TW200808795A

TW200808795A - Novel compound having affinity for amyloid

Info

Publication number: TW200808795A
Application number: TW096117253A
Authority: TW
Inventors: Shigeyuki Tanifuji; Daisaku Nakamura; Shinya Takasaki; Yuki Okumura
Original assignee: Nihon Mediphysics Co Ltd
Priority date: 2006-05-19
Filing date: 2007-05-15
Publication date: 2008-02-16
Also published as: BRPI0711818A2; EP2019103A4; WO2007135890A1; JPWO2007135890A1; CA2653783A1; EP2019103A1; JP5238496B2; US8303935B2; IL195378A0; ATE535527T1; EP2019103B1; NZ573363A; IL209649A0; US20120271053A1; NO20085265L; KR20090010987A; US8506930B2; US20090252679A1; AU2007252658B2; IL209650A0

Description

200808795 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 [0001] 本發明係有_部退化（degeneration) 疾病之診斷的化口物。更抽地說，係有關於以阿_默氏症（馳dmer d臟se)為首的殿粉樣蛋白（amyl〇id)蓄積之疾病的診斷，對於病灶部位麟樣蛋白的檢測，極為有用的化合物。【先前技術】 [0002] 被稱為射揚蛋白的纖維狀蛋白質，因為沉積於體内各個不同器官或組織而祕發病的疾病’總稱為殿粉樣變性病 (a_ldosis)。;殿粉樣變性病共通之處，係富含乙型—片㈧ ★⑷結構的纖維狀蛋白f，被稱為㈣樣蛋白，沉積於全身各齡或局部，在賴器或組織產生機能異常的情形。【0 0 0 3】 … 關財疋阿_默氏症（Alzheimer I1義e;以下稱為「心，被公認為係認知症狀為其原因的疾病。此疾朗為是進行性顧粉樣蛋白麵㈣躺祕死亡，和直 ft樣變性病比較，可說是受職高的社讀心的疾病。近年打進各附’伴隨高齡化社會而來的阿兹海默氏症病患數也心逮相加，變成了社會問題。 5 200808795 【0004] 依據病理組織學的觀點，阿茲海默氏症的特徵，係老人斑塊 (senile plaque)出現、神經纖維糾結（Neur〇fibrillary

Tangles)及廣泛性神經功能喪失等三個腦内病理特徵。老人斑塊係以澱粉樣蛋白為主要構減分義構物，在阿茲海默氏症的最初期、也就是臨床症狀出現的10年以上之前，就可以在腦内病理發現。 [0005] 阿茲海默氏症的診斷，除了電腦斷層檢查（CT)及核磁共振攝影（MRI) #影像診斷的獅配合之外，#由進行各種認知功能 =估（例如，長谷川量表、ADAS—JC〇g、MMSE等）來加以實施。但、以這樣的認知功能評估絲礎的方法，對於發病初期的診斷 =感度报低，並且，由於每個人與生俱來的認知功能很容易影響檢查結果’是其缺點。還有，因為對確定診斷而言，疾病部位的 =組織切片檢查是不可缺少的，但是在病患生存期間，要進行阿錄母默氏症的確定轉，於瓣段，事實上是不利文獻一）。非寻【〇〇 0 6】另 > 方面，已有研究報告指出構成老人斑塊的澱粉樣、匕峰白乙型蛋白質（amyl〇id細〇tein，以下稱為「❹ 、市體（aggregates)，並且，從許多研究報告發現，A召凝 6 200808795 集體係具有乙型-片（石-sheet)的構造，顯示有神經細胞毒性。以這些發現為基礎，A/3在腦内的沉積為開端，其向下發展的現象’就是發生神經元纖維化的形成及神經功能喪失，所謂『澱粉樣蛋白連_反應（amyloidcascade)假說』就一直有人提倡（非專利文獻二）。【0007】基於這樣的事實，近年來，對澱粉樣蛋白有高親和性的化合物被作為標記（marker)使用，在活體内（in vivo)檢測阿茲海默氏症的嘗試一直在進行著。像這樣腦内澱粉樣蛋白影像診斷用探索劑（pr〇be)，其大多數，係用不同的放射性核種如11C、18F、及1231等來標示之澱粉樣蛋白親和性高、且腦滲移性高的疏水性的低分子化合物。具體實例來說，以6-碘-2-[4，-(N，N-二曱基氨基）笨基]苯並噻唑 (6-iodine-2-[4 -(N，N-dimethylamino) phenyl] benzothiazole ;以下稱為「TZDM」）、或 6-羥基-2-[4，-(N-甲基氣基）苯基]笨並嗟唾（β—hydroxy-2-[4’ -（ N-methylamino) Phenyl]benzothiazole;以下稱為「6-0H-BTA-1」）等為首之種種的硫黃素（Thiof lavine)衍生物（專利文獻一、非專利文獻三）；以（E)-4-甲基氨基-4’ -羥基笑 ((E)-4-methylamino-4’ -hydroxystilbene ;以下稱為「SB-13」）、或(E)-4-二甲基氨基—4，碘芪 7 200808795 ((E) 4-dimethylamino-4，-iodine-stilbene;以下稱為「m-I-SB」）等為首之種種芪化合物（專利文獻二、非專利文獻四、非專利文獻五）；以6—碘—2-[4，-(N，N-二甲基氨基）苯基] 苯並噁唑（6-iodine-2-[4, - (Ν,Ν-dimethyl amino) phenyl] benoxazole;以下稱為 rIB〇x」）、6—[2—(氟）乙氧基]—2—[2—(2— 一曱基氨基嗟唾-5-基）乙烯基]苯並噪嗤 (6-[2_(fl〇ur〇)eth〇xy]-2-[2- (2-dimethylamino th i azo 1 -5-y 1) etheny 1 ] benzoxazo 1 e)為首之苯並噁唑衍生物（非專利文獻六、非專利文獻七）；以2-(1 —{β—[(2—氟乙基）（甲基）氨基]-2-萘基}亞乙基）丙二腈（2-(1-{6- [(2-fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)mal ononitrile ;以下稱為「FDDNP」）為首的DDNp衍生物（專利文獻四、非專利文獻八）；及，以6_碘—2—[4，—(N，N—二甲基氨基）苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶（6-i〇dine-2-[4，-（N，N- dimethylamino) phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine;以下稱為 IMPY」）為首的味唾並。比咬（imidaz〇pyridine)衍生物（專利文獻三、非專利文獻九）等用UC或放射性鹵素標示後的化合物，都有報告至今。還有，關於這些影像診斷用探索劑的一部份，實施頭部影像（head imaging)研究，在阿茲海默氏症病人方面，所謂健康正常例子，也有報告明確顯示放射能異常地集積於腦部 8 200808795 (非專利文獻十、#專利文獻十一、非專利文獻十二、非專利文獻十三）。 [0 0 0 8] 【專利文獻一】特表2004-506723號公報【專利文獻二】特表2005-504055號公報【專利文獻三】特表2005-512945號公報【專利文獻四】特表2002-523383號公報【非專利文獻一】J· A· Hardy及G. A· Higgins， “Alzheimer’ s Disease: The Amyloid Cascade Hypohesis·，，，

Science, 1992，256，頁 184-185 【非專利文獻一】G· McKhann 專人，“Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’ s Disease·，，，Neurology， 1984，34，頁 939-944 【非專利文獻三】Ζ·-Ρ· Zhuang等人，“Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates·”，J. Med. Chem·，2001，44,頁 1905-1914 【非專利文獻四】Masahiro Ono等人，“llC-labeled stilbene derivatives as A/3-aggregate-specific PET imaging 9 200808795 agents for Alzheimer’ s disease· ”，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，頁 565-571 【非專利文獻五】Η· F· Kung等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques ·”，J· American Chemical Society, 2001， 123，頁 12740-12741 【非專利文獻六】Zhi-Ping Zhuang等人，“IBOX -dimethylaminophenyl) -6- iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain· ”，Nuclear Medicine and Biology, 2001， 28，頁 887-894 【非專利文獻七】Furumoto Y等人，“[uC]BF-227: A New .nC-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-/? Plaques Imaging· ”，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005，32，Sup· 1，頁 759 【非專利文獻八】Eric D. Agdeppa等人， “2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer’ s Disease·” ， Molecular Imaging and Biology, 2003， 5，頁 404-417 【非專利文獻九】Zhi-Ping Zhuang等人， “Structure-Activity Relationship of 200808795

Imidazo[l, 2-a]pyridines as Ligands for Detecting/5-Amyloid

Plaques in the Brain·，，，J· Med· Chem，2003，46，頁 237-243 【非專利文獻十】W· Ε· Klunk等人，“Imaging brain amyloid in Alzheumer s disease with Pittsburgh Compound-B·” ， Ann· Neurol·， 2004， 55，頁 306-319 【非專利文獻十一】Nicolaas Ρ· L· G· Verhoeff等人， “In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease /5-Amyloid With [11C]SB-13 PET· ”，American Journal of Geriatric Psychiatry， 2004，12，頁 584-595 【非專利文獻十二】Hiroyuki Arai等人，n[llC]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer's Disease Patients", Alzheimer s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, 2006，2，Sup· 1，S312 【非專利文獻十三】Christopher M· Clark等人，’’Imaging Amyloid with 1123 IMPY SPECT!,, Alzheimer s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association，2006，2，Sup· 1，S342 【發明内容】【發明所欲解決之問題】 [0 0 0 9] 11 200808795 一如同前述，以殿粉樣蛋白作為對象的影像診斷探索劑，已經况明過各種化合物’現在正以臨床應用為導向而進—步的研究著。用ΓΠ標示在TZDM、_及m+SB的_匕合物，應用在正常老身上的實驗結果，給藥後2分鐘，倾—者都可發現向腦部滲移。但是這魏合敏正常㈣的廓清力（eiea_)並不充分’隨著投與後的時間經過，顯示有慢慢地向腦内集積的傾向（特表懸-5娜號公報、Zhi_Plng勤卿等人，㈣咖 MedlcineandBiology，2〇〇1，％ I 887 894、h. f. 等人，J. Am. Chera. Soc.，2001，123，頁 1274〇_ΐ274ΐ)。從正常組織的廓清力不充分的話，職法得騎粉樣蛋自缝部份完整的對照影像，有這樣關題。SB_13用[11(：]標示後的化合物，用於大老鼠的實驗’得到結果顯示具有從正常組_騎力，但是該廓清力的速度說不上很快（Masahir〇〇n〇 #人，版士紅睛心 and Biology，2003，30，頁 565-571)。【0010】另-方面，IMPY為首的具有咪唾並口比咬（imidaz〇pyridine) 骨架結構的化合物’投與後具有向_滲移集積在殿粉樣蛋白處的性質的同時’和前述化合物不同，具有從正常組織較快的廓清力這種優點’用[I]標不後的化合物所做實驗的結果已經明確呈現了。但是，IMPY在基因逆向變異測試（ReverseMutati〇nTest) 係呈現陽性的化合物’此化合物作為景多像診斷探索劑使用的時 12 200808795 (國際公開第03/ 候，就必須充分地注意其投與量和投與形態 106439號說明小冊）。陽性（國關於FDDNP，也有報告說在基因逆向變異測試中呈現際公開弟03/106439號說明小冊）。【001 1】作為以殿粉樣蛋白為標的的影像診斷探索劑，具核粉樣蛋 _和性、非錄速地紅常組織廓清，能保持如赠的優良性能，又能抑制突變性（mutagenicity) #毒性的化合物，是較理想的。現在’具備像這樣的性能的化合物尚未被提出來。又，關於IMPY，發現其在不沉積澱粉樣蛋白的腦白f (她㊀ matter)有非特異性（n〇n specificity)集積的現象，吾人研究的尨果’已可確認（參照後述之比較例π—β)。作為阿茲海默氏症（AD)診斷舰用的緣故，有必要使用能在澱粉樣蛋白沉積部位以外抑制非特異性集積之化合物，但是像這樣的化合物尚未有人提出。【0012】以丨殿粉樣蛋白作為標的之影像診斷探索劑，雖然已有人提出各種化合物，但具有臨床應用可能性確認之化合物尚未存在。本發明係鑑於前述内容所做出的成品，係以得到具有澱粉樣蛋白親和性、從正常組織之廓清力#常快速的化合物，並且不具有突變性等毒性的化合物作為目的。 13 200808795 【解決問題所採取的方法】 [0013] 具有咪唾並喊-苯基㈣架結構類姆料構的化人物，本發額隊藉由氧鮮基上碳鍵合的化合物，找出能^ 滿足前述條件的化合物群類，完成了本發明。匕【0014] 也就是說，本發明的一個面向，係提供下列化學式（1)所表示之化合物或其鹽類、以及【0015】【化學7】

含有則述化學式（1)所表示之化合物或其鹽類所形成之低毒性阿茲海默氏症診斷劑。【化7】

14 200808795 [0016】化學式⑴中，R1及R2係放射性由素取代基及^至I 中-者係放射性鹵素取代基。作為較，可以使用各種元素〉、其氟、溴或職触合理想地使用。作為放射㈣素，可以使= 種不同的元素，較理想的是選自氟18 (%)、漠％各 (-1) ^124 (-1)^125 (-1) ^131 (131〇類；更理想的是，使用選自％、，或125丨所形成之群類。【0017】 ' 1士^係各自獨立之碳或氮，但必須至少有一個是碳。 1、I、As及I之中有三個以上是碳，則較為理想，全部都是碳，則更理想。還有’化學式⑴巾，以鍵合在Ai、I、域^任 -個上的碳。又’ m係〇〜2的整數。還有，^建合位置，是A3的碳、也就是6位置的碳，是較合於理想的。 [0 0 18] 本發明的另一個面向，係提供下列化學式（2): 【0019】【化學8】

) 15 200808795 【0020】所表示之化合物或其鹽類。【0 0 2 1 】化學式（2)中，R3，係選自非放射性鹵素取代基、石肖基（nitro) 取代基、烧基鏈碳數1〜4的三烧基曱錫烧基（trialkyl stannyl) 取代基、以及三苯基曱錫烧基（triphenyl stannyl)取代基所形成之群類。作為三烷基甲錫烷基取代基，可以使用各種取代基，二甲基曱錫烷基取代基及三丁基甲錫烷基取代基可以較合於理想地使用。【0022】 R4 ’係選自非放射性鹵素取代基、曱烷磺酸（me^ane sUifonic acid)取代基、二氟甲烧石黃酸（计^ suif〇nic 取代基、及芳香族磺酸取代基所形成之群類。作為芳香族磺酸取代基了以合於理想地使用甲苯石黃酸（切丨此此sulf〇nic此⑷、硝基苯續酸及苯續酸。【0023】作為R3及R4之非放射性錄取代基，可以使用各種_素，但較理想的是使用放射性氣的親核取代反應中作為標的之㈣，或能夠變成與放射性奴_同位素交換反應標的之鹵素，更理想的是可以使用氯、碟、或溴。R4之中至少—者是非放射性鹵素取代基’是較合於理想的。 16 200808795 [0 0 2 4]

As、A6、A?及A8係各自獨立之碳或氮，但必須至少有一個是碳。 As、A6、A?及As之中有三個以上是碳，則較為理想；全部都是碳，則更理想。，化學式⑵巾，R3係鍵合在A5、A6、A7或A8任一個上的碳。又，η係係〇〜2的整數。 [0 0 2 5] 再者，依照本發明，係提供咪唑並。比啶苯基之骨架結構之笨基的4位置之碳上，以酸為介質，使其在末端鍵合取代或非取代烧基鏈之化合物。又，R3_合位置，係在Ατ也就是6位置之碳上，是較合於理想的。【0026】換句4說，依據本發明之再另一個面向，係提供下列化學式 (3)： [0 0 2 7] 【化學9】

所表示之化合物或其鹽類，以及含有前述化學式（3)所表之化合物或其鹽類所形成之低毒性阿茲海默氏症診斷劑。特別是，依據前述化學式（3)所表之化合物或其鹽類，提供特異性 17 200808795 高、毒性低之阿茲海默氏症診斷劍。此處特異性尚、毒性低之阿茲海琛疾 °月 “隹洲^ 氏症診斷劑，因為具有在藏粉樣蛋 ^積Α乎不會在其他部位集積、即使有也錄地廓清的性貝，域後_-定铜之影像，仍有很高峽粉樣蛋白之特異性，成為這樣的診斷劑。 100281 化子式（3)巾，R係放射性齒素取代基。作為^，可以使用各種放射性齒素’較理想的是選自氟18 (1，)、溴％㈤、诚、蛾⑵門）、峨125鬥）及硬131(131ι)所形叙群類，更理想的是，使用選自18f、或，所形成之群類。尸R6 ’係選自氫、氫氧基、甲氧基（meth〇xy)、絲（咖呵工）、氨基、N—甲基氨基鲁二甲基氨基、及氰基（cyano)所形成之群類；R6 ’較理想的是氫、氫氧基、絲或氨基；更理想的是氮、氫氧基；特別理想的是氫氧基。 [0 0 2 9] A9 Aio Αιι及An係各自獨立之碳或氮，但其中必須至少有一個是碳。A9、A1D、^及a12之中有三個以上是碳的話則較為理想，全部是碳的話則更為理想，有，在化學式⑶巾，㈣鍵合在 A9、A1Q、An或Alz的碳上。又R5的鍵合位置係Au之碳、也就是6 位置的碳’則合於理想。又，p係0〜2之整數。 18 200808795 [0030] 依據本發明之再另—個面向，係提供下列化學式⑷: [0031] 【化學10】

[0032] 所表示之化合物或其鹽類。 [0033] 化學式⑷中，R7，係選自非放射性函素取代基、硝基取代基、烧土鏈的反數為1〜4的二烧基銨基（仿&取1 ammQnium)、及烧基鏈的反數為1 4的二烧基甲錫炫基Sfannyi)取代基、及三苯基甲錫卿狀群類。作為非放射性鹵素取代基，使用放射性氟賴核取代反射作為標的之㈣，或能夠變成與放射性蛾之間的同位素交換反應標的之鹵素，可以使用；更理想的是可以使用氣、碘、或溴。作為三烷基曱錫烷基取代基，可以使用各種取代基’三甲基甲錫烷基取代基及三丁基甲錫烷基取代基可以較合於理想地使用。【0034] R ’係每自氫、氣氧基、曱氧基（methoxy)、叛基（carboxyl)、 19 200808795 氨基、N-曱基氨基、N，N-二甲基_其V, ^ ^ r 、/ τ丞丑基、及虱基（cyano)形成之君翠類。R8，較理想的是氫、氫氧其、获I # 乂虱基、羧基、或氨基；更理想的是氫氮氧基，特別理想的是氫氧基。 [0 0 3 5] A13、A14、A15及Al6係各自獨立之碳或氮，但其中必須至少有— 個是碳。A13、A14、A15及Al6之中有三個以上是碳的話則較為理超，全部是碳的話則更為理想。還有，在化學式⑷巾，π係鍵^在

Al3、Al4、Al5 或 Al6 的碳上。5 ΑΑα 人，血 ^ 又R的鍵合位置係Am之碳、也就是6 位置的碳，則合於理想。又，q係0〜2之整數。【發明之成果】 [0 0 3 6] 根據本發明’具枝姆蛋自親和性、從正f 突變性等毒性被抑制的化合物及低毒性阿兹 :斷㈣’更進-#說’得到具有高度的殿粉樣蛋白親和性、生體内優越的麟樣蛋自觀能力的化合物以及高特異性阿兹海默氏症診斷劑，成為可能。〃【實施方式】【發明之最佳實施例】 [0037] LAaik學式（1)或（D之化合物的合成方法 (放射性鹵素標示化合物之前驅化合物的合成方法） 20 200808795 以下，舉6-三丁基曱錫烷基-2-[4，-羥基苯基]咪唑並 [1，2-a]°比咬（6-tributyl stannyl-2-[4’ -hydroxyphenyl]imidazo[l，2-a]pyridine)為例，說明有關本發明之一個實施型態、放射性鹵素標示化合物之前驅化合物的合成方法。 [0038] 首先’使4 -經基乙酿苯（4’ -hydroxyacetophenone)與溴化銅（CuBn)發生反應，合成2-溴-4’ -羥基乙醯苯 (2-bromo-4’ -hydroxyacetophenone)〔附圖一之一、作業一〕。此時的反應，可以依照已知的方法例如文獻（King l. Carroll &

Ostrum G· Kenneth， Journal of Organic Chemistry， 1964， 29(12)，頁.3459-3461 )所記載的方法來進行。 [0039] 其次，將前述已合成之2-溴-4 ‘-羥基乙醯苯，與2-氨基—5-溴口比咬（2-amino -5-bromopyridine)發生反應，合成6一漠 -2-(4’ -羥基苯基）咪唑並[1，2-a]吡啶（6-bromo -2-（4’ -hydroxyphenyl) imidazo[l，2-a]pyridine)〔附圖一之一、作業二〕。此作業可以依據以下之重點來進行。 [0040] 首先’將2-溴-4 經基乙酿苯和2-氨基-5-溴吼咬溶解在乙腈（acetonitrile)等的惰性溶劑中，在回流溫度狀態下，使其 21 200808795 反應2〜6小時，生成6-溴-2-(4’ -羥基苯基)咪唑並[u—a]吡啶的溴化氫酸鹽，形成白色沉殿。此際所用的溶劑，乙腈之外，可以使用如曱醇或丙酮等，在相同反應時通常所用之溶劑。又，反應溫度如果是可以進行回流的溫度的話，就可以，例如，乙腈作為溶劑的情形時，90 C的狀態就可以了。並且，所用溶劑的量，如果對於反應屬充分的量則很好，但是過量的話，由於無法得到反應物的沉殿，必須要謹慎。例如，使用相當於1〇毫莫耳（mm〇l) 的2-溴-4 羥基乙醯苯來反應的情形時，大約使用4〇〜5〇毫升的溶劑就可以了。 [0041] 接下來，將反應液過濾，分離沉殿物後，將此白色沉殿物懸 >子於曱醇/水的混合液（1 : 1)中，該混合液中再加入相對於沉澱物超過甚多量的碳酸氫鈉水溶液，則6_溴—2—(4，—羥基笨基）咪唑並[1,2-a]吡啶游離出來，生成沉澱。藉由過濾取得此新生成的沉澱物，就可以得到本作業目的產物6—溴_2—(4，—羥基笨基）咪唑並[1,2-a]吡啶（附圖一之一、作業二）。甲醇/水混合液的里，為了使反應進行，只要是充分的量，並無特別限定的必要，但疋過多的話，因為會妨礙生成物的析出，有必要注意，舉例來說，使用相當於10毫莫耳的2-溴-4，-羥基乙醯苯的情形時，使用大約40〜100毫升成度的甲醇/水混合液，就可以了。又，碳酸氫鈉的量，相對於反應基礎物的前述沉澱物，若超過甚多的話， 22 200808795 並無特別限制，例如，若係於前述條件下使其反應的情形時，添加大、、々25宅升程度的飽和碳酸氫鈉水溶液到反應液中，就可以了。【0042】接著，將合成出來的6-漠-2-(4，-經基苯基)味咬並[1， °比啶充分乾燥後，溶解於N，N-二甲基曱醯胺 (N，N-dimethylformamide)，加入碳酸鉀及3-溴-1-氟丙烷 (3-bromo-1-fluoropropane)後，在室溫下攪拌一整晚，藉此得到6-溴-2- [4 -(3” -氟丙氧基）苯基]咪唑並[1，2—a]。比啶 (6 bromo-2-[4 -(3 -fluoro propoxy) phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)(附圖一之一、作業三）。碳酸鉀的量，月匕夠中和反應中從3-漠-1-氟丙烧產生之溴化氳，就可以了，典型地相較於相對作為副原料的3—溴—丨―氟丙烷，使用2倍的量，就可以了。又，3-漠-1-氟丙烷的量，相對反應基礎物，過剩量的話是可以的。一般來說’相對作為反應基礎物的6_溴—2—(4，—羥基苯基）咪唑並[1，2-a]吡啶而言，莫耳數比為L 5倍程度的話，就合於理想了。【0043] 將所得到之6-溴-2- [4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]咪唑並 [l，2-a]4t^疋/谷％於二u惡烧（di〇xane)，加入加入三乙胺 (die仕lylamine)後’添加雙[三丁基錫](bis[tributyl tin]) 及催化劑望的四個（二笨基膦）化把（tetrakis (triphenyl 23 200808795 phosphine)palladium(O))。將此反應液加熱到約90°C，使其反應 24小時後，蒸餾除去溶劑，進行色層分析精製，可以的到目標產物的6_三丁基甲錫烷基-2- [4’ -(3” ~氟丙氧基）苯基]咪唑並 [1，2-a]吡啶 (6-tributy1stanny1-2-[4’ -(3” -f1uoropropoxy)pheny1] imidazo[l，2-a] pyridine)(附圖一之一、作業四）。此際，雙[三丁基錫]的量，相對於反應基礎物而言，若是達到過剩的量則可以，具體來說，相對於反應基礎物的6-溴-2-(4，-羥基苯基)咪唑並[1，2-a]吡咬而言，莫耳數比為1· 5倍程度的話，就合於理想了。 [0044] 並且，得到6位置的取代基係以三丁基曱錫烷基取代基以外的二烧基曱錫烧基取代基所成之化合物的情形時，在作業四，用來取代三丁基錫的物質，可以因應各種目的而使用不同的三烧基錫。舉例來說，合成6位置取代基為三曱基甲錫烷基取代基的化合物時，在作業四，使用三曱基錫，進行與前述相同之反應，就可以了。【0045】 6位置的z反以外的;ε反之化合物’其π米嗤並吼唆環上功能美的鍵合位置，在作業二所使用之2-氨基—5-溴吡啶的替代物，藉由使用各種吡啶環之溴鍵合部位不同的化合物，就可以得到。舉例來况’若功能基的鍵合位置係咪唑並吡啶環的8位置之碳的情形時， 24 200808795 在作業二，2-氨基-5-溴吡啶的替代物，使用2—氨基—3_溴吡啶的話，就可以了。【0 0 4 6】又’放射性鹵素標示部位在咪唑並吡啶環的2位置的碳上鍵 &而成之烧氧基本基取代基的如驅物化合物，在作掌二，使用3一溴-1-丙醇（3-bromr-1-propanol)作為3-溴-1 —氟丙烷的替代物所生成之化合物，使其與對-曱苯氯磺醯（p—t〇luene sulf〇nyl chloride)反應，就可以得到。舉例來說，溴—2—[4，—(3，，一對 -甲本％酿氧基丙氧基）苯基]味唾並[1,2—&]。比咬 (6-bromo-2-[4, -(3" -para-toluene sulfonyloxy prop〇xy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine)的情形時，可以依照以下所述之重點加以合成。 [0047] 首先，將前述以合成之6-溴-2-(4，-羥基苯基)咪唑並 [1，2 a]比口疋洛解於 n，n-二曱基甲酿胺（n，n-dimethylformamide) 中’加入碳酸鉀及3-漠—1-丙醇，室溫下攪拌一整夜，得到6一溴 2 [4 (3 -赵基丙氧基）苯基]咪ϋ坐並[1，2-a]吼咬（6-br〇mo 2 [4 (3 ~hydroxypropoxy)pheny1]imidazo[l,2-a]pyridin e)。將该化合物溶解於吡啶，在冰浴下加入對_曱苯氯磺醯後，在室溫時使其反應，可以得到目標產物之6—溴—2—[4，—（3” —對—曱本氧基丙氧基）笨基]味嗤並[I，？—&]吼0定（g—br〇m〇 25 200808795 -2-[4’ -(3” -para-toluene sulfonyloxy propoxy)phenyl]imidazo[l，2-a] pyridine)。此際，對-甲苯氯磺醯的量，相對於反應基礎物，若是過多的量則可以，具體來說，相對於反應基礎物的6-溴-2-[4，-(3，，-羥基丙氧基）苯基]咪唑並[1，2-a]吼啶，莫耳數比例，若是2倍程度的話就可以了。 [0048] 並且，味唾並17比啶環的2位置苯基鍵合的烷氧基（alkoxy) 取代基，4，位置以外鍵合的化合物，例如3，位置鍵合氟丙氧基，合成6-三丁基甲錫烧基|[3, —(3” —氟丙氧基)苯基]咖坐並 [1，2-a]吡啶之時，於作業一，4，—羥基乙醯苯的替代物，使用3，一經基乙酿苯作為原料，進行與前_同的反應就可以了。 [0049] (放射性鹵素標示化合物的合成方法）其-人’以2~[4, -(3” —氟丙氧基)苯基咪嗤並 [1別錢為例，說於本發明之另—面標示化合物的製造方法。口畜 [0050] 在2七〜(3”-氟丙氧基)笨基]_6_Γι]峨味咖定的製造方面，首先，得到供標示輯123 放獅，可斗般業界已知的方法，例如^液，二〜射，就可以得到。再將此[、射性峨用一般 26 200808795 業界已知的方法做成[1231]碘化鈉溶液，作為標示用。 [0051) 其次，將標示前驅物之6-三丁基曱錫烷基—2—[4，—（3” 一氟丙氧基）笨基]咪嗅並[l，2-a]吼咬溶解於惰性有機溶劑中，加入前述[1231]碘結晶（iodobulk)溶於水所成之溶液、酸及氧化劑，使其反應，得到目的產物之2一[4, —(3” —氣丙氧基）苯基]—6—[ΐ23ι] 碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3，，-fluoropropoxy)phenyl]—6—[123l]i〇d〇— 咖 [1，2-a] pyridine)。作為溶解前驅物之惰性有機溶劑，可以使用與標示前驅物和「I]破結晶之間沒有反應活性的各種溶劑就可以了，較合於理想的是使用甲醇。【0052】酸，可以使用各種物嘴，較理想的是使用鹽酸。氧化劑，只要能使反應液中的碘發生氧化之物質就可以了，並沒有特別的限制，較理想的是使用過氧化氫或過醋酸 (peracetic acid)。氧化劑的量，只要能使反應液中的碘發生氧化的充分的量，就可以了。 [0053] 顧外之放射性齒素標示物，藉由用順應目的之放射_素將合於合成目的之標示前驅物加以標示，就可以得到。舉例來說，、合成2-[4’ -(3” 氟丙氧基)苯基]_6_溴味唾並[^甘比兄咬 27 200808795 (2-[4J -(3M -[18F]fluoropropoxy)phenyl]-6~bromo -imidazo [l，2-a] pyridine)的情形時，將作為標示前驅物之6一漠 -2-[4’ -(3” -對-曱苯石黃醯氧基丙氧基）苯基]咪唾並[i，2_a]^ 啶，在相間移動催化劑和碳酸鉀的存在下，與[叩]氟化物發生反應，就可以了。【0054】 II·前述化學式（3)或（4)之化合物的合成方法 (放射性鹵素標示化合物之前驅物化合物之合成方法）以下，以6-三丁基曱錫烷基-2-[4, -(2，，-羥基乙氧基）苯基] 口米σ坐並[1，2-a]%!：11定 (6 tributylstannyl-2-[4 -(2 ~hydroxyethoxy)phenyl]imi dazo[l，2-a]pyridine)為例，說明本發明相關之一個實施形態、放射性I#素標示化合物之前驅物化合物的合成方法。 [0055] 6-二丁基甲錫烷基—2—[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]咪唑並 [1，2-a]σ比咬的合成方法來看，首先，使4’ —經基乙醯苯 (4 -hydroxyacetophenone)和溴化銅（CuBn)發生反應，合成 2->臭-4〜羥基乙醯苯（附圖二之一、作業一）。此際之反應，依 …、已知的方法例如文獻《King l· Carroll & Ostrum G. Kenneth，

