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TW200806627A - Organic compounds - Google Patents

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Publication number
TW200806627A
TW200806627A TW096112550A TW96112550A TW200806627A TW 200806627 A TW200806627 A TW 200806627A TW 096112550 A TW096112550 A TW 096112550A TW 96112550 A TW96112550 A TW 96112550A TW 200806627 A TW200806627 A TW 200806627A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acn
ethyl
minutes
group
compound
Prior art date
Application number
TW096112550A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Kaspar Baeschlin
Garry Fenton
Kenji Namoto
Nils Ostermann
Richard Sedrani
Finton Sirockin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0607309A external-priority patent/GB0607309D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200806627A publication Critical patent/TW200806627A/zh

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Description

200806627 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物及其在治療上之用途。 【先前技術】 二肽基肽酶-IV (DPP-IV)為絲胺酸蛋白酶，其會使N-末端二 肽自通常在倒數第二位置上含有脯胺酸殘基之肽鏈分裂。 鹏V係以類型Π完整膜蛋白質廣泛地在哺乳動物組織中 表現。此蛋白酶係於腸、肝臟、腎臟近基小管、前列腺、 黃體之經分化上皮細胞之表面上，及於白血球子集譬如淋 巴細胞與巨嗟細胞上表現。此酵素之可溶性形式已被發現 於血清中，其具有與該酵素之細胞膜結合形式相同之結構 與功能，但缺少疏水性跨膜功能部位。 DPP-IV具有許多生理學上有關聯之受質’包括化學細胞 活素（例如曙塔新素（eotaxin)與巨噬細胞所衍生之化學細胞 活素）、神經肽（例如神經肽γ與物質p)、影響血管肽及腸 降血糖素（例如GLiM與GIP卜GOM (似胰高血糖素肽七為 在末梢小腸之L細胞中產生之激素，以回應被攝食之營養 物於各種組織上之GLIM受體結合會刺激姨島素基因表 現、生物合成及葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖 素分泌，促進屡足，減緩胃排空作用，及促進姨点細胞之 生長。 雖然DPP_IV在哺乳動物系統中之生物學角色尚未完全被 建立仁咸涊其在神經肽新陳代謝作用、τ_細胞活化作用、 癌細胞之連附至内皮及ffiv之進入淋巴樣細胞上扮演一項 119858 200806627 重要角色。亦已發現DPP-IV係負責使似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)失活。由於GLP-1為胰島素分泌之主要刺激子，且對 於葡萄糖處置具有直接有利作用，故DPP-IV抑制顯得表示 一種引人注意之途徑，用於治療例如非胰島素依賴性糖尿 病（NIDDM) 〇 DPP-IV亦已被証實在免疫回應上扮演一項角色。藉由 T-CD4+淋巴細胞表現，其中其係與抗原CD26同義，DPP-IV 係在移植排斥之機制上扮演一項重要角色（移植1997, 63 (10)， 1495-500)。藉由允許免疫回應之更具選擇性抑制，因此， DPP-IV之抑制係在移植病患中預防移植排斥上，代表一種 極端地有希望之途徑。 DPP-IV之抑制劑係被描述於尤其是WO-A-03/000180, WO-A-OOO181，WO-A-004498，WO-A-03/082817，WO-A-04/032836, WO-A-04/007468, EP1679069 及 WO-A-05/121089 中。 【發明内容】 本發明之第一方面為式（I)化合物：
其中 星號*係指（R)或（S)組態之對掌中心； V為不存在或為次乙基； W 為-C(O)-或-s(o)r ; 119858 200806627 X為連結基，具有1至12個（例如1至6個）鏈中原子，且 包含一或多個鏈結，選自-0_、-C(〇>、_8(〇)丨…_N(R9)_， 及次煙基’視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； Y 為連結基，選自 _〇、_N(R9)_、-C(〇)_、<(〇)&、 -C(0)N(R9)-、-S(0)1u(〇)iN(R9)-; r1係選自氫·…n(r9Xrig);烴基，視情況被 個R11取代；烴基氧基，視情況被i，2，3, 4或5個Rll取 代’及-(CH2)k-雜環基，視情況被丨，2, 3, 4或5個Ri 1取代； 或當Y為-N(R9)-時，Ri與R9和彼等所連接之氮原子一起 採用可形成雜環，其中該雜環係經由該氮原子結合至 X ’且視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； R 與 R3 各獨立選自 R8、_〇r8、c(〇)r8、-C(〇)〇r8 及 _s(〇)iR9 ; R與R5各獨立選自氫、羥基、函素，及q_6烷基，視情 況被1，2, 3, 4或5個R11取代； R為芳基或雜芳基，其中任一個係視情況被丨，2,3,4或5 個R11取代； R係選自氫；烴基，視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； 及-(CH2)k_雜環基，視情況被丨，2, 3, 4或5個ri 1取代； R 與 Rl G 各獨立選自 R8、-OR8、-C(0)R8、_C(0)0R8 及 S(〇)iR ’或R9與R10和彼等所連接之氮原子一起採用而 形成雜環基’視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； 各11係獨立選自Rl2 ;烴基，視情況被1，2,3,4或5個R12 取代’及<CH2)k_雜環基，視情況被1，2, 3, 4或5個R12取 代； 119858 200806627 R12係獨立選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、酮基、 =NRl3、-OR13、-C(0)R13、-c(o)n(r13)r14、-C(0)0R"、 -0C(0)R13、_s(〇)iRi3、-S(〇)lN(Ri3)Ri4、-N(ri3)r14、 -NCR1 3 )Ν(Ι^ 3 )R1 4、-N(R1 3 )C(〇)Rl 4 及-N(R1 3 々(〇> Rl 3 ; R13與R14各獨立為氫，或選自烴基與_(CH2)k-雜環基，其 中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基 獨立選自齒素、氰基、胺基、羥基、Cl_6烷基及（^、烷 氧基；或 R13與R14各獨立為氫，或選自烴基與_(CH2)k_雜環基，其 中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基 獨立選自酮基、！|素、氰基、胺基、羥基、Ci 6烷基及 Q-6烷氧基； k 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ;且 1為0, 1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 在一些具體實施例中，當X為Cl_6次烷基、-aCi 6次烷基_ 或N(R )-Ci _6次烧基-，且γ為-〇…各或韻只9)_時，X之Q - 6 人燒基鏈結係被1，2, 3, 4或5個R11取代，其中至少一個該ri 1 係不為i素或(^_6烷基。 本發明之第二方面為本發明之化合物供治療使用。 本發明之另一方面為一種醫藥配方，其包含本發明之化 合物與選用之一種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之進一步方面為一種產物，其包含本發明之化合 物與-種治療劑；作成合併製劑供同時、個別或相繼使用 200806627 於治療中。 本發明之另-方面為本發明化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療或預防疾病或症狀，選自非姨島素 依賴性糖尿病、關節炎、胪胜 ^你功 、 P A肥胖、同種移植、降血鈣素-骨質 疏鬆症、心臟衣竭、減弱之_ Μ立也立 ^ 戟抑之《萄糖新陳代謝作用或減弱之 匍苟糖谷终度、神經變性疾症 庆届心血官或腎病及神經變性 或認知病症。 本电明之另-方面為本發明化合物於藥劑冑造上之用 途’該藥劑係用於產生鎮靜或解焦慮作用、減弱手術後分 解代謝變化或對壓力之激細應、降低心肌梗塞後之死亡 率與發病率、調制血月吾Η-t ^ 4-' Β a 利钿肪過多或有關聯之症狀，或降低 VLDL、LDL 或 Lp(a)含量。 本么月之另方面為一種在病患中治療或預防疾病或症 狀之方法’其包括投予治療上有效量之本發明化合物。 本發明化合物可以不同形式存在，譬如自由態酸、自由 態鹼、醋類與其他前體藥物、鹽及互變異構物，且本揭示 内谷包括化合物之所有變異形式。 保護之程度包括含有或宣稱包含本發明化合物之仿冒或 欺騙產物，而不管其實際上是否確實含有此種化合物，且 不官任何此種化合物是否以治療上有效量被包含。 被包含在保護範圍内者為含有說明或說明書之包裝，其 扎不该包裝含有本發明之物種或醫藥配方，及係為或包含 或宣稱係為或包含此種配方或物種之產物。此種包裝可能 但未必為仿冒或欺騙。 119858 -10- 200806627 搭配本發明之特定方面、且 徵、整數、蚌w儿人 體a轭例或霄例所述之特 r 寺 5物、化學部份基團或基團，庫明睁 係可適用於本文中所述图應月瞭 .r ' L 仃其他方面、具體實施例或實 例，除非與其不相容。 1 J飞男 各種具體實施例之說明 烴基
於本文中使用之’’柄其”〜 V 工基—词，係包括指稱只由氫與碳原 、’且、之礼基團；此種部份基團可包括脂族及/或芳族 部份基團。此部份基團可包含U’3,4,5,6,7,8,9，1(U1，12，13’ ^丨^^或叫心^+烴基之實例包括^院基 (例如Α，(：2，(：3或。4烷基’例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 正-丁基、第二_丁基或第三-丁基）；被芳基（例如爷基）或被 環烧基（例如環丙基甲基）取代之Ci6炫基；環烧基（例如環 丙基、環丁基、環戊基或環己基)；芳基(例如苯基、萘基 或苐基）等。當烴基為環烧基時，其可以螺取代之形式連接 至化學部份基團。
M S 於本文中使用之，，烷基"與”Ch烷基”術語，係包括指稱 直鍵或分枝鍵烧基部份基團，具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子。 此術語包括指稱一些基團，譬如曱基、乙基、丙基（正_丙 基或異丙基）、丁基（正-丁基、第二-丁基或第三丁基）、戍 基、己基等。特定言之，烷基可具有1，2,3或4個碳原子。 稀基 於本文中使用之”烯基”與ΤΗ烯基，，術語，係包括指稱 119858 -11 - 200806627 直鏈或分枝鏈烷基部份基團，具有2, 3, 4,5或6個碳原子， 且此外，具有至少-個雙鍵，在合適之情況下，具有無論 是E或Z立體化學。此術語包括指稱一些基團，譬如乙稀 基、2-丙烯基、μ丁稀基、2_丁稀基、3•丁稀基、卜戍稀基、 2-戊烯基、3-戊烯基、丨·己烯基、2_己烯基及>己烯基等。 炔基 於本文中使用之”块基”與，，c2-6块基”術語，係包括指稱 直鏈或分枝鏈烷基部份基團，具有2, 3, 4,5或6個碳原子， 且此外’具有至少-個參鍵。此術語包括指稱—些基團， 譬如乙快基、丨-丙炔基、2_丙炔基、丨_丁炔基、2·丁块基、3_ 丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、己炔基、2_己炔 基及3-己块基等。 貌氧基 於本文中使用之"烷氧基，，與"Ci_6烷氧基"術語，係包括 指稱-0-烷基，其中烷基為直鏈或分枝鏈，且包含m 4, 5 或6個碳原子。在—種具體實施例中，烧氧基具有…心 個碳原子。此術語包括指稱一些基團，譬如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三_ 丁氧基、戊氧基、 己氧基等。 玉篆烧基 於本文中使用之"環烧基”一詞，係包括指稱脂環族部份 基團具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子。此基團可為經橋接或 多環狀環系統。環烧基較經常為單環狀。此術語包括指稱 -些基團’譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、正葙 119858 -12· 200806627 基、雙環并Ρ·2·2]辛基等。 芳基 於本文中使用之”关其” _ 土一同，係包括指稱芳族枣糸 包含 6, 7, 8, 9, 1〇 11 n 長糸統， ，，，13, M，15或16個環碳原子。 為苯基，但可為多環狀璜 基、在常 至少一個為芳族。并对 其中 n D° ^括指稱一些基團，譬如苯A 奈基、条基、奠基nm 本基、 碳環基 产美)二1使用之喊核基’’ 一詞，係包括指稱飽和(例如- 或不飽和（例如芳基）環部份基團，具有3 衣 衣原子特疋吕之，碳環基包括 不飽和統，且特別是5·或6·員環，其可為飽和或 戍基v;r團係例如選自環丙基、環丁基、環 甚其* 1正伯基、雙環并[2·2·2]辛基、苯基、关基、 第基、莫基、苹基、E基等。 』 雜環基 师文中使用之Μ雜環基，，一詞，係包括指稱飽和（例如雜 或不飽和（例如雜芳基）雜環部份基團，具有3, 4, 5, 6, 二’1〇，U，12，13, 14, 15或16個環原子，Λ中至少一個係選 自 Sli、童、τψ 产式s *、石夕及硫。特定言之，雜環基包括3-至10-員 ”：系統’且更特別是5·或6項環，其可為餘和或不德 田雜％基為雜環烧基時，其可以螺取代之連接至 化學部份基團。 雜％知部份基團係例如選自環氧乙烧基、-氮三圜基、 119858 200806627 U-氧硫伍圜基、咪唑基、p塞吩基、呋喃基、四氫呋喃基、 哌喃基、硫代哌喃基、嘧嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃 基、咣烯基、2H-吡咯基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯 基咪唑基、四氫咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡畊基、 四氫咐σ坐基、隹σ坐基、異遠ϋ坐基、二p塞唾基、号唾基、異 %唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基、嗒畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，尤其是硫代嗎 才田啉并，啕畊基、丨，3_二酮基-1，3-二氫-異吲哚基、3Η-β哚基、 啕哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、 不7基、4Η-喹畊基、異喹啉基 '喹啉基、四氫喹啉基、四 虱異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、 二苯并呋喃基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、呔ρ井基、嗉 啶基、喹啰基、喹唑啉基、喹唑啉基、唓啉基、喋啶基、 卡坐基、尽咔啉基、啡啶基、吖啶基、呕啶基、啡啉基、 呋咕基、啡畊基、啡噻畊基、啡嘮畊基' 咣烯基、異咣基、 克基、3,4-一氫-2Η-異喳啉-μ酮、3,4-二氫-2Η-異喳啉基等。 _環烷基 於本文中使用之”雜環烷基”一詞，係包括指稱飽和雜壤 私邛伤基團，具有3, 4, 5, 6或7個環碳原子與1，2, 3, 4或5個 衣雜原子，遥自氮、氧、磷及硫。此基團可為多環狀環系 、先，但較經常為單環狀。此術語包括指稱一些基團，譬如 氮四圜基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、壤 虱乙烷基、四氫吡唑基、咪唑基、吲畊啶基、六氫吡啡基、 噻唑啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、喹諾里西啶基、四 Π9858 -14- 200806627 氫哌喃基、四氫呋喃基、U·二氫-異吲哚基丨，3_二_基 二氫-異+朵基、3,4-二氣-2H-異峻淋基、3,4_二氫_2H_異峻啦 基-1-明等。 雜芳基 於本文中使用之"雜芳基"-詞，係包括指稱芳族雜環狀 環系統，具有5, 6, 7, 8, 9, 10, η, 12, 13, 14, 15或16個環原子， 其中至少一個係選自氮、氧及硫。此基團可為多環狀環系 統，具有兩個或多個環，其中至少一個為芳族，但較經常 為單環狀。此術自吾包括指稱一些基團，譬如成呼美、。参— 基、呋喃基、苯并[b]硫苯基、硫苯基、吡咯基、咪唑基、 四氫吡咯基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡畊基、嘌呤基、 啕哚基、苯并咪唑基、喳啉基、啡噻畊基、三畊基、呔畊 基、2H-咣烯基、嘮唑基、異呤唑基、嘧唑基、異㈤嗓基、 糾唑基、嘌呤基、異峻琳基、p奎唑琳基、嗓唆基等。 鹵素 於本文中使用之”_素”一詞，係包括指稱1?、（：1、玢或1， 特定言之，鹵素可為F或C1，其中F較常見。 螺 於本文中使用之”螺"一詞，係包括3_至6_環烷基或5_至6_ 雜環烷基，其可視情況被1，2, 3或4個R! 3取代。螺基團之非 限制性實例為；
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經取代 备於本文中使用時，關於部份基團之"經取代"一，，係 意謂該部份基團中之—或多個，尤其是至高5個，更^其是 1，2或3個氫原子係、互相獨立地被其相應數目之所述取代^ 置換於本文中使用之”視情況經取代π 一詞，係意謂經取 代或未經取代。 當然’應明瞭的是，取代基僅會在其係為化學上可能之 位置上，熟諳此藝者能夠在無需不適當費力下，決定(無… 是實驗上或理論上)特定取代是否為可能。例如，若以；： 和（例如烯烴）鍵結結合至碳原子’則具有自由態氫之胺基 或經基可能為不安定。此外，當然應明瞭的是，本文中二 述之取代基本身可被任何取代基取代，接受前文所提及對 適當取代之限制，如熟練人員所明瞭。 藥學上可接受 '' 使用之，，藥學上可接受，，一詞，係包括指稱此等 化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判 :之範圍Θ ’適用於與人類或動物之組織接觸，而無過度 ^性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著 合理利益/風險比。此術語包括對人類與獸醫兩目的之 受性。 丧 119858 -16- 200806627 獨立地 =或多個部份基團被描述為，，各獨立地"選自原子或 土團…情況下’這意謂該部份基團可為相同或不同。 因此’各部份基團之身分係與—或多個其他部份基團之身 分無關。 化合物 本發明係提供式（I)化合物：
(I) 其中 星號*係指⑻或（S)組態之對掌中心；且 乂1，足义111，圮，113，1145115及116均如本文定義； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 如上述，藉由*所指示對掌中心（意即基團-N(R2)(R3)所連 接之碳原子）之立體化學組態可為或。特別指出者為 本發明之化合物，其中在該碳原子上之立體化學組態為 ⑻，意即下式化合物： RVR3
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 本發明化合物可呈外消旋物形式或單一對掌異構物或非 119858 -17- 200806627 對映異構物之實質純式（例如 U如具有純度大於80%純度之形 式’特別是大於90%，950/〇或99似。κι仏士政 …與)。因此，本發明之-項具體 男施例為式（I，网）化合物之實質純式。 本發明之具體實施例係描述於下文。應明瞭的是，於各 具體實施例中所指定之特徵可與其他所指定之特徵合併， 以提供進一步具體實施例。 因此，本發明係包括下式化合 V為不存在或為次乙基 物： RVR3
或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 在v為次乙基（意即式（111)化合物）之情況下，對六氫吡啶 、鼠原子位於對位之次乙基橋基與氫原子之相對取向經 常為外向，如下文所示： 119858
(1丨1,分冷) -18- 200806627 關於此點’ ”外向’’ 一詞，係咅1卜々击 你…月上式中所示之次乙基 基與氫原子係在六氫吡啶環之同一側上。 本發明亦關於此處所述之化合物與請求項，其中疒 之六氫吡啶環係呈組態外向，如上文段落中所述。卫^接 m 於式（I)中，W為-c(0)_或-s(0)r ; X為連結基，具有丄至 個（例如K6個）鏈中原子，且包含一或多個鏈結， _〇_、_C(0)_、_S(0)r、_N(R9)…及次煙基，視情況被 或5個R"取代；及Y為連結基，選自_〇_、_N(R9)_、’4 -C(0)0-、-C(0)N(R9)-、-叫及綱離”。 _ 〇>、 W 通常為-C(O)-或-s(0)2 -。 其中X包含-或多個次煙基鏈結，該或各鏈結可為脂族 及/或碳環族（例如次環烧基）。特別指出者為脂⑨，例如次 燒基、次烴基鏈結。月旨族鏈結通常為q_6脂族鍵結，實: 包括Ci—6次烷基鏈結。次碳環基通常為7次碳環美，勺括 次環烷基（例如C3-6次環烷基，尤其是次環丙基）。在 碳環基鏈結之情況中，至少一個（通常為丨，2,3或4個，尤2 是1或2個，但在其他情況中為3或4個）環内原子係形成2 係被包含在鏈結内。次烴基鏈結經常為脂族，特別是c 次烷基。在一種化合物中，X包含次烴基鏈結，其|直1接6 結合至W。在另一種化合物中，x包含次芳基（例如次苯基） 鏈結，其係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。在某此化人物 中，該次芳基鏈結係被直接結合於。特別指出者為包 含視情況被1，2, 3, 4或5個Rii取代之次苯基鏈結之化= 119858 •19- 200806627 物，其中該次苯基鏈結係被直接結合至w。 X可包含至少一個鏈結，選自-N(R9)-，與脂族或環狀次 烴基（例如次烷基或次環烷基），其中任一個係視情況 被1，2, 3, 4或5個R11取代。特定言之，X可包含至少一個連 結基，選自-N(R9)-與(^_6次烷基（例如Cl5 C2或Cs次燒基）， 視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。當X包含-N(R9)_時，”通 常為氫，或選自〇1_6烷基（例如（：1，〇:2，（：3或(：4烷基）、_((：112)1^ 碳環基及-(CHJk-雜環基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或 5個R11取代。 指出者為化合物，其中X為連結基，具有1至12個（例如i 至6個）鍵中原子，且包含一或多個鍵結，選自_〇_、、 Αοχ-、-N(R9)·，及Ch脂族（例如Ch次烷基），視情況被 1，2,3,4或5個1111取代； 在一項具體實施例中，X係選自下列連結基之一： -X1-; -χΐχ2-; -Χ^Χ^Χ3-； -Χ^Χ^Χ^Χ4-； -X1 -Χ2-Χ3-Χ4-Χ5-； -Χ^Χ^Χ^Χ^Χ^Χ6-； X1 ·Χ2 -X3 -X4 -X5 ·Χ6 -X7 ·;及 -X1 -X2 -X3 -X4 -χ5 -χ6 -χ7 -χ8 -； 其中 X1，X2, X3, X4, X5, X6, X7 及 χ8 各獨立選自-ο-、-c(0)-、 4(0)!-、-N(R9)-及次烴基（例如Ci-6次烷基），視情況被1，2,3, Π9858 -20- 200806627 4或5個R11取代。χ更通常為_χΐ_或·χ1_χ2_。 指出者為化合物，其中χΐ為次烴基（例如Ci6次烷基 次烯基或次碳環基），視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。例 如，X1可為C!-6次烷基，視情況被1，2,3,4或5個]^11取代。 特定言之’ X1可為亞甲基或次乙基，其中任一個係視情況 被1，2, 3或4個取代基取代，取代基獨立選自齒素（例如氟或 氯）、胺基及羥基。或者，χΐ可為次芳基，例如次苯基，視 情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 亦指出者為一種化合物，其中X2為-N(R9 >，其中R9通常 為氫，或選自（：卜6烷基（例如Cl，c2, C3*C4烷基）、-(αΪ2)γ 石反環基及-(CH2 )k-雜環基，其中任一個係視情況被i，2, 3, 4或 5個R11取代。特定言之，-N(R9)·可為或_N(CI^)…在其 中X1為次芳基（例如次苯基）之化合物中，X2經常為Cu次 烧基（例如Q或(¾次烷基），視情況被丨，2, 3, 4或5個R11取代。 亦被包含者為化合物，其中χΐ為C! _6次烷基，例如在相 對於W (其典型上為羰基或磺醯基）之μ或孓位置上，被至少 一個R11取代。於此情況中，該至少一個Ri 1係經常選自鹵 素、三氟甲基、氰基、硝基、酮基、=NK1 3、-〇Rl 3、_c(〇)Rl 3、 -C(0)N(R13 )Rl 4 、_C(0)0R13 、-〇C(0)R13 、-8(0)^13 、 名⑼洲反13 )111 4、-NCR13 )Ri4、-NCR13 )Ν(Ι^ 3 )1114、-T^R13 )C(0)R14、 、烴基（其係不為Cl 6烷基，且經常為-(CH2)k_ 碳環基），視情況被1，2, 3, 4或5個R12取代；與-(CH2)k-雜環 基’視情況被1，2，3，4或5個R12取代。於此情況中，Ri3與 R14係經常各獨立選自氫、Cl_6烷基、_(CH2)k-碳環基（例如 119858 -21 - 200806627 本基、％丙基或卞基）及-(CH2 )k -雜環基。舉例之R11部份基 團包括胺基甲酸酯、苯基、苄基、-NH-CWHCi _6烷基）、酮 基、磺酿胺基、脲、硫脲及酿基。 亦被包含者為化合物，其中χΐ為次芳基，較佳係選自；
、、· 在某些化合物中，Υ為-c(0)-、-C(0)0-、-C(0)N(R9)-、-S(O)-、 -S(0)2-或-SCOhNCR9)·。特定言之，γ經常為七⑼…名⑼〜、 -s(o)-或-s(o)2-。 在一些具體實施例中，當X&C1_6次烷基、-acl 6次烷基_ 或-N(R9 )4 次烧基-，Y為-〇-、_s•或-N(R9)_，且R7為氫時， X之Ci -6次烧基鍵結係被1，2，3，4或5個R11取代，其中至少 一個4 R係不為鹵素或6烧基。於此情況中，至少一個 R11，例如該或各R11，係經常獨立選自三氟甲基、氰基、 硝基、酮基、=NR13、-OR"、_c(〇)Rl3、_c(〇)n(r13)r14、 -C(0)OR13、-〇C(0)R13、、_s(〇)iN(r13)r14、_n(r13)r14、 學1 3 )N(W 3 )Ri 4、_N(Rl 3 )c(〇)Rl 4、娜"於⑼i Ri 3、烴基（其 係不為Cu烷基，且經常為_(CH2)k_碳環基），視情況被丨，2,3, 4或5個R取代，與_(CH2)k-雜環基，視情況被丨，2, 3, 4或5 個取代。於此情況中，汉^與以4係經常各獨立選自氫、 Q-6烷基、-(CH2)k-碳環基（例如苯基、環丙基或苄基）及 _(CH2 )k -雜環基。舉例之RU部份美 口丨切I图包括胺基曱酸酯、磺醯
胺基、脲、硫脲及驢基。碳環美盘M 厌衣I興雜％基可為例如5, 6或7- 員飽和或不飽和環，例如苯基。 119858 -22- 200806627 子。 特別指出者為下式化合物： 連結基-W-X-Y-經常包含3,4或5個，尤其是4或5個鏈中原
DU Υ 其中X1為_N(R9)-或次烴基（例如Cl_0次烷基），視情況被以， 3, 4或5個R11取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 關於式（IV) ’ Y 經常為-C(0)-、<(〇)〇_、_c(〇)n(r9)、 -S(0)2_ 或 。特定言之，γ 經常為 _c(〇>、-c(〇)_、 _S(〇)-或-s(0)2-。 編號 W 1 C(0>ZZZZ 2 -c(o)- ~ 3 -C(O)- 4 -c(o)- -S(0)7 6 -S(0)r 7 -S(〇)r -N(R9)-
Ci - 6次烧基 -N(R9)- 次烷基~ Ci - 6次烧基 連結基-W-XLY-之其他實例係描械认 編號 2 -C(0> S(0)r
Cl - 6次烧基 Cl - 6次烧基 119858 -23- 200806627 達^結基-y-X1 -Y-之，他實例係^中：
在一項具體實施例中’於上述化合物内 -N(R9>，R1與R9-起採用而形成5_或6項雜環基 其中Y為 視情況被 1，2, 3, 4或5個Rn取代。所形成 障况被 成之5-或6—貝雜環基為例 甲基-四氫t坐-2,4-二目、四氫味哇_2,4_二_、塞唾。定^ 酮、四氣…，5·二酮…丨哚#二酮或四氫吡 ，： 連結基-W-Χΐ-Υ-之其他實例係描述於下表中. 土 119858 -24- 200806627 編號 W X1 Y 1 -C(O)- -CH2 - _s(o)2- 2 c(o)_ -CH(CH3)- -s(o)2- 3 -C(O)- -C(CH3)2- -S(0)2- 4 -c(o)- -ch2ch2- ，s(o)2- 5 _S(0)2- -ch2- -c(o)_ 6 S(0)2 - -CH(CH3)- -C(O)- 7 -s(o)2- -c(ch3)2- -c(o)- 8 -S(〇)2 - -ch2ch2_ -C(0> 連結基-W-X1 -Y-之其他實例係描述於下表中： 編號 w X1 Y 1 -C(O)- CV6次烷基 -C(0> 2 -S(0)r (V6次烷基 S(0)2 - 連結基-W-X1 -Υ-之其他實例係描述於下表中： 編號 w X1 Y 1 -c(o)- •ch2- -C(O)- 2 -C(O)- -ch(ch3 ) _c(o)· 3 -C(O)- -c(ch3)2- -c(o)_ 4 -c(o)- -ch2ch2- -C(O)- 亦特別指出者為上式化合物，其中X1為次碳環基（例如次 環烷基或次芳基），視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代；或其 藥學上可接受之鹽或前體藥物。 連結基-W-X1 -Υ-之其他實例係描述於下表中： 編號 w X1 Y 1 -c(o)· 次環烷基 -S(0)2 - 2 -S(0)r 次環烷基 c(o)_ 3 _c(o)_ 次環烷基 -c(o)_ 119858 -25- 200806627 4 -S(0)j - 次環烷基 -S(0)2 - 連結基-W-X1 -Y-之其他實例係描述於下表中： 編號 W X1 Y 1 -C(O)- 次環 丙 基 -S(0)2 - 2 -S(〇)r 次環 丙 基 -C(O)- 3 ，C(0)_ 次環 丙 基 _c(o)_ 4 -S(0)r 次環 丙 基 -S(0)2 - 連結基-W-X1 -Υ-之其他實例係描述於下表中： 編號 w X1 Y 1 -C(O)- 次芳基 -S(〇)2 - 2 -S(0)r 次芳基 -c(o)- 3 -C(0> 次芳基 -c(o)_ 4 S(〇)r 次芳基 -S(〇)2 - 連結基-W-X1 之其他實例係描述於下表中： 編號 W X1 Y 1 -c(o)_ 次苯基 -S(〇)2 - 2 _s(o)r 次苯基 -c(o)- 3 c(o)_ 次苯基 -C(O)- 4 S(〇)i - 次苯基 -S(〇)2 - 亦指出者為下式化合物：
(V) 其中X1與X2之一為-N(R9)-;而另一個為C^6次烷基，視情 況被1，2, 3, 4或5個R11取代； 119858 -26- 200806627 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 關於式（V)，Y 經常為-C(O)-、-C(0)0-、-C(0)N(R9)-、-S(O)-、 -S(0)2-或-SCC^NCR9)-。特定言之，Y 經常為-c(o)-、-c(o)-、 -s(o)-或-s(o)2-。 連結基-W-X1 -X2-Y-之實例係描述於下表中： 編號 W X1 X2 Y 1 -c(o)， Ci - 6次烧基 -0- -c(o)- 2 ，c(o)_ Cu次烷基 -N(R9)- -c(o)- 3 -c(o)- -0- cv6次烷基 _c(o)_ 4 -c(o)- -N(R9)- cv6次烷基 -c(o)· 5 -c(o)- q _6次烧基 -N(R9)- S(〇)2 - 6 -c(o)- -0- Cu次烷基 -S(〇)2 - 7 -C(O)- -N(R9)- Ci _ 6次烧基 -S(0)2 - 8 -S(0)i - cv6次烷基 -0- C(0> 9 -S(0)r Cl - 6次院基 -N(R9)- _c(o)- 10 S(0)i - -N(R9)- q _6次烧基 -C(O)- 11 -S(0)r CV6次烷基 -N(R9)- -S(0)2 - 12 -S(0)i - -N(R9)- q _6次烧基 -S(〇)2 - 連結基-W-X1 -Χ2-Υ-之實例係描述於下表中： 1 -S(0)i- Ci_6次烷基 -N(R9)- -C(0)-0- 2 -s(o)i_ -ch2ch2- -N(R9)- -C(0)-0- 3 -C(O)- 次芳基 •N(R9)- -c(o)- 4 -C(O)- 、、、、〇/ -N(R9)- -c(o)· 5 -c(o)- H2 '(T、 -N(R9)- -c(o)- 119858 -27- 200806627 6 -C(O)- 、、 0 〆 4 / Cu次烷基 -N(R9)- 7 -C(0> C -CH2 CH2 - -N(R9)· 連結基-W-Χ1 -Χ2-Υ-之其他實例係描述於下表中： 編 W X1 X2 Y 1 -C(0> (V6次烷基 -N(R9)- -c(o)_ 2 -c(o)- Cl - 6次烧基 -N(R9)- -S(0)2- 3 -S(〇)2 - CV6次烷基 -N(R9> -C(O)- 4 -S(0)2 - Cu次烷基 -N(R9)· -s(o)2_ 連結基-W-X1 -Χ2-Υ-之其他實例係描述於下表中： 編號 W X1 X2 Y 1 -C(O)- -ch2- -N(R9)- -C(0)- 2 -c(o)- -ch2- -N(R9)- _S(〇)2 - 3 -c(o)- -CH(CH3)- •N(R9)- ，c(o)- 4 -c(o)， -CH(CH3)- -N(R9)- S(0)2 - 5 -c(o)_ -c(ch3)2· -N(R9)- -c(o)_ 6 -c(o)· -c(ch3)2- -N(R9)- S(〇)2 - 7 -C(O)- -ch2ch2- -N(R9)- -C(0> 8 -c(o)- -ch2 ch2 - -N(R9)- S(〇)2 - 9 -S(〇)2 - -CH2 - n(r9)_ -c(o)- 10 -S(〇)2 - -ch2_ N(R9)- -S(0)2 - 11 _S(〇)2 - -CH(CH3)- -N(R9)- -c(o)- 12 -S(0)2 · -CH(CH3)- -N(R9)- -S(〇)2 13 -S(0)2 - -c(ch3)2- N(R9)- -C(O)- 14 -s(o)2 - -c(ch3)2- -N(R9)- -s(o)2 - 15 -S(〇)2 - -ch2ch2- -N(R9)- -C(O)- 16 -S(〇)2 - -ch2 ch2 - -N(R9)- -S(0)2 - 119858 -28- 200806627 編號 ——----- 1 W ----- X1 X2 < ^ τ · Υ 1 ----------- _c(〇)_ -CH(CH3 > -NH- ^0)- 於上文各不同表中，R9通常為氫，或選自Ci-6烧基（例如 C!，C2，C3或C：4烷基）、-(CH2)k_碳環基及_(CH2)k_雜環基，其中 任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個Rn取代。特定言之，_n(r9) 可為-NH-或-n(cH3 )-。 在不同表中指出Ch次烧基（例如_ch2-、_ch(ch3)_、 C(CH3 & -或_CH2 CH2 -)、次環烧基（例如次環丙基）或次芳義 (例如次苯基）之情況下，其可被H 3, 4或5個Rii取代，更 通常為未經取代或被丨或2個取代基取代，取代基選自羥、 胺基、鹵素（例如氟或氯），Cm烷基（例如c卜C：2, C3或C4烷 基），視情況被1，2,3,4或5個R12取代，及次芳基（例如次笨 基），視情況被1，2，3，4或5個R12取代，其中Ri 2為例如 _C(0)NH2。而且，在指出Gy次烷基之情況下，其可以 次碳環基（例如次環丙基）交換。在指出次環丙基之情況 下’其可被認為是具有丨或2個鏈中原子，典型上為1個鏈 中原子。 R1 R1係選自氮；-N(R9)(R1 〇);烴基，視情況被丨，2, 3, 4或5個 RU取代；烴基氧基，視情況被丨，2, 3, 4或5個Rii取代；及 <CH2)k-雜環基，視情況被i，2,3,4或5個化11取代。或者，當 Y為-N(R9)-時’ Ri與R9和彼等所連接之氮原子一起採用而形 成雜環’其中5亥雜環係經由該氮原子結合至X，且視情況 119858 -29- 200806627 被1，2, 3, 4或5個R11取代。 在本發明之-項具體實施例中，R1為·n(r9 )(r1 Q )。於此情 況中，R9#R1G係通f各獨立為氫，或選基（例如Cl， c2, C3或C4烧基）、-(CH2)k_碳環基（例v偶)「環烧基或 -(CH2)k·芳基）及(CH2)k•雜環基，其中任—個係視情況被^ 2, & 4或5個R"取代。例如，R、Rl〇可各獨立為氯或一烧基 (例如甲基或乙基”視情況被…山戈㈠固…取代^出 者為化合物’其中至少-個R、R1。為被Ci‘氧基取代之 Cm烷基。特定言之，-N(R9)(Rl〇)可為胺基、甲胺基、二曱 胺基或（甲氧基甲基）甲胺基。 在本發明之另一項具體實施例中，R1為烴基，視情況被 1，2, 3, 4或5個R11取代。於此情況中，Ri係經常選自烷 基（例如C!，Ch C3或Q烷基）或_(CH2)k_碳環基（例如 環烧基或-(CH2)k-芳基），其中任一個係視情況被丨，2,3,4或5 個RH取代。特定言之，Ri可為C卜s烷基（例如Ci，C2，C3或仏 烷基）' -(CH2 )k-環烷基（例如環丙基 '環丁基或環丙基甲芙） 或_(CH2)k-芳基（例如苯基或节基），其中任一個係視情況被 1，2, 3, 4或5個R11取代。特別指出者為甲基；甲氧基甲其· 環丙基，視情況被1或2個R11取代；及苯基，視情況被丨2 3 4或5個R11取代。 在本發明之另一項具體實施例中，R1為烴基氧基，視产 況被1，2, 3, 4或5個R11取代。於此情況中，Ri係經常選自c 烧基（例如C!，C2，C3或C4烧基）或-〇-(CH2)k-碳環基（例如 -0-(CH2)k-環烧基或-〇-(CH2)k-芳基），其中任一個係視情況才皮 119858 -30 - 200806627 1，2,3,4或5個R11取代。特定言之，Ri可為Ci6烷基（例如c卜 C2, A或Q烷氧基）、-0-((:¾)k-環烷基（例如環丙基氧基、環 丁基氧基或環丙基甲氧基）或-〇-(CH2)k-芳基（例如·〇_苯基或 爷基），其中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 特別才曰出者為甲基，甲氧基甲基；環丙基，視情況被1或2 個R取代，及苯基’視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 在進一步具體實施例中，R1為-(CH2)k-雜環基，視情況被 1，2，3，4或5個尺11取代。仄典型上為〇，1或2，更通常為〇。 雜環基可為雜環烧基或雜芳基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或5個R11取代。舉例之雜環基包括環氧乙烷基、一氮三 圜基、1，2-氧硫伍圜基、咪唑基、p塞吩基、呋喃基、四氫吱 喃基、哌喃基、咪唑基、硫代哌喃基、p塞嗯基、異苯并呋 喃基、苯并呋喃基、咣烯基、2H_吡咯基、吡咯基、二氫吡 咯基、四氫吡咯基、咪唑基、四氫咪唑基、苯并咪唑基、 吡唑基、吡畊基、四氫吡唑基、噻唑基、異嘍唑基、二嘧 唑基、嘮唑基、異崎唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、吡 啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗒畊基、嗎福啉基 '硫 代嗎福啉基，尤其是硫代嗎福啉并，吲畊基、異⑼嗓基、 3H-啕哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑 基、四唑基、嘌呤基、4H-喳畊基、異喹啉基、喹啉基、四 氫4琳基、四氫異+淋基、3,4_二氫_2H•異喹啉小酮、3,4_二 氫-2H-異喹啉基、四氫哌喃基、u_二氫-異啕哚基、二酮 基-1，3-二氫·異吲哚基、3,4-二氫·2Η_異喹啉基、3,4_二氫-2Η· 異喹啉基小酮、十氫喳啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、 119858 -31 - 200806627 二苯并咬咕基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、Μ基、4 β疋基、喹π基、喳唑啉基、喳唑啉基、唓啉基、喋啶基、 咔唑基、尽咔啉基、啡啶基、吖啶基、咂啶基、啡啉基、 呋咕基、啡畊基、怜井基、怖井基"克烯基、異咣基 及咣基，其中任一個係視情況被^3,4 45個Rll取代。特 別指出者為咪唑基、噚唑基、嗎福啉基、丨,4_苯并二氧陸圜 基、嘴啶基及吡畊基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或5 個R11取代。亦指出者為丨义二酮基_異吲哚基、孓酮基-四氫 峨洛基及2,4-二酮基+坐咬-3_基，其中任一個係視情況被】， 2或3個R11取代。 在其中Y為-C(o)-之化合物中，Rl經常為Ci6烧基（例如Ci， C2, C3或C4烷基）、環烷基（例如環丙基）、芳基（例如苯基） 或雜環基（例如咪唑基、嘮唑基、嗎福啉基、丨+苯并二氧 陸圜基或吡畊基），其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或5個Rl! 取代。 在其中Y為-S(0)2_或之化合物中，Rl經常為 氫、C! 烷基、環烷基（例如環丙基或環丙基甲基卜芳基（例 如苯基）或雜環基（例如咪唑基、啰唑基、嗎福啉基、丨决苯 并-氧陸圜基或㈣基），其中任—個係視情況被L 2, 3, 4 或5個R"取代。或者，Rl經常可為-N(R9)(Ri〇)，例如胺基、 Cl_6烷胺基或二（Ch烷基）胺基。 特別指出者為化合物，其中Rl為嗎福啉_4_基或環丙基， 其中任一個係視情況被1，2,3,4或5個Rll取代。 在另一項具體實施例中，γ為_N(R9)_，與_N(R9)Rl 一起採 119858 -32- 200806627 用而形成含氮雜環，視情況被1，2, 3, 4或5個Ri 1取代。雜環 基可為雜環烷基或雜芳基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4 或5個RU取代。舉例之含氮雜環基包括一氮三圜基、咪唑 基、哌喃基、2H-吡咯基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯 基四氫咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡畊基、四氫吡 坐基、嘧唑基、異喧唑基、二噻唑基、$唑基、異崎唑基、 吡啶基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗒畊基、嗎 才田啉基、硫代嗎福啉基、吡啶基、啕畊基、異⑷哚基、3乩 吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4Η_ 喳畊基、異喹啉基、喳啉基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基、 十氫喹啉基、八氫異喳啉基、呔畊基、喑啶基、喹噚基、 喳唑啉基、喹唑啉基、唓啉基、喋啶基、咔唑基、分咔啉 基、啡啶基、吖啶基、呕啶基、啡啉基、呋咕基、啡啡基、 啡噻畊基、啡喝畊基、2,3_二氫_苯并[Μ]二氧陸圜烯、二氫_ 苯并二氧陸圜烯、四氫哌喃基、四氫呋喃基、二酮基心少
二氫-異吲哚基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或5個rU 取代。指出者為吲哚基、異吲哚基、四氫吡咯基及嘍唑啶 3基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或$個r1 i取代。特別 指出者為1，3-二酮基-異吲哚基、2,基·四氫吡咯基及二 酉同基-口塞。坐唆-3-基，其中任一個係視情況被^ 2或3個r1 i取 代。 在R被R11取代之情況下，該或各Rl i係經常獨立選自鹵 素（例如氟、氯或溴）、羥基、氰基、胺基、_c(〇)〇H、q 烷基、Ch烧氧基（例如Cl5 C2, CdQ烧氧基）' -C(0>Ch 119858 -33- 200806627 烷基、-CCOPA-6烷基、烷基、-ΝΗΚη烷基）及 -Ν% _ 6烧基）2 ’其中存在之任何Q _ 6烧基係視情況被1，2, 3, 4 或5個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、氰基、胺基、經 基及q-6烷氧基。 在R1被R11取代之情況下，該或各R11係經常獨立選自齒 素（例如氟、氯或溴）、經基、氰基、胺基、_基、_C(0)0H、 -C(0)-NH2、-CXCO-NH-Ch烧基、Cb6烧基、（：卜6烧氧基（例如 Ci，C2，C3或C4院氧基）、-0-芳基（例如-〇_苯基）、_(cpj2)k-苯 基、-(CH2)k-雜環基、-(CH2)k-環烧基、-C(0)-雜環基、6 烷基、-C(0)0-CV6烧基、_S(0)rCb6烧基、-NH(q 6烷基）、 -NH-CXOHCi 烧基）、6-或5-員環芳基、螺基團（例如經由環 丙基）及-ΝΙΑ _6烧基h，其中存在之任何Ci _6烷基係視情況 被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自_素、氮基、 胺基、羥基及烷氧基。 R2 與 R3 R2 與 R3 各獨立選自 R8、_OR8、-C(0)R8、-C(〇)〇r8 及·s(〇)iR9。 在本發明之一項具體實施例中，R2與R3各獨立為气·声 基；或選自Ch烧基、Q·6烷氧基、_(CH2)k_環烷基、_(CH2)k_ 雜環烷基、芳基及-(CH2)k-雜芳基，其中任_個係視 情況被1，2, 3, 4, 5或6個R11取代。 在另一項具體實施例中，R2為氫；且R3為氫、羥基、& 烷基、Cu烷氧基、-(CH2)k-環烷基或·(CH2)k•芳基，其中任 一個烷基、烷氧基、環烷基及芳基係視情況被^^々或^ 個Rii取代，其中該或各Rn為例如羥基、函素（例如氯或 119858 -34- 200806627 氟）；或c4烧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙其 正-丁基、第二-丁基或第三-丁基，其中任一個係視情：被 1，2, 3或4個函素(例如說或氯)原子取代，實例為三氟甲 基；^2,03«4院氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 氧土了氧基或第—-丁氧基’其中任一個係視情況被 或4«素（例如氟或氯）原子取代，且R3特別為氯、 甲基、環丙基T基或苄基。 在進一步具體實施例中，^與R3各為氫。 R4 與 R5 R4與R5各獨立選自氫、羥基、 土固常及（：卜6烷基，視情況 被1，2, 3, 4或5個R11取代。 項具體實施例中，R々R5各獨立為氫、經基、_素（例 如氯或氟）；或ChCA或Q烧基，例如甲基、乙基、丙美 異丙基、正-丁基、第二·丁基或第三叮基，其中任—㈣ 視情況被1，2, 3或4個鹵素(例如氟或氯)原子取代，實 三氟甲基。 ”、 在另-項具體實施例中，R4為氫、㈣、鹵素（例如氯或 氣)；或。彳2，邮4烷基’例如甲基、乙基、丙基、異丙 ^ 丁基第一 ·丁基或第二_丁基，其中任一個係視情 況被1，2, 3或4個i素（例如氟或氯）原子取代，實例為 甲基；且R5典型上為氫。 C2, C3或C4烷基；且R5為氫 在進一步具體實施例中，R4為纟、經基、敗、氯或甲 在進-步具體實施例中m經基、氟、氯，或c 基； 119858 -35- 200806627 且R5為氫。 在進一步具體實施例中，為氯。 R6 為芳基或雜芳基，其中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5 個R11取代。 ^本發明之—項具體實施例中，R6為芳基，特別是苯基 "—/、中任—個係視情況被I 2, 3, 4或5個R11取代。在 '、—只〜例中，R為苯基，視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代， ^中》亥或各R $例如經基、_素（例如氯或氟）；A，& 或Q焼基:例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、第 土或第—_丁基，其中任一個係視情況被1, 2, 3或4個鹵 素（例如氟或氯）原子取代，實例為三氟曱基；5tci，c2，c3 或C4燒氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、|丙氧基、 I乳基、第三-丁氧基，其中任一個係、視情況被U’3或4個 :素（例如I或氯）原子取代。例如，汉6可為苯基，視情況 子L 2, 3, 4或5個鹵素（例如氟）原子取代。
在進一步具體實施例中^ R6為—種基團，選自： , a ,CN
在進一步具體實施例中，R6為2,4,5_三氟苯基。 在另一項具體實施例中，Μ為雜芳基（經常為單環狀卜 ’J如嘆吩基或苯并硫苯基，且視情況被2, 3, 4或5個r"取 !19858 200806627 代、八巾°亥或各R"為例如經基、鹵素（例如氯或氣）； C3或Q烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、 第二-丁基或第三-丁基，其中任一個係視情況被丨，2, 3或4 ΰ素（例如氣或氯）原子取代，實例為三氣甲基；或A，^， C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、第三-丁氧基’其中任一個係視情況被^，^戈々個 _素（例如氟或氯）原子取代。 R11 各R係獨立選自Rl2 ;烴基（例如烷基或成味)^芳 基），視情況被1，2, 3, 4或5個R12取代；及_(CH2)k.環基， 視情況被1，2, 3, 4或5個R12取代；其中Ri2係獨立選自鹵素、 三氟甲基、氰基、硝基、酮基、=概13、-〇Rl 3、_c(〇)Rl 3、 -C(0)N(R1 3 )Rl 4 、_C(0)0R1 3 、.〇C(〇)Rl 3 、_S(0)1 R1 3 、 -S(0),N(R13 )R! 4 ^ -NCR13 )R} 4 > -N(R2 3 )N(R! 3 )R!4 > ^(R13 )C(0)R14 及;且與Rh各獨立為氫，或選自烴基（例 如Cu烧基或-(CHA-芳基或-(CH2)k-環烷基）及_(CH2)k-雜環 基’其中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取 代基獨立選自i素、氰基、胺基、羥基、Cl 6烷基及Ci 6 烧氧基，或選自酮基、鹵素、氰基、胺基、羥基、（^_6烷 基及烷氧基。 典型上，各R11係獨立選自鹵素（例如氟、氯或溴）、羥基、 氰基、胺基、-C(0)0H、（：卜6烷基、（3卜6烷氧基（例如q，C2, C3 或 C4 烧乳基）、-(3(0)-(^ _ 6 烧基、-(11(0)0-(^ - 6 烧基、-S(0)i · 6 烧基-NH(Ci _ 6烧基）及-N(Ci _ 6烧基）2 ’其中存在之任何Ci - 6燒 119858 -37- 200806627 基係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自 鹵素、氰基、胺基、羥基及心_6烷氧基。 典型上，各R11係獨立選自鹵素（例如氟、氯或溴）、羥基、 氰基、胺基、-C(0)0H、Ci_6烷基、Cu烷氧基（例如ChChCg 或 C4烷氧基）、烷基、烷基、-SCCOi-C^ 烷基、-(CH2)k-環烷基、-(CH2)k-芳基、-(CH2)k-雜環基、 -NH-(CH2)k-芳基、-NH-(CH2)k-環烷基、-NH-C(0)-(CH2)k-芳基、 -NH-C(0)-(CH2)k-環烷基、-N(Ch 烷基）-(CH2)k-芳基、-NCCh 烷基HCHA-環烷基、-ΝΗΚη烷基）及-N(Ch烷基）2，其中 存在之任何(^-6烷基或芳基係視情況被丨，2, 3, 4或5個取代 基取代，取代基獨立選自鹵素、氰基、胺基、羥基及Cl _6 烷氧基。 為避免疑惑，在基團被超過一個Ri 1取代之情況下，各Rl 1 係獨立選自所指定取代基之範圍。相同情況適用於包含超 過一個R11取代基之本發明化合物；各i係經選擇，與化 合物中所存在之任何其他Rii取代基無關。如前述，其中Rll 為鹵基，特別是氟基，任何數目之氫原則上可經置換。
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 因此’本發明包括下式化合物： 119858 -38- 200806627
或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 本發明之另一項具體實施例為下式化合物：
(IX) 其中X1係選自-0-、-C(O)-、-S(0)r、-N(R9)-，及次烴基（例 如〇1-6次烷基），視情況被1，2,3,4或5個1111取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 因此，本發明包括下式化合物：
(X)
或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 119858 -39- 200806627
施例為下式化合物 (XII) .R1 其中 P 為 0, 1，2, 3, 4 啖 5，―、 ^ 七甘一 ，次5，或P為〇，1，2或3; 樂學上可接受之鹽或前體藥物。 因此，本發明包括下式化合物：
(XlVb) 或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 關於式（IX)至（XIV)及（Xlvb)，X1可如式（IV)中所定義，意 即X1為-N(R9)-或次烴基（例如Q _6次烷基），視情況被丨，2, 3, 4 或 5 個 R11 取代。Y 經常為-C(O)-、-C(0)0---C(0)N(R9 )- > -S(O)- ^ -S(0)2 •或-SCO^hNCR9)-。特定言之，γ 經常為七(〇y、-C(0)_、 -s(o)-或 _s(o)2-。 特別指出者為任何式（IX)至（XIV)及（XlVb)化合物，其中 119858 -40- 200806627 -W-X1 -Y-為下列連結基之一： 編號 W X1 Y 1 -C(0> -N(R9)- -C(0> 2 _c(o)_ cv6次烷基 -C(O)- 3 -C(O)- -N(R9)- -S(〇)2 - 4 -c(o)- Cl _ 6次烧基 -S(0)2 - 5 S(〇)r -N(R9)- -c(o)- 6 -S(0)r Cu次烷基 -c(o)- 7 S(0)r Cu次烷基 -S(〇)2 - 亦指出者為任何該式化合物，其中-W-X1 -Υ-為下列連結基 之一： 編號 w X1 Y 1 -c(o)- Cu次烷基 -s(o)2 - 2 -S(0)r Cu次烷基 -c(o)- 亦指出者為任何該式化合物，其中-w-χ1 -Υ-為下列連結基 之一： 編號 W X1 Y 1 -C(O)- Cu次烷基 -C(0)-N(R9)- 2 -c(o)· -CH2 - -C(0)-NH- 3 -C(O)- H2 XT、、 -C(O)- 4 -C(O)- 、、、'〇/ -C(O)- 5 c(o)- 、O， -N(R9)- 6 -c(o)- H2 、xr、 -N(R9)- 119858 -41 - 200806627
