特泌胰、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列 吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列已脲、苯磺丁脲、曱磺 環己脲、格列美脲及甲磺吡脲。甲苯磺丁脲、格列本脲、 曱磺吡脲、格列波脲、格列喹酮、格列帕特及格列美脲可 以其分別以商標 RASTTNON HOECHST™、AZUGLUCON™、 DIAMICRONT™ 、GLUBORID™ 、GLURENORM™ 、 PRO-DIAB ANTMA AMARYL™出售之形式投予。 在另一變體中，此組合之單劑型包含化合物I及抗糖尿病 D-苯丙胺酸衍生物。可用於此變體之抗糖尿病D-苯丙胺酸 衍生物之特定實例包括（但不限於）可以其分別以商標 NOVONORM™及STARLIXTM出售之形式投予之瑞格列奈 及那格列奈。 在另一變體中，此組合之單劑型包含化合物I及α-葡糖苷 酶抑制劑。可用於此變體之α-葡糖苷酶抑制劑之特定實例 114461.doc -44- 200800212 包括（仁不限於）可以其分別以商標、 DIASTABOL 50™及BASENTM出售之形式投予的阿卡波 糖、米格列醇及伏格列波糖。 在一特定實施例中，此組合之單劑型中與化合物1組合投 予之抗糖尿病化合物係選自由下列組成之群··那格列奈、 米格列奈、瑞格列奈、〔甲雙胍、伸展肽、羅西格列酮、 吼格列酮、格㈣特、優㈣、㈣本脲、乙醯苯續醯環

己脲、佑爾康特泌胰、袼列波脲、甲苯續丁脲、妥拉石备脈、 ㈣：唤、胺續丁脲、格列㈣、格列已脲、苯續丁脲、 甲石戸、環己㈣才各列美脲及甲績吼脲，包括任何其醫藥上可 接受之鹽。 / 對於有關包含化合物⑼―或多種其他抗糖尿病 …一，"4、7PV 1匕令、物 的’且CT之單劑型的每一上述實施例及變體，該醫藥 組合物視情況可適於口服投U就此點而言可視情況為固 體調配物，例如錠劑或膠囊，或另_選擇可呈適於口服投 予之液體調配物形式。抗糖尿病化合物之劑量可選自已知 為臨床採用之用於此化合物的範圍。糖尿病併發症之任何 治療化合物、抗高血脂化合物、減肥化合物或抗高血塵化 合物均可⑽上述抗糖尿純合物㈣之^與化合物Z 組合使用。糖尿病併發症之治療化合物的實例包括（但不限 於）路糖返原酶抑制劑，例如㈣司他、依帕司他、折那司 司他、米那司他、非達司他、⑽及然尼司他’· 神U因子及其增強化合物，例如NGF、NT.3、麵F及 神、”工呂養蛋白產生分泌促進劑’其闡述於觸㈣彻(例 114461.doc -45- 200800212 如4 (4氯笨基）_2_(2:曱基小咪唑基）_5_[3_(2曱基苯氧基） 丙基]心唑），神經再生刺激劑，例如ms ; pKc抑制劑， 例如_甲磺酸去鐵胺·，age抑制劑，例如ALT946、匹馬吉定、 N苯甲I基溴化噻唑鑌（alt766)、、εχ〇·226、吡 匕夕丁及tb哆胺；活性氧清除劑，例如硫辛酸；大腦血管 舒張J例如硫必利（tiapride)及美西律（mexiietine);生長 抑素受體激動劑，例如BIM23190;及调亡信號調節激酶q ·()抑制劑。抗咼血脂化合物之實例包括（但不限於） HMG-Co A還原酶抑制劑，例如普伐他;丁、辛伐他汀、洛伐 坦丁、阿托伐坦丁、氣伐他汀、羅舒伐他汀及皮塔伐他灯； 鯊…、烯a成酶抑制劑，例如闡述於w〇 97/1〇224之化合物 (例如，N-[⑽，5S)小(3_乙醯氧基_2,2_二甲基丙基）_7_氯_ 5-(2,3_二曱氧基苯基）_2-氧代_1，2,3,5_四氯_4，1_苯并氧氮呼 士基]乙醯基]-六氫吡唆_4_乙酸）；貝特類化合物，例如苯 紮貝特、氣貝丁酯、安妥明丙二醇酉旨及克利貝特；八㈤抑 • 制劑，例如阿伐麥布及氟西米；陰離子交換樹脂，例如考 來烯胺·’普羅布考；煙鹼酸藥物，例如尼可莫爾及戊四煙 画旨；二十碳五烯酸乙酯；及植物固醇，例如大豆固醇及丫· 榖維素。減肥化合物之實例包括（但不限於）右芬氟拉明、芬 氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命: 馬吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司；MCH受體拮抗劑，例如 SB-568849及SNAP-7941 ;神經肽γ拮抗劑，例如 CP-422935 ;大麻素受體拮抗劑，例如SR_14i7i6及 SR-147778 ;格那啉拮抗劑；Πβ-羥基類固醇脫氫酶抑制 114461.doc -46- 200800212 劑，例如BVT-3498 ;胰脂肪酶抑制劑，例如奥利斯特及 ATL-962，· β_3 AR激動劑’例如AJ-9677 ;肽減食欲劑，例 如來普汀及CNTF(睫狀神經營養因子）；膽囊收縮素激動 劑，例如林替曲特及FPL-15849 ;及拒食劑，例如ρ_57。抗 高血壓化合物之實例包括血管張力素轉化酶抑制劑，例如 卡托普利、依那普利及地拉普利；血管緊張素π拮抗劑，例 如坎地沙坦酯、洛沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙扭、