Journal〇f Organic Chemistry, 1964， 29(12)，頁 3459-3461》所記載之方法來進行，就可以了。 28 200808795 [0056] 其次，將前述合成完成之2-溴-4’ -經基乙酿苯，使之與2-氨基-5-碘吡啶發生反應，合成2-(4，-羥基苯基)—6—碘咪唑並 [1，2-a]吡啶（附圖二之一、作業二）。此作業可以依照以下重點進行。 [0057] 首先，將2-溴-4’ -羥基乙醯笨和2-氨基-5-碘吡啶 (2-amino-5-iodopyridine)溶解於乙腈（acet〇nitrile)等惰性溶劑中，在回流溫度使其反應2〜6小時。生成，—羥基苯基)-6”坐並[1，2-aP比咬的溴化氫酸鹽，形成白色沉殿。此時，作為溶劑’除乙腈外，曱醇或丙酮等，可以使用在相同反應中所採用之常用溶劑。又，反應溫度若是足以回流之溫度就可以，例如乙腈作為溶劑時，可以達到11(rc。再者，賴溶劑的量，只要能使反應充分的量就可以，但過多的話，因為無法得到反應物之沉殿，必須要注意。例如，使用相當於1()毫莫耳的2_漠—4, _ 經基乙酿絲反應時，約使用4G〜8()毫升的溶劑就可以了。 [0058] ▲其次，將反應液過濾分離喊物以後，將白色沉軸懸浮於甲西予/水此口液（1 . D中’加人相對於沉殿物為過剩量的飽和碳酸氫納水溶液，則2_(4,，絲基)__6♦綠並2★比咬游離出來生成峨。將此新生成的娜過濾取出，可以得到本作 29 200808795 業之目標產物2-(4’ -羥基苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶（附圖二之一、作業二）。曱醇/水混合液的量，只要是足以使反應充分發生的量就可以，並沒有特別限制的必要，舉例來說，使用相當於10毫莫耳的2-溴-4’ -羥基乙醯苯來反應時，約使用40〜100 毫升的曱醇/水混合液就可以了。又，碳酸氫鈉的量，相對於反應基礎物質的前述沉澱物而言，若是超過甚多的話，並無特別限制之必要，舉例來說，在前述條件發生反應的情形時，在反應液中加入50毫升程度的飽和碳酸氫鈉水溶液，就可以了。 [0059] 此處另一方面，使2-溴乙醇與特-丁基二苯基氣硅烷 (t-butyldiphenyl chlorosilane ; TBDPSC1)發生反應，合成 1 ->臭2 (特丁基一本基甲石圭烧氧基）乙烧（bromo-2-(buty 1 diphenyl siloxy)ethane)(附圖二之一、作業三）。此時之反應，可以依照已知的方法，例如文獻〔〇rganic Syntheses，Coll. Vol. 10，頁170 (2004) ;V〇l· 79，頁59 (2002)〕所記載的方法來進行。 [0060] 接著，將合成好的2-(4’ -經基苯基)-6-職味唾並[1，2-a]1^ 啶充分乾燥後，溶解於N，N-二甲基甲醯胺後，加入碳酸鉀及1 一溴 -2-(特-丁基二苯基甲娃烧氧基）乙烧。將混合物在約卯它攪拌約 2小時以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯抽提出來，將醋 30 200808795 酸乙酯層濃縮，用色層分析法進行精製，藉此方法得到 2 [4 (2〜特-丁基二苯基甲石圭烧氧基乙氧基）苯基]—6—硪味嗤並[l，2-a]a比咬（2-[4，-(2” -1-butyl di pheny1s i1oxyrthoxy)pheny1]-6-i odo-imi dazo[1, 2-a]pyri di ne)(附圖二之一、作業四）。碳酸鉀的量，只要能夠中和反應中從1-溴-2-(特-丁基二苯基甲硅烷氧基）乙烷所產生之溴化氫酸，就可以了，典型來說，相對於副原料之丨_溴—2—(特—丁基二苯基甲石圭炫氧基）乙烧之莫耳數比，使用約2〜3倍程度則很好。又，1 — 溴-2-(特-丁基二苯基曱硅烷氧基）乙烷的量，相對於反應基礎物質，若是過剩的量就可以了，典型地說，相對於反應基礎物質之 2-(4 -每基苯基)-6-蛾味唾並[1，2-8]吼咬之莫耳數比，使用1. 5 倍程度的話就很合於理想。【0061】接下來，將所得到之2-[4, -(2” -特-丁基二笨基甲硅烷氧基乙氧基）苯基]-6-蛾味吐並[1，2-a]%b°定之特—丁基二苯基，藉由用四丁基氟化胺（tetrabutyl ammonium fluoride)進行脫保護，可以得到2-[4，-（2” -經基乙氧基）苯基]-6—蛾味嗤並[i，2-a]n比啶 (2-[4’ -（2，，_hydroxyethoxy)phenyl]-6-i〇do-imidazo[l,2-a ]pyridine)(附圖二之一、作業五）。此時之反應，可以依照已知的方法，例如文獻〔Organic Syntheses，Coll. Vol· 9，頁 417 31 200808795 (1998); Vol· 74，頁248 (1997)〕所記載的方法來進行。 [ 0 0 6 2] 將所得到的2-[4, -(2” -羥基乙氧基）笨基]碘咪唑並 [1,2-a]17比咬溶解於二噁烧（dioxane)，加入三乙胺 (triethylamine)後，雙[三丁基錫](bis[tributyl tin])及催化劑量的四個（三苯基膦）化鈀（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O))。將此反應液加熱至約9〇。^使其反應 24小時以後，餾去溶劑，進行色層分析法精製，可以得到目標產物6-二丁基甲錫烧基-2-[4 -(2” -經基乙氧基）苯基]-β—蛾咪吐並[1，2-8]°比咬 (6-tributylstanny卜2-[4，-（2，，-hydn)xyethQxy)phenyl]-6- iodo-imidazo [l，2-a] pyridine)(附圖二之二、作業一）。此際，雙[三丁基錫]的量，相對於反應基礎物質之2—[4，—(2，，—羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶的莫耳數比，若是1· 5倍程度就可以了。 [0 0 6 3] 還有，得到咪唑並吡啶環上之6位置的取代基，係三丁基甲錫烧基取代基以外之三烧基曱錫烧基取代基之化合物的情形時，附圖二之二的作業一，替代雙[三丁基錫]的使用，依照目的而使用不同的雙[三烷基錫]的話就可以了。舉例來說，合成6位置的取代基係三曱基甲錫烷基取代基的化合物之情形時，在附圖二之 32 200808795 -的作業，制雙[:綠錫；I，進行前述相同反應的話就可以了 ° [0064] 6位置叙以外之&的化合物’料並㈣環上相關功能基的鍵合位置，在關二之—的健二所制之卜氨基_5命比唆的替代物’可以藉由啊環上_鍵合位置使用各種不同的化合物而得到。舉例來說，舰基_合位置，若是糾並辦環的8位置時’在附圖二之-的作業二，2—氨基_5♦岭的替代物，可以使用2-氨基-3-蛾吼。定。 [0065] (放射性鹵素標示化合物之合成方法）其-人’以放射性峨標示體化合物為例，說明本發明相關之另一面向、有關放射性鹵素標示化合物之製造方法。 [0066] 放射性碘標示體化合物之合成，係將依前述要領所合成之標示前驅物化合物溶解於惰性有機溶劑中，於此，加入依一般已知的方法所得到的[1231]碘化鈉溶液、酸及氧化劑，使其發生反應， It由此方法可以付到。>谷解標示前驅物化合物之惰性有機溶劑，可以使用不會與標示前驅物化合物及[1231]碘化納等之間發生反應的溶劑，較理想的是使用曱醇。【0067】 33 200808795 酸，可以使用各種物質，較理想的是使用鹽酸。氧化劑，只要能使反應液中的碘發生氧化之物質就可以了，並沒有特別的限制，較理想的是使用過氧化氫或過醋酸 (peracetic acid)。氧化劑的量，只要能使反應液中的碘發生氧化的充分的量，就可以了。【0 0 6 8] 碘以外之放射性商素標示物，藉由使用配合目的之放射性齒素將合於合成目的之標示前驅物加以標示，就可以得到。舉例來說，合成6-[18F]氟-2-[4，-(2，，-經基乙氧基）苯基»坐並[;ι，2ι」Ί 比口疋（6 [ F]fluoro-2-[4 -(2” -hydroxyethoxy) phenyl] lmidazo [1，2-a] pyridine)的情形時，將作為標示前驅物之 2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]硝基咪唑並[^1]吡啶，在相間移動催化劑和碳酸鉀的存在下，與[，]氟化物發生反應，就可以了。 [0 0 6 9] (本發明相關之診斷劑的調製方法及使用方法）本發明相關之珍斷劑，與其他一般所知的放射性診斷一樣，將本發明相關之放射性鹵素標示化合物依照所需調整為適當酸鹼值（pH)的水或生理食鹽水、或者可以調配林格氏液等來調製。在這種情形下，本化合物之濃度，必須是調配後本化合物之安定性可以得到的濃度以下。本化合物之投與量，只要是能充分使投 34 200808795 與藥劑之分布情形影像化的濃度，並沒有特別的限制。舉例來說，峨123 ( Ο標示化合物及氟-18 (18F)標示化合物的情形時，體重60公斤的成人一人相當50〜600百萬貝克（MBq)程度，可以靜脈給藥或局部給藥來使用。投與厚之藥劑分布，可以用一般已知的方法加以影像化，例如蛾-123 (1231)標示化合物的情形時，用單光子射出電腦斷層攝影（Single Photon Emissi〇n

Tomography ; SPECT);氟-18 (18F)標示化合物的情形時，用正子射出辦層攝影（Positron Emission Tomography ; PET)，可以將其影像化。【實施例】【0070】以下，所記載的實施例、比較例及參考例，更進一步詳細說明本發明，但是本發明並未侷限於此處之内容。 (實施例I) 以下所述實施例之範圍，提供實驗之化合物名稱，如附表— 之一所定義。【0071】【附表一之一】 35 200808795 附表一之一化合物名稱常用名化合物I -1 6-溴-244’ -(3” -氟丙氧基)苯基]咪唑並[l，2-a]吡啶 (6-bromo-2-[4, -(3" -fluoropropoxy)phenyl]imidazo[ 1,2-a]pyridine) 化合物1—2 2-[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物I一 3 6-溴-244’ -(2” -氟乙氧基)苯基]咪唑並[l，2-a]吡啶 (6-bromo-2-[4, -{T -fluoroethoxy)phenyl]imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物1—4 2-[4’ -(2” -氟乙氧基)苯基]各碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(2” -fluoroethoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物1—5 2-[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑並[l，2-a]嘧啶 (2-[4’ -(3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l,2-a]pyrimidine) 化合物I一 6 2-[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-[125I]i〇do imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物1—7 2-[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]-6-[123I爾咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-[123I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物1-8 6_溴-2-[4’ -(3” -[18F]氟丙氧基)苯基]咪唑並[l，2-a]吡啶 — (6-bromo-2-[4, -(3" -[18F]fluoropropoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物I一 9 2-[4’ -(2” -氟乙氧基)苯基]各[1231]碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4，-{T -fluoroethoxy)phenyl] -6-[123I]i〇do imidazo[l,2-a]pyridine) [0 0 7 2] (實施例1-1) 6-三丁基曱錫烷基-2-[4，-(3” -氟丙氧基）苯基] 咪唑並[l，2-a]吡啶 (6~tributy 1 stannyl-2-[4, ~(3?, -fluoropropoxy)pheny 1 ]imi dazo[l，2-a]pyridine)之合成 [0 0 7 3] 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。將8· 18公克4，-羥基乙醯苯（4’ -hydroxyacetophenone)(相當60· 0毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酯和50毫升氣仿（chloroform)的混合液中， 36 200808795 將該溶液再加人前賴驗中，進行加翻流。5小時以後，將反應液~卩卩至至概’進行過濾，將濾液減塵濃縮之。殘渣溶解於酷酸乙酯，加人活性碳進行脫色後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快輕凝膠管柱色層分析法（flash silica糾 column chromatography)(溶離液··氣仿/甲醇=2〇/1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2-溴—4，-羥基乙醯苯（2-bromo- 4’ -hydroxyacetophenone) 7· 25 公克（相當 33. 7 毫莫耳）（附圖一之一、作業一）。 [0074] 將2-溴-4,-羥基乙醯苯2· 15公克（相當ι〇·〇毫莫耳）和 2-氣基-5->臭°比咬（2-amino-5-bromopyridine) 1.74 公克（相當 10· 0笔莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在1〇5。匚油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於20毫升水和20毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾無，得到6-溴-2-(4’ -羥基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶2· 41公克 (相當8· 32毫莫耳）（附圖一之一、作業二）。【0075】將充分乾燥移除水分的6-溴-2-(4’ -經基苯基)咪π坐並 37 200808795 [1，2-a]吼啶290毫克（相當1· 〇毫莫耳）溶解於ι〇毫升N，N一二甲基甲醯胺（N，N-dimethylformamide)，再將碳酸卸413毫克（相當3· 0耄莫耳）加入該溶液。然後加入卜溴氟丙烧 (1-bromo-3-fluoropropane) 138 微升（相當 1·5 毫莫耳），室溫下攪拌20· 5小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氣仿抽提三次，將三次之氯仿層合併。合併之氯仿層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥之，過濾濃縮。所得到的粗生成物用回收 (recycle)分取咼效能液相層析法（High performance liquid chromatography (HPLC) ; HPLC裝置：日本分析工業公司製造之 LC-908，管柱：日本分析工業公司製造之从⑴虬四二個連結，移動相·氣仿）加以精製，得到6-漠-2-[4’ _(3” -氟丙氧基）苯基]口米σ坐並[1，2-a]。比。疋（6—bronio-2- [4’ -(3” - fluoropropoxy) phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)302 毫克（相當 0· 866 微莫耳） (附圖一之一、作業三）。【0 0 7 6】將6-溴-2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶 85宅克（相^ 0· 24愛莫耳）溶解於1〇毫升二。惡烧（di〇xane)，加入三乙胺2毫升後，再加入雙（三丁基錫）185微升（相當〇·36 毫莫耳）和四個（二本基膦）化I巴（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 20毫克（催化劑數量）。將反應混合物在90°C攪拌24小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用薄層色層 38 200808795 分析法（溶離液：己烧/醋酸乙酯=6/4)加以精製。然後將所得到之粗生成物用回收分取高效能液相層析法（高效能液相層析裝置：日本分析工業公司製造之LC_9〇8，管柱：日本分析工業公司製造之JAIGEL 2H、二個管柱連結，移動相：氯仿）加以精製，得到6-三丁基曱錫烷基—2—[4, -(3” —氟丙氧基）苯基]咪唑並 [l，2-a；W(^S(6-tributylstannyl-2- [4 -(3 '~fluoroprop〇xy)phenyl]imidazo[l, 2-a]pyridine) 42 毫克（相當74·2微莫耳）（附圖一之一、作業四）。 [0077] 所得到之6-三丁基甲錫烷基—2—[4, —(3” —氟丙氧基）苯基] 咪唑並[1，2-a]吡啶的核磁共振（丽R)測定結果（内部標準物質：四曱基石圭烧[七6计311161±^1311&1^])，如下所示。 [0078] 使用的核磁共振裝置：J麵—ECp—(日本電子公司製造） Η一麵R(溶劑：重氣仿、共振頻率：500MHz): 5 8· 01-7· 93 ( m， 1H )、7· 91—7· 87 ( m，2H )、7· 75—7· 74 ( m，1H )、7· 63一7· 58 (m，1H )、7· 20-7· 11 ( m，iH )、7· 〇〇—6· 95 ( m，2H )、4· β7 (dt, JHF = 47. 0 Hz, 6. 0 Hz, 2H ), 115 ( t /= 6. 0 Hz, 2H )，2. 20 ( dquint，H6· 1 Hz，/= 6· 0 Hz，2H )，1· 64-1· 47 (m，6H )，1·39-1·31 ( m，6H )，1·19-1·〇4 ( m，6H )，0.91 (t，/ = 7· 2 Hz，9H )。 39 200808795 【0079] (實施例I-2) 2-[4’ -(3”-氟丙氧基）苯基]-6-[125I]碘咪唑並 [l,2-a]〇tb^: (2-[4 -(3 - fluoro propoxy)phenyl] -6-[125I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)之合成 [0080] 6-二丁基曱錫烧基-2-[4 -(3” -氟丙氧基）苯基]味σ坐並 [1，2-a]吼啶的曱醇溶液（濃度：1毫克/毫升）53微升（//L) 中，加入1莫耳/升之鹽酸100微升、11· IMBq的[1251 ]碘化鈉（容量為20微升）、10%(W/V)過氧化氳1〇微升。將該混合液在室溫中靜置10分鐘後，用附有以下條件的高效能液相層析法（High performance liquid chromatography ; HPLC)，將 2-[4，-(3，，- 氟丙氧基）苯基]-6-[125I ]破味唾並[1，2-a]1^定的析離部份 (fractionation)分離取得。 [0081] HPLC之條件：管柱：Phenomenex Luna C18 (商品名，Phenomenex 公司製造，規格：4· 6x 150毫米）移動相：0· 1%三氟醋酸/乙腈= 20/80—0/100 ( 17分鐘，直線斜率）流速：1. 0毫升/分鐘檢測器：紫外線可見光吸光光度計（檢測波長：282nm)及放 200808795 射線檢測器（型式：STEFFI型，raytest公司製造）【0082】 " 於雜離部分加人水10毫升後，把該〉夜體放人逆相管柱（商名 Sep pak〔商標登錄〕Light ^ 公司衣k充填劑之充填量：13〇毫克）中沖提之，將2—[4，—(3，，一氟丙氧基）笨基]—β—[1251]峨咪唾並[1，定吸著捕集於該管柱用1毫升水洗淨該管柱後，再用1毫升乙醇沖提，使 [4 (3 —氟丙氧基）苯基]-6-[1251]蛾咪嗤並[1，2-a]^b咬溶出’所得到的化合物之放射能量係5· 5MBq (在剛合成後）。又，依據以下條件，用薄層層析法（TLC)測定時，其放射化學純度係 96· 〇〇/〇。【0083】薄層層析法（TLC)分析條件： TLC玻璃板·· RP-18F254 (商品名，Meruku公司製造）展開相：曱醇/水= 20/1 檢測器：Bio-Imaging Analyzer, BAS-2500 (型式：BAS-2500，富士照相底片公司製造）【0084】 (實施例1-3)2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]-6-[123I]碘咪唑並 a]吼。定（2-[4，-（3” - fluoro propoxy)phenyl] 〜6〜[123i]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)之合成 41 200808795 [0085] 6一三丁基甲錫烷基—2-[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]咪唑並 [l，2-aM啶的甲醇溶液（濃度··丨毫克/毫升）7〇微升（//L) 中，加入1莫耳/升之鹽酸100微升、260〜碘化納（容量為30〜60微升）、1莫耳/升之碘化鈉溶液20微升、10%(W / V)過氧化氫2Q微升。將該混合液在5〇°c加熱1〇分鐘後，與實施例I—2相同條件的高效能液相層析法(High performance 1 i qui d chromatography ;HPLC)，將 2-[4，-(3，，-氣丙氧基）苯基]-6-[123I] 蛾口米唾並[1，2-a]%b咬的析離部份（fracti〇nation)分離，取得 2一[4’ _(3” -氟丙氧基）笨基]—6—[123；[]碘咪唑並[u—a]吡啶。【0086】於該析離部分加入水10毫升後，把該液體放入逆相管柱（商品名：Sep-Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters 公司製造，充填劑之充填量：130毫克）中沖提之，將2—[4，—(3，，— 氟丙氧基）苯基]-6-[1231 ]碘咪唑並[1，2-a]吡咬吸著捕集於該管柱。用1毫升水洗淨該管柱後，再用丨毫升乙醇沖提，使 2 [4 (3 -氟丙氧基）苯基]—6—[123ι]峨口米σ坐並[1，2—&]。比0定溶出，所得到的化合物之放射能量在剛合成後係112〜153MBq。又，依據與實施例1-2相同條件，用薄層層析法（TLC)測定時，其放射化學純度係97. 0%。 [0087] 42 200808795 (實施例I-4)6-溴-2-[4’ -(3，，-對-曱苯石黃醯氧基丙氧基）苯基] 咪峻並[1，2-8]°比咬 (6-bromo-2-[4, -(3^ -para-toluenesulfonyloxyprop〇xy)phe nyl]imidazo[l，2-a] pyridine)之合成。 [0088] 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當丨26毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8· 18公克4，— 备基乙臨本（4 -hydroxyacetophenone)(相當60· 0毫莫耳）溶解於50耄升醋酸乙酯和50毫升氯仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加入前述懸濁液中，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減壓濃縮之。其殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash sill cage 1 column chromatography)(溶離液：氯仿/ 曱醇=20 /1)加以精衣，然後從醋酸乙酯一石油謎進行再結晶，得到2— /臭 4 -备基乙醯苯（2—bromo-4，-hydroxyacetophenone) 7.25 公克（相當33· 7宅莫耳）（附圖一之二、作業一）。【0089】將2-溴-4’ -羥基乙醯苯2· 15公克（相當1〇· 〇毫莫耳）和 2 氨基-5-溴σ比咬（2-amino_5-bromopyridine) L74 公克（相當 1〇· 〇耄莫耳）溶解於50毫升乙腈（acet〇nitrile)中，在1〇5。〇 43 200808795 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於20毫升水和20毫升甲醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫納溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得到6-溴-2-(4，-羥基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶2· 41公克 (相當8· 32毫莫耳）（附圖一之二、作業二）。【0090】將充分乾燥移除水分的6-溴-2-(4’ -經基苯基)咪嗤並 [1，2-a]吼啶1· 45公克（相當5· 0毫莫耳）溶解於50毫升N，N-二曱基甲酸胺（队^-(^1116仕^1(〇1^11^(16)，再將碳酸奸2.07公克 (相當15· 0毫莫耳）加入該溶液。然後加入3-溴-1-丙醇 (3-bromo-1-pr〇pan〇l) 680微升（相當7·5毫莫耳），室溫下攪拌17小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氯仿抽提三次，將三次之氯仿層合併。合併之氣仿層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥之，過濾、濃縮。所得到的粗生成物從曱醇再結晶，得到6-溴-2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]咪唑並[丨，2-a]吡啶 (6 bromo-2-[4 -(3 -hydroxypr〇p〇xy)phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine) 1·28 公克（相當 3.67 微莫耳）（附圖一之二、作業三）。 44 [0091] 200808795 將6-溴-2-[4’ -(3，，-經基丙氧基）苯基]咪唾並[以—❿比 "疋177耄克（相當〇·5毫莫耳）溶解於1〇毫升吡啶（pyridin) 中再冰冷下加入對-甲笨氣石黃酿（p—t〇luene chl〇ride) 197毫克，於室溫下游16小時後，將反應液注人水中，用氯仿抽提二次’將二次之氯仿層合併。合併之氯仿層用飽和食鹽水洗淨後’用I水硫酸納乾;^之，過濾、濃縮。將所得到之粗生成物用回收分取冑魏液相層析法（高效驗相層析工業公司製造之管柱：日本分析工業公司製造之= 2H、二個管柱連結；移動相：氯仿）加以精製，得到6—溴 -2-[4, -(3” -對-甲苯磺醯氧基丙氧基）苯基]咪唑並[uy吡咬（6-bromo-2- [4 -(3 ~Para-toluenesulf〇nyl〇xypr〇p〇xy)phenyl]imidaz〇[ 1’ 2-a]Pyridine) 87毫克（相當〇· 17毫莫耳）（附圖一之二、作業四）。 [0 0 9 2] 所得到之6音2-[4, —(3” _對—甲笨猶氧基丙氧基）苯基] 味峻並[1，2-a]喊的核磁共振（臓）測定結果（内部標準物質：四甲基石土烧[tetramethylsilane])，如下所示。、、【0093】使用的核磁共振裝置：雇-ECP-5GG (日本電子公司製造） 4-臟（溶劑··重氯仿、共振頻率：5_z):⑽邡一8糾㈤ 45 200808795 1H)，7· 84-7 80Γ m 2H)，7 77-7 7yi , U、m，Ζΐυ L α Λ 74 (m，2H)，7.74( s，1H)， 7.50 (d, /= 9.7 Hz, 1H) ^ 7. 26-7. 23 ( m, 2H)，7. 21 ( dd, / 9. 7，2. 0 Hz, 1H) ’ 6. 84-6. 80 ( m，2H)，4. 26 ( t，/= 6. 0