Ci_6次烷基 CH(CH3)« -CH2 CH2 _ 2(0)- ^C(〇r" -N(R9)--C(0> -C(0> C(0> ί(〇> 其中Υ為-N(R9)-， 視情況被1，2, 3, 4
在一項具體實施例中 R1 與 R9 — ^ m ^ jry W .cjmj,u y •或6_員雜環基HI育况被1，2, 3, 4 或5個R11取代。 i , 斤开y成之5-或6_員雜環基為例如1-甲基-四氡 四氫咪H酮、㈣H酮、四氯峨 谷 - @同、21 〆 q令一厶一 EJI口J永 〇 亦指出者為权乂 一：，、、、何该式化合物，其中-w-x1-y-為下列連結基 “ 眯_或四氫吡咯-2-酮基 之
^(CH3)厂 -CH2 CH2 ^ciy -ch(ch3 y 1(ch3)2: -ch2ch2. JU 1 --- 方表之情況中，R1經常為6-員雜環基，复。、 經取代或被U，3,4或取代。在正上方：可為未 特別县直筮 〈h況中， 八弟一橫列，R1經常為嗎福啉基（例 X馬福琳-4- 119858 •42- 200806627 基）’其可為未經取代或被1，2, 3, 4或5個R11取代。 亦指出者為任何該式化合物，其中-W-X1 -Y-為下列連結基 之一： W X1 _c(0)- Cb6次烷基 Y C(0>
編號 編號 £ X1 Y 1 ----- -C(〇)_ -ch2- -c(o)_ 2 _C(0)- -ch(ch3)- -c(o)_ 3 ^ ----—_ <(0)- -C(CH3)2- -C(O)- 4 •C(〇)- -ch2ch2 - c(o)_ β π勺工八令、籾，兴τ人▲钩二又硬環基（例如次 ^烧基或次芳基），視情況被1，2, 3, 4或5個RU取代；或其 藥學上可接受之鹽或前體藥物。 亦指出者為任何該式化合物，其中-W-XlY-為下列連結基
之 指出者為任何該式化合物，其中_w_xly為下列連結基 119858 -43 - 200806627 編號 W X1 Y 1 -c(o)- 次環 丙 基 -S(〇)2 - 2 -S(0)r 次環 丙 基 -C(O)- 3 -C(O)- 次環 丙 基 -C⑼- 4 -S(0)r 次環 丙 基 -S(〇)2 - 亦指出者為任何該式化合物，其中-W-X1 -Y-為下列連結基 之一： 編號 W X1 Y 1 -C(O)- 次芳 基 _S(0)2 - 2 ，S(〇)i- 次芳 基 -c(o)_ 3 -c(o)- 次芳 基 -C(O)- 4 S(0)r 次芳 基 -S(〇)2 亦指出者為任何該式化合物，其中-w-χ1 -Υ-為下列連結基 之一： 編號 w X1 Y 1 _c(o)_ 次苯基 -S(〇)2 - 2 -S(0)i_ 次苯基 -c(o)· 3 -C(0> 次苯基 _c(o)_ 4 -S(0)r 次苯基 _s(o)2_ 本發明之進一步具體實施例為下式化合物：
其中 X1與 X2各獨立選自-0-、-C(O)-、-S(0)r、-N(R9)-及 Cp6 次烷基，視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 119858 -44- 200806627 因此，本發明包括下式化合物：
、R' (XVI)
或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 本發明之進一步具體實施例為下式化合物：
X" R' 其中p為0, 1，2, 3, 4或5 ; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 因此，本發明包括下式化合物： (R )c
NH, N、v\TX、x2/丫、R1 (XIX) 119858 -45 - 200806627
或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 立關於式（XV)至（xx)或（xxb)，χ1與X2可如式（v)中所定義， 〜PX與X之一為_N(R9)_;而另一個為Cl —6次烧基，視情況 被 1，2，3，4 或 5 個 Ri 1 取代。Y 經常為 _c(〇)_、_c(〇)〇_、 -C(0)N(R9)-、_S(0)_、_s(〇)2u(〇)iN(r9)_。特定言之，γ經 常為-c(o)-、-c(0)•、娜或 s(〇)2_。 特別指出者為任何式（XV)至（XX)化合物，其中-W-XkxS-Y- 為下列連結基之
119858 •46- 200806627
亦才曰出者為任何該式化合物，其中_w_xl_x2_Y_為下列連 結基之一：
編號 1 "—_ X1 X2 Y 1 •c(〇)- ----- (^_6次烷基 -N(R9)- -c(〇)_ ------- Ci_6次烷基 ~ -N(R9)- _S(〇)2 - ό _S(〇)2 - Cl - 6次烧基 -N(R9)- •C(〇> 4 ’ 'S(0)2. L—— Cl - 6次烧基 -N(R9)- 才曰出者為任何該式化合物，其 結基之一： 中-W-X1 -X2 -Y_為下列連 119858 -47- 200806627 編號 W X1 X2 Y 1 _c(〇)_ -CH2 - N(R9)- -c(o)- 2 -C(O)- -ch2- -N(R9)- -S(〇)2 - 3 -c(o)- -CH(CH3)- -N(R9)- -c(o)- 4 c(o)_ -CH(CH3)- -N(R9)- -s(o)2- 5 -c(o)· -C(CH3 )2 - -N(R9)- _c(o)_ 6 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(〇)2 - 7 -C(O)- -ch2ch2- -N(R9)- -c(o)- 8 -c(o)· -ch2ch2- -n(r9)_ -s(o)2_ 9 ，S(0)2 - -CH2 - -N(R9)- -c(o)- 10 -S(〇)2 -ch2- -N(R9)- -S(〇)2 - 11 -S(0)2 - -CH(CH3)- -N(R9)- C(0> 12 -S(0)2 - -CH(CH3)- -N(R9)- -S(〇)2 - 13 -S(0)2 - -c(ch3)2- -N(R9)- -C(0> 14 -S(0)2 - -C(CH3)2- -N(R9)- -S(〇)2 - 15 -S(〇)2 - -ch2ch2- -N(R9)- -c(o)· 16 -S(0)2 - -ch2 ch2- -N(R9)- -S(0)2 - 連結基-W-Χ1 _Χ2-Υ_之另一項實例係描述於下表中： 編號 w X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH(CH3)- -NH- -C(O)- 在正上方表中所述連結基之情況中，R1特別為環烷基·（例 如環丙基），且可為未經取代或被1，2, 3, 4或5個R11取代。 於上文各不同表中，R9通常為氫，或選自烷基（例如 q，C2, C3或C4烷基）、-(CE^k-碳環基及-(CH2)k-雜環基，其中 任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。特定言之，-N(R9)-可為-NH-或-N(CH3)-。 在不同表中指出Cu次烷基（例如-CH2-、-CH(CH3)-、 119858 •48- 200806627 -C(CH3)2·或_CH2CH2-)、次環烷基（例如次環丙基）或次芳基 (例如次苯基）之情況下，其可被1，2, 3, 4或5個R11取代，更 通常為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自羥 基、胺基、鹵素（例如氟或氣），Cl6烷基（例如Cl，c2, 〇3或 C4烧基），視情況被1，2,3,4或5個R12取代，及次芳基（例如 次苯基），視情況被丨，2, 3, 4或5個Ri2取代，其中Ri 2為例如 -C(0)NH2。而且，在指出q _6次烷基之情況下，其可以Gy 次碳環基（例如次環丙基）交換。在指出次環丙基之情況 下’其可被認為是具有1或2個鏈中原子，典型上為1個鏈 中原子。 在一項具體實施例中，係為上文所述之化合物，其中χΐ 或X2為次烷基或次芳基，且其中X1或X2係被丨，2, 3, 4或5個 R11取代，較佳為1或2個R11。Ri 1取代基較佳係獨立選自螺 基團、Ch烷基、-O-Ch烷基、_NH-C(0>(Ci6烷基）、苯基、 芊基、羥基、_素、胺基，其中烷基係視情況被胺基、羥 基、_〇(〇)-Ν(〇ν6 烷基）(C卜6 烷基）、烷基）、 -C(0)-NH2、（q _6烧基）或鹵素取代。 在一項具體實施例中，於上述化合物内，其中Y為 -N(R9)-，Ri與R9—起採用而形成5_或6_員雜環基，視情況被 1，2, 3, 4或5個R11取代。所形成之5_或6_員雜環基為例如卜 甲基-四氫咪唑-2,4-二酮、四氫咪唑-2,4_二酮、嘧唑啶召洚二 酮、四氫吡咯_2,5_二酮或四氫吡咯冬酮基。 本發明化合物之實例包括下文所示者。當然應明瞭的 是，在適當情況下，各化合物可呈自由態化合物、酸或鹼 119858 •49- 200806627 加成鹽或前體藥物之形式。在顯示一個氮原子僅形成兩個 鍵結之情況下，這通常係表示NH。
D3
D4 D2
D6 119858 -50- 200806627 119858
D7
、。〜。丫NH ο D10
τ D13
D14 D15 -51 - 200806627
119858 -52- 200806627
F
E8 E9
E10 E11 E12 119858 -53 - 200806627
E13 E15 E14
E17 E18 E16
E20 E21 119858 -54- 200806627
119858 -55- 200806627
119858 -56- 200806627
G13 G14 G15 119858 -57- 200806627
G16 G17 G18
G22 G23 G24 119858 -58- 200806627
G28 119858
F
Ο Ο G31 G29 G30
G33 G32 -59- 200806627
119858 -60- 200806627
H10
119858 61 - 200806627
119858 -62- 200806627
119858 -63 - 200806627
Κ7
Κ10
Κ14 Κ15 Κ13 119858 -64- 200806627
119858 -65- 200806627 本發明之其他化合物係包括：
F
X7
/OH
Χ13 ό'ν
F
Χ16 Χ11
Χ19 Χ20 Χ21 本發明化合物可呈藥學上可接受鹽之形式。本發明揭示 内容之藥學上可接受鹽可自含有鹼性或酸性部份基團之母 119858 -66- 200806627 體化合物，藉習用化學方法合成而得。一般而言，此種鹽 可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之適 當鹼或酸，在水中，或在有機溶劑中，或在此兩者之混合 物中反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸 乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳。適當鹽之清單可參閱 7?蘭挪⑽式醫藥存學，第17版，Mack出版公司，East0n，Pa，us， 1985，第1418頁，其揭示内容係據此併於本文供參考；亦參 m n\蓴κ編每，”醫藥鹽性質選擇及使用手冊'
Helvetica Chimica Acta 與 Wiley-VCH，2002。 因此，揭示内容包括所揭示化合物之藥學上可接受鹽， 其中母體化合物係經由製造其酸或驗鹽而被改質，例如， 習用無毒性鹽或四級銨鹽，其係自例如無機或有機酸或驗 形成。此種酸加成鹽之實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、 丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁稀 二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸 鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 驗鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉與鉀鹽，鹼土金屬鹽， 譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼之鹽，譬如二環己基胺鹽、N-甲 119858 -67- 200806627 基-D-葡萄糖胺，及與胺基酸類之鹽，譬如精胺酸、離胺酸 專4。而且’驗性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳 烷基i化物，譬如曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化 物及峨化物；二烧基硫酸鹽，例如二甲基、二乙美、一丁 基及二戊基硫酸鹽，長鏈i化物，譬如癸基、月桂基、肉 豆謹基及硬脂基氯化物、漠化物及碘化物，芳烷基_化物， 例如爷基與苯乙基溴化物，及其他。 本發明包括關於本發明活性醫藥物種之前體藥物，例如 其中一或多個官能基係經保護或衍化’但可於活體内被轉 化成官能基，譬如在羧酸之酯類之情況中，可於活體内轉 化成自由態酸，或在經保護胺類之情況中，轉化成自由態 胺基。於本文中使用之"前體藥物”一詞，係特別地表示= 速地於活體内被轉變成母體化合物之化合物，例如經由在 血液中水解4分討論係被提供於THiguehi與vstella，前體 藥物作為新穎傳輸系統，A.cs.論集系列之第14卷，B· Roche編著，在藥物設計中之生物可逆載劑，美國醫藥協合 與化綱on出版社，1987; HBundgaard編著，前體藥物之設計\
Elsevier，1985 ;及 judkins 等人合成 i甬 f ， 寸八，口成通化期刊（Synthetic
Com讀ications)，26(23)，435M367 (1996)中其每一件均併於本 文供考。 因此，前體 能基之藥物。 變成活性藥物 藥物包括具有已被轉變成其可逆衍生物之官 典型上，此種前體藥物係藉由水解作用被轉 。可指出下列作為實例·· 119858 -68- 200806627 官能基 可逆衍生物 羧酸 酉旨類，包括例如醯氧基烷基酯類、 醢胺類 醇 酉旨類，包括例如硫酸鹽與磷酸鹽， 以及魏酸自旨類 胺 醯胺類、胺基甲酸酯類、亞胺類、 烯胺類 MS (酿類、酮類) 亞胺類、肟類、縮醛/縮酮類、烯醇顒類、 口号嗤咬類與遠嗤咬類 别體藥物亦包括可藉由氧化或還原反應轉化成活性藥物 之化合物。作為實例者，可指出： 氧化活化作用 N與〇-脫烷基化作用 氧化脫胺作用 N-氧化作用 環氧化作用 還原 舌化作用 偶氮基還原作用 亞颯還原作用 二硫化物還原作用 •生物還原性烷基化作用 • 硝基還原作用。 山丨f匈可體藥物之代謝活化作 •「川$，1乐马核签 酸活化作用、翁化活化作用及脫羧活化作用。關於 資訊，可參閱，，藥物設計與藥物作用之有機化學/rb SUven麵（特別是第8章，第497至娜頁），併於本文供失 119858 -69- 200806627 保護基之使用係完整地描述於，，有機化學上之保護其 由J W F McOmie編著，pienum出版社（1973)與，，有機合成上 保護基"，第 2版 ’ T W Greene 與 p G M Wmz， (1991)。 因此，熟諳此藝者應明瞭的是，雖然揭示内容之化合物 之經保護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可例如 以非經腸方式或以經口方式投予，然後在身體中代謝，以 形成具藥理學活性之本發明化合物。因此，此種衍生物為” 月’J體藥物”之貫例。所述化合物之所有前體藥物均被包含在 揭示内容之範圍内。 本文中所提及之一些基團（尤其是含有雜原子與經共軛 之鍵、、Ό者）可以互、交異構形式存在，且所有此等互變異構物 均被包含在揭示内容之範圍内。更一般而t，許多物種可 呈平衡存在，例如在有機酸類及其相對物陰離子之情況 中；因此’於本文中對物種之指稱’係、包括對其所有平衡 形式之指稱。 揭示内容之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子，因 可颍不光予及/或非對映立體異構現象。所有非對映異構 物可使用白用技術例如層析或分級結晶分離。各種立體显 構物可使用習用例如分級結晶或肌€技術，藉由分離化ς 物之外消旋或其他混合物而被單離。或者，所要之光學異 構物可經由適者氺風 ’、 ^ 九于，舌性起始物質，於不會造成外消旋作 用或差，異構化作用之條件下，與例如同對掌性酸之反 "或藉由订化作用，接著藉習用方式（例如HPLC，於矽 119858 -70- 200806627 膠上層析)分離非對映異構衍生物而製成。所有立體異構物 均被包含在本揭示内容之範圍内。在揭示單一對掌異構物 或非對映異構物之情況下，揭示内容亦涵蓋其他對掌異構 物或非對映異構物，以及外消旋物；關於此點，係特別參 考本文所列示之特定化合物。如上文賴及，基團娜2納 所連接碳原子之立體化學組態可為（R)或⑶，尤其是⑻。 幾何異構物亦可以本發明揭示内容之化合物存在。本發 明揭不内谷係意欲涵蓋由於環繞碳_碳雙鍵取代基之排列 所形成之各種幾何異構物及其混合物，且將此種異構物指 稱為Z或E組態’其中，，z"—詞表示在碳―碳雙鍵同—側上： 取代基，而’Έ" 一詞表示在碳__碳雙鍵相反側上之取代基。 因此，揭不内谷包括所定義化合物之所有變異形式，例 如，所定義化合物之任何互變異構物或任何藥學上可接受 之鹽、酯、酸或其他變型’及其互變異構物，以及在投藥 時能夠直接或間接提供如上文定義之化合物或提 此種化合物以平衡存在之物種之物質。 合成 以下述作為說明，本發明化合物可根據下文圖式製備， 其中圖式1顯示呈外消旋物形式之中間物之合成；圖式2至 4顯示呈⑻形式之本發明化合物之合成，而圖式$與:顯示 呈（R)形式之化合物之合成。RX，於及^可各為任何適當基 團。例如’ π與矽可個別為曱基與苄基，然而_難”二： 成鄰苯二曱醯亞胺基。 / 119858 -71 -
200806627 圖式1 119858 -72- 200806627
圖式2 119858 73- 200806627
圖式3 119858 -74- 200806627
圖式4 119858 -75 - 200806627
圖式5 119858 -76- 200806627
圖式6 應明瞭的是，上文詳述之方法係僅供說明本發明之目的， 而不應被解釋為限制。利用熟諳此藝者所已知之同樣或來貝 似試劑及/或條件，亦可用以獲得本發明之化合物。 所獲彳于最後產物或中間物之任何混合物可以組成之物理 -化學差異為基礎，以已知方式分離成純最後產物或中間 物，例如若在狀況下為適當或可能，則藉層析、蒸餾、分 級結晶’或經由鹽之形成。 投藥與醫藥配方 本發明化合物係於正常情況下以經口方式、靜脈内方式 皮下方式、面頰方式、直腸方式、皮膚方式、經鼻方‘、 119858 -77- 200806627 @方式’猎任何其他非 氣管方式 八，外、、工~逆徑，以口腔 或鼻喷霧劑，或經由吸入投予。卜笼 开”投予化合物可以醫藥製劑 形式技予〜、包含前體藥物或活性化合物，無論 由態化合物或例如$ _ i π & # *' 、'、 驗加成鹽，在荜學= 無毒性有機或無機酸或 盘广=二…接受之劑型中。依欲被治療之病症 ▲及•又樂途捏而定’組合物可在不同劑量下投率。 因此’典型上，本發明之醫藥化合物可以口式 _方式（於本文中使用之”以非經腸方式、指投^ 式，其包括靜脈内、肌内、腹膜腔内、胸骨内、 節内注射以及灌注）對宿主 在較大動物譬如人類之,^ 蛋白酶抑制作用。 … '員之^兄中，化合物可單獨，或併用藥 予可接叉之稀釋劑、賦形劑或載劑作成組合物投藥。 活性成份於本發明s藥組合物中之實際劑量程 =以獲得對特定病患、組合物及投藥模式有效達 活性化合物量。經選擇之劑量程度係依特定化 :之症…ϊ樂途徑、被治療症狀之嚴重性及被治療病 I;圍二Γ、别醫療病歷而定。但是，在此項技藝之技術 糸以低於為達成所要治療效果所需要含量下之 合：：量開始’並逐漸增加劑量直到達成所要之作用為止。 改；=抑制DPP_IV酵素活性之症狀之治療、預防、控制、 或降低危險上，適當劑量程度通 t體重約。-至，毫克，其可以單一或多劑量投：:= 至約25°毫克/公斤;更佳為每天二里5 笔克/公斤。適當劑量程度可為每天約0.01至250毫 119858 -78- 200806627 克/公斤，每天約0.05至100毫克/公斤，或每天約…至如毫 克/公斤。在此範圍内，劑量可為每天〇 〇5至〇 5 , 〇 5至$ , 或5至5G毫克/公斤。對σ服投藥而言，此等組合物較佳係 以片劑形式提供，含有以至仞⑼毫克活性成份，特別 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, !〇〇.〇, 15〇.〇> 2〇〇.〇5 25〇 〇 "〇〇〇： 4_，5_，飘8_，9_及麵錢克料絲，以， 對欲被治療之病患提供劑量之徵候調整。此等化合物可於 ^天1至4次之服用法下投藥，較佳為每天—次或兩次。劑 里服用法可經調整，以提供最適宜治療回應。 因：，根據本發明之進一步方面係提供一種醫藥組合 /、包合本發明之化合物，肖藥學上可接受之佐劑 釋劑或載劑混合。 稀 共非經腸注射之本發明醫藥組合物係適當地包含藥學上 二接=菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化 射溶液或分散液。適當水性與非水性載二二 包括水、乙醇、多元醇 注射：：等)及其適當混合物’植物油(譬如撖欖油)，及可 /王射有機酯類， 例如利用塗覆㈣ 。適當流動性可被保持著， 由維持所需要2 ’譬如卵麟脂，在分散液之情況中，藉 此等組二 大小’及利用界面活性劑。 劑及分散劑。微有佐劑’譬如防腐劑、潤濕劑、乳化 與抗真菌劑例,ν勿作用之預防可藉由加入各種抗細菌劑 σ子规基苯甲酸酯、氯丁醇或酚花楸酸而被 119858 -79- 200806627 確保。亦可能期望加入等滲 辟 射醫藥形式之長期吸收可Λ力 氯化納。可注 s 及收了错由加入會延遲吸收之作用劑 (例如早硬脂酸鋁與明膠）產生。 :-些情況中，為延長藥物之作用，一般 自士皮下或肌内注射之吸收。這可利^有不良水溶解声= “曰性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是 收速率係依其溶解速率㈣，其依切依晶體大小盘2 形式而定。或者，以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸 收’可經由使該藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。 可注射積貯形式係適當地經由形成藥物在生物可降 合體例如聚内交醋-聚乙交醋中之微膠囊基質而製成。依華 物對聚合體之比例與所採用特定聚合體之性fμ，藥物 釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例包 括聚（原酸㈣）與聚_)。積貯可注射配方亦可經由使藥 物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製 成。可注射配方可經滅菌，例如藉由過濾經過留住細菌之 濾器，或藉由摻入滅菌劑於無菌固體組合物之形式中，其 可在即將使用之前，被溶解或分散於無菌水或其他無菌〇 注射媒質中。 供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，典型上係將活性化合物混人 至少一種惰性、藥學上可接受之賦形劑或载劑，譬如檸檬 酸鈉或磷酸二鈣，及/或一或多種：幻填料或增量劑，孽如 澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；的黏合劑， 119858 -80- 200806627 譬如羧曱基纖維素'海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯 酮、蔗糖及阿拉伯膠；C)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑， 譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽 酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，譬如石埴；f)吸收加速劑， 譬如四級銨化合物；g)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘 油酯；h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉 及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包 含緩衝劑。類似型式之固體組合物亦可在軟與硬充填明膠 膠囊中被採用作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖， 以及高分子量聚乙二醇。 服配方係適當地含有溶解助劑。溶解助劑關於其身分 並不受限，只要其為藥學上可接受即可。實例包括非離子 性表面活性劑’譬如蔗糖脂肪酸酯類、甘油脂肪酸酯類、 花楸聚糖脂肪酸酯類（例如三油酸花楸聚糖酯）、聚乙二 醇、聚氧化乙烯氫化蓖麻油、聚氧化乙烯花楸聚糖脂肪酸 酯類、聚氧化乙烯烷基醚類、曱氧基聚氧化乙烯烷基醚類、 聚氧化乙烯烷基苯基醚類、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧化 乙烯烷基胺類、聚氧化乙烯烷基硫醚類、聚氧化乙烯聚氧 化丙烯共聚物、聚氧化乙烯甘油脂肪酸酯類、異戊四醇脂 氧化乙稀丙二醇單脂 酯類、脂肪酸羥烷基 鹽（例如鵝脫氧膽酸、 以及其甘胺酸或牛磧 肪酸酯類、丙二醇單脂肪酸酯類、聚 肪酸S旨類、聚氧化乙浠花楸醇脂肪酸 醯胺類及烷基胺氧化物；膽汁酸及其 膽酸、脫氧膽酸、去氫膽酸及其鹽， 119858 -81 - 200806627 酸共軛物）；離子性表面活性劑，譬如月桂基硫酸鈉、脂肪 酉欠皂類、烷基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、醚磷酸鹽、鹼性胺基 酸類之脂肪酸鹽；三乙醇胺皂與烷基四級銨鹽；及兩性表 面活性劑，譬如甜菜鹼與胺基羧酸鹽。 片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可被製成 具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及醫藥調配技藝上習知 之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合 物，以致其僅會或優先地在腸道之某一部份中，及/或以延 遲方式釋出活性成份。包埋組合物之實例包括聚合體物質 與蠟類。 活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當，則具有一或多 種上文所提及之賦形劑。 活性化合物可呈細分形式，例如其可經微粉化。 供口服投藥之液體劑型，包括藥學上可接受之乳化液 溶液 '石浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體 劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，譬如水或其 他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙：、 醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3_丁二醇、二甲 基甲醯胺、油類（特別是插相^ # Μ 4 . V竹乃」疋铞籽、洛化生、玉米、胚芽、橄欖、 蓖麻及芝麻油類）、甘油、气土土 ;甘油四虱呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸 聚糖之脂肪酸酯類，以；5 f、、日人仏 ^ 貝以及其混合物。除了惰性稀釋劑之外， 口服組合物亦可包含佐南丨，辟 1 言如潤濕劑、乳化與懸浮劑， 增甜、端味及料劑。& 了活性化合物以外，縣浮液可含 有懸浮劑’譬如乙氧基化異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸 119858 -82- 200806627 醉與花楸聚糖㈣、微晶性纖維素、偏氫氧化銘、膨土、 填脂及西黃蓍樹膠，及其混合物。 y 供直腸或陰道投藥用之組合物較佳為栓劑，其可經由將 本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成， 譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑堪，其在室溫下為固體， 但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道腔穴中熔解，並 釋出活性化合物。 w 本發明之化合物亦可以微脂粒形式投藥。正如此項技蔽 中所已知，微脂粒通常係衍生自磷脂或其他脂質物質。： 脂粒係藉由被分散在水性媒質中之單·或多層狀水合液晶 所形成。可使用能夠形成微脂粒之任何無毒性生理學上可 接受且可生物代謝之脂質。呈微脂粒形式之本發明組合 物，除了本發明化合物以外，可含有安定劑、防腐劑、: 开v诏等。較佳脂質為麟脂與磷脂醯膽鹼（卵鱗脂），天然與 合成兩者。形成微脂粒之方法係為此項技藝中已知，例2 咏喊編著，細胞生物學上之方法，第χιν卷，纟學出版社 New Y〇rk，Ν·γ· (1976)，第 33 頁及其後文。 供本發明化合物局部投藥用之劑型包括粉末、噴霧劑、 軟*r及吸藥。將活性化合物於無菌條件下，與藥學上可接 受之载劑及任何必須之防腐劑、緩衝劑或可能需要之推進 劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶液亦意欲被涵蓋 在本發明之範圍内。 1 本發明化合物可有利地具口服活性，具有活性之快速展 開，及低毒性。 119858 -83 - 200806627 比先前技藝中已知 ’具有較寬廣範圍 易於吸收，或具有 本發明化合物可具有之優點是，其係 之化合物更有效，較低毒性，較長作用 之活丨生，更有效，產生較少副作用，更 其他有用藥理學性質勝過該已知化合物 紙合療法 本發明化合物可併用一或多種其他治療劑一起投藥。因 此，本發明係提供—種醫藥組合物，#包含另—種藥劑。 本叙明亦提供一種產物，其包含本發明之化合物與一種藥 劑；作成合併製劑以供同時、個別或相繼使用於治療中: 特定言之，本發明之組合物或產物可進一步包含治療 劑，選自抗糖尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖或食慾調節 劑、抗高血壓劑、HDL增加劑、膽固醇吸收調制劑、脫輔 基A1類似物與擬似物、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血 小板聚集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調制 劑、選擇性雄激素受體調制劑、化學治療劑及5_HT3或5_ΗΤ4 受體調制劑；或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 抗糖尿病劑之實例包括胰島素、胰島素衍生物及擬似 物；胰島素促分泌素，例如磺醯基脲類（例如葛利皮再得 (glipizide)、葛來布賴得（glyburide)或阿馬利爾（amaryl));向胰島 素磺醯脲受體配位體，例如美革里汀奈（meglitinide)(例如拿 貼葛奈（nateglimde)或瑞巴葛奈（repagiinide));胰島素敏化劑， 例如蛋白質酿胺酸磷酸酶(pTp_1B)抑制劑（例如 PTP-112) ’ GSK3 (糖原合成酶激酶_3)抑制劑，例如sb-517955、 SB-4195052、SB-216763、NN_57_〇5441 或 NN-57-05445; RXR 配位 119858 -84 - 200806627 體，例如GW-0791或AGN-194204 ;納依賴性葡萄糖共輸送子 抑制劑，例如T-1095 ;肝糖磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401 ;雙縮脈類，例如二甲雙脈（metformin) ; α-葡萄糖芬酶 抑制劑，例如阿卡糖（acarbose) ; GLP-1 (似胰高血糖素肽-1)、 GLP-1類似物及擬似物，例如乙先素（exendin)-4 ; DPPIV (二肽 基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237 (威達葛菌素 (vildagliptin))、MK-0431、沙克沙葛菌素（saxagliptin)或 GSK23A ; AGE破碎劑；及卩塞峻σ定酮衍生物，例如葛塔宗（glitazone)、皮 歐葛塔宗（pioglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)或（R)-l-{4_[5-曱基-2-(4-三氟甲基·苯基)-嘮唑-4-基曱氧基]-苯磺醯基卜2,3-二 氫-1H-W哚-2_羧酸（WO 03/043985之實例19之化合物4)或非葛 塔宗類型PPAR-催動劑（例如GI-262570);或其藥學上可接受之 鹽或前體藥物。 血脂肪過少劑之實例包括3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐制菌素（lovastatin)、皮塔 伐制菌素（pitavastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌 素（pravastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、美伐制菌素 (mevastatin)、威洛制菌素(velostatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、 達伐制菌素（dalvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、洛蘇伐 制菌素（rosuvastatin)或利伐制菌素（rivastatin);角鯊烯合成酶抑 制劑；FXR (類法呢素X受體）配位體；LXR (肝臟X受體）配 位體；消膽胺（cholestyramine);纖維酸酯；於驗酸；及阿斯匹 靈；或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 抗肥胖/食慾調節劑之實例包括吩特明（phentermine)、勒帕 119858 -85- 200806627 茄驗、溴麥角環肽、右旋安非他命、安非他命、芬弗拉胺 (fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、希布拉胺 (sibutramine)、奥麗斯特（orlistat)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、 氯苯味卩5丨嗓（mazindol)、吩特明（phentermine)、吩二美拉口井 (phendimetrazine)、二乙胺笨酮、氟西汀（fluoxetine)、丁 胺苯丙 酮、托皮拉美（topiramat)、二乙胺苯酮、曱基苯異丙基苄胺、 苯丙醇胺或約可吡片（ecopipam)、麻黃鹼、假麻黃鹼及類大 蔴甞受體拮抗劑；或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 抗高企壓劑之實例包括循環利尿劑，例如利尿酸、利尿 磺胺或托西麥得（torsemide);利尿劑，例如遠畊衍生物、氯 嘍畊（chlorithiazide)、氫氯嘧畊或胺氣吡咪；血管收縮素轉化 酶（ACE)抑制劑，例如貝那皆普利（benazepril)、卡普脫普利 (captopril)、安那拉普利（enalapril)、弗新諾普利（fosinopril)、利 辛諾普利（lisinopril)、莫約克西普利（moexipril)、陪利諾多利 (perinodopril)、奎那普利（quinapril)、瑞米普利（ramipril)或特蘭 多普利（trandolapril) ; Na-K-ATPase膜泵抑制劑，例如異經基洋 地黃毒芬；中性内肽酶(NEP)抑制劑，例如硫福恩（thiorphan)、 特提硫吩（terteo-thiorphan)或SQ29072 ; ECE抑制劑，例如 SLV306 ;雙ACE/NEP抑制劑，例如歐馬巴列特（omapatrilat)、山 巴三列特（sampatrilat)或法多三爾（fasidotril);血管收縮素II拮抗 劑，例如坎地沙坦(candesartan)、伊普洛沙坦（eprosartan)、愛貝 沙坦（irbesartan)、若沙坦（losartan)、貼米沙坦（telmisartan)或法沙 坦（valsartan);腎浩素抑制劑，例如阿利吉倫（aliskiren)、特拉 吉倫（terlakiren)、二貼吉倫（ditekiren)、RO-66-1132 或 RO-66-1168 ; 119858 -86 - 200806627 b-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁醯心安（acebutolol)、胺 酿心安（atenolol)、貝他克梭羅（betaxolol)、必梭普羅（bisoprolol)、 美多心安（metoprolol)、莕經心安（nadolol)、丙喏羅（propranolol)、 梭達羅（sotalol)或替莫羅（timolol);影響收縮力劑，例如異羥 基洋地黃毒誓、多巴紛丁胺（dobutamine)或米爾利農 (milrinone);約通道阻斷劑，例如胺若地平（amlodipine)、貝普 利迪（bepridil)、迪耳替阿簡（diltiazem)、非若地平（felodipine)、 尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平（nimodipine)、石肖苯p比口定 (nifedipine)、尼索地平（nisoldipine)或異博停（verapamil) 固酮 受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑；或其藥學上可接受 之鹽或前體藥物。 膽固醇吸收調制劑之實例包括Zetia®與KT6-971，或其藥學 上可接受之鹽或前體藥物。 酸固酮抑制劑之實例包括安那史唾（anastrazole)、發卓峻 (fadrazole)及艾普勒酮（eplerenone)，或其藥學上可接受之鹽或 前體藥物。 血小板聚集抑制劑之實例包括阿斯匹靈或克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)酸性硫酸鹽，或其藥學上可接受之鹽或前體藥 物。 化學治療劑之實例包括降低蛋白質激酶活性之化合物， 例如PDGF受體酿胺酸激酶抑制劑（例如愛馬汀尼伯 (imatinib)或4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯 基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基）苯甲醯胺），或其藥學上可 接受之鹽或前體藥物。 119858 -87- 200806627 5-ΗΤ3或5_ΗΤ4受體調制劑之實例包括提加西若得 (tegaserod)、提加西若得（tegaser〇d)氫順丁烯二酸鹽、西沙普 付（dsapnde)或西蘭西從（cilansetr〇n)，或其藥學上可接 1 或前體藥物。 π 本毛月化合物對其他活性成份之重量比可為不同，且係 依各成份之有效劑量而定。一般而言，係使用每一種之有 效劑量。因此’例如當本發明化合物與另一種藥劑合併時， 本發明化合物對另一種藥劑之重量比一般而言係涵蓋約 1〇〇〇: 1至約1: 1000之範圍，較佳為約200.· 1至約1: 2〇〇。 本發明化合物與其他活性成份之組合，通f亦在前述範 圍内，但在各情況中，應使用各活性成份之有效劑量。 在此種組合中，本發明化合物及其他活性劑可個別或养 配投予。此外，-種構件之投藥可在其他藥劑投藥之前、 與其同時或於其之後。 用途 本發明化合物可用於治療多種疾病與症狀。 特定言之’本發明化合物可用於治療或預防疾病或症 狀，選自非胰島素依賴性糖尿病、關節炎、肥胖、同種移 =移植、骨質疏鬆症、心臟衰竭、減弱之葡萄糖新陳代 :作用或減弱之葡萄糖容許度、神經變性疾病(例如阿耳滋 海默氏病或巴金生氏病）、心血管或腎病（例如糖尿病患者 之心肌病、左或右心室肥大、在動脈及/或大血管中之肥大 中間變厚、腸系膜血管分佈肥大或腎小球環間膜肥大)、神 經變性或認知病症、高血糖、胰島素抗藥性、脂質病症、 119858 •88. 200806627 月曰血症障礙、血脂肪過多、血三酸甘油酯過多、高膽固醇 血症、低HDL含量、高LDL含量、動脈粥瘤硬化、血管再狹 乍、刺激性腸徵候簇、炎性腸疾病（例如克隆氏病或潰瘍性 結腸炎）、胰腺炎、視網膜病、腎病、神經病、徵候簇χ、 卵巢雄性素過多症（多囊卵巢徵候簇）、第2型糖尿病、生長 激素缺乏、嗜中性白血球減少症、神經元病症、腫瘤轉移、 良性前列腺肥大、齒齦炎、高金壓及骨質疏鬆症。 此等化合物亦可用於產生鎮靜或解焦慮作用、減弱手術 後分解代謝變化或對壓力之激素回應、降低心肌梗塞後之 死亡率與發病率、調制血脂肪過多或有關聯之症狀；及降 低VLDL、LDL·或Lp⑻含量。 【實施方式】 實例 下述實例係說明本發明。 於實例中所使用之術語： ACN :乙腈 HPLC :南性能液相層析法 Cbz :爷氧魏基 中間物A1 & A2 中間物A1與A2係根據圖式A製成： 119858 -89 - 200806627
圖式A A) 3-酮基各氮-雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸苄酯 於甲苯（600毫升）中之顛茄酮（2〇克，142毫莫耳）内，添加 氯甲酸苄酯（42·2毫升，284毫莫耳）與K2C〇3(118毫克，〇 853 耄莫耳），並在16小時期間，將所形成之溶液於回流下攪拌。 在蒸發溶劑後，將殘留物以二氯甲烷/飽和NaHC〇3水溶液處 理，使有機相脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得黃色油。 MS ： 260 [M+H]+ TLC，Rf (環己烧/醋酸乙酉旨Μ) = ο.? B) H1-甲氧基-亞曱基氮-雙環并[m]辛烷各羧酸苄酯 於四氫呋喃（900耄升）中之氯化曱氧基甲基三苯基鱗（46·6 克3見莫耳）内在-40°C下，逐滴添加四氫吱哺（2Μ，67 笔升’ 130笔莫耳）中之鈉雙（三甲基矽烷基赚，然後，將所 119858 200806627 形成之紅色溶液於_4(rc下，在1小時期間攪拌，並於〇c>c下， 在30为釦期間攪拌。於冷卻至_4〇〇c後，添加四氫呋喃（1〇〇 毫升）中之3-酮基各氮-雙環并[m]辛烷_8_羧酸苄_ (27克， 83宅莫耳）’使所形成之混合物溫熱至，並在川分鐘期 間攪拌。以飽和NE^Cl水溶液使反應淬滅，以二氣甲烷萃取， 並以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，過濾， 並蒸發，而得殘留物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化（溶 離劑：環己烷/醋酸乙酯100/0至7/3)，而產生黃色油。 MS ： 288 [M+H]+ TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯1/1) = 0.75. C) 3-外向-甲醯基_8_氮_雙環并[3·21]辛烷-8_羧酸苄酯 於丙酮（450毫升）與水（50毫升）中之3_屮曱氧基·亞甲基]各 氮-雙環并[3.2_1]辛烷各羧酸苄酯（13克，4〇 7毫莫耳）内，添 加水中之37%濃HC1 (0.920毫升，9·4毫莫耳）。將所形成之混 合物於50t下，在24小時期間攪拌。於蒸發溶劑後，將殘 留物以二氯甲烷/飽和NaHC〇3水溶液處理，使有機相脫水乾 燥，過濾，並蒸發，而得殘留物，使其在矽膠上藉急驟式 層析純化（溶離劑：環己烷/醋酸乙酯1〇〇/〇至7/3)，而產生黃 色油。 MS ·· 274 [M+H]+ TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯ι/!) = 〇 42· D) 3_外向-{[⑻冬甲基-丙烷亞磺醯基亞胺基]_甲基}各氮· 雙環[3·2·1]辛烷-8-羧酸苄酯 將⑻-2-甲基-2-丙烷亞磺醯基醯胺（543毫克，《％毫莫耳）、 119858 -91 · 200806627 吡錠甲苯斗磺酸鹽（46毫克，〇·183毫莫耳）及MgS〇4(2 21克， 18·3耄莫耳）在二氯乙烷（15毫升）中攪拌1小時，然後添加二 氯乙烷（5毫升）中之3_外向岬醯基冬氮_雙環并[3·21]辛烷各 魏酸爷自旨（1克’ 3.66毫莫耳）。將所形成之混合物於5(rc下， 在16小％期間撥拌，將其過濾，並蒸發，而得殘留物，使 其在矽膠上藉急驟式層析純化（溶離劑··環己烷/醋酸乙酯 100/0至50/50)，而產生黃色油。 MS ： 377 [M+H]+ TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯丨/丨）=〇 37. E) 3_外向-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三 氧-苯基）-乙基]-8-氮-雙環[3·2·1]辛烷_8_羧酸苄酯（中間物A1); 與3-外向-[(S)-l-((S)-2-曱基_丙烧-2-亞石黃醢基胺基）-2-(2,4,5-三敦_ 苯基）-乙基]各氮-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯（中間物A2) 於經搜拌之乙St (0.5毫升）中之鎮鏃屑（18毫克，〇·75毫莫 耳）内’添加乙醚（〇·5毫升）中之2,4,5-三氟溴化苄（112毫克， 0.499毫莫耳）。於室溫下，在3〇分鐘期間攪拌後，將所形成 之懸浮液在0°C下添加至3-外向-{[(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基 亞胺基]-甲基}冬氮-雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸苄酯（179毫克， 0.333毫莫耳）在二氯甲烧（1毫升）中之溶液内。將所形成之 混合物於室溫下授拌4小時，然後在〇°c下，以飽和nh4 ci 水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。使有機相脫水乾 燥’過濾’並蒸發，而得殘留物，使其在石夕膠上藉急驟式 層析純化（溶離劑：環己烷/醋酸乙酯）。 中間物 A1 : MS : 523 [M+H]+ 119858 -92- 200806627 TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯1/：i) = 中間物 A2 : MS : 523 [M+Hp TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯w) = 中間物A’l & A’2 中間物A’l與Α·2係根據圖式A，製成：
圖式A， 4-[⑻小((S)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基>2_(2,4,5-三氟_苯基） 乙基]•六氫吡啶小羧酸苄酯（中間物A1);與冬[⑶小(⑻_2_甲基 -丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2·(2,4,5-三氟-苯基）-乙基;]_六氫吡啶 羧酸苄酯（中間物Α2) 標題化合物係按圖式Α中所述，使用4-甲醯基-六氫峨咬 -1-羧酸苄酯代替3-外向-甲醯基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛烷_8-羧 酸苄酯，以類似方式製成。 中間物 A*1 : MS : 497.1 [Μ+Η]+ TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯1/1) = 〇·23 中間物 A’2 : MS : 497.1 [Μ+Η]+ TLC，Rf (環己烧/醋酸乙酯"1) = 〇·1〇 實例B1 : Ν·(2-{3-外向-[⑻小胺基-2-(2,4,5·三氟-苯基）_乙基】各氮 -雙環并[3.2.1】辛烷-8-磺醯基卜乙基）-乙醯胺 119858 -93- 200806627 此化合物係根據圖式B製成
F
圖式Β Α) 3-外向-[(S)-l-((S)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三 氟-笨基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·ΐ]辛烷 於醋酸乙酯（10毫升）中之3-外向⑸小(⑻_2•甲基-丙烷_2_ 亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷 -8-敌酸苄酯（中間物Α2 ; 300毫克，〇·574毫莫耳）内，添加1〇0/〇 Pd/C (610毫克，〇·57毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌，並 置於H2大氣下。於擾拌1小時後，使此懸浮液經過秒藻土 過濾，並蒸發，而得殘留物，使其藉預備之HPLC純化（管 119858 •94- 200806627 柱 Interchrom C18 ODB 10 微米 28 x 250，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-25_5 分鐘 5-100% ACN，25.5-30 分鐘 100% ACN)，產生 標題化合物。 MS ： 389 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)): 1.06分鐘 B) N-(2-{3-外向-[(S)-l-((S)-2_甲基-丙烧-2-亞磺醯基胺基）-2- (2,4,5-二敗-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烧-8_績醯基}-乙 基）-鄰苯二曱醯亞胺 於二氯曱烧 /1M NaOH (1/1，5 毫升）中之 3-外向-[(S)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙 環并[3.2.1]辛烧（540毫克，1.2毫莫耳）内，添加氯化2-鄰苯二 甲醯亞胺基乙烧磺醯（1.101克，3·59毫莫耳），然後，將所形 成之混合物於50°C下，在16小時期間攪拌。將其以二氯甲 烧萃取，使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得白色固體。 MS : 626 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)): 1.44分鐘 C) 2·{3_外向-[(S)-l-((S)-2_ 甲基-丙烷 _2_亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5_ 三氟-苯基）乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烷各磺醯基卜乙胺 於乙醇（2耄升）中之N-(2-{3-外向-[(S)-l-((s)-2-甲基丙烧-2-亞 磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3 21]辛烷 119858 -95 - 200806627 -8-磺醯基卜乙基）_鄰苯二曱醯亞胺（1〇〇毫克，〇i6〇毫莫耳） 内，添加肼單水合物（0.396毫升，8毫莫耳），並將所形成之 溶液於室溫下’在12小時期間攪拌。在以二氯甲烷與飽和 NaHC〇3水溶液萃取後，使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得 殘留物，使其藉預備之HPLC純化（管柱Watersa8〇DB5微米 19 X 50 梯度液.〇_2·5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN， 12.5-15分鐘i00% ACN)，而產生白色固體。 MS 496 [M+H]+ HPLC (Z〇rbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇_95% acn，〇 8 i $ 刀 4里 95/〇 ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.05分鐘 D) N-(2_{3-外向_[(S)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]各氮_雙環并[3 21]辛烧各石黃酿基}_乙 基）-乙醯胺 於醋酸（1毫升）中之2-{3-外向-[(S)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺 醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基;]-8•氮-雙環并[3 21]辛烷 石頁醯基卜乙胺（27毫克，〇·〇54毫莫耳）内，添加醋酸酐（7·86微 升’ 0.081毫莫耳）’並將所形成之溶液於室溫下，在3小時 期間攪拌。在以二氯曱烷與飽和NaHC〇3水溶液萃取後，使 有機相脫水乾燥’並蒸發，而得無色膠質。 MS 538 [M+H]+ E) N-(2-{3-外向-[⑻小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮_雙 %并[3·2·1]辛燒石黃醯基乙基）·乙醯胺 於二氧陸圜（3毫升）中之Ν-(2-{3_外向-[(S)-l-((S)-2-甲基-丙烷 119858 -96- 200806627 -2-亞磺醯基胺基）1(2,4}三氟-苯基）·乙基]_8_氮_雙環[3 21]辛 烧各磺酸基卜乙基）-乙醯胺（29.3毫克，0.545毫莫耳）内，添加 二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）。將所形成之混合物於室溫 下，在1小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾，而得白色固 體。 MS ： 435 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法㈣·8 分鐘 10_95% ACN，〇 5 分鐘 95% ACN，1.5-L6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇% ACN)): 0.95分鐘 實例Cl . N-(2-{3-外向.κ胺基冬(2,4,5_三氟苯基乙基]各 氮-雙環并阳·1】辛_8_基基_乙基）_乙醯胺
119858 -97- 200806627
圖式c A) >^-(2-{3_外向-[(s)-i_((s)-2-曱基-丙烧一2·亞石黃醯基胺基）_2_ (2,4,5_三氧-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-8_基}_2-酉同基-乙 基）-鄰苯二甲醯亞胺 於Ν’太醯基甘胺酸(291毫克，ι·4ΐ毫莫耳）在乙腈（7毫升） 中之溶液内，添加六氟磷酸苯并三唑_丨_基氧基三吡咯啶基 鱗（805毫克，1_54毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下， 在1小時期間攪拌，然後添加乙腈（5毫升）中之3-外向 -[(S)-H(S)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]冬氮-雙環并[3.2.1]辛烷（5〇〇毫克，1.29毫莫耳）與三乙胺 (720微升’ 5.16毫莫耳）。將所形成之溶液於室温下，在16 小時期間攪拌’且蒸發，接著藉預備之HPLC純化（管柱