厄貝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦及^[[2,…(2,5_二氫_5氧 代-4Η-1，2,4-噁二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基]_2_乙氧基^仏笨 并咪唑-7-羧酸；鈣通道阻斷劑，例如馬尼地平、硝苯地平、 尼卡地平、胺氯地平及依福地平；鉀通道開啟劑，例如左 色滿卡林、！^27152、八1^0671及见？-121;以及可樂定。 5·包含化合物I之套組及製品 本發明亦係關於包含本發明醫藥組合物之套組，該組合 物包含化合物Ϊ(且視情況包含一或多㈣他抗糖尿病化： 物其中該套組進一步包括一或多種選自由下列組成之群 的貝訊形式之使用說明：指示欲對其投予該醫藥組合物之 疾病狀恶、該醫藥組合物之儲存資訊、投藥資訊及有關如 何投予該醫藥組合物之❹說明。該套組亦可包括封裝材 ^該封裝材料亦可包括用於容納該醫藥組合物之容器。 該=器可視情況包括指示欲對其投予該㈣組合物之疾病 狀〜、儲存貝訊、投藥資訊及/或有關如何投予該組合物之 使用說明的;b籤。該套組亦可包括用於組合物儲存或投予 之額外組份。該套組亦可包括呈單劑型或多劑型形式之組 114461.doc •47· 200800212 合物。 在一實施例中，套組中醫藥組合物包含多劑量之本發明 西藥組合物，其中該醫藥組合物係包含本文規定之劑量範 圍之一的化合物I的單劑型。 在另一實施例中，套組中醫藥組合物包含多劑量之本發 明醫藥組合物，其中該醫藥組合物係包含本文規定之化合 物I及一或多種其他抗糖尿病化合物之單劑型。 本發明亦係關於包含本發明醫藥組合物之製品，該醫藥 組合物包含化合物1(且視情況包含—或多種其他抗糖尿病 化a物），其中该製品進一步包含封裝材料。在一變體中， 該封裝材料包含用於容納該組合物之容器。在另一變體 中本發明提供一製品，其中該容器包含指示一或多種由 下列組成之群之成員的標籤：欲對其投予該組合物之疾病 狀態、儲存資訊、投藥資訊及/或有關如何投予該組合物之 使用說明。 在-實施例中，製品中醫藥組合物包含多劑量之本發明 醫藥組合物’丨中該醫藥組合物係包含本文較之劑量範 圍之一的化合物I的單劑型。 在另-實施例中，製品中醫藥組合物包含多劑量之本發 明醫藥組合物’其中該醫藥組合物係包含本文規定之化合 物I及一或多種其他抗糖尿病化合物之單劑型。 σ 應注意’本發明套組及製品中所❹之封裝材料可 複數個分開之容器，例如分開之瓶或分開之笛包1容器 可呈業内已知的任一習用形狀或形式，其可由醫藥上可接 114461.doc -48- 200800212 受之材料,A、 /, 、卜 、，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可 ^复密封袋（例如，用於盛放「再填裝」錠劑以供置入不同 或泡罩封裝（其中各單獨劑量可根據治療程序自該 2裝£出）。所採用之容器將取決於所涉及之精確劑型。與 早個封裝一起使用一個以上之容器來出售單劑型係可行 的。舉例而t ’可將錠劑納入瓶中且隨後將該瓶納入盒中。 、本發明套組的-特^實例係所謂泡罩封裝。泡罩封裝在 封裝工業中為人習知且廣泛用於醫藥單位劑型（鍵劑、膠囊 及諸如此類）之封裝中。泡罩封裝通常由一片覆蓋有落之相 對堅硬材料（較佳為透明之塑性材料）組成。在封裝過程中， 於堅硬材料中形成凹陷。凹陷具有待封裝之單獨鍵劑或膠 囊的尺寸及形狀或會具有容納待封裝之多個錠劑及/或膠 囊之尺寸及形狀。接下來，將錠劑或膠囊相應地置於該等 凹陷中並將該片相對堅硬材料在與凹陷所形成方向對置之 箔表面處密封在該塑性箱上。因此，錠劑或膠囊可逐個密 封或整體密封（需要時）在箔與薄片之間的凹陷中。較佳地， 該材料片之強度可使該等錠劑或膠囊能藉由用手於凹陷上 施加壓力而自泡罩封裝中移出，藉此在箔中於凹陷處形成 一開口。然後可經由該開口取出錠劑或膠囊。 實例 1. 2-[[2-[(3幻-3-胺基-六氫吼啶基）_5_氟4氧代丑嘧啶 基]甲基】-节腈（化合物I)及其醫藥上可接受之鹽之製備 114461.doc -49- 200800212