Hz，2H)，3. 98 (t，/= 6. 〇 Hz, 2H)，2. 35 ( s，3H)，2.13 ( quint.， / = 6. 0 Hz，2H)。【0094】 C NMR (洛劑·重氣仿、共振頻率：廳）··占 146· 53 144· 79，144· G8，132· 77，129· 8〇，d 87，ΐ27· 81， 127· 28 ’ 126· 20 ’ 125· 43 ’ 117· 87 ’ 114· 63，1〇7·‘ο，ι〇6· 76， 66.97，63· 08，28.85，21.60。【0095] (實施例卜5)6-溴Iu，_(3” _叫氟丙氧基)苯基]♦坐並 [1, 2^1^(6^01110-2^^ -(3^ -[18F]flu〇r〇pr〇p〇xy)phenyl] imidazo[l，2〜a]pyridine)的合成【0096】含有[F]氟化物離子的ΗΛ)(放射能量4210 MBq，合成開始 ¥之杈正值），通過Sep-Pak Light QMA (商品名，日本Waters A司‘ie)進行沖提’將[18{?]氟化物離子吸附捕集。接下來，將該管柱以碳酸鉀水溶液（66· 7毫莫耳/公升，〇· 3毫升）、及2〇笔克（相當53· 2微莫耳）的Crypt〇fix 222 (商品名，Meruku公司製造）的乙腈1· 5亳升溶液流過沖提，溶出[，]氟化物離子。 46 200808795 【0097] 這些在氦氣充氣環境下，加熱至i〇〇〇c，使水分蒸發後，加入乙腈（G. 3 t升2幻使其共彿、乾_化。此處加人前述實施例1-4所合成之6|2_[4, _(3” _對—曱苯石黃醯氧基丙氧基）苯基]咪唾並[l，2-a]如定5毫克（相當1〇〇微莫耳）白勺二甲基甲酸胺1. 0毫升之溶液，在13(rc加熱1〇分鐘。將反應液冷卻至3〇艽後，在反應液中加入⑽（3. 5毫升、3次），每次加入後就流適Sep Pak Plus Silica (商品名，日本waters公司製造）進行沖提，將沖提後之乙醚溶液在氦氣環境下加溫至6(rc、濃縮，濃縮液中加入曱醇/水/三乙胺=800 : 2〇〇 :丨的混合液2毫升，將其稀釋。 [0098] 所得到之溶液用高效能液相層析法（HPLc;管柱：Capcell Pak C18 MG〔15毫米直徑X250毫米，資生堂股份公司製造〕；溶離液：曱醇/水/三乙胺= 700 : 300 : 1 )進行精製。含有目標產物的溶離液的分部中，加入水1〇〇毫升稀釋後，將該液體流過Sep-pak Plus C18 (商品名，日本Waters公司製造）進行沖提，吸附捕集目標產物。其次，用水20毫升流過管柱洗淨後，以乙醇4毫升作為流通沖提液使其溶出，得到6-溴-2-[4，-(3，，-[18F]氟丙氧基) 苯基]味嗤並[1，2-a]n比咬（6-bromo-2-[4' -(3” -[ 18F]fluoropropoxy)phenyl ] 47 200808795 imidaZ〇[l，2-a]pyfidine)的乙醇溶液。所得到之放射能量為769 MBq (合成開始後107分鐘）’用以下條件進行薄層色層分析，其放射化學純度為95. 9%。 [0099] 薄層層析法（TLC)分析條件： TLC玻璃板·· SihcaGel 60F254 (商品名，Meruku公司製造) 展開相：氯仿/曱醇/三乙胺= 500 /^/0. 5 檢測器：Rita Star (商品名，raytest公司製造） [0100] (貫施例1-6)6-漠-2-[4’ -(2” -對—甲苯石細氧基乙氧基)苯基] 咪唑並[1，2-a>岭（6-—(2，，—para—t〇luene sulfonyloxy ethoxy^henyUimidazoata]pyridine)之合成【0101】溴化銅（CuBn) 28·17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酉曰（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將& 18公克4，— 罗工基乙fc苯（4 -hydroxyacetophenone)(相當60· 0毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酯和5〇毫升氣仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加人前職濁液巾，進行加_流。5小時以後，將反應Π卩至至/JHL，進行過濾，將滤液減壓濃縮之。其殘渣溶解於酉曰酸乙酯’加人活性碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到_生祕，祕速频膠餘色層分· (flash 48 200808795 silicagel column chromatography)(溶離液：氯仿/曱醇 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2〜溴-4，-羥基乙醯笨（2-bromo-4，-hydroxyacetophenone)7.25 公克（相當33·7毫莫耳）（附圖一之三、作業一）。 [0 10 2] 將2-溴-4’ -羥基乙醯苯2· 15公克（相當ΐ〇· 〇毫莫耳）和 2-氨基-5->臭°比咬（2-amino-5-bromopyridine) 1·74 公克（相告 1〇· 〇耄莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在l〇5°c 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過淚分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於20毫升水和20毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾餘’得到6-漠-2-(4，-經基苯基)味唾並[i，2—a]n比咬2· 41公克 (相當8· 32毫莫耳）（附圖一之三、作業二）。【0103】乙二醇（ethylene glycol) 621毫克（相當1〇〇毫莫耳） /合解於100爱升的二氣曱烧（methylene chloride)中，冰浴下，卷入氧化銀3· 49公克（相當15· 〇毫莫耳）、峨化卸35〇毫克（相 ^ 2.1 ^4^)An-f^mm(O-toluenesuUonY\ chloride) A克（相當11. 〇爱莫耳），在叱擾拌2小時。從反應混合 49 200808795 物將不溶部分過濾，接著將該不溶部分用醋酸乙酯洗淨。濾液和洗液合併後濃縮，所得到之粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography)(溶離液··己烷/醋酸乙酯= 1/1)加以精製，得到2-羥基乙基對—甲苯磺酸鹽 (2-hydroxyethyl para toluene sulfonate) 643 毫克（相當 2. 97 毫莫耳）（附圖一之三、作業三）。 [0104] 2-羥基乙基-對-甲苯磺酸鹽639毫克（相當2· 95毫莫耳）的四氫呋喃（tetrahydrofuran) 10毫升溶液中，加入6—漠-2-(4，一羥基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶388毫克（相當1· 34毫莫耳）及三苯膦（triphenyl phosphine) 780毫克（相當2· 97毫莫耳），然後再加入N，N-二甲基甲醯胺6毫升，使内容物完全溶解。反應混白物中加入一異丙基偶氮二叛酸鹽（diisopropyl azodicarboxylate) 〇·58毫升（相當2·95毫莫耳），在室溫下攪拌ι7小％後，將反應液濃縮。所得到之粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flashsilicagei columnchr〇mat〇graphy)(溶離液：己烧/醋酸乙醋= 65/35)加以精製，從含有目標產物的部份過濾分離氣料溶成份後，接著相收分取高效能液相層析法（回效忐液相層析裝置：LC-908〔日本分析工業公司製造〕；管柱：JAIGEL 2H〔日本分析工業公司製造〕、二個管柱連結；移動相：氣仿）加以精製，得到6-漠|[4, -(2” —對一曱苯石黃醯氧基 50 200808795 乙氧基）苯基]味唾並[1，2-8]°比咬 (6-bromo-2-[4’ -(2” -para-toluene sulfonyloxy ethoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine) 79.7 毫克（相當 164 毫莫耳）（附圖一之三、作業四）。 [0105] 所得到之6-溴-2-[4, -(2，，_對-甲苯磺醯氧基乙氧基）苯基] 咪唑並[1，2-a]吡啶的核磁共振（NMR)測定結果，如下所示。 [0106] 使用的核磁共振裝置：J醒-ECP-500 (日本電子公司製造） $一丽R (溶劑：重二甲基甲醯胺、共振頻率：500MHz):占 8. 73 8· 71 ( m，1H)，8· 19—8· 17( m，1H)，7· 81-7· 77( m，2H)， 7· 73—7· 70 ( m，2Η)，7· 41〜7· 38 ( m，1H)，7· 39-7· 36 ( m，2H)， 7· 20 ( dd，/ = 9· 5, 1· 9 Hz)，6· 85-6· 81 ( m，2Η)，4· 34-4· 31 (m，2Η)，4· 19-4· 15 ( m，2Η)。 [0107] 13C-NMR (溶劑：重二甲基曱醯胺、共振頻率：ΐ25ΜΗζ):占 158· 32 ’ 145· 9卜 145· 24，143· 84，133· 15，瓢 18，127· 83， 127. 54 ^ 127. 19 ^ 127.15 ^ 126. 90 ^ 117. 56 ^ 1R 86 ^ 108. 73 ^ 105· 80，69· 28，65. 88，20· 69。【0108】 (參考例卜1)612~[4, ~(3” -氟丙氧基)笨基]咪顿U—a] 51 200808795 口比口定（6-bromo-2- [4’ - (3” -fluoroprop〇xy)phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）的合成 [0109] 為了調查本發明相關化合物的殿粉樣蛋白的親和性、脂溶性及致突變性而作為試樣，進行6-溴-2-[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基] 口米唾並[1，2-(6-bromo -2- [4’ - (3” -fluoropropoxy)phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)之非放射性氟化物的合成。【0110】漠化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8· 18公克4，— 羥基乙醯苯（4’ -hydroxyacetophenone)(相當60. 0毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加入前述懸濁液中，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減壓濃縮之。其殘渣溶解於醋酸乙酯，加人活性碳進行脫色手續後，_溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速梦凝膠管柱色層分析法⑴牆 silicagel column chromatography)(溶離液：氣仿/甲醇=2〇 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯—石油醚進行再結晶，得到2一 (2^000-4^ -hydroxyacetophenone) 7.25 公克（相當33· 7毫莫耳）（附圖一之四、作業一）。 52 200808795 【0111】將2-溴-4’ -經基乙醯苯2· 15公克（相當10· 0毫莫耳）和 2-氨基-5-溴σ比唆（2-amino-5-bromopyridine) 1·74 公克（相當 10· 0毫莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在1〇5。〇油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過渡分離沉殺物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於20毫升水和20毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所付到之混合物過濾分離沉殿物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得到6-溴-2-(4’ -羥基苯基)咪唑並[1，2-a]吡啶2· 41公克 (相當8· 32毫莫耳）（附圖一之四、作業二）。 [0112] 將充分乾燥移除水分的6-溴-2-(4，-羥基苯基)咪唑並 [1，2-a]吡啶290毫克（相當ΐ·〇毫莫耳）溶解於1〇毫升N，N一二曱基曱醯胺（义1^-出11^也711〇11^1^(16)，再將碳酸鉀413毫克（相當3· 0耄莫耳）加入該溶液。然後加入丨—溴—3—氟丙烷 (l-bn)mo-3-fluoropropane) 138 微升（相當丨.5 毫莫耳），室溫下攪拌2G. 5小日^。反應結束後，將反應液注人水巾，用氯仿抽提三次，將三奴驗層合併。合併之氣仿層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫_乾燥、過濾、純濃縮。所得到的粗生成物用回收分取高效能_騎法（高效驗相層域置：【_〔日本分 53 200808795 析与公司製造〕；管柱：删L 2H〔日本分析工業公司製造〕、二個管柱連結；移動相：氯仿）加以精製，得到6-漠-2-[4, -(3” _ 氟丙氧基）苯基]糾並[l，2-aH<(6—br__2_ [4,— (3” -fl_propoxy)細yl]-“[以—咖咖㈣她克（相當0· 866微莫耳）（附圖一之四、作業三）。【0113】所得到之6-溴-2- [4, -(3，，-氟丙氧基）苯基]味唾並 [l，2-a]吼啶的核磁共振（腿）測定結果（内部標準物質：四曱基硅烷[七61:^11^1:1^13丨13此])，如下所示。【0114】使用的核磁共振裝置：J画-ECP—500 (日本電子公司製造） ^-NMR (溶劑：重氯仿、共振頻率：5〇〇MHz) : 58· 23 (朋 /= 1· 9, 0· 2 Hz，1H)，7· 88-7· 83 ( m，2H)，7· 5卜7· 48 ( m，1H )， 8· 21 ( dd，/= 9· 5，1· 9 Hz，1H )，6· 99—6· 95 ( m，2H )，4· 67 (dt，V"，= 47· 1 Hz，/= 5· 9 Hz，2H )，4· 15 ( t，5· 9 Hz， 2H ) 5 2.19 ( dquint, Jhf = 25. 9 Hz, / = 5. 9 Hz, 2H ) 〇【0 115】 13C-NMR (溶劑：重氣仿、共振頻率：125MHz): ά159· 〇1， 146· 61，144· 07，127· 8卜 127· 38，126· 15，125· 41，117· 87， 114· 78，107· 41，106· Π，80· 71 ( m64· 6 Hz )，63· 59 (d，％二 5· 3 Hz )，30· 43 ( d，％ = 19· 7 Hz )。 54 200808795 [0116] 19F-NMR (溶劑：重氯仿、共振頻率·· 470MHz) ·· 5 -222. 07 ( dd， V"/二 47· 1 Hz，U5· 9 Hz )。【0117】 (參考例I-2)2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]-β—蛾咪唾並[i，2-a] 口比咬（2- [4’ -（3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-iodoimidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）的合成 [0118] 為了作為調查本發明相關化合物的殿粉樣蛋白的親和性、脂溶性及致突變性的試樣，而進行2-[4, -(3，，-氟丙氧基）苯基]一6一碘咪唑並[1，2姊岭（2- [4, -（3” —fl_pn)pQX咖henyi] -6-i〇d〇imidaZ〇[l，2-a]Pyridine)之非放射性氟化物的合成。【0 119】漠化銅（CuBr2) 28. 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8.18公克4, _ 爹工基乙I苯（4 hydroxyacet〇pherione)(相當〇毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酷和5〇毫升氯仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加人前述_液中，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾、液減壓濃縮之。其雜溶解於 --夂乙@曰加入活欧石反進仃脫色手續後，過滤溶液、將其濃縮。所得到的粗生祕，祕逮频膠雜⑽分析法eh 55 200808795 silicagel column chromatography)(溶離液：氣仿/曱醇二2〇 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到漠-4’ -經基乙臨苯（2-bromo-4’ -hydroxyacetophenone) 7 25 公克（相當33· 7毫莫耳）（附圖一之五、作業一）。 [0120] 將2-溴-4’ -羥基乙醯苯441毫克（相當2.0毫莫耳）和2一氨基-5-溴^比咬（2-amino-5-bromopyridine) 449 毫克（相當 2 〇毫莫耳）溶解於15毫升乙腈（acetonitrile)中，在ll〇°c油浴加熱回流5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾、分離沉殿物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉殿物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得到2-(4’ -經基苯基)-6-换味嗤並[1，2-a]^^ 526毫克（相當 1.56毫莫耳）（附圖一之五、作業二）。 [0121] 將充分乾燥移除水分的2-(4’ -經基苯基)-6-破咪唾並 [1，2-8]°比咬673毫克（相當2· 0毫莫耳）溶解於25毫升N，N-二曱基曱醯胺（N，N-dimethylformamide)，再將碳酸鉀831毫克（相當6. 0毫莫耳）加入該溶液。然後加入1-漠—3—氣丙烧 (1-bromo-3-fluoropropane) 275 微升（相當 3·0 毫莫耳），室溫 56 200808795 下攪拌24小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氯仿抽提三次，將二次之氯仿層合併。合併之氯仿層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、加以濃縮。所得到的粗生成物用快速石夕凝膠管柱色層分析法（flash siHcagel column chromatography ;溶離液：氣仿）加以精製，然後用回收分取高效能液相層析法（高效能液相層析裝置（HPLC) : LC-908〔日本分析工業公司製造〕；管柱：JAIGEL 2H〔日本分析工業公司製造〕、一個管柱連結；移動相：氯仿）再加以精製，得到2-[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]-6-峨味唾並[1，2—&]吼咬 (2-[4J ~(3M -fluoropropoxy) phenyl]-6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 349 毫克（相當 0.881 微莫耳）（附圖一之五、作業三）。 [0122] 所得到之2—[4，一(3，，—氟丙氧基）苯基]-6-蛾口米嗤並[1，2-a] 比定的核石兹共振（臟）測定結果（内部標準物質：四曱基石圭烧 [tetramethylsilane])，如下所示。 [0123] 使用的核磁共振裝置：.Ecp—關（日本電子公司製造） H-NMR(溶劑：重氯仿、共振頻率：5_z以& 37—& 35 (队 1Η)，7·88-7·84( m，2H)，7 72 (s，iH)，7 42—7 39 (m， 1H ) ’ 7· 32 ( dd，/= 9· 4，1· 6 Hz，1H )，6. 99-6· 96 ( m，2H )， 57 200808795 4. 67 ( dt, 2Jhf - 47. 0 Hz,

Hz, 2H) ^ 2. 20 ( dquint, 3jhf 【0124] 6· 〇 Hz，2H)，4· 15 ( t，6.0 =25· 9 Hz，/ = 6· 0 Hz，2H )。 C NMR G谷劑·重氣仿、共振頻率]25·) n5n 146· 23 ’ 144· 16 ’ 132· 36，13〇· 28，127· 42，126. 05，118. 3卜 114· 77，106· 90，80· 72 ( d，％ = 164· 6 Ηζ )，74· 8〇，63· 57 (d，％ = 5·3 Hz )，30·42 ( d，％：= 20·2 Hz )。 [0 12 5] F-NMR(溶劑：重氯仿、共振頻率：47〇MHz):占_222· 〇9 (灿 2Jhf = 47. 0 Hz, 3Jhf = 25. 9 Hz ) 〇 [0126] (參考例I-3)6-溴-2-[4’ -(2，，-氟乙氧基）苯基]味唑並[]L，2—a] (6-bromo-2- [4J - (2M -fluoroethoxy)phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）的合成 [0127] 為了调查本發明相關化合物的i殿粉樣蛋白的親和性、脂溶性及致突變性而作為試樣，進行6-溴-2-[4, -(2，，-氟乙氧基）苯基] 口米峻並[l，2-a]a比咬（6-bromo -2- [4’ - (2” -fluoroethoxy)phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)之非放射性氟化物的合成。 [0128] 58 200808795 漠化銅（論0 2δ· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸㈤（咖1咖她）50毫升，成為懸濁液。將8· 18公克4,— L基乙i皿苯（4 hydroxyace1：〇phen〇ne)(相當 6〇· 〇毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加人前述_液中，進行加熱回流。5小_後，將反應液冷部至室溫，進行過濾，將濾液顏濃縮之。其殘渣溶解於醋酸乙酯，加人活性碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography)(溶離液：氣仿/甲醇=2〇 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯—石油醚進行再結晶，得到2一溴-4 -輕基乙酸苯（2-bromo-4’ -hydroxyacetophenone) 7.25 公克（相當33·7毫莫耳）（附圖一之六、作業一）。【0 12 9】將2-溴-4’ -經基乙醯苯2· 15公克（相當1〇· 〇毫莫耳）和 2-氨基-5-溴吼咬（2-amino-5-bromopyridine) 1.74 公克（相當 10· 0毫莫耳）溶解於5〇毫升乙腈（acetonitrile)中，在1〇5。〇油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於20毫升水和20毫升甲醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾 59 200808795 煉，彳于到6〜溴—2-(4’ -羥基苯基)咪唑並[；[，2-a]吡啶2· 41公克 (相當8. 32毫莫耳）（附圖一之六、作業二）。【0130】將充分乾燥移除水分的6-溴-2-(4,-羥基苯基)咪唑並 [1，2-a]吡啶578毫克（相當2· 〇毫莫耳）溶解於2〇毫升ν，ν一二曱基曱醯胺（Ν，Ν-dimethy 1 formamide)，再將碳酸鉀830毫克（相當6· 0耄莫耳）加入該溶液。然後加入2一氟乙基對曱苯磺酸鹽 (2-fluoroethyl para-toluene sulfonate) 510 微升（相當 3.0 宅莫耳），室溫下攪拌44· 5小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氣仿抽提三次，將三次之氯仿層合併。合併之氣仿層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、加以濃縮。所得到的粗生成物用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash siUcagel column chromatography ;溶離液：氯仿/甲醇=1〇〇//1)加以精製，然後用回收为取咼效此液相層析法（高效能液相層析裝置 (HPLC) : LC-908〔日本分析工業公司製造〕；管柱·· JAIGEL2H〔曰本分析工業公司製造〕、二個管柱連結；移動相：氣仿）再加以精製後，然後用薄層色層分析法（TLC，溶離液：氣仿/曱醇=5〇 : 1)精製，得到6-溴-2-[4’ -(2，，-氟乙氧基）笨基]咪唑並[;l，2—a] 口比口定（6-brom〇 2 [4 - (2 -f!uoroeth〇Xy) phenyi] imidazo[l，2-a]pyridine) 446 毫克（相當 ι·33 微莫耳附圖一之六、作業三）。 60 200808795 【0131】所得到之6-溴-2-[4’ -(2” -氟乙氧基）笨基米唾並吡啶的核磁共振（NMR)測定結果（内部標準物質：四曱基硅烷 [tetramethylsilane])，如下所示。 [0132] 使用的核磁共振裝置：J麵-ECP-500 (日本電子公司製造） iH-丽R(溶劑：重氣仿、共振頻率：5〇〇miz):占8· 23 8· 21 ( % 1H )，7·87-7·84 ( m，1H )，7·72 ( s，1H )，7·51—7·47 ( m， 1Η )，7· 20 ( dd，/: 9· 5，1· 9 Ηζ，1Η )，7· 01-6. 97 ( m，2Η )， 4· 84-4· 71 ( m，2Η )，4· 30-4· 21 ( m，2Η )。 [0133] 13C-NMR (溶劑：重氣仿、共振頻率：125ΜΗζ) : δ 158. 62， 146· 46，144. 06，127· 85，127· 41，126· 58，125· 42，117· 87， 114· 91，107· 49，106· 74，81· 86 ( d，％ = 170. 8 Hz )，67· 15 (d，Va = 20· 2 Hz )。【0134】 19F-歷（溶劑··重氯仿、共振頻率：47〇MHz): 6 _223· 8〇 ( dd， Ί = 47· 4 Hz，1 = 27· 6 Hz )。 [0135] (參考例1-4)2-[4，-(2” -氟乙氧基）苯基]_6一碘咪唑並[u-a] 口比口疋（2- [4 (2 luoroethoxy)phenyl] 61 200808795 -6-iodoimidazo[l, 2-a]pyridine)(非放射性氟化物）的合成 [0 13 6] 為了作為調查本發明相關化合物的澱粉樣蛋白的親和性、脂溶性及致突變性的試樣，而進行2-[4, -(2” -氟乙氧基）苯基]一6一職咪唑並[1，2-a]吡啶（2- [4 - (2” -fluoroeth〇Xy)phenyl] -6-iodoimidazo[l，2-a]pyridine)之非放射性氟化物的合成。【0137】溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當ΐ2β毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8· 18公克4，— 羥基乙醯苯（4’ -hydroxyacetophenone)(相當60· 〇毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加入前述懸濁液中，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，職液減壓濃縮之。錢渣溶解於醋酸乙S旨，加人活性碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromat〇graphy)(溶離液：氯仿/曱醇=2〇 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯—石油醚進行再結晶，得到2一 /臭 4 每基乙0&笨（2-bromo-4，-hydroxyacetophenone) 7· 25 公克（相當33· 7毫莫耳）（附圖一之七、作業一）。【0138】將2-溴-4，-羥基乙醯苯441亳克（相當2·〇毫莫耳）和2一 62 200808795 氨基-5-溴吡啶（2-amin〇-5-bromopyridine) 449 毫克（相當 2· 〇毫莫耳）溶解於15毫升乙腈（acetonitrile)中，在11〇。〇油浴加熱回流5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得到2-(4’ -經基苯基)-6-峨味唾並[l，2-a]°比咬526毫克（相當 1· 56宅莫耳）（附圖一之七、作業二）。 [0139] 將充分乾燥移除水分的2-(4,-羥基苯基)-6-碘咪唑並 [1，2-aHb啶368毫克（相當1· 1毫莫耳）溶解於15毫升N，N一二甲基曱醯胺（N，N-dimethylformamide)，再將石炭酸鉀453毫克（相當3· 3宅莫耳）加入該溶液。然後加入2_氟乙基對曱苯磺酸鹽 (2-fluoroethyl para-toluene sulfonate) 280 微升（相當 ι·6 耄莫耳），室溫下攪拌22小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氣仿抽提三:欠，將三奴氯仿層合併。合併之驗層用水及飽辛ft孤水洗淨後’用|水硫酸納乾燥、過濾、力。以濃縮。所得到的粗生成物職速稍料柱色層分躲（flash siHcagel col醒chromatography ;溶離液：己烧//醋酸乙酯Η/〗）加以精衣然後用回收分取高效能液相層析法（高效能液相層析裝置 63 200808795 (HPLC) : LC-908〔日本分析工業公司製造〕；管柱：JAIGEL2H〔日本分析工業公司製造〕、二個管柱連結；移動相：氯仿）再加以精製，得到2-[4，_(2” -氟乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[丨，2—a>比咬 (2- [4’ -(2” -fluoroethoxy) phenyl]-6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 222 毫克（相當 0· 580 微莫耳）（附圖一之七、作業三）。【0 14 0】所得到之2-[4’ -(2” -氟乙氧基）苯基]—β—碘咪唑並[;1，2一^ 吡啶的核磁共振（丽R)测定結果（内部標準物質：四甲基硅烷 [tetrame仕lylsilane])，如下所示。【0141】使用的核磁共振裝置：繼—Ecp—_ (日本電子公司製造） ^-NMR(溶劑：重氣仿、共振頻率：5_z ):(爪 1H ) ’ 7.88-7.84 ( m，2H ) ’ 7.7〇 ( s，1H )，7 39 ( d，，