Interchrom C18 ODB 1〇 微米 28 X 250，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN ’ 2.5-25.5 分鐘 5-100% ACN，25.5-30 分鐘 1〇〇% ACN)，而產 生黃色固體。 MS ： 576 [M+H]+ B) NK3-外向-[(S)_l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮·雙 119858 -98- 200806627 環并[3.2.1]辛-8-基}-2-酮基-乙基）_乙醯胺 標題化合物係按實例B1中所述，使用n-(2-{3-外向 -[(S)-l-((S)-2-曱基-丙烧-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氣-苯基）-乙 基]-8-氮-雙環弁[3.2.1]辛-8-基}-2-酮基-乙基）_鄰苯二甲酿亞胺 代替N-(2-{3-外向-[(S)-l-((S)-2-曱基-丙燒-2-亞磺醯基胺 基）-2-(2,4,5-三敦-苯基）_乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛院-8-石黃酸 基}-乙基）-鄰苯二甲醯亞胺，以類似方式製成。 MS ： 384 [M+H] HPLC (Nucleosil 100-5 C18，10 分鐘方法（0-1 分鐘 ACN，1-6 分鐘 10-100% ACN，6-8.5 分鐘 100% ACN，8·5-9 分鐘 100-10% ACN，9-10 分鐘 10%ACN))·· 3.28 分鐘 實例C2 :環丙烷磺酸(2-{3-外向_[(S)小胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙基】各氮-雙環并[3·2·1]辛各基}·2-_基-乙基）-醯胺 此化合物亦根據圖式C製成。 Α) 壞丙烧績酸（2-{3-外向-[(S)-l-((S)-2-甲基-丙烧-2-亞石黃酸基 胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}_2_酮 基-乙基）-酿胺 於2_{3_外向_[(S)-l-((S)-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三象-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-2-酮基-乙胺（50 毫克，0.112毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液内，添加 三乙胺（32微升，0.224毫莫耳）與氣化環丙烷磺醯（14微升， 0.134毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下，在16小時期間攪 拌，然後蒸發，並藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5 微米 19x50，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2·5-；12·5 分鐘 5·100〇/〇 119858 -99- 200806627 ACN，12.5-15分鐘100% ACN)，而產生無色膠質。 MS 550 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0·8 分鐘 10_95% aCN，0.8-L5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10°/〇 ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.17分鐘 B)環丙烧磺酸（2-{3-外向-[⑻小胺基_2·(2,4,5_三氟·苯基^乙 基]各氮-雙環[3.2.1]辛各基卜2领基-乙基）_醯胺 於二氧陸圜（0·5毫升）中之環丙烷磺酸（2_{3_外向j(s)小 ((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4>三氟·苯基）_乙基]各 氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-2-_基_乙基）_醯胺（27毫克，〇〇49毫 莫耳）内，添加二氧陸圜中之4Ν Ηα (〇 5毫升）。將所形成之 混合物於室溫下，在i小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾， 獲得白色固體，接著藉預備之HPLC純化（管柱Waters a8 〇DB 5 微米 19 x 50 ’ 梯度液：〇_2·5 分鐘 5〇/。ACN，2·5_12·5 分鐘 5·1〇〇% ACN，12·5-15分鐘100%ACN)，而產生無色膠質。 MS 446 [M+H]+ HPLC (NudeGsil .5 C18 ’ 1G 分鐘方法（(M 分鐘祕 acn，i 6 刀鐘 10 100/o ACN ’ 6-8.5 分鐘 1〇〇〇/〇 ACN，8 5_9 分鐘 1〇〇_1〇% ACN，9_10 分鐘 i〇。/。ACN)) : 3·5 分鐘 實例D1 5甲基_外卜井，2_敌酸(2分外向_[⑻胺基.Μ，#·三氟 -苯基)-乙基]-8_氮·雙環并【3.21】辛烷各確醯基卜乙基)_醢胺 此化合物係根據圖式D製成： 119858 -100- 200806627
圖式D A) 3-外向-[(RH^XS^曱基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三 氟-苯基）-乙基]_8·氮-雙環并[3·21]辛烷 於乙醇（200毫升）中之3_外向-[(R)小(⑸冬甲基丙烷冬亞磺 酉监基fee基）-2-(2,4,5-二氟-苯基）_乙基]氮-雙環并[3.2.1]辛烧各 羧酸爷酯（中間物A1 ; 7.74克，1屯8毫莫耳）内，添加i〇〇/〇 pd/c (16克，15毫莫耳），將所形成之混合物攪拌，並置於仏大 氣下。在攪拌1小時後，使此懸浮液經過矽藻土過濾，並蒸 119858 -101 - 200806627 發，而產生標題化合物。 MS ： 389 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10_95% ACN，〇 8丄5 分鐘 95。/。ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6_2 分鐘 10% ACN)): 0.91分鐘 B) N_(2-{3_外向-[⑻_H(S)-2-甲基-丙烧_2_亞磧醯基胺基）_2一 (2,4,5-二氟_苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛烷-8-磺酸基}-乙 基）-鄰苯二曱醯亞胺 於一氣甲烧 /1Μ NaOH (1/1，5 毫升）中之 3-外向-[(R)-i-((s)-2_ 甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]各氮_雙 環并[3·2·1]辛烷（265毫克，0.68毫莫耳）内，添加氯化孓鄰苯二 甲醯亞胺基乙烧石黃醯（577毫克，2.05毫莫耳），然後，將所 形成之混合物於50°C下，在16小時期間攪拌。將其以二氣 甲烧萃取，使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得白色固體。 MS ： 626 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6_2 分鐘 10% ACN)): 1.25分鐘 C) 2-{3-外向-[(尺)小((8)-2-甲基-丙烧-2-亞石黃醯基胺基）-2-(2,4,5-二氟·本基）_乙基]-8_氮-雙環并[3.2.1]辛烧-8_績醯基}-乙胺 於乙醇（3毫升）中之N-(2_{3-外向-[(R)-H(S)-2_甲基-丙烷！亞 磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟·苯基）-乙基]-8_氮·雙環并[3·2·1]辛烷 各磺醯基卜乙基）_鄰苯二甲醯亞胺（256毫克，〇·4〇9毫莫耳） 内，添加肼單水合物（1.01毫升，20.5毫莫耳），並將所形成 119858 -102- 200806627 之溶液於室溫下’在12小時期間攪拌。在以二氯甲烷與飽 和NaHC〇3水溶液萃取後，使有機相脫水乾燥，並蒸發，而 產生無色油。 MS ： 496 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 0.95分鐘 D) 5_甲基^比畊-2-羧酸（2-{3-外向-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞 石黃醯基胺基）-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]冬氮·雙環并[3·21]辛烷 -8-石黃酿基}-乙基）-酿胺 於乙腈（2宅升）中之5-甲基π比畊魏酸（18.8毫克，〇·ΐ33毫莫 耳）内’添加六氟填酸笨并三唾小基氧基三吨嘻σ定基鱗（75.6 毫克，0.145毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下，在1 小時期間攪拌。在此段時間後，添加乙腈中之2-{3·外向 -[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷_8_磺醯基卜乙胺（6〇毫克，〇121毫莫 耳）與三乙胺（50.5微升，〇·363毫莫耳），並使溶液於室溫下， 在16小時期間振盪。使溶液藉預備之HpLc純化（管柱Waters C18 ODB 5 微米 19 X 50，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5_12.5 分鐘5-100% ACN，12.5-15分鐘1〇〇% ACN)，而產生白色固體。 MS ： 616 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95_i〇〇/〇 ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.18分鐘 119858 -103 - 200806627 E) 5-甲基-咐啡-2邊酸(2_{3-外向侧+胺基i(2,4,5_三氣· 苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3.2」]辛烷冬磺醯基卜乙基）邊胺 於二氧陸圜（3毫升）中之5_甲基^比啡冬羧酸仏卜外向 -[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基k_(2,4,5-三氟·苯基 >乙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烷各磺醯基卜乙基）_蕴胺（48·5毫克， 0.0788毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之4NHC1(i毫升）。將所 形成之混合物於室溫下，在丨小時期間攪拌，然後，使其藉 預備之HPLC純化（管柱Waters C18 〇DB 5微米19 χ %，梯度 液· 0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 100% ACN)，而產生白色固體。 MS 513 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 81 5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95_10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.95分鐘 實例D2 ·環丙烷磺酸(2-{3_外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基> 乙基】-8-氮-雙環并[3.：u】辛烷各磺醯基}_乙基）_醯胺 此化合物係根據圖式D製成。 A)環丙烷磺酸（2-{3-外向-[⑻小(⑻_2_甲基-丙烷·2_亞磺醯基 月女基）-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮—雙環并[3·21]辛烷各磺醯 基}-乙基）-S篮胺 於2_{3-外向-[(R)-1-(⑻甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-二氟-苯基 > 乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷各磺醯基卜乙胺（4〇 宅克0.078宅莫耳）在一氣乙烧（2毫升）中之溶液内，添加 二乙胺（32.7微升，0.235毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（0.95毫克， 119858 -104- 200806627 0.007毫莫耳）及氯化環丙烷磺醯（16 8微升，〇157毫莫耳）。 將所开> 成之溶液於室溫下，在2小時期間攪拌，然後蒸發， 產生標題化合物。 MS ： 600 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，ό 分鐘方法（0_3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5_5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20°/。ACN)) : 3.28 分鐘 Β)環丙烷磺酸（2-{3_外向-[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟_苯基 >乙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）醯胺 於二氧陸圜（2毫升）中之環丙烷磺酸(2_{3-外向-[(R)-l-((s)-2-甲基-丙烷-2_亞磺醯基胺基）-2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]各氮·雙 環并[3.2.1]辛烧-8-績醯基}乙基）_醯胺（63毫克，0,102毫莫耳） 内，添加二氧陸圜中之4NHC1(3毫升）。將所形成之混合物 於室溫下，在1小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾，獲得 白色固體’然後藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5 微米 19 X 50 ’ 梯度液：〇_2·5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15分鐘100% ACN)，而產生標題化合物。 MS ： 496 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.56 分鐘 實例D2a :環丙烷磺酸（2_{3_外向-[(R)小胺基士(2,4,5_三氟-苯 基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）_醯胺順丁 烯二酸鹽 119858 -105 - 200806627 此化合物係根據圖式Da製成:
旦於授拌下’將順丁烯二酸在醋酸乙_中之溶液（ι莫耳當 量；〇·1Μ)添加至環丙烧續酸(2_{3_外向·[⑻小胺基邱,4,5_三 氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并⑽]辛烷各磺醯基卜乙基）醢胺 自由態驗(20毫克）在醋酸乙醋（1亳升）中之溶液内。使所獲 得之混合物留置沉澱，歷經一小時，然後’將其攪拌過夜。 圖式Da 過;慮所形成之白色懸浮液，並使所獲得之固體乾燥，產生 標題化合物。 實例D2b ··環丙燒續酸（2_{3_外向-[(r)_i_胺基_2_(2,4,5—三氟_苯 基）-乙基】-8·氮-雙環并【3.2.1】辛娱* -8-績酼基}-乙基）_醢胺甲苯 磺酸鹽 此化合物係根據圖式Db製成： 119858 -106- 200806627
F F
圖式Db 於授拌下，將甲苯冰磺酸在醋酸乙酯中之溶液（1莫耳當 量；0.1M)添加至環丙炫磺酸（2-{3-外向_[(R)+胺基4 5 一 氟-苯基）·乙基氮-雙環并[3.2.1]辛烷各磺醯基}_乙基j_酿胺 自由悲鹼（50毫克）在醋酸乙酯（1毫升）十之溶液内。使所獲 得之混合物留置沉澱，歷經2小時，然後，將其攪拌過夜。 過濾所形成之白色懸浮液，並使所獲得之固體乾燥，產生 標題化合物。 實例D3 : N-(2_{3_外向·,1-胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基】各 氮-雙環并[3·2·1】辛烧冬績醯基卜乙基）_乙醯胺 此化合物係根據圖式D製成： A) Ν-(2-{3_外向-[⑻+((8)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）_2_ (2,4,5-三氟_苯基）-乙基；]_8_氮-雙環并[3·21]辛烷·8•磺醯基卜乙 基）-乙酿胺 於醋酸（2毫升）中之2-{3_外向-[(¢^)+((8)1甲基_丙烷-2_亞磺 醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟_苯基）_乙基]冬氮·雙環并辛烷_8_ 磺醯基}-乙胺（1〇〇毫克，0·202毫莫耳）内，添加醋酸酐（291 119858 -107- 200806627 =升，0.303毫莫耳），並將所形成之溶液於室溫下，在3小 時期間攪拌。在以二氯曱烷與飽和NaHC03水溶液萃取後， 使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得標題化合物。 MS ： 538 [M+H]+ B) 外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙 %、[3.2_1]辛烷_8_磺醯基乙基）_乙醯胺 於二氧陸圜（2毫升）中之N_(2_{3_外向-[(ΚΗ·((8>2-甲基_丙 烷4亞磺醯基胺基>2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環[3·2 ι] 辛烷I磺醯基卜乙基）-乙醯胺（108毫克，0.199毫莫耳）内，添 加一氧陸圜中之4Ν HC1 (3毫升）。將所形成之混合物於室溫 下在1小時期間攪拌。使溶液冷珠，並涞乾，獲得白色固 體’然後藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5微米19 X 5〇 ’ 梯度液：〇_2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN， 12.5-15分鐘l〇0% ACN)，產生標題化合物。 MS ： 434 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95。/。ACN，1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN》·· 0.84分鐘 實例D3a : N_(2_{3-外向.)小胺基冬(2,4,5_三氟_苯基)乙基】各 氮-雙環并[3·2·1]辛烷-8_績醯基卜乙基乙醯胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用Ν-(2-{3_外向_[(&)+ 胺基·2_(2,4,5-三氟·笨基）_乙基]各氮_雙環并[3·21]辛烷各磺醯 基}-乙基）-乙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向_[(R)小胺基 -2-(2,4,5-三I -苯基乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基卜乙 119858 -108 - 200806627 基）-醯胺’以類似方式製成。 實例D3b : Ν-(2·{3-外向_丨(叫小胺基_2·(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]各 氮_雙環并[3.2.1】辛烷各績醯基卜乙基卜乙醯胺曱苯冰磺酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用Ν_(2_{3_外向七R)小 胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷各磺醯 基卜乙基）-乙醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向吋⑻小胺基 _2-(2,4,5-二氟-苯基）_乙基]各氮_雙環并[3·21]辛烷各磺醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例D4 :二曱基胺基磺酸(2分外向_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氣_ 苯基）-乙基】-8-氮-雙環并[3.2J]辛烷_8_績醯基卜乙基）_醯胺 標題化合物係按實例D2中所述，使用氯化二甲基胺確醯 代替氯化環丙烷磺醯，以類似方式製成。 MS ： 499 [M+H] HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 X 50 毫米，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 20-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 0.94 分鐘 實例D4a :二甲基胺基磺酸(2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三敗_ 苯基）-乙基】-8-氮-雙環并[3.2.1】辛烷各磺醯基卜乙基）_醯胺順 丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用二甲基胺基續酸 (2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并 [3·2·1]辛烧-8-石黃gt基卜乙基）-醯胺代替環丙烷磺酸外向 -[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-二氣-苯基）-乙基]-8-鼠·雙ί辰弁[3.2.1]辛燒 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 119858 -109- 200806627 實例D4b ·二甲基胺基續酸(2_{3_外向_[(r)小胺基_2_(2,4,5_三象_ 苯基）-乙基]-8_氮-雙環并[m]辛烷_8_磺醯基卜乙基）_醯胺甲 苯_4_確酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用二甲基胺基石黃酸 (2_{3_外向-[⑻-1-胺基-2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并 [3.2.1]辛烷-8-磺醯基}-乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向 -[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮_雙環并[3 21]辛烷木 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例D5 : N-(2-{3_外向-[(R)小胺基_2·(2,4,5_三氟-苯基）_乙基】_8_ 氮-雙環并[3.2.1】辛烷橫醯基卜乙基甲氧基_苯續醯胺 標題化合物係按實例D2中所述，使用氯化4-曱氧苯基磺 醯代替氣化環丙烷磺醯，以類似方式製成。 MS ： 562 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.0分鐘 實例D5a : Ν-(2-{3-外向-[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基】各 氮-雙環[3·2·1]辛烧-8-績醯基}-乙基）·4·甲氧基苯確醯胺順丁 稀二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用Ν-(2-{3-外向-[⑻小 胺基-2-(2,4,5-二氟-本基）_乙基]_8_氣-雙環并[3·2·ι]辛烧各磺醯 基}-乙基）·4-甲氧基·苯磺醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向 -[(以)-1_月女基-2-(2,4,5-二鼠-苯基）-乙基]_8-氮-雙環[3.2.1]辛烧各石黃 醯基}•乙基）-醯胺，以類似方式製成。 119858 -110- 200806627 實例D5b : N_(2_(3_外向_[(R)小胺基-2-(2,4,5_三氟_苯基）_乙基】各 氮-雙環并[3·2·1]辛烷各磺醯基卜乙基）-4·甲氧基-苯磺醯胺甲 苯-4-磺酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N-(2-{3-外向-[(以)-1-胺基-2-(2,4,5-二鼠·苯基）_乙基]各氮-雙環并[3·2·ι]辛烧各磺醯 基卜乙基）-4_甲氧基-苯磺醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3-外向 -[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]冬氮-雙環并[3·2·η辛烷_8· 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例D6 :四氫哌喃斗羧酸(2_{3_外向-[(R)小胺基：(2,4,5_三氣_ 苯基)-乙基】-8-氮-雙環并[3.2J】辛烷_8_磧醯基}_乙基)_醯胺 才示化合物係按實例D1中所述，使用四氫-2H-喊喃-4-魏 酸代替5-甲基吡啡羧酸，以類似方式製成。 MS ： 505 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 8] 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，ip 分鐘 10% ACN)) ·· 0.92分鐘 實例D7 :嗎福啉-4-續酸(2-{3-外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟苯 基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2J】辛烷_8•續醯基}_乙基)_醯胺 標題化合物係按實例D2中所述，使用氯化4_嗎福啉磺醯 代替氣化環丙烧績酿，以類似方式製成。 MS ： 541 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法n s 八纽，Λ 刀里乃 /ίΓ (㈣·8 分鐘 10_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% αγμ ι , ^、 iU/o ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1·13分鐘 -Ill - 119858 200806627 實例DS : 2_(1，3_二酮基β1，3_二氫異啕哚丨基）_乙烷磺酸(2_{3_ 外向_[(R)_1-胺基-2-(2,4,5-三氟_苯基)_乙基】_8_氮_雙環并[3.21】辛 燒·8_績酿基卜乙基）_酿胺 Α)叫，3·二酮基-I，3-二氫-異吲哚冬基 > 乙烷磺酸外向 _[(RH_((S)-2_甲基·丙烷务亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟_苯基）_乙 基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷|磺醯基卜乙基）_醯胺 於2-{3-外向-[(R)小((s)-2-曱基—丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5_ 三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[m]辛烷_8_磺醯基}_乙胺（1〇〇 耄克，0.202毫莫耳）在二氯甲烷/2N Na〇H (2毫升，1/;1)中之 溶液内’添加氯化2-鄰苯二甲醯亞胺基乙烷磺醯（167毫克， 〇·605毫莫耳）。將所形成之溶液於50°C下，在2小時期間攪 拌，然後萃取並蒸發有機相，而產生粗製化合物。使其藉 預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5微米19 X 50，梯度 液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 100% ACN)，而產生標題化合物。 MS ： 734 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 8-1 5 分鐘 95°/。ACN，1·5·1·6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.43分鐘 B) 2-(l，3-二酮基-1，3_二氫-異啕哚_2_基）_乙烷磺酸（2_{3_外向 -[(RH-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮_雙環并[m]辛烷_8· 石只&&基}-乙基）-酿胺 於二氧陸圜（3毫升）中之2_(1，3-二酮基4,3-二氫_異吲哚_2· 基）-乙烧磺酸（2-{3-外向•(⑸曱基·丙烷冬亞磺醯基胺 119858 -112- 200806627 基）W，5-二氟苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3·2·ΐ]辛烧各確酿 基}-乙基）-醯胺（49毫克，0.057毫莫耳）内，添加二氧陸圜中 之4Ν HC1 (3毫升）。將所形成之混合物於室溫下，在i小時 期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾，獲得白色固體，然後藉 預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5微米19 X 50，梯度 液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 100% ACN)，而產生標題化合物。 MS ： 629 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0_8 分鐘 1〇_95% ACN , 0.8-1.5 勿 1里 95% ACN ’ 1.5-1 ·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇% acN)): 1.22分鐘 實例D9 : Ν-(2·{3-外向_[(R>1胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基】_8 氮雙環并[3·2·1]辛燒績酿基卜乙基）_3_(1，3·二嗣基-ΐ，3-二氫_ 異吲哚-2-基）-丙醯胺 標題化合物係按實例D1中所述，使用2_鄰苯二甲醯亞胺 基乙烧魏酸代替5-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 593 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，15-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6_2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.8分鐘 實例D10 : (2办外向-_·1·胺基-2_(2,4,5-三氟_苯基)_乙基】_8_氮 雙環并[3·2·1】辛烷_8_確醯基卜乙基)_胺甲基酸2_甲氧基_乙酯 標題化合物係按實例D8中所述，使用氯曱酸2-甲氧基乙 酯代替氣化2-鄰苯二曱醯亞胺基乙烷磺醯，以類似方式製 119858 -113 - 200806627 成。 MS ： 494 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.14分鐘 實例DlOa : (2_{3-外向-[(R)_l-胺基-2-(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]_8_ 氮"雙環并[3·2·1]辛烧-8-績酿基}-乙基）-胺甲基酸2-甲氧基-乙 酯順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用（2-{3-外向-[(R)-l-胺 基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛烷各磺醯基}- 乙基）-胺曱基酸2-甲氧基-乙酯代替環丙烷磺酸（2j3-外向 -[(R)小胺基-2-(2,4,5-三I ·笨基）-乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基}-乙基）·醯胺，以類似方式製成。 實例D10b : (2-{3-外向-[(R)_i·胺基_2_(2,4,5·三氟苯基）_乙基】_8_ 氮-雙環并[3·2·1]辛烧各確酿基卜乙基）_胺甲基酸2-甲氧基-乙 酯甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用（2-{3-外向-[(R)-i-胺 基-2-(2,4,5-三說·苯基）·乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷各績醯基卜 乙基）-胺甲基酸2-甲氧基_乙酯代替環丙烷磺酸（2_{3-外向 -[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_氮_雙環并[3·21]辛烷各 磺醯基卜乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例D11 : Ν·(2_{3_外向·小胺基_2_(2,4，七三氟苯基)_乙基】各 氮·雙環并[3·2·1]辛烷·8_確醯基卜乙基>4_曱氧基·苯甲醯胺 標題化合物係按實例D1中所述，使用對-菌香酸代替5_甲 119858 -114- 200806627 基吡畊叛酸，以類似方式製成。 MS： 526 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.18分鐘 實例D12 · (2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-二敦-苯基)-乙基】-8-氣_ 雙環[3·2·1]辛烷-8-磺醯基}-乙基)-胺甲基酸1，1-二酮基-苯并嘧 吩-2-基-甲6旨 標題化合物係按實例D8中所述，使用1，1-二酮基苯并嘧吩 -2-基-氯曱酸甲酯代替氣化2-鄰苯二甲醯亞胺基乙烷磺醯， 以類似方式製成。 MS ： 614 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.21分鐘 實例D13 ·· (2-{3-外向-[(R)_l-胺基_2_(2,4,5_三氟·苯基)-乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）-胺甲基酸乙酯 標題化合物係按實例D2中所述，使用氣甲酸乙酯代替氯 化環丙烷磺醯，以類似方式製成。 MS ： 464 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 0.96分鐘 119858 -115- 200806627 實例m4 ··四氫峨洛+賴(2_{3_外向侧小胺基_2 (2,4，s三氟 苯基)·乙基】-8-氮-雙環并丨3^】辛烷_8續醯基}乙基)_醯胺 標題化合物係按實例D2中所述，使用卜四氫吡咯氯化羰 代替氯化環丙烷磺醯，以類似方式製成。 MS ： 489 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 8] 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_1〇% ACN，i 6-2 分鐘 1〇% acn)) ·· 0.97分鐘 實例D15 :嗎福啉斗羧酸(2_{3_外向·[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯 基）-乙基】-8-氮-雙環并[3·21】辛烷各續醯基卜乙基醯胺 標題化合物係按實例D2中所述，使用4_氯化嗎福啉碳醯 代替氯化環丙烷磧醯，以類似方式製成。 MS ： 505 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.92分鐘 實例D15a :嗎福啉_4_羧酸(2令外向[⑻+胺基_2_(2,4,5_三氣_ 苯基V乙基]_8·氮·雙環并[3·2·1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）_醯胺順 丁烯二酸鹽 私通化合物係按實例D2a中所述，使用嗎福淋-4-紱酸（2-{3-外向-[(R)-l-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各說_雙環并[3 21]辛 烧-8-磺醯基}_乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向-[⑻小胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮_雙環并[3·21]辛烷各磺醯基卜 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 119858 -116- 200806627 實例D15b :嗎福啉斗羧酸（2-{3-外向-[(R)小胺基|(2,4,5-三氣-苯基）_乙基]-8_氮-雙環并[3·2·1]辛烷-8-磺醯基卜乙基 >酿胺甲 苯-4-確酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用嗎福啉+魏酸(2-{3_ 外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮·雙環并[3 21]辛 烷-8-磺醯基}-乙基）-醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向_[⑻+胺 基-2-(2,4,5-二氟-本基）-乙基]-8-氮-雙環弁[3.2.1]辛燒_8-石黃醯基}_ 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例D16 : 1-(2-{3-外向-[(R)-l_胺基-2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]各 氮-雙環并[3·2·1】辛烷各績醯基}-乙基)-3-(2-曱氧基-乙基)_脲 A) (S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小(3-外向_8-{2_[3-(2-甲氧基-乙基）-脲基]-乙烧磺醯基}-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基）-2-(2,4,5-三 氣-苯基）-乙基]-S藍胺 於2-甲氧基乙胺（29.8微升，0.344毫莫耳）在二甲基曱酿胺 (2毫升）中之溶液内，添加ijl羰基二咪唑（58·6毫克）。在室 溫下攪拌後，添加2-{3-外向-[(R)-l-((S)-2_甲基-丙烷-2-亞磺醯 基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基 > 乙基]-8-氮·雙環并[3.2.1]辛烷各磺 醯基}-乙胺（180毫克，0.312毫莫耳）。將所形成之溶液於80 °C下，在3小時期間攪拌，然後藉預備之hplC純化（管柱
Waters C18 ODB 5 微米 19 X 50，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN， 2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 100% ACN)，而產生標題 化合物。 MS ： 597 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 119858 -117- 200806627 分鐘 95% ACN，l·5]·6 分鐘 95_1〇% ACN，i 卜2 分鐘 1〇% ACN》·· 1.32分鐘 B) H2]3_外向-[(RH-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙 壞并[3.2.1]辛烷各磺醯基卜乙基）各(2_甲氧基乙基服
於二氧陸圜（3毫升）中之⑻_2_甲基-丙烷冬亞磺酸[⑻小(3_ 外向-8-{2-〇(2-甲氧基·乙基）_脲基 > 乙烷磺醯基丨各氮_雙環并 [3_2·1]辛-3-基）_2-(2,4,5_三氟-苯基)_乙基]-酸胺（143毫克，〇 2〇6毫 莫耳）内，添加二氧陸圜中之4Ν HC1 (3毫升）。將所形成之 混合物於室溫下，在1小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾， 獲得白色固體，然後藉預備之HPLC純化（管柱Waters α8 〇DB 5 微米 19 X 50，梯度液·· 〇_2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN ’ 12.5-15分鐘1〇〇% ACN)，而產生標題化合物。 MS ： 493 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.12分鐘 實例D17 ·· 2-(l，3-二酮基_ι，3·二氫-異吲嗓_2_基）-乙燒績酸(2-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基】-六氫吡啶_ι·磺醯基卜乙 基）-醯胺 標題化合物係按實例D8中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小六氫吡啶冰基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺代 替3-外向-[(R)-1-((S)_2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟 -苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 603 [M+H] 119858 -118- 200806627 HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_〇·8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 8] 5 为名里 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇% ACN)): 1.17分鐘 實例D18 :义[2-(2-{3_外向胺基氟苯基)乙基卜 8-氮-雙環并[3·2·1】辛烷各磺醯基}•乙基胺磺醯基）_乙基】苯甲 酿胺 Α) 2_胺基-乙烷磺酸（2-{3-外向-[⑻小(⑻_2_曱基_丙烷1亞磺 醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[3.21]辛烷各 石黃醯基}-乙基）-|藍胺 標題化合物係按實例D1中所述，使用2-(1>二酮基―丨义二 氮-異㈤嗓·2·基）-乙燒磺酸（2-{3-外向-[(R)-l-(⑻_2_甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮！環并[3 21]辛 烧-8-石黃酿基}-乙基）邊胺代替N-(2_{3_外向-[(R)小(⑻_2_甲基-丙 烷-2-亞磺醯基胺基>2_(2,4,5_三氟·苯基）_乙基]_8_氮-雙環并 [3.2.1]辛烷各磺醯基卜乙基）_鄰苯二甲醯亞胺，以類似方式製 成。 MS ： 603 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0·8_1.5 分鐘 95% ACN，分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.22分鐘 B)叩-(2令外向-[(R>1-胺基_w，5_三氟苯基）_乙基]_8备 雙％并[3.2.1]辛烷_8-磺醯基卜乙基胺磺醯基）_乙基]_苯曱醯胺 標題化合物係按實例D1中所述，使用2-胺基-乙烷磺酸 (2-{3_外向-[(R)小(⑻_2_曱基·丙烷冬亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5_三 119858 -119- 200806627 氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷各磺醯基乙基）-醯胺代 替2-{3-外向-[(R)小((S)-2-曱基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三 氟-苯基）-乙基]-8-氮·雙環并[3.2.1]辛烷-8-績醯基}-乙胺，並使 用苯甲酸代替5-曱基-P比畊-2-羧酸，以類似方式製成。 MS ： 601 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0.8 分鐘 10_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95%ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10%ACN，1.6-2 分鐘 10%ACN)): 1.16分鐘 實例D19 :嘮唑-5-羧酸[2-(2_{3-外向-[(R)-l-胺基-2_(2,4,5_三氟·苯 基）-乙基]-8-氣-雙環并[3.2.1]辛烧-8-績酿基}-乙基胺績酿基）_ 乙基】-醯胺 標題化合物係按實例D1中所述，使用p号嗤_5_敌酸代替5_ 甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 488 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，〇.8_1 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.17分鐘 實例E1 :環丙烷羧酸(2-{3_外向_[(R)_l_胺基_2-(2,4,5_三氟_苯基)_ 乙基】_8_氮-雙環并[3·2·1】辛_8_基卜2-_基_乙基）_醯胺 此化合物係根據圖式Ε製成： 119858 -120- 200806627
圖式E A) (s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-i-{3_外向各pa}二酮基 -1，3-二氫-異吲哚-2-基）-乙醯基]各氮-雙環并[3.2·ι]辛-3-基}-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]醯胺 於Ν-酞醯基甘胺酸（291毫克，ι·4ΐ毫莫耳）在乙腈（7毫升） 中之溶液内’添加六氟磷酸苯并三唑+基氧基三吡咯啶基 鱗（805毫克，1.54毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下， 在1小時期間攪拌，然後添加乙腈（5毫升）中之3_外向 4(R)-K(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）·2-(2,4,5-三氟苯基）-乙 基]各氮-雙環并[3·2·1]辛烷（5〇〇毫克，L29毫莫耳）與三乙胺 119858 -121- 200806627 (720微升，5.16毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下，在16 小時期間攪拌，並蒸發，接著藉預備之pjpLC純化（管柱 Interchrom C18 ODB 10 微米 28 X 250，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-25.5 分鐘 5-100% ACN，25.5-30 分鐘 i〇〇〇/。ACN)，而產 生黃色固體。 MS : 576 [M+H]十 HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.22分鐘 B) (S)-2-甲基·丙烷_2_亞磺酸[⑻小[3_外向各(2_胺基_乙醯 基）各氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]遞胺 於乙醇（3.5毫升）中之⑻·2_甲基-丙烷亞磺酸[(R)-i_{3-外 向各[2-(1，3-二a同基-1，3-二氫-異…哚_2_基 > 乙醯基]_8_氮，環 并[3·2·1]辛-3-基}_2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_醯胺（3〇〇毫克，〇 521 *莫耳）内，添加肼單水合物（13毫升，26 〇5毫莫耳），並將 所形成之溶液於室溫下，在16小時期間攪拌。在以二氯甲 烷與飽和NaHC〇3水溶液萃取後，使有機相脫水乾燥，並蒸 發，而產生白色固體。 MS ： 446 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0·8 分鐘脚5% ACN，〇 81 5 分鐘 95% ACN ’ 1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.96分鐘 C) 環丙烷羧酸（2-{3_外向-[⑻小(⑻_2_甲基-丙烷冬亞磺醯基 胺基）_2-(2,4,5-三敦-笨基）_乙基]各氮_雙環并[3 21]辛各基卜請 119858 -122- 200806627 基-乙基）-酿胺 於（S)-2-曱基丙烷-2-亞磺酸[⑻外向_8分胺基_乙醯 基）各氮-雙環并P.2.1]辛各基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺 (50毫克，0.112宅莫耳）在二氯甲烧（丨毫升）中之溶液内，添 加三乙胺（32微升，0_224毫莫耳）與環丙烷氯化碳醯（14微升， 0.134毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下，在2小時期間授 拌’然後蒸發’並精預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5 微米 19x50，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN ’ 12.5-15分鐘100% ACN)，而產生白色固體。 MS ： 514 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 1〇-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 2.87分鐘 D)環丙烷羧酸（2-{3-外向-[(R)-l-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙 基]各氣-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-2-酮基-乙基）-醯胺 於二氧陸圜（0.5毫升）中之環丙烷羧酸（2-{3-外向_[(&)]_(($_ 2-甲基-丙烧-2-亞石黃醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮_ 雙環并[3·2·1]辛-8-基卜2_酮基-乙基）_醯胺（26·4毫克，〇·052毫莫 耳）内，添加二氧陸圜中之4NHC1(0.5毫升）。將所形成之混 合物於室溫下，在1小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾， 而得白色固體。 MS ： 410 [M+H]+ HPLC (Nucleosil 100-5 C18，10 分鐘方法（0-1 分鐘 i〇% acn，1-6 分鐘 10-100% ACN，6-8.5 分鐘 100% ACN，8.5-9 分鐘 100-10% 119858 -123- 200806627 ACN，9-10 分鐘 10% ACN)) : 3·55 分鐘 實例Ela :環丙烷羧酸（2-{3-外向_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 基）-乙基]_8_氮·雙環并[3·2·1]辛各基}-2-_基-乙基）_醯胺順丁 烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用環丙烧魏酸（2-{3-外向-[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]各氮-雙環并[3·2·]^ -8-基}-2-S同基-乙基）-醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3-外向-[(R)-i-胺 基-2-(2,4,5-二氟苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛烧-8-績酸基}- 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Elb :環丙烷羧酸（2-{3-外向-[(R)小胺基_2-(2,4,5_三氟-苯 基)-乙基]-8-氮_雙環并[3.2.1】辛_8-基}·2·酮基-乙基)_醯胺甲苯冬 續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用環丙烷羧酸（2_{3一 外向-[⑻小胺基-2-(2,4,5_三氟-笨基）乙基]各氮-雙環并[3 21]辛 -8-基}-2-酮基-乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向-[⑻小胺 基-2-(2,4,5-二氟-苯基 > 乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷_8_磺醯基卜 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Ε2 : 5-甲基-吡啡_2_羧酸屮沙外向-[(R)小胺基|(2,4,5_三氟 -苯基)_乙基】-8-氮-雙環并[3·2·ι】辛_8_基}_2_酮基·乙基)_醯胺 此化合物亦根據圖式Ε，並以類似實例m之方式，使用 2-{3-外向-[(RM-((S>2-甲基-丙烷1亞磺醯基胺基>2_(2,4,5_三氟 •苯基）-乙基]各氮-雙環并[3.2J]辛各基卜2_酮基_乙胺代替2_{3_ 外向-[(Κ>1-((8)-2-甲基-丙烷冬亞磺醯基胺基>2-(2,4,5-三氟-苯 基）-乙基；|-8_氮-雙環并[3·2·1]辛烷各磺醯基卜乙胺而製成。 119858 -124- 200806627 MS ： 462 [M+H] HPLC (Nucleosil 100-5 C18，10 分鐘方法（0-1 分鐘 10% ACN，1-6 分鐘 10-100% ACN，6-8.5 分鐘 100% ACN，8.5-9 分鐘 100-10% ACN，9_10 分鐘 10%ACN)): 3.59 分鐘 實例E3 :環丙烷磺酸(2_{3_外向-[(R)-l-胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基) 乙基]-8-氣-雙環并[3.2.1】辛_8-基}_2_嗣基-乙基）-醜胺 此化合物係以類似實例E1之方式，使用氯化環丙烷磺醯 代替環丙烷氯化碳醯而製成。 MS ： 446 [M+H] HPLC (Nucleosil 100-5 C18，10 分鐘方法（〇-1 分鐘 1〇% ACN，1-6 分鐘 10-100% ACN，6-8.5 分鐘 100% ACN，8.5-9 分鐘 100-10% ACN，9-10 分鐘 10% ACN)) : 3·56 分鐘 實例E3a :環丙烷磺酸（2-{3-外向_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯 基）-乙基】_8·氣-雙環并[3·2·1】辛-8-基}-2__基-乙基）_醯胺順丁 烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用環丙烷磺酸（2_{3_ 外向-[(R)-l·胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]_8_氮，環并[3 21]辛 _8-基}-2_酮基胃乙基）-醯胺代替環丙烷磺酸（2·{>外向⑻小胺 基-2-(2,4,5_二氟_苯基)-乙基]_8_氮·雙環并[3·21]辛烷_8_磺醯基}_ 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例E3b :環丙烷磺酸（2_{3-外向-[(R)小胺基：(2,4,5_三氟_苯 基)-乙基】-8-氮-雙環并[3.;u]辛各基卜2_酮基乙基)醯胺甲苯_4_ 磺酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用環丙烷磺酸（2_{3_ 119858 -125- 200806627 外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛 各基}-2-酮基-乙基）-醯胺代替環丙烧磺酸（2-{3-外向-[(R)+胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛烷_8·磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例E4 : N_(H3_外向_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）-乙基】各 氮-雙環并[3.2.1]辛_8-基}_2_酮基-乙基)_乙醯胺 A) N-(2-{3-外向-[(R)-l-((S)-2-曱基-丙貌-2-亞石黃醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟·苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛各基}-2-酮基-乙 基）-乙醯胺 於醋酸（2毫升）中之2-{3·外向-[(R)小((S)-2·甲基_丙烷冬亞磺 醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環[3·2·1]辛-8-基}_2_ 酮基-乙胺（50毫克，0.112毫莫耳）内，添加醋酸酐（16微升， 0.168毫莫耳），並將所形成之溶液於室溫下，在3小時期間 攪拌。