2-氣-5-氟-3孖-嘧啶-4-酮 0

將2,4_一鼠-5-氟·口密唆在THF(10宅升）中與1 n NaOH(3 0 毫升）於室溫攪拌3小時。用1 NHC1使該溶液稍呈酸性並用 CHC13萃取。乾燥有機物（MgS04)並於真空中濃縮。自π% CHC13/己烧中沉澱並藉由過濾收集從而得到標題化合物。 1HNMR(400 MHz, DMSO-^): δ 13.98(br s5 1H)5 8.14((1, 1H? J = 3·2 Hz) 〇 2-(2-氣-5-氟-6-氧代-6及_嘧啶_1-基甲基节腈

在氮氣下將2-氯-5-氟-3丑密唆-4-酮於DME/DMF中在0°C 下攪拌。逐份加入氫化納。10分鐘後，加入溴化裡並將反 應物在室溫攪拌15分鐘。加入α-溴甲基苯腈，並將反應 物在65°C下攪拌8小時。溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌， 經乾燥（MgS04)並於真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化，得 到標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDC13) : δ 7,81 (s，1H)， 7.74 (dd，1Η，J = 7·6, 1·2 Ηζ)，7·59 (td，1Η，J = 7.6, 1.2 Ηζ)， 7·45 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.15 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5.67 (s， 114461.doc -50- 200800212 2H)。C12H7N30FC1 之MS(ES) [m+H]計算值：264，266 ;觀 測值：264，266 〇 2-【2_(3-(1{)_胺基_六氫°比咬-1-基）-5-敗-6_氧代_6丑-嚷咬小 基甲基]-苄腈（化合物I)

於60 C下將2-(2-氣-5-氣-6 -氡代- 677-嘯唆-i_基曱基）_节 腈、胺基-六氫吼咬二氫氣酸鹽及碳酸氫鈉於乙醇中 攪拌90分鐘。反應物用Et〇Ac稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並於真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化，得到標題 化合物。藉由用存於CHzCl2之TFA處理並於真空中濃縮來將 此標題化合物轉化成固體TFA鹽。1H NMR (400

Me〇D〇 : δ 7·99 (d，1H，J = 0·8 Hz)，7.85 (d，1H，J = 7·2 Hz)，7·64 (t，1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (t，1H，J = 7·6 Hz), 7.20 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5.33 (s，2H)，3.49-3.58 (m，1H)， 3.10-3.19 (m，1H)，2.68-2.76 (m，2H)，2.48-2.58 (m，1H)， 1.6CM.80 (m，2H)，1.41-1.51 (m，1H)，1·1(Μ·19 (m，1H)。 C17H18N5OF之MS(ES) [m+H]計算值·· 328 ;觀測值：328。 化合物I亦可由2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6/f-嘧啶-1·基甲基）_ 节腈如下製備。將2-(2·氯-5-氟-6-氧代嘴咬-1-基甲基）_ 苄腈（80.62克’ 〇·3 1莫耳）、（及)_3_胺基六氫吼咬二氫氯酸鹽 (58.00克’ 〇·34莫耳）及碳酸鉀（丨86克，135莫耳）存於1〇%水 H4461.doc -51- 200800212 溶IPA(807晕升）中的混合物於45。〇加熱1小時。冷卻至室溫 後，加入乙酸異丙酯（8〇7毫升）及2 M HC1(807毫升）。分相 後，有機層用2·0 M HC1(2 X 807毫升）萃取。將水性萃取物 合併’用乙酸異丙酯（807毫升）洗務，冷卻至i〇°c並用氫氧 化鈉將pH調整至13。該鹼性漿液用乙酸異丙酯（2 X 8〇7毫 升）萃取’並將合併之有機萃取物濃縮，得到93.5〇克（93%， 98.4% AUC，藉助HPLC)黏性油狀之化合物1(93 49克， 93%) °

2-[2-(3-(Λ)_胺基-六氫吼啶基）_5_氟-6-氧代^嘧啶 基甲基】-苄腈，氫氣酸鹽

將游離驗溶於0.5 NHC1之溶液凍乾，藉此製備化合物工。 1H 丽R(400 MHz，MeOD〇 : S 7.97 (d，1H，J = 〇 8 Hz)，

7.85 (d，1H，卜 7·2 Hz), 7.64 (t，1H，7·6 Hz)，7 47 (t，1H， J = 7.6 Hz)? 7.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz)5 5.39 (S) 2H), 3.56-3.62 (m，1H)，3·43'3·51 (m，1H)，3_1〇'3·23 (m，2H)，2 9㈡ 〇〇 (m， 1H)，2.02-2.12 (m，1H)，1·60·1·84 (m，3H)。之 MS(ES)[m+H]計算值·· 328 ;觀測值：328。 2-[2-(3-W-胺基-六氮吼咬小基）七氟_6_氧代灿嘧啶小 基甲基】-节赌’酒石酸鹽 114461.doc -52- 200800212

