TW200808690A - Aqueous pharmaceutical formulation of 4-[((4-carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]-phenethyl}amino)methyl]benzoic acid - Google Patents

Description

200808690 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 係關於水性醫藥配製物，其包括4_[((4•絲丁基-㈣4_ 5太於苯曱基)氧基·苯乙基]胺}甲基)苯甲酸或其鹽類。 本乙土笨甲基）氧基-苯乙基]胺}甲基）笨甲酸及2_胺基 _2-(虱氧基甲基)_u·丙二醇（氨丁三醇）。 【先前技術】 H) 4甲[^縣丁基必[(4-苯乙基苯甲基)氧基_苯乙基]則甲基）笨 -夂匕合物1)係對心血管系統具效應之可溶性鳥酸環酶之活化 Μ ’且對應於以下化學式：

⑴· 【發明内容】 ϋ物1及其對可溶性鳥酸環酶之效應為初次敘述於WO 0 ^0 1/1978π # 。而，WQ 01/19780並未敘述任何適用於非經口投與 =樂用製品。對特別護理病房中無法口服病患之治療，尤需非 !口投藥之輸液用溶液。 5 96395發叨說ΨΜ 200808690 尤其有二項原因利於非經口使用： 1)因該物質之半生期短暫，惟有一日數次服用該物質，其經口 使用方屬可能。惟與此同時，持久釋放配製物之發展，受於惟 有自胃腸道上部，該物質方能為足量吸收此一事實之阻礙。 5 2)化合物1之發展，係為急性心衰竭之用途。於此情況，該有 效成分通常於特別護理情況投藥。藥物之口服投與，對特別護 理病患實屬困難。相對而言，靜脈輸液投藥可確保順當，並使 劑量可為精確及個別化之調整。因而，靜脈溶液實係此情況之 首選配製物。 10 發展工作中已發現，溶解於習用生理溶劑中，不足以獲得物理 穩定溶液。 儘管有此問題，目標仍為配製同時具耐受性及儲存穩定性之輸 液用溶液。於此關聯下，賦形劑之使用，限定於普世認可為適 用於非經口藥劑之物質。 15 業經發現，以習用緩衝液調整pH值，無法得到具足夠溶解度之 穩定配製物。 出人意表地，化合物1與2-胺基-2-(氫氧基曱基)-1，3-丙二醇（氨 丁三醇）形成鹽類，其於pH值低於9.0時具足夠溶解度，因而 可作為穩定且具生理财受性配製物之基準。氨丁三醇已為具備 20 技術者所知。同時，氨丁三醇之用途有利於儲存期間pH值之降 低，且氨丁三醇將pH值範圍維持於8-9間之良好緩衝作用，可 預防其相關有效成分因溶解度降低而發生之沈澱現象。 化合物1之每日合理劑量範圍係自2至20 mg，以50 ml裝瓶。 該等合理規格之有效成分劑量（2-20 mg於50 ml)，使溶液之目

6 96395 mmmiM 200808690 標有效成分濃度範圍位於0·04與0.4 mg/ml間。於室溫下，有 效成分之適當載體溶解度理應至少為3倍高（安全邊際），亦特為 避免溶液於冷儲存期間，因溶解度太低而發生沈澱現象。 化合物1具可離子化集團之多重性(pKal : 4.0 / pKa2: 4.7 / pKa3 : 5 8.3)，因此進行實驗時，已調整pH值至高於pH值7.4，以增進 其溶解度。然而，由於其將作為輸液用途，pH值之增加有其限 制。pH高於pH 9.0之值係具生理耐受性之邊界。習用緩衝液及 鹼之使用無法導致一可用之配製物。表1表示化合物1於各種 緩衝液介質中之溶解度。 ίο 表1 :化合物1於各種緩衝液介質中之溶解度 緩衝液名 實際pH值 飽合溶解度[mg/ml] 磷酸緩衝溶液 6.0 0.0002 四丁基銨緩衝溶液 7.0 0.0128 磷酸緩衝溶液 7.2 0.0084 鱗酸緩衝溶液 7.4 0.0215 食鹽-磷酸緩衝液 7.4 0.0190 檸檬酸-磷酸緩衝液 7.4 0.0131 磷酸緩衝溶液(〇·2 M) 7.5 0.0158 磷酸緩衝溶液(〇·3 Μ) 7.5 0.0013 HEPES緩衝溶液 7.5 0.0358 檸檬酸鈉緩衝溶液 7.8 0.1601 磷酸緩衝溶液 8.0 0.0032 7 96395發叨說明# 200808690 檸檬酸-鱗酸緩衝液 8.0 0.0642 磷酸緩衝溶液 9.0 0.6826 氣化銨緩衝溶液 9.5 75.7 二乙醇胺緩衝溶液 10.0 89.8 氨丁三醇原則上可應用於濃度自0.002至0.2 Μ之配製物。