在以二氯甲烷與飽和NaHC03水溶液萃取後，使有機 相脫水乾燥，並蒸發，而得殘留物，使其藉預備之HPLC純 化（管柱 Interchrom C18 ODB 10 微米 28 X 250，梯度液：0-2.5 分 鐘 5% ACN ’ 2.5-25.5 分鐘 5-100% ACN，25.5-30 分鐘 1〇〇% ACN)， 而產生無色膠質。 MS ： 488 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.09分鐘 B) N-(2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三氧-苯基）_乙基]氮一雙 壞[3.2.1]辛-8-基}_2-酮基-乙基）-乙酿胺 119858 -126- 200806627 於二氧陸圜（0.5毫升）中之N-(2-{3-外向_[(R)_i-(⑻甲基_丙 烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基 > 乙基]冬氮_雙環并 [3·2·1]辛各基}-2-酮基_乙基）-乙醯胺（38毫克，0 078毫莫耳）内， 添加二氧陸圜中之4NHC1 (0.5毫升）。將所形成之混合物於 室溫下，在1小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾，獲得白 色固體’然後藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5微米 19 X 50 ’ 梯度液：〇_2·5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN， 12.5-15分鐘1〇〇〇/0 ACN)，而產生淡黃色固體。 MS 384 [M+H]+ HPLC (Nucleosil 100-5 C18，10 分鐘方法（〇_ι 分鐘 i〇% acn，1-6 分鐘 10-100% ACN，6-8.5 分鐘 100% ACN，8·5-9 分鐘 100-10% ACN，9-10 分鐘 l〇%ACN)): 3·28 分鐘 實例Ε5 :嗎福琳-4_續酸（2-{3-外向_[(R)-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 基)-乙基】各氣_雙環并[3·2·1】辛各基卜2_酮基-乙基醯胺 標題化合物係按實例Ε1中所述，使用氣化嗎福啉磺醯代 替環丙烷氯化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 491 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 1〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 0.92分鐘 實例E6 :嗎福啉斗羧酸（2-{3_外向-[(R)_l-胺基_2-(2,4,5_三氟-苯 基)·乙基]-8_氮·雙環并[3·2·1]辛-8-基}-2_酮基-乙基)醯胺 標題化合物係按實例Ε1中所述，使用氯化嗎福啉碳醯代 替環丙烧氣化碳醯，以類似方式製成。 119858 -127- 200806627 MS ： 455 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 0.87分鐘 實例E6a :嗎福啉-4-羧酸(2-{3-外向-[(R)-l_胺基-2_(2,4,5-三氟-苯 基）-乙基]-8·氮-雙環并[3·2·1】辛-8_基}-2-酮基-乙基）-醯胺順丁 烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用嗎福啉冬羧酸(2_{3_ 外向-[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_氮-雙環并[3.21]辛 -8_基}-2_酮基-乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向七R)小胺 基_2_(2,4,5_二就-苯基）_乙基]_8_氮_雙環并[3 21]辛烷_8_磺醯基}_ 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例E6b ·嗎福啉_4_羧酸(2]3-外向_[(R)_i_胺基_2_(2,4,5-三氟苯 基)_乙基】各氮-雙環并[3.2J】辛各基} j酮基-乙基)邊胺曱苯_4_ 磺酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用嗎福啉斗羧酸（2_{3_ 外向-[(R)-l·胺基_2_(2,4,5_三氟苯基乙基]_8备雙環并[3 2·肿 各基卜2,基-乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向-[⑻小胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]冬氮雙環并[3·2 ι]辛烷各磺醯基}_ 乙基）·醯胺，以類似方式製成。 實例Ε7 1經基-環丙烧叛酸(2分外向_[(r)小胺基士(2,4,5_三氟 笨基）乙基】8-氮-雙環并似幻辛_8·基卜2·_基乙基)_酿胺 標題化合物係按實例Ε2中所述，使用⑽基環丙烧小魏 酸代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 119858 •128- 200806627 MS ： 426 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇·〇 8 分鐘 1〇-95% ACN，〇 84 5 刀鐘 95/〇 ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95_1〇% ACN，16_2 分鐘 1〇% ACN)): 0.87分鐘 實例E8 ·四氫哌喃_4_羧酸（2j3_外向-小胺基_2_(2,4,5_三氟· 苯基)-乙基】-8-氮-雙環并[3 21】辛各基}_2_酮基_乙基醯胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用四氫哌喃斗羧酸代 替4-甲基外井魏酸，以類似方式製成。 MS ： 454 [M+H] HPLC (Z〇rbaX SB C18，2 分鐘方法㈣.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分釦 95% ACN，1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.18分鐘 實例E9 ·環丁烷羧酸(2-{3_外向-胺基_2_(2,4，七三氟_苯基 乙基】各氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基卜2,基-乙基）_醯胺 標題化合物係按實例Ε2中所述，使用環丁烷羧酸代替4_ 甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 424 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇-95% acn，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1·6_2 分鐘 10% ACN)): 1.22分鐘 實例E10 : 3-甲基_3H-咪唑-4-羧酸(2·{3_外向_【(R)4_胺基_2_(2,4,5· 三氟_苯基)-乙基】各氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基卜2-酮基-乙基)_醯胺 標題化合物係按實例Ε2中所述，使用3_甲基_3Η-味峻-4邊 酸代替4-曱基吡畊羧酸，以類似方式製成。 119858 -129- 200806627 MS ： 449 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 l〇_95% ACN，0.84.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 0.76分鐘 實例Ell : N-(2-{3_外向-[(R)小胺基-2_(2,4,5_三氟·苯基乙基 It _雙環并[3·2·1]辛-8-基}_2-酮基-乙基)-4-氟-苯曱酿胺 此化合物係以類似實例E1之方式，使用氯化4-氟苯甲醯 代替環丙烷氯化碳醯而製成。 MS ： 464 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇·〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 950/〇 ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.13分鐘 實例Ella : N-(2_{3_外向-[(r)小胺基-；2·(2,4,5_三氟苯基)_乙基]各 氮-雙環并[3·2·1】辛|基}-2-酮基-乙基）-4-氟-苯甲醯胺順丁烯 二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用N-(2-{3-外向-[(11)-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮·雙環并[3 21]辛_8_基卜2-酮 基-乙基M-氟-苯甲醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3_外向吖(R)小胺 基-2_(2,4,5-三氣-苯基）_乙基]各氮，環并ρ ιη辛烷_8_磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Ellb : N-(2_{3_外向-[(R)-1_胺基1(2,4,5·三氟-苯基)乙基】各 氮-雙環[3·2·1]辛-8-基}-2-酮基·乙基）-4-氟-苯甲醯胺甲苯-4-績 酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N_(2_{3_外向-[(R)小 119858 -130- 200806627 胺基_2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]_8_氮_雙環并[3.2]]辛各基卜2, 基-乙基）-4-氟-苯甲醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向⑻小胺 基·2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2_ΐ]辛烷_8_磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Ε12 : 3Η-咪唑-4-羧酸(2_{3_外向_[(r)小胺基·2-(2,4,5-三氟· 苯基）_乙基】-8-氮-雙環并[3·2·1]辛各基}冬酮基-乙基 >醯胺 此化合物係以類似實例Ε2之方式，使用N-boc-3H-咪唑-4-羧酸代替4-曱基吡畊羧酸而製成。 MS : 436 [M_H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇 8 分鐘 1〇-95% ACN，〇 8] 5 分鐘 95°/。ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.81分鐘 實例Ei3: m叛酸（2令外向-[(R)小胺基·2_(2,4,5_三氟_苯 基)-乙基]_8_氮_雙環并[3.2.1]辛_8_基}β^酮基-乙基)_醯胺 此化合物係以類似實例Ε2之方式，使用吡畊冬羧酸代替 4-甲基吡畊羧酸而製成。 MS ： 448 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇 8 分鐘 1〇 95% ACN，〇 8] 5 刀 4里 95/〇 ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)): 1.2分鐘 實例Ε14 · 4-甲基』可嗤叛酸(2分外向[⑻小胺基邻，4,5_三 氟-苯基)-乙基]-8-氮-雙環并【Μ]】辛各基}_2•酮基乙基)醢胺 此化合物係以類似實例砬之方式，使用4_甲基#唑彳羧 酸代替4-甲基吡畊羧酸而製成。 119858 -131 - 200806627 MS ： 451 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分 4里 95% ACN，1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 0.9分鐘 實例E1S · 2_胺基_，啶_5_羧酸(2中_外向-丨⑻小胺基_2_(2,4,5_三 氟-笨基)-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛_8-基}_2-_基_乙基)-酿胺 此化合物係以類似實例Ε2之方式，使用2-胺基，啶-5-羧 酸代替4_甲基吡畊羧酸而製成。 MS ： 463 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分 1里 95°/。ACN ’ 1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1·6_2 分鐘 10% ACN)): 1.11分鐘 實例E16 : Ν·(2·{3_外向_[(r)小胺基_2-(2,4,心三氟苯基)_乙基】各 氮-雙環并[3.2.1】辛_8_基}_2_酮基_乙基化似·二酮基二氫_ 異啕哚-2-基）-乙醯胺 此化合物係以類似實例哎之方式，使用怵酞醯基甘胺酸 代替4-甲基吡畊羧酸而製成。 MS : 530 [M-H]+ HPLC (waters symmetry C18，6 分鐘方法（0_3·5 分鐘 5-95% aCN， 3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2·87 分鐘 實例ΕΠ ·· Ν-(2_(3-外向_[叫胺基冬(2,4，七三氟_苯基）_乙基】各 氮-雙環并[3·2·1】辛-8_基}-2-酮基-乙基)-4-氟-苯確醯胺 此化合物係以類似實例E1之方式，使用氯化4_氟苯基磺 119858 -132· 200806627 醯代替環丙烷氯化碳醯而製成。 MS ： 500 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.14分鐘 實例El8 : N_(H3-外向-[(R)小胺基_2_(2,4，^三氟_苯基）乙基】-8_ 氮-雙環[3.2.1】辛_8_基}各_基丙基）各(1，3-二酮基-1，3_二氫-異 啕哚-2-基）-丙醯胺 A) (S)-2-曱基-丙烷冬亞磺酸[(RH_[3_外向各(3_胺基-丙醯 基)-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]醯胺 此化合物係以類似實例E1之方式，使用N-g太醯基-/3-甘胺 酸代替N-酞醯基甘胺酸而製成。 MS : 460 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95°/。ACN，1.5-1 _6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.17分鐘 Β) Ν·(3-{3-外向_[(R)_1-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙 環[3.2.1]辛-8_基}各酮基-丙基）-3-(1，3_二酮基-1，3-二氫-異吲哚 -2-基）-丙隨胺 此化合物係以類似實例E2之方式，使用N-酞醯基-/?·甘胺 酸代替4-甲基吡畊羧酸而製成。 MS ： 557 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 1〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 119858 -133- 200806627 U7分鐘 實例E19 :環丙烷磺酸（3-{3-外向4(R)小胺基-2·(2,4,三氟_苯 基)_乙基卜8_氮-雙環并[3.2.1】辛-8·基卜3-酮基-丙基)_醯胺 此化合物係以類似實例Ε3之方式，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-|>外向·8_(3-胺基-丙醯基）各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-醯胺代替（s)_2-甲基_丙烷1亞磺 酸职)小[3_外向各(2-胺基_乙醯基）-8-氮_雙環并[3.2.1]辛-3-基]-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_醯胺而製成。 MS ： 460 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1」1分鐘 實例E2〇 : N_(3_{3_外向_[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_ 氣-雙環[3·2·1]辛-8-基}-3-嗣基-丙基）-乙酿胺 此化合物係以類似實例Ε4之方式，使用（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-[3_外向-8-(3-胺基-丙醯基）各氮-雙環并[3.2.1]辛_3· 基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基 >醯胺代替⑸_2_曱基_丙烷_2_亞磺 酸[(R)_l-[3-外向-8-(2-胺基-乙醯基）各氮-雙環并[3·2·ι]辛-3-基]-2-(2,4,5_三氟_苯基）-乙基]_醯胺而製成。 MS ： 398 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1·〇7分鐘 119858 •134- 200806627 實例E2〇a ·· N-(3_(3_外向_[⑻小胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基乙基]各 氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基酮基-丙基)_乙醯胺順丁烯二酸鹽 ‘通化合物係按實例D2a中所述’使用Ν-(3-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三氟_笨基）乙基]各氮-雙環并[3 21]辛_8_基卜3_酮 基-丙基）-乙醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向-[(R)小胺基 -2-(2,4,5-三I _苯基）_乙基]|氮-雙環并[3·21]辛烧-8_石黃酿基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例E2〇b ·· Ν-(343_外向-[(R)_l·胺基_2-(2,4,5-三氟_苯基)_乙基卜8-氮-雙環并[3.2.1】辛-8-基卜3-酮基-丙基)-乙酿胺甲苯冰績酸鹽 才示>4化合物係按實例D2b中所述’使用N-(3-{3_外向-[(11)-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[3.21]辛冬基卜3_酮 基-丙基）-乙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3_外向_[⑻小胺基 -2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷各續醯基}_乙 基）-酸胺，以類似方式製成。 實例EM : Ν-(3-{3_外向-[⑻小胺基_2-(2,4,5-三氟_苯基)乙基】各 氮-雙環并[3·2·1】辛-8-基}-3-酮基-丙基）_苯甲醢胺 此化合物係以類似實例Ε19之方式，使用氯化苯甲醯代替 氣化壞丙烧石黃酿而製成。 MS ： 460 [M-H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇-95% ACN，〇 8] 5 分鐘 95% ACN，1_5_1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6·2 分鐘 10% ACN)): 1.12分鐘 實例Ε22 :環丙燒羧酸（2_{4_[(R)小胺基_2必衫·三氟苯基）_乙 基】-六氫批唆_1-基}-2_酮基-乙基 >酿胺 119858 -135- 200806627 標題化合物係按實例El中所述，使用（s)-2-甲基-丙烷亞 磺酸[(R)-l-六氫吡啶斗基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺代替 3-外向-[(R)_l_((S)-2-甲基丙烧-2-亞石黃酸基胺基）_2_(2,4,5_三氟- 苯基）-乙基]冬氮雙環并[m]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 384 [M+H] HPLC (YMC Pack ODS-AD 3 微米 2·1 X 50 毫米，6 分鐘方法（ον 分鐘 5-95% ACN，3·5_5·5 分鐘 95〇/〇 ACN，5·5_5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.6 分鐘 實例E23 : N-(2_{4-[(R)-i-胺基_2_(2,4,5·三氟_苯基）_乙基】_六氳吡 唆-l-基}-2-_基-乙基）-苯甲醯胺 此化合物係以類似實例E22之方式，使用氯化苯曱醯代替 環丙烧氯化碳醯而製成。 MS ： 420 [M+H] HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2·1 X 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 为鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20¾ ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.83 分鐘 實例EM :環丙烷羧酸（2_{(1S，3S，5R)_34(R)小胺基ι(2,4,5_三氟_ 苯基）_乙基】-8-氮·雙環并[3.2.1】辛-8-基}_2_酮基-乙基）-異丙基-醯胺
A) (s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-[(lS，5R)-8-(2-異丙基胺基-乙醯基）-雙環[3·2·1]辛-3-基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺 於甲醇（3毫升）中之（S)-2·曱基-丙烷_2_亞磺酸[(R)小[(1S，5R)-8-(2-胺基-乙醯基 >雙環并[3 21]辛_3_基]_2-(2,4,5-三氟-苯基弁乙 基]-酿胺（150毫克，0.33毫莫耳）内，添加醋酸，直到具有pH 119858 -136- 200806627 5-5.5為止。在添加丙酮（124微升，168毫莫耳）後，將反應物 於室溫下，在1小時期間攪拌，並添加氰基硼氫化鈉（43毫 克，0.67毫莫耳），然後於室溫下，在16小時期間攪拌。以 醋酸乙自旨與飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅，使有機相脫水 乾燥，並蒸發，而得粗製化合物，接著於SCX-2藥筒上純化 (5克，DCM/MeOH 1 : 1，然後為MeOH中之2N NH3)，產生標 題化合物。 MS ： 488 [M+H] HPLC (Luna 3微米C18(2) 30 X 4.6毫米，6分鐘方法，0-0.5分鐘 5% ACN，0.5-5.5 分鐘 5-95% ACN，5.5-6 分鐘 5% ACN) : 2.17 分 鐘 B) 環丙烷羧酸（2-{(lS，3S，5R)-3-[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）- 乙基]-8-氣-雙5哀弁[3.2.1]辛-8-基}-2-§同基-乙基）-異丙基-酿胺 此化合物係以類似實例E1之方式，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1〇-1_[(18,51〇-8-(2-異丙基胺基_乙醯基）-雙環并[3.2.1]辛 -3-基]-2-(2,4,5-二氟-苯基）-乙基]-酸胺代替（S)-2-曱基·丙烧-2-亞 石頁酸[(R)-l-[3-外向-8-(2-胺基-乙酿基）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3_ 基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]-醯胺而製成。 MS ： 452 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 6.39 分鐘 實例 E25 : N_(2-{(1S，3S，5R)_3_[(R)-1_胺基 _2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙 基]冬氮_雙環并[3.2.1]辛-8-基}-2-酮基-乙基）各苯基-丙醢胺 119858 -137- 200806627 標題化合物係按實例E2中所述，使用3-苯基丙酸代替4-甲基批畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 474 [M+H] 1^1^(1^§^(：邱6118 5微米（：叫2)100父3毫米，25分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1_15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20_22 分鐘 95_5% ACN，22_25 分鐘 5% ACN) : 6.74 分鐘 實例 EMa : N_(2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l·胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]各氮·雙環并[3.2.1]辛各基}_2·酮基-乙基）各苯基丙醯胺順 丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用N-(2-{(lS，3S，5R> 3-[(R)-l_胺基_2_(2,4,5·三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·2_1]辛-8-基}-2_酮基乙基>3-苯基-丙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向 -[(R)小胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基]各氮雙環[3·2·1]辛烷-8-磺 醯基}•乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例 E25b : N_(2_{(lS3S，5R)-3-[(R)-l-胺基 _2_(2,4,5_三 I -苯基）_乙 基]-8-氣-雙環并[3·2·1]辛各基}-2-嗣基-乙基）·3·苯基_丙酿胺甲 苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N-(2-{(lS，3S，5R)-3-[⑻-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮·雙環并[3·2·1]辛{ 基}-2-酮基·乙基）-3-苯基丙酸胺代替環丙烧績酸（2-{3·外向 -[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛烧{ 石黃酿基}-乙基）-酿胺，以類似方式製成。 實例 E26 : N-(2-{(lS，3S，5R)各[(R)小胺基 _2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]_8_氣-雙環并[3·2·1】辛-8_基}_2_酮基-乙基）_2_苯氧基_乙醯胺 119858 -138· 200806627 標題化合物係按實例E2中所述，使用2-苯氧基醋酸代替 4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 476 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，M5 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 6.67 分鐘 實例 E27 : N-(2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基）-乙 基】-8-氮·雙環并[3.2.1】辛-8-基}·2-酮基-乙基）-2-(3-曱基-異哼唑 -5-基）-乙酿胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用（3-甲基-異哼唑-5-基）_醋酸代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 465 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 Cl8(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5·76 分鐘 實例 Ε28 : N-(2-{(lS，3S，5R)_3_[(R)-l-胺基 _2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基卜2-酮基-乙基）-2-嗎福啉-4-基-乙 醢胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用嗎福啉-4-基-醋酸代 替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 469 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 Cl8(2) 100 x 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 4·09 分鐘 119858 -139- 200806627 實例 E29 : N-(2_{(1S，3S，5R)-3_[(R)小胺基-2_(2,4,5_三氟苯基）_ 乙 基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}-2-_基-乙基)-2-苯基-乙醯胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用苯基醋酸代替4-甲 基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS : 460 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5% ACN，1_15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 6.38 分鐘 實例 E30 : N-(2_{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l·胺基-2_(2,4,5-三氟 _苯基）-乙 基]各氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}-2-酮基-乙基)-C-苯基-甲烧績酿胺 標題化合物係按實例Ε1中所述，使用氣化苯基曱烷磺醯 代替環丙烷氯化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 496 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 6.76 分鐘 實例 E30a : N_(2_{(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基 _2·(2,4,5_三氟-苯基）乙 基】-8_氮·雙環并[3·2·ι】辛-8-基}_2_網基-乙基苯基·甲烧續醯 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用N-(2-丨(1S，3S，5R)· 3_[(R)-1-胺基·2-(2,4,5:氟-苯基）-乙基]-8-氮·雙環并[3.2]]辛_8_ 基}-2-酮基-乙基）-C_苯基-甲烷磺醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_ 外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛 烷各磺醯基乙基）_醯胺，以類似方式製成。 119858 -140- 200806627 實例£3〇1>:]^(2_{(18,38,5抝-3-[(即1_胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙 基]-8_氣""雙環并[3.2.1]辛_8_基}_2_明基-乙基)-C-苯基-甲烧績酿 胺甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N-(2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2-(2,4>三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3 21]辛各 基}-2-酮基-乙基）-C-苯基-曱烷磺醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛 烷-8-磺醯基}-乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例£31:队(2_{(18,38,5抝-3-[(叫小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙 基]-8-氮_雙環并[3·2·ι]辛各基}_2_酮基乙基）^2,4]三嗤-i_基_ 異丁醯胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用2-曱基-2-[1，2,4]三唑 -1-基-丙酸代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 479 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 〇]分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-9 5 % ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5.53 分鐘 實例£32:]\_(2-{(18,38，讯)-3-[讲)-1-胺基：(2,4,5_三氟_苯基>乙 基】-8-氣-雙環并[3.2.1]辛各基}-2-酮基-乙基）_2_(四氫_哌嗓4 基）_乙醯胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用（四氫_哌喃斗基醋 酸代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 468 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 Cl8(2) 100 x 3 毫米，25 分鐘方法， 119858 • 141 - 200806627 0-1 分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5%ACN，22_25 分鐘 5%ACN): 5.56 分鐘 實例 Ε33 : N-(2_{(1S，3S，5R)_3-[(R)-1_胺基 _2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙 基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛各基}·2-酮基-乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用2-甲氧基苯甲酸代 替4-曱基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 476 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 6.62 分鐘 實例E34 : 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸(2-{(lS，3S，5R> 3_[(R)小胺基_2-(2,4,5·三氟-苯基）-乙基】各氮-雙環并[3.2.1】辛-8_ 基}-2-酮基-乙基）-醢胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用2,3-二氫-苯并[1，4]二 氧陸圜烯-5-羧酸代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 504 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) ·· 6.43 分鐘 實例 E35 :嗒畊-3-羧酸（2_{(lS，3S，5R)-3-[(R)_l-胺基-2-(2,4,5_三氟-笨基）-乙基】-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}-2-酮基-乙基）-醯胺 標題化合物係按實例Ε2中所述，使用嗒畊-3-羧酸代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 448 [M+H] 119858 -142- 200806627 HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 x 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5.56 分鐘 實例 E36 : N-(2_{(1S，3S，5R)-3_[(R)_1-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙 基】各氮-雙環并[3·2·1】辛-8-基}_2_酮基-乙基）_2_(3H_咪唑_4_基）_ 乙醯胺 標題化合物係按實例E2中所述，使用（3H-咪唑斗基）-醋酸 代替4-甲基吡畊羧酸，以類似方式製成。 MS ： 450 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘95-5%八〇^，22-25 分鐘5%八〇^):0.84-3.14分鐘 實例 E37 : 2-苯基-乙烷磺酸（2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]-8_氮·雙環并[3·2·1]辛各基}-2-酮基-乙基)_醯胺 標題化合物係按實例E1中所述，使用氣化苯基乙烷磺醯 代替環丙烷氣化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 510 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5% ACN，1-15 分鐘 5-95% ACN，15-20 分鐘 95% ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 6·35 分鐘 實例 E38 : N-(2_{(1S，3S，5R)_3-[(R)-1-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}_2_酮基-乙基)冰曱基-苯磺醯胺 標題化合物係按實例E1中所述，使用氯化甲苯磺醯代替 環丙烷氯化碳醯，以類似方式製成。 119858 -143 - 200806627 MS ： 496 [M+H] 11?1^(1^§丨118〇：如6118 5微米（318(；2)100乂3毫米，25分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95°/〇ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) ·· 6.11 分鐘 實例 E39 ·· 2,3·二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 _6_磺酸(2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基】-8_氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}-2-酮基-乙基）-醯胺 標題化合物係按實例Ε1中所述，使用氣化2,3-二氫-苯并 [1，4]二氧陸圜烯-6-磺醯代替環丙烷氯化碳醯，以類似方式製 成。 MS ： 540 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5·87 分鐘 實例 Ε40 : N-(2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基 _2·(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]各氮-雙環并[3.2.1】辛-8-基}-2-酮基·乙基)-2-甲氧基-苯磺醯胺 標題化合物係按實例E1中所述，使用氯化2-甲氧基苯磺 醯代替環丙烷氣化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 512 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 x 3 毫米，25 分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5-95%ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5.74 分鐘 實例 E40a : N-(2-{(lS，3S，5R)-3_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）乙 基】各氮-雙環并[3.2.1]辛各基}-2-酮基乙基）-2-甲氧基-苯磺醯 119858 -144- 200806627 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例〇2&中所述，使用队(2-{(18,38,511)-3-[(R)-l-胺基_2_(2,4,5·三氟-苯基）_乙基]各氮_雙環并[3.21]辛 基}-2,基-乙基）-2-曱氧基-苯磺醯胺代替環丙烷磺酸(2_{3_外 向-[(RH-胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基)_乙基]木默-雙環并[3·21]辛烷 -8-磺醯基}-乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例£働：队(2-{(18,38,5吩3-[(阶1_胺基_2-(2,4,5_三氣_苯基>乙 基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8_基}-2-酮基_乙基)_2_甲氧基苯績酿 胺甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N_(2_{(1S，3S，5R)-3-[⑻-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮_雙環并[3·21]辛各 基}-2-酮基-乙基）-2-甲氧基-苯磺醯胺代替環丙烷磺酸(2_{3_外 向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三貌-苯基）_乙基]-8·氮-雙環[3·21]辛烷各 磺醯基卜乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例E41 : 3,5_二甲基-異噚唑冰磺酸(2_{(1S，3S，5R)各丨(R)小胺基 -2-(2,4,5-二氟-苯基)-乙基】各氮-雙環并[3.2.1】辛各基}_2_酮基_乙 基)_酿胺 標題化合物係按實例E1中所述，使用氯化3,5_二甲基_異 哼唑斗磺醯代替環丙烷氣化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 501 [M+H] HPLC (Higgins Clipeus 5 微米 C18(2) 100 X 3 毫米，25 分鐘方、去， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5_95%ACN，15_20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5.55 分鐘 119858 -145- 200806627 實例 E42 : I，3,5-三甲基]η-毗唑-4-磺酸（2-{(lS，3S，5R)-3_[(R)小胺 基-2_(2,4,5-三氟-苯基 > 乙基】各氮-雙環并[3·2·1】辛各基}-2-_基-乙基）-醯胺 標題化合物係按實例Ε1中所述，使用氯化1，3,5-三甲基-1Η- 批唆-4-磺酸代替環丙烷氯化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 514 [M+H] 1^1^(1^§^(2办6此5微米（：18(；2)1〇〇乂3毫米，25分鐘方法， 0-1 分鐘 5%ACN，1-15 分鐘 5_95〇/〇ACN，15-20 分鐘 95%ACN， 20-22 分鐘 95-5% ACN，22-25 分鐘 5% ACN) : 5.15 分鐘 實例F1 ·環丙糾酸(2_{3_外向删小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基 乙基】-8-氮-雙環并[m】辛也基}冬_基-乙基甲基屬胺
119858 -146. 200806627
圖式F A)甲基-(2-{3-外向-[⑻-H(S)-2-曱基-丙烷冬亞磺醯基胺 基)_2_(2,4,5_二氟-苯基)_乙基]各氮_雙環并[3.21]辛各基卜2_嗣基 -乙基）-胺曱基酸苄酯 標題化合物係按實例E1中所述，使用N_甲基_N-Cbz_甘胺 酸代替N-I大酿基甘胺酸，以類似方式製成。 MS ： 594 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 1〇-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.25分鐘 Β)甲基-2-{3-外向-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮·雙環并[3义1]辛•基卜2-酮基·乙胺 於乙醇（5¾升）中之曱基-(2-{3_外向-[(rwyol甲基-丙烷 -2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5·三氟-苯基）_乙基]_8_氮_雙環并[3·21] 辛-8-基}_2-_基-乙基）_胺甲基酸苄酯（34〇毫克，〇 573毫莫耳） 内，添加鈀/炭（122毫克，0.114毫莫耳），並將所形成之混合 物於室溫及Η?大氣下，在4小時期間攪拌，使此懸浮液經 過石夕澡土過慮’並蒸發濾液，而產生灰色固體。 MS ： 460 [M+H] HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 § 分鐘 1〇_95% ACN，〇 8-1 5 刀 #里 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.97分鐘 C)環丙烷磺酸甲基-(2_{3-外向-[(R)-l-(⑻冬甲基-丙烷冬亞 石尹、醯基胺基）冬(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮_雙環并[3 ;21]辛冬 119858 •147- 200806627 基}-2-酮基-乙基）-醯胺 於甲基-2-{3-外向-[(R)-l-((S)-2-曱基丙烷亞磺醯基胺 基）_2-(2,4,5-二氟-本基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛各基}-2-_基 -乙胺（100毫克，0.217毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之溶液 内，添加三乙胺（91微升，0.651毫莫耳）與氯化環丙烷磺醯（33 微升’ 0.326毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下，在3小時 期間攪拌，然後蒸發，並藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 5 微米 19 X 50，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15分鐘100% ACN)，而產生白色固體。 MS ： 564 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘他95% ACN，〇 81 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.18分鐘 D)環丙烷績酸〇{3-外向-[⑻+胺基_2_(2,4>三氟-苯基）-乙 基]各氮-雙環[HI]辛-8-基}_2_酮基-乙基）_甲基邊胺 於二氧陸圜（1毫升）中之環丙烷磺酸甲基_(2_{3_外向 -[(Κ>1-((8)·2-甲基-丙烷-2_亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-2-i同基-乙基）-醯胺（62毫克，〇·ιι 毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (1毫升）。將所形成 之混合物於室溫下，在1小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍 乾，而得白色固體。 MS 460 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)): 119858 -148- 200806627 〇·95分鐘 實例Fla :環丙烷磺酸（2_卜外向_[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯 基）·乙基]-8·氮-雙環并[3·2·1]辛各基}_2_嗣基乙基)-甲基·醯胺 順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛 I基卜2-酮基-乙基）-曱基，胺代替環丙烷磺酸（2-{3_外向 _[(R)_1-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8- 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Fib ··環丙烷磺酸（2_{3_外向-[(R)_l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 基）-乙基】-8-氮-雙環并[3·2·1]辛_8·基卜2-嗣基-乙基）_甲基_酿胺 曱苯-4-續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用環丙烷磺酸（2-{3_ 外向-[⑻-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3_2_1]辛 各基}_2_酮基·乙基）·曱基-醢胺代替環丙烧績酸（2_{3_外向 -[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各I _雙環并[3·2·1]辛烷_8_ 磺醯基卜乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例F2 ·環丙烧續酸（(S)-2-{3-外向_[(R)-1-胺基_2·(2,4,5_三氟_ 苯基)-乙基】-8-氮·雙環并[3.2.1】辛_8_基}-1-經曱基酮基-乙基)_ 醯胺 標題化合物係按實例F1中所述，使用N_Cbz_絲胺酸 (tBu)-OH代替N-曱基-N-Cbz-甘胺酸，以類似方式製成。 MS ： 476 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 i〇_95% ACN，〇 81 5 119858 -149- 200806627 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.88分鐘 實例13 : N_(2]3-外向_[(R)_1_胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各 氮雙環[3.2.1]辛_8_基}_2屬基-乙基)具甲基—乙醯胺 標題化合物係按實例E4中所述，使用⑻冬甲基_丙烷冬亞 石黃酸[(R)-l-[3-外向|(2_曱胺基_乙醯基>8_氮_雙環并[3 21]辛各 基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基醯胺代替⑸1曱基-丙烷_2_亞磺 酸[⑻小[3-外向-8-(2-胺基-乙醯基）各氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_醯胺，以類似方式製成。 