Hz, 1H ) 5 7.31 ( dd /-0/1 1 〇 ’ · ，八 9.4, 1·8Ηζ，lH)，7.〇卜6.97(m 2H ) ’ 4· 84-4· 7l ( m 2H、」。 ’ 、，/H )，4· 30-4· 22 ( m，2H )。【0 14 2】 13C-NMR (溶劑：曹氣仅直氧仿、共振頻率：125MHz): (5i58矽，

146.08，144.16，132 3R .38 l3〇. 30, 127. 44, 126· 52, 118 30, 114.91，106.99,81 86 Cd Ο %」藝）。· ，‘m8Hz)’74.82,67.15 (d， 64 200808795 【0143】 19F-NMR (溶劑：重氯仿、共振頻率：470MHz): (5 -223. 74 ( dd， 2Jhf - 47. 4 Hz, 3jhf = 27. 7 Hz ) ° 【0144] (參考例I-5)2-[4，-(3，，_氟丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[丨，2-a] (2- [4 - (3,J -fluoropropoxy)phenyl] -6-iodoimidazo[l，2-a]pyrimidine)(非放射性氟化物）的合成【0145】為了作為調查本發明相關化合物的澱粉樣蛋白的親和性、脂溶性及致突變㈣試樣，輕行2_[4, —(3，，—氟㈣基）苯基]_6— (2- [4^ - (3^ -fluoropropoxy)phenyl] -6-i〇d〇imidaZ〇[l，2-a]Pyrimidine)之非放射性氟化物的合成。【0146】溴化銅（CuBn) 28.17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8.18公克4, -罗工基乙^苯（4 hydroxyacet〇phen〇ne)(相當6〇. 〇毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙S旨和5〇毫升氯仿⑽⑽fQrm)的混合液中，將該溶液再加入前述懸濁液中，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過遽’將瀘液減壓濃縮之。其殘渣溶解於醋酸乙酯’加人活性碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生； ’用快初鱗管柱色層分析法⑴純 65 200808795 silicagel column chromatography)(溶離液：氣仿/曱醇=20 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2— 溴-4’ -羥基乙醯苯（2-bromo-4，-hydroxyacetophenone)7.25 公克（相當33· 7毫莫耳）（附圖一之八、作業一）。【0147】將2-溴-4’ -經基乙醯苯646毫克（相當3· 0毫莫耳）和2-氨基-5-破嘧咬（2-amino-5-iodopyrimidine) 668 毫克（相當 3 〇耄莫耳）溶解於20毫升乙腈（acetonitrile)中，在110¾油六加熱回流8小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離 >儿殿物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 15毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動3分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾熳得到2-(4 -羥基苯基)-6-峨咪唾並[1，2-a]喷。定737毫克（相a 2· 19毫莫耳）（附圖一之八、作業二）。田【0148】將充分乾燥移除水分的2-(4，-羥基苯基6―碘咪唑並 [1，2-a]嘧啶339毫克（相當1. 0毫莫耳）溶解於2〇毫升N，恥二甲基曱醯胺（N，N-dimethy 1 formamide)，再將碳酸鉀414毫克（才當3. 0毫莫耳）加入該溶液。然後加入1—溴—3—氣丙烧 (1-bromo-3-fluoropropane) 138 微升（相當 15 毫莫耳）〜、 66 200808795 下攪拌22小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氣仿抽提二次，將二次之氯仿層合併。合併之氣仿層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、加以濃縮。所得到的粗生成物從N，N_ 一曱基甲醯胺再結晶，得到2-[4，_(3” -氟丙氧基）苯基]-6-峨咪圭並[1，2-8]¾、口定（2- [4 -(3” -fluoropropoxy) phenyl]-6-i〇do imidazo[l，2-a]pyrimidine) 236 毫克（相當〇· 594微莫耳）（附圖一之八、作業三）。【0 14 9】所得到之2-[4’ -(3，，-氟丙氧基）苯基]—6—碘咪唑並[12-a] 嘴σ疋的核磁共振（丽R)測定結果（内部標準物質：二甲基亞颯 [dimethylsulfoxide])，如下所示。【0150】使用的核磁共振裝置：J麵一ECp—5〇〇 (日本電子公司製造） H NMR (洛劑·重二甲基亞砜、共振頻率：: 39·27 (d，，- 2· 3 Ηζ，1Η )，8· 55 ( d，h 2· 3 Ηζ，1Η)，8· 15 ( s， ni)，7.94-7.90 (m，2H)，7.06—7.〇2(m，2H)，4.62(dt， H7· 2 Hz，/ : 6· 1，2H )，4· 14 ( t，/ = 6· 1 Hz，2H )，％二 25·5Ηζ，/=6lHz，2H)。【0151】 13c-’溶劑：重二甲基亞石風、共振頻率：ΐ25ΜΗζ):(Π59·16, 154· 12 ’ 146· 54，146· 26，139· GG，127· 60，126· 06，115· 2卜 67 200808795 106· 52 ’ 81· 15 ( d，」ϋΐ· 7Hz )，74· 43，64· 07 ( d，％ =5.8 Hz )^30.13 ( d? Hz) 〇 [0152] 19F""NMR(溶劑：重二曱基亞砜、共振頻率：470MHz)·· 5 -220.13 (tt, 2Jhf = 47. 2 Hz? 3Jhf = 25. 5 Hz ) 〇 [0153] (參考例1-6) [,]—ΙΜργ的合成【0154】關於澱粉樣蛋白結合性的研究方面，為了作為比較例，依照以下方法，合成[125Ι]—ΙΜΡγ。 [0155] 依照文獻〔Zhi-PingZhuang 等人，J· Med· Chem，2003, 46, 頁237-243〕記載的方法，合成β-三丁基甲錫烷基—2—[4，-(N，N- 二甲基氨基）苯基]咪嗤並[1，2-a]°比口定 (6-tributylstannyl-2-[4’ -(N，N-dimethylamincOphenyl]imi dazo[l，2-a]pyridine)，溶解於甲醇中（濃度為1毫克/毫升於該溶液53微升中，加入1莫耳/升的鹽酸75微升、13. 5 MBq 的[1251]碘化鈉20微升、10%(W/V)過氧化氫1〇微升。將該混合液放在50°C靜置10分鐘後，依照與實施例1-2相同條件的回收分取高效能液相層析法，將[125i]-impy的析離部份（fractionati〇n) 分離取出。 68 200808795 【0156】於忒析離部份加入水10毫升，所形成之溶液流過逆相管柱 (商⑽名· Sep'Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters a 1 充填制之充填量·· 13〇毫克）加以沖提，將[i25i]-impy 吸附捕集_管柱。用1毫升水洗淨該管柱後，以乙醇作為沖提液將[I]〜IMPY溶出。所得到之放射能量在剛合成時係2. ; 又，貝知與貫施例1_2相同條件的薄層色層分析法，其放射化學的純度係98. 〇%。【0157] (參考例I-7) [123l]-iMPY的合成 [0158] 在1〇§?。。_。1及腦部集積性的相關研究方面，為了作為比較例，依照以下方法，合成[123Ι] —ΙΜΡγ。【0159】依照文獻〔Zhi-PingZhuang 等人，J. Med· Chem，2003, 46, 頁237-243〕記載的方法，合成6-三丁基甲錫烷基-2-[4，-(N，N- 二甲基氨基）苯基]咪唑並[1，2-a]吼啶 (6-tributylstannyl-2-[4’ -(N，N-dime仕iylamin〇）phenyl]imi dazo[l，2-a]pyridine)，溶解於甲醇中（濃度為1毫克/毫升）。於該溶液53微升中，加入1莫耳/升的鹽酸1〇〇微升、190〜240MBq 的[1231 ]碘化鈉20〜50微升、1毫莫耳/升的碘化鈉溶液10微升、 69 200808795 ι_/ν)魏錢ίο微升。_齡液放在肌靜置1G分鐘後，依照與實施例卜2相同條件的高效能液相層析法，將鬥]_贈的析離部份（fractionation)分離取出。【0160】於该析離部份加人水1G毫升，卿成之溶液流過逆相管柱 (商品名：Sep_Pak〔商標登錄〕Ught C18 公司製造’充填劑之充填量：130毫克）加以沖提，將[，卜贈吸附捕集_管柱。们毫升水洗淨該管減，以乙醇作為沖提液，將[125ι]-ιμρυ溶出。所得到之放射能量在剛合成時係47〜 56MBq ;又，實施與實施例丨_2相同條件的薄層色層分析法，其放射化學的純度係98.0%。【0 16 1】 (芩考例1-8) 2-(4’ -羥基笨基)-6-[1251]碘咪唑並[i，2—a]嘧啶 (2- （4， -hydroxy phenyl) —6〜[125I]i〇d〇imi(iazo[l，2-a]pyrimidine)的合成【0 16 2】以作成用來算出lOgPHPLC的計算公式為目的，依照以下方法，合成2-(4’ -經基苯基)-6-[1251]破味唾並[1，2_a]^°定。【0163】溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8· 18公克4，〜 200808795 L基乙I苯（4 -hydroxyacetophen〇ne)(相當 6〇· 〇毫莫耳）溶角午於50笔升醋酸乙酯和5〇毫升氯仿⑽i〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加人前述_財，進行加細流。5小時以後，將反應液冷部至f溫’進行顯，將濾液減壓濃縮之。其雌溶解於醋酸乙酯，加人活性碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速頻膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography)(溶離液：氯仿/甲醇=2〇 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2一〜4 -羥基乙醯笨（2-bromo-4，-hydroxyacetophenone) 7.25 公克（相當33· 7毫莫耳）（附圖一之九、作業一）。【0 16 4】將2-溴-4 -輕基乙酿苯2· 15公克（相當1〇· 〇毫莫耳）和 2—氣基-5-漠。比咬（2-amino-5-bromopyridine) 1.74 公克（相去 10· 0亳莫耳）溶解於50毫升乙腈（acet〇nitrile)中，在i〇5°c 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過渡分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於20毫升水和20毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥’得到6-溴-2-(4’ -經基苯基)味嗤並[1，2-8]吼咬2· 41公克 (相當8.32毫莫耳）（附圖一之九、作業二）。 71 200808795 [0165] 將6-溴-2-(4’ -羥基苯基)咪唑並[i，2-a]吡啶138毫克（相當0· 476耄莫耳）溶解於20毫升二嚼烧（dioxane)，加入三乙胺 2耄升後，再加入雙（二丁基錫）360微升（相當〇· 713毫莫耳）和催化劑數量之四個（三苯基膦）化鈀（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 20毫克。將反應混合物在9(rc攪拌22 小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用薄層色層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯=1 /4)加以精製。然後將所得到之粗生成物用回收分取咼效能液相層析法（高效能液相層析裝置：日本分析工業公司製造之LC-908,管柱：日本分析工業公司製造之JAIGEL 2H、二個管柱連結，移動相：氣仿）加以精製，得到6—三丁基曱錫烷基-2-(4’ -羥基苯基）咪唑並[丨，2—a]吡啶 (6 tributylstannyl -2-(4’ -hydroxyphenyl) imidazo [l，2-a] pyridine) 47毫克（相當94· 9微莫耳）（附圖一之九、作業三）。【0166] 6 _丁基甲錫烧基—2—(4’ —經基苯基）咖坐並[i，2_a]吼唆的甲醇洛液中（濃度為1毫克/毫升）53微升中，加人1莫耳/ 75 ^ . 136MBq 40 > 10%(Ψ/ν)^^ 化氫10 U升。將該混合液放在50它靜置10分鐘後，依照與實施例1:相同條件的高效能液相層析法，將2-(4,-羧基苯基） 6 []'、米坐並[1，2-a]u比咬的析離部份（fracu〇nat〇n)分離 72 200808795 取出（附圖一之九、作業四）。【0167] 於"亥析離部份加入水10毫升，所形成之溶液流過逆相管柱 (商口口名· Sep-pak〔商標登錄〕Light Cl8 Cartridges，Waters 公司製造’充填劑之充填量：130毫克）加以沖提，將2-(4，-羥基苯基）〜6—[⑵1]碘咪唑並[l，2-a]吡啶吸附捕集於該管柱。用1 宅升水洗淨該管柱後，以乙醇作為沖提液，將2-(4，-羥基苯基) β [ Ϊ]峨味唾並[1，2-a]吼咬溶出。所得到之放射能量在剛合成時係37· 5MBq ;又，實施與實施例丨―2相同條件的薄層色層分析法，其放射化學的純度係96. 5%。【0168】 (參考例I-9) 2-(4 -羥基笨基)—6—蛾咪唑並[ι，2—&]吼咬（2一 (4 -hydroxyphenyl)-6-i〇doimidazo[l，2-a]pyridine)的合成【0 16 9】溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當12β毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，成為懸濁液。將8· 18公克4，一羥基乙醯苯（4 -hydroxyacetophenone)(相當60· 0毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿⑷⑽f〇rm)的混合液中，將該溶液再加人誠_液中，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫’進彳了過濾，將齡減壓濃縮之。其殘渣溶解於醋酸乙酯，加人雜<進彳τ脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。 200808795 所得到的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicage 1 column chromatography)(溶離液：氣仿/曱醇=20 /1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2- 溴-4’ -經基乙酸苯（2-bromo- 4’ -hydroxyacetophenone) 7.25 公克（相當33·7毫莫耳）（附圖一之十、作業一）。 [0170] 將2-溴-4’ -經基乙醯苯441毫克（相當2· 0毫莫耳）和2-氨基-5-碘吡啶（2-amino-5-iodopyridine) 449 毫克（相當 2· 0 笔莫耳）溶解於15宅升乙腈（acetonitrile)中，在ii〇°c油浴加熱回流5小日守。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過滤分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得到2-(4’ -經基苯基)-6-蛾味唾並[u—a]0比咬526毫克（相當 1· 56笔莫耳）（附圖一之十、作業二）。【0171】所得到之2-(4 -經基苯基)—6令米唾樹丨，2—啦咬的核磁共振（丽R)測定結果（内部標準物質：二曱基亞砜 [dimethylsulfoxide])，如下所示。 74 200808795 [0172] 使用的核磁共振裝置：J丽-ECP-500 (日本電子公司製造） H-騰（溶劑··重二曱基亞石風、共振頻率：5〇〇MHz) ··; 8.86-8.84 (m, 1H )^8.14(s? 1H )，7. 78_7e 74 ( ^ } ^ 7· 40-7· 35 ( m，2H )，6· 86—6· 82 ( m，2H )。 [0173] 13c-賺（溶劑：重二甲基亞硬、共振頻率：i25MHz):扣 145. 87 ^143.87^ 132. 48 ^131.72^ 127. 67, 124. 99, 118 1, 116· 14，108· 02，75. 85。【0174】 (實施例1-7及比較例卜υ蛋白結合性之測定【0175】 m 本發明化合物之㈣樣蛋白結合性，藉㈣下之生體外 vitro)結合試驗加以判定。 [0 176] (1 ) A /5 1-40 (月生月太究戶斤）田乎在動㈣、時，得==衝液（酸鹼值⑽W 本實施例，係殿粉樣蛋白^ 粉樣蛋白_液」）。·（以下在本實施射，稱為「爽 [0177] (2)關於前述澱粉樣蛋白心濁液，依照文獻〔Naiki，H·等人、 75 200808795

Laboratory Investigation·包、頁 374—383(1996)〕記載的方法’藉由使用硫黃素（thioflavin，Fluka公司製造）之螢光光度測定法，進行定性實驗，用來確認在（1)得到之凝集化A石係澱粉樣蛋白（測定條件··激發波長446奈米（nm)、螢光波長49〇奈米）。 [0 17 8] (3) 配製在前述實施例丨_2的方法所合成之化合物丨—6的乙醇溶液（放射濃度37MBq/毫升），將該溶液用含〇· 1%牛血清白蛋白 (albumin)的磷酸緩衝液（酸鹼值7· 4)稀釋，配製成2—[4，<3，，〜氟丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吼啶的總量相當2微莫耳/ 升（nmol/L)之溶液。【0179】 (4) 96洞孔的微量板（micropiate)的各個小井（weu)中，前述（3)所配製的溶液50微升（最後濃度為4〇〇pM)、澱粉樣蛋白懸濁液溶解於含〇· 1%牛血清白蛋白的鱗酸緩衝液〔酸驗值7 4〕所成之溶液（澱粉樣蛋白的濃度隨著試樣溶液中的澱粉樣蛋白濃度來調整）50微升加入以後，再加入該緩衝液15〇微升，配製成的溶液中殿粉樣蛋白的最後濃度為2. 5、12. 5、25、62. 5、1¾、 250、625、1〇〇〇毫莫耳/公升。【0180】 (5) 該微量板在22t：、以固定速度（400轉/分鐘）震盪3小時 76 200808795 以後’各小井的混合液’藉由用玻璃纖維_器（Minip〇a公司製造，MulutiSci™-FC)過濾’將與殺粉樣蛋白結合的化合物μ 及游離的化合物1-6分離。 [0 18 1] (6)過濾混合液所用的玻璃纖維過濾器，用含〇 1%牛血清白蛋白的磷酸緩衝液〔酸鹼值7· 4〕洗淨（〇· 5亳弁、R a、％ ^ , 毛开^次）後，玻璃纖維過濾器之放射能量，用自動小井·伽屬系統卜 system)(型式：ARC-301B，Aloka 公司製造）測定。 [0182] ⑺從⑹之測定絲，判斷化合物卜6的殿粉縣白的结人量與加入的麟樣蛋白量之麵_。在麵異的結合方面，如同在前述⑷將化合物卜2(非RI標示化合物）做成⑽微 (M，最後的濃度），從添加的樣本求得（實施例卜7)。 ⑻並且，關於在前述參考例卜6所合成的門]—贿 :】⑻相同之操作’得到目標數據一試樣溶液中的澱粉樣蛋白濃度，維過濾、器上的放射能讀數（c。 K )所如的玻璃纖玻璃纏ί· )之關係，顯不在附圖—之十一。玻离、義、麵H的放射能依照殿例地增加（實施例p7) 蛋白/辰度（添加量）成比關於本只㈣條件，殿粉樣蛋白及與其 77 200808795 _在玻璃纖維上，因此玻璃射數，係反映結合在蹩扒棋疋a L认儿a 7风珩此項在4樣蛋白上的化合物數量的值，此放射能读 _對於《樣蛋域度作點記_的斜率，可說 γ 合物的_樣蛋白结合性刚指標所得到的值。化合物^ =之玻璃纖維顿、器上的放龍讀數的值，因鱗絲粉樣蛋白浪度增加耐f力σ，_化合物卜6係料麵粉·自處結合的性質的化合物。X，職辦，顧125ιΗΜργ相關之相同點記作圖之斜率更大，顯示化合物卜6 _粉樣蛋白結合性強度，與已知具有很強的殿粉樣蛋白親和性的[125ι]-ιμρυ是更大的。又從以上之結果，顯雜合物卜6贿魏高的·樣蛋白結合性。【0185】 ^施例1-8〜1-12、比較例卜2〜卜6)剛嫌蛋白親和性之測定本發明化合物之澱粉樣蛋白親和性，藉由以下之生體外 vitro)結合試驗加以判定。【0186】 (1) A/Si-4〇 (胜肽研究所）用罐酸緩衝液（酸鹼值(pH)?· 4)溶解，在37 C震盪62〜72小時，得到1毫克/毫升之凝集Α/5懸濁液（以下在本實施例中，稱為r澱粉樣蛋白懸濁液」）。 78 200808795 [0 18 7] (2) 關於前述澱粉樣蛋白懸濁液，依照文獻〔Naiki，Η·等人、 Laboratory Investigation·包、頁 374-383(1996)〕記載的方法’藉由使用硫黃素（thiof lavin，Fluka公司製造）之螢光光度测定法，進行定性實驗，用來確認在（1)得到之凝集化A々係殺粉樣蛋白（測定條件··激發波長446奈米（nm)、螢光波長490奈米）。【0188】 (3) 依照文獻〔Wang，Y.等人、J. Labeled Compounds

Radiopharmaceut. 44, S239 (2001)〕記載的方法，將 2-(4，- 氨基苯基）苯並嘆嗤（2-(4’ -aminophenol) benzothiazole)作為才示不如驅物’调製[I]2-(3 峨-4 -氨基苯基）苯並嗟。坐 ([1251] 2-（3’ -iodo-4’ -aminophenol) benzothiazole ;以下稱為「[125I] 3’ -I-BTA-0」），溶解於乙醇中。剛果紅（Congo red)、硫黃素 T (thioflavin T)、及 6-甲基-2-[4’ -(N，N-二甲基氨基) 本基]本並σ卷哇（6-methyl-2- [4，-（N，N- dimethyl amino)phenyl] benzothiazole ;以下稱為「6-Me-BTA-2」），可以將市售試藥商品就其原樣秤量使用。 [0189] (4) 分別依照文獻〔Wang，Y.等人、J. Labelled Compounds

Radiopharmaceut·丛 S239 (2001)〕及文獻〔Zhuang，Ζ· Ρ·等人、 79 200808795 J.Med· ChemU37(2〇Q3)〕記载的方法，合成 2—(3，—蛾—4，一氨基苯基）苯並射（2-(3, -i.4, —aminQphenyl) 〃 benzothiazole ;以下稱為「3, η—βΤΑ—〇」）及 ΙΜργ。【0190】 (5)將[1251]3’ +BTA-G、各_定化合物及難_白的最後 /辰度调製成如附表-之二所記载之濃度，溶解於含有Q· 1%牛血清白蛋白（albumin)之磷酸緩衝液（酸鹼值7· 4)，調製成試樣，充填到有96洞孔的微量板（micropla1：e)的各個小井（呢11)(容 1約0· 3毫升）中。【0 19 1】【附表一之二】附表一之二試樣溶液中相關各化合物的最後濃度實驗 —--- 待判定化合物判定化合物濃度 [1251]3，-Ι-ΒΤΑ-0 濃度澱粉樣蛋白主較例1-2 3，-Ι-ΒΤΑ-0 各種濃度： 400微微莫耳/公升 (pmol/L) 1微莫耳/公升(// mol/L) 主較例1-3 剛果紅〇 ’ 0.001，0.01， pb^Mi-4 硫黃素Τ 0.1，1，10，比較例1-5 ---- 6-Me-BTA-2 100 ， 1000 比較例1-6 ------ IMPY 毫微吴耳/公升羞施例1-8 化合物1-1 (nmol/L) 幽 1-9 化合物1-2 實施例I-ίο ------- 化合物1-3 實施例1-11 —----- 化合物1-4 ~ 實施例1-12 —---- 化合物1-5 【0192】 (6)將已充填試樣溶液的微量板在22°C用固定速度（400轉/分鐘）震盪3小時以後，藉由將各試樣溶液用玻璃纖維過濾器（giass fiber filter ;商品名：MulutiscreenTM—FC，Milipoa 公司製造） 80 200808795 過濾，把與殿粉樣蛋白結合的[ι25Ι] 3 -i-BTA-0及未與;殿粉樣蛋白結合的[1251]3’ -1〜bta-〇分離開來。 [0193] (7) 各試樣溶液過濾所用的玻璃孅維過濾器，用含有〇· 1%牛血清白蛋白的磷酸緩衝液（酸驗值7· 4)洗淨（〇· 5毫升、5次），破螭纖維過濾态之放射能量，用自動小井·伽碼糸統（autowell · Γ system ;型式：ARC-301B，Aloka公司製造）測定，結合在澱粉樣蛋白的各試樣溶液之放射能量，用於計算阻害率（以下，各待判疋化合物》辰度是〇的試樣相關放射能5:當作A，待判定化合物濃度是〇· 001毫微莫耳/公升的試樣相關放射能量當作B)。【0194】 (8) 另外，調製成15微莫耳（^oi)/公升的6—Me—BTA—2溶液、 400微微莫耳(pm〇i)/公升的[1251]3，—卜BTA—〇溶液、丨微莫耳 (#mol)/公升的AySw。溶液，進行與前述（6)及（7)相同的作業’測跋射能量。所求得的放射能量作為背景放射能量，用在計算阻害率（以下，當作「BG」）。【0195] ⑻應用前述⑺及⑻所測定到之放射能量，藉由 ⑴：求出阻害率。 81 【0196】 200808795 【數學1-1】