在65°C向化合物1(93.00克，284莫耳）溶於甲醇（982毫升） 之溶液中加入酒石酸溶於5%水溶IPA(3_00公升）之溶液，

藉此製備化合物I之酒石酸鹽。將混合物攪拌20分鐘且隨後 冷卻至室溫。藉由真空過濾收集所得沉澱物，用5%水溶 IPA(2 X 560毫升）洗滌並於75°C在真空中乾燥，得到U278 克（77%，100% AUC，藉助HPLC)之白色固體鹽。 若來自反應混合物之中間產物以相對純淨化合物形式獲 得且反應混合物之副產物或雜質不會妨礙後續反應步驟， 則上述方法中中間化合物之分離及/或純化步驟可視情況 取消。可行時，可取消一或多個分離步驟以提供縮短之加 工時間且取消進一步加工亦可使整體反應產率更高。 2*包含2_[[2-丨(3及)·3·胺基-六氫吡啶基）-5-氟氧代-6JET_ ’咬基]甲基]•苄腈L-酒石酸鹽（化合物I之L-酒石酸鹽） 之例示性調配物 提供可用於投予本發明2-[[2-[(3i〇-3-胺基六氫吡啶 基）·5-敦-6-氧代_6仏嘧啶基]曱基]_苄腈乙-酒石酸鹽（化合物 I之L-酒石酸鹽）之膠囊調配物之實例。應注意，本文提供之 調配物可如業内已知之情況而變化。 例示性膠囊調配物如下： 12.s毫克化合物游離鹼形式之重量）/膠囊 114461.doc -53- 200800212

(1) 2-[[2_[(3及)-3_胺基-1·六氫吼啶基]_5-氟-6 -氧代-6丑- 喊咬基]甲基]-苄腈單_L_酒石酸鹽 H22毫克 (2)乳糖單水合物，NFr 48.91毫克 (3)微晶纖維素，]s|Fr 45·62毫克 (4)交聯羧甲基纖維素鈉，nf 6.25毫克 (5)共聚維酮ph Eur，JP 5·〇〇毫克 (6)硬脂酸鎂，NF 毫克 (7)白色不透光/白色不透光，尺寸2膠囊 1膠囊 總計（每一膠囊） 125·〇〇毫克 25毫克化合物ϊ(游離鹼形式之重量）/膠囊 (l)2-[[2-[(3i?)-3-胺基-1-六氫 〇比唆基]-5 -氣- 6- 氧代-6/ί- 嘧啶基]曱基]-苄腈單-L-酒石酸鹽 36.88毫克 (2)乳糖單水合物，NFr 97.37毫克 (3)微晶纖維素，NFr 91.25毫克 (4)交聯羧甲基纖維素鈉，NF 12.50毫克 (5)共聚維酮Ph Eur，JP 10.00毫克 (6)硬脂酸鎂，NF 2.00毫克 (7)白色不透光/白色不透光，尺寸2膠囊 1膠囊 總計（每一膠囊） 250.00毫克 1❹❹毫克化合物1(游離鹼形式之重量）/膠囊 (!) 2-[[2·[(37〇-3-胺基-1-六氫咕啶基]_5·氟+氧代-1 (6ii>嘧啶基]曱基]_苄腈單_l_酒石酸鹽 147.42毫克 (2)乳糖單水合物，NFr 25.80毫克 (3)微晶纖維素，NFr 18.56毫克 114461.doc -54- 200800212