MS : 398 [Μ+Η]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1 ·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 l〇〇/0 ACN)): 0.86分鐘 實例F3a : N-(2]3-外向-[⑻_1_胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各 氮-雙環并[3·2·1]辛各基}_2_酮基-乙基）-N-甲基_乙醯胺順丁烯 二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用ΝΚ3_外向·ρ^4_ 胺基_2-(2,4,5-二氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[m]辛_8_基}_2』同 基-乙基）善甲基-乙醯胺代替環丙烧石黃酸（2_{3_外向-[⑻小胺 基-2·(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]各氮_雙環并[3·21]辛烷_8_磺醯基卜 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例F3b : Ν-(2-{3_外向胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基）乙基】各 氮-雙環并[3.2.1]辛_8-基}-2·_基_乙基）_Ν-甲基-乙醯胺曱苯-4-磺酸鹽 119858 -150- 200806627 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N-(2-{3-外向-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基)_乙基]·8务雙環并[3 21]辛_8_基卜2_酉同 基-乙基）-Ν-曱基-乙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3_外向他)小胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8•氮，環并[3·21]辛烷冬磺醯基卜 乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例F4 :環丙烷羧酸（(s)-2_(3_外向_[(R)小胺基ip，4,5·三氟_ 苯基)-乙基】-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}小羥甲基_2_酮基-乙基> 醯胺 標題化合物係按實例F1中所述，使用環丙烷氯化碳醯代 替氯化環丙烧磺醯，以類似方式製成。 MS ： 424 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，ό 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95·20〇/〇 ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2·74 分鐘 實例F5 :環丙烷羧酸（(S)-2-{3-外向-[(R)小胺基_2_(2,4，七三氟·苯 基)_乙基卜8-氮-雙環并[3.2.1】辛-8-基}小甲基士酮基_乙基醯胺 標題化合物係按實例F4中所述，使用N-Cbz-(s>^胺酸代 替N-甲基-N-Cbz-甘胺酸，以類似方式製成。 MS ： 460 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2.1 x 50 毫米，ό 分鐘方法（0-3 刀 4里 20-95% ACN ’ 3·5_5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 2.80 分鐘 實例F5a :環丙烷羧酸（(S)-2-{3-外向-[(R)小胺基！(2,4，心三氟_ 苯基)-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛各基}-1_甲基冬酮基_乙基)_醯 119858 151 - 200806627 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用環丙烷羧酸 ((S)-2-{3-外向·[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮_雙環并 [3·2·1]辛|基}-1-甲基-2-酮基-乙基）-醯胺代替環丙烷磺酸 外向-[(RM-胺基-2-(2,4,5-三氟苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2]# 烷-8-磺醯基卜乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例F5b :環丙烷羧酸（(S)-2-{3-外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}小甲基：酮基_乙基)_醯 胺甲苯-4_續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用環丙烧魏酸 ((S)-2-{3-外向-[(R)-l-胺基·2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_氮_雙環并 [3.2.1]辛各基}小甲基-2-酮基-乙基）-酿胺代替環丙烧磺酸（2_{3一 外向-[(R)-l_胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮_雙環并[3 21]辛 烷-8-磺醯基卜乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例F6 ·· Ν-(2_{3-外向_【(R)_1-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基】各 氮·雙環并[3.2.1]辛-8-基}·2-酮基乙基）-4_氟甲基_苯績醢胺 標題化合物係按實例F1中所述，使用氯化4_氟苯基磺醯 代替氣化環丙烷磺醯，以類似方式製成。 MS ： 514 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇 3 分鐘 20-95% ACN，3·5_5,5 分鐘 95¼ ACN，5·5-5·55 分鐘 95-2〇% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 3.13 分鐘 實例F7 :環丙烷磺酸(2-{3-外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5-三氟_苯基)_ 乙基】各氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基二甲基|酮基-乙基)酿胺 119858 -152- 200806627 標題化合物係按實例F4中所述，使用N_cbz_甲基-丙胺酸 代替N-甲基-N-Cbz-甘胺酸，以類似方式製成。 MS ： 474 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 i〇 95% acn，〇 8 i 5 分鐘 95〇/〇 ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，㈤分鐘 1〇% ACN)): 0.93分鐘 實例Fh :環丙烷磺酸（2_{3_外向七和丄胺基_2_(2,4,5三氟苯 基)-乙基】-8-氮-雙環并[3.2.1】辛各基二甲基_2酮基己基)_ 醯胺順丁烯二酸鹽 軚題化合物係按實例D2a中所述，使用環丙烷磺酸（2_{3_ 外向-[⑻小月女基_2-(2,4,5-二氟苯基）_乙基]各氮_雙環并[3 21]辛 -8-基}-1，1-二甲基-2-酮基·乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3•外 向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三氟·苯基)_乙基]各氮_雙環并[3 21]辛烷 -8-磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例F7b :環丙烷磺酸（2_{3_外向-[(R)小胺基士(2,4,5_三氟-苯 基）_乙基]-8-氮-雙環并[m】辛各基二甲基酮基乙基）_ 醯胺甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用環丙烷磺酸（2_{3_ 外向-[(R)-l-fe基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮_雙環并[m]辛 各基}-1，1-二甲基-2_酮基乙基）_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{>外 向-[(尺)小月女基-2-(2,4,5-二氟_苯基）-乙基]各氮_雙環并[3.21]辛烧 -8-磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例F8 · Ν·(3_{3·外向-[(R)-i_胺基_2_(2,4,5_三氟苯基）乙基]冬 氮-雙環并[3.2.1]辛-8_基}_3_酮基-丙基)_N-甲基-乙醯胺 119858 -153- 200806627 標題化合物係按實例F3中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞 磺酸[(R)-l-|>外向|(3_甲胺基_丙醯基）各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺 酸[(R)-l-[3-外向|(2-甲胺基-乙醯基）各氮-雙環并[3.2.1]辛-3- 基]-2-(2,4,5-三氟-苯基 > 乙基]_醯胺，以類似方式製成。 MS ： 412 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95。/。ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.09分鐘 實例F9 :環丙烷羧酸（⑻！{3-外向·[⑻小胺基·2_(2,4，七三氟苯 基)_乙基】-8_氮-雙環并[丄叫辛各基}小經甲基：酮基·乙基)屬胺 A) (R)_2-爷氧羰基胺基各(第三丁基_二甲基_石夕烷基氧基）_ 丙酸甲酉旨 於二甲基甲酿胺中之（R>2_苄氧羰基胺基斗羥基_丙酸甲 酯（1克，4毫莫耳）内，添加三乙胺（1·2毫升，8毫莫耳）、氯 化第二-丁基二曱基矽烷（895毫克，6毫莫耳）及4_二甲胺基 吡啶（50毫克，〇·4毫莫耳）。於室溫下，在16小時期間攪拌 後，以水與1NHC1水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。 使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得殘留物，使其藉急驟式 層析純化（矽膠，醋酸乙酯/環己烷1/9至1/4)，而產生淡黃色 膠質。 MS ： 368 [M+H]+ HPLC (waters symmetry C18 ’ 6 分鐘方法（〇_3 5 分鐘 2〇 95% ACN， 3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% 119858 « 154- 200806627 ACN)) : 4.63 分鐘 B) 〇R〇-2-卞氧幾基胺基·3-(第二-丁基-二曱基-石夕烧基氧基）_ 丙酸 於四氫呋喃/水（2/1)中之（R)_2-苄氧羰基胺基各(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-丙酸甲酯（1.450克，3.95毫莫耳）内，添 加氫氧化鋰（250毫克，5.92毫莫耳）。於室溫下，在16小時 期間攪拌後，將溶液以醋酸乙酯處理，並以IN HC1水溶液 使pH值降至2。使有機相脫水乾燥，並蒸發，而產生標題 化合物。 MS ： 354 [M+H]+ HPLC (waters symmetry C18，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 20-95% ACN， 3.5- 5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 4·25 分鐘 C) 環丙烷羧酸（(R)-2-{3-外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛各基}小羥曱基-2-酮基-乙基）-醯胺 標題化合物係按實例F2中所述，使用（R)-2-苄氧羰基胺基 -3-(第三-丁基-二曱基-矽烷基氧基）-丙酸代替N-Cbz-絲胺酸 (tBu)-OH，並使用環丙基羧酸代替氯化環丙基磺醯，以類似 方式製成。 MS ·· 440 [M+H]+ HPLC (waters symmetry C18，6 分鐘方法（0-3·5 分鐘 5-95% ACN， 3.5- 5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.65 分鐘 119858 -155- 200806627 實例 F10 : N-((S)-2-{(lS，3S，5R)_3-[(R)_l-胺基 _2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基]-8-氮·雙環并[3·2·1]辛-8_基}小甲基-2-酮基-乙基）-異丁醯 胺 標題化合物係按實例F5中所述，使用氯化異丁醯代替環 丙烷氯化碳醯，以類似方式製成。 MS ： 426 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.239分鐘 實例 Fll : N_((R)-2-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基】各氮·雙環并[3.2.1]辛-8-基}小甲基-2-酮基-乙基)-異丁醯胺 標題化合物係按實例F10中所述，使用N-Cbz-(R)-丙胺酸代 替N-Cbz-(S)-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 426 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0,8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.236分鐘 實例F12 :環丙烷羧酸（(R)-2-{3·外向-[(R)-l-胺基_2_(2,4,5·三氟-苯基)-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-8-基}-1-曱基_2_酮基-乙基）- 醢胺 標題化合物係按實例F5中所述，使用N-Cbz-(R)-丙胺酸代 替N-Cbz-(S)-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 424 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 119858 -156- 200806627 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.224分鐘 實例Flh :環丙烷羧酸（(R)_2_{3_外向-[(R)-l—胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}小甲基_2_酮基-乙基)-醯 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用環丙烧羧酸 ((R)-2-{3-外向-[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮_雙環 并[3.2.1]辛各基}-1-甲基-2-酮基·乙基）·醯胺代替環丙烧石黃酸 (2·{3_外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5_三默-苯基）·乙基]氮-雙環并 [3·2·1]辛燒-8_石黃酿基}_乙基)篮胺’以類似方式製成。 實例F12b :環丙烧叛酸（(R)-2-{3_外向-[(R)_l-胺基_2_(2,4,5_三氣_ 苯基)-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛各基}小甲基基_乙基)_醯 胺甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用環丙烧魏酸 ((R)-2-{3-外向[⑻小胺基·2_(2,4,5-三氟·苯基）_乙基氮·雙環 并[3.2.1]辛_8_基}小甲基-2_酮基·乙基 >醯胺代替環丙烧石蔷酸 (2_{3_外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5_三氟·苯基）_乙基]_8_氮·雙環并 [3·2·1]辛燒各績醯基卜乙基)_醯胺，以類似方式製成 實例 G1 : N_((s)_2_{3外向·[(κ)小胺基·2-(2,4 5_ = 〜氟-苯基）-乙 基】_8_氮-雙環并[3·2·1]辛各基}小曱基冬酮基_乙基 ^ 乙越ί胺 此化合物係根據圖式G製成： 119858 -157- 200806627
圖式G A) N-((S)小甲基-2·{3_外向-[(R)-l-((S)-2_曱基-丙烷-2-亞磺醯基 胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3 21]辛_8基卜2_酉同 基-乙基）-乙醯胺 標題化合物係按實例E1中所述，使用N-乙醯基_L-丙胺酸 代替N-酞醯基甘胺酸，以類似方式製成。 MS ： 502 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇·〇·8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 8] 5 分麵 95% ACN ’ 1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.11分鐘 B) N-((S)-2]3-外向-胺基邻，4,5_三氟_苯基)乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛_8-基}+曱基_2_酮基-乙基）_乙醯胺
於一氧陸圜（1¾升）中之Ν_(⑻小甲基_2^3_外向七R)小《s)_2_ I基-丙烷-2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮·雙 %并[3·2.1]辛-8-基卜2,基-乙基乙醯胺（6〇毫克，〇12〇毫莫 耳）内，添加二氧陸圜中之4Ν HC1 (1毫升）。將所形成之混 二物於至概下，在丨小時期間攪拌。使溶液冷凍，並凍乾， &付白色固體’然後藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 ODB 119858 -158- 200806627 5 微米 19 x 50，梯度液：〇_2·5 分鐘 5% ACN，2·5-12·5 分鐘 5_1〇〇% ACN，12.5-15分鐘100%ACN)，產生標題化合物。 MS ： 398 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10_95% ACN，〇 8] 5 分名里 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10〇/〇 ACN)): 0.91分鐘 實例Gla : N-((S)_2_{3-外向[⑻小胺基_2·(2,4,5_三氟-苯基）乙 基】-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8_基w•曱基_2_酮基-乙基 > 乙醯胺順 丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用N-((s)-2_{3_外向 -[⑻小胺基-2-(2,4,5-三氟-笨基 > 乙基]冬氮-雙環并[3.21]辛_8_ 基}-1-甲基-2-酮基-乙基）_乙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3_外向 -[⑻_1_胺基-2-(2,4,5_三氟_苯基 > 乙基]各氮-雙環并[3.21]辛烷·8_ 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Gib : N-((S)_2-{3_外向-[(R)小胺基士(2,4,5_三氟-苯基 >乙 基】_8-氮_雙環并[3·2·1]辛_8_基H-甲基_2_酮基-乙基卜乙醯胺甲 苯_4_績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N_((s)_2_{3_外向 [(RH-胺基-2-(2,4,5-三氟_苯基）_乙基]_8_氮_雙環并[3 2明& 基}-1-甲基-2-酮基-乙基）_乙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3_外向 _[(R)-1-胺基-2-(2,4,5-三氟_苯基）_乙基]各氮·雙環并[3 21]辛烷| 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例G2 ·· N_((R)·2]3-外向七R)小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基 > 乙 基]_8_氮-雙環并[3么1]辛_心基}小甲基-2-酮基-乙基)_乙醯胺 119858 -159- 200806627 才示：化合物係按實例Φ ;十，,JL. ra 只例Ol中所述，使用N-乙醯基_D_丙胺酸 代替N-乙醯基丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 398 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 公 4备 士、土 m n c 八 w 刀麵方法（0-0.8 分鐘 i〇_95〇/〇 acn，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5_1 6 公精 in。/ Δατ !, •刀在里 95-10/o ACN，1·6_2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 0.88分鐘 實例G3 : Ν-(2_{3·外向侧+胺基邻你三敦_苯基)_乙基】冬 氮-雙環[3.2.1】辛_8-基}_2_綱基乙基)_苯甲醯胺 標題化合物係按實例⑺中所述，使用队苯甲醯甘胺酸代 替N-乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 446 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10_95% ACN，〇 8-1 5 分鐘 95。/。ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6·2 分鐘 10% ACN)): 0.94分鐘 實例G4 : (R)_l_{3_外向_[(R)小胺基士(KG氟苯基）乙基]冬 氮-雙環并[3.2.1]辛_8-基}·2-羥基-2_苯基-丙-1-酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用（R)_2_羥基冬苯基_ 丙酸代替N-乙醯基-L-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-L6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 l〇% ACN)): 1.00分鐘 實例G5 : N-((S)_5-乙醯胺基-Ι-p-外向_[(R)小胺基_2-(2,4,5_三氣_ 本基）-乙基]-8·^ -雙環并[3.2.1]辛燒-8-叛基}-戍基）-乙酿胺 119858 -160- 200806627 標題化合物係按實例G1中所述，使用（sk終乙醢胺基_ 己酸代替N-乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 497 [M+H]+ HPIXUZOTbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘购％ acn，〇 μ $ 分鐘 95% 期，U·1·6 分鐘 95· ACN，1.6-2 分鐘 ACN)): 1.10分鐘 實例G6 : ’-{3-外向·[(职_胺基_2_(2,4,5_三氧苯基)·乙基】冬 氮·雙環并[3.2.1]辛-8_基}_2_網基·i•苯基乙基)胺甲基酸乙酯 標題化合物係按實例G1中所述，使用（s)_乙氧羰基胺基_ 苯基-醋酸代替N-乙醯基_L_丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 490 [M+H]+ HP1X (waters symmetry C 1 8，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95% ACN， 3.5- 5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95_5% ACN，5.55-6 分鐘 5〇/o ACN)): 3·14 分鐘 實例G7 ·· ((R)_2_{3_外向·_小胺基氟苯基)乙基】_8_ 氮-雙環[3·2·1]辛-8_基卜2-_基-1-苯基-乙基）胺甲基酸乙酯 標題化合物係按實例G1中所述，使用（R)_乙氧羰基胺基_ 苯基-醋酸代替N-乙醯基_l_丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 490 [M+H]+ HPLC (waters symmetry C18，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95。/。ACN， 3.5- 5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)): 3.14 分鐘 實例G8 : (S)-l-{3_外向-[⑻小胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）乙基】各 氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基卜2-甲氧基-2-苯基-乙酮 119858 • 161 - 200806627 標題化合物係按實例G1中所述，使用（S)-曱氧苯基-醋酸 代替N-乙酿基-L-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.49 分鐘 實例G9 : (R)-l-{3-外向-[(RH-胺基_2·(2,4,5-三氟-苯基）-乙基】-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-2_曱氧基-2-苯基-乙酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用（R)-曱氧苯基_酷酸 代替Ν-乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry Cl8 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN))·· 2.47 分鐘 實例G10 : Ν_(3·{3-外向-[(R)小胺基_2-(2,4,5·三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并Ρ·2·1]辛_8-基}-3_酮基_丙基）苯磺醯胺 標題化合物係按實例G1中所述，使用3-苯磺醯胺基-丙酸 代替Ν·乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 496 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.17分鐘 實例 G10a : N_(3_{3-外向 _[(R)-1-胺基·2-(2,4,5_三氟-苯基)-乙基]-8-氮_雙環并[3·2·1]辛各基}-3_酮基-丙基）-苯磺醯胺順丁烯二酸鹽 119858 -162- 200806627 標題化合物係按實例D2a中所述’使用N-(3-{3-外向-[(以)小 胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基 >乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛各基卜3-酮 基-丙基）-苯石黃醯胺代替環丙炫石黃酸（2-{3-外向-[(R)-l-胺基 -2-(2,4,5-二鼠-苯基）_乙基]各氣-雙環弁[3·2·1]辛烧-8_石黃酸基}-乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例G10b : Ν_(3·{3_外向-[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基)_乙基]各 氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基卜3-_基-丙基)-苯磺醯胺甲苯冰確酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用Ν-(3-{3-外向-[(R)-l-胺基-2·(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[3·2·ΐ]辛_8_基卜3_酮 基-丙基）-苯磺醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)-i-胺基 _2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-8_氮·雙環并[3·21]辛烷冬磺醯基}_乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Gil : 2,3-二氫—苯并卩⑷二氧陸園烯冬磺酸（3_{3_外向 -_-1-胺基_2_(2,4,5-三氟苯基）_乙基】各氮_雙環并[3 2 η辛_8_ 基}-3-酮基-丙基）_酿胺 標題化合物係按實例G1中所述，使用3_(2,3_二氫_苯并[^4] 二氧陸園稀-6-石黃酿基胺基）_丙酸代替N-乙醯基_L_丙胺酸，以 類似方式製成。 MS ： 554 [M+HJ+ HPLC (Z〇rbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 i〇_95% acn，〇 ^ $ 刀 4里 95/〇 ACN，1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1_6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.18分鐘 實例G12 : H3_外向侧小胺基_2 (2,4，s三氣苯基)乙基】各氣_ 雙環并[3.2.1]辛_8_基}_3·(2,3_二氫_苯并⑽二氧陸圓稀各續酿 119858 -163- 200806627 基）-丙-1-明 標題化合物係按實例G1中所述，使用3-(2,3-二氫-苯并[1，4] 二氧陸圜烯-6-磺醯基）_丙酸代替N-乙醯基-L-丙胺酸，以類似 方式製成。 MS ： 539 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95°/。ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 0.97分鐘 實例Gl3 : N-[4_(3_{3·外向-[⑻小胺基·2·(2,4,5·三氟苯基乙 基]8氣雙環并[3·2·1]辛-8-基}-3-晒基丙烧_1_績酿基)_苯基]-乙 醯胺 標題化合物係按實例G1中所述，使用3_(4_乙醯胺基-苯磺 醯基）-丙酸代替N-乙醯基-L-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 574 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5丄6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 l〇〇/0 ACN)): 1.12分鐘 實例G14 : 1_{3-外向-[(R)小胺基_2-(2,4,5_三氟-苯基乙基】_8_氮-雙環并[3.2.1]辛_8-基}_3-(4_氟-苯磺醯基)_丙小酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用3_(4_氟_苯磺醯基）_ 丙酸代替N-乙驢基丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 499 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0·8 分鐘 10_95% ACN，〇 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 119858 -164- 200806627 1.28分鐘 實例G15 : 1_{3_外向_[(R)小胺基冬(2,4,5_三氟-苯基）_乙基】各氣- 雙環并丨3·2·1】辛I基卜3-(4-嘧吩-2-基_6_三氟甲基啶-2-磺醢 基）-丙-1-晒 標題化合物係按實例G1中所述，使用3·(4·嘧吩-2_基-6-三 氟曱基j密啶-2-磺醯基 >丙酸代替N—乙醯基心丙胺酸，以類似 方式製成。 MS ： 663 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，ΐ·5_ι·6 分鐘 95_10% ACN，l6_2 分鐘 10% ACN》： 1.21分鐘 實例G16 : ip-外向__小胺基冬(2,4,5·三氟苯基）乙基】各氮_ 雙環[3·2·1】辛-8_基}_3_苯基甲烷續醯基丙七酮 ‘通化合物係按實例G1中所述’使用3-苯基甲烧磺醯基― 丙酸代替Ν-乙醯基丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 495 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5_1·6 分鐘 95-10q/g ACN，丨 6_2 分鐘 1〇% ACN)): 1·18分鐘 實例G17 : 2-(3-{3·外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟苯基）乙基】各 氮-雙環并[3.2.1]辛烷_8_羰基}•苄基)_異吲哚-y-二酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用3_(1，3_二酮基_丨，3-二 虱異+朵_2_基·甲基苯甲酸代替N_乙酿基心丙胺酸，以類 似方式製成。 119858 -165- 200806627 MS ： 548 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.30分鐘 實例G1S : N_(3_{3_外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟苯基乙基】各 氮-雙環并[3.2.1】辛烷-8-羰基卜苄基)-苯甲醯胺 才示通化合物係按實例E21中所述，使用（s)-2-甲基-丙烧-2-亞績酸[(R)_l-{3_外向各[3·(1，3_二酮基心，；^二氫·異吲哚冬基_甲 基）-苯曱醯基]各氮-雙環并[3 21]辛基卜2_(2,4,5_三氟_苯基 乙基]-St胺代替（s)-2-甲基-丙烧-2-亞續酸[(R)-i_{3-外向 -8-[3-(l，3-二酮基-1，3-二氫-異啕哚基）_丙醯基]各氮_雙環并 [3·2·1]辛-3-基}-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]_醯胺，以類似方式製 成。 MS ： 522 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘胸5% ACN，〇 8-1 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.28分鐘 實例G19 : 3-{3_外向-[(R)小胺基|(2,4,5·三氟苯基）乙基】_8氮_ 雙環[3·2·1】辛-8-基}_N-苄基_3_酮基-丙醯胺 標題化合物係按實例G1中所述，使用N_芊基·丙醯胺酸代 替N-乙醯基-L-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 462 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 1〇_95% ACN，〇 81 $ 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10% ACN，！ 6_2 分鐘 1〇% ACN)): 119858 • 166 - 200806627 1.25分鐘 實例G20 ·· H3-外向-[(RH_胺基_2_(2,4,5_三氣苯基)乙基]8氣_ 雙環并[3·2·1]辛_8_基}各嗎福淋冬基_丙燒·網 標題化合物係按實例G1中所述，使用Ν_嗎福啉-丙醯胺酸 代替Ν-乙醯基-L-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 440 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0.8 分鐘 1〇·95% ACN， 0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.16 分鐘 實例Gh : 1-{4-_小胺基_2_(2,4,5-三氟苯基）_乙基】六氫吡啶 -1-基卜3_苯基曱烧項醯基·丙_1_酮 標題化合物係按實例G16中所述，使用（Sy2_甲基-丙烷-2_ 亞磺酸[(R)-l-六氫吡啶-4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-醯胺代 替3-外向-[(R)-l-((S)-2_曱基·丙烧_2_亞石黃醯基胺基）_2_(2,4,5_三氟 -苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 469 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-A Q 3 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.98 分鐘 實例G21a : l-{4-[(R)-l_胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]六氫吡啶 -l-基}-3-苯基曱烷磺醯基-丙+酮順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用l-{4-[(R>4-胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基乙基]_六氫吡啶小基}-3-苯基甲烷磺醯基-丙小酮代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 119858 -167- 200806627 基）-乙基]-8-氮-雙環[3·2·1]辛烷-8-續醯基卜乙基）-醯胺，以類似 方式製成。 實例G21b : l{4-[(R)小胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基卜六氫吡啶 小基}-3_苯基甲烷磺醯基丙小酮甲苯·4_磺酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用l-{4-[(R)-l-胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶小基}-3-苯基曱烷磺醯基一 丙小酮代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 , 基）_乙基>8-氮-雙環[3_2.1]辛烷各磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似 方式製成。 實例G22 : 1_{4_[(R)-1_胺基_2-(2,4,5·三氟-苯基）-乙基】_六氫吡啶 -l-基}-3-(4-說_苯磺醯基）_丙小酮 標題化合物係按實例G14中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R>1-六氫吡啶-4-基-2-(2,4,5-三氟，苯基）-乙基]-醯胺代 替3-外向-[(R)-i_(⑻_2_甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟 -苯基）-乙基]-8-氮雙環并[3·2.1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 473 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% AC>〇) : 2.78 分鐘 實例G23 : 1-{‘[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟_苯基）-乙基】-六氫吡啶 -l-基}-3-苯確酿基-丙-1-闕 標題化合物係按實例G1中所述，使用（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-六氫吡啶-4-基·2-(2,4,5-三氟苯基）-乙基]-醯胺代 替3-外向-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟 119858 -168- 200806627 -苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[m]辛烷，並使用3_苯磺醯基_丙酸 代替N-乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 455 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 1〇 95% ACN，〇 8丄5 分鐘 95% ACN ’ 1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.13分鐘 實例G24 : 1-{4_[(R)-1-胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基乙基】_六氫吡啶 小基卜3_(2,3_二風-苯并[1，4]二氧陸圜稀確醯基）_丙小酮 標題化合物係按實例G12中所述，使用⑻甲基_丙烷冬 亞磺酸[(R)小六氫吡啶-4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基乙基 >醯胺代 替3-外向-[(R)-l-((S)-2-曱基丙烷-2-亞績醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟 -苯基）-乙基]-8_氮-雙環并[3.2.1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 513 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.15分鐘 實例G25 ·· 1·{4·[(Κ)·1-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基 >乙基】·六氫吡啶 -1_基}_2_甲烷磺醯基-乙酮 標題化合物係按實例G22中所述，使用甲烷磺醯基-醋酸 代替3-(4-敗-苯績醯基）-丙酸，以類似方式製成。 MS ： 401 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇_3 5 分鐘 5-95% ACN ’ 3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.48 分鐘 119858 -169- 200806627 實例G26 · 3_{3_外向_[(r)小胺基冬(2,4，七三氟苯基)乙基】_8氣· 雙環并丨3·2·1】辛烷_8_羰基}_N甲基-苯甲醯胺 標題化合物係按實例G1中所述，使用泎曱基僴酞胺酸代 替N-乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 446 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 l〇% ACN)): 1.17分鐘 實例G26a : 3_{3_外向册)小胺基士(2,4,5_三氟-苯基乙基】各氮 -雙環并[3.2.1]辛烷-8_羰基卜义甲基_苯甲醯胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用3_{3_外向七R)小胺 基-2-(2,4,5-三氟_苯基）_乙基]各氮·雙環并[3 21]辛烷各羰基卜n_ 甲基-苯甲醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)小胺基_2_(2,4,5_ 三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[m]辛烷各磺醯基}_乙基）_醯 胺，以類似方式製成。 實例G26b : 3-卜外向-[⑻小胺基-2·(2,4,5_三氟-苯基)·乙基】各氮 •雙環并[3·2·1】辛烷_8_羰基卜Ν-甲基_苯曱醯胺甲苯冬績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用3_{3_外向吖⑻+胺 基-2-(2,4,5-三I -苯基）_乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷·8_羰基卜n_ 曱基-笨曱醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向_[(&)+胺基 三氟·苯基）_乙基]木氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）_醯 胺，以類似方式製成。 實例G27 : {3-外向_[(R)小胺基-2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]_8•氮· 雙環并丨3·2·1】辛I基}-[3-(嗎福啉-4-羰基）-苯基]-甲酮 119858 -170- 200806627 標題化合物係按實例G1中所述，使用3_(嗎福啉冬羰基）_ 苯甲酸代替N-乙醯基丄·丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 502 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分麵 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 i〇% ACN)): 1.19分鐘 實例G28 : 1_(3-{3_外向_[(R)小胺基冬(2,4,5-三氟-苯基）_乙基】I 氮-雙環并[3·2·1]辛烷各羰基卜芊基卜四氫吡咯士酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用3-(2-酮基_四氫吡咯 小基曱基）·苯甲酸代替N_乙醯基-L·丙胺酸，以類似方式製 成。 MS ·· 486 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8_1.5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95_i〇%ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.23分鐘 實例G29 : 3-(3_{3_外向-[⑻士胺基_2_(2,4,七三氟·苯基）_乙基]j 氮-雙環并[3·2·1]辛烷_8_羰基卜苄基）_嘧唑啶-2,4·二酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用3-(2,4-二酮基4塞唑 淀-3-基甲基）-苯甲酸代替Ν_乙醯基_L_丙胺酸，以類似方式製 成。 MS ： 518 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.25分鐘 119858 -171 - 200806627 實例G30 : l-{4-[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基】·六氫吡啶 -1_基}-3-(丙焼》-2-確酿基）-丙-1·嗣 A) 3-異丙基硫基-丙酸苄酯 於乙醇（2毫升）中之丙烯酸苄酯（100毫克，0.617毫莫耳） 内，添加三乙胺（95微升，0.679毫莫耳）與2-丙烷硫醇（58微 升，0.617毫莫耳）。於室溫下，在2小時期間攪拌後，使溶 劑蒸發，獲得殘留物，將其以二氯曱烷與水處理。使有機 相脫水乾燥，並蒸發，而得無色油，然後藉預備之HPLC純 化（管柱Waters C18 ODB 5微米19 X 50，梯度液：0-2.5分鐘5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 100% ACN)，產生 標題化合物。 MS ： 239 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0_3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 3.97 分鐘 B) 3-(丙烷-2-磺醯基）-丙酸苄酯 於醋酸（500微升）中之3-異丙基磺醯基-丙酸苄酯（46毫 克，0.193毫莫耳）内，添加30% H202水溶液（82微升）。於80 °C下，在2小時期間攪拌後，以飽和NaHC03溶液使混合物 淬滅，並以二氯甲烷萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸發， 而得標題化合物。 MS ： 271 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% 119858 -172- 200806627 ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.92 分鐘 C) 3_(丙烷-2-磺醯基）_丙酸 於甲醇（1毫升）中之3_(丙烧-2-績醯基）-丙酸芊酯（49.3毫 克’ 0.182宅莫耳）内，添加pj/c (5毫克），並將混合物於室 溫及Η:大氣下，在16小時期間攪拌。使所形成之懸浮液經 過石夕藻土過濾，並蒸發濾、液，產生標題化合物。 D) 胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氫吡啶小 基}-3-(丙烧-2-石黃醯基）_丙_1_酮 標題化合物係按實例G24中所述，使用3-(丙烷-2-績醯基）-丙酸代替3-(2,3-二氫-苯并[ι，4]二氧陸圜烯-6-磺醯基胺基）-丙 酸，以類似方式製成。 MS : 421 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95% ACN，3·5_5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) ·· 2·6 分鐘 實例G31 : 1·{3-外向_[(r)_i·胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基）-乙基]各氮· 雙環并[3.2.1]辛-8_基卜3-(4·三氟曱基-嘴咬_2_橫醯基）·丙+酮 標題化合物係按實例G30中所述，使用4-三氟曱基-喷咬-2-硫醇代替2-丙烷硫醇，並使用3·外向-[(R>；K(S>2_曱基-丙烷冬 亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟·苯基）-乙基]_卜氮-雙環并[3·21]辛 烧代替（S)-2-甲基丙烷_2_亞磺酸[(r)]·六氫吡啶冰基·2_(2,4,5_ 三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 551 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇.8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 119858 -173 - 200806627 分鐘 95% ACN，1·5·1_6 分鐘 95-10% ACN，1_6-2 分鐘 10% ACN)): 1.25分鐘 實例G32 : 1_{3-外向-[(R)小胺基-2_(2,4,5·三氟·苯基)-乙基】-8·氮-雙環并[3.2.1】辛-8_基}-3·苯磺醯基-丙小酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用3-苯磺醯基-丙酸代 替Ν-乙醯基心丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 481 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.2分鐘 實例G33 : 1-{4-[1-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]六氩吡啶_1_ 基}-2-(丙烷2-續醯基）-乙酮 A) 異丙基硫基-醋酸芊酯 於二甲基曱醯胺（2毫升）中之溴醋酸苄酯（100毫克，0.437 毫莫耳）内，添加三乙胺（67微升，0.481毫莫耳）與2-丙烷硫 醇（41微升，0.437毫莫耳）。於室溫下，在2小時期間攪拌後， 使溶劑蒸發，將殘留物以二氯甲烷與水處理。使有機相脫 水乾燥，並蒸發，而得粗製化合物，然後藉預備之HPLC純 化（管柱Waters C18 ODB 5微米19 X 50，梯度液：0-2.5分鐘5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 100% ACN)，產生 標題化合物。 MS ： 225 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0_3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-20% 119858 -174- 200806627 ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 3.84 分鐘 B) l-{4-[l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氫吡啶小 基}-2-(丙烧-2-石黃酸基）_乙_ 標題化合物係按實例G30中所述，使用異丙基硫基-醋酸 苄酯代替3-異丙基硫基-丙酸苄酯，以類似方式製成。 MS ： 551 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.25分鐘 實例G34 :環丙烷羧酸（⑻小{3_外向-[(r)小胺基j_(2,4,5_三氟- 苯基乙基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛烷-8-羰基}-3-胺甲醯基-丙 基)-醯胺 A) (S)-4-月女甲^&基-2-(ί哀丙烧魏基-胺基）_ 丁酸 於水（16毫升）中之（s)-2-胺基-4-胺曱醯基-丁酸（1〇〇毫克， 0.684毫莫耳）内，添加Na2C03 (218毫克，2.052毫莫耳）與環 丙基羧酸（62.1微升，0.684毫莫耳）在四氫呋喃（8毫升）中之 溶液。於室溫下，在2小時期間攪拌後，添加醋酸乙酯，並 藉由添加1NHC1水溶液使PH值降至3。使水相蒸發，將殘留 物與曱醇混合，且過濾。使濾液蒸發，產生標題化合物。 MS ： 237 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2_1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇一3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 〇·5〇4 分鐘 Β)環丙烷羧酸外向-[⑻-1-胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基> 119858 -175- 200806627 乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷各羰基卜3-胺甲醯基-丙基）_醯胺 標題化合物係按實例G1中所述，使用⑻胺曱醢基-2-(環 丙烧幾基-胺基）-丁酸代替N-乙酿基-L-丙胺酸’以類似方式 製成。 MS ： 482 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.13分鐘 實例 G；55 : N_[4-(3_{4_[(R)_1·胺基 _2-(2,4,5_三氟苯基）-乙基]六氫 吡啶小基}·3-酮基-丙烷小續醯基）_苯基】乙醯胺 標題化合物係按實例G21中所述，使用3-(4-乙醯苯胺磺醯 基）-丙酸代替3-苯基甲烷磺醯基-丙酸，以類似方式製成。 