B-BG A-BG xlOO {%) (1 — 1 ) [0 19 7] 所得到的_率轉換為正規分布的概率單位（prQbit)後之值，將該值相職待判定化合物濃度之對_出區線作細形、藉由最小平方法做成近織線。赫此鱗，放概量，在各待判定化合物無添加試劑的值變成—半時，求出各判定化合物的濃度，作為各化合物的靠害濃度（以下稱為「IC%值」）。將此值^為指標_，肢各彳_硝_錄蛋自（賴化.）親和性。【0198】合付取化合物_之丨〜值_麵表—之三。化合物〜1-5，任何一者均顯示不到⑽的IU值，具有比懸"〇素τ都還高的澱粉樣蛋白（、’工σ&頁顯m Τ」（邊木化AD親和性。從這個結果，、τ σ 〜卜5係具有良好殿粉樣蛋白（凝隼化ΑΑ ) _ 是，在化合物 I ΒΤΑ 0 A 6-Me-BTA>2 ΙΜργ (凝集化A A,)親和性。 j自W域蛋白【0199】【附表一之三】 82 200808795 附表一之三本發明化合物的IC5G%值實驗評定化合物 ICso% 値(nmol/L) 比較例1-2 3，-Ι-ΒΤΑ-0 10.1 比較例1-3 剛果紅 >1000 比較例1-4 硫黃素T >1000 比較例1-5 6-Me-BTA-2 25.4 比較例1-6 IMPY 0.8 實施例1-8 化合物1-1 1.4 實施例1-9 化合物1-2 0.9 實施例1-10 化合物1-3 1.8 實施例1-11 化合物1-4 0.9 實施例1-12 化合物1-5 55.4 [0200] (實施例1-13〜1-14、比較例1-7)使用辛醇（octanol)抽出法的分配係數之測定【0201] 使用一般所知的辛醇（octanol)抽出法測定得到之分配係數 (以下稱為「l〇gP<xtan〇l」）’作為化合物之腦血液障壁（brain blood barrier，以下稱為「BBB」）透過性的指標。 [0202] 辛醇（octanol) 2毫升中，加入含化合物p7 (實施例卜⑻ 及化合物1-8 (貫施例1-14)的溶液10微升、以及1〇毫莫耳/ 公升磷酸緩衝液（酸鹼值7· 4) 2毫升，攪拌3Q秒鐘。將混人、夜用低速離心機（2000轉/分，60分鐘）離心分離後，辛醇層與水層分別取1毫升，在自動小井·伽碼系統（auto n

Cii β 7 system ；型式：ARC-301B，Aloka公司製造）測計個別的放射能。利用所得到之放射能’從公式（1-2)，算出l〇gP〇ct_值。 83 200808795 【0203】【數學1-2】 lOS/octanol ^ 1 r . {辛醇層放射能讀數/水層放射能讀 ..............（1—2) [0 2 0 4] 將、、Ό果顯不於附表一之四。相關之l〇gPc^anQl值，無論化合物 1 7及化口物丨〜8，顯示為1〜3之間的值。關於可能通過BBB的一面已知係logPoctanoi值為1〜3之間的值（Douglas D·

DlSChm〇等人，J.Nucl.Med·，（1983)，24，頁 1030-1038)。從以上結果’顯示此二化合物，與IMPY相同，具有BBB通過性。 [0 2 0 5] 【表一之四】附表一之四本發明化合物之logPM-值實驗化合物 l〇gPoctanol f直比較例1-7 [1231] - IMPY 2.1 實施例1石二] 化合物1-7 2.1 實施例1-14 「化合物1-8 2.0 — [0206] (實施例1-15〜1-19、比較例1-8)使用高效能液相層析法（hplc) 的分配係數之測定。【0 2 0 7】藉由以下的方法，用高效能液相層析法（HPLC)測定分配係數（以下稱為「lOgPHPIX」），此lOgPHPLC，作為化合物之腦血液障壁 84 200808795 (BBB)透過性的指標，與一般所知的，在酸鹼值2〜 7.4範圍有相同的值，係有已知的值（？1^如〇[〇111]：^1^0等人， J· Med· Chem·，（2000)，43，頁 2922-2927)。 [0208] 首先，附表一之五所記載的各待判定化合物，溶解於含1〇% 二曱基亞砜（dimethylsulfoxide)之甲醇，作成1毫克/毫升的溶液，調製成試樣溶液。將該試樣溶液丨微升依照以下條件進行咼效能液相層析法（HPLC)，求出溶劑的溶出時間（t。）及化合物的溶出時間（tR)。 [0209] 【附表一之五】附表一之五各實驗相關之待判定化合物實驗待判定化合物 ~Ί 比較例1-8 ΙΜΡΥ 〜實施例1-15 Ifc合物1-1 — 實施例1-16 化合物1-2 —~^ 實施例I -17 化合物1-3 ~^ 實施例1-18 化合物1-4 ^ 實施例1_19 化合物1-5 ^ 【〇21〇】高效能液相層析法（HPLC)條件：管柱·· Prodigy 0DS (3)(商品名，phenomenex公司製造，尺寸：4.6X250毫米）移動相：50毫莫耳（mM)三乙胺磷酸（酸鹼值7· 2) /乙猜= 40/60之混合液 85 200808795 流速：0.7毫升/分鐘檢測器：紫外線可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）【02 11】利用所得到之t。及tR，從以下計算公式（1—3)求出各判定化合物之保留因子（retention factor;以下稱為「〖，Ηριχ」）。【0212】【數學1 -3】 HPLC = (tR — to) /to ............... ( 1-3) 【0213】另外，前述參考例I-8所合成之2-(4’ -羥基苯基)—β-[ΐ25ι] 峨味唾並[1，2-a]吡啶溶液（放射能濃度37 MBq/毫升）、及化合物1-6溶液（放射能濃度37 MBq/毫升），平均1〇微升各別地i 到預備好的辛醇2毫升中。然後各別的溶液中加入1〇毫莫耳/升的磷酸（酸鹼值7.4)2毫升。各溶液攪拌3〇秒後，以2〇〇〇轉/ 刀釦的條件進行離心60分鐘。分取辛醇相和水相各丨毫升，用自動小井·伽碼系統（autoweU · r system ;型式：就―3〇ΐβ，A咖

公司製造）測計個別的放射能。從所得到之放射能量，應用前述公式（1-2)算出i〇gP octanol ^[直 0 【0 2 14】 #接下來，將在化合物卜2及參考例卜9所調製的(4，—經土笨基）6峨味哇亚[1，2—a]吼唆溶液，各別地進行與前述相同之 86 200808795

HPLC分析’求出個別化合物相關之尤，HPIX

[0 2 15] 相對於化合物卜2及2_(4,，絲基)ι姊經如定相關之i〇gl〇K，舰，將化合物卜6、及2〜(4 :估:直線的斜率與y轴之交會點。利用這個值，假定^ 值和_PLC值在酸驗值7.2〜7.4是相等的，求出下歹 [02161 【數學1-4】 logPHPLc-0.96 (l〇glo^w) +,.59 ... (1^4) 【0217】應用就各待判疋化合物所求得之κ’，，依照前述計算公式 (1 -4) ’求出各判定化合物相關之1〇gpHpLc值。【0218】其結果顯示於附表一之六。如同本表所示，1〇§朽似值，無論疋化合物1-1〜1—5的任一個，均顯示1〜3之間的值，如同前述，在可旎通過ΒΒβ的化合物方面，i〇gpHPLC值係1〜3之間的值，已有報告指出（Douglas D· Dischino 等人，J.Nucl· Med·，（1983)，24, 頁1030-1038)。並且’如同前述i〇gpQctanc)1值和i〇gpHPIX值在酸驗值 7· 2〜7· 4有相等的值，已為人所知（Franc〇 Lombardo等人， J· Med· Chem·，（2000)，43，頁 2922-2927)。從以上結果，顯示化 87 200808795 口物I 1〜1〜5，係具有通過腦血液障壁（BBB)性質之物質。 [0219] 【附表一之六】附表一之六本發明化合物之lOgP·值 nm_ ^ 1-15 貫施例1-170 2Τ〇化合物 l〇gPHPLcf直 ΙΜΡΥ 化合物g 化合物1-5 2.1 2.0 2.1 1.9 1.9 1.8 貝也1 、20〜卜21、比較例I-9)腦部滲移性及廓清力的測定 (其一）【0221】用化合物1-7 (實施例1—2〇)及化合物1—8 (實施例1-21)，測定雄丨生威斯達(Wistar)麵的大鼠（了週大）相關之腦部放射能集積的隨時間之 1’匕。 [0222] 將化合物M (實施例1-20)溶解於含有10毫克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水、化合物u (實施例〗—21) /谷解於§有10耄克/宅升抗壞血酸（asc〇汁&如丨们的生理食鹽水、以及W述參考例I—7所調製之[I23〗]—ΙΜργ (比較例卜9)溶解於含有ίο毫克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水（放射能濃度20〜30MBq/毫升），所成之溶液各取〇· 〇5毫升， 88 200808795 分別從被硫苯妥（thi〇pental，一種短效麻藥）麻醉的前述大鼠 (7週大）的尾着脈注射進去體内。投與後2分鐘、5分鐘、3〇分鐘、60分鐘，從腹部大動脈抽血後，摘取腦部，用自動小井· 伽碼系統（autowell · rsystem)(型式·· ARC—3〇1B，A1〇ka 公司製造）測計腦的放射能（以下，在本實施例，以A表示），然後，測定腦的質量。又，將投與液稀釋1〇〇〇倍所成之溶液，取〇肩毫升，用同樣的方法測定其放射能量（以下，在本實施例，以β 表示）。應用這些測定結果，從下列公式（1—5)，#出在各解剖時間點上，腦的單位重量所相當的放射能缝量（％ID/g)。在各時間點，實施例卜20、及比較例I-9使用3隻動物進杆實驗；實施例1-21使用2隻動物進行實驗。 [0 2 2 3] 【數學1 -5】 %ID/g= {Α/( Βχ1000χ腦的質量）} χι〇〇 ···· (1-5) .......

[0 2 2 4】其結果顯示於附表-之七。如附表一之七所的集積，其制達即分鐘時，職林絲私咖/=问結果，化合物I-7及化合物卜8，和[Ι23 σ以固高的腦部滲移性及快速從腦部的廓清力。 4不/、有很 89 200808795 【0225】【附表一之七】附表一之七鼠）本毛月化&物靜脈注射後之腦部放射能分布率 (大 —貝方也例1-20化合物i_7 實施例1-21 物1-8 頁施例1-21 _化合衫【0226】 _S§Sj 1.〇Γ^ _當的放射能分布率（％ID/^ ._^分鐘後 30分鐘後 60分鐘後〜0.75 0.12 0.05~^ _ 0.75 0.18 0·1^~ 0.99 0.20 0.08^~ 化合物 (貝知例1-22)腦部澱粉樣蛋白描現的確認【0227】為了判斷本發明相關之化合物能否描現腦部澱粉樣蛋白，進行以下實驗。【0228】 (1) 將A石η。（胜肽研究所製造）溶解於磷酸緩衝液（酸鹼值4), # JC振盪72小時，得到}毫克/亳升之凝集A/3懸濁液（以下於本實施例，稱為「澱粉樣蛋白懸濁液」）。【0229】 (2) 在雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠（7週大）的單侧扁桃腺，庄射則述澱粉樣蛋白懸濁液25微升（相當25微克）；作為對照者，係另一侧的扁桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸鹼值I 4) 微升。注射澱粉樣蛋白懸濁液和磷酸緩衝生理食鹽水（酸鹼值7· 4) 1曰後，對大鼠進行體檢。 200808795 【0230】 (3)將化合物I-7溶解於含有1〇毫克/毫升抗壞血酸的生理食鹽水中，當作試樣溶液（放射能濃度32MBq/毫升）。將此溶液從尾靜脈注射到前述大鼠（投與4 : G. 5毫升，投與狀放射能：相當 16 MBq)。【0231】 (4)投與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機（型式：CM3〇5〇s，萊卡公司製造）製作成厚度1〇微米的腦切片。將該腦切片放在影像扳（imaging Plate)上使其曝光2〇小時以後，使用生物影像分析儀（Bioimaging analyzer，型式：ms_25〇〇，富士照相底片公司製造）進行圖像解析。一【0232】 ⑸使用生物影像分析儀進行前述圖像解析結束以後，藉由硫普素T做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：聰_型，仙〇n、公司製造；激發波長：棚〜440亳微米、檢測波長：47〇毫微做出影像，確搬粉樣蛋自錢切片城削情形（ + 二b)。心卞【0233】殿粉樣蛋自進人動的大I_㈣彳目社自輔線攝影 (autoradiogram)及硫黃素T染色的影如该附圖所示像顯示於附圖一之十，在注入J又粉樣蛋白的—側q桃腺，看$_的 200808795 放射能集積。π，A _ 对>〜 *欠射能木積部位的硫黃素τ染色的結果，確粉樣蛋白存在。另-方面，在注射生理食鹽水。纟和其他部位比較，無法確認有意義的放射能集積。這们、、、σ果來；t ’化合物卜7，具有在顧澱雜蛋白集積的性能，顯示有描現出腦内澱粉樣蛋白的能力。【0 2 3 4】 (實^例卜23〜卜26)基因逆向變異測試（reverse mutation test) 【0 2 3 5】為了調查化合物卜卜化合物1-2、化合物1-4及化合物1-5 的基因突轉顯發性，使絲鼠傷轉g (油仏的TA98及TM⑽’進行基因逆向變異測試（以下稱為「Ames試驗」）。 [0 2 3 6] 係在無添加S 9 mix及添加S 9 mix的情形來實施。陰性對象，係使用二甲基亞颯；陽性對象，在無添加s 9 mix的情形日寸，使用2-(2-聯糠醯)-3-(5-硝基-2-聯糠醯）丙烯醯胺 (2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acryl amide)，在添加 S 9 mix的情形時’使用2-氨基蒽（2-aminoanthracene)。【0 2 3 7] 92 200808795 試驗用板（Plate) _她的添加量，化合物卜！及化合物 1-5方面’以125G微克/板做為最高用量，作成7種用量（公比為)）。化合物1-2及化合物卜4方面，以漏微克/板做為最高用量’作成7麵量（公比為3)。被驗物質和試驗g株（TA98或 TA100)或者被祕負和s 9 _和試驗菌株混合後，在用洋菜康做的試驗贿上的培養基上重複絲，於抓培養48小時。判斷的方法係藉由#异培養後的板上蝴的基因逆向變異群落 (colony)數來實行，基因逆向變異群落數顯示陰性對照的2倍以上之值、更進而依存濃度而增加的情形，作為陽性。【0238】其結果顯不於附表一之八。關於化合物Η、化合物卜2、化口物1-4及化合物卜5處理群相關的基因逆向變異群落數，任一囷株和S 9 mix添加之有無、及被驗物質添加量均無關係，係未達陰性對照物質處理群的2倍。從以上之結果，化合物Η、化合物1-2、化合物1-4及化合物〗_5判定為Ames陰性，任何一者均可判斷並無基因突然變異誘發性。【0239】【附表一之八】 93 200808795 附表一之八 Ames試驗結果化合物致突變性 '~~ 無添加S9mix 添加S9mbc TA98 TA100 TA98 TA100~~ 實施例1-23 化合物1-1 陰性陰性陰性實施例1-24 化合物1-2 陰性陰性陰性實施例1-25 1合物1-4 陰性陰性陰性實施例1-26 化合物1-5 陰性 Γ陰性 S1 ~~ S5 【0 2 4 0】 (實施例1-27)6-三丁基甲錫烷基-2-[4’ -(2” -氟乙氧基）苯基] 咪唑並[1，2-a]吡啶的合成【0 2 4 1】在參考例1-3所得到之6-溴-2-[4’ -(2” -氟乙氧基）苯基] 口米唾並[1，2-定（6-bromo-2-[4’ - (2” -fluoroethoxy) phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine) 88 毫克（相當〇· 260 微莫耳）溶解於10· 0毫升二嗯烧（dioxane)，加入三乙胺2· 0毫升後，再加入雙（三丁基錫）0.20微升（相當0· 39毫莫耳）和四個（三苯基膦）化把（tetrakis (triphenyl phosphine)pailadium(O)) 20· 1 毫克（催化劑數量）。將反應混合物在90°C攪拌9小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography ;溶離液：己烧 / 醋酸乙酯= 4/1)加以精製，得到6-三丁基曱錫烷基-2-[4’ -(2” -氟乙氧基）苯基]味嗤並[1，2-a]°比咬（6-tributylstannyl -2-[4’ -(2” -fluoroethoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine) 71·6毫克（相當0·131微莫耳）（附圖一之十三、作業一）。 94 200808795 【0 2 4 2】所得到之6-三丁基甲錫烷基—2-[4, -(2，，-氟乙氧基）苯基] 咪唑並[1，2-a]吡啶的核磁共振（NMR)測定結果（内部標準物質：四曱基硅烧[七6廿&1116仕^1311&116])，如下所示。【0243】使用的核磁共振裝置：J醒-ECP-500 (日本電子公司製造） 4-歷（溶劑：重氯仿、共振頻率：5〇_z)·· 57· 97 ( s，1H )， 7· 90 ( d，/ = 8· 7 Hz，2H )，7· 58 ( d，/ : 8· 7 Hz, 1H )， 7· 14 ( d，/ = 8· 7 Hz，1H )，6· 99 ( d，/ = 8· 7 Hz，2H )， 4· 77 ( dt，/= 47· 2，4.1 Hz，2H )，3· 99 ( dt，/= 28· 0，4· 1

Hz，2H ) ’ 1. 59-1· 53( m，6H )，l· 39—i· 32 ( m，βΗ )，！· r 1〇 (m，6H ) ’ 0· 92 ( t，/ = 7· 3 Hz，9H )。 [0244】 13C-NMR(溶劑··重氣仿、共振頻率：5〇〇MHz): 6158· 3，145. 6， 144· 9 ’ 131· 2 ’ 130· 0 ’ 127· 4 ’ 121· 9，116· 9，114· 9，1〇6· 4， 82.6，81.3，67.2，29· 0，27.3，13·6，9 8。【0245】 (實施例1-28)2-[4’-(2”〜氟乙氧基)苯基]-6—[1231]峨_味唾並[1，2-8]°比咬的合成【0246】 6-三丁基曱錫:¾基-244-氟乙氧基)苯基] 味嗤並 95 200808795 [1，2-a]吨啶的甲醇溶液（濃度1毫克/毫升）35微升中，加入1 莫耳/升之鹽酸1〇〇微升、614MBq的[1231 ]碘化鈉（容量為ι〇〇微升）、1毫莫耳/升之碘化鈉溶液10微升、10%(W/V)過氧化氮2〇微升。將該混合液在5〇°c加熱1〇分鐘後，與實施例1—2相同條件的咼效能液相層析法（High performance liquid chromat〇graphy;HPLC)，將 2-[4’ -(2” -氟乙氧基）苯基]—6—[，] 碘味嗤並[1，2-a]吡啶的析離部份（fracti〇nation)分離取出，得到2-[4, -(2，，-氟乙氧基）苯基]-6-!；123：!]碘咪唑並口々—^吡啶。 [0 2 4 7] 於該析離部份加入水10毫升，所形成之溶液流過逆相管柱 (商品名：Sep-Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters 公司製造，充填劑之充填量：130毫克）加以沖提，將2—[4，-(2，，— 氣乙氧基）苯基]-6-[1231]蛾咪唑並[i，2-a]n比啶吸附捕集於該管柱。用1毫升水洗淨該管柱後，以乙醇作為沖提液，將 2一[4 -(2” -氟乙氧基）苯基]—6-[1231]硬味，坐並[u—a]吼σ定溶出。所得到之放射能量在剛合成時係64MBq ;又，用下列條件進行薄層色層分析，其放射化學的純度係97. 〇%。【0 2 4 8】薄層色層分析之分析條件：薄層色層分析板：Silica Gel 60 F254 (商品名，此此公 96 200808795 司製造）展開相··氯仿/甲醇/三乙胺= 100/1/2 檢測态：Rita Star (商品名，raytest公司製造）【0 2 4 9】 (貫施例I-29、比較例1-1〇)使用辛醇（octanol)抽出法的分配係數之測定 [0250] 實施例1-28所調製之化合物1-9的二乙基醚溶液（實施例 I-29)及[123I]-IMPY的二乙基醚溶液（比較例I—1〇)，分別用含 10耄克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水稀釋之，將放射能濃度調整至20〜30MBq/毫升。調製完成之試樣溶液各取 10微升，分別加到2毫升辛醇（octanol)中，然後加入1〇毫莫耳/公升填酸緩衝液（酸鹼值7· 4) 2毫升，攪拌3〇秒鐘。將混合液用低速離心機（2000轉/分，60分鐘）離心分離後，辛醇層與水層分別取1毫升，在自動小井·伽碼系統（autowell · 7 system ;塑式· ARC-301B，Aloka公司製造）測計個別的放射能。利用所得到之放射能，從公式（1-6)，算出iogPM-值。【0251】【數學卜6】 l〇g/^-i =l〇gi〇 {辛醇層放射能讀數/水層放射能讀數} ............ (1 - 6) 97 200808795 【0252】將結果喊不於附表一之九。丨〇gP〇 ctanol 值，在化合物1-9方面，顯示為1〜3之間的值。關於可能通過BBB的化合物方面，已知其 logP〇ctan〇i值為 1 〜3 之間的值（Douglas D· Dischino 等人， J.Nucl· Med·，（1983)，24，頁 1030-1038)。從以上結果，顯示化合物I-9，與IMPY相同，係具有BBB通過性之化合物。【0253] 【附表一之九】附表一之九本發明化合物之logP⑽_值貫fe 化合物 l〇§Poctanol f障比較例1-10 [123Ι]-ΙΜΡΥ 2.1 實施例1-29 化合物1-9 2.1 — 【0 2 5 4】 (實施例1-30、比較例Ι-Π)腦部滲移性及廓清力的測定 (其二）【0255】利用化合物1-9，測定雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠（7 週大）相關之腦部放射能集積的隨時間之變化。【0256】將化合物1-9 (實施例1—3〇)、以及在前述參考例所調製之 [123ΙΗΜΡΥ (比較例I-11)，分別溶解於含有1〇毫克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水（放射能濃度2〇〜31MBq/ 笔升），調製成減，所紅驗各的紐，侧從被硫苯 98 200808795 安（th1〇pe_，一種短效麻藥）麻醉的威斯達大以7週大）的尾靜脈注射進去體内。投與後2分鐘、5分鐘、3()分鐘，分鐘，從腹部大動脈抽血後’摘取腦部，測定腦的質量。然後，用單頻刀析儀（single Channel analyzer :型號：sp—2〇，應用光研工業公司製造）測計腦的放射能（以下，在本實施例，以A表示）。又’用同樣的方法败殘留全身之放射能量（以下，在本實施例，以B表示）。翻她狀結果，從下列公式（ι—?)，算出在各解點上，腦的單位質量所相當的放射能分布率（仙^)。還有，在各時間點’係使用3隻動物進行本實驗。【0 2 5 7】 ' %ID/g= {Α/(Βχ腦的質量）} χι〇〇 ......... 【0 2 5 8】 U—7) 其結果顯示於附表—之十。如附表_ 和Γ23Ι]-IMPY相η — 斤不’化石物1-9, 能集積，其翻達2分㈣時點，顧、魏高的放射結果一性及快速從腦部的廓清力。 7如財很關腦部滲移 [0259] 【附表一之十】附表一之十化合物1-9靜脈注射後之腦部放射能分布率 99 200808795 (大鼠）化合物實施例1-30 比較例1-11 化合物1-9