濃度 0.01 Μ已證明為特別有效。若濃度過低，緩衝作用不足以確保 配製物穩定。若濃度過高，因加諸血液之生理緩衝負擔過大， 5將造成大於預期之非必要醫藥效應。氨丁三醇以相對高濃度靜 脈注射使用，作為對抗過酸之有效物質。於此等關聯下，製造 商（Braun，Meisungen)建議，輸液勿超過0.3Μ之濃度。因此，從 藥學/毒物學觀之，氨丁三醇之目標濃度應儘可能降低。 化合物1之濃度0.5 mg/ml對應於重量莫耳濃度為0.001M，因 ίο 此濃度0.0015 Μ以上之氨丁三醇可確保濃度高達0,5 mg/ml之 完整鹽類形成。 然而於濃度範圍0.2至0.5 mg/ml之化合物1溶液，必須使用氨 丁三醇，因此氨丁三醇亦利於作為輸液溶液之賦形劑，甚至用 於較低濃度之化合物1溶液。 15有效成分濃度0.05 mg/ml溶液之稀釋實驗顯示，惟有其以足量 氨丁三醇緩衝時，其可為稀釋至pH值-穩定，而於寬廣範圍内 均非難題。 未使用氨丁三醇，及僅使用氨丁三醇濃度0.001 Μ時，即使僅 有微量稀釋（1+5)，pH值均急遽下降。此情況下以其他輸液用溶 20 液稀釋時，有效成分沉澱之風險高（表2 a-c)。 8 %395發明説叨^ 200808690 表2:包括化合物1之溶液稀釋度 a)未添加氨丁三醇： 混合比 1+5 1+10 1+250 稀釋介質 NaCl溶液 NaCl溶液 NaCl溶液 稀釋後最終體積 251 ml 275 ml 300 ml 稀釋前pH值 8.51 8.51 8.51 稀釋介質之pH值 6.18 6.21 6.14 稀釋後pH值 6.40 6.58 6.70 5 b)添加氨丁三醇0.001莫耳: 混合比 1+5 1+10 1+250 稀釋介質 NaCl溶液 NaCl溶液 NaCl溶液 稀釋後最終體積 251 ml 275 ml 300 ml 稀釋前pH值 8.69 8.69 8.69 稀釋介質之pH值 6.25 6.06 6.12 稀釋後pH值 8.43 8.05 6.61 c)添加氨丁三醇0.01莫耳: 混合比 1+5 1+10 1+250 稀釋介質 NaCl溶液 NaCl溶液 NaCl溶液 稀釋後最終體積 251 ml 275 ml 300 ml 9 %395發叨説叫 200808690 稀釋前pH值 8.74 8.74 8.74 稀釋介質之pH值 6.06 6.01 5.95 溶液外觀 清澈 清澈 清澈 滴定實驗顯示於未添加氨丁三醇之溶液中，0.01 N氫氯酸之酸 負荷，即使於50 ml輸液瓶之總内容物添加少於1 ml時，亦可 能導致急遽之pH值下降以致於有效成分發生沉澱。添加0.001 。Μ氨丁三醇緩衝液時，可於添加約5 ml之0.01 N氫氣酸時發現 沈澱現象。内含氨丁三醇0.01 Μ之溶液係相對穩定，添加酸達 多於35ml之0.01 Ν氫氯酸時仍未發現沈澱現象。 包含化合物1濃度0.05 mg/ml及氨丁三醇濃度0.01 Μ之溶液， 大範圍内以輸液用溶液稀釋均非難題。表3所示之稀釋實驗依 1〇 下進行： 表3:包含化合物1溶液之稀釋度 a)以氣化鈉溶液稀釋： 混合比 1:2 1:4 1:10 1:20 1:40 1:200 稀釋介質 NaCl 溶液 NaCl 溶液 NaCl 溶液 NaCl 溶液 NaCl 溶液 NaCl 溶 液 稀釋後最 終體積 10 m) 20 ml 50 ml 100 ml 200 ml 1000 ml 稀釋後 pH值 8.67 8.65 8.57 8.54 8.40 7.85 b)以其他介質稀釋： 10 %395 發Ψ)説Hjj# 200808690 混合比 1:10 1:10 1:10 稀釋介質 葡萄糖溶液 水 安慰劑溶液 稀釋後最終體積 50 ml 50 ml 50 ml 稀釋後pH值 8.37 8.61 8.72 所有稀釋實驗均重複進行。