MS ： 512 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分名里 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.19分鐘 實例G35a : N朴(3_{4__小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_六氫 吡啶小基}-3-酮基-丙烷+確醯基)_苯基]_乙醯胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用胺基 2 (2,4,5 一氟-苯基）_乙基]_六氫吡啶小基卜3，基-丙烷磺醯 基 > 苯基]•乙醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向_[(R>i_胺基 -2-(2,4,5-三氣-苯基乙基]錢·雙環并[3 21]辛燒各續酿基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 119858 -176- 200806627 實例G35b : N_[4-(3_{4-[(R)小胺基·2-(2,4,5_三氟_苯基)_乙基】-六氫 峨咬-l-基}_3_酮基_丙烷小績醯基苯基】_乙醯胺甲苯_4_橫酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N-[4_(3-{4_[(R)小胺 基2 (2’4,5 —氣-本基）-乙基]-六氮此唆-l-基 }-3-S同基·丙烧-1*石黃 酿基 >苯基]•乙醯胺代替環丙烷續酸（2-{3-外向-[(R)小胺基 _2·(2,4,5·三I -苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷各磺醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例G36 : 1{4_[(R)_1，基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氫吡啶 小基卜3_(四氫-咳喃基甲烷磺醯基）-丙_1_酮 A) 3-(2-苄氧羰基-乙基二硫基）_丙酸苄酯 於DCM (6毫升）中之3,3’-二硫基二丙酸（1克，4.75毫莫耳） 内’添加DIPEA (2.86毫升，16.64毫莫耳）、DMAP (76毫克， 0.618毫莫耳）及溴化芊42毫升，η 89毫莫耳）。於室溫下， 在16小時期間檀拌後，將混合物以水、鹽水、IN HC1水溶 液及10% NaHC〇3水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發， 而得橘色油，然後於矽膠上藉急驟式層析純化（環己烷/醋 酸乙酯1/0至8/2)，而產生黃色油。 MS ： 391 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5_5.55 分鐘 95_2〇% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 4.206 分鐘 B) 3-魏基-丙酸爷酉旨 將3-(2-卞氧叛基-乙基二硫基）-丙酸爷g旨（us克，4 M3毫莫 耳）在THF (15毫升）與水（1.5毫升）中之經攪拌溶液，使用N2 119858 -177- 200806627 之氣流，在15分鐘期間脫氧。在添加三丁基膦（2.15毫升， 8.706毫莫耳）後，將混合物於室溫下，在6小時期間攪拌， 並蒸發溶劑。將水相以DCM與IN HC1水溶液處理，以DCM 萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥，及蒸發，而得黃 色油，然後於矽膠上藉急驟式層析純化（環己烷/醋酸乙酯 1/0至8/2)，而產生黃色油。 MS ： 219 [M+Na]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 3.365 分鐘 C) 3-(四氮-咬喃-2-基甲硫基）-丙酸卞酉旨 於3-巯基-丙酸苄酯（200毫克，1.019毫莫耳）中，添加溴化 四氫呋喃甲烷（505毫克，3.057毫莫耳）與曱醇鈉（55毫克， 1.019毫莫耳）。於室溫下，在2小時期間攪拌後，以醋酸乙 酯與水使混合物淬滅，將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾 燥，及蒸發，而得黃色油，接著藉預備之HPLC純化（管柱 interchim C18 ODB 5 微米 19 X 50，梯度液：0_5 分鐘 20% ACN， 5-15分鐘20-100% ACN，15-20分鐘100% ACN)，而產生無色油。 MS ： 281 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry Cl8 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 3.522 分鐘 D) 3-(四氮-口夫喃-2-基甲烧績酿基）-丙酸 標題化合物係按實例G30中所述，使用3-(四氫-呋喃-2-基 119858 -178- 200806627 甲磺醯基）-丙酸苄酯代替3-異丙基磺醯基-丙酸苄酯，以類似 方式製成。 MS ： 245 [M+Na]+ E) 1_{4-[(R)-1_胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶小 基}-3-(四氫-呋喃-2-基曱烷磺醯基）-丙小酮 標題化合物係按實例G24中所述，使用3-(四氫-呋喃-2-基 甲烧磺醯基）-丙酸代替3_(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-磺 醯基胺基）-丙酸，以類似方式製成。 MS ： 463 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95% ACN，3·5·5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.469 分鐘 實例G37 ·· 胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]六氫吡啶 -1-基卜3-環戊燒項醜基_丙小酮 標題化合物係按實例G3〇中所述，使用環戊基硫醇代替丨 丙烷硫醇，以類似方式製成。 MS ： 447 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.641 分鐘 實例G38 : 胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基）乙基]-六氫吡啶 -l-基}-3-乙烷續醯基_丙 標題化合物係按實例G3〇中所述，使用乙硫醇代替2-丙烷 硫醇’以類似方式製成。 119858 •179- 200806627 MS : 407 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 5 分鐘 5_95% ACN，3·5·5·5 分鐘 95% ACN，5_5-5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.43 分鐘 實例G39 : 1_{4_[(R)_1-胺基_2_(2,4,5_三氟·苯基）_乙基卜六氫吡啶 -l-基}_3-(2-甲基-丙烧-2_績醯基）-丙-1-酮 標題化合物係按實例G30中所述，使用第三丁基硫醇代替 丙烷硫醇，以類似方式製成。 MS ： 435 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇-3 5 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20〇/〇 ACN，5·55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.63 分鐘 實例G40 : l-{4-[(R)_l-胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基)_乙基】_六氫吡啶 -1-基卜3_(四氫-喊喃_2_基曱烷磺醯基 >丙 標題化合物係按實例G36中所述，使用2-(溴基曱基）四氫 -2Η-咬喃代替 >臭化四氫吱喃曱烧，以類似方式製成。 MS ： 477 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇_3 5 刀鐘 5 95/〇 ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN ’ 5.55-6 分鐘 5% ACN)) ·· 2.585 分鐘 實例G41: H4侧小胺基_2·(2,4,5_三氣苯基)乙基】·六氮峨啶 小基卜3_(2_甲氧基-乙烷磺醯基）-丙 標題化合物係按實例G36中所述，使用2_溴基乙基_甲基醚 代替溴化四氫吱喃甲烧，以類似方式製成。 119858 -180- 200806627 MS ： 437 [M+H]+ HPLC (YMC Pack 0DS_Aq 3 微米 χ 5〇 毫米，6 分鐘方法（〇 3 5 分鐘 5-95% ACN ’ 3.5_5·5 分鐘 95% ACN，5 5_5 % 分鐘 95_2〇% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.295 分鐘 實例G4la · 1_{4_[⑻小胺基冬(2,4,5_三氟_苯基乙基]-六氫吡啶 小基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺醯基）_丙小酮順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用H4_[⑻小胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_六氫吡啶_丨_基}各(2_甲氧基_乙烷磺 醯基）-丙小酮代替環丙烷磺酸（2_{3_外向_[⑻_丨_胺基_2_(2,4,5_三 氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2J]辛烷_8•磺醯基卜乙基）_醯 胺’以類似方式製成。 實例G41b ·· l-{4-[(RH_胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基)_乙基】·六氫吡啶 -1_基}_3_(2_甲氧基_乙烷磺醯基）_丙小酮甲苯_4_績酸鹽 才示題化合物係按實例D2b中所述，使用le{4-[(R)小胺基 -2-(2,4,5-二氟-苯基）_乙基]_六氫吡啶+基丨_3_(2_甲氧基_乙烷磺 醯基）-丙-1-酮代替環丙烷磺酸（2-{3-外向_[(R>1_胺基_2_(2,4,5_三 氟-苯基）-乙基]I氮-雙環并[3.2·!]辛烷·8-磺醯基}_乙基）_醯 胺，以類似方式製成。 實例G42 : 小胺基_2_(2,4,5-三氟_苯基)_乙基】_六氫吡啶 -l-基 }·2-(2-甲基-丙烷績醯基乙酮 標題化合物係按實例G33中所述，使用第三丁基硫醇代替 2-丙烧硫醇，以類似方式製成。 MS : 421 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2·1 X 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 5 119858 • 181 - 200806627 分名里 5-95% ACN ’ 3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5·55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.56 分鐘 實例G43 : 1_{4_[(R)小胺基_2-(2,4,5三氟苯基）_乙基】_六氫吡啶 -1-基卜2-環戊燒績酿基乙酮 標題化合物係按實例G33中所述，使用環戊基硫醇代替2-丙烷硫醇，以類似方式製成。 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3.5 分 1里 5-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.68 分鐘 實例 G44 · 1-{(1S，3S，5R)_3_[(R)-1-胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基)_ 乙基】各 氮-雙環并[3.2.1]辛_8_基}·2_(2_甲基-丙烧_2_項酿基）_乙酮 標題化合物係按實例G42中所述，使用3-外向-[(R)-l-(⑸-2-曱基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮_雙 環并[3_2.1]辛烷代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[⑻小六氫吡啶 基_2_(2,4,5·三氟-苯基）_乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 447 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN , 3·5_5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2·659 分鐘 實例G45 : l-{(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基)_乙基】各 氮_雙環并[3.2.1]辛_8-基}-2_環戊烷磺醯基-乙_ 標題化合物係按實例G43中所述，使用3-外向-[(R)-i_((s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基 >乙基]各氮-雙 玉衣弁[3.2.1]辛烧代.替（8)-2-曱基-丙烧_2-亞石黃酸[(叫_1-六氫^7比。定 119858 -182- 200806627 -4-基-2-(2,4,5·三氟-苯基）_乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 459 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.755 分鐘 實例 G46 : 1-{(1S，3S，5R)_3-[(R)-1-胺基 _2_(2,4,5·三氟 _苯基 > 乙基卜8_ 氮-雙環并[3·2·1]辛各基}-2-(丙烷_2·磺醯基）-乙酮 標題化合物係按實例G33中所述，使用3-外向⑻_2_ 曱基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟-苯基乙基]冬氮_雙 弁[3.2.1]辛烧代替（s)-2-曱基-丙烧-2-亞石黃酸[(R)-i-六氫？比0定 -4-基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5-5_55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.601 分鐘 實例 G47 · N_[4_(3-{(1S，3S，5R)-3_[(R)-1_胺基-2_(2,4,5_三氟 _苯基)_ 乙 基】各氮-雙環并[3·2·1]辛各基}_3_酮基-丙烷小確醯基)·苯基】_乙 醯胺 標題化合物係按實例G35中所述，使用3-外向-[(R)-i<⑻ 曱基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]冬氮-雙 環并[3·2·1]辛烷代替（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[⑻小六氫吡咬 -4-基-2-(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 574 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10_95% ACN，0.8-U 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.12分鐘 119858 -183 - 200806627 實例 G48 : 1-{(1S，3S，5R)_3_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_ 乙基】-8_ 氮-雙環并[3.2.1】辛-8-基}-3-(3-甲氧基-苯磺醯基)-丙小酮 標題化合物係按實例G44中所述，使用3-甲氧基硫酚代替 第三丁基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 511 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.26分鐘 實例 G49 : 1-{(1S，3S，5R)-3_[(R)-1-胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基）-乙基】-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-8_基}-3_(曱苯各績醯基）-丙小酮 標題化合物係按實例G44中所述，使用3-曱硫酚代替第三 丁基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 495 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0·8 分鐘 10-95% ACN，0·8-1·5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.27分鐘 實例 G50 : 1-{(1S，3S，5R)_3_[(R)-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮_雙環并[3.2·1]辛-8-基}-3-(嘧啶-2_磺醢基）_丙-1-酮 標題化合物係按實例G44中所述，使用嘧啶-2-硫醇代替第 三丁基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 483 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0·8 分鐘 10-95% ACN， 0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.17 分鐘 119858 -184- 200806627 實例G51 · 1-{(1S，3S，5R)_3侧+胺基邻，4,5三氣苯基)乙基】各 氮-雙環并[3·2·1】辛_8_基}_3_(6_甲基岣啶-2_續醯基）_丙4•酮 標題化合物係按實例G44中所述，使用卜曱基比啶_2_硫醇 代替第三丁基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 498 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇_0·8 分鐘 1〇-95% ACN，〇 81 5 刀鐘 95/〇 ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 l〇% ACN)) ·· 1.24分鐘 實例 G52 : 7-(3-{(1S，3S，5R)_3_[⑻+ 胺基 _2 (2,4,5 三氟苯基）_ 乙 基】-8-氮-雙環并[3.2.1】辛_8_基卜3_酮基_丙烷小績醯基)3,4二氫 -2H·異峻p林 標題化合物係按實例G44中所述，使用7_巯基_3,4_二氫_2H_ 異喹啉-1-酮代替第三丁基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 550 [M+HJ+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇 95% acn，〇 8 i 5 刀鐘 95/〇 ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.20分鐘 實例GS3 ·· 3_(3_{(1S，3S，5R)_3_[(R)小胺基邻，4，心三氟苯基）_乙 基】各氮-雙環并[3.2.1】辛_8-基}_3_酮基-丙烷小績醯基)_苯甲醯胺 標題化合物係按實例G44中所述，使用3_巯基_苯甲醯胺代 替第三丁基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 525 [M+H]+ 實例 G53a : 3_(3_{(1S，3S，5R)各[(R)小胺基 _2-(2,4,5-三氟 _苯基 >乙 基】各氮_雙環并[3·2·1】辛各基}_3_酮基-丙烷小磺醯基苯甲醢 119858 -185- 200806627 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用3-(3-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三襄-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-3-酮基-丙烷-1-磺醯基）_苯甲醯胺代替環丙烷磺酸(2_{3-外 向-[(R)-l-胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷 -8-磺醯基}-乙基）·醯胺，以類似方式製成。 實例 G53b : 3-(3_{(lS，3S，5R)-3_[(R)-l-胺基：(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]各氮-雙環并[3·2·1]辛各基卜；3-酮基-丙燒小績醯基）_苯甲醯 胺甲苯-4-確酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用3-(3-{(lS，3S，5R)-3-[0^)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮_雙環并[3.2.1]辛各 基}-3-酮基-丙烷-1-磺醯基 >苯甲醯胺代替環丙烷磺酸(2-{3_外 向-[(R)-l-胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8_氮-雙環并[3·2.1]辛烷 -8-磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例 G54 : 1-{(1S，3S，5R)-3_[(R)_1-胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]-8-氣-雙環并[3.2.1]辛_8_基}-3-環戍烧確酿基-丙-1_嗣 標題化合物係按實例G37中所述，使用3-外向-[(R)-l-((S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_氮-雙 環并[3.2.1]辛烷代替（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[⑻-μ六氫吡啶 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 473 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5_5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55_6 分鐘 20% ACN)): 2.731 分鐘 119858 -186- 200806627 實例 G55 : 1-{(1S，3S，5R)各[(R)-l_胺基-2·(2,4,5_三氟 _苯基)-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}·3·(四氫-吱喃-2-基甲烷磺醯基)-丙小酮 標題化合物係按實例G36中所述，使用3-外向-[(r)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基>2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙 環并[3.2_1]辛烷代替（s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-六氫吡啶 -4-基·2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 489 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5_5·55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2_565 分鐘 實例 G56 : 1-{(1S，3S，5R)_3-[(R)-1-胺基 _2_(2,4,5_三氟 _苯基)_ 乙基】各 氣_雙環并[3·2·1]辛_8_基}_3_(2曱基-丙烧_2_績酿基)_丙_1_嗣 標題化合物係按實例G39中所述，使用3-外向-[(R)-i_((s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙 弁[3.2.1]辛燒代替（S)-2-甲基-丙烧-2-亞績酸[(R)-i-六氫p比σ定 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 461 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.700 分鐘 實例 G57 : 1_{(1S，3S，5R)_3-[(R)小胺基-2-(2,4,5_三氟 _苯基 > 乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基}_3_乙烧績酿基丙-1-嗣 標題化合物係按實例G38中所述，使用3-外向-甲基-丙烧-2-亞石黃醯基胺基）-2-(2,4,5-三氣-苯基）_乙基]各氮一雙 ί衣并[3.2.1]辛烧代替（S)-2-甲基-丙烧-2-亞績酸[(r)+六氫？比唆 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式製成。 119858 -187- 200806627 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95〇/〇 ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.572 分鐘 實例 G58 : H(1S，3S，5R)-3_[(R)-1-胺基 _2_(2,4,5·三氟 _苯基 > 乙基】_8_ 氣-雙環并[3·2·1]辛-8-基}_3_(四氫-旅鳴基甲烧續酿基)_丙小酮 標題化合物係按實例G40中所述，使用3-外向七R)小(⑸-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙 弁[3·2·1]辛烧代替（|§)-2-甲基·丙烧-2-亞績酸[(R)-i-六氫ρ比σ定 -4-基-2-(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]篮胺，以類似方式製成。 MS ： 503 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.666 分鐘 實例 G59 : 1-{(1S，3S，5R)-3_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟苯基 > 乙基]各 氣-雙環并[3·2·1]辛_8_基}-3-(2_甲氧基-乙烧績酿基)-丙_1_綱 標題化合物係按實例G41中所述，使用3-外向-[(R)小(⑻冬 甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙 環并[3·2·1]辛烷代替（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-六氫吡啶 -4-基·2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醢胺，以類似方式製成。 MS ： 463 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.435 分鐘 實例 G60 : 3-(3-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基 _2-(2,4,5_三氟 _ 苯基）·乙 基]-8_氮-雙環并[3.2.1]辛烷·8-羰基卜苄基）小甲基-四氫咪唑 -2,4-二酮 119858 -188- 200806627 A) 3-(3-甲基-2,5-二酮基-四氫咪唑小基曱基 >苯甲酸甲酯 於DMF (2毫升）中之甲基乙内醯脲（50毫克，〇·438毫莫耳） 内，在〇°C下，添加氫化鈉（23毫克，0.525毫莫耳）。於下， 在1小時期間攪拌後，添加2-溴基甲基苯基緩酸甲酯（121毫 克，0_525毫莫耳），並將混合物於室溫下，在2小時期間攪 拌，然後以飽和NaHC03水溶液與DCM使反應淬滅。使有機 相脫水乾燥，及蒸發，而得粗製化合物，接著藉預備之HPLC 純化（管柱Waters C18 ODB 5微米19 X 50，梯度液·· 0-2.5分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 l〇〇〇/。ACN)， 產生標題化合物。 MS ： 285 [M+Na]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6_2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.216分鐘 B) 3-(3-甲基-2,5-二酮基-四氫咪唑小基甲基）-苯甲酸 於THF/水（2/1，2毫升）中之3-(3·甲基-2,5-二酮基-四氫咪唑 -1-基甲基）-苯甲酸甲酯（1〇〇毫克，0.381毫莫耳）内，添加氫氧 化鋰單水合物（24毫克，0.572毫莫耳），並將反應物於室溫 下，在16小時期間攪拌，然後以水與醋酸乙酯使反應淬滅。 以IN HC1水溶液使已分離之水相酸化至pH 2，以醋酸乙酯 萃取，且使有機相脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物。 MS ： 267 [Μ+Η20+Η]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0·8 分鐘 10_95% ACN，0·8-1·5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 119858 -189- 200806627 0.25分鐘 C) 3_(3-{(lS，3S，5R)各[(R)小胺基-2-(2,4,5_三氟·苯基）-乙基]-8-氮- 雙環并[3·2·1]辛烷各羰基}-芊基）小甲基·四氫咪唑-2,4-二酮 標題化合物係按實例G17中所述，使用3-(3-甲基-2,5-二酮 基-四氫咪唑小基曱基 >苯甲酸代替3-(1，3-二酮基-1，3_二氫-異 啕哚-2-基-甲基）-苯甲酸，以類似方式製成。 MS ： 515 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.91 分鐘 實例 G61 : 3_(4_{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l_胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙 基]·8-氮-雙環并[3.2.1】辛烷-8-羰基}-苄基）-嘧唑啶-2,4-二酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用4-(2,4-二酮基塞唑 啶-3-基甲基）-苯曱酸代替Ν-乙醯基丙胺酸，以類似方式製 成。 MS ： 518 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇·〇·8 分鐘 10-95% ACN，0·8_1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.245分鐘 實例 G62 : 1-(4_{(1S，3S，5R)-3_[(R)小胺基 _2-(2,4,5-三氟-苯基）_ 乙 基]冬氮-雙環并[3·2·1]辛烷各羰基}-苄基）-四氫吡咯_2,5_二酮 Α) 2-甲基-丙烷 _2_亞磺酸[(R)-l-{(lS，3S，5R)-8-[3-(2,5-二酮基-四 氳吡咯-1-基曱基）-苯甲醯基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基}-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺 119858 -190- 200806627 於甲苯（ίο毫升）中之孓甲基·丙烷亞磺酸[(R)小[(1S，3S，5R)_ 8-(3-胺基甲基_苯甲醯基）各氮_雙環并[3 21]辛·3·基]_2_(2,4,5_三 氟-笨基）-乙基]-醯胺（228毫克，〇·437毫莫耳）内，添加琥珀酐 (53毫克’ 0.524毫莫耳）與分子篩（2〇〇毫克）。於11〇〇c下，在 6小時期間攪拌後，添加CDI (1〇7毫克，〇·655毫莫耳）與三乙 胺（183微升’ 1.311毫莫耳），並將混合物於11〇〇c下，在24小 時期間擾拌。在過濾及蒸發溶劑後，將殘留物以DCm與飽 和NaHC〇3水溶液處理，使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得 粗製化合物，然後藉預備之HPLC純化（管柱Waters ci8 ODB 5 微米 19 X 50，梯度液：〇·2·5 分鐘 5% ACN，2·5-12·5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15分鐘1〇〇% ACN)，產生標題化合物。 MS ： 604 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0,8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.370分鐘 B) 1-(4_{(1S，3S，5R)各[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮- 雙環并[3·2·1]辛烷冬羰基}-苄基）-四氫吡咯-2,5-二酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(11)小{(18,38,511)-8-[3-(2,5-二酮基-四氫吡咯小基甲基）-苯曱醯基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-2-(2,4,5-三篆-苯基）-乙 基]-醯胺代替N-((S)-1-甲基-2-{3_外向-[(RH-((S)-2-曱基-丙烷冬 亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基>8-氮-雙環并[3·2·1]辛 -8-基}-2-嗣基-乙基）-乙酿胺’以類似方式製成。 MS ： 500 [M+H]+ 119858 -191 - 200806627 HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0_8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.212分鐘 實例G63 : 1_{4-[(R)_1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶 -l-基}-3-[2-(1，1-二酮基-1又*6*-硫代嗎福啉-4·基）-2·酮基-乙烷 確酿基]-丙-1-晒 A) 3-羧甲基硫基-丙酸芊酯 標題化合物係按實例G36中所述，使用溴醋酸代替溴化四 氫呋喃甲烷，以類似方式製成。 MS ： 255 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.841 分鐘 B) 3-(2·酮基_2_硫代嗎福啉-4-基-乙基硫基）-丙酸苄酯 於DCM (10毫升）中之3-羧甲基硫基-丙酸芊酯（763毫克，3 毫莫耳）、HBTU (1·71克，4·5毫莫耳）及DIPEA (2.05毫升，12 毫莫耳）内，添加硫代嗎福琳（283微升，3毫莫耳）。於室溫 下，在2小時期間攪拌及蒸發溶劑後，使殘留物以醋酸乙酯 溶解，並以IN HC1水溶液及飽和NaHC03水溶液洗滌。使有 機相脫水乾燥，並蒸發，而得標題化合物。 MS ： 340 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2.1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN，5·5_5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 3.529 分鐘 119858 - 192- 200806627 c) 胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氫吡啶小 基}_3_[2-(1，1_二’基]λ *6*-硫代嗎福啉冰基）_2_酮基-乙烷磺 酿基]-丙-1-酉同 才示題化合物係按實例G36中所述，使用3-(2-酮基-2-硫代嗎 福琳-4_基-乙基硫基）_丙酸苄酯代替3_(四氫-呋喃冬基曱磺醯 基）-丙酸苄酯，以類似方式製成。 MS ： 554 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（〇_3 分鐘 5-95% ACN，3 5-5 5 分鐘 95〇/〇 ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.214 分鐘 實例G63a : 1_{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟·苯基分乙基]_六氫吡啶 -1_基}_3_[2-(1，1-二酮基q λ 硫代嗎福啉冰基酮基-乙烷 績醯基]•丙順丁稀二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用l-{4-[(R)-l-胺基 _2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶小基}-3-[2-(1，1-二酮基-1 λ *6*-硫代嗎福啉冬基）_2_酮基·乙烷磺醯基 >丙小酮代替環丙 院磺酸(2-{3-外向-[(R)]_胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_氮_雙 環并[3·2_1]辛烷_8_磺醯基卜乙基卜醯胺，以類似方式製成。 實例G63b : l-{4-[(R)_le_胺基冬(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]•六氫吡啶 -l-基}-3-[2-(1，1_二酮基^又硫代嗎福琳-4-基）-2-酮基-乙烷 磺醯基】_丙-1-_甲苯-4-續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用l-{4-[(R)-l·胺基 -2-(2,4,5-二氟-苯基）_乙基]_六氫p比咬4-基}-3-[2-(1，1-二_基·ι入 *6*-硫代嗎福啉斗基）_2_g同基·乙烷磺醯基]-丙小酮代替環丙 烷磺酸(2]3_外向_[(R)_1_胺基-2-(2,4,5-三氟苯基）-乙基]-8遗-雙 119858 -193 - 200806627 環并[3·2·1]辛烷_8_磺醯基}_乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例G64 · i]4_[(r)小胺基_2_(2,4,5_二氣笨基）_乙基]_六氣峨咬 -1_基卜3_(2_嗎福啉_4_基_2_酮基-乙烷磺醯基）-丙小酮 標題化合物係按實例G63中所述，使用嗎福啉代替硫代嗎 福琳’以類似方式製成。 MS ： 506 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95·5°/〇 ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.296 分鐘 實例G65 : 1_{44(R)-1_胺基-2-(2,4,5-三氟·苯基）-乙基】-六氫吡啶 -1_基}各(四氫_喊喃：基甲烷磺醯基）_丙小酮 標題化合物係按實例G58中所述，使用⑻_2_甲基·丙烷冬 亞磺酸[(办1_六氫吡啶斗基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基醯胺代 替3-外向-[(R)-l_(⑻_2_甲基_丙烷冬亞磺醯基胺基）冬(2,4,5_三氟 -苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 477 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 5-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN ’ 5·5_5·55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.372 分鐘 實例 G66 : H(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基)-乙基】-8-氮-雙環并[3·2·1】辛-8-基}-3-[2·(1，1-二酮基_ι又^硫代嗎福啉 -4-基）-2-_基-乙燒續醢基】·丙+_ 標題化合物係按實例G63中所述，使用3-外向-[(r)_ μ((8)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5_三氟-苯基）·乙基]各氮-雙 環并[3.2.1]辛烷代替（s)-2-甲基-丙烷亞磺酸[(R)-i-六氫吡啶 -4-基-2-(2,4,5-二氟-苯基）·乙基]_醯胺，以類似方式製成。 119858 -194- 200806627 MS ： 580 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5_95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN ’ 5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2_352 分鐘 實例 G67 : 1-{(1S，3S，5R)-3_[(R)-1-胺基·2-(2,4,5-三氟苯基)_ 乙基卜8_ 氮-雙環并[3·2·1】辛-8-基}-3-(2-嗎福琳-4-基-2-®^基-乙烧績醯 基）-丙-1-酮 標題化合物係按實例G64中所述，使用3-外向-[(R)-i-((s)_2_ 甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2·(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]各氣-雙 裱并[3.2.1]辛烷代替⑻-2_甲基_丙烷亞磺酸[⑻小六氫吡啶 -4-基-2-(2,4,5·三氟_苯基y乙基]—醯胺，以類似方式製成。 MS ： 532 [M+H]+ (YMC ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95_5% ACN，5·55·6 分鐘· acn》：2·379 分鐘 雙環并[3.2.1]辛·8_基}_2_(嗎福啉4-績醯基)乙酮 此化合物係根據圖式Η製成：
1Γ HI ： l.{3-,h ^ ^ _2 (2Λ5_, a ^ ^ ] 8 |. _ 圖式Η 119858 195 200806627 A) 氯基績酿基"酷酸甲酯 於乙醚（30毫升）中之氯化氯基磺醯（3·34克，17·9毫莫耳） 内，在〇°c下，添加曱醇（800微升，19.7毫莫耳）。將所形成 之混合物於0°c下，在1小時期間攪拌，並蒸發溶劑，而得 標題化合物。 B) (嗎福啦-4-石黃酿基）_醋酸曱酉旨 於二氯甲烷（50毫升）中之氯基磺醯基-醋酸曱酯π%克， 19.6毫莫耳）内，添加嗎福啉（8·6毫升，98毫莫耳）。將所形 成之混合物於室溫下，在2小時期間攪拌，並蒸發溶劑，產 生標題化合物。 MS ： 223 [M-H]+ C) (嗎福琳-4-確酸基）_醋酸 使（嗎福啉-4-磺醯基醋酸甲酯（〇·5克，2·24毫莫耳）溶於 0.66ΝΚΟΗ乙醇水溶液（1/1，15〇毫升）中，並將混合物於回流 下，在16小時期間加熱。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲 烷/甲醇4: 1萃取，產生標題化合物。 MS ： 232 [M+Na] D) Η3·外向-[(RH-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-8_氮·雙環 并[3.2.1]辛-8-基}-2-(嗎福啉_4_磺醯基 > 乙酮 標題化合物係按實例G1中所述，使用（嗎福啉斗磺醯基）_ 醋酸代替N-乙醯基-L-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 476 [M+HJ+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0·8 分鐘瓜95% ACN，〇 81 5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10% ACN，h6_2 分鐘 1〇% acn)) ·· 119858 -196- 200806627 0.94分鐘 實例Hla : 1·{3-外向_[(R)小胺基w，七三氟_笨基乙基】各氮 雙環并[3·2·1】辛_8_基卜2-(嗎福啉-4-績醯基)-乙_順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用外向⑻小胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮·雙環并[3 21]辛也基卜^(嗎福 啉-4-磺醯基）-乙_代替環丙烷磺酸（2_{3_外向七幻_1_胺美 -2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]冬氮·雙環并[3·21]辛烷如黃醯基^ 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Hlb ·· 1-{3-外向-_小胺基_2_(2,4,5_三氟苯基)_乙基】各氮 雙環并[3·2·1]辛各基卜2-(嗎福啉-4-橫醯基)·乙酮甲苯_4_績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用外向小胺 基-2-(2,4,5-三氤_苯基 >乙基]各氮_雙環并[3 21]辛木基卜^嗎福 啉-4-磺醯基）-乙酮代替環丙烷磺酸（2_{3_外向七r)_i·胺基 -2·(2,4,5-三氟苯基）_乙基]各氮_雙環并[3·21]辛烷_8•確醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Η2 : Ι-p-外向僧+胺基_2_(2,4,5_三策_苯基）乙基]錢 雙環并[3·2·1]辛|基}-2_苯磺醯基-乙酮 標題化合物係按實例H1中所述，使用笨磺醯基醋酸代替 (嗎福啉-4-磺醯基）_醋酸，以類似方式製成。 MS ： 466 [M+H]+ HPLC (Nucleosil 100_5 C18，1〇 分鐘方法（(M 分鐘 i〇% acn，μ 分鐘 10-100% ACN，6-8.5 分鐘 100% ACN，8·5_9 分鐘刚_1〇% ACN，9-10 分鐘 i〇% ACN)) : 3 88 分鐘 119858 -197- 200806627 實例H3 : 1-{3_外向册i胺基_2_(2 4 s三氟苯基)乙基]·8氮 雙環并丨3.2J]辛也基}_2甲烷磺醯基_乙酮 標題化合物係按實例m中所述，使用甲烧確醢基酷酸代 替（嗎福啉斗磺醯基）_醋酸，以類似方式製成。 MS ： 405 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB Cl8，2 分鐘方法（㈣ 8 分鐘 i〇 95% acn，〇 8 i $ 刀 4里 95/〇 ACN ’ in·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 0.87分鐘 實例Η4 : HI外向_[(RH胺基：(2,4,心三氟_苯基）乙基】各氮_ 雙環并[3·2·1]辛_8_基卜2_(六氫吡啶小續醯基)乙酮 標題化合物係按實例Η1中所述，使用六氫吡啶代替嗎福 啉，以類似方式製成。 MS ： 474 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，ln6 分鐘 9M〇% ACN，i 6-2 分鐘 1〇% ACN)): 1.28分鐘 實例H5 ·· 2分外向催)小胺基W，5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛-心基卜2_酮基-乙烷磺酸苄基醯胺 標題化合物係按實例H1中所述，使用芊胺代替嗎福啉， 以類似方式製成。 MS ： 496 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0·8_1·5 分鐘 95% ACN，1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.28分鐘 119858 200806627 實例H6 : 2-{3_外向偶q胺基_2 (2,4 5三氣苯基)乙基】各氣_ 雙環并[3.2.1】辛|基}_2，基_乙烧續酸爷基-甲基酿胺 、，化合物係按實細中所述，使用N-甲爷基胺代替嗎 福啉，以類似方式製成。 MS ： 510 [M+H]+ hpi^ _ax SB α8 ’ 2分鐘方法（〇〇 8分鐘1〇挪acn，〇⑴ 刀里 〇 ACN 工.5-1.6 分鐘 95-10〇/〇 ACN，L6-2 分鐘 1〇% ACN)): 1.30分鐘 實例H7 . 1-{3-外向-胺基邻，4,5_三氣-苯基)_乙基】各氣· 雙環并[3·2·1]辛氺基甲基_2_(嗎福啉_4_績醯基丙小酮 Α)孓曱基-2_(嗎福啉-4-磺醯基）_丙酸甲酯 於（嗎福啉斗磺醯基）_醋酸甲酯（500毫克，2·24毫莫耳）在四 氫夫南（10笔升）中之溶液内，添加鉀雙（三甲基矽烷基）胺 (1·18克’ 5·6毫莫耳）。於室溫下，在1小時期間擾拌後，添 加蛾化甲烧（349微升，5·6毫莫耳），並將所形成之混合物於 室溫下，在1小時期間攪拌，並於5〇。〇下，在週末期間攪拌。 使/合液於矽膠上藉急驟式層析純化（溶離劑：環己烷/醋酸 乙酉旨100/0至0/100)，而產生黃色固體。 MS ： 252 [M+H]+ B) 1令外向_[(RM_胺基_2-(2,4,5_三氟苯基）-乙基]_8_氮_雙環 开[3.2.1]辛-8-基卜2-甲基_2_(嗎福啉冰磺醯基）_丙小酮 枯題化合物係按實例m中所述，使用2_甲基_2_(嗎福啉冰 石戸、醯基）_丙酸甲酯代替（嗎福啉_4_磺醯基）_醋酸甲酯，以類似 方式製成。 119858 -199- 200806627 MS ： 504 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ m·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.26分鐘 實例H8 : 2_{；3_外向_[(职_胺基士(2,4,5_三氟苯基）_乙基】各氣_ 雙環并[3.2.1】辛|基}-2-酮基-乙烷磺酸(2-甲氧基-乙基甲基_ 醯胺 標題化合物係按實例H1中所述，使用N_甲基·2_甲氧基乙 胺代替嗎福啉，以類似方式製成。 MS ： 478 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB Cl8，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘瓜娜 ACN，〇 81 5 分鐘 95% ACN，1.5丄6 分鐘 95_1〇% ACN，16_2 分鐘 1〇% ACN)) ·· 1.22分鐘 實例H8a : 2-{3_外向-[(R)小胺基_2_(2,4，七三氟苯基）乙基】各氮_ 雙環并[3.2.1】辛-8-基}-2-_基-乙烷磺酸(2-甲氧基-乙基)_甲基_ 醯胺順丁烯二酸鹽 私題化合物係按實例D2a中所述，使用2_{3_外向-[⑻小胺 基-2-(2,4,5·二氟-笨基 > 乙基]各氮_雙環并[3.21]辛各基卜請基-乙烷磺酸(2-甲氧基_乙基>甲基屬胺代替環丙烷磺酸(2_{3_外 向-[(R)-l-胺基1(2,4,5_三氟_苯基 >乙基]各氮_雙環并[3·2 ΐ]辛烷 各績醯基}-乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例H8b : 2_{；5_外向调小胺基_2_(2,4,5_三氟苯基)乙基】_8氮_ 雙環并[3·2·1]辛各基卜2-酮基-乙烷磺酸(2-甲氧基-乙基)_曱基_ 酿·胺甲本* -4-^^酸鹽 119858 -200- 200806627 標題化合物係按實例D2b中所述，使用2-{3-外向-[⑻小胺 基-2-(2,4,5_二鼠苯基）乙基]各氮-雙ί哀并[3_2.1]辛-8-基}-2-酮基- 乙烧石頁酸（2-甲氧基-乙基）_甲基-醢胺代替環丙烧石黃酸(2_^_外 向-[(尺)小胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.21]辛烧 -8-磺酸基}-乙基）-驢胺，以類似方式製成。 實例Η9 : 1-{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5·三氟-苯基 >乙基】_六氫吡啶小 基}-2-(嗎福琳_4_續醯基）-乙酮 標題化合物係按實例H1中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞％ fee [(R)-l-六氣p比σ定冬基-2-(2,4,5_三就-苯基）-乙基]_醯胺代 替3-外向-[(R)小(⑻冬甲基-丙烷_2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4>三氟 -苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 450 [M+H]+ HPLC (Waters Symstry C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 2.70 分鐘 實例H10 : 1_{3_外向_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基】各氮· 雙環并[3·2·1]辛-8_基}-2-曱基_1_酮基-丙烧_2_績酸(2_甲氧基_乙 基）甲基-醯胺 標題化合物係按實例Η7中所述，使用Ν-甲基-2-甲氧基乙 胺代替嗎福啉，以類似方式製成。 MS ： 506 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇_〇 § 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10〇/〇 ACN，1_6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.29分鐘 119858 -201- 200806627 實例H11 ·· 1-{3_外向侧小胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基)_乙基】各氮-雙環并[3·2·1]辛·8_基卜2_甲基小酮基·丙烷_2_確酸苄基·曱基-醯胺 標題化合物係按實例Η7中所述，使用Ν-曱基-爷胺代替嗎 福啉，以類似方式製成。 MS ： 538 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95%ACN ’ 15-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.36分鐘 實例H12 : {3_外向.)_1_胺基_2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基】_8_氮-雙環并[3·2·1]辛I基Hl_(嗎福啉-4-績醯基)-環丙基】-甲酮 標題化合物係按實例Η7中所述，使用丨，2-二溴乙烷代替碘 化曱烷，以類似方式製成。 MS : 502 [Μ+Η]+ 實例Η13 : 1分外向_[(R)_1-胺基-2·(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛基卜2_(1，3_二氫異吲哚士績醯基乙酮 標題化合物係按實例m中所述，使用異啕哚啉代替嗎福 4木，以類似方式製成。 MS ： 508 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，〇·8_1.5 分鐘 95¼ ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1·6-2 分鐘 10% ACN)): 1.26分鐘 實例HU : 1_{(1S，3S，5R>3_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟苯基乙基】冬 氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基}-2_(4,4_二氟-六氩吡啶-1_績醯基 > 乙酮 標題化合物係按實例H1中所述，使用4,4_二氟六氫吡啶代 119858 -202- 200806627 替嗎福啉，以類似方式窜成 MS ： 510 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB Cl8 2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1 5-1 6 八纽 Λ 丄力刀鐘 95-l〇〇/0 ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.23分鐘 貫例il …向-[(RM-胺基_2_(2,4，七三氟苯基乙基】各氮 [3·2·1]辛木基卜3’其^使、，—酮基叫二氫； -雙環并[3.2.1]辛各基}相基丙基洲3_ 吲哚-2-基）_丙醯胺 此化合物係根據圖式I製成：