[123I]-IMPY

[0 2 6 0] 2分鐘後 0.72 1.19 能集 _ 量—(™ / g 7 5分鐘後 30分鐘後 60 0.49~~ ------- 0.07 0.02^ _097 0.23 0Ό9 ^〜 (實施例1-31)腦部殿粉樣蛋白描現的確認 [0 2 6 1] (1) 將A知2 (和光純藥工業製造）溶解於碟酸緩衝液（酸驗值 7. 4) ’在37°C振盪72小時，得到i毫克/毫升之凝集^懸濁液 (以下於本貫施例，稱為「澱粉樣蛋白懸濁液」）。 [0 2 6 2] (2) 在雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠（7週大）❸單侧扁桃腺，注射前述驗樣蛋白_液2· 5微升（相當25微克）；作為對照者’係另一側的爲桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸鹼值7. 4) 2· 5微升。注射殿粉樣蛋白懸濁液和磷酸緩衝生理食鹽水（酸驗值 7· 4) 1日後，對大鼠進行體檢。 [0 2 6 3] (3) 將化合物1—9溶解於含有1Q毫克/毫升抗壞血酸的生理食鹽水中’當作試樣溶液（試樣溶液之放射能濃度21_/毫升）、調製實施例1-3卜將此溶液_硫苯妥（她师⑹，—種短效麻藥）麻醉的前述大鼠的尾靜脈注射到大鼠_ (投與量：〇· 5 笔升，投與後之放射能：相當丨丨〜15 。 100 200808795 [0264] (4) 投與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機（型式：CM3〇5〇s，萊卡公司製造）製作成厚度1G微米的腦切片。將該腦切片放在影像板（imaging plate)上使其曝光2〇小時以後，使用生物影像勿析儀（Bioimaging analyZer，型式：MS_25〇〇，富士照相底片公司製造）進行圖像解析。【0 2 6 5】 (5) 使用生物影像分析儀進行㈣圖像解析結束以後，藉由硫黃素T做病理染色、使用螢麵微鏡（型式·獅⑽―卩型，紙如公司製造，激發波長：4〇〇〜44〇毫微米、檢測波長：47〇毫微米）做出影像，確認殿粉樣蛋白在該切片上沉積的情形（附圖一之十四）。【0 2 6 6】澱粉樣蛋白進入腦内的大氣的腦切片相關之自動射線攝影 (aut〇radiogram)及硫黃素了染色的影像顯示於附圖一之十四。如該附_示，投與化合物卜9的方面，纽續粉樣蛋白的一側之扁桃腺，看到明確的放射能集積；另—方面，注射生理食▲鹽水的-側之扁桃腺，和其他部位比較，無法看到有意義的放射能集積。又’根據自動射線攝影來看，殺粉樣蛋白注入部位以外’幾乎看不到放射能集積。還有，從硫黃素T染色的結果，在放射能集積部位有殿粉樣蛋白存在，是可以確認的（附圖一之十 101 200808795 四）。從以上結果來看，化合物1—9，具有集積於腦内澱粉樣蛋白的性能，顯示有描現出腦内澱粉樣蛋白的能力。 [0 2 6 7] (實施例1-32)染色體異常試驗 [0268] 為了探討化合物1-4有無染色體異常誘發性，採用中國倉鼠肺部纖維母細胞株（Chinese hamster fibroblast ceii line isolated from the lung ; chl/IU細胞），用短時間處理法之邠無添加及S9添加培養㈣、及連續處理法之24小時纟、列，實施染色體異f試驗。被驗㈣的添加量，在全部的培養系列中，做成1.2、0.6、0.3、0.15毫克/毫升之4種用量。 [0 2 6 9] 帶有染色體異常的細胞之出現頻率，和陰性對照群比較，明顯地提高’並且，確認具有用量储性的情形時；或者，單獨用量就明顯地提高，並且，確認有再出離的情科，欺為陽性，除此之外，判定為陰性。 [0 2 7 0] 試驗的結果，祕合物卜4處_的全部培養_方面，具有構造異核者數的異常（倍數體）的細胞之出現解，和陰性對照群是_的程度H面，各培養系有構造異物象出辦物σ。從=之結 102 200808795 果’可以判定該試驗條件下之化合物I-4之染色體異常誘發性係陰性。 [0 2 7 1] (實施例 1-33)微核試驗（Micronucleus test) [0272] 為了探討化合物1-4的生體内（in vivo)致突變性 (mutagenicity)，採用Crlj:CD1(ICR)品種的雄性老鼠的骨髓細胞，調查具有微核的多染性紅血球（以下稱為丽pcE)的誘發性。【0 2 7 3】 " 试驗的用量設定為〇毫克/公斤（陰性對照群）、、咖、 1000及2000毫克/公斤（被驗物質群）。單次經口投與後％小時及48小時之後，將老鼠殺死，製作骨齡片標本觀察。又。在^ 性對照群，單次腹腔内投與2毫克/公斤的M 將老鼠殺死，製作骨赌片標本觀察。【0 2 7 4】 β各投與群相關之具有微核的朦CE的出現頻率，被破定· 里依存!·生而〜加、或與陰性對照群比較，在統計上有意義的择口’這樣的情形時，判定為陽性，除此以外 : 群之間、或在各群間，藉域时特森㈤coxon) 103 200808795 的順位和檢測’實施有意義差的檢測，做為統計學上的分析。並且’有意義的標準係各自的危險率係不及5%或不及1%。【0 2 7 5】試驗的結果’被驗物質群之有微核丽pCE的出現頻率、以及相對於RBC & PCE的比率，和陰性對照群比較，無法發現有意義的統計學上的差異。另―方面，陽性對照群之有微核MNpcE的出現頻率’和陰性對照群味，财意義地增加。從社結果，在 K驗條件下’對於老鼠骨趙細月包，因為化合物卜4不被認為有 U核誘發作用，所以本被驗物質的致突變性（生體内）判定為陰性。 $ 【0276】 (實施例II) 關於以下的實施例，難實驗的各化合物的名稱，如附表二之一所示。 104 200808795 [0 2 7 7] 【附表二之一】附表二之一化合物名稱常用名化合物II-1 2-[4’ -(2，，-羥基乙氧基)苯基]各[1231]碘咪唑並[l，2_a]吡啶 (2-[4? -(2" -hydroyethoxy)phenyl] -6-[,23I] iodo imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物II—2 2-(4’ -乙氧基苯基)-6-Π]碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[123I] iodo imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物Π-3 2_[4’ -(2” -經基乙氧基)苯_各碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(2" -hydroyethoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物II—4 2-[3’ -(2” -經基乙氧基)苯基]-6-ΓΙ]碘咪唑並[l，2-a]嘧啶 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[123I]iodoimidazo[l，2-a]pyrimidine) 化合物II-5 2-[3’ -(2” -經基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -hydroxyethoxy)phenyl] -6_iodo imidazo[l，2-a]pyridine ) 化合物II 一 6 2-[4’ -(3” -經基丙氧基)苯基]各[1231]碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4，_(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[i23I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物Π—7 2- [4 -(3 -羥基丙氧基)苯基]-6-碘咪n坐並[1，2-a] D比D定 (2-[4 -(3 -hydroxypropoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l,2-a]pyridine) [0 2 7 8] (實施例II-1)2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1,2-ah比咬（非放射性峨化合物）之合成 [0 2 7 9] 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。將8· 18公克4，一羥基乙醯苯（4’ -hydroxyacetophenone)(相當60· 0毫莫耳）溶解於50毫升醋酸乙醋和5〇毫升氣仿（chl〇r〇f〇rm)的混合液中，將該溶液再加人前㈣驗巾，進行加細流。5小時讀，將反應液冷部至室溫，進行過濾，將魏減壓濃縮之。殘渣溶解於酷酸乙酯，加人活性碳進行脫色後，縣錄、將其濃縮。所得到 105 200808795 的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash Siiicagel column chromatography)(溶離液：氯仿/甲醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2-溴-4，基乙 g篮苯（2-bromo- 4’ -hydroxyacetophenone) 7· 25 公克（相當 33 7 毫莫耳）（附圖二之一、作業一）。 [0 2 8 0] 將2-溴-4，-羥基乙醯苯441毫克（相當2.0毫莫耳）和2〜氨基-5-硪°比咬（2-amino-5-iodopyridine) 449 毫克（相當 2 〇毫莫耳）溶解於15毫升乙腈（acetonitrile)中，在11〇。〇油浴加熱回流5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 1〇毫升飽合碳酸氫納溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得别2-(4 -經基苯基)-6-蛾味嗤並 (2一（4’ -hydroxyphenyl)-6-iodoimidazo[l，2-a]pyridine) 526 毫克（相當1· 56毫莫耳）（附圖二之一、作業二）。【0 2 8 1 】另一項，將2-溴乙醇（2-1^〇111〇6也&11〇1)2.50公克（相當 2〇· 0毫莫耳）和咪唑（imidazole) 2· 72公克（相當40· 0毫莫耳）落解於二甲基甲醯胺（dimethyl formamide ; DMF)中，冷卻至〇 106 200808795 C後’加入特-丁基二苯基氯石圭烧（t-butyldiphenyl chlorosilane ; TBDPSC1) 5· 50 公克（相當 20. 0 毫莫耳）。將反應混合物在室溫中攪拌18小時以後，加入飽和氣化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯= 10/1)進行精製，得到卜溴-?^特丁基 — ^*f^^^*)&^(l-bromo-2-(t-butyldiphenylsiloxyl) ethane) 7· 04公克（相當19· 4毫莫耳）（附圖二之一、作業三）。 [0282] 將2-(4 -經基苯基)—6-硤味哇並[1，2-a]n比咬200毫克（相當0· 595毫莫耳）溶解於3· 0毫升二甲基甲酸胺中，加入247毫克（相Μ 1· 79¾莫耳）碳酸钟之後’再加入1—漠—2—(特—丁基二本基曱石圭烧氧基）乙烧（1-bromo-2-（ΐ-butyldiphenylsiloxyl) ethane) 259毫克（相當〇· 714毫莫耳）。將反應混合物在9〇°c攪拌2小時以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3 次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用石夕凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烧/醋酸乙酯= 2/1)進行精製，得到2-[4，-(2，，-特-丁基二苯基曱硅烧氧基乙氧基）苯基]-6-峨味峻並[1，2-8]。比唆 (2-[4 -(2 -t-butyldiphenylsiloxyl ethoxy) phenyl]-6-imidazo[l，2-a]pyridine) 368 毫克（相當 0· 595 毫莫 107 200808795 耳）（附圖二之一、作業四）。【0283】將2-[4，-(2” -特-丁基二苯基曱娃烧氧基乙氧基）笨基]-6-碘咪唑並[na]吼啶368毫克（相當〇· 595毫莫耳）溶解於1· 0毫升四氫呋喃（tetrahydrofuran)中，加入1· 〇莫耳/升的氟化四丁基銨（tetrabutylammonium fluoride ; TBAF)之四氕咬喃溶液0. 7毫升。在室溫下擾拌2小B植，加入氯化銨水溶液，繼續加入水5. G毫升和乙腈2. G毫升，分別過濾、析出_殿物。過濾分別出來的沉澱物依照水、乙腈的順序加以洗淨，得到 2 [4 (2 -备基乙氧基）苯基]-6-蛾咪唾並[1，2~3]吼0定 (2-[4， -(2” -hydr〇yethoxy)phenyl]-6-iodo imidaZ0[i，2-a]pyridine) 226 毫克（相當〇 595 毫莫耳）（附圖二之一、作業五）〇 [0 2 8 4] 所得到之2-[4’ -(2” -絲乙氧基）苯基]|峨味。坐並 [1，2-aM领核磁共振（畴標準㈣：四甲基魏）測定結如下所示。 ’ 【0 2 8 5】 i使用的核磁共振裝置：勝ECP-5GG (日本電子公司製造） OMR G合^ ·重二甲基亞礙、共振頻率：5咖z):占 (s’1H)’u(s，1H)’7.87(d，/=8.7Hz，2H)，7m6 108 200808795 (m，2H )，7· 04 (d，/ = 8· 7 Hz，2H )，4· 04 ( t，/ = 4· 6 Hz，2H )，3· 73 ( t，/ = 4· 6 Hz, 2H )。 [0 2 8 6] 13C-NMR(溶劑··重二曱基亞颯、共振頻率：500MHz) ·· 58. 9， 143· 0，142· 4，133· 5，131. 5，127· 1，124· 4，116· 7，114· 8， 108·卜 76·7，69·5，59·4。 [0 2 8 7] (實施例11-2)6-三丁基曱錫烷基—2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-蛾味嗤並[1，2-定 (6-tributylstanny卜2-[4，-(2，，-hydroxyethoxy)phenyl]-6- iodo-imidazo[l，2-a] pyridine)之合成 [0 2 8 8] 在實施例II-1所得到之2-[4，-(2，，-羥基乙氧基）苯基]一6— 蛾口米嗤並[1，2-定100耄克（相當〇· 263毫莫耳）溶解於4. 〇毫升二噁烷（dioxane)，加入三乙胺2· 〇毫升後，再加入雙（三丁基錫）0· 20耄升（相當0· 39毫莫耳）和四個（三苯基膦）化在巴 (tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(0))20· 1 毫克（催化劑數量）。將反應混合物在9(TC攪拌21小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法（flashsilicagel column chromatography ;溶離液：己烷/醋酸乙酯=1/2)加以精製，得到6-三丁基甲錫烷基-2-[4 ‘-(2 羥基乙氧基）苯基] 109 200808795 -6-蛾咪唾並[1，2-a]n比咬 (6-tributylstannyl-2-[4J -(2^ -hydroxyethoxy)phenyl] -64〇(1〇-—(1細[1，21]敗1^_)75.3毫克（相當〇.139毫莫耳）（附圖二之二、作業一）。 [0289] 所得到之6-三丁基甲錫烧基—2-[4 ‘—(2 “―經基乙氧基）笨基]-6-蛾咪唑並[1，2-ahb咬的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅烷）測定結果，如下所示。得G打之6 —卜"7、、千小只夕二小―2—〔4，一~(2，，一匕卜、口丰工卜丰、>)7 工二》H UV〔1，2 —a〕gw 0NMR測定結果（内部標準物質：于卜、以下(7)通下态〇亡。 [0290] 使用的核磁共振裝置：勝Ecp_5⑼（日本電子公司製造） H-輯溶劑：重氯仿、共振頻率：漏Hz) :们⑽（$ ifI )， U9 ( d，/= 8.7 Hz，1H )，7.75 ( s，1H )，7.5 d / = 8.7Hz，1H)，7.15(d，/=8.7Hz，1H)，6 98 (du.7

Hz，1H)’4.13( t，/=4.6¾ 2H)，3.99( t，/=46Hz， 2H)，2.63(S，SH)，1.64—1.51" 6H)，U6(sextet，/ = 7.3 Hz, 6H )^1.19-1. 〇6 (m5 6H ) , 〇. 92 ( t j ^ 9H )。 · 110 200808795 [0291] 13C-丽R(溶劑：重氯仿、共振頻率：500MHz): 5 158· 6，145· 7， 145· 0，131· 2，130. 0，127. 4，127. 2，121· 9，116. 9，114· 8， 106· 4，69· 3，61· 4，29· 0，27· 3，13· 7，9· 8。 [0292] (實施例11-3)2-[4’-(2”-羥基乙氧基）苯基]-6-[1231]碘咪唑並[1，2-8]吼口定 (2-[4’ -(2” -hydroxyethoxy)pheny 1 ]-6-[123I ] iodo imidazo[l，2-a]pyridine)之合成 [0293] 將6-三丁基曱錫烧基-2-[4’ -（2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於曱醇/二曱基亞砜的混合溶液（混合比例9 : 1)中（濃度為1毫莫耳/毫升），取該溶液6〇微升，加入1毫莫耳/升的鹽酸150微升、1毫莫耳/升的碘化鈉15微升、 2?4MBq的[1231]碘化鈉250微升、l〇%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液在50°C靜置1〇分鐘後，依照以下條件的高效能液相層析法（HPLC)將2-[4’ -(2” -經基乙氧基）苯基]—6—硬咪唾並 [1，2-a]吡啶（2-[4’ -（2” -hydroy ethoxy) Phenyl] —6—[巧] iodo imidazo[l，2-a]pyridine)的析離部份分取出來。【0 2 9 4】高效能液相層析法（HPLC)條件： 111 200808795 蓄柱· Phenomenex Luna C18 (商品名，Phenomenex 公司製造；尺寸：4.6X150毫米）移動相·· 〇·1%三氟乙酸/乙腈=20/80 — 〇/1〇〇 (17分鐘）流速：1· 0毫升/分鐘檢測器：紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及放射線檢測器（ray test公司製造、STEFFI型） [0 2 9 5] 於该析離部分加入水1〇毫升後，把該液體放入逆相管柱（商界名· Sep-Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters 公司’充填劑之充填量：145毫克）中沖提之，將2-[4’ -(2” -難基乙氧基）苯基]-6-[1231 ]峨味唾並[1，2-a]吼咬吸著捕集於該管杜。用1耄升水洗淨該管柱後，再用1毫升二乙基醚沖提，使 2-[4 (2 -赵基乙氧基）苯基）苯基]_6—[123ι]峨口米。坐並[1，2一a] 吡咬溶出，所得到的化合物之放射能量係22MBq (在剛合成後）。又’依據以下條件’用薄層層析法（TLC)測定時，其放射化學純度係97· 0%。【0 2 9 6】薄層層析法（TLC)分析條件·· TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造）展開相：氯仿/曱醇/三乙胺= 100/1/2 檢測态：Rita Star (商品名，raytest公司製造） 112 200808795 【0 2 9 7】 (實施例II-4) 2-(4’ -乙氧基苯基)-6-峨咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-(4，-ethoxy phenyl) -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性碘化合物）之合成【0 2 9 8】溴化銅（CuBn) 2. 72公克（相當12· 2毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 30毫升，使其懸濁。加入4，—羥基乙醯苯（4’ -hydroxyacetophenone) 1· 00 公克（相當 6· 09 毫莫耳），進行加熱回流。3小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，將其濃縮。所得到的粗生成物’用石夕凝膠管柱色層分析法（silicagel column chromatography)(溶離液：己烷/醋酸乙酯= 加以精製，得到2-溴-4’ -乙氧基乙醯苯（2-bromo-4’ -ethoxy acetophenone) 1· 20公克（相當4· 94毫莫耳）（附圖二之三、作業一）。 [0 2 9 9] 將2->臭-4 -乙氧基乙醯苯1· 20公克（相當4· 94毫莫耳）和 2-氨基-5-蛾°比咬（2-amino-5-iodopyridine) 1·〇9 公克（相當4. 95毫莫耳）溶解於20毫升乙腈（acetonitrile)中，在110 C油浴加熱回流1. 5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後’用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之 113 200808795 粗結晶懸浮於10毫升水和5毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約20毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動1〇分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燦，得到2-(4，-乙氧基苯基)—6-碘咪唑並[;l，2—&]吡啶 (2、（4, _ethoxyphenyl)-6-i〇doimidazo[l，2-a]pyridine) 1· 64 公克（相當4· 50毫莫耳）（附圖二之三、作業二）。【0300】所得到之2-(4，-乙氧基苯基)—6—碘咪唑並[丨，2-a]吡啶的核礤共振（内部標準物質：四曱基硅烷）測定結果，如下所示。【0301】使用的核磁共振裝置：J丽-ECP-500 (日本電子公司製造） Η-NMR (溶劑：重二曱基亞砜、共振頻率：5〇〇MHz):⑽〇6 (s，1H )，8· 38 ( s，1H )，7· 86 ( d，/二 8· 7 Hz，2H)，7· 77-7· 57 (叫 2H )，7· 06 (d，8· 7 Hz，2H )，4· 1〇 ( q，/= 6· 9 Hz， 2H ) 5 1.36 ( t5 /= 6. 9 Hz, 3H ) 〇【0302】 13 C-NMR(溶劑：重二曱基亞砜、共振頻率：5〇〇MHz): 5159.3， 4l· 1 ’ 140· 3，135· 9，132· 0，127· 3，122.1，115· 3，114. 9， 5 ’ 78· 6，63· 2，14· 5。【0 3 0 3 】 (貫施例II-5) 6-三丁基曱錫烷基_2—(4，—乙氧基苯基）咪唑並 114 200808795 [1，2-a]11 比口定 (6-1ributy1stanny1-2-(4J -ethoxypheny1)imidazo[1, 2-a] pyridine)之合成 [0 3 0 4] 在實施例Π-4所得到之2-(4’ -乙氧基苯基)—6-蛾味唾並 [1，2-&]°比咬 (2-（4’ -ethoxyphenyl)-6-iodoimidazo[l，2-a]pyridine) 364 毫克（相當1· 00毫莫耳）溶解於4· 0毫升二噪烧（dioxane)，加入三乙胺2毫升後，再加入雙（三丁基錫）〇· 76微升（相當1. 5毫莫耳）和催化劑數量之四個（三苯基膦）化鈀（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 76· 3毫克。將反應混合物在9〇°C攪拌 23小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速矽凝膠管柱色層 π 析法（flash silicage 1 column chromatography ;溶離液：己燒/醋酸乙酯= 5/1)加以精製。得到β—三丁基甲錫烷基—2_(4，一乙氣基本基）味唾並[1，2-8]吼咬（6-tributylstannyl 2 (4 -ethoxy phenyl) imidazo [l，2-a] pyridine) 331 毫克 (相當〇· 628微莫耳）（附圖二之四、作業一）。【0 3 0 5】所得到之6-三丁基曱錫烷基—2—(4，-乙氧基苯基）咪唑並 [1，2-a]吡啶的核磁共振（内部標準物質：四曱基硅烷）測定結果，如下所示。 115 200808795 [0 3 0 6] 使用的核磁共«置：顧―EGp—5⑽（日本電子公司製造）屯—臓(溶劑:重氣仿、共振頻率:5〇〇·):占7· 96 ( $ ， 7. 88 ( d，/: 8· 7 Hz，2H)，7· 74 ( s，1H)，7· 58 ( d，8 7 Hz，1H) ’ 7.14 ( d，/ = 8· 7 Hz，1H)，6· 96 ( d，/ = 8 7 Hz 2H)，4· 07 ( q，/= 6· 9 Hz, 2H)，l· 63—1· 49 ( m，βΗ)，l 43 (七 / 二 6· 9 Hz，3H)，1· 39-1· 31 ( m，6H)，L 18—i 〇4 ( m，昍）， 0· 90( t，/ = 7· 3 Hz，9H )。 [0 3 0 7] 13C-丽R(溶劑：重氣仿、共振頻率：5〇(MHz) ·· 59. 〇，丨45 7， 145. 2，131· 2，130·卜 127· 4，126· 7，121· 9，117· 0，114 8， 106· 4 ’ 63· 6 ’ 29· 1，27· 4，15. 〇，13· 8，9· 9。 [0 3 0 8] (實施例II-6) 2~<4，-乙氧基苯基咪唑並[丨，吡啶（2-(4, -ethoxy phenyD^-pq ]iodo imidaz〇[1，2—a] pyridine)之合成 [0 3 0 9] 將6-三丁基甲錫烷基-2-(4，-羥基苯基)咪唑並[i，2-a]吡咬溶解於曱醇/二曱基亞砜=9/1的混合溶液60微升中（濃度為 1毫莫耳/毫升），加入2毫莫耳/升的鹽酸9〇微升、1毫莫耳/ 升的碘化鈉15微升、436MBq的[1231]碘化鈉1〇〇微升、i〇%(w/v) 116 200808795 過氧化氫15微升。將該混合液在5〇ΐ靜置1〇分鐘後，依照以下條件的高效能液相層析法（HPLC)將2-(4，-乙氧基苯基)-6—[123ι] 峨十坐並[1，2-a]咖定（2-(4’ -ethoxy phenyi)-6-[1231 ]iodo imidazo[l，2-a] pyridine)的析離部份分取出來。【0310】高效能液相層析法（HPLC)條件：管柱：Phenomenex Luna C18 (商品名，Phenomenex 公司製造；尺寸：4.6X150毫米）移動相· 〇· 二氟乙酸/乙腈— Q/10Q ( 17分鐘）流速：1.0毫升/分鐘檢測器··紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及放射線檢測器（raytest公司製造、STEFFI型）【0311】於及析離部分加入水1〇毫升後，把該液體放入逆相管柱（商品名·· S，Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters 公司製造’充填劑之充填量：145毫克）巾沖提之，將2—(4, _乙氧基苯基)—鬥]蛾咪唑並[1，2-a]吼啶吸著捕集於該管柱。用i 宅升水洗淨該管柱後，再用丨毫升二乙基醚沖提，使2-(4,—乙氧基苯基)—6—[⑵1]碘咪唑並[1, 2-a]吡啶溶出，所得到的化合物之放射能量係8_q (在剛合成後）。又，依據以下條件，用薄層層析法（TLC)進行分析時，其放射化學純度係狀〇%。 117 200808795 [0312] 薄層層析法（TLC)分析條件： TLC破璃板：silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造）展開相：氯仿/甲醇/三乙胺= 100/1/2 檢測态：Rita Star (商品名，raytest公司製造）【0313】 (參考例II-1) [123I]-IMPY的合成【0314】為了當作logPoctanol之測定及腦部集積性相關之研究的比較例，依照以下方法，合成[123I]-IMPY。【0315】依照文獻〔Zhi-PingZhuang 等人，J. Med. Chem，2003, 46, 頁237-243〕記載的方法，合成6-三丁基甲錫烷基-2-[4，-(Ν,Ν- —甲基氨基）苯基]味吐並[1，2- (6-tributylstannyl-2-[4’ -（N，N-dimethylamino)phenyl]imi dazo[l，2-a]pyridine)，溶解於曱醇中（濃度為1毫克/毫升）。於該溶液53微升中，加入1莫耳/升的鹽酸75微升、224〜253 MBq 的[1231]碘化鈉60〜70微升、1毫莫耳/升的碘化鈉溶液丨〇微升、 10%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液放在50¾靜置1〇分鐘後，依照與實施例II-3相同條件的高效能液相層析法，將[i23i]_impy 的析離部份（fractionation)分離取出。 118 200808795 【0316】於該析離部分加入水10毫升後的液體流入逆相管柱（商品名：Sep-Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters 公司製造，充填劑之充填量：145毫克）中作為沖提液，把吸著捕集於該管柱。用1毫升水洗淨該管柱後，再用丨毫升二乙細沖提，使ΓΙΗΜΡΥ溶出，所得到的放射能量係41〜57_ (在剛合成後）。又，依據與實施例π—3相同的條件，進行薄層層析法（TLC)分析時，其放射化學純度係⑽.⑽。【0317】 (實施例II-7、比較例II—1〜Π—3)澱粉樣蛋白親和性之測定本發明化合物之殿粉樣蛋白親和性，藉由以下之生體外（h vitro)結合試驗加以判定。【0318】 U)將ASM(和光純藥工業製造）溶解於磷酸緩衝液（酸鹼值 7· 4) ’在37 C振Μ 72小時，得到1毫克/毫升之已凝集a冷懸濁液（以下於本實施例，稱為r澱粉樣蛋白懸濁液」）。【0319】 (2)關於前述殿粉樣蛋白懸濁液，依照文獻〔Naiki，η·等人、

Laboratory Investigation·丑、頁 374-383(1996)〕記載的方法，藉由使用硫黃素T (thiof lavin T，Fluka公司製造）之螢光光度測定法，進行定性實驗，用來確認在（1)得到之凝集化係殺 119 200808795 粉樣蛋白（測定條件：激發波長446奈米（nm)、螢光波長490奈米）。 [0 3 2 0] (3)依知、文獻〔Wang, Y·等人、J· Labeled Compounds Radiopharmaceut·姓 S239 (2001)〕記載的方法，將 2-(4，-氨基苯基）苯並噻唑（2-(4, -aminophenol) benzothiazole)作為標示前驅物，調製[⑵丨]〗-(3,-碘-4,-氨基苯基）苯並噻唑 ([I] 2-(3 -iodo-4 -aminophenol) benzothiazole ;以下稱為「[125I] 3’ -I-BTA-0」），溶解於乙醇中。剛果紅（c〇ng〇red)、硫黃素 T (thioflavinT)、及 6-曱基-2-[4, -(N，N-二曱基氨基）苯基]苯並噻唑（6-methyl-2- [4，-（N，N- dimethyl amlno)phenyl] benzothiazole ;以下稱為 r6—Me—BTA—2」），可以將市售試藥商品就其原樣秤量使用。【0 3 2 1】 ()依,、、、文獻〔Zhuang，Ζ·Ρ·等人、】·驗 Chem·迎，237(2003)〕記載的方法，合成IMPY。【0 3 2 2】 ⑸各待判定化合物·乙醇溶液、祕（3) _製之[ΐ25ι] 3、I ΒΤΑ-G之乙醇溶液、以及前述⑴所調製之殿粉樣蛋白懸濁液’溶解於含1%牛血清白蛋白之魏緩衝液（酸驗值W，久待判定化合物、門]3,刊A+及騎樣蛋㈣最後濃度: 120 200808795 各別調製成如附表二之二所記載之濃度的試樣 [0 3 2 3] 目關各化合物的最後濃度【附表二之二】附表^一之二

剛果紅硫黃素T IMPY 化合物II-3 各種濃度 0，_1，0.01， 0·1，1，10，100 1000 毫微莫耳/公升 (nmol/L) [125I]r -Ι-ΒΤΑ-0 濃度澱粉樣蛋 400微微莫耳/公升 (pmol/L) 1微莫耳/公升 (U mol/L) 實驗比較例Π-1 比較例II-2 比較例II-3 實施例II-7 [0 3 2 4 (6)將月^ (5)所调製之各試樣溶液充填到96孔微量板上的各小井（容频G. 3毫升）巾。已充填試樣溶液的微量板在欲用固定速度⑽轉/分鐘）驗3小時以後，藉由將各試樣溶液用玻璃纖維過濾器（glass fiber filter ;商品名：Mulutiscreen™ - FC，Milipoa公司製造）過濾，把與澱粉樣蛋白結合的 3’ -Ι-ΒΤΑ-0及未與澱粉樣蛋白結合的1]3，—pbta—o分離開來。【0325】 (7)各試樣溶液過濾所用的玻璃纖維過濾器，用含有〇· 1%牛血清白蛋白的磷酸缓衝液（酸鹼值7.4)洗淨（〇· 5毫升、5次），玻璃纖維過滤器之放射能量’用自動小井·伽碼系統（aut〇well · γ system ;型式：ARC-301Β ’ Aloka公司製造）測定（以下，各待判 121 200808795 疋化口物/讀是0的試樣相關放射能量當作a·，待判定化合物濃度是請1毫微莫耳/公升以上之試樣相關放射能量當作B)。【0 3 2 6】 (8)另外4製成15微莫耳㈤⑷/公升的叫-脱—2溶液、棚微微莫耳(福）/公升的[1251]3, -I.G溶液、i微莫耳 (卿1)/公升㈣粉樣蛋自溶液，進行與前述⑻及⑺相同的作業放射能量。所求得的放射能量作為背景放射能量，用在計算阻害率（以下，當作「抝」）。【0327】 ⑻應用月ί】述⑺及⑻所測定到之放射能量，藉由下列公式 (2-1): 求出阻害率。【0328】