(4)交聯羧甲基纖維素鈉，NF 10.75毫克 (5)共聚維嗣Ph Eur，JP 10.75毫克 (6)硬脂酸鎂，NF 1.72毫克 (7)白色不透光/白色不透光，尺寸2膠囊 1膠囊 總計（每一膠囊） 215.00毫克 200毫克化合物1(游離驗形式之重量）/膠囊 (1) 2_[[2_[(3及）-3-胺基-1-六氫11比咬基]-5-氟-6-氧代-1 (6")-嘧啶基]甲基]-苄腈單酒石酸鹽 294.84毫克 (2)乳糖單水合物，NFr 51.60毫克 (3)微晶纖維素，NFr 37.10毫克 (4)交聯羧甲基纖維素鈉，NF 21.50毫克 (5)共聚維酮Ph Eur，JP 21.50毫克 (6)硬脂酸鎂，NF 3.46毫克 (7)白色不透光/白色不透光，尺寸2膠囊 1膠囊 總計（每一膠囊） 430.00毫克 6·投予對血漿DPP-IV活性之影響 以12.5毫克/曰、25毫克/曰、50毫克/曰、1〇〇毫克/曰、200 毫克/日至400毫克/曰（以化合物I之游離鹼形式計）之劑量向 剛剛診斷之II型糖尿病患者群體投予14天化合物I。圖1圖解 說明投予化合物I對患者血漿DPPIV活性產生之觀察到的效 果。由圖1所示數據可見，藉由以本文所規定之劑量水平每 曰投予一次化合物I，化合物I可有效用於其中需要降低血漿 DPPIV活性之疾病狀態。根據所呈現之數據，據信在向患 者投予至少25毫克化合物I時，在投予後至少6小時、12小 114461.doc -55- 200800212 時、18小時且甚至24小時之時間内，患者血漿dppiv活性 相對於基線會降低60%以上。 7·與〃比格列酮之聯合投予對血漿葡萄糖之影響 藉由在小鼠中量測血漿葡萄糖水平而對投予化合物I連 同吼格列酮之作用加以研究。將雄性办/办⑦KS Cg— 严）小鼠（6週齡，CLEA Japan(Tokyo，Japan)) 分為4組（各組中n=7)，包括A組至D組。A組可自由接近CE-2 粉末食物（CLEA Japan)，持續21天。B組可自由接近含有 0.1%(w/w)化合物1之l_酒石酸鹽之CE-2粉末食物（CLEA Japan) ’持續21天。B組中化合物I之劑量經計算為 245.6 土 6.6(平均值土 SD)毫克/公斤體重/曰。c組可自由接近 含有0.0075%(w/w)吡袼列酮鹽酸鹽之CE-2粉末食物（CLEA Japan) ’持續21天。C組中吡格列酮之劑量經計算為 17·7 土 0·6(平均值土 SD)毫克/公斤體重/日。D組可自由接近 含有0.1%(w/w)化合物I之L-酒石酸鹽以及〇.〇〇75%(w/w)吡 格列酮鹽酸鹽之CE-2粉末食物（CLEAJapan)，持續21天。D 組中化合物I及吡格列酮之劑量經計算分別為230.4士6·7(平 均值土 SD)毫克/公斤體重/曰及17·3±0.5(平均值土 SD)毫克/ 公斤體重/日。在投予粉末食物之21天期間，在上述4組中 投予之粉末食物量沒有顯著差異。投予21天粉末食物後， 藉由毛細吸管在進食條件下採集來自小鼠眶靜脈之血液樣 品，並藉助自動分析儀7080(Hitachi，Japan)量測血漿葡萄 糖水平。 結果如表1所示。表中數值表示平均值（n=7)：t標準偏差。 114461.doc -56 - 200800212 表1 組 血漿葡萄糖（毫克/分升） A組（對照） 472.9 土 74.6 B組（化合物I) 412.4 土 77.5 C組（吡格列酮） 394.4 士 47.9 D組（化合物I +吼格列酮） 306.7 土 103.1 如表1中所示，化合物I與格列酮之組合顯示出極佳之 降低血漿葡萄糖水平水平之作用。 熟習此項技術者會瞭解，可對本發明化合物、組合、套 組及方法做各種修改及改動，此並未背離本發明精神及範 _。因此，倘若此等修改及改變屬於隨附申請專利範圍及 其等效物範疇内，則本發明意欲涵蓋該各種修改及改變。 【圖式簡單說明】 圖1圖解說明，在剛剛診斷之Π型糖尿病患者群體中每日 單-人口服投予化合物I，持續I4天後第14天時之DPP ^抑 制。

114461.doc -57-

Claims (1)