119858 -203 - 200806627 A) (S)-2-甲基-丙燒亞石黃酸[(R)-l-六氫吡啶-4-基_2-(2,4,5-三 氟-苯基）-乙基]-醯胺 標題化合物係按實例B1中所述，使用4-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2·亞磺醯基胺基>2_(2,4>三氟·苯基）_乙基 >六氫吡啶小 羧酸芊酯代替3_外向-[⑻小(⑻-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基 2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸苄 酯，以類似方式製成。 MS ： 363 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20_95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.45 分鐘 B) (3-{4-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烧_2_亞石黃醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟 -苯基}•乙基]-六氫p比咬小基}-3-酮基-丙基）-胺甲基酸芊酯 於Cbz-/5-丙胺酸（339毫克，1.52毫莫耳）在二氯甲烧（丨〇毫 升）中之溶液内，添加六氟石粦酸〇苯并三唑小基·四甲基錁 (785宅克’ 2.07宅莫耳）與二異丙基乙胺（96〇微升，5.52毫莫 耳）’然後添加（S)-2-甲基-丙烧-2-亞石黃酸[(R)小六氫峨唆基 -2-(2,4,5·三氣-苯基）-乙基]-醯胺（500毫克，ι·379毫莫耳）。將所 形成之溶液於室溫下，在2小時期間攪拌，並以水及鹽水洗 滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發，接著藉預備之HPLC純化 (管柱 Interchrom C18 ODB 10 微米 28 X 250，梯度液：〇_2 5 分鐘 5% ACN ’ 2.5-25.5 分鐘 5-100¾ ACN ’ 25.5-30 分鐘 1〇〇% ACN)， 而產生黃色固體。 MS ： 568 [M+H]+ 119858 -204- 200806627 HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.41分鐘 C) (S)-2-甲基·丙烷-2_亞磺酸[⑻小[1-(3-胺基·丙醯基）_六氫吡 啶基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-醯胺 於甲醇（10毫升）中之（3_{4-[(R)小((S)_2_甲基丙烷-2-亞磺醯 基胺基）-2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]_六氫吡啶小基}·3_§同基_丙 ,基胺甲基酸苄酯（684毫克，1.205毫莫耳）内，添加曱酸銨 (379毫克，6.025毫莫耳）與Pd/C (171毫克）。於室溫下，在72 小時期間攪拌後，使溶液經過矽藻土過濾，並蒸發，而產 生黃色固體。 MS ： 434 [M+H]+ HPLC (Zorbax SBC18 ’ 2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘 i〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.17分鐘 D) 3-(l，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚 基•甲 基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5·三氟-苯基）_乙基]_六氫吡啶 -l-基}-3-酮基-丙基）-丙醯胺 於二氯甲烷（3毫升）中之2-甲基-丙烷_2_亞磺酸[(R)小 胺基-丙醯基）-六氫吡啶冰基]-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基 >醯胺 (1〇4耄克，0.241毫莫耳）内，添加三乙胺（1〇1微升，〇·723)、 氯化Ν，Ν-二甲基醯胺基磺醯（28·5微升，0.265毫莫耳）及4_二 甲胺基吡啶（6毫克，0.05毫莫耳）。於室溫下，在4小時期間 攪拌後，將混合物以飽和NaHC〇3溶液洗滌，使有機相脫水 119858 -205 - 200806627 乾燥，並蒸發，而得殘留物，使其藉預備之HPLC純化（管 柱 Interchrom C18 ODB 5 微米 19 X 50，梯度液：〇-5 分鐘 1〇% ACN ’ 5-15 分鐘 10-90% ACN，15-20 分鐘 90% ACN)，而產生黃 色油。 MS ： [M+H]+ 541 HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.309分鐘 E) N-(3-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三敗-苯基）-乙基]-六氫 p比 ϋ定 _ι一 基}-3-酮基-丙基）-3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲嗓-2-基）-丙隨胺 於 3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異啕嗓-2-基）-N-(3-{44(R)-l-((S)-2-曱 基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶 小基卜3-酮基-丙基）-丙醯胺（22.3毫克，0.041毫莫耳）中，添加 二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）。將所形成之混合物於室溫 下，在1小時期間攪拌，然後，使其冷凍，凍乾，及藉預備 之 HPLC 純化（管柱 YMC ODS-AQ 20 X 50 5 //M，梯度液：〇_2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘 1〇〇% ACN)，而產生白色固體。 MS 437 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5_1·6 分鐘 95_10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.09分鐘 實例Ila: N-(3-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基)_乙基]-六氫吡啶 -l-基}_3_嗣基-丙基）-3-(1，3-二嗣基-1，3-二氮-異丨嗓-2-基）-丙酿 119858 -206- 200806627 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述’使用N-(3-{4-(XR)-l-胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氳外1： 口定-l-基基-丙基）各(ι，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)_l_胺基-2-(2,4,5-三氟·苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛 烧-8-磺醯基卜乙基）_醢胺，以類似方式製成。 實例lib · N-(3-{4-[(R)-l-胺基-2·(2,4,5-二氣-求基）_乙基】_六藏口比 咬-l-基}-3-_基_丙基）各(1，3-二酮基-1，3-二氫_異w卜朵·2_基）-丙 醯胺甲苯-4-續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用N-(3-{4-[(R)-l-胺基 -2-(2,4,5-三I -苯基）-乙基]-六氫p比咬小基}-3,基丙基）-3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異喇哚-2-基）-丙醯胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)小胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛 烧-8-績酿基}•乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例Κ ·環丙烧確酸(3-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三敗-苯基)_乙基】_ 六氫吡啶-l-基}-3·酮基-丙基）-醯胺 標題化合物係按實例II中所述，使用氣化環丙烷磺醯代 替氣化Ν，Ν-二甲基醯胺基磺醯，以類似方式製成。 MS ： 434 [M+H]+ HPLC (Nucleosil C18 HD CC70，6 分鐘方法（〇_3 5 分鐘 5_95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分 鐘 5% ACN)) : 4.008 分鐘 實例13 :乙磺酸(3-{4_[(R)-l-胺基-2·(2,4,5_三氟-苯基)_乙基]•六氮 口比咬-l-基}-3-嗣基-丙基）-酿胺 119858 -207- 200806627 標題化合物係按實例II中所述，使用氯化乙基磺醯代替 氯化N，N-二甲基醯胺基磺醯，以類似方式製成。 MS ： 422 [M+H]+ HPLC (Nudeosil C18 HD CC7〇，6 分鐘方法（0-3.5 分鐘 5_95% ACN， 3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5_5·55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)): 3·957 分鐘 實例14 ··甲基磺酸（3_{4_[(R)小胺基·2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]_ 六氫吡啶小基}各酮基-丙基）-醯胺 標題化合物係按實例η中所述，使用氯化甲基磺醯代替 氯化Ν，Ν-二曱基醯胺基磺醯，以類似方式製成。 MS ： 408 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2·58 分鐘 實例15 : N_(3-{4_[(R)_1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基乙基】六氫吡啶 -l-基}-3-綱基-丙基）-甲酿胺 標題化合物係按實例II中所述，使用3_甲醯胺基_丙酸代 替Cbz-分丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 358 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN ’ 5·5-5_55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 2·45 分鐘 實例16 : A) 3_(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚 _2_基）_N-(3-{4-[(R)-l-((S)-2-曱 基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基乙基]六氫吡啶 -l-基}-3-嗣基-丙基）-丙酿胺 119858 -208- 200806627 於3-(1，3·二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2·基 >丙酸（83毫克，〇·381 毫莫耳）在二氯甲烧（2毫升）中之溶液内，添加六氟石粦酸〇-苯并三唑-1-基-四甲基錁（196毫克，0.519毫莫耳）與二異丙基 乙胺（237微升，1.384毫莫耳），然後添加⑸_2_甲基-丙烷 亞石黃酸[(R)-l-[l-(3-胺基_丙酸基）-六氫说σ定+基]-2·(2,4,5-三氣_ 苯基）-乙基]-醯胺（150毫克，0.346毫莫耳）。將所形成之溶液 於室溫下，在16小時期間攪拌，並以1Ν Ηα水溶液及飽和 水溶液NaHC〇3洗膝，使有機相脫水乾燥，及蒸發，接著藉 預備之HPLC純化（管柱Interchrom C18 ODB 10微米50x28，梯度 液：0-10 分鐘 5% ACN，10-20 分鐘 5-90% ACN，20-25 分鐘 90〇/〇 ACN)，而產生橘色固體。 MS ： 635 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 3.14 分鐘 B) N-(3-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三敦-苯基）-乙基]-六氫p比咬+ 基}-3-酮基-丙基）-3-(1,3-二酮基-1，3-二氫-異W哚-2-基）-丙醯胺 於 3-(1，3-二酮基-l，3_二氫-異吲哚 基)-N-(3-{4-[(R)-l-((S)-2-甲 基-丙烧-2_亞磺醯基胺基）-2_(2,4,5_三氟_苯基）乙基]_六氫吡啶 -l-基}-3-酮基-丙基）_丙醯胺（137毫克，〇·216毫莫耳）中，添加 二氧陸圜中之4Ν HC1 (2毫升）。將所形成之混合物於室溫 下，在1小時期間攪拌，然後，使其冷凍，凍乾，及藉預備 之 HPLC 純化（管柱 interchr〇m C18 ODS-AQ 1〇 微米 50 X 20，梯度 液·· 0-2.5 分鐘 2% ACN，2.5-12.5 分鐘 2-90% ACN，12.5-15 分鐘 119858 -209- 200806627 90〇/〇 ACN)，而產生淡黃色固體。 MS ： 553 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5_95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.87 分鐘 實例Γ7 : N-(3-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基】六氫毗啶 -l-基}-3-_基_丙基）異丁醯胺 標題化合物係按實例16中所述，使用異丁酸代替3-(1，3-二 酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-丙酸，以類似方式製成。 MS ： 400 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.096分鐘 實例18 :環丙烷羧酸(3-{4-[(R)-l-胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基)·乙基]· 六氫吡啶小基}_3_酮基-丙基）-醢胺 標題化合物係按實例16中所述，使用環丙烷羧酸代替 3·(1，3-一酮基-1，3-二氫-異吲嗓基）-丙酸，以類似方式製成。 MS ： 398 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3_5 微米 2·1 χ 50 毫米，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 20_95% ACN，3_5_5·5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20%ACN)): 1·75 分鐘 實例I9 : 5_酮基-四氫吡咯_2·羧酸(3_{4他)小胺基冬(2,4，s_三氣· 苯基）-乙基]•六氫吡啶-1_基卜3-酮基-丙基醯胺 標題化合物係按實例16中所述，使用孓酮基，氳吡咯冬 綾fee代替3-(1，3-二酮基-1，3-二氫·異啕嗓基）-丙酸，以類似方 119858 -210- 200806627 式製成。 MS ： 441 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 950/〇 ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.40 分鐘 實例I9a : 5_酮基-四氫吡咯：绫酸(3_{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5•三氟 -本基）-乙基]-六IL p比咬-1-基卜3-酮基-丙基）_酿胺順丁豨二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用5-酮基-四氫吡咯_2-魏酸（3-{4-[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]_六氫吡啶小 基}各酮基-丙基 >酿胺代替環丙烷磺酸(2-{3-外向-[(R)-i-胺基 -2-(2,4,5_三敦-苯基）_乙基]_8_氮_雙環并[3·21]辛烷各磺醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例I9b: 5-酮基-四氫吡咯I羧酸(3_{4_[(r)小胺基_2_(2,4,5_三氟 本基）乙基]✓、風ρ比咬_1_基}各_基_丙基)_醯胺曱苯冰續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用5-酮基_四氫吡咯·2_ 羧酸（3-{4-[(R)-l-胺基_2_(2,4,5-三氟·苯基）_乙基六氫吡啶小 基}-3-酮基-丙基）-醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向-[⑻_丨_胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]_8_氮-雙環并[3·21]辛烷各石黃醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例110 :嗒畊斗羧酸（3_{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟_笨基）_乙 基]-六氫吡啶-l-基}_3_酮基_丙基)_醯胺 標題化合物係按實例16中所述，使用㈣领酸代替 3_(1，3_一酮基_1，3_二氫_異吲哚冬基丙酸，以類似方 MS ： 436 [M+H]+ ^ ° 麗（覽，6分鐘方法㈣分鐘测ACN，3·5_5·5分鐘95% 119858 -211 - 200806627 ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.49 分鐘 實例ΚΙ: 3_{4_[(R)小胺基士(2,4,5-三氟-苯基)-乙基】-六氩吡啶-1-基卜N_環丙基_3_酮基_丙醯胺 此化合物係根據圖式〗製成：
圖式K A) 3-{4-[(R)-l-((S)-2-曱基-丙烷 _2_亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5_三氣 _ 苯基）_乙基]-六氫吡啶_1_基}_3-g同基_丙酸苄酉旨 標題化合物係按實例η中所述，使用丙二酸單芊酯代替 Cbz-/3-丙胺酸，以類似方式製成。 MS ： 539 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 x 50 毫米，6 分鐘方法⑼3 119858 -212- 200806627 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 3.44 分鐘 B) 3-{4_(XR)-l-((S)-2-甲基-丙烧_2_亞石黃醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫叶[:咬-l-基}-3-酮基-丙酸 標題化合物係按實例II中所述，使用3_{4-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烧-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]-六氫吡啶-1— 基}-3_酮基-丙酸芊酯代替（3_{4-[(R)]-((s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺 醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氫吡啶小基卜3-酮基-丙基）-胺甲基酸苄酯，以類似方式製成。 MS : 449 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 l〇_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.24分鐘 C) N-環丙基-3-{4_[(；R)_l-((S)-2_甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基 >乙基]_六氫吡啶4•基卜3_酮基·丙醯胺 於3-{4-[(R)-l-((S)-2_甲基-丙烷-2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三敦-本基）-乙基]-六氫p比咬小基}_3-酮基-丙酸（45毫克，〇_〇]毫莫 耳）在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内，添加六氟磷酸〇_苯并 三唑小基-四甲基錁（57毫克，〇·15毫莫耳）與二異丙基乙胺 (69微升，0.4毫莫耳），然後添加環丙基胺（8微升，〇11毫莫 耳）。將所形成之溶液於室溫下，在3小時期間攪拌，並以 水及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發，接著藉預備 之 HPLC 純化（管柱interchrom C18 ODB 10 微米 50 X 28，梯度 液：〇·2 分鐘 10% ACN，2-12 分鐘 ΗΜ00% ACN，12-15 分鐘 1〇〇〇/0 119858 -213 - 200806627 ACN)，而產生無色油。 MS ： 488 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 IQ·%% acn，0.8-1.5 为 4里 95/) ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 i〇% ACN)): 1.27分鐘 D) H4-[(R)小胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基乙基]_六氫吡啶小 基環丙基-3-酮基-丙醯胺 於N-環丙基-3-{4-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷_2-亞磺醯基胺 基）_2-(2,4,5_二氟《苯基）-乙基]六氫说唆_ι_基卜3•酮基_丙醯胺 (40 ¢:克’ 0.082宅莫耳）中’添加二氧陸圜中之4n HC1 (2毫 升）。將所形成之混合物於室溫下，在丨小時期間揽拌，然 後，使其冷凍，凍乾，及藉預備之HPLC純化（管柱nucleosil C18HD 5微米 50x21，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分 鐘5-100% ACN，12.5-15分鐘100% ACN)，而產生白色固體。 MS ： 384 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 2.57 分鐘 實例Kla · 3_{4-[(R)_i_胺基_2_(2,4,5-三氟苯基）_乙基]-六氫p比咬 -l-基 }-N-環丙基酮基-丙醯胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用3-{4-[(R)-l-胺基 •2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基 >六氫吡啶小基}善環丙基_3_酮基·丙 酿胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)-l·胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 基乙基]冬氮-雙環并[3·2·1]辛烷-8-磺醯基}-乙基）-醯胺，以類 似方式製成。 119858 -214- 200806627 實例Klb : 3_{4_[(R)-1_胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基V乙基卜六氫吡啶 小基卜環丙基-3_酮基-丙醯胺甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用3-{4-|XR)-l-胺基 -2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶-l-基 }-N-環丙基-3-酮基丙 酿胺代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯 基）_乙基]-8_氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基}_乙基）_醯胺，以類 似方式製成。 實例K2 : 3-{4-[(R)小胺基_2_(2,4,5-三氟_苯基）_乙基]_六氩吡啶小 基}_N，N-二乙基-3-酮基-丙醯胺 標題化合物係按實例K1中所述，使用二乙胺代替環丙基 胺，以類似方式製成。 MS ： 400 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5_5_5 分鐘 95% ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20°/。ACN)): 2.75 分鐘 實例K3 : 3_{4](RH-胺基_2-(2,4,5_三氟_苯基)_乙基]-六氩吡啶-1_ 基}-N-((R)-2-羥基丙基）各嗣基_丙醯胺 標題化合物係按實例K1中所述，使用（R)小胺基-丙_2_醇代 替環丙基胺，以類似方式製成。 MS ： 402 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（〇_3 分鐘 5_95% ACN，3·5-5 5 分鐘 95〇/〇 ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.39 分鐘 實例K4 : 4-{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基)_乙基卜六氫吡啶小 基}-N，N-二甲基_4_酮基·丁醯胺 標題化合物係按實例K1中所述，使用琥珀酸單苄酯代替 119858 -215- 200806627 丙二酸單苄酯，並使用二甲胺代替環丙基胺，以類似方 製成。 MS ： 386 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.260 分鐘 實例K5 : 4_{4-[(R)小胺基_2-(2,4,5-三氟_苯基)_乙基]-六氫吡啶士 基}_N-(4-經基-環己基）_4_酮基·丁醯胺 標題化合物係按實例K4中所述，使用4-胺基-環己醇代替 二甲胺，以類似方式製成。 MS : 456 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 2.46 分鐘 實例K6 : 4-{4-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟苯基）_乙基]_六氫吡啶+ 基}-N_環丙基-4-_基-丁醯胺 標題化合物係按實例K1中所述，使用琥珀酸單芊酯代替 丙二酸單苄酯，以類似方式製成。 MS ： 398 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.56 分鐘 實例K7 : 3_(3_外向_[(R)_1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基】-8-氮· 雙環并[3.2.1]辛-8-基環丙基-3-酮基-丙醯胺 標題化合物係按實例K1中所述，使用3-外向_[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]-8•氮·雙 環并[3.2.1]辛烷代替（s)_2_甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小六氫吡啶 119858 -216- 200806627 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基齐乙基]_醯胺，以類似方式製成。 MS ： 412 [M+H]+ 肌C (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2·56 分鐘 實例KS : 3_{1外向_[(R)小胺基_2_(2,4,5-三氟苯基)_乙基】各氣-雙環并[3.2.1】辛-8-基卜N-(4-第三-丁基-環己基)-3-酮基-丙醯胺 標題化合物係按實例K7中所述，使用4_第三丁基環己胺 代替環丙基胺，以類似方式製成。 MS ： 508 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0_3 分鐘 5_95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95_5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 3·38 分鐘 實例Κ9 · {3-外向-[(r)_[胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基)_乙基】各氮雙 環并[3.2.1】辛_8_基嗎福啉冬羰基）_環丙基卜甲酮 A) 1-{3·外向-[(R)-l-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5- 三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-羰基}-環丙烷羧酸 苄酯 標題化合物係按實例K7中所述，使用環丙烷二羧酸 卞醋代替丙二酸單苄酯，以類似方式製成。 MS ： 591 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95〇/〇ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.5分鐘 B) M3-外向-[(RH-((S)_2-曱基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三I -苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2.1]辛烷_8_羰基}-環丙烷羧酸 119858 -217- 200806627 於MeOH (0.425毫升）中之l-{3-外向-[⑻小((S)_2-甲基-丙烷j 亞確S篮基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-8_氮_雙環并[3 21]辛 烧I幾基環丙烷羧酸苄酯（5〇毫克，〇 〇85毫莫耳）内，添加 IN LiOH水溶液（93·5微升，〇_〇93毫莫耳）。於室溫下，在16 小時期間攪拌後，以1NHC1水溶液將ΡΗ調整至3，以氯仿萃 取混合物，並使有機相脫水乾燥，及蒸發，而得粗製化合 物’使其藉預備之HPLC純化（管柱Waters ODB 19 X 50 5 ， 梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN，12.5-15 分鐘100% ACN)，而產生白色固體。 MS 501 [M~KH]+ LCMS (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3·5_5·5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 3.3 分鐘 C) {弘外向-[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并 [3.2.1]辛各基}_[1-(嗎福琳-4-羰基）-環丙基]-曱酮 標題化合物係按實例K7中所述，使用1_{3_外向-[⑻小((S)· 2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5_三氟_苯基 > 乙基]_8_氮_ 雙環并[3.2.1]辛烷冬羰基}_環丙烷羧酸代替；^$外向 4(RH-((S)-2-甲基-丙烷冬亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟-苯基分乙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-8-基}-3-_基-丙酸，並使用嗎福啉代 替環丙基胺，以類似方式製成。 MS ： 466 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0·0·8 分鐘 10_95% aCN，0.8-L5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 119858 -218- 200806627 1.23分鐘 實例K10 : 1_{3-外向册)小胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基乙基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛烷羰基卜環丙烷羧酸苄基醯胺 標題化合物係按實例Κ9中所述，使用苄胺代替嗎福啉， 以類似方式製成。 MS ： 487 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，15-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.17分鐘 實例KlOa : 1-(3_外向[⑻小胺基_2_(2,4,5二氟雀基)_乙基】各氮 -雙環并[3·2·1]辛烷-8_羰基卜環丙烷羧酸芊基醯胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用丨_{3-外向⑻小胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]冬氮-雙環并[3 21]辛烷冬羰基卜環 丙烷羧酸芊基醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3-外向-[(R)小胺基 -2-(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]|氮·雙環并[3·21]辛烷_8_磺醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 實例K10b : 1-π外向-[(R)小胺基|(2,4,5_三氟_苯基）_乙基】各氮 -雙環并[3·2·1]辛烷各羰基卜環丙烷羧酸苄基醯胺甲苯冰績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用丨_{3_外向_[(义)_1_胺 基-2-(2,4,5-三氟-苯基)_乙基]冬氮_雙環并[3 21]辛燒各魏基卜環 丙烷羧酸苄基醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_外向胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·21]辛烷_8_磺醯基卜乙 基）-醯胺，以類似方式製成。 119858 -219- 200806627 實例Kll : 1-{3_外向_[(R)+胺基冬(2,4,5-三氟_苯基)_乙基】各氮_ 雙環并[3.2.1】辛烷_8_羰基卜環丙烷羧酸苄基_甲基·醯胺 枯題化合物係按實例K9中所述，使用甲芊基胺代替嗎 福啉，以類似方式製成。 MS ： 500 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（⑽ 8 分鐘 1〇 95% ACN，〇 8 ι 5 刀 4里 95/〇 ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.27分鐘 實例κι2 : i_(3_外向调+胺基冬(2,4,5_三氟苯基)_乙基】各氮- 雙環并[3·2·1]辛烷_8_羰基卜環丙烷羧酸(2_甲氧基—乙基曱基_ 醯胺 才示題化合物係按實例Κ9中所述，使用Ν_曱基_2_曱氧基乙 胺代替嗎福啉，以類似方式製成。 MS ： 468 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB Cl8，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇 95% ACN，〇 8 i 5 分鐘 95% ACN ’ ^5'1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.22分鐘 實例Kl3 : 1_{3-外向_[⑻小胺基|(2 4 5三氟苯基)乙基]8氮_ 雙環并[3·2·1]辛燒羰基卜環丙烷羧酸二甲基醯胺 標題化合物係按實例Κ9中所述，使用二曱胺代替嗎福 啉，以類似方式製成。 MS ： 424 [M+H]+ HPU： (Zoirbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（0_0_8 分鐘 10_95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN ’ 1·5_ι·6 分鐘 95_1〇% ACN，16_2 分鐘 1〇% acn)): 119858 •220- 200806627 1.22分鐘 實例K14 : 1_{3-外向_[(R)小((s)-2-甲基-丙烧-2_亞續酿基胺 基>2_(2,4,5_三氣-苯基）-乙基】-8-氮-雙環并[3·2·1]辛烷羰基}-環丙烷羧酸醯胺 標題化合物係按實例Κ9中所述，使用碳酸銨代替嗎福 啉，以類似方式製成。 MS ： 396 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5丄6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)) ·· 1.11分鐘 實例K15 ·· 4_{4_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟苯基）-乙基]-六氫吡啶 -1_基}-N-環丙基_4__基_丁醯胺 標題化合物係按實例K6中所述，使用冬{3_外向_[(R)小(⑸_ 2-曱基-丙烧-2-亞磺醯基胺基）-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮_ 雙環并[3·2·1]辛各基}-4-g同基-丁酸代替4-{4-|XR)-l_胺基-2-(2,4,5- 二氟—苯基 > 乙基]-六氫吡啶-l-基}_4_酮基-丁酸，以類似方式 製成。 MS ： 424 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0〇 分鐘 5_95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95〇/〇 ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 2.61 分鐘 實例Κ16 : 4-{3_外向-胺基·2_(2,4,5三氟-苯基)-乙基】-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-8_基卜Ν-(4-第三-丁基-環己基酮基汀醯胺 標題化合物係按實例K15中所述，使用4_第三_丁基環己胺 代替環丙基胺，以類似方式製成。 119858 -221 - 200806627 MS ： 522 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6分鐘方法㈣分鐘5_95% ACN，3·5_5·5分鐘9州 ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20¼ ACN)): 3.36 分 鐘 實例K17 : 4_{3_外向侧小胺基士(2,4,5-三I苯基)_乙基】各氮_ 雙環并[3.2.1]辛_8_基卜]^苄基冬酮基·丁醯胺 標題化合物係按實例Κ15中所述，使用芊胺代替環丙基 胺，以類似方式製成。 MS ： 473 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5·55-6 分鐘 20% ACN)): 2.89 分鐘 實例Κ18 : 3_{3-外向_[(R)小胺基_2-(2,4,5_三氟_苯基乙基】-8氮_ 雙環并[3·2·1]辛|基卜Ν-苄基-2,2-二甲基各酮基_丙醯胺 標題化合物係按實例Κ7中所述，使用二甲基-1，1-二羧酸 爷醋代替環丙烷^山二羧酸芊酯，並使用芊胺代替嗎福啉， 以類似方式製成。 MS ： 489 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇·〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.29分鐘 實例ΚΙ9 · 1_{3_外向_[(R)小胺基_2-(2,4,5·三敗苯基)-乙基】_8_氮-雙環并[3.2.1】辛-8_基卜2,2_二甲基_3-嗎福啉-4-基-丙烷-i，3-二酮 標題化合物係按實例K18中所述，使用嗎福啉代替芊胺， 以類似方式製成。 119858 -222- 200806627 MS ： 468 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇_8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.22分鐘 實例K20 · {4-[(R)-l·胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基】―六氫p比唆小 基卜[1-(嗎福琳幾基)-環丙基】-甲嗣 標題化合物係按實例K9中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-,、亞磺酸[⑻小六氫吡啶斗基·2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺代 替3-外向-[(R)-；U((S)冬甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟 -苯基）-乙基]-8-氮··雙環并[3.2.1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 440 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2·594 分鐘 實例K20a · {4_[(R)_1_胺基-2-(2,4,5-三敗-苯基)_乙基】_六氫ρ比咬小 基嗎福琳冰幾基）-環丙基】-甲嗣順丁稀二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用{4-[(R)-l-胺基 -2-(2,4,5-二氟·本基）-乙基]-六氫p比。定-1_基}_[ι_(嗎福琳冬獄基）_ 環丙基]-甲酮代替環丙烷磺酸（2-{3-外向_[(R)_i-胺基-2-(2,4,5-三氟_苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2_1]辛烷-8_磺醯基乙基）_醯 胺，以類似方式製成。 實例K20b: {4_[(R)-1-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基 >乙基]_六氫吡啶小 基}-[1-(嗎福啉-4-羰基）-環丙基]-甲酮甲苯-4-確酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用（4-[(R)小胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶小基卜[1-(嗎福啉斗羰基） 119858 -223 - 200806627 環丙基]-曱酮代替環丙烷磺酸（2_{3_外向_[(r)小胺基_2_(2,4,5_ 一氟笨基）-乙基]_8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷各磺醯基卜乙基）屬 胺，以類似方式製成。 實例K21 : l-{4-[(RM_胺基_2-(2,4,5-三氟_苯基）_乙基】六氫吡啶 _1_羰基}-環丙烷羧酸苄基-甲基醯胺 標題化合物係按實例K11中所述，使用⑸冬甲基_丙烷·2_ 亞磺酸[(R)小六氫吡啶斗基_2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基醯胺代 替3-外向-[(R)-l-((s)-2-甲基·丙烷冬亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟 苯基）-乙基]各氮·雙環并pn]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 474 [M+H]+ HPLC (^C ’ 6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95。/〇 ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 3·00 分鐘 實例Κ22 : 1_{4_[(RH-胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基）乙基卜六氫吡啶 •1-羰基卜環丙烧羧酸苄基醯胺 標題化合物係按實例K10中所述，使用⑸-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小六氫吡啶冬基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]醯胺代 替3-外向-[(R)-1-((S)_2_甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三I •苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷，以類似方式製成。 MS ： 457 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2·881 分鐘 實例 Κ23 · 3-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2·(2,4,5-三氟-苯基)_ 乙基]各 氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基經基，環己基）_3-嗣基·丙酿胺 標題化合物係按實例Κ7中所述，使用4-胺基環己醇代替 119858 -224- 200806627 環丙基胺’以類似方式製成。 MS ： 468 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法㈣分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95_5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.500 分鐘 實例K24 : 胺基_2_(2,4，七三氟苯基 > 乙基】_8_ 氮-雙環并[3.2.1】辛I基卜N，N_二甲基_3_酮基-丙醯胺 才示遞化合物係按實例K7中所述，使用二甲胺代替環丙基 胺，以類似方式製成。 MS ： 398 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0_3 分鐘 5·95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95_5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.413 分鐘 實例K25 : 胺基_2-(2,4,5_三氟-苯基 > 乙基]各 氮-雙環并[3·2·1]辛 _8_基}_(1_{(1S，3S，5R)_3_[(R)-1_胺基 _2·(2,4,5·三氟 -苯基)·乙基]-雙環并[3.2.1】辛烷-8-羰基}-環丙基)-甲酮 標題化合物係按實例Κ9中所述，使用3-外向-[(R)-i-((s)_2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]各氮-雙 環并[3·2·1]辛烷代替嗎福啉，以類似方式製成。 MS ： 663 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2·974 分鐘 實例Κ26 ·· 4-{(lS，3S，5R)-3_[(R)-l-胺基冬(2,4,5_三氟_苯基)_乙基】各 氮_雙環并[3.2.1]辛_8-基}-N，N-二甲基_4_酮基-丁醯胺 標題化合物係按實例K4中所述，使用3-外向-[(r)_1-((s)-2- 119858 -225 - 200806627 曱基-丙烷-2-亞磺醯基胺基>2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基氮-雙 環并[3.2.1]辛烷代替⑻_2_曱基-丙烷冬亞磺酸[(RH_六氫峨咬 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 412 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0_3 分鐘 5-95% ACN，3·5_5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5·55_6 分鐘 20% ACN)): 2.643 分鐘 實例 Κ27 : 4-{(lS，3S，5R)-3_[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基)_乙基】各 氮-雙環并[3.2.1]辛_8-基}-N-(-4崔基-環己基）-4_酮基_丁醯胺 標題化合物係按實例K5中所述，使用3-外向-(⑻冬 甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟-苯基乙基]各氮_雙 環并[3.2.1]辛烷代替（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-六氫吡啶 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）·乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 482 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3·5-5·5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 9 5-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)): 2.559 分鐘 實例LI :四氫哌喃·4_羧酸(2-{3-外向-[(R)-l_胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基)-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1】辛烷-8-磺醯基卜乙基）-曱基-醯 胺 此化合物係根據圖式L製成： 119858 -226- 200806627