Β ·~ BG A — BG

xlOO 【數學2-1】 (%)

【0329】所得到雜害轉換為正規分布的鮮單位（prcbit)後之值，將該值相躲待欺化合減度讀射以輯佩_、藉由最小平方法做成近似絲。制此直線，求出各欺化合物的5〇% 阻害濃度（以下稱為「1“值」）。將此值作為指標來使肖，評定各 122 200808795 待判疋化合物的澱粉樣蛋白親和性。【0330】各待判定化合物相關之ICsw值顯示叫，顯示不到⑽的“值，和〜般已:二。化合物 :的剛果師硫黃素τ比較’顯_彻高崎蛋白純跡3，伽姊⑽好的麵【0 3 3 1】【附表二之三】 F付表一之三本發明化合物的IC5G%值評定化合物 ICs。%値(nniDl/τ、剛果紅一一 ___ 一~** \ 夂1 ,1 >1000^~~~ ib^n-2 硫黃素T >ιοω 立例II-3 IMPY 25^8 - 遺施例II-7 化合物II-3 - (實施例ΙΙ-8〜ΙΙ-9、比較例ΙΙ-4)使用辛醇（〇ctan〇i)抽出法的分配係數之測定【0 3 3 2】【0 3 3 3】使用一般所知的辛醇（octanol)抽出法測定得到之分配係數 (以下稱為「lOgPc^tanol」），作為化合物之腦血液障壁（brainbl〇〇d barrier，以下稱為「BBB」）透過性的指標。【0 3 3 4】實施例II-3所調製之化合物II-1的二乙基醚溶液（實施例 123 200808795 Π τ8) 例⑴6所調製之化合物II-2的二乙基醚溶液（實施 ^ 9)以及參考例Π—1所調製之[123Ι]-ΙΜΡΥ的二乙基醚溶液 (比較例Π〜2">，八％丨+人， , 77別在含1〇毫克/毫升抗壞血酸之生理食鹽水睪周衣成放射能濃度為2〇〜3〇 MBq/毫升。調製完成之試抓/4各1G微升’分別加人到辛醇（◦伽⑷2毫升中，然後加 t1〇毛莫耳/公升石粦酸緩衝液（酸驗值7.4) 2毫升，授拌30秒、里 >將〜液用低速離心機（獅轉/分，⑼分鐘）離心分離後，辛醇層與水層分別取i毫升，在自動小井·伽瑪系統（a此圆i】· l y m ’里式· ARC—3〇1β，公司製造）測計侧的放射能項數彻所㈣之放射能讀數，從公式（2—2)，#出喊〇_。1 【0 3 3 5】【數學2-2】 log/L- =l〇gl。{辛醇層放射能讀數/水層放射能讀數} ............ (2-2) [0 3 3 6] 將結果顯示於附表二之四。相關之任—化合物的喊― 值’顯不係1〜3之間的值。關於可能通過腿的化合物方面，已知係l〇gP_n。!值為1〜3之間的值（D〇uglas D. Dischin〇等人， J.Nucl. Med.，（1983)，24,頁腦—顧）。從以上結果，顯示此二化合物，與IMPY相同，具有βΒβ通過性。 124 200808795 【0337】【附表二之四】附表二之四本發明化合物之1〇gP()etanc)1值 LL. hoTti »- " · ----- 化合物 lOgPoctanol 値比較例II-4 Λτ*. r — '~" " ----- [l23I]-IMPY 1.9 貫方也例II-8 化合物II-l 1 Q --二---- 丄.7 」匕合物Π-2 2.1 [0338] (貫施例II-1〇〜1^1、比較例π—5)腦部滲移性及廓清力的測定 [0339] 用化合物II-1 (實施例π—1〇)及化合物π—2 (實施例 II-11) ’測定雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠（？週大）相關之腦部放射能集積的隨時間之變化。【0340】貝施例II 3所调製之化合物的二乙基醚溶液（實施例 11-10)、實施例Π-6所調製之化合物π_2的二乙細容液（實施例π-η)、以及參相叫所_之[1231]_刪的二乙基鍵溶液（比較例II-5)分別在含有10 Α 毛克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水中稀釋，調整 & 、正成放射能濃度約8〜12MBq/毫升。所調‘完成之試樣溶液各取Q .， ·吣耄升，分別從被硫苯妥 (ttnopental，一種短效麻藥）麻醉脈注射進去體内。投與後2分鐘^卜％ 7敎）的尾靜 0刀鐘、30分鐘、60分鐘，從 125 200808795 l部大動脈抽血後，摘取腦部，測定腦的質量。並且用單頻分析儀（single channel analyzer，·檢測器型號：sp—2〇，應用光研工業公司製造）測計腦的放射能（以下，在本實施例，以A表示）。灸用同樣的方法測定殘留全身之放射能量（以下，在本實施例，以β表示）。應用這些測定結果，從下列公式（2—3)，算出在各解剖時間點上，腦的單位重量所相當的放射能分布⑽ID/g)。還有，在各時間點，使用3隻動物進行實驗。【0341】 (2-3) %ID/g= U/(Bx腦的質量）} xl〇〇【0342】其結果顯示於附表二之五。如附表— 及化合物ΙΙ-2，和, 化合物叫 ζ和1_ IHMPY相同，在投盥徭？認有很Μ—42分鐘的時點，確们民问的放射施集積，其後_ 60分鐘時的傾向。從這個結果，化合物夬逮消失 -樣，顯示具有报高的腦部渗移性及快速二【0 3 4 3】认㈣的廟清力。【附表二之五】附表二之五本發明化合物靜脈注 (大鼠）之^4放射能分布率

物 126 200808795 實施例11-11 化合物II-2 比較例Π-5 [丨 23i]-impy [0344】

_ 0.13 0.04 0.23 0.09 (實施例Π-6)利用注續粉樣蛋白的模型大鼠（論1 rat)之

[1231]-IMPY 的活體外（exviv。、^ A 」自動射線攝影（autorad i ogram) 【0345】 ⑴將A /5!4。(胜肽研九所製造）溶解於魏緩衝液（酸驗值了· *》在37 C振蘯72小日付到！宅克/毫升之凝集a0懸濁液（以下，於本實施例，稱為「殿粉樣蛋白_液」）。【0346】 (2) 在雄喊斯達star)軸的大7週大）的單偏桃腺，注射前賴粉樣蛋白_液2.5微升（相# 25微克）；作為對照、且係另侧扁桃腺，注射石粦酸緩衝生理食鹽水（酸驗值了· 4) • 5 U升/主射;I又和樣蛋白懸濁液和礙酸緩衝生理食鹽水（酸驗值 7·4) 1日後，對大鼠進行體檢。【0347】 (3) 將[IHMPY溶解於含有1Q毫克/毫升抗壞血酸的生理食風水中’當作试樣溶液（試樣溶液中的放射能濃度謂如/毫升）。 =此溶液從尾舰__絲絲_祕大鼠體内 (投與里· 〇· 5耄升，投與後之放射能：相當14· 5 MBq)。【0348】 (4) 杈與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機（型式：， 127 200808795 萊卡公司製造）製作成厚度10微米的腦切片。將該腦切片放在影像板上使其曝光20小時以後’使用生物影像分析儀（型式： BAS-2500，富士照相底片公司製造）進行圖像解析。【0349】 ⑸使用生物影像分析儀進行前述圖像解析結束以後，藉由硫黃素T做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：TE2000-U型，Nikon 公司製造；激發波長：400〜440毫微米、檢測波長：47〇毫微米）做出影像，確認_樣蛋白在該切片上沉積的情形（關二之五 b)〇【0350】澱粉樣蛋白進入腦内的大鼠的腦切片相關之自動射線攝影 Uutoradiogram)及硫黃素τ染色的影像顯示於附圖二之五。如 »玄附圖所示，在注入澱粉樣蛋白側之扁桃腺，雖然看到明確的放射能集積，但是沒有注入澱粉樣蛋白的腦白質，也可以看到有非特異性的集積。【0351】 (貫施例II-12)腦部殿粉樣蛋白描現的確認【0352】為了判斷本發明相關之化合物能否描現腦部澱粉樣蛋白，進行以下實驗。【0353】 128 200808795 (1 )將A yS H2 (和光純藥工辈制、生、 7.4)’在 3綱 72怖：：；；^=_=_值 (以下於本實施例’稱為「澱粉樣蛋白懸濁:二心屻懸濁液【0354] ⑺在雜麟細咖)_的从注射前述麵例姻2攝⑽ 者，係另-側的扁桃腺，注射鱗酸緩衝生理食鹽水（酸驗值 2. 5微升。注射麟樣蛋域_續酸緩衝生理食鹽水（酸驗值 7· 4) 1日後，對大鼠進行體檢。 [0355] (3)將化合物ΙΙ-Π容解於含有1〇毫克/毫升抗壞血酸的生理食鹽水中’ t作試樣溶液（試樣溶液中之放射能濃度22_/毫升將此溶液從尾靜脈注糊前述用硫笨絲_大鼠（投與量：〇 5 毫升，投與後之放射能：相當n〜13 MBq)。 [0356] (4)投與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機（型式·· CM3〇5〇s，萊卡公司製造）製作成厚度1〇微米的腦切片。將該腦切片放在影像板（imaging plate)上使其曝光2〇小時以後，使用生物影像分析儀（Bioimaging analyzer，型式：BAS-2500，富士照相底片公司製造）進行圖像解析。 [0 3 5 7] 129 200808795 (5)使用生物影像分析儀進行前述圖像騎結束碰，藉由硫黃素T做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：te2麵—u型，仙〇n a司衣w，激發波長.棚〜440毫微米、檢測波長：毫微米）做出影像，確織粉樣蛋白在該切片上沉積的情形（附圖二之六 b)〇【0358】殿粉樣蛋白進入腦内的大鼠的腦切片相關之自動射線攝影 (aUt〇radi〇gram)及硫黃素τ染色的影像顯示於附圖二之六。如該附圖所示，纽人澱粉樣蛋白的—側之扁桃腺，看綱確的放射能集積。另—方面，纽射生理食财之—側编鱗，和其 ^位比#χ，I法確财意義的放射能集積。又，該自動射線攝影為’職樣蛋·人部仙外的相射轉積，幾乎看不到遂有，攸硫黃素τ染色的結果，放射能集積部位存在有殿粉樣蛋白的事實，可以確認。【0359】如上所示，化合物在殿粉樣蛋白注入部位以外部位的相關放射能紐，幾乎看柯，如同ΓΙΗΜΡΥ觀，也幾乎看不到在知白質的賴異性結合。從這個絲，化合物II—卜具有卞高的殺粉樣蛋白描現能力，顯示在自動射線攝影的影像全部。^ =上結果來看’化合物叫顯示在描現腦峡粉樣蛋白方面有^ 南的特異性。 130 【0360】【0360】200808795 (貝把例11-13)腦部殺粉樣蛋白描現的確認【0361】 …將化合物H韻解於1〇亳克/毫升的抗壞血酸溶洛液作為馳錄（試她_放缝濃度2 使用以外，其他進行與實施例叫2相同的操作。）末【0362】叔粉樣蛋白注入腦内的大a的腦切片相關之自動射線攝影一adi0gram)及硫黃素τ染色的影像顯示於附圖二之七。如。亥附圖所不’在注人麟#蛋#_賴—侧之扁桃腺，看到明確的放射能集積。又’從放射_積部㈣硫黃素了染色的結果，轉認在該部鱗在有祕#蛋白。另—方面，在注射生理食鹽水之一側之絲腺’和其他部錄較，無法確認有意義的放射能集積0 【0 3 6 3】化合物ΙΙ-2方面，殿粉樣蛋白注入部位以外部位，雖然多少可以看到放射能集積，但該集積情形，和ΓιΗΜργ比較起來，相田又到抑制。這個結果，顯示作為影像全部，有較高的殺粉樣蛋白描線能力。攸以上結絲看’化合物Π—2顯示在描現動澱粉樣蛋白方面有很高的特異性。 131 200808795 【0364】 (實施例11-14)2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]—6_碘咪唑並 [1，2-a]吼唆（2-[3’ - (2” -hydroxyethoxy)phenyl]-6-i〇doimidazo[l，2-a]pyridine) (非放射性蛾化合物）之合成 [0365] 溴化銅（CuBn) 8. 60公克（相當46·〇毫莫耳）中加入醋酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。懸濁液中再加入溶解有2· 50公克（相當22.0毫莫耳）之3，-羥基乙醯笨 (3’ -hydroxyacetophenone)的50毫升醋酸乙酯，進行加熱回流。2小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性碳進行脫色後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法 (flash silicagel column chromatography)(溶離液··氣仿/ 甲酉予一2/1)加以精製，得到2—溴一3，—羥基乙醯笨（2—以〇船一 3’ -hydroxyacetophenone) 4· 42 公克（相當 2〇· 6 毫莫耳）（附圖二之八、作業一）。 [0366] 將2-溴-3,-羥基乙醯苯987毫克（相當4·阳毫莫耳）和2一氨基-5-碘吡啶（2-amino—5—iodopyridine) 1· 〇〇公克（相當 4 55 耄莫耳）溶解於50毫升乙腈（ace切以廿丨比）中，在油、、欠 132 200808795 加熱回流2小時。反應結束後’將反應液冷卻至室溫，過、廣八、沉殿物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗社曰氣、Ό日日？^ 浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，何'到2-(3 -經基苯基)-6-蛾0米嗤並[1，2-定 (2-（3’ -hydroxyphenyl)-6-iodoimidazo[l, 2-a]pyridine) 526 毫克（相當1· 56毫莫耳）（附圖二之八、作業二）。 [0 3 6 7] 另一項，將2-溴乙醇（2-1^〇111〇6让311〇1)2.50公克（相當 20· 0耄莫耳）和咪唾（imidazole) 2· 72公克（相當40· 〇毫莫耳）洛解於二甲基曱酸胺（dimethyl formamide ; DMF)中，冷卻至q °匚後，加入特-丁基二苯基氣硅烷（t—butyldiphenyi chl〇r〇Silane ; TBDPSC1) 5· 50 公克（相當 20· 0 毫莫耳）。將反應混合物在室溫中攪拌18小時以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸納乾燥後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯=1〇/1)進行精製，得到丨—溴—2—(特丁基一本基甲石圭烧氧基）乙烧（1 —bromo—2-(t-buty 1 dipheny 1 si 1 oxy 1) e^thane) 7· 04公克（相當19· 4毫莫耳）（附圖二之八、作業三）。【0368】 133 200808795 將2-(3’ -羥基苯基)—6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶300毫克（相當0.893毫莫耳）溶解於5.0毫升二甲基甲醯胺中，加入370毫克（相當2· 68毫莫耳）碳酸鉀之後，再加入卜溴_2-(特-丁基二本基甲石圭烧氧基）乙烧（1-bromo-2-(t-butyldiphenylsiloxyl) ethane) 357毫克（相當〇· 982毫莫耳）。將反應混合物在9(TC攪拌2小時以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3 次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用石夕凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烧/醋酸乙酯= 3/1)進行精製，得到2-[3，-(2，，-特-丁基二苯基曱硅烧氧基乙氧基）苯基]-6-硪味唾並[1，2-8]0比咬 (2-[3 ~(2 ~t~buty1d i pheny1s i1oxy1 ethoxy) phenyl]-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)477 毫克（相當〇· 771 毫莫耳）（附圖二之八、作業四）。【0 3 6 9】將2-[3’ -(2” -特-丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[i，2-a]吡啶477毫克（相當〇· 771毫莫耳）溶解於〇· 98毫升四氫呋喃（tetrahydrofuran)中，加入1· 〇莫耳/ 升的氟化四丁基銨（tetrabutylammonium fluoride ; TBAF)之四氫呋喃溶液0· 93毫升。在室溫下攪拌15分鐘後，加入氯化銨水溶液，繼續加入水5.0毫升和乙腈2.0毫升，析出的沉澱物分別過濾。過濾出來的沉澱物依照水、乙腈的順序加以洗淨，得到 134 200808795 2-[3’ -（2” -羥基乙氧基）苯基;i—6—碘咪唑並[;l，2—比啶 (2-[3 -(2 -hydroye thoxy)pheny1]-6-i odo imidazo[l，2-a]pyridine) 120 毫克（相當〇·316 毫莫耳）（附圖二之八、作業五）。 [0370] 所得到之2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1，2-ah比咬的核磁共振（内部標準物質：四甲基石圭烧）測定結果，如下所示。 [0371] 使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500 (日本電子公司製造） 4-騰（溶劑：重二曱基亞砜、共振頻率：5〇〇MHz):占8· 91 (s，1H )，8· 35 ( s，1H )，7· 52-7· 51 ( m，2H )，7· 45 ( s， 2H )，7· 35 ( t，/ 二 8· 2 Hz，1H )，6· 93-6· 90 ( m，1H )，4· 06 (t，/ 二 4· 6 Hz，2H )，3· 75 ( t，/ = 4· 6 Hz, 2H )。【0372】 (實施例11-15) 6-三丁基曱錫烷基—2—[3，-(2，，-羥基乙氧基）笨基]味嗤並[1，2-a]吼咬 (6-tributylstannyl-2-[3’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl]imi dazo[l，2-a] pyridine)之合成 [0373] 在實施例II-14所得到之得到2—[3，—(2，，-羥基乙氧基）苯 135 200808795 基]-6-蛾哺吐並[1，2-&>比咬 (2-[3’ -(2” -hydroyethoxy)pheny1]-6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 70 毫克（相當〇·184 毫莫耳）溶解於 4· 0毫升二噁烷（dioxane)，加入三乙胺2· 0毫升後，再加入雙（三丁基錫）0· 20宅升（相當〇· 39毫莫耳）和催化劑數量之四個（三笨基膦）化鈀（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 14· 0 毫克。將反應混合物在90°C攪拌20小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯= 2/1)加以精製，得到6一三丁基曱錫烷基一2—[3，—（2，，— 經基乙氧基）本基]味唾並[1，2-a]a比唆（6—tributylstannyl-2-[3 -(2 -hydroxy ethoxy)pheny1]imidazo[l?2-a] pyridine) 73· 0笔克（相當〇· 134毫莫耳）（附圖二之九、作業一）。【0 3 7 4】所得到之6—三丁基甲錫烷基-2-[3, -（2，，-羥基乙氧基）苯基]米唑並[1，2-a]吡啶的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅烧）測定結果，如下所示。【0 3 7 5】使用的核磁共振裝置：J麵-ECP-500 (日本電子公司製造） MMR (溶劑：重氣仿、共振頻率：500MHz) : 57. 99 ( d，/ - 〇· 9 Hz，1H )，7· 82 ( s，1H )，7. 64-7. 50 ( m，3H )，7· 34-7. 31 (恥 1H ) ’ 7· 18-7· 17 ( m，1H )，6· 90-6· 87 ( m，1H )，4· 20 136 200808795 (t，/二 4· 3 Hz，2H )，3· 98 ( t，4· 3 Hz, 2H )，1· 69-1· 48 (m，6Η )，1· 39-1· 32 ( m，6Η )，1· 19-1· 05 ( m，6Η )，0· 91 (t，/ = 7· 4 Ηζ，9Η )。 [0376] (實施例II-16)2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-Γΐ]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl]-6-[123I]iodoimidaz〇[l， 2-a] pyridine)之合成【0 3 7 7】將6-三丁基甲錫烷基-2-[3, -(2，，-羥基乙氧基）苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於曱醇/二甲基亞砜=9/1的混合溶液（濃度為1毫莫耳/毫升）所成溶液60微升中，加入1莫耳/升的鹽酸 150微升、1毫莫耳/毫升的峨化鈉15微升、274MBq的[1231]蛾化鈉250微升、1()%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液在置10分鐘後，依照以下條件的高效能液相層析法（HPLC)將 [3 (2說基乙氧基）本基]-6-[1231]桃味。坐並[1，2- (2-[3, ^(2- -hydroxyethoxy) phenyl]-6-[1231 ]i〇do imidazo[i，2-a] pyridine)的析離部份分取出來。【0 37 8】南效能液相層析法（HPLC)條件：管柱：Ph_enexLunaC18 (商品名，Phen_ex公司製造； 137 200808795 尺寸：16X150毫米） H υ·1。/◦三氟乙酸/乙腈=2〇/8〇 — 〇/1〇〇 (17分鐘）流速：1·0毫升/分鐘：紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及放射線檢測器（raytest公司製造、STEFFI型）【0379】於"亥析離部分加入水10毫升後，把該液體放入逆相管柱（商口口名· Sep〜pak〔商標登錄〕

Light Cl8 Cartridges ， Waters 公司製造’充填劑之充填量：145毫克）中沖提之，將2-[3，-(2，，-@基乙氧基）笨基]-6-[1231]碘咪唑並[1，2-a]吡啶吸著捕集於該官柱。用1毫升水洗淨該管柱後，再用1毫升二乙基醚沖提，使 2 [3 (2 -經基乙氧基）苯基]-6-[123ι]換口米嗤並[1，2-a]°比口定》谷出’所得到的放射能量在剛合成後係112. 9MBq。又，依據以下條件，進行薄層層析法（TLC)分析時，其放射化學純度係97. 0〇/〇。【0380】薄層層析法（TLC)分析條件： TLC玻璃板· Silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造）展開相：氯仿/曱醇/三乙胺= 100/1/2 檢測器：Rita Star (商品名，raytest公司製造）【0381】 (實施例11-17) 2-[4’ -(3，，-羥基丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 138 200808795 [1，2-a]°比口定 (2-[3’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl]-6-iodoimidazo[l，2〜a] pyridine)(非放射性碘化合物）之合成 [0382] 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入错酸乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。懸濁液中苒加入落解有8· 18公克（相當60.0毫莫耳）之4’ -羥基乙醯苯 (4’ -hydroxyacetophenone)的50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿混合液，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾’將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性碳進行脫色後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（f lash si 1 icagei c〇iumn chromat〇graphy) (洛離液·氣仿/曱醇= 20/1)加以精製，再從醋酸乙酯—石油 _進行再結晶’得到2-漠-4-經基乙驢苯（2-1)1'〇111〇- 4 -hydroxyacetophenone) 7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（附圖二之十、作業一）。【0383】將2-溴~4’ ~羥基乙醯苯987毫克（相當4· 55毫莫耳）和2-氣基-5-蛾°比咬（2-amino—5-i〇dopyridine) 1· 〇〇公克（相當 4· 55 宅莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在li〇°c油浴加熱回流2小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離 139 200808795 沉殿物後，用乙赌洗淨之’減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶辯浮於10毫升水和10毫升甲醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10毫升飽合碳酸氫鈉溶液’用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥，得到2-(4’ -經基苯基)-6-埃味11 坐並[1，咬〔2-（4’ -hydroxyphenyl)-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine) 927毫克（相當2· 76毫莫耳）（附圖二之十、作業二）。【0384] 另一項，將2-溴丙醇（2-bromopropanol) 7.0公克（相當 50· 4毫莫耳）和咪唑（imidaz〇ie) 6. 86公克（相當1〇1毫莫耳）溶解於二甲基甲醯胺（dimethyl formamide ; DMF) 50毫升中，冷卻至〇C後，加入特-丁基二曱基氯娃烧（七―butyidimethyl chlorosilane) 7.59公克（相當50·4毫莫耳）。將反應混合物在至溫中攪拌24小時以後，加入飽和氣化鈉水溶液，用二乙基醚進行抽提3次。合併二乙基醚抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓 /辰細之’所得到之粗生成物用減壓蒸餾法（10(TC、70豪米汞柱）進订精製，得到1 一溴一3一(特-丁基二曱基曱硅烷氧基）丙烷 , όπιό 3 (t-butyldimethylsiloxyl) propane)7· 23 公克（相曰30. 2耄莫耳）（附圖二之十、作業三）。【0 3 8 5】、一 ' 〜赵基苯基)—6-峨咪唑並[1，2-a]吡啶2. 00公克（相 140 200808795 當5. 95毫莫耳）溶解於30. 0毫升二曱基曱醯胺中’加入2.47公克（相當17· 9毫莫耳）碳酸鉀之後，再加入1-溴-3-(特-丁基二甲基甲石圭烧氧基）丙烧（1 -bronio-3-(t-butyldimethy 1 si loxy 1) propane) 1· 51公克（相當5· 95毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌8日以後，加入飽和氣化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯= 1/1)進行精製，得到2-[4，-(3，，-特-丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基）本基]-β-峨味σ坐並[1， (2-[4 -(3， -t-butyldimethylsiloxyl propoxy) phenyl]-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)l· 52 公克（相當 2· 99 毫莫耳）（附圖二之十、作業四）。【0386】將2-[4，-(3” -特-丁基二曱基曱硅烷氧基丙氧基）苯基]-6-峨味唾並[丨，2__a]吡啶L 52公克（相當2· 99毫莫耳）溶解於5· 00毫升四氫呋喃（tetrahydr〇furan)中，加入l 〇莫耳/ 升的氟化四丁基銨（tetrabutylamm〇nium flu〇ride ; 之四氧吱喃溶液2· 99毫升。在室溫中麟3Q分鐘後，加人氯化銨水夜、Μ績加入水1〇耄升和乙腈5· 〇毫升，將析出的沉澱物過濾隹出來過’慮出來的沉殿物依照水、乙腈的順序加以洗淨，得 [(3 &基丙氧基）本基]-6-峨^7米唾並[1， 141 200808795 (2 [4 (3 -hydroypropoxy)pheny1]-6-iodo-imidazo[1? 2~a ]pyHdine)1.03公克（相當2.61毫莫耳）（附圖二之十、作業五）。【0387】所得到之2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]—6—碘咪唑並 [l，2-a]吼唆的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅烷）測定結果，如下所示。【0383】使用的核磁共振裝置：J丽-ECP-500 (日本電子公司製造） 11-丽1^(溶劑：重二曱基甲酸胺[(^1116仕^11€〇腿1〇16]、共振頻率：500MHz): 5 8.96 ( s，1H )，8·33 ( s，1H )，7·98 ( d， h 8· 7 Hz, 2H )，7· 46 ( s，2H )，7· 06 ( d，/= 8· 7 Hz，2H )， 4· 63 ( t，/ = 5· 0 Hz，1H )，4· 17 ( t，/ = 6· 0 Hz，2H )， 3· 72 ( dt，，二 5· 0，6· 0 Hz，2H )，1· 98 ( tt，，= 6· 0，6. 0 Hz，2H )。【0389】 (實施例11-18) 6-三丁基曱錫烷基-2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）笨基]-味嗤並[1，定 (6-tributylstanny 卜2 - [4’ - (3，’ - hydroxy pr opoxy) pheny 1 ]-i midazo[l，2-a] pyridine)之合成【0390】溴化銅（CuBn) 28.17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸 142 200808795 乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。懸濁液中再加入溶解有8· 18公克（相當60· 〇毫莫耳）之4，—羥基乙醯苯 (4 -hydroxyacetophenone)的50毫升醋酸乙g旨和5〇毫升氯仿混合液，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性碳進行脫色後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速石夕凝膠管柱色層分析法（溶離液：氯仿/甲醇=2〇/1)加以精製，然後從醋酸乙酯-石油醚進行再結晶，得到2—溴—4，-羥基乙醯笨 (2-1^〇111〇-4’-1^(11'〇\78〇€1；(^11611〇116)7.25公克（相當33 7 毫莫耳）（附圖二之十一、作業'一）。【0391】將2-溴~4 -經基乙醢苯2· 15公克（相當1〇· 〇毫莫耳）和 2-氨基-5-溴°比咬（2-amino-5-bromopyridine) 1·74 公克（相當 10· 0毫莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在l〇5°c 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結曰曰懸浮於20毫升水和20宅升甲醇之混合液中，於該懸濁液中加入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨沉澱物，減壓下使之乾燥，得到6-溴-2-(4，-羥基苯基)咪唑並[l，2-a]吡啶 (6-bromo-2-(4’ -hydroxyphenyl) -imidazo[l，2-a]pyridine) 143 200808795 2· 41公克（相當& 32毫莫[0392] 耳）（附圖二之十一、作業二）〇將充分乾燥移除水分的6_演_2_(4, _絲苯基)咖坐並 [’]疋1.45公克（相當5. 0毫莫耳）溶解於5〇毫升N，N_ 二:基甲酸胺中，再加入碳酸鉀2. 07公克（袓當！5. 〇毫莫耳），於遠溶液中加人3H-丙醇（3_b终卿_) 2 〇7公克 (相田15· G $莫耳）’室溫下攪拌17小時。反應結束後，將反應瑕注入水巾，職仿進行抽提3次。合併氣仿抽提液，用飽和食孤水洗淨後’制熟水硫酸納乾燥、過濾、濃縮之，所得到之粗生成物用曱醇進行再結晶’得到6_溴_2_[4, _(3” _絲丙氧基) 苯基]-味唾並[1，2-8]吼咬 (6 bromo-2-[4 -(3 -hydroxypr〇pOXy) phenyi] - imidazo[l，2-a] pyridine) ι·28 公克（相當 3·67 毫莫耳）（附圖二之十一、作業三）。【0393】 6-溴-2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]—咪唑並[丨，2—a]吡啶 1〇〇宅克（相當〇· 288毫莫耳）溶解於4· 〇毫升二嗯烧（dioxane)，加入三乙胺2· 0毫升後，再加入雙（三丁基錫）〇· 22毫升（相當〇. 43 宅莫耳）和催化劑數量之四個（三苯基膦）化把（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 22. 0 毫克。將反應混合物在90°C攪拌24小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速矽凝 144 200808795 膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯= 3/1)加以精製，得到6-三丁基曱錫烷基-2-[4，-(3” -羥基丙氧基）苯基]咪唑並 [1，2-a]°比口定 (6-tributylstannyl-2-[4’ -(3” -hydroxyropoxy)phenyl] imidazo [1，2-a] pyridine) 68· 0 毫克（相當〇· 122 毫莫耳）（附圖二之十一、作業四）。【0394】所得到之6-三丁基曱錫烷基—2-[4, -（3，，-羥基丙氧基）苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅燒）測定結果，如下所示。 [0395] 使用的核磁共振裝置·· JNM—Ecp—5〇〇 (日本電子公司製造） NMR(溶劑:重氣仿、共振頻率:5〇〇MHz): 57·耵($ ， 7.88 (d? /=8.3 Hz, 2H )，7.74(s5 1H ) ^ 7. 58 ( ^ 8· 3 Hz，1H ) ’ 7· 14 ( d，y = 8· 7 Hz，1H )，6·卯（比 7 Hz，2H )，4· 18 ( t，/ = 6· 〇 Hz，2H )，3· 89 ( t，八 6 〇 2H )，2· 08 ( tt，/ = 6· 0, 6· 〇 Hz，2H )，1· 59-1· 49 ( m，6}nZ’， 1· 39-1· 31 ( m，6H )，1· 18-1· 〇5 ( m，6H )，〇· 9〇 ( t，/