1. 200800212 十、申請專利範圍： 1. 一種方法’其包括： 向患者投予曰劑量為5毫克/曰至300毫克/曰之化合物 I 〇 • 2.如明求項1之方法，其中投予給該患者之化合物I的該日劑 . 量為10毫克至250毫克。 3·如明求項1之方法，其中投予給該患者之化合物1的該日劑 量為20亳克至200毫克。 月求項1之方法’其中投予給該患者之化合物I的該曰劑 量為25毫克至200毫克。 5. 如明求項1之方法，其中投予給該患者之化合物〗的該曰劑 量為12.5毫克。 6. 如明求之方法，其中投予給該患者之化合物1的該日劑 量為25毫克。 7· 士明求項1之方法，其中投予給該患者之化合物^的該日劑 0 量為50毫克。 如明求項1之方法，其中投予給該患者之化合物I的該日劑 ， 置為7 5毫克。 ， 9·如明求項1之方法，其中投予給該患者之化合物I的該日劑 里為10 〇毫克。 如月长項1之方法，其中投予給該患者之化合物I的該日劑 里為1 5 0毫克。 11·如0月求項1至ίο中任^一 je ^ 1 •丄 τ-項之方法，其中該投予係每日實施 一次。 114461.doc 200800212 12 ·如請求項1至1 〇中任一頂 項之方法，其中該投予係以單劑量 形式母曰實施^次。 13·如請求項1至中任一适夕士 甲任項之方法，其中該投予係每日實施 一次’持續至少30天之時間。 :I4·如請求項1至中任一項之方法，其中該投予係每日實施 • 一次，持續至少60天之時間。 15.如請求項中任一項之方法，其中該投予係每日早晨 實施一次。 16·如明求項1至14中任一項之方法，其中該投予係每日早晨 在該患者當天的第一餐之前實施一次。 17·如請求们㈣中任一項之方法，其中該投予係藉由選自 由下列組成之群的途徑實施：口服、非經腸、腹膜腔内、 靜脈内、動脈内、經皮、經舌下、肌内、經直腸、經口、 鼻内、經脂質體、經由吸入、經陰道、經眼内、經由局 部遞送、經皮下、脂肪内、關節内、腹膜腔内及鞘内。 φ - 18.如明求項1至16中任一項之方法，其中該投予係口服實 施。 _ 19.如請求項1至18中任一項之方法，其中實施該投予以治療 - 該患者之I型或π型糖尿病疾病狀態。 、 20·如請求項1至18中任一項之方法，其中該患者患有η型糖 尿病。 21. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該患者係前驅糖尿 病患者。 22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該投予包括投予化 114461.doc -2- 200800212 合物i連同化合物[以外的一或多種抗糖尿病化合物。 23. —種方法，其包括： 向患者投予日劑量之化合物][連同化合物^以外的一或 多種抗糖尿病化合物。 24·如明求項j至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 口物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物·胰島素傳訊途徑調節劑 '影響失調之肝葡萄糖產生 的化合物、胰島素敏感性增強劑及胰島素分泌增強劑。 25 ·如凊求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物·蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑、麩胺醯胺_果糖_6_磷酸 醯胺轉移酶抑制劑、葡萄糖磷酸酶抑制劑、果糖q，6_ 二麟酸酶抑制劑、糠原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受 體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制劑、丙酮酸脫 氫酶激酶抑制劑、α_葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡 萄糖激酶激活劑、GLP-1受體激動劑、GLP-2受體激動劑、 UCP調節劑、Rxr調節劑、GSK_3抑制劑、ppAR調節劑、 胰島素及腎上腺素能拮抗劑。 26·如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物·· GSK-3抑制劑、類視色素X受體激動劑、β-3 Ar激動 劑、UCP調節劑、抗糠尿病噻唑啶二酮類、非格列酮型 PPARy激動劑、雙重PPARY/PPARa激動劑、抗糖尿病含釩 化合物及雙胍類。 114461.doc 200800212 27·如請求項厂至^中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物·（S)-((3,4·二氫_2·(苯基_甲基）_2^小苯并吡喃_6_基） 甲基-噻唑啶·2,4-二酮、5-{[4_(3-(5•曱基苯基_4·噁唑 基氧代-丙基）-苯基]•甲基}-嗟吐咬-2,4-二酮、5-{[4_ • 曱基-環己基）曱氧基]-苯基}曱基）-嗟唑咬_2,4_二酮、 為 5_{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]曱基卜噻唑啶_2，‘二 _ 酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）_乙氧基苄基）_噻 嗤咬-2,4-二酮、5-(2-萘基績醯基_嗟嗤11定_2,4-二酮、雙 {4-[(2,4-二氧代-5-嗔唑啶基）-曱基]苯基}甲烷、5-{4_[2_ (5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2-羥基乙氧基]_节基噻唑啶 -2,4-二_、5-[4-(1-苯基-1-環丙.烧羰基胺基苄基μ噻唑 啶-2,4-二酮、5-[4-(2-(2,3-二氫吲哚-丨-基）乙氧基）苯基甲 基]_噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4•氯-苯基）-2·丙炔基]_5_(苯 基磺醯基）噻唑啶-2,4-二酮、5-[3_(4_氯苯基）_2_丙炔 善 基]-5-(4 -氟苯基-磺醢基）σ塞n坐咬_2,4·二酮、5-{ [4-(2-(甲基 -2-°比咬基-胺基）_乙氧基）苯基]甲墓}_嗟α坐咬_2,4_二酮、 、 54[4-(2_(5-乙基-2-11比啶基）乙氧基）苯基]-甲基}-噻唑啶- : 2,4-二酮、5-([2·(2·萘基）-苯并噁唑-5-基]-甲基）噻唑啶- . 2,4-二酮及5-(2,4-二氧代嗟唾咬基甲基）-2-甲氧基- N-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺，並包括任何其醫藥上可接 受之鹽。 28·如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同二甲雙胍，並包括任何其醫藥上可接受之鹽。 114461.doc -4- 200800212 29. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種石夤醯脲衍生物。 30. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物：格列帕特（glisoxepid)、優降糠（glyburide)、格列本脲 (glibenclamide)、乙龜苯石黃醯環己脲（acetohexamide)、佑 爾康特泌胰（chloropropamide)、格列波脲（glibornuride)、 曱苯績丁脲（tolbutamide)、妥拉磺脲（tolazamide)、格列吼 唤（glipizide)、胺績丁脲（carbutamide)、格列啥酮 (gliquidone)、格列已脲（glyhexamide)、苯續丁脲 (phenbutamide)、甲績環己脲（tolcyclamide)、格列美脲 (glimepiride)及曱磺紙脲（gliclazide)，並包括任何其醫藥 上可接受之鹽。 3 1 ·如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物：腸促胰島素激素或其模擬物、β-細胞咪唑啉受體拮抗 劑及短效胰島素促分泌素。 32. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同胰島素。 33. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種GLP-1激動劑。 34. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種GLP-2激動劑。 35. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 114461.doc 200800212 合物I連同伸展肽（extendatide)。 36·如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由瑞袼列奈（repaglinide)、米格列 奈（mitiglinide)及那格列奈（nategiinide)組成之群的抗糖 : 尿病化合物，並包括任何其醫藥上可接受之鹽。 • 37·如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種α-葡糠苷酶抑制劑。 38·如研求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合 物：阿卡波糖（acarbose)、伏格列波糖（v〇gHb〇se)及米格 列醇（miglitol)，並包括任何其醫藥上可接受之鹽。 39·如明求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 合物I連同羅西格列酮（r〇siglitaz〇ne)，並包括任何其醫藥 上可接受之鹽。 40·如明求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 • 合物1連同吡格列酮（Pi〇slitaz_e)，並包括任何其醫藥上 可接受之鹽。 ；41.如請求項1至23中任一項之方法，其中該投予包括投予化 • δ物1連同—甲雙胍及°比格列_，並包括任何其醫藥上可 • 接受之鹽。 ’ A如請求項40及41中任一項之方法，其中該。比格列酮包括 ^比格列酮氳氯酸鹽。 如口月求項1至42中任一項之方法，其中該化合物！係以游離 驗形式投予。 114461.doc 200800212 44·如請求項1至42中任一項之方法，其中該化合物以系以醫藥 上可接受之鹽形式投予。 45·如請求項1至42中任一項之方法，其中該化合物以系以酒石 酸鹽形式投予。 46·如請求項1至42中任一項之方法，其中該化合物以系以氫氯 酸鹽形式投予。 47· —種以單劑型形式調配之醫藥組合物，其中該單劑型包 含5毫克至300毫克之化合物I。 48·如請求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含ι〇毫克至 25〇毫克之化合物I。 49.如請求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含2〇毫克至 2〇〇毫克之化合物I。 5〇·如請求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含25毫克至 20〇毫克之化合物I。 5 1 ·如明求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含丨2·5毫克之 化合物I。 52.如明求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含μ毫克之 化合物I。 53·如喷求項47之醫樂組合物，其中該單劑型包含％毫克之 化合物I。 54.如請求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含75毫克之 化合物I。 55·如明求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含1❹〇毫克之 化合物I。 114461.doc 200800212 56·如請求項47之醫藥組合物，其中該單劑型包含i5〇毫克之 化合物I。 57·如請求項47至56中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 進一步包含化合物I以外的一或多種抗糖尿病化合物。 58· —種以單劑型形式調配之醫藥組合物，其中該單劑型包 含化合物I及化合物I以外的一或多種抗糖尿病化合物。 59·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含選自由下列組成之群的一或多種抗糖尿病化合物： 胰島素傳訊途徑調節劑、影響失調之肝葡萄糖產生的化 合物、胰島素敏感性增強劑及胰島素分泌增強劑。 60·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合物： 蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑、麩胺醯胺_果糖磷酸醯胺 轉移酶抑制劑、葡萄糖磷酸酶抑制劑、果糖二磷 酸酶抑制劑、糖、原磷酸化酶抑制劑、胰高企糖素受體拮 抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶 激酶抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素 及腎上腺素能拮抗劑。 61·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含選自由下列組成之群的一或多種抗糖尿病化合物： GSK-3抑制劑、類視色素χ受體激動劑、卜3 ar激動劑、 UCP調即劑、抗糖尿病噻唑啶二酮類、#格列酮型 激動劑、雙重PPARY/PPARa激動劑、抗糖尿病含飢化合 物及雙胍類。 114461.doc 200800212 62·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含一或多種選自由下列組成之群的抗糖尿病化合物： (S)-((3,4- 一氫- 2-(苯基-甲基）-2H_ 1-苯并®比喃-6-基）甲基一 噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-曱基-2·苯基-4-噁唑基）_1_ 氧代-丙基）-苯基]-曱基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基一 環己基）甲氧基]-苯基}曱基）-π塞嗤咬_2,4_二酮、5-{[4-(2-(1- σ引1(1木基）乙氧基）苯基]曱基卜^塞。