所研究之任何一種溶液均無沈澱現 象發生。研究顯示惟有稀釋大於1:40、pH值低於8.0時，pH值 5 發生顯著減少。於如此大量稀釋時不再需要擔心有效成分之沈 殿現象，因大量稀釋介質之故，將不會達到化合物1之溶解上 限。 本發明使包含化合物1之輸液用溶液可製備為穩定且具耐受 性。輸液用溶液可未稀釋或稀釋投藥，如以其他標準輸液用溶 ίο 液如等張氣化鈉或葡萄糖溶液為輸液迂迴投藥。 稀釋投藥在病患最佳量身訂製的藥物治療方面所採用相對較大 的寬容範圍的濃度及劑量是具有優勢的。 從而本發明係關於水性醫藥配製物，其包括4-[((4-羧基丁基 -{2-[(4-苯乙基苯曱基）氧基-苯乙基]胺}曱基）苯曱酸（化合物1) 15 或其鹽類。本發明尤係關於水性醫藥配製物，其包括4-[((‘羧 基丁基-{2-[(4-苯乙基苯甲基）氧基-苯乙基]胺}甲基）笨曱酸（化 合物1)或其鹽類，及2-胺基-2_(氫氧基曱基)-1，3-丙二醇（氨丁三 醇）。 生理可接受鹽類可為化合物（1)之金屬鹽或銨鹽。特優之例為鈉 20 鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，及自氨或有機胺類衍生之銨鹽，諸如 %395發叫說明,1;: 200808690 乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己胺、二曱基乙醇胺、 精胺酸、精胺酸或乙二胺。 本發明内容之水性醫藥配製物係包括實質上以水為溶劑之配製 物。然而，僅需未導致配製物生理耐受性之損傷，其可於適舍 5處包括比例高達50% (M/V)，較優為少於30% (M/V)二與水= 之有機溶劑，視輸液投藥之體積而定。特優為本發明之水性= 藥配製物不包括實質上之有機溶劑。 — 本發明之水性醫藥配製物便宜地包括化合物（丨）或其鹽類之濃产 0.0005% (M/V) (0.0001% M/V 代表 0.001 g/100 ml)至 ’ 10 (M/V)，較優為 0.0025 至 0.25% (M/V)，特優為 〇·005 至 〇 〇25% (M/V)。該等重量係關於配製物總體積。 依本發明所用滲透壓劑之量係便宜地選擇，以製備滲透壓高達 430 mOsmol/kg，較優為 250 to 330 mOsmol/kg 之製品。 本發明之水性醫藥配製物係便宜地以非經口投藥使用。非經口 I5投藥包括如靜脈注射、動脈注射、皮下注射、肌肉注射及腹腔 注射投藥，其中靜脈注射投藥最為重要。以劑量論，有效成分 24pg至24 mg之劑量可視為靜脈注射輸液適用1 X —曰。每曰 輸液投藥體積不應超過200ml。 本發明之水性醫藥配製物，於本發明成分以外可使用包括其他 20非經口投藥形態領域之習用賦形劑，諸如調整pH值之酸及鹼， 及習用之防腐劑、助溶劑及抗氧化劑。 本發明使製備穩定且具耐受性之化合物（1)之有效成分輸液用溶 液成為可能。可配製易於處理之溶液以備輸液使用。溶液可以 玻璃輸液瓶或安訊之形態包裝，亦可以彈性輸液袋或吹瓶罐 12 96395發明說明書 200808690 bottelpack®等包裝。 【實施方式】 實施例1:0.5 mg/mi輸液用溶液 5 一 公升大量批次包括： 組成成分 功能 質量（g) 有效成分 化合物1 有效成分 27.0000 賦形劑 氫氣酸1 M* 調節pH值 111.2016 氣化鈉 調節滲透壓 486.0000 氫氧化鈉溶液0.1 M* 調節pH值 675.0000 氨丁三醇 助溶、穩定pH值 65.4156 注射用水 溶劑 52 889.18 裝瓶總量 54 253.80 (相當於50 〇〇〇 於玻璃或鋼製容器内，將有效成分溶於所記載量之氫氧化鈉溶 液。 隨後混合並攪拌氨丁三醇、氫氯酸及總量5%之水，直至氨丁三 10醇溶解。該溶液之pH值應於8.6與8.8之間。 與此相似，將氣化納溶解於總量9〇%之水。以氫氧化鈉溶液將 溶液pH值調節至8 〇至8·5間。記錄所需〇1 νν&〇η之量。 最後於攪拌時，起初添加氨丁三醇溶液，隨後添加有效成分濃 縮物。