Hz, 9H )。，”· 3 [0396] (貫施例11-19)2-[4, -(3，，-經基丙氧基)苯基]—6〜[123丨]峨味嗅 145 200808795 並[1，2-a]吡啶 (2-[4，-（3” -hydroxypropoxy)phenyl]-6-[123I]i〇doimidazo[l ，2-a] pyridine)之合成 [0 3 9 7] 將6-二丁基曱錫烧基-2-[4’ -(3” -經基丙氧基）苯基]味咬並[1，2-a：K啶溶解於曱醇/二曱基亞砜= 9/1的混合溶液（濃度為1毫莫耳/毫升）所成溶液100微升中，加入2莫耳/升的鹽酸80微升、1毫莫耳/毫升的蛾化鈉15微升、4i4MBq的[1231]蛾化鈉120微升、10%(W/V)過氧化氫20微升。將該混合液在5〇°C靜置10分鐘後’依照以下條件的高效能液相層析法（Hplc)將 2-[3, -(4” -羥基丙氧基）苯基]-6-[123i]碘咪唑並[υ—a]吡啶 (2-[3，-（4” -hydroxyethoxy) phenyl]-6-[123I ]i〇d〇 imidazo[l，2-a] pyridine)的析離部份分取出來。 [0398] 高效能液相層析法（HPLC)條件：管柱：Phen〇menexLunaC18 (商品名，Phen〇menex 公司製造；尺寸：4.6X150毫米）移動相：0·1%三氟乙酸/乙腈= 20/80 — 〇/100 (17分鐘）流速·· 1.0毫升/分鐘檢測為·紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及放射線檢測器（ray test公司製造、STEFFI型） 146 【0399】【0399】200808795 ^ ;省離部分加人水10毫升後，把該液體放人逆相管柱（商制 Ρ 口故〔商標登錄〕Light Cl8 Cartridges，Waters 公一，°充填劑之充填量·· 145毫克）中沖提之，將2-[4，-(3，，-=土丙氧基）笨基]—6—Π峨味唾並[I 2—a]吼咬吸著捕集於該吕柱用1耄升水洗淨該管柱後，再用丨毫升二乙基醚沖提，使 2一[4〜（3” —羥基丙氧基）苯基]-6-[1231]碘咪唑並[l，2-a]吡啶溶出所得到的放射能量在剛合成後係2i9MBq。又，依據以下條件’進仃薄層層析法（TLC)分析時，其放射化學純度係97· 〇%。【0400】簿層層析法（TLC)分析條件：， TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造）展開相：氯仿/甲醇/三乙胺=100/1/2 才双測夯· Rita Star (商品名，raytest公司製造）【0401】 (實施例II-20〜11-21、比較例π_7)使用辛醇（octan〇i)抽出法的分配係數之測定【0402】實施例II-16所調製之化合物的二乙基醚溶液（實施例 II-20)、實施例II-19所調製之化合物π—6的二乙基醚溶液（實施例II-21)、以及[123Ι]〜ΙΜΡΥ的二乙基醚溶液（比較例II-7)， 147 200808795 刀別在a 10毫克/耄升抗壞血酸之生理食鹽水中稀釋，調製成放射能濃度為20〜30 MBq/毫升。調製完成之試樣雜各1Q微升，分別加入到辛醇（octan〇1) 2毫升中，然後加入1〇毫莫耳/公升碟酸緩衝液（酸驗值7· 4) 2毫升，攪拌3〇秒鐘。將混合液用低速離心機（2_轉/分，6〇分鐘）離心分離後，辛醇層與水層分另J取1 I升’在自動小井·伽碼系統（aut〇weu· γ SyStem ;型式· ARC-301B ’ Aloka公司製造）測計個別的放射能讀數。利用所得到之放射能讀數，應用公式（2一4)，算出值。 [0 4 0 3】【數學2-4】 =1〇卵{辛醇層放射能讀數/水層放射能讀數} ............ (2-4) [0 4 0 4] 將結果顯示於附表二之六。相關之任一化合物的值’顯不係1〜3之間的值。關於可能通過BBB的化合物方面，已知係logP〇_值為1〜3之間的值㈤uglas D.

Dischino 等人， J.Nucl· Med·，（1983)，24，頁 1030-1038)。從以上結果，顯示此二化合物，與IMPY相同，具有通過性。 [0405] 【附表二之六】 148 200808795 —實驗化合物 l〇gP octanol f直比_父例ΙΙ-7 Ηημρυ 2.1 Km\ π-20 化合物ΙΙ-4 2.5 竇施例ΙΙ-21 1---- 化合物 2.1 附表二$六本發明化合物之丨呢匕心㈣值 (貝施例11-22〜II-23、比較例Π-8)腦部滲移性及廓清力的測定。【0407】用化合物II-4及化合物Π—6，測定雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠（7週大）相關之腦部放射能集積的隨時間之變化。【0408】化合物II-4 (實施例Π-22)、化合物Π-6 (實施例II-23)、以及前述參考例Π-1所調製之[⑵丨]—ΙΜργ 比較例π—8)，分別溶解在含有10毫克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水中（放射能濃度約2G〜3_q/毫升）。所調製完成之試樣溶液各取0. 05毫升，分別從被硫苯妥（thiopental，一種短效麻藥）麻醉的威斯達(Wistar)種類大鼠（7週大）的尾靜脈注射進去體内。投與後2分鐘、5分鐘、30分鐘、60分鐘，從腹部大動脈抽血後，摘取腦部，測定腦的質量。並且用單頻分析儀（single channel analyzer ;檢測器型號：sp_2〇，應用光研工業公司製造）測計腦的放射能（以下，在本實施例，以A表示）。然後，用同樣的方法测定殘留全身之放射能量（以下，在本實施例，以B表示）。 149 200808795 應用廷些測定結果，從下列公式（以b)，异出在各解剖時間點上，細的早位重量所相當的放射能分布率（％ID/g)。還有，本實驗，於各個時間點，使用3隻動物來進行。【0409】【數學2-5】 %ID/g— {A/( Bx腦的質量）} χι〇〇 ......... (2- 5) 【0410】 — 其結果顯示於附表二之七。如附表二之谓示，化合物Π—4 及化合物Π-6，和鬥ΗΜργ相同，在投與後2分鐘的時點，確認有报高的放射能集積，其後到達6G分鐘時，則呈現有快速消失 _向:從這個結果’化合物旧及化合物叫，和鬥]—赠【^4 ^不具有很1^的腦部滲移性及快速從腦部的扉清力。【附表二之七】附表二之七率（大鼠）本發明化合物靜脈注射後之腦部放射能分布 0 4 12 35SE22

〇56~ 1 5分鐘後 30分鐘後 60分鐘後 1 0.28 0.04 0.01 0.56 —0.07 Γ 0.02 0.97 0.23 —0.09 μ軛例Π〜25)腦部澱粉樣蛋白描現的確認 i ^寸丄6 j ---(實施例II〜24〜眚尬如Ττ 150 【0413】 200808795 (1) 將ΑΡμ (和光純藥工業製造）溶解於磷酸緩衝液（酸鹼值 7· 4)，在37°C振盪72小時，得到！毫克/毫升之凝集屻懸濁液 (以下於本實施例，稱為r澱粉樣蛋白懸濁液」）。【0414] (2) 在雜威斯達(Wista__大鼠（7週大）的單媽桃腺，注射前述澱粉樣蛋白懸濁液2· 5微升（相當25微克）；作為對照者，係另一侧的扁桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸鹼值7 4) 2· 5微升。注射澱粉樣蛋㈣職和咖嫩衝生理食鹽水（酸驗值 7· 4) 1日後，對大鼠進行體檢。【0 4 15】 (3) 將化合物IH溶解於含有1()毫克/毫升抗壞血酸的生理食鹽水中’虽作试樣〉谷液（試樣溶液中之放射能濃度毫升，實施例II-24)，以及將化合物π_6轉於含有㈣克/毫升抗壞血酸的生理食鹽水巾，當作試樣溶液（試樣溶液巾之放射能濃几度3_/毫升，實施例㈣）。將此溶液從尾靜脈注射到前述用硫笨妥麻醉的大鼠（投與量：G. 5毫升，投與後之放射能：相當 11 〜15 MBq)。田【04 16】 ♦⑷投與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機(型式:⑽5〇s，萊卡a &作成厚度1〇微米的肋片。將該腦切片放在影像板（職ging Plate)上使其曝光2〇小時以後，使用生物影像 151 200808795 分析儀（Bi〇imaging analyzer，型式·· BAS-2500，富士照相底片公司製造）進行圖像解析。 [0 4 17] (5)使用生物景>像分析儀進行前述圖像解析結束以後，藉由硫黃素T做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：TE2〇〇〇_u型，如公司製造；激發波長·· 400〜440毫微米、檢測波長：47〇毫微做出影像，確認殿粉樣蛋白在該切片上沉積的情形⑽圖二之十一·及附圖二之十三）。【0418】〜IW返八胭円的大鼠腦切片相關之自] (aut〇radiogram)及硫黃素T染色的影像顯示於附圖二之十二及寸圖之十一 >這些附圖所不，化合物4及化合物II— 投與的任-個檢體上，在注入殿粉樣蛋白懸濁液的一側之扁桃腺可以辨酬確的放射能集積。另—方面，在注射生理食幽水 ^一側之魏腺’和其他部佩較，無法顧有意義的放幾乎看不__= _狀雜料之部位，隹蚀、 ^退有，攸^黃素τ染色的結果，放射能木積部位有澱粉樣蛋白存在每，附圖二之十三)。從以上“忍_二之十二及具有在腦_樣蛋和卿、^合物1Η及化合物H—6，力蛋白雜集矛貝、具有描現腦内殿粉樣蛋白的能 152 200808795 【產業上的可能應用】【0419】本發明相關之化合物，可以應用在診斷藥的領域。【圖式簡單說明】【0420】圖一之一係6-三丁基曱鍚烧基-2-[4、(3，，一氟丙氧基）笨基]味唾並[1，2-a]17比咬 (6-tributylstannyl-2-[4’ -（3” -fiuor〇 pr0p0xy)Phenyl]imidaZ0[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之二係6-溴-2-[4’ -(3” -對曱笨磺醯氧基丙氧基）苯基]咪口坐並[1，2·^]σΛσ疋（6-bromo-2~[4’ -(3，，-paratoluene sulfonyloxy pr〇poxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之三係6一溴-2—[4’ —(2” -對甲苯磺醯氧基乙氧基）苯基]咪口坐並[1，2-a]1^定（6-bromo-2-[4’ -（2” -paratoluene sulfonyloxy ethoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine) 153 200808795 的合成過程圖式。圖一之四係6-溴-2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]咪唑並[l，2-a]吡口定（6-bromo -2-[4’ -(3” -fluoro propoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之五係2-[4 -(3 -氣丙氧基）苯基]-6-峨-口米唾並[1，2-a] 口比口定（2-[4’ - (3” -fluoro pr opoxy)pheny1]-6-i odo-i m i dazo[1,2-a]pyridine) 的合成過程圖式。圖一之六係6-溴-2-[4’ -(2” -氟乙氧基）笨基]咪唑並[1，2-a]吡啶（6-bromo -2-[4’ -(2，，-fluoro ethoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之七係2-[4，-(2” _氟乙氧基）苯基]—β—碘—咪唑並[1，2-a] 口比咬（2-[4’ -（2” -fiu〇ro e thoxy)pheny1]- 6 - i 〇d〇- i m i dazo[1，2-a]pyridine) 的合成過程圖式。 154 200808795 圖一之八係2-[4，-(3” -氟丙氧基）苯基]-6-碘-咪唑並[1，2-a] σ比口定（2-[4’ -（3” -fluoro propoxy)pheny1]-6-i odo-imi dazo[1, 2-a]pyr i d i ne) 的合成過程圖式。圖一之九係[125I ]-2-(4，-經基苯基)-6-硬-口米嗤並[1，2-([1251]-2-（4’ -hydroxy phenyl)-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之十係2-(4，-羥基苯基)-6-碘-咪唑並[i,2-a]吡啶（2一 (4， -hydroxy phenyl) -6-i〇d〇-iinidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之十―赫試樣雜巾義錄蛋自濃度與放魏濃度的關係0 固的自動射線攝衫、及㈦硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像0殿粉樣蛋白㈣液之投與部位放大圖示）圖一之十三係6-三丁基甲錫烷基〜2 — (2 —鼠乙氧基）苯基] 155 200808795 咪唑並[l，2-a]吡啶（6-tributylstannyl-2-[4，-（2，，-fluoro ethoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖一之十二係（a)化合物I-9投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及（b)硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示）圖二之一係2-[4’ -(2，，-羥基乙氧基）苯基]-6-碘-咪唑並[1，2-a] 口比°定〔非放射性埃化合物〕（2- [4’ -(2” -hydroxyethoxy) phenyl] -6-i〇do-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖二之二係6-三丁基甲錫烷基—2-[4，-(2，，-羥基乙氧基）苯基]-口米σ坐並[1，2-a]^°定（6-tributylstannyl-2- [4’ -（2” -hydroxyethoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo [l，2-a] pyridine)的合成過程圖式。圖一之二係2-(4’ -乙氧基苯基)-6-峨-米唾並[1，2-a]%!^定〔非放射性碟化合物〕（2- (4’ -ethoxy phenyl) -6-i〇d〇-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。 156 200808795 圖二之四係6~三丁基甲錫烧基1(4,-乙氧基苯基)-味唾並 [l，2-a]吡啶（6-tributylstanny卜2- (4，-ethoxy phenyl)-imidazo [l，2-a] pyridine)的合成過程圖式。圖二之五係（a) η]_ΙΜΡΥ投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及（b)硫黃素Τ染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示）圖一之六係（a) 2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基咪唑並[1，2-a]吡啶投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及 (b)硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示）圖二之七係2—(4，—乙氧基苯基）-6-[1231]碘-咪唑並[丨，2—a] 吼咬投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及㈦硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示）圖二之八係2-[3，-(2，，-羥基乙氧基）苯基]—6—碘—咪唑並[ng 吡啶〔非放射性碘化合物〕(2-[3, -(2，，-hydroxyethoxy) Phenyl] -6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。 157 200808795 圖二之九係6-三丁基曱錫烧基-2-[3’ -(2” -經基乙氧基）苯基]-咪口坐並[1，2-a]u比咬（6-tributylstannyl-2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo [1，2-a] pyridine)的合成過程圖式。圖二之八係2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-碘-咪唑並[1，2-a] σ比咬〔非放射性蛾化合物〕（2- [4’ -（3” -hydroxypropoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。圖二之十一係6-三丁基曱錫烷基—2-[4’ -（3，，-羥基丙氧基）苯基]-味唾並[1，2-a]n比咬（β—tributylstannyl-2- [4 ~(3” -hydroxypropoxy) phenyl] 〜6-i〇d〇-imidazo [1，2-a] pyridine)的合成過程圖式。圖一之十一係（a)化合物π—4投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及（b)硫黃素Τ染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示）圖二之十三係U)化合物π—6投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及（b)硫黃素Τ染色試樣的螢光顯微鏡影像（殿 158 200808795 粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示） 159

Claims

200808795 十、申請專利範圍： •下列化學^⑴所表示之化合物或其鹽類·· 【化學式1】

R2 、A3及A4係各自獨立之硬或氮，〔化學式（1)中，Ai、A2 R1係鹵素取代基、 R2係齒素取代基、 m係0〜2的整數；代基，並且Al、A2、A3 A2、A3或A4的碳。〕但，R1及R2至少有一個是放射性鹵素取或Μ之中至少一個是碳，R!係鍵結於心 2 ·如申請專利範圍第i項所稱之化合物或其鹽類，其中Αι、心 As及A4之中至少有三個是碳。 3 ·如申請專利範圍第2項所稱之化合物或其麵，其中&、心 A3及A4全部是碳。 4 ·如申料飾H第1項至第3項往-項所稱之化合物或其鹽類，其中R1係選自氟18 (，）、演76 (76βΓ)、碘123門）、 160 200808795 1 94 r !24τ χ 、4( D、碘125 (125Ι)及碘131 (131Ι)所形成之群類。 5 .如巾請專塊圍帛1項至第4項之任-項所稱之化合物或其鹽類’其中R2係選自氟18 (18F)、溴76 (76Br)、碘123 (')、、 4( I)、碘125(12Ό及碘131 ΓΙ)所形成之群類。 5下列化學式（2)所表示之化合物或其鹽類：【化學式2】

/匕予式（2)中，a5、a6、A?及Α8係各自獨立之碳或氮， :、自非放射性鹵素取代基、硝基（nitr〇)取代基、烧基 =炭數為1〜4的三絲甲舰基（tHalkyl sta_)取代基及二錢㈣絲（thphenyl stannyl)取代基所形成之群類； Lid贿自非放射性鹵素取代基、甲烧侧㈣紙SUlf〇nic )取代基、二氟？财酸（时丨咖methane sulfonic '取代基、及料族俩取代基卿成之群類； η係〇〜2之整數· Μα8之中至少有_個是碳，以鍵合在n 161 200808795 A7或As的碳上。 7 ·如申凊專利範圍第6項所稱之化合物或其鹽類，其中^ A7及As之中至少之中有三個是碳。 8 ·如申請專利範圍第7項所稱之化合物或其鹽類，其中&、Ae A?及As全部都是碳。 9.如申請專利範圍第6項至第8項之項所稱之化合物或其鹽類，其中R3係馮白备、r曲、、、自、^ u ....... ‘取代基、三甲基甲錫及二苯基甲錫烧基取鹽類，其中R3係選自氯、蛾、溴、硝基取代基、烧基取代基、三丁基甲舰基取代基、及三苯基代基所形成之群類。鹽類所形成之低診斷劑：含有下耻學式⑴所标之化合物或其鹽毋性阿H默氏症（Alzheimer disease) # 【化學式3】

〔化學式（1)中，Al、 R1係ii素取代基、 162 200808795 R2係鹵素取代基、 m係〇〜2的整數；但’ R^R2至少有—個是放射性i素取代基，並且Al、A2、 A3或A4之中至少有一個是碳,R1係鍵結於Αιϋ或A4的碳。. 丄·如申請專利範圍第工〇項所稱之低毒性阿兹海默氏症診斷劑，其中Al、A”A3及A4至少有三個是碳。 2如申凊專利範圍第工i項所稱之低毒性阿兹海默氏症診斷劑，其中Al、A”心及A4全部是碳。 3 ·如㈣糊細第1 Q項至第1 2項之任1所稱之低毒性阿兹海默氏症診斷劑，其中R1係選自氟18 (1810、溴76 (βΓ)、破 123 Ο)、碘 124 (1241)、碘 125 (1251 )及石典 ⑶（1311)所形成之群類。 4 ·如申請專利棚第1 ◦項至第13項之任-項所稱之低毒性_海默氏症診斷劑’其中心系選自氟18 (18ρ)、漠 (Br)、峨 123 (⑵1)、蛾 124 (1241)、職 125 (1251 )及碘 131 (1311)所形成之群類。 163 200808795 =有下列化學式⑶所麵之化合物或其鹽賴形成之低毋丨生阿絲海默氏症（Aizheimer disease)診斷劑：【化學式4】

〔化學式（3)中，A9、A!。、An&A!1 2係各自獨立之碳或氮， R ’係放射性鹵素取代基； R ,係選自氫、氫氧基、甲氧基（methoxy )、羧基（carboxy i)、氨基、N-甲基氨基、N，N一二曱基氨基、及氰基（cyan〇 )所形成之群類； P係0〜2之整數；但，A9、An)、An及Au之中至少有一個是碳，R5係鍵合在A9、 AlO、All或Al2的碳上。〕 1 6 ·如申清專利範圍第1 5項所稱之化合物或其鹽類，其中a9、 Ai〇、人”及之中至少有三個是碳。 164 1 7 .如申請專利範圍第1 6項所稱之化合物或其鹽類，其中Ag、 2 Αιο、An及a12全部是碳。 200808795 18.如中請專利範圍第15項至第17項之任-項所稱之化合物或其鹽類，其中R5係選自氟18 (呷）、溴76 (76Br)、碘 123 (1231 )、碘 124 (1241)、碘 125 (1251 )及碘 131 (⑶ υ 所形成之群類。 19❺有下列化學式（4)所表示之化合物或其鹽類：【化學式4】

(4) 〔化子式（4)中，An、Au、A!5及Ai6係各自獨立之碳或氮， R7 ’係選自非放射性鹵素取代基、硝基取代基、烧基鍵的碳數為1 4的二;^基絲（trialkyl刪⑽丨咖）、及烧基鍵的碳數為1〜4的三·曱舰基（獅㈣stannyi)取代基、及三苯基曱錫烷基取代基所形成之群類； R8 ’係選自氫、氫氧基、甲氧基（meth〇xy)、欺基（⑺也呵i)、氨基、N-甲基氨基、N，N_二甲基氨基、及氰基（_〇)形成之群類； q係0〜2之整數；但’ a13、A14、^5及Al6之中至少有—個是碳，r7係鍵合在Ai3、 Al4、Al5或Al6的碳上。〕 165 200808795 2 〇 ·如申請專利範圍第1 9項所稱之化合物或其鹽類，其中Al3、 A〗4、人!5及A!6之中至少有三個是碳。 2 1 .如申請專利範圍第2 〇項所稱之化合物或其鹽類，其中Ai3、 Au、Al5及a16全部是碳。 2 2 3有下列化學式⑶所麵之化合物或其細所形成之低毒性阿兹海默氏症（Alzheimer diSease)診斷劑·· 【化學式6】

(3 ) 〔化學式（3) Φ，A A Λ 〇5 A9、An)、Au& A!2係各自獨立之碳或氮，，係放射性卣素取代基； R，係選自氫、Hi &甘λ 辽虱基甲乳基（meth〇xy)、羧基（carboxyl)、 =之^基氨基、N，心二甲基氨基、及氰基（_〇)所形成之群類； P係0〜2之整數；但’Αϋ及Al2之中至少有一個是碳，_鍵合在Ag、 166 200808795 Αιο、All或Ai2的碳上。〕 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項所稱之低毒性阿茲海默氏症 (Alzheimer disease)診斷劑，其中 a9、a1g、“及 Al2之中至少有三個是碳。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項所稱之低毒性阿茲海默氏症 (Alzheimer disease)診斷劑，其中 a9、An)、Au及 A12全部是碳。 2 5 ·如申請專利範圍第2 2項至第2 4項之任-項所稱之低毒性阿兹海默氏症診斷劑，其中尺5係選自氣18 (18ρ)、漠π (、）、仙3(1231)、碘 124 (1241 )、碘 125 (1251 )及蛾 131 ( I)所形成之君导類。 167