圖式L A)甲基外向-[⑻小((S)_2-甲基-丙烧-2-亞石黃醯基胺 基）W，5_二氟、笨基）·乙基]-δ-氮-雙環并t3·2.1]辛烷I磺醯 基卜乙基）-胺甲基竣爷酯 標題化合物係按實例D1中所述，使用（2-氯基磺醯基-乙 基）-曱基-&c曱基峻苄酯代替氯化2-鄰苯二甲蕴亞胺基乙烧 磺醯，以類似方式製成。 MS ： 644 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇·8 分鐘财5% ACN，〇 8-1 5 分鐘 95% ACN，1·5-1·6 分鐘 95_1〇% ACN，丨 6 2 分鐘 1〇% ACN)): 119858 •227- 200806627 1.53分鐘 B) ⑻冬甲基·丙烷冬亞磺酸[(RH_[3_外向各(2_甲胺基-乙烷 磺酿基>8-氮·雙環并各基]!(2,4,5_三氟_苯基）_乙基]_ 醯胺 於乙醇（20毫升）中之甲基_(2_{3_外向_[(RH_(⑸_2_甲基丙烷 2亞石兴醯基版基）-2-(2,4,5-二氟-苯基）·乙基]_8_氮-雙環并[3·21] 辛烷-8-磺醯基}-乙基）_胺曱基酸芊酯（53〇毫克，〇·799毫莫耳） 内，添加Pd/C(85毫克，0.799毫莫耳）。於室溫及氏大氣下， 在2小時期間攪拌後，使溶液經過矽藻土過濾，並蒸發，而 產生黃色固體。 MS ： 510 [M+H]+ C) 四氫哌喃斗羧酸（2_{3_外向·[⑻小胺基_2-(2,4,5•三氟_苯 基）-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛烷磺醯基乙基）_曱基-醯胺 標題化合物係按實例D6中所述，使用甲基-丙烷 亞磺酸[(R)小[3-外向-8-(2-甲胺基_乙烷磺醯基）各氮_雙環并 [3.2.1]辛-3-基]-2_(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]•醯胺代替2j3_外向 -[(R)小((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5_三氟_苯基）_乙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛烧各續醯基}-乙胺，以類似方式製 成。 HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇_〇 8 分鐘 1〇-95% ACN，〇 81 5 分鐘 95% ACN ’ 1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.13分鐘 實例Lla ··四氫哌喃冰綾酸(2分外向[⑻小胺基以2,4，心三氣_ 苯基）-乙基】_8_氮·雙環并[3e：u】辛烷各磺醯基卜乙基 > 甲基_醯 119858 -228 - 200806627 胺順丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用四氫哌喃斗羧酸 (2 {3外向-[(^)+胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]冬氮-雙環并 [3·2·1]辛烷冬石頁醯基}_乙基）_曱基_醯胺代替環丙烷磺酸（2_{3_ 外向[(R)-l_月女基_2_(2,4,5_三氟_苯基)_乙基]各氮_雙環并[M l]辛 烷各磺醯基卜乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例Ub :四氫哌喃斗羧酸(冲_外向-_小胺基_2·(2,4,5_三氟· 苯基)-乙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）_甲基-醯 胺甲苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用四氫哌喃斗羧酸 (2-{3-外向-[(R)]_胺基_2_(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]各氮-雙環并 [3.2.1] 辛烷各磺醯基卜乙基）_甲基_醯胺代替環丙烷磺酸糾3_ 外向-[(R)-l-胺基-2·(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛 烧-8-磺醯基乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例L2 : (2_{3_外向-丨(R)小胺基％2,4,七三氟_苯基乙基】各氣_ 雙環并[3.2.1】辛烧_8·續醯基}_乙基）_甲基_胺甲基酸乙酯 標題化合物係按實例D13中所述，使用（s)-2-曱基-丙烷丨 亞石κ [(R)-l-[3-外向-8-(2-曱胺基-乙烧績酿基）各氮_雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-2·(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺代替2_{3-外向 -[(R)-l-((S)-2-曱基·丙烷_2_亞磺醯基胺基）_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]8-氣-雙J衣并[3.2.1]辛烧-8-石黃酿基}·乙胺，以類似方式製 成。 MS ： 478 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10-95% ACN，〇.8_1.5 119858 •229- 200806627 分鐘 95% ACN，1·5_ι·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 1〇〇/0 ACN)): 1.21分鐘 實例Ml : 1_{3_外向-[⑻小胺基-2-(2,4,5·三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3·2·1]辛木基}-2-(嗎福啉-4-績醯基）-乙酮
此化合物係根據圖式Μ製成
圖式Μ Α) 壞己基硫基-醋酸 於DMF (1毫升）中之環己基硫醇（147微升，1.2毫莫耳）内， 添加溴醋酸（167毫克，1.2毫莫耳）與DIPEA (616微升，3.6毫 莫耳）。將所形成之混合物於室溫下，在2小時期間攪拌， 並使用譬如在下'一步驟中。 B) (S)_2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-[l-(2-環己基硫基-乙醯基）-六氫吡啶-4-基]-2-(2,4,5_三氟-苯基）·乙基]-醯胺 於二氣甲烷（1毫升）中之（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-六 氫吡啶-4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-醯胺（2〇〇毫克，〇·552毫 莫耳）内，添加EDC (127毫克，0.662毫莫耳）、HOBt (97毫克， 〇_718毫莫耳）、DIPEA (283微升，1.656毫莫耳）及DMF中之環 119858 -230 - 200806627 己基硫基醋酸（2毫升，1.2毫莫耳）。於室溫下，在3天期間 攪拌後，將混合物以IN HC1水溶液洗滌，使有機相脫水乾 燥，並蒸發，而得標題化合物。 MS 519 [M+H]+ LCMS (Waters S y m m e t r y C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方 法（0-3 分鐘 20-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5·5·55 分鐘 95-20% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) ·· 4.236 分鐘 C) l-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙基]-六氫吡啶-1-基}-2-¾己基硫基-乙酉同 於（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l_[l-(2-環己基硫基-乙醯基）-六氮？比σ定-4-基]-2-(2,4,5_二氣-苯基）-乙基]_酸胺（367宅克’ 0.552 毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4Ν HC1 (2毫升）。將所形成 之混合物於室溫下，在20分鐘期間攪拌。使溶液冷凍，並 凍乾，獲得黃色油，然後藉預備之HPLC純化（管柱YMC ODS-AQ 20 X 50 5 //Μ，梯度液：0-2.5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分 鐘5-100% ACN，12.5-15分鐘100% ACN)，而產生無色油。 MS 415 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.287分鐘 D) l-{4-[(R)小胺基-2·(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶-1-基}-2-環己烷磺醯基-乙酮 於醋酸（465微升）中之l-{4-[(R)-l-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]-六鼠p比唆-l-基 哀己基硫基-乙嗣（84毫克’ 0.203宅莫 119858 -231 - 200806627 耳）内，添加30% H202水溶液（83微升，〇·812毫莫耳）。將所 形成之混合物於80°C下，在30分鐘期間攪拌。使溶液冷凍， 並珠乾，獲得無色油。 MS ： 447 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18 ’ 2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10-95% ACN，0·8_1·5 分鐘 95% ACN，1.5-1.6 分鐘 95_10%ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.219分鐘 實例Mia : 1-{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基】六氫吡啶 -1-基卜2_環己烧績醯基-乙嗣順丁稀二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用l-{4-[(R)小胺基 -2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-六氫吡啶小基環己烷磺醯基-乙 酮代替環丙烷磺酸（2-{3-外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛烷-8-磺醯基}•乙基）·醯胺，以類似 方式製成。 實例Mlb : 1_{4_[(R)-1-胺基-2-(2,4,5-三氟苯基）乙基]_六氫吡啶 -l-基}_2_環己烧績醢基-乙酮甲苯續酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用1_{4-[(R)-1-胺基 -2-(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]-六氫吡啶小基}_2_環己烷磺醯基-乙 酮代替環丙烷磺酸（2_{3_外向-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并[3·2·1]辛烷各磺醯基l·乙基）_醯胺，以類似 方式製成。 實例M2: 2-(3-{4_[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟苯基)_乙基】_六氫吡啶 -l-基}-3·酮基-丙烷-1-磺醯基）以，]>^二乙基-乙醯胺 A) 3-二乙基胺甲醯基甲硫基-丙酸 119858 -232- 200806627 於甲醇（3毫升）中之3-巯基丙酸（2〇〇毫克，1 884毫莫耳） 内’添加甲醇鈉（204毫克，3.768毫莫耳）與2-溴-N，N-二乙基_ 乙醯胺（4〇2毫克，2·〇7〇毫莫耳）。於80°C下，在4小時期間攪 拌後，並蒸發溶劑，將殘留物以醋酸乙酯與水處理，以 NaHC〇3水溶液將PH調整至1〇，並以醋酸乙酯萃取水相。在 以IN HC1水溶液使酸化水相至pH 2後，將其以醋酸乙酯萃 取’然後’使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得標題化合物。 MS ： 220 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0_3 分鐘 5_95% aCN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20°/。ACN)) : 0.9 分鐘 B) 2-(3-{4-[(R)-l_胺基_2·(2,4,5_三氟-苯基）_乙基]_六氫吡啶+ 基}-3-酮基_丙烷-1-磺醯基）-Ν，Ν-二乙基-乙醯胺 標題化合物係按實例Ml中所述，使用3-二乙基胺甲醯基 甲硫基-丙酸代替環己基硫基_醋酸，以類似方式製成。 MS ： 492 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法㈣分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.5 5 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.548 分鐘 實例M3: 1_{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基)_乙基】_六氫吡啶+ 基}-3-環丙基曱烷磺醯基-丙小酮 標題化合物係按實例M2中所述，使用溴基甲基環丙烷代 替2-溴-N，N-二乙基_乙醯胺，以類似方式製成。 MS ： 433 [M+H]+ HPLC (YMC ’ 6 分鐘方法（0_3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% 119858 -233 · 200806627 ACN ’ 5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5·55_6 分鐘 2〇% acn)) : 2·48 分鐘 實例Μ4: 小胺基士(2,4,5-三氟_苯基)_乙基】-六氫吡啶小 基}_3甲燒續醯基-丙小_ 才示題化合物係按實例M1中所述，使用3_曱基硫基丙酸代 替環己基硫基-醋酸，以類似方式製成。 MS ： 392 [M+H]+ 實例M5: 1_{4-[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基)_乙基卜六氩吡啶小 基}-3-環己烧績醯基_丙+酮 標題化合物係按實例Ml中所述，使用3_溴丙酸代替溴醋 酸，以類似方式製成。 MS ： 461 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0_0·8 分鐘 1〇-95% ACN，〇 81 5 分鐘 95¼ ACN，1.5-1.6 分鐘 95-10% ACN，分鐘 1〇% acn)): 1.221分鐘 實例M6: 7_(3_{4_[(R)小胺基_2_(2,4,5_三氟_苯基）_乙基】_六氫吡啶 -1_基}_3-_基-丙烷小續醯基）-3,4_二氫_2H_異喹啉_；[•嗣 A) 氯化1-S同基-1，2,3,4-四氳-異卩奎啦_7·磺酉篮 於氯基磺酸（30毫升）中，在οχ：下，添加3,4_二氫_2H_異喳 p林(5克’ 34宅莫耳）。於至溫下，在1小時期間攪拌後， 將混合物於50°C下，在16小時期間加熱，然後，將其小心 地傾倒至冰浴中，並於0°C下，在30分鐘期間攪拌。過濾沉 澱物，並於60°C下，在烘箱中乾燥，而得標題化合物。 MS ： 246 [M+H]+ B) 7-巯基-3,4-二氫-2H·異喳啉小酮 119858 •234 - 200806627 於DCE (45毫升）中之鋅粉(2.79克，42.7毫莫耳）與二氣二甲 基矽烷（5.15毫升，42.7毫莫耳）内，添加氯化丨_酮基十m 四氫-異喳啉-7-續醯（3克，122毫莫耳）與1，3_二甲基四氫咪唑 -2-酮（3.96毫升，36.6毫莫耳）在DCE(5毫升）中之溶液内。於 室溫下，在2小時期間攪拌後，將混合物濃縮。 MS ： 180 [M+H]+ C) 7-(3-{4-[(R)_l-胺基冬(2,4>三氟_苯基）_乙基]_六氫吡啶小 基}-3-酮基-丙烷小磺醯基）_3,4二氫-2H_異喹啉」·酉同 標題化合物係按實例Ml中所述，使用7-巯基_3,4-二氳-2H-異喳啉-1-酮代替環己基硫醇，以類似方式製成。 MS ： 510 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（0_3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5-5·55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.776 分鐘 實例 Μ7 : 1-{(1S，3S，5R)-3_[(R)小胺基-2_(2,4,5-三氣-苯基)_ 乙基 ΐ -雙環并 [3·2·1] 辛 _8_基 }-2-環己烧績酿基 -乙綱 標題化合物係按實例Ml中所述，使用3-外向-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]冬氮_雙 環并[3·2·1]辛烷代替（S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小六氫吡啶 -4-基-2-(2,4,5-三貌-苯基）-乙基]-酸胺，以類似方式製成。 MS ： 473 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（0-0.8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5-1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.239分鐘 119858 -235 - 200806627 實例 M8 ·· 2_(3-{(lS，3S，5R>3-[(R)-l-胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基）_ 乙 基]-8-氮-雙環并[HI]辛各基}_3_酮基-丙烷_1_磺醯基 乙基-乙醯胺 標題化合物係按實例M2中所述，使用3-外向 甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮_雙 環并[3·2·1]辛烷代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[⑻小六氫峨咬 -4-基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 518 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95〇/〇 ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5_55-6 分鐘 20% ACN)): 2.648 分鐘 實例 M8a : 2-(3_{(lS，3S，5R)-3_[(R)-l-胺基·2-(2,4,5·三氟 _苯基）_ 乙 基]各氮-雙環并[3上1]辛_8-基}-3·酮基-丙烷小磺醯基）％队二 乙基-乙酿胺順丁稀二酸鹽 標題化合物係按實例D2a中所述，使用2-(3-{(ls，3S，5HK3_ [XR)-l_^c基-2_(2,4,5-二氟-苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·ι]辛各 基}-3-酮基-丙烷-μ磺醯基）_Ν，Ν-二乙基-乙醯胺代替環丙烧石黃 酸(2-{3-外向_职)-1-胺基_2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]|氮_雙環并 [3.2.1]辛烷-8-磺醯基}•乙基）_醯胺，以類似方式製成。 實例 M8b : 2-(3-{(lS，3S，5R)_3_[(R)-l·胺基-2_(2,4,5-三氟 _苯基）_ 乙 基]冬氮_雙環并[3·2·1]辛各基}_3_酮基-丙烷-1-磺醯基⑽斤二 乙基-乙醯胺曱苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用2-(3-{(ls，3S，5R>> [⑻小胺基_2-(2,455-三氟_苯基）-乙基]-8-氮-雙環并[3 21]辛各 基}-3_酮基-丙烷-1-磺醯基）_N，N_二乙基-乙醯胺代替環丙烷磺 119858 -236 - 200806627 酸（2-{3-外向-[(R)小胺基·2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮-雙環并 Ρ·2·1]辛烷-8-磺醯基卜乙基）-S|胺，以類似方式製成。 實例 M9 : 1-{(18,38,511)各[(11)小胺基_2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基卜3-環丙基甲烷磺醯基-丙-1-酮 標題化合物係按實例M3中所述，使用3-外向-[⑻小((S)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）·2-(2,4,5-三氟·•苯基）-乙基]各氮-雙 環并[3.2.1]辛烷代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小六氫吡啶 基-2-(2,4,5-二氣-本基）-乙基]-酸胺’以類似方式製成。 MS : 459 [M+H]+ HPLC (YMC，6 分鐘方法（0-3 分鐘 5-95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5.5-5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 20% ACN)) : 2.573 分鐘 實例]\110:1_{(18,38,5抝-3_[(阳-1-胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙 基]_8_氮-雙環并[3·2·1】辛-8-基}各環己烷磺醯基-丙小_ 標題化合物係按實例Μ5中所述，使用3-外向-曱基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙 環并[3·2·1]辛烷代替（s)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)_l_六氫吡啶 冰基-2-(2,4,5-三氟·苯基）_乙基]-醯胺，以類似方式製成。 MS ： 487 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘！〇〇/〇 ACN)): 1.241分鐘 實例Mil ·· 1-{(18,38，紐)各[(叫小胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基)-乙基】_8-氮-雙環并[3·2·1]辛_8_基}-3-甲炫確醢基丙丄酮 標題化合物係按實例Μ4中所述’使用外向- 119858 -237- 200806627 甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）_2_(2,4,5-三氟_苯基）_乙基]_8、氮_雙 環并[3.2.1]辛烷代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)小六氫峨唆 -4-基-2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]_醯胺，以類似方式製成。 實例 N1 : 2-(3-{(1S，3S，5R)_3-[(r)小胺基 _2_(2,4,5_ 三氟 _ 苯基 > 乙 基】-8_氣_雙環并[3·2·1]辛各基曱基苄基)_異啕哚·认二_ 此化合物係根據圖式Ν製成：
A) 2-(3-經曱基-节基）-異ρ弓卜呆]，3_二g同 圖式Ν 於DCM (1毫升）中之3-(1，3_二酮基-u-二氫-異啕哚_2_基甲 基）-苯曱酸（300毫克，1.066毫莫耳）内，在〇°C下，添加三乙 胺（164微升，1.173毫莫耳）與氯甲酸乙酯（112微升，U73毫 莫耳）。於0°C下，在15分鐘期間攪拌及過濾後，於〇°C下， 將所獲得之溶液添加至水（4〇〇微升）中之NaBH4 (61毫克， 1·599毫莫耳）内，然後在〇。〇下，於3〇分鐘期間攪拌，並在 室溫下，於2小時期間攪拌。以1N HC1水溶液使溶液酸化至 PH 3 ’以醋酸乙酯萃取，使有機相脫水乾燥，及蒸發，而 得粗製化合物’接著於矽膠上藉急驟式層析純化（溶離劑： 環己烧/醋酸乙g旨9/1至1/1)，而產生無色膠質。 119858 -238 - 200806627 TLC，Rf (環己烷/醋酸乙酯yi) = 〇·ΐ5· Β) 3-(1，3-二酮基_ι，3-二氫-異⑼嗓-2-基甲基）-苯甲酸 於DCM (400微升）中之氯化草醯（43微升，0.449毫莫耳）内， 在-78 C下’添加DMSO (43微升，0.598毫莫耳）。於-78°C下， 在15分鐘期間攪拌後，添加DCM (600微升）中之2-(3-羥甲基_ 芊基）-異巧哚]，3-二酮（80毫克’ 0.299毫莫耳），並將混合物 於-78°C下，在45分鐘期間攪拌，然後添加三乙胺（21〇微升， 1.495毫莫耳）。於室溫下，在4小時期間攪拌後，以水使反 應淬滅，以DCM萃取，將有機相以10% NaHS04水溶液及飽 和NaHC〇3水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得 粗製化合物，然後於矽膠上藉急驟式層析純化（溶離劑：環 己烷/醋酸乙酯9/1至2/1)，而產生無色膠質。 MS ： 266 [M+H]+ TLC，Rf (環己烧/醋酸乙酉旨i/i) = 〇·7· C) (S)-2-曱基丙烷-2_亞磺酸[(R)小{(lS，3S，5R)-8-[3-(l，3c_* -1，3·二氫-異吲哚-2-基曱基）-苄基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛各 基}-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醢胺 於室溫下，將3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異啕哚-2_基曱基）_苯甲 醛（44毫克，0.166毫莫耳）與3_外向-[(R)-l-((S)-2-甲基丙烷_2_ 亞磺醯基胺基)-2-(2,4,5_三氟-苯基）·乙基]各氮-雙環并[3 21]辛 烷（54毫克，0.138毫莫耳）在DCE (5〇〇微升）中，於i小時期間 攪拌，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（74毫克，0.345毫莫 耳）。將混合物於室溫下，在16小時期間攪拌，及蒸發溶劑， 獲得粗製化合物，接著藉預備之HPLC純化（管柱Waters C18 119858 -239 - 200806627 ODB 5 微米 19 x 50，梯度液：〇-2_5 分鐘 5% ACN，2.5-12.5 分鐘 5-100% ACN分鐘100% ACN)，產生標題化合物。 MS ： 638 [M+H]+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇_8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95¾ ACN ’ 1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 10% ACN)): 1.361分鐘 D) 2-(3-{(lS，3S，5R)-3-[(R)-l-胺基-2·(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮 -雙¥弁[3.2.1]辛-8-基甲基}-爷基）-異ρ5丨嗓-1，3-二酉同 標題化合物係按實例G17中所述，使用S)-2-甲基··丙烷4 亞磺酸[(R)-l-{(lS53S，5R>8-[3-(l，3·二酮基-1，3·二氫-異吲嗓-2-基 甲基苄基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙 基]-醯胺代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-{(lS，3S，5R)-8-l> (1，3-一酮基-1，3-二氫-異4丨哚-2·基甲基）-苯甲醯基]-8-氮-雙環 并[3.2.1]辛-3-基}-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式 製成。 MS ： 534 [M+HJ+ HPLC (Zorbax SB C18，2 分鐘方法（〇-〇·8 分鐘 10-95% ACN，0.8-1.5 分鐘 95% ACN，1·5_1·6 分鐘 95-10% ACN，1.6-2 分鐘 l〇% ACN)): 1·228分鐘 實例 Nla : 2_(3_{(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基 _2-(2,4,5_三氟-苯基 > 乙 基]各氮·雙環并[ui】辛各基甲基卜苄基）_異吲哚-；1，3_二酮順 丁烯二酸鹽 標題化合物係按實例]32&中所述，使用2-(3_{(18,38,51?>3- [(R)_l-胺基-2_(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]各氮_雙環并[3·21]辛_8_基 119858 -240- 200806627 甲基}-芊基）-異吲哚-1，3-二酮代替環丙烷磺酸（2-{3-外向 -[(R)小胺基1(2,4>三氟-苯基）-乙基]冬氮-雙環并[3_2·1]辛烷-8_ 石黃酿基}-乙基）-S&胺，以類似方式製成。 實例 Nib : 2_(3_{(1S，3S，5R)_3-KR)-1_胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基）乙 基]各氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基甲基卜苄基）-異啕哚二酮甲 苯-4-績酸鹽 標題化合物係按實例D2b中所述，使用2-(3-{(lS，3S，5R)-3-[(R)小胺基-2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-8-氮_雙環并[3.2.1]辛各基 甲基}-苄基）-異吲噪-1，3-二酮代替環丙烧績酸（2-{3-外向 -[(R)-l-胺基-2-(2,4,5_三氟-苯基）-乙基]_8_氮-雙環并[3.2.1]辛烧-8- 磺醯基}-乙基）-醯胺，以類似方式製成。 實例 N2 : N-(3_{(1S，3S，5R)_3_[(R)-1_胺基 _2_(2,4,5_三氟-苯基）-乙 基】各氮-雙環并[3.2.1】辛-8-基甲基卜苄基)_苯甲醯胺 標題化合物係按實例G18中所述，使用（S)-2-甲基-丙烷-2-亞石黃酸[讲)小{(18,38,511)-8-[3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異4丨嗓-2-基 曱基）-苄基]-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基}-2-(2,4,5-三氟-苯基）_乙 基]-醯胺代替（S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-{3_外向各[3_(1，3_ 二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基）-苯甲醯基]-8-氮_雙環并 [3·2·1]辛-3-基}_2-(2,4,5-三氟-苯基）-乙基]-醯胺，以類似方式製 成。 MS ： 508 [M+H]+ HPLC (Waters Symmetry C18 3·5 微米 2·1 x 50 毫米，6 分鐘方法（〇_3 分鐘 5_95% ACN，3.5-5.5 分鐘 95% ACN，5·5_5.55 分鐘 95-5% ACN，5.55-6 分鐘 5% ACN)) : 2.863 分鐘 119858 -241 - 200806627 實例p:活性檢測 將本發明之各種化合物測試其對人類DPP-IV之抑制活 性。 物料 將包含胺基酸39至766而接著為Ο末端鏈霉胺基酸標記 之人類DPP-IV，使用桿狀病毒系統表現，並純化至>80%純 度。將此酵素在-80°C下儲存於含有300 mM NaCl之25 mM Tris 緩衝劑pH 9.0中。螢光原受質H-Gly-Pro-AMC係購自Bachem AG (Bubendorf，Switzerland)。此受質係以在DMSO中之5 mM儲備溶 液保持在-20 °C下。所有其他化學品均購自Sigma (Buchs， Switzerland)。供DPP-IV用之反應檢測缓衝液為25 mM Tris/HCl， pH 7·5，含有 140 mM NaCl，10 mM KC1 及 0.05% (w/v) CHAPS。 化合物與液體處理 使待測化合物溶於90% DMSO/10% Η2 Ο (v/v)中。化合物之 連續稀釋，從 3 mM 至 0.03 //Μ，在 90% DMSO/10% H20 (v/v)中， 接著為在檢測緩衝液中之1 : 33.3稀釋，係在96-井聚丙烯板 中進行，使用CyBio Dilus 8-通道移液器（CyBio AG，Jena， Germany)，於各吸量步驟後伴隨著尖端更換。將化合物溶液 以及受質與酵素溶液轉移至檢測板（384-井黑色Cliniplate ;目 錄編號 95040020 Labsystems Oy，Finland)，利用 CyBi-井 96-通道移 液器（CyBio AG，Jena，Germany)。 動力學度量 度量酵素動力學，其方式是將10微升在檢測緩衝液中之 3-倍濃受質溶液（最後受質濃度為1〇 //M)與10微升相應化合 119858 -242- 200806627 物溶液混合。藉由添加酵素在檢測緩衝液中之10微升3-倍 濃溶液引發反應。在檢測中之最後酵素（活性位置）濃度對 DPP-IV為10 pM。在室溫下，監測螢光產物（AMC)形成，於 35秒間隔下，歷經1小時，其方式是度量500毫微米下之螢 光發射，在 TEACN Ultra 螢光讀取器（TEACN，Maennedorf， Switzerland)中，使用350毫微米之激發波長。於各井中之螢 光，每次度量係藉由一次閃光激發。使用Origin包裝軟體 (Origin 7.5 Mircocal，Northampton，MA，USA)以產生戶斤有圖表，且 進行IC50計算。 結果 發現化合物對人類DPP-IV之抑制活性（IC50值）係為4.7 //M 或較小，而在許多情況中為0.01 //M或較小。在舉例化合物 之情況中，發現其IC50值係在4.7與0.0001 //M之間或在4.7 // Μ 與 0.0053 //M 之間。 代表性實例 實例 hDPPIV IC50 (μΜ) D1 0.0077 Ε7 0.0006 G4 0.01 Η13 0.007 119858 -243 -

Claims (1)

  1. 200806627 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：
    (I) 其中 星號*係指⑻或（S)組態之對掌中心； V為不存在或為次乙基； w 為-C(〇)-或 _;§(〇>-; x為連結基，具有1至12個（例如1至6個）鏈中原子，且 包含一或多個鏈結，選自·〇·、-C(〇)_、_s(〇)r、-N(R9)_， 及次基，視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； Y 為連結基，選自 _〇_、-N(R9)_、-C(〇>、<(〇)〇_、 -C(0)N(R9)-、-SCOh-及-SCC^NCR9)-; Rl係選自氫；-N(R9)(R1G);烴基，視情況被1，2, 3, 4或5 個汉11取代；烴基氧基，視情況被1，2，3, 4或5個R11取 代；及-(CH2)k-雜環基，視情況被丨，2, 3, 4或5個Ri 1取代； 或當Y為-N(R9)_時，Ri與R9和彼等所連接之氮原子一起 採用可形成雜環，其中該雜環係經由該氮原子結合至 X ’且視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代； R2 與 R3 各獨立選自 R8、-OR8、-C(0)R8、-C(0)0R8 及 ; R4與R5各獨立選自氫、羥基、鹵素，及Ci_6烷基，視情 況被1，2，3，4或5個R11取代； 119858 200806627 R6為芳基或雜芳基，其中任―個係視情況被丨，2, 3, 4或5 個R11取代； R8係選自氫，·烴基，視情況被1，25 3,4 或5個Rll取代； 及-(CH2)k-雜環基，視情況被1，2,3,4或5個Rll取代； R與R各獨立選自R8、-OR8、_c(0)R8、_c(0)OR8及 ，或R9與Ri 〇和彼等所連接之氮原子一起採用而 形成雜環基，視情況被1，2,3,4或5個尺11取代； 各R11係獨立選自Ri2 ;烴基，視情況被丨，2, 3, 4或5個Rl 2 取代，及-(CH2)k-雜環基，視情況被！，2, 3, 4*h@r12取 代； R12係獨立選自_素、三氟甲基、氰基、硝基、酮基、 =NR13、_OR"…c(〇)Ri3、_c(〇)N(Rl3)Rl4 …c(〇)〇r13、 -〇c(o)Ri3、_s(0)iRl3、s(〇)iN(r13)r14、_n(r13)r14、 -NCR1 3 ^(R1 3 )Rl 4、_N(R1 3 )C(〇)Rl 4 及 _N(R1 3 执仍 Rl 3 ; R與R14各獨立為氫，或選自烴基與_(CH2 )k _雜環基，其 中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基 獨立選自酮基、ή素、氰基、胺基、羥基、烷基及 Cl -6燒氧基； k 為 〇, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ;且 1為0，1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 2·如請求項1之化合物，其具有式（II): 119858 200806627
    r5 R4 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 如請求項1之化合物，其具有式（III):
    或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 4·如上述請求項中任一項之化合物，其中X為-X1 -，且其中 X1 係選自 _〇_、_c(0)-、-S(0)1-、-N(R9)-，及次烴基（例如 Ch 次烧基），視情況被丨，2, 3, 4或5個pH取代。 5_如請求項4之化合物，其具有式（iv):
    其中X為-N(R9)-或次烴基（例如q 6次烧基），視情況被以， 3, 4或5個Ri 1取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 其中Xl為Ci -6次烷基，視情況被1，2, 6·如請求項5之化合物，其中Xigc卜6 3, 4或5個Rii取代。 其中-W-X1 為下列連結基之一： 7·如請求項6之化合物，豆中-W_Y1 v 119858 200806627 編號 W X1 Y 1 -c(o)- Cl - 6次烧基 -S(0)2 - 2 -S(0)r Cu次烷基 _c(o)_ 其中X1係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 8.如請求項7之化合物，其中-W-X1 -Y-為下列連結基之一： 編號 W X1 Y 1 -c(o)_ -ch2- S(〇)2 - 2 c(o)_ -CH(CH3)- S(0)2 - 3 -C(O)- -C(CH3 )2 - S(0)2 - 4 -C(0> -ch2ch2- -S(〇)2 5 -S(〇)2 - -CH2 - -c(o)· 6 -S(0)2 - CH(CH3)- -c(o)_ 7 -S(〇)2 - _c(ch3)2- •c(o)_ 8 -S(0)2 - -ch2 ch2 - -c(o)， 其中X1係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 9.如請求項4之化合物，其中-W-X1 -Y-為下列連結基之一： 編號 w X1 Y 1 -c(o)_ 次環烷基 -s(o)2- 2 -S(0)i - 次環烧基 •c(o)， 3 _c(o)_ 次環烧基 -c(o)- 4 -S(0)r 次環烷基 S ⑼2- 其中X1係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 10.如請求項9之化合物，其中-W-X1 _Y-為下列連結基之一： 編號 w X1 Y 1 -c(o)- 次環丙基 -S(0)2 - 2 S(〇)r 次環丙基 -c(o)- 3 _c(0)_ 次環丙基 -C(0> 119858 200806627 4 S(〇)r 次環丙基 -S(〇)2- ~ 11·如請求項1至3中任一項之化合物，其中χ為-χ1 ·χ2-，其中 X1與 X2各獨立選自 c(〇)…-S(〇)r、-N(R9)-，及 Cw 次 其中X1係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 烧基，視情況被丨，2, 3, 4或5個R11取代。 12·如請求項u之化合物，其具有式（v):
    (V) 其中 X1與X2之一為_n(r9)-;而另一個為Ci_6次烷基，視情況 被I 2, 3, 4或5個R11取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 13·如請求項11或12之化合物，其中-W-X1 -X2-Y-為下列連結基 之一： 編號 W --- X1 X2 Y 1 〜 _c(〇)_ Ci _6次炫基 -N(R9)- <(〇)- 2 -c(〇)_ Cj _6次燒基 -N(R9)- -S(0)2- 3 -s(〇)2_ Ci_6次烧基 _N(R9)- _c(〇)- 4 •s(〇)2 - Ci _ 6次炫基 -N(R9)- -s(o)2- 中X係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 14·如請求項13之化合物，其中-W-X1 -Χ2-Υ-為下列連結基之 119858 200806627 編號 W X1 X2 Y 1 -C(O)- -ch2- _N(R9)· -C(O)- 2 -c(o)· -ch2- -N(R9)- -S(〇)2 - 3 -c(o)· -ch(ch3 )- _N(R9)- -c(o)- 4 -c(o)- -CH(CH3)- -N(R9)- "S(0)2 - 5 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 6 -C(O)- -C(CH3 )2 - -N(R9)- -S(0)2- 7 -c(o)- -CH2 CH2 - N(R9)- -C(0> 8 -c(o)- -CH2CH2. -N(R9)- -s(o)2- 9 -S(〇)2 - -CH2 - -N(R9)- -C(0> 10 S(〇)2 - -CH2 - -N(R9> -s(o)2- 11 -s(o)2- -CH(CH3)- -N(R9 y -c(o)- 12 -S(0)2 - _CH(CH3)- -N(R9> -S(0)2 - 13 -s(o)2- -c(ch3)2- -N(R9> ，c(o)- 14 -S(〇)2 - -c(ch3)2- -N(R9)- _S(〇)2- 15 -S(〇)2 - -ch2 ch2 _ -N(R9)- _c(o)- 16 -S(〇)2 - -ch2ch2- -N(R9)- -s(o)2- 其中X1係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 15. 如上述請求項中任一項之化合物，其中R1為q - 6烧基、 -(CH2)k-環烷基或-(CH2)k-芳基，其中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 16. 如請求項15之化合物，其中R1係選自甲基；視情況被1或2 個R11取代之環丙基；及視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代之 苯基。 17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1為雜環基（例如 嗎福啉基），視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 18. 如上述請求項中任一項之化合物，其中R2與R3各為氫。 119858 200806627 19.如上述請求項中任一項之化合物，其中圮與R5各為气。 2〇·如上述請求項中任一項之化合物，其中r6為芳基，視情況 被1，2, 3, 4或5個R11取代。 21. 如請求項20之化合物，其中R6為苯基，視情況被丨，2, 3, 4 或5個取代。 ，， 22. 如請求項19之化合物，其中該或各Rll係獨立為函素。 23. 如請求項5至1〇中任一項或請求項15至17中任一項之化合 / , 物，其具有下式：
    -p為1，2, 3, 4或5，較佳為〇,丨，2或3， -R11係獨立為齒素， 其中； 或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 24·如請求項23之式（XIV)化合物，其係呈外向組態，如以下式
    或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 (XlVb)表示者； 119858 200806627
    其中； -P為1，2, 3, 4或5，較佳為〇，1，2或3， -R 1係獨立為鹵素， 或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 26·如請求項25之式（χχ)化合物，其係呈外向組態，如以下式 (XXb)表示者；
    或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 27·如請求項22至26中任一項之化合物，其中R6為2,4,5_三氟苯 基，或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 28·如請求項1至21中任一項之化合物，其中v為次乙基，且 其係呈’’外向”組態，或於各情況中，為其藥學上可接受之 鹽或前體藥物。 119858 200806627 29.如請求項1至28中任一項之化合物，其中； i) Y為-C(O)- ; R1為(^_6烷基、環烷基、芳基或雜環基，其 中任一個係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代，其中Rii係獨 立選自鹵素、羥基、氰基、胺基、-C(0)0H、CV6烷基、（：卜6 烧氧基、-CCOK：^烷基、-(:(0)0-4_6烷基、-S(0)1-CV6烷基、 •nh(Ci-6烷基）及-Ν((ν6烷基)2,其中存在之任何Cu烷基係 視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵 素、氰基、胺基、羥基及(^-6烷氧基， 1〇 Y 為-S(0)2-或-S(0)N(R9)-; R1為氫、Cu烧基、環烷基、 芳基或雜環基，其中任一個係視情況被丨，2, 3, 4或5個Ri 1 取代，其中R11係獨立選自！|素、羥基、氰基、胺基、 -C(0)〇H、C卜 6 烷基、CV 6 烷氧基、- 6 烷基、-C(0)0-Cp 6 烧基、-scovCh烧基、_丽((：卜6烷基）a-N(Ci 6烷基)2，其 中存在之任何Ci_6烷基係視情況被丨，2, 3, 4或5個取代基取 代，取代基獨立選自！|素、氰基、胺基、羥基&Ci 6烷氧 基，或 iiDR1 為-N(R9)(R10)， 或於各情況中’為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 30.如请求項1之化合物，其具有式（νι”
    或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 31·如睛求項20之化合物，其具有式（ιχ): 119858 200806627
    其中χ1係選自_〇 、-C(O)-、-S(0)r、-N(R9)-，及次烴基（例 如C卜6次烷基），視情況被12,3,4或5個Rii取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 32.如請求項31之化合物，其具有式（XII):
    其中P為0, 1，2,3,4或5; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 33·如請求項31或32之化合物，其中χ1為； i) -N(R9)-或次烴基（例如Ck欠烷基），視情況被丨，2, 3, 4或5 個R11取代，或 11) -N(R )-或Cb6次烷基，視情況被丨，2, 3, 4或5個Ri 1取代。 34·如凊求項31之化合物，其具有式（χν) ··
    其中 X1 與 X2 各獨立選自、_c(〇)_、_s(〇)i_、-N(R9)_，及 Ci -6 次烷基，視情況被U 2, 3, 4或5個Rl i取代； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 119858 200806627 35·如請求項34之化合物，其具有式（XVIII):
    其中ρ為0, 1，2, 3, 4或5 ; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 36.如請求項34或35之化合物，其中X1與X2之一為-N(R9)-;而 另一個為(^_6次烷基，視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 37.如請求項11或12或請求項15至22中任一項之化合物，其中 -W-X1 -Y-為下列連結基之一： 編號 W X1 Y 1 -c(o)- Cu次烷基 -C(0)-N(R9)- 2 -C(O)- -ch2- -C(0)-NH- 3 -c(o)- 、O -c(o)- 4 -c(o)- Ό" -c(o)_ 5 - c(o)- Ό -N(R9)_ 6 -c(o)_ 、、、、c -N(R9)- 7 -c(o)_ 次芳基 -c(o)- 8 -c(o)_ Cu次烷基 -c(o)- 9 -C(O). 次芳基 -N(R9)- 10 -C(O)- -ch2- -C(0)- 11 -c(o)_ -CH(CH3)- -C(O)- 119858 -11 - 200806627 12 -c(o)_ -c(ch3)2- -c(0)- 13 ' -c(o)_ -ch2ch2- -c(0)- 其中χ1係視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代。 38·如請求項13或請求項15至22中任一項之化合物，其中 -W-X1 -Y- 結基之一： 1 -S(0)r Cl - 6次烧基 -N(R9 > 7(0)-0- 2 -S(0)r -ch2ch2- -N(R9> -C(0)-0- 3 -C(O)- 二欠芳基 -N(R9> -c(o)- 4 -c(o) 一 -N(R9)- -c(o)- 5 -C(O)· 、、、、(/、 -N(R9)- -c(o)- 6 _c(o)_ '、、、〇/ Ci _ 6次燒基 -N(R9> 7 -C(0> -CH2CH2- -N(R9> 其中X1係視情況被1，2,3,4或5個R11取代，或當X2為次 烷基時，X2係視情況被丨，2, 3, 4或5個R11取代。 39_如前述請求項中任一項之化合物，其中χΐ或X2為次烷基或 次芳基，被1，2, 3, 4或5個R11取代，較佳為1或2個R11。 40·如請求項39之化合物，其中Rii係選自螺基團、Ci_6烷基、 -〇-CV6烷基、-NH-C(0)-(Cb6烷基）、苯基、芊基、羥基、鹵 素、胺基，其中烷基係視情況被胺基、羥基、-CXCO-Nfi _6 烷基）(C卜6烷基）、-CCOVNHCCu烷基）、-C(0)-NH2、（(：卜6烷 基）或素取代。 41.如上述請求項中任一項之化合物，其中Ri為 119858 -12- 200806627 i)烴基氧基，視情況被1，2, 3, 4或5個R11取代，或 幻〇1-6烷氧基，視情況被1，2,3,4或5個1111取代。 42.如請求項1之化合物，其係選自：
    D4 E1 E2 119858 -13- 200806627 F
    N V E3 F
    E5
    F2 G1 G2
    119858 -14- 200806627
    119858 -15- 200806627
    v0H r〇
    F
    X14
    X16
    或於各情況中，為其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 43.如請求項1之化合物，其係選自： 119858 16- 200806627
    119858 -17- 200806627
    E7 E8 E9 119858 -18- 200806627
    E13 E14 E15
    E16
    E17 E18 119858 -19- 200806627
    119858 -20- 200806627
    E34
    E35 E36 119858 -21 - 200806627
    119858 -22- 200806627
    F6 F7
    F11
    F12 119858 -23 · 200806627
    F
    N G10 F
    G13 119858 -24- 200806627
    G19 G17 F
    G21
    G22 119858 -25- 200806627
    G23 G24 119858 F
    G25 F
    G31 G29 G30 -26- 200806627
    G35
    G38 G36
    G37
    119858 -27- 200806627
    G47 G48 G49 119858 -28- 200806627
    G50 G51 G52 F F
    G56 G57 G58 119858 -29- 200806627
    G63 G64 F F
    G65 G66 G67 119858 -30- 200806627
    H7
    H10
    H11 H12 119858 -31 - 200806627
    119858 -32- 200806627
    119858 -33- 200806627
    Κ5 Κ6 K4
    Κ7
    119858 34- 200806627
    K16 K17 K18
    -35- 119858 200806627
    K25 K26 K27
    119858 -36- 200806627
    M7 M8 M9 119858 -37- 200806627
    M11
    或於各情况中， μ , 為/、樂學上可接受之鹽或前科减 44. 如上述請求 mh』體樂物。 之實曾姑^ 、—項之化合物，其係呈（R)對掌異構物 、、/ x ，其中（R)係指在c*上之立體化學組態。 45. 如上述請求項中一 〜 、中任—項之化合物，其係呈經橋接六氫吡啶 辰之外向組態之實質純式。 46·如請求項45之化合物，其中純度係大於―❶。 47.如上料求項巾任—項之化合物，其係供使用於治療上。 伙一種醫藥配方，其包含如請求項1至43中任-項之化合物。 49.如請求項48之配方，其進—步包含藥學上可接受之職形劑 或載劑。 5〇·如請求項48或49之配方，其進一步包含治療劑，選自抗糖 尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖或食慾調節劑、抗高血壓 劑、HDL增加劑、膽固醇吸收調制劑、脫輔基A1類似物與 119858 -38- 200806627 擬似物、凝i酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血小板聚集抑制 劑、雖激素、睪酮、選擇性雌激素受體調制劑、選擇性雄 激素受體調制劑、化學治療劑及5-ΗΤ3或5-ΗΤ4受體調制 劑，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 51·如請求項50之配方，其中藥劑為提加西若得（tegaser〇d)、愛 馬/丁尼伯（lmatlmb)、威達葛菌素（viidag如㈣、二甲雙脈 (formln)、隹哇σ定酮衍生物、續醯脲受體配位體、阿利吉 偽（ahshren)、法沙坦（vaisartan)、奥麗斯特如細的或制菌素， 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 共巴含如請求項1至43中任 jz. ,•一 7〜，口奶齊如 請求項5”所定義之藥劑；作成合併製劑以供同時、個別 或相繼使用於治療中。 53.如請求項52之產物，其中藥劑係如請求項对所定義。 ▲種：：求項工至43中任一項之化合物於藥劑製造上之用 返，T7亥樂劑係用於治療或 欲飞頂防疾病或症狀，選自非 依賴性糖尿病、關節炎、肥胜^ ^㈣島素 辛-骨質… 胖、同種移植物移植、降血辦 赤试祝 ^ 咸弱之匍萄糖新陳代謝作用 或減弱之葡萄糖容許度、神 η狎經k性疾病、心血管4腎佐 及神經變性或認知病症、 S次月病， r ° 、騰島素抗藥性、脂皙病 症、脂血症障礙、血㈣W 月曰貝病 m . 一酉夂甘油酉旨過多、吝脖 固％血症、低含量、古 回膽 管再狹窄、制龍/量、動脈粥瘤硬化、血 狹乍刺激性腸徵候簇、炎性勝f e 膜病、腎病、神_、# γ ’矢病、胰腺炎、視網 囊即巢徵候簇）、第2型糖尿病 Μ雄性素過多症（多 玍長激素缺乏、嗜中性白 119858 -39- 200806627 血球減少症、神經元病症、腫瘤轉移、良性前列腺肥大、 齒齦炎、高血壓及骨質疏鬆症。 55_如請求項54之用途，盆申、左、产山 /、干疾病或症狀為阿耳滋海默氏疾 病巴至生氏病、克隆氏病或潰瘍性結^ 。 56.如請求項54之用途，其中疾病為糖尿病患者之心肌病、左 或右至肥大、在動脈及/或大血管中之肥大中間變厚、 腸系膜血管分佈肥大或腎小球環間膜肥大。 、57· -種如睛求項！至43中任—項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於產生鎮靜或解焦慮作用、減弱手術後分 解代谢變化或對壓力之激素回應、降低心肌梗塞後之死亡 率/、t病率凋制血脂肪過多或有關聯之症狀或降低 VLDL、LDL 或 Lp(a)含量。 58· 一種在病患中治療或預防疾病或症狀之方法，其包括投予 治療上有效量之如請求項i至43中任一項之化合物。 59.如凊求項58之方法，其中疾病或症狀係如請求項％至％ 中任一項所定義。 119858 200806627 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119858
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