坐咬_2,4-二酮、 5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-乙氧基;苄基）_噻唑 咬-2,4-^一嗣、5-(2-秦基續酿基）-σ塞π坐淀_2,4-二_、雙 {4-[(2,4-二氧代-5-噻唑啶基）_曱基]苯基}甲烷、5_μ_[2_ (5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2-羥基乙氧基卜节基}—噻唑啶 -2,4-二酮、5-[4-(1-苯基_1_環丙烷羧基胺基^苄基]·噻唑 啶-2,4-二酮、5-[4-(2-(2,3·二氫吲哚_1_基）乙氧基）苯基曱 基]•嗟峻咬-2,4·一 _、5-[3_(4-氣-苯基）-2•丙炔基卜5-(苯 基磺醯基）噻嗤啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基）_2_丙炔 基]-5-(4-氟苯基-石黃醯基）嗟嗤H4-二酮、5-{[4-(2_(曱基-2-吼啶基-胺基）-乙氧基）苯基]曱基}_噻唑啶_2，‘二酮、 5-([2-(2-萘基）-苯并噁唑-5-基]_甲基）噻唑啶-2,4_二酮及 5-(2,4-二氧代噻唑啶_5_基甲基）_2_甲氧基七_(4·三氟曱基一 苄基）苄醯胺，並包括任何其醫藥上可接受之鹽。 63·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含二曱雙胍，並包括任何其醫藥上可接受之鹽。 64·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含磺醯脲衍生物。 114461.doc -9- 200800212 65·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包合選自由下列組成之群的一或多種抗糖尿病化合物： 格列帕特、優降糖、袼列本脲、乙醯苯磺醯環己脲、佑 爾康特泌胰、袼列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、袼列 °比嗪、胺石黃丁脲、格列喹酮、格列已脲、苯磺丁脲、甲 石黃環己脲、格列美脲及曱磺吡脲，並包括任何其醫藥上 可接受之鹽。 66.如请求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含選自由下列組成之群的一或多種抗糖尿病化合物： 腸促胰島素激素或其模擬物、β_細胞咪唑啉受體拮抗劑及 短效胰島素促分泌素。 67·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含胰島素。 68·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含一或多種GLP-1激動劑。 69·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含一或多種GLP-2激動劑。 7〇·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含伸展肽。 71 ·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含選自由下列組成之群的一或多種抗糖尿病化合物·· 瑞格列奈、米格列奈及那格列奈，並包括任何其醫藥上 可接受之鹽。 72·如請求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 114461.doc -10 - 200800212 包含一或多種α-葡糖苷酶抑制劑。 73. 如凊求項47至58中任-項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含選自由下列組成之群的一或多種抗糖尿病化合物： 阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇，並包括任何其醫藥 上可接受之鹽。 74. 如請求項47至58中任—項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含羅西格列酮，包括任何其醫藥上可接受之鹽。 如明求項47至58中任-項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含吡格列酮，包括任何其醫藥上可接受之鹽。 如:月求項47至58中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含二甲雙胍及吡格列_,包括任何其醫藥上可接受之 鹽。 77.如請求項75及76中任一項之醫藥組合物，其中該吡格列 _包含°比袼列酮氫氯酸鹽。 78·如請求項47至77中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 適於口服投予。 > 79·如請求項47至77中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 係適於口服投予之固體調配物。 80·如咕求項47至77中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 係適於口服投予之錠劑或膠囊。 81·如請求項47至77中任一項之醫藥組合物，其中該單劑型 包含適於口服投予之延長釋放型調配物。 •如明求項47至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物工 係以游離鹼形式存在於該醫藥組合物中。 114461.doc -11 200800212 83·如請求項47至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物工 係以醫藥上可接受之鹽形式存在於該醫藥組合物中。 84·如請求項47至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物工 係以酒石酸鹽形式存在於該醫藥組合物中。 85. 如請求項47至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物1 係以氫氣酸鹽形式存在於該醫藥組合物中。 86. —種套組，其包括·· 如請求項47至85中任一項之多劑量之醫藥組合物；及 包括一或多種選自由下列組成之群之資訊形式的使用 說明：指示欲對其投予該醫藥組合物之疾病狀態、該醫 藥組合物之儲存資訊、投藥資訊及有關如何投予該醫藥 組合物之使用說明。 87· —種製品，其包括： 如請求項47至85中任一項之多劑量之醫藥組合物；及 封裝材料。 队如請求項87之製品，其中該封裝材料包括容納該多劑量 之醫藥組合物的容器。 89. 如請求項88之製品，其中該容器包含指示一或多種由下 列組成之群之成員的標籤：欲對其投予該化合物之疾病 狀態、儲存資訊、投藥資訊及/或有關如何投予該組合物 之使用說明。 90. —種用於治療由DPP_IV媒介之病症之方法，該方法包括 投予治療有效量之化合物J連同化合物外的一或多種 抗糖尿病化合物。 114461.doc -12- 200800212 91· 一種化合物I與化合物I以外的一或多種抗糖尿病化合物 之組合之用途，其中該等化合物用於製造治療由DPP-IV 媒介之病症之藥物。 92. —種化合物I之用途，其中該化合物用於製造治療由 > DPP-IV媒介之病症之含有化合物I與化合物I以外的一或 # 多種抗糖尿病化合物之組合。 ^ 93. —種化合物I以外的一或多種抗糖尿病化合物之用途，其 中該等化合物用於製造治療由DPP-IV媒介之病症之含有 • 化合物I與化合物I以外的一或多種抗糖尿病化合物之組 合0

   114461.doc -13-