以1 Μ氫氯酸或〇·〗M氫氧化鈉溶液檢查並調節溶液之 96395 13 200808690 pH值至pH值8.8。持續攪拌直至形成清澈溶液。 於氮氣計示壓1.6巴之下，將最終溶液以孔徑0·22μηι之濾器（Pall Ultipor Nylon 66)過濾滅菌，以50 ml玻璃輸液瓶裝瓶，並以 PTFE-層製氣丁基橡膠輸液塞及鋁製摺貼帽封口。將已裝瓶之含 5 化合物（1)溶液以121°C高溫高壓滅菌20分鐘。 ’ 實施例2:0.05mg/ml輸液用溶液 每只50 ml輸液瓶包含： 組成成分 功能 質量（g) 有效成分 化合物（1) 有效成分 0.0025 賦形劑 氫氣酸1 Μ 調節pH值 0.103-0.150 氯化鈉 調節滲透壓 0.450 氫氧化鈉溶液0.1 Μ 調節pH值 0.063-0.150 氨丁三醇 助溶、穩定pH值 0.061 注射用水 溶劑 49,4165- 49.5505 裝瓶總量 50.0 ml =50.23 逾額 (為確保50 ml移除） 1 ·0 ml 瓶中總量 51.0 ml =51.23 以與實施例1相似之方式製備。 實施例3:0.125mg/ml輸液用溶液 10 一公升之大量溶液包括： 14 96395發叨説叨,1丨: 200808690 組成成分 功能 質量（g) 有效成分 化合物（1) 有效成分 0.1250 賦形劑 氫氯酸1 M* 調節pH值 2.2666 氣化鈉 調節滲透壓 9.0000 氫氧化鈉溶液0.1 M* 調節pH值 3.1250 氨丁三醇 助溶、穩定pH值 1.3333 注射用水 溶劑 988.8474 裝瓶總量 1004.70g (相當於1000 ml) *為調節pH值至pH值8.8， 其量可能有不同。 以與實施例1相似之方式製備。 15 96395發叨說明$

Claims (1)

1. 200808690 十、申請專利範圍： • #種水性醫藥配製物，其包括4_[((4_叛基丁基_{2_[(心笨乙基 本:基）氧基-苯乙基]胺}曱基）苯曱酸(化合物丨）或其鹽類，及 私:基2-(虱氧基曱基)_ι，3_丙二醇（氨丁三醇）。 2·=申請專利範圍第1項之水性醫藥配製物，其特性為含有化 。物（1)或其鹽類之量為0.0005%至1% (以化合物】之量為基 準）。 3·如申請專利範圍第1或2項之水性醫藥配製物，其特性為含 有，參透壓劑’其量使可獲得滲透壓自250至430 m〇smol/kg 之溶液。 4·如申凊專利範圍第1至3項中任一項之水性醫藥配製物，其 特性為含有自0.1至300 mmol/1之2-胺基-2-(氫氧基甲 基>1，3-丙二醇（氨丁三醇）。 $ •如申凊專利範圍第1至4項中任一項之水性醫藥配製物，其 用於人類及動物之非經口投藥。 •一種2-胺基_2_(氫氧基甲基)-1,3-丙二醇（氨丁三醇）之用途， 其作為製備化合物（1)之水性醫藥配製物或其鹽類。 •—種製備化合物（1)之水性醫藥配製物或其鹽類之方法，其特 性為使用2-胺基-2-(氫氧基曱基)-1,3-丙二醇（氨丁三醇)於配 製物中。 g •—種製備化合物（1)之水性配製物或其鹽類之方法，其中在室 溫下化合物（1)或其鹽類濃度超過0.0005% (M/V)至高達化合 物（1)或其鹽類飽和濃度之化合物（1)或其鹽類之溶液，以含有 I月安基-2-(氫氧基甲基)-l，3-丙二醇（氨丁三醇）之輸液載體溶 16 96395發明説明A ,200808690 液來產生適用於非經口投藥之使用濃度。 9· 5 10. 如申請專利範圍第8項之方法，其使用濃度超過0.0005% (M/V)至高達1%(M/V)之化合物⑴溶液（以化合物1之量為基 準）。 一種化合物（1)於水中之水性溶液之用途，其化合物（1)(以化 合物1之量為基準）濃度超過〇·〇〇〇5%(Μ/ν)至高達1%(M/V) 以製備非經口投與之藥劑。 96395 200808690 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡单說明： 無0 10 15八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   4 96395發明說明書